DE60215637T2 - Tri- und tetraaza-acenaphthylen-derivate als crf-rezeptor-antagonisten - Google Patents

Tri- und tetraaza-acenaphthylen-derivate als crf-rezeptor-antagonisten Download PDF

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Description

  • Fachgebiet
  • Diese Erfindung betrifft allgemein CRF-Rezeptor-Antagonisten und Verfahren zur Behandlung von Störungen durch Verabreichung solcher Antagonisten an einen Warmblüter, der dessen bedarf.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Der erste Corticotropin-Releasing-Faktor (CRF) wurde aus Schafshypothalami isoliert und als ein Peptid aus 41 Aminosäuren identifiziert (Vale et al., Science 213: 1394–1397, 1981). Anschließend wurden Sequenzen des CRF von Menschen und Ratten isoliert und es wurde bestimmt, dass sie identisch sind, sich aber vom Schafs-CRF in 7 der 41 Aminosäurereste unterscheiden (Rivier et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 80: 4851, 1983; Shibahara et al., EMBO. J. 2: 775, 1983).
  • Es wurde gefunden dass CRF tief greifende Veränderungen in der Funktion des endokrinen Nerven- und Immun-Systems erzeugt. Man glaubt, dass CRF der hauptsächliche physiologische Regulator der basalen und stressbedingten Abgabe von adrenocorticotropem Hormon ("ACTH"), β-Endorphin und anderen von Proopiomelanocortin ("POMC") abgeleiteten Peptiden aus dem Hypophysenvorderlappen ist (Vale et al., Science 213: 1394–1397, 1981). In Kürze, man glaubt, dass CRF seine biologischen Wirkungen durch Binden an einen Plasmamembranrezeptor auslöst, von dem gefunden worden ist, dass er überall in Gehirn (DeSouza et al., Science 224: 1449–1451, 1984), Hypophyse (DeSouza et al., Methods Enzymol. 124: 560, 1986; Wynn et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 110: 602–608, 1983), Nebennieren (Udelsman et al., Nature 319: 147–150, 1986) und Milz (Webster E. L. und DeSouza E. B., Endocrinology 122: 609–617, 1988) verteilt ist. Der CRF-Rezeptor wird an ein GTP-bindendes Protein gekuppelt (Perrin et al., Endocrinology 118: 1171–1179, 1986), das einen CRF-stimulierten Anstieg in der intrazellulären Erzeugung von cAMP vermittelt (Bilezikjian L. M. und Vale W. W., Endocrinology 113: 657–662, 1983). Der Rezeptor für CRF ist jetzt aus Gehirn von Ratten (Perrin et al., Endo 133 (6): 3058–3061, 1993) und Menschen (Chen et al., PNAS 90 (19): 8967–8971, 1993; Vita et al., FEBS 335 (1): 1–5, 1993) geklont worden. Dieser Rezeptor ist ein Protein aus 415 Aminosäuren, das sieben membrandurchspannende Domänen umfasst. Ein Identitätsvergleich zwischen Sequenzen von Ratten und Menschen zeigt ein hohes Ausmaß an Homologie (97%) auf der Aminosäureebene.
  • Man glaubt auch, dass CRF zusätzlich zu seiner Rolle beim Stimulieren der Erzeugung von ACTH und POMC viele der endokrinen, autonomen und Verhaltens-Reaktionen auf Stress koordiniert und an der Pathophysiologie affektiver Psychosen beteiligt sein kann. Außerdem glaubt man, dass CRF ein Schlüsselvermittler bei der Kommunikation zwischen den Immun-, Zentralnerven-, endokrinen und kardiovaskulären Systemen ist (Crofford et al., J. Clin. Invest. 90: 2555–2564, 1992; Sapolsky et al., Science 238: 522–524, 1987; Tilders et al., Regul. Peptides 5: 77–84, 1982). Insgesamt scheint CRF einer der entscheidenden Neurotransmitter des Zentralnervensystems zu sein und spielt eine ausschlaggebende Rolle beim Integrieren der Gesamtreaktion des Körpers auf Stress.
  • Verabreichung von CRF direkt ans Gehirn löst Verhaltens-, physiologische und endokrine Reaktionen aus, die mit denjenigen identisch sind, die für ein Tier beobachtet werden, das einer aufreibenden Umgebung ausgesetzt ist. Zum Beispiel führt intrazerebroventrikuläre Injektion von CRF zu Verhaltensaktivierung (Sutton et al., Nature 297: 331, 1982), persistenter Aktivierung des Elektroenzephalogramms (Ehlers et al., Brain Res. 278: 332, 1983), Stimulation des sympathoadrenomedullären Weges (Brown et al., Endocrinology 110: 928, 1982), einem Anstieg der Herzfrequenz und des Blutdrucks (Fisher et al., Endocrinology 110: 2222, 1982), einem Anstieg im Sauerstoffverbrauch (Brown et at., Life Sciences 30: 207, 1982), einer Veränderung der Magen-Darm-Aktivität (Williams et al., Am. J. Physiol. 253: G582, 1987), einer Unterdrückung der Nahrungsaufnahme (Levine et al., Neuropharmacology 22: 337, 1983), einer Modifikation des Sexualverhaltens (Sirinathsinghji et al., Nature 305: 232, 1983) und einer Beeinträchtigung der Immunfunktion (Irwin et al., Am. J. Physiol. 255: R744, 1988).
  • Außerdem deuten klinische Daten darauf hin, dass CRF im Gehirn bei Depression, angstbedingten Störungen und Magersucht hypersezerniert werden kann (DeSouza, Ann. Reports in Med. Chem. 25: 215–223, 1990). Folglich deuten klinische Daten darauf hin, dass CRF-Rezeptor-Antagonisten neue antidepressive und/oder anxiolytische Arzneistoffe darstellen können, die bei der Behandlung der neuropsychiatrischen Störungen, die Hypersekretion des CRF zeigen, verwendbar sein können.
  • Die ersten CRF-Rezeptor-Antagonisten waren Peptide (siehe z.B. Rivier et al., US-Patent Nr. 4,605,642; Rivier et al., Science 224: 889, 1984). Obwohl diese Peptide etablierten, dass CRF-Rezeptor-Antagonisten die pharmakologischen Reaktionen auf CRF abschwächen können, leiden Peptid-CRF-Rezeptor-Antagonisten an den üblichen Nachteilen von Peptid-Therapeutika einschließlich Mangel an Stabilität und beschränkter oraler Wirksamkeit. Erst vor kurzem ist über CRF-Rezeptor-Antagonisten aus kleinen Molekülen berichtet worden. Zum Beispiel ist über substituierte 4-Thio-5-oxo-3-pyrazolinderivate (Abreu et al., US-Patent Nr. 5,063,245) und substituierte 2-Aminothiazolderivate (Courtemanche et al, Australisches Patent Nr. AU-A-41399/93) als CRF-Rezeptor-Antagonisten berichtet worden. Es wurde gefunden, dass diese speziellen Derivate beim Hemmen der Bindung von CRF an seinen Rezeptor im Bereich von 1–10 μM bzw. im Bereich von 0,1–10 μM wirksam sind.
  • Aufgrund der physiologischen Bedeutung von CRF bleibt die Entwicklung biologisch wirksamer kleiner Moleküle, die bedeutende CRF-Rezeptor-Bindungsaktivität aufweisen und die fähig sind, dem CRF-Rezeptor entgegenzuwirken, ein wünschenswertes Ziel. Solche CRF-Rezeptor-Antagonisten würden bei der Behandlung endokriner, psychiatrischer und neurologischer Beschwerden oder Erkrankungen einschließlich stressbedingter Störungen im Allgemeinen verwendbar sein.
  • Obwohl bedeutende Schritte in Richtung des Erreichens einer CRF-Regulation durch Verabreichung von CRF-Rezeptor-Antagonisten gemacht worden sind, bleibt im Fachgebiet ein Bedarf an wirksamen CRF-Rezeptor-Antagonisten aus kleinen Molekülen. Es gibt auch einen Bedarf an Arzneimitteln, die solche CRF-Rezeptor-Antagonisten enthalten, sowie an Verfahren, die deren Verwendung zum Behandeln von zum Beispiel stressbedingten Störungen betreffen. Die vorliegende Erfindung erfüllt diese Bedürfnisse und stellt andere damit in Verbindung stehende Vorteile bereit.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • In Kürze, diese Erfindung ist allgemein auf CRF-Rezeptor-Antagonisten und spezieller auf CRF-Rezeptor-Antagonisten mit der folgenden allgemeinen Struktur (I):
    Figure 00040001
    einschließlich Stereoisomerer, Arzneistoffvorstufen und pharmazeutisch verträglicher Salze davon gerichtet, wobei R1, R2, R4, R5, R6, A, X und Y wie nachstehend definiert sind.
  • Die CRF-Rezeptor-Antagonisten dieser Erfindung weisen über einen breiten Bereich therapeutischer Anwendungen Nutzen auf und können zum Behandeln einer Vielfalt von Störungen oder Erkrankungen einschließlich stressbedingter Störungen verwendet werden. Solche Verfahren schließen das Verabreichen einer wirksamen Menge eines CRF-Rezeptorantagonisten dieser Erfindung, vorzugsweise in Form eines Arzneimittels, an ein Tier, das dessen bedarf, ein. Folglich werden in einer anderen Ausführungsform Arzneimittel offenbart, die einen oder mehrere CRF-Rezeptor-Antagonisten dieser Erfindung zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Verdünnungsmittel enthalten.
  • Diese und andere Aspekte der Erfindung werden nach Einsichtnahme der folgenden ausführlichen Beschreibung offensichtlich werden. Zu diesem Zweck sind hier verschiedene Referenzen dargelegt, die bestimmte Verfahren, Verbindungen und/oder Zusammensetzungen ausführlicher beschreiben.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung ist allgemein auf CRF-Rezeptor-Antagonisten der folgenden Struktur (I):
    Figure 00050001
    oder ein Stereoisomer oder pharmazeutisch verträgliches Salz davon gerichtet,
    wobei:
    A eine Bindung ist;
    X Stickstoff oder CR3 ist;
    Y -C(R8)= ist;
    R1 Phenyl ist, wobei mindestens ein Wasserstoffatom durch einen Substituenten ersetzt ist, ausgewählt aus: Halogen, Cyano, einem geradkettigen oder verzweigten gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoff, der 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, einem geradkettigen oder verzweigten gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoff, der 1 bis 10 durch eine Sauerstoffbrücke gebundene Kohlenstoffatome enthält, einem geradkettigen oder verzweigten gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoff, der 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, die mindestens ein durch Halogen ersetztes Wasserstoffatom aufweisen;
    R2 ein geradkettiger oder verzweigter gesättigter aliphatischer Kohlenwasserstoff ist, der 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält;
    R3 Wasserstoff ist;
    R4 ein geradkettiger oder verzweigter gesättigter aliphatischer Kohlenwasserstoff ist, der 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält oder ein geradkettiger oder verzweigter gesättigter aliphatischer Kohlenwasserstoff der 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, die durch einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoff substituiert sind, der 1 bis 10 durch eine Sauerstoffbrücke gebundene Kohlenstoffatome enthält;
    R5 Wasserstoff ist;
    R6 Wasserstoff ist;
    R8 Wasserstoff ist.
  • Wie sie hier verwendet werden, haben die vorstehenden Begriffe die folgende Bedeutung:
    "Alkyl" bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten, nicht cyclischen oder cyclischen, ungesättigten oder gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoff, der 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, während der Begriff "Niederalkyl" die gleiche Bedeutung wie Alkyl hat, aber 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält. Typische gesättigte geradkettige Alkylreste schließen Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl und dergleichen ein, während gesättigte verzweigte Alkylreste Isopropyl, sek.-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Isopentyl und dergleichen einschließen. Typische gesättigte cyclische Alkylreste schließen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, -CH2-Cyclopropyl, -CH2-Cyclobutyl, -CH2-Cyclopentyl, -CH2-Cyclohexyl und dergleichen ein, während ungesättigte cyclische Alkylreste Cyclopentenyl und Cyclohexenyl und dergleichen einschließen. Cyclische Alkylreste werden auch als "homocyclische Ringe" bezeichnet und schließen di- und polyhomocyclische Ringe, wie Decalin und Adamantyl, ein. Ungesättigte Alkylreste enthalten mindestens eine Doppel- oder Dreifachbindung zwischen benachbarten Kohlenstoffatomen (als "Alkenyl" bzw. "Alkynyl", bezeichnet). Typische geradkettige und verzweigte Alkenykeste schließen Ethylenyl, Propylenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, Isobutylenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Methyl-1-Butenyl, 2-Methyl-2-Butenyl, 2,3-Dimethyl-2-butenyl und dergleichen ein, während typische geradkettige und verzweigte Alkinyleste Acetylenyl, Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 1-Pentinyl, 2-Pentinyl, 3-Methyl-1-butinyl und dergleichen einschließen.
  • "Aryl" bedeutet eine aromatische carbocyclische Einheit, wie Phenyl oder Naphthyl.
  • "Arylalkyl" bedeutet einen Alkylrest, bei dem mindestens ein Alkylwasserstoffatom mit einer Aryleinheit ersetzt ist, wie Benzyl, -CH2-(1- oder 2-Naphthyl), -(CH2)2-Phenyl, -(CH2)3-Phenyl, -CH(-Phenyl)2 und dergleichen.
  • "Heteroaryl" bedeutet einen aromatischen heterocyclischen Ring aus 5 bis 10 Gliedern, der mindestens ein aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewähltes Heteroatom aufweist und der mindestens ein Kohlenstoffatom enthält, wobei sowohl mono- als auch bicyclische Ringsysteme eingeschlossen sind. Typische Heteroarylreste schließen Furyl, Benzofuranyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl, Pyrrolyl, Indolyl, Isoindolyl, Azaindolyl, Pyridyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Benzoxazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Thiazolyl, Benzothiazolyl, Isothiazolyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl und Chinazolinyl ein (aber sind nicht darauf beschränkt).
  • "Heteroarylalkyl" bedeutet einen Alkylrest, bei dem mindestens ein Alkylwasserstoffatom mit einer Heteroaryleinheit ersetzt ist, wie -CH2-Pyridinyl, -CH2-Pyrimidinyl und dergleichen.
  • "Heterocyclus" (hier auch als "heterocyclischer Ring" bezeichnet) bedeutet einen 5- bis 7-gliedrigen monocyclischen oder 7- bis 14-gliedrigen polycyclischen, heterocyclischen Ring, der entweder gesättigt, ungesättigt oder aromatisch ist und der 1 bis 4 unabhängig aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählte Heteroatome enthält, und wobei die Stickstoff- und Schwefelheteroatome gegebenenfalls oxidiert sein können, und das Stickstoffheteroatom gegebenenfalls quaternisiert sein kann, wobei bicyclische Ringe, bei denen einer der vorstehenden Heterocyclen mit einem Benzolring kondensiert ist, sowie tricyclische (und höhere) heterocyclische Ringe eingeschlossen sind. Der Heterocyclus kann über ein beliebiges Heteroatom oder Kohlenstoffatom gebunden sein. Heterocyclen schließen Heteroarylreste, wie sie vorstehend definiert sind, ein. So schließen Heterocyclen zusätzlich zu den vorstehend aufgeführten aromatischen Heteroarylresten auch Morpholinyl, Pyrrolidinonyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Hydantoinyl, Valerolactamyl, Oxiranyl, Oxetanyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydropyridinyl, Tetrahydropyrimidinyl, Tetrahydrothiophenyl, Tetrahydrothiopyranyl, Tetrahydropyrimidinyl, Tetrahydrothiophenyl, Tetrahydrothiopyranyl und dergleichen ein (aber sind nicht darauf beschränkt).
  • "Heterocycloalkyl" bedeutet einen Alkylrest, bei dem mindestens ein Alkylwasserstoffatom mit einem Heterocyclus ersetzt ist, wie -CH2-Morpholinyl und dergleichen.
  • "Cycloalkyl" bedeutet einen gesättigten oder ungesättigten (aber nicht aromatischen) carbocyclischen Ring, der 3 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, wie Cyclopentan, Cyclohexan, Cycloheptan, Cyclohexen und dergleichen.
  • "Cycloalkylcycloalkyl" bedeutet einen Cycloalkylring, der mit einem Cycloalkylring kondensiert ist, wie Decalin.
  • "Cycloalkylaryl" bedeutet einen Cycloalkylring, der mit einem Arylrest kondensiert ist, wie Tetralin.
  • "Cycloalkylheterocyclus" bedeutet einen Cycloalkylring, der mit einem heterocyclischen Ring kondensiert ist.
  • Der Begriff "substituiert", wie er hier verwendet wird, bedeutet einen beliebigen der vorstehenden Reste (z.B. Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocyclus, Heterocycloalkyl, usw.), wobei mindestens ein Wasserstoffatom durch einen Substituenten ersetzt ist. Im Fall eines Ketosubstituenten ("-C(=O)-") sind zwei Wasserstoffatome ersetzt. Wenn substituiert, umfassen "Substituenten" innerhalb des Zusammenhangs dieser Erfindung Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Haloalkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Arylalkyl, substituiertes Arylalkyl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Heteroarylalkyl, substituiertes Heteroarylalkyl, einen Heterocyclus, einen substituierten Heterocyclus, Heterocycloalkyl, substituiertes Heterocycloalkyl, -NRaRb, -NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)NRaRb, -NRaC(=O)ORb, -NRaSO2Rb, -ORa, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRb, -OC(=O)NRaRb, -SH, -SRa, -SORa, -S(=O)2Ra, -OS(=O)2Ra, -S(=O)2ORa, wobei Ra und Rb gleich oder verschieden und unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Haloalkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Arylalkyl, substituiertes Arylalkyl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Heteroarylalkyl, substituiertes Heteroarylalkyl, ein Heterocyclus, ein substituierter Heterocyclus, Heterocycloalkyl oder substituiertes Heterocycloalkyl sind.
  • "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom und Iod.
  • "Haloalkyl" bedeutet einen Alkylrest, der mindestens ein durch Halogen ersetztes Wasserstoffatom aufweist, wie Trifluormethyl und dergleichen.
  • "Alkoxy" bedeutet eine Alkyleinheit, die durch eine Sauerstoffbrücke gebunden ist (d.h. -O-Alkyl), wie Methoxy, Ethoxy und dergleichen.
  • "Alkylthio" bedeutet eine Allcyleinheit, die durch eine Schwefelbrücke gebunden ist (d.h. -S-Alkyl), wie Methylthio, Ethylthio und dergleichen.
  • "Alkylsulfonyl" bedeutet eine Alkyleinheit, die durch eine Sulfonylbrücke gebunden ist (d.h. -SO2-Alkyl), wie Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl und dergleichen.
  • "Alkylamino" und "Dialkylamino" bedeuten eine oder zwei Alkyleinheiten, die durch eine Stickstoffbrücke gebunden sind (d.h. -N-Alkyl), wie Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino und dergleichen.
  • "Hydroxyalkyl" bedeutet einen Alkylrest, der mit mindestens einer Hydroxylgruppe substituiert ist.
  • "Mono- oder Di(cycloalkyl)methyl" stellt eine Methylgruppe dar, die mit einem oder zwei Cycloalkylresten substituiert ist, wie Cyclopropylmethyl, Dicyclopropylmethyl und dergleichen.
  • "Alkylcarbonylalkyl" stellt einen Alkylrest dar, der mit einem Rest -C(=O)-Alkyl substituiert ist "Alkylcarbonyloxyalkyl" stellt einen Alkylrest dar, der mit einem Rest -C(=O)O-Alkyl oder einem Rest -OC(=O)-Alkyl substituiert ist.
  • "Alkyloxyalkyl" stellt einen Alkylrest dar, der mit einem Rest -O-Alkyl substituiert ist.
  • "Alkylthioalkyl" stellt einen Alkylrest dar, der mit einem Rest -S-Alkyl substituiert ist.
  • "Mono- oder Di(alkyl)amino" stellt eine Aminogruppe dar, die mit einem Alkylrest bzw. mit zwei Alkylresten substituiert ist.
  • "Mono- oder Di(alkyl)aminoalkyl" stellt einen Alkylrest dar, der mit einem Mono- oder Di(alkyl)aminorest substituiert ist.
  • In Abhängigkeit von den Substituenten A, X und Y schließen typische Verbindungen dieser Erfindung die folgenden Strukturen (XIa) und (XIb) ein
    Figure 00100001
  • In spezielleren Ausführungsformen dieser Erfindung schließen typische Reste R1 dieser Erfindung 2,4-Dichlorphenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 2-Chlor-4-methylphenyl, 2-Methyl-4-chlorphenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl, 2-Chlor-4-methoxyphenyl, 2-Methyl-4-methoxyphenyl, 2,4-Dimethoxyphenyl, 2-Trifluormethyl-4-chlorphenyl, 3-Methoxy-4-chlorphenyl, 2,5-Dimethoxy-4-chlorphenyl, 2-Methoxy-4-trichlormethylphenyl, 2-Methoxy-4-isopropylphenyl, 2-Methoxy-4-trifluormethylphenyl, 2-Methoxy-4-isopropylphenyl, 2-Methoxy-4-methylphenyl, 4-Methyl-6-dimethylaminopyridin-3-yl, 4-Dimethylamino-6-methylpyridin-3-yl, 6-Dimethylaminopyridin-3-yl und 4-Dimethylaminopyridin-3-yl ein (aber sind nicht darauf beschränkt).
  • In ähnlicher Weise schließen typische Reste R2 Wasserstoff und Alkyl, wie Methyl und Ethyl, ein, während typische Reste R3 Wasserstoff, Halogen, wie Chlor, Fluor und Brom, Alkyl, wie Methyl und Ethyl, oder Haloalkyl, wie Trifluormethyl, einschließen.
  • Bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung sind:
    7-Methyl-1-(1-propylbutyl)-5-[4-(1,1,2-trifluorethyl)-2-trifluormethylphenyl]-1,2,2a,3,4,5-exahydro-1,5,6,8-tetraazaacenaphtylen (5-1-1),
    3-Methyl-4-[7-methyl-1-(1-propylbutyl)-3,4-dihydro-1H-1,5,6,8-tetraazaacenaphthylen-5-yl]benzonitril (5-1-2),
    4-[1-(1-Ethylpropyl)-7-methyl-3,4-dihydro-1H-1,5,6,8-tetraazaacenaphthylen-5-yl]-3-methylbenzonitril (5-1-3),
    3-Chlor-4-[7-methyl-1-(1-propylbutyl)-3,4-dihydro-1H-1,5,6,8-tetraazaacenaphthylen-5-yl]benzonitril (5-1-4),
    3-Chlor-4-[1-(1-ethylpropyl)-7-methyl-3,4-dihydro-1H-1,5,6,8-tetraazaacenaphthylen-5-yl]benzonitril (5-1-5),
    5-(2,4-Bistrifluormethylphenyl)-1-(1-ethylpropyl)-7-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-1,5,6,8-tetraazaacenaphthylen (5-1-6),
    5-(2,4-Bistrifluormethylphenyl)-7-methyl-1-(1-propylbutyl)-1,3,4,5-tetrahydro-1,5,6-triazaacenaphthylen (6-1-1).
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können im Allgemeinen als freie Base verwendet werden. In einer anderen Ausführungsform können die Verbindungen dieser Erfindung in Form von Säureadditionssalzen verwendet werden. Säureadditionssalze der Aminoverbindungen der vorliegenden Erfindung als freie Base können durch im Fachgebiet bekannte Verfahren hergestellt werden und können aus organischen und anorganischen Säuren gebildet werden.
  • Geeignete organische Säuren schließen Malein-, Äpfel-, Fumar-, Benzoe-, Ascorbin-, Bernstein-, Methansulfon-, p-Toluolsulfon-, Essig-, Oxal-, Propion-, Wein-, Salicyl-, Citronen-, Glucon-, Milch-, Mandel-, Zimt-, Asparagin-, Stearin-, Palmitin-, Glycol-, Glutamin- und Benzolsulfonsäure ein. Geeignete anorganische Säuren schließen Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor- und Salpetersäure ein. So soll der Begriff "pharmazeutisch verträgliches Salz" der Struktur (I) eine beliebige und alle verträglichen Salzformen umfassen.
  • Allgemein können die Verbindungen der Struktur (I) gemäß den organischen Synthesetechniken, die denjenigen, die auf diesem Gebiet erfahren sind, bekannt sind, sowie durch die typischen Verfahren, die in den Beispielen dargelegt sind, hergestellt werden.
  • Insbesondere können Verbindungen der Formel (XIa) gemäß dem folgenden Schema 1 hergestellt werden, wobei von Verbindungen (XIII) ausgegangen wird, bei denen die Hydroxygruppe in geeigneter Weise mit einer geeigneten Schutzgruppe (Pg) geschützt ist, deren Herstellung in den folgenden Beispielen beschrieben ist: Schema 1
    Figure 00120001
    wobei:
  • Schritt a für eine oxidative Spaltung der Doppelbindung durch zum Beispiel Ozonisierung, gefolgt von einer reduktiven Aufarbeitung steht;
  • Schritt b für eine Umwandlung der Hydroxygruppe in eine Abgangsgruppe, wie Mesylat, steht;
  • Schritt c für eine Alkylierung mit dem geeigneten Anilinderivat R1NH2 unter stark basischen Bedingungen, gefolgt von einer intramolekularen "in situ"-Cyclisierung steht;
  • Schritt d für eine Abspaltung der Hydroxyschutzgruppe steht (z.B. Et3N–3 HF in DMF über Nacht bei Raumtemperatur);
  • Schritt e für eine Umwandlung der Hydroxygruppe in eine Abgangsgruppe, wie Mesylat, steht;
  • Schritt f für eine Umsetzung mit dem geeigneten Amin R4NH2 durch Erwärmen steht;
  • Schritt g für eine Dehydrierung durch Oxidation mit dem geeigneten Oxidationsmittel (z.B. DDQ steht.
  • Die Ausgangsverbindungen (XIII) können in geeigneter Weise gemäß dem folgenden Schema 2 hergestellt werden: Schema 2
    Figure 00130001
    wobei
  • Schritt a' für eine Umsetzung mit dem geeigneten Amidin und intramolekulare Cyclisierung unter basischen Bedingungen (d.h. McONa, Toluol unter Rückfluss) steht;
  • Schritt b' für eine Chlorierung steht (in ähnlicher Weise wie in Wayne G. C. et al., J. Prakt. Chem., (2000), 342(5), 504-7 beschrieben);
  • Schritt c' für eine Allylierung mit Allyliodid bei 0°C unter basischen Bedingungen (z.B. LiHMDS) steht;
  • Schritt d' für eine Reduktion der Estergruppe mit einem geeigneten Reduktionsmittel, z.B. DIBA1-H, unter üblichen Bedingungen (CH2Cl2, 0°C bis Raumtemperatur) steht;
  • Schritt e' für einen Schutz der Hydroxygruppe, vorzugsweise mit t-BuPh2SiCl (TBP), in DMF mit DMAP als Katalysator (0°C bis Raumtemperatur) steht.
  • Verbindungen der Formel (XIb) können in geeigneter Weise gemäß dem folgenden Schema 3 ausgehend von Verbindungen der Formel (XXV) hergestellt werden: Schema 3
    Figure 00140001
    wobei:
  • Schritt a'' für eine Homologisierung eines Kohlenstoffatoms durch eine Wittig-Reaktion mit dem geeigneten Ylid in Gegenwart einer geeigneten organischen Base, wie n-BuLi, steht. Die Umsetzung wird in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Acetonitril, oder einem Ether, wie Tetrahydrofuran, ausgeführt;
  • Schritt b'' für eine gewöhnliche Hydrolyse des Enolethers (XXVI) unter sauren Bedingungen (z.B. HCl in THF) steht;
  • Schritt c'' für eine Reduktion der Aldehydgruppe durch ein geeignetes Reduktionsmittel (z.B. NaBH4) steht;
  • Schritt d'' für einen Schutz der Hydroxygruppe, vorzugsweise mit t-BuMe2SiCl(TBS), in DMF mit Imidazol und DMAP als Katalysator (0°C bis Raumtemperatur) steht;
  • Schritt e'' für eine Mikrowellen-unterstützte Buchwald-Reaktion mit dem geeigneten Anilinderivat R1NH2 steht;
  • Schritt f'' für eine Abspaltung der Hydroxyschutzgruppe steht (z.B. Et3N – 3 HF in DMF über Nacht bei Raumtemperatur);
  • Schritt g'' für eine Umwandlung der Hydroxygruppe in eine Abgangsgruppe, wie Mesylat, steht;
  • Schritt h'' für eine intramolekulare Cyclisierung unter basischen Bedingungen steht.
  • In einer anderen Ausführungsform können die Endverbindungen (XIb) aus Verbindungen (XXXI) durch intramolekulare Cyclisierung, zum Beispiel durch Mesylierung der Hydroxygruppe unter basischen Bedingungen (d.h. Et3N), gefolgt von einer in situ-Cyclisierung (Schritt i'') erhalten werden.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind R3, R5, R6 und R8 für die Verbindungen (XIa) und (XIb) Wasserstoff.
  • Beispiele geeigneter Hydroxyschutzgruppen schließen Trihydrocarbylsilylether, wie den Trimethylsilyl- oder t-Butyldimelhylsilylether, ein. Die Hydroxylschutzgruppen können durch bekannte Standardverfahren entfernt werden (wie diejenigen, die in Protective Groups in Organic Chemistry, Seiten 46–119, Herausgegeben von J. F. W. McOmie (Plenum Press, 1973) beschrieben sind). Wenn zum Beispiel Rb eine t-Butyldimethylsilylgruppe ist, kann diese durch Behandlung mit Triethylamintrihydrofluorid entfernt werden.
  • Der Erfindungsgegenstand schließt auch Isotopen-markierte Verbindungen ein, die mit denjenigen identisch sind, die in Formel I und folgenden vorgetragen sind, wobei jedoch ein oder mehrere Atome durch ein Atom mit einer Atommasse oder Massenzahl ersetzt sind, die von der Atommasse oder Massenzahl, die normalerweise in der Natur gefunden wird, verschieden ist. Beispiele von Isotopen, die in Verbindungen der Erfindung eingebaut werden können, schließen Isotope von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Fluor, Iod und Chlor, wie 3H, 11C, 14C, 18F, 123I und 125I ein. Verbindungen der vorliegenden Erfindung und pharmazeutisch verträgliche Salze dieser Verbindungen, die die vorstehend erwähnten Isotope und/oder andere Isotope anderer Atome enthalten, sind im Bereich der vorliegenden Erfindung. Isotopen-markierte Verbindungen der vorliegenden Erfindung, zum Beispiel diejenigen, in die radioaktive Isotope, wie 3H und 14C eingebaut sind, sind in Arzneistoff- und/oder Substratgewebeverteilungs-Assays verwendbar. Tritiierte, d.h. 3H-, und Kohlenstoff-14-, d.h. 14C-, Isotope sind besonders wegen ihrer einfachen Herstellung und Nachweisbarkeit bevorzugt. 11C- und 9F-Isotope sind besonders bei PET (Positronen-Emissions-Tomographie) verwendbar, 123I ist besonders bei SPECT (Single-Photon-Emissions-Computer-Tomographie) verwendbar und alle sind bei der Gehirnabbildung verwendbar. Ferner kann eine Substitution mit schwereren Isotopen, wie Deuterium, d.h. 2H, bestimmte therapeutische Vorteile, die aus größerer metabolischer Stabilität resultieren, zum Beispiel erhöhte in vivo-Halbwertszeit oder verringerte Dosierungsanforderungen, bieten und kann daher unter manchen Umständen bevorzugt sein. Isotopen-markierte Verbindungen der Formel I und folgenden dieser Erfindung können im Allgemeinen durch Ausführen der in den Schemata und/oder in den nachstehenden Beispielen offenbarten Verfahren dadurch hergestellt werden, dass ein nicht Isotopen-markiertes Reagens mit einem leicht erhältlichen Isotopen-markierten Reagens ersetzt wird.
  • Die Wirksamkeit einer Verbindung als CRF-Rezeptor-Antagonist kann durch verschiedene Testverfahren bestimmt werden. Geeignete CRF-Antagonisten dieser Erfindung sind fähig, die spezifische Bindung des CRF an seinen Rezeptor zu hemmen und mit CRF verbundenen Aktivitäten entgegenzuwirken. Eine Verbindung der Struktur (I) kann auf Aktivität als CRF-Antagonist durch eine oder mehrere allgemein anerkannte Untersuchungen für diesen Zweck, die die von DeSouza et al. (J. Neuroscience 7: 88, 1987) und Battaglia et al. (Synapse 1: 572, 1987) offenbarten Untersuchungen einschließen (aber nicht darauf beschränkt sind), abgeschätzt werden. Wie vorstehend erwähnt, schließen geeignete CRF-Antagonisten Verbindungen ein, die CRF-Rezeptor-Affinität zeigen. Die CRF-Rezeptor-Affinität kann durch Bindungsstudien bestimmt werden, die die Fähigkeit einer Verbindung messen, die Bindung von einem radiomarkierten CRF (z.B. [125I]-Tyrosin-CFR) an seinen Rezeptor (z.B. Rezeptoren, die aus Großhirnrindenmembranen von Ratten hergestellt sind) zu hemmen. Die von DeSouza et al. (oben, 1987) beschriebene Radioliganden-Bindungs-Untersuchung stellt einen Test zum Bestimmen der Affinität einer Verbindung zum CRF-Rezeptor bereit. Solche Aktivität wird typischerweise aus dem IC50-Wert als Konzentration einer Verbindung, die notwendig ist, um 50% des radiomarkierten Liganden aus dem Rezeptor zu ersetzen, berechnet und wird als "Ki"-Wert angegeben, der durch die folgende Gleichung berechnet wird:
    Figure 00160001
    wobei L = Radioligand und KD =-Affinität des Radioliganden zum Rezeptor (Cheng und Prusoff, Biochem, Pharmacol. 22: 3099, 1973).
  • Zusätzlich zum Hemmen der CRF-Rezeptor-Bindung kann die CRF-Rezeptor-Antagonist-Aktivität einer Verbindung durch die Fähigkeit der Verbindung, einer mit CRF verbundenen Aktivität entgegenzuwirken, bestimmt werden. Zum Beispiel ist bekannt, dass CRF verschiedene biochemische Vorgänge, einschließlich der Adenylat-Cyclase-Aktivität stimuliert. Deshalb können Verbindungen durch ihre Fähigkeit, einer CRF-stimulierten Adenylat-Cyclase-Aktivität entgegenzuwirken, zum Beispiel durch Messen der cAMP-Spiegel als CRF-Antagonisten bewertet werden. Der von Battaglia et al. (oben, 1987) beschriebene Test der CRF-stimulierten Adenylat-Cyclase-Aktivität stellt einen Test zum Bestimmen der Fähigkeit einer Verbindung, der CRF-Aktivität entgegenzuwirken, bereit. Folglich kann die CRF-Rezeptor-Antagonist-Aktivität durch Testmethoden bestimmt werden, die im Allgemeinen eine Anfangs-Bindungs-Untersuchung (wie von DeSouza (oben, 1987) offenbart), gefolgt von einem cAMP-Screening-Protokoll (wie von Battaglia (oben, 1987) offenbart) einschließen.
  • In Bezug auf CRF-Rezeptor-Bindungs-Affinitäten weisen CRF-Rezeptor-Antagonisten dieser Erfindung einen Ki-Wert von weniger als 10 μM auf. In einer bevorzugten Ausführungsform dieser Erfindung weist ein CRF-Rezeptor-Antagonist einen Ki-Wert von weniger als 1 μM und stärker bevorzugt weniger als 0,25 μM (d.h. 250 nM) auf. Wie es nachstehend ausführlicher dargelegt ist, können die Ki-Werte typischer Verbindungen dieser Erfindung durch die in Beispiel 3 dargelegten Verfahren bestimmt werden.
  • Die CRF-Rezeptor-Antagonisten der vorliegenden Erfindung zeigen Aktivität an der CRF-Rezeptorstelle und können als therapeutische Mittel zur Behandlung einer großen Auswahl von Störungen oder Erkrankungen, einschließlich endokriner, psychiatrischer und neurologischer Störungen oder Erkrankungen verwendet werden. Spezieller können die CRF-Rezeptor-Antagonisten der vorliegenden Erfindung beim Behandeln physiologischer Beschwerden oder Störungen, die sich aus der Hypersekretion des CRF ergeben, verwendbar sein. Da man glaubt, dass CRF ein entscheidender Neurotransmitter ist, der die endokrinen, Verhaltens- und unwillkürlichen Reaktionen auf Stress aktiviert und koordiniert, können die CRF-Rezeptor-Antagonisten der vorliegenden Erfindung zum Behandeln von neuropsychiatrischen Störungen verwendet werden. Neuropsychiatrische Störungen, die durch die CRF-Rezeptor-Antagonisten dieser Erfindung behandelbar sein können, schließen affektive Psychosen, wie Depression; angstbedingte Störungen, wie generalisierte Angststörung, panische Störung, obsessiv- kompulsive Störung, anormale Aggression, kardiovaskuläre Anomalien, wie instabile Angina und reaktive Hypertonie, und Ernährungsstörungen, wie Magersucht, Bulimie und Reizdarmsyndrom (IBS (Irritable Bowel Syndrome)) ein. CRF-Antagonisten können auch beim Behandeln von Stress-induzierter Immunsuppression, die mit verschiedenen Erkrankungszuständen verbunden ist, sowie Schlaganfall verwendbar sein. Andere Anwendungen der CRF-Antagonisten dieser Erfindung schließen die Behandlung von entzündlichen Beschwerden (wie rheumatoider Arthritis, Uveitis, Asthma, entzündlicher Darmerkrankung (IBD, Inflammatory Bowel Disease) und Magen-Darm-Beweglichkeit), Morbus Cushing, infantilen Spasmen, Epilepsie und anderen Anfälle sowohl bei Kindern als auch Erwachsenen und Missbrauch und Entzug verschiedener Drogen (einschließlich Alkoholismus) ein.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung werden Arzneimittel, die einen oder mehrere CRF-Rezeptor-Antagonisten enthalten, offenbart. Zu Verabreichungszwecken können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Arzneimittel formuliert werden. Arzneimittel der vorliegenden Erfindung umfassen einen CRF-Rezeptor-Antagonisten der vorliegenden Erfindung (d.h. eine Verbindung der Struktur (I)) und einen pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder ein Verdünnungsmittel. Der CRF-Rezeptor-Antagonist liegt in der Zusammensetzung in einer Menge vor, die zum Behandeln einer besonderen Störung wirksam ist – das heißt, in einer Menge, die ausreicht, um CRF-Rezeptor-Antagonist-Aktivität zu erzielen, und vorzugsweise mit akzeptabler Toxizität für den Patienten. Vorzugsweise können die Arzneimittel der vorliegenden Erfindung einen CRF-Rezeptor-Antagonisten in einer Menge von 0,1 mg bis 250 mg pro Dosierung in Abhängigkeit vom Verabreichungsweg, und stärker bevorzugt von 1 mg bis 60 mg einschließen. Angemessene Konzentrationen und Dosierungen können durch einen Fachmann leicht bestimmt werden.
  • Pharmazeutisch verträgliche Träger und/oder Verdünnungsmittel sind Fachleuten vertraut. Für Zusammensetzungen, die als flüssige Lösungen formuliert werden, schließen verträgliche Träger und/oder Verdünnungsmittel Kochsalzlösung und steriles Wasser ein, und können gegebenenfalls Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und andere übliche Zusätze einschließen. Die Zusammensetzungen können auch als Pillen, Kapseln, Granula oder Tabletten formuliert werden, die zusätzlich zu einem CRF-Rezeptor-Antagonisten Verdünnungsmittel, Dispergier- und oberflächenaktive Mittel, Bindemittel und Gleitmittel enthalten. Ein Fachmann kann den CRF-Rezeptor-Antagonisten ferner in einer angemessenen Weise und in Einklang mit anerkannten Praktiken, wie denjenigen, die in Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro, Hrsg., Mack Publishing Co., Eastern, PA 1990 offenbart sind, formulieren.
  • Im Hinblick auf Stereoisomere können die Verbindungen der Struktur (I) chirale Zentren aufweisen und können als Racemate, racemische Gemische und als einzelne Enantiomere oder Diastereomere auftreten. All solche isomeren Formen sind innerhalb der vorliegenden Erfindung eingeschlossen, wobei Gemische davon eingeschlossen sind. Außerdem können einige der kristallinen Formen der Verbindungen der Struktur (I) als Polymorphe vorhanden sein, die in der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sind. Außerdem können einige der Verbindungen der Struktur (I) auch Solvate mit Wasser oder anderen organischen Lösungsmitteln bilden. Solche Solvate sind ebenso innerhalb des Bereichs dieser Erfindung eingeschlossen.
  • Die Verbindungen der Erfindung können bei einem Verfahren zum Behandeln einer Vielfalt an Störungen oder Erkrankungen, einschließlich endokriner, psychiatrischer und neurologischer Störungen oder Erkrankungen verwendet werden. Solche Verfahren schließen das Verabreichen einer Verbindung der vorliegenden Erfindung an einen Warmblüter in einer Menge, die ausreicht, um die Störung oder Erkrankung zu behandeln, ein. Solche Verfahren schließen die systemische Verabreichung eines CRF-Rezeptor-Antagonisten dieser Erfindung, vorzugsweise in Form eines Arzneimittels, ein. Wie sie hier verwendet wird, schließt systemische Verabreichung orale und parenterale Verabreichungsverfahren ein. Zur oralen Verabreichung geeignete Arzneimittel der CRF-Rezeptor-Antagonisten schließen Pulver, Granula, Pillen, Tabletten und Kapseln sowie Flüssigkeiten, Sirupe, Suspensionen und Emulsionen ein. Diese Zusammensetzungen können auch Aromastoffe, Konservierungsmittel, Suspendier-, Verdickungs- und Emulgiermittel und andere pharmazeutisch verträgliche Zusätze einschließen. Zur parenteralen Verabreichung können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in wässrigen Injektionslösungen hergestellt werden, die zusätzlich zum CRF-Rezeptor-Antagonisten Puffer, Antioxidantien, Bakteriostatika und andere Zusätze, die üblicherweise in solchen Lösungen eingesetzt werden, enthalten können.
  • Wie vorstehend erwähnt, kann die Verabreichung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung zum Behandeln einer breiten Vielfalt an Störungen oder Erkrankungen verwendet werden. Insbesondere können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung an einen Warmblüter zur Behandlung von Depression, Angststörung, panischer Störung, obsessiv-kompulsiver Störung, anormaler Aggression, instabiler Angina, reaktiver Hypertonie, Magersucht, Bulimie, Reizdarmsyndrom (Irritable Bowel Syndrome, IBS), entzündlicher Darmerkrankung (Inflammatory Bowel Disease, IBD), Stress-induzierter Immunsuppression, Schlaganfall, Entzündung, Morbus Cushing, infantilen Spasmen, Epilepsie und Drogenmissbrauch oder -entzug verabreicht werden.
  • Die folgenden Beispiele werden zu Veranschaulichungszwecken, nicht zur Beschränkung bereitgestellt.
  • BEISPIELE
  • Die CRF-Rezeptor-Antagonisten dieser Erfindung können durch die in den Beispielen 1 und 2 offenbarten Verfahren hergestellt werden. Beispiel 3 legt ein Verfahren zum Bestimmen der Rezeptor-Bindungs-Aktivität (Ki) dar und Beispiel 4 offenbart einen Test zum Screening von Verbindungen dieser Erfindung auf CRF-stimulierte Adenylat-Cyclase Aktivität.
  • Bei den Zwischenprodukten und Beispielen, sofern nicht anders angegeben:
    wurden Schmelzpunkte (Schmp.) in einer Gallenkamp-Schmelzpunktapparatur bestimmt und sind unkorrigiert. Alle Temperaturen sind als °C ausgedrückt. Infrarot-Spektren wurden in einem FT-IR-Instrument gemessen. Protonen-Magnet-Resonanz-(1H-NMR-)Spektren wurden bei 400 MHz aufgezeichnet, chemische Verschiebungen werden in ppm feldabwärts (δ) von Me4Si, das als interner Standard verwendet wird, angegeben und werden als Singuletts (s), Dubletts (d), Dubletts von Dubletts (dd), Tripletts (t), Quartetts (q) oder Multipletts (m) zugeordnet. Säulenchromatographie wurde über Kieselgel (Merck AG, Darmstaadt, Deutschland) ausgeführt. Die folgenden Abkürzungen werden im Text verwendet: EtOAc = Ethylacetat, cHex = Cyclohexan, CH2Cl2 = Dichlormethan, Et2O = Diethylether, DDQ = 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon, DMF = N,N-Dimethylformamid, DIPEA = N,N- Diisopropylethylamin, MeOH = Methanol, Et3N = Triethylamin, TBS = tert.-Butyldimethylsilyl, TBP = tert.-Butyldiphenylsilyl; TFA = Trifluoressigsäure, THF = Tetrahydrofuran, DIBAI-H = Diisobutylaluminiumhydrid, DMAP = Dimethylaminopyridin, LHMDS = Lithiumhexamethyldisilazan; DC bezeichnet Dünnschichtchromatographie auf Siliciumdioxidplatten und getrocknet bezeichnet eine über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknete Lösung; r.t. (RT) bezeichnet Raumtemperatur.
  • BEISPIEL 1
  • Synthese typischer Verbindungen der Struktur (XIa)
    Figure 00210001
  • Zwischenprodukt 1
  • (4,6-Dichlor-2-methylpyrimidin-5-yl)essigsäuremethylester
  • Natrium (1,74 g, 3 Äq.) wurde portionsweise wasserfreiem MeOH (60 ml) bei 0°C unter N2 zugesetzt. Nach Verbrauch des metallischen Natriums wurde Acetamidinhydrochlorid (7,06 g, 3 Äq.) zugesetzt. Nach 20-minütigem Rühren wurde das ausgefallene NaCl abfiltriert. Eine Lösung aus 2-Ethoxycarbonylbernsteinsäurediethylester (6,04 g, 24,5 mmol) in wasserfreiem MeOH (20 ml) wurde der Lösung des freien Acetamidins zugesetzt und das Gemisch wurde 2 Tage bei r.t. gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde im Vakuum zur Trockne eingeengt und der erhaltene gelbe Schaum (8,69 g) wurde dann mit POCl3 (70 ml) gemischt und 3,5 Stdn. unter Rückfluss erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und langsam in Eis/Wasser (600 ml) und NH4OH (50 ml) unter kräftigem Rühren gegossen. Das Produkt wurde mit EtOAc (3 × 50 ml) und mit Et2O (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit H2O (60 ml) und Kochsalzlösung (40 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Öl wurde durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, cHex/AcOEt 9:1) gereinigt. Zwischenprodukt 1 wurde als gelber Feststoff (4,27 g; 73%) erhalten.
    NMR (1H, CDCl3): δ 5,85 (m, 1H), 5,15 (dq, 1H), 5,11 (dq, 1H), 3,61 (dt, 2H), 2,67 (s, 3H).
    MS (m/z): 202 [M]+, 2 Cl; 167 [MH-Cl]+, 1 Cl
  • Zwischenprodukt 2
  • 2-(4,6-Dichlor-2-methylpyrimidin-5-yl)pent-4-ensäuremethylester
  • Einer Lösung des Zwischenprodukts 1 (3 g, 1 Äq.) in wasserfreiem THF (60 ml) wurde bei –78°C unter N2 LiHMDS (1 M in THF) (16,03 ml, 1,25 Äq.) tropfenweise zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde bei 0°C gekühlt und 30 min gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde bei –78°C gekühlt und Allyliodid (1,58 ml, 1,35 Äq.) wurde tropfenweise in 1,5 Stdn. zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde 3 Stdn. bei r.t. gerührt. Dann wurde Wasser (30 ml) zugesetzt und das Umsetzungsgemisch wurde mit EtOAc (3 × 60 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden gesammelt und mit ges. wässrigem NaCl (1 × 20 ml) gewaschen und über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Die Feststoffe wurden filtriert und das Lösungsmittel abgedampft, wobei ein Rohprodukt erhalten wurde, das durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, 5% EtOAc/CycloHexan) gereinigt wurde. Zwischenprodukt 2 wurde als weißer Feststoff (2,4 g, 8,76 mmol, 68%) erhalten.
    NMR (1H, CDCl3): δ 5,77 (m, 1H), 5,03 (m, 2H), 4,43 (dd, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,12 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,73 (s, 3H)
    MS (m/z): 275 [MH]+
  • Zwischenprodukt 3
  • 2-(4,6-Dichlor-2-methylpyrimidin-5-yl)pnt-4-en-1-ol
  • Einer Lösung des Zwischenprodukts 2 (257 mg, 0,937 mmol) in wasserfreiem CH2Cl2 (9,3 ml) wurde bei –78°C unter N2 DIBA1-H (1 M Lösung in Hexan, 5,6 ml, 6 Äq.) zugesetzt. Nach der DIBA1-H-Zugabe wurde das Umsetzungsgemisch 1 Std. bei –78°C und 2 Stdn. bei 0°C gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde in eine Lösung aus HCl 0,5 N in Eis (20 ml) gegossen und mit CH2Cl2 (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. 200 mg des Zwischenprodukts 3 wurden als farbloses Öl (Ausbeute 86%) erhalten.
    NMR (1H, CDCl3): δ 5,76 (m, 1H), 5,12 (m, 1H), 5,01 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 2,8–2,6 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 1,50 (t, 1H).
    MS (m/z): 247 [M]+, 2 Cl
  • Zwischenprodukt 4
  • 5-[1-(tert.-Butyldiphenylsilanyloxymethyl)but-3-enyl]-4,6-dichlor-2-methylpyrimidin
  • Einer Lösung des Zwischenprodukts 3 (152 mg, 0,61 mmol) in wasserfreiem DMF (4 ml) wurden bei 0°C unter N2 4-DMAP (3,8 mg, 0,05 Äq.), Imidazol (420 mg, 10 Äq.) und Ph2tBuSiCl (0,32 ml, 2 Äq.) zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde 2 Stdn. bei r.t. gerührt. Dieser Lösung wurden 5 ml von ges. wässrigem NH4Cl in Wasser zugesetzt und das Gemisch wurde mit Et2O (2 × 15 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden einmal mit Wasser und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Die Feststoffe wurden filtriert, das Lösungsmittel wurde abgedampft und das rohe gelbe Öl wurde durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, cHex/EtOAc 95:5) gereinigt. Zwischenprodukt 4 wurde als farbloses Öl (270 mg, 0,55 mmol, 90 %) erhalten.
    NMR (1H, CDC13): δ 7,65 (dd, 2H), 7,56 (dd. 2H), 7,49–7,36 (m, 6H), 5,67 (m, 1H), 5,03 (dd, 1H), 4,94 (dd, 1H), 4,17 (m, 1H), 4,00 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,69 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 0,98 (s, 9H).
    MS (m/z): 485 [MH]+, 2 Cl
  • Zwischenprodukt 5
  • 4-(tert.-Butyldiphenylsilanyloxy)-3-(4,6-dichlor-2-methylpyrimidin-5-yl)-1-ol
  • In eine Lösung des Zwischenprodukts 4 (1,52 g, 3,14 mmol) in wasserfreiem CH2Cl2/MeOH-Gemisch (4/1 Vol.Nol., 50 ml) wurde 15 min bei –78°C unter Rühren O3 gesprudelt. Das Umsetzungsgemisch wurde mit wasserfreiem MeOH (10 ml) verdünnt und NaBH4 (475 mg, 4 Äq.) wurde bei –78°C zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde 3 Stdn. bei r.t. gerührt, dann mit ges. wässrigem NH4Cl (15 ml) gequencht und das Produkt wurde mit EtOAc (3 × 60 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit ges. wässrigem NaCl (1 × 20 ml) gewaschen und über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Die Feststoffe wurden filtriert und das Lösungsmittel abgedampft, wobei ein Rohprodukt erhalten wurde, das durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, cHex/EtOAc 8:2) gereinigt wurde. Zwischenprodukt 5 wurde als gelbes Öl (1,14 g, 2,34 mmol, 74%) erhalten.
    NMR (1H, DMSO): δ 7,55–7,33 (m, 10H), 4,46 (t, 1H), 4,09, 397, 2,92 (m, 3H), 3,40–3,20 (m, 2H), 2,00–1,76 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 0,84 (s, 9H).
    MS (m/z): 489 [MH]+.
  • Zwischenprodukt 6
  • Methansulfonsäure-4-(tert.-butyldiphenylsilanyloxy)-3-(4,6-dichlor-2-methylpyrimidin-5-yl)butylester
  • Einer Lösung des Zwischenprodukts 5 (1,14 g, 2,33 mmol) in wasserfreiem CH2Cl2 (46 ml) wurden bei 0°C Et3N (1,6 ml, 5 Äq.) und MsCl (378 μl, 2,1 Äq.) zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde 30 min bei r.t. gerührt. Dann wurde Wasser (15 ml) zugesetzt und das Umsetzungsgemisch wurde mit CH2Cl2 (3 × 60 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit ges. wässrigem NaCl (1 × 20 ml) gewaschen und über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Die Feststoffe wurden filtriert und das Lösungsmittel abgedampft, wobei ein Rohprodukt erhalten wurde, das durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, cHex/EtOAc 8:2) gereinigt wurde. Zwischenprodukt 6 wurde als gelbes Öl (1,28 g, 2,26 mmol, 97%) erhalten.
    NMR (1H, DMSO): δ 7,60–7,30 (m, 10H), 4,20, 4,10–3,90 (m, m, 5H), 3,07 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,34–2,06 (m, 2H), 0,84 (s, 9H).
    MS (m/z): 567 [MH]+.
  • Zwischenprodukt 7
  • 5-(tert.-Buryldiphenylsilanyloxymethyl)-4-chlor-2-methyl-8-(2,4-bistrifluormethylphenyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin
  • Einer Lösung aus 2,4-Bis(trifluormethyl)anilin (15,6 mg, 1 Äq.) in wasserfreiem DMF (1 ml) wurde bei 0°C NaH 80%/Öl (4,5 mg, 2,2 Äq.) zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde 15 min bei 0°C, dann 15 min bei r.t. gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde bei 0°C gekühlt und eine Lösung des Zwischenprodukts 6 (38,7 mg, 0,068 mmol) in wasserfreiem DMF (0,3 ml) wurde zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde 1,5 Stdn. bei r.t. gerührt. Dann wurde Wasser (2 ml) zugesetzt und das Umsetzungsgemisch wurde mit EtOAc (3 × 7 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit ges. wässrigem NaCl (1 × 10 ml) gewaschen und über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Die Feststoffe wurden filtriert und das Lösungsmittel abgedampft, wobei ein Rohprodukt erhalten wurde, das durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, cHex/EtOAc 9:1) gereinigt wurde. Zwischenprodukt 7 wurde als gelbes Öl (19,4 mg, 0,029 mmol, 43%) erhalten.
    NMR (1H, CDCl3): δ 7,98, 7,94 (d, d, 1H), 7,88, 7,80 (dd, dd, 1H), 7,77–7,58, 7,44–7,32 (m, m, 3H), 7,35, 7,14 (d, d, 1H), 3,98, 3,94 (dd, dd, 1H), 3,73, 3,55 (t, m, 1H), 3,63, 3,59 (m, m, 1H), 3,44–3,36 (m, 2H), 3,38–3,30 (m, 2H), 2,55, 2,40 (m, m, 1H), 2,17, 2,15 (s, s, 1H), 2,04, 1,90 (m, m, 1H), 0,98 (s, 9H).
    MS (m/z): 664 [MH]+.
  • Zwischenprodukt 8
  • 4-Chlor-2-methyl-8-(2,4-bistrifluormethylphenyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido(2,3-d]pyrimidin-5-yl}methanol
  • Einer Lösung des Zwischenprodukts 7 (52 mg, 0,078 mmol) in wasserfreiem DMF (1 ml) wurde bei r.t. unter N2 Et3N-3 HF (102 μl, 8 Äq.) zugesetzt und das Umsetzungsgemisch wurde über Nacht bei r.t. gerührt. Es wurde dann mit Wasser (2 ml) verdünnt und mit Et2O (3 × 5 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit ges. wässrigem NaCl (1 × 7 ml) gewaschen und über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Die Feststoffe wurden filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, cHex/EtOAc 6:4) gereinigt. Zwischenprodukt 8 wurde als klares Öl (27 mg, 0,063 mmol, 81%) erhalten.
    NMR (1H, DMSO): δ 8,26–8,12 (m, 2H), 7,90–7,80 (d, 1H), 5,08–4,98 (t, 1H), 3,90–3,60 (2H), 3,70–3,30 (2H), 3,24–3,10 (1H), 2,30 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 2,00–1,80 (m, 1H).
    MS (m/z): 425 [MH]+.
  • Zwischenprodukt 9
  • Methansulfonsäure-4-chlor-2-methyl-8-(2,4-bistrifluormethylphenyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-5-ylmethylester
  • Einer Lösung des Zwischenprodukts 8 (130 mg, 0,306 mmol) in wasserfreiem CH2Cl2 (4 ml) wurden bei 0°C Et3N (213 μl, 5 Äq.) und MsCl (50 μl, 2,1 Äq.) zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde 3 Stdn. bei r.t. gerührt. Dann wurde Wasser (8 ml) zugesetzt und das Umsetzungsgemisch wurde mit CH2Cl2 (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit ges. wässrigem NaCl (1 × 10 ml) gewaschen und über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Die Feststoffe wurden filtriert und das Lösungsmittel abgedampft, wobei ein Rohprodukt erhalten wurde, das durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, cHex/EtOAc 65/35) gereinigt wurde. Zwischenprodukt 9 wurde als klares Öl (138 mg, 0,274 mmol, 90%) erhalten.
    NMR (1H, DMSO): δ 8,30–8,14 (m, 2H), 7,95–7,80 (d, d, 1H), 4,56–4,20 (2H), 3,9–3,4 (m, 3H), 3,25 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,2–1,9 (m, 2H).
    MS (m/z): 425 [MH]+.
  • Zwischenprodukt 10
  • 7-Methyl-1-(1-propylbutyl)-5-(2,4-bistrifluormethylphenyl)-1,2,2a,3,4,5-hexahydro-1,5,6,8-tetraazaacenaphthylen
  • Ein Gemisch aus dem Zwischenprodukt 9 (135 mg, 0,27 mmol) und Heptyl-4-amin (0,5 ml, 12 Äq.) wurde 3 Stdn. bei 130°C (Schraubdeckelfläschchen, Sandbad) erhitzt. Das Umsetzungsgemisch wurde dann auf r.t. abgekühlt und mit CH2Cl2 (3 ml) verdünnt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, cHex/EtOAc 9:1) gereinigt. Zwischenprodukt 10 wurde als gelber Feststoff (29,4 mg, 0,06 mmol, 23%) erhalten.
    NMR (1H, CDCl3): δ 7,99 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 4,06–3,24 (bm, 5H), 2,23– 2,2 (bm, 4H), 1,74–1,1 (bm, 10H), 0,97 (t, 3H), 0,91 (t, 3H).
    MS (m/z): 487 [MH]+.
  • Zwischenprodukt 11
  • 4-[5-(tert.-Butyldiphenylsilanylozymethyl)-4-chlor-2-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-8-yl]-3-methylbenzonitril
  • Einer Lösung aus 4-Amino-3-methylbenzonitril (14 mg, 0,106 mmol) in DMF (3,5 ml) wurde bei 0°C unter N2 NaH 80%/Öl (4,5 mg, 0,112 mmol) zugesetzt. Zwischenprodukt 6 (60 mg, 0,106 mmol) wurde nach 30 min zugesetzt, und das Umsetzungsgemisch wurde 2 Stdn. bei r.t. gerührt. Es wurde dann auf r.t. abgekühlt und mit Wasser (20 ml) verdünnt. Das Produkt wurde mit EtOAc (3 × 25 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit ges. wässrigem NaCl (2 × 20 ml) gewaschen und über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Die Feststoffe wurden filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, Cyclohexan/EtOAc 80%) gereinigt. Zwischenprodukt 11 wurde als klares Öl(28mg, 0,52 mmol, Ausbeute = 47%) erhalten.
    NMR (1H, CDCl3): δ 7,65 (s, 1H), 7,55 (m, 4H), 7,35 (m, 6H), 7,10 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,8 (m, 2H), 3,5–3,3 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,61 (m, 1H), 1,10 (s; 9H).
    MS (m/z): 567 [MH]+.
  • Zwischenprodukt 12
  • 4-(4-Chlor-5-hydroxymethyl-2-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-8-yl]-3- methylbenzonitril
  • Einer Lösung des Zwischenprodukts 11 (28 mg, 0,05 mmol) in wasserfreiem DMF (2,5 ml) wurde bei r.t. unter N2 Et3N-3 HF (44 μl, 0,290 mmol) zugesetzt und das Umsetzungsgemisch wurde 12 Stdn. bei r.t. gerührt. Es wurde mit Wasser (20 ml) verdünnt, und das Produkt wurde mit EtOAc (3 × 25 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit ges. wässrigem NaCl (2 × 20 ml) gewaschen und über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Die Feststoffe wurden filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash- Chromatographie (Kieselgel, cHex/EtOAc 6:4) gereinigt. Zwischenprodukt 11 wurde als klares Öl (22 mg, 0,08 mmol, 75%) erhalten.
    NMR (1H, CDCl3): δ 7,61–7,58 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 3,92–3,81 (m, 3H), 3,50–3,35 (m, 2H), 2,4 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,8 (m, 1H).
    MS (m/z): 329 [MH]+.
  • Zwischenprodukt 13
  • 4-[1-(1-Ethylpropyl)-7-methyl-2,2a,3,4-tetrahydro-1H-1,5,6,8-tetraazaacenaphthylen-5-yl]-3-methylbenzonitril
  • Einer Lösung des Zwischenprodukts 12 (43 mg, 0,131 mmol) in wasserfreiem CH2Cl2 (2,5 ml) wurden bei 0°C unter N2 MsCl (13 μl, 0,328 mmol) und Et3N (87 μl, 0,655 mmol) zugesetzt und das Umsetzungsgemisch wurde 1 Std. bei r.t. gerührt und dann mit Wasser (20 ml) verdünnt. Das Umsetzungsgemisch wurde mit EtOAc (3 × 25 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit ges. wässrigem NaCl (2 × 20 ml) gewaschen und über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Die Feststoffe wurden filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Das Rohprodukt wurde in 3-Aminopentan (143 μl, 1,23 mmol) gelöst und das Umsetzungsgemisch wurde 16 Stdn. bei 100°C (Schraubdeckelfläschchen, Sandbad) erhitzt. Es wurde dann auf r.t. abgekühlt und das Umsetzungsgemisch wurde durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, cHex/EtOAc 75:25) gereinigt. Zwischenprodukt 13 wurde als weißer Feststoff (23 mg, 0,074 mmol, 50%) erhalten.
    NMR (1H, CDCl3): δ 7,50 (d, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,55 (d, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,70–3,23 (t + t, 2H), 3,43 (m, 1H), 3,63 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,18 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,59–1,45 (m, 4H), 0,99–0,78 (t + t, 6H).
    MS (m/z): 362 [MH]+.
  • Zwischenprodukt 14
  • 3-Methyl-4-[7-methyl-1-(1-propylbutyl)-2,2a,3,4-tetrahydro-1H-1,5,6,8-tetraazaacenaphthylen-5-yl]benzonitril
  • Einer Lösung des Zwischenprodukts 12 (14 mg, 0,043 mmol) in wasserfreiem CH2Cl2 (1,5 ml) wurden bei 0°C unter N2 MsCl (4 μl, 0,109 mmol) und Et3N (28 μl, 0,216 mmol) zugesetzt, das Umsetzungsgemisch wurde 1 Std. bei r.t. gerührt und dann mit Wasser (20 ml) verdünnt. Das Produkt wurde mit EtOAc (3 × 25 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit ges. wässrigem NaCl (2 × 20 ml) gewaschen und über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Die Feststoffe wurden filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Das Rohprodukt wurde in 4-Heptylamin (50 μl, 0,349 mmol) gelöst und das Umsetzungsgemisch wurde 16 Stdn. bei 100°C (Schraubdeckelfläschchen, Sandbad) erhitzt. Es wurde dann auf r.t. abgekühlt und das Umsetzungsgemisch wurde durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, cHex/EtOAc 75:25) gereinigt. Zwischenprodukt 14 wurde als weißer Feststoff (5,0 mg, 0,020 mmol, 40%) erhalten.
    NMR (1H, CDCl3): δ 7,73 (s, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,41 (d, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,78–3,6 (m, 2H), 3,5–3,24 (t, 2H), 2,27 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,65 (m, 1H), 1,55–1,40 (m, 4H), 1,38–1,10 (m, 4H), 0,95–0,88 (t + t, 6H).
    MS (m/z): 389 [MH]+.
  • Zwischenprodukt 15
  • 4-[5-(tert.-Butyldiphenylsilanylozymethyl)-4-chlor-2-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-8-yl]-3-chlorbenzonitril
  • Einer Lösung aus 4-Amino-3-chlorbenzonitril (86 mg, 0,566 mmol) in DMF (3,5 ml) wurde bei 0°C unter N2 NaH 80%/Öl (17 mg, 0,566 mmol) zugesetzt. Zwischenprodukt 6 (308 mg, 0,546 mmol) wurde nach 30 min zugesetzt, und das Umsetzungsgemisch wurde 2 Stdn. bei r.t. gerührt. Es wurde dann auf r.t. abgekühlt und mit Wasser (30 ml) verdünnt. Das Produkt wurde mit EtOAc (3 × 45 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit ges. wässrigem NaCl (2 × 20 ml) gewaschen und über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Die Feststoffe wurden filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, cHex/EtOAc 8:2) gereinigt. Zwischenprodukt 15 wurde als klares Öl (110 mg, 0,184 mmol, 35%) erhalten.
    NMR (1H, CDCl3): δ 7,65 (s, 1H), 7,55 (m, 4H), 7,35 (m, 6H), 7,10 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,8 (m, 2H), 3,5–3,3 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,61 (m, 1H), 1,10 (s, 9H).
    MS (m/z): 587 [MH]+.
  • Zwischenprodukt 16
  • 3-Chlor-4-(4-chlor-5-hydrozymethyl-2-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-8-yl)benzonitril
  • Einer Lösung des Zwischenprodukts 15 (110 mg, 0,19 mmol) in wasserfreiem DMF (2,5 ml) wurde bei r.t. unter N2 Et3N-3 HF (260 μl, 1,91 mmol) zugesetzt und das Umsetzungsgemisch wurde 12 Stdn. bei r.t. gerührt. Es wurde mit Wasser (20 ml) verdünnt und das Produkt wurde mit EtOAc (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit ges. wässrigem NaCl (2 × 20 ml) gewaschen und über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Die Feststoffe wurden filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, cHex/EtQAc 6:4) gereinigt. Zwischenprodukt 16 wurde als klares Öl (53 mg, 0,15 mmol, 81 %) erhalten.
    NMR (1H, CDC3): δ 7,95–8,8 (m, 2H), 7,3 (d, 1H), 3,9 (m, 1H), 3, (m, 2H), 3,5–3,3 (m, 2H), 2,2 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 1,8 (m, 1H).
    MS (m/z): 349 [MH]+.
  • Zwischenprodukt 17
  • 3-Chlor-4-[7-methyl-1-(1-propylbutyl)-2,2a,3,4-tetrahydro-1H-1,5,6,8- tetraazaacenaphthylen-5-yl]benzonitril
  • Einer Lösung des Zwischenprodukts 16 (52 mg, 0,149 mmol) in wasserfreiem CH2Cl2 (1,5 ml) wurden bei 0°C unter N2 MsCl (16 μl, 0,373 mmol) und Et3N (90 μl, 0,745 mmol) zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde 1 Std. bei r.t. gerührt und dann mit Wasser (20 ml) verdünnt. Das Produkt wurde mit EtOAc (3 × 25 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit ges. wässrigem NaCl (2 × 20 ml) gewaschen und über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Die Feststoffe wurden filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Das Rohprodukt wurde in 4-Heptylamin (188 μl, 1,49 mmol) gelöst und das Umsetzungsgemisch wurde 16 Stdn. bei 100°C (Schraubdeckelfläschchen, Sandbad) erhitzt. Es wurde dann auf r.t. abgekühlt und das Umsetzungsgemisch wurde durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, cHex/EtOAc 8:2) gereinigt. Zwischenprodukt 17 wurde als weißer Feststoff (36,0 mg, 0,084 mmol, 60%) erhalten.
    NMR (1H, CDCl3): δ 7,74 (d, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,49 (d, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,78–3,6 (m, 2H), 3,5–3,24 (t, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,18 (m, 1H), 1,55–1,40 (m, 4H), 1,38–1,10 (m, 4H), 0,95–0,88 (m, 6H).
    MS (m/z): 410 [MH]+.
  • Zwischenprodukt 18
  • 3-Chlor-4-[1-(1-ethylpropyl)-7-methyl-2,2a,3,4-tetrahydro-1H-1,5,6,8-tetraazaacenaphthylen-5-yl]benzonitril
  • Einer Lösung des Zwischenprodukts 16 (35 mg, 0,112 mmol) in wasserfreiem CH2Cl2 (1,5 ml) wurden bei 0°C unter N2 MsCl (12 μl, 0,277 mmol) und Et3N (68 μl, 0,560 mmol) zugesetzt und das Umsetzungsgemisch wurde 1 Std. bei r.t. gerührt und dann mit Wasser (20 ml) verdünnt. Das Produkt wurde mit EtOAc (3 × 25 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit ges. wässrigem NaCl (2 × 20 ml) gewaschen und über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Die Feststoffe wurden filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Das Rohprodukt wurde in 3-Aminopentan (158 μl, 1,12 mmol) gelöst und das Umsetzungsgemisch wurde 16 Stdn. bei 100°C (Schraubdeckelfläschchen, Sandbad) erhitzt. Es wurde dann auf r.t. abgekühlt und das Umsetzungsgemisch wurde durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, cHex/EtOAc 75:25) gereinigt. Zwischenprodukt 18 wurde als weißer Feststoff (18,0 mg, 0,084 mmol, 53%) erhalten.
    NMR (1H, CDCl3): δ 7,74 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,50 (d, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,78–3,65 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 3,69–3,23 (t + t, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,18 (m, 1H), 1,55–1,46 (m, 4H), 0,97–0,78 (t + t, 6H).
    MS (m/z): 382 [MH]+.
  • Zwischenprodukt 19
  • 5-(2,4-Bistrifluormethylphenyl)-1-(1-ethylpropyl)-7-methyl-1,2,2a,3,4,5-hexahydro-1,5,6,8-tetraazaacenaphthylen
  • Einer Lösung des Zwischenprodukts 8 (45 mg, 0,106 mmol) in wasserfreiem CH2Cl (2,5 ml) wurden bei 0°C unter N2 MsCl (10 μl, 0,265 mmol) und Et3N (70 μl, 0,530 mmol) zugesetzt und das Umsetzungsgemisch wurde 1 Std. bei r.t. gerührt und dann mit Wasser (20 ml) verdünnt. Das Produkt wurde mit EtOAc (3 × 25 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit ges. wässrigem NaCl (2 × 20 ml) gewaschen und über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Die Feststoffe wurden filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Das Rohprodukt wurde in 3-Aminopentan (184 μl, 0,992 mmol) gelöst und das Umsetzungsgemisch wurde 16 Stdn. bei 100°C (Schraubdeckelfläschchen, Sandbad) erhitzt. Es wurde dann auf r.t. abgekühlt und das Umsetzungsgemisch wurde durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, cHex/EtOAc 75:25) gereinigt. Zwischenprodukt 19 wurde als weißer Feststoff (28,0 mg, 0,064 mmol, 60%) erhalten.
    NMR (1H, CDCl3): δ 7,98 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,49 (d, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,70–3,23 (t + t, 2H), 3,44 (m, 1H), 3,63 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,18 (m, 1H), 1,55–1,47 (m, 4H), 0,99–0,88 (t + t, 6H).
    MS (m/z): 458 [MH]+.
  • Beispiel 1-1-1
  • 7-Methyl-1-(1-propylbutyl)-5-(2,4-bistrifluormethylphenyl)-1,2,2a,3,4,5-egahydro-1,5,6,8-tetraazaacenaphthylen
  • Einer Lösung des Zwischenprodukts 10 (21 mg, 0,043 mmol) in wasserfreiem CH2Cl2 (1,0 ml) wurde DDQ (9,7 mg, 1 Äq.) zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde 3,5 Stdn. bei r.t. gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, cHex/EtOAc 9:1) gereinigt. Beispiel 1-1-1 wurde als klares Öl (14 mg, 0,028 mmol, 67%) erhalten.
  • Beispiel 1-1-2
  • 3-Methyl-4-[7-methyl-1-(1-propylbutyl)-3,4-dihydro-1H-1,5,6,8-tetraazaacenaphthylen-5-yl]benzonitril
  • Einer Lösung des Zwischenprodukts 14 (15 mg, 0,038 mmol) in CH2Cl2 (1,5 ml) wurde DDQ (9,6 mg, 0,042 mmol) zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde 3 Stdn. bei r.t. gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, Cyclohexan/EtOAc 7:3) gereinigt. Beispiel 1-1-2 wurde als weißer Feststoff (8 mg, 0,021 mmol, 56%) erhalten.
  • Beispiel 1-1-3
  • 4-[1-(1-Ethylpropyl)-7-methyl-3,4-dihydro-1H-1,5,6,8-tetraazaacenaphthylen-5-yl]-3-methylbenzonitril
  • Einer Lösung des Zwischenprodukts 13 (18 mg, 0,049 mmol) in CH2Cl2 (1,5 ml) wurde DDQ (14,5 mg, 0,064 mmol) zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde 3 Stdn. bei r.t. gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, cHex/EtOAc 7:3) gereinigt. Beispiel 1-1-3 wurde als weißer Feststoff (10 mg, 0,029 mmol, 60%) erhalten.
  • Beispiel 1-1-4
  • 3-Chlor-4-[7-methyl-1-(1-propylbutyl)-3,4-dihydro-1H-1,5,6,8-tetraazaacenaphthylen-5-yl]benzonitril
  • Einer Lösung des Zwischenprodukts 17 (15 mg, 0,04 mmol) in wasserfreiem CH2Cl2 (1,0 ml) wurde DDQ (14,5 mg, 0,064 mmol) zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde 3 Stdn. bei r.t. gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, cHex/EtOAc 7:3) gereinigt. Beispiel 1-1-4 wurde als weißer Feststoff (8,1 mg, 0,02 mmol, 56%) erhalten.
  • Beispiel 1-1-5
  • 3-Chlor-4-[1-(1-ethylpropyl)-7-methyl-3,4-dihydro-1H-1,5,6,8-tetraazaacenaphthylen-5-yl]benzonitril
  • Einer Lösung des Zwischenprodukts 18 (12 mg, 0,032 mmol) in wasserfreiem CH2Cl2 (1,0 ml) wurde DDQ (10,5 mg, 0,042 mmol) zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde 3 Stdn. bei r.t. gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, cHex/EtOAc 7:3) gereinigt. Beispiel 1-1-5 wurde als weißer Feststoff (8,0 mg, 0,02 mmol, 60%) erhalten.
  • Beispiel 1-1-6
  • 5-(2,4-BistriΩuormethylphenyl)-1-(1-ethylpropyl)-7-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-1,5,6,8-tetraazaacenaphthylen
  • Einer Lösung des Zwischenprodukts 19 (20 mg, 0,044 mmol) in wasserfreiem CH2Cl2 (1,5 ml) wurde DDQ (12,5 mg, 0,053 mmol) zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde 3 Stdn. bei r.t. gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatogaphie (Kieselgel, cHex/EtOAc 7:3) gereinigt. Beispiel 1-1-6 wurde als weißer Feststoff (11 mg, 0,024 mmol, 60%) erhalten.
  • Alle analytischen Daten sind in der folgenden Tabelle 1 dargelegt.
    Figure 00340001
    Tabelle 1
    Figure 00350001
    Tabelle 1 (Fortgesetzt)
    Figure 00350002
    Figure 00360001
  • BEISPIEL 2
  • Synthese typischer Verbindungen der Struktur (XIb)
    Figure 00360002
  • Zwischenprodukt 20
  • 4-Chlor-3-(2-methogyvinyl)-6-methyl-1-(1-propylbutyl)-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin
  • Einer Lösung aus (Methoxymethyl)triphenylphosphoniumchlorid (70 mg, 3 Äq.) in wasserfreiem THF (1 ml) wurde bei 0°C unter N2 tropfenweise BuLi, 1,6 M in THF (128 μl, 3 Äq.) zugesetzt. Das erhaltene rote Umsetzungsgemisch wurde 10 min bei 0°C und weitere 20 min bei r.t. gerührt. Dann wurde das Umsetzungsgemisch bei 0°C gekühlt und eine Lösung aus 4-Chlor-6-methyl-1-(1-propylbutyl)-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-3-carbaldehyd (hergestellt entsprechend den Verfahren, die in J. Heterocyclic Chem. 1996, 33, 303; J. Heterocyclic Chem. 1992, 29, 359; Heterocycles 2000, 53, 11, 2415; Tetrahedron; 1985, 41, 10, 1945 berichtet werden. Analytische Daten: NMR (1H, DMSO): δ 8,49 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 10,4 (s, 1H), 2,53 (s, 3H), 4,57 (m, 1H), 1,92/1,79 (m/m, 4H), 1,70/0,90 (m/m, 4H), 0,77 (t, 6H); MS (m/z): 293 [MH]+) (20 mg, 0,068 mmol) in wasserfreiem THF (1 ml) wurde tropfenweise zugesetzt.
  • Das Umsetzungsgemisch wurde 1 Std. bei r.t. gerührt. Dann wurde Wasser (3 ml) zugesetzt und das Produkt wurde mit EtOAc (3 × 5 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit ges. wässrigem NaCl (1 x 5 ml) gewaschen und über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Die Feststoffe wurden filtriert und das Lösungsmittel abgedampft, wobei ein Rohprodukt erhalten wurde, das durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, cHex/EtOAc 95:05) gereinigt wurde. Zwischenprodukt 20 wurde als gelbes Öl (15 mg, 0,046 mmol, 70%) erhalten.
    NMR (1H, CDCl3): δ (trans) 6,98 (s, 1H), 2,59 (s, 3H), 6,69 (s, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,40 (d, 1H), 4,21 (m, 1H), 1,82 (m, 4H), 1,53 (m, 4H), 0,85 (dt, 6H), 3,83 (s, 3H); (cis) 6,94 (s, 1H), 2,59 (s, 3H), 7,62, (s, 1H), 4,21 (m, 1H), 1,82 (m, 4H), 1,53 (m, 4H), 0,85 (dt, 6H), 6,19 (d, 1H), 6,30 (d, 1H), 3,72 (s, 3H).
    MS (m/z): 321 [MH]+.
  • Zwischenprodukt 21
  • [4-Chlor-6-methyl-1-(1-propylbutyl)-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-3-yl]acetaldehyd
  • Einer Lösung des Zwischenprodukts 20 (85 mg, 0,26 mmol) in wasserfreiem THF (2 ml) wurde bei 0°C unter N2 2 N HCl (2 ml) tropfenweise zugesetzt. Das erhaltene gelbe Umsetzungsgemisch wurde 1,5 Stdn. bei 70°C gerührt. Dann wurde ges. wässriges NaHCO3 (1 ml) zugesetzt und das Produkt wurde mit EtOAc (3 × 5 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit ges. wässrigem NaCl (1 × 5 ml) gewaschen und über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Die Feststoffe wurden filtriert und das Lösungsmittel abgedampft, wobei ein Rohprodukt erhalten wurde, das durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, cHex/EtOAc 8:2) gereinigt wurde. Zwischenprodukt 21 wurde als gelbes Öl (55 mg, 0,179 mmol, 70%) erhalten.
    NMR (1H, CDCl3): δ 9,85 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 4,21 (m, 1H), 4,04 (s, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,82 (m, 4H), 1,16 (m, 4H), 0,85 (dt, 6H).
    MS (m/z): 307 [MH]+.
  • Zwischenprodukt 22
  • [4-Chlor-6-methyl-1-(1-propylbutyl)-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-3-yl]ethanol
  • Einer Lösung des Zwischenprodukts 21 (53 mg, 0,173 mmol) in wasserfreiem MeOH (4 ml) wurde bei 0°C unter N2 NaBH4 (13,1 mg, 2 Äq.) zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde 1 Std. bei 0°C gerührt. Dann wurde Wasser (1 ml) zugesetzt und das Produkt wurde mit EtOAc (3 × 5 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit ges. wässrigem NaCl (1 × 5 ml) gewaschen und über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Die Feststoffe wurden filtriert und das Lösungsmittel abgedampft, wobei ein Rohprodukt erhalten wurde, das durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, cHex/EtOAc 7:3) gereinigt wurde. Zwischenprodukt 22 wurde als gelbes Öl (49,8 mg, 0,161 mmol, 93%) erhalten.
    NMR (1H, DMSO): δ 7,37 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 4,63 (t, 1H), 3,64 (t, 2H), 3,01 (t, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,77 (m, 4H), 0,89–1,79 (m, 4H), 0,77 (t, 6H).
    MS (m/z): 309 [MH]+.
  • Zwischenprodukt 23
  • 3-[2-tert.-Butyldimethylsilanylogy)ethyl]-4-chlor-6-methyl-1-(1-propylbutyl)-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin
  • Einer Lösung des Zwischenprodukts 22 (49,8 mg, 0,173 mmol) in wasserfreiem DMF (2 ml) wurden bei 0°C unter N2 Imidazol (110 mg, 10 Äq.), TBSCl (67 mg, 2,8 Äq.) und DMAP (2 mg, 0,1 Äq.) zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde über Nacht bei r.t. gerührt. Dann wurde Wasser (1 ml) zugesetzt und das Produkt wurde mit Et2O (3 × 5 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit ges. wässrigem NaCl (1 × 5 ml) gewaschen und über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Die Feststoffe wurden filtriert und das Lösungsmittel abgedampft, wobei ein Rohprodukt erhalten wurde, das durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, cHex/EtOAc 9:1) gereinigt wurde. Zwischenprodukt 23 wurde als gelbes Öl (65 mg, 0,154 mmol, 95%) erhalten.
    NMR (1H, DMSO): δ 6,95 (s/s, 1/1H), 4,17 (m, 1H), 3,91 (t, 2H), 3,16 (t, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,80 (m, 4H), 1,14–1,05 (m/m, 4H), 0,88 (s, 9H), 0,85 (t, 6H), 0,00 (s, 6H).
    MS (m/z): 423 [MH]+.
  • Zwischenprodukt 24
  • (2,4-BistriΩuormethylphenyl)-[3-[2-(tert.-butyldimethylsilanyloxy)ethyl]-6-methyl-1-(1-propylbutyl)-1-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-yl]amin
  • Einem Gemisch aus Tris(dibenzylidenaceton)palladium(0) (3,7 mg, 0,1 Äq.), 2-(Dicyclohexylphosphino)-2'-methylbiphenyl (4,4 mg, 0,3 Äq.) und K3PO4 (23 mg, 2,8 Äq.) wurde eine Lösung aus Zwischenprodukt 23 (17 mg, 0,04 mmol) und 2,4-Bis(trifluormethyl)anilin (18 mg, 2 Äq.) in wasserfreiem DME (1 ml) bei r.t. unter N2 zugesetzt (Bördelkappenmikrowellenfläschchen). Das Umsetzungsgemisch wurde 20 min in einem CEM Focused Microwave Synthesis System (Model Discovery) bei 100°C, 150 W, 60 Psi (Kühlung eingeschaltet) bestrahlt. Dann wurde Wasser (1 ml) zugesetzt und das Produkt wurde mit Et2O (3 × 5 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit ges. wässrigem NaCl (1 × 5 ml) gewaschen und über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Die Feststoffe wurden filtriert und das Lösungsmittel abgedampft, wobei ein Rohprodukt erhalten wurde, das durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, cHex/EtOAc 95:05) gereinigt wurde. Zwischenprodukt 24 wurde als gelbes Öl (21,5 mg, 0,035 mmol, 88%) erhalten.
    NMR (1H, DMSO): δ 7,83 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 2,43 (s, 3H), 4,35 (m, 1H), 3,77 (t, 2H), 2,94 (t, 2H), 1,8 (m, 4H), 1,15, 0,95 (m/m, 4H), 0,79 (t, 6H), 0,68 (s, 9H), –0,31 (s, 6H).
    MS (m/z): 616 [MH]+.
  • Zwischenprodukt 25
  • 2-[4-(2,4-Bistrifluormethylphenyl)-6-methyl-1-(1-propylbutyl)-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-3-yl]ethanol
  • Einer Lösung des Zwischenprodukts 24 (60 mg, 0,097 mmol) in trockenem DMF (5 ml) wurde bei Raumtemperatur Et3N·3 HF (133,6 μl, 8,4 Äq.) zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde über Nacht bei r.t. gerührt. Dann wurde Wasser (2 ml) zugesetzt und das Produkt wurde mit EtOAc (3 × 5 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit ges. wässrigem NaCl (1 × 5 ml) gewaschen und über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Die Feststoffe wurden filtriert und das Lösungsmittel abgedampft, wobei ein Rohprodukt erhalten wurde, das durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, cHex/EtOAc 9:1) gereinigt wurde. Zwischenprodukt 25 wurde als weißer Feststoff (24,4 mg, 0,048 mmol, 50%) erhalten.
    NMR (1H, DMSO): δ 9,01 (sa, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 5,19 (sa, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,63 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,85–1,65 (m, 4H), 1,20, 0,90 (m, 4H), 0,80 (m, 6H).
    MS (m/z): 502 [MH]+.
  • Beispiel 2-1-1
  • 5-(2,4-Bistrifluormethylphenyl)-7-methyl-1-(1-propylbutyl)-1,3,4,5-tetrahydro-1,5,6-triazaacenaphthylen
  • Einer Lösung des Zwischenprodukts 25 (23,4 mg, 0,04 mmol) in trockenem CH2Cl2 (2 ml) wurden bei r.t. Et3N (13,5 μl, 2 Äq.) und MsCl (6,16 μl, 2 Äq.) zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde 2 Stdn. bei r.t. gerührt. Dann wurde Wasser (2 ml) zugesetzt und das Produkt wurde mit CH2Cl2 (3 × 5 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit ges. wässrigem NaCl (1 × 5 ml) gewaschen und über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Die Feststoffe wurden filtriert und das Lösungsmittel abgedampft, wobei ein Rohprodukt erhalten wurde, das durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, cHex/EtOAc 9:1) gereinigt wurde. Beispiel 2-1-1 wurde als gelbes Öl (6 mg, 0,012 mmol, 31%) erhalten.
  • Alle analytischen Daten sind in der folgenden Tabelle 1 dargelegt.
    Figure 00410001
    Tabelle 1
    Figure 00410002
  • BEISPIEL 3
  • CRF-Rezeptor-Bindungs-Aktivität
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können nach Bindungsaktivität zum CRF-Rezeptor durch ein Standard-Radioliganden-Bindungs-Assay bewertet werden, wie er allgemein von DeSouza et al. (J. Neurosci. 7: 88–100, 1987) beschrieben ist. Durch Einsetzen verschiedener radiomarkierter CRF-Liganden kann der Assay verwendet werden, um die Bindungsaktivität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit einem beliebigen CRF-Rezeptor-Subtyp zu bewerten. In Kürze, der Bindungsassay umfasst die Verdrängung eines radiomarkierten CRF-Liganden aus dem CRF-Rezeptor.
  • Spezieller wird der Bindungsassay in 1,5 ml Eppendorf-Röhrchen unter Verwendung von etwa 1 × 106 Zellen pro Röhrchen, die stabil mit menschlichen CRF-Rezeptoren transfiziert sind, durchgeführt. Jedes Röhrchen erhält etwa 0,1 ml Assaypuffer (z.B. phosphatgepufferte Dulbecco-Kochsalzlösung, 10 mM Magnesiumchlorid, 20 μM Bacitracin) mit oder ohne unmarkiertem Sauvagin, Urotensin I oder CRF (Endkonzentration, 1 μM), um die nichtspezifischeBindung zu bestimmen, 0,1 ml [125I]-Tyrosin-Schaf-CRF (Endkonzentration 200 pM oder etwa der KD-Wert, wie er durch Scatchard-Analyse bestimmt wird) und 0,1 ml einer Membransuspension von Zellen, die den CRF-Rezeptor enthalten. Das Gemisch wird 2 Stunden bei 22°C inkubiert, gefolgt von der Trennung des gebundenen und freien Radioliganden durch Zentrifugation. Im Anschluss an zwei Waschungen der Pellets werden die Röhrchen gerade oberhalb der Pellets abgeschnitten und in einem γ-Zähler auf Radioaktivität bei etwa 80% Wirkungsgrad kontrolliert. Alle Radioliganden-Bindungsdaten können unter Verwendung des nichtlinearen Kleinste-Quadrate-Kurvenanpassungs-Programms LIGAND von Munson und Rodbard (Anal. Biochem. 107: 220, 1990) analysiert werden.
  • BEISPIEL 4
  • CRF-Stimulierte Adenylat-Cyclase-Aktivität
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch durch verschiedene Funktionsprüfungen bewertet werden. Zum Beispiel können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung auf CRF-stimulierte Adenylat-Cyclase-Aktivität gescreent werden. Ein Assay zur Bestimmung der CRF-stimulierten Adenylat-Cyclase-Aktivität kann durchgeführt werden, wie es allgemein von Battaglia et al. (Synapse 1:572,1987) beschrieben ist, mit Modifikationen, um die Untersuchung Ganzzellpräperationen anzupassen.
  • Spezieller kann das Standarduntersuchungsgemisch das Folgende in einem Endvolumen von 0,5 ml enthalten: 2 mM L-Glutamin, 20 mM HEPES und 1 mM IMBX in DMEM-Puffer. Bei Stimulationsstudien werden ganze Zellen mit den transfizierten CRF-Rezeptoren in Platten mit 24 Vertiefungen ausplattiert und 1 h bei 37°C mit verschiedenen Konzentrationen CRF-verwandter und nichtverwandter Peptide inkubiert, um das pharmakologische Rangfolgenprofil des einzelnen Rezeptor-Subtyps zu ermitteln. Im Anschluss an die Inkubation werden die Medien abgesaugt, die Vertiefungen einmal vorsichtig mit frischen Medien gespült und die Medien abgesaugt. Um die Menge an intrazellulärem cAMP zu bestimmen, werden jeder Vertiefung 300 μl einer Lösung aus 95 %-igem Ethanol und 20 mM wässriger Chlorwasserstoffsäure zugesetzt und die erhaltenen Suspensionen werden 16 bis 18 Stunden bei –20°C inkubiert. Die Lösung wird in 1,5 ml Eppendorf-Röhrchen entfernt und die Vertiefungen werden mit zusätzlichen 200 μl von Ethanol/wässriger Chlorwasserstoffsäure gewaschen und mit der ersten Fraktion gepoolt. Die Proben werden gefriergetrocknet und dann mit 500 μl Natriumacetat-Puffer resuspendiert. Die Messung von cAMP in den Proben wird unter Verwendung eines Einzelantikörper-Kits von Biomedical Technologies Inc. (Stoughton, MA.) durchgeführt. Für die Funktionsbewertung der Verbindungen wird eine einzelne Konzentration von CRF oder verwandten Peptiden, die 80% Stimulation der cAMP-Produktion verursachen, zusammen mit verschiedenen Konzentrationen konkurrierender Verbindungen (10–12 bis 10–6 M) inkubiert.
  • Es versteht sich, dass, obgleich spezielle Ausführungsformen der Erfindung hier zu Veranschaulichungszwecken beschrieben worden sind, verschiedene Modifikationen hergestellt werden können, ohne vom Bereich der Erfindung abzuweichen.
  • Folglich ist die Erfindung nicht beschränkt, ausgenommen wie durch die beigefügten Ansprüche.

Claims (12)

  1. Verbindung, welche die folgende Struktur aufweist:
    Figure 00440001
    oder ein Stereoisomer oder pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei: A eine Bindung ist; X Stickstoff oder CR3 ist; Y -C(R8)= ist; R1 Phenyl ist, wobei mindestens ein Wasserstoffatom durch einen Substituenten ersetzt ist, ausgewählt aus: Halogen, Cyano, einem geradkettigen oder verzweigten gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoff, welcher 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, einem geradkettigen oder verzweigten gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoff, welcher 1 bis 10 durch eine Sauerstoffbrücke gebundene Kohlenstoffatome enthält, einem geradkettigen oder verzweigten gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoff, welcher 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, die mindestens ein durch Halogen ersetztes Wasserstoffatom aufweisen; R2 ein geradkettiger oder verzweigter gesättigter aliphatischer Kohlenwasserstoff, welcher 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, ist; R3 Wasserstoff ist; R4 ein geradkettiger oder verzweigter gesättigter aliphatischer Kohlenwasserstoff ist, welcher 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, oder ein geradkettiger oder verzweigter gesättigter aliphatischer Kohlenwasserstoff ist, welcher 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, die durch einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoff der 1 bis 10 durch eine Sauerstoffbrücke gebundene Kohlenstoffatome enthält, substituiert sind; R5 Wasserstoff ist; R6 Wasserstoff ist; R8 Wasserstoff ist.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei X Stickstoff ist.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 1, welche die folgende Struktur aufweist:
    Figure 00450001
    wobei: R1 Phenyl ist, wobei mindestens ein Wasserstoffatom durch einen Substituenten ersetzt ist, ausgewählt aus: Halogen, Cyano, einem geradkettigen oder verzweigten gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoff welcher 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, einem geradkettigen oder verzweigten gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoff, welcher 1 bis 10 durch eine Sauerstoffbrücke gebundene Kohlenstoffatome enthält, einem geradkettigen oder verzweigten gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoff, welcher 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, die mindestens ein durch Halogen ersetztes Wasserstoffatom aufweisen; R2 ein geradkettiger oder verzweigter gesättigter aliphatischer Kohlenwasserstoff, welcher 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, ist; R3 Wasserstoff ist; R4 ein geradkettiger oder verzweigter gesättigter aliphatischer Kohlenwasserstoff ist, welcher 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, oder ein geradkettiger oder verzweigter gesättigter aliphatischer Kohlenwasserstoff ist, welcher 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, die durch einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoff, der 1 bis 10 durch eine Sauerstoffbrücke gebundene Kohlenstoffatome enthält, substituiert sind; R5 Wasserstoff ist; R6 Wasserstoff ist; R8 Wasserstoff ist.
  4. Verbindung gemäß Anspruch 1, welche die folgende Struktur aufweist:
    Figure 00460001
    wobei: R1 Phenyl ist, wobei mindestens ein Wasserstoffatom durch einen Substituenten ersetzt ist, ausgewählt aus: Halogen, Cyano, einem geradkettigen oder verzweigten gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoff, welcher 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, einem geradkettigen oder verzweigten gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoff, welcher 1 bis 10 durch eine Sauerstoffbrücke gebundene Kohlenstoffatome enthält, einem geradkettigen oder verzweigten gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoff, welcher 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, die mindestens ein durch Halogen ersetztes Wasserstoffatom aufweisen; R2 Methyl ist; R3 Wasserstoff ist; R4 ein geradkettiger oder verzweigter gesättigter aliphatischer Kohlenwasserstoff ist, welcher 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, oder ein geradkettiger oder verzweigter gesättigter aliphatischer Kohlenwasserstoff ist, welcher 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, die durch einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoff, der 1 bis 10 durch eine Sauerstoffbrücke gebundene Kohlenstoffatome enthält, substituiert sind; R5 Wasserstoff ist; R6 Wasserstoff ist; R8 Wasserstoff ist.
  5. Verbindung gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus: 7-Methyl-1-(1-propylbutyl)-5-[4-(1,1,2-trifluorethyl)-2-trifluormethylphenyl]-1,2,2a,3,4,5-hexahydro-1,5,6,8-tetraazaacenaphthylen; 3-Methyl-4-[7-methyl-1-(1-propylbutyl)-3,4-dihydro-1H-1,5,6,8-tetraazaacenaphthylen-5-yl]benzonitril; 4-[1-(1-Ethylpropyl)-7-methyl-3,4-dihydro-1H-1,5,6,8-tetraazaacenaphthylen-5-yl]-3-methylbenzonitril; 3-Chlor-4-[7-methyl-1-(1-propylbutyl)-3,4-dihydro-1H-1,5,6,8-tetraazaacenaphthylen-5-yl]benzonitril; 3-Chlor-4-[1-(1-ethylpropyl)-7-methyl-3,4-dihydro-1H-1,5,6,8-tetraazaacenaphthylen-5-yl]benzonitril; 5-(2,4-Bistrifluormethylphenyl)-1-(1-ethylpropyl)-7-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-1,5,6,8-tetraazaacenaphthylen; 5-(2,4-Bistrifluormethylphenyl)-7-methyl-1-(1-propylbutyl)-1,3,4,5-tetrahydro-1,5,6-triazaacenaphthylen.
  6. Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel.
  7. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von durch CRF (corticotropin releasing factor) vermittelten Zuständen.
  8. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 7 zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Depression und Angst.
  9. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 7 zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von IBS (irritable bowel disease) und IBD (inflammatory bowel disease).
  10. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Verwendung bei der Behandlung von durch CRF (corticotropin releasing factor) vermittelten Zuständen.
  11. Verbindung gemäß Anspruch 10 zur Verwendung bei der Behandlung von Depression und Angst.
  12. Verbindung gemäß Anspruch 10 zur Verwendung bei der Behandlung von IBS (irritable bowel disease) und IBD (inflammatory bowel disease).
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