KR20030060927A - Ｃｒｆ 수용체 길항제 및 이와 관련된 방법 - Google Patents

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KR20030060927A KR10-2003-7006155A KR20037006155A KR20030060927A KR 20030060927 A KR20030060927 A KR 20030060927A KR 20037006155 A KR20037006155 A KR 20037006155A KR 20030060927 A KR20030060927 A KR 20030060927A
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황찰스큐
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뉴로크린 바이오사이언시즈 인코퍼레이티드
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Abstract

온혈 동물에서 발작과 같은 CRF의 과다분비를 나타내는 질환의 치료를 포함하여, 다양한 질환의 치료에 유용한 CRF 수용체 길항제에 대해 기재되어 있다.

Description

ＣＲＦ 수용체 길항제 및 이와 관련된 방법{ＣＲＦ receptor antagonists and methods relating thereto}
발명의 배경
발명의 분야
본 발명은 일반적으로 CRF 수용체 길항제, 및 이러한 길항제를 이를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여함으로써 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
관련 분야에 대한 기술
부신피질자극호르몬 방출 인자(CRF)는 양(羊)의 시상하부로부터 분리되었고 41개 아미노산 펩타이드로서 확인되었다[참조: Vale et al., Science 213: 1394-1397, 1981]. 그 결과, 사람 및 랫트 CRF의 순서가 분리되었고, 일치하는 것으로 측정되었으나, 41개 아미노산 잔기중의 7개가 양의 CRF와는 상이하다[참조: Rivier et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 80:4851, 1983; Shibahara et al., EMBO J. 2:775, 1983].
CRF는 내분비, 신경계 및 면역계 기능에서 충분한 변화를 일으키는 것으로 밝혀졌다. CRF는 부신피질자극 호르몬("ACTH"), β-엔도르핀, 및 뇌하수체 전엽 호르몬으로부터의 기타 전구아편양흑색소 부신피질자극호르몬("POMC") 유도된 펩타이드의 기초 및 스트레스 해소의 주 생리학적 조절인자인 것으로 간주된다[참조: Vale et al., Science 213:1394-1397, 1981]. 간단히, CRF는 뇌[참조: DeSouza et al., Science 224:1449-1451, 1984], 뇌하수체[참조: DeSouza et al., Methods Enzymol. 124:560, 1986; Wynn et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 110:602-608, 1983], 부신[참조: Udelsman et al., Nature 319:147-150, 1986] 및 비장[참조: Webster, E. L., E. B. DeSouza, Endocrinology 122: 609-617, 1988]을 통해 분포되어 있다고 밝혀진 플라즈마 막 수용체로의 결합에 의해 이의 생물학적 효과가 개시된다고 간주된다. CRF 수용체는 cAMP[참조: Bilezikjian, L. M., W. W. Vale, Endocrinology 113: 657-662, 1983]의 세포내 생성시 CRF 자극된 증가를 조정하는 GTP-결합 단백질[참조: Perrin et al., Endocrinology 118:1171-1179, 1986]과 결합된다. CRF 수용체는 랫트[참조: Perrin et al., Endo 133(6):3058-3061, 1993] 및 사람 뇌[참조: Chen et al., PNAS 90(19):8967-8971, 1993; Vita et al., FEBS 335(1):1-5, 1993]로부터 클로닝된다. 상기 수용체는 7개의 막 관통 도메인을 포함하는 415개 아미노산 단백질이다. 랫트와 사람 순서 사이의 동정을 비교하면 아미노산 수준에서 높은 상동성(97%)을 나타낸다.
ACTH 및 POMC의 생성을 자극하는 이의 역할 이외에, CRF는 또한 다수의 내분비, 자율 신경계 및 스트레스에 대한 행동 반응을 조정하며, 정동성 질환의 병리생리학과 관련될 것이다. 또한, CRF는 면역, 중추 신경, 내분비 및 심혈관계 사이의 신호전달에 있어서 중요한 매개물인 것으로 간주된다[참조: Crofford et al., J. Clin. Invest. 90:2555-2564, 1992; Sapolsky et al., Science 238:522-524,1987; Tilders et al., Regul. Peptides 5:77-74, 1982]. 전반적으로, CRF는 중추신경계 신경전달 물질 중의 하나인 것으로 사료되며, 스트레스에 대한 신체의 전반적인 반응을 통합하는 중요한 역할을 한다.
CRF의 뇌로의 직접 투여는 스트레스가 많은 환경에 노출된 동물에서 관찰된 바와 동일한 행동, 생리학적 및 뇌분비 반응을 도출시킨다. 예를 들면, CRF를 뇌실에 주입시킨 결과, 행동 활성화[참조: Sutton et al., Nature 297: 331, 1982], 뇌파의 지속적인 활성화[참조: Ehlers et al., Brain Res. 278:332, 1983], 교감 부신수질 경로의 자극[참조: Brown et al., Endocrinology 110:928, 1982], 심박수 및 혈압의 증가[참조: Fisher et al., Endocrinology 110:2222, 1982], 산소 소모의 증가[참조: Brown et al., Life Sciences 30:207, 1982], 위장 활성의 변화[참조: Williams et al., Am. J. Physiol. 253:G582, 1987], 음식물 소모의 억제[참조: Levine et al., Neuropharmacology 22:337, 1983], 성행위의 변화[참조: Sirinathsinghji et al., Nature 305:232, 1983] 및 면역 기능 절충[참조: Irwin et al., Am. J. Physiol. 255:R744, 1988]이 이루어진다. 또한, 임상 데이터는, 우울증, 불안 관련 질환 및 신경성 식욕부진증일때 뇌에서 CRF가 과다분비될 수 있음을 시사한다[참조: DeSouza, Ann. Reports in Med. Chem. 25:215-223, 1990]. 따라서, 임상 데이터는, CRF 수용체 길항제가 CRF를 과잉분비하는 신경정신 질환 치료에 유용할 수 있는 신규한 항우울제 및/또는 항불안제를 나타낼 수 있음을 시사한다.
제1 CRF 수용체 길항제는 펩타이드이다[참조: Rivier et al., 미국 특허제4,605,642호; Rivier et al., Science 224:889, 1984]. 이러한 펩타이드는 CRF 수용체 길항제가 CRF에 대한 약리학적 반응을 약화시킬 수 있음을 입증하나, 펩타이드 CRF 수용체 길항제는 안정성 및 제한적인 경구 활성의 부족을 포함하여 펩타이드 치료법의 일반적인 단점을 갖고 있다. 보다 최근에는, 소분자성 CRF 수용체 길항제가 보고된 바 있다. 예를 들면, 치환된 4-티오-5-옥소-3-피라졸린 유도체[참조: Abreu et al., 미국 특허 제5,063,245호] 및 치환된 2-아미노티아졸 유도체[참조: Courtemanche et al., 오스트레일리아 특허 제41399/93호]가 CRF 수용체 길항제로서 보고된 바 있다. 이러한 특정 유도체는, CRF를 각각 1 내지 10μM의 범위 및 0.1 내지 10μM의 범위로 이의 수용체로 결합시키는 것을 억제하는데 효과적인 것으로 밝혀졌다.
CRF의 생리학적 중요성 때문에, 상당한 CRF 수용체 결합 활성을 가지며 CRF 수용체에 대해 길항작용할 수 있는 생리학적으로 활성인 소분자의 개발은 여전히 목적하는 바이다. 이러한 CRF 수용체 길항제는 일반적으로 스트레스 관련 질환을 포함하여 내분비, 정신과적 및 신경학적 상태 또는 질병의 치료에 유용할 것이다.
CRF 수용체 길항제의 투여를 통해 CRF 조절을 성취하는데 상당한 발전이 있었으나, 효과적인 작은 분자의 CRF 수용체 길항제가 당해 기술분야에서 여전히 필요하다. 이러한 CRF 수용체 길항제를 함유하는 약제학적 조성물 뿐만 아니라, 예를 들면, 스트레스 관련 질환을 치료하기 위해 이의 사용과 관련한 방법도 필요하다. 본 발명은 이러한 필요를 충족시키며, 기타 관련한 이점을 제공한다.
발명의 요지
간단히, 본 발명은 일반적으로 CRF 수용체 길항제 및, 보다 구체적으로 입체이성체를 포함하는 화학식 I 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 갖는 CRF 수용체 길항제에 관한 것이다.
상기 화학식 I에서,
X, R1, R2및 Ar은 하기에 정의하는 바와 같다.
본 발명의 CRF 수용체 길항제는 광범위한 범위의 치료학적 적용에 유용하고, 스트레스 관련 질환을 포함하여 다양한 질환 또는 질병의 치료에 사용될 수 있다. 이러한 방법은 유효량의 본 발명의 CRF 수용체 길항제를 바람직하게는 약제학적 조성물의 형태로 이를 필요로 하는 동물에게 투여함을 포함한다. 따라서, 또다른 양태에 있어서, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제와 함께 본 발명의 하나 이상의 CRF 수용체 길항제를 함유하는 것으로 기술되어 있다.
본 발명의 이러한 양태는 하기 상세한 설명을 참조하여 명백해질 것이다 이를 위해, 다양한 참조문헌이 본원에 기재되어 있으며, 이는 특정 방법, 화합물 및/또는 조성물을 보다 상세히 기술하며 참조문헌 전체가 인용되어 있다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 일반적으로 부신피질자극호르몬 방출 인자(CRF) 수용체 길항제로서 유용한 화합물에 관한 것이다.
첫번째 양태에 있어서, 본 발명의 CRF 수용체 길항제는 입체이성체를 포함하는 화학식 I 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 갖는다.
화학식 I
상기 화학식 I에서,
는 -N=CH-, -NH-CH2- 또는 -NH-(CH2)2-를 나타내고,
X는 N 또는 CR3(여기서, R3은 수소 또는 C1-6알킬이다)이며,
R1은 -CH(R4)(R5)[여기서, R4는 수소, C1-6알킬, 모노 또는 디(C3-6사이클로알킬)메틸, C3-6사이클로알킬, C3-6알케닐, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬카보닐옥시C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시C1-6알킬이고, R5는 C1-8알킬, 모노 또는 디(C3-6사이클로알킬)메틸, Ar1CH2, C3-6알케닐, C1-6알킬옥시C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 티에닐메틸, 푸라닐메틸, C1-6알킬티오C1-6알킬, 모르폴리닐, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬카보닐C1-6알킬, 이미다졸릴로 치환된 C1-6알킬, 또는 화학식 -(C1-6알칸디일)-O-CO-Ar1(여기서, Ar1은 페닐, 피리디닐, 또는 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 트리플루오로메틸 및 모르폴리닐로 치환된 C1-6알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐이거나, R4및 R5는 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께, C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C5-8사이클로알킬을 형성한다)의 라디칼이다]이고,
R2는 C1-6알킬이며,
Ar은 할로, C1-6알킬, 트리플루오로메틸, 시아노, C1-6알킬옥시, 벤질옥시, C1-6알킬티오, 니트로, 아미노, 및 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐, 또는 할로, C1-6알킬, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 시아노, C1-6알킬옥시, 벤질옥시, C1-6알킬티오, 니트로, 아미노, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노 및 피페리디닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 방향족 C3-12헤테로사이클이다.
본 발명의 범주에서, 상기 용어의 의미는 다음과 같다.
"C1-6알킬" 또는 "C1-8알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸 등과 같은, 각각 탄소수 1 내지 6 또는 탄소수 1 내지 8의 직쇄 또는 측쇄 알킬을 나타낸다.
"C1-6알킬옥시"는 그룹 -O(C1-6알킬)을 나타낸다.
"C1-6알킬티오"는 그룹 -S(C1-6알킬)을 나타낸다.
"C3-6사이클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함하는 탄소수 3 내지 6의 사이클릭 알킬을 나타낸다.
"C5-8사이클로알킬"은 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등과 같은 탄소수 5 내지 8의 사이클릭 알킬을 나타낸다.
"C3-6알케닐"은 프로필렌, 1-부텐, 2-부텐, 2-메틸프로펜 등과 같은 하나 이상의 이중 결합을 갖는 탄소수 3 내지 6의 불포화 직쇄 또는 측쇄 알킬을 나타낸다.
"하이드록시C1-6알킬"은 하나 이상의 하이드록실 그룹으로 치환된 C1-6알킬을 나타낸다.
"모노 또는 디(C3-6사이클로알킬)메틸"은 사이클로프로필메틸, 디사이클로프로필메틸 등과 같은 하나 또는 두개의 C3-6사이클로알킬 그룹으로 치환된 메틸 그룹을 나타낸다.
"C1-6알킬카보닐C1-6알킬"은 -COC1-6알킬 그룹으로 치환된 C1-6알킬을 나타낸다.
"C1-6알킬카보닐옥시C1-6알킬"은 -COOC1-6알킬 그룹으로 치환된 C1-6알킬을 나타낸다.
"C1-6알킬옥시C1-6알킬"은 -OC1-6알킬 그룹으로 치환된 C1-6알킬을 나타낸다.
"C1-6알킬티오C1-6알킬"은 -SC1-6알킬 그룹으로 치환된 C1-6알킬을 나타낸다.
"모노 또는 디(C1-6알킬)아미노"는 각각 하나의 C1-6알킬 또는 2개의 C1-6알킬로 치환된 아미노를 나타낸다.
"모노 또는 디(C1-6알킬)아미노 C1-6알킬"은 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노로 치환된 C1-6알킬을 나타낸다.
"C1-6알칸디일"은 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2-) 등과 같은 2가 C1-6알킬 라디칼을 나타낸다.
"C3-12헤테로사이클"은 피리디닐, 피리미디닐, 푸라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐(예: 1,3,5) 등과 같은 한종류 이상의 원자로 구성된 탄소수 3 내지 12의 환을 나타낸다.
"할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
본 발명의 대표적인 CRF 수용체 길항제는 화학식 Ia, Ib 및 Ic의 화합물을포함한다.
화학식 Ia, Ib 및 Ic의 화합물의 X가 N인 경우, 본 발명의 대표적인 화합물은 화학식 Ia', Ib' 및 Ic'의 화합물을 포함하고, X가 CR3이고, R3이 수소인 경우, 본 발명의 대표적인 화합물은 화학식 Ia'', Ib'' 및 Ic''의 화합물을 포함한다.
R1의 R4및 R5그룹이 함께 C5-8사이클로알킬을 형성하는 양태에 있어서는. 형성되는 R1그룹은 화학식의 구조를 갖는다.
상기 구조가 하나 이상의 C1-6알킬 그룹으로 임의로 치환되는 경우, 대표적인 R1잔기는 화학식의 구조(여기서, R6및 R7은 동일하거나 상이하며, 메틸 또는 에틸과 같이 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된다)를 갖는다.
본 발명의 대표적인 Ar, R1및 R2그룹은 하기 표에 기재되어 있다. 이를 위해, 하기 표 1에 기재되어 있는 Ar, R1및 R2그룹의 각각의 혼합은 화학식 I의 화합물 뿐만 아니라, 보다 구체적인 화학식 Ia, Ib 및 Ic의 화합물 및 하위 구조인 화학식 Ia', Ia", Ib', Ib", Ic' 및 Ic"의 화합물을 나타낸다.
화학식 I의 대표적인 AR, R1및 R2그룹
주: 표 1에서 R은 각각 메틸 또는 에틸과 같은 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된다.
Ar R1 R2
2,4-디클로로페닐 -CH(n-프로필)2 -CH3
2-클로로-4-메틸-페닐 -CH(n-프로필)2 -CH3
2-메틸-4-클로로-페닐 -CH(n-프로필)2 -CH3
2,4,6-트리메틸-페닐 -CH(n-프로필)2 -CH3
2-클로로-4-메톡시-페닐 -CH(n-프로필)2 -CH3
2-메틸-4-메톡시-페닐 -CH(n-프로필)2 -CH3
2,4-디메톡시-페닐 -CH(n-프로필)2 -CH3
4-디메틸아미노-2-메틸-3-피리딜 -CH(n-프로필)2 -CH3
4-디메틸아미노-6-메틸-3-피리딜 -CH(n-프로필)2 -CH3
4-디메틸아미노-3-피리딜 -CH(n-프로필)2 -CH3
2,4-디클로로페닐 -CH(n-프로필)(CH2OCH3) -CH3
2-클로로-4-메틸-페닐 -CH(n-프로필)(CH2OCH3) -CH3
2-메틸-4-클로로-페닐 -CH(n-프로필)(CH2OCH3) -CH3
2,4,6-트리메틸-페닐 -CH(n-프로필)(CH2OCH3) -CH3
2-클로로-4-메톡시-페닐 -CH(n-프로필)(CH2OCH3) -CH3
2-메틸-4-메톡시-페닐 -CH(n-프로필)(CH2OCH3) -CH3
2,4-디메톡시-페닐 -CH(n-프로필)(CH2OCH3) -CH3
4-디메틸아미노-2-메틸-3-피리딜 -CH(n-프로필)(CH2OCH3) -CH3
4-디메틸아미노-6-메틸-3-피리딜 -CH(n-프로필)(CH2OCH3) -CH3
4-디메틸아미노-3-피리딜 -CH(n-프로필)(CH2OCH3) -CH3
2,4-디클로로페닐 -CH(n-벤질)(CH2OCH3) -CH3
2-클로로-4-메틸-페닐 -CH(n-벤질)(CH2OCH3) -CH3
2-메틸-4-클로로-페닐 -CH(n-벤질)(CH2OCH3) -CH3
Ar R1 R2
2,4,6-트리메틸-페닐 -CH(벤질)(CH2OCH3) -CH3
2-클로로-4-메톡시-페닐 -CH(벤질)(CH2OCH3) -CH3
2-메틸-4-메톡시-페닐 -CH(벤질)(CH2OCH3) -CH3
2,4-디메톡시-페닐 -CH(벤질)(CH2OCH3) -CH3
4-디메틸아미노-2-메틸-3-피리딜 -CH(벤질)(CH2OCH3) -CH3
4-디메틸아미노-6-메틸-3-피리딜 -CH(벤질)(CH2OCH3) -CH3
4-디메틸아미노-3-피리딜 -CH(벤질)(CH2OCH3) -CH3
2,4-디클로로페닐 -CH(CH2OR)2 -CH3
2-클로로-4-메틸-페닐 -CH(CH2OR)2 -CH3
2-메틸-4-클로로-페닐 -CH(CH2OR)2 -CH3
2,4,6-트리메틸-페닐 -CH(CH2OR)2 -CH3
2-클로로-4-메톡시-페닐 -CH(CH2OR)2 -CH3
2-메틸-4-메톡시-페닐 -CH(CH2OR)2 -CH3
2,4-디메톡시-페닐 -CH(CH2OR)2 -CH3
4-디메틸아미노-2-메틸-3-피리딜 -CH(CH2OR)2 -CH3
4-디메틸아미노-6-메틸-3-피리딜 -CH(CH2OR)2 -CH3
4-디메틸아미노-3-피리딜 -CH(CH2OR)2 -CH3
2,4-디클로로페닐 -CH(CH2OR)(에틸) -CH3
2-클로로-4-메틸-페닐 -CH(CH2OR)(에틸) -CH3
2-메틸-4-클로로-페닐 -CH(CH2OR)(에틸) -CH3
2,4,6-트리메틸-페닐 -CH(CH2OR)(에틸) -CH3
2-클로로-4-메톡시-페닐 -CH(CH2OR)(에틸) -CH3
2-메틸-4-메톡시-페닐 -CH(CH2OR)(에틸) -CH3
2,4-디메톡시-페닐 -CH(CH2OR)(에틸) -CH3
4-디메틸아미노-2-메틸-3-피리딜 -CH(CH2OR)(에틸) -CH3
4-디메틸아미노-6-메틸-3-피리딜 -CH(CH2OR)(에틸) -CH3
4-디메틸아미노-3-피리딜 -CH(CH2OR)(에틸) -CH3
Ar R1 R2
2,4-디클로로페닐 -CH(CH2OR)(n-부틸) -CH3
2-클로로-4-메틸-페닐 -CH(CH2OR)(n-부틸) -CH3
2-메틸-4-클로로-페닐 -CH(CH2OR)(n-부틸) -CH3
2,4,6-트리메틸-페닐 -CH(CH2OR)(n-부틸) -CH3
2-클로로-4-메톡시-페닐 -CH(CH2OR)(n-부틸) -CH3
2-메틸-4-메톡시-페닐 -CH(CH2OR)(n-부틸) -CH3
2,4-디메톡시-페닐 -CH(CH2OR)(n-부틸) -CH3
4-디메틸아미노-2-메틸-3-피리딜 -CH(CH2OR)(n-부틸) -CH3
4-디메틸아미노-6-메틸-3-피리딜 -CH(CH2OR)(n-부틸) -CH3
4-디메틸아미노-3-피리딜 -CH(CH2OR)(n-부틸) -CH3
2,4-디클로로페닐 -CH(CH2OR)(t-부틸) -CH3
2-클로로-4-메틸-페닐 -CH(CH2OR)(t-부틸) -CH3
2-메틸-4-클로로-페닐 -CH(CH2OR)(t-부틸) -CH3
2,4,6-트리메틸-페닐 -CH(CH2OR)(t-부틸) -CH3
2-클로로-4-메톡시-페닐 -CH(CH2OR)(t-부틸) -CH3
2-메틸-4-메톡시-페닐 -CH(CH2OR)(t-부틸) -CH3
2,4-디메톡시-페닐 -CH(CH2OR)(t-부틸) -CH3
4-디메틸아미노-2-메틸-3-피리딜 -CH(CH2OR)(t-부틸) -CH3
4-디메틸아미노-6-메틸-3-피리딜 -CH(CH2OR)(t-부틸) -CH3
4-디메틸아미노-3-피리딜 -CH(CH2OR)(t-부틸) -CH3
2,4-디클로로페닐 -CH(CH2OR)(4-클로로-벤질) -CH3
2-클로로-4-메틸-페닐 -CH(CH2OR)(4-클로로-벤질) -CH3
2-메틸-4-클로로-페닐 -CH(CH2OR)(4-클로로-벤질) -CH3
2,4,6-트리메틸-페닐 -CH(CH2OR)(4-클로로-벤질) -CH3
2-클로로-4-메톡시-페닐 -CH(CH2OR)(4-클로로-벤질) -CH3
2-메틸-4-메톡시-페닐 -CH(CH2OR)(4-클로로-벤질) -CH3
2,4-디메톡시-페닐 -CH(CH2OR)(4-클로로-벤질) -CH3
Ar R1 R2
4-디메틸아미노-2-메틸-3-피리딜 -CH(CH2OR)(4-클로로-벤질) -CH3
4-디메틸아미노-6-메틸-3-피리딜 -CH(CH2OR)(4-클로로-벤질) -CH3
4-디메틸아미노-3-피리딜 -CH(CH2OR)(4-클로로-벤질) -CH3
2,4-디클로로페닐 -CH(CH2OR)(CH2CH2SCH3) -CH3
2-클로로-4-메틸-페닐 -CH(CH2OR)(CH2CH2SCH3) -CH3
2-메틸-4-클로로-페닐 -CH(CH2OR)(CH2CH2SCH3) -CH3
2,4,6-트리메틸-페닐 -CH(CH2OR)(CH2CH2SCH3) -CH3
2-클로로-4-메톡시-페닐 -CH(CH2OR)(CH2CH2SCH3) -CH3
2-메틸-4-메톡시-페닐 -CH(CH2OR)(CH2CH2SCH3) -CH3
2,4-디메톡시-페닐 -CH(CH2OR)(CH2CH2SCH3) -CH3
4-디메틸아미노-2-메틸-3-피리딜 -CH(CH2OR)(CH2CH2SCH3) -CH3
4-디메틸아미노-6-메틸-3-피리딜 -CH(CH2OR)(CH2CH2SCH3) -CH3
4-디메틸아미노-3-피리딜 -CH(CH2OR)(CH2CH2SCH3) -CH3
2,4-디클로로페닐 -CH(CH2CH3)(CH2O벤질) -CH3
2-클로로-4-메틸-페닐 -CH(CH2CH3)(CH2O벤질) -CH3
2-메틸-4-클로로-페닐 -CH(CH2CH3)(CH2O벤질) -CH3
2,4,6-트리메틸-페닐 -CH(CH2CH3)(CH2O벤질) -CH3
2-클로로-4-메톡시-페닐 -CH(CH2CH3)(CH2O벤질) -CH3
2-메틸-4-메톡시-페닐 -CH(CH2CH3)(CH2O벤질) -CH3
2,4-디메톡시-페닐 -CH(CH2CH3)(CH2O벤질) -CH3
4-디메틸아미노-2-메틸-3-피리딜 -CH(CH2CH3)(CH2O벤질) -CH3
4-디메틸아미노-6-메틸-3-피리딜 -CH(CH2CH3)(CH2O벤질) -CH3
4-디메틸아미노-3-피리딜 -CH(CH2CH3)(CH2O벤질) -CH3
2,4-디클로로페닐 -CH(n-부틸)2 -CH3
4-이소프로필-페닐 -CH(n-프로필)2 -CH3
4-클로로-페닐 -CH(n-프로필)2 -CH3
4-메톡시-페닐 -CH(n-프로필)2 -CH3
Ar R1 R2
4-t-부틸-페닐 -CH(n-프로필)2 -CH3
2-벤조푸라닐 -CH(n-프로필)2 -CH3
3,4-디메톡시-페닐 -CH(n-프로필)2 -CH3
2-클로로-페닐 -CH(n-프로필)2 -CH3
2-벤조티오페닐 -CH(n-프로필)2 -CH3
4-트리플루오로메틸-페닐 -CH(n-프로필)2 -CH3
4-메틸티오-페닐 -CH(n-프로필)2 -CH3
3-이소프로필-6-메톡시-페닐 -CH(n-프로필)2 -CH3
4-트리플루오로메톡시-페닐 -CH(n-프로필)2 -CH3
3-트리플루오로메틸-페닐 -CH(n-프로필)2 -CH3
디벤조푸라닐 -CH(n-프로필)2 -CH3
2,4-디클로로페닐 3-메틸사이클로헥실 -CH3
본 발명의 화합물은 실시예에 보다 상세히 기재되어 있는 방법을 포함하여, 공지된 유기 합성 기술에 의해 제조될 수 있으며, 일반적으로 유리 염기로서 사용될 수 있다. 또는, 본 발명의 화합물은 산 부가 염의 형태로 사용될 수 있다. 본 발명의 유리 염기 아미노 화합물의 산 부가 염은 당해 기술분야에 익히 공지되어 있는 방법을 사용하여 제조될 수 있으며, 유기 및 무기 산으로부터 형성될 수 있다. 적합한 유기 산에는 말레산, 푸마르산, 벤조산, 아스코르브산, 숙신산, 메탄설폰산, 아세트산, 옥살산, 프로피온산, 타르타르산, 살리실산, 시트르산, 글루콘산, 락트산, 만델산, 신남산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, 글리콜산, 글루탐산 및 벤젠설폰산이 포함된다. 적합한 무기 산에는 염산, 브롬산, 황산, 인산 및 질산이 포함된다.
CRF 수용체 길항제로서 유효량의 화합물은 다양한 분석법을 사용하여 측정할 수 있다. 본 발명의 적합한 CRF 길항제는 CRF의 이의 수용체로의 특정 결합을 억제할 수 있으며, CRF와 관련된 활성에 대해 길항작용할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 디소자(DeSouza) 등[참조: J. Neuroscience 7:88, 1987] 및 배타글리아(Battaglia) 등[참조: Synapse 1:572, 1987]이 발표한 분석법을 포함하여, 이러한 목적을 위해 하나 이상의 일반적으로 허용된 분석법에 의해 CRF 길항제로서 활성을 평가할 수 있다. 상기한 바와 같이, 적합한 CRF 길항제는 CRF 수용체 친화력을 나타내는 화합물을 포함한다. CRF 수용체 친화력은 방사선 표지된 CRF(예: [125I]티로신-CRF)가 이의 수용체(예: 랫트 대뇌 피질 막으로부터 제조된 수용체)로 결합하는 것을 억제하기 위한 화합물의 성능을 측정한 결합 조사에 의해 측정될 수 있다. 문헌[참조: DeSouza et al., supra, 1987]에 기재되어 있는 방사성 리간드 결합 분석법(radioligand binding assay)은 CRF 수용체에 대한 화합물의 친화력을 측정하기 위한 분석법을 제공한다. 이러한 활성은, 통상적으로 수용체로부터 방사선 표지된 리간드의 50%를 대체시키기 위해 필요한 화합물의 농도로서의 IC50으로부터 계산되고, 수학식 1에 의해 계산되는 "Ki" 값으로서 보고된다.
상기 수학식 1에서,
L은 방사성 리간드이고,
KD는 수용체에 대한 방사성 리간드의 친화력이다[참조: Cheng and Prusoff,Biochem. Pharmacol. 22:3099, 1973].
CRF 수용체 결합 억제 이외에, 화합물의 CRF 수용체 길항제 활성은 CRF와 관련된 활성에 대해 길항작용하는 화합물의 성능에 의해 정해질 수 있다. 예를 들면, CRF는 아데닐레이트 사이클라제 활성을 포함하여 다양한 생화학적 방법을 자극하는 것으로 공지되어 있다. 따라서, 화합물은, 예를 들면, cAMP 수준을 측정함으로써 CRF-자극 아데닐레이트 사이클라제 활성을 길항시키기 위한 이들의 성능에 의해 CRF 길항제로서 평가될 수 있다. 문헌[참조: Battaglia et al., supra, 1987]에 기재되어 있는 CRF 자극 아데닐레이트 사이클라제 활성 분석법은 CRF 활성에 길항작용을 하기 위한 화합물의 성능을 측정하기 위한 분석법을 제공한다. 따라서, CRF 수용체 길항제 활성은 일반적으로 초기 결합 분석법[예: 디소자(참조: supar, 1987)에 의해 기재되어 있음]을 포함하는 분석 기술로 측정한 다음, cAMP 스크리닝 프로토콜[예: 배타글리아(참조: supra, 1987)에 의해 기재되어 있음]에 의해 측정될 수 있다.
CRF 수용체 결합 친화력과 관련하여, 본 발명의 CRF 수용체 길항제는 Ki가 10μM 미만이다. 본 발명의 바람직한 양태에 있어서, CRF 수용체 길항제는 Ki가 1μM 미만, 보다 바람직하게는 0.25μM(즉, 250nM) 미만이다.
본 발명의 CRF 수용체 길항제는 CRF 수용체 부위에서 활성을 나타내고, 내분비, 정신과적 및 신경학적 질환 또는 질병을 포함하는 광범위한 범위의 질환 또는 질병을 치료하기 위한 치료제로서 사용될 수 있다. 보다 구체적으로, 본 발명의CRF 수용체 길항제는 CRF의 과다분비로부터 발생하는 생리학적 상태 또는 질환 치료에 유용할 것이다. CRF가 내분비, 스트레스에 대해 행동 및 자동 반응을 활성화시키고 조정하는 중추 신경전달 물질로 간주되기 때문에, 본 발명의 CRF 수용체 길항제는 신경정신성 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 CRF 수용체 길항제에 의해 치료될 수 있는 신경정신성 질환에는 우울증과 같은 정동성 질환; 일반화된 불안증 질환, 공황 질환, 강박 질환, 비정상 공격성과 같은 불안 관련 질환, 불안정한 협심증 및 반응성 고혈압과 같은 심혈관 이상; 및 신경성 식욕부진증, 폭식증 및 과민성 장 증후군과 같은 감정성 질환이 포함된다. CRF 길항제는 또한 다양한 질환 상태와 관련하여 스트레스 유발 면역 억제 뿐만 아니라 발작 치료에도 유용할 수 있다. 본 발명의 CRF 길항제의 다른 용도에는 영아 및 어른 모두에서 염증성 상태(예: 류마티스 관절염, 포도막염, 천식, 염증성 장 질환 및 G.I. 운동성), 쿠싱병(Cushing's disease), 영아 경축, 간질 및 기타 발작, 및 각종 약물 남용 및 투여 중지(알콜 중독을 포함함)의 치료를 포함한다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명의 화합물 및 이들의 동족체는 양전자 방출 단층촬영(PET) 리간드, 단일 광자 방출 전산화된 단층촬영(SPECT) 리간드 또는 기타 진단용 방사성 약제로서 사용될 수 있다. 적합한 동위원소(예: PET용11C 또는18F, 또는 SPECT용125I)의 혼입은 환자의 진단 또는 치료 처리에 유용한 약제를 제공할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 사용은 환자의 생리학적, 기능적 또는 생물학적 평가를 제공하거나, 질환 또는 병변 발견 및 평가를 제공한다.
본 발명의 또다른 양태에 있어서, 하나 이상의 CRF 수용체 길항제를 함유하는 약제학적 조성물을 나타내었다. 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 약제학적 조성물로서 제형화될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 CRF 수용체 길항제(즉, 화학식 I의 화합물) 및 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제를 포함한다. CRF 수용체 길항제는 바람직하게는 환자에게 허용되는 독성을 가지며 특정 질환을 치료하는데 유효한 양, 즉 CRF 수용체 길항제 활성을 성취하기에 충분한 양으로 조성물에 존재한다. 바람직하게는, 본 발명의 약제학적 조성물은 CRF 수용체 길항제를 투여 경로에 따라 투여량당 0.1 내지 250mg, 바람직하게는 1 내지 60mg의 양으로 포함할 수 있다. 적합한 농도 및 투여량은 당해 기술분야의 숙련가에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제는 당해 기술분야의 숙련가들에게 익히 공지되어 있다. 액체 용액으로서 제형화된 조성물에 있어서, 허용되는 담체 및/또는 희석제에는 식염수 및 멸균수가 포함되고, 산화방지제, 완충제, 정균제 및 기타 통상의 첨가제를 임의로 포함할 수 있다. 조성물은 또한 CRF 수용체 길항제 이외에, 희석제, 분산제, 표면 활성제, 결합제 및 윤활제를 함유하는 환제, 캡슐제, 입제 또는 정제로서 제형화될 수 있다. 당해 기술분야의 숙련가는 적합한 방법, 예를 들면, 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA 1990]에 기재되어 있는 바와 같은 허용되는 실시양태에 따라, CRF 수용체 길항제를 추가로 제형화시킬 수 있다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 내분비, 정신과적 및 신경학적 질환 또는질병을 포함하여 다양한 질환 또는 질병을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 이러한 방법은 본 발명의 화합물을 질환 또는 질병 치료에 충분한 양으로 온혈 동물에 투여함을 포함한다. 이러한 방법은 바람직하게는 약제학적 조성물의 형태로 본 발명의 CRF 수용체 길항제의 전신 투여를 포함한다. 본원에 사용한 바와 같이, 전신 투여는 경구 및 비경구 투여 방법을 포함한다. 경구 투여용으로, CRF 수용체 길항제의 적합한 약제학적 조성물은 산제, 입제, 환제, 정제 및 캡슐제 뿐만 아니라 액제, 시럽제, 현탁제 및 에멀젼제를 포함한다. 이들 조성물은 또한 풍미제, 방부제, 현탁제, 증점제, 유화제 및 기타 약제학적으로 허용되는 첨가제를 포함할 수 있다. 비경구 투여용으로, 본 발명의 화합물은 CRF 수용체 길항제 이외에 완충제, 산화방지제, 정균제 및 당해 용액에 통상적으로 사용되는 기타 첨가제를 함유할 수 있는 수성 주사액으로 제조될 수 있다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 화합물을 투여하여 광범위하게 다양한 질환 또는 질병을 치료할 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 우울증, 불안증 질환, 공황 질환, 강박 질환, 비정상 공격성, 불안정한 협심증, 반응성 고혈압, 신경성 식욕부진증, 폭식증, 과민성 장 증후군, 스트레스 유발 면역 억제, 발작, 염증, 쿠싱병, 영아 경축, 간질, 및 약물 남용 또는 투여 중지를 치료하기 위해 온혈 동물에 투여할 수 있다.
다음 실시예는 본 발명을 설명하기 위해 제공된 것으로, 제한하려는 것은 아니다.
실시예
본 발명의 CRF 수용체 길항제는 실시예 1 및 2에 기재되어 있는 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 실시예 3에는 본 발명의 화합물의 수용체 결합 활성(Ki)을 측정하는 방법이 제공되어 있는 반면, 실시예 4에는 CRF 자극 아데닐레이트 사이클라제 활성에 대해 본 발명의 화합물을 스크리닝하기 위한 분석법을 나타내었다.
실시예 1
화학식 IA의 대표적인 화합물의 합성
화학식 Ia'의 화합물
3-아미노-2-(2,4,6-트리메틸)페닐 피리딘(2)(여기서, X는 N이고, Ar은 2,4,6-트리메틸페닐이다)
3-아미노-2-클로로피리딘(1)(2g, 15mmol, 1당량), 트리메틸페닐보론산("Ar-B(OH)2")(2.3g, 14mmol, 0.9당량), 불화세슘(4.7g, 31mmol, 2당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.5g, 4%mol)의 혼합물을 N2대기하에 무수 DME에서 환류하에 밤새 가열시킨다. 실온으로 냉각시킨 후에, 용매를 감압하에 증발시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물(3×50mL)로 세척한다. 수성 상을 합하고, 에틸 아세테이트(3×50mL)로 추출시킨다. 유기 상을 합하고, 식염수(50mL)로 추출시킨 다음, Na2SO4로 건조시킨다. 화합물(2)을 용출 혼합물로서 헥산/에틸 아세테이트(8/2)를 사용하여 실리카 겔상에서 액체 크로마토그래피로 정제한다(Rf= 0.4). 투명한 오일 3g을 수득한다. LC/MS(파지티브)213(M+1).
3-아미노-2-(2,4-디클로로)페닐 피리딘(2')(여기서, X는 M이고, Ar은 2,4-디클로로페닐이다)
Ar-B(OH)2대신 2,4-디클로로페닐보론산을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 화합물(2)에 대해 사용한 바와 같은 동일한 방법을 사용한다. LC/MS(파지티브)238(M+1).
4-하이드록시-2-메틸-8-(2,4,6-트리메틸)페닐-1,7-나프티리딘(3)
m-크실렌 40mL 중의 3-아미노-2-(2,4,6-트리메틸)페닐 피리딘(2)(7.07mmol,1당량), 에틸아세토아세테이트 1.6mL(12mmol, 1.7당량) 및 파라톨루엔설폰산 200mg 용액을 딘-스탁 트랩(Dean-Stark trap)을 사용하여 약 1.5시간 동안 환류시킨다. m-크실렌을 제거한다. 잔류물을 디페닐에테르 4mL에 첨가하고, 모든 중간 화합물이 반응할때까지 가열시킨다(약 10분). 폐환시킨 다음, LC/MS를 실시한다. 실온으로 냉각시킨 후에, 헥산 100mL를 첨가하여 화합물(3)을 분해시켜, 추가의 정제없이 사용한다. LC/MS(파지티브)279(M+1).
4-하이드록시-2-메틸 8-(2,4-디클로로)페닐-1,7-나프티리딘(3')
화합물(2) 대신 화합물(2')을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 화합물(3)에 대해 사용한 바와 같은 동일한 방법을 사용한다. LC/MS(파지티브)305(M+1).
4-클로로-2-메틸 8-(2,4,6-트리메틸)페닐-1,7-나프티리딘(4)
4-하이드록시-2-메틸-8-트리메틸페닐-1,7-나프티리딘(3)은 POCl310mL에서 5시간 동안 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 얼음에 부어넣고, 6N NaOH 용액으로 중화시킨다. 생성물을 에틸 아세테이트(3×50mL)로 추출시킨다. 유기 상을 합하고, 물(2×50mL) 및 식염수(1×50mL)로 세척한 다음, 티오황산나트륨으로 건조시킨다. 화합물(4)을 실리카 겔상에서 액체 크로마토그래피로 정제한다[헥산/에틸 아세테이트(9/1), Rf= 0.6]. 반응은 정량적이다. LC/MS(파지티브)297(M+1).
4-클로로-2-메틸-8-(2,4-디클로로)페닐-1,7-나프티리딘(4')
화합물(3) 대신 화합물(3')을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 화합물(4)에 대해 사용한 바와 같은 동일한 방법을 사용한다. LC/MS(파지티브)342(M+1).
4-클로로-2-메틸-5-니트로-8-(2,4,6-트리메틸)페닐-1,7-나프티리딘(5)
4-클로로-2-메틸-8-트리메틸페닐-1,7-나프티리딘(4)(521mg, 1.76mmol, 1당량)은 빙욕에서 97%의 황산 0.9mL에 첨가한다. 혼합물을 55℃에서 가열하고, 70% 질산 124㎕(1.93mmol, 1.1당량)를 첨가한다. 이어서, 반응 혼합물을 55℃에서 5시간 동안 교반시키고, 냉각시킨 다음, 빙수 20mL에 부어넣고, 6N의 NaOH 용액으로 부분적으로 중화시킨다. 이어서, 생성물을 에틸 아세테이트(3×50mL)로 추출시킨다. 유기 상을 합하고, 물(2×50mL) 및 식염수(1×50mL)로 세척한 다음, 티오황산나트륨으로 건조시킨다. 화합물(5)을 다음 단계를 위해 추가로 정제하여 사용한다. LC/MS(파지티브)342(M+1).
4-클로로-2-메틸-5-니트로-8-(2,4-디클로로)페닐-1,7-나프티리딘(5')
화합물(4) 대신 화합물(4')을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 화합물(5)에 대해 사용한 바와 같은 동일한 방법을 사용한다.
4-(N-4-헵틸아미노)-2-메틸-5-니트로-8-(2,4,6-트리메틸)페닐-1,7-나프티리딘(6)
4-클로로-2-메틸-5-니트로-8-(2,4,6-트리메틸)페닐-1,7-나프티리딘(5)을 반응성 진공하에 165℃에서 파라톨루엔 설폰산을 사용하여 과량의 4-헵틸아민(0.5mL)으로 밤새 가열시킨다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시킨 다음, 실리카 겔 충전물을 통해 통과시킨다. 용매를 증발시키고 화합물(6)은 정제없이 다음 단계에 사용된다. 반응은 정량적이다. LC/MS(파지티브)421(M+1).
4-(N-4-헵틸아미노)-2-메틸-5-니트로-8-(2,4-디클로로)페닐-1,7-나프티리딘(6')
화합물(5) 대신 화합물(5')을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 화합물(6)에 대해 사용한 바와 같은 동일한 방법을 사용한다.
4-(N-4-헵틸아미노)-2-메틸-5-아미노-8-(2,4,6-트리메틸)페닐-1,7-나프티리딘(7)
4-(N-4-헵틸아미노)-2-메틸-5-니트로-8-(2,4,6-트리메틸)페닐-1,7-나프티리딘(6)을 P/C 현탁액(10% 및 메탄올 중의 아세트산 한방울)에 첨가한다. 혼합물을 수소 압력(35psi)하에 실온에서 20시간 동안 교반시킨다. 촉매를 셀라이트하에 여과시켜 제거한 다음, 용매를 증발시킨다. 화합물(7)은 다음 단계에 정제없이 사용한다. 반응은 정량적이다. LC/MS(파지티브)391(M+1).
4-(N-4-헵틸아미노)-2-메틸-5-아미노-8-(2,4-디클로로)페닐-1,7-나프티리딘(7')
THF(8.5mL) 중의4-(N-4-헵틸아미노)-2-메틸-5-니트로-8-(2,4-디클로로)페닐-1,7-나프티리딘(6')(153mg, 0.36mmol, 1당량) 용액에 물(4.3mL) 중의 Na2-S2-O3용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열한다, 실온으로 냉각시킨 후에, 4번째 생성물을 에틸 아세테이트(3×50mL)로 추출시킨다. 유기 상을 합하고, 물(2×50mL) 및 식염수(1×50mL)로 세척한 다음, 티오황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증발시키고, 화합물(7')을 PTLC[에틸 아세테이트/헥산(1/9), Rf= 0.1]로 정제한다.
화합물(8)
4-(N-4-헵틸아미노)-2-메틸-5-아미노-8-(2,4,6-트리메틸)페닐-1,7-나프티리딘(7)(0.4mmol) 100mg을 환류하에 16시간 동안 트리에틸오르토포르메이트(2mL)로 처리한다. 실온으로 냉각시킨 후에, 용매를 증발시키고, 생성물을 에틸 아세테이트(3×20mL)로 추출시킨다. 유기 상을 합하고, 물(10mL) 및 식염수(10mL)로 세척한 다음, 티오황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증발시키고, 화합물(8)을 PTLC[에틸 아세테이트/헥산(1/1)]로 정제한다. LC/MS(파지티브)400(M+1).
화합물(8')
화합물(7) 대신 화합물(7')을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 화합물(8)에 대해 사용한 바와 같은 동일한 방법을 사용한다.
화학식 Ia"의 화합물
3-아미노-2-클로로피리딘 대신 화합물(1)로서 2-클로로-아닐린을 사용하는 것을 제외하고는, 화학식 Ia"의 화합물은 상기한 바와 같이 동일한 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 기술을 사용하여, 다음 표 2에 기재되어 있는 화합물을 제조한다.
화학식 IA"의 대표적인 화합물
Ar R1 R2 MW
2,4-디클로로페닐 -CH(n-프로필)2 -CH3 426
4,6-디메톡시-페닐 -CH(n-프로필)2 -CH3 417
4-메톡시-6-메틸-페닐 -CH(n-프로필)2 -CH3 401
2,4-디클로로페닐 -CH(에틸)2 -CH3 398
2,4-디클로로페닐 -CH(n-부틸)2 -CH3 454
4-이소프로필-페닐 -CH(n-프로필)2 -CH3 400(M+1)
4-클로로-페닐 -CH(n-프로필)2 -CH3 393(M+1)
4-메톡시-페닐 -CH(n-프로필)2 -CH3 388(M+1)
4-t-부틸-페닐 -CH(n-프로필)2 -CH3 414(M+1)
2-벤조푸라닐 -CH(n-프로필)2 -CH3 398(M+1)
3,4-디메톡시-페닐 -CH(n-프로필)2 -CH3 392
2-클로로-페닐 -CH(n-프로필)2 -CH3 399
2-벤조티오페닐 -CH(n-프로필)2 -CH3 413
4-트리플오로메틸-페닐 -CH(n-프로필)2 -CH3 425
4-메틸티오-페닐 -CH(n-프로필)2 -CH3 403
5-이소프로필-2-메톡시-페닐 -CH(n-프로필)2 -CH3 429
4-트리플루오로메톡시-페닐 -CH(n-프로필)2 -CH3 441
3-트리플루오로메틸-페닐 -CH(n-프로필)2 -CH3 425
디벤조푸라닐 -CH(n-프로필)2 -CH3 447
2,4-디클로로페닐 3-메틸사이클로헥실 -CH3 424
실시예 2
화학식 IB 및 IC의 대표적인 화합물의 합성
화학식 Ib' 및 Ic'의 화합물
화합물(9)
4-(N-4-헵틸아미노)-2-메틸-5-아미노-8-(2,4,6-트리메틸)페닐-1,7-나프티리딘(7) 100mg(0.4mmol), 디브로모프로판 30㎕ 및 K2CO4100mg을 2-부타논 2mL에 용해시킨다. 반응 혼합물을 반응성 진공하에 85℃에서 4시간 동안 가열시킨다. 실온으로 냉각시킨 후에, 화합물(9)을 에틸 아세테이트(3×20mL)로 추출시킨다. 유기 상을 합하고, 물(10mL) 및 식염수(10mL)로 세척한 다음, 티오황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증발시키고, 화합물(9)을 PTLC[에틸 아세테이트/헥산(1/1)]로 정제한다.
화합물(9')
화합물(7) 대신 화합물(7')을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 화합물(9)에대해 사용한 바와 같은 동일한 방법을 사용한다.
화합물(10)
4-(4-헵틸아미노)-2-메틸-5-아미노-8-(2,4,6-트리메틸)페닐-1,7-나프티리딘(7) 100mg(0.4mmol), 디브로모프로판 30㎕ 및 K2CO3100mg을 2-부타논 2mL에 용해시킨다. 반응 혼합물을 반응성 진공하에 85℃에서 4시간 동안 가열시킨다. 실온으로 냉각시킨 후에, 화합물(10)을 에틸 아세테이트(3×20mL)로 추출시킨다. 유기 상을 합하고, 물(10mL) 및 식염수(10mL)로 세척한 다음, 티오황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증발시키고, 화합물(10)을 PTLC[에틸 아세테이트/헥산(1/1)]로 정제한다. LC/MS(파지티브)414(M+1).
화합물(10')
화합물(7) 대신 화합물(7')을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 화합물(10)에 대해 사용한 바와 같은 동일한 방법을 사용한다.
화학식 Ib" 및 Ic"의 화합물
3-아미노-2-클로로피리딘 대신 화합물(1)(여기서, X는 CH이다)로서 2-클로로-아닐린을 사용하는 것을 제외하고는, 화학식 Ib" 및 Ic"의 화합물은 상기한 바와 같은 동일한 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 기술을 사용하여,하기 화학식 Ic"[여기서, Ar은 2,4-디클로로페닐이고, R1은 -CH(n-프로필)2이며, R2는 -CH3(MW = 442)이다]의 대표적인 화합물이 제조된다.
실시예 3
CRF 수용체 결합 활성을 갖는 대표적인 화합물
본 발명의 화합물은 문헌[참조: DeSouza et al., J. Neurosci. 7:88-100, 1987]에 일반적으로 기재되어 있는 바와 같이 표준 방사성 리간드 결합 분석법에 의해 CRF 수용체에 대한 결합 활성을 평가할 수 있다. 다양한 방사선 표지된 CRF 리간드를 사용함으로써, 분석법은 CRF 수용체 아형을 갖는 본 발명의 화합물의 결합 활성을 평가하는데 사용될 수 있다. 간단히, 결합 분석법은 CRF 수용체로부터 방사선 표지된 CRF 리간드를 대체시킴을 포함한다.
보다 구체적으로, 결합 분석법은 사람에게 안전하게 형질감염된 튜브 1개당 대략 1×106개의 세포를 사용하여 1.5mL들이 에펜도르프 튜브(Eppendorf tube)에서 수행한다. 각각의 튜브는 비특이적 결합을 측정하기 위해 표지되지 않은 소바진, 유로텐신 I 또는 CRF(최종 농도: 1μM)의 존재 또는 부재하에 분석용 완충액[예: 식염수로 완충된 둘베코(Dulbeco) 인산염, 10mM의 염화마그네슘, 20pM의 바시트라신] 약 0.1mL, [125I]티로신-양(羊) CRF[최종 농도: 약 200μM 또는 스카차드(Scachard) 분석법으로 측정한 바와 같은 대락적인 KD] 0.1mL 및 CRF 수용체를 함유하는 세포의 막 현탁액 0.1mL를 포함한다. 혼합물은 22℃에서 2시간 동안 항온처리한 다음, 결합 및 유리 방사성 리간드를 원심분리시킨다. 펠릿을 2회 세척하고, 튜브는 펠릿의 상단부를 절단한 다음, 대략 80% 효율에서 방사능은 감마선 계측기로 모니터링한다. 모든 방사성 리간드 결합 데이터는 문손(Munson) 및 로드바드(Rodbard)[참조: Anal. Biochem. 107:220, 1990]의 비선형 최소제곱 곡선 적합 프로그램(LIGAND)을 사용하여 분석할 수 있다.
실시예 4
CRF-자극 아데닐레이트 사이클라제 활성
본 발명의 화합물은 또한 다양한 기능 시험에 의해 평가할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 CRF-자극 아데닐레이트 사이클라제 활성에 대해 스크리닝할 수 있다. CRF-자극 아데닐레이트 사이클라제 활성을 측정하기 위한 분석법은, 분석법을 전체 세포 제조에 적용하여 변화시켜 배타글리아 등[참조: Synapse 1:572, 1987]에 의해 일반적으로 기재된 바와 같이 수행할 수 있다.
보다 구체적으로, 표준 분석 혼합물은 최종 용적 0.5mL로 DMEM 완충액에 2mM L-글루타민, 20mM HEPES 및 1mM IMBX를 함유할 수 있다. 자극 연구에 있어서, 형질감염된 CRF 수용체를 갖는 전체 세포를 24-웰 플레이트에 위치시킨 다음, 다양한 농도의 CRF 관련 및 미관련 펩타이드를 사용하여 37℃에서 1시간 동안 배향시켜, 특정 수용체 아형의 약리학적 상관 특성을 정한다. 항온처리한 다음, 배지를 흡입하고, 일단 신선한 배지를 사용하여 1회 서서히 세정한 다음, 배지를 흡입한다. 세포내 cAMP의 양을 측정하기 위해, 95%의 에탄올 용액 300㎕ 및 20mM의 수성 염산을 각각의 웰에 첨가하고, 생성된 현탁액을 -20℃에서 16 내지 18시간 동안 항온처리한다. 상기 용액을 1.5mL들이 에펜도르프 튜브로 분리하고, 웰을 추가의 에탄올/수성 염산 200㎕로 세척한 다음, 제1 분획과 합한다. 샘플을 동결건조시킨 다음, 아세트산나트륨 완충액 500㎕로 재현탁시킨다. 샘플내의 cAMP는 매사추세츠주 스타우톤 소재의 바이오메디칼 테크놀로지즈 인코포레이티드(Biomedical Technologies Inc.)사의 단일 항체 키트를 사용하여 측정한다. 화합물의 기능적 평가를 위해, cAMP 생성의 80% 자극을 초래하는 단일 농도의 CRF 또는 관련 펩타이드는 다양한 농도(10-12내지 10-6M)의 경쟁 화합물과 함께 항온처리한다.
본 발명의 특정 양태가 실례를 들기 위해 본원에 기재되어 있을지라도, 본 발명의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않고 다양하게 변화될 수 있음을 인지할 것이다. 따라서, 본 발명은 첨부한 청구의 범위를 제외하고는 제한되지 않는다.

Claims (35)

  1. 입체이성체를 포함하는 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    상기 화학식 I에서,
    는 -N=CH-, -NH-CH2- 또는 -NH-(CH2)2-를 나타내고,
    X는 N 또는 CR3(여기서, R3은 수소 또는 C1-6알킬이다)이며,
    R1은 -CH(R4)(R5)[여기서, R4는 수소, C1-6알킬, 모노 또는 디(C3-6사이클로알킬)메틸, C3-6사이클로알킬, C3-6알케닐, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬카보닐옥시C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시C1-6알킬이고, R5는 C1-8알킬, 모노 또는 디(C3-6사이클로알킬)메틸, Ar1CH2, C3-6알케닐, C1-6알킬옥시C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 티에닐메틸, 푸라닐메틸, C1-6알킬티오C1-6알킬, 모르폴리닐, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬카보닐C1-6알킬, 이미다졸릴로 치환된 C1-6알킬, 또는 화학식 -(C1-6알칸디일)-O-CO-Ar1(여기서, Ar1은 페닐, 피리디닐, 또는 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 트리플루오로메틸 및 모르폴리닐로 치환된 C1-6알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐이거나, R4및 R5는 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께, C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C5-8사이클로알킬을 형성한다)의 라디칼이다]이고,
    R2는 C1-6알킬이며,
    Ar은 할로, C1-6알킬, 트리플루오로메틸, 시아노, C1-6알킬옥시, 벤질옥시, C1-6알킬티오, 니트로, 아미노, 및 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐, 또는 할로, C1-6알킬, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 시아노, C1-6알킬옥시, 벤질옥시, C1-6알킬티오, 니트로, 아미노, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노 및 피페리디닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 방향족 C3-12헤테로사이클이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 Ia'의 화합물.
    화학식 Ia'
  3. 제1항에 있어서, 화학식 Ia"의 화합물.
    화학식 Ia"
  4. 제1항에 있어서, 화학식 Ib'의 화합물.
    화학식 Ib'
  5. 제1항에 있어서, 화학식 Ib"의 화합물.
    화학식 Ib"
  6. 제1항에 있어서, 화학식 Ic'의 화합물.
    화학식 Ic'
  7. 제1항에 있어서, 화학식 Ic"의 화합물.
    화학식 Ic"
  8. 제1항에 있어서, Ar이 2,4-디클로로페닐인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, Ar이 2-클로로-4-메틸-페닐인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, Ar이 2-메틸-4-클로로-페닐인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, Ar이 2,4,6-트리메틸-페닐인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, Ar이 2-클로로-4-메톡시-페닐인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, Ar이 2-메틸-4-메톡시-페닐인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, Ar이 2,4-디메톡시-페닐인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, Ar이 4-디메틸아미노-2-메틸-3-피리딜인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, Ar이 4-디메틸아미노-6-메틸-3-피리딜인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, Ar이 4-디메틸아미노-3-피리딜인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, R1이 -CH(n-프로필)2인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, R1이 -CH(n-프로필)(CH2OCH3)인 화합물.
  20. 제1항에 있어서, R1이 -CH(벤질)(CH2OCH3)인 화합물.
  21. 제1항에 있어서, R1이 -CH(CH2OR)2(여기서, R은 각각 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된다)인 화합물.
  22. 제1항에 있어서, R1이 -CH(CH2OR)(에틸)(여기서, R은 각각 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된다)인 화합물.
  23. 제1항에 있어서, R1이 -CH(CH2OR)(n-부틸)(여기서, R은 각각 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된다)인 화합물.
  24. 제1항에 있어서, R1이 -CH(CH2OR)2(t-부틸)(여기서, R은 각각 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된다)인 화합물.
  25. 제1항에 있어서, R1이 -CH(CH2OR)(4-클로로벤질)(여기서, R은 각각 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된다)인 화합물.
  26. 제1항에 있어서, R1이 -CH(CH2OR)(CH2CH2SCH3)(여기서, R은 각각 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된다)인 화합물.
  27. 제1항에 있어서, R1이 -CH(CH2CH3)(CH2O벤질)인 화합물.
  28. 제1항에 있어서, R2가 메틸인 화합물.
  29. 제1항에 있어서, R2가 에틸인 화합물.
  30. 제1항의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
  31. 제30항의 약제학적 조성물의 유효량을 동물에게 투여함을 포함하여, 온혈 동물에서 CRF의 과다분비를 나타내는 질환을 치료하는 방법.
  32. 제31항에 있어서, 질환이 발작인 방법.
  33. 제31항에 있어서, 질환이 불안증인 방법.
  34. 제31항에 있어서, 질환이 우울증인 방법.
  35. 제31항에 있어서, 질환이 과민성 장 증후군인 방법.
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