JP2004529075A - Ｃｒｆレセプターアンタゴニストおよびそれに関する方法 - Google Patents
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Abstract
ＣＲＦレセプターアンタゴニストは、種々の疾患の処置に有用性を有し、温血動物において障害（例えば、発作）を発現するＣＲＦの分泌過多の処置を含有する。本発明のＣＲＦレセプターアンタゴニストは、広範囲の治療用途にわたって有用性を有し、そしてストレスに関連する障害を含む種々の障害または疾病の処置に用いられ得る。そのような方法は、有効量の本発明のＣＲＦレセプターアンタゴニストを（好ましくは、薬学的組成物の形態）処置を必要とする動物へ投与することを包含する。従って、別の実施形態において、薬学的に受容可能なキャリアおよび／または希釈剤と組み合わせて１以上の本発明のＣＲＦレセプターアンタゴニストを含む薬学的組成物が、開示される。
Description
【０００１】
（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、一般的にＣＲＦレセプターアンタゴニスト、およびそのようなアンタゴニストを、処置を必要とする温血動物へ投与することで障害を処置する方法に関する。
【０００２】
（関連する技術の記述）
最初のコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）は、ヒツジの視床下部から単離され、そして４１アミノ酸ペプチドとして同定された（Ｖａｌｅら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２１３：１３９４−１３９７，１９８１）。続いて、ヒトおよびラットのＣＲＦの配列が単離され、同一であると決定されたが、４１アミノ酸残基のうちの７つにおいてヒツジＣＲＦとは異なっていた（Ｒｉｖｉｅｒら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８０：４８５１，１９８３；Ｓｈｉｂａｈａｒａら，ＥＭＢＯ Ｊ．２：７７５，１９８３）。
【０００３】
ＣＲＦは、内分泌系機能、神経系機能および免疫系機能において甚大な変化を生じることが明らかとなっている。ＣＲＦは、副腎皮質刺激ホルモン（「ＡＣＴＨ」）誘導ペプチド、β−エンドルフィン誘導ペプチド、および他のプロ−オピオメラノコルチン（「ＰＯＭＣ」）誘導ペプチドの、下垂体前葉からの基礎的放出およびストレスによる放出の主要な生理学的制御因子であると考えられている（Ｖａｌｅら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２１３：１３９４−１３９７，１９８１）。手短に言えば、ＣＲＦは、形質膜レセプターに結合することで、その生物学的な影響を開始すると考えられており、この形質膜レセプターは、脳全体（ＤｅＳｏｕｚａら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２４：１４４９−１４５１，１９８４）、下垂体全体（ＤｅＳｏｕｚａら，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．１２４：５６０，１９８６；Ｗｙｎｎら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．１１０：６０２−６０８，１９８３）、副腎全体（Ｕｄｅｌｓｍａｎら，Ｎａｔｕｒｅ ３１９：１４７−１５０，１９８６）、および脾臓全体（Ｗｅｂｓｔｅｒ，Ｅ．Ｌ．，およびＥ．Ｂ．ＤｅＳｏｕｚａ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １２２：６０９−６１７，１９８８）にわたって分布することが明らかとなっている。ＣＲＦレセプターは、ＧＴＰ結合タンパク質と結合され（Ｐｅｒｒｉｎら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １１８：１１７１−１１７９，１９８６）、そのタンパク質は、ｃＡＭＰの細胞内産生におけるＣＲＦに刺激された増加を媒介する（Ｂｉｌｅｚｉｋｊｉａｎ，Ｌ．Ｍ．，およびＷ．Ｗ．Ｖａｌｅ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １１３：６５７−６６２，１９８３）。ＣＲＦのレセプターは、現在、ラット（Ｐｅｒｒｉｎら，Ｅｎｄｏ １３３（６）：３０５８−３０６１，１９９３）、およびヒトの脳（Ｃｈｅｎら，ＰＮＡＳ ９０（１９）：８９６７−８９７１，１９９３；Ｖｉｔａら，ＦＥＢＳ ３３５（１）：１−５，１９９３）からクローン化されている。このレセプターは、７回の膜貫通（ｓｐａｎｎｉｎｇ）ドメインを含む４１５アミノ酸タンパク質である。ラットの配列とヒトの配列との間の同一性の比較は、アミノ酸レベルで、高度の相同性を示す（９７％）。
【０００４】
ＡＣＴＨおよびＰＯＭＣの産生の刺激における役割に加えて、ＣＲＦはまた、ストレスに対する内分泌性応答、自律神経性応答、および行動性応答の多くと協調すると考えられ、そして情動性障害の病態生理学に関与し得る。さらに、ＣＲＦは、免疫系、中枢神経系、内分泌系、および心血管系の間の伝達における重要な中間体であると考えられている（Ｃｒｏｆｆｏｒｄ ら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９０：２５５５−２５６４，１９９２；Ｓａｐｏｌｓｋｙ ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３８：５２２−５２４，１９８７；Ｔｉｌｄｅｒｓ ら，Ｒｅｇｕｌ．Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ５：７７−８４，１９８２）。全体的に、ＣＲＦは、中心的な中枢神経系神経伝達物質のひとつであることが明らかであり、そしてストレスに対する体全体の応答の統合における重要な役割を果たす。
【０００５】
ＣＲＦを脳に直接投与することによって、ストレス性の環境にさらされる動物に関して観察される応答と同一の、行動性応答、生理的応答および内分泌系応答を誘発する。例えば、ＣＲＦの脳室内への注射は、以下をもたらす。行動の活性化（Ｓｕｔｔｏｎら，Ｎａｔｕｒｅ ２９７：３３１，１９８２）、脳波の持続的な活性化（Ｅｈｌｅｒｓら，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．２７８：３３２，１９８３）、交感神経副腎髄質（ｓｙｍｐａｔｈｏａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌａｒｙ）経路の刺激（Ｂｒｏｗｎら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １１０：９２８，１９８２）、心拍数および血圧の増加（Ｆｉｓｈｅｒら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １１０：２２２２，１９８２）、酸素消費の増加（Ｂｒｏｗｎら，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ３０：２０７，１９８２）、胃腸活動の変調（Ｗｉｌｌｉａｍｓら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２５３：Ｇ５８２，１９８７）、食物消費量の抑制（Ｌｅｖｉｎｅら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２２：３３７，１９８３）、性行動の変異（Ｓｉｒｉｎａｔｈｓｉｎｇｈｊｉら，Ｎａｔｕｒｅ ３０５：２３２，１９８３）、および免疫機能無防備状態（Ｉｒｗｉｎら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２５５：Ｒ７４４，１９８８）。さらに、臨床データは、ＣＲＦが、うつ病、不安に関連する障害、および神経性食欲不振の際に脳において分泌過多であり得るということを示唆している（ＤｅＳｏｕｚａ，Ａｎｎ．Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５：２１５−２２３，１９９０）。従って、臨床データは、ＣＲＦレセプターアンタゴニストが、神経精神障害を発現するＣＲＦの分泌過多のの処置に有効であり得る新しい抗うつ剤および／または抗不安剤になり得ることを示唆している。
【０００６】
最初のＣＲＦレセプターアンタゴニストは、ペプチドであった（例えば、Ｒｉｖｉｅｒら，米国特許第４，６０５，６４２号；Ｒｉｖｉｅｒら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２４：８８９，１９８４参照）。これらのペプチドにより、ＣＲＦレセプターアンタゴニストが、ＣＲＦへの薬理学的な応答を減弱し得ることが確立されたが、ペプチドＣＲＦレセプターアンタゴニストは、ペプチド治療の通常の弱点を欠点として持つ。その弱点としては、安定性の欠如および制限された経口活性が挙げられる。さらに最近、小分子ＣＲＦレセプターアンタゴニストが報告されている。例えば、置換された４−チオ−５−オキソ−３−ピラゾリン（ｐｙｙｒａｚｏｌｉｎｅ）誘導体（Ａｂｒｅｕら，米国特許第５，０６３，２４５号）および置換された２−アミノチアゾール誘導体（Ｃｏｕｒｔｅｍａｎｃｈｅら，豪州特許ＡＵ−Ａ−４１３９９／９３号）が、ＣＲＦレセプターアンタゴニストとして報告されている。これらの特定の誘導体は、それぞれ１〜１０μＭの範囲および０．１〜１０μＭの範囲での、そのレセプターへのＣＲＦの結合の阻害に有効であることが明らかとなった。
【０００７】
ＣＲＦの生理学的な重要性のために、有意なＣＲＦレセプター結合活性を有し、かつＣＲＦレセプターをアンタゴナイズできる生物学的活性小分子の開発は、所望する目標が残っている。そのようなＣＲＦレセプターアンタゴニストは、内分泌性、精神医学および神経学的状態または疾病（一般的にストレスに関連する障害を含む）の処置に有用である。
【０００８】
ＣＲＦレセプターアンタゴニストの投与によるＣＲＦ調節の達成に向けて有意に前進したが、効果的な小分子ＣＲＦレセプターアンタゴニストが、当該分野において必要とされているままである。そのようなＣＲＦレセプターアンタゴニストを含む薬学的な組成物、ならびに処置（例えば、ストレスに関連する障害）のためのその使用に関する方法に対する必要性もまた存在する。本発明は、これらの必要性を満たし、他の関連する利点を提供する。
【０００９】
（発明の要旨）
簡潔に言えば、本発明は、一般的にＣＲＦレセプターアンタゴニストに関し、さらに具体的には、以下の一般構造（Ｉ）を有するＣＲＦレセプターアンタゴニストに関し：
【００１０】
【化９】
その立体異性体および薬学的に受容可能な塩が含まれ、式中Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＡｒは下記に定義されるとおりである。
【００１１】
本発明のＣＲＦレセプターアンタゴニストは、広範囲の治療用途にわたって有用性を有し、そしてストレスに関連する障害を含む種々の障害または疾病の処置に用いられ得る。そのような方法は、有効量の本発明のＣＲＦレセプターアンタゴニストを（好ましくは、薬学的組成物の形態）処置を必要とする動物へ投与することを包含する。従って、別の実施形態において、薬学的に受容可能なキャリアおよび／または希釈剤と組み合わせて１以上の本発明のＣＲＦレセプターアンタゴニストを含む薬学的組成物が、開示される。
【００１２】
本発明のこれらおよび他の局面は、以下の詳細な説明を参照することにより明らかとなる。この目的のために、特定の手順、化合物および／または組成物をより詳細に記載する種々の参考文献が本明細書に示され、その全体が参考として本明細書中で援用される。
【００１３】
（発明の詳細な説明）
本発明は、一般的に、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）レセプターアンタゴニストとして有用な化合物に関する。
【００１４】
第１の実施形態において、本発明のＣＲＦレセプターアンタゴニストは、以下の構造（Ｉ）を有し：
【００１５】
【化１０】
その立体異性体および薬学的に受容可能な塩を含み、
ここで：
【００１６】
【化１１】
は、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−または−ＮＨ−（ＣＨ２）２−を表し；
Ｘは、ＮまたはＣＲ３であり；
Ｒ１は、−ＣＨ（Ｒ４）（Ｒ５）であり；
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ３は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、モノ（Ｃ３〜６シクロアルキル）メチルまたはジ（Ｃ３〜６シクロアルキル）メチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６アルケニル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシＣ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキルであり、そして
Ｒ５は、Ｃ１〜８アルキル、モノ（Ｃ３〜６シクロアルキル）メチルまたはジ（Ｃ３〜６シクロアルキル）メチル、ＡｒｌＣＨ２、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、チエニルメチル、フラニルメチル、Ｃ１〜６アルキルチオＣ１〜６アルキル、モルホリニル、モノ（Ｃｌ〜６アルキル）アミノＣｌ〜６アルキルまたはジ（Ｃｌ〜６アルキル）アミノＣｌ〜６アルキル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボニルＣ１〜６アルキル、イミダゾリルで置換されたＣ１〜６アルキル、または式−（Ｃ１〜６アルカンジイル）−Ｏ−ＣＯ−Ａｒ１のラジカルであるか、
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換されるＣ５〜８シクロアルキルを形成し；
Ａｒは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ベンジルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ニトロ、アミノ、およびモノ（Ｃ１〜６−アルキル）アミノまたはジ（Ｃ１〜６−アルキル）アミノから独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されたフェニル；あるいはハロ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ベンジルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜６−アルキル）アミノまたはジ（Ｃ１〜６−アルキル）アミノ、およびピペリジニルから独立して選択される１つ２つまたは３つの置換基で必要に応じて置換される芳香族Ｃ３〜１２複素環であり；そして
Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル、またはハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、およびモルホリニルで置換されるＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されるフェニルである。
【００１７】
本発明の文脈において、前述の用語は、以下に述べる意味を有する。
【００１８】
「Ｃｌ〜６アルキル」または「Ｃ１〜８アルキル」は、それぞれ１〜６個の炭素原子または１〜８個の炭素原子を有する、直鎖または分枝したアルキルを表す（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなど）。
【００１９】
「Ｃ１〜６アルキルオキシ」は、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）基を表わす。
【００２０】
「Ｃｌ〜６アルキルチオ」は、−Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）基を表わす。
【００２１】
「Ｃ３〜６シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を有する環状アルキルを表し、その例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【００２２】
「Ｃ５〜８シクロアルキル」は、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのような５〜８個の炭素原子を有する環状アルキルを表わす。
【００２３】
「Ｃ３〜６アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を有する、３〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝した不飽和アルキルを表す（例えば、プロピレン、１−ブテン、２−ブテン、２−メチルプロペンなど）。
【００２４】
「ヒドロキシＣｌ〜６アルキル」は、少なくとも１つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキルを表わす。
【００２５】
「モノ（Ｃ３〜６シクロアルキル）メチルまたはジ（Ｃ３〜６シクロアルキル）メチル」は、シクロプロピルメチル、ジシクロプロピルメチルなどのような、１つまたは２つのＣ３〜６シクロアルキル基で置換された、メチル基を表わす。
【００２６】
「Ｃ１〜６アルキルカルボニルＣｌ〜６アルキル」は、−ＣＯＣｌ〜６アルキル基で置換された、Ｃ１〜６アルキルを表わす。
【００２７】
「Ｃｌ〜６アルキルカルボニルオキシＣｌ〜６アルキル」は、−ＣＯＯＣｌ〜６アルキル基で置換された、Ｃ１〜６アルキルを表わす。
【００２８】
「Ｃｌ〜６アルキルオキシＣｌ〜６アルキル」は、−ＯＣ１〜６アルキル基で置換された、Ｃｌ〜６アルキルを表わす。
【００２９】
「Ｃｌ〜６アルキルチオＣｌ〜６アルキル」は、−ＳＣ１〜６アルキル基で置換されたＣ１〜６アルキルを表わす。
【００３０】
「モノ（Ｃ１〜６アルキル）アミノまたはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ」は、それぞれ１つのＣ１〜６アルキルまたは２つのＣｌ〜６アルキルで置換された、アミノを表わす。
【００３１】
「モノ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキルまたはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル」は、モノ（Ｃ１〜６アルキル）アミノまたはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノで置換されたＣ１〜６アルキルを表わす。
【００３２】
「Ｃ１〜６アルカンジイル」は、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）などのような二価のＣ１〜６アルキルラジカルを表わす。
【００３３】
「Ｃ３〜１２複素環」は、１より多い種類の原子で構成される環を示し、それは３〜１２個の炭素原子を含み、その例としてピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、（１，３，５などの）トリアジニルなどが挙げられる。
【００３４】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００３５】
代表的な本発明のＣＲＦレセプターアンタゴニストは、以下の構造（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）を有する化合物を含み：
【００３６】
【化１２】
化合物（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）のＸが、Ｎである場合、本発明の代表的な化合物は、以下の化合物（Ｉａ’）、（Ｉｂ’）および（Ｉｃ’）を含み、そしてＸがＣＲ３であり、かつＲ３が水素である場合、本発明の代表的な化合物は、以下の化合物（Ｉａ’’）、（Ｉｂ’’）および（Ｉｃ’’）を含む：
【００３７】
【化１３】
Ｒ１のＲ４基およびＲ５基が一緒になってＣ５〜８シクロアルキルを形成する実施形態において、得られるＲ１基は以下の構造を有し：
【００３８】
【化１４】
上記の構造が、１以上のＣ１〜６アルキル基で必要に応じて置換される場合、代表的なＲ１部分は、以下の構造を有し：
【００３９】
【化１５】
ここでＲ６およびＲ７は、同じかまたは異なり、メチルまたはエチルのようなＣ１〜６アルキルから独立して選択される。
【００４０】
代表的な本発明のＡｒ基、Ｒ１基およびＲ２基は、以下の表に示される。この目的のために、下記の表１に列挙されるＡｒ基、Ｒ１基およびＲ２基の各組合せが、構造（Ｉ）、ならびに、より特定の構造（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）ならびに亜構造（ｓｕｂ−ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ）（Ｉａ’）、（Ｉａ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｃ’）および（Ｉｃ’’）の個々の化合物を表わすことを理解すべきである。
【００４１】
（表１）
構造（Ｉ）の代表的なＡｒ基、Ｒ１基およびＲ２基
この表におけるＲの各存在は、メチルまたはエチルなどのＣ１〜６アルキルから独立して選択される。
【００４２】
【表１】
【００４３】
【表２】
【００４４】
【表３】
【００４５】
【表４】
【００４６】
【表５】
本発明の化合物は、実施例中にさらに詳細に記載される方法を含む公知の有機合成技術によって調製され得、通常遊離塩基として利用され得る。あるいは、本発明の化合物は、酸付加塩（ａｃｉｄ ａｄｄｉｔｉｏｎ ｓａｌｔ）の形態で用いられ得る。本発明の遊離塩基アミノ化合物の酸付加塩は、当該分野の周知の方法で調製され得、有機酸および無機酸から形成され得る。適した有機酸としては、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、桂皮酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコール酸、グルタミン酸およびベンゼンスルホン酸が挙げられる。適した無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、および硝酸が挙げられる。
【００４７】
ＣＲＦレセプターアンタゴニストとしての化合物の有効性は、種々のアッセイ法によって判定され得る。本発明の適したＣＲＦアンタゴニストは、そのレセプターに対するＣＲＦの特異的結合を阻害し得、そしてＣＲＦに関連する活性をアンタゴナイズし得る。構造（Ｉ）の化合物は、１以上のこの目的のために通常受け入れられるアッセイによりＣＲＦアンタゴニストとしての活性を評価され得、このアッセイとしては、以下を含む（が、それに限定されない）ＤｅＳｏｕｚａらによって開示されたアッセイ（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ７：８８，１９８７）およびＢａｔｔａｇｌｉａらによって開示されたアッセイ（Ｓｙｎａｐｓｅ １：５７２，１９８７）。上に述べたように、適したＣＲＦアンタゴニストは、ＣＲＦレセプター親和性を示す化合物を含む。ＣＲＦレセプター親和性は、放射標識されたＣＲＦ（例えば、［１２５Ｉ］チロシン−ＣＲＦ）のそのレセプター（例えば、ラットの大脳皮質膜から調製されたレセプター）への結合を阻害する化合物の能力を測定する研究と結びつけて決定され得る。ＤｅＳｏｕｚａら（前出、１９８７）によって記載された放射性リガンド結合アッセイは、ＣＲＦレセプターに対する化合物の親和性を測定するためのアッセイを与える。そのような活性は、レセプター由来の放射標識されたリガンドの５０％置換に必要な化合物の濃度としてＩＣ５０から、典型的に計算され、それは以下の式によって計算される「Ｋｉ」値として報告される：
【００４８】
【数１】
ここでＬ＝放射性リガンドおよびＫＤ＝レセプターへの放射性リガンドの親和性（ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２：３０９９，１９７３）。
【００４９】
ＣＲＦレセプター結合の阻害に加えて、化合物のＣＲＦレセプターアンタゴニスト活性は、ＣＲＦに関連する活性をアンタゴナイズする化合物の能力によって樹立され得る。例えば、ＣＲＦは、種々の生物化学プロセス（アデニレートシクラーゼ活性を含む）を刺激することが公知である。従って、化合物は、例えば、ｃＡＭＰレベルの測定によるアデニレートシクラーゼ活性を刺激されたＣＲＦをアンタゴナイズする能力によって、ＣＲＦアンタゴニストとして評価され得る。Ｂａｔｔａｇｌｉａら（前出、１９８７）によって記載されるＣＲＦ刺激アデニレートシクラーゼ活性アッセイは、ＣＲＦ活性をアンタゴナイズする化合物の能力を決定するアッセイを提供する。従って、ＣＲＦレセプターアンタゴニスト活性は、アッセイ技術によって決定され得、通常その技術は、（例えば、ＤｅＳｏｕｚａ（前出、１９８７）によって開示される）初期結合アッセイ、およびその後の（Ｂａｔｔａｇｌｉａ（前出、１９８７）によって開示されるような）ｃＡＭＰスクリーニングプロトコルを含む。
【００５０】
ＣＲＦレセプター結合親和性に関して、本発明のＣＲＦレセプターアンタゴニストは、１０μＭ未満のＫｉを有する。本発明の好ましい実施形態において、ＣＲＦレセプターアンタゴニストは、１μＭ未満のＫｉそしてより好ましくは、０．２５μＭ未満（例えば、２５０ｎＭ）のＫｉを有する。
【００５１】
本発明のＣＲＦレセプターアンタゴニストは、ＣＲＦレセプター部位において活性を示し、広範囲の障害または疾病の処置のための治療剤として用いられ得、障害または疾病の例としては、内分泌障害または疾病、精神医学的な障害または疾病、および神経性の障害または疾病が挙げられる。さらに詳細には、本発明のＣＲＦレセプターアンタゴニストは、ＣＲＦの分泌過多から生じた生理学的な状態または障害の処置において有用であり得る。ＣＲＦは、ストレスに対する内分泌応答、行動性応答および自動応答を活性化および協調する中枢の神経伝達物質であると考えられているため、本発明のＣＲＦアンタゴニストは、神経精神障害の処置に使用され得る。本発明のＣＲＦレセプターアンタゴニストによって処置され得る神経精神障害としては、以下が挙げられる：うつ病のような情動性障害；全身性不安障害のような不安関連障害、パニック障害、強迫性障害、異常攻撃性、不安定狭心症のような心血管異常、および反応性高血圧；ならびに神経性食欲不振のような摂食障害、過食症および過敏性結腸症候群。ＣＲＦアンタゴニストはまた、種々の疾患状態に関連するストレス誘導性免疫抑制、および発作の処置に有用であり得る。本発明のＣＲＦアンタゴニストの他の用途としては、炎症状態（例えば、慢性関節リウマチ、ブドウ膜炎、ぜん息、炎症性腸疾患、およびＧ．Ｉ．運動性）、クッシング病、点頭痙攣、てんかんおよび乳児および成人の両方における他の発作、ならびに種々の物質乱用および禁断症状（アルコール中毒を含む）の処置が挙げられる。
【００５２】
別の実施形態において、本発明の化合物およびそれらのアナログは、陽子射出断層撮影法（ＰＥＴ）リガンド、単光子射出コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）リガンド、または他の診断上の放射性薬剤として用いられ得る。適切なアイソトープ（例えば、ＰＥＴには１１Ｃまたは１８ＦあるいはＳＰＥＣＴの場合には１２５Ｉ）の組み込みは、患者の診断または治療管理に有用な薬剤を提供し得る。加えて、本発明の化合物は、患者の生理学的評価、機能の評価、または生物学的な評価を提供し得るか、または疾患または病理の検出および評価を提供し得る。
【００５３】
本発明の別の実施形態において、１以上のＣＲＦレセプターアンタゴニストを含む薬学的な組成物が開示される。投与の目的で、本発明の化合物は、薬学的組成物として処方され得る。本発明の薬学的組成物は、本発明のＣＲＦレセプターアンタゴニスト（すなわち、構造（Ｉ）の化合物）および薬学的に受容可能なキャリアおよび／または希釈剤を含む。ＣＲＦレセプターアンタゴニストは、特定の障害の処置に有効な量（すなわち、ＣＲＦレセプターアンタゴニスト活性を果たすのに十分な量であり、好ましくは、患者にとって許容可能な毒性である量）で組成物中に存在する。好ましくは、本発明の薬学的組成物は、投与経路次第で、０．１ｍｇ〜２５０ｍｇ／投薬の量で、より好ましくは１ｍｇ〜６０ｍｇ／投薬の量でＣＲＦレセプターアンタゴニストを含み得る。適切な濃度および投薬量は、当業者によって容易に決定され得る。
【００５４】
薬学的に受容可能なキャリアおよび／または希釈剤は、当業者によく知られている。液体溶液として処方される組成物に関して、受容可能なキャリアおよび／または希釈剤は、生理食塩水および滅菌水を含み、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬および他の通常の添加物を必要に応じて含み得る。その組成物はまた、丸剤、カプセル、顆粒、または錠剤として形成され得、ＣＲＦレセプターアンタゴニストに加えて、希釈剤、分散剤および表面活性剤、結合剤、潤滑剤を含む。当業者は、適切な方法で、および一般に認められた慣例に従ってＣＲＦレセプターアンタゴニストをさらに処方する（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ１９９０．に開示されるような処方）。
【００５５】
別の実施形態において、本発明は、内分泌障害または疾病、精神医学の障害または疾病、神経学の障害または疾病を含む種々の障害または疾病を処置する方法を提供する。そのような方法は、その障害または疾病を処置するのに十分な量の本発明の化合物を温血動物に投与することを包含する。そのような方法としては、本発明のＣＲＦレセプターアンタゴニストの全身投与が挙げられ、好ましくは、薬学的組成物の形態である。本明細書中で用いられる場合、全身投与は、経口投与法および非経口投与法を含む。経口投与に適したＣＲＦレセプターアンタゴニストの薬学的組成物としては、粉末、顆粒、丸剤、錠剤、およびカプセル、ならびに液体、シロップ、懸濁剤、および乳剤が挙げられる。これらの組成物はまた、香味物質剤、防腐剤、懸濁剤、濃化剤、および乳化剤、ならびに他の薬学的に受容可能な添加剤を含む。非経口投与のために、本発明の化合物は、ＣＲＦレセプターアンタゴニストに加えて、緩衝液、抗酸化薬、静菌薬、および通常そのような溶液に使用される他の添加物を含み得る水性の注入液に調製され得る。
【００５６】
上に述べたように、本発明の化合物の投与は、多様な障害または疾病を処置するために用いられ得る。特に、本発明の化合物は、うつ病、不安障害、パニック障害、強迫性障害、異常攻撃性、不安定狭心症、反応性高血圧、神経性食欲不振、過食症、過敏性腸症候群、ストレス性免疫抑制、発作、炎症、クッシング病、点頭痙攣、てんかん、および物質乱用または禁断症状の処置のために温血動物に投与され得る。
【００５７】
以下の実施例は、限定ではなく説明の目的で提供される。
【００５８】
（実施例）
本発明のＣＲＦレセプターアンタゴニストは、実施例１〜２に開示される方法によって調製され得る。実施例３は、本発明の化合物のレセプター結合活性（Ｋｉ）を測定する方法を提示するが、実施例４は、ＣＲＦ刺激アデニレートシクラーゼ活性について本発明の化合物をスクリーニングするアッセイを開示する。
【００５９】
（実施例１）
構造（ＩＡ）の代表的な化合物の合成
【００６０】
【化１６】
（構造（Ｉａ’））
（３−アミノ−２−（２，４，６−トリメチル）フェニルピリジン（２））（Ｘ＝ＮおよびＡｒ＝２，４，６−トリメチルフェニルの場合）
３−アミノ−２−クロロピリジン（１）（２ｇ、１５ｍｍｏｌ、１当量）、トリメチルフェニルボロン酸（「Ａｒ−Ｂ（ＯＨ）２」）、２．３ｇ、１４ｍｍｏｌ、０．９当量）、フッ化セシウム（４．７ｇ、３１ｍｍｏｌ、２当量）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５ｇ、４％ｍｏｌ）の混合物を、一晩、Ｎ２雰囲気下で無水ＤＭＥ中で加熱還流した。室温で冷却後、
溶媒を減圧下でエバポレートした。その残渣を、酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した（３×５０ｍＬ）。水相を合わせ、酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。有機相を合わせ、ブライン溶液で抽出し（５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。化合物（２）を、溶離混合物としてヘキサン／酢酸エチル ８／２（Ｒｆ＝０．４）を用いるシリカゲル上の液体クロマトグラフィーで精製した。３ｇの透明なオイルを得た。ＬＣ／ＭＳ（ポジティブ）２１３（Ｍ＋１）。
【００６１】
（３−アミノ−２−（２，４−ジクロロ）フェニルピリジン（２’））（Ｘ＝ＭおよびＡｒ＝２，４−ジクロロフェニルの場合）
上記の化合物（２）と同じ手順を使用したが、Ａｒ−Ｂ（ＯＨ）２の代わりに２，４−ジクロロフェニルボロン酸を用いた。ＬＣ／ＭＳ（ポジティブ）２３８（Ｍ＋１）。
【００６２】
（４−ヒドロキシ ２−メチル ８−（２，４，６−トリメチル）フェニル−１，７−ナフチリジン（３））
１．５ｇの３−アミノ−２−（２，４，６−トリメチル）フェニルピリジン（２）（７．０７ｍｍｏｌ、１当量）、１．６ｍＬのアセト酢酸エチル（１２ｍｍｏｌ、１．７当量）、および４０ｍＬのｍ−キシレン中の２００ｍｇのパラトルエンスルホン酸の溶液を、約１．５時間、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップで還流した。ｍ−キシレンを除去した。残渣に４ｍＬのジフェニルエーテルを加え、全ての中間化合物が反応するまで加熱した（約１０分）。閉環を、ＬＣ／ＭＳで追跡した。室温での冷却後、１００ｍＬのヘキサンを加えて、化合物（３）を、粉砕し、さらなる精製なしで使用した。ＬＣ／ＭＳ（ポジティブ）２７９（Ｍ＋１）。
【００６３】
（４−ヒドロキシ−２−メチル ８−（２，４−ジクロロ）フェニル−１，７−ナフチリジン（３’））
上記の化合物（３）と同じ手順を使用したが、化合物（２）の代わりに化合物（２’）を用いた。ＬＣ／ＭＳ（ポジティブ）３０５（Ｍ＋１）。
【００６４】
（４−クロロ ２−メチル ８−（２，４，６−トリメチル）フェニル−ｌ，７−ナフチリジン（４））
４−ヒドロキシ−２−メチル−８−トリメチルフェニル−１，７−ナフチリジン（３）を１０ｍＬのＰＯＣ１３中で５時間還流させた。室温で冷却後、その反応混合物を氷上に注ぎ、６ＮのＮａＯＨ溶液で中和した。その生成物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、水（２×５０ｍＬ）、ブライン溶液（１×５０ｍＬ）で洗浄し、チオ硫酸ナトリウムで乾燥させた。化合物（４）をシリカゲル上の液体クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ９／１、Ｒｆ ０．６）で精製した。その反応は、定量的であった。ＬＣ／ＭＳ（ポジティブ）２９７（Ｍ＋１）。
【００６５】
（４−クロロ−２−メチル−８−（２，４−ジクロロ）フェニル−１，７−ナフチリジン（４’））
上記の化合物（４）と同じ手順を使用したが、化合物（３）の代わりに化合物（３’）を用いた。ＬＣ／ＭＳ（ポジティブ）３４２（Ｍ＋１）。
【００６６】
（４−クロロ−２−メチル−５−ニトロ−８−（２，４，６−トリメチル）フェニル−１，７−ナフチリジン（５））
４−クロロ−２−メチル−８−トリメチルフェニル−１，７−ナフチリジン（４）（５２１ ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、１当量）を氷浴中で０．９ｍＬの９７％硫酸に加えた。その混合物を５５℃で加熱し、１２４μｌの７０％硝酸（１．９３ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。次いで、その反応混合物を、５５℃で５時間撹拌し、冷却して２０ｍＬの氷水に注ぎ、６ＮのＮａＯＨ溶液で部分的に中和した。次いで、その生成物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、水（２×５０ｍＬ）、ブライン溶液（１×５０ｍＬ）で洗浄し、チオ硫酸ナトリウムで乾燥させた。化合物（５）を、次の工程のためにさらに精製して使用した。ＬＣ／ＭＳ（ポジティブ）３４２（Ｍ＋１）。
【００６７】
（４−クロロ−２−メチル−５−ニトロ−８−（２，４−ジクロロ）フェニル−１，７−ナフチリジン（５’））
上記の化合物（５）と同じ手順を使用したが、化合物（４）の代わりに化合物（４’）を用いた。ＬＣ／ＭＳ（ポジティブ）３４２（Ｍ＋１）。
【００６８】
（４−（Ｎ−４−ヘプチルアミノ）−２−メチル−５−ニトロ−８−（２，４，６−トリメチル）フェニル−１，７−ナフチリジン（６））
４−クロロ−２−メチル−５−ニトロ−８−（２，４，６−トリメチル）フェニル−１，７−ナフチリジン（５）を一晩、反応器中（ｒｅａｃｔｉ−ｖａｃ）において１６５℃でパラトルエンスルホン酸と共に過剰の４−ヘプチルアミン（０．５ｍＬ）中で加熱した。室温での冷却後、その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そしてシリカゲルのプラグを通した。溶媒をエバポレートし、化合物（６）を精製なしで次の工程で用いた。その反応は、定量的であった。ＬＣＶ／ＭＳ（ポジティブ）４２１（Ｍ＋１）。
【００６９】
（４−（Ｎ−４−ヘプチルアミノ）−２−メチル−５−ニトロ−８−（２，４−ジクロロ）フェニル−ｌ，７−ナフチリジン（６’））
上記の化合物（６）と同じ手順を使用したが、化合物（５）の代わりに化合物（５’）を用いた。
【００７０】
（４−Ｎ−４−ヘプチルアミノ）−２−メチル−５−アミノ−８−（２，４，６−トリメチル）フェニル−１，７−ナフチリジン（７）
４−（Ｎ−４−ヘプチルアミノ）−２−メチル−５−ニトロ−８−（２，４，６−トリメチル）フェニル−１，７−ナフチリジン（６）を炭素担時パラジウム（１０％）および少量の酢酸のメタノール懸濁液に加えた。その混合物を室温で水素圧（３５ｐｓｉ）の下で２０時間振盪した。触媒をセライトでの濾過により除去し、そして溶媒をエバポレートした。化合物（７）を精製なしで次の工程で使用した。この反応は定量的であった。ＬＣ／ＭＳ（ポジティブ）３９１（Ｍ＋１）。
【００７１】
（４−（Ｎ−４−ヘプチルアミノ）−２−メチル−５−アミノ−８−（２，４−ジクロロ）フェニル−ｌ，７−ナフチリジン（７’））
４−（Ｎ−４−ヘプチルアミノ）−２−メチル−５−ニトロ−８−（２，４−ジクロロ）フェニル−１，７−ナフチリジン（６’）（１５３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（８．５ｍＬ）溶液に、水（４．３ｍＬ）中のＮａ２−Ｓ２−Ｏ３の溶液を加えた。その反応混合物を６０℃で２時間加熱した。室温で冷却後、その生成物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、水（２×５０ｍＬ）、ブライン溶液（１×５０ｍＬ）で洗浄し、チオ硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をエバポレートし、化合物（７’）をＰＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン １／９ Ｒｆ０．１）で精製した。
【００７２】
（化合物（８））
１００ｍｇの４−（Ｎ−４−ヘプチルアミノ）−２−メチル−５−アミノ−８−（２，４，６−トリメチル）フェニル−１，７−ナフチリジン（７）（０．４ｍｍｏｌ）を１６時間の還流でオルトギ酸トリエチル（２ｍＬ）で処理した。室温での冷却および溶媒の除去後、その生成物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、水（１０ｍＬ）、ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、チオ硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、化合物（８）をＰＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン １／１）で精製した。ＬＣ／ＭＳ（ポジティブ）４００（Ｍ＋１）。
【００７３】
（化合物（８’））
化合物（８）と同じ手順を使用したが、化合物（７）の代わりに化合物（７’）を用いた。
【００７４】
（構造（Ｉａ’’））
構造（Ｉａ’’）の化合物は、上に開示された手順と同じ手順で作製され得るが、３−アミノ２−クロロピリジンの代わりに化合物（１）として２−クロロ−アニリンを用いる。この技術によって、下記の表２に列挙される化合物を調製した。
【００７５】
（表２）
構造（ＩＡ’’）の代表的な化合物
【００７６】
【表６】
（実施例２）
構造（ＩＢ）および（ＩＣ）の代表的な化合物の合成
【００７７】
【化１７】
（構造（Ｉｂ’）および（Ｉｃ’））
（化合物（９））
１００ｍｇの４−（Ｎ−４−ヘプチルアミノ）−２−メチル−５−アミノ−８−（２，４，６−トリメチル）フェニル−１，７−ナフチリジン（７）（０．４ｍｍｏｌ）、３０μｌのジブロモプロパンおよび１００ｍｇのＫ２ＣＯ４を２ｍＬの２−ブタノンに溶解した。その反応混合物を８５℃で４時間反応器中で加熱した。室温での冷却後、化合物（９）を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、水（１０ｍＬ）、ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、チオ硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、化合物（９）をＰＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン １／１）で精製した。
【００７８】
（化合物（９’））
化合物（９）と同じ手順を使用したが、化合物（７）の代わりに化合物（７’）を用いた。
【００７９】
（化合物（１０））
１００ｍｇの４−（４−ヘプチルアミノ）−２−メチル−５−アミノ−８−（２，４，６−トリメチル）フェニル−１，７−ナフチリジン（７）（０．４ｍｍｏｌ）、３０μｌのジブロモプロパンおよび１００ｍｇのＫ２ＣＯ３を２ｍＬの２−ブタノンに溶解した。反応混合物を８５℃で４時間反応器中で加熱した。室温での冷却後、化合物（１０）を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、水（１０ｍＬ）、ブライン溶液（１０ｍＬ）で抽出し、チオ硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をエバポレートし、化合物（１０）をＰＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン １／１）で精製した。ＬＣ／ＭＳ（ポジティブ）４１４（Ｍ＋１）。
【００８０】
（化合物（１０’））
化合物（１０）と同じ手順を使用したが、化合物（７）の代わりに化合物（７’）を用いた。
【００８１】
（構造（Ｉｂ’’）および（Ｉｃ’’））
構造（Ｉｂ’’）および（Ｉｃ’’）の化合物を上に開示された手段と同じ手段で作製し得るが、３−アミノ−２−クロロピリジンの代わりに化合物（１）（Ｘ＝ＣＨ）として２−クロロ−アニリンを使用した。この技術によって得られる構造（Ｉｃ’’）の以下の代表的な化合物を作製した：Ａｒ＝２，４−ジクロロフェニル、Ｒ１＝−ＣＨ（ｎ−プロピル）２およびＲ２＝−ＣＨ３（ＭＷ＝４４２）。
【００８２】
（実施例３）
ＣＲＦレセプター結合活性を有する代表的な化合物
本発明の化合物を、ＤｅＳｏｕｚａら（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．７：８８−１００，１９８７）により一般的に記載される標準放射性リガンド結合アッセイによって、ＣＲＦレセプターに対する結合活性について評価し得る。種々の放射標識されたＣＲＦリガンドを利用することで、そのアッセイを用いて任意のＣＲＦレセプターサブタイプとの本発明の化合物の結合活性を評価し得る。手短に言えば、結合アッセイは、ＣＲＦレセプター由来の放射標識されたＣＲＦリガンドを含有する。
【００８３】
より詳細には、ヒトＣＲＦレセプターで安定的にトランスフェクトされた約１×１０６個／チューブの細胞を用いて、１．５ｍＬエッペンドルフチューブ中で結合アッセイを行った。各チューブに、以下を入れる：非特異性な結合を決定するための標識化されていないソーバジン（ｓａｕｖａｇｉｎｅ）、ウロテンシンＩまたはＣＲＦ（最終濃度、１μＭ）を含むかまたは含まない約０．１ｍＬのアッセイ緩衝液（例えば、Ｄｕｌｂｅｃｃｏのリン酸緩衝化生理食塩水、１０ｍＭ塩化マグネシウム、２０μＭバシトラシン）；０．１ｍＬの［１２５Ｉ］チロシン−ヒツジＣＲＦ（最終濃度約２００ｐＭまたはＳｃａｔｃｈａｒｄ分析によって決定されるおよそのＫＤ）；ならびにＣＲＦレセプターを含む０．１ｍＬの細胞の膜懸濁液。その混合物を、２時間、２２℃でインキュベートし、その後遠心分離で結合している放射性リガンドおよび遊離放射性リガンドの分離を行う。ペレットの２度の洗浄後、チューブをペレットのすぐ上でカットし、約８０％の有効性の放射活性をガンマカウンターでモニターする。全ての放射性リガンド結合データは、Ｍｕｎｓｏｎ および Ｒｏｄｂａｒｄの非線形最小二乗カーブフィッティングプログラムＬＩＧＡＮＤ（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１０７：２２０，１９９０）を用いて解析し得る。
【００８４】
（実施例４）
ＣＲＦ刺激アデニレートシクラーゼ活性
本発明の化合物はまた、様々な機能テストによって評価され得る。例えば、本発明の化合物は、ＣＲＦ刺激アデニレートシクラーゼ活性についてスクリーニングされ得る。ＣＲＦ刺激アデニレートシクラーゼ活性の決定のためのアッセイは、細胞調製物全体にアッセイを適用するための改変を伴って一般的にＢａｔｔａｇｌｉａら（Ｓｙｎａｐｓｅ １：５７２，１９８７）によって記載されるように実行され得る。
【００８５】
より詳細には、標準アッセイ混合物は、最終体積０．５ｍＬで以下を含み得る：２ｍＭのＬ−グルタミン、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、およびＤＭＥＭ緩衝液中の１ｍＭのＩＭＢＸ。刺激研究において、トランスフェクトされたＣＲＦレセプターを伴う細胞全体を、２４−ウェルプレートにプレートし、特定のレセプターサブタイプの薬学的なランク順のプロファイルの樹立のために、様々な濃度のＣＲＦ関連ペプチドおよびＣＲＦ非関連ペプチドで１時間３７℃でインキュベートする。インキュベーションに続き、培地を吸引し、ウェルを新鮮な培地で一回穏やかにリンスし、そしてこの培地を吸引する。細胞内ｃＡＭＰの量を決定するために、３００μｌの９５％エタノールおよび２０ｍＭ塩酸水溶液を各ウェルに加え、得られた懸濁液を−２０℃で１６〜１８時間インキュベートする。その溶液を除去し、１．５ｍＬのＥｐｐｅｎｄｏｒｆチューブに入れ、そしてそのウェルをさらに２００μｌのエタノール／塩酸で洗浄し、第１の画分にプールする。そのサンプルを凍結乾燥し、次いで５００μｌの酢酸ナトリウム緩衝液で再懸濁する。そのサンプルにおけるｃＡＭＰの測定は、Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．（Ｓｔｏｕｇｈｔｏｎ，ＭＡ）の単一抗体キットを用いて行う。化合物の機能的な評価には、ｃＡＭＰ産生成物の８０％刺激を引き起こす単一濃度のＣＲＦまたは関連ペプチドを様々な濃度の競合化合物（１０−１２から１０−６Ｍ）と共にインキュベートする。
【００８６】
例示の目的で本発明の特定の実施形態を本明細書中に記載したが、様々な変更が、本発明の精神および範囲からの逸脱することなくなされ得ることは理解される。従って、本発明は、添付の請求項によって限定される場合を除いて限定されない。
（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、一般的にＣＲＦレセプターアンタゴニスト、およびそのようなアンタゴニストを、処置を必要とする温血動物へ投与することで障害を処置する方法に関する。
【０００２】
（関連する技術の記述）
最初のコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）は、ヒツジの視床下部から単離され、そして４１アミノ酸ペプチドとして同定された（Ｖａｌｅら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２１３：１３９４−１３９７，１９８１）。続いて、ヒトおよびラットのＣＲＦの配列が単離され、同一であると決定されたが、４１アミノ酸残基のうちの７つにおいてヒツジＣＲＦとは異なっていた（Ｒｉｖｉｅｒら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８０：４８５１，１９８３；Ｓｈｉｂａｈａｒａら，ＥＭＢＯ Ｊ．２：７７５，１９８３）。
【０００３】
ＣＲＦは、内分泌系機能、神経系機能および免疫系機能において甚大な変化を生じることが明らかとなっている。ＣＲＦは、副腎皮質刺激ホルモン（「ＡＣＴＨ」）誘導ペプチド、β−エンドルフィン誘導ペプチド、および他のプロ−オピオメラノコルチン（「ＰＯＭＣ」）誘導ペプチドの、下垂体前葉からの基礎的放出およびストレスによる放出の主要な生理学的制御因子であると考えられている（Ｖａｌｅら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２１３：１３９４−１３９７，１９８１）。手短に言えば、ＣＲＦは、形質膜レセプターに結合することで、その生物学的な影響を開始すると考えられており、この形質膜レセプターは、脳全体（ＤｅＳｏｕｚａら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２４：１４４９−１４５１，１９８４）、下垂体全体（ＤｅＳｏｕｚａら，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．１２４：５６０，１９８６；Ｗｙｎｎら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．１１０：６０２−６０８，１９８３）、副腎全体（Ｕｄｅｌｓｍａｎら，Ｎａｔｕｒｅ ３１９：１４７−１５０，１９８６）、および脾臓全体（Ｗｅｂｓｔｅｒ，Ｅ．Ｌ．，およびＥ．Ｂ．ＤｅＳｏｕｚａ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １２２：６０９−６１７，１９８８）にわたって分布することが明らかとなっている。ＣＲＦレセプターは、ＧＴＰ結合タンパク質と結合され（Ｐｅｒｒｉｎら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １１８：１１７１−１１７９，１９８６）、そのタンパク質は、ｃＡＭＰの細胞内産生におけるＣＲＦに刺激された増加を媒介する（Ｂｉｌｅｚｉｋｊｉａｎ，Ｌ．Ｍ．，およびＷ．Ｗ．Ｖａｌｅ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １１３：６５７−６６２，１９８３）。ＣＲＦのレセプターは、現在、ラット（Ｐｅｒｒｉｎら，Ｅｎｄｏ １３３（６）：３０５８−３０６１，１９９３）、およびヒトの脳（Ｃｈｅｎら，ＰＮＡＳ ９０（１９）：８９６７−８９７１，１９９３；Ｖｉｔａら，ＦＥＢＳ ３３５（１）：１−５，１９９３）からクローン化されている。このレセプターは、７回の膜貫通（ｓｐａｎｎｉｎｇ）ドメインを含む４１５アミノ酸タンパク質である。ラットの配列とヒトの配列との間の同一性の比較は、アミノ酸レベルで、高度の相同性を示す（９７％）。
【０００４】
ＡＣＴＨおよびＰＯＭＣの産生の刺激における役割に加えて、ＣＲＦはまた、ストレスに対する内分泌性応答、自律神経性応答、および行動性応答の多くと協調すると考えられ、そして情動性障害の病態生理学に関与し得る。さらに、ＣＲＦは、免疫系、中枢神経系、内分泌系、および心血管系の間の伝達における重要な中間体であると考えられている（Ｃｒｏｆｆｏｒｄ ら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９０：２５５５−２５６４，１９９２；Ｓａｐｏｌｓｋｙ ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３８：５２２−５２４，１９８７；Ｔｉｌｄｅｒｓ ら，Ｒｅｇｕｌ．Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ５：７７−８４，１９８２）。全体的に、ＣＲＦは、中心的な中枢神経系神経伝達物質のひとつであることが明らかであり、そしてストレスに対する体全体の応答の統合における重要な役割を果たす。
【０００５】
ＣＲＦを脳に直接投与することによって、ストレス性の環境にさらされる動物に関して観察される応答と同一の、行動性応答、生理的応答および内分泌系応答を誘発する。例えば、ＣＲＦの脳室内への注射は、以下をもたらす。行動の活性化（Ｓｕｔｔｏｎら，Ｎａｔｕｒｅ ２９７：３３１，１９８２）、脳波の持続的な活性化（Ｅｈｌｅｒｓら，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．２７８：３３２，１９８３）、交感神経副腎髄質（ｓｙｍｐａｔｈｏａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌａｒｙ）経路の刺激（Ｂｒｏｗｎら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １１０：９２８，１９８２）、心拍数および血圧の増加（Ｆｉｓｈｅｒら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １１０：２２２２，１９８２）、酸素消費の増加（Ｂｒｏｗｎら，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ３０：２０７，１９８２）、胃腸活動の変調（Ｗｉｌｌｉａｍｓら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２５３：Ｇ５８２，１９８７）、食物消費量の抑制（Ｌｅｖｉｎｅら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２２：３３７，１９８３）、性行動の変異（Ｓｉｒｉｎａｔｈｓｉｎｇｈｊｉら，Ｎａｔｕｒｅ ３０５：２３２，１９８３）、および免疫機能無防備状態（Ｉｒｗｉｎら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２５５：Ｒ７４４，１９８８）。さらに、臨床データは、ＣＲＦが、うつ病、不安に関連する障害、および神経性食欲不振の際に脳において分泌過多であり得るということを示唆している（ＤｅＳｏｕｚａ，Ａｎｎ．Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５：２１５−２２３，１９９０）。従って、臨床データは、ＣＲＦレセプターアンタゴニストが、神経精神障害を発現するＣＲＦの分泌過多のの処置に有効であり得る新しい抗うつ剤および／または抗不安剤になり得ることを示唆している。
【０００６】
最初のＣＲＦレセプターアンタゴニストは、ペプチドであった（例えば、Ｒｉｖｉｅｒら，米国特許第４，６０５，６４２号；Ｒｉｖｉｅｒら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２４：８８９，１９８４参照）。これらのペプチドにより、ＣＲＦレセプターアンタゴニストが、ＣＲＦへの薬理学的な応答を減弱し得ることが確立されたが、ペプチドＣＲＦレセプターアンタゴニストは、ペプチド治療の通常の弱点を欠点として持つ。その弱点としては、安定性の欠如および制限された経口活性が挙げられる。さらに最近、小分子ＣＲＦレセプターアンタゴニストが報告されている。例えば、置換された４−チオ−５−オキソ−３−ピラゾリン（ｐｙｙｒａｚｏｌｉｎｅ）誘導体（Ａｂｒｅｕら，米国特許第５，０６３，２４５号）および置換された２−アミノチアゾール誘導体（Ｃｏｕｒｔｅｍａｎｃｈｅら，豪州特許ＡＵ−Ａ−４１３９９／９３号）が、ＣＲＦレセプターアンタゴニストとして報告されている。これらの特定の誘導体は、それぞれ１〜１０μＭの範囲および０．１〜１０μＭの範囲での、そのレセプターへのＣＲＦの結合の阻害に有効であることが明らかとなった。
【０００７】
ＣＲＦの生理学的な重要性のために、有意なＣＲＦレセプター結合活性を有し、かつＣＲＦレセプターをアンタゴナイズできる生物学的活性小分子の開発は、所望する目標が残っている。そのようなＣＲＦレセプターアンタゴニストは、内分泌性、精神医学および神経学的状態または疾病（一般的にストレスに関連する障害を含む）の処置に有用である。
【０００８】
ＣＲＦレセプターアンタゴニストの投与によるＣＲＦ調節の達成に向けて有意に前進したが、効果的な小分子ＣＲＦレセプターアンタゴニストが、当該分野において必要とされているままである。そのようなＣＲＦレセプターアンタゴニストを含む薬学的な組成物、ならびに処置（例えば、ストレスに関連する障害）のためのその使用に関する方法に対する必要性もまた存在する。本発明は、これらの必要性を満たし、他の関連する利点を提供する。
【０００９】
（発明の要旨）
簡潔に言えば、本発明は、一般的にＣＲＦレセプターアンタゴニストに関し、さらに具体的には、以下の一般構造（Ｉ）を有するＣＲＦレセプターアンタゴニストに関し：
【００１０】
【化９】
【００１１】
本発明のＣＲＦレセプターアンタゴニストは、広範囲の治療用途にわたって有用性を有し、そしてストレスに関連する障害を含む種々の障害または疾病の処置に用いられ得る。そのような方法は、有効量の本発明のＣＲＦレセプターアンタゴニストを（好ましくは、薬学的組成物の形態）処置を必要とする動物へ投与することを包含する。従って、別の実施形態において、薬学的に受容可能なキャリアおよび／または希釈剤と組み合わせて１以上の本発明のＣＲＦレセプターアンタゴニストを含む薬学的組成物が、開示される。
【００１２】
本発明のこれらおよび他の局面は、以下の詳細な説明を参照することにより明らかとなる。この目的のために、特定の手順、化合物および／または組成物をより詳細に記載する種々の参考文献が本明細書に示され、その全体が参考として本明細書中で援用される。
【００１３】
（発明の詳細な説明）
本発明は、一般的に、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）レセプターアンタゴニストとして有用な化合物に関する。
【００１４】
第１の実施形態において、本発明のＣＲＦレセプターアンタゴニストは、以下の構造（Ｉ）を有し：
【００１５】
【化１０】
ここで：
【００１６】
【化１１】
Ｘは、ＮまたはＣＲ３であり；
Ｒ１は、−ＣＨ（Ｒ４）（Ｒ５）であり；
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ３は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、モノ（Ｃ３〜６シクロアルキル）メチルまたはジ（Ｃ３〜６シクロアルキル）メチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６アルケニル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシＣ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキルであり、そして
Ｒ５は、Ｃ１〜８アルキル、モノ（Ｃ３〜６シクロアルキル）メチルまたはジ（Ｃ３〜６シクロアルキル）メチル、ＡｒｌＣＨ２、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、チエニルメチル、フラニルメチル、Ｃ１〜６アルキルチオＣ１〜６アルキル、モルホリニル、モノ（Ｃｌ〜６アルキル）アミノＣｌ〜６アルキルまたはジ（Ｃｌ〜６アルキル）アミノＣｌ〜６アルキル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボニルＣ１〜６アルキル、イミダゾリルで置換されたＣ１〜６アルキル、または式−（Ｃ１〜６アルカンジイル）−Ｏ−ＣＯ−Ａｒ１のラジカルであるか、
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換されるＣ５〜８シクロアルキルを形成し；
Ａｒは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ベンジルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ニトロ、アミノ、およびモノ（Ｃ１〜６−アルキル）アミノまたはジ（Ｃ１〜６−アルキル）アミノから独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されたフェニル；あるいはハロ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ベンジルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜６−アルキル）アミノまたはジ（Ｃ１〜６−アルキル）アミノ、およびピペリジニルから独立して選択される１つ２つまたは３つの置換基で必要に応じて置換される芳香族Ｃ３〜１２複素環であり；そして
Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル、またはハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、およびモルホリニルで置換されるＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されるフェニルである。
【００１７】
本発明の文脈において、前述の用語は、以下に述べる意味を有する。
【００１８】
「Ｃｌ〜６アルキル」または「Ｃ１〜８アルキル」は、それぞれ１〜６個の炭素原子または１〜８個の炭素原子を有する、直鎖または分枝したアルキルを表す（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなど）。
【００１９】
「Ｃ１〜６アルキルオキシ」は、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）基を表わす。
【００２０】
「Ｃｌ〜６アルキルチオ」は、−Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）基を表わす。
【００２１】
「Ｃ３〜６シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を有する環状アルキルを表し、その例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【００２２】
「Ｃ５〜８シクロアルキル」は、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのような５〜８個の炭素原子を有する環状アルキルを表わす。
【００２３】
「Ｃ３〜６アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を有する、３〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝した不飽和アルキルを表す（例えば、プロピレン、１−ブテン、２−ブテン、２−メチルプロペンなど）。
【００２４】
「ヒドロキシＣｌ〜６アルキル」は、少なくとも１つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキルを表わす。
【００２５】
「モノ（Ｃ３〜６シクロアルキル）メチルまたはジ（Ｃ３〜６シクロアルキル）メチル」は、シクロプロピルメチル、ジシクロプロピルメチルなどのような、１つまたは２つのＣ３〜６シクロアルキル基で置換された、メチル基を表わす。
【００２６】
「Ｃ１〜６アルキルカルボニルＣｌ〜６アルキル」は、−ＣＯＣｌ〜６アルキル基で置換された、Ｃ１〜６アルキルを表わす。
【００２７】
「Ｃｌ〜６アルキルカルボニルオキシＣｌ〜６アルキル」は、−ＣＯＯＣｌ〜６アルキル基で置換された、Ｃ１〜６アルキルを表わす。
【００２８】
「Ｃｌ〜６アルキルオキシＣｌ〜６アルキル」は、−ＯＣ１〜６アルキル基で置換された、Ｃｌ〜６アルキルを表わす。
【００２９】
「Ｃｌ〜６アルキルチオＣｌ〜６アルキル」は、−ＳＣ１〜６アルキル基で置換されたＣ１〜６アルキルを表わす。
【００３０】
「モノ（Ｃ１〜６アルキル）アミノまたはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ」は、それぞれ１つのＣ１〜６アルキルまたは２つのＣｌ〜６アルキルで置換された、アミノを表わす。
【００３１】
「モノ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキルまたはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル」は、モノ（Ｃ１〜６アルキル）アミノまたはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノで置換されたＣ１〜６アルキルを表わす。
【００３２】
「Ｃ１〜６アルカンジイル」は、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）などのような二価のＣ１〜６アルキルラジカルを表わす。
【００３３】
「Ｃ３〜１２複素環」は、１より多い種類の原子で構成される環を示し、それは３〜１２個の炭素原子を含み、その例としてピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、（１，３，５などの）トリアジニルなどが挙げられる。
【００３４】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００３５】
代表的な本発明のＣＲＦレセプターアンタゴニストは、以下の構造（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）を有する化合物を含み：
【００３６】
【化１２】
【００３７】
【化１３】
【００３８】
【化１４】
【００３９】
【化１５】
【００４０】
代表的な本発明のＡｒ基、Ｒ１基およびＲ２基は、以下の表に示される。この目的のために、下記の表１に列挙されるＡｒ基、Ｒ１基およびＲ２基の各組合せが、構造（Ｉ）、ならびに、より特定の構造（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）ならびに亜構造（ｓｕｂ−ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ）（Ｉａ’）、（Ｉａ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｃ’）および（Ｉｃ’’）の個々の化合物を表わすことを理解すべきである。
【００４１】
（表１）
構造（Ｉ）の代表的なＡｒ基、Ｒ１基およびＲ２基
この表におけるＲの各存在は、メチルまたはエチルなどのＣ１〜６アルキルから独立して選択される。
【００４２】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【００４７】
ＣＲＦレセプターアンタゴニストとしての化合物の有効性は、種々のアッセイ法によって判定され得る。本発明の適したＣＲＦアンタゴニストは、そのレセプターに対するＣＲＦの特異的結合を阻害し得、そしてＣＲＦに関連する活性をアンタゴナイズし得る。構造（Ｉ）の化合物は、１以上のこの目的のために通常受け入れられるアッセイによりＣＲＦアンタゴニストとしての活性を評価され得、このアッセイとしては、以下を含む（が、それに限定されない）ＤｅＳｏｕｚａらによって開示されたアッセイ（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ７：８８，１９８７）およびＢａｔｔａｇｌｉａらによって開示されたアッセイ（Ｓｙｎａｐｓｅ １：５７２，１９８７）。上に述べたように、適したＣＲＦアンタゴニストは、ＣＲＦレセプター親和性を示す化合物を含む。ＣＲＦレセプター親和性は、放射標識されたＣＲＦ（例えば、［１２５Ｉ］チロシン−ＣＲＦ）のそのレセプター（例えば、ラットの大脳皮質膜から調製されたレセプター）への結合を阻害する化合物の能力を測定する研究と結びつけて決定され得る。ＤｅＳｏｕｚａら（前出、１９８７）によって記載された放射性リガンド結合アッセイは、ＣＲＦレセプターに対する化合物の親和性を測定するためのアッセイを与える。そのような活性は、レセプター由来の放射標識されたリガンドの５０％置換に必要な化合物の濃度としてＩＣ５０から、典型的に計算され、それは以下の式によって計算される「Ｋｉ」値として報告される：
【００４８】
【数１】
【００４９】
ＣＲＦレセプター結合の阻害に加えて、化合物のＣＲＦレセプターアンタゴニスト活性は、ＣＲＦに関連する活性をアンタゴナイズする化合物の能力によって樹立され得る。例えば、ＣＲＦは、種々の生物化学プロセス（アデニレートシクラーゼ活性を含む）を刺激することが公知である。従って、化合物は、例えば、ｃＡＭＰレベルの測定によるアデニレートシクラーゼ活性を刺激されたＣＲＦをアンタゴナイズする能力によって、ＣＲＦアンタゴニストとして評価され得る。Ｂａｔｔａｇｌｉａら（前出、１９８７）によって記載されるＣＲＦ刺激アデニレートシクラーゼ活性アッセイは、ＣＲＦ活性をアンタゴナイズする化合物の能力を決定するアッセイを提供する。従って、ＣＲＦレセプターアンタゴニスト活性は、アッセイ技術によって決定され得、通常その技術は、（例えば、ＤｅＳｏｕｚａ（前出、１９８７）によって開示される）初期結合アッセイ、およびその後の（Ｂａｔｔａｇｌｉａ（前出、１９８７）によって開示されるような）ｃＡＭＰスクリーニングプロトコルを含む。
【００５０】
ＣＲＦレセプター結合親和性に関して、本発明のＣＲＦレセプターアンタゴニストは、１０μＭ未満のＫｉを有する。本発明の好ましい実施形態において、ＣＲＦレセプターアンタゴニストは、１μＭ未満のＫｉそしてより好ましくは、０．２５μＭ未満（例えば、２５０ｎＭ）のＫｉを有する。
【００５１】
本発明のＣＲＦレセプターアンタゴニストは、ＣＲＦレセプター部位において活性を示し、広範囲の障害または疾病の処置のための治療剤として用いられ得、障害または疾病の例としては、内分泌障害または疾病、精神医学的な障害または疾病、および神経性の障害または疾病が挙げられる。さらに詳細には、本発明のＣＲＦレセプターアンタゴニストは、ＣＲＦの分泌過多から生じた生理学的な状態または障害の処置において有用であり得る。ＣＲＦは、ストレスに対する内分泌応答、行動性応答および自動応答を活性化および協調する中枢の神経伝達物質であると考えられているため、本発明のＣＲＦアンタゴニストは、神経精神障害の処置に使用され得る。本発明のＣＲＦレセプターアンタゴニストによって処置され得る神経精神障害としては、以下が挙げられる：うつ病のような情動性障害；全身性不安障害のような不安関連障害、パニック障害、強迫性障害、異常攻撃性、不安定狭心症のような心血管異常、および反応性高血圧；ならびに神経性食欲不振のような摂食障害、過食症および過敏性結腸症候群。ＣＲＦアンタゴニストはまた、種々の疾患状態に関連するストレス誘導性免疫抑制、および発作の処置に有用であり得る。本発明のＣＲＦアンタゴニストの他の用途としては、炎症状態（例えば、慢性関節リウマチ、ブドウ膜炎、ぜん息、炎症性腸疾患、およびＧ．Ｉ．運動性）、クッシング病、点頭痙攣、てんかんおよび乳児および成人の両方における他の発作、ならびに種々の物質乱用および禁断症状（アルコール中毒を含む）の処置が挙げられる。
【００５２】
別の実施形態において、本発明の化合物およびそれらのアナログは、陽子射出断層撮影法（ＰＥＴ）リガンド、単光子射出コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）リガンド、または他の診断上の放射性薬剤として用いられ得る。適切なアイソトープ（例えば、ＰＥＴには１１Ｃまたは１８ＦあるいはＳＰＥＣＴの場合には１２５Ｉ）の組み込みは、患者の診断または治療管理に有用な薬剤を提供し得る。加えて、本発明の化合物は、患者の生理学的評価、機能の評価、または生物学的な評価を提供し得るか、または疾患または病理の検出および評価を提供し得る。
【００５３】
本発明の別の実施形態において、１以上のＣＲＦレセプターアンタゴニストを含む薬学的な組成物が開示される。投与の目的で、本発明の化合物は、薬学的組成物として処方され得る。本発明の薬学的組成物は、本発明のＣＲＦレセプターアンタゴニスト（すなわち、構造（Ｉ）の化合物）および薬学的に受容可能なキャリアおよび／または希釈剤を含む。ＣＲＦレセプターアンタゴニストは、特定の障害の処置に有効な量（すなわち、ＣＲＦレセプターアンタゴニスト活性を果たすのに十分な量であり、好ましくは、患者にとって許容可能な毒性である量）で組成物中に存在する。好ましくは、本発明の薬学的組成物は、投与経路次第で、０．１ｍｇ〜２５０ｍｇ／投薬の量で、より好ましくは１ｍｇ〜６０ｍｇ／投薬の量でＣＲＦレセプターアンタゴニストを含み得る。適切な濃度および投薬量は、当業者によって容易に決定され得る。
【００５４】
薬学的に受容可能なキャリアおよび／または希釈剤は、当業者によく知られている。液体溶液として処方される組成物に関して、受容可能なキャリアおよび／または希釈剤は、生理食塩水および滅菌水を含み、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬および他の通常の添加物を必要に応じて含み得る。その組成物はまた、丸剤、カプセル、顆粒、または錠剤として形成され得、ＣＲＦレセプターアンタゴニストに加えて、希釈剤、分散剤および表面活性剤、結合剤、潤滑剤を含む。当業者は、適切な方法で、および一般に認められた慣例に従ってＣＲＦレセプターアンタゴニストをさらに処方する（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ１９９０．に開示されるような処方）。
【００５５】
別の実施形態において、本発明は、内分泌障害または疾病、精神医学の障害または疾病、神経学の障害または疾病を含む種々の障害または疾病を処置する方法を提供する。そのような方法は、その障害または疾病を処置するのに十分な量の本発明の化合物を温血動物に投与することを包含する。そのような方法としては、本発明のＣＲＦレセプターアンタゴニストの全身投与が挙げられ、好ましくは、薬学的組成物の形態である。本明細書中で用いられる場合、全身投与は、経口投与法および非経口投与法を含む。経口投与に適したＣＲＦレセプターアンタゴニストの薬学的組成物としては、粉末、顆粒、丸剤、錠剤、およびカプセル、ならびに液体、シロップ、懸濁剤、および乳剤が挙げられる。これらの組成物はまた、香味物質剤、防腐剤、懸濁剤、濃化剤、および乳化剤、ならびに他の薬学的に受容可能な添加剤を含む。非経口投与のために、本発明の化合物は、ＣＲＦレセプターアンタゴニストに加えて、緩衝液、抗酸化薬、静菌薬、および通常そのような溶液に使用される他の添加物を含み得る水性の注入液に調製され得る。
【００５６】
上に述べたように、本発明の化合物の投与は、多様な障害または疾病を処置するために用いられ得る。特に、本発明の化合物は、うつ病、不安障害、パニック障害、強迫性障害、異常攻撃性、不安定狭心症、反応性高血圧、神経性食欲不振、過食症、過敏性腸症候群、ストレス性免疫抑制、発作、炎症、クッシング病、点頭痙攣、てんかん、および物質乱用または禁断症状の処置のために温血動物に投与され得る。
【００５７】
以下の実施例は、限定ではなく説明の目的で提供される。
【００５８】
（実施例）
本発明のＣＲＦレセプターアンタゴニストは、実施例１〜２に開示される方法によって調製され得る。実施例３は、本発明の化合物のレセプター結合活性（Ｋｉ）を測定する方法を提示するが、実施例４は、ＣＲＦ刺激アデニレートシクラーゼ活性について本発明の化合物をスクリーニングするアッセイを開示する。
【００５９】
（実施例１）
構造（ＩＡ）の代表的な化合物の合成
【００６０】
【化１６】
（３−アミノ−２−（２，４，６−トリメチル）フェニルピリジン（２））（Ｘ＝ＮおよびＡｒ＝２，４，６−トリメチルフェニルの場合）
３−アミノ−２−クロロピリジン（１）（２ｇ、１５ｍｍｏｌ、１当量）、トリメチルフェニルボロン酸（「Ａｒ−Ｂ（ＯＨ）２」）、２．３ｇ、１４ｍｍｏｌ、０．９当量）、フッ化セシウム（４．７ｇ、３１ｍｍｏｌ、２当量）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５ｇ、４％ｍｏｌ）の混合物を、一晩、Ｎ２雰囲気下で無水ＤＭＥ中で加熱還流した。室温で冷却後、
溶媒を減圧下でエバポレートした。その残渣を、酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した（３×５０ｍＬ）。水相を合わせ、酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。有機相を合わせ、ブライン溶液で抽出し（５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。化合物（２）を、溶離混合物としてヘキサン／酢酸エチル ８／２（Ｒｆ＝０．４）を用いるシリカゲル上の液体クロマトグラフィーで精製した。３ｇの透明なオイルを得た。ＬＣ／ＭＳ（ポジティブ）２１３（Ｍ＋１）。
【００６１】
（３−アミノ−２−（２，４−ジクロロ）フェニルピリジン（２’））（Ｘ＝ＭおよびＡｒ＝２，４−ジクロロフェニルの場合）
上記の化合物（２）と同じ手順を使用したが、Ａｒ−Ｂ（ＯＨ）２の代わりに２，４−ジクロロフェニルボロン酸を用いた。ＬＣ／ＭＳ（ポジティブ）２３８（Ｍ＋１）。
【００６２】
（４−ヒドロキシ ２−メチル ８−（２，４，６−トリメチル）フェニル−１，７−ナフチリジン（３））
１．５ｇの３−アミノ−２−（２，４，６−トリメチル）フェニルピリジン（２）（７．０７ｍｍｏｌ、１当量）、１．６ｍＬのアセト酢酸エチル（１２ｍｍｏｌ、１．７当量）、および４０ｍＬのｍ−キシレン中の２００ｍｇのパラトルエンスルホン酸の溶液を、約１．５時間、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップで還流した。ｍ−キシレンを除去した。残渣に４ｍＬのジフェニルエーテルを加え、全ての中間化合物が反応するまで加熱した（約１０分）。閉環を、ＬＣ／ＭＳで追跡した。室温での冷却後、１００ｍＬのヘキサンを加えて、化合物（３）を、粉砕し、さらなる精製なしで使用した。ＬＣ／ＭＳ（ポジティブ）２７９（Ｍ＋１）。
【００６３】
（４−ヒドロキシ−２−メチル ８−（２，４−ジクロロ）フェニル−１，７−ナフチリジン（３’））
上記の化合物（３）と同じ手順を使用したが、化合物（２）の代わりに化合物（２’）を用いた。ＬＣ／ＭＳ（ポジティブ）３０５（Ｍ＋１）。
【００６４】
（４−クロロ ２−メチル ８−（２，４，６−トリメチル）フェニル−ｌ，７−ナフチリジン（４））
４−ヒドロキシ−２−メチル−８−トリメチルフェニル−１，７−ナフチリジン（３）を１０ｍＬのＰＯＣ１３中で５時間還流させた。室温で冷却後、その反応混合物を氷上に注ぎ、６ＮのＮａＯＨ溶液で中和した。その生成物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、水（２×５０ｍＬ）、ブライン溶液（１×５０ｍＬ）で洗浄し、チオ硫酸ナトリウムで乾燥させた。化合物（４）をシリカゲル上の液体クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ９／１、Ｒｆ ０．６）で精製した。その反応は、定量的であった。ＬＣ／ＭＳ（ポジティブ）２９７（Ｍ＋１）。
【００６５】
（４−クロロ−２−メチル−８−（２，４−ジクロロ）フェニル−１，７−ナフチリジン（４’））
上記の化合物（４）と同じ手順を使用したが、化合物（３）の代わりに化合物（３’）を用いた。ＬＣ／ＭＳ（ポジティブ）３４２（Ｍ＋１）。
【００６６】
（４−クロロ−２−メチル−５−ニトロ−８−（２，４，６−トリメチル）フェニル−１，７−ナフチリジン（５））
４−クロロ−２−メチル−８−トリメチルフェニル−１，７−ナフチリジン（４）（５２１ ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、１当量）を氷浴中で０．９ｍＬの９７％硫酸に加えた。その混合物を５５℃で加熱し、１２４μｌの７０％硝酸（１．９３ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。次いで、その反応混合物を、５５℃で５時間撹拌し、冷却して２０ｍＬの氷水に注ぎ、６ＮのＮａＯＨ溶液で部分的に中和した。次いで、その生成物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、水（２×５０ｍＬ）、ブライン溶液（１×５０ｍＬ）で洗浄し、チオ硫酸ナトリウムで乾燥させた。化合物（５）を、次の工程のためにさらに精製して使用した。ＬＣ／ＭＳ（ポジティブ）３４２（Ｍ＋１）。
【００６７】
（４−クロロ−２−メチル−５−ニトロ−８−（２，４−ジクロロ）フェニル−１，７−ナフチリジン（５’））
上記の化合物（５）と同じ手順を使用したが、化合物（４）の代わりに化合物（４’）を用いた。ＬＣ／ＭＳ（ポジティブ）３４２（Ｍ＋１）。
【００６８】
（４−（Ｎ−４−ヘプチルアミノ）−２−メチル−５−ニトロ−８−（２，４，６−トリメチル）フェニル−１，７−ナフチリジン（６））
４−クロロ−２−メチル−５−ニトロ−８−（２，４，６−トリメチル）フェニル−１，７−ナフチリジン（５）を一晩、反応器中（ｒｅａｃｔｉ−ｖａｃ）において１６５℃でパラトルエンスルホン酸と共に過剰の４−ヘプチルアミン（０．５ｍＬ）中で加熱した。室温での冷却後、その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そしてシリカゲルのプラグを通した。溶媒をエバポレートし、化合物（６）を精製なしで次の工程で用いた。その反応は、定量的であった。ＬＣＶ／ＭＳ（ポジティブ）４２１（Ｍ＋１）。
【００６９】
（４−（Ｎ−４−ヘプチルアミノ）−２−メチル−５−ニトロ−８−（２，４−ジクロロ）フェニル−ｌ，７−ナフチリジン（６’））
上記の化合物（６）と同じ手順を使用したが、化合物（５）の代わりに化合物（５’）を用いた。
【００７０】
（４−Ｎ−４−ヘプチルアミノ）−２−メチル−５−アミノ−８−（２，４，６−トリメチル）フェニル−１，７−ナフチリジン（７）
４−（Ｎ−４−ヘプチルアミノ）−２−メチル−５−ニトロ−８−（２，４，６−トリメチル）フェニル−１，７−ナフチリジン（６）を炭素担時パラジウム（１０％）および少量の酢酸のメタノール懸濁液に加えた。その混合物を室温で水素圧（３５ｐｓｉ）の下で２０時間振盪した。触媒をセライトでの濾過により除去し、そして溶媒をエバポレートした。化合物（７）を精製なしで次の工程で使用した。この反応は定量的であった。ＬＣ／ＭＳ（ポジティブ）３９１（Ｍ＋１）。
【００７１】
（４−（Ｎ−４−ヘプチルアミノ）−２−メチル−５−アミノ−８−（２，４−ジクロロ）フェニル−ｌ，７−ナフチリジン（７’））
４−（Ｎ−４−ヘプチルアミノ）−２−メチル−５−ニトロ−８−（２，４−ジクロロ）フェニル−１，７−ナフチリジン（６’）（１５３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（８．５ｍＬ）溶液に、水（４．３ｍＬ）中のＮａ２−Ｓ２−Ｏ３の溶液を加えた。その反応混合物を６０℃で２時間加熱した。室温で冷却後、その生成物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、水（２×５０ｍＬ）、ブライン溶液（１×５０ｍＬ）で洗浄し、チオ硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をエバポレートし、化合物（７’）をＰＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン １／９ Ｒｆ０．１）で精製した。
【００７２】
（化合物（８））
１００ｍｇの４−（Ｎ−４−ヘプチルアミノ）−２−メチル−５−アミノ−８−（２，４，６−トリメチル）フェニル−１，７−ナフチリジン（７）（０．４ｍｍｏｌ）を１６時間の還流でオルトギ酸トリエチル（２ｍＬ）で処理した。室温での冷却および溶媒の除去後、その生成物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、水（１０ｍＬ）、ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、チオ硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、化合物（８）をＰＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン １／１）で精製した。ＬＣ／ＭＳ（ポジティブ）４００（Ｍ＋１）。
【００７３】
（化合物（８’））
化合物（８）と同じ手順を使用したが、化合物（７）の代わりに化合物（７’）を用いた。
【００７４】
（構造（Ｉａ’’））
構造（Ｉａ’’）の化合物は、上に開示された手順と同じ手順で作製され得るが、３−アミノ２−クロロピリジンの代わりに化合物（１）として２−クロロ−アニリンを用いる。この技術によって、下記の表２に列挙される化合物を調製した。
【００７５】
（表２）
構造（ＩＡ’’）の代表的な化合物
【００７６】
【表６】
構造（ＩＢ）および（ＩＣ）の代表的な化合物の合成
【００７７】
【化１７】
（化合物（９））
１００ｍｇの４−（Ｎ−４−ヘプチルアミノ）−２−メチル−５−アミノ−８−（２，４，６−トリメチル）フェニル−１，７−ナフチリジン（７）（０．４ｍｍｏｌ）、３０μｌのジブロモプロパンおよび１００ｍｇのＫ２ＣＯ４を２ｍＬの２−ブタノンに溶解した。その反応混合物を８５℃で４時間反応器中で加熱した。室温での冷却後、化合物（９）を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、水（１０ｍＬ）、ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、チオ硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、化合物（９）をＰＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン １／１）で精製した。
【００７８】
（化合物（９’））
化合物（９）と同じ手順を使用したが、化合物（７）の代わりに化合物（７’）を用いた。
【００７９】
（化合物（１０））
１００ｍｇの４−（４−ヘプチルアミノ）−２−メチル−５−アミノ−８−（２，４，６−トリメチル）フェニル−１，７−ナフチリジン（７）（０．４ｍｍｏｌ）、３０μｌのジブロモプロパンおよび１００ｍｇのＫ２ＣＯ３を２ｍＬの２−ブタノンに溶解した。反応混合物を８５℃で４時間反応器中で加熱した。室温での冷却後、化合物（１０）を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、水（１０ｍＬ）、ブライン溶液（１０ｍＬ）で抽出し、チオ硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をエバポレートし、化合物（１０）をＰＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン １／１）で精製した。ＬＣ／ＭＳ（ポジティブ）４１４（Ｍ＋１）。
【００８０】
（化合物（１０’））
化合物（１０）と同じ手順を使用したが、化合物（７）の代わりに化合物（７’）を用いた。
【００８１】
（構造（Ｉｂ’’）および（Ｉｃ’’））
構造（Ｉｂ’’）および（Ｉｃ’’）の化合物を上に開示された手段と同じ手段で作製し得るが、３−アミノ−２−クロロピリジンの代わりに化合物（１）（Ｘ＝ＣＨ）として２−クロロ−アニリンを使用した。この技術によって得られる構造（Ｉｃ’’）の以下の代表的な化合物を作製した：Ａｒ＝２，４−ジクロロフェニル、Ｒ１＝−ＣＨ（ｎ−プロピル）２およびＲ２＝−ＣＨ３（ＭＷ＝４４２）。
【００８２】
（実施例３）
ＣＲＦレセプター結合活性を有する代表的な化合物
本発明の化合物を、ＤｅＳｏｕｚａら（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．７：８８−１００，１９８７）により一般的に記載される標準放射性リガンド結合アッセイによって、ＣＲＦレセプターに対する結合活性について評価し得る。種々の放射標識されたＣＲＦリガンドを利用することで、そのアッセイを用いて任意のＣＲＦレセプターサブタイプとの本発明の化合物の結合活性を評価し得る。手短に言えば、結合アッセイは、ＣＲＦレセプター由来の放射標識されたＣＲＦリガンドを含有する。
【００８３】
より詳細には、ヒトＣＲＦレセプターで安定的にトランスフェクトされた約１×１０６個／チューブの細胞を用いて、１．５ｍＬエッペンドルフチューブ中で結合アッセイを行った。各チューブに、以下を入れる：非特異性な結合を決定するための標識化されていないソーバジン（ｓａｕｖａｇｉｎｅ）、ウロテンシンＩまたはＣＲＦ（最終濃度、１μＭ）を含むかまたは含まない約０．１ｍＬのアッセイ緩衝液（例えば、Ｄｕｌｂｅｃｃｏのリン酸緩衝化生理食塩水、１０ｍＭ塩化マグネシウム、２０μＭバシトラシン）；０．１ｍＬの［１２５Ｉ］チロシン−ヒツジＣＲＦ（最終濃度約２００ｐＭまたはＳｃａｔｃｈａｒｄ分析によって決定されるおよそのＫＤ）；ならびにＣＲＦレセプターを含む０．１ｍＬの細胞の膜懸濁液。その混合物を、２時間、２２℃でインキュベートし、その後遠心分離で結合している放射性リガンドおよび遊離放射性リガンドの分離を行う。ペレットの２度の洗浄後、チューブをペレットのすぐ上でカットし、約８０％の有効性の放射活性をガンマカウンターでモニターする。全ての放射性リガンド結合データは、Ｍｕｎｓｏｎ および Ｒｏｄｂａｒｄの非線形最小二乗カーブフィッティングプログラムＬＩＧＡＮＤ（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１０７：２２０，１９９０）を用いて解析し得る。
【００８４】
（実施例４）
ＣＲＦ刺激アデニレートシクラーゼ活性
本発明の化合物はまた、様々な機能テストによって評価され得る。例えば、本発明の化合物は、ＣＲＦ刺激アデニレートシクラーゼ活性についてスクリーニングされ得る。ＣＲＦ刺激アデニレートシクラーゼ活性の決定のためのアッセイは、細胞調製物全体にアッセイを適用するための改変を伴って一般的にＢａｔｔａｇｌｉａら（Ｓｙｎａｐｓｅ １：５７２，１９８７）によって記載されるように実行され得る。
【００８５】
より詳細には、標準アッセイ混合物は、最終体積０．５ｍＬで以下を含み得る：２ｍＭのＬ−グルタミン、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、およびＤＭＥＭ緩衝液中の１ｍＭのＩＭＢＸ。刺激研究において、トランスフェクトされたＣＲＦレセプターを伴う細胞全体を、２４−ウェルプレートにプレートし、特定のレセプターサブタイプの薬学的なランク順のプロファイルの樹立のために、様々な濃度のＣＲＦ関連ペプチドおよびＣＲＦ非関連ペプチドで１時間３７℃でインキュベートする。インキュベーションに続き、培地を吸引し、ウェルを新鮮な培地で一回穏やかにリンスし、そしてこの培地を吸引する。細胞内ｃＡＭＰの量を決定するために、３００μｌの９５％エタノールおよび２０ｍＭ塩酸水溶液を各ウェルに加え、得られた懸濁液を−２０℃で１６〜１８時間インキュベートする。その溶液を除去し、１．５ｍＬのＥｐｐｅｎｄｏｒｆチューブに入れ、そしてそのウェルをさらに２００μｌのエタノール／塩酸で洗浄し、第１の画分にプールする。そのサンプルを凍結乾燥し、次いで５００μｌの酢酸ナトリウム緩衝液で再懸濁する。そのサンプルにおけるｃＡＭＰの測定は、Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．（Ｓｔｏｕｇｈｔｏｎ，ＭＡ）の単一抗体キットを用いて行う。化合物の機能的な評価には、ｃＡＭＰ産生成物の８０％刺激を引き起こす単一濃度のＣＲＦまたは関連ペプチドを様々な濃度の競合化合物（１０−１２から１０−６Ｍ）と共にインキュベートする。
【００８６】
例示の目的で本発明の特定の実施形態を本明細書中に記載したが、様々な変更が、本発明の精神および範囲からの逸脱することなくなされ得ることは理解される。従って、本発明は、添付の請求項によって限定される場合を除いて限定されない。
Claims (29)
- 以下の構造を有する化合物：
ここで：
Ｘは、ＮまたはＣＲ３であり；
Ｒ１は、−ＣＨ（Ｒ４）（Ｒ５）であり；
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ３は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、モノ（Ｃ３〜６シクロアルキル）メチルまたはジ（Ｃ３〜６シクロアルキル）メチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６アルケニル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシＣ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキルであり、そして
Ｒ５は、Ｃ１〜８アルキル、モノ（Ｃ３〜６シクロアルキル）メチルまたはジ（Ｃ３〜６シクロアルキル）メチル、ＡｒｌＣＨ２、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、チエニルメチル、フラニルメチル、Ｃ１〜６アルキルチオＣ１〜６アルキル、モルホリニル、モノ−またはジ（Ｃｌ〜６アルキル）アミノＣｌ〜６アルキル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボニルＣ１〜６アルキル、イミダゾリルで置換されたＣ１〜６アルキル、または式−（Ｃ１〜６アルカンジイル）−Ｏ−ＣＯ−Ａｒ１のラジカルであるか、
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換されるＣ５〜８シクロアルキルを形成し；
Ａｒは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ベンジルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ニトロ、アミノ、およびモノ（Ｃ１〜６−アルキル）アミノまたはジ（Ｃ１〜６−アルキル）アミノから独立して選択される１つ２つまたは３つの置換基で置換されたフェニル；あるいはハロ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ベンジルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜６−アルキル）アミノまたはジ（Ｃ１〜６−アルキル）アミノ、およびピペリジニルから独立して選択される１つ２つまたは３つの置換基で必要に応じて置換される芳香族Ｃ３〜１２複素環であり；そして
Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル、またはハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ジ（Ｃ１〜６−アルキル）アミノＣ１〜６アルキル、トリフルオロメチルおよびモルホリニルで置換されるＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つ２つまたは３つの置換基で置換されるフェニルである、
化合物。 - 以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
- Ａｒが２−クロロ−４−メチル−フェニルである、請求項１に記載の化合物。
- Ａｒが２−メチル−４−クロロ−フェニルである、請求項１に記載の化合物。
- Ａｒが２，４，６−トリメチル−フェニルである、請求項１に記載の化合物。
- Ａｒが２−クロロ−４−メトキシ−フェニルである、請求項１に記載の化合物。
- Ａｒが２−メチル−４−メトキシ−フェニルである、請求項１に記載の化合物。
- Ａｒが２，４−ジメトキシ−フェニルである、請求項１に記載の化合物。
- Ａｒが４−ジメチルアミノ−２−メチル−３−ピリジルである、請求項１に記載の化合物。
- Ａｒが４−ジメチルアミノ−６−メチル−３−ピリジルである、請求項１に記載の化合物。
- Ａｒが４−ジメチルアミノ−３−ピリジルである、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ１が−ＣＨ（ｎ−プロピル）２である、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ１が−ＣＨ（ｎ−プロピル）（ＣＨ２ＯＣＨ３）である、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ１が−ＣＨ（ベンジル）（ＣＨ２ＯＣＨ３）である、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ１が−ＣＨ（ＣＨ２ＯＲ）２であり、そして各々のＲの存在が、Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ１が−ＣＨ（ＣＨ２ＯＲ）（エチル）であり、そして各々のＲの存在が、Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ１が−ＣＨ（ＣＨ２ＯＲ）（ｎ−ブチル）であり、そして各々のＲの存在が、Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ１が−ＣＨ（ＣＨ２ＯＲ）（ｔｅｒｔ−ブチル）であり、そして各々のＲの存在が、Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ１が−ＣＨ（ＣＨ２ＯＲ）（４−クロロ−ベンジル）であり、そして各々のＲの存在が、Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ１が−ＣＨ（ＣＨ２ＯＲ）（ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３）であり、そして各々のＲの存在が、Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ１が−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２Ｏベンジル）である、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ２がメチルである、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ２がエチルである、請求項１に記載の化合物。
- 薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤と組み合わせて、請求項１に記載の化合物を含有する、薬学的組成物。
- 温血動物において障害を発現するＣＲＦの分泌過多を処置するための方法であって、該方法は、該温血動物に、有効量の、請求項３０に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
- 前記障害が発作である、請求項３１に記載の方法。
- 前記障害が不安である、請求項３１に記載の方法。
- 前記障害がうつ病である、請求項３１に記載の方法。
- 前記障害が過敏性結腸である、請求項３１に記載の方法。
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