DE69736711T2 - Substituierte 6,5-heterobicyclische-derivate - Google Patents

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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft bestimmte pharmazeutisch wirksame substituierte 6,5-hetero-bicyclische Derivate, pharmazeutische Zusammensetzungen, die dieselben enthalten und Verfahren zum Verabreichen derselben an Patienten, die sie wegen ihrer Corticotropin-Freisetzungs-Faktor-Antagonistenwirksamkeit benötigen.
  • Die in diesem Fall beanspruchten substituierten heterocyclischen Derivate zeigen Wirksamkeit als Corticotropin-Freisetzungsfaktor (Hormon) CRF-(CRH)-Antagonisten.
  • CRF-Antagonisten werden in US-Patenten 4 605 642 und 5 063 245 bezüglich Peptiden bzw. Pyrazolinonen erwähnt. Sie werden auch in den Nachstehenden angeführt: PCT Patentanmeldung PCT/IB95/00439, die die Vereinigten Staaten benennt und am 6. Juni 1995 eingereicht und am 14. Dezember 1995 veröffentlicht wurde; PCT Patentanmeldung PCT/IB95/00373, die die Vereinigten Staaten benennt und am 18. Mai 1995 eingereicht und am 21. Dezember 1995 veröffentlicht wurde; US-Patentanmeldung 08/448 539, die nach dem PCT am 12. November 1993 eingereicht wurde und in die nationale US-Phase am 14. Juni 1995 eingetreten ist; PCT Patentanmeldung WO 95/10506, die am 12. Oktober 1993 eingereicht und am 20. April 1995 veröffentlicht wurde, und US-Patentanmeldung 08/481 413, die am 26. November 1993 nach dem PCT eingereicht wurde und in die nationale US-Phase am 24. Juli 1995 eingetreten ist; US-Patentanmeldung 08/254 820, die am 19. April 1995 eingereicht wurde; Provisorische US-Patentanmeldung 60/008 396, die am 8. Dezember 1995 eingereicht wurde; und Provisorische US-Patentanmeldung 60/006 333, die am 8. November 1995 eingereicht wurde.
  • Die Bedeutung von CRF-Antagonisten wird in der Literatur angegeben, beispielsweise P. Black, Scientific American SCIENCE & MEDICINE, 1995, Seiten 16–25; T. Lovenberg et al., Current Pharmaceutical Design, 1995, 1, 305–316; und US-Patent 5 063 245, das vorstehend angegeben wird. Ein neuerer Überblick über die verschiedenen Wirkungen, die CRF-Antagonisten besitzen, wird in M. J. Owens et al., Pharm. Rev., Band 43, Seiten 425 bis 473 (1991), gefunden. Bezogen auf die in diesen zwei und anderen Literaturstellen beschriebene Forschung sind CRF-Antagonisten bei der Behandlung eines breiten Bereichs von Stress-bedingten Krankheiten, affektiven Störungen, wie Depression, majore Depression, einzelne Episode rezidivierender depressiver Störung, durch körperliche Misshandlung eines Kindes induzierter Depression, postpartaler Depression, Dysthemia, bipolaren Störungen und Zyklothymia; chronischem Erschöpfungssyndrom; Essstörungen, wie z.B. Anorexia und Bulimia nervosa; generalisierter Angststörung; Panikströung; Phobien; Zwangsstörung, posttraumatischer Belastungsstörung, Schmerzwahrnehmung, wie z.B. Fibromyalgie; Kopfschmerz; gastrointestinalen Erkrankungen; hämorrhagischem Stress; Ulkus; belastungsinduzierten Episoden mit psychotischen Symptomen; Fieber; Diarrhoe; post-operativem Ileus, Darmüberempfindlichkeit; Reizdarm-Syndrom; Morbus Crohn; spastischem Colon; Entzündungserkrankungen, wie z.B. rheumatoider Arthritis und Osteoarthritis; Schmerzen; Asthma; Psoriasis; Allergien; Osteoporose; Frühgeburt; Hypertonie; dekompensierter Herzinsuffizienz; Schlafstörungen; neurodegenerative Erkrankungen, wie Alzheimer-Krankheit, seniler Demenz vom Alzheimer-Typ, Multiinfarktdemenz; Parkinson-Krankheit und Huntington-Krankheit; Kopftrauma; Ischämie-induzierter neuronaler Schädigung; excitotoxischer neuronaler Schädigung; Epilepsie; Schlaganfall; Rückenmarkstrauma; psychosozialem Zwergenwuchs; Euthyroid Sick Syndrome; inadäquatem ADH-Sekretionssyndrom, Adipositas, Substanzabhängigkeiten und -süchten; Arzneimittel/Drogen- und Alkohol-Entzugssymptomen; Infertilität; Krebs; Infertilität; Muskelspasmen; Harninkontinenz; Hypoglykämie und Immundysfunktionen, einschließlich belastungsinduzierten Immundysfunktionen; Immunsuppression und Human Immunodeficiency Virus-Infektionen; und belastungsinduzierten Infektionen bei Menschen und Tieren wirksam.
  • Von den erfindungsgemäßen Verbindungen wird auch angenommen, dass sie Inhibitoren von CRH-Bindungsprotein sind und deshalb bei der Behandlung von Störungen, deren Behandlung durch Inhibieren von solchem Protein bewirkt oder gefördert werden kann, verwendbar sind. Beispiele für solche Störungen sind Alzheimer-Krankheit und Adipositas.
  • Kurzdarstellung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
    Figure 00040001
    Figure 00050001
    Figure 00060001
    Figure 00070001
    Figure 00080001
    worin
    A für Stickstoff oder CR7 steht;
    B für -CHR1R2, -NR1R2, -NHCHR1R2, -OCHR1R2 oder -SCHR1R2 steht;
    R1 C1-C6-Alkyl, optional substituiert mit einem Hydroxy, Fluoro, CF3 oder C1-C4-Alkoxy darstellt, worin die C1-C4-Alkoxygruppe optional eine Doppel- oder Dreifachbindung enthalten kann;
    R2 Benzyl oder C1-C6-Alkyl darstellt, das optional eine Doppel- oder Dreifachbindung enthalten kann und worin das genannte C1-C6-Alkyl und die Phenylkomponente vom genannten Benzyl optional mit einer Fluoro-, CF3-, C1-C2-Alkyl-, C1-C2-Alkoxy- oder Chloro-Gruppe substituiert sein können;
    R3 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, -O-(C1-C4-Alkyl), Chloro, Fluoro, Bromo, Iodo, (C1-C2-Alkylen)-O-(C1-C2-alkyl), (C1-C2-Alkylen)-OH oder -S-(C1-C4-Alkyl) darstellt;
    R5 Phenyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl darstellt und worin jede der vorstehenden R5-Gruppen mit von einem bis vier Substituenten R13 substituiert ist, worin einer bis drei der genannten Substituenten unabhängig aus Fluoro, Chloro, C1-C6-Alkyl und -O-(C1-C6-Alkyl) ausgewählt sein kann/können und einer der genannten Substituenten aus Bromo, Iodo, Formyl, OH, (C1-C4-Alkylen)-OH, -CN, -CF3, -NO2, -NH2, -NH-(C1-C4-Alkyl), -N-(C1-C2-Alkyl)-(C1-C6-alkyl), -OCO-(C1-C4-Alkyl), (C1-C4-Alkylen)-O-(C1-C4-Alkyl), -S-(C1-C6-Alkyl), (C1-C4-Alkylen)-S-(C1-C4-Alkyl), -C(=O)-O-(C1-C4-Alkyl), -C(=O)-(C1-C4-Alkyl), -COOH, -SO2NH-(C1-C4-Alkyl), -SO2N-(C1-C2-Alkyl)-(C1-C4-alkyl), -SO2NH2, NHSO2-(C1-C4-Alkyl), -S-(C1-C6-Alkyl) und -SO2-(C1-C6-Alkyl) ausgewählt sein kann, und worin jede der C1-C4-Alkyl- und C1-C6-Alkylkomponenten in den vorstehenden R5-Gruppen optional eine oder zwei Doppelbindung(en) aufweisen kann;
    R7 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Halo (z.B. Chloro, Fluoro, Iodo oder Bromo), Hydroxy, -O-(C1-C4-Alkyl), -C(=O)-(C1-C4-Alkyl), -C(=O)-O-(C1-C4-Alkyl), -OCF3, -CF3, -CH2OH oder -CH2O- (C1-C2-Alkyl) darstellt;
    (R)n von null bis zwei Substituenten darstellt, worin, wenn n für 1 steht und die genannte (R)1-Gruppe an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, (R)1 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, Fluoro, Chloro, Bromo, Iodo, Hydroxy, Cyano, Amino, (C1-C2-Alkylen)-OH, CF3, CH2SCH3, Nitro, O-(C1-C4-Alkyl), N-(C1-C4-Alkyl)-(C1-C2-Alkyl), -S-(C1-C4-Alkyl), -CO-(C1-C4-Alkyl), -COH- oder -COO-(C1-C4-Alkyl) darstellt; und worin, wenn n für 1 steht und genanntes (R)1 an ein Stickstoffatom gebunden ist, (R)1 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl darstellt; und worin, wenn n für 2 steht und (R)2 an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, (R)2 für RaRb steht, worin Ra Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Fluoro, Chloro, Bromo, Iodo, Hydroxy, Cyano, Amino, (C1-C2-Alkylen)-OH, CF3, CH2SCH3, Nitro, -O-(C1-C4-Alkyl), N-(C1-C4-Alkyl)-(C1-C2-Alkyl), -S-(C1-C4-Alkyl), -CO-(C1-C4-Alkyl), -COH- oder -COO-(C1-C4-Alkyl) darstellt; und Rb Wasserstoff, Methyl oder Ethyl darstellt;
    und die pharmazeutisch verträglichen Salze solcher Verbindungen.
  • Der wie hierin verwendete Begriff "Alkyl" schließt, sofern nicht anders ausgewiesen, gesättigte einwertige Kohlenwasserstoffreste mit geraden, verzweigten oder cyclischen Komponenten oder Kombinationen davon ein.
  • Der wie hierin verwendete Begriff "Alkoxy" bedeutet, sofern nicht anders ausgewiesen, -O-Alkyl, worin "Alkyl" wie vorstehend definiert ist.
  • Speziellere erfindungsgemäße Ausführungsformen schließen Verbindungen der vorstehenden Formel I ein, worin B für -NR1R2, -NHCHR1R2 oder -OCHR1R2 steht, und R1 für C1-C6-Alkyl steht, das optional mit einer Fluoro- oder Cl-C4-Alkoxygruppe substituiert sein kann und das optional eine Doppel- oder Dreifachbindung enthalten kann; und R2 für C1-C4-Alkyl steht, das optional eine Doppel- oder Dreifachbindung enthalten kann.
  • Andere erfindungsgemäße, speziellere Ausführungsformen schließen Verbindungen der Formel I ein, worin R3 für Methyl, Ethyl, Chlor oder Methoxy steht; worin, wenn (R)1 an ein Kohlenstoffatom gebunden ist oder (R)2 an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, (R)1, (R)2, Ra und Rb aus Wasserstoff, Methyl und Ethyl ausgewählt sind; R5 di- oder tri-substituiertes Phenyl, Pyridyl oder Pyrimidyl ist, worin die zwei oder drei Substituenten von dem besagten Phenyl, Pyridyl oder Pyrimidyl unabhängig aus Fluoro oder Chloro, C1-C4-Alkyl, -O-(C1-C4-Alkyl) ausgewählt sind, und einer von den zwei bis drei kann aus (C1-C4-Alkyl)-O-(C1-C4-alkyl), -CF3, -OCF3, -CHO, -(C1-C4-Alkyl)-OH, Cyano, Bromo und Iodo ausgewählt sein, worin jede von den vorangehenden C1-C4-Alkylgruppen optional eine Doppel- oder Dreifachbindung enthalten kann.
  • Andere erfindungsgemäße speziellere Ausführungsformen schließen Verbindungen der Formel I ein, worin A für Stickstoff oder CR7 steht und R7 für Wasserstoff oder Methyl steht.
  • Beispiele für bevorzugte Verbindungen der Formel:
    7-(1-Ethyl-propoxy)-5-methyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin;
    [2,5-Dimethyl-3-(2,4,6-trimethyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-(1-ethyl-propyl)-amin;
    (1-Ethyl-propyl)-[5-methyl-3-(2,4,6-trimethyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-amin;
    7-(1-Ethyl-propoxy)-2,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethylphenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin;
    [2,5-Dimethyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-ethyl-propyl-amin.
  • Andere Verbindungen der Formel I schließen die nachstehenden ein:
    4-(1-Ethyl-propoxy)-2,7-dimethyl-8-(2,4,6-trimethylphenyl)-pyrrolo[1,2-a]-pyrimidin;
    (1-Ethyl-propyl)-[5-methyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-amin;
    [3-(4-Brom-2,6-dimethyl-phenyl)-5-methyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-(1-ethyl-propyl)-amin;
    Butyl-ethyl-[5-methyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-amin;
    3-(4-Brom-2,6-dimethyl-phenyl)-7-(1-ethyl-propoxy)-5-methyl-pyrazolo[1,5-a]-pyrimidin;
    [2,7-Dimethyl-8-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-4-yl]-diethyl-amin;
    [2,7-Dimethyl-8-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-4-yl]-ethyl-propyl-amin;
    [8-(4-Chlor-2,6-dimethyl-phenyl)-2,7-dimethyl-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-4-yl]-ethyl-propyl-amin;
    [8-(4-Chlor-2,6-dimethyl-phenyl)-2,7-dimethyl-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-4-yl]-diethyl-amin;
    [8-(4-Chlor-2,6-dimethyl-phenyl)-2,6-dimethyl-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-4-yl]-diethyl-amin;
    [2,6-Dimethyl-8-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-4-yl]-diethyl-amin;
    [2,6-Dimethyl-8-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-4-yl]-ethyl-propyl-amin;
    Butyl-[2,6-dimethyl-8-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-4-yl]-ethyl-amin;
    [2,6-Dimethyl-8-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-4-yl]-(1-ethyl-propyl)-amin;
    [8-(4-Chlor-2,6-dimethyl-phenyl)-2,6-dimethyl-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-4-yl]-(1-ethyl-propyl)-amin;
    8-(4-Chlor-2,6-dimethyl-phenyl)-4-(1-ethyl-propoxy)2,6-dimethyl-pyrrolo[1,2-a]-pyrimidin;
    4-(1-Ethyl-propoxy)-2,6-dimethyl-8-(2,4,6-trimethylphenyl)-pyrrolo[1,2-a]-pyrimidin;
    4-(1-Ethyl-propoxy)-2-methyl-8-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin;
    (1-Ethyl-propyl)-[2-methyl-8-(2,4,6-trimethyl-phenyl)pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-4-yl]-amin;
    Butyl-ethyl-[2-methyl-8-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-4-yl]-amin;
    Butyl-ethyl-[5-methyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-2H-isothiazolo[2,3-a]-pyrimidin-7-yl]-amin;
    (1-Ethyl-propyl)-[5-methyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-2H-isothiazolo[2,3-a]-pyrimidin-7-yl]-amin;
    7-(1-Ethyl-propoxy)-5-methyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-2H-isothiazolo[2,3-a]-pyrimidin;
    4-(1-Ethyl-propoxy)-2-methyl-8-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-imidazo[1,5-a]-pyrimidin;
    (1-Ethyl-propyl)-[2-methyl-8-(2,4,6-trimethyl-phenyl)imidazo[1,5-a]pyrimidin-4-yl]-amin;
    [2,6-Dimethyl-8-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-imidazo[1,5-a]pyrimidin-4-yl]-(1-ethyl-propyl)-amin;
    4-(1-Ethyl-propoxy)-2,6-dimethyl-8-(2,4,6-trimethylphenyl)-imidazo[1,5-a]-pyrimidin;
    4-(1-Ethyl-propoxy)-2,6-dimethyl-8-(2,4,6-trimethylphenyl)-6,7-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrimidin;
    4-(1-Ethyl-propoxy)-2,6-dimethyl-8-(2,4,6-trimethylphenyl)-thiazolo[3,4-a]-pyrimidin;
    4-(1-Ethyl-propoxy)-2-methyl-7-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-pyrrolo[1,2-b]pyridazin;
    4-(1-Ethyl-propoxy)-2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-pyrrolo[1,2-b]-pyridazin;
    4-(1-Ethyl-propoxy)-2,6-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-pyrrolo[1,2-b]pyridazin;
    4-(1-Ethyl-propoxy)-2,5,6-trimethyl-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-pyrrolo[1,2-b]-pyridazin;
    [2,5-Dimethyl-7-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-pyrrolo[1,2-b]pyridazin-4-yl]-(1-ethyl-propyl)-amin;
    (1-Ethyl-propyl)-[2-methyl-7-(2,4,6-trimethyl-phenyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-4-yl]-amin;
    [2,6-Dimethyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-8-yl]-(1-ethyl-propyl)-amin;
    8-(1-Ethyl-propoxy)-2,6-dimethyl-3-(2,4,6-trimethylphenyl)-imidazo[1,2-b]-pyridazin;
    8-(1-Ethyl-propoxy)-6-methyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin;
    (1-Ethyl-propyl)-[6-methyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)imidazo[1,2-b]pyridazin-8-yl]-amin;
    (1-Ethyl-propyl)-[2-methyl-7-(2,4,6-trimethyl-phenyl)imidazo[1,5-b]pyridazin-4-yl]-amin;
    [2,5-Dimethyl-7-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-imidazo[1,5-b]pyridazin-4-yl]-(1-ethyl-propyl)-amin;
    4-(1-Ethyl-propoxy)-2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-imidazo[1,5-b]-pyridazin-b]pyridazin;
    Butyl-[2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-imidazo[1,5-b]pyridazin-4-yl]-ethyl-amin;
    [2,5-Dimethyl-7-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-imidazo[1,5-b]pyridazin-4-yl]-ethyl-propyl-amin;
    [2,5-Dimethyl-7-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-imidazo[1,5-b]pyridazin-4-yl]-diethyl-amin;
    Diethyl-[6-methyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-8-yl]-amin;
    Ethyl-[6-methyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-8-yl]-propyl-amin;
    Butyl-ethyl-[6-methyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-8-yl]-amin;
    (1-Ethyl-propyl)-[6-methyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]-pyridazin-8-yl]-amin;
    8-(1-Ethyl-propoxy)-6-methyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]-pyridazin;
    7-(1-Ethyl-propoxy)-1,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethylphenyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]-pyridin;
    7-(1-Ethyl-propoxy)-1,2,5-trimethyl-3-(2,4,6-trimethylphenyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]-pyridin;
    (1-Ethyl-propyl)-[1,2,5-trimethyl-3-(2,4,6-trimethylphenyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]-pyridin-7-yl]-amin;
    [1,5-Dimethyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-1H-pyrro-lo[3,2-b]pyridin-7-yl]-(1-ethyl-propyl)-amin;
    Butyl-[1,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-7-yl]-ethyl-amin;
    [1,5-Dimethyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-7-yl]-ethyl-propyl-amin;
    [1,5-Dimethyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-7-yl]-diethyl-amin;
    7-(1-Ethyl-propoxy)-5-methyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-isothiazolo[4,5-b]pyridin;
    (1-Ethyl-propyl)-[5-methyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)isothiazolo[4,5-b]pyridin-7-yl]-amin;
    (1-Ethyl-propyl)-[5-methyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)isoxazolo[4,5-b]pyridin-7-yl]-amin;
    7-(1-Ethyl-propoxy)-5-methyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-isoxazolo[4,5-b]pyridin;
    7-(1-Ethyl-propoxy)-5-methyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-thieno[3,2-b]pyridin;
    7-(1-Ethyl-propoxy)-2,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethylphenyl)-thieno[3,2-b]pyridin;
    [2,5-Dimethyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]-(1-ethyl-propyl)-amin;
    (1-Ethyl-propyl)-[5-methyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]-amin;
    (1-Ethyl-propyl)-[5-methyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)furo[3,2-b]pyridin-7-yl]-amin;
    [2,5-Dimethyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-furo[3,2-b]pyridin-7-yl]-(1-ethyl-propyl)-amin;
    7-(1-Ethyl-propoxy)-2,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethylphenyl)-furo[3,2-b]pyridin;
    7-(1-Ethyl-propoxy)-5-methyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-furo[3,2-b]pyridin;
    4-(1-Ethyl-propoxy)-2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-6H-pyrrolo[3,4-b]-pyridin;
    4-(1-Ethyl-propoxy)-2,5,6-trimethyl-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-6H-pyrrolo[3,4-b]-pyridin;
    (1-Ethyl-propyl)-[2,5,6-trimethyl-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-4-yl]-amin;
    [1,5-Dimethyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-2-thia-4-azainden-7-yl]-(1-ethyl-propyl)-amin;
    7-(1-Ethyl-propoxy)-1,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethylphenyl)-2-thia-4-aza-inden;
    4-(1-Ethyl-propoxy)-2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-furo[3,4-b]pyridin;
    [2,5-Dimethyl-7-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-furo[3,4-b]pyridin-4-yl]-(1-ethyl-propyl)-amin;
    [2,5-Dimethyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-2H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-7-yl]-(1-ethyl-propyl)-amin;
    7-(1-Ethyl-propoxy)-2,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethylphenyl)-2H-pyrazolo[4,3-b]-pyridin;
    7-(1-Ethyl-propoxy)-5-methyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-isothiazolo[4,3-b]pyridin;
    (1-Ethyl-propyl)-[5-methyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)isothiazolo[4,3-b]pyridin-7-yl]-amin;
    [2,5-Dimethyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-diethyl-amin;
    Butyl-[2,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-ethyl-amin;
    Butyl-ethyl-[5-methyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-amin;
    Ethyl-[5-methyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-pyrazo-lo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-propyl-amin;
    Diethyl-[5-methyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-amin;
    [3-(4-Chlor-2,6-dimethyl-phenyl)-5-methyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-(1-ethyl-propyl)-amin;
    [3-(4-Chlor-2,6-dimethyl-phenyl)-5-methyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-(1-ethyl-propyl)-amin;
    3-(4-Chlor-2,6-dimethyl-phenyl)-7-(1-ethyl-propoxy)-5-methyl-pyrazolo[1,5-a]-pyrimidin;
    8-(4-Chlor-2,6-dimethyl-phenyl)-4-(1-ethyl-propoxy)-2-methyl-pyrazolo[1,5-a]-[1,3,5]triazin;
    (1-Ethyl-propyl)-[2-methyl-8-(2,4,6-trimethyl-phenyl)pyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-yl]-amin;
    4-(1-Ethyl-propoxy)-2-methyl-8-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-pyrazolo[1,5-a][1,3,5]-triazin;
    4-(1-Ethyl-propoxy)-2,7-dimethyl-8-(2,4,6-trimethylphenyl)-pyrazolo[1,5-a][1,3,5]-triazin;
    [2,7-Dimethyl-8-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-pyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-yl]-(1-ethyl-propyl)-amin;
    [1,5-Dimethyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-7-yl]-(1-ethyl-propyl)-amin;
    7-(1-Ethyl-propoxy)-1,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethylphenyl)-1H-pyrazolo[4,3-b)-pyridin;
    7-(1-Ethyl-propoxy)-5-methyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-isothiazolo[4,5-b)-pyridin;
    (1-Ethyl-propyl)-[5-methyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)isothiazolo[4,5-b]pyridin-7-yl]-amin;
    1,5-Dimethyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-7-(1-ethylpropoxy)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin;
    1,5-Dimethyl-3-(2,6-dimethyl-4-chlor-phenyl)-7-(1-ethyl-propoxy)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin;
    2,5-Dimethyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-7-(1-ethylpropoxy)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin;
    2,5-Dimethyl-3-(2,6-dimethyl-4-chlor-phenyl)-7-(1-ethyl-propoxy)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin;
    7-(1-Cyclopropylmethyl-propoxy)-1,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin;
    7-(1-Cyclopropylmethyl-propoxy)-1,5-dimethyl-3-(2,6-dimethyl-4-chlor-phenyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin;
    1,5-Dimethyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-7-(tetrahydrofuran-3-yloxy)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin;
    1,5-Dimethyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-7-(S)-(tetrahydro-furan-3-yloxy)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin;
    1,5-Dimethyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-7-(1-propylbutoxy)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin;
    7-sec-Butylsulfanyl-1,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethylphenyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin;
    Cyclopropylmethyl-[2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-5H-pyrrolo[3,2-b]pyrimidin-4-yl)-propyl-amin;
    2-[1,5-Dimethyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-7-ylamino)-butan-1-ol;
    1,5-Dimethyl-7-thiazolidin-3-yl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin;
    [1,5-Dimethyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-7-yl]-ethyl-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amin;
    Cyclopropylmethyl-[1,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-7-yl]-propyl-amin;
    (1-Ethyl-propyl)-[5-methyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)isoxazolo[4,5-b]pyridin-7-yl]-amin und
    7-(1-Ethyl-propoxy)-5-methyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-isoxazolo[4,5-b]-pyridin.
  • Diese Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung, Prävention oder Inhibition von (a) einer Erkrankung, deren Behandlung durch den antagonistisch wirkenden CRF bewirkt oder gefördert werden kann, einschließlich, jedoch nicht darauf begrenzt, Erkrankungen, die durch CRF induziert oder gefördert werden, oder (b) eine Erkrankung, die aus Folgendem ausgewählt ist: Entzündungserkrankungen, wie zum Beispiel rheumatoider Arthritis und Osteoarthritis, Schmerzen, Asthma, Psoriasis und Allergien; generalisierter Angststörung; Panikstörung; Phobien; Zwangsstörung; posttraumatischer Belastungsstörung; belastungsinduzierten Schlafstörungen; Schmerzwahrnehmung, wie zum Beispiel Fibromyalgie; affektiven Störungen, wie zum Beispiel Depression, einschließlich majorer Depression, einzelner Episode, rezidivierender depressiver Störung, durch körperliche Misshandlung eines Kindes induzierter Depression, mit prämenstruellem Syndrom assoziierten affektiven Störungen und postpartaler Depression; Dysthymia; bipolaren Störungen; Zyklothymia; Chronischem Erschöpfungssyndrom; belastungsinduziertem Kopfschmerz; Krebs; Reizdarm-Syndrom, Morbus Crohn; spastischem Kolon; postoperativem Ileus; Ulkus; Diarrhöe; belastungsinduzierter erhöhter Körpertemperatur; Human Immunodeficiency Virus-Infektionen (HIV-Infektionen); neurodegenerativen Erkrankungen, wie zum Beispiel Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit und Huntington-Krankheit; gastrointestinalen Erkrankungen; Essstörungen, wie zum Beispiel Anorexia und Bulimia nervosa; hämorrhagischem Stress; Substanzabhängigkeit und -sucht (z. B. Abhängigkeit von Alkohol, Nicotin, Kokain, Heroin, Benzodiazepinen oder anderen Arzneimitteln/Drogen); Arzneimittel/Drogen- und Alkoholentzugssymptomen; belastungsinduzierten Episoden mit psychotischen Symptomen; Euthyroid Sick Syndrome; inadäquatem ADH-Sekretionssyndrom; Adipositas; Infertilität; Kopftraumata; Rückenmarktrauma; Ischämieinduzierter neuronaler Schädigung (z. B. zerebraler Ischämie, wie zum Beispiel zerebral-hippokampaler Ischämie); excitotoxischer neuronaler Schädigung; Epilepsie; Schlaganfall; Immundysfunktionen, einschließlich belastungsinduzierten Immundysfunktionen (z. B. porzinem Stress-Syndrom, bovinem Shipping Fever, equiner paroxysmaler Fibrillation und bei in Massen auf beengtem Raum lebenden Hühnern induzierter Dysfunktionen, Scherstress bei Schafen oder durch Mensch-Tier-Interaktion bedingtem Stress bei Hunden); Muskelspasmen; Harninkontinenz; seniler Demenz vom Alzheimer Typ; Multiinfarktdemenz; amyotropher Lateralsklerose; Hypertonie; Tachykardie; dekompensierter Herzinsuffizienz; Osteoporose; Frühgeburt; und Hypoglykämie in einem Säuger, einschließlich eines Menschen, umfassend eine Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, die in der Behandlung einer solchen Erkrankung wirksam ist und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  • Die Erfindung betrifft auch die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung, Prävention oder Inhibition einer Erkrankung, die aus Folgendem ausgewählt ist: Entzündungserkrankungen, wie zum Beispiel rheumatoider Arthritis und Osteoarthritis, Schmerzen, Asthma, Psoriasis und Allergien; generalisierter Angststörung; Panikstörung; Phobien; Zwangsstörung; posttraumatischer Belastungsstörung; belastungsinduzierten Schlafstörungen; Schmerzwahrnehmung, wie zum Beispiel Fibromyalgie; affektiven Störungen, wie zum Beispiel Depression, einschließlich majorer Depression, einzelne Episode, rezidivierender depressiver Störung, durch körperliche Misshandlung eines Kindes induzierter Depression, mit prämenstruellem Syndrom assoziierten affektiven Störungen und postpartaler Depression; Dysthymia; bipolaren Störungen; Zyklothymia; Chronischem Erschöpfungssyndrom; belastungsinduziertem Kopfschmerz; Krebs; Reizdarm-Syndrom, Morbus Crohn; spastischem Kolon; postoperativem Ileus; Ulkus; Diarrhöe; belastungsinduzierter erhöhter Körpertemperatur; Hu man Immunodeficiency Virus-Infektionen (HIV-Infektionen); neurodegenerativen Erkrankungen, wie zum Beispiel Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit und Huntington-Krankheit; gastrointestinalen Erkrankungen; Essstörungen, wie zum Beispiel Anorexia und Bulimia nervosa; hämorrhagischem Stress; belastungsinduzierten Episoden mit psychotischen Symptomen; Euthyroid Sick Syndrome; inadäquatem ADH-Sekretionssyndrom; Adipositas; Infertilität; Kopftraumata; Rückenmarktrauma; Ischämieinduzierter neuronaler Schädigung (z. B. zerebraler Ischämie, wie zum Beispiel zerebral-hippokampaler Ischämie); excitotoxischer neuronaler Schädigung; Epilepsie; Schlaganfall; Immundysfunktionen, einschließlich belastungsinduzierten Immundysfunktionen (z. B. porzinem Stress-Syndrom, bovinem Shipping Fever, equiner paroxysmaler Fibrillation und bei in Massen auf beengtem Raum lebenden Hühnern induzierter Dysfunktionen, Scherstress bei Schafen oder durch Mensch-Tier-Interaktion bedingtem Stress bei Hunden); Muskelspasmen; Harninkontinenz; seniler Demenz vom Alzheimer Typ; Multiinfarktdemenz; amyotropher Lateralsklerose; Substanzabhängigkeit und -sucht (z. B. Abhängigkeit von Alkohol, Nicotin, Kokain, Heroin, Benzodiazepinen oder anderen Arzneimitteln/Drogen); Arzneimittel/Drogen- und Alkoholentzugssymptomen; Hypertonie; Tachykardie; dekompensierter Herzinsuffizienz; Osteoporose; Frühgeburt; und Hypoglykämie in einem Säuger, einschließlich eines Menschen, umfassend Verabreichen an einen Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf, einer Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, die bei der Behandlung von solcher Störung wirksam ist.
  • Diese Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Prävention einer Erkrankung oder eines Zustands, deren/dessen Behandlung oder Prävention durch Inhibition des CRH-bindenden Proteins in einem Säuger, einschließlich eines Menschen, bewirkt oder gefördert werden kann, umfassend eine das CRH-bindende Protein inhibierende Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  • Diese Erfindung schließt alle optischen Isomeren und andere Stereoisomeren der Verbindungen der Formel I ein. Wenn solche Verbindungen ein oder mehrere chirale Zentren enthalten, ist es selbstverständlich, dass die Erfindung die racemischen Gemische sowie alle einzelnen Enantiomeren und Diastereomeren von solchen Verbindungen und Gemische davon einschließt.
  • Beschreibung der Erfindung im Einzelnen
  • Die nachstehenden Verbindungen mit den Formeln II, III, IV und V sind als Zwischenprodukte bei der Synthese von Verbindungen der Formel I verwendbar.
    Figure 00210001
    worin T für Chloro, Bromo, Iodo oder -OSO2CF3 steht; W für Cyano, Formyl oder -COO(C0-C4-Alkyl) steht und A, J, K, D, E, G, R3 und R5 wie vorstehend mit Bezug auf Formel I definiert sind.
  • Die Verbindungen der Formel I können wie nachstehend beschrieben hergestellt werden. In den folgenden Reaktionsschemata und in der Erörterung sind A, B, D, E, G, J, K, R3, R5 und Strukturformeln I, II, III, IV und V wie vorstehend definiert.
  • SCHEMA 1
    Figure 00220001
  • SCHEMA 2
    Figure 00230001
  • SCHEMA 3
    Figure 00240001
  • SCHEMA 6
    Figure 00250001
  • SCHEMA 7
    Figure 00260001
  • SCHEMA 8
    Figure 00270001
  • SCHEMA 9
    Figure 00280001
  • Verbindungen der Formel I, worin B für -NR1R2 oder -NHCR1R2R11 steht, können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel II, worin T für Chloro, Bromo oder Iodo steht, mit einer Verbindung der Formel BH in Gegenwart einer Base mit oder ohne eine organometallische Verbindung, wie Cu(I)X, worin X für Chloro, Bromo oder Iodo steht, oder einer Säure (wie p-TsOH (Ts = Tosyl) oder einem weiteren sterisch gehinderten Phenol) oder einem äquivalenten Mittel, das dem Fachmann bekannt ist, hergestellt werden. Geeignete Lösungsmittel für diese Reaktion schließen DMSO, NMP, Dimethylacetamid und THF ein. Ein Überschuss an BH kann sowohl als das Reagenz als auch die Base verwendet werden. Andere Basen, wie Kalium- oder Natriumcarbonat, ein Trialkylamin, ein Kalium- oder Natrium-(C1-C4-alkoxid) und Natriumhydrid, können auch verwendet werden. Wenn R7 für eine Elektronen-ziehende Gruppe, wie -COO(C1-C4-Alkyl) oder CN, steht, wird die Reaktion im Allgemeinen bei einer Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und etwa 100°C ausgeführt. Wenn R7 für eine Nicht-Elektronen-ziehende Gruppe steht, kann die Reaktionstemperatur im Allgemeinen im Bereich von etwa 50°C bis etwa 270°C liegen und der Druck kann im Allgemeinen von etwa 4 psi bis etwa 300 psi liegen. Ein Druckreaktor kann verwendet werden.
  • Alternativ können die Verbindungen der Formel I durch Umsetzen einer Verbindung der Formel II, worin T für Bromo oder Iodo steht, mit 1 Äquivalent oder einem Überschuss an BH, und einer Base, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder einem Natrium- oder Kalium-(C1-C4-alkoxid), in Gegenwart von einem Palladium(II)- oder einem Palladium(0)-Katalysator, wie Pd(OAc)2 oder Pd(PPh3)4, zusammen mit einem racemischen oder chiralen Phosphinmittel, wie 2,2-Bis(diphenylphosphino)-1,1-binaphthyl (BINAP), hergestellt werden. Alternativ kann vorher hergestelltes Pd(II)(BINAP) in einem geeigneten inerten (d.h. inert bezüglich der bevorstehenden Reaktion) Lösungsmittel, wie Toluol, Xylol, Dioxan oder Sulfolan, bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa 180°C, vorzugsweise bei etwa der Rückflusstemperatur, verwendet werden.
  • Verbindungen der Formel I, worin B für -OCR1R2R11, -SCR1R2R11 oder -NHCR1R2R11 steht, können durch Umsetzen von Verbindungen der Formel II, worin T für Chloro, Bromo oder Iodo steht, mit einer Verbindung der Formel BH, in Gegenwart einer Base, die BH deprotonieren kann (beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydrid, oder eine organometallische Base, wie Natrium diisopropylamid, Natriumbis(trimethylsilyl)amid, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumbis(trimethylsilyl)amid, einem Natrium-C1-C4-alkoxid oder n-Butyllithium), in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dimethylsulfoxid, Aceton, einem C2-C5-Alkohol, Chloroform, Benzol, Xylol, Toluol, N,N-Dimethylformamid (DMF), Methylenchlorid, 1-Methyl-2-pyrrolidinon oder einem Gemisch von zwei oder mehreren der vorstehenden Lösungsmittel (beispielsweise DMSO und THF), bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 180°C, vorzugsweise etwa 50°C bis etwa 180°C, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel I, worin B für -CR1R2R11 -C(C=CR2R12)R1, -CR2R11NHR1, -CR2R11OR1, -CR2R11SR1 oder -C(O)R2 steht, können aus Verbindungen der Formel III, worin W für Cyano, Formyl oder Carboxy steht, wie nachstehend beschrieben, hergestellt werden.
  • Das Umsetzen von Verbindungen der Formel III, worin W für Cyano steht, mit einem Grignard-Reagenz, das die Gruppe R2 enthält, in einem inerten Lösungsmittel, wie THF, Glym, Ether oder Dioxan, wird entsprechende Verbindungen der Formel I, worin B für -COR2 steht, ergeben. Weitere Reaktion von den Verbindungen der Formel I, worin B für COR2 steht, mit einem Grignard-Reagenz, das R1 enthält, unter Verwendung eines Lösungsmittels, wie jene, die vorstehend angeführt wurden, wird die entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin B für -CR1R2OH steht, ergeben. Das Umsetzen von Verbindungen der Formel III, worin W für Formyl steht, mit einem Grignard-Reagenz, das die Gruppe R2 enthält, in einem etherischen Lösungsmittel, wie jene, die vorstehend angeführt wurden, wird die entsprechenden Verbindungen von Formel I, worin B für -CHR2OH steht, ergeben.
  • Die Verbindungen der Formel I, worin B für -CR1R2R11 oder -C(C=CR2R11)R1 steht, können durch herkömmliche Verfahren hergestellt werden. Somit wird eine Reaktion einer Verbindung der Formel I, worin B für -CR1'NR2'OH steht (worin R1' und R2' wie R1 bzw. R2 definiert sind, mit der Ausnahme, dass R1' nicht R1 sein kann und R2' nicht R2 sein kann), mit einer Säure, wie konzentrierte Schwefelsäure in Essigsäure, oder einem inneren Burgess-Salz, wie (Carboxysulfamoyl)triethylammoniumhydroxidmethylester, eine Verbindung der Formel I, worin B für -C(=CR2R11)R1 steht, ergeben. Die Hydrierung einer Verbindung der Formel I, worin B für -C(=CR2R11)R1 steht, unter Verwendung von Palladium-auf-Kohlenstoff- (Pd/C) oder einem Platindioxid-Katalysator in einem (C1-C4)-Alkanollösungsmittel, wird eine Verbindung der Formel I, worin B für -CHR1R2 steht, ergeben. Die Reaktion einer Verbindung der Formel I, worin B für -CR1R2OH steht, mit Diethylaminoschwefeltrifluorid oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrachlorkohlenstoff, wird eine Verbindung der Formel I, worin B für -CR1R2F bzw. -CR1R2Cl steht, liefern.
  • Die Reduktion einer Verbindung der Formel I, worin B für -COR2 steht, mit Natriumborhydrid in einem inerten Lösungsmittel, wie (C1-C4)-Alkanol, wird eine Verbindung der Formel I, worin B für -CHR2OH steht, ergeben. Die Alkylierung einer Verbindung der Formel I, worin B für -CHR2OH steht, mit einem Alkylhalogenid (wie Alkyljodid) in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid (NaH), bei Raumtemperatur in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol, THF, Dioxan oder Ether, wird die entsprechende Verbindung der Formel I, worin B für -CHR2OR1 steht, ergeben.
  • Verbindungen der Formel I, worin B für -CR2R10NHR1 steht, können durch herkömmliche Verfahren, wie reduktive Aminierung der entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin B für -C(O)R2 steht, mit einem geeigneten Amin, und Reduktionsmittel (wie Natriumcyanoborhydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid oder Lithiumaluminiumtetrahydrid) in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie einem C1-C4-Alkanol oder Essigsäure, hergestellt werden.
  • Die Umwandlung von Verbindungen in Formel I, worin B für -C(O)R2 steht, in Verbindungen in Formel I, worin B für -C(S)R2 steht, kann unter Verwendung von Standardverfahren, die auf dem Fachgebiet gut bekannt sind (beispielsweise unter Verwendung von Lawesson's-Reagenz oder Diphosphorpentasulfid (P2S5)) ausgeführt werden. Die Reduktion von Verbindungen der Formel I, worin B für -C(S)RI steht, mit einem Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumtetrahydrid, ergibt die entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin B für -CHR2SH steht. Die Alkylierung von Verbindungen der Formel I, worin B für -CHR2SH steht, mit Alkylhalogenid (wie Alkyljodid) in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid, in einem inerten Lösungsmittel, wie THF, DMF oder Toluol, bei etwa Raumtemperatur wird die entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin B für -CHR2SR1 steht, liefern.
  • Verbindungen in Formel II können aus Verbindungen der Formel IV oder V, wie nachstehend beschrieben, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel II, worin T für Chloro, Bromo oder Iodo steht, können durch Umsetzen von Verbindungen der Formel IV mit einem Äquivalent bis zu einem Überschuss an POT3 (worin T für Chloro, Bromo oder Iodo steht) in Gegenwart oder Abwesenheit eines Di(C1-C4-alkyl)anilins, vorzugsweise Diethylanilins, mit oder ohne ein Lösungsmittel (wie Dichlorethan, DMF, Dimethylsulfoxid (DMSO) oder Acetamid), bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa 180°C, vorzugsweise von etwa 100°C bis etwa 150°C, hergestellt werden. Alternativ können Verbindungen der Formel II, worin T für Chloro, Bromo oder Iodo steht, durch Umsetzen der entsprechenden Verbindungen der Formel II, worin T für -O-SO2CF3 steht, mit einem Natrium- oder Kaliumhalogenid, in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie THF, Sulfolan, DMSO, DMF oder Acetonitril, bei einer Temperatur von etwa 60°C bis etwa 180°C hergestellt werden. Verbindungen der Formel II, worin T für -OSO2CF3 steht, können durch Umsetzen von Verbindungen der Formel IV mit Tf2O in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin oder Pyridin, in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie THF, Methylenchlorid, Dioxan, Ether oder Toluol, bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 50°C, vorzugsweise von etwa 0°C bis etwa Raumtemperatur, hergestellt werden.
  • Alternativ können Verbindungen der Formel II, worin T für Chloro, Bromo oder Iodo steht, durch Umsetzen von Verbindungen der Formel V mit einem (C1-C7-Alkyl)-nitrit und Cu(I)T2 (worin T für Chloro, Bromo oder Iodo steht), in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie Acetonitril, Aceton, Methylenchlorid, THF, Dioxan, Benzol, Toluol, Dichlorethan, DMF, DMSO oder N-Methylpyrrolidinon (NMP), bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa 150°C, vorzugsweise von etwa 40°C bis etwa 100°C, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel IV können durch Umsetzen der geeigneten Verbindungen der Formel V mit Natriumnitrit (NaNO2) in einer wässrigen Säure, wie Schwefelsäure, Essigsäure oder Phosporsäure, mit oder ohne ein organisches Lösungsmittel, vorzugsweise in Acetonitril (CH3CN) oder Aceton, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel III, worin W für Cyano steht, können durch Umsetzen der entsprechenden Verbindungen der Formel II, worin T für Chloro, Bromo oder Iodo steht, mit Kaliumcyanid, Kupfercyanid, Natriumcyanid oder einem Di(C1-C4-alkyl)aluminiumcyanid, in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, DMF, Toluol oder Xylol, bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa 180°C, vorzugsweise von etwa 60°C bis etwa 150°C, mit oder ohne Pd(II)OAc oder Pd(0)(PPh3)4, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel III, worin W für -CHO oder -COOH steht, können durch Umsetzen von Verbindungen in Formel II, worin T für Bromo oder Iodo steht, mit einem Organolithiumreagenz, wie t-BuLi, s-BuLi oder n-BuLi, in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie THF, Dioxan, Ether, Benzol oder Methylenchlorid, bei einer Temperatur von etwa –120°C bis etwa Raumtemperatur, vorzugsweise von etwa –110°C bis etwa –60°C, gefolgt von Stoppen mit einem geeigneten Elektrophil, wie DMF oder CO2 (Gas oder Trockeneis), um Verbindungen der Formel III, worin W für -CHO bzw. -COOH steht, zu ergeben, hergestellt werden.
  • Es wird selbstverständlich sein, dass das allgemeine Wissen über die organische Chemie angewendet werden kann, um die Schritte der Reaktionsfolgen, die hierin beschrieben werden, in Abhängigkeit von der Ausführbarkeit der Reaktion zu ändern. Beispielsweise kann eine Schutzgruppe an jeder Stufe der verschiedenen, vorstehend beschriebenen Synthesen verwendet werden, an der sie bearbeitbar ist, oder eine Estergruppe kann zu der entsprechenden C1-C4-Alkylgruppe an jeder geeigneten Stufe reduziert werden. Verbindungen der Formeln I – XVIII, worin R3 für Chloro, Bromo, -COO(C1-C4-Alkyl) oder -COOH steht, können zu den entsprechenden Verbindungen, worin R3 für (C1-C4-Alkyl), -O(C1-C4-Alkyl), Fluoro, -S(C1-C4-Alkyl) steht, an jeder geeigneten Stufe, falls geeignet, in den vorstehend angeführten Synthesen unter Verwendung von in der Literatur beschriebenen Verfahren umgewandelt werden. Verbindungen der Formeln I – XVIII, worin R3 für -O(C1-C4-Alkyl) oder -S(C1-C4-Alkyl) steht, können durch Umsetzen der entsprechenden Verbindungen, worin R3 für Chloro, Bromo oder Iodo steht, mit einem Nukleophil, wie einem C1-C4-Alkanol oder einem C1-C4-Alkanthiol, in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base hergestellt werden. Geeignete Basen für solche Reaktion schließen Natrium und Natriumhydrid ein. Verbindungen der Formeln I = XVIII, worin R3 für Fluoro steht, können durch Umsetzen der entsprechenden Verbindungen, worin R3 für Chloro steht, mit Tetrabutylammoniumfluorid in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie DMSO, Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran, hergestellt werden. Tetrahydrofuran ist bevorzugt.
  • Die Reduktion eines Esters oder einer Carbonsäure unter Verwendung von Lithiumaluminiumtetrahydrid/Aluminiumtrichlorid (LiAlH4/AlCl3) in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie THF, Ether oder Dioxan, bei einer Temperatur von etwa 100°C bis etwa Raumtemperatur wird die entsprechende Verbindung, worin R3 für CH3 steht, liefern. Die Umwandlung von Ver bindungen, worin B für -COOH steht, zu den entsprechenden Verbindungen, worin B für -CO(C1-C3-Alkyl) steht, kann unter Verwendung von Standard-Alkylierungsverfahren, wie auf dem Fachgebiet bekannt, ausgeführt werden. Die Reduktion von Verbindungen, worin B für -CO(C1-C3-Alkyl) steht, unter Anwendung von Standardverfahren, wie auf dem Fachgebiet gut bekannt, wird die entsprechenden Verbindungen bereitstellen, worin R3 für eines der verschiedenen (C1-C4-Alkyl)-Derivate steht.
  • Verbindungen der Formel IV-a, worin A für CR7 steht und G, J und K für Kohlenstoff stehen, können durch Erhitzen von Verbindungen der Formel VI-a mit einer geeigneten Verbindung der Formel R3C(O)CR7COO(C1-C4-Alkyl) unter Säure- oder Lewis-Säure-Bedingungen, mit oder ohne ein Lösungsmittel, wie in Schema 1 gezeigt, hergestellt werden. Beispiele für solche Reaktionsbedingungen sind: a) Erhitzen in Polyphosphorsäure; b) Erhitzen in Toluol, Benzol oder Xylol, in Gegenwart eines Säurekatalysators (wie p-TsOH, Schwefelsäure oder HCl(g)), unter Anwendung einer Dean-Stark-Falle; oder c) Erhitzen in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlorethan, Diphenylether (Ph2O) oder Dowtherm A, in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie SnCl4, ZnCl2/HCl oder AlCl3, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel VI-a können unter Anwendung von Verfahren, die in der wissenschaftlichen Literatur beschrieben werden, hergestellt werden. (Siehe Gazz. Chim. Ital.; 111, Seiten 167–172 (1981); Chem. Pharm. Bull.; 24, 3001–3010 (1976); J. Org. Chem., 38, 1777–1780 (1973); Chem. Abstr. 68, 68982f (1968); Aust. J. Chem.; 22, 563–572 (1969); J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, Seite 1954, Seite 1957 (1972); J. Heterocycl. Chem.; FR, 19, 443–445 (1982); J. Heterocycl. Chem., 22, 1496–1502 (1985); Tetrahedron, 47, 4639–4644 (1991); J. Heterocycl. Chem., 28, 2053–2055 (1991); J. Heterocycl. Chem., 29, 251–153 (1992).
  • Verbindungen der Formel V-a und IV-a', worin R für C1-C4-Alkyl steht, können durch Erhitzen von Verbindungen der Formel VI, worin W für -CN bzw. -COO(C1-C4-Alkyl) steht, mit einem geeigneten R3C(O)CH2COO(C1-C4-Alkyl), in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie SnCl4, AlCl3, TiCl3 oder ZnCl2, in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlorethan, bei etwa der Rückflusstemperatur, wie in Schema 2 gezeigt, hergestellt werden. Basenhydrolyse einer Verbindung der Formel V-a oder IV-a' mit Natriumhydroxid in H2O/(C1-C4-Alkohol) unter Rückfluss oder mit Lithiumhydroxid in Wasser/THF oder Wasser/Dioxan, bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa der Rückflusstemperatur, gefolgt von Decarboxylierung durch Erhitzen in einem Ölbad bei einer Temperatur von etwa 140–180°C wird eine Verbindung der Formel V-b bzw. IV-b ergeben. Verbindungen der Formeln V-a und IV-a' können in Verbindungen der Formel II-a umgewandelt werden und Verbindungen der Formeln V-b und IV-b können in Verbindungen der Formel II-b durch die vorstehend beschriebenen Verfahren umgewandelt werden. Die Umwandlung von Verbindungen der Formel II-a in jene der Formel II-c kann unter Verwendung von Verfahren, die analog zu jenen, vorstehend für das Umwandeln von Verbindungen, worin R3 für -COO(C1-C4-Alkyl) steht, in jene, worin R3 für C1-C4-Alkyl steht, beschrieben wurden, ausgeführt werden.
  • Verbindungen der Formel VI können unter Anwendung von Verfahren, die in der Literatur beschrieben wurden, hergestellt werden. (Siehe Liebigs Ann Chem., 1534–1546, 1979; Gazz. Chim. Ital., 97, 25–33, 1967; Gazz. Chim. Ital., 120, 725–730, 1990; Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther., 26, 143–158, 1991; J. Heterocycl. Che., Fr. 19, 443–445, 1982; J. Heterocycl. Chem, 22, 1496–1502, 1985; J. Heterocycl. Chem., 31, 305–312, 1994; J. Heterocycl. Chem., 24, 243–245, 1987; J. Org. Chem. 57, 3713–3716, 1992; Liebigs Ann Chem., 1702–1710, 1984; Chem. Pharm. Bull., 34, 701–702, 1986; Pharmazie, 48, 849–853, 1993; Bull. Soc. Chim. Belg., 103, 181–184, 1994; und Indian. J. Chem. Sect. B, 33, 436–440, 1994).
  • Verbindungen der Formel IV-c, worin A für N steht und G, J und K für Kohlenstoff stehen, können, wie in Schema 3 gezeigt, durch Umsetzen von Verbindungen der Formel VI mit (R3CO)2O, R3COOH oder R3CO(OC1-C2-Alkyl)3 in Essigsäure oder einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, wie Toluol, Dioxan, Acetonitril, Methylenchlorid oder Chloroform, bei einer Temperatur von etwa 25°C bis etwa 150°C, vorzugsweise bei etwa der Rückflusstemperatur, gefolgt von Erhitzen in 85 %iger Phosphorsäure oder einer wässrigen Säure, wie Essigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure, vorzugsweise in 50–85 %iger Phosphorsäure, hergestellt werden. Verbindungen der Formel V-b können, wie in Schema 3 gezeigt, durch Erhitzen der entsprechenden Verbindungen der Formel VI mit einem Überschuss der geeigneten Verbindung von der Formel R3CONH2 hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel IV-d können, wie in Schema 4 gezeigt, durch Umsetzen von Verbindungen der Formel IX mit einem geeigneten Reagenz mit der Formel R3C(O)CHR7COO(C1-C4-Alkyl) in einem R3COOH-Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 60°C bis etwa 180°C, vorzugsweise bei etwa der Rückflusstemperatur, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel I-N können, wie in Schema 5 gezeigt, durch Umsetzen der entsprechenden Verbindungen der Formel X mit einem (C1-C7-Alkyl)nitrit mit oder ohne CuBr2, CuCl2 oder CuI2 in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie Acetonitril, Aceton, Methylenchlorid, Chloroform, Benzol oder Toluol, vorzugsweise Acetonitril, bei einer Temperatur von etwa 25°C bis etwa 150°C, vorzugsweise von etwa 60°C bis 100°C, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel I-L und I-M können, wie in Schema 6 gezeigt, durch Umsetzen von Verbindungen der Formel XI, worin X für S oder O steht, mit einer Verbindung der Formel R4CHO oder R4CH(OC1-C2-Alkyl)2 und einem Säurekatalysator, wie p-TsOH, HCl, HBr, H2SO4 oder HCl, in Toluol, Xylol oder Benzol, vorzugsweise Toluol, mit einem bis zehn Äquivalenten Wasser bei einer Temperatur von etwa 70°C bis etwa 160°C unter Anwendung einer Dean-Stark-Falle oder in Gegenwart von wasserfreiem Natriumsulfat hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel I-K und I-U können durch Umsetzen der entsprechenden Verbindungen der Formel XI mit Triphosgen bzw. Thiophosgen und einer Base, wie Triethylamin oder Pyridin, in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, THF, Dioxan, Ether, Benzol oder Chloroform, vorzugsweise Methylenchlorid oder trockenes THF, bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 25°C hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel I-V, I-W und I-X können, wie in Schema 7 erläutert, ausgehend von Verbindungen der Formel XII, hergestellt werden. Verbindungen der Formel XIII können durch Umsetzen der entsprechenden Verbindungen der Formel XII mit Hydroxylamin unter sauren (beispielsweise in Trifluoressigsäure) oder basischen (beispielsweise in NaOAc oder NaOH und Hydroxylaminhydrochlorid in einem C1-C4-Alkohol/Wasser-Gemisch) Bedingungen bei Temperaturen von etwa 25°C bis etwa 150°C, vorzugsweise bei etwa der Rückflusstemperatur, hergestellt werden. Verbindungen der Formel XIV können durch Erhitzen der entsprechenden Verbindungen der Formel XIII in Acetanhydrid, Trifluoressigsäureanhydrid oder Tf2O, mit oder ohne ein Lösungsmittel, wie Essigsäure oder Methylenchlorid, in Gegenwart einer geeigneten Aminbase, wie beispielsweise Triethylamin oder Pyridin, hergestellt werden. Verbindungen der Formel I-V, I-W und. I-X können durch Erhitzen der entsprechenden Verbindungen der Formel XIV und Pyridin in einem inerten Lösungsmittel, wie DMF, DMSO, NMP, Sulfolan oder Acetamid, bei einer Temperatur von etwa 80°C bis etwa 180°C hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel I-G können, wie in Schema 8 erläutert, durch Reduzieren der entsprechenden Verbindungen der Formel XVII hergestellt werden. Diese Reduktion kann unter Anwendung von in der Literatur zur Reduktion einer Nitrogruppe zu einer Aminogruppe bekannten Standardverfahren ausgeführt werden. Solche Verfahren schließen Hydrierung oder Reduktion mit Eisen in. Essigsäure ein. Die Cyclisierung kann nach Reduktion oder Erhitzen in einem geeigneten Lösungsmittel, wie ei nem C1-C4-Alkohol, Acetonitril, Toluol, THF, Methylenchlorid oder Essigsäure, stattfinden.
  • Die Umwandlung von Verbindungen der Formel XVI in jene der Formel XVII kann unter Anwendung von Verfahren, die analog zu jenen, vorstehend für die Umwandlung von Verbindungen der Formel V, worin W für Cyano steht, in Verbindungen der Formel I, worin B für eine Gruppe mit einem Kohlenstoffatom, direkt gebunden an den bicyclischen Ring, steht, ausgeführt werden. Das beste Verfahren für die Umwandlung von einer Cyanogruppe zu einer Gruppe -COOH ist Säurehydrolyse, beispielsweise Erhitzen der Cyanoverbindung in 50–85 %iger Phosphorsäure oder 50–90 %iger Essigsäure, vorzugsweise Phosphorsäure. Das beste Verfahren zum Umwandeln einer Cyanogruppe in ein -CO(C1-C4-Alkyl) ist Umsetzen der Cyanoverbindung mit einem Grignard-Reagenz bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 25°C in Ether, THF oder Dioxan. Das beste Verfahren zum Umwandeln einer Cyanogruppe in eine Gruppe -CHO ist eine Diisobutylaluminiumhydridreduktion in THF, Dioxan oder Ether bei einer Temperatur von etwa –78°C bis etwa 25°C, vorzugsweise von etwa –78°C bis etwa –40°C.
  • Verbindungen der Formel XVI können durch Umsetzen von Verbindungen der Formel XV, worin Hal für Chloro, Bromo oder Iodo steht, mit einem Natrium-, Kalium- oder Lithiumsalz von R5CH2CN in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie Toluol, Benzol, einem C1-C5-Alkohol, THF, DMSO, Dioxan oder Pyridin, mit oder ohne einen Pd(II)- oder Pd(0)-Katalysator bei einer Temperatur von etwa –78°C bis etwa 130°C hergestellt werden.
  • Alternativ können Verbindungen der Formel XVII durch Unterziehen von Verbindungen der Formel XV dem Halogen-Metall-Austausch (beispielsweise unter Verwendung eines Organolithiummittels, wie tBuLi, s-BuLi oder BuLi, bei –78°C in Ether, THF oder Dioxan), gefolgt von Stoppen mit einem Elektrophil, wie R5CHO, unter Gewinnung von Verbindungen der Formel XVIII hergestellt werden. Verbindungen der Formel XIX-a können durch Umsetzen der entsprechenden Verbindungen der Formel XVIII mit Thionylchlorid, gefolgt von Reduktion hergestellt werden. Umsetzen von Verbindungen der Formel XIX-a mit einer Base (wie einem Organolithiummittel (beispielsweise Lithiumdiisopropylamid oder BuLi), gefolgt von Stoppen mit einem Elektrophil (wie Kohlendioxid) wird die entsprechenden Verbindungen der Formel XIX-b, worin R21 für -COOH steht, ergeben. Verbindungen der Formel XIX-c, worin R21 für -C(OH)R4 steht, können in einer ähnlichen Weise durch Stoppen der geeigneten Verbindung der Formel XIX-a mit einem Elektrophil der Formel C1-C3-Alkyl-CHO hergestellt werden. Verbindungen der Formel XVII können durch Umsetzen von Verbindungen der Formel XIX-c mit PCC (Pyridiniumchlorochromat), unter Anwendung von Standard-PCC-Oxidationsverfahren, die auf dem Fachgebiet gut bekannt sind, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel II-d, II-e und II-f, worin T für Chloro, Bromo oder Iodo steht, und D, E, R3, R5 und R7 wie jene in Formel I definiert sind, können, wie in Schema 9 gezeigt, durch Verfahren, die analog zu jenen, die in Schema 2 beschrieben sind, hergestellt werden. Alternativ können Verbindungen der Formel II-d bis II-f unter Anwendung von Verfahren, die analog zu jenen, die in der Literatur beschrieben sind, hergestellt werden. (Siehe: Pharm. Bull, 5, 229–231, 1957; Monatsh. Chem., 100, 671–678, 1969; J. Heterocycl. Chem., 3, 218–220, 1966, Chem. Pharm. Bull., 23, 2891–2895, 1975; J. Heterocycl. Chem., 8, 1–6, 1971; Justus Liebigs Ann. Chem, 735, 35–44, 1970; Tetrahedron Lett, 1479, 1968; und Chem. Abstr., 1939, 4988.)
  • Die Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel können in einer herkömmlichen Weise durch Behandeln einer Lösung oder Suspension der entsprechenden freien Base mit einem chemischen Äquivalent von einer pharmazeutisch verträglichen Säure hergestellt werden. Herkömmliche Aufkonzentrierungs- oder Kristallisationstechniken können angewendet werden, um die Salze zu isolieren. Erläuternd für geeignete Säuren sind Essig-, Milch-, Bernstein-, Malein-, Wein-, Zitronen-, Glu con-, Ascorbin-, Benzoe-, Zimt-, Fumar-, Schwefel-, Phosphor-, Salz-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Sulfamid-, Sulfonsäuren, wie Methansulfon-, Benzolsulfon-, p-Toluolsulfon- und verwandte Säuren.
  • Die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verträgliche Salze (nachstehend insgesamt als "die erfindungsgemäßen Wirkstoffe" bezeichnet) können einzeln oder in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägern, in entweder Einzel- oder Mehrfachdosen verabreicht werden. Geeignete pharmazeutische Träger schließen inerte feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wässrige Lösungen, Öle (beispielsweise Sesamöl, Erdnussöl) und verschiedene organische Lösungsmittel ein. Die durch Kombinieren der Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch verträglicher Träger gebildeten pharmazeutischen Zusammensetzungen können dann leicht in einer Vielzahl von Dosierungsformen, wie Tabletten, Öl-Gel, Pulver, Pastillen, Sirupe, injizierbare Lösungen und dergleichen, verabreicht werden. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können, falls erwünscht, zusätzliche Bestandteile, wie Geschmacksmittel, Bindemittel, Exzipienten und dergleichen, enthalten. Somit können für die Zwecke der oralen Verabreichung Tabletten, die verschiedene Exzipienten, wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Calciumphosphat, enthalten, zusammen mit verschiedenen Sprengmitteln, wie Stärke, Methylcellulose, Alginsäure und bestimmten Komplexsilikaten, zusammen mit Bindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Acacia, angewendet werden. Zusätzlich sind Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, häufig für Tablettierungszwecke verwendbar. Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können auch als Füllstoffe in weich und hart gefüllten Gelatinekapseln angewendet werden. Bevorzugte Materialien dafür schließen Lactose oder Milchzucker und Polyethylenglycole mit hohem Molekulargewicht ein. Wenn wässrige Suspensionen oder Elixiere zur oralen Verabreichung erwünscht sind, kann ein wesentlicher Wirkbestandteil darin mit ver schiedenen Süßungs- oder Geschmacksmitteln, färbenden Stoffen oder Farbstoffen, und, falls erwünscht, emulgierenden oder suspendierenden Mitteln, zusammen mit Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglycol, Glycerin und Kombinationen davon, vereinigt werden.
  • Zur parenteralen Verabreichung können Lösungen, die den Wirkstoff dieser Erfindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in Sesam- oder Erdnussöl, wässrigem Propylenglycol oder in steriler wässriger Lösung enthalten, angewendet werden. Solche wässrigen Lösungen sollten, falls erforderlich, geeignet gepuffert sein, und das flüssige Verdünnungsmittel zuerst mit ausreichend Salzlösung oder Glucose isotonisch gemacht werden. Diese besonderen wässrigen Lösungen sind besonders für intravenöse, intramuskuläre, subkutane und intraperitoneale Verabreichung geeignet. Die angewendeten sterilen wässrigen Medien sind alle durch die dem Fachmann bekannten Standardtechniken leicht zugänglich.
  • Die wirksamen Dosierungen für die erfindungsgemäßen Wirkstoffe werden von dem beabsichtigten Verabreichungsweg und Faktoren, wie dem Alter und Gewicht des Patienten, die einem Arzt im Allgemeinen bekannt sind, abhängen. Die Dosierungen werden auch von der besonderen, zu behandelnden Krankheit abhängen. Beispielsweise wird die tägliche Dosierung für durch belastungsinduzierte Erkrankungen, Entzündungserkrankungen, Alzheimer-Krankheit, gastro-intestinale Erkrankungen, Anorexia nervosa, hämorrhagischen Stress und Arzneimittel/Drogen- und Alkoholentzugs-Symptomen im Allgemeinen in einem Bereich von etwa 0,1 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht des zu behandelnden Patienten liegen.
  • Verfahren, die zum Bestimmen der CRF-Antagonistenwirksamkeit der erfindungsgemäßen Wirkstoffe und deren pharmazeutisch verträglicher Salze verwendet werden können, werden in Endocrinology, 116, 1653–1659 (1985) und Peptides, 10, 179–188 (1985), beschrieben. Die Bindungswirksamkeiten für Verbindungen der Formel I, ausgedrückt als IC50-Werte, liegen im All gemeinen von etwa 0,5 Nanomolar bis etwa 10 Mikromolar. Verfahren, die zum Bestimmen der CRF-Bindungs-Protein-Inhibierungs-Wirksamkeit von Verbindungen der Formel I verwendet werden können, werden in Brain Research, (1997), 745 (1,2), 248–255, beschrieben.
  • Die vorliegende Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele erläutert. Schmelzpunkte sind unkorrigiert. Protonen kernmagnetische Resonanzspektren (1H NMR) und C13 kernmagnetische Resonanzspektren (C13 NMR) wurden für Lösungen in Deuterochloroform (CDCl3) gemessen, und die Peakpositionen werden in parts per million (ppm), feldabwärts von Tetramethylsilan (TMS) ausgedrückt. Die Peakformen werden wie nachstehend bezeichnet: s, Singulett; d, Dublett; t, Triplett; q, Quartett; m, Multiplett; b, breit.
  • Die nachstehenden Abkürzungen werden in den Beispielen verwendet: Ph = Phenyl; iPr = Isopropyl.
  • BEISPIEL 1
  • 7-(1-Ethyl-propoxy)-5-methyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
  • Eine Lösung von 3-Pentanol (140 mg, 1,5 mMol) in 1 ml trockenem THF wurde mit 60 %igem Natriumhydrid in Öl (28 mg, 0,7 mMol) behandelt und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von 7-Chlor-5-methyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin (75 mg, 0,262 mMol) in 1 ml trockenem THF wurde zugegeben und das erhaltene Gemisch wurde 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde mit Wasser gestoppt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert, um das Rohmaterial zu ergeben. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von 3 7 Chloroform : Hexan als Elutionsmittel gereinigt, unter Gewinnung von 75 mg (88 %) der Titelverbindung. 1H NMR (CDCl3) δ 7,97 (s, 1H), 6,97 (s, 2H), 6,03 (s, 1H), 4,56 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,13 (s, 6H), 2,10 (m, 4 H), 1,09 (t, 6H) ppm.
  • BEISPIEL 2
  • [2,5-Dimethyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-(1-ethyl-propyl)-amin
  • Ein Gemisch von 7-Chlor-2,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin (60 mg, 0,2 mMol) und 1-Ethylpropylamin (4 ml) in 1 ml N-Methylpyrrolidinon wurde in einem Ölbad für 15 Stunden auf 125°C erhitzt. Das Gemisch wurde mit Wasser gestoppt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und aufkonzentriert und durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von 20 % Essigsäureethylester in Hexan als Elutionsmittel gereinigt, unter Gewinnung von 35 mg der Titelverbindung als einen gelben Feststoff. 1H NMR (CDCl3) δ 6,96 (s, 2H), 6,00 (d, 1H), 5,77 (s, 1H), 3,47 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,05 (s, 6H), 1,5-1,9 (m, 4H), 1,04 (t, 6H) ppm.
  • BEISPIEL 3
  • (1-Ethyl-propyl)-[5-methyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-amin
  • Ein Gemisch von 7-Chlor-5-methyl-3-(2,4,6-trimethylphenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin (190 mg, 0,63 mMol) und 1-Ethylpropylamin (4 ml) in 1 ml N-Methylpyrrolidinon wurde in einem Ölbad für 15 Stunden auf 125°C erhitzt. Das Gemisch wurde mit Wasser gestoppt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und aufkonzentriert und durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform bis 2 % Methanol in Chloroform als Elutionsmittel gereinigt, unter Gewinnung von 195 mg (87 %) der Titelverbindung als einen grünen Feststoff. 1H NMR (CDCl3) δ 7,87 (s, 1H), 6,97 (s, 2H), 6,12 (d, 1H), 5,85 (s, 1H), 3,52 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,16 (s, 6H), 1,6-1,9 (m, 4H), 1,05 (t, 6H) ppm.
  • BEISPIEL 4
  • 7-(1-Ethyl-propoxy)-2,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethylphenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
  • Zu einer Suspension von 60 %igem Natriumhydrid in Öl (160 mg) in 4 ml DMSO wurde 3-Pentanol (853 mg) und dann 7-Chlor-2,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin (580 mg) bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht auf 88°C erhitzt. Das Gemisch wurde mit Wasser gestoppt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und aufkonzentriert und durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von 10 % Hexan in Chloroform als Elutionsmittel gereinigt, unter Gewinnung der Titelverbindung als ein oranges Öl. 1H NMR (CDCl3) δ 6,96 (s, 2H), 5,95 (s, 1H), 4,52 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,03 (s, 6H), 1,75-2,00 (m, 4H), 1,08 (t, 6H) ppm.
  • BEISPIEL 5
  • [2,5-Dimethyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-ethyl-propyl-amin
  • Ein Gemisch von 7-Chlor-5-methyl-3-(2,4,6-trimethylphenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin (200 mg, 0,66 mMol) und N-Propylethylamin (2 ml) in 1 ml N-Methylpyrrolidinon wurde in einem Ölbad für 4 Stunden auf 135°C erhitzt. Das Gemisch wurde mit Wasser gestoppt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und aufkonzentriert und durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Hexan bis 10 % Essigsäureethylester in Hexan als Elutionsmittel gereinigt, unter Gewinnung von 150 mg der Titelverbindung als ein klares grünes Öl. 1H NMR (CDCl3) δ 6,95 (s, 2H), 5,80 (s, 1H), 3,85 (q, 2H), 3,67 (dd, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,03 (s, 6H), 1,76 (m, 2H), 1,29 (t, 3H), 0,98 (t, 3H) ppm.
  • BEISPIEL 6
  • [6-Brom-5-brommethyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-7-yl]-(1-ethyl-propyl)-amin
  • Zu einer Lösung von Butylnitrit (119 mg, 1,15 mMol) und CuBr2 (205 mg, 0,919 mMol) in 16 ml Acetonitril wurde N4-(1-Ethyl-propyl)-6-methyl-N2-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-pyridin-2,3,4-triamin (250 mg, 0,766 mMol) gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde für 1,5 Stunden auf 65°C erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und 2 N HCl (16 ml) wurden zugegeben. Das Gemisch wurde mit 2 N NaOH neutralisiert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert, unter Gewinnung eines braunen Öls. Der ölige Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von 1 1 Hexan : Essigsäureethylester als Elutionsmittel gereinigt, unter Gewinnung von 61 mg [6-Brom-5-brommethyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-7-yl]-(1-ethyl-propyl)-amin als weiße Kristalle. Fp. 123–125°C, 1H NMR (CDCl3) δ 7,06 (s, 2H), 5,53 (d, 1H), 5,22 (m, 1H), 4,67 (s, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,96 (s, 6H), 1,6-1,9 (m, 4H), 1,06 (t, 6H) ppm und 103 mg von [6-Brom-5-methyl-3-(2,4,6-trimethylphenyl)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-7-yl]-(1-ethyl-propyl)-amin als einen weißen Feststoff. Fp. 115–117°C, 1H NMR (CDCl3) δ 7,04 (s, 2H), 5,36 (d, 1H), 5,21 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,95 (s, 6H), 1,6-1,9 (m, 4H), 1,05 (t, 6H) ppm.
  • BEISPIEL 7
  • (1-Ethyl-propyl)-[5-methyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-7-yl]-amin
  • Ein Gemisch von Butylnitrit (119 mg, 1,15 mMol) und N4-(1-Ethyl-propyl)-6-methyl-N2-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-pyridin- 2,3,4-triamin (250 mg, 0,766 mMol) in wasserfreiem Acetonitril (16 ml) wurde 2 Stunden auf 65°C erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und 2 N HCl (16 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde mit 2 N NaOH neutralisiert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert, unter Gewinnung von 250 mg des Rohprodukts als ein braunes Öl. Der ölige Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform als Elutionsmittel gereinigt, unter Gewinnung von 201 mg der Titelverbindung als einen goldenen, gelben Feststoff. Fp. 131–133°C, 1H NMR (CDCl3) δ 7,022 (s, 2H), 6,20 (s, 1H), 5,44 (d, 1H), 3,65 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,96 (s, 6H), 1,5-1,8 (m, 4H), 1,03 (t, 6H) ppm.
  • BEISPIEL 8
  • [6-Brom-5-methyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-3H-[1,2,3]-triazolo[4,5-b]pyridin-7-yl]-(1-ethyl-propyl)-methyl-amin
  • Zu einer Lösung von [6-Brom-5-methyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-7-yl]-(1-ethylpropyl)-amin (50 mg, 0,12 mMol) in trockenem THF (1,5 ml) wurde 2,5 M n-BuLi in Hexan (0,14 ml) bei –78°C gegeben. Nach Rühren für 10 Minuten bei –78°C wurden 0,5 ml Methyljodid bei der Temperatur zugegeben, dann auf Raumtemperatur erwärmen lassen und 2 Stunden und 15 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser gestoppt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert, unter Gewinnung von 46 mg braunes Öl. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von 1 : 1 Chloroform : Hexan als Elutionsmittel gereinigt, unter Gewinnung der Titelverbindung als ein goldenes Öl. 1H NMR (CDCl3) δ 7,04 (s, 2H), 4,35 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,94 (s, 6H), 1,7-2,0 (m, 4H), 1,01 (t, 6H) ppm.
  • BEISPIEL 9
  • 7-(1-Ethyl-propoxy)-5-methyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin
  • Ein Gemisch von 4-(1-Ethyl-propoxy)-6-methyl-N2-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-pyridin-2,3-diamin (50 mg, 0,153 mMol) und Butylnitrit (24 mg, 0,229 mMol) in 4 ml Acetonitril wurde 2 Stunden auf 65°C erhitzt. Weitere 0,13 ml Butylnitrit wurden zugegeben und das erhaltene Gemisch wurde 2 Stunden auf 65°C erhitzt. Das Gemisch wurde mit Wasser gestoppt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und aufkonzentriert, unter Gewinnung von 58 mg braunes Öl. Das Öl wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von 5 % Essigsäureethylester in Hexan als Elutionsmittel gereinigt, unter Gewinnung von 46 mg (88 %) der Titelverbindung als ein hellgelbes Öl. 1H NMR (CDCl3) δ 7,04 (s, 2H), 6,60 (s, 1H), 5,26 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,94 (s, 6H), 1,8-2,0 (m, 4H), 1,07 (t, 6H) ppm.
  • BEISPIEL 10
  • 4-(1-Ethyl-propoxy)-2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin
  • Zu einer Lösung von 3-Pentanol (0,09 ml, 0,883 mMol) in trockenem THF wurde 60 %iges NaH in Öl (20 mg, 0,500 mMol) gegeben und 5 Minuten gerührt. Eine Lösung von 4-Chlor-2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin (50 mg, 0,166 mMol) in trockenem THF wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das erhaltene Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde mit Wasser gestoppt, mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, abgetrennt, getrocknet und zur Trockne aufkonzentriert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben. 1H NMR (CDCl3) δ 6,92 (s, 3H), 5,43 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,08 (s, 6H), 1,80 (m, 4H), 0,99 (t,6H).
  • Die Titelverbindungen von Beispielen 11–14 wurden durch das Verfahren, das analog zu jenem, das in Beispiel 10 beschrieben ist, ausgehend von 4-Chlor-2-methyl-5-substituiertem-7-(substituiertem-Phenyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin oder 7-Chlor-5-methyl-1-substituiertem-3-(substituiertem-Phenyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin und einem geeigneten Alkohol oder Thiol und einer Base, hergestellt.
  • BEISPIEL 11
  • (+)-2,5-Dimethyl-4-(tetrahydro-furan-3-yloxy)-7-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin
    • 1H NMR (CDCl3) δ 6,95 (s, 1H), 6,92 (s, 2H), 5,88 (m, 1H), 3,9-4,08 (m, 4H), 4,01 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,2-2,4 (m, 2H), 2,07 (s, 6H) ppm.
  • BEISPIEL 12
  • 2,5-Dimethyl-4-(S)-(tetrahydro-furan-3-yloxy)-7-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin
    • 1H NMR (CDCl3) δ 6,95 (s, 1H), 6,92 (s, 2H), 5,88 (m, 1H), 3,9-4,08 (m, 4H), 4,01 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,2-2,4 (m, 2H), 2,07 (s, 6H) ppm.
  • BEISPIEL 13
  • 2,5-Dimethyl-4-(1-propyl-butoxy)-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin
    • 1H NMR (CDCl3) δ 6,93 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 5,58 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,09 (s, 6H), 1,6-1,8 (m, 4H), 1,4-1,6 (m, 4H), 0,96 (t, 6H) ppm.
  • BEISPIEL 14
  • 4-sec-Butylsulfanyl-2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin
    • 1H NMR (CDCl3) δ 6,97 (s, 1H), 6,94 (s, 2H), 4,34 (m, 1H), 4,13 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,07 (s, 6H), 1,7-1,9 (m, 2H), 1,48 (d, 3H), 1,09 (t, 3H) ppm.
  • Die Titelverbindungen von Beispielen 15–18 wurden unter Verwendung des nachstehenden Verfahrens hergestellt.
  • VERFAHREN FÜR BEISPIELE 15–18
  • Ein Gemisch von 4-Chlor-2-methyl-5-substituiertem-7-(substituiertem-Phenyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin oder 7-Brom-1,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-6-carbonsäuremethylester (1 mMol) und einem geeigneten Amin in DMSO (2 ml) wurde in einem Ölbad auf 130°C erhitzt, bis das gesamte Ausgangsmaterial verbraucht war. Das Gemisch wurde mit Wasser gestoppt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und zur Trockne aufkonzentriert, unter Gewinnung des entsprechenden 4-Alkylamino-2-methyl-5-substituierten-7-(substituierten-Phenyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin- oder 7-Alkylamino-1,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-6-carbonsäuremethylester-Derivats; Kieselgel-Säulenchromatographie kann zur Reinigung verwendet werden.
  • BEISPIEL 15
  • [2,5-Dimethyl-7-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-yl]-(1-ethyl-propyl)-amin
    • 1H NMR (CDCl3) δ 6,91 (s, 2H), 6,76 (s, 1H), 4,61 (d, 1H, NH), 4,33 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,09 (s, 6H), 1,72 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 0,98 (t, 6H) ppm.
  • BEISPIEL 16
  • Butyl-[2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-yl]-ethyl-amin
    • 1H NMR (CDCl3) δ 6,96 (s, 1H), 6,92 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,44 (q, 2H), 3,40 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,09 (s, 6H), 1,57 (m, 2H), 1,30 (m, 2H), 1,14 (t, 3H), 0,88 (t, 3H) ppm.
  • BEISPIEL 17
  • 2,5-Dimethyl-4-thiazolidin-3-y1-7-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin
    • 1H NMR (CDCl3) δ 7,03 (s, 1H), 6,92 (s, 2H), 4,78 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,96 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,29 (, 3H), 2,06 (s, 6H) ppm.
  • BEISPIEL 18
  • 7-(1-Ethyl-propylamino)-1,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-6-carbonsäuremethylester
    • 1H NMR (CDCl3) δ 6,98 (s, 1H), 6,93 (s, 2H), 5,40 (d, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,35 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,09 (s, 6H), 1,52 (m, 4H), 0,87 (t, 6H) ppm.
  • BEISPIEL 19
  • 7-(1-Ethyl-propylamino)-1,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]-pyridin-6-carbonsäure
  • Ein Gemisch von 7-(1-Ethyl-propylamino)-1,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-6-carbonsäuremethylester und NaOH in einem 1 : 1-Gemisch von MeOH/Wasser wurde über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Das erhaltene Gemisch wurde mit 2 N HCl auf einen pH-Wert von 4–5 angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und aufkonzentriert, unter Gewinnung der Titelverbindung.
    1H NMR (CDCl3) δ 7,02 (s, 1H), 6,82 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,78 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,00 (s, 6H), 1,64 (m, 4H), 0,90 (t, 6H) ppm.
  • BEISPIEL 20
  • [1,5-Dimethyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-7-yl]-(1-ethyl-propyl)-amin
  • Ein Gemisch von 7-(1-Ethyl-propylamino)-1,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-6-carbonsäure wurde in einem Ölbad auf 150–160°C erhitzt, bis das gesamte Ausgangsmaterial verbraucht war. 1H NMR (CDCl3) δ 6,94 (s, 2H), 6,87 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 6,10 (d, 1H), 4,24 (s, 3H), 3,50 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,05 (s, 6H), 1,77 (m, 4H), 1,02 (t, 6H) ppm.
  • HERSTELLUNG A
  • 4-(2,4,6-Trimethyl-phenyl)-2H-pyrazol-3-ylamin
  • Ein Gemisch von 3-Oxo-2-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-propionitril (2,300 g, 12,3 mMol), Hydrazinhydrat (0,93 g) und Eisessigsäure (1,55 ml) in 20 ml Benzol wurde 4,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und 50 ml 18,5 %ige HCl in Wasser wurden zugegeben. Die Benzolschicht wurde abgetrennt und mit 18,5 %iger HCl erneut extrahiert. Die wässrige Schicht wurde vereinigt und mit Ammoniumhydroxid neutralisiert und bei RT über Nacht gerührt. Ein Niederschlag bildete sich und wurde filtriert, unter Gewinnung der Titelverbindung (0,256 g) als einen gelben Feststoff. Die Benzolschicht wurde aufkonzentriert und durch eine Kieselgel-Säule unter Verwendung von 5 %igem Methanol in Chloroform als Elutionsmittel gereinigt, unter Gewinnung von weiteren 1,450 g der Titelverbindung; 1H NMR (CDCl3) δ 7,24 (s, 1H), 6,95 (s, 2H), 4,75 (brs, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,13 (s, 6H) ppm.
  • HERSTELLUNG  B
  • 5-Methyl-4-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-2H-pyrazol-3-ylamin
  • Die Titelverbindung wurde als weißer Feststoff durch das Verfahren, analog zu jenem, das in Herstellung A beschrieben wurde, ausgehend von 3-Oxo-2-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-butyronitril, hergestellt. 1H NMR (CDCl3) δ 7,7 (brs, 1H), 6,96 (s, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,06 (s, 6H) ppm.
  • HERSTELLUNG C
  • 2,5-Dimethyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-4H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-on
  • Acetessigsäuremethylester (0,38 ml) wurde zu einer Lösung von 5-Methyl-4-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-2H-pyrazol-3-ylamin (641 mg, 2,98 mMol) in 4 ml Essigsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde zur Trockne aufkonzentriert und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von 5 %igem Methanol in Chloroform als Elutionsmittel gereinigt, unter Gewinnung von 560 mg (65,5 %) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,7 (s, 1H), 6,98 (s, 2H), 5,52 (s, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,95 (s, 6H) ppm.
  • HERSTELLUNG D
  • 5-Methyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-4H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-on
  • Acetessigsäuremethylester (0,7 ml) wurde zu einer Lösung von 4-(2,4,6-Trimethyl-phenyl)-2H-pyrazol-3-ylamin (1,120 g, 5,57 mMol) in 5 ml Essigsäure gegeben und das erhaltene Gemisch wurde zwei Tage unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und ein weißer Feststoff wurde gebildet. Ethanol (6 ml) wurde zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, filtriert, unter Gewinnung eines weißen Feststoffs, der aus Ethanol umkristallisiert wurde, unter Gewinnung von 673 mg (45,2 %) der Titelverbindung als weiße Kris talle. 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,9 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 6,95 (s, 2H), 5,55 (s, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,0 (s, 6H) ppm.
  • HERSTELLUNG E
  • 7-Chlor-5-methyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
  • Eine Suspension von 5-Methyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-4H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-on (590 mg, 2,2 mMol) in 9 ml POCl3 wurde mit Diethylanilin (0,7 ml) behandelt und das erhaltene Gemisch wurde 15 Stunden unter Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockne aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Eiswasser behandelt und 20 Minuten gerührt, dann mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und aufkonzentriert, unter Gewinnung eines orangen Öls, das beim Stehen kristallisierte. Das Material wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform als Elutionsmittel gereinigt, unter Gewinnung von 590 mg (94 %) der Titelverbindung als einen gelben Feststoff; 1H NMR (CDCl3) δ 8,08 (s, 1H), 6,98 (s, 2H), 6,86 (s, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,09 (s, 6H) ppm.
  • HERSTELLUNG F
  • 7-Chlor-2,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
  • Die Titelverbindung wurde als ein Öl durch das Verfahren, analog zu jenem, das in Herstellung E beschrieben wurde, ausgehend von 2,5-Dimethyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-4H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-on, hergestellt. 1H NMR (CDCl3) δ 6,98 (s, 2H), 6,77 (s, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,99 (s, 6H) ppm.
  • HERSTELLUNG G
  • 2,5-Dimethyl-7-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ol
  • Ein Gemisch von 3-Amino-1-methyl-4-(2,4,6-trimethylphenyl)-1H-pyrrol-2-carbonitril (0,4 mMol) und Acetanhydrid (0,043 ml) in Essigsäure (0,01 ml) wurde unter Rückfluss erhitzt, bis das gesamte Ausgangsmaterial verbraucht war. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockne aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser gestoppt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen und zur Trockne aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in 0,5 ml 85 %iger Phosphorsäure suspendiert und 1 Stunde auf 130°C erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt und in Eiswasser gegossen, gerührt, bis sich ein Feststoff bildete. Der Feststoff wurde filtriert, unter Gewinnung von 2,5-Dimethyl-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ol. Ein alternativer Weg für die Aufarbeitung ist über Extraktionstechnik. Das Eiswasser wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und zur Trockne aufkonzentriert, unter Gewinnung des gewünschten Produkts.
    1H NMR (CDCl3) δ 6,92 (s, 2H), 6,88 (s, 1H), 4,14 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,09 (s, 6H).
  • Die nachstehenden Verbindungen können in einer ähnlichen Weise hergestellt werden:
    2,5-Dimethyl-7-(2,6-dimethyl-4-chlor-phenyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ol;
    2,5-Dimethyl-7-(2,6-dimethyl-4-brom-phenyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ol;
    2-Methyl-7-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ol;
    2-Methyl-7-(2,6-dimethyl-4-chlor-phenyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ol;
    2-Methyl-7-(2,6-drimethyl-4-brom-phenyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ol und
    2-Methyl-7-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ol.
  • HERSTELLUNG H
  • 4-Chlor-2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin
  • Ein Gemisch von 2,5-Dimethyl-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ol (1 mMol) in POCl3 (1,3 ml) wurde unter Rückfluss erhitzt, bis das gesamte Ausgangsmaterial verbraucht war (etwa 1–3 Stunden). Das Gemisch wurde zur Trockne aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Eiswasser gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und zur Trockne aufkonzentriert, unter Gewinnung der Titelverbindung.
    1H NMR (CDCl3) δ 7,18 (s, 1H), 6,95 (s, 2H), 4,16 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,05 (s, 6H) ppm.
  • HERSTELLUNG I
  • 7-Amino-1,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-6-carbonsäuremethylester
  • Ein Gemisch von 3-Amino-1-methyl-4-(2,4,6-trimethylphenyl)-1H-pyrrol-2-carbonitril (2 mMol), Acetessigsäuremethylester (4 mMol) und SnCl4 (4 mMol) in 1,2-Dichlorethan wurde für etwa sechs Stunden unter Rückfluss erhitzt, bis das gesamte Ausgangsmaterial verbraucht war. Das Gemisch wurde mit Aceton gestoppt, mit gesättigter NaHCO3 basisch gemacht, dann durch Celite® filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockne aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser gestoppt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockne aufkonzentriert, unter Gewinnung von 7-Amino-1,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-6-carbonsäuremethylester. Das Produkt kann durch Verreibung gereinigt werden.
    1H NMR (CDCl3) δ 6,91 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,28 (brs, 2H), 4,10 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,09 (s, 6H) ppm.
  • HERSTELLUNG J
  • 7-Brom-1,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-6-carbonsäuremethylester
  • Ein Gemisch von 7-Amino-1,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethylphenyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-6-carbonsäuremethylester (1 mMol), n-Butylnitrit (BuONO) (1,5 mMol) und CuBr2 in Acetonitril wurde auf 60–70°C erhitzt, bis das gesamte Ausgangsmaterial verbraucht war. Das Gemisch wurde mit Wasser gestoppt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und zur Trockne aufkonzentriert, unter Gewinnung der Titelverbindung.
    1H NMR (CDCl3) δ 7,09 (s, 1H), 6,94 (s, 2H), 4,16 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,04 (s, 6H) ppm.
  • 2,7-Dibrom-1,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-6-carbonsäuremethylester wurde auch als eine geringe Komponente hergestellt. 1H NMR (CDCl3) δ 7,00 (s, 2H), 4,45 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,12 (s, 6H) ppm.

Claims (16)

  1. Verbindung mit einer Formel, die aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus:
    Figure 00580001
    Figure 00590001
    Figure 00600001
    Figure 00610001
    Figure 00620001
    worin A für Stickstoff oder CR7 steht; B für -CHR1R2, -NR1R2, -NHCHR1R2, -OCHR1R2 oder -SCHR1R2 steht; R1 C1-C6-Alkyl, optional substituiert mit einem Hydroxy, Fluoro, CF3 oder (C1-C4-Alkoxy) darstellt, worin die C1-C4-Alkoxygruppe optional eine Doppel- oder Dreifachbindung enthalten kann; R2 Benzyl oder C1-C6-Alkyl darstellt, das optional eine Doppel- oder Dreifachbindung enthalten kann und worin das genannte C1-C6-Alkyl und die Phenylkomponente vom genannten Benzyl optional mit einer Fluoro-, CF3-, C1-C2-Alkyl-, C1-C2-Alkoxy- oder Chloro-Gruppe substituiert sein können; R3 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, -O-(C1-C4-Alkyl), Chloro, Fluoro, Bromo, Iodo, (C1-C2-Alkylen)-O-(C1-C2-alkyl), (C1-C2-Alkylen)-OH oder -S-(C1-C4-Alkyl) darstellt; R5 Phenyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl darstellt und worin jede der vorstehenden R5-Gruppen mit von einem bis vier Substituenten R13 substituiert ist, worin einer bis drei der genannten Substituenten unabhängig aus Fluoro, Chloro, C1-C6-Alkyl und -O-(C1-C6-Alkyl) ausgewählt sein kann/können und einer der genannten Substituenten aus Bromo, Iodo, Formyl, OH, (C1-C4-Alkylen)-OH, -CN, -CF3, -NO2, -NH2, -NH-(C1-C4-Alkyl), -N-(C1-C2-Alkyl)-(C1-C6-Alkyl), -OCO-(C1-C4-Alkyl), (C1-C4-Alkylen)-O-(C1-C4-Alkyl), -S-(C1-C6-Alkyl), (C1-C4-Alkylen)-S-(C1-C4-Alkyl), -C(=O)-O-(C1-C4-Alkyl), -C(=O)-(C1-C4-Alkyl), -COOH, -SO2NH-(C1-C4-Alkyl), -SO2N-(C1-C2-Alkyl)-(C1-C4-alkyl), -SO2NH2, -NHSO2-(C1-C4-Alkyl), -S-(C1-C6-Alkyl) und -SO2-(C1-C6-Alkyl) ausgewählt sein kann, und worin jede der C1-C4-Alkyl- und C1-C6-Alkyl komponenten in den vorstehenden R5-Gruppen optional eine oder zwei Doppelbindung(en)aufweisen kann; R7 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Halo, Hydroxy, -O-(C1-C4-Alkyl), -C(=O)-(C1-C4-Alkyl), -C(=O)-O-(C1-C4-Alkyl), -OCF3, -CF3, -CH2OH- oder -CH2O- (C1-C2-Alkyl) darstellt; (R)n von null bis zwei Substituenten darstellt, worin, wenn n für 1 steht und die genannte (R)1-Gruppe an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, (R)1 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, Fluoro, Chloro, Bromo, Iodo, Hydroxy, Cyano, Amino, (C1-C2-Alkylen)-OH, CF3, CH2SCH3, Nitro, O-(C1-C4-Alkyl), -N-(C1-C4-Alkyl)-(C1-C2-Alkyl), -S-(C1-C4-Alkyl), -CO-(C1-C4-Alkyl), -COH- oder -COO-(C1-C4-Alkyl) darstellt; und worin, wenn n für 1 steht und genanntes (R)1 an ein Stickstoffatom gebunden ist, (R)1 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl darstellt; und worin, wenn n für 2 steht und (R)2 an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, (R)2 für RaRb steht, worin Ra Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Fluoro, Chloro, Bromo, Iodo, Hydroxy, Cyano, Amino, (C1-C2-Alkylen)-OH, CF3, CH2SCH3, Nitro, -O-(C1-C4-Alkyl), -N-(C1-C4-Alkyl)-(C1-C2-Alkyl), -S-(C1-C4-Alkyl), -CO-(C1-C4-Alkyl), -COH- oder -COO-(C1-C4-Alkyl) darstellt; und Rb Wasserstoff, Methyl oder Ethyl darstellt; und die pharmazeutisch verträglichen Salze solcher Verbindungen.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin B für -NR1R2, -NHCHR1R2 oder -OCHR1R2 steht, und R1 für C1-C6-Alkyl steht, das optional mit einer Fluoro- oder C1-C4-Alkoxygruppe substituiert sein kann und das optional eine Doppel- oder Dreifachbindung enthalten kann; und R2 für C1-C4-Alkyl steht, das optional eine Doppel- oder Dreifachbindung enthalten kann.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 worin R3 Methyl darstellt.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, worin R5 di- oder trisubstituiertes Phenyl darstellt, worin die zwei oder drei Substituenten R13 unabhängig aus Fluoro, Chloro, C1-C4-Alkyl, O-(C1-C4-Alkyl) ausgewählt sind und einer der zwei bis drei aus (C1-C4-Alkylen)-O-(C1-C4-Alkyl), CF3, OCF3, CHO, (C1-C4-Alkylen)-OH, Cyano, Bromo und Iodo ausgewählt sein kann, worin jede der vorstehenden (C1-C4)-Alkylgruppen optional eine Doppel- oder Dreifachbindung enthalten kann.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, worin R3 Methyl, Ethyl, Chloro oder Methoxy darstellt.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, worin R5 di- oder trisubstituiertes Pyridyl oder Pyrimidyl darstellt, worin die zwei oder drei Substituenten unabhängig aus Fluoro, Chloro, C1-C4-Alkyl, O-(C1-C4-Alkyl) ausgewählt sind und einer der zwei bis drei aus (C1-C4-Alkylen)-O-(C1-C4-Alkyl), CF3, OCF3, CHO, (C1-C4-Alkylen)-OH, Cyano, Bromo und Iodo ausgewählt sein kann, worin jede der vorstehenden (C1-C4)-Alkylgruppen optional eine Doppel- oder Dreifachbindung enthalten kann.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, worin A für N, CH oder CCH3 steht.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, worin für die Verbindungen der Formel I-E (R)n für Wasserstoff, CH3 oder C2H5 steht.
  9. Verbindung nach Anspruch 1 mit einer Formel, die aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus: I-G, worin (R)1 für CH3 oder C2H5 steht; I-H, worin (R)1 für H oder CH3 steht; I-L, worin (R)2 für (RaRb) steht und sowohl Ra als auch Rb für H stehen; I-M, worin (R)2 für (RaRb) steht und sowohl Ra als auch Rb für H stehen; I-V, worin (R)1 für CH3 steht; I-W; und I-X.
  10. Verbindung nach Anspruch 1, worin B für -CHR1R2, -NHCHR1R2 oder -OCHR1R2 steht.
  11. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung, Prävention oder Inhibition von (a) einer Erkrankung, deren Behandlung durch den antagonistisch wirkenden CRF bewirkt oder gefördert werden kann, Erkrankungen, die durch CRF induziert oder gefördert werden, oder (b) eine Erkrankung, die aus Folgendem ausgewählt ist: Entzündungserkrankungen, wie zum Beispiel rheumatoider Arthritis und Osteoarthritis, Schmerzen, Asthma, Psoriasis und Allergien; generalisierter Angststörung; Panikstörung; Phobien; Zwangsstörung; posttraumatischer Belastungsstörung; belastungsinduzierten Schlafstörungen; Schmerzwahrnehmung, wie zum Beispiel Fibromyalgie; affektiven Störungen, wie zum Beispiel Depression, einschließlich majorer Depression, majorer Depression, einzelne Episode, rezidivierender depressiver Störung, durch körperliche Misshandlung eines Kindes induzierter Depression, mit prämenstruellem Syndrom assoziierten affektiven Störungen und postpartaler Depression; Dysthymia; bipolaren Störungen; Zyklothymia; Chronischem Erschöpfungssyndrom; belastungsinduziertem Kopfschmerz; Krebs; Reizdarm-Syndrom, Morbus Crohn; spastischem Kolon; postoperativem Ileus; Ulkus; Diarrhöe; belastungsinduzierter erhöhter Körpertemperatur; Human Immunodeficiency Virus-Infektionen (HIV-Infektionen); neurodegenerativen Erkrankungen, wie zum Beispiel Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit und Huntington-Krankheit; gastrointestinalen Erkrankungen; Essstörungen, wie zum Beispiel Anorexia und Bulimia nervosa; hämorrhagischem Stress; Substanzabhängigkeit und -sucht (z. B. Abhängigkeit von Alkohol, Kokain, Heroin, Benzodiazepinen oder anderen Arzneimitteln/Drogen); Arzneimittel/Drogen- und Alkoholentzugssymptomen; belastungsinduzierten Episoden mit psychotischen Symptomen; Euthyroid Sick Syndrome; inadäquatem ADH-Sekretionssyndrom; Adipositas; Infertilität; Kopftraumata; Rückenmarktrauma; Ischämieinduzierter neuronaler Schädigung (z. B. zerebraler Ischämie, wie zum Beispiel zerebral-hippokampaler Ischämie); excitotoxischer neuronaler Schädigung; Epilepsie; Schlaganfall; Immundysfunktionen, einschließlich belastungsinduzierten Immundysfunktionen (z. B. porzinem Stress-Syndrom, bovinem Shipping Fever, equiner paroxysmaler Fibrillation und bei in Massen auf beengtem Raum lebenden Hühnern induzierter Dysfunktionen, Scherstress bei Schafen oder durch Mensch-Tier-Interaktion bedingtem Stress bei Hunden); Muskelspasmen; Harninkontinenz; seniler Demenz vom Alzheimer Typ; Multiinfarktdemenz; amyotropher Lateralsklerose; Hypertonie; Tachykardie; dekompensierter Herzinsuffizienz; Osteoporose; Frühgeburt; und Hypoglykämie in einem Säuger, umfassend eine Menge einer Verbindung nach Anspruch 1, die in der Behandlung einer solchen Erkrankung wirksam ist und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  12. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung, Prävention oder Inhibition einer Erkrankung, die aus Folgendem ausgewählt ist: Entzündungserkrankungen, wie zum Beispiel rheumatoider Arthritis und Osteoarthritis, Schmerzen, Asthma, Psoriasis und Allergien; generalisierter Angststörung; Panikstörung; Phobien; Zwangsstörung; posttraumatischer Belastungsstörung; belastungsinduzierten Schlafstörungen; Schmerzwahrnehmung, wie zum Beispiel Fibromyalgie; affektiven Störungen, wie zum Beispiel Depression, einschließlich majorer Depression, majorer Depression, einzelne Episode, rezidivierender depressiver Störung, durch körperliche Misshandlung eines Kindes induzierter Depression, mit prämenstruellem Syndrom assoziierter. affektiven Störungen und postpartaler Depression; Dysthymia; bipolaren Störungen; Zyklothymia; Chronischem Erschöpfungssyndrom; belastungsinduziertem Kopfschmerz; Krebs; Reizdarm-Syndrom, Morbus Crohn; spastischem Kolon; postoperativem Ileus; Ulkus; Diarrhöe; belastungsinduzierter erhöhter Körpertemperatur; Human Immunodeficiency Virus-Infektionen (HIV-Infektionen); neurodegenerativen Erkrankungen, wie zum Beispiel Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit und Huntington-Krankheit; gastrointestinalen Erkrankungen; Essstörungen, wie zum Beispiel Anorexia und Bulimia nervosa; hämorrhagischem Stress; Substanzabhängigkeit und -sucht (z. B. Abhängigkeit von Alkohol, Kokain, Heroin, Benzodiazepinen oder anderen Arzneimitteln/Drogen); Arzneimittel/Drogen- und Alkoholentzugssymptomen; belastungsinduzierten Episoden mit psychotischen Symptomen; Euthyroid Sick Syndrome; inadäquatem ADH-Sekretionssyndrom; Adipositas; Infertilität; Kopftraumata; Rückenmarktrauma; Ischämie-induzierter neuronaler Schädigung (z. B. zerebraler Ischämie, wie zum Beispiel zerebral-hippokampaler Ischämie); excitotoxischer neuronaler Schädigung; Epilepsie; Schlaganfall; Immundysfunktionen, einschließlich belastungsinduzierten Immundysfunktionen (z. B. porzinem Stress-Syndrom, bovinem Shipping Fever, equiner paroxysmaler Fibrillation und bei in Massen auf beengtem Raum lebenden Hühnern induzierter Dysfunktionen, Scherstress bei Schafen oder durch Mensch-Tier-Interaktion bedingtem Stress bei Hunden); Muskelspasmen; Harninkontinenz; Seniler Demenz vom Alzheimer Typ; Multiinfarktdemenz; amyotropher Lateralsklerose; Hypertonie; Tachykardie; dekompensierter Herzinsuffizienz; Osteoporose; Frühgeburt; und Hypoglykämie in einem Säuger.
  13. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Prävention einer Erkrankung oder eines Zustands, deren/dessen Behandlung oder Prävention durch Inhibition des CRH-bindenden Proteins in einem Säuger bewirkt oder gefördert werden kann, umfassend eine das CRH-bindende Protein inhibierende Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  14. Verbindung nach einem der Ansprüche 8 und 9, worin A für N oder CH steht, R3 Methyl darstellt und (R)n unabhängig Wasserstoff oder Methyl darstellt.
  15. Verbindung nach Anspruch 14, worin R5 di- oder trisubstituiertes Phenyl darstellt, worin die zwei oder drei Substituenten unabhängig aus Fluoro, Chloro, C1-C4-Alkyl, -O-(C1-C4-Alkyl) ausgewählt sind, und einer der zwei bis drei aus (C1-C4-Alkylen)-O-(C1-C4-Akyl), CF3, OCF3, CHO, (C1-C4-Alkylen)-OH, Cyano, Bromo und Iodo ausgewählt werden kann, worin jede der vorstehenden (C1-C4)-Alkylgruppen optional eine Doppel- oder Dreifachbindung enthalten kann.
  16. Verbindung nach Anspruch 1, worin die genannte Verbindung folgende darstellt: 7-(1-Ethyl-propoxy)-5-methyl-3-(2,4,6-trimethylphenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin; [2,5-Dimethyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-(1-ethylpropyl)-amin; (1-Ethyl-propyl)-(5-methyl-3-(2,4,6-trimethylphenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-amin; 7-(1-Ethyl-propoxy)-2,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin; [2,5-Dimethyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-ethyl-propylamin; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz von solch einer Verbindung.
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