ES2213216T3 - Tetrahidropteridinas y piridilpiperazinas para el tratamiento de trastornos neurologicos. - Google Patents
Tetrahidropteridinas y piridilpiperazinas para el tratamiento de trastornos neurologicos.Info
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Abstract
SE EXPONEN ANTAGONISTAS DEL FACTOR DE LIBERACION DE LA CORTICOTROPINA (FLC) DE FORMULA (I) Y SU USO EN EL TRATAMIENTO DE LA ANSIEDAD, LA DEPRESION Y OTROS TRASTORNOS PSIQUIATRICOS Y NEUROLOGICOS.
Description
Tetrahidropteridinas y piridilpiperazinas para el
tratamiento de trastornos neurológicos.
La invención se refiere a compuestos y
composiciones farmacéuticas, y a procedimientos para su uso en el
tratamiento de trastornos siquiátricos y enfermedades neurológicas
incluyendo depresión aguda, trastornos relacionados con la ansiedad,
trastorno de estrés postraumático, parálisis supranuclear y
trastornos de la alimentación.
El factor de liberación de corticotropina
(denominado CRF en la presente memoria descriptiva), un péptido de
aminoácido 41, es el principal regulador fisiológico de la
proopiomelanocortina (POMC) -derived peptides secret. Gland
[J. Rivier et al., Proc. Nat. Acad. Sci. (USA) 80:4851
(1983); W. Vale et al., Science 213:1394
(1981). Además de esta función endocrina en la glándula
pituitaria, la localización inmunohistoquímica de CRF ha demostrado
que la hormona tiene una amplia distribución extrahipotalámica en el
sistema nervioso central y produce un amplio espectro de efectos
autonómicos, electrofisiológicos y del comportamiento coherentes con
una función neurotransmisora o neuromoduladora en el cerebro. [W.
Vale et al., Rec. Prog. Horm. Res. 39:245
(1983); G.F. Koob, Persp. Beba. Med. 2:39
(1985); E.B. De Spuza et al. J. Neurosci 5:
3189 (1985); También hay evidencia de que el CRF desempeña
una función significativa en la integración de la respuesta del
sistema inmunitario en los estresores fisiológicos e inmunológicos
[J.E. Blalock, Physiological Reviews 69:1 (1989); J.E.
Morley, Life Sci. 41:527 (1987)].
Los datos clínicos proporcionan la evidencia de
que el CRF tiene una función en los trastornos siquiátricos y en las
enfermedades neurológicas incluyendo, la depresión, los trastornos
relacionados con la ansiedad y los trastornos de la alimentación.
También se ha postulado una función del CRF en la etiología y la
patofisiología de la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de
Parkinson, la enfermedad de Huntington, la parálisis supranuclear
progresiva y la esclerosis lateral amiotrófica ya que están
relacionadas con la disfunción de las neuronas de CRF en el sistema
nervioso central (véase E.B. De Souza, Hosp. Practice 23:59
(1988)].
En los trastornos afectivos o la depresión mayor,
la concentración de CRF se incrementa significativamente en el
fluido cerebroespinal (CSF) de los individuos libres de fármacos
[C.B. Nemeroff et al., Science 226:1342 (1984);
C.M. Bamki et al., Am. J. Psychiatry 144:873
(1987); R.D. France et al., Biol. Psychiatry 28:86
(1987); M. Arato et al., Biol. Psychiatry 25:355
(1989). Además, la densidad de los receptores de CRF se
reduce significativamente en el córtex frontal de las víctimas de
suicido, consecuentes con una hipersecreción de CRF [C.B. Nemeroff
et al., Arch. Gen. Psychiatry 45:577 (1988)]. Además,
hay una respuesta de la adrenocorticotropina debilitada (ACTH) a la
CRF (administrada por vía intravenosa) observada en pacientes
deprimidos (P.W. Gold et al., Am. J. Psychiatry 141:619
(1984); F. Hosboet et al., Psychoneuroendocrinology
9:147 (1984) P.W. Gold et al., New Eng. J. Med.
314:1129 (1986)]. Los estudios preclínicos en ratas y
primates no humanos proporcionan un respaldo adicional a la
hipótesis de que la hipersecreción de CRF puede estar implicada en
los síntomas vistos en la depresión humana [R.M. Sapolsky, Arch.
Gen. Psychiatry 46:1047 (1989)]. Hay una evidencia
preliminar de que los antidepresivos tricíclicos pueden alterar los
niveles de CRF et por lo tanto modular los números de receptores de
CRF en el cerebro [Grigoriadis et al.,
Neuropsychopharmacology 2:53 (1989)].
También ha habido una función postulada para el
CRF en la etiología de los trastornos relacionados con la ansiedad.
El CRF produce efectos ansiogénicos en animales y se han demostrado
las interacciones entre los ansiolíticos de benzodiazepina/no
benzodiazepina y el CRF en una diversidad de modelos de ansiedad
del comportamiento [D.R. Britton et al., Life Sci.,
31:363 (1982); C.W. Berridge y A.J. Dunn Regul.
Peptides 16:83 (1986)]. Los estudios preliminares que
usan el CRF ovino a-helicoidal antagonista de los
receptores de CRF putativo (9-41) en una diversidad
de paradigmas del comportamiento demuestran que el antagonista
produce efectos de tipo "ansiolítico" que son cualitativamente
similares a las benzodiazepinas [C.W. Berridge y A.J. Dunn Horm.
Beba. 21:393 (1987), Brain Research Reviews 15:71
(1990)] Los estudios neuroquímicos, endocrinos y de unión de
receptores han demostrado todos las interacciones entre el CRF y
los ansiolíticos de benzodiazepina que proporcionan una evidencia
adicional de la implicación del CRF en estos trastornos. El
clordiazepóxido atenúa los efectos "ansiogénicos" del CRF
tanto en el ensayo de conflicto [K-T. Britton et
al., Psychopharmacology 86:170 (1985),
K-T. Britton et al.,
Psychopharmacology 94:306 (1988)] y en el ensayo de
sobresalto acústico [N.R. Swerdlow et al.,
Psychopharmacology 88:147 (1986) en ratas. El
antagonista de receptores de benzodiazepina
(Ro15-1788), que se encontraba sin actividad del
comportamiento solo en el ensayo de conflicto operante, invirtió
los efectos del CRF de una manera dependiente de una dosis mientras
que el agonista inverso de la benzodiazepina (FG7142) mejoró las
acciones del CRF (K-T. Britton et al.,
Psychopharmacology 94:306 (1988).
Todavía quedan por elucidar los mecanismos y los
sitios de acción a través de los cuales los ansiolíticos y los
antidepresivos estándar producen sus efectos terapéuticos. Sin
embargo se ha expuesto la hipótesis de que están implicados en la
supresión de la hipersecreción de CRF observada en estos
trastornos. Particularmente interesante es el hecho de que los
estudios preliminares que examinan los efectos de un antagonista de
receptores de CRF (CDF_{9-41}
a-helicoidal) en una diversidad de paradigmas del
comportamiento han demostrado que el antagonista produce efectos de
tipo "ansiolítico" cualitativamente similares a las
benzodiazepinas [véase G.F. y K-T. Britton In:
Corticotropin-releasing Factor: Basic and
Clinical Studies of a Neuropeptide, E.B. De Souza y C.B.
Nemeroff Eds., CRC Press p. 221 (1990)].
Diversas solicitudes de patente publicadas
describen compuestos antagonistas del factor de liberación de la
corticotropina. Entre éstas se encuentran la solicitud de PCT
US94/11050 de DuPont Merck, WO 95/33750 de Pfizer, WO 95/34563 de
Pfizer, y 95/33727 de Pfizer. La patente de los Estados Unidos
5.424.311 describe el uso antiviral de las azaquinoxalinas de la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que V, W, Y y Z son CH, CR^{1}, o N; X
puede ser oxígeno, azufre o NR^{2}; R^{1} puede ser alquilo,
alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo o alquilamino;
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} pueden ser hidrógeno, alquilo,
arilo o
heteroarilo.
La patente de los Estados Unidos 5.283.244
describe actividad antagonista de receptores de glutamato de
derivados condensados de pirazina de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Z representa C o N; R^{1} representa
un sustituyente de diazol o triazol; y los otros grupos R
representan hidrógeno o diversos sustituyentes tales como alquilo,
fenilo o
heterociclo
También hay que hacer mención de las Solicitudes
de Patente Europea EP-A-0074929, la
Solicitud de Patente Internacional WO95/33727 y las Patentes de los
Estados Unidos 4.665.182 y 4.701.455.
La invención se usa en la fabricación de un
medicamento para tratar un trastorno afectivo, la ansiedad, la
depresión o el síndrome del intestino irritable, el trastorno de
estrés postraumático, la parálisis supranuclear, la supresión
inmune, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad gastrointestinal,
la anorexia nerviosa u otros trastornos de la alimentación, síntoma
del síndrome de abstinencia de las drogas y del alcohol, la
drogadicción o un transtorno inflamatorio de un compuesto
antagonista de CRF de fórmula I:
o una sal o profármaco farmacéuticamente
aceptables del mismo; en la
que:
A es N o C-R^{11};
X es H, OR^{1},
(S(O)_{n}R^{1}, NR^{1}R^{2},
CR^{1}R^{2}R^{3}, fenilo (opcionalmente sustituido con
1-4 grupos independientemente elegidos entre
halógeno, haloalquilo C_{1}-C_{4}, nitro,
alquilo C_{1}-C_{4}, carboalcoxi
C_{2}-C_{5}, ciano, OH, alcoxi
C_{1}-C_{4}, SH, alquiltio
C_{1}-C_{4}, NH_{2}, alquilamino
C_{1}-C_{4}, dialquilamino
C_{2}-C_{8}, o fenilo) o heteroarilo
(opcionalmente sustituido en una o todas las posiciones permitidas
de valencias con grupos independientemente elegidos entre halógeno,
haloalquilo C_{1}-C_{4}, nitro, alquilo
C_{1}-C_{4}, carboalcoxi
C_{2}-C_{5}, ciano, OH, alcoxi
C_{1}-C_{4}, SH, alquiltio
C_{1}-C_{4}, NH_{2}, alquilamino
C_{1}-C_{4}, dialquilamino
C_{2}-C_{8}, o fenilo);
n es 0, N 1 ó 2;
R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{12}, alcoxialquilo
C_{2}-C_{12}, cicloalquilo
C_{3}-C_{12}, cicloalquilalquilo
C_{4}-C_{12}, alquenilo
C_{2}-C_{12}, alquinilo
C_{2}-C_{12}, aril(alquilo
C_{1}-C_{12}), dialquilaminoalquilo
C_{3}-C_{13}, cianoalquilo
C_{2}-C_{13}, carboalcoxi(alquilo
C_{1}-C_{12}) C_{2}-C_{5},
fenilo (opcionalmente sustituido con 1-4 grupos
independientemente elegidos entre halógeno, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, nitro, alquilo
C_{1}-C_{4}, carboalcoxi
C_{2}-C_{5}, ciano, OH, alcoxi
C_{1}-C_{4}, SH, alquiltio
C_{1}-C_{4}, NH_{2}, alquilamino
C_{1}-C_{4}, dialquilamino
C_{2}-C_{8}, o fenilo) o heteroarilo
(opcionalmente sustituido en una o todas las posiciones asignadas de
valencias con grupos independientemente elegidos entre halógeno,
haloalquilo C_{1}-C_{4}, nitro, alquilo
C_{1}-C_{4}, carboalcoxi
C_{2}-C_{5}, ciano, OH, alcoxi
C_{1}-C_{4}, SH, alquiltio
C_{1}-C_{4}, NH_{2}, alquilamino
C_{1}-C_{4}, dialquilamino
C_{2}-C_{8}, o fenilo);
R^{2} y R^{3} se eligen independientemente
entre H, alquilo C_{1}-C_{12}, alcoxialquilo
C_{2}-C_{12}, cicloalquilo
C_{3}-C_{12}, cicloalquilalquilo
C_{4}-C_{12}, alquenilo
C_{2}-C_{12}, alquinilo
C_{2}-C_{12}, aril(alquilo
C_{1}-C_{12}), dialquilaminoalquilo
C_{3}-C_{12}, cianoalquilo
C_{2}-C_{13}, carboxi
C_{1}-C_{4}, carboalcoxialquilo
C_{1}-C_{12},C(=O)CH_{3}, fenilo
(opcionalmente sustituido con 1-4 grupos
independientemente elegidos entre halógeno, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, nitro, alquilo
C_{1}-C_{4}, carboalcoxi
C_{2}-C_{5}, ciano, OH, alcoxi
C_{1}-C_{4}, SH, alquiltio
C_{1}-C_{4}, NH_{2}, alquilamino
C_{1}-C_{4}, dialquilamino
C_{2}-C_{8}, o fenilo) o heteroarilo
(opcionalmente sustituido en una o todas las posiciones permitidas
de valencias con grupos independientemente elegidos entre halógeno,
haloalquilo C_{1}-C_{4}, nitro, alquilo
C_{1}-C_{4}, carboalcoxi
C_{2}-C_{5}, ciano, OH, alcoxi
C_{1}-C_{4}, SH, alquiltio
C_{1}-C_{4}, NH_{2}, alquilamino
C_{1}-C_{4}, dialquilamino
C_{2}-C_{8}, o fenilo);
R^{4} es H, alquilo
C_{1}-C_{12}, alilo, propargilo o bencilo
(opcionalmente sustituido con 1-4 grupos
independientemente elegidos entre halógeno, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, nitro, alquilo
C_{1}-C_{4}, carboalcoxi
C_{2}-C_{5}, ciano, OH, alcoxi
C_{1}-C_{4}, SH, alquiltio
C_{1}-C_{4}, NH_{2}, alquilamino
C_{1}-C_{4}, dialquilamino
C_{2}-C_{8}, o fenilo);
R^{1} y R^{4}también se pueden tomar juntos,
junto con los otros cuatro átomos interconectados, para formar un
anillo de 5-6 átomos totales. Estando la secuencia
estructural entre el grupo X y el átomo de nitrógeno anular en
anillo constituida por el grupo
(CH_{2})_{p}W(CH_{2})_{q};
p y q son independientemente 0, N 1 ó 2;
W es CH_{2}, C(CH_{3})_{2},
C(=O), O, S o NCH_{3};
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son
independientemente elegidos entre H, alquilo
C_{1}-C_{4}, alilo, propargilo, fenilo
(opcionalmente sustituido con 1-4 grupos
independientemente elegidos entre halógeno, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, nitro, alquilo
C_{1}-C_{4}, carboalcoxi
C_{2}-C_{5}, ciano, OH, alcoxi
C_{1}-C_{4}, SH, alquiltio
C_{1}-C_{4}, NH_{2}, alquilamino
C_{1}-C_{4}, dialquilamino
C_{2}-C_{8}, o fenilo) o bencilo (opcionalmente
sustituido con 1-4 grupos independientemente
elegidos entre halógeno, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, nitro, alquilo
C_{1}-C_{4}, carboalcoxi
C_{2}-C_{5}, ciano, OH, alcoxi
C_{1}-C_{4}, SH, alquiltio
C_{1}-C_{4}, NH_{2}, alquilamino
C_{1}-C_{4}, dialquilamino
C_{2}-C_{8}, o fenilo);
R^{4}, R^{5} y R^{6} también se pueden
tomar juntos, junto con los dos átomos de interconexión, para
constituir bien un anillo de imidazol o tetrazol, estando el anillo
de imidazol opcionalmente sustituido con 1-2 grupos
seleccionados independientemente entre alquilo
C_{1}-C_{4} o fenilo
R^{5} y R^{6} también se pueden tomar juntos
para ser O, S o NR^{12};
R^{9} es fenilo (opcionalmente sustituido con
1-4 grupos elegidos entre halógeno, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, alquilo
C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{4}, dialquilamino
C_{2}-C_{6} nitro, carboalcoxi
C_{2}-C_{5} o ciano), piridilo (opcionalmente
sustituido con 1-4 grupos elegidos entre halógeno,
haloalquilo C_{1}-C_{4}, alquilo
C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{4}, dialquilamino
C_{2}-C_{6}, nitro, carboalcoxi
C_{2}-C_{5} o ciano), o pirimidilo
(opcionalmente sustituido con 1-4 grupos elegidos
entre halógeno, haloalquilo C_{1}-C_{4},
alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{4}, dialquilamino
C_{2}-C_{6}, nitro, carboalcoxi
C_{2}-C_{5} o ciano);
R^{10} es H, alquilo
C_{1}-C_{4} o ciano;
R^{11} es H, alquilo
C_{1}-C_{4} o halógeno;
R^{12} es H, alquilo
C_{1}-C_{4} o fenilo;
arilo es fenilo, bifenilo o naftilo; y
heterorilo es piridilo, pirimidinilo, triacinilo,
furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tienilo, imidazolilo,
tiazolilo, indolilo, pirolilo, oxazolilo, benzofuranilo,
benzotienilo, benztiazolilo, isoxazolilo o pirazolilo.
Los compuestos de fórmula I, distintos de
aquellos en los que R^{5} y R^{6} se toman juntos y son O, S o
NR^{12}, son nuevos. La invención incluye los nuevos compuestos de
fórmula I y las composiciones farmacéuticas que los contienen.
Los compuestos preferidos para su uso en la
invención son compuestos de fórmula (I) en la que
X es OR^{1}, NR^{1}R^{2},
CR^{1}R^{2}R^{3}, o fenilo (opcionalmente sustituido en la
posición 2 con CF_{3}, nitro, halógeno o ciano);
R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{12}, alcoxialquilo
C_{2}-C_{12}. cicloalquilo
C_{3}-C_{12}, cicloalquilalquilo
C_{4}-C_{12}, aril(alquilo
C_{1}-C_{12}), dialquilaminoalquilo
C_{3}-C_{12}, o fenilo (opcionalmente sustituido
con 1-4 grupos independientemente elegidos entre
halógeno, haloalquilo, nitro, alquilo
C_{1}-C_{4}, carboalcoxi
C_{2}-C_{5}, ciano, OH, alcoxi
C_{1}-C_{4}, SH, alquiltio
C_{1}-C_{4}, NH_{2}, alquilamino
C_{1}-C_{4}, dialquilamino
C_{2}-C_{8}, o fenilo);
R^{4} es H o alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{5} y R^{6} son o H o bien alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{4}, R^{5} y R^{6} también se pueden
tomar juntos, junto con los dos átomos de interconexión, para
constituir un anillo de tetrazol;
R^{9} es fenilo (opcionalmente sustituido con
1-4 grupos elegidos entre halógeno, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, alquilo
C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{4}, dialquilamino
C_{2}-C_{6}, nitro, carboalcoxi
C_{2}-C_{5} o ciano); 3-piridilo
(opcionalmente sustituido con 1-4 grupos elegidos
entre halógeno, haloalquilo C_{1}-C_{4}, alquilo
C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{4}, dialquilamino
C_{2}-C_{6}, nitro, carboalcoxi
C_{2}-C_{5} o ciano), o 5 pirimidilo
(opcionalmente sustituido con 1-4 grupos elegidos
entre halógeno, haloalquilo C_{1}-C_{4},
alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo
C-_{2}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{4}, dialquilamino
C_{2}-C_{6}, nitro, carboalcoxi
C_{2}-C_{5} o ciano);
R^{10} es CH_{3};
y R^{11} es H.
Los compuestos más preferidos en la invención son
de la Fórmula (I) en la que:
A es N;
X es NR^{1}R^{2} o
CR^{1}R^{2}R^{3};
R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{6} o alcoxialquilo
C_{2}-C_{8};
R^{2} y R^{3} son independientemente H,
alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxialquilo
C_{2}-C_{8};
R^{4} es H;
R^{5} y R^{6} son H;
R^{7} y R^{8} son independientemente H o
CH_{3};
y R^{9} es fenilo (opcionalmente sustituido con
1-4 grupos elegidos entre halógeno, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, alquilo
C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{4}, dialquilamino
C_{2}-C_{6}, nitro, carboalcoxi
C_{2}-C_{5} o ciano);
Específicamente preferidos a causa de su
actividad biológica son los siguientes compuestos:
8-(2-bromo-4-isopropilfenil)-4-(etilbutilamino)-2-metil-5,6,7,8-tetrahidropteridina;
8-(2-cloro-4,6-dimetoxifenil)-4-(etilbutilamino)-2-metil-5,6,7,8-tetrahidropteridina;
4-(etilbutilamino)-2-metil-8-(2,4,6-trimetilfenil)-5,6,7,8-tetrahidropteridina;
y
4-(1-metoxi-2-butil)amino)-2-metil-8-(2,4,6-trimetilfenil)-5,6,7,8-tetrahidropteridina;
Numerosos compuestos de la invención tienen uno o
más centros o planos asimétricos. A menos que se indique otra cosa,
se incluyen todas las formas quirales (enantioméricas y
diastereoméricas) y racémicas en la presente invención. Numerosos
isómeros geométricos de olefinas, enlaces dobles C=N y similares
pueden estar presentes en los compuestos y se contemplan todos los
isómeros estables en la presente invención. Los compuestos se
pueden aislar en formas ópticamente activas o racémicas. Es bien
conocida en la técnica la manera de preparar formas ópticamente
activas, mediante la resolución de formas racémicas o la síntesis
de materiales de partida ópticamente activos. Todos las formas
quirales (enantioméricas y diastereoméricas) y racémicas y todas
las formas isoméricas geométricas de una estructura están
destinadas, a menos que se indique específicamente la forma
estereoquímica o isomérica específica.
El término "alquilo" incluye tanto el
alquilo de cadena ramificada como de cadena recta que tienen el
número especificado de átomos de carbono. "Alquenilo" incluye
las cadenas de hidrocarburo de una configuración recta o ramificada
y uno o más enlaces carbono-carbono insaturados que
se pueden dar en cualquier punto estable a lo largo de la cadena,
tal como etenilo, propenilo, y similares. "Alquinilo" incluye
cadenas de hidrocarburo de configuración recta o ramificada y uno o
más enlaces triples carbono-carbono que se pueden
dar en cualquier punto estable a lo largo de la cadena, tal como
etinilo, propinilo, y similares. "Haloalquilo" está destinado a
incluir tanto el alquilo de cadena ramificada como de cadena recta
que tienen el número especificado de átomos de carbono, sustituido
con 1 o más halógenos; "alcoxi" representa un grupo alquilo de
número indicado de átomos de carbono fijados a través de un puente
de oxígeno; "cicloalquilo" está destinado a incluir grupos de
anillos saturados, que incluyen sistemas de anillos mono-, bi- o
policíclicos, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo y así sucesivamente. "Halo" o "halógeno"
incluye fluoro, cloro, bromo y yodo.
El término "sustituido", tal como se usa en
la presente memoria descriptiva, significa que se sustituye uno o
más hidrógenos sobre el átomo designado con una selección del grupo
indicado, siempre que no se sobrepase la valencia normal del átomo
designado y que la sustitución dé como resultado un compuesto
estable. Cuando un sustituyente es ceto (es decir, =O), entonces se
sustituyen 2 hidrógenos sobre el átomo.
Las combinaciones de los sustituyentes y/o las
variables sólo son permisibles si dichas combinaciones dan como
resultado compuestos estables. Por "compuesto estable" o
"estructura estable" se entiende un compuesto que es suficiente
fuerte para resistir el aislamiento con un grado útil de pureza de
una mezcla de reacción, y la formulación en un agente terapéutico
eficaz.
El término "grupo protector de aminoácidos
apropiado" significa cualquier grupo conocido en la técnica de
síntesis orgánicas para la protección de grupos amina o ácidos
carboxílico. Dichos grupos protectores amina incluyen los
mencionados en Greene y Wuts, "Protective Groups in Organic
Synthesis" John Wiley & Sons, Nueva York (1991) y "The
Peptides: Analysis, Synthesis, Biology", Vol. 3, Academic Press,
Nueva York (1981), cuya descripción se incorpora por este medio a
modo de referencia. Los Ejemplos de los grupos protectores amina
incluyen, pero no se limitan a, lo siguiente: 1) tipos de acilo tal
como formilo, trifluoroacetilo, ftalilo, y
p-toluenosulfonilo; 2) tipos de carbamato aromático tales
como benziloxicarbonilo (Cbz) y benziloxicarbonilos sustituidos,
1-(p-bifenil)-1-metiletoxicarbonilo,
y 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc); 3) tipos de
carbamato alifático tales como terc-butiloxicarbonilo (Boc),
etoxicarbonilo, diisopropilmetoxicarbonilo, y aliloxicarbonilo; 4)
tipos de alquilcarbamato cíclico tales como ciclopentiloxicarbonilo
y adamantiloxicarbonilo; 5) tipos de alquilo tales como
trifenilmetilo y benzilo; 6 tipos de trialquilsilano tal como
trimetilsilano; y 7) tipos que contienen tiol tales como
feniltiocarbonilo y ditiasuccinoilo.
El término "aminoácido" tal como se usa en
la presenta memoria descriptiva se refiere un compuesto orgánico que
contiene tanto un grupo aminoácido como un grupo carboxilo ácido.
Incluidos en este término se encuentran los aminoácidos naturales,
los aminoácidos modificados y no usuales, así como los aminoácidos
que son conocidos por producirse biológicamente en forma libre o
combinada pero que normalmente no se producen en las proteínas.
Incluidos en este término se encuentran los aminoácidos modificados
y no usuales, tales como los descritos en, por ejemplo Roberts y
Vellaccio (1983) The Peptides, 5: 342-429,
cuyo estudio se incorpora en la presente a modo de referencia. Los
aminoácidos modificados o no usuales que se pueden utilizar para
poner en práctica la invención incluye, pero no se limitan a,
D-aminoácido, hidroxilisina,
4-hidroxiprolina, un aminoácido protegido de
N-Cbz, ornitina, ácido
2,4-diaminobutírico, norleucina, ácido
N-metilaminobutírico, naftilalanina, fenilglicina,
\beta-fenilprolina, terc-leucina,
4-aminociclohexilalanina.
N-metilnorleucina,
3,4-dehidroprolina,
N,N'-dimetilaminoglicina,
N-metilaminoglicina, ácido
4-aminopiperidin-4-carboxílico,
ácido 6-aminocapóico, ácido
trans-4-(aminometil)-ciclohexanocarboxílico,
ácido 2-, 3- y 4-(aminometil)-benzoico, ácido
1-aminociclopentanocarboxílico, ácido
1-aminociclopropanocarboxílico y ácido
2-benzil-5-aminopentanóico.
El término "residuo aminoácido" tal como se
usa en la presente memoria descriptiva se refiere a la porción de un
aminoácido (tal como se define en la presente memoria descriptiva)
que está presente en un péptido.
El término "péptido" tal como se usa en la
presente memoria descriptiva se refiere a un compuesto constituido
por dos o más aminoácidos (tal como se define en la presente memoria
descriptiva) que se unen mediante un enlace peptídico. L término
"péptido" también incluye los compuestos que contienen tanto
los componentes peptídicos como no peptídicos, tal como los residuos
miméticos seudopeptídicos o peptídicos u otros componentes no
aminoácidos. Dicho compuesto que contiene tanto componentes
peptídicos como no peptídicos también se puede denominar "análogo
peptídico".
El término "enlace peptídico" se refiere a
un enlace amido covalente formado por la pérdida de una molécula de
agua entre el grupo carboxilo de un aminoácido y el grupo amino de
un segundo aminoácido.
El término "sales farmacéuticamente
aceptables" incluye las sales de ácido o de base de los
compuestos de las fórmulas (I) y (II). Los Ejemplos de sales
farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales
de ácidos minerales u orgánicos de residuos básicos tales como las
aminas; las sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales
como los ácidos carboxílicos; y similares.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de la invención se pueden preparar haciendo reaccionar
las formas de base o ácido libres de estos compuestos con una
cantidad estoquiométrica de la base o el ácido en agua o en un
solvente orgánico, o en una mezcla de ambos; generalmente; medios no
acuosos como el éter, el acetato de etilo, el etanol, el
isopropanol o el acetonitrilo que son preferidos. Las listas de las
sales apropiadas se encuentras en Remington's Pharmaceutical
Sciences, 17ª Ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p.
148, cuya descripción se incorpora en la presente a modo de
referencia.
Se considera que los "profármacos" son
cualquier excipiente unido covalentemente que libera el fármaco
progenitor de fórmula (I) o (II) in vivo cuando dicho
profármaco se administra a un sujeto mamífero. Los profármacos de
los compuestos de fórmula (I) y (II) se preparan modificando los
grupos funcionales presentes en los compuestos de tal manera que se
escindan las modificaciones, bien por manipulación rutinaria o in
vivo, de los compuestos progenitores. Los profármacos incluyen
los compuestos en los que los grupos hidroxi, amina o sulfhidrilo se
unen a cualquier grupo que, cuando se administra a un sujeto
mamífero, se escinde para formar un grupo hidroxilo, amino o
sulfhidrilo libre, respectivamente. Los ejemplos de profármacos
incluyen, pero no se limitan a, derivados de acetato, formiato y
benzoato de grupos funcionales alcohol y amina en los compuestos de
fórmulas (I) y (II); y similares.
El término "cantidad terapéuticamente
eficaz" de un compuesto de la invención se refiere a una cantidad
eficaz para antagonizar el nivel anormal de CRF o tratar los
síntomas del trastorno afectivo, la ansiedad o la depresión en un
paciente.
La síntesis de los compuestos de Fórmula (I) en
la que A = N se puede iniciar con los compuestos de amidina de
Fórmula (II) (Esquema I), que están comercial o sintéticamente
disponibles a partir del calentamiento de un compuesto de nitrilo y
una sal de amonio. El compuesto (II) se puede condensar entonces con
un éster de malonato (usando condiciones tales como sodio en etanol)
para obtener un compuesto de dihidroxi-pirimidina de
Fórmula (III). La nitración en la posición 5 se puede conseguir a
través del uso de dichas condiciones como ácido nítrico condensado
con o sin la presencia de otro ácido tal como ácido glacial o
sulfúrico concentrado. Los grupos hidroxi de los compuestos nitrados
de Fórmula (IV) se puede convertir entonces en grupos de escisión
(Y), que incluyen cloro, bromo, toluenosulfonato o metanosulfonato.
El compuesto dicloro (Fórmula V), Y = Cl) se puede preparar a partir
de dihidroxi por un reactivo tal como oxicloruro de fósforo, con o
in la asistencia de un catalizador tal como dietilanilina. El
compuesto bis(toluenosulfonato) (Fórmula (V), Y =
OSO_{2}C_{6}H_{4}CH_{3}), se puede preparar a partir del
compuesto de dihidroxi por el tratamiento con un reactivo tal como
anhídrido toluenosulfónico. La cuidadosa adición de un equivalente
de una forma apropiada de un compuesto X-H al
compuesto de Fórmula (V) da como resultado la sustitución de uno de
los grupos Y por un grupo X. Esto es de una utilidad particular
cuando el grupo X representa un átomo nucleofílico, tal como el
nitrógeno, el azufre o el oxígeno. Las condiciones que facilitarán
esta transformación incluyen la presencia optativa de bases tales
como hidruro de sodio, trietilamina, diisopropiletilamida o
carbonato potásico, en solventes tales como
tetrahidrofurano, dimetilformamida, dimetilsulfoxido, cloruro de
metileno, acetonitrilo o etanol, a temperaturas
apropiadas.
Alternativamente, en el caso en el que X
representa un grupo sin que esté disponible un compuesto
X-H nucleofílico correspondiente, se puede condensar
un compuesto de Fórmula (II) con un cetoéster apropiadamente
sustituido (usando condiciones similares a las de la condensación de
malonato) para obtener un compuesto de Fórmula (VII). Las
condiciones de nitración similares a las descritas anteriormente se
pueden usar entonces para preparar el compuesto de nitro (VIII). La
conversión del grupo pirimidona en el grupo Y deseado se puede
llevar a cabo entonces usando las mismas condiciones descritas
anteriormente para la transformación de (IV) en (V).
Una tercera alternativa implica el tratamiento de
los compuestos de Fórmula (V) con un compuesto
R^{9}-NH_{2}. Se pueden encontrar condiciones
para cada grupo Y de manera que un grupo Y sea sustituido por
R^{9}-NH, y que el otro sea hidrolizado a la
pirimidona. (Fórmula del compuesto (IX). Por ejemplo, par Y = Cl, la
conversión se puede efectuar mediante la adición lenta de una
solución de dimetilsulfoxido de un equivalente de
R^{9}-NH_{2} a una solución de dimetilsulfoxido
del compuesto (V). Seguido de una preparación acuosa. La pirimidiona
de fórmula (IX) se puede convertir en un compuesto portador de Y
(Formula (X) usando las condiciones descritas anteriormente para
(IV) en (V). El grupo Y se puede sustituir entonces con X de manera
análoga a la transformación de (V) en (VI) para proporcionar un
compuesto de fórmula (XI).
Alternativamente, el compuesto de Fórmula (VI) se
puede convertir en el compuesto de Fórmula (XI) mediante tratamiento
con el compuesto R^{9}-NH_{2}. Las condiciones
apropiadas para esta reacción incluyen el tratamiento con un exceso
de hidruro sódico calentando a reflujo tolueno o calentando los dos
compuestos junto en un solvente alcohólico (etanol, propanol,
butanol, etilenglicol, etoxietoxietanol) u otros solventes polares o
apróticos (tales como dimetilformamida, 1,4 -dioxano, dimetoxietano
o diglima) sin una base para efectuar el acoplamiento.
El esquema II muestra la adición del segundo
anillo sobre el anillo de pirimidina. El grupo nitro del compuesto
de Fórmula (XI) se puede reducir a un grupo amino usando
condiciones tales como el ditionito de sodio, la hidrogenación
catalítica, el hierro o el zinc. El compuesto de Fórmula (XII) se
puede tratar con una base tal como hidruro de sodio (en solventes
tales como dimetilformamida, dimetilsulfoxido,
1,4-dioxano, tetrahidrofurano, etc.), seguido de un
reactivo de la fórmula general
Y-CR^{7}R^{8}-CO_{2}R, donde Y
es halógeno o seudohalógeno, y la estructura de R es sólo importante
si
se desea la retirada del grupo antes de la
cristalización. La ciclización del compuesto de Fórmula (XIV) se
puede lleva a cabo calentando en un solvente tal como etanol,
dimetilformamida, etc., a unas temperaturas que varían entre la
temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente. Un
aditivo tal como una fuente ácida (tal como ácido toluenosulfónico,
ácido clorhídrico acuoso, etc.), una base (trietilamina, hidróxido
sódico, et.), o un catalizador físico (tal como tamices moleculares)
se pueden añadir, en cantidades que varían entre catalíticas y
estoquiométricas y un exceso de estas. En la práctica, la
ciclización de (XIII) es a menudo muy fácil, particularmente cuando
R es alquilo inferior, y se produce espontáneamente en el medio de
reacción de la alquilación del compuesto (XII). El compuesto
ciclizado (CIV) se puede alquilar con el grupo R^{4} mediante el
primer tratamiento con una base tal como hidruro desodio en un
solvente tal como dimetilformamida o dimetilsulfoxido, y a
continuación con un reactivo de alquilación (tal como un compuesto
portador de halógeno- o seudohalógeno) que proporciona el grupo
R^{4}, para proporcionar el compuesto de fórmula (XV). Llegados a
este punto, los compuestos derivados de la alquilación de
bromoacetato del compuesto (XI) se puede alquilar con los grupos
R^{7} y R^{8} apropiados mediante tratamiento con una base
fuerte tal como hidruro de sodio, diisopropilamida de litio o
hexametildisilazida de sodio, y a continuación los agentes de
alquilación que llevan los grupos R^{7} y R^{8}, dando como
resultado el compuesto de Fórmula
(XV).
Los compuestos (XV) es un intermedio clave que
se puede usar para generar variaciones de fórmula (I). Por ejemplo,
el grupo carbonilo (XV) se puede reducir con reactivos tales como
hidruro de litio aluminio, borano (complejado con tetrahidrofurano u
otros ligandos apropiados) o hidruro de diisobutilaluminio, que
generarán un compuesto de Fórmula (XVI). El grupo carbonilo se puede
sustituir con los grupos R^{5} y R^{6} usando reactivos de
organomagnesio u organolitio apropiadamente sustituidos, para
preparar compuestos de Fórmula (XVII). El grupo carbonilo del
compuesto (XV) se puede convertir en tiocarbonilo mediante el
tratamiento con reactivos tales como el Reactivo de Lawesson o
pentasulfuro de fósforo en solventes apropiados (tolueno, benceno,
etc.). El grupo tioamida del compuesto (XVIII) se puede convertir en
amidina usando el procedimiento de Roba et al.,
(Tetrahedron Letters 1992, 33,
2803-2804), que implica el tratamiento con una amina
de fórmula R^{11}-NH_{2} y un catalizador tal
como una sal (II) de mercurio. Esto dará como resultado la síntesis
de un compuesto de Fórmula (XIX).
Los compuestos de Fórmula (I) compuesto por un
anillo de piridina condensado ( A = CH) se puede preparar usando
tecnología muy similar a la presentada en el Esquema II. En este
caso, sin embargo, el material de partida no es de estructura
(XI),
sino que es de fórmula estructural (XXV) (Esquema
III). Este compuesto se puede preparar partiendo de un compuesto de
lactona de fórmula (XX), disponible por dimerización de un cetoéster
R10C(=O)CH2CO2Et según el procedimiento de Arndt (Oreg.
Syn., Coll. Vol III, p. 231), seguido de la desacilación según
el procedimiento de Collie et al., (J. Chem. Soc.
1907, 91 p. 787 y las referencias hechas en esta obra). El
átomo de oxígeno anular se puede sustituir con nitrógeno por
tratamiento con hidróxido de amonio acuoso concentrado, según el
procedimiento de Wang (J. Heterocyclic Chem. 1970, 1,
389-392). El compuesto (XXI) se puede nitrar de
manera similar a la transformación del compuesto (II) para
proporcionar el compuesto (XXII). Los grupos hidroxi del compuesto
(XXII) se puede convertir en grupos de partida Y usando las técnicas
mencionadas anteriormente para la conversión del compuesto (IV) en
(V). El grupo Y C^{4} se puede sustituir selectivamente con un
grupo X nucleofílico, y el otro grupo Y en el compuesto (XXIV) se
puede sustituir con NHR^{9} por tratamiento con un compuesto
R^{9}NH_{2}, bien sin solvente o con un solvente apropiado (tal
como un alcohol de alta ebullición) a temperaturas suficientemente
elevadas para efectuar el acoplamiento. El compuesto (XXV) se
puede emplear entonces del mismo
modo
general como par el compuesto (XI) para generar
los compuestos de Fórmula
(I).
Además la funcionalización de esta clase de
compuestos se puede llevar a cabo usando un compuesto de Fórmula
(XXVI) (Esquema IV), que representa piridina un compuesto de
piridina (bien no ciclizado, como los compuestos (XI) o (XXV), o un
compuesto ciclizado) que lleva un grupo Y de partida El grupo Y se
puede sustituir con fenilo o piridilo usando reacciones de
acoplamiento empleando un compuesto de fenilo (o piridilo) de
Fórmula (XXVII) o (XXIX)) y un catalizador apropiado de paladio. Por
ejemplo, se pueden acoplar los ácidos arilborónicos (Z =
B(OH)_{2}) al haluro heterocíclico usando cantidades
catalíticas de tetrakis (trifenilfosfina)paladio; que es el
procedimiento de Suzuki et al., (Synthetic
Communications 1981, 11, p, 513-519). Otros
reactivos apropiados para esta reacción de acoplamiento incluyen
reactivos de organomagnesio (Z = MgBr o MgCl) (con catálisis de
cloruro (II) de níquel según el procedimiento de Sugimori et
al., Synthetic Communications 1991 21, p.
481-487) o reactivo de organozinc (Z = ZnCl) (según
el procedimiento de Negishi et al., J. Org. Chem.
1977 42, p. 1821-1823).
En el compuesto (XXVI) se pueden introducir otros
sustituyentes de carbono mediante tratamiento con una sal de sodio
(generada por el uso de una base tal como etoxido de sodio o hidruro
de sodio) de un reactivo de metina o metileno activo (es decir,
cuando B y D son grupos que estabilizan los aniones adyacentes,
tales como ceto, carboalcoxi, ciano, alquil- o arilsulfonilo, etc.).
Los compuestos resultantes de Fórmula (XXXI) se pueden modificar
además, por conversión de los grupos B y D en los grupos R^{2} y
R^{3}. Los expertos en la técnica de la síntesis orgánicas
entenderán fácilmente las posibles variaciones de estas
conversiones para preparar una serie de diferentes sustituyentes de
los grupos R^{1}, R^{2} y R^{3}.
La preparación de los compuestos de Fórmula (I)
en los que los grupos R^{1} y R^{4} se toman juntos para formar
un anillo se puede llevar a cabo empezando por un compuesto de
Fórmula (XXIII) (Esquema V), cuando se entiende que X' designa un
grupo NHR^{2}, OH, SH o CHR^{2}R^{3}. Este compuesto se puede
tratar con una base (tal como hidruro de sodio) en un solvente
apropiado, seguido de un reactivo que lleva terminales reactivos en
ambos extremos (por ejemplo un dihaloalcano, un haloéster, etc.).
Los grupos X' y amida NH se acoplarán con dicho reactivo en estas
condiciones para formar el tercer anillo de (compuesto (XXXIV). El
grupo amida se puede modificar entonces como se describe
anteriormente para proporcionar entonces el producto final de
Fórmula (XXXV).
Los compuestos de Fórmula (I) en la que los
grupos R^{4}, R^{5} y R^{6} se toman juntos para formar un
anillo heteroaromático se pueden preparar usando la estrategia
mostrada
en el esquema VI. El compuesto (XIV) se puede
convertir en amidina (XXXVI), usando las condiciones descritas
anteriormente para la preparación del compuesto (XIX). La amidina se
trata con un \alpha-halo- o
\alpha-hydroxicetona, en condiciones tales como
calentando a reflujo alcohol, para obtener el compuesto de imidazol
(XXXVII). El compuesto (XIV) se puede convertir en el compuesto de
tetrazol condensado (XXXVIII) usando las condiciones de Duncia et
al., (J. Org. Chem. 1991, 56, p.
2395).
Los procedimientos experimentales mencionados a
continuación en los Ejemplos 1, 17, 24, 42, 131, 143, 155 y 248 se
pueden usar en la preparación de todos los compuestos mostrados en
las Tablas I (pirimidinas) y II (piridinas).
Parte
A
Una solución de
4,6-dicloro-2-metil-5-nitropirimidina
(preparada usando los procedimientos de Albert, et al., J.
Chem. Soc. 1954, p. 3822) (2.77g, 13,3 mmol) en etanol
absoluto (25 ml) se enfrió a 0ºC, y se trató con trietilamina (2,00
ml, 13,2 mmol). A continuación una solución de etilbutilamina (1,80
ml, 13,2 mmol) en etanol se añadió gota a gota agitando. La mezcla
se agitó y se calentó a temperatura ambiente durante una noche, a
continuación se dividió entre agua y acetato de etilo (100 ml cada
uno). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera acuosa
saturada (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró
y se evaporó. El residuo se separó por cromatografía en columna (gel
de sílice, diclorometano) para obtener
4-cloro-6-(etilbutilamino)-2-metil-5-nitropirimidina
en forma de un aceite (3,34 g, 12,2 mmol, 92%). Datos espectrales:
TLC R_{F} 0,59 (diclorometano). RMN de ^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 3,45 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,38 (2H, t, J = 7,7
Hz), 2,50 (3H, s), 1,62-1,52 (2H, m),
1,38-1,26 (2H, m), 1,20 (3H, t, J = 7,0 Hz), 0.94
(3H, t, J = 7,3 Hz). EM (NH_{3}-Cl): m/e
276 (4), 275 (40), 274 (16), 273 (100).
Parte
B
El producto de la Parte A anterior (2,97 g, 10,9
mmol) se disolvió en una solución de etoxietoxietanol (11 ml), y se
trató con
2-bromo-4-isopropilanilina
(2,34 g, 10,9 mmol). La mezcla se calentó a 120ºC durante 4 horas, a
continuación se enfrió y se dividió entre agua y acetato de etilo
(100 ml cada uno). La fase orgánica se separó y se lavó con dos
porciones adicionales de agua (100 ml cada uno) y salmuera (100 ml).
Las fases acuosas se volvieron a extraer en secuencia con más
acetato de etilo (100 ml). Los extractos se combinaron, se secaron
sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El residuo se
separó por cromatografía en columna (gel de sílice, 5:95 acetato de
etilo-hexano) para obtener
6-(2-bromo-isopropilfenilamino)-4-(etilbutilamino)-2-metil-5-nitropirimidina
en forma de un aceite (3,05 g, 6,77 mmol, 62%). Datos espectrales:
TLC R_{F} 0,56 (20:80 acetato de etilo-hexano).
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 10,30 (1H, s ancho),
8,32 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,45 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,19 (1H, dd, J
= 7,0 Hz), 2,40 (3H, s), 1,70-1,58 (2H, m),
1,39-1,29 (2H, m), 1,26 (3H, t, oscurecido), 1,25
(6H, d, J = 7,0 Hz), 0,94 (3H, t, J = 7,1 Hz). EM
(NH_{3}-Cl): m/e 453 (4), 452 (100), 451
(26), 450 (99).
Parte
C
El producto de la Parte B anterior (256 mg, 568
\mumol) se disolvió en 1:1 de dioxano agua (3 ml), y se trató con
hidróxido de amonio acuoso concentrado (0,5 ml). A esto se añadió,
con agitación, ditionito de sodio sólido (440 mg, 2,53 \mumol) en
3 porciones durante 1 hora. La solución resultante se agitó durante
8 horas más, a continuación se dividió entre agua y acetato de
etilo (100 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre
sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El material residual se
purificó por elución a través de escaso tampón de gel de sílice
(20:80 acetato de etilo:hexano), y su evaporación proporcionó
5-amino-6-(2-bromo-4-isopropilfenilamino)-4-(etilbutilamino)-2-metilpirimidina
bruto en forma de un aceite (198 mg, 472 \mumol, 83%). Datos
espectrales: TLC R_{F} 0,26 (10:90 acetato de
etilo-hexano). RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}):
\delta 8,15 (1H, d, J = 8,4, 2,2 Hz), 7,38 (1H, d, J = 2,2 Hz),
7,15 (1H, dd, J = 8,4, 2,2 Hz), 7,04 (1H, s ancho),
3,30-3,19 (4H, m), 3,08 (2H, s ancho), 2,85 (1H,
hepteto, J = 7,0 Hz), 2,47 (3H, s), 1,57-1,44 (2H,
m), 1,39-1,26 (2H, m), 1,23 (6H, d, J = 7,0 Hz),
1,11 (3H, t, J = 7,0 Hz), 0,91 (3H, t, J = 7,1 Hz). EM
(NH_{3}-Cl): m/e 424 (3), 423 (24), 422
(100), 421 (26), 420 (100).
Parte
D
La dispersión de hidruro de sodio en aceite
mineral (0,26 g p/p, 5,42 mmol) se lavó con hexano, y el hexano se
decantó. El sólido restante se secó a vacío y se suspendió en
dimetilformamida anhidro (5 ml). La suspensión resultante se enfrió
en un baño de hielo, mientras se introducía lentamente el producto
de la Parte C anterior (1,78 g, 4,23 mmol) en una solución de
dimetilformamida (5 ml) mediante una jeringa. Después de terminar la
evolución del hidrógeno, la mezcla se trató lentamente con
bromoacetato de etilo (0,47 ml, 4,24 mmol) mediante jeringa, y la
mezcla se agitó durante 10 horas. Se dividió en agua y acetato de
etilo (100 ml cada uno), y la fase orgánica se lavó con dos
porciones adicionales de agua (100 ml cada una) y salmuera. Las
fases acuosas se volvieron a extraer en secuencia con acetato de
etilo (100 ml), y los extractos se combinaron, se secaron sobre
sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El residuo se separó
por cromatografía en columna (gel de sílice, 10:90 acetato de
etilo-hexano) para obtener el producto del título en
forma de un sólido (1,35 g, 2,93 mmol, 69%). Datos espectrales: p.f.
146-147ºC. TLC R_{F} 0,49 (50:50 acetato de
etilo-hexano). RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}):
\delta 7,53 (1H, s), 7,36 (1H, s ancho), 7,25 (2H, s), 4,44 (1H,
d, J = 15 Hz), 4,25 (1H, d, J = 15 Hz), 3,29-3,15
(4H, m), 2,94 (1H, hepteto, J = 7,0 Hz), 2,29 (3H, s),
1,54-1,45 (2H, m), 1,39-1,29 (2H,
m), 1,28 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,11 (3H, t, J = 7,1 Hz), 0,92 (3H, t,
J = 7,1 Hz). EM (NH_{3}-Cl): m/e 464 (3),
463 (24), 462 (100), 461 (26), 460 (99). Análisis calculado para
C_{22}H_{30}BrN_{5}O: C, 57,39; H, 6,58; N, 15,21; Encontrado:
C, 56,74; H, 6,02; N, 14,41.
\newpage
Ejemplos 143 y
155
Parte
A
La suspensión de hidruro de sodio en aceite
mineral (200 mg de 50% p/p, 4,17 mmol) se lavó con hexano, se secó a
vacío y se suspendió en dimetilformamida anhidro (5 ml). La
suspensión se enfrió a 0º mientras se añadió lentamente mediante
jeringa una solución del compuesto del Ejemplo 1 (1,58 g, 3,43 mmol)
en dimetilformamida (5 ml). La mezcla resultante se agitó durante 1
hora, y a continuación se trató con yoduro de metilo (0,30 ml, 4,82
mmol) con jeringa. La mezcla se agitó durante una noche, a
continuación se dividió en agua y acetato de etilo (100 ml cada
uno). La fase orgánica se lavó con dos porciones adicionales de agua
y una solución de salmuera. Las fracciones acuosas se volvieron a
extraer en secuencia con más acetato de etilo, y las fases orgánicas
se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se
evaporaron. El aceite residual se separó por cromatografía en
columna (gel de sílice, 10:90 acetato de
etilo-hexano) para obtener dos fracciones. El primer
compuesto fuera de la columna fue el compuesto del título del
Ejemplo 155 (150 mg, 0,31 mmol, 89%): TLC R_{F} 0,29 (20:80
acetato de etilo-hexano). RMN de ^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 7,50 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,33 (1H, d, J =
8,0), 7,21 (1H, dd, J = 8,0, 1,8 Hz), 4,23 (1H, q, J 7,3 Hz), 3,22
(3H, s), 3,19 (4H, ancho), 2,92 (1H, hepteto, J = 7,0 Hz), 2,30 (3H,
s) 1,55 (2H, ancho), 1,43-1,00 (8H, ancho), 1,27
(6H, d, J = 7,0 Hz), 0,91 (3H, t ancho, J = 7 Hz), 1,27 (6H, d, J =
7,0 Hz), 0,91 (3H, t ancho, J = 7 Hz). EM
(NH_{3}-Cl): m/e 492 (3), 491 (28), 490
(96), 489 (30), 488 (100). El segundo compuesto fuera de la columna
fue el compuesto del título del Ejemplo 143 (1,30 G, 2,74 mmol,
809%): TLC R_{F} 0,22 (20:80 acetato de
etilo-hexano). RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}):
\delta 7,48 (1H, s), 7,21 (2H, s), 4,19 (2H, ancho), 3,21 (3H,
s), 3,18 (4H, ancho), 2,91 (1H, hepteto, J = 6,6 Hz), 2,30 (3H, s)
1,55-1,46 (2H, m), 1,35-1,25 (2H,
m), 1,27 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,11 (3H, t ancho, J = 7 Hz), 0,90
(3H, t, J = 7 Hz). EM (NH_{3}-Cl): m/e 478
(3), 477 (28), 476 (98), 475 (30), 474 (100).
Se trató una solución del compuesto del Ejemplo 1
(650 mg, 1,41 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (5 ml) con una
solución de tetrahidrofurano de borano (3 ml), 1 M, 3 mmol). La
solución resultante se agitó durante 20 horas, a continuación se
vertió lentamente con agitación a bicarbonato sódico 1N (10 ml). La
mezcla se agitó hasta terminarse la evolución gaseosa, a
continuación se extrajo con diclorometano (dos veces 30 ml). Los
extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de
sodio, se filtraron y se evaporaron. El material residual se
purifico por elución a través de un pequeño tampón de gel de sílice
(30:70 acetato de etilo-hexano) y la evaporación
proporcionó el producto del título bruto en forma de un aceite (429
mg, 1,04 mmol, 74%). TLC R_{F} 0,50 (30:70 acetato de
etilo-hexano). RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}):
\delta 7,50 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,24 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,18
(1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 3,88-3,39 (5H, m ancho),
3,22-3,09 (4H, m), 2,91 (1H, hepteto, J = 7,0 Hz),
2,25 (3H, s), 1,52-1,41 (2H, m),
1,38-1,24 (2H, m), 1,27 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,08
(3H, t, J = 7,1 Hz), 0,91 (3H, t J = 7,0 Hz). EM (ESI): m/e
450 (3), 449 (23), 448 (98), 447 (25), 446 (100). Se obtuvo un
derivado sólido por precipitación de la sal de hidrocloruro a partir
de éter, punto de fusión 79-81ºC.
Parte
A
Se trató una solución de ácido
2-trifluorometilfenilborónico (preparado según los
procedimientos descritos en la revista por N. Miyaura y A. Suzuki,
Chem. Rev. 1995, 95, p. 2457) (1,00 g, 5,27 mmol),
4,6-dicloro-2-metil-5-nitropirimidina
(0,91 g, 4,39 mmol) y
tetrakis(trifenil-fosfina) paladio (147 mg)
en benceno (15 ml) con una solución acuosa de carbonato sódico (6
ml, 1 M). LA mezcla se calentó a reflujo durante 6 horas, a
continuación se enfrió y se dividió en agua y acetato de etilo (60
ml cada uno). La capa orgánica se lavó con salmuera, y las capas
acuosas se volvieron a extraer en secuencia con más acetato de
etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre
sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El residuo se separó
por cromatografía en columna (gel de sílice 15:85 acetato de
etilo-hexano) para obtener
4-cloro-2-metil-5-nitro-6-(2-trifluorometilfenil)pirimidina
(0,64 g, 2,01 mmol, 38%) en forma de un sólido ceroso: Datos
espectrales. R_{F} 0,40 (20:80 acetato de
etilo-hexano). RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}):
\delta 7,84-7,81 (1H, m),
7,69-7,63 (2H, m), 7,38-7,35 (1H,
m), 2,84 (3H, s). EM (NH_{3}-Cl): m/e 320
(24), 319 (26), 318 (100).
Parte
B
Se calentó a reflujo durante 5 horas una solución
del compuesto preparada en la Parte A anterior (1,07 g, 3,37 mmol) y
2-bromo-4-isopropilanilina
(0,87 g, 4,04 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml), a continuación se
enfrió y se vertió en 100 ml de acetato de etilo. Estos se lavó con
una solución acuosa de bicarbonato sódico (100 ml, 1 N) y salmuera,
a continuación se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se
evaporó. El sólido resultante se trituró con 1:1 de éter de
petróleo-éter dietílico, se filtro y se secó a vacío para obtener
bruto
4-(2-bromo-4-isopropilfenilamino)-2-metil-5-nitro-6-(2-trifluorometilfenil)pirimidina
(1,51 g, 3,05 mmol, 90%). Datos espectrales: p.f.
152-154ºC. R_{F} 0,37 (20:80 acetato de
etilo-hexano). RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}):
\delta 10,20 (1H, s ancho), 8,26 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,78 (1H, d,
J = 7,7 Hz), 7,65-7,57 (2H, m), 7,52 (1H, d, J = 1,8
Hz), 7,35 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,28 (1H, s ancho), 2,93 (1H, ml),
2,66 (3H, s), 1,29 (6H, d, J = 7,0 Hz). EM
(NH_{3}-Cl): m/e 498 (24), 497 (100), 496
(28), 405 (100).
Parte
C
Se empleó el mismo procedimiento usado para la
reducción de un grupo nitro en la parte C del Ejemplo 1. De este
modo, el compuesto de la Parte B anterior se convirtió en
5-amino-4-(2-bromo-4-isopropilfenilamino)-2-metil-6-(2-trifluorometilfenil)pirimidina
con un rendimiento del 32%. Datos espectrales: R_{F} 0,11 (20:80
acetato de etilo-hexano). RMN de ^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 8,58 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,83 (1H, d, J = 7,7
Hz), 7,67-7,58 (3H, m), 7,43 (1H, d, J = 1,8 Hz),
7,41 (1H, s), 7,25 (1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 2,89 (1H, m), 2,83
(2H, s ancho), 2,59 (3H, s), 1,26 (6H, d J = 7,0 Hz). EM
(NH_{3}-Cl): m/e 468 (24), 467 (100), 466
(30), 465 (99).
Parte
D
Se empleó el mismo procedimiento usado para la
reducción de un grupo nitro en la parte D del Ejemplo 1. De este
modo, el compuesto de la Parte B anterior se convirtió en el
compuesto del título con un rendimiento del 60%. Datos espectrales:
p.f. 238-239ºC. R_{F} 0,20 (50:50 acetato de
etilo-hexano). RMN de ^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 7,85 (1H, d, J = 8,4 Hz),
7,73-7,59 (3H, m), 7,48-7,41 (1H,
m), 7,33 (1H, s), 7,00 (1H, s ancho), 4,46 (1H, d, J = 16,8 Hz), 4,4
(1H, d, J = 16,8 Hz), 2,97 (1H, m), 2,40 (3H, s), 1,31 (6H, d, J =
6,6 Hz). EM (NH_{3}-Cl): m/e 508 (26), 507
(100), 506 (30), 505 (99).
Se lavo una suspensión de hidruro sódico en
aceite mineral con hexano y se secó a vacío, a continuación se
incorporó en tetrahidrofurano. La mezcla se enfrió a 0ºC, y se
trató con dietil malonato (1,1 eq.) Después de terminar la
evolución del gas de hidrógeno, la solución resultante se trató con
8-(2-bromo-4-isopropilfenil)-4-cloro-2-metil-5,6,7,8-tetrahidropteridin-6-ona
(véase el Ejemplo SF445, Parte A, más adelante, 1,0 eq). La solución
se calentó a reflujo hasta que la conclusión de la cromatografía de
capa fina que muestra el consumo del material de partida. La mezcla
se enfría, y se vierte en una solución de cloruro de amonio acuosa
saturada. Esa se extrae dos veces con acetato de etilo, y los
extractos se lavan con salmuera, se combinan, se secan sobre
sulfato de sodio, se filtran y se evaporan. El residuo se separa por
cromatografía en columna para obtener el producto del título.
Una solución del compuesto del Ejemplo 1 (323 mg,
0,70 mmol) en tolueno (10 ml) se trató con reactivo de Lawesson (170
mg, 0,42 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 6
horas, a continuación se enfrió y se evaporó. El residuo se separó
por cromatografía en columna (gel de sílice, 10:90 acetato de
etilo-hexano) para obtener el producto del título,
que se purificó por recristalización a partir de acetato de
etilo-hexano (280 mg, 0,59 mmol, 84%) Datos
espectrales: p.f. 148-149ºC. R_{F} 0,31 (20:80
acetato de etilo-hexano). RMN de ^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 9,01 (1H, s ancho), 7,51 (1H, s), 7,22 (2H,
s), 4,77 (1H, d ancho, J = 15,7 Hz), 4,56 (1H, d ancho, J = 15,7
Hz), 3,40-3,22 (4H, m), 2,92 (1H, hepteto, J = 7,0
Hz), 2,29 (3H, s), 1,62-1,52 (2H, m),
1,40-1,30 (2H, m), 1,28 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,18
(3H, t, J = 7,0 Hz), 0,95 (3H, t, J = 7,3 Hz), EM
(NH_{3}-Cl): m/e 479 (26), 478 (100), 477
(30), 476 (95). Análisis calculado para C_{22}H_{30}BrN_{5}S:
C, 55,46; H, 6,36; N, 14,70; encontrado: C, 55,54; H, 6,38; N,
14,37.
Se puede usar aquí el procedimiento de Roba et
al., Tetrahedron Letters 1992, 33, p.
2803-2804. De este modo, se calienta una solución
del compuesto del Ejemplo 131 en tetrahidrofurano (0,5 M) a 55ºC, y
se trata con 1,5 equivalentes de cloruro mercúrico. A continuación
el gas de amoniaco se hizo borbotear y siguió asó durante cinco
minutos después de la aparición de la precipitación de sulfuro
mercúrico. La mezcla de reacción se agita durante una hora más, y a
continuación se enfría, se filtra a través de Celite y se evapora.
El residuo se tritura con una pequeña cantidad de agua, se filtra y
se seca para obtener el compuesto del título
Las modificaciones de los procedimientos
presentados a continuación par los Ejemplos 501, 698 y 704 se pueden
usar para preparar muchos de los compuestos mencionados en la Tabla
III.
Parte
A
Se lavó hidruro sódico (dispersión de aceite
mineral, 48 mg, 1,00 mmol) con hexano, se secó a vacío, y se
incorporó en dimetilformamida (5 ml). A esto se añadió con agitación
una solución de
5-amino-4-(2-bromo-4-isopropilfenilamino)-6-cloro-2-metilpirimidina
(311 mg, 0,87 mmol) en dimetilformamida (5 ml). Después de agitar
durante 30 minutos, la mezcla se trató con bromoacetato de etilo
(0,10 ml, 0,90 mmol) en una porción. La mezcla se agitó durante 18
horas, a continuación se vertió en agua (100 ml). Esta se extrajo
dos veces con acetato de etilo (100 ml cada uno), y los extractos
orgánicos se lavaron en secuencia con dos porciones de agua (100 ml
cada una) y salmuera (100 ml), a continuación se combinaron, se
secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se evaporaron. El
material residual se separó por cromatografía en columna (gel de
sílice, 20:80 acetato de etilo:hexano) para obtener dos fracciones,
siendo las primera
etil(8-(2-bromo-4-isopropilfenil)-4-cloro-2-metil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidropteridin-5-il)acetato
(89 mg, 0,18 mmol, 21%), siendo la segunda
8-(2-bromo-4-isopropilfenil)-4-cloro-2-metil-5,6,7,8-tetrahidropteridin-6-ona
(89 mg, 0,22 mmol, 26%). Datos espectrales para la primera fracción:
TLC R_{F} 0,25 (30:70 acetato de etilo:hexano). RMN de ^{1}H
(300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,53 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,26 (1H,
dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 7,22 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,88 (1H, d, J =
15 Hz), 4,84 (1H, d, J = 15,4 Hz), 4,25 (2H, q, J, = 7,3 Hz), 2,95
(1H, hepteto, J = 7,0 Hz) 2,38 (3H, s), 1,29 (3H, t, J = 7,3 Hz),
1,28 (6H, d, J = 7,0 Hz). EM (NH_{3}-Cl):
m/e 486 (6), 485 (26), 484 (23), 483 (100), 482 (18), 481
(76).
Parte
B
Una solución de la primera fracción de la Parte A
anterior (89 mg, 0,18 mmol) en butilamina (1,0 ml, 10,1 mmol) se
trató con ácido acético glacial (0,011 ml, 0,19 mmol), y la solución
resultante se calentó a reflujo durante 20 horas. La mezcla se
enfrió y se evaporó, y el residuo se separó por cromatografía en
columna (gel de sílice, 15:85 acetato de etilo:hexano) para obtener
el compuesto del título en forma de un sólido (50 mg, 0,10 mmol,
57%). Datos espectrales: p.f. 207-208ºC. R_{F}
0,29 (30:70 acetato de etilo-hexano). RMN de ^{1}H
(300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,54 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,27 (1H,
d, J = 8,4, 1,8 Hz), 7,23 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,66 (1H, d, J = 18,6
Hz), 4,55 (2H, d ancho, J = 17 Hz), 4,32 (1H, d, J = 16,5 Hz), 4,12
(2H, d ancho, J = 17 Hz), 2,95 (1H, hepteto, J = 7,0 Hz), 2,33 (3H,
s), 1,70-1,59 (2H, m), 1,45-1,35
(2H, m), 1,29 (6H, d, J = 7,0 Hz), 0,96 (3H, t, J = 7,1 Hz), EM
(NH_{3}-Cl): m/e 476 (4), 475 (25), 474
(100), 473 (27), 472 (99). Análisis calculado para
C_{22}H_{26}BrN_{5}S: C, 55,94; H, 5,56; N, 14,83; encontrado:
C, 54,13, H, 5,34; N, 13,98.
Una dispersión de hidruro de sodio se lava libre
de aceite con hexano y se seca a vacío. Se añadió dimetilformamida,
y la mezcla se enfrió a 0ºC. Se añade una solución del compuesto del
Ejemplo 42 (0,45 eq. basado en el hidruro de sodio) en
dimetilformamida, y la mezcla se agita durante una hora. A
continuación se añade una solución de
1,2-dibromoetano (1,0 eq. Basado en el sustrato) en
dimetilformamida gota a gota lentamente. La mezcla se agita durante
una noche, a continuación se vierte en agua. La mezcla resultante se
extrae dos veces con acetato de etilo, y los extractos se lavan dos
veces más con agua en secuencia, a continuación con salmuera,
después se combinan, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y
se evaporan. El residuo se separa por cromatografía en columna para
proporcionar el producto del título.
Parte
A
Una solución del compuesto del Ejemplo 698 en
cloruro de metileno se enfría a 0ºC, y una solución de hidruro de
diisobutilaluminio (7 eq.) en cloruro de metileno se añade
lentamente mediante una jeringa. La mezcla se agita y se calienta a
temperatura ambiente hasta que se consuma el sustrato. A
continuación la mezcla de reacción se distribuye lentamente con
agitación a la solución de HCl 1N helada. La mezcla se neutraliza a
continuación en un pH 7 con bicarbonato sódico sólido, y se extrae
dos veces con cloruro de metileno. Los extractos se combinan, se
secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se evaporan. El residuo
se separa por cromatografía en columna para obtener
4-([2-bromo-4-(1.metiletil)fenil]-5,6,9,10-tetrahidro-10,10-bis(hidroximetil)-2-metil-4H,8H-pirido[3,2,1-de]pteridina.
Parte
B
Una dispersión de hidruro de sodio se lava sin
aceite con hexano, y se seca a vacío. Se añade dimetilformamida, se
enfría la suspensión a 0º, y se añade lentamente una solución del
compuesto de la Parta A anterior en dimetilformamida. Después de
agita durante 1 hora, la mezcla se trata con 2 eq- de yoduro de
metilo. La mezcla se agita durante al menos 6 horas, a continuación
se vierte en agua. E extrae dos veces con acetato de etilo, y los
extractos se lavan en secuencia dos veces con agua y una vez con
salmuera, a continuación se combinan, se secan sobre sulfato de
sodio, e filtran y se evaporan. Se utiliza entonces la cromatografía
para aislar el producto del título.
Las modificaciones de los procedimientos
presentados a continuación para los Ejemplos 719 y 759 se pueden
usar para preparar muchos de los compuestos mencionados en la Tabla
IV.
Una solución del compuesto del Ejemplo 1 (85 mg,
0,78 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se trató con
trimetilsiliazida (0,21 ml, 1,58 mmol), dietil azodicarboxilato
(0,25 ml, 1,59 mmol) y trifenilfosfina (408 mg, 1,56 mmol). La
solución resultante se agitó durante 20 horas, a continuación se
evaporó. El material residual se separó mediante cromatografía en
columna (gel de sílice, 20:80 acetato de
etilo-hexano) para obtener el producto del título en
forma de un sólido de baja fusión (147 mg, 0,30 mmol, 39%). Datos
espectrales R_{F} 0,37 (30:70 acetato de etilo:hexano RMN de
^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,52 (1H, d, J = 1,8 Hz,
7,26 (1H, dd, J = 8,0, 1,8 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8,0 Hz), 5,23 (1H,
d, J = 15,0 Hz), 4,98 (1H, d, J = 15,0 Hz),
3,56-3,48 (4H, m), 2,94 (1H, hepteto, J = 7,0 Hz),
2,28 (3H, s), 1,69-1,59 (2H, m),
1,35-1,25 (2H, m), 1,29 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,21
(3H, t, J = 7,1 Hz), 0.90 (3H, t, J = 7,3 Hz). EM
(NH_{3}-Cl): m/e 488 (17), 487 (64), 486
(18), 485 (63), 459 (100), 457 (97).
Una solución del compuesto del Ejemplo 248 y un
ligero exceso de bromoacetaldehído dietil acetal en etanol se
calienta a reflujo hasta que se consuma el material de partida. La
mezcla de reacción se evapora, y el material residual se purifica
por cromatografía o recristalización para obtener el producto del
título.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
La siguiente es una descripción del aislamiento
de membranas celulares que contienen receptores
CRF-R1 humanos clonados para su uso en el ensayo de
unión estándar así como una descripción del propio ensayo.
El ARN mensajero se aísla del hipocampo humano.
El ARNm se transcribe inversamente usando oligo (dt)
12-18 y la región de codificación se amplia por PCR
desde los codones de inicio a los codones de parada. El fragmento
PCR resultante se clonó en el sitio EcoRV de pGEMV, por lo cual se
recupera el inserto usando XhoI + XbaI y se clonó en los sitios
XhoI `XbaI del vector pm3ar (que contiene un promotor de CMV, el
empalme "t" SV40 y tempranas poliseñales A, un origen viral
Epstein-Barr de replicación, y un marcador
seleccionable por higromicina). El vector de expresión resultante,
denominado phchCRFR se transfectó en las células 293EBNA y se
seleccionaron las células que retienen el episoma en presencia de
400 \mum de higromicina. Las células que sobreviven a 4 semanas de
selección en higromicina se reservaron, y se adaptaron al
crecimiento en suspensión y se usaron para generar membranas para el
ensayo de unión descrito más adelante. Las alícuotas individuales
que contienen aproximadamente 1 x 10^{8} de las células suspensas
se centrifugaron para formar un sedimento y se congelaron.
Par el ensayo de unión, un sedimento congelado
descrito anteriormente que contiene células 293EBNA transfectadas
con los receptores hCRFR1 se homogeniza en 10 ml de tampón de tejido
helado (50 mM de tampón HEPES de pH 7,0, que contiene 10 mM de
MgCl_{2}, 2 mM de EGTA, 1 \mug/l de aprotinina, 1 \mug/ml de
leupeptina y 1 \mug/ml de pepstatina). El homogeneizado se
centrífuga a 40.000 x g durante 12 minutos y el sedimento resultante
se rehomogeneiza en 10 ml del tampón de tejido. Después de otra
centrifugación a 40.000 x g durante 2 minutos, el sedimento se
vuelve a suspender a una concentración de proteína de 360 \mug/ml
a usar en el ensayo.
Los ensayos de unión se llevan a cabo en placas
de 96 pocillos, teniendo cada pocillo una capacidad de 300 \mul. A
cada pocillo se añade 50 \mul de diluciones de fármaco de ensayo
(la concentración final de los fármacos varía entre 10^{-10} y
10^{-5} M), 100 \mul de
^{125}I-ovino-CRF
^{(125}I-o-CRF) (la concentración
final es de 150 pM) y 150 \mul del homogeneizado celular descrito
anteriormente. Las placas se incuban a temperatura ambiente durante
2 horas antes de filtrar el incubado sobre filtros GF/F
(preempapados con polietilenoimina al 0,3%) usando un recolector
celular apropiado. Los filtros se aclaran 2 veces con tampón de
ensayo helado antes de retirar los filtros individuales y evaluarlos
para la radiactividad sobre un contador de gamma.
Las curvas de la inhibición de la unión de
^{125}I-o-CRF a las membranas
celulares en varias diluciones del fármacos de ensayo se analizan
mediante el programa de regulación de las curvas iterativas [P.J.
Munson y D. Rodbard, Anal. Biochem. 107:220 (1980),
que proporciona los valores Ki para la inhibición que se utilizan a
continuación para evaluar la actividad biológica.
Se considera que un compuesto es activo si tiene
un valor Ki inferior a aproximadamente 10.000 nM para la inhibición
de CRF.
La inhibición de la actividad de adenilatociclasa
estimulada por CRF se llevó a cabo como se describe en G. Battaglia
et al., Synapse 1:572 (1987). En breve, los
ensayos se llevaron a cabo a 37ºC durante 10 minutos en 200 ml de
tampón que contiene 100 mM de Tris-HCl (pH 7,4 a
37ºC), 10 mM de MgCl_{2}, 0,4 mM de EGTA, BSA al 0,1%, 1 mM de
isobutilmetilxantina (IBMX), 250 unidades/ml de
fosfocreatinaquinasa, 5 mM de fosfato de creatina, 100 mM
guanosina-5'-trifosfato, 100 nM de
oCRF, péptidos antagonistas (la concentración varía entre 10^{-9}
y 10^{-6m}) y 0,8 mg de tejido original de peso en mojado
(aproximadamente 40-60 mg de proteína). Las
reacciones se iniciaron mediante la adición de 1 mM de
ATP/^{32}p]ATP (aproximadamente 2-4
mCi/tubo) y terminaron mediante la adición de 100 ml de 50 mM de
Tris-HCl, 45 mM de ATP y dodecilsulfato de sodio al
2%. Para controlar la recuperación de AMPc, 1 \mul de
[^{32}p]AMPc (aproximadamente 40.000 dpm) se añadió a cada
tubo antes de la separación. La separación de [^{32}p]AMPc
de [^{32}p]ATP se realizó mediante elución secuencial sobre
columnas de Dowex y de alumina. La recuperación fue normalmente
superior al 80%.
En este ensayo se ensayaron algunos compuestos de
la invención y se descubrió que eran activos.
La actividad in vivo de los compuestos de
la presente invención se puede evaluar usando uno de los ensayos
biológicos disponibles y aceptados en la técnica. Estos ensayos
incluyen el Ensayo de Sobresalto Acústico, el Ensayo de Subida de
Escaleras y el Ensayo de Administración Crónica. Estos y otros
modelos útiles para el ensayo de compuestos de la presente invención
se han resumido en C.W Berridge y A.J. Dunn Brain Research
Reviews 15:71 (1990).
Los compuestos se pueden ensayar en cualquier
especie de roedor o pequeño animal. La descripción de los ensayos en
la presente memoria descriptiva no está destinada a limitar el
alcance de la invención.
Los compuestos de la invención tienen utilidad en
el tratamiento de los desequilibrios asociados con niveles
anormales del factor de liberación de corticotropina en pacientes
que padecen depresión, trastornos afectivos y/o ansiedad.
Los compuestos de la invención se pueden
administrar para tratar estas anormalidades por medios que producen
el contacto del agente activo con el sitio de agentes de acción en
el cuerpo de un mamífero. Los compuestos se pueden administrar
mediante cualquier medio convencional disponible para su uso
conjunto con productos farmacéuticos bien en forma de agente
terapéutico individual o en combinación con agentes terapéuticos. Se
pueden administrar solos, pero se administran generalmente con un
excipiente farmacéutico seleccionado sobre la base de la vía de
administración seleccionada y de la práctica farmacéutica
estándar.
La dosificación administrada variará dependiendo
del uso y de los factores conocidos tales como el carácter
farmacodinámico del agente particular, y su modo y vía de
administración; la edad, el peso y la salud del receptor; la
naturaleza y el grado de los síntomas; el tipo de tratamiento
concurrente; la frecuencia del tratamiento; y el efecto deseado.
Para su uso en el tratamiento de dichas enfermedades o afecciones,
los compuestos de la invención se pueden administrar oralmente
diariamente con una dosificación del ingrediente activo de 0,002 a
200 mg/kg del peso corporal. Normalmente, una dosis de 0,01 a 10
mg/kg en dosis divididas en una a cuatro veces por día, o en una
formulación de liberación sostenida será eficaz en la obtención del
efecto farmacológico deseado.
Las formas de dosificación (composiciones)
apropiadas para la administración contienen entre aproximadamente 1
mg y aproximadamente 100 mg de ingrediente activo por unidad. En
estas composiciones farmacéuticas, el ingrediente activo estará
normalmente presente en una cantidad de entre aproximadamente el 0,5
y el 95% en peso basado en el peso total de la composición.
El ingrediente activo se puede administrar
oralmente en formas de dosificación sólidas, tales como cápsulas,
comprimidos y polvos; o en formas líquidas tales como elixires,
jarabes, y/o suspensiones. Los compuestos de la invención también se
pueden administrar por vía parenteral en formulaciones de dosis
liquida estériles.
Se pueden usar cápsulas de gelatina para contener
el ingrediente activo y un excipiente apropiado tal como pero no
limitado a derivados de lactosa, almidón, estearato de magnesio,
ácido estérico o celulosa. También se pueden usar diluyentes
similares para elaborar pastillas comprimidas. Tanto los
comprimidos como las cápsulas se puede fabricar en forma de
productos de liberación sostenida para proporcionar una liberación
continua de la medicación a lo largo de un periodo de tiempo. Las
patillas comprimidas se puede revestir de azúcar o revestir con un
film para enmascarar cualquier sabor desagradable o usarse para
proteger los ingredientes activos de la atmósfera, o para permitir
la desintegración selectiva del comprimido en el tracto
gastrointestinal.
Las formas de dosis líquidas para administración
oral pueden contener agentes colorantes o aromatizantes para
incrementar la aceptación del paciente.
Generalmente, el agua, los aceites
farmacéuticamente aceptables, la solución salina, la dextrosa acuosa
(glucosa) y las soluciones de azúcar y glicoles relacionados, tales
como propilenglicol o polietilenglicol, son excipientes apropiados
para soluciones parenterales. Las soluciones para administración
parenteral contienen preferiblemente una sal hidrosoluble del
ingrediente activo, agentes estabilizantes apropiados y si fuese
necesario, sustancias de mantequilla. Los agentes antioxidantes,
tales como bisulfito de sodio, sulfito de sodio o ácido ascórbico,
bien solo o en combinación, son agentes estabilizantes apropiados.
También se usan el ácido cítrico y sus sales, y EDTA. Además, las
soluciones parenterales pueden contener conservantes tales como
cloruro de benzalconio, metil- o propilparabén,
y clorobutanol.
y clorobutanol.
Los excipientes farmacéuticos apropiados se
describen en "Remington' Pharmaceutical Sciences", A. Oslo, una
referencia estándar en el campo.
Las formas de dosificación farmacéuticas útiles
para la administración de los compuestos de la invención se pueden
ilustrar como sigue:
Se puede preparar un gran número de cápsulas
unitarias rellenando cápsulas estándares de gelatina dura en dos
piezas, cada una con 100 mg de ingrediente activo en polvo, 150 mg
de lactosa, 50 mg de celulosa y 6 mg de estearato de magnesio.
Una mezcla de ingrediente activo en un aceite
digestible tal como aceite de soja, aceite de semilla de algodón o
aceite de oliva, preparada e inyectada mediante un desplazamiento
positivo se bombea dentro de la gelatina para formar cápsulas de
gelatina blanda que contienen 100 mg del ingrediente activo. Las
cápsulas se lavan y se secan.
Un gran número de comprimidos se preparan por
procedimientos convencionales de manera que la unidad de
dosificación sea 100 mg de ingrediente activo, 0,2 mg de dióxido de
silicio coloidal, 5 mg de estearato de magnesio,
275 mg de celulosa microcristalina, 11 mg de almidón y 98,8 mg de lactosa. Se pueden aplicar revestimientos apropiados para incrementar la palatabilidad o la adsorción retardada.
275 mg de celulosa microcristalina, 11 mg de almidón y 98,8 mg de lactosa. Se pueden aplicar revestimientos apropiados para incrementar la palatabilidad o la adsorción retardada.
Los compuestos de la invención también se pueden
usar como reactivos o estándares en el estudio bioquímico de la
función neurológica, la disfunción y la enfermedad.
Claims (12)
1. Uso en la fabricación de un medicamento para
tratar un trastorno afectivo, la ansiedad, la depresión o el
síndrome del intestino irritable, el trastorno de estrés
postraumático, la parálisis supranuclear, la supresión inmune, la
enfermedad de Alzheimer, la enfermedad gastrointestinal, la anorexia
nerviosa u otros trastornos de la alimentación, síntoma del síndrome
de abstinencia de las drogas y el alcohol, la drogadicción o un
transtorno inflamatorio de un compuesto antagonista de CRF de
fórmula I:
o una sal o profármaco farmacéuticamente
aceptables del mismo; en la
que:
A es N o C-R^{11};
X es H, OR^{1},
(S(O)_{n}R^{1}, NR^{1}R^{2},
CR^{1}R^{2}R^{3}, fenilo (opcionalmente sustituido con
1-4 grupos independientemente elegidos entre
halógeno, haloalquilo C_{1}-C_{4}, nitro,
alquilo C_{1}-C_{4}, carboalcoxi
C_{2}-C_{5}, ciano, OH, alcoxi
C_{1}-C_{4}, SH, alquiltio
C_{1}-C_{4}, NH_{2}, alquilamino
C_{1}-C_{4}, dialquilamino
C_{2}-C_{8}, o fenilo) o heteroarilo
(opcionalmente sustituido en una o todas las posiciones permitidas
de valencias con grupos independientemente elegidos entre halógeno,
haloalquilo C_{1}-C_{4}, nitro, alquilo
C_{1}-C_{4}, carboalcoxi
C_{2}-C_{5}, ciano, OH, alcoxi
C_{1}-C_{4}, SH, alquiltio
C_{1}-C_{4}, NH_{2}, alquilamino
C_{1}-C_{4}, dialquilamino
C_{2}-C_{8}, o fenilo);
N es 0, N 1 ó 2;
R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{12}, alcoxialquilo
C_{2}-C_{12}, cicloalquilo
C_{3}-C_{12}, cicloalquilalquilo
C_{4}-C_{12}, alquenilo
C_{2}-C_{12}, alquinilo
C_{2}-C_{12}, aril(alquilo
C_{1}-C_{12}), dialquilaminoalquilo
C_{3}-C_{13}, cianoalquilo
C_{2}-C_{13}, carboalcoxi(alquilo
C_{1}-C_{12}) C_{2}-C_{5},
fenilo (opcionalmente sustituido con 1-4 grupos
independientemente elegidos entre halógeno, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, nitro, alquilo
C_{1}-C_{4}, carboalcoxi
C_{2}-C_{5}, ciano, OH, alcoxi
C_{1}-C_{4}, SH, alquiltio
C_{1}-C_{4}, NH_{2}, alquilamino
C_{1}-C_{4}, dialquilamino
C_{2}-C_{8}, o fenilo) o heteroarilo
(opcionalmente sustituido en una o todas las posiciones permitidas
de valencias con grupos independientemente elegidos entre halógeno,
haloalquilo C_{1}-C_{4}, nitro, alquilo
C_{1}-C_{4}, carboalcoxi
C_{2}-C_{5}, ciano, OH, alcoxi
C_{1}-C_{4}, SH, alquiltio
C_{1}-C_{4}, NH_{2}, alquilamino
C_{1}-C_{4}, dialquilamino
C_{2}-C_{8}, o fenilo);
R^{2} y R^{3} se eligen independientemente
entre H, alquilo C_{1}-C_{12}, alcoxialquilo
C_{2}-C_{12}, cicloalquilo
C_{3}-C_{12}, cicloalquilalquilo
C_{4}-C_{12}, alquenilo
C_{2}-C_{12}, alquinilo
C_{2}-C_{12}, aril(alquilo
C_{1}-C_{12}), dialquilaminoalquilo
C_{3}-C_{12}, cianoalquilo
C_{2}-C_{13}, carboalcoxi
C_{1}-C_{4}, carboalcoxialquilo
C_{1}-C_{12}, C(=O)CH_{3}, fenilo
(opcionalmente sustituido con 1-4 grupos
independientemente elegidos entre halógeno, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, nitro, alquilo
C_{1}-C_{4}, carboalcoxi
C_{2}-C_{5}, ciano, OH, alcoxi
C_{1}-C_{4}, SH, alquiltio
C_{1}-C_{4}, NH_{2}, alquilamino
C_{1}-C_{4}, dialquilamino
C_{2}-C_{8}, o fenilo) o heteroarilo
(opcionalmente sustituido en una o todas las posiciones permitidas
de valencias con grupos independientemente elegidos entre halógeno,
haloalquilo C_{1}-C_{4}, nitro, alquilo
C_{1}-C_{4}, carboalcoxi
C_{2}-C_{5}, ciano, OH, alcoxi
C_{1}-C_{4}, SH, alquiltio
C_{1}-C_{4}, NH_{2}, alquilamino
C_{1}-C_{4}, dialquilamino
C_{2}-C_{8}, o fenilo);
R^{4} es H, alquilo
C_{1}-C_{12}, alilo, propargilo o bencilo
(opcionalmente sustituido con 1-4 grupos
independientemente elegidos entre halógeno, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, nitro, alquilo
C_{1}-C_{4}, carboalcoxi
C_{2}-C_{5}, ciano, OH, alcoxi
C_{1}-C_{4}, SH, alquiltio
C_{1}-C_{4}, NH_{2}, alquilamino
C_{1}-C_{4}, dialquilamino
C_{2}-C_{8}, o fenilo);
R^{1} y R^{4} también se pueden tomar juntos,
junto con los otros cuatro átomos interconectados, para formar un
anillo de 5-6 átomos totales. Estando la secuencia
estructural entre el grupo X y el átomo de nitrógeno anular en
anillo constituida por el grupo
(CH_{2})_{p}W(CH_{2})_{q};
p y q son independientemente 0, 1 ó 2;
W es CH_{2}, C(CH_{3})_{2},
C(=O), O, S o NCH_{3};
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son
independientemente elegidos entre H, alquilo
C_{1}-C_{4}, alilo, propargilo, fenilo
(opcionalmente sustituido con 1-4 grupos
independientemente elegidos entre halógeno, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, nitro, alquilo
C_{1}-C_{4}, carboalcoxi
C_{2}-C_{5}, ciano, OH, alcoxi
C_{1}-C_{4}, SH, alquiltio
C_{1}-C_{4}, NH_{2}, alquilamino
C_{1}-C_{4}, dialquilamino
C_{2}-C_{8}, o fenilo) o bencilo (opcionalmente
sustituido con 1-4 grupos independientemente
elegidos entre halógeno, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, nitro, alquilo
C_{1}-C_{4}, carboalcoxi
C_{2}-C_{5}, ciano, OH, alcoxi
C_{1}-C_{4}, SH, alquiltio
C_{1}-C_{4}, NH_{2}, alquilamino
C_{1}-C_{4}, dialquilamino
C_{2}-C_{8}, o fenilo);
R^{4}, R^{5} y R^{6} también se pueden
tomar juntos, junto con los dos átomos de interconexión, para
constituir bien un anillo de imidazol o tetrazol, estando el anillo
de imidazol opcionalmente sustituido con 1-2 grupos
seleccionados independientemente entre alquilo
C_{1}-C_{4} o fenilo
R^{5} y R^{6} también se pueden tomar juntos
para ser O, S o NR^{12};
R^{9} es fenilo (opcionalmente sustituido con
1-4 grupos elegidos entre halógeno, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, alquilo
C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{4}, dialquilamino
C_{2}-C_{6}, nitro, carboalcoxi
C_{2}-C_{5} o ciano), piridilo (opcionalmente
sustituido con 1-4 grupos elegidos entre halógeno,
haloalquilo C_{1}-C_{4}, alquilo
C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{4}, dialquilamino
C_{2}-C_{6}, nitro, carboalcoxi
C_{2}-C_{5} o ciano), o pirimidilo
(opcionalmente sustituido con 1-4 grupos elegidos
entre halógeno, haloalquilo C_{1}-C_{4},
alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{4}, dialquilamino
C_{2}-C_{6}, nitro, carboalcoxi
C_{2}-C_{5} o ciano);
R^{10} es H, alquilo
C_{1}-C_{4} o ciano;
R^{11} es H, alquilo
C_{1}-C_{4} o halógeno;
R^{12} es H, alquilo
C_{1}-C_{4} o fenilo;
arilo es fenilo, bifenilo o naftilo; y
heterorilo es piridilo, pirimidinilo, triacinilo,
furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tienilo, imidazolilo,
tiazolilo, indolilo, pirolilo, oxazolilo, benzofuranilo,
benzotienilo, benztiazolilo, isoxazolilo o pirazolilo.
2. El uso de la reivindicación 1, en el que, en
el compuesto de fórmula (I),
X es OR^{1}, NR^{1}R^{2},
CR^{1}R^{2}R^{3}, o fenilo (opcionalmente sustituido en la
posición 2 con CF_{3}, nitro, halógeno o ciano);
R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{12}, alcoxialquilo
C_{2}-C_{12}. cicloalquilo
C_{3}-C_{12}, cicloalquilalquilo
C_{4}-C_{12}, aril(alquilo
C_{1}-C_{12}), dialquilaminoalquilo
C_{3}-C_{12}, o fenilo (opcionalmente sustituido
con 1-4 grupos independientemente elegidos entre
halógeno, haloalquilo, nitro, alquilo
C_{1}-C_{4}, carboalcoxi
C_{2}-C_{5}, ciano, OH, alcoxi
C_{1}-C_{4}, SH, alquiltio
C_{1}-C_{4}, NH_{2}, alquilamino
C_{1}-C_{4}, dialquilamino
C_{2}-C_{8}, o fenilo);
R^{4} es H o alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{5} y R^{6} son o H o bien alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{4}, R^{5} y R^{6} también se pueden
tomar juntos, junto con los dos átomos de interconexión, para
constituir un anillo de tetrazol;
R^{9} es fenilo (opcionalmente sustituido con
1-4 grupos elegidos entre halógeno, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, alquilo
C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{4}, dialquilamino
C_{2}-C_{6}, nitro, carboalcoxi
C_{2}-C_{5} o ciano); 3-piridilo
(opcionalmente sustituido con 1-4 grupos elegidos
entre halógeno, haloalquilo C_{1}-C_{4}, alquilo
C_{1}-C_{4}, alquenilo
C-_{2}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{4}, dialquilamino
C_{2}-C_{6}, nitro, carboalcoxi
C_{2}-C_{5} o ciano), o 5 pirimidilo
(opcionalmente sustituido con 1-4 grupos elegidos
entre halógeno, haloalquilo C_{1}-C_{4}, alquilo
C_{1}-C_{4}, alquenilo
C-_{2}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{4}, dialquilamino
C_{2}-C_{6}, nitro, carboalcoxi
C_{2}-C_{5} o ciano);
R^{10} es CH_{3};
y R^{11} es H.
3. El uso de la reivindicación 2, en el que, en
el compuesto de fórmula (I):
A es N;
X es NR^{1}R^{2} o
CR^{1}R^{2}R^{3};
R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{6} o alcoxialquilo
C_{2}-C_{8};
R^{2} y R^{3} son independientemente H,
alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxialquilo
C_{2}-C_{8};
R^{4} es H;
R^{5} y R^{6} son H;
R^{7} y R^{8} son independientemente H o
CH_{3};
y R^{9} es fenilo (opcionalmente sustituido con
1-4 grupos elegidos entre halógeno, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, alquilo
C_{1}-C_{4}, alquenilo
C-_{2}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{4}, dialquilamino
C_{2}-C_{6}, nitro, carboalcoxi
C_{2}-C_{5} o ciano);
4. El uso de la reivindicación 1, en el que el
compuesto de Fórmula I se selecciona entre:
8-(2-bromo-4-isopropilfenil)-4-(etilbutilamino)-2-metil-5,6,7,8-tetrahidropteridina;
8-(2-cloro-4,6-dimetoxifenil)-4-(etilbutilamino)-2-metil-5,6,7,8-tetrahidropteridina;
4-(etilbutilamino)-2-metil-8-(2,4,6-trimetilfenil)-5,6,7,8-tetrahidropteridina;
y
4-(1-metoxi-2-butil)amino)-2-metil-8-(2,4,6-trimetilfenil)-5,6,7,8-tetrahidropteridina;
5. Un compuesto antagonista de CRF de fórmula
I:
o una sal o profármaco farmacéuticamente
aceptable del mismo; en la
que:
A es N o C-R^{11};
X es H, OR^{1},
(S(O)_{n}R^{1}, NR^{1}R^{2},
CR^{1}R^{2}R^{3}, fenilo (opcionalmente sustituido con
1-4 grupos independientemente elegidos entre
halógeno, haloalquilo C_{1}-C_{4}, nitro,
alquilo C_{1}-C_{4}, carboalcoxi
C_{2}-C_{5}, ciano, OH, alcoxi
C_{1}-C_{4}, SH, alquiltio
C_{1}-C_{4}, NH_{2}, alquilamino
C_{1}-C_{4}, dialquilamino
C_{2}-C_{8}, o fenilo) o heteroarilo
(opcionalmente sustituido en una o todas las posiciones permitidas
de valencias con grupos independientemente elegidos entre halógeno,
haloalquilo C_{1}-C_{4}, nitro, alquilo
C_{1}-C_{4}, carboalcoxi
C_{2}-C_{5}, ciano, OH, alcoxi
C_{1}-C_{4}, SH, alquiltio
C_{1}-C_{4}, NH_{2}, alquilamino
C_{1}-C_{4}, dialquilamino
C_{2}-C_{8}, o fenilo);
n es 0, N 1 ó 2;
R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{12}, alcoxialquilo
C_{2}-C_{12}, cicloalquilo
C_{3}-C_{12}, cicloalquilalquilo
C_{4}-C_{12}, alquenilo
C_{2}-C_{12}, alquinilo
C_{2}-C_{12}, aril(alquilo
C_{1}-C_{12}), dialquilaminoalquilo
C_{3}-C_{13}, cianoalquilo
C_{2}-C_{12}, carboalcoxi(alquilo
C_{1}-C_{12}) C_{2}-C_{5},
fenilo (opcionalmente sustituido con 1-4 grupos
independientemente elegidos entre halógeno, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, nitro, alquilo
C_{1}-C_{4}, carboalcoxi
C_{2}-C_{5}, ciano, OH, alcoxi
C_{1}-C_{4}, SH, alquiltio
C_{1}-C_{4}, NH_{2}, alquilamino
C_{1}-C_{4}, dialquilamino
C_{2}-C_{8}, o fenilo) o heteroarilo
(opcionalmente sustituido en una o todas las posiciones permitidas
de valencias con grupos independientemente elegidos entre halógeno,
haloalquilo C_{1}-C_{4}, nitro, alquilo
C_{1}-C_{4}, carboalcoxi
C_{2}-C_{5}, ciano, OH, alcoxi
C_{1}-C_{4}, SH, alquiltio
C_{1}-C_{4}, NH_{2}, alquilamino
C_{1}-C_{4}, dialquilamino
C_{2}-C_{8}, o fenilo);
R^{2} y R^{3} se eligen independientemente
entre H, alquilo C_{1}-C_{12}, alcoxialquilo
C_{2}-C_{12}, cicloalquilo
C_{3}-C_{12}, cicloalquilalquilo
C_{4}-C_{12}, alquenilo
C_{2}-C_{12}, alquinilo
C_{2}-C_{12}, aril(alquilo
C_{1}-C_{12}), dialquilaminoalquilo
C_{3}-C_{12}, cianoalquilo
C_{2}-C_{13}, carboalcoxi
C_{1}-C_{4}, carboalcoxialquilo
C_{1}-C_{12}, C(=O)CH_{3}, fenilo
(opcionalmente sustituido con 1-4 grupos
independientemente elegidos entre halógeno, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, nitro, alquilo
C_{1}-C_{4}, carboalcoxi
C_{2}-C_{5}, ciano, OH, alcoxi
C_{1}-C_{4}, SH, alquiltio
C_{1}-C_{4}, NH_{2}, alquilamino
C_{1}-C_{4}, dialquilamino
C_{2}-C_{8}, o fenilo) o heteroarilo
(opcionalmente sustituido en una o todas las posiciones permitidas
de valencias con grupos independientemente elegidos entre halógeno,
haloalquilo C_{1}-C_{4}, nitro, alquilo
C_{1}-C_{4}, carboalcoxi
C_{2}-C_{5}, ciano, OH, alcoxi
C_{1}-C_{4}, SH, alquiltio
C_{1}-C_{4}, NH_{2},alquilamino
C_{1}-C_{4}, dialquilamino
C_{2}-C_{8}, o fenilo);
R^{4} es H, alquilo
C_{1}-C_{12}, alilo, propargilo o bencilo
(opcionalmente sustituido con 1-4 grupos
independientemente elegidos entre halógeno, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, nitro, alquilo
C_{1}-C_{4}, carboalcoxi
C_{2}-C_{5}, ciano, OH, alcoxi
C_{1}-C_{4}, SH, alquiltio
C_{1}-C_{4}, NH_{2}, alquilamino
C_{1}-C_{4}, dialquilamino
C_{2}-C_{8}, o fenilo);
R^{1} y R^{4} también se pueden tomar juntos,
junto con los otros cuatro átomos interconectados, para formar un
anillo de 5-6 átomos totales. Estando la secuencia
estructural entre el grupo X y el átomo de nitrógeno anular en
anillo constituida por el grupo
(CH_{2})pW(CH_{2})_{q};
p y q son independientemente 0, 1 ó 2;
W es CH_{2}, C(CH_{3})_{2},
C(=O), O, S o NCH_{3};
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son
independientemente elegidos entre H, alquilo
C_{1}-C_{4}, alilo, propargilo, fenilo
(opcionalmente sustituido con 1-4 grupos
independientemente elegidos entre halógeno, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, nitro, alquilo
C_{1}-C_{4}, carboalcoxi
C_{2}-C_{5}, ciano, OH, alcoxi
C_{1}-C_{4}, SH, alquiltio
C_{1}-C_{4}, NH_{2}, alquilamino
C_{1}-C_{4}, dialquilamino
C_{2}-C_{8}, o fenilo) o bencilo (opcionalmente
sustituido con 1-4 grupos independientemente
elegidos entre halógeno, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, nitro, alquilo
C_{1}-C_{4}, carboalcoxi
C_{2}-C_{5}, ciano, OH, alcoxi
C_{1}-C_{4}, SH, alquiltio
C_{1}-C_{4}, NH_{2}, alquilamino
C_{1}-C_{4}, dialquilamino
C_{2}-C_{8}, o fenilo);
R^{4}, R^{5} y R^{6} también se pueden
tomar juntos, junto con los dos átomos de interconexión, para
constituir bien un anillo de imidazol o tetrazol, estando el anillo
de imidazol opcionalmente sustituido con 1-2 grupos
seleccionados independientemente entre alquilo
C_{1}-C_{4} o fenilo;
R^{9} es fenilo (opcionalmente sustituido con
1-4 grupos elegidos entre halógeno, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, alquilo
C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{4}, dialquilamino
C_{2}-C_{6}, nitro carboalcoxi
C_{2}-C_{5} o ciano), piridilo (opcionalmente
sustituido con 1-4 grupos elegidos entre halógeno,
haloalquilo C_{1}-C_{4}, alquilo
C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{4}, dialquilamino
C_{2}-C_{6}, nitro, carboalcoxi
C_{2}-C_{5} o ciano), opirimidilo (opcionalmente
sustituido con 1-4 grupos elegidos entre halógeno,
haloalquilo C_{1}-C_{4}, alquilo
C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{4}, dialquilamino
C_{2}-C_{6}, nitro, carboalcoxi
C_{2}-C_{5} o ciano);
R^{10} es H, alquilo
C_{1}-C_{4} o ciano;
R^{11} es H, alquilo
C_{1}-C_{4} o halógeno;
R^{12} es H, alquilo
C_{1}-C_{4} o fenilo;
arilo es fenilo, bifenilo o naftilo; y
heterorilo es piridilo, pirimidinilo, triacinilo,
furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tienilo, imidazolilo,
tiazolilo, indolilo, pirolilo, oxazolilo, benzofuranilo,
benzotienilo, benztiazolilo, isoxazolilo o pirazolilo.
6. Un compuesto de reivindicación 5 en el
que:
X es OR^{1}, NR^{1}R^{2},
CR^{1}R^{2}R^{3}, o fenilo (opcionalmente sustituido en la
posición 2 con CF_{3}, nitro, halógeno o ciano);
R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{12}, alcoxialquilo
C_{2}-C_{12}. cicloalquilo
C_{3}-C_{12}, cicloalquilalquilo
C_{4}-C_{12}, aril(alquilo
C_{1}-C_{12}), dialquilaminoalquilo
C_{3}-C_{12}, o fenilo (opcionalmente sustituido
con 1-4 grupos independientemente elegidos entre
halógeno, haloalquilo, nitro, alquilo
C_{1}-C_{4}, carboalcoxi
C_{2}-C_{5}, ciano, OH, alcoxi
C_{1}-C_{4}, SH, alquiltio
C_{1}-C_{4}, NH_{2}, alquilamino
C_{1}-C_{4}, dialquilamino
C_{2}-C_{8}, o fenilo);
R^{4} es H o alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{5} y R^{6} son o H o bien alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{4}, R^{5} y R^{6} también se pueden
tomar juntos, junto con los dos átomos de interconexión, para
constituir un anillo de tetrazol;
R^{9} es fenilo (opcionalmente sustituido con
1-4 grupos elegidos entre halógeno, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, alquilo
C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{4}, dialquilamino
C_{2}-C_{6}, nitro, carboalcoxi
C_{2}-C_{5} o ciano); 3-piridilo
(opcionalmente sustituido con 1-4 grupos elegidos
entre halógeno, haloalquilo C_{1}-C_{4}, alquilo
C_{1}-C_{4}, alquenilo
C-_{2}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{4}, dialquilamino
C_{2}-C_{6}, nitro, carboalcoxi
C_{2}-C_{5} o ciano), o 5 pirimidilo
(opcionalmente sustituido con 1-4 grupos elegidos
entre halógeno, haloalquilo C_{1}-C_{4}, alquilo
C_{1}-C_{4}, alquenilo
C-_{2}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{4}, dialquilamino
C_{2}-C_{6}, nitro, carboalcoxi
C_{2}-C_{5} o ciano);
R^{10} es CH_{3};
y R^{11} es H.
7. Un compuesto de reivindicación 6 en el
que:
A es N;
X es NR^{1}R^{2} o
CR^{1}R^{2}R^{3};
R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{6} o alcoxialquilo
C_{2}-C_{8};
R^{2} y R^{3} son independientemente H,
alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxialquilo
C_{2}-C_{8};
R^{4} es H;
R^{5} y R^{6} son H;
R^{7} y R^{8} son independientemente H o
CH_{3};
y R^{9} es fenilo (opcionalmente sustituido con
1-4 grupos elegidos entre halógeno, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, alquilo
C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{4}, dialquilamino
C_{2}-C_{6}, nitro, carboalcoxi
C_{2}-C_{5} o ciano);
8. Un compuesto de la reivindicación 7
seleccionado entre:
8-(2-bromo-4-isopropilfenil)-4-(etilbutilamino)-2-metil-5,6,7,8-tetrahidropteridina;
8-(2-cloro-4,6-dimetoxifenil)-4-(etilbutilamino)-2-metil-5,6,7,8-tetrahidropteridina;
4-(etilbutilamino)-2-metil-8-(2,4,6-trimetilfenil)-5,6,7,8-tetrahidropteridina;
y
4-(1-metoxi-2-butil)amino-2-metil-8-(2,4,6-trimetilfenil)-5,6,7,8-tetrahidropteridina;
9. Una composición que comprende una cantidad
terapéuticamente eficaz del compuesto de la reivindicación 5 y un
excipiente farmacéuticamente aceptable.
10. Una composición que comprende una cantidad
terapéuticamente eficaz del compuesto de la reivindicación 6 y un
excipiente farmacéuticamente aceptable.
11. Una composición que comprende una cantidad
terapéuticamente eficaz del compuesto de la reivindicación 7 y un
excipiente farmacéuticamente aceptable.
12. Una composición que comprende una cantidad
terapéuticamente eficaz del compuesto de la reivindicación 8 y un
excipiente farmacéuticamente aceptable.
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