ES2279835T3 - Antagonistas del receptor de crf y metodos relacionados. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto que tiene la siguiente estructura, incluyendo esteroisómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que representa -N=CH-, -NH-CH2- ó -NH-(CH2)2-; X es N ó CR3; R1 es -CH(R4)(R5); R2 es C1-6alquilo; R3 es hidrógeno ó C1-6alquilo; R4 es hidrógeno, C1-6alquilo, mono- ó di(C3-6ciclo- alquil)metilo, C3-6cicloalquilo, C3-6alquenilo, hidroxiC1-6alquilo, C1-6alquilcarboniloxiC1-6alquilo, ó C1-6alquil-oxiC1-6alquilo.
Description
Antagonistas del receptor de CRF y métodos
relacionados.
La invención se refiere en general a
antagonistas del receptor de CRF y a métodos para tratar trastornos
mediante la administración de tales antagonistas a animales de
sangre caliente que necesiten de los mismos.
El primer factor de liberación de corticotropina
(CRF) se aisló a partir de hipotálamo ovino y se identificó como un
péptido de 41 aminoácidos (Vale et al., Science, 213:
1394-1397,1981). Posteriormente, se aislaron
secuencias de CRF humano y de rata y se determinó que eran
idénticas, aunque las de CRF ovino se diferenciaban en 7 de los 41
residuos de aminoácidos (Rivier et al., Proc. Natl. Aced.
Sci. USA 80:4851, 1983; Shibahara et al., EMBOJ. 2:775,
1983).
Se ha descubierto que el CRF produce profundas
alteraciones en el funcionamiento del sistema endocrino, nervioso e
inmunológico. Se considera que el CRF es el principal regulador
fisiológico de la liberación basal y bajo estrés de la hormona
adrenocorticotrópica ("ACTH"),
\beta-endorfina y otros péptidos derivados de
pro-opiomelanocortina ("POMC") procedentes de
la pituitaria anterior (Vale et al., Science, 213:
1394-1397,1981). En resumen, se considera que el
CRF inicia sus efectos biológicos mediante la unión a un receptor de
membrana plasmática, el cual se ha encontrado que está distribuido
por todo el cerebro (DeSouza et al., Science 224:1449 1451,
1984), la pituitaria (DeSouza et al., Methods Enzymol.
124:560, 1986; Wynn et al., Biochem. Biophys. Res. Comm.
110:602- 608, 1983), las glándulas adrenales (Udelsman et
al., Nature 319:147-150, 1986) y el bazo
(Webster, E.L., y E.B. DeSouza, Endocrinology
122:609-617, 1988). El receptor de CRF se acopla a
la proteína de unión GTP (Perrin et al., Endocrinology
118:1171-1179, 1986), la cual media el aumento de
CRF-estimulado en la producción intracelular de
cAMP (Bilezikjian, L.M., y W.W. Vale, Endocrinology
113:657-662, 1983). Recientemente, se ha clonado el
receptor del CRF a partir de cerebro de rata (Perrin et al.,
Endo 133(6):3058-3061, 1993), y de cerebro
humano (Chen et al., PNAS 90(19):8967 8971, 1993; Vita
et al., FEBS 335(1):1-5, 1993). Este
receptor es una proteína de 415 aminoácidos que comprende 7
dominios que atraviesan la membrana. Una comparación de identidad
entre las secuencias de rata y de humano muestra un alto grado de
homología (97%) a nivel de aminoácidos.
Además de su papel en la estimulación de la
producción de ACTH y POMC, el CRF también parece coordinar muchas
de las respuestas endocrinas, espontáneas y de comportamiento al
estrés, y puede estar involucrado en la patofisiología de los
trastornos afectivos. Además, parece ser que el CRF es un
intermediario clave en la comunicación entre los sistemas inmune,
nervioso central, endocrino y cardiovascular (Crofford et
al., J. Clin. invest. 90:2555-2564, 1992;
Sapolsky et al., Science 238:522-524, 1987;
Tilders et al., Regul. Peptides 5:77-84,
1982). En conjunto, el CRF parece ser uno de los neurotransmisores
fundamentales del sistema nervioso central y desempeña un papel
crucial en la integración de la respuesta general del cuerpo al
estrés.
La administración de CRF directamente al cerebro
provoca respuestas de comportamiento, fisiológicas y endocrinas
idénticas a las observadas en un animal expuesto a un ambiente de
estrés. Por ejemplo, la inyección intracerebroventricular de CRF da
como resultado la activación del comportamiento (Sutton et
al., Nature 297:331, 1982), la activación persistente del
electroencefalograma (Ehlers et al., Brain Res. 278:332,
1983), la estimulación del eje simpáticoadrenomedular (Brown et
al., Endocrinology I 110:928, 1982), el incremento de la
velocidad del corazón y de la presión sanguínea (Fisher et
al., Endocrinology 110:2222, 1982), el incremento en el consumo
de oxígeno (Brown et al., Life Sciences 30:207, 1982), la
alteración de la actividad gastrointestinal (Williams et al.,
Am. J. Physiol. 253:G582, 1987), la supresión del consumo de
alimentos Levine et al., Neuropharmacology 22:337, 1983), la
modificación del comportamiento sexual (Sirinathsinghji et
al., Nature 305:232, 1983), y el compromiso de la función
inmune (Irwin et al., Am. J. Physiol. 255:R744, 1988).
Además, los datos clínicos sugieren que el CRF se puede
hipersecretar en el cerebro con trastornos de depresión,
relacionados con ansiedad, y anorexia nerviosa. (DeSouza, Ann.
Reports in Med. Chem. 25:215-223, 1990). Por
consiguiente, los datos clínicos sugieren que los antagonistas del
receptor de CRF pueden representar nuevos fármacos antidepresivos
y/o ansiolíticos que pueden ser útiles en el tratamiento de los
trastornos neuropsiquiátricos que se manifiestan con hipersecreción
de CRF.
Los primeros antagonistas del receptor de CRF
fueron péptidos (véase, por ejemplo, Rivier et al., Documento
de Patente de EEUU nº 4.605.642; Rivier et al., Science,
224: 889, 1984). Aunque estos péptidos establecían que los
antagonistas del receptor de CRF pueden atenuar las respuestas
farmacológicas al CRF, los antagonistas del receptor de CRF
peptídicos experimentan los inconvenientes habituales de los agentes
terapéuticos peptídicos, incluyendo la falta de estabilidad y una
actividad oral limitada. Más recientemente, se ha informado acerca
de antagonistas del receptor de CRF de molécula pequeña. Por
ejemplo, se ha informado de derivados de
4-4-tio-5-oxo-3-pirazolina
sustituidos (Abreu et al., documento de patente de EEUU Nº.
5.063.245) y derivados de 2-aminotiazol sustituidos
(Courtemanche et al., documento de patente de Australia Nº.
AU-A-41399/93) como antagonistas del
receptor de CRF. Se encontró que estos derivados particulares eran
eficaces en la inhibición del unión de CRF a su receptor en el
intervalo de 1-10 \muM y en el intervalo de
0,1-10 \muM, respectivamente.
Debido al significado fisiológico de CRF, sigue
siendo un objetivo deseable el desarrollo de moléculas pequeñas
biológicamente activas que tengan una significativa actividad de
unión al receptor de CRF y que sean capaces de antagonizar el
receptor de CRF. Estos antagonistas del receptor de CRF podrían ser
útiles en el tratamiento de trastornos o enfermedades endocrinas,
psiquiátricas y neurológicas, incluyendo trastornos relacionados
con el estrés en general.
Aunque se han hecho progresos significativos en
el logro de la regulación de CRF a través de la administración de
antagonistas del receptor de CRF, sigue existiendo la necesidad en
la técnica de antagonistas eficaces del receptor de CRF de molécula
pequeña. Existe también la necesidad de composiciones farmacéuticas
que contengan estos antagonistas del receptor de CRF, así como
métodos relacionados con el uso de las mismas para tratar, por
ejemplo, trastornos relacionados con el estrés. La presente
invención
\hbox{satisface estas necesidades y proporciona
otras ventajas relacionadas.}
En resumen, esta invención se dirige en general
a antagonistas del receptor de CRF y más específicamente a
antagonistas del receptor de CRF que tienen la siguiente estructura
general (I):
incluyendo esteroisómeros y sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que X, R_{1},
R_{2} y Ar son como se definirá a
continuación.
Los antagonistas del receptor de CRF de esta
invención tienen utilidad en un gran número de aplicaciones
terapéuticas, y se pueden utilizar para tratar una variedad de
trastornos y enfermedades, incluyendo trastornos relacionados con
el estrés. Tales métodos incluyen administrar a un animal que lo
necesite una cantidad eficaz de un antagonista del receptor de CRF
de esta invención, preferiblemente en forma de una composición
farmacéutica. Por consiguiente, en otra realización, se divulgan
composiciones farmacéuticas que contienen uno o más antagonistas del
receptor de CRF de esta invención en combinación con un vehículo
y/o disolvente farmacéuticamente aceptable.
Estos y otros aspectos de la presente invención
se podrán apreciar al hacer referencia a la siguiente descripción
detallada. Para este fin, se establecen varias referencias en la
presente invención, que describen con más detalle ciertos
procedimientos, compuestos y/o composiciones, y se incorporan en
\hbox{su totalidad como referencia a la presente
invención.}
La presente invención se dirige en general a
compuestos útiles como antagonistas del receptor del factor de
liberación de corticotropina (CRF).
En una primera realización, los antagonistas del
receptor del factor de liberación de corticotropina (CRF) de esta
invención tienen la siguiente estructura (I):
incluyendo esteroisómeros y sales
farmacéuticamente aceptables de los
mismos,
en la que:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- representa -N=CH-, NH-CH_{2}- ó -NH-(CH_{2})_{2}-;
- X es N ó CR_{3};
- R_{1} es -CH(R_{4})(R_{5});
- R_{2} es C_{1-6}alquilo;
- R_{3} es hidrógeno o C_{1-6}alquilo;
- R_{4} es hidrógeno, C_{1-6}alquilo, mono- ó di(C_{3-6}cicloalquil)metilo, C_{3-6}cicloalquilo, C_{3-6}alquenilo, hidroxi C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquilcarboniloxi C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo, y
- R_{5} es C_{1-8}alquilo, mono- ó di(C_{3-6}cicloalquil)metilo, Ar^{1}CH_{2}, C_{3-6}alquenilo, C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo, hidroxi C_{1-6}alquilo, tienilmetilo, furanilmetilo, C_{1-6}alquiltioC_{1-6}alquilo, morfolinilo, mono- ó di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquilo, di(C_{1-6}alquil)amino, C_{1-6}alquilcarbonilC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquilo sustituidos con imidazolilo, ó un radical de la fórmula -(C_{1-6}alcanodiil)-O-CO-Ar^{1},
- ó R_{4} y R_{5} tomados ambos con el átomo de carbono al que están unidos forman un C_{5-8}cicloalquilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de C_{1-6}alquilo;
- Ar es fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, C_{1-6}alquilo, trifluorometilo, ciano, C_{1-6}alquiloxi, benciloxi, C_{1-6}alquiltio, nitro, amino, y mono- o di(C_{1-6}alquil)amino; ó un C_{3-12}heterociclo aromático opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, C_{1-6}alquilo, trifluorometilo, hidroxi, ciano, C_{1-6}alquiloxi, benciloxi, C_{1-6}alquiltio, nitro, amino, y mono- o di(C_{1-6}alquil)amino, y piperidinilo; y
- Ar^{1} es fenilo, piridinilo, o fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxi, di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquilo, trifluorometilo y C_{1-6}alquilo sustituido con morfolinilo.
Dentro del contexto de la presente invención,
los términos anteriores tienen los significados que se establecen a
continuación.
"C_{1-6}alquilo" ó
"C_{1-8}alquilo" representa un alquilo de
cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o de
1 a 8 átomos de carbono ,respectivamente, tal como metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
terc-butilo, n-pentilo y
similares.
"C_{1-6}alquiloxi"
representa el grupo -O(C_{1-6}alquilo).
"C_{1-6}alquilitio"
representa el grupo -S(C_{1-6}alquilo).
"C_{1-6}cicloalquilo"
representa un alquilo cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono,
incluyendo ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
"C_{5-8}cicloalquilo"
representa un alquilo cíclico que tiene de 5 a 8 átomos de carbono,
tal como ciclopentilo, ciclohexilo y similares.
"C_{3-6}alquenilo"
representa un alquilo no saturado de cadena recta o ramificada que
tiene de 3 a 6 átomos de carbono y que tiene al menos un enlace
doble, tal como propileno, 1-buteno,
2-buteno, 2-metilpropeno y
similares.
"HidroxiC_{1-6}alquilo"
representa un C_{1-6}alquilo sustituido con al
menos un grupo hidroxilo.
"Mono- o
di(C_{3-6}cicloalquil)metilo"
representa un grupo metilo sustituido con uno o dos grupos
C_{3-6}cicloalquilo, tal como ciclopropilmetilo,
diciclopropilmetilo y similares.
"C_{1-6}alquilcarbonilC_{1-6}alquilo"
representa un C_{1-6}alquilo sustituido con un
grupo -COC_{1-6}alquilo.
"C_{1-6}alquilcarboniloxiC_{1-6}alquilo"
representa un C_{1-6}alquilo sustituido con un
grupo -COOC_{1-6}alquilo.
"C_{1-6}alcoxiC_{1-6}alquilo"
representa un C_{1-6}alquilo sustituido con un
grupo -OC_{1-6}alquilo.
"C_{1-6}alquiltioC_{1-6}alquilo"
representa un C_{1-6}alquilo sustituido con un
grupo -SC_{1-6}alquilo.
"Mono- o
di(C_{1-6}alquilo)amino"
representa un amino sustituido con un
C_{1-6}alquilo o con dos
C_{1-6}alquilos respectivamente.
"Mono- o
di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquilo"
representa un C_{1-6}alquilo sustituido con mono-
o di(C_{1-6}alquil)amino.
"C_{1-6}alcanodiilo"
representa un radical C_{1-6}alquilo divalente,
tal como metileno (-CH_{2}-), etileno (-CH_{2}CH_{2}) y
similares.
"C_{3-12}heterociclo"
representa un anillo elaborado de más de un tipo de átomo, y que
contiene de 3 a 12 átomos de carbono, tales como piridinilo,
pirimidinilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, pirazolilo,
piridazinilo, pirazinilo, triazinilo (tal como 1, 3, 5) y
similares.
"Halo" significa flúor, cloro, bromo o
yodo.
Los antagonistas del receptor de CRF
representativos de la presente invención, incluyen compuestos que
tienen las siguientes estructuras (Ia), (Ib) e (Ic):
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Cuando la X de los compuestos (Ia), (Ib) e (Ic)
es N, los compuestos representativos de esta invención incluyen los
siguientes compuestos (Ia), (Ib) e (Ic), y cuando la X es CR_{3} y
R_{3} es hidrógeno, los compuestos representativos de la presente
invención incluyen los siguientes compuestos (Ia''), (Ib'') e
(Ic''):
En la realización en la que los grupos R_{4} y
R_{5} de R_{1} tomados conjuntamente forman un
C_{5-8}cicloalquilo, el grupo R_{1} tiene la
estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando la estructura anterior se sustituye
opcionalmente con uno o más grupos C_{1-6}alquilo,
una parte representativa de R_{1} tiene la siguiente
estructura:
en la que R_{6} y R_{7} son lo
mismo o diferente y se seleccionan independientemente de un
C_{1-6}alquilo, tal como metilo o
etilo.
En la siguiente tabla se exponen los grupos Ar,
R_{1} y R_{2} representativos de la presente invención. Para
este fin, se debe entender que cada combinación de los grupos Ar,
R_{1} y R_{2} incluida en la Tabla 1 que sigue a continuación,
representa compuestos individuales de la estructura (I), así como
las estructuras (Ia), (Ib) e (Ic) y las subestructuras (Ia'),
(Ia''), (Ib'), (Ib''), (Ic') e (Ic'') más específicas.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención, se
pueden preparar mediante técnicas conocidas de síntesis orgánica,
incluyendo los métodos descritos con más detalle en los ejemplos, y
en general, se pueden utilizar en forma de base libre. Como
alternativa, los compuestos de esta invención se pueden utilizar en
forma de sales de adición de ácido. Las sales de adición de ácido
de los compuestos amino de base libre de la presente invención, se
pueden preparar mediante métodos bien conocidos en la técnica, y se
pueden formar a partir de ácidos orgánicos e inorgánicos. Los
ácidos orgánicos adecuados, incluyen los ácidos maleico, fumárico,
benzoico, ascórbico, succínico, metanosulfónico, acético, oxálico,
propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, láctico,
mandélico, cinámico, aspártico, esteárico, palmítico, glucólico,
glutámico, y bencenosulfónico. Los ácidos inorgánicos incluyen los
ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico y nítrico.
Se pueden determinar la efectividad de un
compuesto como antagonista del receptor de CRF a través de varios
métodos de ensayo. Los antagonistas de CRF adecuados de la presente
invención, tienen la capacidad de inhibir el enlace específico de
CRF a su receptor y antagonizar actividades asociadas con el CRF. Se
puede evaluar un compuesto de la estructura (I) según su actividad
como antagonista de CRF, a través de uno o más ensayos generalmente
aceptados para este propósito, incluyendo (pero sin limitarse a) los
ensayos descritos por DeSouza et al., (J. Neuroscience
7:88, 1987) y Battaglia et al. (Synapse 1:572,
1987). Tal como se mencionó anteriormente, los antagonistas de
CRF adecuados incluyen compuestos que demuestran la afinidad del
receptor de CRF. La afinidad del receptor de CRF se puede
determinar a través de estudios de unión que miden la capacidad de
un compuesto para inhibir la unión de un CRF radiomarcado (por
ejemplo, [^{125}I]tirosina-CFR) a su
receptor (por ejemplo, receptores preparados a partir de membranas
de corteza de cerebro de rata). El ensayo de unión de radioligando
descrito por DaSouza et al. (supra, 1987)
proporciona un ensayo para determinar la afinidad de un compuesto
con el receptor de CRF. Tal actividad se calcula normalmente a
partir del IC_{50} como la concentración de un compuesto
necesaria para desplazar el 50% del ligando radiomarcado del
receptor, y se describe como un valor "K_{i}" calculado a
través de la siguiente ecuación:
En la que L = radioligando y K_{D} = afinidad
del radioligando del receptor (Cheng y Prusoff, Biochem.
Pharmacol. 22:3099, 1973).
Además de inhibir la unión del receptor de CRF,
se puede establecer la actividad antagonista del receptor de CRF
del compuesto a través de la capacidad del mismo para antagonizar
una actividad asociada con CRF. Por ejemplo, el CRF se conoce por
estimular varios procesos bioquímicos, incluyendo actividad de la
adenilato ciclasa. Por consiguiente, se pueden evaluar compuestos
como antagonistas de CRF según su capacidad de antagonizar la
actividad de la adenilato ciclasa estimulada por CRF, por ejemplo,
midiendo los niveles de cAMP. El ensayo de actividad de la
adenilato ciclasa estimulada por el CRF descrito por Battaglia
et al (supra, 1987) proporciona un ensayo para
determinar la capacidad de un compuesto para antagonizar la
actividad de CRF. Por consiguiente, la actividad del antagonista
del receptor de CRF se puede determinar a través de técnicas de
ensayo que incluyen generalmente un ensayo de unión inicial (tal
como el divulgado por DeSouza (supra, 1987)) seguido
de un protocolo de selección del cAMP (tal como lo divulgado por
Battaglia (supra, 1987).
Con referencia a las afinidades de unión del
receptor de CRF, los antagonistas del receptor de CRF de la presente
invención tienen un K_{i} menor de 10 \muM. En una realización
preferida de la presente invención, un antagonista del receptor de
CRF tiene un K_{i} menor de 1 \muM, y más preferiblemente menor
de 0,25 \muM (por ejemplo, 250 nM).
Los antagonistas del receptor de CRF de la
presente invención, demuestran actividad en el sitio receptor de
CRF, y pueden utilizarse como agentes terapéuticos para el
tratamiento de un amplio rango de trastornos o enfermedades,
incluyendo trastornos o enfermedades endocrinas, psiquiátricas y
neurológicas. Más específicamente, los antagonistas del receptor de
CRF de la presente invención, pueden ser útiles para tratar
condiciones o trastornos fisiológicos que surgen de la
hipersecreción de CRF. Debido a que se considera el CRF como un
neurotransmisor fundamental que activa y coordina las respuestas
endocrinas, de comportamiento y automáticas al estrés, los
antagonistas del receptor de CRF de la presente invención se pueden
utilizar para tratar trastornos neuropsiquíatricos. Los trastornos
neuropsiquiátricos que pueden ser tratables mediante los
antagonistas del receptor de CRF, incluyen trastornos afectivos
tales como depresión; trastornos relacionados con ansiedad, tales
como trastornos de ansiedad generalizada, trastorno de pánico,
trastorno obsesivo-compulsivo, agresión anormal,
anormalidades cardiovasculares tales como angina inestable e
hipertensión reactiva; y trastornos de alimentación tales como
anorexia nerviosa, bulimia y síndrome de intestino irritable. Los
antagonistas de CRF también pueden ser útiles en el tratamiento de
la supresión inmunológica inducida por el estrés asociada con varios
estados de enfermedad, así como ataques. Otros usos de los
antagonistas de CRF de la presente invención incluyen el tratamiento
de condiciones inflamatorias (tales como artritis reumatoide,
uveítis, asma, enfermedad de intestino inflamado y motilidad G.I),
enfermedad de Cushing, espasmos infantiles, epilepsia y otros
trastornos tanto en niños como en adultos, y el abuso y abstinencia
de varias substancias (incluyendo alcoholismo).
En otra realización, los compuestos de la
presente invención y sus análogos se pueden utilizar como ligandos
de Tomografía por Emisión de Positrón (PET), ligandos de Tomografía
Computarizada de Emisión por un solo Fotón (SPECT) u otros agentes
radiofarmacéuticos de diagnóstico. La incorporación de un isótopo
adecuado (tal como ^{11}C ó ^{18}F para PET o ^{128}I en el
caso de SPECT) puede proporcionar un agente útil para el diagnóstico
o tratamiento terapéutico de un paciente. Además, el uso de un
compuesto de la presente invención puede facilitar una evaluación
fisiológica, funcional o biológica de un paciente o facilitar la
detección y evaluación de la enfermedad o patología.
En otra realización de la presente invención, se
divulgan composiciones farmacéuticas que contienen uno o más
antagonistas del receptor de CRF. Con fines de administración, los
compuestos de la presente invención se pueden formular como
composiciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas de la
presente invención comprenden un antagonista del receptor de CRF de
la presente invención (por ejemplo, un compuesto de la estructura
(I)) y un vehículo y/o disolvente farmacéuticamente aceptable. El
antagonista del receptor de CRF está presente en la composición en
una cantidad que es eficaz para tratar un trastorno en particular,
esto es, en una cantidad suficiente para lograr la actividad
antagonista del receptor de CRF, y preferiblemente con una toxicidad
aceptable para el paciente. Preferiblemente, las composiciones
farmacéuticas de la presente invención pueden incluir un
antagonista del receptor de CRF en una cantidad que va de 0,1 mg
hasta 250 mg por dosis dependiendo de la vía de administración, y
más preferiblemente de 1 mg a 60 mg. Las concentraciones y
dosificaciones adecuadas, se pueden determinar fácilmente por un
experto en la técnica.
Los vehículos y los disolventes
farmacéuticamente aceptables son conocidos por los expertos en la
técnica. Para composiciones formuladas como soluciones líquidas,
los vehículos y los disolventes aceptables incluyen solución salina
y agua estéril; y pueden incluir opcionalmente agentes
antioxidantes, tampones salinos, agentes bacteriostáticos y otros
aditivos comunes. Las composiciones también se pueden formular como
píldoras, cápsulas, gránulos o comprimidos que contienen, además de
un antagonista del receptor de CRF, disolventes, agentes de
dispersión y de superficie activa, aglutinantes y lubricantes. Un
experto en la técnica puede formular además el antagonista del
receptor de CRF en una forma adecuada, y de acuerdo con prácticas
aceptadas, tales como las divulgadas en la publicación de
Remingtons Pharmaceutical Sciences, Gennaro, Ed., Mack
Publishing Co., Easton, PA 1990.
En otra realización, la presente invención
proporciona un método para tratar una variedad de trastornos y
enfermedades, incluyendo trastornos o enfermedades endocrinas,
psiquiátricas y neurológicas. Tales métodos incluyen administrar un
compuesto de la presente invención a un animal de sangre caliente en
una cantidad suficiente para tratar el trastorno o enfermedad.
Dichos métodos incluyen la administración sistémica de un
antagonista del receptor de CRF de la presente invención,
preferiblemente en forma de una composición farmacéutica. Tal como
se utiliza en la presente invención, la administración sistémica
incluye métodos orales y parenterales de administración. Para
administración oral, las composiciones farmacéuticas adecuadas de
antagonistas de receptor de CRF incluyen polvos, gránulos,
píldoras, comprimidos y cápsulas así como líquidos, jarabes,
suspensiones y emulsiones. Estas composiciones también pueden
incluir saborizantes, conservantes, agentes de suspensión,
espesantes y emulsificantes y otros aditivos
farmacéuticamente aceptables. Para administración parenteral, los
compuestos de la presente invención se pueden preparar en soluciones
de inyección acuosa que pueden contener, además del antagonista del
receptor de CRF, tampones salinos, antioxidantes, agentes
bacteriostáticos y otros aditivos empleados comúnmente en
tales
soluciones.
soluciones.
Tal como se mencionó anteriormente, se puede
utilizar la administración de un compuesto de la presente invención
para tratar una amplia variedad de trastornos o enfermedades. En
particular, los compuestos de la presente invención se pueden
administrar a un animal de sangre caliente para el tratamiento de
depresión, trastorno de ansiedad, trastorno de pánico, trastorno
obsesivo-compulsivo, agresión anormal, angina
inestable, hipertensión reactiva, anorexia nerviosa, bulimia,
síndrome de intestino irritado, supresión inmunológica inducida por
estrés, ataques, inflamación, enfermedad de Cushing, espasmos
infantiles; epilepsia y abuso o abstinencia de substancias.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para
propósitos de ilustración y no de limitación.
Los antagonistas del receptor de CRF de la
presente invención se pueden preparar a través de los métodos
divulgados en los ejemplos 1-2. El ejemplo 3
presenta un método para determinar la actividad de unión al receptor
(K_{i}) de los compuestos de la presente invención, en tanto que
el ejemplo 4 divulga un ensayo para seleccionar los compuestos de
la presente invención según su actividad adenilato ciclasa
estimulada por CRF.
Estructuras
(Ia')
Se calentó a reflujo durante toda la noche una
mezcla de
3-amino-2-cloropiridina
(1) (2 g, 15 mmol, 1 eq.), ácido trimetilfenilboránico
("Ar-B(OH)_{2}") (2,3 g, 14
mmol, 0,9 eq.), fluoruro de cesio (4,7 g, 31 mmol, 2 eq.) y
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,5 g, 4%
mol) en DME anhidro bajo atmósfera N_{2}. Después de enfriar a
temperatura ambiente, los disolventes se evaporaron bajo presión
reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con
agua (3x50 ml). Se combinaron las fases acuosas, se extrajeron con
acetato de etilo (3x50 ml). Se combinaron las fases orgánicas, se
extrajeron con una solución de salmuera (50 ml) y se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}. Se purificó el compuesto (2) mediante
cromatografía líquida sobre gel de sílice con hexanos/acetato de
etilo 8/2, como mezcla eluyente (Rf=0,4). Se obtuvieron 3 g
de un aceite transparente. LC/MS (positivo) 213 (M+1).
Se empleó el mismo procedimiento que para el
compuesto (2) anterior, pero utilizando ácido
2,4-diclorofenilborónico en lugar de
Ar-B(OH)_{2}. LC/MS (positivo) 238
(M+1).
Se sometió a reflujo con una trampa de
Dean-Stark durante aproximadamente 1 hora, una
solución de 1,5 g de 3-amino-2-(2,
4, 6-trimetil)fenilpiridina (2) (7,07 mmol, 1
eq.), 1,6 ml de etilacetoacetato (12 mmol, 1,7 eq.) y unos
200 mg de ácido paratoluenosulfónico en 40 ml de
m-xileno. Se separó el m-xileno. Se
agregó el residuo a 4 ml de difeniléter y se calentó hasta que se
hizo reaccionar todo el compuesto intermedio (aproximadamente 10
minutos). El cierre del anillo se siguió por LC/MS. Después de
enfriar a temperatura ambiente, se agregaron 10 ml de hexanos
dejando triturar el compuesto (3) y se utilizó sin purificación
adicional. LC/MS (positivo) 279 (M+1).
Se empleó el mismo procedimiento que para el
compuesto (3) anterior, pero utilizando el compuesto (2') en lugar
del compuesto (2). LC/MS positivo 305 (M+1).
Se sometió a reflujo en 10 ml de POCl_{3}
durante 5 horas,
4-hidroxi-2-metil-8-trimetilfenil-1,7-naftiridina
(3). Después de enfriar a temperatura ambiente, se vertió la mezcla
de reacción sobre hielo y se neutralizó con una solución de NaOH 6
N. Se extrajo el producto con acetato de etilo (3x50 ml). Se
combinaron las fases orgánicas, se lavaron con agua (2x50 ml), una
solución de salmuera (1x50 ml) y se secaron sobre tiosulfato de
sodio. Se purificó el compuesto (4) mediante cromatografía líquida
sobre gel de sílice (hexanos/acetato de etilo 9/1, Rf 0,6). La
reacción fue cuantitativa. LC/MS (positivo) 297 (M+1).
Se empleo el mismo procedimiento que para el
compuesto (4) anterior, pero utilizando el compuesto (3') en lugar
del compuesto (3). LC/MS positivo 342 (M+1).
Se agregó
4-cloro-2-metil-8-trimetilfenil-1,7-naftiridina
(4) (521 mg, 1,76 mmol, 1 eq.) a 0,9 ml- de ácido sulfúrico al 97%
en un baño de hielo. Se calentó la mezcla a una temperatura de 55ºC
y se agregaron 124 \mul de ácido nítrico al 70% (1,93 mmol, 1,1
eq.). Luego se agitó la mezcla de reacción a una temperatura de
55ºC durante 5 horas, se enfrío, se vertió en 20 ml de agua de
hielo y se neutralizó parcialmente con una solución de NaOH 6 N.
Luego se extrajo el producto con acetato de etilo (3x50 ml). Se
combinaron las fases orgánicas, se lavaron con agua (2x50 10 mL),
una solución de salmuera (1x50 ml) y se secaron sobre tiosulfato de
sodio. Se utilizó el compuesto (5) con purificación adicional para
el siguiente paso. LC/MS (positivo) 342 (M+1).
Se empleó el mismo procedimiento que para el
compuesto (5) anterior, pero utilizando el compuesto (4') en lugar
del compuesto (4).
Se calentó durante toda la noche
4-cloro-2-metil-5-nitro-8-(2,
4, 6-trimetil)
fenil-1,7-naftiridina (5) en un
exceso de 4-heptilamina (0,5 ml) con ácido
paratolueno sulfónico a una temperatura de 165ºC en un
reacti-vac. Después de enfriar a temperatura
ambiente, la mezcla de reacción se diluyó en acetato de etilo y se
pasó a través de un tapón de gel de sílice. Se evaporaron los
solventes y se utilizó el compuesto (6) en el siguiente paso sin
purificación. La reacción fue cuantitativa. LCV/MS (positivo) 421
(M+1).
Se empleó el mismo procedimiento que para el
compuesto (6) anterior, pero utilizando el compuesto (5') en lugar
del compuesto (5).
Se agregó
4-(N-4-heptilamino)-2-metil-5-nitro-8-(2,4,6-trimetil)fenil-1,
7-naftiridina (6) a una suspensión de paladio sobre
carbono (10% y una gota de ácido acético en metanol). Se agitó la
mezcla durante 20 horas bajo presión de hidrógeno (35 psi) a
temperatura ambiente. Se separó el catalizador mediante filtración
bajo celite y se evaporaron los disolventes. Se utilizó el
compuesto (7) en el siguiente paso sin purificación. La reacción
fue cuantitativa. LC/MS (positiva) 391 (M+1).
A una solución de
4-(N-4-heptilamino)-2-metil-5-nitro-8-(2,4-dicloro)
fenil-1,7-naftiridina (6') (153 mg,
0,36 mmol, 1 eq.) en THF (8,5 ml) se le agregó una solución de
Na_{2}-S_{2}-O_{3} en agua
(4,3 ml). Se calentó la mezcla de reacción a una temperatura de
60ºC durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se
extractó el producto con acetato de etilo (3x50 ml). Se combinaron
las fases orgánicas, se lavaron con agua (2x50 ml), una solución de
salmuera (1x50 mL) y se secaron sobre tiosulfato.
Se evaporaron los solventes y se purificó el
compuesto (7') mediante PTLC (acetato de etilo/hexano 1/9 Rf
0,1).
Compuesto
8
Se trataron 100 mg de
4-(N-4-heptilamino)-2-metil-5-amino-8-(2,
4,
6-trimetil)fenil-1,7-naftiridina
(7) (0,4 mmol) con trietilortoformato (2 ml) a reflujo durante 16
horas. Después de enfriar a temperatura ambiente y de evaporar el
solvente, se extrajo el producto con acetato de etilo (3x20 ml). Se
combinaron las fases orgánicas, se lavaron con agua (10 mL), una
solución de salmuera (10 mL) y se secaron sobre tiosulfato de sodio.
Se evaporaron los disolventes y el compuesto (8) se purificó
mediante PTLC (acetato de etilo/hexanos 1/1). LC/MS (positivo) 400
(M+1).
Compuesto
(8')
Se empleó el mismo procedimiento que para el
compuesto (8) anterior, pero utilizando el compuesto (7') en lugar
del compuesto (7).
Estructura
(Ia'')
Se pueden elaborar los compuestos de la
estructura (Ia'') a través de los procedimientos descritos
anteriormente, pero empleando 2-cloroanilina como
el compuesto (1) en lugar de
3-amino-2-cloropiridina.
Mediante esta técnica, se prepararon los compuestos descritos en la
tabla 2 que se encuentra a continuación.
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\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Estructuras (Ib') y
(Ic')
Compuesto
(9)
Se disolvieron 100 mg de
4-(N-4-heptilamino)-2-metil-5-amino-8-(2,4,6-trimetil)fenil-1,7-naftiridina
(7) (0,4
mmol), 30 \mul de dibromopropano y 100 mg de K_{2}CO_{4} en 2 ml de 2-butanona. Se calentó la mezcla de reacción a una temperatura de 85ºC durante 4 horas en un reacti-vac. Después de enfriar a temperatura ambiente, se extrajo el compuesto (9) con acetato de etilo (3x20 ml). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con agua (10 ml), una solución de salmuera (10 ml) y se secaron sobre tiosulfato de sodio. Se evaporaron los solventes y se purificó el compuesto (9) mediante PTLC (acetato de etilo/hexanos 1/1).
mmol), 30 \mul de dibromopropano y 100 mg de K_{2}CO_{4} en 2 ml de 2-butanona. Se calentó la mezcla de reacción a una temperatura de 85ºC durante 4 horas en un reacti-vac. Después de enfriar a temperatura ambiente, se extrajo el compuesto (9) con acetato de etilo (3x20 ml). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con agua (10 ml), una solución de salmuera (10 ml) y se secaron sobre tiosulfato de sodio. Se evaporaron los solventes y se purificó el compuesto (9) mediante PTLC (acetato de etilo/hexanos 1/1).
Compuesto
(9')
Se empleó el mismo procedimiento que para el
compuesto (9) anterior, pero utilizando el compuesto (7') en lugar
del compuesto (7).
Compuesto
(10)
Se disolvieron 100 mg de
4-(4-heptilamino)-2-metil-5-amino-8-(2,4,6-trimetil)
fenil-1,7-naftiridina (7) (0,4
mmol), 30 \mul de dibromopropano y 100 mg de K_{2}CO_{3} en 2
ml de 2-butanona. La mezcla de reacción se calentó
a una temperatura de 85ºC durante 4 horas en un
reacti-vac. Después de enfriar a temperatura
ambiente, se extrajo el compuesto (10) con acetato de etilo (3x20
ml). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con agua (10
ml), una solución de salmuera (10 ml) y se secaron sobre tiosulfato
de sodio. Se evaporaron los disolventes y se purificó el compuesto
(10) mediante PTLC (acetato de etilo/hexanos 1/1). LC/MS (positivo)
414 (M+1).
Compuesto
(10')
Se empleó el mismo procedimiento que para el
compuesto anterior, pero utilizando el compuesto (7') en lugar del
compuesto (7).
Estructuras (Ib'') e
(Ic'')
Se elaboraron los compuestos de la estructura
(Ib'') e (Ic'') a través de los mismos procedimientos descritos
anteriormente, pero empleando 2-cloroanilina como el
compuesto (1) (X=CH), en lugar de
3-amino-2-cloropiridina.
Mediante esta técnica, se elaboró el siguiente compuesto
representativo de estructura (Ic''): Ar =
2,4-diclorofenil, R_{1} =
CH(n-propil)_{2} y R_{2} =
CH_{3} (MW = 442).
Los compuestos de la presente invención se
pueden evaluar por la actividad de unión al receptor de CRF mediante
un ensayo de unión con radioligandos estándar tal como se describe
de manera general en la publicación de DeSouza et al. (J.
Neurosci. 7:88-100, 1987). Al utilizar varios
ligandos de CRF radiomarcados, se puede utilizar el ensayo para
evaluar la actividad de unión de los compuestos de la presente
invención con cualquier subtipo del receptor de CRF. En síntesis,
el ensayo de unión comprende el desplazamiento de un ligando CRF
radiomarcado procedente del receptor de CRF.
De manera más específica, se lleva a cabo el
ensayo de unión en tubos Eppendorf de 1,5 ml, utilizando
aproximadamente 1 x 10^{6} células por tubo transfectadas en
forma estable con receptores de CRF. Cada tubo recibe
aproximadamente 0,1 ml del tampón salino del ensayo (por ejemplo
tampón fosfato salino de Dubelcco 10 mM de cloruro de magnesio, 20
\muM de bacitracina) con o sin sauvagina no marcada, urotensina I
ó CRF (concentración final, 1 \muM) para determinar la unión no
específica, 0,1 ml de CRF ovino con [^{125}I]tirosina
(concentración final \sim200 pM o aproximadamente el K_{D}
según se determina mediante análisis de Scatchard) y 0,1 ml de una
suspensión de membrana de células que contienen el receptor de CRF.
La mezcla se incubó durante 2 horas a una temperatura de 22ºC
seguido de la separación del enlace y el radioligando libre mediante
centrifugación. Después de dos lavados de los pelet, los tubos se
cortan justo encima del gránulo y se monitorizan en un contador gama
por radioactividad con un rendimiento de aproximadamente 80%. Todos
los datos del radioligando se pueden analizar utilizando el
programa de ajuste de curva de mínimos cuadrados no lineal LIGAND de
Munson y Rodbard (Anal. Biochem. 107:220, 1990).
Los compuestos de la presente invención también
se pueden evaluar a través de varias pruebas funcionales. Por
ejemplo, los compuestos de la presente invención se pueden
seleccionar según su actividad adenilato ciclasa estimulada por
CRF. Se puede llevar a cabo un ensayo para la determinación de
actividad de adenilato ciclasa estimulada por CRF tal como se
describe de manera general en la publicación de Battaglia et
al. (Synapse 1:572, 1987), con modificaciones para
adaptar el ensayo a las preparaciones de toda la célula.
De manera más especifica, la mezcla del ensayo
estándar puede contener lo siguiente, en un volumen final de 0,5
mL: 2 mM de L-glutamina, 20 mM de HEPES, y 1 mM de
IMBX en tampón DMEM. En estudios de estimulación, todas las células
con receptores de CRF transfectados se depositan en placas de 24
pocillos y se incuban durante 1 hora a una temperatura de 37ºC con
varias concentraciones de péptidos relacionados y no relacionados
con CRF, con objeto de establecer el perfil de clasificación
farmacológica del subtipo de receptor en particular. Después de la
incubación, se aspira el medio, los pocillos se enjuagan suavemente
una vez con medio fresco, y se aspira el medio. Para determinar la
cantidad de cAMP intracelular, se agregan 300 \mul de una solución
de etanol al 95% y 20 mM de ácido clorhídrico acuoso a cada
pocillo, y las suspensiones resultantes se incuban a una
temperatura de -20ºC durante 16 a 18 horas. Se separa la solución en
tubos Eppendorf 1,5 mL y los pocillos se lavan con 200 \mul
adicionales de ácido clorhídrico acuoso/etanol y se recolectan con
la primera fracción. Se liofilizan las muestras y posteriormente se
resuspenden con 500 \mul de tampón acetato de sodio. La medida de
cAMP en las muestras se lleva a cabo utilizando un equipo de
anticuerpo único de Biomedical Technologies inc. (Stoughton, MA).
Para la evaluación funcional de los compuestos, se incuba una sola
concentración de CRF o péptidos relacionados ocasionando el 80% de
estimulación de la producción cAMP junto con diferentes
concentraciones de los compuestos de competición (10^{-12} a
10^{-6} M).
Se apreciará que aunque las realizaciones
específicas de la presente invención se han descrito con propósitos
de ilustración, se pueden realizar varias modificaciones sin
apartarse del espíritu y alcance de la presente invención. Por
consiguiente, la presente invención no está limitada excepto por las
reivindicaciones adjuntas.
Claims (9)
1. Un compuesto que tiene la siguiente
estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
incluyendo esteroisómeros y sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la
que:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- representa -N=CH-,-NH-CH_{2}- ó -NH-(CH_{2})_{2}-;
- X es N ó CR_{3};
- R_{1} es -CH(R_{4})(R_{5});
- R_{2} es C_{1-6}alquilo;
- R_{3} es hidrógeno ó C_{1-6}alquilo;
- R_{4} es hidrógeno, C_{1}_{-6}alquilo, mono- ó di(C_{3}_{-6}ciclo- alquil)metilo, C_{3-6}cicloalquilo, C_{3-6}alquenilo, hidroxi C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquilcarboniloxiC_{1-6}alquilo, ó C_{1-6}alquil-oxiC_{1-6}alquilo, y
- R_{5} es C_{1-8}alquilo, mono- ó di(C_{3-6}cicloalquil)metilo, Ar^{1}CH_{2}, C_{3-6}alquenilo, C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo, hidroxi-C_{1-6}alquilo, tienilmetilo, furanilmetilo, C_{1-6}alquiltioC_{1-6}alquilo, morfolinilo, mono- ó di(C_{1-6} alquil)aminoC_{1-6}alquilo, di(C_{1-6}alquil)amino, C_{1-6}al-quilcarbonilC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquilo substituidos con imidazolilo, o un radical de la fórmula -(C_{1-6}alcanodiil)-O-CO-Ar^{1},
- ó R_{4} y R_{5} tomados en conjunto con el átomo de carbono al cual están enlazados forman un C_{5-8}cicloalquilo opcionalmente substituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de C_{1-6}alquilo;
- Ar es fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C_{1-6}al-quilo, trifluorometilo, ciano, C_{1-6}alquiloxi, benciloxi, C_{1-6}alquiltio, nitro, amino, y mono- ó di(C_{1-6}alquil)amino; o un C_{3-12}heterociclo aromático opcionalmente substituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C_{1-6}alquilo, trifluorometilo, hidroxi, ciano, C_{1-6}alquiloxi, benciloxi, C_{1-6}alquiltio, nitro, amino, mono- ó di(C_{1-6}alquilo)amino, y piperidinilo; y
- Ar^{1} es fenilo, piridinilo, o fenilo substituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independiente-mente de halo, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxi, di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquilo, trifluorometilo y C_{1-6}al-quilo substituido con morfolinilo.
\newpage
2. El compuesto de la reivindicación 1 que
tiene la estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
ó
ó
ó
ó
ó
3. El compuesto de la reivindicación 1,
en el que Ar es 2,4-diclorofenilo, ó
2-cloro-4-metilfenilo,
ó
2-metil-4-clorofenilo
ó 2,4,6-trimetilfenilo ó
2-cloro-4-metoxifenilo
ó
2-metil-4-metoxifenilo
ó 2,4-dimetoxifenilo ó
4-dimetilamino-2-metil-3-piridilo
ó
4-dimetilamino-6-metil-3-piridilo
ó
4-dimetilamino-3-piridilo.
4. El compuesto de la reivindicación 1,
en el que R_{1} es
-CH(n-propil)_{2.} ó
CH(n-propil)(CH_{2}OCH_{3}) ó
-CH(bencil)
(CH_{2} OCH_{3}) ó -CH(CH_{2}CH_{3})(CH_{2}Obencilo).
(CH_{2} OCH_{3}) ó -CH(CH_{2}CH_{3})(CH_{2}Obencilo).
5. El compuesto de la reivindicación 1,
en el que R_{1} es -CH(CH_{2}OR)_{2} y cada
ocurrencia de R se selecciona independientemente de
C_{1-6}alquilo o en el que R_{1} es
-CH(CH_{2} OR)(etilo) y cada ocurrencia de R se selecciona
independientemente de C_{1-6}alquilo o donde
R_{1} es -CH(CH_{2} OR)(n-butilo) y cada
ocurrencia de R se selecciona independientemente de
C_{1-6}alquilo ó R_{1} es
-CH(CH_{2}OR)(terc-butilo) y cada
ocurrencia de R se selecciona independientemente de
C_{1-6}alquilo ó R_{1} es
-CH(CH_{2}OR)(4-clorobencilo) y cada
ocurrencia de R se selecciona independientemente de
C_{1-6}alquilo o en la que R_{1} es
-CH(CH_{2} OR)(CH_{2}CH_{2}SCH_{3}) y cada
ocurrencia de R se selecciona independientemente de
C_{1-6}alquilo ó
-CH(CH_{2}CH_{3})(CH_{2}Obencilo).
6. El compuesto de la reivindicación 1,
en el que R_{2} es metilo o etilo.
7. Una composición farmacéutica que
comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1
a 6 en combinación con un vehículo o un disolvente farmacéuticamente
aceptable.
8. La composición farmacéutica de la
reivindicación 7 para su utilización en un método para tratar un
trastorno que manifiesta hipersecreción de CRF en un animal de
sangre caliente, que comprende administrar al animal una cantidad
eficaz de dicha composición.
9. La composición de la reivindicación
8, en la que el trastorno es ataque, o ansiedad, o depresión o
síndrome de intestino irritable.
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