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Hintergrund
der Erfindung
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Diese
Erfindung betrifft bestimmte pharmazeutisch wirksame substituierte
6,5-hetero-bicyclische Derivate, pharmazeutische Zusammensetzungen,
die dieselben enthalten und Verfahren zum Verabreichen derselben
an Patienten, die sie wegen ihrer Corticotropin-Freisetzungs-Faktor-Antagonistenwirksamkeit
benötigen.
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Die
in diesem Fall beanspruchten substituierten heterocyclischen Derivate
zeigen Wirksamkeit als Corticotropin-Freisetzungsfaktor (Hormon) CRF-(CRH)-Antagonisten.
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CRF-Antagonisten
werden in US-Patenten 4 605 642 und 5 063 245 bezüglich Peptiden
bzw. Pyrazolinonen erwähnt.
Sie werden auch in den Nachstehenden angeführt: PCT Patentanmeldung PCT/IB95/00439, die
die Vereinigten Staaten benennt und am 6. Juni 1995 eingereicht
und am 14. Dezember 1995 veröffentlicht wurde;
PCT Patentanmeldung PCT/IB95/00373, die die Vereinigten Staaten
benennt und am 18. Mai 1995 eingereicht und am 21. Dezember 1995
veröffentlicht
wurde; US-Patentanmeldung 08/448 539, die nach dem PCT am 12. November
1993 eingereicht wurde und in die nationale US-Phase am 14. Juni
1995 eingetreten ist; PCT Patentanmeldung WO 95/10506, die am 12.
Oktober 1993 eingereicht und am 20. April 1995 veröffentlicht
wurde, und US-Patentanmeldung 08/481 413, die am 26. November 1993
nach dem PCT eingereicht wurde und in die nationale US-Phase am 24. Juli
1995 eingetreten ist; US-Patentanmeldung 08/254 820, die am 19.
April 1995 eingereicht wurde; Provisorische US-Patentanmeldung 60/008
396, die am 8. Dezember 1995 eingereicht wurde; und Provisorische
US-Patentanmeldung 60/006 333, die am 8. November 1995 eingereicht
wurde.
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Die
Bedeutung von CRF-Antagonisten wird in der Literatur angegeben,
beispielsweise P. Black, Scientific American SCIENCE & MEDICINE, 1995,
Seiten 16–25;
T. Lovenberg et al., Current Pharmaceutical Design, 1995, 1, 305–316; und
US-Patent 5 063 245, das vorstehend angegeben wird. Ein neuerer Überblick über die
verschiedenen Wirkungen, die CRF-Antagonisten besitzen, wird in
M. J. Owens et al., Pharm. Rev., Band 43, Seiten 425 bis 473 (1991),
gefunden. Bezogen auf die in diesen zwei und anderen Literaturstellen
beschriebene Forschung sind CRF-Antagonisten bei der Behandlung
eines breiten Bereichs von Stress-bedingten Krankheiten, affektiven
Störungen,
wie Depression, majore Depression, einzelne Episode rezidivierender
depressiver Störung,
durch körperliche
Misshandlung eines Kindes induzierter Depression, postpartaler Depression,
Dysthemia, bipolaren Störungen
und Zyklothymia; chronischem Erschöpfungssyndrom; Essstörungen, wie
z.B. Anorexia und Bulimia nervosa; generalisierter Angststörung; Panikströung; Phobien;
Zwangsstörung, posttraumatischer
Belastungsstörung,
Schmerzwahrnehmung, wie z.B. Fibromyalgie; Kopfschmerz; gastrointestinalen
Erkrankungen; hämorrhagischem
Stress; Ulkus; belastungsinduzierten Episoden mit psychotischen Symptomen;
Fieber; Diarrhoe; post-operativem Ileus, Darmüberempfindlichkeit; Reizdarm-Syndrom;
Morbus Crohn; spastischem Colon; Entzündungserkrankungen, wie z.B.
rheumatoider Arthritis und Osteoarthritis; Schmerzen; Asthma; Psoriasis;
Allergien; Osteoporose; Frühgeburt;
Hypertonie; dekompensierter Herzinsuffizienz; Schlafstörungen;
neurodegenerative Erkrankungen, wie Alzheimer-Krankheit, seniler
Demenz vom Alzheimer-Typ, Multiinfarktdemenz; Parkinson-Krankheit
und Huntington-Krankheit; Kopftrauma; Ischämie-induzierter neuronaler
Schädigung;
excitotoxischer neuronaler Schädigung;
Epilepsie; Schlaganfall; Rückenmarkstrauma;
psychosozialem Zwergenwuchs; Euthyroid Sick Syndrome; inadäquatem ADH-Sekretionssyndrom,
Adipositas, Substanzabhängigkeiten
und -süchten;
Arzneimittel/Drogen- und Alkohol-Entzugssymptomen; Infertilität; Krebs;
Infertilität; Muskelspasmen;
Harninkontinenz; Hypoglykämie
und Immundysfunktionen, einschließlich belastungsinduzierten
Immundysfunktionen; Immunsuppression und Human Immunodeficiency Virus-Infektionen;
und belastungsinduzierten Infektionen bei Menschen und Tieren wirksam.
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Von
den erfindungsgemäßen Verbindungen
wird auch angenommen, dass sie Inhibitoren von CRH-Bindungsprotein
sind und deshalb bei der Behandlung von Störungen, deren Behandlung durch
Inhibieren von solchem Protein bewirkt oder gefördert werden kann, verwendbar
sind. Beispiele für
solche Störungen sind
Alzheimer-Krankheit und Adipositas.
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Kurzdarstellung der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
worin
A
für Stickstoff
oder CR
7 steht;
B für -CHR
1R
2, -NR
1R
2,
-NHCHR
1R
2, -OCHR
1R
2 oder -SCHR
1R
2 steht;
R
1 C
1-C
6-Alkyl,
optional substituiert mit einem Hydroxy, Fluoro, CF
3 oder
C
1-C
4-Alkoxy darstellt,
worin die C
1-C
4-Alkoxygruppe
optional eine Doppel- oder Dreifachbindung enthalten kann;
R
2 Benzyl oder C
1-C
6-Alkyl darstellt, das optional eine Doppel-
oder Dreifachbindung enthalten kann und worin das genannte C
1-C
6-Alkyl und die
Phenylkomponente vom genannten Benzyl optional mit einer Fluoro-,
CF
3-, C
1-C
2-Alkyl-, C
1-C
2-Alkoxy- oder
Chloro-Gruppe substituiert sein können;
R
3 Wasserstoff,
C
1-C
4-Alkyl, -O-(C
1-C
4-Alkyl), Chloro,
Fluoro, Bromo, Iodo, (C
1-C
2-Alkylen)-O-(C
1-C
2-alkyl), (C
1-C
2-Alkylen)-OH oder -S-(C
1-C
4-Alkyl) darstellt;
R
5 Phenyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidyl,
Pyridazinyl darstellt und worin jede der vorstehenden R
5-Gruppen
mit von einem bis vier Substituenten R
13 substituiert
ist, worin einer bis drei der genannten Substituenten unabhängig aus
Fluoro, Chloro, C
1-C
6-Alkyl
und -O-(C
1-C
6-Alkyl)
ausgewählt
sein kann/können
und einer der genannten Substituenten aus Bromo, Iodo, Formyl, OH,
(C
1-C
4-Alkylen)-OH,
-CN, -CF
3, -NO
2,
-NH
2, -NH-(C
1-C
4-Alkyl),
-N-(C
1-C
2-Alkyl)-(C
1-C
6-alkyl), -OCO-(C
1-C
4-Alkyl), (C
1-C
4-Alkylen)-O-(C
1-C
4-Alkyl), -S-(C
1-C
6-Alkyl), (C
1-C
4-Alkylen)-S-(C
1-C
4-Alkyl), -C(=O)-O-(C
1-C
4-Alkyl), -C(=O)-(C
1-C
4-Alkyl), -COOH, -SO
2NH-(C
1-C
4-Alkyl),
-SO
2N-(C
1-C
2-Alkyl)-(C
1-C
4-alkyl), -SO
2NH
2, NHSO
2-(C
1-C
4-Alkyl), -S-(C
1-C
6-Alkyl) und -SO
2-(C
1-C
6-Alkyl)
ausgewählt
sein kann, und worin jede der C
1-C
4-Alkyl- und C
1-C
6-Alkylkomponenten in den vorstehenden R
5-Gruppen optional eine oder zwei Doppelbindung(en)
aufweisen kann;
R
7 Wasserstoff, C
1-C
4-Alkyl, Halo
(z.B. Chloro, Fluoro, Iodo oder Bromo), Hydroxy, -O-(C
1-C
4-Alkyl), -C(=O)-(C
1-C
4-Alkyl), -C(=O)-O-(C
1-C
4-Alkyl), -OCF
3,
-CF
3, -CH
2OH oder
-CH
2O- (C
1-C
2-Alkyl) darstellt;
(R)
n von
null bis zwei Substituenten darstellt, worin, wenn n für 1 steht
und die genannte (R)
1-Gruppe an ein Kohlenstoffatom
gebunden ist, (R)
1 Wasserstoff, (C
1-C
6)-Alkyl, Fluoro,
Chloro, Bromo, Iodo, Hydroxy, Cyano, Amino, (C
1-C
2-Alkylen)-OH, CF
3,
CH
2SCH
3, Nitro,
O-(C
1-C
4-Alkyl),
N-(C
1-C
4-Alkyl)-(C
1-C
2-Alkyl), -S-(C
1-C
4-Alkyl), -CO-(C
1-C
4-Alkyl), -COH-
oder -COO-(C
1-C
4-Alkyl)
darstellt; und worin, wenn n für
1 steht und genanntes (R)
1 an ein Stickstoffatom
gebunden ist, (R)
1 Wasserstoff oder C
1-C
4-Alkyl darstellt;
und worin, wenn n für
2 steht und (R)
2 an ein Kohlenstoffatom
gebunden ist, (R)
2 für R
aR
b steht, worin R
a Wasserstoff,
C
1-C
6-Alkyl, Fluoro,
Chloro, Bromo, Iodo, Hydroxy, Cyano, Amino, (C
1-C
2-Alkylen)-OH, CF
3,
CH
2SCH
3, Nitro,
-O-(C
1-C
4-Alkyl), N-(C
1-C
4-Alkyl)-(C
1-C
2-Alkyl), -S-(C
1-C
4-Alkyl), -CO-(C
1-C
4-Alkyl), -COH- oder -COO-(C
1-C
4-Alkyl) darstellt; und R
b Wasserstoff,
Methyl oder Ethyl darstellt;
und die pharmazeutisch verträglichen
Salze solcher Verbindungen.
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Der
wie hierin verwendete Begriff "Alkyl" schließt, sofern
nicht anders ausgewiesen, gesättigte
einwertige Kohlenwasserstoffreste mit geraden, verzweigten oder
cyclischen Komponenten oder Kombinationen davon ein.
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Der
wie hierin verwendete Begriff "Alkoxy" bedeutet, sofern
nicht anders ausgewiesen, -O-Alkyl, worin "Alkyl" wie vorstehend definiert ist.
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Speziellere
erfindungsgemäße Ausführungsformen
schließen
Verbindungen der vorstehenden Formel I ein, worin B für -NR1R2, -NHCHR1R2 oder -OCHR1R2 steht, und R1 für
C1-C6-Alkyl steht,
das optional mit einer Fluoro- oder Cl-C4-Alkoxygruppe substituiert sein kann und
das optional eine Doppel- oder Dreifachbindung enthalten kann; und
R2 für
C1-C4-Alkyl steht,
das optional eine Doppel- oder Dreifachbindung enthalten kann.
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Andere
erfindungsgemäße, speziellere
Ausführungsformen
schließen
Verbindungen der Formel I ein, worin R3 für Methyl,
Ethyl, Chlor oder Methoxy steht; worin, wenn (R)1 an
ein Kohlenstoffatom gebunden ist oder (R)2 an
ein Kohlenstoffatom gebunden ist, (R)1,
(R)2, Ra und Rb aus Wasserstoff, Methyl und Ethyl ausgewählt sind;
R5 di- oder tri-substituiertes Phenyl, Pyridyl
oder Pyrimidyl ist, worin die zwei oder drei Substituenten von dem
besagten Phenyl, Pyridyl oder Pyrimidyl unabhängig aus Fluoro oder Chloro,
C1-C4-Alkyl, -O-(C1-C4-Alkyl) ausgewählt sind,
und einer von den zwei bis drei kann aus (C1-C4-Alkyl)-O-(C1-C4-alkyl), -CF3, -OCF3, -CHO, -(C1-C4-Alkyl)-OH, Cyano,
Bromo und Iodo ausgewählt
sein, worin jede von den vorangehenden C1-C4-Alkylgruppen optional eine Doppel- oder
Dreifachbindung enthalten kann.
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Andere
erfindungsgemäße speziellere
Ausführungsformen
schließen
Verbindungen der Formel I ein, worin A für Stickstoff oder CR7 steht und R7 für Wasserstoff
oder Methyl steht.
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Beispiele
für bevorzugte
Verbindungen der Formel:
7-(1-Ethyl-propoxy)-5-methyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin;
[2,5-Dimethyl-3-(2,4,6-trimethyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-(1-ethyl-propyl)-amin;
(1-Ethyl-propyl)-[5-methyl-3-(2,4,6-trimethyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-amin;
7-(1-Ethyl-propoxy)-2,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethylphenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin;
[2,5-Dimethyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-ethyl-propyl-amin.
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Andere
Verbindungen der Formel I schließen die nachstehenden ein:
4-(1-Ethyl-propoxy)-2,7-dimethyl-8-(2,4,6-trimethylphenyl)-pyrrolo[1,2-a]-pyrimidin;
(1-Ethyl-propyl)-[5-methyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-amin;
[3-(4-Brom-2,6-dimethyl-phenyl)-5-methyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-(1-ethyl-propyl)-amin;
Butyl-ethyl-[5-methyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-amin;
3-(4-Brom-2,6-dimethyl-phenyl)-7-(1-ethyl-propoxy)-5-methyl-pyrazolo[1,5-a]-pyrimidin;
[2,7-Dimethyl-8-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-4-yl]-diethyl-amin;
[2,7-Dimethyl-8-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-4-yl]-ethyl-propyl-amin;
[8-(4-Chlor-2,6-dimethyl-phenyl)-2,7-dimethyl-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-4-yl]-ethyl-propyl-amin;
[8-(4-Chlor-2,6-dimethyl-phenyl)-2,7-dimethyl-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-4-yl]-diethyl-amin;
[8-(4-Chlor-2,6-dimethyl-phenyl)-2,6-dimethyl-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-4-yl]-diethyl-amin;
[2,6-Dimethyl-8-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-4-yl]-diethyl-amin;
[2,6-Dimethyl-8-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-4-yl]-ethyl-propyl-amin;
Butyl-[2,6-dimethyl-8-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-4-yl]-ethyl-amin;
[2,6-Dimethyl-8-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-4-yl]-(1-ethyl-propyl)-amin;
[8-(4-Chlor-2,6-dimethyl-phenyl)-2,6-dimethyl-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-4-yl]-(1-ethyl-propyl)-amin;
8-(4-Chlor-2,6-dimethyl-phenyl)-4-(1-ethyl-propoxy)2,6-dimethyl-pyrrolo[1,2-a]-pyrimidin;
4-(1-Ethyl-propoxy)-2,6-dimethyl-8-(2,4,6-trimethylphenyl)-pyrrolo[1,2-a]-pyrimidin;
4-(1-Ethyl-propoxy)-2-methyl-8-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin;
(1-Ethyl-propyl)-[2-methyl-8-(2,4,6-trimethyl-phenyl)pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-4-yl]-amin;
Butyl-ethyl-[2-methyl-8-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-4-yl]-amin;
Butyl-ethyl-[5-methyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-2H-isothiazolo[2,3-a]-pyrimidin-7-yl]-amin;
(1-Ethyl-propyl)-[5-methyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-2H-isothiazolo[2,3-a]-pyrimidin-7-yl]-amin;
7-(1-Ethyl-propoxy)-5-methyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-2H-isothiazolo[2,3-a]-pyrimidin;
4-(1-Ethyl-propoxy)-2-methyl-8-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-imidazo[1,5-a]-pyrimidin;
(1-Ethyl-propyl)-[2-methyl-8-(2,4,6-trimethyl-phenyl)imidazo[1,5-a]pyrimidin-4-yl]-amin;
[2,6-Dimethyl-8-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-imidazo[1,5-a]pyrimidin-4-yl]-(1-ethyl-propyl)-amin;
4-(1-Ethyl-propoxy)-2,6-dimethyl-8-(2,4,6-trimethylphenyl)-imidazo[1,5-a]-pyrimidin;
4-(1-Ethyl-propoxy)-2,6-dimethyl-8-(2,4,6-trimethylphenyl)-6,7-dihydro-imidazo[1,5-a]pyrimidin;
4-(1-Ethyl-propoxy)-2,6-dimethyl-8-(2,4,6-trimethylphenyl)-thiazolo[3,4-a]-pyrimidin;
4-(1-Ethyl-propoxy)-2-methyl-7-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-pyrrolo[1,2-b]pyridazin;
4-(1-Ethyl-propoxy)-2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-pyrrolo[1,2-b]-pyridazin;
4-(1-Ethyl-propoxy)-2,6-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-pyrrolo[1,2-b]pyridazin;
4-(1-Ethyl-propoxy)-2,5,6-trimethyl-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-pyrrolo[1,2-b]-pyridazin;
[2,5-Dimethyl-7-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-pyrrolo[1,2-b]pyridazin-4-yl]-(1-ethyl-propyl)-amin;
(1-Ethyl-propyl)-[2-methyl-7-(2,4,6-trimethyl-phenyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-4-yl]-amin;
[2,6-Dimethyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-8-yl]-(1-ethyl-propyl)-amin;
8-(1-Ethyl-propoxy)-2,6-dimethyl-3-(2,4,6-trimethylphenyl)-imidazo[1,2-b]-pyridazin;
8-(1-Ethyl-propoxy)-6-methyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin;
(1-Ethyl-propyl)-[6-methyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)imidazo[1,2-b]pyridazin-8-yl]-amin;
(1-Ethyl-propyl)-[2-methyl-7-(2,4,6-trimethyl-phenyl)imidazo[1,5-b]pyridazin-4-yl]-amin;
[2,5-Dimethyl-7-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-imidazo[1,5-b]pyridazin-4-yl]-(1-ethyl-propyl)-amin;
4-(1-Ethyl-propoxy)-2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-imidazo[1,5-b]-pyridazin-b]pyridazin;
Butyl-[2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-imidazo[1,5-b]pyridazin-4-yl]-ethyl-amin;
[2,5-Dimethyl-7-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-imidazo[1,5-b]pyridazin-4-yl]-ethyl-propyl-amin;
[2,5-Dimethyl-7-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-imidazo[1,5-b]pyridazin-4-yl]-diethyl-amin;
Diethyl-[6-methyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-8-yl]-amin;
Ethyl-[6-methyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-8-yl]-propyl-amin;
Butyl-ethyl-[6-methyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-8-yl]-amin;
(1-Ethyl-propyl)-[6-methyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]-pyridazin-8-yl]-amin;
8-(1-Ethyl-propoxy)-6-methyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]-pyridazin;
7-(1-Ethyl-propoxy)-1,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethylphenyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]-pyridin;
7-(1-Ethyl-propoxy)-1,2,5-trimethyl-3-(2,4,6-trimethylphenyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]-pyridin;
(1-Ethyl-propyl)-[1,2,5-trimethyl-3-(2,4,6-trimethylphenyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]-pyridin-7-yl]-amin;
[1,5-Dimethyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-1H-pyrro-lo[3,2-b]pyridin-7-yl]-(1-ethyl-propyl)-amin;
Butyl-[1,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-7-yl]-ethyl-amin;
[1,5-Dimethyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-7-yl]-ethyl-propyl-amin;
[1,5-Dimethyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-7-yl]-diethyl-amin;
7-(1-Ethyl-propoxy)-5-methyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-isothiazolo[4,5-b]pyridin;
(1-Ethyl-propyl)-[5-methyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)isothiazolo[4,5-b]pyridin-7-yl]-amin;
(1-Ethyl-propyl)-[5-methyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)isoxazolo[4,5-b]pyridin-7-yl]-amin;
7-(1-Ethyl-propoxy)-5-methyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-isoxazolo[4,5-b]pyridin;
7-(1-Ethyl-propoxy)-5-methyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-thieno[3,2-b]pyridin;
7-(1-Ethyl-propoxy)-2,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethylphenyl)-thieno[3,2-b]pyridin;
[2,5-Dimethyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]-(1-ethyl-propyl)-amin;
(1-Ethyl-propyl)-[5-methyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]-amin;
(1-Ethyl-propyl)-[5-methyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)furo[3,2-b]pyridin-7-yl]-amin;
[2,5-Dimethyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-furo[3,2-b]pyridin-7-yl]-(1-ethyl-propyl)-amin;
7-(1-Ethyl-propoxy)-2,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethylphenyl)-furo[3,2-b]pyridin;
7-(1-Ethyl-propoxy)-5-methyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-furo[3,2-b]pyridin;
4-(1-Ethyl-propoxy)-2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-6H-pyrrolo[3,4-b]-pyridin;
4-(1-Ethyl-propoxy)-2,5,6-trimethyl-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-6H-pyrrolo[3,4-b]-pyridin;
(1-Ethyl-propyl)-[2,5,6-trimethyl-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-4-yl]-amin;
[1,5-Dimethyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-2-thia-4-azainden-7-yl]-(1-ethyl-propyl)-amin;
7-(1-Ethyl-propoxy)-1,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethylphenyl)-2-thia-4-aza-inden;
4-(1-Ethyl-propoxy)-2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-furo[3,4-b]pyridin;
[2,5-Dimethyl-7-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-furo[3,4-b]pyridin-4-yl]-(1-ethyl-propyl)-amin;
[2,5-Dimethyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-2H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-7-yl]-(1-ethyl-propyl)-amin;
7-(1-Ethyl-propoxy)-2,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethylphenyl)-2H-pyrazolo[4,3-b]-pyridin;
7-(1-Ethyl-propoxy)-5-methyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-isothiazolo[4,3-b]pyridin;
(1-Ethyl-propyl)-[5-methyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)isothiazolo[4,3-b]pyridin-7-yl]-amin;
[2,5-Dimethyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-diethyl-amin;
Butyl-[2,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-ethyl-amin;
Butyl-ethyl-[5-methyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-amin;
Ethyl-[5-methyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-pyrazo-lo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-propyl-amin;
Diethyl-[5-methyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-amin;
[3-(4-Chlor-2,6-dimethyl-phenyl)-5-methyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-(1-ethyl-propyl)-amin;
[3-(4-Chlor-2,6-dimethyl-phenyl)-5-methyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-(1-ethyl-propyl)-amin;
3-(4-Chlor-2,6-dimethyl-phenyl)-7-(1-ethyl-propoxy)-5-methyl-pyrazolo[1,5-a]-pyrimidin;
8-(4-Chlor-2,6-dimethyl-phenyl)-4-(1-ethyl-propoxy)-2-methyl-pyrazolo[1,5-a]-[1,3,5]triazin;
(1-Ethyl-propyl)-[2-methyl-8-(2,4,6-trimethyl-phenyl)pyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-yl]-amin;
4-(1-Ethyl-propoxy)-2-methyl-8-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-pyrazolo[1,5-a][1,3,5]-triazin;
4-(1-Ethyl-propoxy)-2,7-dimethyl-8-(2,4,6-trimethylphenyl)-pyrazolo[1,5-a][1,3,5]-triazin;
[2,7-Dimethyl-8-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-pyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-yl]-(1-ethyl-propyl)-amin;
[1,5-Dimethyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-7-yl]-(1-ethyl-propyl)-amin;
7-(1-Ethyl-propoxy)-1,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethylphenyl)-1H-pyrazolo[4,3-b)-pyridin;
7-(1-Ethyl-propoxy)-5-methyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-isothiazolo[4,5-b)-pyridin;
(1-Ethyl-propyl)-[5-methyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)isothiazolo[4,5-b]pyridin-7-yl]-amin;
1,5-Dimethyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-7-(1-ethylpropoxy)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin;
1,5-Dimethyl-3-(2,6-dimethyl-4-chlor-phenyl)-7-(1-ethyl-propoxy)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin;
2,5-Dimethyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-7-(1-ethylpropoxy)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin;
2,5-Dimethyl-3-(2,6-dimethyl-4-chlor-phenyl)-7-(1-ethyl-propoxy)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin;
7-(1-Cyclopropylmethyl-propoxy)-1,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin;
7-(1-Cyclopropylmethyl-propoxy)-1,5-dimethyl-3-(2,6-dimethyl-4-chlor-phenyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin;
1,5-Dimethyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-7-(tetrahydrofuran-3-yloxy)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin;
1,5-Dimethyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-7-(S)-(tetrahydro-furan-3-yloxy)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin;
1,5-Dimethyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-7-(1-propylbutoxy)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin;
7-sec-Butylsulfanyl-1,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethylphenyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin;
Cyclopropylmethyl-[2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-5H-pyrrolo[3,2-b]pyrimidin-4-yl)-propyl-amin;
2-[1,5-Dimethyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-7-ylamino)-butan-1-ol;
1,5-Dimethyl-7-thiazolidin-3-yl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin;
[1,5-Dimethyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-7-yl]-ethyl-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amin;
Cyclopropylmethyl-[1,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-7-yl]-propyl-amin;
(1-Ethyl-propyl)-[5-methyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)isoxazolo[4,5-b]pyridin-7-yl]-amin
und
7-(1-Ethyl-propoxy)-5-methyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-isoxazolo[4,5-b]-pyridin.
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Diese
Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur
Behandlung, Prävention oder
Inhibition von (a) einer Erkrankung, deren Behandlung durch den
antagonistisch wirkenden CRF bewirkt oder gefördert werden kann, einschließlich, jedoch
nicht darauf begrenzt, Erkrankungen, die durch CRF induziert oder
gefördert
werden, oder (b) eine Erkrankung, die aus Folgendem ausgewählt ist:
Entzündungserkrankungen,
wie zum Beispiel rheumatoider Arthritis und Osteoarthritis, Schmerzen,
Asthma, Psoriasis und Allergien; generalisierter Angststörung; Panikstörung; Phobien;
Zwangsstörung;
posttraumatischer Belastungsstörung;
belastungsinduzierten Schlafstörungen;
Schmerzwahrnehmung, wie zum Beispiel Fibromyalgie; affektiven Störungen,
wie zum Beispiel Depression, einschließlich majorer Depression, einzelner
Episode, rezidivierender depressiver Störung, durch körperliche
Misshandlung eines Kindes induzierter Depression, mit prämenstruellem
Syndrom assoziierten affektiven Störungen und postpartaler Depression;
Dysthymia; bipolaren Störungen;
Zyklothymia; Chronischem Erschöpfungssyndrom;
belastungsinduziertem Kopfschmerz; Krebs; Reizdarm-Syndrom, Morbus Crohn;
spastischem Kolon; postoperativem Ileus; Ulkus; Diarrhöe; belastungsinduzierter
erhöhter
Körpertemperatur;
Human Immunodeficiency Virus-Infektionen (HIV-Infektionen); neurodegenerativen
Erkrankungen, wie zum Beispiel Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit
und Huntington-Krankheit; gastrointestinalen Erkrankungen; Essstörungen,
wie zum Beispiel Anorexia und Bulimia nervosa; hämorrhagischem Stress; Substanzabhängigkeit
und -sucht (z. B. Abhängigkeit
von Alkohol, Nicotin, Kokain, Heroin, Benzodiazepinen oder anderen
Arzneimitteln/Drogen); Arzneimittel/Drogen- und Alkoholentzugssymptomen;
belastungsinduzierten Episoden mit psychotischen Symptomen; Euthyroid
Sick Syndrome; inadäquatem
ADH-Sekretionssyndrom;
Adipositas; Infertilität;
Kopftraumata; Rückenmarktrauma;
Ischämieinduzierter
neuronaler Schädigung
(z. B. zerebraler Ischämie,
wie zum Beispiel zerebral-hippokampaler Ischämie); excitotoxischer neuronaler
Schädigung;
Epilepsie; Schlaganfall; Immundysfunktionen, einschließlich belastungsinduzierten
Immundysfunktionen (z. B. porzinem Stress-Syndrom, bovinem Shipping Fever, equiner
paroxysmaler Fibrillation und bei in Massen auf beengtem Raum lebenden
Hühnern
induzierter Dysfunktionen, Scherstress bei Schafen oder durch Mensch-Tier-Interaktion
bedingtem Stress bei Hunden); Muskelspasmen; Harninkontinenz; seniler
Demenz vom Alzheimer Typ; Multiinfarktdemenz; amyotropher Lateralsklerose;
Hypertonie; Tachykardie; dekompensierter Herzinsuffizienz; Osteoporose;
Frühgeburt;
und Hypoglykämie
in einem Säuger,
einschließlich
eines Menschen, umfassend eine Menge einer Verbindung der Formel
I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, die in
der Behandlung einer solchen Erkrankung wirksam ist und einen pharmazeutisch
verträglichen
Träger.
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Die
Erfindung betrifft auch die Verwendung einer Verbindung der Formel
I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bei der
Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung, Prävention
oder Inhibition einer Erkrankung, die aus Folgendem ausgewählt ist:
Entzündungserkrankungen,
wie zum Beispiel rheumatoider Arthritis und Osteoarthritis, Schmerzen,
Asthma, Psoriasis und Allergien; generalisierter Angststörung; Panikstörung; Phobien;
Zwangsstörung;
posttraumatischer Belastungsstörung;
belastungsinduzierten Schlafstörungen;
Schmerzwahrnehmung, wie zum Beispiel Fibromyalgie; affektiven Störungen,
wie zum Beispiel Depression, einschließlich majorer Depression, einzelne
Episode, rezidivierender depressiver Störung, durch körperliche
Misshandlung eines Kindes induzierter Depression, mit prämenstruellem
Syndrom assoziierten affektiven Störungen und postpartaler Depression;
Dysthymia; bipolaren Störungen;
Zyklothymia; Chronischem Erschöpfungssyndrom;
belastungsinduziertem Kopfschmerz; Krebs; Reizdarm-Syndrom, Morbus
Crohn; spastischem Kolon; postoperativem Ileus; Ulkus; Diarrhöe; belastungsinduzierter
erhöhter
Körpertemperatur;
Hu man Immunodeficiency Virus-Infektionen (HIV-Infektionen); neurodegenerativen
Erkrankungen, wie zum Beispiel Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit und Huntington-Krankheit;
gastrointestinalen Erkrankungen; Essstörungen, wie zum Beispiel Anorexia
und Bulimia nervosa; hämorrhagischem
Stress; belastungsinduzierten Episoden mit psychotischen Symptomen;
Euthyroid Sick Syndrome; inadäquatem
ADH-Sekretionssyndrom; Adipositas; Infertilität; Kopftraumata; Rückenmarktrauma;
Ischämieinduzierter
neuronaler Schädigung (z.
B. zerebraler Ischämie,
wie zum Beispiel zerebral-hippokampaler Ischämie); excitotoxischer neuronaler Schädigung;
Epilepsie; Schlaganfall; Immundysfunktionen, einschließlich belastungsinduzierten
Immundysfunktionen (z. B. porzinem Stress-Syndrom, bovinem Shipping
Fever, equiner paroxysmaler Fibrillation und bei in Massen auf beengtem
Raum lebenden Hühnern
induzierter Dysfunktionen, Scherstress bei Schafen oder durch Mensch-Tier-Interaktion
bedingtem Stress bei Hunden); Muskelspasmen; Harninkontinenz; seniler
Demenz vom Alzheimer Typ; Multiinfarktdemenz; amyotropher Lateralsklerose;
Substanzabhängigkeit
und -sucht (z. B. Abhängigkeit
von Alkohol, Nicotin, Kokain, Heroin, Benzodiazepinen oder anderen
Arzneimitteln/Drogen); Arzneimittel/Drogen- und Alkoholentzugssymptomen;
Hypertonie; Tachykardie; dekompensierter Herzinsuffizienz; Osteoporose;
Frühgeburt;
und Hypoglykämie
in einem Säuger,
einschließlich
eines Menschen, umfassend Verabreichen an einen Patienten, der einer
solchen Behandlung bedarf, einer Menge einer Verbindung der Formel
I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, die bei
der Behandlung von solcher Störung
wirksam ist.
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Diese
Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur
Behandlung oder Prävention
einer Erkrankung oder eines Zustands, deren/dessen Behandlung oder
Prävention
durch Inhibition des CRH-bindenden Proteins in einem Säuger, einschließlich eines
Menschen, bewirkt oder gefördert
werden kann, umfassend eine das CRH-bindende Protein inhibierende
Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen
Salzes davon, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
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Diese
Erfindung schließt
alle optischen Isomeren und andere Stereoisomeren der Verbindungen
der Formel I ein. Wenn solche Verbindungen ein oder mehrere chirale
Zentren enthalten, ist es selbstverständlich, dass die Erfindung
die racemischen Gemische sowie alle einzelnen Enantiomeren und Diastereomeren
von solchen Verbindungen und Gemische davon einschließt.
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Beschreibung der Erfindung
im Einzelnen
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Die
nachstehenden Verbindungen mit den Formeln II, III, IV und V sind
als Zwischenprodukte bei der Synthese von Verbindungen der Formel
I verwendbar.
worin
T für Chloro,
Bromo, Iodo oder -OSO
2CF
3 steht;
W für Cyano,
Formyl oder -COO(C
0-C
4-Alkyl)
steht und A, J, K, D, E, G, R
3 und R
5 wie vorstehend mit Bezug auf Formel I definiert
sind.
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Die
Verbindungen der Formel I können
wie nachstehend beschrieben hergestellt werden. In den folgenden
Reaktionsschemata und in der Erörterung
sind A, B, D, E, G, J, K, R3, R5 und
Strukturformeln I, II, III, IV und V wie vorstehend definiert.
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Verbindungen
der Formel I, worin B für
-NR1R2 oder -NHCR1R2R11 steht,
können
durch Umsetzen einer Verbindung der Formel II, worin T für Chloro,
Bromo oder Iodo steht, mit einer Verbindung der Formel BH in Gegenwart
einer Base mit oder ohne eine organometallische Verbindung, wie
Cu(I)X, worin X für
Chloro, Bromo oder Iodo steht, oder einer Säure (wie p-TsOH (Ts = Tosyl) oder einem weiteren
sterisch gehinderten Phenol) oder einem äquivalenten Mittel, das dem
Fachmann bekannt ist, hergestellt werden. Geeignete Lösungsmittel
für diese
Reaktion schließen
DMSO, NMP, Dimethylacetamid und THF ein. Ein Überschuss an BH kann sowohl
als das Reagenz als auch die Base verwendet werden. Andere Basen,
wie Kalium- oder Natriumcarbonat, ein Trialkylamin, ein Kalium-
oder Natrium-(C1-C4-alkoxid)
und Natriumhydrid, können
auch verwendet werden. Wenn R7 für eine Elektronen-ziehende
Gruppe, wie -COO(C1-C4-Alkyl) oder CN, steht,
wird die Reaktion im Allgemeinen bei einer Temperatur zwischen etwa
Raumtemperatur und etwa 100°C
ausgeführt.
Wenn R7 für eine Nicht-Elektronen-ziehende
Gruppe steht, kann die Reaktionstemperatur im Allgemeinen im Bereich von
etwa 50°C
bis etwa 270°C
liegen und der Druck kann im Allgemeinen von etwa 4 psi bis etwa
300 psi liegen. Ein Druckreaktor kann verwendet werden.
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Alternativ
können
die Verbindungen der Formel I durch Umsetzen einer Verbindung der
Formel II, worin T für
Bromo oder Iodo steht, mit 1 Äquivalent
oder einem Überschuss
an BH, und einer Base, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder einem
Natrium- oder Kalium-(C1-C4-alkoxid),
in Gegenwart von einem Palladium(II)- oder einem Palladium(0)-Katalysator,
wie Pd(OAc)2 oder Pd(PPh3)4, zusammen mit einem racemischen oder chiralen
Phosphinmittel, wie 2,2-Bis(diphenylphosphino)-1,1-binaphthyl (BINAP),
hergestellt werden. Alternativ kann vorher hergestelltes Pd(II)(BINAP)
in einem geeigneten inerten (d.h. inert bezüglich der bevorstehenden Reaktion)
Lösungsmittel,
wie Toluol, Xylol, Dioxan oder Sulfolan, bei einer Temperatur von
etwa Raumtemperatur bis etwa 180°C,
vorzugsweise bei etwa der Rückflusstemperatur,
verwendet werden.
-
Verbindungen
der Formel I, worin B für
-OCR1R2R11, -SCR1R2R11 oder -NHCR1R2R11 steht,
können durch
Umsetzen von Verbindungen der Formel II, worin T für Chloro,
Bromo oder Iodo steht, mit einer Verbindung der Formel BH, in Gegenwart
einer Base, die BH deprotonieren kann (beispielsweise Natrium- oder
Kaliumhydrid, oder eine organometallische Base, wie Natrium diisopropylamid,
Natriumbis(trimethylsilyl)amid, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumbis(trimethylsilyl)amid,
einem Natrium-C1-C4-alkoxid oder
n-Butyllithium), in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran,
Acetonitril, Dimethylsulfoxid, Aceton, einem C2-C5-Alkohol, Chloroform, Benzol, Xylol, Toluol,
N,N-Dimethylformamid (DMF), Methylenchlorid, 1-Methyl-2-pyrrolidinon oder
einem Gemisch von zwei oder mehreren der vorstehenden Lösungsmittel
(beispielsweise DMSO und THF), bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa
180°C, vorzugsweise
etwa 50°C
bis etwa 180°C,
hergestellt werden.
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Verbindungen
der Formel I, worin B für
-CR1R2R11 -C(C=CR2R12)R1,
-CR2R11NHR1, -CR2R11OR1, -CR2R11SR1 oder -C(O)R2 steht,
können
aus Verbindungen der Formel III, worin W für Cyano, Formyl oder Carboxy
steht, wie nachstehend beschrieben, hergestellt werden.
-
Das
Umsetzen von Verbindungen der Formel III, worin W für Cyano
steht, mit einem Grignard-Reagenz, das die Gruppe R2 enthält, in einem
inerten Lösungsmittel,
wie THF, Glym, Ether oder Dioxan, wird entsprechende Verbindungen
der Formel I, worin B für
-COR2 steht, ergeben. Weitere Reaktion von
den Verbindungen der Formel I, worin B für COR2 steht,
mit einem Grignard-Reagenz, das R1 enthält, unter
Verwendung eines Lösungsmittels,
wie jene, die vorstehend angeführt
wurden, wird die entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin
B für -CR1R2OH steht, ergeben.
Das Umsetzen von Verbindungen der Formel III, worin W für Formyl
steht, mit einem Grignard-Reagenz, das die Gruppe R2 enthält, in einem
etherischen Lösungsmittel, wie
jene, die vorstehend angeführt
wurden, wird die entsprechenden Verbindungen von Formel I, worin
B für -CHR2OH steht, ergeben.
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Die
Verbindungen der Formel I, worin B für -CR1R2R11 oder -C(C=CR2R11)R1 steht,
können
durch herkömmliche
Verfahren hergestellt werden. Somit wird eine Reaktion einer Verbindung
der Formel I, worin B für -CR1'NR2'OH
steht (worin R1' und R2' wie R1 bzw. R2 definiert
sind, mit der Ausnahme, dass R1' nicht R1 sein kann und R2' nicht R2 sein kann), mit einer Säure, wie konzentrierte Schwefelsäure in Essigsäure, oder
einem inneren Burgess-Salz, wie (Carboxysulfamoyl)triethylammoniumhydroxidmethylester,
eine Verbindung der Formel I, worin B für -C(=CR2R11)R1 steht, ergeben.
Die Hydrierung einer Verbindung der Formel I, worin B für -C(=CR2R11)R1 steht,
unter Verwendung von Palladium-auf-Kohlenstoff- (Pd/C) oder einem
Platindioxid-Katalysator
in einem (C1-C4)-Alkanollösungsmittel,
wird eine Verbindung der Formel I, worin B für -CHR1R2 steht, ergeben. Die Reaktion einer Verbindung
der Formel I, worin B für
-CR1R2OH steht,
mit Diethylaminoschwefeltrifluorid oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff
in einem inerten Lösungsmittel,
wie Tetrachlorkohlenstoff, wird eine Verbindung der Formel I, worin
B für -CR1R2F bzw. -CR1R2Cl steht, liefern.
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Die
Reduktion einer Verbindung der Formel I, worin B für -COR2 steht, mit Natriumborhydrid in einem inerten
Lösungsmittel,
wie (C1-C4)-Alkanol,
wird eine Verbindung der Formel I, worin B für -CHR2OH
steht, ergeben. Die Alkylierung einer Verbindung der Formel I, worin
B für -CHR2OH steht, mit einem Alkylhalogenid (wie
Alkyljodid) in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid (NaH), bei
Raumtemperatur in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol, THF,
Dioxan oder Ether, wird die entsprechende Verbindung der Formel
I, worin B für -CHR2OR1 steht, ergeben.
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Verbindungen
der Formel I, worin B für
-CR2R10NHR1 steht, können durch herkömmliche
Verfahren, wie reduktive Aminierung der entsprechenden Verbindungen
der Formel I, worin B für
-C(O)R2 steht, mit einem geeigneten Amin,
und Reduktionsmittel (wie Natriumcyanoborhydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid
oder Lithiumaluminiumtetrahydrid) in einem geeigneten inerten Lösungsmittel,
wie einem C1-C4-Alkanol
oder Essigsäure, hergestellt
werden.
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Die
Umwandlung von Verbindungen in Formel I, worin B für -C(O)R2 steht, in Verbindungen in Formel I, worin
B für -C(S)R2 steht, kann unter Verwendung von Standardverfahren,
die auf dem Fachgebiet gut bekannt sind (beispielsweise unter Verwendung
von Lawesson's-Reagenz
oder Diphosphorpentasulfid (P2S5)) ausgeführt werden.
Die Reduktion von Verbindungen der Formel I, worin B für -C(S)RI steht, mit einem Reduktionsmittel, wie
Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumtetrahydrid, ergibt die entsprechenden
Verbindungen der Formel I, worin B für -CHR2SH
steht. Die Alkylierung von Verbindungen der Formel I, worin B für -CHR2SH steht, mit Alkylhalogenid (wie Alkyljodid)
in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid, in einem inerten Lösungsmittel,
wie THF, DMF oder Toluol, bei etwa Raumtemperatur wird die entsprechenden
Verbindungen der Formel I, worin B für -CHR2SR1 steht, liefern.
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Verbindungen
in Formel II können
aus Verbindungen der Formel IV oder V, wie nachstehend beschrieben,
hergestellt werden.
-
Verbindungen
der Formel II, worin T für
Chloro, Bromo oder Iodo steht, können
durch Umsetzen von Verbindungen der Formel IV mit einem Äquivalent
bis zu einem Überschuss
an POT3 (worin T für Chloro, Bromo oder Iodo steht)
in Gegenwart oder Abwesenheit eines Di(C1-C4-alkyl)anilins, vorzugsweise Diethylanilins, mit
oder ohne ein Lösungsmittel
(wie Dichlorethan, DMF, Dimethylsulfoxid (DMSO) oder Acetamid),
bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa 180°C, vorzugsweise
von etwa 100°C
bis etwa 150°C,
hergestellt werden. Alternativ können
Verbindungen der Formel II, worin T für Chloro, Bromo oder Iodo steht,
durch Umsetzen der entsprechenden Verbindungen der Formel II, worin
T für -O-SO2CF3 steht, mit einem
Natrium- oder Kaliumhalogenid, in einem geeigneten inerten Lösungsmittel,
wie THF, Sulfolan, DMSO, DMF oder Acetonitril, bei einer Temperatur
von etwa 60°C
bis etwa 180°C
hergestellt werden. Verbindungen der Formel II, worin T für -OSO2CF3 steht, können durch
Umsetzen von Verbindungen der Formel IV mit Tf2O
in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin oder Pyridin, in einem
geeigneten inerten Lösungsmittel,
wie THF, Methylenchlorid, Dioxan, Ether oder Toluol, bei einer Temperatur
von etwa 0°C bis
etwa 50°C,
vorzugsweise von etwa 0°C bis
etwa Raumtemperatur, hergestellt werden.
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Alternativ
können
Verbindungen der Formel II, worin T für Chloro, Bromo oder Iodo steht,
durch Umsetzen von Verbindungen der Formel V mit einem (C1-C7-Alkyl)-nitrit
und Cu(I)T2 (worin T für Chloro, Bromo oder Iodo steht),
in einem geeigneten inerten Lösungsmittel,
wie Acetonitril, Aceton, Methylenchlorid, THF, Dioxan, Benzol, Toluol,
Dichlorethan, DMF, DMSO oder N-Methylpyrrolidinon (NMP), bei einer
Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa 150°C, vorzugsweise von etwa 40°C bis etwa
100°C, hergestellt
werden.
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Verbindungen
der Formel IV können
durch Umsetzen der geeigneten Verbindungen der Formel V mit Natriumnitrit
(NaNO2) in einer wässrigen Säure, wie Schwefelsäure, Essigsäure oder
Phosporsäure,
mit oder ohne ein organisches Lösungsmittel,
vorzugsweise in Acetonitril (CH3CN) oder
Aceton, hergestellt werden.
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Verbindungen
der Formel III, worin W für
Cyano steht, können
durch Umsetzen der entsprechenden Verbindungen der Formel II, worin
T für Chloro,
Bromo oder Iodo steht, mit Kaliumcyanid, Kupfercyanid, Natriumcyanid
oder einem Di(C1-C4-alkyl)aluminiumcyanid,
in einem geeigneten inerten Lösungsmittel,
wie Dimethylsulfoxid, DMF, Toluol oder Xylol, bei einer Temperatur
von etwa Raumtemperatur bis etwa 180°C, vorzugsweise von etwa 60°C bis etwa
150°C, mit
oder ohne Pd(II)OAc oder Pd(0)(PPh3)4, hergestellt werden.
-
Verbindungen
der Formel III, worin W für
-CHO oder -COOH steht, können
durch Umsetzen von Verbindungen in Formel II, worin T für Bromo
oder Iodo steht, mit einem Organolithiumreagenz, wie t-BuLi, s-BuLi oder
n-BuLi, in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie THF, Dioxan,
Ether, Benzol oder Methylenchlorid, bei einer Temperatur von etwa –120°C bis etwa
Raumtemperatur, vorzugsweise von etwa –110°C bis etwa –60°C, gefolgt von Stoppen mit einem
geeigneten Elektrophil, wie DMF oder CO2 (Gas
oder Trockeneis), um Verbindungen der Formel III, worin W für -CHO bzw.
-COOH steht, zu ergeben, hergestellt werden.
-
Es
wird selbstverständlich
sein, dass das allgemeine Wissen über die organische Chemie angewendet werden
kann, um die Schritte der Reaktionsfolgen, die hierin beschrieben
werden, in Abhängigkeit
von der Ausführbarkeit
der Reaktion zu ändern.
Beispielsweise kann eine Schutzgruppe an jeder Stufe der verschiedenen,
vorstehend beschriebenen Synthesen verwendet werden, an der sie
bearbeitbar ist, oder eine Estergruppe kann zu der entsprechenden
C1-C4-Alkylgruppe
an jeder geeigneten Stufe reduziert werden. Verbindungen der Formeln
I – XVIII,
worin R3 für Chloro, Bromo, -COO(C1-C4-Alkyl) oder
-COOH steht, können
zu den entsprechenden Verbindungen, worin R3 für (C1-C4-Alkyl), -O(C1-C4-Alkyl), Fluoro,
-S(C1-C4-Alkyl)
steht, an jeder geeigneten Stufe, falls geeignet, in den vorstehend
angeführten
Synthesen unter Verwendung von in der Literatur beschriebenen Verfahren
umgewandelt werden. Verbindungen der Formeln I – XVIII, worin R3 für -O(C1-C4-Alkyl) oder
-S(C1-C4-Alkyl) steht, können durch
Umsetzen der entsprechenden Verbindungen, worin R3 für Chloro,
Bromo oder Iodo steht, mit einem Nukleophil, wie einem C1-C4-Alkanol oder
einem C1-C4-Alkanthiol,
in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base hergestellt
werden. Geeignete Basen für
solche Reaktion schließen
Natrium und Natriumhydrid ein. Verbindungen der Formeln I = XVIII,
worin R3 für Fluoro steht, können durch
Umsetzen der entsprechenden Verbindungen, worin R3 für Chloro
steht, mit Tetrabutylammoniumfluorid in einem geeigneten inerten
Lösungsmittel,
wie DMSO, Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran, hergestellt werden.
Tetrahydrofuran ist bevorzugt.
-
Die
Reduktion eines Esters oder einer Carbonsäure unter Verwendung von Lithiumaluminiumtetrahydrid/Aluminiumtrichlorid
(LiAlH4/AlCl3) in
einem geeigneten inerten Lösungsmittel,
wie THF, Ether oder Dioxan, bei einer Temperatur von etwa 100°C bis etwa
Raumtemperatur wird die entsprechende Verbindung, worin R3 für
CH3 steht, liefern. Die Umwandlung von Ver bindungen,
worin B für
-COOH steht, zu den entsprechenden Verbindungen, worin B für -CO(C1-C3-Alkyl) steht,
kann unter Verwendung von Standard-Alkylierungsverfahren, wie auf
dem Fachgebiet bekannt, ausgeführt
werden. Die Reduktion von Verbindungen, worin B für -CO(C1-C3-Alkyl) steht,
unter Anwendung von Standardverfahren, wie auf dem Fachgebiet gut
bekannt, wird die entsprechenden Verbindungen bereitstellen, worin
R3 für
eines der verschiedenen (C1-C4-Alkyl)-Derivate steht.
-
Verbindungen
der Formel IV-a, worin A für
CR7 steht und G, J und K für Kohlenstoff
stehen, können durch
Erhitzen von Verbindungen der Formel VI-a mit einer geeigneten Verbindung
der Formel R3C(O)CR7COO(C1-C4-Alkyl) unter
Säure-
oder Lewis-Säure-Bedingungen,
mit oder ohne ein Lösungsmittel, wie
in Schema 1 gezeigt, hergestellt werden. Beispiele für solche
Reaktionsbedingungen sind: a) Erhitzen in Polyphosphorsäure; b)
Erhitzen in Toluol, Benzol oder Xylol, in Gegenwart eines Säurekatalysators
(wie p-TsOH, Schwefelsäure
oder HCl(g)), unter Anwendung einer Dean-Stark-Falle; oder c) Erhitzen
in einem geeigneten Lösungsmittel,
wie Dichlorethan, Diphenylether (Ph2O) oder
Dowtherm A, in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie SnCl4,
ZnCl2/HCl oder AlCl3,
hergestellt werden.
-
Verbindungen
der Formel VI-a können
unter Anwendung von Verfahren, die in der wissenschaftlichen Literatur
beschrieben werden, hergestellt werden. (Siehe Gazz. Chim. Ital.;
111, Seiten 167–172
(1981); Chem. Pharm. Bull.; 24, 3001–3010 (1976); J. Org. Chem.,
38, 1777–1780
(1973); Chem. Abstr. 68, 68982f (1968); Aust. J. Chem.; 22, 563–572 (1969);
J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, Seite 1954, Seite 1957 (1972); J.
Heterocycl. Chem.; FR, 19, 443–445
(1982); J. Heterocycl. Chem., 22, 1496–1502 (1985); Tetrahedron,
47, 4639–4644
(1991); J. Heterocycl. Chem., 28, 2053–2055 (1991); J. Heterocycl.
Chem., 29, 251–153
(1992).
-
Verbindungen
der Formel V-a und IV-a',
worin R für
C1-C4-Alkyl steht, können durch Erhitzen von Verbindungen
der Formel VI, worin W für
-CN bzw. -COO(C1-C4-Alkyl)
steht, mit einem geeigneten R3C(O)CH2COO(C1-C4-Alkyl), in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie SnCl4,
AlCl3, TiCl3 oder
ZnCl2, in einem inerten Lösungsmittel,
wie Dichlorethan, bei etwa der Rückflusstemperatur,
wie in Schema 2 gezeigt, hergestellt werden. Basenhydrolyse einer
Verbindung der Formel V-a oder IV-a' mit Natriumhydroxid in H2O/(C1-C4-Alkohol) unter
Rückfluss
oder mit Lithiumhydroxid in Wasser/THF oder Wasser/Dioxan, bei einer
Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa der Rückflusstemperatur,
gefolgt von Decarboxylierung durch Erhitzen in einem Ölbad bei
einer Temperatur von etwa 140–180°C wird eine
Verbindung der Formel V-b bzw. IV-b ergeben. Verbindungen der Formeln
V-a und IV-a' können in
Verbindungen der Formel II-a umgewandelt werden und Verbindungen
der Formeln V-b und IV-b können
in Verbindungen der Formel II-b durch die vorstehend beschriebenen
Verfahren umgewandelt werden. Die Umwandlung von Verbindungen der
Formel II-a in jene der Formel II-c kann unter Verwendung von Verfahren,
die analog zu jenen, vorstehend für das Umwandeln von Verbindungen,
worin R3 für -COO(C1-C4-Alkyl)
steht, in jene, worin R3 für C1-C4-Alkyl steht,
beschrieben wurden, ausgeführt
werden.
-
Verbindungen
der Formel VI können
unter Anwendung von Verfahren, die in der Literatur beschrieben wurden,
hergestellt werden. (Siehe Liebigs Ann Chem., 1534–1546, 1979;
Gazz. Chim. Ital., 97, 25–33,
1967; Gazz. Chim. Ital., 120, 725–730, 1990; Eur. J. Med. Chem.
Chim. Ther., 26, 143–158,
1991; J. Heterocycl. Che., Fr. 19, 443–445, 1982; J. Heterocycl.
Chem, 22, 1496–1502,
1985; J. Heterocycl. Chem., 31, 305–312, 1994; J. Heterocycl.
Chem., 24, 243–245,
1987; J. Org. Chem. 57, 3713–3716,
1992; Liebigs Ann Chem., 1702–1710,
1984; Chem. Pharm. Bull., 34, 701–702, 1986; Pharmazie, 48,
849–853,
1993; Bull. Soc. Chim. Belg., 103, 181–184, 1994; und Indian. J.
Chem. Sect. B, 33, 436–440,
1994).
-
Verbindungen
der Formel IV-c, worin A für
N steht und G, J und K für
Kohlenstoff stehen, können,
wie in Schema 3 gezeigt, durch Umsetzen von Verbindungen der Formel
VI mit (R3CO)2O,
R3COOH oder R3CO(OC1-C2-Alkyl)3 in Essigsäure oder einem geeigneten inerten
organischen Lösungsmittel,
wie Toluol, Dioxan, Acetonitril, Methylenchlorid oder Chloroform,
bei einer Temperatur von etwa 25°C
bis etwa 150°C,
vorzugsweise bei etwa der Rückflusstemperatur,
gefolgt von Erhitzen in 85 %iger Phosphorsäure oder einer wässrigen
Säure,
wie Essigsäure,
Salzsäure
oder Schwefelsäure,
vorzugsweise in 50–85
%iger Phosphorsäure, hergestellt
werden. Verbindungen der Formel V-b können, wie in Schema 3 gezeigt,
durch Erhitzen der entsprechenden Verbindungen der Formel VI mit
einem Überschuss
der geeigneten Verbindung von der Formel R3CONH2 hergestellt werden.
-
Verbindungen
der Formel IV-d können,
wie in Schema 4 gezeigt, durch Umsetzen von Verbindungen der Formel
IX mit einem geeigneten Reagenz mit der Formel R3C(O)CHR7COO(C1-C4-Alkyl) in einem R3COOH-Lösungsmittel
bei einer Temperatur von etwa 60°C
bis etwa 180°C,
vorzugsweise bei etwa der Rückflusstemperatur,
hergestellt werden.
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Verbindungen
der Formel I-N können,
wie in Schema 5 gezeigt, durch Umsetzen der entsprechenden Verbindungen
der Formel X mit einem (C1-C7-Alkyl)nitrit
mit oder ohne CuBr2, CuCl2 oder
CuI2 in einem geeigneten inerten Lösungsmittel,
wie Acetonitril, Aceton, Methylenchlorid, Chloroform, Benzol oder
Toluol, vorzugsweise Acetonitril, bei einer Temperatur von etwa
25°C bis
etwa 150°C,
vorzugsweise von etwa 60°C
bis 100°C, hergestellt
werden.
-
Verbindungen
der Formel I-L und I-M können,
wie in Schema 6 gezeigt, durch Umsetzen von Verbindungen der Formel
XI, worin X für
S oder O steht, mit einer Verbindung der Formel R4CHO
oder R4CH(OC1-C2-Alkyl)2 und einem
Säurekatalysator,
wie p-TsOH, HCl, HBr, H2SO4 oder
HCl, in Toluol, Xylol oder Benzol, vorzugsweise Toluol, mit einem
bis zehn Äquivalenten
Wasser bei einer Temperatur von etwa 70°C bis etwa 160°C unter Anwendung
einer Dean-Stark-Falle oder in Gegenwart von wasserfreiem Natriumsulfat
hergestellt werden.
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Verbindungen
der Formel I-K und I-U können
durch Umsetzen der entsprechenden Verbindungen der Formel XI mit
Triphosgen bzw. Thiophosgen und einer Base, wie Triethylamin oder
Pyridin, in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid,
THF, Dioxan, Ether, Benzol oder Chloroform, vorzugsweise Methylenchlorid
oder trockenes THF, bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa
25°C hergestellt
werden.
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Verbindungen
der Formel I-V, I-W und I-X können,
wie in Schema 7 erläutert,
ausgehend von Verbindungen der Formel XII, hergestellt werden. Verbindungen
der Formel XIII können
durch Umsetzen der entsprechenden Verbindungen der Formel XII mit
Hydroxylamin unter sauren (beispielsweise in Trifluoressigsäure) oder
basischen (beispielsweise in NaOAc oder NaOH und Hydroxylaminhydrochlorid
in einem C1-C4-Alkohol/Wasser-Gemisch) Bedingungen
bei Temperaturen von etwa 25°C
bis etwa 150°C,
vorzugsweise bei etwa der Rückflusstemperatur,
hergestellt werden. Verbindungen der Formel XIV können durch
Erhitzen der entsprechenden Verbindungen der Formel XIII in Acetanhydrid,
Trifluoressigsäureanhydrid
oder Tf2O, mit oder ohne ein Lösungsmittel,
wie Essigsäure
oder Methylenchlorid, in Gegenwart einer geeigneten Aminbase, wie beispielsweise
Triethylamin oder Pyridin, hergestellt werden. Verbindungen der
Formel I-V, I-W und. I-X können
durch Erhitzen der entsprechenden Verbindungen der Formel XIV und
Pyridin in einem inerten Lösungsmittel,
wie DMF, DMSO, NMP, Sulfolan oder Acetamid, bei einer Temperatur
von etwa 80°C
bis etwa 180°C hergestellt
werden.
-
Verbindungen
der Formel I-G können,
wie in Schema 8 erläutert,
durch Reduzieren der entsprechenden Verbindungen der Formel XVII
hergestellt werden. Diese Reduktion kann unter Anwendung von in
der Literatur zur Reduktion einer Nitrogruppe zu einer Aminogruppe
bekannten Standardverfahren ausgeführt werden. Solche Verfahren
schließen
Hydrierung oder Reduktion mit Eisen in. Essigsäure ein. Die Cyclisierung kann
nach Reduktion oder Erhitzen in einem geeigneten Lösungsmittel,
wie ei nem C1-C4-Alkohol,
Acetonitril, Toluol, THF, Methylenchlorid oder Essigsäure, stattfinden.
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Die
Umwandlung von Verbindungen der Formel XVI in jene der Formel XVII
kann unter Anwendung von Verfahren, die analog zu jenen, vorstehend
für die
Umwandlung von Verbindungen der Formel V, worin W für Cyano
steht, in Verbindungen der Formel I, worin B für eine Gruppe mit einem Kohlenstoffatom,
direkt gebunden an den bicyclischen Ring, steht, ausgeführt werden.
Das beste Verfahren für
die Umwandlung von einer Cyanogruppe zu einer Gruppe -COOH ist Säurehydrolyse,
beispielsweise Erhitzen der Cyanoverbindung in 50–85 %iger
Phosphorsäure
oder 50–90
%iger Essigsäure,
vorzugsweise Phosphorsäure.
Das beste Verfahren zum Umwandeln einer Cyanogruppe in ein -CO(C1-C4-Alkyl) ist Umsetzen
der Cyanoverbindung mit einem Grignard-Reagenz bei einer Temperatur von etwa
0°C bis
etwa 25°C
in Ether, THF oder Dioxan. Das beste Verfahren zum Umwandeln einer
Cyanogruppe in eine Gruppe -CHO ist eine Diisobutylaluminiumhydridreduktion
in THF, Dioxan oder Ether bei einer Temperatur von etwa –78°C bis etwa
25°C, vorzugsweise
von etwa –78°C bis etwa –40°C.
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Verbindungen
der Formel XVI können
durch Umsetzen von Verbindungen der Formel XV, worin Hal für Chloro,
Bromo oder Iodo steht, mit einem Natrium-, Kalium- oder Lithiumsalz
von R5CH2CN in einem
geeigneten inerten Lösungsmittel,
wie Toluol, Benzol, einem C1-C5-Alkohol,
THF, DMSO, Dioxan oder Pyridin, mit oder ohne einen Pd(II)- oder
Pd(0)-Katalysator bei einer Temperatur von etwa –78°C bis etwa 130°C hergestellt
werden.
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Alternativ
können
Verbindungen der Formel XVII durch Unterziehen von Verbindungen
der Formel XV dem Halogen-Metall-Austausch
(beispielsweise unter Verwendung eines Organolithiummittels, wie
tBuLi, s-BuLi oder BuLi, bei –78°C in Ether,
THF oder Dioxan), gefolgt von Stoppen mit einem Elektrophil, wie
R5CHO, unter Gewinnung von Verbindungen
der Formel XVIII hergestellt werden. Verbindungen der Formel XIX-a
können
durch Umsetzen der entsprechenden Verbindungen der Formel XVIII
mit Thionylchlorid, gefolgt von Reduktion hergestellt werden. Umsetzen
von Verbindungen der Formel XIX-a mit einer Base (wie einem Organolithiummittel
(beispielsweise Lithiumdiisopropylamid oder BuLi), gefolgt von Stoppen
mit einem Elektrophil (wie Kohlendioxid) wird die entsprechenden
Verbindungen der Formel XIX-b, worin R21 für -COOH
steht, ergeben. Verbindungen der Formel XIX-c, worin R21 für -C(OH)R4 steht, können in einer ähnlichen
Weise durch Stoppen der geeigneten Verbindung der Formel XIX-a mit
einem Elektrophil der Formel C1-C3-Alkyl-CHO hergestellt werden. Verbindungen
der Formel XVII können
durch Umsetzen von Verbindungen der Formel XIX-c mit PCC (Pyridiniumchlorochromat),
unter Anwendung von Standard-PCC-Oxidationsverfahren, die auf dem
Fachgebiet gut bekannt sind, hergestellt werden.
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Verbindungen
der Formel II-d, II-e und II-f, worin T für Chloro, Bromo oder Iodo steht,
und D, E, R3, R5 und
R7 wie jene in Formel I definiert sind,
können,
wie in Schema 9 gezeigt, durch Verfahren, die analog zu jenen, die
in Schema 2 beschrieben sind, hergestellt werden. Alternativ können Verbindungen
der Formel II-d bis II-f unter Anwendung von Verfahren, die analog
zu jenen, die in der Literatur beschrieben sind, hergestellt werden.
(Siehe: Pharm. Bull, 5, 229–231,
1957; Monatsh. Chem., 100, 671–678,
1969; J. Heterocycl. Chem., 3, 218–220, 1966, Chem. Pharm. Bull.,
23, 2891–2895,
1975; J. Heterocycl. Chem., 8, 1–6, 1971; Justus Liebigs Ann.
Chem, 735, 35–44,
1970; Tetrahedron Lett, 1479, 1968; und Chem. Abstr., 1939, 4988.)
-
Die
Säureadditionssalze
von Verbindungen der Formel können
in einer herkömmlichen
Weise durch Behandeln einer Lösung
oder Suspension der entsprechenden freien Base mit einem chemischen Äquivalent von
einer pharmazeutisch verträglichen
Säure hergestellt
werden. Herkömmliche
Aufkonzentrierungs- oder Kristallisationstechniken
können
angewendet werden, um die Salze zu isolieren. Erläuternd für geeignete
Säuren
sind Essig-, Milch-, Bernstein-, Malein-, Wein-, Zitronen-, Glu con-,
Ascorbin-, Benzoe-, Zimt-, Fumar-, Schwefel-, Phosphor-, Salz-,
Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Sulfamid-, Sulfonsäuren, wie
Methansulfon-, Benzolsulfon-, p-Toluolsulfon- und verwandte Säuren.
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Die
Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verträgliche Salze
(nachstehend insgesamt als "die
erfindungsgemäßen Wirkstoffe" bezeichnet) können einzeln
oder in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägern, in entweder Einzel- oder
Mehrfachdosen verabreicht werden. Geeignete pharmazeutische Träger schließen inerte
feste Verdünnungsmittel
oder Füllstoffe,
sterile wässrige
Lösungen, Öle (beispielsweise
Sesamöl,
Erdnussöl)
und verschiedene organische Lösungsmittel
ein. Die durch Kombinieren der Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch
verträglicher
Träger
gebildeten pharmazeutischen Zusammensetzungen können dann leicht in einer Vielzahl
von Dosierungsformen, wie Tabletten, Öl-Gel, Pulver, Pastillen, Sirupe,
injizierbare Lösungen
und dergleichen, verabreicht werden. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen
können,
falls erwünscht,
zusätzliche
Bestandteile, wie Geschmacksmittel, Bindemittel, Exzipienten und
dergleichen, enthalten. Somit können
für die
Zwecke der oralen Verabreichung Tabletten, die verschiedene Exzipienten,
wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Calciumphosphat, enthalten,
zusammen mit verschiedenen Sprengmitteln, wie Stärke, Methylcellulose, Alginsäure und
bestimmten Komplexsilikaten, zusammen mit Bindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon,
Saccharose, Gelatine und Acacia, angewendet werden. Zusätzlich sind
Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum,
häufig
für Tablettierungszwecke
verwendbar. Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können auch
als Füllstoffe
in weich und hart gefüllten
Gelatinekapseln angewendet werden. Bevorzugte Materialien dafür schließen Lactose
oder Milchzucker und Polyethylenglycole mit hohem Molekulargewicht
ein. Wenn wässrige
Suspensionen oder Elixiere zur oralen Verabreichung erwünscht sind,
kann ein wesentlicher Wirkbestandteil darin mit ver schiedenen Süßungs- oder
Geschmacksmitteln, färbenden
Stoffen oder Farbstoffen, und, falls erwünscht, emulgierenden oder suspendierenden
Mitteln, zusammen mit Verdünnungsmitteln,
wie Wasser, Ethanol, Propylenglycol, Glycerin und Kombinationen
davon, vereinigt werden.
-
Zur
parenteralen Verabreichung können
Lösungen,
die den Wirkstoff dieser Erfindung oder ein pharmazeutisch verträgliches
Salz davon in Sesam- oder Erdnussöl, wässrigem Propylenglycol oder
in steriler wässriger
Lösung
enthalten, angewendet werden. Solche wässrigen Lösungen sollten, falls erforderlich,
geeignet gepuffert sein, und das flüssige Verdünnungsmittel zuerst mit ausreichend
Salzlösung
oder Glucose isotonisch gemacht werden. Diese besonderen wässrigen
Lösungen
sind besonders für
intravenöse,
intramuskuläre,
subkutane und intraperitoneale Verabreichung geeignet. Die angewendeten
sterilen wässrigen
Medien sind alle durch die dem Fachmann bekannten Standardtechniken
leicht zugänglich.
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Die
wirksamen Dosierungen für
die erfindungsgemäßen Wirkstoffe
werden von dem beabsichtigten Verabreichungsweg und Faktoren, wie
dem Alter und Gewicht des Patienten, die einem Arzt im Allgemeinen bekannt
sind, abhängen.
Die Dosierungen werden auch von der besonderen, zu behandelnden
Krankheit abhängen.
Beispielsweise wird die tägliche
Dosierung für
durch belastungsinduzierte Erkrankungen, Entzündungserkrankungen, Alzheimer-Krankheit,
gastro-intestinale Erkrankungen, Anorexia nervosa, hämorrhagischen
Stress und Arzneimittel/Drogen- und Alkoholentzugs-Symptomen im
Allgemeinen in einem Bereich von etwa 0,1 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht
des zu behandelnden Patienten liegen.
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Verfahren,
die zum Bestimmen der CRF-Antagonistenwirksamkeit der erfindungsgemäßen Wirkstoffe und
deren pharmazeutisch verträglicher
Salze verwendet werden können,
werden in Endocrinology, 116, 1653–1659 (1985) und Peptides,
10, 179–188
(1985), beschrieben. Die Bindungswirksamkeiten für Verbindungen der Formel I,
ausgedrückt
als IC50-Werte, liegen im All gemeinen von
etwa 0,5 Nanomolar bis etwa 10 Mikromolar. Verfahren, die zum Bestimmen
der CRF-Bindungs-Protein-Inhibierungs-Wirksamkeit von Verbindungen
der Formel I verwendet werden können,
werden in Brain Research, (1997), 745 (1,2), 248–255, beschrieben.
-
Die
vorliegende Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele erläutert. Schmelzpunkte
sind unkorrigiert. Protonen kernmagnetische Resonanzspektren (1H NMR) und C13 kernmagnetische
Resonanzspektren (C13 NMR) wurden für Lösungen in
Deuterochloroform (CDCl3) gemessen, und
die Peakpositionen werden in parts per million (ppm), feldabwärts von
Tetramethylsilan (TMS) ausgedrückt.
Die Peakformen werden wie nachstehend bezeichnet: s, Singulett;
d, Dublett; t, Triplett; q, Quartett; m, Multiplett; b, breit.
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Die
nachstehenden Abkürzungen
werden in den Beispielen verwendet: Ph = Phenyl; iPr = Isopropyl.
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BEISPIEL 1
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7-(1-Ethyl-propoxy)-5-methyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
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Eine
Lösung
von 3-Pentanol (140 mg, 1,5 mMol) in 1 ml trockenem THF wurde mit
60 %igem Natriumhydrid in Öl
(28 mg, 0,7 mMol) behandelt und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Eine
Lösung
von 7-Chlor-5-methyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin (75 mg, 0,262
mMol) in 1 ml trockenem THF wurde zugegeben und das erhaltene Gemisch
wurde 5 Stunden unter Rückfluss
erhitzt. Das Gemisch wurde mit Wasser gestoppt und mit Essigsäureethylester
extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen,
getrocknet und aufkonzentriert, um das Rohmaterial zu ergeben. Der
Rückstand
wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie
unter Verwendung von 3 7 Chloroform : Hexan als Elutionsmittel gereinigt,
unter Gewinnung von 75 mg (88 %) der Titelverbindung. 1H
NMR (CDCl3) δ 7,97 (s, 1H), 6,97 (s, 2H), 6,03
(s, 1H), 4,56 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,13 (s, 6H),
2,10 (m, 4 H), 1,09 (t, 6H) ppm.
-
BEISPIEL 2
-
[2,5-Dimethyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-(1-ethyl-propyl)-amin
-
Ein
Gemisch von 7-Chlor-2,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
(60 mg, 0,2 mMol) und 1-Ethylpropylamin
(4 ml) in 1 ml N-Methylpyrrolidinon wurde in einem Ölbad für 15 Stunden
auf 125°C
erhitzt. Das Gemisch wurde mit Wasser gestoppt und mit Essigsäureethylester
extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und aufkonzentriert
und durch Kieselgel-Säulenchromatographie
unter Verwendung von 20 % Essigsäureethylester
in Hexan als Elutionsmittel gereinigt, unter Gewinnung von 35 mg
der Titelverbindung als einen gelben Feststoff. 1H
NMR (CDCl3) δ 6,96 (s, 2H), 6,00 (d, 1H),
5,77 (s, 1H), 3,47 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,22 (s,
3H), 2,05 (s, 6H), 1,5-1,9 (m, 4H), 1,04 (t, 6H) ppm.
-
BEISPIEL 3
-
(1-Ethyl-propyl)-[5-methyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-amin
-
Ein
Gemisch von 7-Chlor-5-methyl-3-(2,4,6-trimethylphenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
(190 mg, 0,63 mMol) und 1-Ethylpropylamin
(4 ml) in 1 ml N-Methylpyrrolidinon wurde in einem Ölbad für 15 Stunden
auf 125°C
erhitzt. Das Gemisch wurde mit Wasser gestoppt und mit Essigsäureethylester
extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und aufkonzentriert
und durch Kieselgel-Säulenchromatographie
unter Verwendung von Chloroform bis 2 % Methanol in Chloroform als
Elutionsmittel gereinigt, unter Gewinnung von 195 mg (87 %) der
Titelverbindung als einen grünen
Feststoff. 1H NMR (CDCl3) δ 7,87 (s,
1H), 6,97 (s, 2H), 6,12 (d, 1H), 5,85 (s, 1H), 3,52 (m, 1H), 2,48
(s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,16 (s, 6H), 1,6-1,9 (m, 4H), 1,05 (t, 6H)
ppm.
-
BEISPIEL 4
-
7-(1-Ethyl-propoxy)-2,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethylphenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
-
Zu
einer Suspension von 60 %igem Natriumhydrid in Öl (160 mg) in 4 ml DMSO wurde
3-Pentanol (853 mg) und dann 7-Chlor-2,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
(580 mg) bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht
auf 88°C
erhitzt. Das Gemisch wurde mit Wasser gestoppt und mit Essigsäureethylester
extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und aufkonzentriert und
durch Kieselgel-Säulenchromatographie
unter Verwendung von 10 % Hexan in Chloroform als Elutionsmittel
gereinigt, unter Gewinnung der Titelverbindung als ein oranges Öl. 1H NMR (CDCl3) δ 6,96 (s,
2H), 5,95 (s, 1H), 4,52 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,27
(s, 3H), 2,03 (s, 6H), 1,75-2,00 (m, 4H), 1,08 (t, 6H) ppm.
-
BEISPIEL 5
-
[2,5-Dimethyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-ethyl-propyl-amin
-
Ein
Gemisch von 7-Chlor-5-methyl-3-(2,4,6-trimethylphenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
(200 mg, 0,66 mMol) und N-Propylethylamin
(2 ml) in 1 ml N-Methylpyrrolidinon wurde in einem Ölbad für 4 Stunden
auf 135°C
erhitzt. Das Gemisch wurde mit Wasser gestoppt und mit Essigsäureethylester
extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und aufkonzentriert
und durch Kieselgel-Säulenchromatographie
unter Verwendung von Hexan bis 10 % Essigsäureethylester in Hexan als
Elutionsmittel gereinigt, unter Gewinnung von 150 mg der Titelverbindung
als ein klares grünes Öl. 1H NMR (CDCl3) δ 6,95 (s,
2H), 5,80 (s, 1H), 3,85 (q, 2H), 3,67 (dd, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,32 (s,
3H), 2,21 (s, 3H), 2,03 (s, 6H), 1,76 (m, 2H), 1,29 (t, 3H), 0,98
(t, 3H) ppm.
-
BEISPIEL 6
-
[6-Brom-5-brommethyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-7-yl]-(1-ethyl-propyl)-amin
-
Zu
einer Lösung
von Butylnitrit (119 mg, 1,15 mMol) und CuBr2 (205
mg, 0,919 mMol) in 16 ml Acetonitril wurde N4-(1-Ethyl-propyl)-6-methyl-N2-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-pyridin-2,3,4-triamin (250
mg, 0,766 mMol) gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde für 1,5 Stunden
auf 65°C
erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und
2 N HCl (16 ml) wurden zugegeben. Das Gemisch wurde mit 2 N NaOH
neutralisiert und mit Essigsäureethylester
extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen,
getrocknet und aufkonzentriert, unter Gewinnung eines braunen Öls. Der ölige Rückstand
wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie
unter Verwendung von 1 1 Hexan : Essigsäureethylester als Elutionsmittel
gereinigt, unter Gewinnung von 61 mg [6-Brom-5-brommethyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-7-yl]-(1-ethyl-propyl)-amin
als weiße
Kristalle. Fp. 123–125°C, 1H NMR (CDCl3) δ 7,06 (s,
2H), 5,53 (d, 1H), 5,22 (m, 1H), 4,67 (s, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,96
(s, 6H), 1,6-1,9 (m, 4H), 1,06 (t, 6H) ppm und 103 mg von [6-Brom-5-methyl-3-(2,4,6-trimethylphenyl)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-7-yl]-(1-ethyl-propyl)-amin als
einen weißen
Feststoff. Fp. 115–117°C, 1H NMR (CDCl3) δ 7,04 (s,
2H), 5,36 (d, 1H), 5,21 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,95
(s, 6H), 1,6-1,9 (m, 4H), 1,05 (t, 6H) ppm.
-
BEISPIEL 7
-
(1-Ethyl-propyl)-[5-methyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-7-yl]-amin
-
Ein
Gemisch von Butylnitrit (119 mg, 1,15 mMol) und N4-(1-Ethyl-propyl)-6-methyl-N2-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-pyridin- 2,3,4-triamin (250
mg, 0,766 mMol) in wasserfreiem Acetonitril (16 ml) wurde 2 Stunden auf
65°C erhitzt.
Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und 2 N HCl (16 ml) wurde
zugegeben. Das Gemisch wurde mit 2 N NaOH neutralisiert und mit
Essigsäureethylester
extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen,
getrocknet und aufkonzentriert, unter Gewinnung von 250 mg des Rohprodukts
als ein braunes Öl.
Der ölige
Rückstand
wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie
unter Verwendung von Chloroform als Elutionsmittel gereinigt, unter
Gewinnung von 201 mg der Titelverbindung als einen goldenen, gelben
Feststoff. Fp. 131–133°C, 1H NMR (CDCl3) δ 7,022 (s,
2H), 6,20 (s, 1H), 5,44 (d, 1H), 3,65 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,36
(s, 3H), 1,96 (s, 6H), 1,5-1,8 (m, 4H), 1,03 (t, 6H) ppm.
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BEISPIEL 8
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[6-Brom-5-methyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-3H-[1,2,3]-triazolo[4,5-b]pyridin-7-yl]-(1-ethyl-propyl)-methyl-amin
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Zu
einer Lösung
von [6-Brom-5-methyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-7-yl]-(1-ethylpropyl)-amin
(50 mg, 0,12 mMol) in trockenem THF (1,5 ml) wurde 2,5 M n-BuLi
in Hexan (0,14 ml) bei –78°C gegeben.
Nach Rühren
für 10
Minuten bei –78°C wurden
0,5 ml Methyljodid bei der Temperatur zugegeben, dann auf Raumtemperatur
erwärmen
lassen und 2 Stunden und 15 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde mit
Wasser gestoppt und mit Essigsäureethylester
extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen,
getrocknet und aufkonzentriert, unter Gewinnung von 46 mg braunes Öl. Der Rückstand
wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie
unter Verwendung von 1 : 1 Chloroform : Hexan als Elutionsmittel
gereinigt, unter Gewinnung der Titelverbindung als ein goldenes Öl. 1H NMR (CDCl3) δ 7,04 (s, 2H),
4,35 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,94 (s,
6H), 1,7-2,0 (m, 4H), 1,01 (t, 6H) ppm.
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BEISPIEL 9
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7-(1-Ethyl-propoxy)-5-methyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin
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Ein
Gemisch von 4-(1-Ethyl-propoxy)-6-methyl-N2-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-pyridin-2,3-diamin
(50 mg, 0,153 mMol) und Butylnitrit (24 mg, 0,229 mMol) in 4 ml
Acetonitril wurde 2 Stunden auf 65°C erhitzt. Weitere 0,13 ml Butylnitrit
wurden zugegeben und das erhaltene Gemisch wurde 2 Stunden auf 65°C erhitzt.
Das Gemisch wurde mit Wasser gestoppt und mit Essigsäureethylester
extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und aufkonzentriert,
unter Gewinnung von 58 mg braunes Öl. Das Öl wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie
unter Verwendung von 5 % Essigsäureethylester
in Hexan als Elutionsmittel gereinigt, unter Gewinnung von 46 mg
(88 %) der Titelverbindung als ein hellgelbes Öl. 1H
NMR (CDCl3) δ 7,04 (s, 2H), 6,60 (s, 1H),
5,26 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,94 (s, 6H), 1,8-2,0
(m, 4H), 1,07 (t, 6H) ppm.
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BEISPIEL 10
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4-(1-Ethyl-propoxy)-2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin
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Zu
einer Lösung
von 3-Pentanol (0,09 ml, 0,883 mMol) in trockenem THF wurde 60 %iges
NaH in Öl (20
mg, 0,500 mMol) gegeben und 5 Minuten gerührt. Eine Lösung von 4-Chlor-2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin
(50 mg, 0,166 mMol) in trockenem THF wurde zu dem Reaktionsgemisch
gegeben und das erhaltene Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluss
erhitzt. Das Gemisch wurde mit Wasser gestoppt, mit Essigsäureethylester
extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen,
abgetrennt, getrocknet und zur Trockne aufkonzentriert, um die Titelverbindung
als einen weißen
Feststoff zu ergeben. 1H NMR (CDCl3) δ 6,92
(s, 3H), 5,43 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,29 (s, 3H),
2,08 (s, 6H), 1,80 (m, 4H), 0,99 (t,6H).
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Die
Titelverbindungen von Beispielen 11–14 wurden durch das Verfahren,
das analog zu jenem, das in Beispiel 10 beschrieben ist, ausgehend
von 4-Chlor-2-methyl-5-substituiertem-7-(substituiertem-Phenyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin
oder 7-Chlor-5-methyl-1-substituiertem-3-(substituiertem-Phenyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin
und einem geeigneten Alkohol oder Thiol und einer Base, hergestellt.
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BEISPIEL 11
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(+)-2,5-Dimethyl-4-(tetrahydro-furan-3-yloxy)-7-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin
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- 1H NMR (CDCl3) δ 6,95 (s,
1H), 6,92 (s, 2H), 5,88 (m, 1H), 3,9-4,08 (m, 4H), 4,01 (s, 3H),
2,56 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,2-2,4 (m, 2H), 2,07 (s, 6H) ppm.
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BEISPIEL 12
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2,5-Dimethyl-4-(S)-(tetrahydro-furan-3-yloxy)-7-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin
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- 1H NMR (CDCl3) δ 6,95 (s,
1H), 6,92 (s, 2H), 5,88 (m, 1H), 3,9-4,08 (m, 4H), 4,01 (s, 3H),
2,56 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,2-2,4 (m, 2H), 2,07 (s, 6H) ppm.
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BEISPIEL 13
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2,5-Dimethyl-4-(1-propyl-butoxy)-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin
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- 1H NMR (CDCl3) δ 6,93 (s,
2H), 6,92 (s, 1H), 5,58 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,29
(s, 3H), 2,09 (s, 6H), 1,6-1,8 (m, 4H), 1,4-1,6 (m, 4H), 0,96 (t,
6H) ppm.
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BEISPIEL 14
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4-sec-Butylsulfanyl-2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin
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- 1H NMR (CDCl3) δ 6,97 (s,
1H), 6,94 (s, 2H), 4,34 (m, 1H), 4,13 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,30
(s, 3H), 2,07 (s, 6H), 1,7-1,9 (m, 2H), 1,48 (d, 3H), 1,09 (t, 3H)
ppm.
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Die
Titelverbindungen von Beispielen 15–18 wurden unter Verwendung
des nachstehenden Verfahrens hergestellt.
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VERFAHREN FÜR BEISPIELE
15–18
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Ein
Gemisch von 4-Chlor-2-methyl-5-substituiertem-7-(substituiertem-Phenyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin
oder 7-Brom-1,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-6-carbonsäuremethylester (1
mMol) und einem geeigneten Amin in DMSO (2 ml) wurde in einem Ölbad auf
130°C erhitzt,
bis das gesamte Ausgangsmaterial verbraucht war. Das Gemisch wurde
mit Wasser gestoppt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die
organische Schicht wurde getrocknet und zur Trockne aufkonzentriert,
unter Gewinnung des entsprechenden 4-Alkylamino-2-methyl-5-substituierten-7-(substituierten-Phenyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin- oder
7-Alkylamino-1,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-6-carbonsäuremethylester-Derivats;
Kieselgel-Säulenchromatographie
kann zur Reinigung verwendet werden.
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BEISPIEL 15
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[2,5-Dimethyl-7-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-yl]-(1-ethyl-propyl)-amin
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- 1H NMR (CDCl3) δ 6,91 (s,
2H), 6,76 (s, 1H), 4,61 (d, 1H, NH), 4,33 (m, 1H), 4,04 (s, 3H),
2,49 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,09 (s, 6H), 1,72 (m, 2H), 1,60 (m,
2H), 0,98 (t, 6H) ppm.
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BEISPIEL 16
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Butyl-[2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-yl]-ethyl-amin
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- 1H NMR (CDCl3) δ 6,96 (s,
1H), 6,92 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,44 (q, 2H), 3,40 (m, 2H), 2,57
(s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,09 (s, 6H), 1,57 (m, 2H), 1,30 (m, 2H),
1,14 (t, 3H), 0,88 (t, 3H) ppm.
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BEISPIEL 17
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2,5-Dimethyl-4-thiazolidin-3-y1-7-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin
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- 1H NMR (CDCl3) δ 7,03 (s,
1H), 6,92 (s, 2H), 4,78 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,96 (m, 2H), 3,18
(m, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,29 (, 3H), 2,06 (s, 6H) ppm.
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BEISPIEL 18
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7-(1-Ethyl-propylamino)-1,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-6-carbonsäuremethylester
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- 1H NMR (CDCl3) δ 6,98 (s,
1H), 6,93 (s, 2H), 5,40 (d, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,35
(m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,09 (s, 6H), 1,52 (m, 4H),
0,87 (t, 6H) ppm.
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BEISPIEL 19
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7-(1-Ethyl-propylamino)-1,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]-pyridin-6-carbonsäure
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Ein
Gemisch von 7-(1-Ethyl-propylamino)-1,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-6-carbonsäuremethylester
und NaOH in einem 1 : 1-Gemisch von MeOH/Wasser wurde über Nacht
unter Rückfluss
erhitzt. Das erhaltene Gemisch wurde mit 2 N HCl auf einen pH-Wert
von 4–5
angesäuert
und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet
und aufkonzentriert, unter Gewinnung der Titelverbindung.
1H NMR (CDCl3) δ 7,02 (s,
1H), 6,82 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,78 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,07
(s, 3H), 2,00 (s, 6H), 1,64 (m, 4H), 0,90 (t, 6H) ppm.
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BEISPIEL 20
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[1,5-Dimethyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-7-yl]-(1-ethyl-propyl)-amin
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Ein
Gemisch von 7-(1-Ethyl-propylamino)-1,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-6-carbonsäure wurde
in einem Ölbad
auf 150–160°C erhitzt,
bis das gesamte Ausgangsmaterial verbraucht war. 1H
NMR (CDCl3) δ 6,94 (s, 2H), 6,87 (s, 1H),
6,15 (s, 1H), 6,10 (d, 1H), 4,24 (s, 3H), 3,50 (m, 1H), 2,64 (s,
3H), 2,30 (s, 3H), 2,05 (s, 6H), 1,77 (m, 4H), 1,02 (t, 6H) ppm.
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HERSTELLUNG A
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4-(2,4,6-Trimethyl-phenyl)-2H-pyrazol-3-ylamin
-
Ein
Gemisch von 3-Oxo-2-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-propionitril (2,300
g, 12,3 mMol), Hydrazinhydrat (0,93 g) und Eisessigsäure (1,55
ml) in 20 ml Benzol wurde 4,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch
wurde auf Raumtemperatur gekühlt
und 50 ml 18,5 %ige HCl in Wasser wurden zugegeben. Die Benzolschicht
wurde abgetrennt und mit 18,5 %iger HCl erneut extrahiert. Die wässrige Schicht
wurde vereinigt und mit Ammoniumhydroxid neutralisiert und bei RT über Nacht
gerührt.
Ein Niederschlag bildete sich und wurde filtriert, unter Gewinnung
der Titelverbindung (0,256 g) als einen gelben Feststoff. Die Benzolschicht wurde
aufkonzentriert und durch eine Kieselgel-Säule unter Verwendung von 5
%igem Methanol in Chloroform als Elutionsmittel gereinigt, unter
Gewinnung von weiteren 1,450 g der Titelverbindung; 1H
NMR (CDCl3) δ 7,24 (s, 1H), 6,95 (s, 2H),
4,75 (brs, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,13 (s, 6H) ppm.
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HERSTELLUNG B
-
5-Methyl-4-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-2H-pyrazol-3-ylamin
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Die
Titelverbindung wurde als weißer
Feststoff durch das Verfahren, analog zu jenem, das in Herstellung
A beschrieben wurde, ausgehend von 3-Oxo-2-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-butyronitril,
hergestellt. 1H NMR (CDCl3) δ 7,7 (brs,
1H), 6,96 (s, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,06 (s, 6H) ppm.
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HERSTELLUNG C
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2,5-Dimethyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-4H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-on
-
Acetessigsäuremethylester
(0,38 ml) wurde zu einer Lösung
von 5-Methyl-4-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-2H-pyrazol-3-ylamin (641 mg, 2,98
mMol) in 4 ml Essigsäure
gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht unter Rückfluss
erhitzt. Das Gemisch wurde zur Trockne aufkonzentriert und der Rückstand
wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie
unter Verwendung von 5 %igem Methanol in Chloroform als Elutionsmittel
gereinigt, unter Gewinnung von 560 mg (65,5 %) der Titelverbindung
als einen weißen
Feststoff; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,7 (s,
1H), 6,98 (s, 2H), 5,52 (s, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,97
(s, 3H), 1,95 (s, 6H) ppm.
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HERSTELLUNG D
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5-Methyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-4H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-on
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Acetessigsäuremethylester
(0,7 ml) wurde zu einer Lösung
von 4-(2,4,6-Trimethyl-phenyl)-2H-pyrazol-3-ylamin (1,120 g, 5,57
mMol) in 5 ml Essigsäure
gegeben und das erhaltene Gemisch wurde zwei Tage unter Rückfluss
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und ein weißer Feststoff
wurde gebildet. Ethanol (6 ml) wurde zugegeben und über Nacht
bei Raumtemperatur gerührt,
filtriert, unter Gewinnung eines weißen Feststoffs, der aus Ethanol
umkristallisiert wurde, unter Gewinnung von 673 mg (45,2 %) der
Titelverbindung als weiße
Kris talle. 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,9 (s,
1H), 7,7 (s, 1H), 6,95 (s, 2H), 5,55 (s, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,20 (s,
3H), 2,0 (s, 6H) ppm.
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HERSTELLUNG E
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7-Chlor-5-methyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
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Eine
Suspension von 5-Methyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-4H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-on
(590 mg, 2,2 mMol) in 9 ml POCl3 wurde mit
Diethylanilin (0,7 ml) behandelt und das erhaltene Gemisch wurde
15 Stunden unter Rückfluss
gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockne aufkonzentriert. Der Rückstand
wurde mit Eiswasser behandelt und 20 Minuten gerührt, dann mit Chloroform extrahiert.
Die organische Schicht wurde getrocknet und aufkonzentriert, unter
Gewinnung eines orangen Öls,
das beim Stehen kristallisierte. Das Material wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie
unter Verwendung von Chloroform als Elutionsmittel gereinigt, unter
Gewinnung von 590 mg (94 %) der Titelverbindung als einen gelben
Feststoff; 1H NMR (CDCl3) δ 8,08 (s,
1H), 6,98 (s, 2H), 6,86 (s, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,09
(s, 6H) ppm.
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HERSTELLUNG F
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7-Chlor-2,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
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Die
Titelverbindung wurde als ein Öl
durch das Verfahren, analog zu jenem, das in Herstellung E beschrieben
wurde, ausgehend von 2,5-Dimethyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-4H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-on, hergestellt. 1H NMR (CDCl3) δ 6,98 (s,
2H), 6,77 (s, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,99
(s, 6H) ppm.
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HERSTELLUNG
G
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2,5-Dimethyl-7-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ol
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Ein
Gemisch von 3-Amino-1-methyl-4-(2,4,6-trimethylphenyl)-1H-pyrrol-2-carbonitril
(0,4 mMol) und Acetanhydrid (0,043 ml) in Essigsäure (0,01 ml) wurde unter Rückfluss
erhitzt, bis das gesamte Ausgangsmaterial verbraucht war. Das Reaktionsgemisch
wurde zur Trockne aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser gestoppt
und mit Essigsäureethylester
extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen
und zur Trockne aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in 0,5 ml 85
%iger Phosphorsäure
suspendiert und 1 Stunde auf 130°C
erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt
und in Eiswasser gegossen, gerührt,
bis sich ein Feststoff bildete. Der Feststoff wurde filtriert, unter
Gewinnung von 2,5-Dimethyl-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ol.
Ein alternativer Weg für
die Aufarbeitung ist über
Extraktionstechnik. Das Eiswasser wurde mit Chloroform extrahiert.
Die organische Schicht wurde getrocknet und zur Trockne aufkonzentriert,
unter Gewinnung des gewünschten
Produkts.
1H NMR (CDCl3) δ 6,92 (s,
2H), 6,88 (s, 1H), 4,14 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,09
(s, 6H).
-
Die
nachstehenden Verbindungen können
in einer ähnlichen
Weise hergestellt werden:
2,5-Dimethyl-7-(2,6-dimethyl-4-chlor-phenyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ol;
2,5-Dimethyl-7-(2,6-dimethyl-4-brom-phenyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ol;
2-Methyl-7-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ol;
2-Methyl-7-(2,6-dimethyl-4-chlor-phenyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ol;
2-Methyl-7-(2,6-drimethyl-4-brom-phenyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ol
und
2-Methyl-7-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ol.
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HERSTELLUNG H
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4-Chlor-2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin
-
Ein
Gemisch von 2,5-Dimethyl-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ol
(1 mMol) in POCl3 (1,3 ml) wurde unter Rückfluss
erhitzt, bis das gesamte Ausgangsmaterial verbraucht war (etwa 1–3 Stunden).
Das Gemisch wurde zur Trockne aufkonzentriert. Der Rückstand
wurde in Eiswasser gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die
organische Schicht wurde getrocknet und zur Trockne aufkonzentriert, unter
Gewinnung der Titelverbindung.
1H NMR
(CDCl3) δ 7,18
(s, 1H), 6,95 (s, 2H), 4,16 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 2,31 (s, 3H),
2,05 (s, 6H) ppm.
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HERSTELLUNG I
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7-Amino-1,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-6-carbonsäuremethylester
-
Ein
Gemisch von 3-Amino-1-methyl-4-(2,4,6-trimethylphenyl)-1H-pyrrol-2-carbonitril
(2 mMol), Acetessigsäuremethylester
(4 mMol) und SnCl4 (4 mMol) in 1,2-Dichlorethan
wurde für
etwa sechs Stunden unter Rückfluss
erhitzt, bis das gesamte Ausgangsmaterial verbraucht war. Das Gemisch
wurde mit Aceton gestoppt, mit gesättigter NaHCO3 basisch
gemacht, dann durch Celite® filtriert. Das Filtrat
wurde zur Trockne aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser gestoppt
und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Salzlösung gewaschen,
getrocknet und zur Trockne aufkonzentriert, unter Gewinnung von
7-Amino-1,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-6-carbonsäuremethylester.
Das Produkt kann durch Verreibung gereinigt werden.
1H NMR (CDCl3) δ 6,91 (s,
2H), 6,85 (s, 1H), 6,28 (brs, 2H), 4,10 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 2,62
(s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,09 (s, 6H) ppm.
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HERSTELLUNG J
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7-Brom-1,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-6-carbonsäuremethylester
-
Ein
Gemisch von 7-Amino-1,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethylphenyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-6-carbonsäuremethylester
(1 mMol), n-Butylnitrit (BuONO) (1,5 mMol) und CuBr2 in
Acetonitril wurde auf 60–70°C erhitzt,
bis das gesamte Ausgangsmaterial verbraucht war. Das Gemisch wurde
mit Wasser gestoppt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die
organische Schicht wurde getrocknet und zur Trockne aufkonzentriert,
unter Gewinnung der Titelverbindung.
1H
NMR (CDCl3) δ 7,09 (s, 1H), 6,94 (s, 2H),
4,16 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,04 (s,
6H) ppm.
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2,7-Dibrom-1,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-6-carbonsäuremethylester
wurde auch als eine geringe Komponente hergestellt. 1H
NMR (CDCl3) δ 7,00 (s, 2H), 4,45 (s, 3H),
4,03 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,12 (s, 6H) ppm.