JP4524072B2 - 新規化合物 - Google Patents

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Description

【０００１】
(発明の分野)
本発明は、２,４,８−３置換−８Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７−オン化合物の新規な群、それらの調製法、ＣＳＢＰ/ｐ３８キナーゼ媒介疾患を治療することにおけるそれらの使用、およびそのような治療における使用のための医薬組成物に関する。
【０００２】
(発明の背景)
細胞内シグナル伝達は、細胞が細胞外刺激に反応する手段である。細胞表面レセプター(例えば、タンパク質チロシンキナーゼまたはいくつかの膜貫通Ｇタンパク質結合性)の性質に関わらず、タンパク質キナーゼおよびホスファターゼはホスホリパーゼとともに、シグナルを細胞内へさらに伝達する必須の機構である[Marshall, J. C. Cell , 80, 179-278 (1995)]。タンパク質キナーゼは、５のクラスに分類されることができ、その２つの主要なクラスは、酵素がその基質を特定のチロシンまたはセリン/トレオニン残基にてリン酸化するかどうかにより、チロシンキナーゼおよびセリン/トレオニンキナーゼである[Hunter, T., Methods in Enzymology (Protein Kinase Classification) p. 3, Hunter, T.; Sefton, B. M.; eds. vol. 200, Academic Press; San Diego, 1991]。
【０００３】
ほとんどの生物学的反応に関して、多様な細胞内キナーゼが関与しており、そして個々のキナーゼは１以上のシグナリング現象に関与している可能性がある。これらのキナーゼは細胞質性であることが多く、そして、核またはリボソームへと移動することができ、そこでそれらは転写および翻訳現象にそれぞれ影響を及ぼす。キナーゼの関与は転写コントロールにおいて、現在、ＭＡＰ/ＥＲＫキナーゼが関与している成長因子誘導性シグナル伝達における研究により例証されているように、翻訳におけるその効果よりももっとよく理解されている[Marshall, C. J. Cell , 80, 179 (1995); Herskowitz, I. Cell , 80, 187 (1995); Hunter, T. Cell , 80, 225 (1995); Seger, R., and Krebs, E. G. FASEB J., 726-735 (1995)]。
【０００４】
多くのシグナリング経路が細胞のホメオスタシスの一部であるが、多くのサイトカイン(例えば、ＩＬ−１およびＴＮＦ)および所定の他の炎症媒介因子(例えば、ＣＯＸ−２およびｉＮＯＳ)は、細菌リポ多糖類(ＬＰＳ)などのストレスシグナルに対する反応としてのみ産生される。ＬＰＳ−誘導性サイトカイン生合成に至るシグナル伝達経路にタンパク質キナーゼが関与しているという最初の示唆は、Weinsteinの研究から得られたが[Weinstein, et al., J. Immunol. 151, 3829(1993)]、関与している特定のタンパク質キナーゼは同定されなかった。同様の観点から研究して、Han[Han, et al., Science 265, 808(1994)]は、ＬＰＳに反応してチロシン燐酸化されるキナーゼとしてネズミのｐ３８を同定した。前炎症性サイトカイン生合成の開始に至るＬＰＳ−刺激性シグナル伝達経路におけるｐ３８キナーゼの関与の確かな証拠は、Lee[Lee; et al., Nature, 372, 739(1994)]による、抗炎症剤の新規なクラスの分子標的としてのｐ３８キナーゼの独立の発見により提供された。(LeeによりＣＳＢＰ１および２と名づけられた)ｐ３８の発見により、ＳＫ＆Ｆ８６００２が模範例である抗炎症性化合物のクラスの活性のメカニズムが提供された。これらの化合物は低μＭの範囲の濃度で、ヒト単核細胞において、ＩＬ−１およびＴＮＦの合成を阻害し[Lee, et al., Int. J. Immunopharmac. 10(7), 835(1988)]、およびシクロオキシゲナーゼインヒビターに反応しない動物モデルにおいて活性を示した[Lee; et al., Annals N. Y. Acad. Sci., 696, 149(1993)]。
【０００５】
ＣＳＢＰ/ｐ３８が、類似のマイトジェン活性化プロテインキナーゼ(ＭＡＰ)キナーゼカスケードに類似し、かつそれとは大きく異なるストレス反応シグナル伝達経路に関与しているいくつかのキナーゼの一つであることが今回確かに確立された。ＬＰＳ、前炎症性サイトカイン、オキシダント、ＵＶ光および浸透圧ストレスを含むストレスシグナルは、ＣＳＢＰ/ｐ３８から上流のキナーゼを活性化し、これが次いでチロシン１８０およびチロシン１８２にてＣＳＢＰ/ｐ３８をリン酸化して、ＣＳＢＰ/ｐ３８の活性化を生じる。ＭＡＰＫＡＰキナーゼ−２およびＭＡＰＫＡＰキナーゼ−３がＣＳＢＰ/ｐ３８の下流基質として同定されており、これが次に、熱ショックタンパク質Ｈｓｐ２７をリン酸化する(図１)。ｐ３８によりリン酸化されることが知られているさらなる下流の基質には、キナーゼ(Ｍｎｋ１/２、ＭＳＫ１/２およびＰＲＡＫ)および転写因子(ＣＨＯＰ、ＭＥＦ２、ＡＴＦ２およびＣＲＥＢ)が含まれる。サイトカインの生合成に必要とされるシグナリング経路の多くは未だ知られていないが、前記のｐ３８の基質の多くが関与していることは明らかであると考えられる[Cohen, P. Trends Cell Biol., 353-361(1997) and Lee, J. C. et al, Pharmacol. Ther. vol. 82, nos. 2-3, pp. 389-397, 1999]。
【０００６】
しかし、ＩＬ−１およびＴＮＦを阻害することに加えて、ＣＳＢＰ/ｐ３８キナーゼインヒビター(SK & F 86002およびSB 203580)は、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＧＭ−ＣＳＦおよびＣＯＸ−２を含む多様な前炎症性タンパク質の合成をも低下させることが知られている。ＣＳＢＰ/ｐ３８キナーゼのインヒビターは、内皮細胞におけるＶＣＡＭ−１のＴＮＦ誘導性の発現、細胞質ＰＬＡ２のＴＮＦ誘導性のリン酸化および活性化、およびコラーゲナーゼおよびストロメリシンのＩＬ−１−刺激性の合成を抑制することも示されている。これらおよびさらなるデータは、ＣＳＢＰ/ｐ３８がサイトカインの合成のみならず、サイトカインのシグナリングにも関与していることを立証している[CSBP/P38 kinase reviewed in Cohen, P. Trends Cell Biol., 353-361(1997)]。
【０００７】
インターロイキン−１(ＩＬ−１)および腫瘍壊死因子(ＴＮＦ)は、単核細胞またはマクロファージなどの種々の細胞により産生される生物物質である。ＩＬ−１は免疫調節、および炎症などの他の生理学的疾患に重要であると考えられている種々の生物学的活性を媒介することが立証されている[例えば、Dinarello et al., Rev. Infect. Disease, 6, 51 (1984)を参照されたい。]。ＩＬ−１の無数の公知の生物学的活性には、Ｔヘルパー細胞の活性化、熱の誘発、プロスタグランジンまたはコラーゲナーゼの産生の刺激、好中球の化学走性、急性相タンパク質の誘導、および血漿イオンレベルの抑制が含まれる。
【０００８】
疾患を悪化させるのにおよび/または引き起こすのに、過剰または非調節性のＩＬ−１の産生が関与している多くの疾患状態が存在する。これらには、慢性関節リウマチ、骨関節症、内毒素血症および/または毒ショック症候群、エンドトキシンにより誘導される炎症反応などの他の急性もしくは慢性炎症性疾患または炎症性内臓疾患；結核、アテローム性動脈硬化症、筋肉変性、カへキシー、乾癬性関節炎、ライター症候群、慢性関節リウマチ、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、および急性滑膜炎が含まれる。証拠により、ＩＬ−１の活性が糖尿病および膵臓β細胞にさらに関連づけられている[ＩＬ−１に起因している生物学的活性に関する概説、J. Clinical Immunology, 5 (5), 287-297 (1985)]。
【０００９】
過剰もしくは非調節性のＴＮＦの産生は、慢性関節リウマチ、リウマチ性脊椎炎、骨関節症、痛風性関節症および他の関節疾患；敗血症、敗血症ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性敗血症、毒ショック症候群、成人呼吸困難症候群、脳性マラリア、慢性肺炎症、珪肺症、肺肉腫、骨再吸収疾患、再潅流障害、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶、インフルエンザなどの感染による熱および筋肉痛、感染または悪性腫瘍に対して二次的なカへキシー、後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)に対して二次的なカへキシー、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ(ＡＩＤＳ関連症候群)、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎、または発熱(pyresis)を含むを多くの疾患を媒介または悪化させるのに関与している。
【００１０】
インターロイキン−８(ＩＬ−８)は、単核細胞、繊維芽細胞、内皮細胞、およびケラチン生成細胞を含むいくつかの細胞タイプにより産生される化学走性因子である。内皮細胞からのその産生は、ＩＬ−１、ＴＮＦ、またはリポ多糖類(ＬＰＳ)により誘導される。ＩＬ−８はインビトロで多くの機能を刺激する。好中球、Ｔ−リンパ球、および好塩基球に関して化学誘引特性を有することが示されている。加えて、それは正常およびアトピー性の患者の両方からの好塩基球からのヒスタミンの放出、ならびに好中球からのリソソーム酵素の放出および呼吸バーストを誘導する。ＩＬ−８は新たなタンパク質の合成を伴うことなく好中球におけるＭａｃ−１(ＣＤ１１ｂ/ＣＤ１８)の表面発現を増すことも示されており、これは血管内皮細胞への好中球の接着を増大させるのに寄与する可能性がある。多くの疾患が、広範囲に及ぶ好中球の侵潤により特徴づけられている。(好中球の炎症部位への化学走性の原因である)ＩＬ−８の産生の増加に伴う疾患は、ＩＬ−８の産生を抑制する化合物により利益を得る。
【００１１】
ＩＬ−１およびＴＮＦは広範囲の細胞および組織に影響を及ぼし、そして、これらのサイトカインならびに他の白血球由来のサイトカインは、広範な疾患状態および症状の重要かつ決定的な炎症媒介因子である。これらのサイトカインの阻害は、これらの疾患状態の多くをコントロールするのに、減じるのに、および緩和するのに有益である。
【００１２】
ＩＬ−１、ＴＮＦ、ＩＬ−８、ＩＬ−６、ＧＭ−ＣＳＦ、ＣＯＸ−２、コラーゲナーゼおよびストロメリシンの産生におけるＣＳＢＰ/ｐ３８シグナリングの関与に加えて、ＣＳＢＰ/ｐ３８によるシグナル伝達は、これらの同じ前炎症性タンパク質および多くの他のタンパク質(ＶＥＧＦ、ＰＤＧＦ、ＮＧＦ)のいくつかの活性に必要である[Ono, K. and Han, J., Cellular Signalling, 12 1-13 (2000)]。多様なストレス誘導性シグナル伝達経路におけるＣＳＢＰ/ｐ３８の関与から、免疫システムの過剰および有害な活性化から生じる疾患の治療におけるＣＳＢＰ/ｐ３８の潜在的な有用性に関して、さらなる原理が提供される。この予想は、ＣＳＢＰ/ｐ３８キナーゼインヒビターに関して記載されている、潜在的および多様な活性により裏付けられる[Badger, et al., J. Pharm. Exp. Thera. 279 (3): 1453-1461.(1996); Griswold, et al, Pharmacol. Comm. 7, 323-229 (1996); Jackson, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 284, 687- 692 (1998);Underwood, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 293, 281- 288 (2000); Badger, et al., Arthritis Rheum. 43, 175- 183 (2000)]。
【００１３】
サイトカイン抑制性抗炎症薬である化合物、すなわち、ＣＳＢＰ/ｐ３８/ＲＫキナーゼを阻害することができる化合物に関して、この分野において、処置の必要性が残っている。
多様な医薬活性、殺虫活性、および殺草活性を持つファルマコフォアを含む他のピリド[２,３−ｄ]ピリミジンを、当該分野において、例えばWO 98/33798; WO 98/23613; WO 95/19774, now US Patent 6,265,410; WO 00/23444; WO 01/19828 (本出願の出願日後に公開された); US 5,532,370; US 5,597,776; JP 2000 38350; WO 00/43374; WO 98/08846;およびWO 01/55147(これもまた、本出願の出願日後に公開されている)に見出すことができる。
【００１４】
(図面の簡単な説明)
図１は、ｐ３８キナーゼカスケードを示す。
【００１５】
(発明の概要)
本発明は、式(Ｉ)ならびに(Ｉａ)、および式(ＩＩ)ならびに(ＩＩａ)の新規化合物、および式(Ｉ)ならびに(Ｉａ)の化合物、および式(ＩＩ)ならびに(ＩＩａ)の化合物および医薬上許容される希釈剤またはキャリアを含む医薬組成物に関する。
【００１６】
本発明は、ＣＳＢＰ/ＲＫ/ｐ３８キナーゼ媒介疾患を治療することを必要とする哺乳動物において、ＣＳＢＰ/ＲＫ/ｐ３８キナーゼ媒介疾患を治療する方法であって、当該哺乳動物に式(Ｉ)ならびに(Ｉａ)の化合物、および式(ＩＩ)ならびに(ＩＩａ)の化合物の有効量を投与することを含む方法に関する。
本発明はさらに、サイトカインを阻害すること、およびサイトカイン媒介疾患の治療を必要とする哺乳動物における、サイトカインを阻害することおよびサイトカイン媒介疾患の治療に関する方法であって、当該哺乳動物に式(Ｉ)ならびに(Ｉａ)の化合物、および式(ＩＩ)ならびに(ＩＩａ)の化合物の有効量を投与することを含む方法に関する。
【００１７】
本発明はより詳細には、ＩＬ−１の産生を阻害することを必要とする哺乳動物においてＩＬ−１の産生を阻害する方法であって、当該哺乳動物に式(Ｉ)ならびに(Ｉａ)の化合物、および式(ＩＩ)ならびに(ＩＩａ)の化合物の有効量を投与することを含む方法に関する。
【００１８】
本発明はより詳細には、ＩＬ−６の産生を阻害することを必要とする哺乳動物においてＩＬ−６の産生を阻害する方法であって、当該哺乳動物に式(Ｉ)ならびに(Ｉａ)の化合物、および式(ＩＩ)ならびに(ＩＩａ)の化合物の有効量を投与することを含む方法に関する。
本発明はより詳細には、ＩＬ−８の産生を阻害することを必要とする哺乳動物においてＩＬ−８の産生を阻害する方法であって、当該哺乳動物に式(Ｉ)ならびに(Ｉａ)の化合物、および式(ＩＩ)ならびに(ＩＩａ)の化合物の有効量を投与することを含む方法に関する。
【００１９】
本発明はより詳細には、ＴＮＦの産生を阻害することを必要とする哺乳動物においてＴＮＦの産生を阻害する方法であって、当該哺乳動物に式(Ｉ)ならびに(Ｉａ)の化合物、および式(ＩＩ)ならびに(ＩＩａ)の化合物の有効量を投与することを含む方法に関する。
【００２０】
従って、本発明により、式(Ｉ)および(Ｉａ)：
【化１０】
Figure 0004524072
(式中、Ｒ１は、置換されていてよいアリールまたは置換されていてよいヘテロアリール環；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環式、またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル基、これらの基は全て置換されていてよい、または、Ｒ２は基Ｘ１(ＣＲ１０Ｒ２０)ｑＣ(Ａ１)(Ａ２)(Ａ３)、またはＣ(Ａ１)(Ａ２)(Ａ３)；
Ａ１は置換されていてよいＣ１−１０アルキル；
Ａ２は置換されていてよいＣ１−１０アルキル；
Ａ３は水素または置換されていてよいＣ１−１０アルキル；
Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環式またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル基、これらの基は全て置換されていてよい；
Ｒ４およびＲ１４はそれぞれ独立に、水素、置換されていてよいＣ１−４アルキル、置換されていてよいＣ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、置換されていてよいアリール、または置換されていてよいアリール−Ｃ１−４アルキル、またはＲ４およびＲ１４は、それらが結合する窒素と共に置換されていてよい４〜７員の複素環式環を形成し、ここで環は酸素、硫黄またはＮＲ９から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ここで、これらの基のそれぞれは置換されていてよい；
Ｒ９は、水素、Ｃ(Ｚ)Ｒ６または置換されていてよいＣ１−１０アルキル、置換されていてよいアリール、または置換されていてよいアリール−Ｃ１−４アルキル；
Ｒ１０およびＲ２０は、水素またはＣ１−４アルキルから独立に選択される；
Ｘは、Ｒ２、ＯＲ２、Ｓ(Ｏ)ｍＲ２、(ＣＨ２)ｎＮ(Ｒ１０)Ｓ(Ｏ)ｍＲ２、(ＣＨ２)ｎＮ(Ｒ１０)Ｃ(Ｏ)Ｒ２、(ＣＨ２)ｎＲ４Ｒ１４、または(ＣＨ２)ｎＮ(Ｒ２)２；
Ｘ１は、Ｎ(Ｒ１０)、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｍ、またはＣＲ１０Ｒ２０；
ｎは０、または１〜１０の値を有する整数；
ｍは０、または１または２の値を有する整数；
ｑは０、または１〜１０の値を有する整数；
Ｚは、酸素または硫黄)
の化合物および医薬上許容されるその塩が提供される。
【００２１】
(発明の詳細な記載)
本発明の他の態様により、式(ＩＩ)および(ＩＩａ)：
【化１１】
Figure 0004524072
(式中、Ｒ１は、基ＹＲａ；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環式、またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル基、これらの基は全て置換されていてよい、または、Ｒ２は基Ｘ１(ＣＲ１０Ｒ２０)ｑＣ(Ａ１)(Ａ２)(Ａ３)、またはＣ(Ａ１)(Ａ２)(Ａ３)；
Ａ１は置換されていてよいＣ１−１０アルキル；
Ａ２は置換されていてよいＣ１−１０アルキル；
Ａ３は水素または置換されていてよいＣ１−１０アルキル；
Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環式またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル基、これらの基は全て置換されていてよい；
Ｒ４およびＲ１４はそれぞれ独立に、水素、置換されていてよいＣ１−４アルキル、置換されていてよいＣ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、置換されていてよいアリール、または置換されていてよいアリール−Ｃ１−４アルキルから選択され、またはＲ４およびＲ１４は、それらが結合する窒素と共に、置換されていてよい４〜７員の複素環式環を形成し、ここで環は酸素、硫黄またはＮＲ９から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ここで、これらの基のそれぞれは置換されていてよい；
Ｒ９は、水素、Ｃ(Ｚ)Ｒ６または置換されていてよいＣ１−１０アルキル、置換されていてよいアリール、または置換されていてよいアリール−Ｃ１−４アルキル；
Ｒ１０およびＲ２０は、水素またはＣ１−４アルキルから独立に選択される；
Ｙは、Ｃ(Ｒｂ)(Ｒｄ)、Ｃ(Ｏ)、Ｎ(Ｒｄ)、Ｎ(Ｒｄ)Ｃ(Ｒｃ)(Ｒｄ)、酸素、ＯＣ(Ｒｃ)(Ｒｄ)、Ｓ(Ｏ)ｍ、またはＳ(Ｏ)ｍＣ(Ｒｃ)(Ｒｄ)；
Ｒａは、アリールまたはヘテロアリール環、環は置換されていてよい；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−２アルキル、ＮＲｃ、ヒドロキシ、チオ、Ｃ１−２アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｍＣ１−２アルキル；
Ｒｃは、水素またはＣ１−２アルキル；
Ｒｄは、水素またはＣ１−２アルキル；
Ｘは、Ｒ２、ＯＲ２、Ｓ(Ｏ)ｍＲ２、(ＣＨ２)ｎＮ(Ｒ１０)Ｓ(Ｏ)ｍＲ２、(ＣＨ２)ｎＮ(Ｒ１０)Ｃ(Ｏ)Ｒ２、(ＣＨ２)ｎＮＲ４Ｒ１４、または(ＣＨ２)ｎＮ(Ｒ２)２；
Ｘ１は、Ｎ(Ｒ１０)、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｍ、またはＣＲ１０Ｒ２０；
ｎは０、または１〜１０の値を有する整数；
ｍは０、または１または２の値を有する整数；
ｑは０、または１〜１０の値を有する整数；
Ｚは酸素または硫黄)
の化合物または医薬上許容されるその塩が提供される。
【００２２】
本発明は、式(Ｉ)ならびに(Ｉａ)の新規化合物および式(ＩＩ)および(ＩＩａ)の新規化合物、または医薬上許容されるその塩を指向する。容易に理解されるように、式(Ｉ)および(Ｉａ)の化合物間の違いと式(ＩＩ)および(ＩＩａ)の化合物間の違いは、ピリド−７−オン環の不飽和にある。それぞれのＲ１、Ｒ２、ＸおよびＲ３は式自体、例えばＩおよびＩａの範囲内で両群に関して同一である。本明細書中の目的に関し、式(Ｉ)に対して適用可能な全てのものは、他が示されない限り式(Ｉａ)にも適用でき、および式(ＩＩ)に対して適用できる全てのものは、他が示されない限り式(ＩＩａ)にも適用できる。
【００２３】
適当には、式(Ｉ)および(Ｉａ)の化合物に関して、Ｒ１はアリールまたはヘテロアリール環であり、環は置換されていてよい。Ｒ１アリールまたはヘテロアリール環は１またはそれ以上、好ましくは１〜４回独立に、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−４アルキル、シアノ、ニトロ、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＣ(Ｚ)ＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＣ(Ｚ)ＯＲ８、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＣＯＲａ’、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＣ(Ｏ)Ｈ、ＳＲ５、Ｓ(Ｏ)Ｒ５、Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＯＲ８、ＺＣ(Ｚ)Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ(Ｚ)Ｒ１１、またはＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ７から選択される置換基により置換されていてよい。
【００２４】
好ましくは、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはハロ置換Ｃ１−４アルキルにより１回またはそれ以上置換されていてよいアリール部分、より好ましくはフェニル環である。より好ましくは、フェニル環は、例えば２−フルオロ、４−フルオロ、２,４−ジフルオロ、または２−メチル−４−フルオロなど、２、４または６位で置換、または２−４−位で２置換されており；または２,４,６−トリフルオロなどのように２,４,６−位で３置換されている。
【００２５】
好ましくは、Ｒ１がヘテロアリール部分である場合、環は荷電した環を形成するのに、窒素などのヘテロ原子の一つによりファルマコフォアに結合しない。例えば、ピリジニル環は炭素原子により結合して、置換されていてよい２−、３−、または４−ピリジル基を生じる。
【００２６】
適当には、ｖは０、または１または２の値を有する整数である。
適当には、Ｚは酸素または硫黄である。
適当には、Ｒａ’はＣ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−４アルキル、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＯＲ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＳ(Ｏ)ｍＲ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ７、またはＣ(Ｒ１０Ｒ２０)ｖＮＲ４Ｒ１４；および式中、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルは置換されていてよい。
【００２７】
適当には、式(ＩＩ)および(ＩＩａ)の化合物に関して、Ｒ１はＹ−Ｒａである。
適当には、Ｙは、Ｃ(Ｒｂ)(Ｒｄ)、Ｃ(Ｏ)、Ｎ(Ｒｄ)、Ｎ(Ｒｄ)Ｃ(Ｒｃ)(Ｒｄ)、酸素、ＯＣ(Ｒｃ)(Ｒｄ)、Ｓ(Ｏ)ｍ、またはＳ(Ｏ)ｍＣ(Ｒｃ)(Ｒｄ)である。
適当には、Ｒｂは、水素、Ｃ１−２アルキル、ＮＲｃ、ヒドロキシ、チオ、Ｃ１−２アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｍＣ１−２アルキルである。
適当には、Ｒｃは、水素またはＣ１−２アルキルである。
適当には、Ｒｄは、水素またはＣ１−２アルキルである。
適当には、ｍは０、または１または２の値を有する整数である。
【００２８】
適当には、Ｒａは、置換されていてよいアリール環、または置換されていてよいヘテロアリール環である。これらの環に関する任意の置換基は、前記の式(Ｉ)および(Ｉａ)のＲ１アリールおよびヘテロアリール環と同じである。
認識されるように、式(Ｉ)の化合物および(ＩＩ)の化合物の違いは、Ｒ１の置換にある。残る置換基は、他が示されない限り、全４つの式と同一であり、本明細書中の目的に関して、それらに対して適用できる。
【００２９】
適切には、Ｒ４およびＲ１４はそれぞれ独立に、水素、置換されていてよいＣ１−４アルキル、置換されていてよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてよいＣ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、置換されていてよいアリールまたは置換されていてよいアリール−Ｃ１−４アルキルから選択され、またはＲ４およびＲ１４はそれらが結合する窒素と共に、４〜７員の置換されていてよい複素環式環を形成してよく、この環は、酸素、硫黄、またはＮＲ９から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい。
【００３０】
Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、およびアリール−Ｃ１−４アルキル基は、１回またはそれ以上、好ましくは１〜４回、独立に、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシ；ハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ；Ｓ(Ｏ)ｍアルキル、例えばメチルチオ、メチルスルホニルまたはメチルスルホニル；アルデヒド(−Ｃ(Ｏ))、またはケトン、例えばＣ(Ｏ)Ｃ１−１０アルキルまたはＣ(Ｏ)アリールなどの−Ｃ(Ｏ)Ｒ６など；アミド、例えばＣ(Ｏ)ＮＲ４’Ｒ１４’、またはＮＲ４’Ｃ(Ｏ)Ｃ１−１０アルキル、またはＮＲ４’Ｃ(Ｏ)アリール；ＮＲ４’Ｒ１４’、ここで、Ｒ４’およびＲ１４’は独立に、水素またはＣ１−４アルキルであり、または式中、Ｒ４’Ｒ１４’はそれらが結合している窒素と共に環化して、Ｏ/Ｎ/Ｓから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい５〜７員の環を形成することができる；シアノ、ニトロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチルなど、またはシクロプロピルメチル；ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、ＣＦ２ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＦ３またはＣＦ３など；置換されていてよいアリール、フェニルなど、または置換されていてよいアリールアルキル、例えばベンジルまたはフェネチルなど、ここでこれらのアリール含有基は、１〜２回、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ；Ｓ(Ｏ)ｍアルキル；ＮＲ４’Ｒ１４’基におけるようなアミノ、モノおよび２−置換Ｃ１−４アルキルアミノ；Ｃ１−４アルキル、またはＣＦ３で置換されていてよい。
【００３１】
Ｒ４およびＲ１４は窒素と共に環化して環を形成し、適切にはそのような環には制限されるものではないが、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、およびチオモルホリン(硫黄を酸化することを含む)が含まれる。環は、１回またはそれ以上、好ましくは１〜４回、独立に、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシなど；ハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ；Ｓ(Ｏ)ｍアルキル、例えばメチルチオ、メチルスルフィニル、またはメチルスルホニルなど；環化した環上のケトン(−Ｃ(Ｏ))、または環から離れたケトンまたはアルデヒド(−Ｃ(Ｏ)Ｒ６)、例えばＣ(Ｏ)Ｃ１−１０アルキルまたはＣ(Ｏ)アリールなど；ＮＲ４’Ｒ１４’、ここで、Ｒ４’およびＲ１４’はそれそれ独立に、水素またはＣ１−４アルキル；Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチルなど、またはシクロプロピルメチル；ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、例えばＣＦ２ＣＦ３Ｈ、ＣＨ２ＣＦ３またはＣＦ３など；置換されていてよいアリール、例えばフェニルなど、または置換されていてよいアリールアルキル、例えばベンジルまたはフェネチルなど、ここでこれらのアリール含有基は、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ；Ｓ(Ｏ)ｍアルキル；ＮＲ４’Ｒ１４’基におけるような、アミノ、モノおよび２−置換Ｃ１−４アルキルアミノ；Ｃ１−４アルキル、またはＣＦ３で１〜２回置換されていてよい。
【００３２】
適切には、Ｒ５は、ＳＲ５がＳＮＲ４Ｒ１４、Ｓ(Ｏ)２Ｒ５がＳＯ２Ｈであること、およびＳ(Ｏ)Ｒ５がＳＯＨであることを除き、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＮＲ４Ｒ１４である。
適切には、Ｒ６は水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−１０アルキルであり、ここで、これらの基は置換されていてよい。
【００３３】
適切には、Ｒ７はＣ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、複素環式、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールＣ１−６アルキルであり；および、式中、これらの基のそれぞれは置換されていてよい。
【００３４】
適切には、Ｒ８は水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−４アルキル、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＯＲ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＳ(Ｏ)ｍＲ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ７、または(ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＮＲ４Ｒ１４である；および式中、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式および複素環式アルキル基は置換されていてよい。
【００３５】
適切には、ｔは１〜３の値を有する整数である。
適切には、Ｒ９は水素、Ｃ(Ｚ)Ｒ６、置換されていてよいＣ１−１０アルキル、置換されていてよいアリール、または置換されていてよいアリール−Ｃ１−４アルキル。
適切には、Ｒ１０およびＲ２０は、水素またはＣ１−４アルキルから独立に選択される。
【００３６】
適切には、Ｒ１１は、Ｃ１−４アルキル、ハロ−置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−４アルキル、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＯＲ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＳ(Ｏ)ｍＲ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ７、または(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＮＲ４Ｒ１４であり；および、式中、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキル基は置換されていてよい。
【００３７】
適切には、ｍは０、または１または２の値を有する整数である。
適切には、Ｒ３は、置換されていてよいＣ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここで、基は１回またはそれ以上、好ましくは１〜４回、独立に、Ｃ１−１０アルキル、ハロ−置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−１０アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＲ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＳＨ、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)ｍＲ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣＮ、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)Ｒ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＣ(Ｚ)ＯＲ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)ＯＲ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)ＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)Ｒ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(＝ＮＲ１０)ＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＣ(Ｚ)ＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)ＮＲ４Ｒ１４、または(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)ＯＲ７により独立に置換される。
【００３８】
好ましくは、任意の置換基は、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、またはハロ置換アルキルから独立に選択される。より好ましくは、ハロゲンまたはアルキルである。
好ましくは、Ｒ３は、置換されていてよいＣ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、またはアリールである。より好ましくは、Ｒ３は置換されていてよいＣ１−１０アルキル、またはアリールである。
【００３９】
好ましくは、Ｒ３がアリール基である場合、それは、１回またはそれ以上、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはハロ置換Ｃ１−４アルキルにより置換されていてよいフェニル環である。より好ましくは、フェニル環は、例えば、２−フルオロ、４−フルオロ、２,４−ジフルオロ、または２−メチル−４−フルオロなどのように、２、４、または６−位で置換されており、または２、４−位置で２−置換されており、；または、例えば、２,３,６−トリフルオロのように、２、４、６−位で３−置換されている。
【００４０】
適切には、ｎは０、または１〜１０の値を有する整数である。
適切には、ＸはＲ２、ＯＲ２、Ｓ(Ｏ)ｍＲ２、(ＣＨ２)ｎＮ(Ｒ１０)Ｓ(Ｏ)ｍＲ２、(ＣＨ２)ｎＮ(Ｒ１０)Ｃ(Ｏ)Ｒ２、(ＣＨ２)ｎＮＲ４Ｒ１４、または(ＣＨ２)ｎＮ(Ｒ２)２である。好ましくは、ＸはＲ２、ＯＲ２、(ＣＨ２)ｎＮＲ４Ｒ１４、または(ＣＨ２)ｎＮ(Ｒ２)２である。好ましくは、ＸがＲ２の時、Ｒ２は、Ｘ１(ＣＲ１０Ｒ２０)ｑＣ(Ａ１)(Ａ２)(Ａ３)またはＣ(Ａ１)(Ａ２)(Ａ３)である。
【００４１】
適切には、Ｒ２は、水素、置換されていてよいＣ１−１０アルキル、置換されていてよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてよいＣ３−７シクロアルキルアルキル、置換されていてよいアリール、置換されていてよいアリールＣ１−１０アルキル、置換されていてよいヘテロアリール、置換されていてよいヘテロアリールＣ１−１０アルキル、置換されていてよい複素環式、または置換されていてよいヘテロシクリルＣ１−１０アルキル基から独立に選択され、または、Ｒ２は、基Ｘ１(ＣＲ１０Ｒ２０)ｑＣ(Ａ１)(Ａ２)(Ａ３)、またはＣ(Ａ１)(Ａ２)(Ａ３)である；
【００４２】
Ｒ２は、水素を除き、１回またはそれ以上、好ましくは１〜４回、独立に、Ｃ１−１０アルキル、ハロ−置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−１０アルキル、ハロゲン、−Ｃ(Ｏ)、シアノ、ニトロ、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＲ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＳＨ、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)ｍＲ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣＮ、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)Ｒ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＣ(Ｚ)Ｒ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)ＯＲ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)ＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)Ｒ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(＝ＮＲ１０)ＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(＝ＮＯＲ６)ＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＣ(Ｚ)ＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)ＮＲ４Ｒ１４、または(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)ＯＲ７で置換されていてよい。
【００４３】
適切には、Ｘ１はＮ(Ｒ１０)、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｍ、またはＣＲ１０Ｒ２０である。より好ましくは、Ｘ１はＮ(Ｒ１０)またはＯである。
適切には、ｑは０、または１〜１０の値を有する整数である。
適切には、Ａ１は置換されていてよいＣ１−１０アルキルである。
適切には、Ａ２は置換されていてよいＣ１−１０アルキルである。
適切には、Ａ３は水素、または置換されていてよいＣ１−１０アルキルである。
【００４４】
Ａ１、Ａ２およびＡ３Ｃ１−１０アルキル基は、１回またはそれ以上、独立に、好ましくは１〜４回、ハロゲン、例えば塩素、フッ素、臭素、またはヨウ素；ハロ−置換Ｃ１−１０アルキル、ＣＦ３またはＣＨＦ２ＣＦ３など；Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−１０アルキル、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＲ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＳＨ、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)ｍＲ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣＮ、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)Ｒ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＣ(Ｚ)Ｒ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)ＯＲ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)ＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)Ｒ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(＝ＮＲ１０)ＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＣ(Ｚ)ＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)ＮＲ４Ｒ１４、または(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)ＯＲ７で置換されていてよい。
【００４５】
好ましくは、Ａ１〜Ａ３の１またはそれ以上は、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＲ６で置換される。より好ましくは、Ｒ６は水素である。
好ましいＣ(Ａ１)(Ａ２)(Ａ３)基は、ＣＨ(ＣＨ２ＯＨ)２またはＣ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＯＨ)２、Ｘ１(ＣＲ１０Ｒ２０)ｑＣＨ(ＣＨ２ＯＨ)２、またはＸ１(ＣＲ１０Ｒ２０)ｑＣ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＯＨ)２である。Ｘ１は、好ましくは酸素または窒素である。
【００４６】
本明細書中に用いられるように、「置換されていてよい」は、特に記載がない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲン;ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシなど；ハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ；Ｓ(Ｏ)ｍアルキル、例えばメチルチオメチルスルフィニルまたはメチルスルホニル；−Ｃ(Ｏ)；ＮＲ４’Ｒ１４’(式中、Ｒ４’およびＲ１４’はそれぞれ独立に、水素またはＣ１−４アルキル、例えばアミノまたはモノまたは２置換Ｃ１−４アルキルであり、または、式中、Ｒ４’Ｒ１４’はそれらが結合している窒素と共に環化して、Ｏ/Ｎ/Ｓから選択される更なるヘテロ原子を含んでよい５〜７員環を形成する)；Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチルなど、またはシクロプロピルメチル；ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、例えばＣＦ２ＣＦ２ＨまたはＣＦ３など；置換されていてよいアリール、例えば、フェニル、または置換されていてよいアリールアルキル、例えばベンジルまたはフェネチルなど(式中、これらのアリール含有基はハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ；Ｓ(Ｏ)ｍアルキル；例えばＮＲ４Ｒ１４基におけるようなアミノ、モノおよび２−置換Ｃ１−４アルキルアミノ；Ｃ１−４アルキル、またはＣＦ３により置換されていてよい)などの基を意味する。
【００４７】
適当な医薬上許容される塩は当業者に周知であり、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、蓚酸、琥珀酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸およびマンデル酸などの、無機酸および有機酸の塩基性塩が含まれる。
【００４８】
加えて、式(Ｉ)の化合物の医薬上許容される塩は、例えば置換基がカルボキシル基を含む場合、医薬上許容されるカチオンと共に形成されてもよい。適当な医薬上許容されるカチオンは当業者に周知であり、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウム、および第四アンモニウムカチオンが含まれる。
「ハロ」または「ハロゲン」なる用語は、本明細書中において、ハロゲン、クロロ、フルオロ、ブロモ、およびヨードを意味するのに用いられる。
【００４９】
「Ｃ１−１０アルキル」または「アルキル」または「アルキルＣ１−１０」なる用語は、本明細書中、他が示されない限り、１〜１０個の炭素原子の直鎖および分枝鎖の基、制限するものでなく、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどを含む、を意味するのに用いられる。
【００５０】
「シクロアルキル」なる用語は、本明細書中、制限するものでなくシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む、好ましくは３〜８個の炭素原子の環式基を意味するのに用いられる。
「シクロアルケニル」なる用語は、本明細書中、制限するものでなくシクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む少なくとも一つの結合を有する、好ましくは５〜８個の炭素原子の環式基を意味するのに用いられる。
【００５１】
「アルケニル」なる用語は、本明細中、出てくる全てにおいて、鎖の長さが制限されない限り、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどを含む、２−１０個の炭素原子の直鎖または分枝鎖の基を意味するのに用いられる。
「アリール」なる用語は、本明細書中、フェニルおよびナフチルを意味するのに用いられる。
【００５２】
「ヘテロアリール」(それ自体で、または「ヘテロアリールオキシ」または「ヘテロアリールアルキル」のようないずれかの組み合わせにて)なる用語は、本明細書中、１またはそれ以上の環がＮ、Ｏ、またはＳからなる群から選択される１またはそれ以上のヘテロ原子を含む５−１０員の芳香属環系、制限するものではないが、ピロール、ピラゾール、フラン、ピラン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリニル、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ウラシル、オキサジアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサチアジアゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、トリアゾール、インダゾール、イミダゾール、またはベンズイミダゾールなどを意味するのに用いられる。
【００５３】
「複素環式」(それ自身、または「複素環式アルキル」などのいずれかの組み合わせにて)なる用語は、本明細書中、飽和または部分的に不飽和の４−１０員環系であって、１またはそれ以上の環が、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＳ(Ｏ)ｍから成る群から選択される１またはそれ以上のヘテロ原子を含み、およびｍは０、または１または２の値を有する整数であるもの、制限するものでなく、前記のような飽和または部分的に不飽和のヘテロアリール基の形態、例えばテトラヒドロピロール、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン(硫黄基の酸化形態を含む)、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン(硫黄基の酸化形態を含む)、またはイミダゾリジンなどを意味するのに用いられる。
【００５４】
「アラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」または「複素環式アルキル」なる用語は、他が示されない限り、本明細書中前に記載したようなアリール、ヘテロアリール、または複素環式基に結合した、本明細書中前に記載したようなＣ１−４アルキルを意味する。
「スルフィニル」なる用語は、本明細書中、対応するスルフィドの酸化物Ｓ(Ｏ)を意味し、「チオ」なる用語は、スルフィドを意味し、および「スルホニル」なる用語は、完全に酸化したＳ(Ｏ)２基を意味する。
【００５５】
「アロイル」なる用語は、本明細書中、Ｃ(Ｏ)Ａｒを意味し、ここで、Ａｒはフェニル、ナフチル、または前記のようなアリールアルキル誘導体であり、そのような基には、制限されるものではないが、ベンジルおよびフェネチルが含まれる。
「アルカノイル」なる用語は、本明細書中、アルキルが前記のものであるＣ(Ｏ)Ｃ１−１０アルキルを意味するのに用いられる。
【００５６】
本発明の化合物は、立体異性体、幾何異性体、またはジアステレオマーとして存在してよいことが理解される。これらの化合物は１またはそれ以上の不斉炭素原子を含んでよく、およびラセミ体および任意の活性形態にて存在していてよい。これらの個々の化合物、異性体、およびそれらの混合物の全ては、本発明の範囲内にある。
本発明の化合物の典型的な化合物には、本明細書中の実施例の化合物および医薬上許容されるその塩のラセミ体または任意の活性形態が含まれる。
【００５７】
(製造法)
式(Ｉ)、(Ｉａ)、(ＩＩ)および(ＩＩａ)の化合物は、本明細書中に記載する合成法を適用することにより得てよい。提供される合成は、本明細書中に概説する反応との互換性を達成するべく適当に保護された任意の置換基を用い、反応する多様な異なるＲ１、Ｒ２、Ｙ、Ｘ、およびＲ３基を有する式(Ｉ)、(Ｉａ)、(ＩＩ)および(ＩＩａ)の化合物を作製することに適用できる。これらの場合、脱保護後に、一般的に開示される性質の化合物が提供される。特定の置換基を有する特定の式を本明細書中に示すが、合成は、本明細書中の全式および全置換基に適用できる。
【００５８】
環が確立されたら、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(ＩＩ)および(ＩＩａ)のさらなる化合物は、当該分野で周知の官能基の分子内変換のための常套法を適用することにより調製してよい。例えば、所望により触媒量または化学量の金属シアニドまたはアルミニウムトリメチル、例えばＮａＣＮを用い、ＣＨ３ＯＨ中でＨＮＲ４Ｒ１４と加熱することによるＣＯ２ＣＨ３からのＣ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ１４；トリエチルアミンおよびピリジンなどの塩基中での、例えばＣｌＣ(Ｏ)Ｒ６を用いてのＯＨからのＯＣ(Ｏ)Ｒ３；アルキルイソチオシアネート、またはチオシアン酸およびＣｌＣ(Ｓ)ＮＲ４Ｒ１４を用いての、ＮＨＲ１０からのＮＲ１０−Ｃ(Ｓ)ＮＲ４Ｒ１４；アルキルまたはアリールクロロホルメートを用いての、ＮＨＲ１０からのＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＯＲ６；イソシアネート、例えば、Ｒ４Ｎ＝Ｃ＝Ｏを用いての処理による、ＮＨＲ１０からのＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｈ；ピリジン中Ｃｌ−Ｃ(Ｏ)Ｒ６を用いての処理による、ＮＨＲ１０からのＮＲ１０−Ｃ(Ｏ)Ｒ６；アルコール中で加熱することによる、Ｈ３ＮＲ１０ ＋ＯＡｃ−を用いての、Ｃ(ＮＲ４Ｒ１４)ＳからのＣ(＝ＮＲ１０)ＮＲ４Ｒ１４；不活性溶媒、例えばアセトン中でＲ６−Ｉを用いての、Ｃ(Ｓ)ＮＲ４Ｒ１４からのＣ(ＮＲ４Ｒ１４)ＳＲ６；ピリジンなどの塩基中で加熱することによる、ＣｌＳＯ２Ｒ７を用いての処理によるＮＨＲ１０からのＮＲ１０ＳＯ２Ｒ７；ローソン試薬[２,４−ビス(４−メトキシフェニル)−１,３,２,４−ジチアジホスフェタン−２,４−ジスルフィド]を用いる処理による、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ６からのＮＲ１０Ｃ(Ｓ)Ｒ６；トリフリック無水物および塩基を用いる、ＮＨＲ１０からのＮＲ１０ＳＯ２ＣＦ３、ここで、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ４およびＲ１４は本明細書中、式(Ｉ)にて定義したものである。
【００５９】
基Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のプレカーサーは、官能基の相互変換のための常套法を適用することにより相互変換されてよい他のＲ１、Ｒ２、およびＲ３などであり得る。例えば、基がハロ置換Ｃ１−１０アルキルである例では、適当なアジ化塩と反応させることにより対応するＣ１−１０アルキルＮ３誘導体へと変換し得、次いでその後、所望により、対応するＣ１−１０アルキルＮＨ２化合物へと還元することができ、これを次いでＲ７Ｓ(Ｏ)２Ｘ(Ｘはハロ(例えば、クロロである))と反応させて、対応するＣ１−１０アルキルＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ７化合物を得ることができる。
【００６０】
別法として、基がハロ置換Ｃ１−１０アルキルである場合、それをアミンＲ４Ｒ１４ＮＨと反応させて、対応するＣ１−１０−アルキルＮＲ４Ｒ１４化合物を得ることができるか、またはＲ７ＳＨのアルカリ金属塩と反応させて、対応するＣ１−１０アルキルＳＲ７化合物を得ることができる。
【００６１】
前記のように、本発明の化合物の合成中、望ましくない副反応を避けるために、反応を受けている分子中の反応性官能基を誘導することが望まれ得る。ヒドロキシ、アミノ、および酸基などの官能基は、典型的には、所望の場合、容易に除去されることができる適当な基で保護される。ヒドロキシ基および窒素基を用いる使用のための適当な一般的保護基は当該分野で周知であり、多くの引用文献、例えば、Protecting Groups in Organic Synthesis, Greene et al., John Wiley & Sons, New York, New York, (2nd edition, 1991 or the earlier 1981 version)において周知である。ヒドロキシ保護基の適当な例には、ベンジルおよびアリール基など、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル(Ｂｏｃ)、シリルエーテルなど、ｔ−ブチルジメチルまたはｔ−ブチルジフェニルおよびアルキルエーテルなど、可変結合のアルキル鎖により結合したメチルなど、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎなどのエーテル形成基が含まれる。アミノ保護基には、ベンジル、アリール、アセチルおよびトリアルキルシリル基などが含まれてよい。カルボン酸基は典型的には、例えば、トリクロロエチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルなど、容易に加水分解することができるエステルへの変換により保護される。
【００６２】
式(Ｉ)、(Ｉａ)、(ＩＩ)および(ＩＩａ)の化合物の医薬酸付加塩は、例えば、適当な溶媒の存在下における適当な量の酸とのその処理により、公知の方法にて得てよい。
【００６３】
本発明の化合物の調製の例を、以下のスキームに示す。本明細書の目的のために、スキームＩおよびＩＩの化合物は、以下の式に示すようなＳ(Ｏ)ｍ−Ｒｇ基の典型例と思われるＳ−メチル、またはＳ(Ｏ)２−メチル基を用いて示す。
【００６４】
出発物質１−スキームＩは、Santilli et al., J. Heterocycl. Chem. (1971), 445-53に記載されているような、ＰＯＣｌ３およびＤＭＦを用いる公知の文献法により、市場入手可能な４,６−ジヒドロキシ−２−メチルメルカプトピリミジンから得てよい。
【００６５】
中間体２−スキームＩは、２つの異なる経路により作製した。第一の経路において、ＤＭＳＯ中ＮａＨの存在下でのアリールアミンとのジクロロアルデヒド１−スキームＩのカップリング(Santilli et al., J. Heterocycl. Chem. (1971), 445-53)により、イミン１３−スキームＩと共に所望の化合物２−スキームＩを得た。イミンは、ＴＨＦ中でのＨＣｌ水溶液を用いる処理により、アルデヒド２−スキームＩへ変換した。１−スキームＩの２−スキームＩへの変換は、クロロホルム中室温にて１０分間、トリエチルアミンおよび所望のアミンを用いて達成してもよい。反応は、一定範囲のアルキルアミンに関して非常に有効であった(７８−９５％収率)。アリールアミンに関しては、高温(還流)および長い反応時間(２４時間)が、反応の完了に必要であった。塩基の使用は、３またはそれ以上の当量のアミンを用いる場合に、省略することができた。他の適当な塩基には、制限するものではないがピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、またはピロリジンが含まれるが、これらは、制限されるものではないが、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、またはジオキサンを含む適当な有機溶媒中で用いられてもよい。
【００６６】
第二の経路においては、ニトリル９−スキームＩを、アルデヒド１−スキームＩから３ステップにて調製した(Santilli et al., J. Heterocycl. Chem. (1971), 445-53)。ＤＭＳＯ中ＮａＨの存在下でのジクロロニトリル９−スキームＩのアリールアミンとのカップリングにより、所望の化合物１０−スキームＩを得た。ＴＨＦ、ＤＭＦまたはジオキサンなどの適当な有機溶媒中にて、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、またはナトリウムなどの他の適当な塩基を用いてもよい。ニトリル９−スキームＩの製造および使用は、２００１年３月２日に出願されたＰＣＴ/ＵＳ０１/０６６８８にも見出すことができ、この開示は、本明細書中にその全容を引用により組み込む。
【００６７】
ニトリル１０−スキームＩは、ジクロロメタン中室温にてＤＩＢＡＬを用いて容易に還元して(Boschelliat et al., J. Med. Chem. (1998), 4365-4377)、非置換イミン１３−スキームＩ(Ｒ＝Ｈ)と共に所望の２−スキームＩを得た。非置換イミン１３−スキームＩ(Ｒ＝Ｈ)はインサイチュで、ＨＣｌを用いて２−スキームＩへと加水分解した。リチウムアルミニウムヒドライド、レーニーＮｉ、またはＳｎＣｌ２などの他の反応試薬を、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、またはジオキサンなどの適当な有機溶媒中で用いて、１０−スキームＩの２−スキームＩへの変換を行ってよい。
【００６８】
アルデヒド２−スキームＩは、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(Ｏ)などのパラジウム触媒を用いて、スズキカップリング反応下でアリールボロンサンへとカップリングして、優れた収量の３−スキームＩを得た。別法として、２−スキームＩのビアリールカップリング反応は、アリールまたはヘテロアリール有機亜鉛、有機銅、有機スズ、または３−スキームＩなどのビ−アリール架橋カップリング生成物を得るのに公知の有機金属試薬を用いて行ってよい[例えば、Solberg, J.; Undheim, K. Acta Chemica Scandinavia 1989, 62-68を参照されたい]。２−スキームＩにおける塩素の置換は、窒素求核電子[関連するアミノ化に関して、米国特許第3,631,045号および第3,910,913号を参照されたい]、硫黄求核電子[Tumkevicius, S. Liebigs Ann. 1995, 1703-1705を参照されたい]、酸素求核電子、またはアルキル求核電子を用いて達成してよい。
【００６９】
３−スキームＩは次いで、３の方法の１つにより、ピリドピリミジノン５−スキームＩへと変換した。第一の方法はウィティヒ反応をホルナー−エモンスにより変更されるように用いて、３−スキームＩを４−スキームＩへと変換した。この反応では、アルデヒド３−スキームＩを適当なリンイリド、例えばトリエチルホスホノアセテートまたはメチルジエチルホスホノアセテートなどで処理して、オレフィン中間体４−スキームＩを得た。反応は、例えば水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、または水酸化ナトリウムなどの適当な塩基中、およびジエチルエーテル、ジオキサン、またはエタノールなどの適当な有機溶媒中にて行った。３−スキームＩの４−スキームＩへの変換は、ピーターソンのオレフィン化反応、または無水酢酸、マロン酸およびそのモノアルキルエステル、またはエチルアセテートを用いるアルドールに基くオレフィン化反応を用いて行なってもよい。
【００７０】
密封チューブ中２２０℃でトルエン中で４−スキームＩを加熱後(Matyus et al. Heterocycles (1985), 2057-64)、溶媒を除去して、所望の生成物５−スキームＩを得た。この反応は、ＤＢＵまたはジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、リチウムビ(トリメチルシリル)アミド、またはＬＤＡなどの適当な塩基の存在下で、および有機炭化水素、クレゾール、ジオキサン、ＤＭＦ、ピリジン、またはキシレンなどの適当な有機溶媒中で行ってよい。
【００７１】
第２の方法は、ホルナー−エモンス反応をStillの変更(Still et al., Tetrahedron Lett. (1983), 4405-8; Jacobsen et al., Tetrahedron (1994), 4323-34)にて用いて、所望の生成物５−スキームＩおよびトランス異性体４−スキームＩの混合物を生じた。トランス異性体４−スキームＩを単離し、次いで所望の生成物５−スキームＩへと、トルエン中、密封チューブ中で前記のように２２０℃へと加熱することにより変換した。
【００７２】
第３の方法は、分子内アルドール縮合を後に行う、アセチル化剤(無水酢酸、アセチルクロライド、またはケトンなど)および適当な塩基(ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、またはピロリジンなど)により促進される３−スキームＩのアセチル化を含み、非常に優れた収率で５−スキームＩを得た。第３の方法は、Ｒ３が置換されていてよいアリールまたはヘテロアリールである場合に最適である。Ｒ３がアリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル置換基である場合、反応が以下のスキームＩＩに示すごとく単離されてよい、以下に示すような式(ＶＩＩ)(３ａ−スキームＩＩ)の重要な中間体を形成することは明らかでない。式(ＶＩＩ)の化合物は、好ましくは単離されないが、塩基と、または加熱にてさらに反応させて、５−スキームＩへと環化する。第一および第二の方法は、全他のＲ３基のために用いる。
【００７３】
スルフィド５−スキームＩのスルホン６−スキームＩへの酸化は、メタ−クロロペルオキシ安息香酸(ｍＣＰＢＡ)を用いて、高収率および純度にて行った。本明細書中における使用のための適当な酸化法には、メタ−クロロペルオキシ安息香酸(ｍＣＰＢＡ)またはオキソン(登録商標)の１または２当量を用いてスルホキシドまたはスルホンのいずれかを得ることが含まれる。スルフィドのスルホキシドまたはスルホンへの酸化は、ＯｓＯ４および触媒第４アミンＮ−オキシド、過酸化水素、他の過酸、酸素、オゾン、有機ぺルオキシド、過マンガン酸カリウムおよび過マンガン酸亜鉛、過硫酸カリウムおよび次亜塩素酸ナトリウムにより行うこともできる。
【００７４】
スルホン６−スキームＩの最終生成物７−スキームＩへの置換は、通常通り、過剰のアミンをＮ−メチルピロリジン中で用いて行った(Barvian et al., J. Med. Chem. (2000), 4606-4616)。広範な第一級アミンが、この反応を優れた収率で受けた。いくつかの場合に(Ｏ−置換またはスルホンアミド形成において)、求核原子のアニオンを、ジメチルホルムアミド中で塩基(通常水素化ナトリウム)を用いて調製し、次いでスルホンに加えた。これらの反応の収率は通常、低かった。同様に関連する、ＸがＳＯ−アルキル、またはＳＯ２−アルキルである本明細書中の化合物のスルホンおよびスルホキシドは、広範囲の求核電子により置換されることが文献において報告されている。つまり、Ｘがアルキルスルホンまたはスルホキシドである本明細書中の化合物の類似体は、さらなる塩基触媒を用いずに、好ましくは極性非プロトン性溶媒、制限されるものではないが、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン(ＮＭＰ)などの中で、およびアミンの求核性により種々の温度で第一級および第二級アルキルアミンにより置換されてよい。例えば、式(Ｉ)の化合物の類似体のスルホンのエタノールアミンとのＮＭＰ中での置換は、３０分６５℃にて起こり、一方、トリス(ヒドロキシメチル)−アミノメタンなどのより妨害性のアミンには、高温および長い反応時間(８０℃、２４時間以上の反応時間)が必要であり得る。スルホンは、置換アリールアミンまたはヘテロアリールアミンで、高温にて置換されてもよいが、水素化ナトリウムまたは他の適当な塩基をＤＭＳＯ中で用いるアリールまたはヘテロアリールアミンアニオンの形成を必要とする場合がある。加えて、式(Ｉ)の化合物のスルホキシド類似体は、特許文献(ＷＯ９９/３２１２１)に既に開示されているように、アリールまたはヘテロアリールアミンのアンモニウム塩で容易に置換し得る。同様に、式(Ｉ)および(Ｉａ)のスルホンおよびスルホキシド類似体は、アリールまたはヘテロアリールまたはアルキルチオールまたはアルキルまたはアリールまたはヘテロアリールアルコールで置換されてよい。例えば、スルホンをＸ置換基として含む(Ｉ)の類似体は、アルコール中で、ナトリウムアルコキシドで置換されてよく、別法として、反応性アルコキシドまたはフェノキシド求核原子を、アルコールまたはフェノールからナトリウム、ＮａＨ、またはナトリウムビストリメチルシリルアミドなどの適当な塩基を、ＤＭＳＯなどの極性非プロトン性溶媒中で用いて作成してよく、または正味の反応として行ってよい。同様に、式(Ｉ)および(Ｉａ)に関連するスルホンは、例えば、アリールまたはアルキルグリニャール試薬、または有機リチウム、有機亜鉛、有機スズまたは有機ホウ素などの関連する有機金属で置換してよい。これら反応は、いくつかの場合において、ＰｄまたはＮｉ触媒を用いるような、遷移金属触媒反応を必要とする。ＮａＨまたは他の適当な塩基をＴＨＦ中で用いたアニオンの作製による、シアニド、マロネートアニオン、不活性エノラート、または複素環式Ｃ求核原子、１-メチルイミダゾールアニオンなどでの関連する２-ピリミジンスルホンの置換も先に開示されている(例えば、Chem Pharm Bull. 1987, 4972-4976を参照されたい)。例えば、Ｘがアルキルスルホンである式(Ｉ)および(Ｉａ)の化合物の類似体は、１-メチルイミダゾールのｎ-ブチルリチウムとの、ＴＨＦなどの溶媒中約−７０℃での温度での処理により作製される１−メチルイミダゾールのアニオンで置換して、イミダゾールＣ−２にて置換されたＣ−アルキル化生成物を得てよい。
【００７５】
本明細書中の目的に関して、ＸがＲ２またはＮＨＳ(Ｏ)ｍＲ２である式(Ｉ)、(Ｉａ)、(ＩＩ)、および(ＩＩａ)の化合物は、６−スキームＩの化合物から、式(Ｉ)および(Ｉａ)に関して記載される適当な「Ｘ」官能基を用いるスルホンの置換により得てよい。ＸがＳ(Ｏ)ｍＲ２およびＲ２がメチル以外のものである式(Ｉ)、(Ｉａ)、(ＩＩ)および(ＩＩａ)の化合物を得るためには、対応する化合物６−スキームＩにおけるスルホンのチオール(Ｒ２ＳＨ)による置換の後で、所望によりＭＣＰＢＡまたはＫＭｎＯ４などの適当な酸化剤を用いる酸化を行う。本明細書中における使用のための適当な酸化法には、１または２当量のメタ−クロロペルオキシ安息香酸またはオキソン(登録商標)などの酸化剤を用いて、スルホキシドまたはスルホンいずれかを得ることが含まれる。スルフィドのスルホンへの酸化は、ＯｓＯ４および触媒第四アミンＮ−オキシドにより達成されてもよい。スルフィドの酸化のための他の方法には、過酸化水素、他の過酸、酸素、オゾン、有機ペルオキシド、過マンガン酸カリウムおよび過マンガン酸亜鉛、過硫酸カリウムおよび次亜塩素酸ナトリウムの使用が含まれる。
【００７６】
８−スキームＩは、アルコール中対応するナトリウムアルコキシドの存在下でトランスエステル４−スキームＩを加熱することによっても調製することができる。この反応の収率は、第一級アルコールに関しては非常に高かったが、第二級アルコールに関してはもっと長い反応時間が必要であった。ナトリウムアルコキシドは、対応するアルコールおよび塩基、ナトリウムまたは水素化ナトリウムなどから容易に調製してよい。
【００７７】
トランスエステル４−スキームＩのＳｍＩ２での還元により、還元された類似体１１−スキームＩが得られる。この還元は、水素ガス、液体アンモニア中のリチウム、ＴＨＦ、エタノール、またはジエチルエーテルなどの適当な有機溶媒中のホウ化水素マグネシウムまたはナトリウムなどの他の還元剤の存在下で行うこともできる。
【００７８】
エステル１１−スキームＩの環化を、メタノール中のナトリウムメトキシドを用いて行い、還元された類似体１２−スキームＩを得ることができる。他の有機塩基、ナトリウム、ナトリウムエトキシド、またはＴＥＡなどを、メタノール、エタノール、またはジオキサンなどの適当な有機溶媒中で用いることができる。生成物１２−スキームＩは、エステル１１−スキームＩを１５０℃へと、トルエン、キシレンまたはイソプロパノールなどの適当な有機溶媒中で加熱することにより得ることもできる。
【００７９】
【化１２】
Figure 0004524072
Scheme I
【００８０】
本明細書中に記載されるものと同様の中間体を製造するための、当業者が見出すことができるさらなる方法は、WO 99/41253, now US patent 6,200,977; US 6,153,619; US 6,268,310; US 5,468,751; US 5,474,996; and EP 1 040 831に見出し得る。
【００８１】
本発明の式(ＶＩＩ)の化合物の選択的調製の例を以下のスキームＩＩに示し、および前に記載する。
【００８２】
【化１３】
Figure 0004524072
Scheme II
【００８３】
本発明の他の態様は、式(ＩＩＩ)：
【化１４】
Figure 0004524072
(式中、Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリール環、ここで、環は置換されていてよい；
Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環式、またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル基、これらの基は置換されていてよい；
Ｒ１２は、Ｃ１−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはアリールアルキル；
ｍは０、または１または２の値を有する整数；および、
ＲｇはＣ１−４アルキルである)
の新規な中間体である。
【００８４】
好ましくは、ＲｇはＣ１−４アルキル、およびより好ましくはメチルである。
好ましくは、ｍは０、または１または２の値を有する整数である。より好ましくは、ｍは０または２である。
【００８５】
好ましくは、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはハロ置換−Ｃ１−４アルキルにより１回またはそれ以上置換されていてよいアルキル基、より好ましくはフェニル環である。より好ましくは、フェニル環は、２−フルオロ、４−フルオロ、２,４ジフルオロ、２,４,６−トリフルオロ、または２−メチル−４−フルオロなどのように２、４、または６−位で置換され、または２、４−位で２−置換される。
【００８６】
本発明の他の態様は、式(ＩＩＩａ)：
【化１５】
Figure 0004524072
(式中、Ｒ１は、基ＹＲａ；
Ｙは、Ｃ(Ｒｂ)(Ｒｄ)、Ｃ(Ｏ)、Ｎ(Ｒｄ)、Ｎ(Ｒｄ)Ｃ(Ｒｃ)(Ｒｄ)、酸素、ＯＣ(Ｒｃ)(Ｒｄ)、Ｓ(Ｏ)ｍ、またはＳ(Ｏ)ｍＣ(Ｒｃ)(Ｒｄ)；
Ｒａは、アリールまたはヘテロアリール環、ここで環は置換されていてよい；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−２アルキル、ＮＲｃ、ヒドロキシ、チオ、Ｃ１−２アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｍＣ１−２アルキル；
Ｒｃは、水素またはＣ１−２アルキル；
Ｒｄは、水素またはＣ１−２アルキル；
ｍは０、または１または２の値を有する整数；および、
Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環式またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル基、これらの基は全て置換されていてよい；
Ｒ１２は、Ｃ１−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはアリールアルキル；
ｍは０、または１または２の値を有する整数；および、
ＲｇはＣ１−４アルキルである)の新規な中間体である。
【００８７】
以下の式(ＩＩＩ)および(ＩＩＩａ)、および(ＩＶ)および(ＩＶａ)の化合物の置換基は、本明細書中の式(Ｉ)または(ＩＩ)の最終化合物に関して選択したものにそれぞれ従う。
【００８８】
本発明のさらなる態様は、式(ＩＶ)：
【化１６】
Figure 0004524072
(式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ１２、ｍおよびＲｇは、前記式(ＩＩＩ)に関して定義するものである)の新規な中間体である。
【００８９】
本発明の別の態様は、式(ＩＶａ)：
【化１７】
Figure 0004524072
(式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ１２、ｍおよびＲｇは、前記式(ＩＩＩａ)に関して定義するものである)の新規な中間体である。
【００９０】
本発明の別の態様は、式(ＩＶ)：
【化１８】
Figure 0004524072
(式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ１２、ｍおよびＲｇは、前記式(ＩＩＩ)に関して定義するものである)の新規な中間体である。
【００９１】
本発明の別の態様は、式(ＩＶａ)：
【化１９】
Figure 0004524072
(式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ１２、ｍは、前記式(ＩＩＩａ)に関して定義するものである)の新規な中間体である。
【００９２】
本発明の別の態様は、式：
【化２０】
Figure 0004524072
(式中、Ｒ１はハロゲン、置換されていてよいアリールまたは置換されていてよいヘテロアリール環；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環式またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル基、これらの基は全て置換されていてよい；ただし、Ｒ３が水素のとき、Ｒ１は塩素以外のものである；
ｍは０、または１または２の値を有する整数；
ＲｇはＣ１−４アルキルである)
の新規中間体である。
【００９３】
好ましくは、Ｒ１は、ハロゲン、より好ましくは塩素、またはハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはハロ置換Ｃ１−４アルキルで１回またはそれ以上置換されていてよいアリール基、より好ましくはフェニル環である。より好ましくは、フェニル環は、２−フルオロ、４−フルオロ、２,４−ジフルオロ、２,４,６−トリフルオロ、または２−メチル−４−フルオロなどのように、２、４、または６−位で置換、または２−置換される。
【００９４】
好ましくは、Ｒ３は置換されていてよいＣ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、またはアリールである。
【００９５】
好ましくは、任意の置換基Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、ハロ−置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−１０アルキル、ハロゲン、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＲ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＳＨ、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)ｍＲ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣＮ、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)Ｒ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＣ(Ｚ)Ｒ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)ＯＲ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)ＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)Ｒ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(＝ＮＲ１０)ＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＣ(Ｚ)ＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)ＮＲ４Ｒ１４、または(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)ＯＲ７から独立に選択される。
【００９６】
より好ましくは、任意の置換基は、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノまたはハロ置換アルキルから独立に選択される。
【００９７】
式(ＶＩ)の典型的な化合物には、制限されるものではないが、以下のものが含まれる。
4-クロロ-2-メチルスルファニル-6-フェニルアミノ-ピリミジン-5-カルブアルデヒド;
4-クロロ-6-(2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド;
4-クロロ-6-(2-クロロ-フェニルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド;
4-クロロ-6-(2-フルオロ-フェニルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド;
4-クロロ-6-(1-エチル-プロピルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド;
【００９８】
4-クロロ-6-イソプロピルアミノ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド;
4-クロロ-6-シクロプロピルアミノ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド;
4-クロロ-6-(シクロプロピルメチル-アミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド;
2-メチルスルファニル-4-フェニル-6-フェニルアミノ-ピリミジン-5-カルブアルデヒド;
4-(2-クロロフェニル)-6-(1-エチル-プロピルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド;
【００９９】
4-(2-クロロフェニル)-6-(2-クロロ-フェニルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド;
4-(2-フルオロフェニル)-6-(2-クロロ-フェニルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド;
4-(2-フルオロ-フェニル)-6-イソプロピルアミノ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド;
4-クロロ-2-メチルスルファニル-6-シクロヘキシルアミノピリミジン-5-カルボキシアルデヒド;
2-メチルスルファニル-4-(2-メチル-4-フルオロフェニル)-6-シクロヘキシルアミノピリミジン-5-カルブアルデヒド;
【０１００】
4-アミノ-6-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド;
4-シクロプロピルアミノ-6-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド;
4-(シクロプロピルメチル-アミノ)-6-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド;
4-(2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ)-6-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド;
4-(2-フルオロフェニル)-6-(2-フルオロ-フェニルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド;
【０１０１】
4-sec-ブチルアミノ-6-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド;
4-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-6-イソプロピルアミノ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド;
4-シクロプロピルアミノ-6-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド;
4-(シクロプロピルメチル-アミノ)-6-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド;
4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-6-(2-フルオロ-フェニルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド;
【０１０２】
4-sec-ブチルアミノ-6-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド;
4-アミノ-6-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド;
4-アミノ-6-クロロ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド;
4-sec-ブチルアミノ-6-クロロ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド;
4-(2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ)-6-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド;
【０１０３】
4-(1-エチルプロピルアミノ)-6-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド;
2-メチルスルファニル-4-(2-メチル-4-フルオロフェニル)-6-シクロヘキシルアミノピリミジン-5-カルブアルデヒド;および、
4-クロロ-2-メチルスルファニル-6-シクロヘキシルアミノピリミジン-5-カルボキシアルデヒド。
【０１０４】
本発明の別の態様は、式
【化２１】
Figure 0004524072
(式中、Ｒ１は、ＹＲａ；
Ｙは、Ｃ(Ｒｂ)(Ｒｄ)、Ｃ(Ｏ)、Ｎ(Ｒｄ)、Ｎ(Ｒｄ)Ｃ(Ｒｃ)(Ｒｄ)、酸素、ＯＣ(Ｒｃ)(Ｒｄ)、Ｓ(Ｏ)ｍ、またはＳ(Ｏ)ｍＣ(Ｒｃ)(Ｒｄ)；
Ｒａは、アリールまたはヘテロアリール環、環は置換されていてよい；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−２アルキル、ＮＲｃ、ヒドロキシ、チオ、Ｃ１−２アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｍＣ１−２アルキル；
Ｒｃは、水素またはＣ１−２アルキル；
Ｒｄは、水素またはＣ１−２アルキル
Ｒ３は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環式またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル基、これらの基は置換されていてよい；
ｍは０、または１または２の値を有する整数；および、
ＲｇはＣ１−４アルキルである)
の新規な中間体である。
【０１０５】
好ましくは、前記のように、式(ＶＩ)および(ＶＩａ)の化合物の置換基は、本明細書中の式(Ｉ)、および式(ＩＩ)の最終化合物のものに従う。
式(ＶＩ)の典型的な化合物には、制限されるものではないが、４−(２−クロロ−フェニルアミノ)−２−メチルスルファニル−６−フェノキシ−ピリミジン−５−カルブアルデヒドが含まれる。
【０１０６】
本発明の他の態様は、式(ＶＩＩ)：
【化２２】
Figure 0004524072
(式中、Ｒ１は式(Ｉ)の化合物に関して前に定義するものであり、およびＲ３、Ｒｇ、およびｍは式(ＩＩＩ)の化合物に関して定義するような置換されていてよいアリールまたはヘテロアリール基である)
の新規な中間体である。
【０１０７】
本発明の他の態様は、式(ＶＩＩａ)：
【化２３】
Figure 0004524072
(式中、Ｒ１は式(ＩＩ)の化合物に関する前記のものであり、およびＲ３、Ｒｇおよびｍは、式(ＩＩＩａ)の化合物に関する前記のような、置換されていてよいアリールまたはヘテロアリール基である)
の新規中間体である。
【０１０８】
本発明の他の態様は、式
【化２４】
Figure 0004524072
(式中、Ｒ１は、ハロゲン；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環式またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル基、これらの基は全て置換されていてよい；ただし、Ｒ３が水素のとき、Ｒ１は塩素以外である；
ｍは０、または１または２の値を有する整数である；および、
ＲｇはＣ１−４アルキルである)の新規な中間体である。
【０１０９】
好ましくは、Ｒ１は、ハロゲン、より好ましくは塩素である。
適当には、Ｒ３置換基は本明細書中の式(Ｉ)および(ＩＩ)の化合物に関するものと同じである。
【０１１０】
処置の方法
式(Ｉ)および(Ｉａ)の化合物または医薬上許容されるその塩は、制限するものではないが単核細胞および/またはマクロファージなどの、ヒトまたは他の哺乳動物の細胞による過剰もしくは非調節性のサイトカインの産生により悪化または引き起こされる、ヒトまたは他の哺乳動物におけるいずれかの疾患状態の予防的処置または治療的処置のための医薬の製造に使用することができる。
【０１１１】
本明細書中の目的に関して、式(Ｉ)および(Ｉａ)の化合物は、他が示されない限り、式(Ｉ)の化合物に関して言及するものである。
【０１１２】
式(Ｉ)の化合物は、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦなどの前炎症性サイトカインを阻害することができ、それゆえ、治療に用いることができる。ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦは広範な細胞および組織を冒し、そして、これらのサイトカインならびに他の白血球由来のサイトカインは、広範な疾患状態および症状の重要かつ決定的な臨床上の炎症媒介因子である。これらの前炎症性サイトカインの阻害は、これらの疾患状態の多くを調節するのに、減じるのに、および緩和するのに有益である。
【０１１３】
従って、本発明によりサイトカイン媒介性疾患を治療する方法であって、式(Ｉ)の化合物または医薬上許容されるその塩の有効なサイトカイン妨害量を投与することを含む方法が提供される。
【０１１４】
式(Ｉ)の化合物は、プロスタグランジンエンドぺルオキシドシンセターゼ−２(ＰＧＨＳ−２)など、多くの他の名称でも呼ばれるＣＯＸ−２などの誘導性前炎症性タンパク質を阻害することができ、およびそれゆえ、治療に用いることができる。シクロオキシゲナーゼ(ＣＯ)経路のこれらの前炎症性脂質媒介因子は、誘導性ＣＯＸ−２酵素により産生される。それゆえ、広範な細胞および組織に影響を及ぼし、そして、広範な疾患状態および症状の重要かつ決定的な炎症性媒介因子であるプロスタグランジンなど、アラキドン酸から誘導されるこれらの産物を導くＣＯＸ−２の調節。ＣＯＸ−１の発現は、式(Ｉ)の化合物により、達成されない。ＣＯＸ−２のこの選択的な阻害は、結果的に細胞保護作用に必須のプロスタグランジンを阻害するＣＯＸ−１の阻害に伴う潰瘍誘発性の不都合を緩和または削減し得る。つまり、これらの前炎症性媒介因子の阻害は、これらの疾患状態の多くを調節するのに、減じるのに、および緩和するのに有益である。最も顕著には、これらの炎症性媒介因子、特にプロスタグランジンは、痛み、例えば痛みのレセプターの感作など、または浮腫に関係している。それゆえ、痛みの処置に関するこの態様には、神経筋肉痛、頭痛、癌の痛み、および関節痛の治療が含まれる。式(Ｉ)の化合物または医薬上許容されるその塩は、ヒトまたは他の哺乳動物における予防または治療に、ＣＯＸ−２酵素の合成の阻害により有用である。
【０１１５】
従って、本発明により、ＣＯＸ−２の合成を阻害する方法であって、式(Ｉ)の化合物または医薬上許容されるその塩の有効量を投与することを含む方法が提供される。本発明により、ＣＯＸ−２酵素の合成の阻害による、ヒトまたは他の哺乳動物における予防的治療法も提供される。
【０１１６】
特に、式(Ｉ)の化合物または医薬上許容されるその塩は、ヒトまたは他の哺乳動物におけるいずれかの疾患状態であって、制限するものではなく単核細胞および/またはマクロファージなどの、そのような哺乳動物の細胞による過剰もしくは非調節性の、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦの産生により悪化もしくは引き起こされる疾患状態の予防または治療において用いる。
【０１１７】
従って、他の態様において、本発明は、ＩＬ−１の産生を阻害することを必要とする哺乳動物においてＩＬ−１の産生を阻害する方法であって、当該哺乳動物に式(Ｉ)の化合物または医薬上許容されるその塩の有効量を投与することを含む方法に関する。
【０１１８】
過剰または非調節性のＩＬ−１の産生が、疾患の悪化および/または原因に関わっている多くの疾患状態が存在する。これらには、慢性関節リウマチ、骨関節症、髄膜炎、虚血性および出血性卒中、神経外傷/閉鎖性頭部外傷、卒中、内毒素血症および/または毒ショック症候群、エンドトキシンにより引き起こされる炎症反応または炎症性内臓疾患などの他の急性または慢性炎症性疾患、結核、アテローム性動脈硬化症、筋肉変性、多発性硬化症、カへキシー、骨再吸収、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎および急性滑膜炎が含まれる。近年の試験により、ＩＬ−１の活性は、糖尿病、膵臓β細胞疾患およびアルツハイマー疾患にも関連づけられている。
【０１１９】
ＣＳＡＩＤインヒビター化合物の、ＣＳＢＰ媒介性疾患状態の治療のための使用には、(前記のような)アルツハイマー病、パーキンソン病、および多発性硬化症などの神経変性疾患が含まれ得るが、これらに制限されるものではない。
【０１２０】
さらなる態様において、本発明は、ＴＮＦの産生を阻害することを必要とする哺乳動物においてＴＮＦの産生を阻害する方法であって、当該哺乳動物に、式(Ｉ)の化合物または医薬上許容されるその塩の有効量を投与することを含む方法に関する。
【０１２１】
過剰または非調節性のＴＮＦの産生は、慢性関節リウマチ、リウマチ性脊椎炎、骨関節症、通風性関節炎および他の関節疾患、敗血症、敗血症ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性敗血症、毒ショック症候群、成人呼吸困難症候群、慢性肺炎症性疾患および慢性閉塞性肺疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨粗鬆症などの骨再吸収疾患、心臓、脳、および腎臓再潅流障害、移植片対宿主反応、移植拒絶、インフルエンザなどの感染による熱および筋肉痛、脳炎を含む脳の感染(ＨＩＶ−誘導性の形態を含む)、脳性マラリア、髄膜炎、虚血性および出血性卒中、感染または悪性腫瘍に対して二次的なカへキシー、後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)に対して二次的なカへキシー、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ(ＡＩＤ関連性合併症)、ケロイド形成、瘢痕組織形成、炎症性内臓疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎および発熱を含む多くの疾患を媒介するのに、または悪化させるのに関与している。
【０１２２】
式(Ｉ)の化合物は、ウイルスがＴＮＦによるアップレギュレーションに感受性があるか、またはインビトロでのＴＮＦの産生を誘発するところのウイルス感染の治療にも有用である。本明細書における治療のために企図されるウイルスは、感染の結果としてＴＮＦを産生するもの、または式(１)のＴＮＦ阻害化合物により直接的または関節的に低下した複製によるなど、阻害に感受性のあるものである。そのようなウイルスには、制限されるものではないが、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス(ＣＭＶ)、インフルエンザ、ウイルスのアデノウイルスおよびヘルペス群、制限されるものではないが、ヘルペスゾアスターおよび単純ヘルペスなどが含まれる。従って、更なる態様において、本発明は、ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)に苦しむ哺乳動物を治療する方法であって、そのような哺乳動物に式(Ｉ)の化合物または医薬上許容されるその塩の有効なＴＮＦ阻害量を投与することを含む方法に関する。
【０１２３】
ＩＬ−６およびＩＬ−８は両方とも、ライノウイルス(ＨＲＶ)感染中に産生され、そしてＨＲＶ感染に伴う一般の感冒および喘息悪化の一因となることも認識されている(Turner et al. (1998), Clin. Infec. Dis., Vol 26, p 840; Teren et al. (1997), Am J Respir Crit Care Med vol 155, p1362; Grunberg et al. (1997), Am J Respir Crit Care Med 156:609 and Zhu et al, J Clin Invest (1996), 97:421)。肺上皮細胞のＨＲＶでの感染によりＩＬ−６およびＩＬ−８が産生されることも、インビトロで立証されている(Subauste et al., J. Clin. Invest. 1995, 96:549.)。上皮細胞はＨＲＶの感染の主要部位を示す。それゆえ、本発明のさらなる態様は、必ずしもウイルスそのものの直接の影響ではない、ライノウイルスの感染に伴う炎症を減じるための治療法である。
【０１２４】
式(Ｉ)の化合物は、ＴＮＦの産生の阻害を必要とするヒト以外の哺乳動物の獣医学的治療に関連して用いられてもよい。動物における治療的または予防的処置のためのＴＮＦ媒介疾患には、前記のような疾患状態、特にウイルス感染が含まれる。そのようなウイルスの例には、制限されるものではないが、ウマ伝染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルス、またはマエジウイルスなどのレンチウイルス感染または制限されるものではないが、ネコ免疫不全ウイルス(ＦＩＶ)、ウシ免疫不全ウイルス、またはイヌ免疫不全ウイルスなどのレトロウイルス感染、または他のレトロウイルス感染が含まれる。
【０１２５】
式(Ｉ)の化合物は、それぞれＩＬ−１またはＴＮＦによるなど、過剰のサイトカインの産生により媒介または悪化される局所疾患状態、関節の炎症、湿疹、乾癬、および日焼けなどの他の炎症性皮膚疾患；結膜炎を含む炎症性の目の疾患；炎症に伴う発熱、痛みおよび他の疾患の治療または予防において、局所的に用いられてよい。歯周疾患も、サイトカインの産生に、局所的および全身的に関与。ゆえに、式(Ｉ)の化合物の、歯肉炎および歯周炎などの歯周疾患におけるサイトカインの産生に伴う炎症の調節のための使用が、本発明の別の態様である。
【０１２６】
式(Ｉ)の化合物は、ＩＬ−８(インターロイキン−８、ＮＡＰ)の産生を阻害することも示されている。従って、さらなる態様において、本発明は、ＩＬ−８の産生を阻害することを必要とする哺乳動物において、ＩＬ−８の産生を阻害する方法であって、当該哺乳動物に式(Ｉ)の化合物または医薬上許容されるその塩の有効量を投与することを含む方法に関する。
【０１２７】
過剰または非調節性のＩＬ−８の産生が、疾患を悪化するのにおよび/または引き起こすのに関与している多くの疾患状態が存在する。これらの疾患は、乾癬、炎症性内臓疾患、喘息、心臓、脳および腎臓再還流障害、成人呼吸困難症候群、血栓症および糸球体腎炎など、広範囲におよぶ好中球の侵入により特徴づけられる。これらの疾患の全ては、好中球の炎症部位への化学走性の原因である増加したＩＬ−８の産生に伴う。他の炎症性サイトカイン(ＩＬ−１、ＴＮＦ、およびＩＬ−６)と比較して、ＩＬ−８は、好中球の化学走性を促進することおよび活性化に関してユニークな特性を有する。それゆえ、ＩＬ−８の産生の阻害により、好中球の侵入の直接的な低下が導かれる。
【０１２８】
式(Ｉ)の化合物は、サイトカイン、特に、ＩＬ−１、Ｌ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦの産生を、それが通常のレベル、または場合によっては正常より下のレベルへとダウンレギュレートして、疾患状態を緩和または予防するのに充分な量で投与する。ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦの異常なレベルは、例えば本発明の内容においては、(ｉ)１ｍｌ当たり１ピコグラムよりも大きいか、またはそれに等しい遊離(細胞結合性でない)ＩＬ−１、ＩＬ−６、Ｌ−８またはＴＮＦのレベル；(ｉｉ)いずれかの細胞に関連するＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ；または(ｉｉｉ)ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦそれぞれを産生する細胞または組織中における基本レベルを超すＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦｍＲＮＡの存在である。
【０１２９】
式(Ｉ)の化合物がサイトカイン、特にＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦのインヒビターであるという発見は、ＩＬ−１、ＩＬ−８およびＴＮＦの産生における式(Ｉ)の化合物の、本明細書中に開示するインビトロアッセイにおける効果に基く。
【０１３０】
本明細書中に用いるように、「ＩＬ−１(ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ)の産生を阻害する」なる用語は、
ａ) 制限されるものではないが、単核細胞またはマクロファージを含む全細胞によるサイトカインの放出の阻害による、サイトカイン(ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ)のヒトにおける過剰なインビボレベルの正常レベルへの、または正常よりも下のレベルへの低下；
ｂ)ヒトにおけるサイトカイン(ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ)の過剰なインビボレベルの、正常または正常より下のレベルへの、遺伝子レベルでのダウンレギュレーション；
ｃ)サイトカイン(ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ)の翻訳後の現象としての直接的な合成の阻害による、ダウンレギュレーション；または、
ｄ)ヒトにおけるサイトカイン(ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ)の過剰なインビボレベルの、正常または正常より下のレベルへの、翻訳レベルでのダウンレギュレーション
を意味する。
【０１３１】
本明細書中に用いるように、「ＴＮＦ媒介性疾患または疾患状態」なる用語は、ＴＮＦそのもの産生によるか、または制限するものでないＴＮＦがＩＬ−１、ＩＬ−６またはＩＬ−８などの他のモノカインの放出を引き起こすことによるかのいずれかでＴＮＦが役割を果たす、いずれかおよび全ての疾患状態を意味する。例えば、ＩＬ−１が主要な要素である、およびその産生または活性がＴＮＦに反応して激化または分泌される疾患状態はそれゆえ、ＴＮＦにより媒介される疾患状態とみなされる。
【０１３２】
本明細書において用いる場合、「サイトカイン」なる用語は、細胞の機能に影響を与え、免疫、炎症または造血応答における細胞間の相互作用を変調する分子である、いずれかの分泌されるポリペプチドを意味する。サイトカインは、どの細胞がこれを産生するかにかかわらず、モノカインおよびリンホカインを包含するが、これに限定されない。例えば、モノカインは、一般に、単核細胞、例えばマクロファージおよび/または単球により産生され、分泌されるものをいう。しかしながら、多くの他の細胞もまた、ナチュラルキラー細胞、線維芽細胞、好塩基球、好中球、内皮細胞、脳星状細胞、骨髄基質細胞、表皮性ケラチノサイトおよびＢ−リンパ球などのモノカインを産生する。リンホカインは、一般に、リンパ球により産生されるものをいう。サイトカインの例としては、インターロイキン−１(ＩＬ−１)、インターロイキン−６(ＩＬ−６)、インターロイキン−８(ＩＬ−８)、腫瘍壊死因子−アルファ(ＴＮＦ−α)および腫瘍壊死因子ベータ(ＴＮＦ−β)を包含するがこれに限定されない。
【０１３３】
本明細書に用いる、「サイトカイン妨害」または「サイトカイン抑制量」なる用語は、過剰または非調節性のサイトカインの産生により悪化する、または引き起こされる疾患状態の予防または治療のために患者に投与された場合に、サイトカインのインビボレベルの正常または正常より下のレベルへの低下を引き起こす式(Ｉ)の化合物の有効量を意味する。
【０１３４】
本明細書に記載するように、「ＨＩＶに感染したヒトの治療に用いるための、サイトカインの阻害」なる成句にて言及されるサイトカインは、(ａ)Ｔ細胞の活性化および/または活性化されたＴ細胞媒介性のＨＩＶ遺伝子の発現および/または複製の開始および／または維持、および/または(ｂ)カヘキシーまたは筋肉変性などの問題を伴ういずれかのサイトカイン媒介疾患に関連するサイトカインである。
【０１３５】
ＴＮＦ−β(リンホトキシンとしても知られる)は、ＴＮＦ−α(カケクチンとしても知られる)と密接な構造上のホモロジーを有するので、およびそれぞれは同様の生物学的反応を誘導し、そして同じ生物学的レセプターに結合するので、両ＴＮＦ−αおよびＴＮＦ−βは本発明の化合物により阻害され、そしてそれゆえ本明細書中で特に他が示されない限り、まとめて「ＴＮＦ」と呼ぶ。
【０１３６】
別にＣＳＢＰ、ｐ３８、またはＲＫとも呼ばれるＭＡＰキナーゼファミリーのメンバーはいくつかの研究所により独立に同定されている。２のリン酸化によるこの新規タンパク質キナーゼの活性化は、生理化学的ストレス、およびリポ多糖類またはインターロイキン−１および腫瘍壊死因子などの前炎症性サイトカインでの処理などの広範な刺激による刺激に際して、異なる細胞システムにおいて観察されている。本発明のサイトカイン生合成のインヒビター、式(Ｉ)の化合物のは、ＣＳＢＰ/ｐ３８/ＲＫキナーゼ活性の強くかつ選択的なインヒビターであることが決定された。これらのインヒビターは、炎症反応におけるシグナリング経路の関与を決定するのに役立つ。特に、初めて、決定的なシグナル伝達経路を、マクロファージにおけるサイトカインの産生におけるリポ多糖類の活性に対して規定することが可能となる。すでに示した疾患に加えて、卒中、神経外傷、心臓および腎臓再潅流障害、鬱血性心不全、感状動脈バイパス移植(ＣＡＢＧ)手術、慢性腎不全、脈管形成および関連するプロセス、例えば癌、血栓症、糸球体腎炎、糖尿病および膵臓β細胞、多発性硬化症、筋肉変性、湿疹、乾癬、日焼け、および結膜炎の治療も含まれる。
【０１３７】
ＣＳＢＰインヒビターを、次いで、多くの動物モデルにて、抗炎症活性に関して試験した。サイトカイン抑制剤のユニークな活性を明らかにするために、シクロオキシゲナーゼインヒビターに対して相対的に非感受性のモデルシステムを選択した。インヒビターはそのような多くのインビボ研究において、有意な活性を示した。最も懸著なのは、コラーゲン誘導性関節炎モデルにおけるその有効性、およびエンドトキシンショックモデルにおけるＴＮＦの産生の阻害である。後者の試験において、ＴＮＦの血漿レベルの低下はエンドトキシンショックに関連する死亡からの生存およびその予防に関連した。ラット胎児長骨器官培養システムにおいて骨再吸収を阻害することにおける化合物の有効性も非常に重要である。Griswold et al., (1988) Arthritis Rheum. 31:1406-1412; Badger, et al., (1989) Circ. Shock 27, 51-61; Votta et al., (1994) in vitro. Bone 15, 533-538; Lee et al., (1993). B Ann. N. Y. Acad. Sci. 696, 149-170.
【０１３８】
不適切な脈管形成成分を有する慢性疾患は、糖尿病性網膜症および黄斑変性などの種々の目の新血管形成である。血管の過剰または増加した増殖を有する他の慢性疾患は、腫瘍増殖および転移、アテローム性動脈硬化症、および所定の関節炎疾患である。それゆえ、ＣＳＢＰキナーゼインヒビターは、これらの疾患状態の脈管形成成分のブロッキングに有用であろう。
【０１３９】
本明細書中に用いられる「脈管構造の不適当な脈管形成の過剰なまたは増加した増殖」なる用語は、制限されるものではないが、血管腫および目の疾患により特徴づけられる疾患が含まれる。
【０１４０】
本明細書中に用いられる「不適当な脈管形成」なる用語には、制限するものではないが、癌、転移、関節炎、およびアテローム性動脈硬化症などにおいて起こるような組織の増殖を伴う小胞の増殖により特徴づけられる疾患が含まれる。
【０１４１】
従って、本発明により、ＣＳＢＰキナーゼ媒介性疾患を処置することを必要とする哺乳動物においてＣＳＢＰキナーゼ媒介性疾患を処置する方法であって、当該哺乳動物に、式(Ｉ)の化合物または医薬上許容されるその塩の有効量を投与することを含む方法が提供される。
【０１４２】
式(Ｉ)の化合物または医薬上許容されるその塩を治療に用いるために、それは通常、常套の医薬実施に従い、医薬組成物へと処方する。本発明はそれゆえ、式(Ｉ)の化合物の有効量、非毒性量および医薬上許容されるキャリアまたは希釈剤を含む医薬組成物にも関する。
【０１４３】
式(Ｉ)の化合物、医薬上許容されるその塩およびそのように組み込んでいる医薬組成物は、例えば、経口、局所、非経口または吸入による薬物投与のために簡便に用いられるいずれかの経路により投与されてよい。式(Ｉ)の化合物は、式(Ｉ)の化合物を常套法に従い常套の医薬キャリアと組み合わせることにより調製された常套の投与製剤にて投与されてよい。式(Ｉ)の化合物は、公知の第二の治療活性化合物と組み合わせた常套の投与製剤にて投与されてもよい。これらの方法には、所望の製剤へ、適当に成分を混合すること、粒状化すること、および圧縮することが含まれてよい。医薬上許容されるキャリアまたは希釈剤の形態および特徴は、それが組み合わされるべき活性成分の量、投与の経路、および他の周知の変化により指定される。キャリアは、製剤の他の成分と相溶性であり、レシピエントにとって有害でないという点で「許容される」ものでなければならない。
【０１４４】
用いられる医薬キャリアは、例えば、固体または液体のいずれかであってよい。固体キャリアの例には、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などである。液体キャリアの例は、シロップ、ピーナッツオイル、オリーブオイル、水などである。同様に、キャリアまたは希釈剤には、単独、またはワックスと合わせた、当該分野で周知の時間遅延物質、例えばモノステアリン酸マグネシウムまたはグリセリルジステアレートが含まれてよい。
【０１４５】
広範な医薬製剤を用いることができる。つまり、固体キャリアを用いる場合、製剤は、粉末またはペレット形態にて硬質ゼラチンカプセル中に入れられた錠剤、またはトローチまたは飴剤の形態であり得る。固体キャリアの量は、広く変化するが、好ましくは約２５ｍｇから約１ｇである。液体キャリアを用いる場合、製剤はシロップ、エマルジョン、軟質ゼラチンカプセル、滅菌注射液、例えばアンプルまたは非水性液体懸濁液の形態である。
【０１４６】
式(Ｉ)の化合物は、局所にて、すなわち、非全身投与により投与されてよい。これらには、化合物が血流へはそれほど入らないような、表皮または頬面窩洞への式(Ｉ)の化合物の外部からの投与、およびそのような化合物の耳、目および鼻への点滴が含まれる。これに対して、全身投与は経口、静脈内、腹腔内および筋肉内投与を意味する。
【０１４７】
局所投与に適した処方は、炎症部位へ皮膚を通して浸透するのに適した液体または半液体製剤、例えばリニメント、ローション、クリーム、軟膏またはペースト、ならびに目、耳または鼻への投与に適した滴剤を包含する。活性成分は、局所投与の場合、処方の０.００１％ないし１０％ｗ/ｗ、例えば１％ないし２重量％を有してなる。しかしながら、処方の１０％ｗ/ｗを含んでもよいが、好ましくは５％ｗ/ｗ未満、より好ましくは０.１％ないし１％ｗ/ｗを含む。
【０１４８】
本発明のローションは、皮膚または目への適用に適したものを包含する。点眼ローションは所望により殺菌剤を含んでもよい滅菌水溶液を含み、滴剤の調製と類似の方法により調製される。皮膚へ適用するためのローションまたはリニメントはさらに、アルコールまたはアセトンなどの皮膚の乾燥を促進し、冷却する薬剤および/またはグリセロールなどの保湿剤またはヒマシ油もしくは落花生油などどの油を含んでもよい。
【０１４９】
本発明のクリーム、軟膏またはペーストは外部適用するための活性成分の半固体処方である。これらは、活性成分を微粉末または粉末形態で、単独または水性または非水性流体中溶液または懸濁液の形態で、適当な機械を用いて、グリース状または非グリース状基剤と混合することにより調製される。基剤は、炭化水素、例えば、固型、軟または流動パラフィン、グリセロール、ミツロウ、金属石鹸；漿剤；アーモンド油、トウモロコシ油、落花生油、ヒマシ油またはオリーブ油などの天然源の油；羊毛脂またはその誘導体あるいはステアリン酸またはオレイン酸などの脂肪酸などをアルコール、例えばプロピレングリコールまたはマクロゲルとともに含んでもよい。処方はいずれの適当な界面活性剤、例えばアニオン、カチオンまたは非イオン性界面活性剤、例えばソルビタンエステルまたはそのポリオキシエチレン誘導体を配合してもよい。懸濁化剤、例えば天然ガム、セルロース誘導体または無機物質、例えばケイソウ土、および他の成分、例えばラノリンを配合してもよい。
【０１５０】
本発明の滴剤は、滅菌水性または油性溶液または懸濁液を含んでもよく、活性成分を殺菌剤および/または殺真菌剤および/または他の適当な保存剤の適当な水溶液に溶かし、好ましくは界面活性剤を配合することにより調製される。得られた溶液を次に濾過により清澄化し、適当な容器に移し、これを密封し、加圧殺菌または９８〜１００℃に半時間維持することにより殺菌する。別法として、溶液を濾過により滅菌し、無菌技術により容器に移す。滴剤に配合するのに適した殺菌剤および殺真菌剤の例は、硝酸または酢酸フェニル水銀(０.００２％)、塩化ベンザルコニウム(０.０１％)および酢酸クロルヘキシジン(０.０１％)である。油性溶液の調製に適した溶媒は、グリセロール、希釈アルコールおよびプロピレングリコールを包含する。
【０１５１】
式(Ｉ)の化合物は、非経口的、即ち、静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内、直腸内、膣内または腹腔内投与により投与される。皮下および筋肉内形態の非経口投与が一般に好ましい。このような投与に適する形態は通常の技術により調製される。式(Ｉ)の化合物はさらに、吸入、即ち鼻腔内または経口吸入投与によっても投与できる。エアロゾル処方または計量器付吸入器などのこのような投与に適した投与形態は、通常の技術により調製される。
【０１５２】
式(Ｉ)の化合物に関して明細書において開示されるあらゆる使用法に関して、一日の経口投与量は、好ましくは全体重１ｋｇあたり約０.１〜約８０ｍｇ/ｋｇ、好ましくは約０.２〜３０ｍｇ/ｋｇ、より好ましくは約０.５ｍｇ〜１５ｍｇである。一日の非経口投与量は全体重１ｋｇあたり約０.１〜約８０ｍｇ、好ましくは約０.２〜約３０ｍｇ/ｋｇ、およびより好ましくは約０.５ｍｇ〜１５ｍｇである。一日の局所投与量は、好ましくは０.１ｍｇ〜１５０ｍｇであり、一日につき１〜４回、好ましくは２または３回投与する。一日の吸入量は、好ましくは一日につき約０.０１ｍｇ/ｋｇ〜約１ｍｇ/ｋｇである。式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩の最適量および各投与の間隔は、治療する症状の性質および程度、投与形態、経路および部位、ならびに治療する個々の患者により決定され、このような最適値は通常の技術により決定できることも当業者には理解できるであろう。また、最適の治療法、即ち、特定の日数の間、一日につき投与される式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩の投与回数は、通常の治療決定試験を用いて当業者により確認できることも、当業者には理解できるであろう。
【０１５３】
式(Ｉ)の新規化合物は、ＣＳＢＰ/ｐ３８またはサイトカインの阻害若しくは産生の阻害を必要とするヒト以外の哺乳動物の獣医学的処置と関連して用いられてよい。特に、動物における治療的または予防的処置のためのＣＳＢＰ/ｐ３８媒介疾患には、処置の方法のセクションにて本明細書中に記載したような疾患状態が含まれるが、特にウイルス感染が含まれる。そのようなウイルスの例には、制限されるものではないが、ウマ感染貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルス、またはマエジウイルスなどのレンチウイルス感染または、制限するものではないが、ネコ免疫不全ウイルス(ＦＩＶ)、ウシ免疫不全ウイルス、またはイヌ免疫不全ウイルスなどのレトロウイルス感染、または他のレトロウイルス感染が含まれる。
【０１５４】
本発明のさらなる態様は、ヒトライノウイルス(ＨＲＶ)、他のエンテロウイルス、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器シンシチウイルス、またはアデノウイルスにより引き起こされる一般の感冒または呼吸器ウイルス感染を治療することを必要とするヒトにおいて、これらを治療する方法であって、当該ヒトにＣＢＳＰ/ｐ３８インヒビターの有効量を投与することを含む方法である。
本発明のさらなる態様は、インフルエンザ誘導性の肺炎を治療することを必要とするヒトにおいて、インフルエンザ誘導性の肺炎を予防することを含めて治療する方法であって、当該ヒトにＣＢＳＰ/ｐ３８インヒビターの有効量を投与することを含む方法である。
【０１５５】
本発明はさらに、ヒトライノウイルス(ＨＲＶ)、他のエンテロウイルス、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器シンシチウイルス、またはアデノウイルスのウイルス感染に伴う炎症の予防を含む治療のためのＣＳＢＰ/ｐ３８キナーゼインヒビターの使用にも関する。
【０１５６】
特に、本発明は、ヒトライノウイルス(ＨＲＶ)、他のエンテロウイルス、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器シンシチウイルス、またはアデノウイルスにより引き起こされるヒトにおけるウイルス感染の治療を指向する。特に、本発明は、(そのような感染による)喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、中耳炎、および副鼻腔炎を悪化させる呼吸器ウイルス感染を指向する。ＩＬ−８または他のサイトカインを阻害することがライノウイルスを処置するのに有効であり得ることは公知であるが、一般の感冒を引き起こしているＨＲＶまたは他の呼吸機ウイルス感染を治療することに関するｐ３８キナーゼのインヒビターの使用は新規であると確信する。
【０１５７】
本明細書にて処置される呼吸器ウイルス感染は、中耳炎、副鼻腔炎、または肺炎などの二次的なウイルス感染を伴うものであってよいことにも注意すべきである。
本明細書における使用に関して、処置は、そのような感染に感受性のある処置群における使用のための予防が含まれてよい。それは、患者の症状の兆項を減じること、兆項を緩和すること、重篤度を減じる、発症を減じる、またはいずれかの他の変化を減じることを含んでよく、治療結果を改良するものである。
【０１５８】
本明細書における処置は、ウイルス生物体自身の除外または処置を指向しているのではなく、他の疾患、または喘息(そのような感染により誘導される)、慢性気管支炎、慢性閉塞性灰疾患、中耳炎、および副鼻腔炎などの疾患の兆項を悪化させる呼吸器ウイルス感染の治療を指向するものであることに注意すべきである。
本明細書における処置のために好ましいウイルスは、ヒトライノウイルス感染(ＨＲＶ)または呼吸器シンシチウイルス(ＲＳＶ)である。
本発明は、以下の生物学的実施例を引用することによりここに示すが、これは単なる例示であって、本発明の範囲を制限するものと解釈されるべきではない。
【０１５９】
生物学的実施例
本発明の化合物のサイトカイン阻害効果は、以下のインビトロアッセイにより決定されてよい。
インターロイキン−１(ＩＬ−２)、インターロイキン−８(ＩＬ−８)、および腫瘍壊死因子(ＴＮＦ)に関するアッセイは、当該分野で周知であり、および多くの公開文献および特許において見出すことができる。本明細書における使用のための典型的な適当なアッセイは、Adams et al., US 5,593,992に開示されており、その開示はその全容を引用により組み込む。
【０１６０】
インターロイキン−１(ＩＬ−１)
ヒト末梢血単核細胞をボランティアのドナーまたは血液バンク軟膜いずれかからの新鮮な血液調製物から、Colotta et al, J Immunol, 132, 936 (1984)の方法に従い、単離および精製する。これらの単核細胞(１×１０６)を２４−ウェルのプレートに、ウェルあたり１−２００万/ｍｌの濃度で蒔く。細胞を２時間接着させ、その後、非接着細胞を、穏やかに洗浄することにより除去する。試験化合物を次いで細胞へ、リポ多糖類(５０ｎｇ/ｍｌ)の添加１時間前に添加し、次いで培養物を３７℃にてさらに２４時間インキュベートする。この期間の終わりに、培養上清を取り出し、細胞および全残骸を除く。培養上清を次いですぐに、ＩＬ−１の生物活性に関して、Simon et al., J. Immunol. Methods, 84, 85, (1985)の方法(Ａ２３１８７イオノフォアと協調して、インターロイキン２産生細胞系統(ＥＬ−４)を刺激してＩＬ−２を分泌させるＩＬ−１の能力に基く)またはLee et al., J. ImmunoTherapy, 6 (1), 1-12 (1990)の方法(ＥＬＩＳＡアッセイ)のいずれかによりアッセイする。
【０１６１】
インビボＴＮＦアッセイ：
(１)Griswold et al., Drugs Under Exp. and Clinical Res.,XIX (6), 243-248 (1993);または、
(２)Boehm, et al., Journal Of Medicinal Chemistry 39, 3929-3937 (1996)
これらの明細は引用により本明細書中にその全容を組み込む。
【０１６２】
マウスおよびラットにおけるＬＰＳ−誘導性のＴＮＦαの産生
ネズミにおけるＬＰＳ誘導性のＴＮＦαの産生のインビボでの阻害を評価するために、マウスおよびラットの両方にＬＰＳを注射する。
【０１６３】
マウスにおける方法
Charles River研究所からの雄のＢａｌｂ/ｃマウスを、化合物またはビヒクルで(３０分間)前処理する。３０分の前処理後、マウスに２５μｌのリン酸バッファー塩水中のＬＰＳ(Esherichia coli Serotype 055-85, Sigma Chemical Co., St Louis, MOからのリポ多糖類)２５μｇ/マウスを腹腔内に与える。２時間後、マウスをＣＯ２の吸入により殺し、次いで血液標本をヘパリン凝血防止血液採取チューブに採血により集め、ついで氷上に保存する。血液標本を遠心分離し、そして血漿を集め、次いで−２０℃にてＥＬＩＳＡによるＴＮＦαのアッセイまで保存した。
【０１６４】
ラットにおける方法
Charles River研究所からの雄のルイスラットを、種々の時点で、化合物またはビヒクルを用いて前処理する。決められた前処理時間後、ラットにＬＰＳ(Esherichia coli Serotype 055-85, Sigma Chemical Co., St Louis, MOからのリポ多糖類)を３.０ｍｇ/ｋｇで、腹腔内投与する。ラットをＣＯ２の吸入により殺し、次いで全血を各ラットから、ＬＰＳの注射後９０分の心臓穿刺により集める。血液標本を遠心分離し、そしてＥＬＩＳＡによるＴＮＦαのレベルに関する分析のために血漿を集めた。
【０１６５】
ＥＬＩＳＡ法
ＴＮＦαのレベルを、Olivera et al., Circ. Shock, 37, 301-306, (1992)にて記載されているように、その開示を、引用によりその全容を本明細書中に組み込むサンドウィッチＥＬＩＳＡを用い、捕捉抗体としてハムスターモノクローナル抗ネズミＴＮＦα(Genzyme, Boston, MA)および二次抗体としてポリクローナルウサギ抗ネズミＴＮＦα(Genzyme)を用いて測定した。検出のために、ペルオキシダーゼ結合ヤギ抗ウサギ抗体(Pierce, Rockford, IL)を添加し、次いでペルオキシダーゼのための基質(１ｍｇ/ｍｌオルトフェニレンジアミンを１％過酸化尿素と共に)を添加した。各動物からの血漿サンプル中のＴＮＦαのレベルを、組換えネズミＴＮＦα(Genzyme)で作製した標準曲線から算定した。
【０１６６】
ヒト全血におけるＬＰＳ−刺激性のサイトカインの産生
アッセイ：試験化合物濃縮物は１０×濃縮物にて調製し、そしてＬＰＳは１μｇ/ｍｌ(５０ｎｇ/ｍｌ ＬＰＳの最終濃度)にて調製し、次いで１.５ｍＬのエッペンドルフチューブへと５０μＬ容積で添加した。ヘパリンにて凝血防止されるヒトの全血を健康なボランティアから得、そして化合物およびＬＰＳを含むエッペンドルフチューブへ０.４ｍＬ容積にて分け、次いでチューブを３７℃にてインキュベートした。４時間のインキュベーション後、チューブを５０００ｒｐｍにて５分間、ＴＯＭＹマイクロフュージ中で遠心分離し、血漿を回収し、次いで−８０℃にて凍結した。
【０１６７】
サイトカイン測定： ＩＬ−Ｉおよび/またはＴＮＦを常套のＥＬＩＳＡ法を用いて定量した。イン−ハウスのＥＬＩＳＡキットを用いてヒトＩＬ−１およびＴＮＦを検出した。ＩＬ−１またはＴＮＦの濃度を適当なサイトカインの標準曲線から決定し、そして、試験化合物に関するＩＣ５０値(ＬＰＳ−刺激性のサイトカイン産生の５０％を阻害する濃度)を線形回帰曲線により算定した。
【０１６８】
ＣＳＢＰ/ｐ３８キナーゼのアッセイ：
本アッセイにより、上皮細胞増殖因子レセプター(ＥＧＦＲ)由来のペプチド中のトレオニン残基(Ｔ６６９)への[３２Ｐ]ＡＴＰからの３２ＰのＣＳＢＰ/ｐ３８触媒性移送を測定する(Gallagher et al., 「ピリジニルイミダゾールによるストレス誘導性サイトカインの産生の調節：ＣＳＢＰキナーゼの阻害」 BioOrganic & Medicinal Chemistry, 1997, 5, 49-64を参照されたいを参照されたい)。
【０１６９】
反応は、丸底９６ウェルのプレート(Corningから)中３０ｍｌ容積にて行った。反応液は、２５ｍＭのへぺス、ｐＨ７.５；８ｍＭのＭｇＣｌ２；０.１７ｍＭのＡＴＰ(ｐ３８のＫｍ[ ＡＴＰ ](Lee et al., Nature 300, n72 pg. 639-746 (Dec. 1994)を参照されたい)；２.５μＣｉの[ｇ−３２Ｐ]ＡＴＰ；０.２ｍＭのオルトバナジウム酸ナトリウム；１ｍＭのＤＴＴ；０.１％のＢＳＡ；１０％のグリセロール；０.６７ｍＭのＴ６６９ペプチド；および２−４ｎＭの酵母で発現させ、活性化し、そして精製したｐ３８を含んだ。反応は、[ガンマ−３２Ｐ]Ｍｇ/ＡＴＰの添加により開始し、次いで２５分間３７℃にてインキュベートした。(ＤＭＳＯに溶解した)インヒビターを反応混合物と氷上３０分間インキュベートした後、３２Ｐ-ＡＴＰを添加した。最終ＤＭＳＯ濃度は０.１６％であった。反応を、１０μｌの０.３Ｍリン酸の添加により終結させ、リン酸化ペプチドを、ｐ８１リンセルロースフィルター上にそれを捕獲することにより反応液から単離した。フィルターを７５ｍＭのリン酸で洗浄し、次いで組み込まれた３２Ｐをベータシンチレーションカウンターを用いて定量した。これらの条件下で、ｐ３８の特異的活性は、４００-４５０ｐｍｏｌ/ｐｍｏｌ酵素であり、活性はインキュベーションの２時間まで線形であった。キナーゼ活性値を、トータルの１０-１５％である、基質の不在下に生じる値を差し引いた後に得た。
【０１７０】
試験した式(Ｉ)および(Ｉａ)の典型的な最終化合物、実施例２９、３１〜３５、３７〜４１、４３、４５〜４７、６０〜６５、６７〜１０５、１０７〜１０９、１１２〜１８６、１８８〜１９３、１９５〜２３１、２３３〜２３９、２４１〜２４３は全て、この結合アッセイにおいてポジティブな阻害活性を有し、＜１０μＭのＩＣ５０を有する。
式(ＩＩ)および(ＩＩａ)の典型的な最終化合物、実施例１１は、この結合アッセイにおいてポジティブな阻害活性を有し、＜１０μＭのＩＣ５０を有する。
【０１７１】
外傷性脳障害アッセイにおけるＴＮＦ-α
このアッセイにより、ラットにおいて実験的に誘導した側面流体衝撃性外傷性脳傷害(ＴＢＩ)後の、特定脳領域における腫瘍壊死因子ｍＲＮＡの発現に関する実験が提供される。ＴＮＦ-αは神経成長因子(ＮＧＦ)を誘導し得、そして活性化された星状細胞からの他のサイトカインの放出を刺激し得るので、ＴＮＦ-αの遺伝子発現のこの外傷後の変化が、ＣＮＳ外傷に対する急性および再生性の反応の両方において重要な役割を果たす。適当なアッセイは、その開示を本明細書中に引用により組み込むＷＯ９７/３５８５６に見出すことができる。
【０１７２】
ＩＬ-ｂｍＲＮＡに関するＣＮＳ傷害モデル
このアッセイにより、ラットにおいて実験的に誘導した側面流体衝撃性外傷性脳傷害(ＴＢＩ)後の、特定脳領域におけるインターロイキン−１β(ＩＬ−１β)ｍＲＮＡの局所発現が特徴づけられる。これらのアッセイからの結果は、ＴＢＩ後のＩＬ−１βｍＲＮＡの一時的な発現が、特定脳領域において局所的に刺激されることを示す。ＩＬ−１βなどのサイトカインに関するこれらの局所的変化は、脳障害の外傷後の病的な、または再生性の後遺症において役割を果たす。適当なアッセイは、その開示を本明細書中に引用により組み込むＷＯ９７/３５８５６に見出すことができる。
【０１７３】
血管形成アッセイ
本明細書中に引用によりその開示を組み込むＷＯ９７/３２５８３には、炎症性血管形成の決定に関するアッセイが開示されているが、これを、サイトカインの阻害により血管の過剰もしくは不適当な増殖の組織破壊が停止することを示すのに用いてよい。
【０１７４】
ライノウイルス/インフルエンザアッセイ
細胞系統、ライノウイルス血清型３９およびインフルエンザウイルスＡ/ＰＲ/８/３４を、America Type Culture Collection(ATCC)から購入した。ＢＥＡＳ−２Ｂ細胞を、Clonetics Corpから購入したＢＥＧＭ(気管支上皮成長培地)を用いて、ＡＴＣＣにより提供される説明に従って培養した。ウイルスの検出および滴定のために用いたＨＥＬＡ細胞培養物は、１０％の子ウシ血清、２ｍＭのｌ−グルタミン、および１０ｍＭのＨＥＰＥＳバッファーを含むイーグル最少必須培地(ＭＥＭ)中に維持した。
【０１７５】
ヒト気管支上皮細胞のライノウイルスでのインビトロ感染に関するSubauste et al、既出により報告された方法の変更を、これらの研究に用いた。ＢＥＡＳ−２Ｂ細胞(２×１０５/ウェル)は、コラーゲンでコートしたウェル中でライノウイルスでの感染前に２４時間培養した。ライノウイルス血清型３９を細胞培養物に、３４℃での１時間のインキュベーションのために添加し、その後、摂取物を、新鮮な培地で置き換え、次いで培養物をさらに７２時間３４℃にてインキュベートした。感染後７２時間で集めた上清を、サイトカインタンパク質濃度に関して、市販のキット(Ｒ＆Ｄシステム)を用いてＥＬＩＳＡによりアッセイした。ウイルスの収率をさらに、ＨＥＬＡ細胞培養物にてミクロ滴定アッセイを用いて培養上清から決定した(Subauste et al., 既出 1995)。ｐ３８キナーゼインヒビターで処理した培養物において、薬物を感染前の３０分で添加した。化合物のストックはＤＭＳＯ中に調製し(１０ｍＭ薬物)、次いで−２０℃にて保存した。
【０１７６】
ｐ３８キナーゼの検出に関して、培養物を成長因子および添加剤を含まない基本培地中でインキュベートして、活性化されたｐ３８キナーゼの細胞内レベルを減じた。ライノウイルスの添加後の種々の時点で細胞を回収した。免疫ブロットによるチロシンリン酸化ｐ３８キナーゼの検出を、市販のキットで分析し、次いで、製造業者の指示(PhosphoPlus p38 MAPK抗体キット；New England BioLabs Inc.)に従い行った。
【０１７７】
いくつかの実施例において、ＢＥＡＳ−２Ｂ細胞を、ライノウイルスの代わりにインフルエンザウイルス(株Ａ/ＰＲ/８/３４)で感染した。培養上清を感染後４８および７２時間で回収し、前記のようにサイトカインに関してＥＬＩＳＡにより試験した。
【０１７８】
細胞およびウイルス：インフルエンザＡ/ＰＲ/８/３４サブタイプＨ１Ｎ１(ＶＲ−９５American Type Culture Collection, Rockville, MD)は、１０日齢のニワトリの卵の尿膜窩洞にて生育させた。３７℃でのインキュベーションおよび２時間半の４℃での冷却後、尿膜液を回収し、蓄え、次いで遠心分離して(１０００ｒｃｆ；１５分；４℃)、細胞を除去した。上清を等分し、次いで−７０℃にて保存した。ウイルスのストック培養物の力価は、１.０×１０１０組織培養感染価/ｍｌ(ＴＣＩＤ５０)であった。
【０１７９】
接種法：４匹の６週齢の雌のＢａｌｂ/ｃＡｎＮｃｒｌＢｒマウスを、Charles River, Raleigh, NCから得た。動物を鼻腔内感染させた。マウスをケタミン(４０ｍｇ/ｋｇ；Fort Dodge Labs, Fort Dodge, Ia)およびキシラジン(５ｍｇ/ｋｇ；Miles, Shawnee Mission, Ks)の腹腔内注射により麻酔し、次いで２０μｌのＰＢＳ中に希釈した１００ＴＣＩＤ５０のＰＲ８を接種した。動物を毎日、感染の徴候に関して観察した。全動物試験は、SmithKline Beecham Pharmaceuticals Institutional Animal CareおよびUse Committeeにより認可された。
【０１８０】
ウイルス滴定：感染後種々の時点で、動物を屠殺し、次いで肺を無菌状態で回収した。組織を１ミクロンのガラスビーズ(Biospec Products, Bartlesville, OK)および１ｍｌのイーグル最少必須培地を含むバイアル中で均質化した。細胞の破片を１０００ｒｃｆにて１５分間４℃での遠心分離により除去し、次いで上清をＭａｄｉｎ−Ｄａｒｂｙイヌ腎臓(ＭＤＣＫ)細胞に関して連続希釈した。３７℃(５％ＣＯ２)でのインキュベーションの５日後、５０μｌの０.５％ニワトリ赤血球をウェル当たりに添加し、次いで凝集を１時間後に室温で読んだ。ウイルス力価は、ロジスティック回帰により算定される５０％組織培養物感染価(ＴＣＩＤ５０)として表す。
【０１８１】
ＥＬＩＳＡ：サイトカインレベルを市販のキットを用いて定量ＥＬＩＳＡにより測定した。耳の標本を、組織ｍｉｎｓｅｒをＰＢＳ中で用いて均質化した。細胞の破片を、１４,０００ｒｐｍにて５分間の遠心分離により除去した。サイトカイン濃度および閾値を製造業者により記載されるように、決定した；ＩＬ−６、ＩＦＮ−γ、およびＫＣ(R&D Systems, Minneapolis, MN)。
【０１８２】
ミエロペルオキシダーゼアッセイ：ミエロペルオキシダーゼ(ＭＰＯ)の活性を、Bradley et al. (1982)により記載されているように動力学的に決定した。簡単には、ウサギの角膜をヘキサデシルトリメチル-臭化アンモニウム(ＨＴＡＢ)(Sigma Chemical Co. St. Louis, Mo)中で均質化し、これを０.５ｍのリン酸カリウムバッファー(J.T. Baker Scientific, Phillipsburg, NJ)中に溶解した。均質化の後、標本を凍結超音波処理に供した(Cole-Parmer 8853, Cole-Parmer, Vernon Hills, Il)。懸濁液を次いで１２,５００×ｇ１５分間４℃での遠心分離により浄化した。ＭＰＯの酵素活性を、Ｏ-ジアニシジンジヒドロクロライド(ＯＤＩ)０.１７５ｍｇ/ｍｌ(Sigma Chemical Co. St. Louis, Mo)の、.０００２％の過酸化水素(Sigma Chemical Co. St. Louis, Mo)との反応中の吸収における比色変化により決定した。測定は、温度調節装置を据えつけたベックマン(Beckman)Du640スペクトロメーター(Fullerton, Ca.)を用いて行った。アッセイすべき５０μｌの物質を９５０μｌのＯＤＩに添加し、次いで吸収の変化を４６０ｎｍの波長にて２分間２５℃にて測定した。
【０１８３】
全身プレチスモグラフィー：インフルエンザウイルス感染マウスを、約３５０ｍｌの内部容積を有する全身プレチスモグラフボックスに入れた。１ｌ/分のバイアス気流をボックスに加え、次いでBuxco XAデータ獲得および呼吸分析システム(Buxco Electronics, Sharon, CT)を用いて気流の変化を測定および記録した。動物をプレチモグラフボックスに２分間順応させた後、気流データを記録した。気道の測定は、Ｐｅｈｎ(高まった息継ぎ)として算定した。Ｐｅｈｎは、気道閉塞の指標としてすでに示されており、そして、増加した胸膜圧と関連する。Ｐｅｎｈ算定のアルゴリズムは以下のようである。Ｐｅｎｈ＝[(呼息時間/弛緩時間)−１]×(ピーク呼息流/ピーク吸息流)、ここで、弛緩時間は一回呼吸量の７０％が吐き出されるのに必要とされる時間の合計である。
【０１８４】
動脈の酸素飽和の測定。舌センサーを備えたNonin獣医ハンドヘルドパルスオキシメーター８５００Ｖ(Nonin veterinary hand held pulse oximeter 8500V)を用いて、すでに記載されているように(Sidwell et al. 1992 Antimicrobial Agents and Chemotherapy 36:473-476)一日の動脈の酸素飽和％ＳｐＯ２を測定した。
さらなるデータおよびアッセイ変更は、２０００年９月１５日に出願されたＰＣＴ/ＵＳ００/２５３８６、(ＷＯ０１/１９３２２)に見出すことができ、この開示は引用によりその全容を組み込む。
【０１８５】
合成実施例
本発明を以下の実施例を引用して記載するが、これは単なる例示であって、本発明の範囲を制限するものと解釈されるべきではない。全温度は摂氏度として示し、全溶媒は利用できる最高の純度であり、および全反応は必要な空気雰囲気にて無水条件下で行う。
【０１８６】
マススペクトルは、電気スプレーイオン化(electrospray ionization)を用いて開架式のＬＣ-ＭＳシステムにて行った。ＬＣ条件：４.５％〜９０％のＣＨ３ＣＮ(０.０２％ＴＦＡ)、０.４分の保持および１.４分の再平衡化を含む３.２分にて；ＭＳ、２１４ｎｍのＵＶ、および光分散検出器(ＥＬＳ)による検出。カラム：１×４０mm Aquasil(C18) 1H-NMR(以下「ＮＭＲ」)スペクトルは、Bruker AM 400スペクトロメーターまたはBruker AVANCE 400を用いて、400MHzにて記録した。多重度は、以下を示す。ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、およびｂｒは広いシグナルを示す。分取(ｐｒｅｐ)ｈｐｌｃのために；最終生成物の約５０ｍｇを５００μＬのＤＭＳＯに、５０×２０ｍｍＩ.Ｄ.のＹＭＣ ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ ＯＤＳ−Ａカラム上、２０ｍＬ/分にて、Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)中１０％ＣＨ３ＣＮ(０.１％のＴＦＡ)〜９０％のＣＨ３ＣＮ(０.１％のＴＦＡ)の１０分間の勾配および２分間の保持(他を示さない場合)にて注入した。フラッシュクロマトグラフィーは、他を示さない場合、ジクロロメタンおよびメタノール、またはＥｔＯＡｃ、およびヘキサンの種々の相対濃度を含む溶媒混合液中Merck Silica gel 60(230-400メッシュ)に対して行った。クロマト装置クロマトグラフィーは、既に記載されているものであり(Desai, HK; Joshi, BS; Panu, AM; Pelletier, SW J. Chromatogr. 1985 223-227.)、Analtech, Wilmington DE, USAから入手可能なクロマト装置プレートにて行った。
【０１８７】
ｓａｔｄ＝飽和；ａｑ＝水性；ＮＭＰ＝１−メチル−２−ピロリジノン；他の省略は、ＡＣＳスタイルガイド(American Chemical Society, Washington, DC, 1986)に記載されているようである。
【０１８８】
【０１８９】
実施例１
【化２５】
Figure 0004524072
【０１９０】
4-クロロ-2-メチルスルファニル-6-フェニルアミノ-ピリミジン-5-カルブアルデヒド
乾燥DMSO溶液(100 mL)中のアニリン(550マイクロリットル(以下「μL」または「μL」)、6ミリモル(以下「mmol」)、1.2当量(以下「eq」))の溶液に、NaHを鉱油中60%の懸濁液(240 ミリグラム(以下「mg」), 6 mmol, 1.2 eq)として添加し、次いで反応混合液を1時間(以下「h」)攪拌した。赤色溶液に、次いで無水DMSO(20ミリリットル(以下「mL」))中に溶解した4,6-ジクロロ2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド(1.11 グラム(以下「g」), 5 mmol) [Santilli, et al., J. Heterocycl. Chem. 1971, 8, 445-45]を添加した。反応混合液は黄色になり、次いで反応混合液を2時間23℃にて攪拌し、 H2O (250 mL)を添加後、EtOAc (500 mL)を添加した。層を分離した。有機層を飽和(以下 sat'd)NaCl水溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、次いで濾過した。有機層を蒸発し、粗残存物をイソプロパノール(50 mL)に溶解し、次いで６０℃へと加熱し、H2O(50 mL)を添加し、次いで溶液をゆっくりと２３℃へと冷却した。生成物を濾過により単離し、次いで真空中で乾燥し、1.06 g (76 % 収率)の純粋な4-クロロ-2-メチルスルファニル-6-フェニルアミノ-ピリミジン-5-カルブアルデヒドを得た。1H-NMR δ 2.59 (s, 3H), 7.21 (m, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.68 (m, 2H), 10.37 (s, 1H), 11.38 (br s, 1H). LC MS (m/e) = 280 (MH+).
【０１９１】
実施例 2
【化２６】
Figure 0004524072
【０１９２】
4-クロロ-6-(2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド
4,6-ジクロロ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド (11.1 g, 50 mmol)のCHCl3溶液(100 mL)に、2,6-ジフルオロアニリン(8.07 mL, 75 mmol, 1.5 eq)、次いでEt3N (10.43 mL, 75 mmol, 1.5 eq)を添加した。反応混合液は黄色になり、次いで加熱して２４時間還流し、H2O (50 mL)を添加し、次いで層を分離した。有機層を蒸発し、次いで粗生成物を200 mlのメタノール: H2O 混合液 (2:1)から再結晶化して、12.03 g (76 %)の純粋な4-クロロ-6-(2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドを得た。1H-NMR: δ 2.21 (s, 3H), 6.91 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 10.29 (s, 1H), 10.35 (br s, 1H). LC MS (m/e) = 316 (MH+).
【０１９３】
実施例 3
【化２７】
Figure 0004524072
【０１９４】
4-クロロ-6-(2-クロロ-フェニルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド
4,6-ジクロロ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドおよび2-クロロアニリンから出発して、前記の実施例１に記載するように調製し、標題化合物4-クロロ-6-(2-クロロ-フェニルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドを得た。1H-NMR: δ 2.55 (s, 3H), 7.17 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 10.37 (s, 1H), 11.49 (br s, 1H). LC MS (m/e) = 315 (MH+).
【０１９５】
実施例 4
【化２８】
Figure 0004524072
【０１９６】
4-クロロ-6-(2-フルオロ-フェニルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド
4,6-ジクロロ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドおよび2-フルオロアニリンから出発して前記実施例２に記載するように調製し、標題化合物4-クロロ-6-(2-フルオロ-フェニルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドを得た。 1H-NMR: δ 2.53 (s, 3H), 7.15 (m, 3H), 8.25 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 10.31 (s, 1H), 11.35 (br s, 1H). LC MS (m/e) = 298 (MH+).
【０１９７】
実施例５
【化２９】
Figure 0004524072
【０１９８】
4-クロロ-6-(1-エチル-プロピルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド
4,6-ジクロロ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドおよび3-ペンチルアミンから出発して、前記実施例２に記載するように調製し、標題化合物 4-クロロ-6-(1-エチル-プロピルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドを得た。. 1H-NMR: δ 0.92 (t, 6H, J=7.3 Hz), 1.50-1.74 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 4.22 (m, 1H), 9.21 (br s, 1H), 10.33 (s, 1H). LC MS (m/e) = 274 (MH+).
【０１９９】
実施例６
【化３０】
Figure 0004524072
【０２００】
4-クロロ-6-イソプロピルアミノ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド
4,6-ジクロロ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドおよびイソプロピルアミンから出発して前記実施例２のように調製し、標題化合物 4-クロロ-6-イソプロピルアミノ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドを得た。1H-NMR: δ 1.31 (d, 6H, J=5.7 Hz), 2.60 (s, 3H), 4.47 (m, 1H), 9.16 (br s, 1H), 10.25 (s, 1H). LC MS (m/e) = 246 (MH+).
【０２０１】
実施例７
【化３１】
Figure 0004524072
【０２０２】
4-クロロ-6-シクロプロピルアミノ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド
4,6-ジクロロ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドおよびシクロプロピルアミンから出発して前記実施例２のように調製し、標題化合物 4-クロロ-6-シクロプロピルアミノ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドを得た。1H-NMR: δ 0.68 (m, 2H), 0.90 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 3.07 (m, 1H), 9.20 (br s, 1H), 10.28 (s, 1H). LC MS (m/e) = 244 (MH+).
【０２０３】
実施例８
【化３２】
Figure 0004524072
【０２０４】
4-sec-ブチルアミノ-6-クロロ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド
4,6-ジクロロ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドおよび2-ブチルアミンから出発して前記実施例２のように調製し、標題化合物 4-sec-ブチルアミノ-6-クロロ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドを得た。1H-NMR: δ 0.87 (m, 3H), 1.18 (m, 3H), 1.20 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 4.24 (m, 1H), 9.12 (br s, 1H), 10.18 (s, 1H). LC MS (m/e) = 260 (MH+).
【０２０５】
実施例 9
【化３３】
Figure 0004524072
【０２０６】
4-クロロ-6-(シクロプロピルメチルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド
4,6-ジクロロ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドおよび(アミノメチル)シクロプロパンから出発して前記実施例２に記載するように調製し、標題化合物 4-クロロ-6-(シクロプロピルメチルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドを得た。1H-NMR: δ 0.32 (m, 2H), 0.59 (m, 2H), 1.12 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 9.35 (br s, 1H), 10.28 (s, 1H). LC MS (m/e) = 258 (MH+).
【０２０７】
実施例１０
【化３４】
Figure 0004524072
【０２０８】
4-アミノ-6-クロロ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド
4,6-ジクロロ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド(2 g, 7.36 mmol)のベンゼン溶液(20 mL)に、NH3ガスを30分間(以下「分」)導入した。形成された固体を次いで濾過し、ついで濾過し、EtOAc (15 mL)から再結晶化して、1.18 g (80 %)の純粋な4-アミノ-6-クロロ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドを得た。1H-NMR: δ 2.50 (s, 3H), 7.28 (t, 3H, J=45 Hz, D2O 交換可能), 8.65 (d, 3H, J=41 Hz, D2O 交換可能), 10.11 (s, 1H).
【０２０９】
実施例１１
【化３５】
Figure 0004524072
【０２１０】
2-メチルスルファニル-4-フェニル-6-フェニルアミノ-ピリミジン-5-カルブアルデヒド
ジオキサン(21 mL)およびH2O(7 mL)中の4-クロロ-2-メチルスルファニル-6-フェニルアミノ-ピリミジン-5-カルブアルデヒド (300 mg, 1.07 mmol)の溶液に、無水K2CO3 (443 mg, 3.21 mmol, 3 eq)、次いでフェニルボロン酸(196 mg, 1.6 mmol, 1.5 eq)を添加した。反応混合液を脱気し、次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(61 mg, 0.053 mmol, 0.05 eq)を添加した。反応混合液を次いで還流下で２４時間加熱し、次いで２３℃へと冷却し、層を分離し、EtOAc (50 mL)、次いでH2O (10 mL)を添加し、有機層を分離し、飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、次いで濾過した。黄色溶液を次いで蒸発させた。生成物をカラムクロマトグラフィーにより、またはイソプロパノール: H2O (2:1)からの結晶化により精製し、240 mg (70 % 収率)の純粋な2-メチルスルファニル-4-フェニル-6-フェニルアミノ-ピリミジン-5-カルブアルデヒドを得た。1H-NMR δ 2.60 (s, 3H), 7.22 (m, 1H), 7.35-7.81 (m, 9H), 9.89 (s, 1H), 11.31 (br s, 1H), LC MS (m/e) = 322 (MH+).
【０２１１】
実施例１２
【化３６】
Figure 0004524072
【０２１２】
4-(2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ)-6-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド
4-クロロ-6-(2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドおよび4-フルオロ-2-メチルフェニルボロン酸から出発して前記実施例１１記載するように調製し、標題化合物4-(2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ)-6-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドを得た。1H-NMR: δ 2.21 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 6.95 (m, 4H), 7.18 (m, 4H), 9.54 (s, 1H), 10.29 (br s, 1H). LC MS (m/e) = 390 (MH+).
【０２１３】
実施例１３
【化３７】
Figure 0004524072
【０２１４】
4-(1-エチル-プロピルアミノ)-6-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド
4-クロロ-6-(1-エチル-プロピルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドおよび4-フルオロ-2-メチルフェニルボロン酸から出発して前記実施例１１に記載するように調製し、標題化合物 4-(1-エチル-プロピルアミノ)-6-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドを得た。1H-NMR: δ 0.92 (m, 6H), 1.54-1.71 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 4.28 (m, 1H), 6.63-7.05 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 9.05 (br s, 1H), 10.50 (s, 1H). LC MS (m/e) = 348 (MH+).
【０２１５】
実施例１４
【化３８】
Figure 0004524072
【０２１６】
4-(2-クロロ-フェニル)-6-(1-エチル-プロピルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド
4-クロロ-6-(1-エチル-プロピルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドおよび2-クロロフェニルボロン酸から出発して前記実施例１１に記載するように調製し、標題化合物4-(2-クロロ-フェニル)-6-(1-エチル-プロピルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドを得た。 1H-NMR: δ 0.91 (m, 6H), 1.42-1.60 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 4.21 (m, 1H), 7.32 (m, 4H), 8.96 (br s, 1H), 9.44 (s, 1H). LC MS (m/e) = 350 (MH+).
【０２１７】
実施例 15
【化３９】
Figure 0004524072
【０２１８】
4-(2-クロロ-フェニル)-6-(2-クロロ-フェニルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド
4-クロロ-6-(2-クロロ-フェニルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドおよび2-クロロフェニルボロン酸から出発して前記実施例１１に記載するように調製し、標題化合物 4-(2-クロロ-フェニル)-6-(2-クロロ-フェニルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドを得た。. 1H-NMR: δ 2.58 (s, 3H), 7.01-7.59 (m, 7H), 8.61 (d, 1H, J=4.7 Hz), 9.65 (s, 1H), 11.48 (br s, 1H). LC MS (m/e) = 390 (MH+).
【０２１９】
実施例１６
【化４０】
Figure 0004524072
【０２２０】
4-(2-フルオロ-フェニル)-6-(2-クロロ-フェニルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド
4-クロロ-6-(2-クロロ-フェニルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドおよび2-フルオロフェニルボロン酸から出発して前記実施例１１に記載するように調製し、標題化合物 4-(2-フルオロ-フェニル)-6-(2-クロロ-フェニルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドを得た。1H-NMR: δ 2.60 (s, 3H), 6.99-7.68 (m, 7H), 8.47 (d, 1H, J=4.7 Hz), 9.78 (s, 1H), 11.59 (br s, 1H). LC MS (m/e) = 374 (MH+).
【０２２１】
実施例１７
【化４１】
Figure 0004524072
【０２２２】
4-アミノ-6-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド
4-アミノ-6-クロロ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドおよび2-フルオロフェニルボロン酸から出発して実施例１１にて前に記載するように調製し、標題化合物 4-アミノ-6-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドを得た。1H-NMR: δ 2.59 (s, 3H), 5.78 (br s, 1 H), 7.11-7.32 (m, 2 H), 7.42-7.58 (m, 2 H), 8.65 (br s, 1H), 9.71 (s, 1H). LC MS (m/e) = 264 (MH+).
【０２２３】
実施例１８
【化４２】
Figure 0004524072
【０２２４】
4-(2-フルオロ-フェニル)-6-イソプロピルアミノ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド
4-クロロ-6-イソプロピルアミノ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドおよび2-フルオロフェニルボロン酸から出発して前記実施例１１に記載するように調製し、標題化合物4-(2-フルオロ-フェニル)-6-イソプロピルアミノ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドを得た。1H-NMR: δ 1.31 (d, 6H, J=5.7 Hz), 2.56 (s, 3H), 4.51 (m, 1H), 7.05-7.31 (m, 2 H), 7.41-7.55 (m, 2 H), 9.02 (br s, 1H), 9.64 (s, 1H). LC MS (m/e) = 306 (MH+).
【０２２５】
実施例１９
【化４３】
Figure 0004524072
【０２２６】
4-シクロプロピルアミノ-6-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド
4-クロロ-6-シクロプロピルアミノ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドおよび2-フルオロフェニルボロン酸から出発して実施例１１にて前に記載するように調製し、標題化合物 4-シクロプロピルアミノ-6-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドを得た。1H-NMR: δ 0.66 (m, 2H), 0.92 (m, 2H) 2.60 (s, 3H), 3.11 (m, 1H), 7.10-7.30 (m, 2 H), 7.41-7.57 (m, 2 H), 9.10 (br s, 1H), 9.66 (s, 1H). LC MS (m/e) = 304 (MH+).
【０２２７】
実施例２０
【化４４】
Figure 0004524072
【０２２８】
4-(シクロプロピルメチルアミノ)-6-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド
4-クロロ-6-シクロプロピルメチルアミノ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドおよび2-フルオロフェニルボロン酸から出発して実施例１１にて前に記載するように調製し、標題化合物 4-(シクロプロピルメチルアミノ)-6-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドを得た。1H-NMR: δ 0.34 (m, 2H), 0.61 (m, 2H), 1.19 (m, 1 H), 2.56 (s, 3H), 3.51 (m, 2H), 7.11-7.27 (m, 2 H), 7.31-7.52 (m, 2 H), 9.22 (br s, 1H), 9.69 (s, 1H). LC MS (m/e) = 318 (MH+).
【０２２９】
実施例２１
【化４５】
Figure 0004524072
【０２３０】
4-(2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ)-6-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド
4-クロロ-6-(2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドおよび2-フルオロフェニルボロン酸から実施例１１にて前に記載するように調製し、標題化合物 4-(2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ)-6-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドを得た。1H-NMR: δ.31 (s, 3H), 6.98-7.20 (m, 3 H), 7.26 (m, 2 H), 7.38-7.42 (m, 2H), 9.79 (s, 1H), 10.39 (br s, 1H). LC MS (m/e) = 376 (MH+).
【０２３１】
実施例２２
【化４６】
Figure 0004524072
【０２３２】
4-(2-フルオロ-フェニル)-6-(2-フルオロ-フェニルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド
4-クロロ-6-(2-フルオロ-フェニルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドおよび2-フルオロフェニルボロン酸から実施例１１にて前に記載するように調製し、標題化合物 4-(2-フルオロ-フェニル)-6-(2-フルオロ-フェニルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドを得た。1H-NMR: δ.61 (s, 3H), 7.11-7.23 (m, 4 H), 7.26 (m, 1 H), 7.45-7.62 (m, 2H), 8.38 (m, 1H), 9.80 (s, 1H), 11.33 (br s, 1H). LC MS (m/e) = 358 (MH+).
【０２３３】
実施例２３
【化４７】
Figure 0004524072
【０２３４】
4-sec-ブチルアミノ-6-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド
4-sec-ブチルアミノ-6-クロロ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドおよび2-フルオロフェニルボロン酸から出発して実施例１１にて前に記載するように調製し、標題化合物4-sec-ブチルアミノ-6-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドを得た。1H-NMR: δ 0.96 (m, 3H), 1.30 (m, 3H), 1.67 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 4.38 (m, 1H), 7.11-7.31 (m, 2 H), 7.42-7.58 (m, 2 H), 9.07 (br s, 1H), 9.63 (s, 1H). LC MS (m/e) = 306 (MH+).
【０２３５】
実施例２４
【化４８】
Figure 0004524072
【０２３６】
4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-6-イソプロピルアミノ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド
4-クロロ-6-イソプロピルアミノ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドおよび4-フルオロ-2-メチルフェニルボロン酸から前記実施例１１に記載するように調製し、標題化合物 4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-6-イソプロピルアミノ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドを得た。1H-NMR: δ 1.31 (d, 6H, J=5.7 Hz), 2.21 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 4.52 (m, 1H), 7.90-7.15 (m, 2 H), 7.18-7.25 (m, 1 H), 9.06 (br s, 1H), 9.50 (s, 1H). LC MS (m/e) = 320 (MH+).
【０２３７】
実施例２５
【化４９】
Figure 0004524072
【０２３８】
4-シクロプロピルアミノ-6-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド
4-クロロ-6-シクロプロピルアミノ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドおよび4-フルオロ-2-メチルフェニルボロン酸から出発して前記実施例１１に記載するように調製し、標題化合物 4-シクロプロピルアミノ-6-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドを得た。1H-NMR: δ 0.69 (m, 2H), 0.94 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 3.14 (m, 1H), 6.98 (m, 2 H), 7.20 (m, 1 H), 9.09(br s, 1H), 9.49 (s, 1H). LC MS (m/e) = 318 (MH+).
【０２３９】
実施例２６
【化５０】
Figure 0004524072
【０２４０】
4-(シクロプロピルメチルアミノ)-6-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド
4-クロロ-6-シクロプロピルメチルアミノ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドおよび4-フルオロ-2-メチルフェニルボロン酸から出発して前記実施例１１に記載するように調製し、標題化合物 4-(シクロプロピルメチルアミノ)-6-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドを得た。1H-NMR: δ 0.30 (m, 2H), 0.60 (m, 2H), 1.18 (m, 1 H), 2.24 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 6.98 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 9.21 (br s, 1H), 9.50 (s, 1H). LC MS (m/e) = 332 (MH+).
【０２４１】
実施例２７
【化５１】
Figure 0004524072
【０２４２】
4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-6-(2-フルオロ-フェニルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド
4-クロロ-6-(2-フルオロ-フェニルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドおよび4-フルオロ-2-メチルフェニルボロン酸から出発して前記実施例１１に記載するように調製し、標題化合物 4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-6-(2-フルオロ-フェニルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドを得た。1H-NMR: δ 2.28 (s, 3H).59 (s, 3H), 7.01 (m, 2 H), 7.18 (m, 3 H), 7.24 (m, 1H), 8.42 (m, 1H), 9.63 (s, 1H), 11.30 (br s, 1H). LC MS (m/e) = 372 (MH+).
【０２４３】
実施例２８
【化５２】
Figure 0004524072
【０２４４】
4-sec-ブチルアミノ-6-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド
4-sec-ブチルアミノ-6-クロロ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドおよび4-フルオロ-2-メチルフェニルボロン酸から前記実施例１１に記載するように調製し、標題化合物4-sec-ブチルアミノ-6-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドを得た。1H-NMR: δ 1.02 (m, 3H), 1.30 (m, 3H), 1.70 (m, 2H), 2.28 (m, 3H), 2.59 (s, 3H), 4.37 (m, 1H), 6.98 (m, 2 H), 7.20 (m, 1H), 9.04 (br s, 1H), 9.50 (s, 1H). LC MS (m/e) = 334 (MH+).
【０２４５】
実施例２９
【化５３】
Figure 0004524072
【０２４６】
2-メチルスルファニル-4,8-ジフェニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
18-クラウン-6 (422 mg, 1.6 mmol, 5 eq)およびビス(2,2,2-トリフルオロエチル)(メトキシカルボニルメチル)ホスホネート(81 μL, 0.38 mmol, 1.2 eq)の無水THF(20 mL)溶液を−７８℃へと冷却した。この溶液にカリウムビス(トリメチルシリル)アミド(0.96 mL, 0.48 mmol, 1.5 eq)を0.5 molトルエン溶液として添加した。この溶液をさらに３０分間−７８℃にて攪拌し、乾燥THF(1 mL)中の2-メチルスルファニル-4-フェニル-6-フェニルアミノ-ピリミジン-5-カルブアルデヒド(102 mg, 0.32 mmol)を滴下した。反応混合液を次いで８時間−７８℃にて攪拌し、２３℃へと温め、次いで１６時間攪拌した。 Sat'd aq. NH4Cl (5 mL)、次いでジエチルエーテル(20 mL)を添加した。層を分離した。有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、次いで溶媒を蒸発させた。黄色残存物を次いでフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、濾過し、次いで溶媒を蒸発した。黄色残存物を次いでフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、100 mg (91 % 収率)の純粋な2-メチルスルファニル-4,8-ジフェニル8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。1H-NMR δ 2.19 (s, 3H), 6.70 (d, 1H, J=9.9 Hz), 7.26 (m, 2H), 7.42-7.83 (m, 8H), 7.88 (d, 1H, J=9.9 Hz), LC MS (m/e) = 346 (MH+).
【０２４７】
実施例３０
【化５４】
Figure 0004524072
【０２４８】
(E)-3-[4-(2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ)-6-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-イル]-アクリル酸 エチル エステル
トリエチル ホスホノアセテート(8.18 mL, 41.3 mmol, 2 eq)の120 mLの無水THF溶液に、NaH (2.05 g,鉱油中60 %の分散, 51.4 mmol, 2.5 eq)を添加し、次いで反応混合液を30分間２３℃にて攪拌した。この溶液に4-(2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ)-6-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド(8 g, 20.65 mmol)を、10 mLの無水THF溶液として添加し、次いで反応混合液を還流下に３次間加熱し、その間、ＨＰＬＣにより測定した。完了後、20 mLのsatd aq NH4Clを添加し、次いで有機層を分離した。水層をEt2O (100 mL)で洗浄し、次いで有機層を合わせた。有機層をH2O、次いでsatd aq NaClで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、次いで溶媒を蒸発した。粗生成物を100 mLのメタノール: H2O (1:1)から再結晶化し、8.1 g (88 %)の純粋な(E)-3-[4-(2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ)-6-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-イル]-アクリル酸エチルエステルを得た。LC MS (m/e) = 460 (MH+). Rt = 2.49 分
【０２４９】
実施例 31
【化５５】
Figure 0004524072
【０２５０】
8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
(E)-3-[4-(2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ)-6-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-イル]-アクリル酸 エチル エステル(8.1 g, 17.6 mmol)を、50 mLの無水トルエンに溶解した。反応混合液を密封チューブ中２２０℃にて４８時間加熱し、トルエンを蒸発し、黄色残存物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色残存物をフラッシュ クロマトグラフィー により精製して、7.1 g (96 %)の8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。1H-NMR (CDCl3) δ 2.24 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 6.63 (d, 1H, J=9.6 Hz), 7.03-7.20 (m, 4H), 7.25 (m, 1H), 7.51 (m, 2H); LC MS (m/e) = 414 (MH+).
【０２５１】
実施例３２
【化５６】
Figure 0004524072
【０２５２】
4,8-ビス-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
ピリジン(2 mL)中の、実施例 22に記載した4-(2-フルオロ-フェニル)-6-(2-フルオロ-フェニルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド(400 mg, 1.1 mmol)の溶液に、Ac2O (2 mL)を添加し、次いで反応混合液を還流下に48 h加熱し、溶媒を蒸発し、次いで残存物を。黄色残存物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、純粋な4,8-ビス-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン(320 mg, 76 % 収率)を得た。 1H-NMR (CDCl3) δ 2.21 (s, 3H), 6.76 (d, 1H, J=9.6 Hz), 7.22-7.42 (m, 4H), 7.45-7.67 (m, 5H). LC MS (m/e) = 382 (MH+).
【０２５３】
実施例 33
【化５７】
Figure 0004524072
【０２５４】
8-(2-クロロ-フェニル)-4-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
4-(2-フルオロ-フェニル)-6-(2-クロロ-フェニルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドから出発して、実施例２９にて前に記載したように調製し、標題化合物 8-(2-クロロ-フェニル)-4-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3- d]ピリミジン-7-オンを得た。1H-NMR: δ 2.08 (s, 3H), 6.61 (d, 1H, J=9.7 Hz), 7.11-7.51 (m, 9H). LC MS (m/e) = 399 (MH+)
【０２５５】
実施例 34
【化５８】
Figure 0004524072
【０２５６】
4,8-ビス-(2-クロロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
4-(2-クロロ-フェニル)-6-(2-クロロ-フェニルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドから出発して実施例２９にて前に記載したように調製し、標題化合物 4,8-ビス-(2-クロロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。 1H-NMR: δ 1.99 (s, 3H), 6.50 (d, 1H, J=9.7 Hz), 7.11-7.48 (m, 9H). LC MS (m/e) = 414 (MH+)
【０２５７】
実施例 35
【化５９】
Figure 0004524072
【０２５８】
8-シクロプロピルメチル4-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
4-(シクロプロピルメチルアミノ)-6-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドから出発して実施例２９にて前に記載したように調製し、標題化合物 8-シクロプロピルメチル4-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。1H-NMR: δ 0.56 (m, 4H), 1.48 (m, 1 H), 2.65 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 6.62 (d, 1H, J=9.7 Hz), 7.19-7.39 (m, 3H), 7.42-7.60 (m, 2H). LC MS (m/e) = 342 (MH+)
【０２５９】
実施例 36
【化６０】
Figure 0004524072
【０２６０】
8-シクロプロピル-4-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
4-シクロプロピルアミノ-6-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドから実施例２９にて前に記載したように調製し、標題化合物 8-シクロプロピル-4-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。1H-NMR: δ 0.98 (m, 2H), 1.35 (m, 2H) 2.69 (s, 3H), 3.02 (m, 1H), 6.55 (d, 1H, J=9.6 Hz), 7.12-7.36 (m, 2H), 7.42-7.60 (m, 3H). LC MS (m/e) = 328 (MH+).
【０２６１】
実施例３７
【化６１】
Figure 0004524072
【０２６２】
8-sec-ブチル-4-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
4-sec-ブチルアミノ-6-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドから出発して実施例２９にて前に記載したように調製し、標題化合物 8-sec-ブチル-4-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。 1H-NMR: δ 0.91 (m, 3H), 1.67 (m, 3H), 2.00-2.42 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 5.85 (m, 1H), 6.79 (d, 1H, J=9.7 Hz), 7.24-7.44 (m, 1H), 7.50-7.75 (m, 4H). LC MS (m/e) = 328 (MH+)
【０２６３】
実施例３８
【化６２】
Figure 0004524072
【０２６４】
4-(2-フルオロ-フェニル)-8-イソプロピル2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
4-(2-フルオロ-フェニル)-6-イソプロピルアミノ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドから出発して実施例２９にて前に記載したように調製し、標題化合物 4-(2-フルオロ-フェニル)-8-イソプロピル2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。 1H-NMR: δ 1.69 (m, 6H), 2.60 (s, 3H), 5.91 (m, 1H), 6.52 (d, 1H, J=9.6 Hz), 7.16-7.49 (m, 5H). LC MS (m/e) = 330 (MH+).
【０２６５】
実施例３９
【化６３】
Figure 0004524072
【０２６６】
8-シクロプロピルメチル4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
4-(シクロプロピルメチルアミノ)-6-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドから出発して実施例２９にて前に記載したように調製し、標題化合物8-シクロプロピルメチル4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。1H-NMR: δ 0.55 (m, 4H), 1.56 (m, 1 H), 2.23 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 4.40 (m, 2H), 6.60 (d, 1H, J=9.6 Hz), 7.05 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.39 (d, 1H, J=9.6 Hz). LC MS (m/e) = 356 (MH+).
【０２６７】
実施例４０
【化６４】
Figure 0004524072
【０２６８】
8-シクロプロピル-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
4-シクロプロピルアミノ-6-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドから出発して実施例２９にて前に記載したように調製し、標題化合物8-シクロプロピル-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。1H-NMR: δ 0.99 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 3.06 (m, 1H), 6.61 (d, 1H, J=9.6 Hz), 7.02 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.34 (d, 1H, J=9.6 Hz), LC MS (m/e) = 342 (MH+).
【０２６９】
実施例４１
【化６５】
Figure 0004524072
【０２７０】
8-sec-ブチル-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
4-sec-ブチルアミノ-6-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドから出発して実施例２９にて前に記載したように調製し、標題化合物8-sec-ブチル-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3- d]ピリミジン-7-オンを得た。1H-NMR: δ 0.89 (m, 3H), 1.70 (m, 3H), 2.06-2.42 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 5.80 (m, 1H), 6.61 (d, 1H, J=9.7 Hz), 7.03 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.39 (d, 1H, J=9.7 Hz). LC MS (m/e) = 328 (MH+)。
【０２７１】
実施例４２
【化６６】
Figure 0004524072
【０２７２】
4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-8-イソプロピル2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-6-イソプロピルアミノ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドから出発して実施例２９にて前に記載したように調製し、標題化合物 4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-8-イソプロピル2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。1H-NMR: δ 1.68 (m, 6H), 2.21 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 5.95 (m, 1H), 6.60 (d, 1H, J=9.6 Hz), 6.95-7.11 (m, 2H), 7.18-7.32 (m, 2H). LC MS (m/e) = 344 (MH+).
【０２７３】
実施例４３
【化６７】
Figure 0004524072
【０２７４】
8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
4-(2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ)-6-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドから出発して実施例２９にて前に記載したように調製し、標題化合物 8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。LC MS (m/e) = 400 (MH+). Rt = 2.42 分.
【０２７５】
実施例４４
【化６８】
Figure 0004524072
【０２７６】
4-(2-クロロ-フェニル)-8-(1-エチル-プロピル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
4-(2-クロロ-フェニル)-6-(1-エチル-プロピルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドから実施例２９にて前に記載したように調製し、標題化合物 4-(2-クロロ-フェニル)-8-(1-エチル-プロピル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。1H-NMR: δ 0.85 (m, 6H), 2.01 (m, 4H), 2.26-2.44 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 5.39 (m, 0.5H), 5.75 (m, 0.5H), 6.62 (br d, 1H, J=9.6), 7.31-7.60 (m, 5H). LC MS (m/e) = 482 (MH+).
【０２７７】
実施例４５
【化６９】
Figure 0004524072
【０２７８】
4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-8-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-6-(2-フルオロ-フェニルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドから出発して実施例２９にて前に記載したように調製し、標題化合物 4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-8-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。1H-NMR (CDCl3) δ 2.19 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 6.76 (d, 1H, J=9.6 Hz), 7.05 (m, 2H), 7.24-7.40 (m, 4H), 7.51 (m, 2H); LC MS (m/e) = 396 (MH+).
【０２７９】
実施例４６
【化７０】
Figure 0004524072
【０２８０】
2-メタンスルホニル4,8-ジフェニル8H -ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
ジクロロメタン(5 mL)中の2-メチルスルファニル-4,8-ジフェニル8H -ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン (70 mg, 0.2 mmol)に3-クロロペルオキシ安息香酸 (109 mg, 0.6 mmol, 3 eq)を添加し、次いで反応混合液を２時間２３℃にて攪拌し、溶媒を蒸発し、次いで黄色残存物をフラッシュ クロマトグラフィーにより精製し、2-メタンスルホニル4,8-ジフェニル8H -ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン(55 mg, 71 % 収率)を得た。1H-NMR (CDCl3) δ 2.96 (s, 3H), 6.89 (d, 1H, J=9.8 Hz), 7.26 (m, 2H), 7.40-7.81 (m, 8H), 8.01 (d, 1H, J=9.8 Hz), LC MS (m/e) = 378 (MH+).
【０２８１】
実施例 47
【化７１】
Figure 0004524072
【０２８２】
4,8-ビス-(2-クロロ-フェニル)-2-メタンスルホニル8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
4,8-ビス-(2-クロロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン (414 mg, 1 mmol)のCHCl3溶液(15 mL)へ、3-クロロ-ペルオキシ安息香酸(549 mg, 3 mmol, 3 eq)を添加し、次いで反応混合液を５時間２３℃にて攪拌し、次いで1 M aq Na2CO3 (10 mL)を添加し、層を分離し、次いで有機層をH2Oで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、次いで溶媒を蒸発して、4,8-ビス-(2-クロロ-フェニル)-2-メタンスルホニル8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン (550 mg, 89 % 収率)を得た。 1H-NMR (CDCl3) δ 3.15 (s, 3H), 6.96 (d, 1H, J=9.8 Hz), 7.26 (m, 2H), 7.51-7.80 (m, 9H). LC MS (m/e) = 446 (MH+).
【０２８３】
実施例４８
【化７２】
Figure 0004524072
【０２８４】
8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2- メタンスルホニル8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンから出発して実施例４７にて前に記載したように調製し、標題化合物 8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メタンスルホニル8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。LC MS (m/e) = 446 (MH+). Rt = 2.13 分.
【０２８５】
実施例４９
【化７３】
Figure 0004524072
【０２８６】
4,8-ビス-(2-フルオロ-フェニル)-2-メタンスルホニル8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
4,8-ビス-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンから出発して実施例４７にて前に記載したように調製し、標題化合物 4,8-ビス-(2-フルオロ-フェニル)-2-メタンスルホニル8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。LC MS (m/e) = 414 (MH+). Rt = 1.96 分.
【０２８７】
実施例５０
【化７４】
Figure 0004524072
【０２８８】
8-シクロプロピルメチル4-(2-フルオロ-フェニル)-2-メタンスルホニル8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
8-シクロプロピルメチル4-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンから出発して実施例４７にて前に記載したように調製し、標題化合物 8-シクロプロピルメチル4-(2-フルオロ-フェニル)-2-メタンスルホニル8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。LC MS (m/e) = 374 (MH+). Rt = 1.90 分
【０２８９】
実施例５１
【化７５】
Figure 0004524072
【０２９０】
8-sec-ブチル-4-(2-フルオロ-フェニル)-2-メタンスルホニル8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
8-sec-ブチル-4-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンから出発して実施例４７にて前に記載したように調製し、標題化合物 8-sec-ブチル-4-(2-フルオロ-フェニル)-2-メタンスルホニル8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7- オンを得た。LC MS (m/e) = 376 (MH+). Rt = 1.95 分.
【０２９１】
実施例５２
【化７６】
Figure 0004524072
【０２９２】
4-(2-フルオロ-フェニル)-8-イソプロピル2-メタンスルホニル8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
4-(2-フルオロ-フェニル)-8-イソプロピル2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンから出発して実施例４７にて前に記載したように調製し、標題化合物 4-(2-フルオロ-フェニル)-8-イソプロピル2-メタンスルホニル8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。LC MS (m/e) = 362 (MH+). Rt = 1.85 分。
【０２９３】
実施例５３
【化７７】
Figure 0004524072
【０２９４】
8-シクロプロピルメチル4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メタンスルホニル8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
8-シクロプロピルメチル4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンから出発して実施例４７にて前に記載したように調製し、標題化合物 8-シクロプロピルメチル4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メタンスルホニル8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。LC MS (m/e) = 388 (MH+). Rt = 2.13 分.
【０２９５】
実施例５４
【化７８】
Figure 0004524072
【０２９６】
8-シクロプロピル-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メタンスルホニル8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
8-シクロプロピル-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンから出発して実施例４７にて前に記載したように調製し、標題化合物 8-シクロプロピル-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メタンスルホニル8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。LC MS (m/e) = 374 (MH+). Rt = 1.79 分.
【０２９７】
実施例５５
【化７９】
Figure 0004524072
【０２９８】
8-sec-ブチル-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メタンスルホニル8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
8-sec-ブチル-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンから出発して実施例４７にて前に記載したように調製し、標題化合物8-sec-ブチル-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メタンスルホニル8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。LC MS (m/e) = 390 (MH+). Rt = 2.05 分.
【０２９９】
実施例 56
【化８０】
Figure 0004524072
【０３００】
4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-8-イソプロピル2-メタンスルホニル8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-8-イソプロピル2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンから出発して実施例４７にて前に記載したように調製し、標題化合物 4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-8-イソプロピル2-メタンスルホニル8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。LC MS (m/e) = 376 (MH+). Rt = 2.00 分.
【０３０１】
実施例５７
【化８１】
Figure 0004524072
【０３０２】
8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(2-フルオロ-フェニル)-2-メタンスルホニル8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンから出発して実施例４７にて前に記載したように調製し、標題化合物 8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(2-フルオロ-フェニル)-2-メタンスルホニル8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。LC MS (m/e) = 432 (MH+). Rt = 2.04 分.
【０３０３】
実施例５８
【化８２】
Figure 0004524072
【０３０４】
4-(2-クロロ-フェニル)-8-(1-エチル-プロピル)-2-メタンスルホニル8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
4-(2-クロロ-フェニル)-8-(1-エチル-プロピル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンから出発して実施例４７にて前に記載したように調製し、標題化合物 4-(2-クロロ-フェニル)-8-(1-エチル-プロピル)-2-メタンスルホニル8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。LC MS (m/e) = 406 (MH+). Rt = 2.15 分.
【０３０５】
実施例５９
【化８３】
Figure 0004524072
【０３０６】
4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-8-(2-フルオロ-フェニル)-2-メタンスルホニル8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-8-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンから出発して実施例４７にて前に記載したように調製し、標題化合物 4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-8-(2-フルオロ-フェニル)-2-メタンスルホニル8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。; LC MS (m/e) = 428 (MH+). Rt = 2.04 分.
【０３０７】
実施例６０
【化８４】
Figure 0004524072
【０３０８】
2-(2-ジエチルアミノ-エチルアミノ)-4,8-ジフェニル8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 46 (18.8 mg, 0.05 mmol)の生成物、ＮＭＰ(5 mL)およびN,N-ジエチルエチレンジアミン(28 mg, 0.25 mmol, 5 eq)の溶液を５０℃へと加熱した。１時間後、H2O (20 mL)を添加し、次いでEtOAc (20 mL)を添加した。層を分離した。有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥し (MgSO4)、濾過し、次いで溶媒を真空中で蒸発した。黄色残存物をフラッシュ クロマトグラフィーにより精製し、 2-(2-ジエチルアミノ-エチルアミノ)-4,8-ジフェニル8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン (21 mg, 89 % 収率)を得た。1H-NMR (CDCl3) δ 0.74-0.98 (m, 6H), 2.28-2.56 (m, 8H), 2.98 (br s, 1H), 6.32 (d, 1H, J=9.8 Hz), 7.26 (m, 2H), 7.09-7.88 (m, 11H), LC MS (m/e) = 414 (MH+).
【０３０９】
実施例６１
【化８５】
Figure 0004524072
【０３１０】
2-(2-ジエチルアミノ-エチルアミノ)-8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例48、およびN,N-ジエチレンジアミンを実施例６０の方法により反応させ、標題化合物 2-(2-ジエチルアミノ-エチルアミノ)-8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。1H-NMR (CDCl3) δ 0.96 (m, 6H), 2.24 (s, 3H), 2.50 (m, 6H), 3.14 (m, 2H), 6.02 (br s, 1H), 6.36 (d, 1H, J=9.6 Hz), 7.08 (m, 4H), 7.24 (m, 2H), 7.49 (m, 1H). LC MS (m/e) = 482 (MH+).
【０３１１】
実施例６２
【化８６】
Figure 0004524072
【０３１２】
4,8-ビス-(2-クロロ-フェニル)-2-(2-ジエチルアミノ-エチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 47の生成物およびN,N-ジエチレンジアミンを実施例 60の方法により反応させて、標題化合物 4,8-ビス-(2-クロロ-フェニル)-2-(2-ジエチルアミノ-エチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。1H-NMR (CDCl3) δ 0.97 (m, 6H), 2.49 (s, 6H), 3.12 (m, 2H), 6.00 (br s, 1H), 7.18-7.63 (m, 9H). LC MS (m/e) = 482 (MH+).
【０３１３】
実施例 63
【化８７】
Figure 0004524072
【０３１４】
8-(2-クロロ-フェニル)-2-(2-ジエチルアミノ-エチルアミノ)-4-(2-フルオロ-フェニル)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
a)8-(2-クロロフェニル)-4-(2-フルオロフェニル)-2-メタンスルホニル8-H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 33の生成物から出発して実施例４７にて前に記載したように調製し、標題化合物を得た。
b)8-(2-クロロ-フェニル)-2-(2-ジエチルアミノ-エチルアミノ)-4-(2-フルオロ-フェニル)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 63(a)の生成物から出発して実施例６０にて前に記載したように調製し、標題化合物 8-(2-クロロ-フェニル)-2-(2-ジエチルアミノ-エチルアミノ)-4-(2-フルオロ-フェニル)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。 1H-NMR (CDCl3) δ 0.99 (m, 6H), 2.49 (s, 6H), 3.16 (m, 2H), 6.03 (br s, 1H), 7.13-7.63 (m, 9H). LC MS (m/e) = 466 (MH+).
【０３１５】
実施例 64
【化８８】
Figure 0004524072
【０３１６】
8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メタンスルホニル8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン (800 mg, 1.8 mmol)の1-メチル2-ピロリジノン溶液(8 mL)に、セリノール (819 mg, 9 mmol, 5 eq)を添加し、次いで反応混合液を５０℃へと加熱した。１時間後、H2O (20 mL)を添加し、次いでEt2O (20 mL)およびEtOAc (20 mL)を添加した。層を分離した。有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、次いで溶媒を蒸発した。黄色残存物を次いでフラッシュ クロマトグラフィーにより精製し、8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン (750 mg, 92 % 収率)を得た。1H-NMR (CDCl3) δ 2.30 (s, 3H), 3.67 (m, 1H), 3.88 (m, 4H), 6.30 (br s, 1H), 6.41(d, 1H, J=9.6 Hz), 7.08 (m, 4H), 7.24 (m, 1H), 7.31 (d, 1H, J=9.6 Hz), 7.49 (m, 1H). LC MS (m/e) = 457 (MH+).
【０３１７】
実施例６５
【化８９】
Figure 0004524072
【０３１８】
4,8-ビス-(2-クロロ-フェニル)-2-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 47、およびセリノールを実施例 60の方法により反応させて、標題化合物 4,8-ビス-(2-クロロ-フェニル)-2-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。1H-NMR (CDCl3) δ 3.44 (m, 1H), 3.68 (m, 4H), 6.30 (br s, 1H), 6.48 (d, 1H, J=9.7 Hz), 7.24-7.65 (m, 9H). LC MS (m/e) = 457 (MH+).
【０３１９】
実施例６６
【化９０】
Figure 0004524072
【０３２０】
4-(2-フルオロ-フェニル)-8-(1-エチル-プロピル)-2-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
4-(2-フルオロフェニル)-8-(1-エチルプロピル)-2-メタンスルホニル8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンおよびセリノールを実施例 60の方法により反応させて、標題化合物 4-(2-フルオロ-フェニル)-8-(1-エチル-プロピル)-2-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。1H-NMR: δ 0.82 (m, 6H), 1.32 (m, 4H), 1.90 (m, 2 H), 2.32 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 4.24 (m, 1H), 5.38 (m, 0.5H), 5.69 (m, 0.5H), 5.71 (br s, 1H), 6.30 (br d, 1H, J=9.6), 7.13 (d, 1H, J=9.6 Hz), 7.30-7.55 (m, 4H). LC MS (m/e) = 401 (MH+)
【０３２１】
実施例６７
【化９１】
Figure 0004524072
【０３２２】
4-(2-クロロ-フェニル)-8-(1-エチル-プロピル)-2-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例58の生成物およびセリノールを実施例60の方法により反応させて、標題化合物 4-(2-クロロ-フェニル)-8-(1-エチル-プロピル)-2-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。1H-NMR: δ 0.84 (m, 6H), 1.91 (m, 2H), 2.32 (m, 2 H), 3.02 (m, 2H), 3.95 (m, 4H), 4.14 (m, 1H), 5.30 (m, 0.5H), 5.52 (m, 0.5H), 6.28 (br d, 1H, J=9.6), 6.40 (br s, 1H), 7.12 (d, 1H, J=9.6 Hz), 7.30-7.58 (m, 4H). LC MS (m/e) = 417 (MH+).
【０３２３】
実施例 68
【化９２】
Figure 0004524072
【０３２４】
4-(2-フルオロ-フェニル)-2-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエチルアミノ)-8-イソプロピル8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 52の生成物およびセリノールを、実施例 60の方法により反応させて標題化合物 4-(2-フルオロ-フェニル)-2-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエチルアミノ)-8-イソプロピル8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。1H-NMR: δ 1.54 (m, 6H), 3.80 (m, 4H), 4.11 (m, 1H), 5.75 (m, 1H), 6.19 (d, 1H, J=9.8), 6.38 (br s, 1H), 7.01-7.21 (m, 2H), 7.30-7.49 (m, 3H). LC MS (m/e) = 373 (MH+).
【０３２５】
実施例６９
【化９３】
Figure 0004524072
【０３２６】
8-シクロプロピル-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 54およびセリノールを実施例 60の方法により反応させて標題化合物8-シクロプロピル-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。. 1H-NMR: δ 0.85 (m, 2H), 1.28 (m, 2H), 2.11 (m, 3H), 2.79 (m, 1H), 3.89 (m, 4H), 4.16 (m, 1H), 6.18 (d, 1H, J=9.8), 6.31 (br s, 1H), 6.85-7.14 (m, 4H). LC MS (m/e) = 385 (MH+).
【０３２７】
実施例７０
【化９４】
Figure 0004524072
【０３２８】
8-シクロプロピルメチル4-(2-フルオロ-フェニル)-2-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例50の生成物、およびセリノールを実施例 60の方法により反応させて、 標題化合物 8-シクロプロピルメチル4-(2-フルオロ-フェニル)-2-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。1H-NMR: δ 0.40 (m, 4H), 1.25 (m, 1H), 3.89 (m, 4H), 4.13 (m, 3H), 5.75 (m, 1H), 6.30 (d, 1H, J=9.8 Hz), 6.59 (br s, 1H), 7.08-7.48 (m, 5H). LC MS (m/e) = 385 (MH+).
【０３２９】
実施例７１
【化９５】
Figure 0004524072
【０３３０】
8-sec-ブチル-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 55の生成物およびセリノールを、実施例 60の方法により反応させて標題化合物8-sec-ブチル-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル エチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。1H-NMR: δ 0.80 (m, 3H), 1.37 (m, 3H), 2.21 (m, 3H), 2.73 (m, 2H), 3.96 (m, 4H), 4.20 (m, 1H), 5.52 (m, 1H), 6.29 (m, 1H), 6.59 (br s, 1H), 6.91-7.40 (m, 4H). LC MS (m/e) = 401 (MH+).
【０３３１】
実施例７２
【化９６】
Figure 0004524072
【０３３２】
4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-8-(2-フルオロ-フェニル)-2-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例59の生成物、およびセリノールを実施例 60の方法により反応させて標題化合物 4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-8-(2-フルオロ-フェニル)-2-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。 1H-NMR: δ 2.24 (s, 3H), 2.68 (br s, 2H), 3.42 (m, 1H), 3.61 (m, 4H), 6.30 (br s, 1H), 6.38 (d, 1H, J=9.7 Hz), 7.02 (m, 2H), 7.27 (m, 5H), 7.46 (m, 1H). LC MS (m/e) = 439 (MH+).
【０３３３】
実施例７３
【化９７】
Figure 0004524072
【０３３４】
4,8-ビス-(2-フルオロ-フェニル)-2-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 49の生成物およびセリノールを実施例 60の方法により反応させて、 標題化合物 4,8-ビス-(2-フルオロ-フェニル)-2-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。1H-NMR: δ 2.91 (br s, 2H), 3.39 (m, 1H), 3.55 (m, 4H), 6.05 (br s, 1H), 6.33 (d, 1H, J=9.7 Hz), 6.21 (m, 5H), 7.39 (m, 4H). LC MS (m/e) = 425 (MH+).
【０３３５】
実施例 74
【化９８】
Figure 0004524072
【０３３６】
8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(2-フルオロ-フェニル)-2-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 57の生成物およびセリノールを実施例 60の方法により反応させて、標題化合物, 8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(2-フルオロ-フェニル)-2-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。1H-NMR: δ 2.52 (br s, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.60 (m, 4H), 6.28 (br s, 1H), 6.34 (d, 1H, J=9.7 Hz), 6.98 (m, 2H), 7.19 (m, 3H), 7.42 (m, 3H). LC MS (m/e) = 443 (MH+).
【０３３７】
実施例 75
【化９９】
Figure 0004524072
【０３３８】
8-シクロプロピルメチル4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 53の生成物、およびセリノールを実施例60の方法により反応させて、標題化合物 8-シクロプロピルメチル4-(2-フルオロ-フェニル)-2-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。1H-NMR: δ 0.46 (m, 4H), 1.32 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 3.31 (br s , 2H), 3.89 (m, 4H), 4.15 (m, 3H), 6.30 (d, 1H, J=9.8 Hz), 6.59 (br s, 1H), 6.97 (m, 2H), 7.19 (m, 2H). LC MS (m/e) = 399 (MH+).
【０３３９】
実施例 76
【化１００】
Figure 0004524072
【０３４０】
4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエチルアミノ)-8-イソプロピル8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例56の生成物およびセリノールを実施例 60の方法により反応させて、標題化合物 4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエチルアミノ)-8-イソプロピル8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。1H-NMR: δ 1.61 (m, 6H), 2.15 (m, 3H), 3.45 (br s, 2H), 3.85 (m, 5H), 5.74 (m, 1H), 6.21 (d, 1H, J=9.8Hz), 6.36 (br s, 1H), 6.91-7.20 (m, 4H). LC MS (m/e) = 387 (MH+).
【０３４１】
実施例 77
【化１０１】
Figure 0004524072
【０３４２】
4,8-ビス-(2-クロロ-フェニル)-2-(2-ジメチルアミノ-エチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 47の生成物、およびN,N-ジメチルエチレンジアミンを実施例 60の方法により反応させて、標題化合物 4,8-ビス-(2-クロロ-フェニル)-2-(2-ジメチルアミノ-エチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン (396 mg, 84 % 収率)を得た。 1H-NMR (CDCl3) δ 2.02-2.34 (m, 8H), 3.05 (m, 2H), 6.02 (br s, 1H), 6.39 (d, 1H, J=9.8 Hz), 7.24-7.62 (m, 9H). LC MS (m/e) = 455 (MH+).
【０３４３】
実施例 78
【化１０２】
Figure 0004524072
【０３４４】
4,8-ビス-(2-クロロ-フェニル)-2-(ピペリジン-4-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例47の生成物、およびピペリジン-4-イルアミンを実施例 60の方法により反応させて、標題化合物4,8-ビス-(2-クロロ-フェニル)-2-(ピペリジン-4-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。1H-NMR (CDCl3) δ 1.21 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 5.36 (s, 1H), 6.40 (d, 1H, J=9.8 Hz), 7.20-7.62 (m, 9H). LC MS (m/e) = 466 (MH+).
【０３４５】
実施例 79
【化１０３】
Figure 0004524072
【０３４６】
4,8-ビス-(2-クロロ-フェニル)-2-(1-メチルピペリジン-4-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 47の生成物、および1-メチルピペリジン-4-イルアミンを、実施例 60の方法により反応させて、標題化合物 4,8-ビス-(2-クロロ-フェニル)-2-(1-メチルピペリジン-4-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。1H-NMR (CDCl3) δ 1.42 (m, 2H), 1.79 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 5.33 (s, 1H), 6.39 (d, 1H, J=9.8 Hz), 7.24-7.59 (m, 9H). LC MS (m/e) = 480 (MH+).
【０３４７】
実施例 80
【化１０４】
Figure 0004524072
【０３４８】
4,8-ビス-(2-クロロ-フェニル)-2-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル1-メチルエチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例47の生成物、および2-アミノ-2-メチルプロパン 1,3-ジオールを実施例 60の方法により反応させて、標題化合物 4,8-ビス-(2-クロロ-フェニル)-2-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル1-メチルエチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。1H-NMR (CDCl3) δ 1.01 (s, 3H), 3.43 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 6.03 (br s, 1H), 6.41 (d, 1H, J=9.6 Hz), 7.27-7.65 (m, 9H). LC MS (m/e) = 471 (MH+).
【０３４９】
実施例 81
【化１０５】
Figure 0004524072
【０３５０】
4,8-ビス-(2-クロロ-フェニル)-2-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例47の生成物および2-アミノエタノールを実施例 60の方法により反応させて、標題化合物 4,8-ビス-(2-クロロ-フェニル)-2-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。 1H-NMR (CDCl3) δ 3.17 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 6.08 (br s, 1H), 6.45 (d, 1H, J=9.6 Hz), 7.26-7.67 (m, 9H). LC MS (m/e) = 427 (MH+).
【０３５１】
実施例 82
【化１０６】
Figure 0004524072
【０３５２】
2-(2-アミノ-エチルアミノ)-4,8-ビス-(2-クロロ-フェニル)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例47の生成物、および1,2-ジアミノエタンを実施例60の方法により反応させて、標題化合物 2-(2-アミノ-エチルアミノ)-4,8-ビス-(2-クロロ-フェニル)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。1H-NMR (CDCl3) δ 2.59 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 5.91 (br s, 1H), 6.40 (d, 1H, J=9.6 Hz), 7.25-7.61 (m, 9H). LC MS (m/e) = 426 (MH+).
【０３５３】
実施例 83
【化１０７】
Figure 0004524072
【０３５４】
[4,8-ビス-(2-クロロ-フェニル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-酢酸エチルエステル
実施例47の生成物、およびエチルグリシネートを実施例 60の方法により反応させて、標題化合物[4,8-ビス-(2-クロロ-フェニル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-酢酸エチルエステルを得た。 1H-NMR (CDCl3) δ 1.21 (m, 3H), 3.59 (m, 2H), 4.12 (m, 2H), 5.91 (br s, 1H), 6.41 (m, 2H), 7.25-7.62 (m, 9H). LC MS (m/e) = 469 (MH+). Rt = 2.12 分
【０３５５】
実施例８４
【化１０８】
Figure 0004524072
【０３５６】
[4,8-ビス-(2-クロロ-フェニル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-酢酸
実施例83の生成物(20 mg, 0.43 mmol)のTHF (2 mL)溶液に、H2O (1 mL)に溶解させたLiOH (40 mg, 1.67 mmol)を添加した。反応混合液を１時間２３℃にて攪拌し、次いで1 M HClで中和し、EtOAc (5 mL)で抽出し、次いで層を分離した。有機層をH2O、satd. aq NaCl水溶液で洗浄し、次いで乾燥した(MgSO4)。溶液を濾過し、次いで蒸発させて、標題化合物 [4,8-ビス-(2-クロロ-フェニル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-酢酸を得た。 LC MS (m/e) = 441 (MH+). Rt = 1.85 分
【０３５７】
実施例 85
【化１０９】
Figure 0004524072
【０３５８】
4-(2-クロロ-フェニル)-2-(2-ジエチルアミノ-エチルアミノ)-8-(1-エチル-プロピル)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例44の生成物およびN,N-ジエチルエチレンジアミンを実施例 60の方法により反応させて、4-(2-クロロ-フェニル)-2-(2-ジエチルアミノ-エチルアミノ)-8-(1-エチル-プロピル)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン (371 mg, 80 % 収率. LC MS (m/e) = 442 (MH+)を得た。 Rt = 1.77 分
【０３５９】
実施例８６
【化１１０】
Figure 0004524072
【０３６０】
2-(2-アミノ-エチルアミノ)-4-(2-クロロ-フェニル)-8-(1-エチル-プロピル)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例44の生成物および1,2-ジアミノエタンを、実施例 60の方法により反応させて、2-(2-アミノ-エチルアミノ)-4-(2-クロロ-フェニル)-8-(1-エチル-プロピル)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。LC MS (m/e) = 386 (MH+). Rt = 1.54 分
【０３６１】
実施例８７
【化１１１】
Figure 0004524072
【０３６２】
4-(2-クロロ-フェニル)-8-(1-エチル-プロピル)-2-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例44の生成物および2-アミノエタノールを実施例60の方法により反応させて、標題化合物4-(2-クロロ-フェニル)-8-(1-エチル-プロピル)-2-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。LC MS (m/e) = 387 (MH+). Rt = 1.94 分
【０３６３】
実施例 88
【化１１２】
Figure 0004524072
【０３６４】
4-(2-クロロ-フェニル)-8-(1-エチル-プロピル)-2-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例44の生成物、および(R)-2-アミノプロパン-1-オールを実施例 60の方法により反応させて、標題化合物 4-(2-クロロ-フェニル)-8-(1-エチル-プロピル)-2-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。1H-NMR: δ 0.81 (m, 6H), 1.30 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 2.36 (m, 2 H), 3.71 (m, 2H), 4.25(m, 1H), 5.31 (m, 0.5H), 5.56 (m, 0.5H), 5.71 (br s, 1H), 6.26 (br d, 1H, J=9.6), 7.12 (d, 1H, J=9.6 Hz), 7.30-7.54 (m, 4H). LC MS (m/e) = 401 (MH+). Rt = 2.07 分
【０３６５】
実施例 89
【化１１３】
Figure 0004524072
【０３６６】
4-(2-クロロ-フェニル)-8-(1-エチル-プロピル)-2-(1-メチルピペリジン-4-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 44の生成物および1-メチルピペリジン-4-イルアミンを実施例60の方法により反応させて、標題化合物 4-(2-クロロ-フェニル)-8-(1-エチル-プロピル)-2-(1-メチルピペリジン-4-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。LC MS (m/e) = 440 (MH+). Rt = 1.67 分
【０３６７】
実施例 90
【化１１４】
Figure 0004524072
【０３６８】
4-(2-クロロ-フェニル)-8-(1-エチル-プロピル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-酢酸エチルエステル
実施例44の生成物およびエチルグリシネートを実施例60の方法により反応させて、標題化合物 [4-(2-クロロ-フェニル)-8-(1-エチル-プロピル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-酢酸エチルエステルを得た。LC MS (m/e) = 429 (MH+). Rt = 2.49 分
【０３６９】
実施例 91
【化１１５】
Figure 0004524072
【０３７０】
8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例48の生成物および2-アミノエタノールを実施例 60の方法により反応させて、標題化合物 8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。1H-NMR (CDCl3) δ 2.26 (s, 3H), 3.18 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.70 (br s, 1H), 6.21 (br s, 1H), 6.40 (d, 1H, J=9.7 Hz), 7.09 (m, 4H), 7.21-7.65 (m, 3H). LC MS (m/e) = 427 (MH+). Rt = 1.96 分
【０３７１】
実施例 92
【化１１６】
Figure 0004524072
【０３７２】
8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(1-メチルピペリジン-4-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例48の生成物、および1-メチルピペリジン-4-イルアミンを実施例 60の方法により反応させて、標題化合物 8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(1-メチルピペリジン-4-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。 1H-NMR (CDCl3) δ 1.45 (m, 2H), 1.85 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.72 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 5.41 (m, 1H), 6.38 (d, 1H, J=9.7 Hz), 7.05 (m, 4H), 7.29 (m, 3H). LC MS (m/e) = 480 (MH+). Rt = 1.67 分
【０３７３】
実施例 93
【化１１７】
Figure 0004524072
【０３７４】
N-(7-オキソ-4,8-ジフェニル7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-メタンスルホンアミド
メチルスルホンアミド (200 mg, 2 mmol, 4 eq)のDMF溶液(2 mL)に、NaH (80 mg 2 mmol, 鉱油中60 %の分散 4 eq)を添加し、次いで反応混合液を30分間23℃にて攪拌した。この溶液に2-メタンスルホニル4,8-ジフェニル8H -ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン(190 mg, 0.5 mmol)のDMF 溶液(1 mL)を添加し、次いで混合液を５０℃へと加熱した。１時間後、H2O(10 mL)を、次いでEt2O (10 mL)を添加し、層を分離した。有機層をsatd NaCl水溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、次いで溶媒を蒸発した。黄色残存物をフラッシュ クロマトグラフィーにより精製して、N-(7-オキソ-4,8-ジフェニル7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-メタンスルホンアミド(101 mg, 51 % 収率)を得た。 1H-NMR (CDCl3) δ 2.82 (s, 3H), 6.69 (d, 1H, J=9.8 Hz), 7.31 (m, 2H), 7.59 (m, 8H), 7.91 (d, 1H, J=9.8 Hz), LC MS (m/e) = 393 (MH+).
【０３７５】
実施例 94
【化１１８】
Figure 0004524072
【０３７６】
N-[4,8-ビス-(2-フルオロ-フェニル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-メタンスルホンアミド
実施例49の生成物を実施例93の方法により反応させて、標題化合物 N-[4,8-ビス-(2-フルオロ-フェニル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-]ピリミジン-2-イル]-メタンスルホンアミドを得た。 1H-NMR (CDCl3) δ 2.81 (s, 3H), 6.66 (d, 1H, J=9.6 Hz), 7.24 (m, 4H), 7.48 (m, 4H), 7.87 (d, 1H, J=9.8 Hz), LC MS (m/e) = 429 (MH+). Rt = 1.84 分
【０３７７】
実施例 95
【化１１９】
Figure 0004524072
【０３７８】
N-[4-(2-フルオロ-フェニル)-8-イソプロピル7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-メタンスルホンアミド
実施例 52の生成物を実施例93の方法により反応させて、標題化合物 N-[4-(2-フルオロ-フェニル)-8-イソプロピル7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-メタンスルホンアミドを得た。1H-NMR (CDCl3) δ 1.68 (m, 6H), 3.52 (s, 3H), 5.82 (m, 1H), 6.68 (d, 1H, J=9.6 Hz), 7.21-7.61 (m, 5H). LC MS (m/e) = 377 (MH+). Rt = 1.83 分
【０３７９】
実施例 96
【化１２０】
Figure 0004524072
【０３８０】
N-[8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(2-フルオロ-フェニル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-メタンスルホンアミド
実施例 56の生成物を実施例 93の方法により反応させて、標題化合物 N-[8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(2-フルオロ-フェニル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-メタンスルホンアミドを得た。1H-NMR (CDCl3) δ 3.08 (s, 3H), 6.72 (d, 1H, J=9.6 Hz), 7.20 (m, 2H), 7.39 (m, 3H), 7.74 (m, 3H),. LC MS (m/e) = 447 (MH+). Rt = 1.84 分
【０３８１】
実施例 97
【化１２１】
Figure 0004524072
【０３８２】
N-[8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-メタンスルホンアミド
実施例 48の生成物を実施例 93の方法により反応させて、標題化合物N-[8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-メタンスルホンアミドを得た。1H-NMR (CDCl3) δ 2.29 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 6.69 (d, 1H, J=9.6 Hz), 7.16 (m, 4H), 7.59 (m, 3H). LC MS (m/e) = 461 (MH+). Rt = 1.90 分
【０３８３】
実施例 98
【化１２２】
Figure 0004524072
【０３８４】
8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メトキシ-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例30の生成物(90 mg, 0.2 mmol)のメタノール溶液(5 mL)にナトリウムメトキシド(1 mL の、メタノール中25 % w/wの溶液, 過剰量)を添加した。反応混合液は黄色になり、次いで還流下で２時間加熱して、蒸発させ、次いでH2O (5 mL)、次いでEtOAc(20 mL)を添加した。層を分離した。有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、次いで蒸発した。黄色残存物を次いでフラッシュ クロマトグラフィーにより精製して、71 mg (83 % 収率)の8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メトキシ-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。1H-NMR (CDCl3) δ 2.30 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 6.61 (d, 1H, J=9.7 Hz), 7.01-7.18 (m, 4H), 7.25 (m, 1H), 7.52 (m, 2H); LC MS (m/e) = 398 (MH+).
【０３８５】
実施例 99
【化１２３】
Figure 0004524072
【０３８６】
8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-2-エトキシ-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
ナトリウムエトキシドを用いて実施例98の方法により調製し、標題化合物 8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-2-エトキシ-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。 1H-NMR (CDCl3) δ 1.26 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 4.22 (m, 2H), 6.60 (d, 1H, J=9.6 Hz), 6.98-7.20 (m, 4H), 7.25 (m, 1H), 7.51 (m, 2H), LC MS (m/e) = 412 (MH+).
【０３８７】
実施例 100
【化１２４】
Figure 0004524072
【０３８８】
2-ブトキシ-8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
ナトリウムブトキシドを用いて実施例98の方法により調製し、標題化合物 2-ブトキシ-8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。 1H-NMR (CDCl3) δ 0.87 (m, 3H), 1.31 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 4.16 (m, 2H), 6.58 (d, 1H, J=9.6 Hz), 6.95-7.21 (m, 4H), 7.25 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), LC MS (m/e) = 440 (MH+).
【０３８９】
実施例 101
【化１２５】
Figure 0004524072
【０３９０】
8-(2-クロロ-フェニル)-4-(2-フルオロ-フェニル)-2-メトキシ8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
(E)-3-[4-(2-クロロ-フェニルアミノ)-6-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-イル]-アクリル酸メチルエステルおよびナトリウムメトキシドから出発して実施例９８にて前に記載したように調製し、標題化合物 8-(2-クロロ-フェニル)-4-(2-フルオロ-フェニル)-2-メトキシ8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。1H-NMR (CDCl3) δ 3.70 (s, 3H), 6.59 (d, 1H, J=9.7 Hz), 7.01-7.20 (m, 3H), 7.40 (m, 2H), 7.56 (m, 4H); LC MS (m/e) = 382 (MH+). Rt = 2.24 分
【０３９１】
実施例 102
【化１２６】
Figure 0004524072
【０３９２】
4,8-ビス-(2-クロロ-フェニル)-2-メトキシ8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
(E)-3-[4-(2-クロロ-フェニルアミノ)-6-(2-クロロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-イル]-アクリル酸メチルエステルおよびナトリウムメトキシドから出発して実施例９８にて前に記載したように調製し、標題化合物 4,8-ビス-(2-クロロ-フェニル)-2-メトキシ8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。 1H-NMR (CDCl3) δ 3.71 (s, 3H), 6.55 (d, 1H, J=9.6 Hz), 7.24-7.60 (m, 9H). LC MS (m/e) = 398 (MH+). Rt = 2.27 分
【０３９３】
実施例 103
【化１２７】
Figure 0004524072
【０３９４】
8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(2-フルオロ-フェニル)-2-メトキシ8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
(E)-3-[4-(2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ)-6-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-イル]-アクリル酸メチルエステルおよびナトリウムメトキシドから出発して実施例９８に記載するように調製し、標題化合物 8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(2-フルオロ-フェニル)-2-メトキシ8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。 1H-NMR (CDCl3) δ 3.82 (s, 3H), 6.56 (d, 1H, J=9.6 Hz), 7.08 (m, 2H), 7.26-7.59 (m, 6H). LC MS (m/e) = 384 (MH+). Rt = 2.22 分.
【０３９５】
実施例 104
【化１２８】
Figure 0004524072
【０３９６】
8-(1-エチル-プロピル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メトキシ8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
(E)-3-[4-(1-エチル-プロピルアミノ)-6-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-イル]-アクリル酸メチルエステルおよびナトリウムメトキシドから出発して実施例９８にて前に記載したように調製し、標題化合物 8-(1-エチル-プロピル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メトキシ8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。. 1H-NMR (CDCl3) δ 0.89 (m, 6H), 2.02 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.33 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 5.35 (m, 0.5 H), 5.62 (m, 0.5 H), 6.41 (br d, 1H, J=9.6 Hz), 7.03 (m, 2H), 7.28 (m, 2H). LC MS (m/e) = 356 (MH+). Rt = 2.50 分.
【０３９７】
実施例 105
【化１２９】
Figure 0004524072
【０３９８】
4,8-ビス-(2-クロロ-フェニル)-2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
(E)-3-[4-(2-クロロ-フェニルアミノ)-6-(2-クロロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-イル]-アクリル酸メチルエステルおよびエチレングリコールナトリウム塩から出発して実施例９８にて前に記載するように調製し、標題化合物 4,8-ビス-(2-クロロ-フェニル)-2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。1H-NMR (CDCl3) δ 3.81 (m, 2H), 4.23 (m, 2H), 5.62 (m, 0.5 H), 6.65 (d, 1H, J=9.6 Hz), 7.29-7.58 (9H). LC MS (m/e) = 428 (MH+). Rt = 1.85 分
【０３９９】
実施例 106
【化１３０】
Figure 0004524072
【０４００】
4-アミノ-6-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド
ジオキサン(21 mL)およびH2O (7 mL)中の実施例 17 (217 mg, 1.07 mmol)の生成物に、無水 K2CO3 (443 mg, 3.21 mmol, 3 eq)、次いで 2-フルオロフェニルボロン酸 (218 mg, 1.6 mmol, 1.5 eq)を添加した。反応混合液を脱気し、次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(61 mg, 0.053 mmol, 0.05 eq)を添加し、次いで還流下で２４時間加熱し、２３℃へと冷却した。層を分離した。EtOAc (50 mL)、次いでH2O(10 mL)を添加し、有機層を分離し、飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、次いで溶媒を蒸発した。残存物をフラッシュ クロマトグラフィー(1:20 EtOAc:ヘキサン)により精製し、180 mg (72 % 収率)の純粋な4-アミノ-6-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドを得た。 1H-NMR δ 2.58 (s, 3H), 5.80 (br s, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.59 (m, 2H), 8.68 (br s, 1H), 9.71 (s, 1H), LC MS (m/e) = 264 (MH+). Rt = 1.89 分
【０４０１】
実施例 107
【化１３１】
Figure 0004524072
【０４０２】
4-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
18-クラウン-6 (422 mg, 1.6 mmol, 5 eq)およびビス(2,2,2-トリフルオロエチル) (メトキシカルボニルメチル)ホスホネート (81 uL, 0.38 mmol, 1.2 eq)の無水THF(20 mL)溶液を−７８℃へと冷却し、カリウム ビス(トリメチルシリル)アミド(0.96 mL, 0.48 mmol, 1.5 eq)を0.5 molのトルエン溶液として添加した。この溶液をさらに30 分間−７８℃にて攪拌し、次いで4-アミノ-6-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド (85 mg, 0.32 mmol)の乾燥THF溶液(1 mL)を滴下した。反応混合液を次いで８時間−７８℃にて攪拌し、次いで２３℃へと温め、次いで１６時間攪拌した。飽和NH4Cl 水溶液(5 mL)、次いでEt2O (20 mL)を添加した。層を分離した。有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、次いで溶媒を蒸発した。黄色残存物をフラッシュ クロマトグラフィーにより精製して、100 mg (91 % 収率)の4-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。1H-NMR δ 2.62 (s, 3H), 6.55 (d, 1H, J=9.9 Hz), 7.26 (m, 3H), 7.52 (m, 2H), 8.99 (br s, 1H). LC MS (m/e) = 288 (MH+). Rt = 1.75 分.
【０４０３】
実施例 108
【化１３２】
Figure 0004524072
【０４０４】
4-(2-フルオロ-フェニル)-8-メチル2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
4-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン(120 mg, 0.42 mmol)の20 mLの無水THF溶液に、NaH (50 mg, 1.2 mmol,鉱油中60 %の分散, 3 eq)、次いで ヨードメタン (74 μL, 1.2 mmol, 3 eq)を添加した。反応混合液を1時間23℃にて攪拌し、飽和NH4Cl水溶液(20 mL)で急冷した。Et2O (100 mL)を添加し、層を分離した。有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、 乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして蒸発した。黄色残存物を次いでフラッシュ クロマトグラフィーにより精製して、100 mg (92 % 収率)の 4-(2-フルオロ-フェニル)-8-メチル2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。 1H-NMR δ 2.68 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.61 (d, 1H, J=9.8 Hz), 7.22 (m, 3H), 7.50 (m, 3H). LC MS (m/e) = 302 (MH+). Rt = 2.17 分.
【０４０５】
実施例 109
【化１３３】
Figure 0004524072
【０４０６】
8-エチル-4-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
4-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンおよびヨードエタンから出発して実施例１０８にて前に記載したように調製し、標題化合物 8-エチル-4-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。 LC MS (m/e) = 316 (MH+). Rt = 2.29 分
【０４０７】
実施例 110
【化１３４】
Figure 0004524072
【０４０８】
4-(2-クロロ-フェニルアミノ)-2-メチルスルファニル-6-フェノキシ-ピリミジン-5-カルブアルデヒド
4-クロロ-6-(2-クロロ-フェニルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド(315 mg, 1 mmolの10 mLの無水DMSO溶液に、NaH (50 mg, 1.2 mmol,鉱油中60 %の分散, 1.2 eq)、次いでフェノール(112 mg, 1.2 mmol, 1.2 eq)を添加した。反応混合液を１時間２３℃にて攪拌し、H2O (20 mL)、 Et2O (100 mL)を添加し、次いで層を分離した。有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、次いで溶媒を真空中で除去した。黄色残存物をフラッシュ クロマトグラフィーにより精製して、120 mg (45 % 収率)の4-(2-クロロ-フェニルアミノ)-2-メチルスルファニル-6-フェノキシ-ピリミジン-5-カルブアルデヒドを得た。 1H-NMR δ 2.32 (s, 3H), 7.01-7.49 (m, 8H), 8.51 (d, 1H, J=7.2 Hz), 10.49 (s, 1H), 11.58 (br s, 1H). LC MS (m/e) = 372 (MH+). Rt = 2.94 分.
【０４０９】
実施例 111
【化１３５】
Figure 0004524072
【０４１０】
8-(2-クロロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-4-フェノキシ-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
18-クラウン-6 (422 mg, 1.6 mmol, 5 eq)およびビス(2,2,2-トリフルオロエチル) (メトキシカルボニルメチル)ホスホネート(81 μL, 0.38 mmol, 1.2 eq)の無水THF (20 mL)溶液を−７８℃へと冷却した。この溶液にカリウムビス(トリメチルシリル)アミド(0.96 mL, 0.48 mmol, 1.5 eq)を0.5 molトルエン溶液として添加した。この溶液をさらに30分間−７８℃にて攪拌し、次いで4-(2-クロロ-フェニルアミノ)-2-メチルスルファニル-6-フェノキシ-ピリミジン-5-カルブアルデヒド (119 mg, 0.32 mmol)の乾燥THF溶液(1 mL)を滴下した。反応混合液を次いで８時間−７８℃にて攪拌し、次いで２３℃へと温めて、次いで１６時間攪拌した。飽和NH4Cl(5 mL)水溶液、次いでEt2O (20 mL)を添加した。層を分離した。有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、次いで溶媒を真空中で除去した。黄色残存物を次いでフラッシュ クロマトグラフィーにより精製して、100 mgの(91 % 収率)の純粋な8-(2-クロロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-4-フェノキシ-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。 1H-NMR δ 1.89 (s, 3H), 6.55 (d, 1H, J=9.9 Hz), 7.18 (m, 4H), 7.28 (m, 4H), 7.44 (m, 1H), 7.98 (d, 1H, J=9.9 Hz). LC MS (m/e) = 396 (MH+). Rt = 2.68 分.
【０４１１】
実施例 112
【化１３６】
Figure 0004524072
【０４１２】
2-アミノ-8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(2-フルオロ-フェニル)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(2-フルオロ-フェニル)-2-メタンスルホニル8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン (432 mg, 1 mmol)の1-メチル2-ピロリジノン(5 mL)中の溶液に、NaNH2 (195 mg, 5 mmol, 5 eq)を添加し、次いで混合液を50℃へと加熱した。１時間後、H2O (20 mL)を添加し、次いでEt2O (20 mL)を添加した。層を分離した。有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、次いで溶媒を真空中で除去した。黄色残存物を次いでフラッシュ クロマトグラフィーにより精製して、2-アミノ-8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(2-フルオロ-フェニル)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン (100 mg, 53 % 収率)を得た。 1H-NMR (CDCl3) δ 5.51 (br s, 2H), 6.42 (d, 1H, J=9.8 Hz), 7.08 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.50 (m, 4H), LC MS (m/e) = 369 (MH+). Rt = 1.77 分
【０４１３】
実施例 113
【化１３７】
Figure 0004524072
【０４１４】
8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-5,8-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
a)3-[4-(2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ)-6-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-イル]-プロピオン酸メチルエステル
THF (0.1M)(Aldrich)(15 mL, 1.5 mmol)およびMeOH(3 mL)中のSmI2の溶液に、実施例30(100 mg, 0.22 mmol)の生成物を添加し、および反応混合液はその青色を維持した。新規生成物の存在および出発物質の消滅はｈｐｌｃにより示された。３０分後、反応液をH2O (10 mL)、次いで1 MのHCl(3 mL)、その後EtOAc (20 mL)で希釈し、層を振とうし、次いで分離した。水相をEtOAc (20 mL)で洗浄し、次いで併せたEtOAcを乾燥し(MgSO4)、次いで溶媒を真空中で蒸発し、残存物を i-PrOH/H2O(1:1)から結晶化して、3-[4-(2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ)-6-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-イル]-プロピオン酸メチルエステルを得た。LC MS (m/e) = 448.2 (MH+), Rt=2.17 分.
【０４１５】
b)8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-5,8-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
3-[4-(2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ)-6-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-イル]-プロピオン酸メチルエステル(45 mg, 0.1 mmol)のメタノール溶液(5 mL)に、ナトリウムメトキシド(0.5 mL)の溶液を添加し、次いで反応混合液を還流下で１時間加熱した。反応混合液を次いで蒸発し、EtOAc(20 mL)、次いでH2O (10 mL)を添加した。層を分離し、有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄して、乾燥し(MgSO4)し、濾過し、そして溶媒を蒸発した。ジクロロメタン(5 mL)を添加し、次いで0.5 mLの塩化オキシアリル、次いで0.1 mL のEt3Nを添加した。反応混合液を２時間２３℃にて攪拌し、H2O (5 mL)を次いで添加した後、ジクロロメタン(15 mL)を添加し、層を分離した。有機層をsat'd NaCl水溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして溶媒を蒸発した。黄色残存物をフラッシュ クロマトグラフィーにより精製して、11.2 mg(21 % 収率)の純粋な8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-5,8-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。1H-NMR (CDCl3) : δ 2.20 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 3.85 (m, 4H), 7.02 (m, 4H), 7.21 (m, 1H), 7.42 (m, 1H). LC MS (m/e) = 416.2 (MH+). Rt=2.44 分.
【０４１６】
実施例 114
【化１３８】
Figure 0004524072
【０４１７】
2-(2-ジエチルアミノ-エチルアミノ)-8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-5,8-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例113(b)の生成物、およびN,N-ジエチレンジアミンを実施例60の方法により反応させて、標題化合物2-(2-ジエチルアミノ-エチルアミノ)-8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-5,8-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。1H-NMR (CDCl3) : δ 1.01 (m, 6H), 2.01-2.80 (m, 11H), 6.89-7.40 (m, 6H). LC MS (m/e) = 484.2 (MH+). Rt=1.80 分
【０４１８】
実施例 115
【化１３９】
Figure 0004524072
【０４１９】
4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-8-イソプロピル8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例56の生成物および2-アミノエタノールを実施例 60の方法により反応させて標題化合物 4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-8-イソプロピル8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。 1H-NMR (CDCl3) : δ 1.78 (m, 6H), 2.29 (s, 3H), 3.70 (br s, 2H), 3.89 (br s, 3 H), 5.81 (m 1H), 6.02 (br s , 1H), 6.23 (d, 1H, J=9.7 Hz), 7.00 (m, 2H). 7.11 (d, 1 H, J=9.7 Hz), 7.19 (m, 1H), LC MS (m/e) = 357.2 (MH+). Rt=1.80 分.
【０４２０】
実施例 116
【化１４０】
Figure 0004524072
【０４２１】
N-[8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-N-メチルメタンスルホンアミド
N-[8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-メタンスルホンアミド(92 mg, 0.2 mmol)の無水DMF溶液(2 mL)に、NaH(鉱油中６０％の分散の80 mg, 2 mmol, 10 eq)を添加し、次いで反応混合液を30 分間２３℃にて攪拌した。ヨードメタン(280 mg, 2 mmol, 10 eq)を添加し、反応混合液を１時間２３℃にて攪拌した。飽和NH4Cl水溶液(5 mL)を添加し、反応混合液をEtOAc (2x20 mL)で抽出した。有機層を合わせ、飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、次いで溶媒を蒸発した。黄色残存物を次いでフラッシュ クロマトグラフィーにより精製して、80 mgの純粋なN-[8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-N-メチルメタンスルホンアミドを得た。1H-NMR (CDCl3) : δ 2.22 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 6.68 (d, 1H, J=9.8 Hz), 7.02 (m, 4H). 7.213 (m, 1 H), 7.42 (m, 2H), LC MS (m/e) = 475.4 (MH+). Rt=2.25 分.
【０４２２】
実施例 117
【化１４１】
Figure 0004524072
【０４２３】
N-[4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-8-イソプロピル7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-N-メチルメタンスルホンアミド
N-[4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-8-イソプロピル7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-メタンスルホンアミドから出発して実施例１１５にて前に記載されているように調製し、標題化合物N-[4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-8-イソプロピル7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-N-メチルメタンスルホンアミドを得た。1H-NMR (CDCl3) : δ 1.75 (d, 6H, J=6.9 Hz), 2.18 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.53 (s, 3 H), 5.81 (m 1H), 6.40 (d, 1H, J=9.7 Hz), 6.96 (m, 2H), 7.11 (m, 1H), 7.21 (d, 1 H, J=9.7 Hz), LC MS (m/e) = 405.4 (MH+). Rt=2.20 分
【０４２４】
実施例 118
【化１４２】
Figure 0004524072
【０４２５】
8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メタンスルホニル8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン(223 mg, 0.5 mmol)のN-メチルピロリジン(5 mL)中の溶液に、Et3N (0.1 mL)、次いで2-アミノエタンスルホン酸 (200 mg, 1.5 mmol, 3 eq)を添加した。反応混合液を５０℃へと１２時間加熱した。1 MのHCl水溶液を次いでpH 3まで滴下した。反応混合液を次いでEtOAc (2x20 mL)で抽出した。有機層を合わせ、飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、次いで溶媒を蒸発した。黄色残存物を次いでフラッシュ クロマトグラフィーにより精製し、油性の生成物を得、これをメタノール:H2O (3:1)から再結晶化して51 mgの純粋な8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。1H-NMR (CDCl3) : δ 2.24 (s, 3H), 6.31 (d, 1H, J=9.8 Hz), 7.02 (m, 5H). 7.23 (m, 1 H), 7.352 (m, 1H), LC MS (m/e) = 384.2 (MH+). Rt=1.65 分
【０４２６】
実施例 119
【化１４３】
Figure 0004524072
【０４２７】
4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-8-オルト-トルイル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-6-オルト-トルイルアミノピリミジン-5-カルブアルデヒドから出発して実施例３２にて前に記載したように調製し、標題化合物4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-8-オルト-トルイル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。1H-NMR (CDCl3) : δ 2.02 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 6.79 (d, 1H, J=9.7 Hz).7.02 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.40 (m, 2H). 7.53 (d, 1H, J=9.7 Hz). LC MS (m/e) = 392.2 (MH+). Rt=2.40 分
【０４２８】
実施例 120
【化１４４】
Figure 0004524072
【０４２９】
8-(2,6-ジメチルフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
4-(2,6-ジメチルフェニルアミノ)-6-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドから出発して実施例３２にて前に記載したように調製し、標題化合物 8-(2,6-ジメチルフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。1H-NMR (CDCl3) : δ 2.05 (s, 6H), 2.26 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 6.81 (d, 1H, J=9.7 Hz), 7.02 (m, 2H), 7.17 (m, 5H), 7.51 (d, 1H, J=9.7 Hz). LC MS (m/e) = 406.4 (MH+). Rt=2.55 分.
【０４３０】
実施例 121
【化１４５】
Figure 0004524072
【０４３１】
4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メタンスルホニル8-オルト-トルイル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-8-オルト-トルイル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンから出発して実施例４７にて前に記載したように調製し、標題化合物 4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メタンスルホニル8-オルト-トルイル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。LC MS (m/e) = 424.2 (MH+). Rt=2.02 分
【０４３２】
実施例 122
【化１４６】
Figure 0004524072
【０４３３】
8-(2,6-ジメチルフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メタンスルホニル8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
8-(2,6-ジメチルフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンから出発して実施例４７にて前に記載したように調製し、標題化合物 8-(2,6-ジメチルフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メタンスルホニル8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。. LC MS (m/e) = 438.0 (MH+). Rt=2.07 分
【０４３４】
実施例 123
【化１４７】
Figure 0004524072
【０４３５】
8-(2,6-ジメチルフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
8-(2,6-ジメチルフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)- 2-メタンスルホニル8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンおよび2-アミノエタノールから実施例６０にて前に記載したように調製して、標題化合物 8-(2,6-ジメチルフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。1H-NMR (CDCl3) : δ 1.92 (s, 6H), 2.12 (s, 3H), 2.95 (br s, 2H), 3.30 (br s, 2H), 3.45 (br s, 1H), 6.31 (d, 1H, J=9.7 Hz), 6.92 (m, 2H), 7.17 (m, 5H). LC MS (m/e) = 419.4 (MH+). Rt=1.84 分
【０４３６】
実施例 124
【化１４８】
Figure 0004524072
【０４３７】
8-(2,6-ジメチルフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 122の生成物およびセリノールを実施例 60の方法により反応させて、標題化合物8-(2,6-ジメチルフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。1H-NMR (CDCl3) : δ 1.91 (s, 6H), 2.14 (s, 3H), 3.45 (br s, 4H), 3.93 (br s, 1H), 6.20 (br s , 1H), 6.31 (d, 1H, J=9.7 Hz), 6.93 (m, 2H), 7.11 (m, 5H). LC MS (m/e) = 449.0 (MH+). Rt=1.62 分
【０４３８】
実施例 125
【化１４９】
Figure 0004524072
【０４３９】
4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエチルアミノ)-8-オルト-トルイル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 121の生成物およびセリノールを、実施例 60の方法により反応させて標題化合物4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエチルアミノ)-8-オルト-トルイル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。1H-NMR (CDCl3) : δ 2.09 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 3.73 (br s, 4H), 4.02 (br s, 1H), 6.30 (br s , 1H), 6.41 (d, 1H, J=9.7 Hz), 7.05 (m, 2H), 7.24 (m, 6H). LC MS (m/e) = 435.2 (MH+). Rt=1.60 分
【０４４０】
実施例 126
【化１５０】
Figure 0004524072
【０４４１】
4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-8-o-トルイル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 121の生成物(400mg, 0.95mmol)およびエタノールアミン(0.29mL, 4.73mmol)のNMP溶液(2 mL)を２３℃にて１時間攪拌した。混合液をEtOAcで希釈し、H2Oで洗浄し、有機相を分離し、EtOAcを真空中で除去し、次いで残存物をシリカゲル上、EtOAc/ヘキサン/トリエチルアミン(50/50/2, v/v/v)で溶離するフラッシュ クロマトグラフィーにより精製後、溶媒を蒸発させて、粘着性の残存物を得た。Ｈ２Ｏで粉砕して、標題化合物4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエチルアミノ)-8-オルト-トルイル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを白色固体(340 mg, 88 %)として得た。 LC-MS: 405.4 (MH+, m/z), Rt = 1.85 分
【０４４２】
実施例 127
【化１５１】
Figure 0004524072
【０４４３】
8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(3-メチルスルファニルプロポキシ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
NaH (12 mg, 0.5 mmol)を3-(メチルチオ)-1-プロパノール (0.5 mL)に添加し、次いで混合液をＡｒ下で２３℃にて攪拌した。５分後、ガスの放出が止み、実施例48の生成物(223 mg, 0.5 mmol)を一部にて添加した。混合液を３０分間攪拌した。過剰の3-(メチルチオ)-1-プロパノールのほとんどを真空中で除去し、次いで残存物をEtOAcとH2Oの間に分配した。有機相をH2O、飽和NaCl水溶液で洗浄し、 無水Na2SO4にて乾燥し、濾過し、および蒸発して粗生成物を得た。10-30% EtOAc/ヘキサンで溶離するフラッシュ クロマトグラフィーの後、CH2Cl2/ヘキサンから再結晶化して、標題化合物を白色結晶固体として得た。mp 127-128℃, LC MS m/z = 472 (MH+) 保持時間 = 2.47 分.
【０４４４】
実施例 128
【化１５２】
Figure 0004524072
【０４４５】
8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(3-メタンスルホニルプロポキシ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例127の生成物(100 mg, 0.21 mmol)のクロロホルム溶液(10 mL)に、80%3-クロロペルオキシ安息香酸(135 mg, 0.63 mmol)を添加した。混合液をＡｒ下で２３℃にて２時間攪拌し、その後、溶媒を真空中で除去し、そして残存物をEtOAcおよび1 MのNa2CO3の間に分配した。有機相をH2O、飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4にて乾燥し、濾過し、次いで蒸発して粗生成物を得た。0-20% EtOAc/CH2Cl2で溶離するフラッシュ クロマトグラフィーの後、CH2Cl2/ヘキサンから再結晶化して、標題化合物を白色結晶固体として得た。mp 160-162℃, LC MS m/z = 504 (MH+) 保持時間 = 2.02 分.
【０４４６】
実施例 129
【化１５３】
Figure 0004524072
【０４４７】
8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエトキシ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
1,3-O-ベンジリデングリセロール(100 mg, 0.55 mmol)をTHF(5 mL)中に溶解し、ついでＡｒ下で２３℃にて攪拌した。NaH (14 mg, 0.55 mmol)を添加し、次いで混合液を15 分間２３℃にて攪拌し、次いで−７８℃へと冷却した。実施例 48の生成物(222 mg, 0.5mmol)を添加し、次いで混合液をゆっくりと２３℃へと温めた。溶媒を真空中で除去し、次いで残存物を酢酸 (2 mL)に溶解し、ついでH2O (O.5 mL)を添加した。混合液を油浴で６０℃へと３時間加熱し、次いで溶媒を真空中で除去して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上20-50% EtOAc/CH2Cl2で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにかけ、生成物を白色無定形固体として得た。104-107℃, LC MS m/z = 458 (MH+) 保持時間 = 1.88 分.
【０４４８】
実施例 130
【化１５４】
Figure 0004524072
【０４４９】
8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-[2-(tert-
ブトキシカルボニルアミノ)エトキシ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 48の生成物(445 mg, 1 mmol)およびBOC-アミノエタノール (177 mg, 1.1 mmol)をTHF (10 mL)に溶解し、ついで−７８℃へと、Ａｒ下で攪拌しながら冷却した。NaH (28 mg, 1.1 mmol)を一部で添加した。混合液をゆっくりと２３℃へと温めたが、反応は完了しなかった。さらなるNaH (10 mg, 0.4 mmol)を添加し、そして反応を完了させた。溶媒を真空中で除去し、次いで残存物をEtOAcとH2Oの間に分配した。有機相をH2O、飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、次いで蒸発した。0-10% EtOAc/ヘキサンで溶離するフラッシュ クロマトグラフィーにより、標題化合物を白色無定形固体として得た。 mp 103-105℃, LC MS m/z = 527(MH+) 保持時間 = 2.44 分.
【０４５０】
実施例 131
【化１５５】
Figure 0004524072
【０４５１】
8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-アミノエトキシ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例130の生成物(1 g, 1.9 mmol)をCH2Cl2 (8 mL)に溶解し、Ａｒ下、氷浴中で攪拌した。25% TFA中の冷却CH2Cl2溶液(40 mL)を添加し、次いで混合液を45 分間０℃にて攪拌した。溶媒を真空中で除去し、次いで残存物をEtOAcと飽和NaHCO3溶液の間に分配した。有機相をH2O、飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水Na2SO4にて乾燥し、濾過し、そして蒸発して、粗生成物を得た。0-10% MeOH/ CH2Cl2で溶離するフラッシュ クロマトグラフィーにより標題化合物を白色無定形固体として得た。mp 96-99℃, LC MS m/z = 427 (MH+) 保持時間 = 1.52 分.
【０４５２】
実施例 132
【化１５６】
Figure 0004524072
【０４５３】
8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-アセチルアミノエトキシ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例131の生成物(61 mg, 0.14 mmol)をCH2Cl2 (2 mL)に溶解し、ついで０℃にてＡｒ下で攪拌した。トリエチルアミン(0.1 mL)を添加後、無水酢酸(0.2 g, 2 mmol)を添加した。反応液をゆっくりと２３℃へと温め、次いで１８時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、次いで残存物を10-30% EtOAc/ CH2Cl2で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を白色無定形固体として得た。mp 75-79℃, LC MS m/z = 469 (MH+) 保持時間 = 1.95 分.
【０４５４】
実施例 133
【化１５７】
Figure 0004524072
【０４５５】
8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(3-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチルプロポキシ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
NaH (15 mg, 0.6 mmol)を2-(ヒドロキシメチル)-1,3-プロパンジオールのTHF溶液(5 mL)に添加した。混合液を２３℃にてＡｒ下に１０分間攪拌し、次いで−７８℃へと冷却した。実施例 48の生成物(224 mg, 0.5 mmol)のTHF溶液(5 mL)を−７８℃にて添加し、次いで混合液を２３℃へと温め、そして２時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、次いで残存物をEtOAcとH2Oの間に分配した。有機相をH2O、飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水Na2SO4にて乾燥させ、濾過し、ついで蒸発して、粗生成物を得た。70% EtOAc/ CH2Cl2で溶離するフラッシュ クロマトグラフィー により、標題化合物を白色無定形固体として得た。mp 77-81℃, LC MS m/z = 472 (MH+) 保持時間 = 1.79 分.
【０４５６】
実施例 134
【化１５８】
Figure 0004524072
【０４５７】
8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-メタンスルホニルアミノエトキシ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例131の生成物の(100 mg, 0.23 mmol)CH2Cl2溶液(4 mL)をＡｒ下、２３℃にて攪拌した。トリエチルアミン(0.1 mL)を添加後、メタンスルホニルクロライド(29 mg, 0.25 mmol)のCH2Cl2溶液(1 mL)を添加した。溶媒を真空中で除去し、次いで残存物をEtOAcとH2Oの間に分配した。有機相をH2O、飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、 濾過し、次いで蒸発して、粗生成物を得た。0-10% EtOAc/ CH2Cl2で溶離するフラッシュ クロマトグラフィーにより標題化合物を白色無定形固体として得た。 mp 95-99℃, LC MS m/z = 505 (MH+) 保持時間 = 2.02 分.
【０４５８】
実施例 135
【化１５９】
Figure 0004524072
【０４５９】
8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-
N-メタンスルホニルN-メチルアミノエトキシ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例134の生成物(20 mg, 0.04 mmol)をアセトン(2 mL)に溶解し、ついでＡｒ下で２３℃にて攪拌した。炭酸カリウム(7 mg, 0.05 mmol)を添加し、次いでヨードメタン(6.4 mg, 0.045 mmol)のアセトン溶液(1 mL)を添加した。混合液を１８時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、次いで残存物をEtOAcとH2Oの間に分配した。有機相をH2O、飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、次いで蒸発して粗生成物を得た。0-5% EtOAc/ CH2Cl2で溶離するフラッシュ クロマトグラフィーにより、標題化合物を白色固体として得た。mp 89-92℃, LC MS m/z = 519 (MH+) 保持時間 = 2.2 分.
【０４６０】
実施例 136
【化１６０】
Figure 0004524072
【０４６１】
4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-8-(2-フルオロフェニル)-2-(2-ヒドロキシlエチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例59の生成物(200 mg, 0.47 mmol)をTHF (4 ml)に溶解し、エタノールアミン(115 mg, 1.87 mmol)のTHF溶液(1 mL)を添加した。混合液をＡｒ下で２３℃にて１８時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、次いで残存物をEtOAcとH2Oの間に分配した。有機相をH2O、飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水Na2SO4にて乾燥し、濾過し、次いで蒸発して、粗生成物を得た。0-15% EtOAc/ CH2Cl2にて溶離するフラッシュ クロマトグラフィーにより、標題化合物を明黄色の無定型固体として得た。mp 120-124℃, LC MS m/z = 409 (MH+) 保持時間 = 1.84 分.
【０４６２】
実施例 137
【化１６１】
Figure 0004524072
【０４６３】
(S)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-8-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-[(1-ヒドロキシプロプ-2-イル)アミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例48の生成物(200 mg, 0.45 mmol)および(S)-2-アミノ-1-プロパノール(75 mg, 1 mmol)をTHF (10 ml)に溶解し、ついでＡｒ下にて１０分間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、次いで残存物をEtOAcとH2Oの間に分配した。有機相をH2O、飽和NaClで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、次いで蒸発して、粗生成物を得た。0-15% EtOAc/ CH2Cl2で溶離するフラッシュ クロマトグラフィーにより、標題化合物をオフホワイトの無定形固体として得た。mp 96-101℃, LC MS m/z = 441 (MH+) 保持時間 = 2.04 分.
【０４６４】
実施例 138
【化１６２】
Figure 0004524072
【０４６５】
(R)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-8-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-[(1-ヒドロキシプロプ-2-イル)アミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 48 (200 mg, 0.45 mmol)の生成物および(R)-2-アミノ-1-プロパノール(75 mg, 1 mmol)をTHF (10 ml)に溶解し、次いでＡｒ下にて２３℃にて１８時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、次いで残存物をEtOAcとH2Oの間に分配した。有機相をH2O、飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、次いで蒸発して、粗生成物を得た。0-15% EtOAc/CH2Cl2で溶離するフラッシュ クロマトグラフィーにより、標題化合物をオフホワイトの無定形固体として得た。 mp 90-95℃, LC MS m/z = 441 (MH+) 保持時間 = 2.09 分.
【０４６６】
実施例 139
【化１６３】
Figure 0004524072
【０４６７】
4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-8-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(1,1-ジメチル2-ヒドロキシエチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例48(200 mg, 0.45 mmol)の生成物および95% 2-アミノ-2-メチル1-プロパノール(94 mg, 1 mmol)をTHF(10 ml) に溶解し、ついでＡｒ下に５０℃にて３日間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、次いで残存物をEtOAcとH2Oの間に分配した。有機相をH2O、飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、次いで蒸発して、粗生成物を得た。0-15% EtOAc/ CH2Cl2で溶離するフラッシュ クロマトグラフィーにより、標題化合物をオフホワイトの無定形固体として得た。
mp 99-105℃, LC MS m/z = 455 (MH+) 保持時間 = 2.19 分.
【０４６８】
実施例 140
【化１６４】
Figure 0004524072
【０４６９】
2-エチルアミノ-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-8-(2-フルオロフェニル)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例59の生成物(200 mg, 0.47 mmol)を合わせ、ついで5 mLの2MエチルアミンのTHF溶液と共に攪拌した。5分後、溶媒を真空中で除去し、次いで残存物をEtOAcとH2Oの間に分配した。有機相をH2O、飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、次いで蒸発して粗生成物を得た。0-2% EtOAc/ CH2Cl2で溶離するフラッシュ クロマトグラフィーの後で、CH2Cl2/ヘキサンから再結晶化して、生成物を明黄色結晶固体として得た。mp 176-177℃, LC MS m/z = 393 (MH+) 保持時間 = 2.38 分.
【０４７０】
実施例 141
【化１６５】
Figure 0004524072
【０４７１】
(S)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-8-(2-フルオロフェニル)-2-[(1-ヒドロキシプロプ-2-イル)アミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例59(200 mg, 0.47 mmol)の生成物および(S)-2-アミノ-1-プロパノール (75 mg, 1 mmol)をTHF (10 ml)に溶解し、次いでＡｒ下に２３℃にて１８時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、次いで残存物をEtOAcとH2Oの間に分配した。有機相をH2O、飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥して、濾過し、次いで蒸発して、粗生成物を得た。0-20% EtOAc/ CH2Cl2で溶離するフラッシュ クロマトグラフィーにより、標題化合物をオフホワイトの無定形固体として得た。 mp 114-120℃, LC MS m/z = 423 (MH+) 保持時間 = 2.0 分.
【０４７２】
実施例 142
【化１６６】
Figure 0004524072
【０４７３】
(R)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-8-(2-フルオロフェニル)-2-[(1-ヒドロキシプロプ-2-イル)アミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例59の生成物(200 mg, 0.47 mmol)および(R)-2-アミノ-1-プロパノール (75 mg, 1 mmol)をTHF (10 ml)に溶解し、ついでＡｒ下に２３℃にて１８時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、次いで残存物をEtOAcとH2Oの間に分配した。有機相をH2O、飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、次いで蒸発して、粗生成物を得た。0-20% EtOAc/ CH2Cl2で溶離するフラッシュ クロマトグラフィーにより、標題化合物をオフホワイトの無定形固体として得た。mp 116-122℃, LC MS m/z = 423 (MH+) 保持時間 = 2.04 分.
【０４７４】
実施例 143
【化１６７】
Figure 0004524072
【０４７５】
2-(1,1-ジメチル2-ヒドロキシエチルアミノ)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-8-(2-フルオロフェニル)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例59の生成物(200 mg, 0.47 mmol)および2-アミノ-2-メチル1-プロパノール (94 mg, 1 mmol)をTHF (10 ml)に溶解し、ついでＡｒ下に５０℃にて３日間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、次いでEtOAcとH2Oの間に分配した。有機相をH2O、飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、次いで蒸発して、粗生成物を得た。0-15% EtOAc/ CH2Cl2で溶離するフラッシュ クロマトグラフィー により、標題化合物を明黄色無定形固体として得た。mp 106-112℃, LC MS m/z = 437 (MH+) 保持時間 = 1.94 分.
【０４７６】
実施例 144
【化１６８】
Figure 0004524072
【０４７７】
2-ヒドロキシ-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-8-(2-フルオロフェニル)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 143にて形成されたよりいっそう極性の生成物をシリカゲル上5%MeOH/CH2Cl2で溶離するフラッシュカラムから溶離した。これをEtOAcから再結晶化し、標題化合物を白色結晶固体として得た。この化合物は、おそらく、出発物質スルホンのＨ２Ｏとの反応により形成され、これはアミン出発物質を汚染した。mp >280℃, LC MS m/z = 366 (MH+) 保持時間 = 1.7 分
【０４７８】
実施例 145
【化１６９】
Figure 0004524072
【０４７９】
2-シクロヘキシルアミノ4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-8-(2-フルオロフェニル)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 59 (200 mg, 0.47 mmol)およびシクロシクロヘキシルアミン(100 mg, 1 mmol)をTHF (10 mL)中に合わせ、次いでＡｒ下で２３℃にて１８時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、次いで残存物をシリカゲル上50-100% CH2Cl2/ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにかけた。CH2Cl2/ヘキサンから再結晶化して、標題化合物を白色結晶固体として得た。mp 181-182℃, LC MS m/z = 447 (MH+) 保持時間 = 2.71 分.
【０４８０】
実施例 146
【化１７０】
Figure 0004524072
【０４８１】
2-(テトラヒドロピラン-4-イルアミノ)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-8-(2-フルオロフェニル)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例59の生成物(200 mg, 0.47 mmol)および4-アミノテトラヒドロピラン (102 mg, 1 mmol)をTHF (10 mL)中に合わせ、次いでＡｒ下に２３℃にて１８時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、次いで残存物を0-15% EtOAc/CH2Cl2を用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけた。CH2Cl2/ヘキサンから再結晶化して、 標題化合物を明黄色固体として得た。 mp 211-212℃, LC MS m/z = 449 (MH+) 保持時間 = 2.21 分
【０４８２】
実施例 147
【化１７１】
Figure 0004524072
2-エチルアミノ-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-8-(2,6-ジフルオロフェニル)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 48 (200 mg, 0.45 mmol)の生成物を合わせ、次いで5 mLの THF中２Ｍのエチルアミン溶液と攪拌した。５分後、溶媒を真空中で除去し、次いで残存物をEtOAcとH2Oの間に分配した。有機相をH2O、 satd aq NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過および蒸発させて、粗生成物を得た。0-2% EtOAc/ CH2Cl2でのフラッシュクロマトグラフィーの後、CH2Cl2/ヘキサンから再結晶して、生成物を白色結晶固体として得た。mp 195-196o, LC MS m/z = 411 (MH+) 保持時間 = 2.4 分.
【０４８３】
実施例 148
【化１７２】
Figure 0004524072
2-シクロヘキシルアミノ-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-8-(2,6-ジフルオロフェニル)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 48 (200 mg, 0.45 mmol)の生成物およびシクロヘキシルアミン (100 mg, 1 mmol)をTHF (10 mL)中に合わせ、23℃にて１８次間Ａｒ下で攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残存物を50-100% CH2Cl2/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにかけた。CH2Cl2/ヘキサンからの再結晶により、標題化合物を白色結晶固体として得た。mp 218-219℃, LC MS m/z = 465 (MH+) 保持時間 = 2.8 分.
【０４８４】
実施例 149
【化１７３】
Figure 0004524072
2-(テトラヒドロピラン-4-イルアミノ)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-8-(2,6-ジフルオロフェニル)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 48 (200 mg, 0.45 mmol)の生成物および4-アミノテトラヒドロピラン (102 mg, 1 mmol) をTHF (10 mL)中に合わせ、Ar下23℃にて18時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残存物を0-15% EtOAc/CH2Cl2でクロマトグラフィーにかけた。 CH2Cl2/ヘキサンからの再結晶により標題化合物を明黄色結晶固体として得た。mp 231-232℃, LC MS m/z = 467 (MH+) 保持時間 = 2.27 分
【０４８５】
実施例 150
【化１７４】
Figure 0004524072
2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-8-(2-フルオロフェニル)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 59 (200 mg, 0.47 mmol)の生成物およびトリフルオロエチルアミン (200 mg, 2 mmol)をTHF (7 ml)中に溶解し、ついでバイアル中Ar下に密封した。混合液をオイル浴中６０℃へと４日間加熱した。溶媒を真空中で除去し、.残存物を60-90% CH2Cl2/ヘキサンでフラッシュクロマトグラフィーにかけた。CH2Cl2/ヘキサンからの再結晶化により、標題化合物を白色結晶固体として得た。mp 187-188℃, LC MS m/z = 447(MH+) 保持時間 = 2.27 分.
【０４８６】
実施例 151
【化１７５】
Figure 0004524072
トランス-2-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-8-(2-フルオロフェニル)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 59 (200 mg, 0.47 mmol)の生成物、トランス-4-アミノシクロヘキサノール ヒドロクロライド (151 mg, 1 mmol),および トリエチルアミン (0.28 mL, 2 mmol)をTHF (10mL)中に合わせ、Ar下 at 50℃にてor 2 日間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残存物をEtOAc と H2Oの間に分配した。有機相をH2O, satd aq NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過して蒸発し、粗生成物を得た。0-20% EtOAc/ CH2Cl2でのフラッシュクロマトグラフィーの後、CH2Cl2/ヘキサンから再結晶化して、生成物を淡黄色結晶固体として得た。mp 148-151℃, LC MS m/z = 463 (MH+) 保持時間 = 2.0 min.
【０４８７】
実施例 152
【化１７６】
Figure 0004524072
2-(1-ヒドロキシメチル-1-メチル-2-ヒドロキシエチルアミノ)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-8-(2-フルオロフェニル)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 59 (200 mg, 0.47 mmol)の生成物および2-アミノ-2-メチル-1,3-プロパンジオール (105 mg, 1 mmol)をTHF (10 mL)中に合わせ、Ａｒ下50℃にて3 日間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残存物を0-25% EtOAc/CH2Cl2 でクロマトグラフィーにかけた。 CH2Cl2/ヘキサンからの再結晶化により、標題化合物を白色結晶固体として得た。mp 160-162℃, LC MS m/z = 453 (MH+) 保持時間 = 1.75 分
【０４８８】
実施例 153
【化１７７】
Figure 0004524072
2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-8-(2,6-ジフルオロフェニル)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 48 (300 mg, 0.67 mmol)の生成物および トリフルオロエチルアミン (300 mg, 3 mmol) をTHF (10 ml)中で合わせ、次いでバイアル中 Ar下に密封した。混合液をオイル浴中６０℃へと４日間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残存物を60-90% CH2Cl2/ヘキサンでのフラッシュクロマトグラフィーにかけた。CH2Cl2/ヘキサンからの再結晶により、標題化合物を白色結晶固体として得た。mp 195-196℃, LC MS m/z = 465(MH+) 保持時間 = 2.38 分。
【０４８９】
実施例 154
【化１７８】
Figure 0004524072
2-(1-ヒドロキシメチル-1-メチル-2-ヒドロキシエチルアミノ)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-8-(2,6-ジフルオロフェニル)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 48 (300 mg, 0.67 mmol)の生成物および2-アミノ-2-メチル-1,3-プロパンジオール (158 mg, 1.5 mmol)をTHF (10 mL)中に合わせ、次いでAr下にat 50℃にて3 日間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、次いで残存物を0-25% EtOAc/CH2Cl2でのフラッシュクロマトグラフィーにかけた。CH2Cl2/ヘキサンからの再結晶により、標題化合物を白色結晶固体として得た。mp 158-160℃, LC MS m/z = 471 (MH+) 保持時間 = 1.75 分
【０４９０】
実施例 155
【化１７９】
Figure 0004524072
トランス-2-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-8-(2,6-ジフルオロフェニル)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 48 (300 mg, 0.67 mmol)の生成物、 トランス-4-アミノシクロヘキサノール ヒドロクロライド (226 mg, 1.5 mmol)およびトリエチルアミン (0.42 mL, 3 mmol)を THF (15mL)中に合わせ、次いで Ar下に50℃にて２日間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残存物を EtOAc と H2Oの間に分配した。有機相を. H2O, satd aq NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過および蒸発させて、粗生成物を得た。0-20% EtOAc/ CH2Cl2でのフラッシュクロマトグラフィーの後 、CH2Cl2/ヘキサンからの再結晶化により、生成物を白色結晶固体として得た。 mp 158-160℃, LC MS m/z = 481 (MH+) 保持時間 = 2.08分.
【０４９１】
実施例 156
【化１８０】
Figure 0004524072
2-エトキシ-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-8-(2-フルオロフェニル)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 59 (200 mg, 0.47 mmol)の生成物を was placed in EtOH (10 mL)に入れ、混合液をＡｒ下で攪拌した。約2 mL のエタノールを蒸発除去し、混合物を乾燥した。混合物を２３℃へと冷却したとき、出発物質のスルホンのいくらかは晶出した。NaH (11.5 mg, 0.46 mmol)を添加した。反応は完了せず、ゆえに、更なるNaH (4 mg, 0.16 mmol)を添加した。溶媒を真空中で除去し、残存物をシリカゲル上60-100% CH2Cl2/ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにかけた。CH2Cl2/ヘキサンからの再結晶により、標題化合物を白色結晶固体として得た。 mp 137-139℃, LC MS m/z = 394(MH+) 保持時間 = 2.32 分.
【０４９２】
実施例 157
【化１８１】
Figure 0004524072
8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-[(2-アミノエチル)アミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン２３℃にてＡｒ下に攪拌しながら、乾燥 THF中の実施例 48 [8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メタンスルホニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン] (0.89g, 0.002 mol)を エチレンジアミン (668uL, 0.01 mol)で処理した。色は橙色になった。 LC MSは５分後に出発物質を示さなかった。反応を乾燥状態とし、残存物をEtOAc-H2Oにとった。.層を分離し、次いで水層をpH 10.5へと10% NaOHへ調整した。 水相を EtOAcで抽出し、合わせた有機層を乾燥し、 (Na2SO4)、蒸発させて0.762 g (89%)の標題化合物を結晶として得た。LC MS (m/e) = 426 (MH+). Rt = 1.52 分.
【０４９３】
実施例 158
【化１８２】
Figure 0004524072
1-[2-[8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]エチル]-3-エチルウレア
乾燥ＴＨＦ中Ａｒ下で攪拌下の実施例 157 の生成物(42.5 mg., 0.0001mol）をエチル イソシアネート (9.6 mg, 0.0001 mol)で一部で処理した。30 分後、残る赤色溶液を乾燥させ、メチレンクロライド (5 mL)中にとり、Chromatotron（登録商標） Rotor Plate (1000u thickness)へと入れた。メチレンクロライド メタノール 勾配 (0% to 2% MeOH)でプレートを溶離し、30 mg (60.4%)の純粋な標題化合物を得た。 (m.p.130℃-133℃). LC MS (m/e) = 497 (MH+). Rt = 2.04 分.
【０４９４】
実施例 159
【化１８３】
Figure 0004524072
1-[2-[8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]エチル]-3-フェニルウレア
実施例 157 (42.3 mg, 0.0001 mol)からの標題化合物をフェニルイソシアネート (11.9 mg, 0.00011 mol)で実施例 158に開示したと同じ方法で処理した。 43 mg (79%)の標題化合物を赤色固体として得た。 (m.p. 142℃-148℃) LC MS (m/e) = 545 (MH+). Rt = 2.34 分
【０４９５】
実施例 160
【化１８４】
Figure 0004524072
1-[2-[8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ- ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]エチル]-3-シクロヘキシルウレア
実施例 157 (42.3 mg, 0.0001 mol)の生成物をシクロヘキシルイソシアネート (12.5 mg, 0.00011 mol) で実施例 158に記載した同じ方法で処理した。精製して、43 mg (78%)の標題化合物を赤色固体として得た。 (m.p. 178℃-183℃) LC MS (m/e) = 551 (MH+). Rt = 2.38 分.
【０４９６】
実施例 161
【化１８５】
Figure 0004524072
1-[2-[8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]エチル]-3-[3-フルオロフェニル]ウレア
実施例 157 (42.3 mg, 0.0001 mol) の生成物を3-フルオロフェニルイソシアネート (12 mg, 0.0001 mol) で実施例 158.と同じ方法で処理した。精製し、 38 mg(67.6%) の標題化合物を明黄色固体として得た。(m.p. 131℃-144℃) LC MS (m/e) = 563 (MH+). Rt = 2.22 min..
【０４９７】
実施例 162
【化１８６】
Figure 0004524072
8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-[1-(2-アミノエチル)-3-メチルウレイド]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 157 (150 mg, 0.00035 mol)からの標題化合物をメチルイソシアネート (22 uL, 21.6 mg, 0.00035 mol)で実施例 158に開示する同じ方法で処理した。. 精製し、100.5 mg (59%)の標題化合物を明赤色固体として得た。 (m.p. 124℃-133℃) LC MS (m/e) = 452 (MH+). Rt = 1.85 min.
【０４９８】
実施例 163
【化１８７】
Figure 0004524072
8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-[N-(2-アミノエチル)-3- ベンズアミド]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
乾燥ＴＨＦ中の実施例 157 (300 mg, 0.00071 mol)からの標題化合物を攪拌しながらＡｒ下トリエチルアミン(78.8 mg, 109 uL, 0.00078 mol)、次いで塩化ベンゾイル (119 mg, 99uL, 0.00085 mol)で処理した。. 混合液を18 h23℃にて攪拌した。乾燥させ、次いでメチレンクロライド (5 mL)中にトリ、Chromatotron（登録商標） Rotor Plate (2000u thickness)に入れ、プレートを;メチレンクロライド メタノール 勾配 (0% to 2% MeOH)で溶離した。これにより、 141 mg (37.5%)の標題化合物をオフホワイトの固体として得た。 (m.p. 246℃-248℃) LC MS (m/e) = 530 (MH+). Rt = 2.25 分.
【０４９９】
実施例 164
【化１８８】
Figure 0004524072
8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-[N-(2-アミノエチル)-カルバミン酸 エチル エステル)]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 157 からの標題化合物(300 mg, 0.00071 mol)を実施例 163に記載と同じ方法でエチル クロロホルメート (91.8 mg, 81.2 uL, 0.00085 mol)をクロロカルボニル試薬として用いて処理した。精製し、64 mg (18%) の標題化合物を明褐色固体として得た。(m.p.91℃-109℃) LC MS (m/e) = 4.98 (MH+). Rt = 2.09 分.
【０５００】
実施例 165
【化１８９】
Figure 0004524072
8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-[N-(2-アミノエチル)- プロパンアミド)]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 157 (300 mg, 0.00071 mol)の標題化合物を実施例 163に記載と同じ方法でプロパン無水物 (110 mg, 110 uL, 0.00085 mol) をアシル化試薬として用いて処理した。粗生成物を精製し、180 mg (53%)の標題化合物をオフホワイトの固体として得た。 (m.p.214℃-16℃) LC MS (m/e) = 482 (MH+). Rt = 1.95 分.
【０５０１】
実施例 166
【化１９０】
Figure 0004524072
8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-[N-(2-アミノエチル)-2,2- ジメチルプロパンアミド)]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 157 (300 mg, 0.00071 mol)の標題化合物を実施例 163に記載と同じ方法を用いて2,2-ジメチルプロパノイルクロライド (102 mg, 104 uL, 0.00085 mol)をアシル化剤として用いて処理した。粗精製物を精製し、149 mg (41%) の標題化合物をオフホワイトの固体として得た。 (m.p.111℃-133℃) LC MS (m/e) = 510 (MH+). Rt = 2.14 分.
【０５０２】
実施例 167
【化１９１】
Figure 0004524072
8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-[N-(2-アミノエチル)-カルバミン酸 tert-ブチル エステル)]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 157 (300 mg, 0.00071 mol)からの標題化合物を実施例 163 に記載と同じ方法にて、ジ-tert-ブチル ジカルボネート (185 mg, 0.00085 mol)をカルボネート形成のための試薬として用いて処理した。トリエチルアミンはこの反応から省略した。粗生成物を精製して、210 mg (56%) の標題化合物をオフホワイトの固体として得た。 (m.p.106℃-119℃) LC MS (m/e) = 526 (MH+). Rt = 2.30 分
【０５０３】
実施例 168
【化１９２】
Figure 0004524072
8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(N-アミノウラシル-5-イル)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 48 [8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メタンスルホニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン] (100 mg, 0.000225 mol) の標題化合物および5-アミノウラシル (70 mg, 0.00055 mol)を乾燥DMSO (1.5 mL)中にＡｒ下攪拌下にとり、６５℃へと６．５時間暖めた。反応液を２３℃へと冷却し、EtOAcで希釈した。溶液をH2Oで洗浄し、水相をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を乾燥し (Na2SO4)、次いで蒸発して、琥珀色の結晶を得た。 この結晶を少量の MeOH,から結晶化し、乾燥させて、15 mg (14%) の標題化合物を明黄色結晶固体として得た。 (m.p. 300℃) LC MS (m/e) = 493(MH+). Rt = 1.82 分.
【０５０４】
実施例 169
【化１９３】
Figure 0004524072
8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-N-(2-アミノエチル)-N'-(t-ブトキシカルボニルグリシル-)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
乾燥THF (2 mL)中の実施例 157 (168 mg, 0.0004 mol)とtert-ブトキシカルボニルグリシン (70 mg, 0.0004 mol)をジシクロヘキシルカルボジイミド (82.4 mg, 0.0004 mol)の乾燥 THF (2 mL)溶液で処理した。溶媒を１５時間２３℃にて攪拌し、濾過して乾燥状態とした。残存物をメチレンクロライド (5 mL)にとり、Chromatotron（登録商標） Rotor Plate (1000u thickness)に入れ、プレートを メチレンクロライド メタノール 勾配(0% to 3% MeOH)で溶離した。 これにより、 122 mg (52%) の標題化合物を明赤色固体として得た。LC MS (m/e) = 583(MH+). Rt = 2.12 分.
【０５０５】
実施例 170
【化１９４】
Figure 0004524072
8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-[N-(2-アミノエチル)-N'- グリシル]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 169 (80 mg, 0.000137 mol)の標題化合物を was taken up in メチレンクロライド (2 mL)にとり; TFA (2 mL)を添加し、次いで溶液を0.5 時間２３℃にて攪拌し、淡琥珀色溶液を得た。これを琥珀色の残存物へと蒸発させ、エチルエーテルで粉砕して、固体を得た。 固体を集め、真空中で乾燥し、標題化合物をジトリフルオロ酢酸塩、オフホワイトの固体として得た。LC MS (m/e) = 483(MH+). Rt = 1.55 分.
【０５０６】
実施例 171
【化１９５】
Figure 0004524072
8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-[N-([2,2-ジメチル2- ヒドロキシ]エチルアミノ)]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 48 (150 mg, 0.000337 mol)の生成物の THF (5 mL) 溶液を2,2-ジメチルエタノールアミン (50 mg., 50 uL, 0.00067 mol) [Prepared by the method of Bijaya L. Rai et al., J. Med. Chem.1998, 41, 3347]で処理し、２３℃にて攪拌し、反応の進行をLC MSにより測定した。反応液を乾燥状態とし、残存物を メチレンクロライド (5 mL)にとり、 Chromatotron（登録商標） Rotor Plate(2000u thickness)に入れ、プレートをメチレンクロライド メタノール 勾配(0 % to 1.5 % MeOH)で溶離した。これにより、 116 mg (69%) の純粋な標題化合物をオフホワイトの固体として得た。LC MS (m/e) = 455 (MH+). Rt = 1.99 分.
【０５０７】
実施例 172
【化１９６】
Figure 0004524072
S-(+)-8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-[N-(1-アミノ-2-プロパノール)]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン.
実施例 48 (150 mg, 0.000337 mol)の乾燥THF (5 mL) 中の標題化合物をS-(+) 1-アミノ-2-プロパノール (76 mg., 79 uL, 0.00098 mol)で処理し、次いで２３℃にて攪拌し、反応の進行をLC MSにより測定した。反応液を乾燥とし、残存物をメチレンクロライド (5 mL)にとり、 Chromatotron（登録商標） Rotor Plate(2000u thickness)に入れ、プレートを;メチレンクロライド メタノール 勾配 (0 % to 1.5 % MeOH)で溶離した。これにより、76 mg (51%)の標題化合物をオフホワイトの固体として得た。LC MS (m/e) = 441 (MH+). Rt = 1.94 分.
【０５０８】
実施例 173
【化１９７】
Figure 0004524072
R-(-)-8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-[N-(1-アミノ-2-プロパノール)]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 48 (150 mg, 0.000337 mol)の乾燥THF (5 mL)中の標題化合物をR-(-)-1-アミノ-2-プロパノール (50.5 mg., 54 uL, 0.00067 mol)で処理し、２３℃にて攪拌した。反応の進行をLC MSにより測定した。反応液を乾燥し、残存物をメチレンクロライド (5 mL)にとり、 Chromatotron（登録商標） Rotor Plate (2000u thickness)に入れ、プレートをメチレンクロライド メタノール 勾配 (0 % to 1.5 % MeOH)で溶離した。これにより、89 mg (60%)の純粋な標題化合物をオフホワイトの固体として得た。LC MS (m/e) = 441 (MH+). Rt = 1.94 分
【０５０９】
実施例 174
【化１９８】
Figure 0004524072
(R)-8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-[N-(1-アミノ-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン 実施例 48 (150 mg, 0.000337 mol) の乾燥 THF (5 mL) 中の標題化合物をR-2-アミノ-1-フェニルエタノール (93 mg., 0.00067 mol)で処理し、次いで２３℃にて攪拌した。反応の進行をLC MSにより測定した。反応液を乾燥させ、残存物をメチレンクロライド (5 mL)にとり、Chromatotron（登録商標） Rotor Plate (2000u thickness)に入れ、プレートを;メチレンクロライド メタノール 勾配 (0 % to 1.5 % MeOH)で溶離した。これにより、108 mg (64%)の純粋な標題化合物を明橙色のガムとして得た。 LC MS (m/e) = 503 (MH+). Rt = 2.20 分.
【０５１０】
実施例 175
【化１９９】
Figure 0004524072
8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-[N-トリヒドロキシ-メエチルアミノメチル]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 48 (150 mg, 0.000337 mol)の標題化合物およびTRIS (トリヒドロキシメチルアミノメタン) (121 mg, 0.0001 mol)の N-メチルピロリジノン (1.5 mL)を１８０°にて(with a 3 分のランプアップ) 300 ワットにて MARS 5 μ Microwave (CEM Corporation)にてマイクロ波処理した。出発物質は、LC MSによる測定により残らなかった。溶媒を真空ポンプで除き、残存物をメチレンクロライド (5 mL)にとり、 Chromatotron（登録商標） Rotor Plate (2000u thickness)に入れ、プレートを;メチレンクロライド メタノール 勾配 (0 % to 1.5 % MeOH)で溶離した。これにより42 mg (26%) の純粋な標題化合物を明褐色固体として得た。LC MS (m/e) = 487 (MH+). Rt = 1.55 min.
【０５１１】
実施例 176
【化２００】
Figure 0004524072
8-(2-フルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-[N-([2,2-ジメチル2-ヒドロキシ]エチルアミノ)]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン.
THF (5 mL)中の実施例 59 (144 mg, 0.000337 mol)標題化合物乾燥をwas treated with 2,2-ジメチルエタノールアミン (50 mg., 50 uL, 0.00067 mol) [Prepared by the method of Bijaya L. Rai et al., J. Med. Chem.1998, 41, 3347]で処理し、２３℃にて攪拌し、反応の進行をby LC MSにより測定した。反応液を乾燥し、残存物をメチレンクロライド (5 mL) にとり、Chromatotron（登録商標）Rotor Plate (2000u thickness)に入れ、プレートをメチレンクロライド メタノール 勾配 (0 % to 1.5 % MeOH)で溶離した。これにより、106 mg (72%)の純粋な標題化合物をオフホワイトの固体として得た。LC MS (m/e) = 437 (MH+). Rt = 1.92 min.
【０５１２】
実施例 177
【化２０１】
Figure 0004524072
(S)-(+)-8-(2-フルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-[N-([2-メチル-2-ヒドロキシ]エチルアミノ)]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン.
THF (5 mL) 中実施例 59 (144 mg, 0.000337 mol) の標題化合物のをS-(+) 1-アミノ-2-プロパノール (76 mg., 79 uL, 0.00098 mol)で処理し、２３℃にて攪拌し、反応の進行をLC MSにより測定した。反応液を乾燥し、残存物をメチレンクロライド (5 mL)にとり、 Chromatotron（登録商標） Rotor Plate (2000u thickness)に入れ、プレートをメチレンクロライド メタノール 勾配 (0 % to 1.5 % MeOH)で溶離した。これにより、132 mg (93%) の純粋な標題化合物を淡黄色固体として得た。 LC MS (m/e) = 423 (MH+). Rt = 1.82 分
【０５１３】
実施例 178
【化２０２】
Figure 0004524072
(R)-(-)-8-(2-フルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-[N-([2-メチル-2-ヒドロキシ]エチルアミノ)]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
乾燥THF (5 mL)中の実施例 59 (150 mg, 0.000337 mol)をR-(-)-1-アミノ-2-プロパノール (50.5 mg., 54 uL, 0.00067 mol) で処理し、２３℃にて攪拌し、反応の進行をLC MSにより測定した。反応液を乾燥し、残存物をメチレンクロライド (5 mL) にとり、Chromatotron（登録商標） Rotor Plate (2000u thickness)に入れ、プレートをメチレンクロライド メタノール 勾配(0 % to 1.5 % MeOH)で溶離した。これにより、151 mg (Quant.) の純粋な標題化合物を淡黄色ガムとして得た。LC MS (m/e) = 423 (MH+). Rt = 1.84 分.
【０５１４】
実施例 179
【化２０３】
Figure 0004524072
4-クロロ-2-メチルスルファニル-6-シクロヘキシルアミノピリミジンe-5-カルボキシアルデヒド
アセトニトリル(65 mL)中の4,6-ジクロロ-2-メチルスルファニルピリミジン-5-カルボキシアルデヒド (4.0 g, 0.018 mol)を迅速に攪拌しながらシクロヘキシルアミン (3.76 g, 4.3 mL, 0.038 mol)で１分間処理した。反応液１６時間攪拌し、次いで３倍の体積のH2Oで希釈した。沈殿固体を集め、H2Oで洗浄し、真空中で乾燥して、5.1g. (99%)の標題化合物を白色固体として得た。LC MS (m/e) = 286 (MH+). Rt = 2.85 分.
【０５１５】
実施例 180
【化２０４】
Figure 0004524072
2-メチルスルファニル-4-(2-メチル-4-フルオロフェニル)-6-シクロヘキシルアミノピリミジン-5-カルブアルデヒド
実施例 180 (5.1g., 0.018 mol)の生成物、2-メチル-4-フルオロボロン酸 (5.54g., 0.036 mol)、 Na2CO3 (3.82g, 0.036 mol),テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0), ジオキサン (100 mL) および H2O (50 mL)の混合物をＡｒ下に攪拌しながら65℃へと温め、次いで１６時間攪拌した。反応液を２３℃へと冷却し、EtOAcで希釈し、混合物をH2O, aq NaHCO3、次いで satd aq NaClで洗浄した。有機相を乾燥し (Na2SO4)、除去して粘性のシロップを得た。シロップを少量のMeOHから、超音波処理および穏やかに温めながら結晶化させた。これにより、5.5g (86%)の標題化合物を白色固体として得た。 LC MS (m/e) = 360 (MH+). Rt = 3.00 分。
【０５１６】
実施例 181
【化２０５】
Figure 0004524072
8-シクロヘキシル-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルthio-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
乾燥 THF (56 mL)中のトリエチルホスホノアセテート (3.87 mL, 0.01953 mol) をNaH (60% in 鉱油) (967.5 mg, 0.0243 mol)で処理した。混合液を３０分間攪拌し、透明溶液を得た。乾燥THF (75 mL)中の実施例 180 (4.5 g, 0.0125 mol)からの標題化合物を部分添加し、次いで溶液を穏やかに 72 h還流した。２３℃へと冷却後、反応混合液をエチルエーテルで希釈し、次いで aq NH4Cl および H2Oで洗浄した。有機相を乾燥し (Na2SO4)、次いで蒸発させて、粘性のシロップを得、これをメチレンクロライド ヘキサン 勾配(20% to 0% ヘキサン) のフラッシュクロマトグラフィーにかけて、第一の 920 mg (19%) の標題化合物を白色固体として得た。LC MS (m/e) = 384 (MH+). Rt = 2.79 分。
【０５１７】
実施例 182
【化２０６】
Figure 0004524072
8-シクロヘキシル-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-エトキシ-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 18のカラムをさらなるメチレンクロライド/ヘキサンで溶離し、580 mg (12.2 %)の本実施例の標題化合物を白色固体として得た。 LC MS (m/e) = 382 (MH+). Rt = 2.67 分
【０５１８】
実施例 183
【化２０７】
Figure 0004524072
8-シクロヘキシル-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メタンスルホニル-8H-ピリド[2,3-d] ピリミジン-7-オン
メチレンクロライド (100 mL)中攪拌下の実施例 181 (850 mg, 0.0022 mol)の標題化合物をm-クロロペル安息香酸 (77%)(992 mg, 0.0044 mol)で処理した。溶液を一晩２３℃にて攪拌した。LC MSは標題化合物への約90%の変換を示し、ゆえにさらなる120 mg の m-クロロペル安息香酸を反応液に添加した。1 h後、反応液を 5% Na2CO3で、次いで, then satd aq NaClで洗浄し、乾燥し (Na2SO4)た。. 硫化メチル (0.5 mL)を添加し、過剰の過酸化を停止した。溶液を除去し、0.96 g, (quant.) の標題化合物を白色固体として得た。LC MS (m/e) = 416 (MH+). Rt = 2.24 分。
【０５１９】
実施例 184
【化２０８】
Figure 0004524072
8-シクロヘキシル-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-[N-2,2-ジメチルエタノールアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 183 (150 mg, 0.00036 mol)の乾燥 THF (2.5 mL)溶液を 2,2-ジメチルエタノールアミン (64 mg., 64 uL, 0.00072 mol)で処理し[Prepared by the method of Bijaya L. Rai et al., J. Med. Chem.1998, 41, 3347],次いで２３℃にて１６時間攪拌し、反応の進行をLC MSにより測定した。反応液を乾燥し、残存物をメチレンクロライド (5 mL)にとり、 Chromatotron（登録商標） Rotor Plate (2000u thickness)に入れ、プレートを;メチレンクロライド メタノール 勾配 (0 % to 2 % MeOH）で溶離して、107 mg (70%)の純粋な標題化合物を無色の結晶として得た。 LC MS (m/e) = 425 (MH+). Rt = 2.22 分
【０５２０】
実施例 185
【化２０９】
Figure 0004524072
(S)-(+)-8-シクロヘキシル-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-[N-1-アミノ-2-ヒドロキシプロパニル]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
乾燥ＴＮＦ(2.5 mL)中の実施例 183 (150 mg, 0.00036 mol)をS-(+) 1-アミノ-2-プロパノール (76 mg., 79 uL, 0.00098 mol) で処理し、室温にて攪拌し、反応の進行をLC MSにより測定した。反応液を１５次間９０℃にて温めた。反応液を乾燥し、残存物をメチレンクロライド (5 mL)にとり、Chromatotron（登録商標） Rotor Plate (2000u thickness)に入れ、プレートをメチレンクロライド メタノール 勾配 (0 % to 2 % MeOH)で溶離した。これにより、118 mg (80%)の純粋な標題化合物を無色のガムとして得た。LC MS (m/e) = 411 (MH+). Rt = 2.10 分.
【０５２１】
実施例 186
【化２１０】
Figure 0004524072
(R)-(-)-8-シクロヘキシル-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-[N-1-アミノ-2-ヒドロキシプロパニル]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン.
乾燥THF (2.5 mL)中の実施例 183 (150 mg, 0.00036 mol)を R-(-) 1-アミノ-2-プロパノール (54 mg., 58 uL, 0.00072 mol)で処理し、２３℃にて１６時間攪拌し、反応の進行をLC MSにより測定した。反応液を乾燥し、残存物をメチレンクロライド (5 mL)にトリ、 Chromatotron（登録商標） Rotor Plate (2000u thickness)に入れ、プレートをメチレンクロライド メタノール 勾配 (0 % to 2 % MeOH) にて溶離し、158 mg (Quant.)の標題化合物を無色のガムとして得た。LC MS (m/e) = 411 (MH+). Rt = 2.12 分
【０５２２】
実施例 187
【化２１１】
Figure 0004524072
8-シクロヘキシル-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-[N-diヒドロキシメチルメチルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
乾燥THF (2.5 mL)中の実施例 183 (150 mg, 0.00036 mol)をセリノール (62 mg., 0.000674 mol)で処理し、９０℃にて１６時間温め、反応の進行をLC MSにより測定した。反応液を乾燥し、メチレンクロライド (5 mL)にとり、Chromatotron（登録商標） Rotor Plate (2000u thickness)に入れ、プレートをメチレンクロライド メタノール 勾配 (0 % to 2 % MeOH)にて溶離した。これにより、163 mg (Quant.)の純粋な標題化合物を無色結晶として得た。LC MS (m/e) = 427 (MH+). Rt = 1.75 分
【０５２３】
実施例 188
【化２１２】
Figure 0004524072
8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-[N-(2-クロロエチルアミノ)]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン.
乾燥DMF (18 mL)中の実施例 48からの標題化合物(890 mg, 0.002 mol) を攪拌しながら2-クロロエチルアミン (345 mg, 0.003 mol)および K2CO3 (207 mg, 0.0015 mol)で処理した。混合液を１６時間２３℃にて攪拌した。反応液を除去し、残存物をEtOAcにとり、; H2O (2X)で洗浄し、有機抽出物を乾燥し (Na2SO4)、蒸発して褐色のガムを得た。この残存をメチレンクロライド (5 mL)にとり、Chromatotron（登録商標） Rotor Plate (2000u thickness)に入れて、プレートをメチレンクロライドで溶離した。これにより、510 mgの標題化合物を改良された純度で得た。この化合物をアセトニトリル (2 mL)にとり、超音波処理して、白色結晶固体を得た。固体を集め、乾燥させて、280 mg(31.5%)の純粋な標題化合物を得た。LC MS (m/e) = 445 (MH+). Rt = 2.44 分.
【０５２４】
実施例 189
【化２１３】
Figure 0004524072
N-[2-[[8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-7,8-ジヒドロ-7-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]エチル]メタンスルホンアミド
実施例 157 (250 mg, 0.58 mmol)の生成物、ジ-イソプロピルエチルアミン (111 uL, 0.64 mmol)および CH2Cl2 (10 mL)の溶液を−５℃へと冷却し、次いでメタンスルホニル クロライド (50 uL, 0.64 mmol) を添加し、残存溶液を２３℃へと温め、１５分間攪拌し、CH2Cl2 (75 mL)で希釈して、 10% aq NaOH (2 X 20 mL)、次いで satd aq NaClで洗浄し、乾燥して (Na2SO4)、濃縮し、褐色固体を得た。 Chromatotron（登録商標） クロマトグラフィー(CH2Cl2/CH3OH)およびEt2Oからの結晶化により、ピンク色の固体を得た。 mp = 105-115℃ (dec); LC MS (m/e) = 504.2 (MH+). Rt= 1.94 分
【０５２５】
実施例 190
【化２１４】
Figure 0004524072
メチル N-[8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-7,8-ジヒドロ-7-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-2-yl]グリシネート
実施例 48 (2.25 g mg, 5.0 mmol)の生成物、 メチル グリシネート ヒドロクロライド (3.13 g, 25.0 mmol), anhyd K2CO3 (3.45 g, 25.0 mmol)および NMP (25 mL)を１次間６０℃にて攪拌した。残存物を EtOAc (200 mL)で希釈し、10% aq クエン酸 (2 X 25 mL), H2O (25 mL)および satd aq NaCl (40 mL)で洗浄し、乾燥して (Na2SO4) 、次いで濃縮した。生じた残存物をシリカ ( 350 mL) (ジクロロメタン/メタノール)をとおして濾過し、褐色の泡を得た。 to afford a brown foam. Trituration with Et2Oでの粉砕により、標題化合物メチル N-[8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-7,8-ジヒドロ-7-オキソピリド[2,3-d] ピリミジン-2-イル]グリシネートを白色固体として得た。mp = 212-213℃
【０５２６】
実施例 191
【化２１５】
Figure 0004524072
N-[8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-7,8-ジヒドロ-7-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]グリシン
実施例190の生成物を実施例 84の方法により反応させて、標題化合物N-[8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-7,8-ジヒドロ-7-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]グリシンを白色固体として得た。mp = 260-261.
【０５２７】
実施例 192
【化２１６】
Figure 0004524072
2-[[8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-7,8-ジヒドロ-7-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-2-yl]アミノ]-N-エチルアセトアミド
実施例 191 (50 mg, 0.11 mmol)の生成物、n-ヒドロキシベンゾトリアゾール (21 mg, 0.34 mmol)、 1-メチルモルホリン (19 uL, 0.172 mmol), N-メチルピロリジノン (2.5 mmol) をいっしょに溶解し、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド ヒドロクロライド (66 mg, 0.34 mmol)を添加し、１時間攪拌し、次いでエチルアミン (2 M in THF) ( 1.0 mL, 2.0 mmol) を添加して、反応液を２３℃にて１６時間攪拌し、EtOAc (50 mL)で溶離し、10% aq クエン酸 (2 X 20 mL), H2O (20 mL), および satd aq NaCl (20 mL)で洗浄し、乾燥して, dried (MgSO4) 濃縮し、chromatotron クロマトグラフィー(CH2Cl2/CH3OH)により生成し、35 mg の標題化合物2-[[8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-7,8-ジヒドロ-7-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-2-yl]アミノ]-N-エチルアセトアミドを白色粉末として得た。 mp = 250 - 253 (dec). LC MS (m/e) = 468.2 (MH+). Rt= 1.87 分.
【０５２８】
実施例 193
【化２１７】
Figure 0004524072
8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-モルホリン-4-yl-2-オキソ-エチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
Ar下、 モルホリン (58 mg, 0.66 mmol) および トリメチルアルミニウム (2M トルエン中) (0.33 mL, 0.66 mmol)の ジクロロメタン 溶液を１時間攪拌した。実施例 190の生成物(100 mg, 0.22 mmol) のジクロロメタン溶液(2 mL)を添加した。生じた混合液を１６時間攪拌し、EtOAcで希釈し、H2O で洗浄して、粗物質を得た。シリカゲル上EtOAc/ヘキサン/ トリエチルアミン(70/30/2, v/v/v)で溶離するフラッシュクロマトグラフィー後、ジクロロメタン およびヘキサンからの再結晶化により、所望の生成物 (35 mg, 31 %)を得た。 LC-MS: 510.10 (MH+, m/z), 1.96 (Rt, 分).
【０５２９】
実施例 194
【化２１８】
Figure 0004524072
4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチルアミノ)-o-トルイル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 126に概説した一般的方法の後、実施例 121 (200mg, 0.47mmol)の生成物および (R )-(-)-2-アミノ-1-プロパノール (0.18mL, 2.36mmol)より標題化合物を白色固体として得た。 170 mg (86%). LC-MS: 419.2 (MH+, m/z), 2.00 (Rt,分).
【０５３０】
実施例 195
【化２１９】
Figure 0004524072
4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-8-o-トルイル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
トランス-4-アミノシクロヘキサノール ヒドロクロライド (270mg, 2.35mmol), NMP (1 mL) および トリエチルアミン (0.33mL, 2.35mmol) を２３℃にて１０分間攪拌した。実施例 121 (200mg, 0.47mmol)の生成物を添加し、混合液を２時間攪拌し、 EtOAc で希釈して、H2Oで洗浄した。有機相を分離し、次いで溶媒を除去して、粗物質を得、これを実施例 126に記載のごとく精製して、所望の生成物 98mg (46%)を得た。. LC-MS: 459.4 (MH+, m/z), 2.12 (Rt, 分）.
【０５３１】
実施例 196
【化２２０】
Figure 0004524072
4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-((S)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチルアミノ)-8-o-トルイル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 126に概説した一般的方法の後、実施例 121 (200mg, 0.47mmol) および(S)-(+)-2-アミノ-1-プロパノール (0.18mL, 2.36mmol)から所望の生成物185 mg (94%)を得た。. LC-MS: 419.2 (MH+, m/z), 1.96 (Rt, 分).
【０５３２】
実施例 197
【化２２１】
Figure 0004524072
4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチルアミノ)-8-o-トルイル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 126に概説した一般的方法の後で、実施例 121 (222mg, 0.52mmol) の生成物および 2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール (0.25mL, 2.62 mmol) を反応させて、粗物質を得た。ジクロロメタン/エタノール/ トリエチルアミン(100/1/2, v/v/v)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーの後、アセトニトリル/H2O (10/90, v/v to 90/10, v/v, over 10 分)で溶離する 分取HPLCにより、所望の生成物25 mg (11%)を得た。. LC-MS: 433.4 (MH+, m/z), 2.10 (Rt, 分).
【０５３３】
実施例 198
【化２２２】
Figure 0004524072
2-エチルアミノ-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-8-o-トルイル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 126に概説した一般的方法の後、実施例 121 (200mg, 0.47mmol)の生成物およびエチルアミン (1.18mL, 2.36mmol) を反応させて、粗物質を得た。EtOAc/ヘキサン/ トリエチルアミン(30/70/2, v/v/v)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーの後、ジクロロメタン および ヘキサンからの再結晶化により、所望の生成物 150mg (82%)を得た。 LC-MS: 389.2 (MH+, m/z), 2.39 (Rt, 分).
【０５３４】
実施例 199
【化２２３】
Figure 0004524072
2-シクロヘキシルアミノ-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-8-o-トルイル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 126に概説した一般的方法の後、 実施例 121の生成物(200mg, 0.47mmol)および シクロヘキシルアミン (0.27mL, 2.36mmol)を反応させて、粗物質を得、これを実施例 198 に記載のごとく精製して、所望の生成物100mg (48%)を得た。. LC-MS: 443.4 (MH+, m/z), 2.79 (Rt, 分).
【０５３５】
実施例 200
【化２２４】
Figure 0004524072
4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2(テトラヒドロピラン-4-イルアミノ)-8-o-トルイル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 126に概説した一般的方法の後、実施例 121の生成物(150mg, 0.35mmol)および 4-アミノテトラヒドロピラン (179 mg, 1.77 mmol）を反応させて粗精製物を得、これを実施例 198に記載のごとく精製して、所望の生成物140 mg (90%)を得た。. LC-MS: 445.4 (MH+, m/z), 2.27 (Rt, 分).
【０５３６】
実施例 201
【化２２５】
Figure 0004524072
4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-8-o-トルイル-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 126に概説した一般的方法の後、実施例 121の生成物(150mg, 0.35mmol), 2,2,2-トリフルオロエチルアミン (176 mg, 1.77 mmol)を反応させて粗物質を得、これを実施例 198に記載のごとく精製して、所望の生成物130 mg (84%)を得た。. LC-MS: 443.0 (MH+, m/z), 2.27 (Rt, 分).
【０５３７】
実施例 202
【化２２６】
Figure 0004524072
4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)- 2-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-1-メチル-エチルアミノ)-8-o-トルイル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 60に概説した一般的方法の後、実施例 121の生成物(200 mg, 0.47 mmol) および 2-アミノ-2-メチル-1,3-プロパンジオール (494 mg, 4.7 mmol) を反応させて粗物質を得、これを実施例 126 に記載のごとく精製して、所望の生成物130mg (62%)を得た。. LC-MS: 449.0 (MH+, m/z), 1.67 (Rt,分).
【０５３８】
実施例 203
【化２２７】
Figure 0004524072
2-[8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-N,N-ジメチルアセトアミド
実施例 193に概説した一般的方法の後, ジメチルアミン (1.1mL, 2.2 mmol), トリメチルアルミニウム (1.1 mL, 2.2 mmol)および 実施例 190 (100 mg, 0.22 mmol)の生成物を反応させて、所望の生成物56 mg (54%)を得た。. LC-MS: 468.2 (MH+, m/z), 2.00 (Rt, 分).
【０５３９】
実施例 204
【化２２８】
Figure 0004524072
2-[8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イル-エチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 193に概説した一般的方法の後、 ピロリジン(0.18mL, 2.2 mmol), トリメチルアルミニウム (1.1 mL, 2.2 mmol) および実施例 190の生成物(100 mg, 0.22 mmol)を反応させて、所望の生成物 52 mg (48%)を得た。. LC-MS: 494.4 (MH+, m/z), 2.10 (Rt, 分).
【０５４０】
実施例 205
【化２２９】
Figure 0004524072
2-[8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-N-(2-メトキシ-エチル)-アセトアミド
実施例 193に概説した一般的方法の後、2-メトキシエチルアミン (0.17mL, 2.2 mmol), トリメチルアルミニウム (1.1 mL, 2.2 mmol) および 実施例 190の生成物(200 mg, 0.44 mmol)を反応させて、所望の生成物 145 mg (66%）を得た。. LC-MS: 498.2 (MH+, m/z), 1.90 (Rt, 分).
【０５４１】
実施例 206
【化２３０】
Figure 0004524072
3-[8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-プロピオニトリル
実施例 126に概説した一般的方法の後、実施例 48の生成物(500mg, 1.12mmol) および 3-アミノプロピオニトリル (0.41mL, 5.6mmol)を反応させて、所望の生成物270mg (55%）を得た。. LC-MS: 436.0 (MH+, m/z), 2.17 (Rt, 分).
【０５４２】
実施例 207
【化２３１】
Figure 0004524072
4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-モルホリン-4-イル-8-o-トルイル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 193に概説した一般的方法の後、実施例 121の生成物(100mg, 0.22mmol), モルホリン (58mg, 0.66mmol)および トリメチルアルミニウム (0.33mL, 0.66mmol)を反応させて、所望の生成物61 mg (64%)を得た。 LC-MS: 431.2 (MH+, m/z), 2.46 (Rt, 分).
【０５４３】
実施例 208
【化２３２】
Figure 0004524072
8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(1SR,2SR)-2-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 195に概説した一般的方法の後、実施例 48の生成物 (200mg, 0.45mmol), トランス-2-ヒドロキシ-1-シクロヘキシルアミン ヒドロクロライド (341mg, 2.25mmol) およびトリエチルアミン (0.31mL, 2.25mmol)を反応させて粗物質を得、これを実施例 193に記載のごとく精製して、所望の生成物100mg (46%)を得た。. LC-MS: 481.2 (MH+, m/z), 2.25 (Rt, 分).
【０５４４】
実施例 209
【化２３３】
Figure 0004524072
2-[8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-アセトアミド
実施例 205 (50mg, 0.1mmol)のジクロロメタン 溶液(2 mL)に was added 1 M ボロン トリブロマイドの ジクロロメタン溶液(0.5 mL, 0.5mmol)を添加した。混合液を２３℃にて２時間攪拌し、H2Oを添加し、EtOAcで抽出した。 有機層を乾燥し (Na2SO4) 、次いで濃縮して、粗物質を得た。ジクロロメタン および ヘキサンからの再結晶により、標題生成物 (30mg, 62%)を得た。 LC-MS: 484.2 (MH+, m/z), 1.59 (Rt, 分).
【０５４５】
実施例 210
【化２３４】
Figure 0004524072
8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)-エチルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 206 (200 mg, 0.46 mmol)の生成物、トリエチルアミン ヒドロクロライド (630 mg, 4.6 mmol)および NaN3 (299 mg, 4.6 mmol) のトルエン (20 mL)中の懸濁液を加熱して６０時間トルエン還流した。分取HPLCにより、標題化合物100mg (45%)を得た。. LC-MS: 479.0 (MH+, m/z), 1.82 (Rt, 分).
【０５４６】
実施例 211
【化２３５】
Figure 0004524072
N-シクロプロピル-2-[8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-アセトアミド
実施例 193に概説した方法の後で、 シクロプロピルアミン (0.23mL, 3.3 mmol), トリメチルアルミニウム (1.7 mL, 3.3 mmol)および 実施例 190 の生成物(150 mg, 0.33 mmol) を反応させて、所望の生成物20 mg (13%)を得た。. LC-MS: 480.0 (MH+, m/z), 1.89 (Rt, 分).
【０５４７】
実施例 212
【化２３６】
Figure 0004524072
2-[8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-((1H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
a) [8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-アセトニトリル
実施例 195に概説した方法の後で、実施例 48の生成物(500mg, 1.12mmol), アミノアセトニトリル 硫化水素 (1.16g, 5.6mmol) および トリエチルアミン(0.78mL, 5.6mmol)を６５℃にて２時間反応させて、粗物質460mgを得た。 LC-MS: 421.8 (MH+, m/z), 2.08 (Rt, 分).
【０５４８】
b) 2-[8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-((1H-テトラゾール-5-ylメチル)アミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 210に概説した方法の後で、実施例 212(a)の粗生成物、 [8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-アセトニトリル (460 mg), トリエチルアミンヒドロクロライド (1.54g, 11.2 mmol)および NaN3 (728 mg, 11.2 mmol)を反応させて、所望の生成物50 mg (9.6%)を得た。. LC-MS: 465.2 (MH+, m/z), 1.79 (Rt, 分).
【０５４９】
実施例 213
【化２３７】
Figure 0004524072
2-[8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(1SR,2SR)-2-ヒドロキシ-シクロペンチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンa) トランス-2-アジド-シクロペンタノール
シクロペンテンオキシド (2.0g, 23.8mmol)の CH3OH およびH2O (40 mL) (4/1, v/v)中の溶液に、NaN3 (7.73g, 119mmol) および NH4Cl (3.17g, 59.2mmol)を添加した。生じた混合液を加熱しつつ１８時間溶媒還流し、次いで２３℃へと冷却した。混合液を濃縮し、残存物をEtOAcで希釈し、H2Oで洗浄し、有機層をNa2SO4にて乾燥し、濃縮して所望の生成物(2.8g, 93%)を得た。 1H NMR (CDCl3): δ 4.10 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.72-1.60 (m, 4H).
【０５５０】
b) トランス-2-アミノ-シクロペンタノール ヒドロクロライド
トランス-2-アジド-シクロペンタノール (1.0g, 7.87 mmol) のEtOAc溶液に、10% Pd/C (0.5g)を添加した。混合液をＡｒでフラッシュし、次いでParr装置上 40psiにて２時間２３℃にて攪拌した。混合液をセライトを通して濾過し、次いでセライトをEtOAcで洗浄した。濾液を3 mL の 1,4-ジオキサン中4N HClで酸性化し、白色固体が沈殿した。混合液を濾過し、固体を集め、所望の生成物 (0.76g, 99%)を得た。. 1H NMR (MeOD-d4): δ 4.09-4.04 (m, 1H), 3.29-3.25 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.83 1.80 (m, 2H), 1.65-1.58 (m, 2H).
【０５５１】
c) 2-[8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(1SR,2SR)-2-ヒドロキシ-シクロペンチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 195に概説した一般的方法の後で、 実施例 48の生成物(200mg, 0.45mmol), トランス-2-アミノ-シクロペンタノール ヒドロクロライド (227mg, 2.25mmol) およびトリエチルアミン (0.31mL, 2.25mmol) を２時間反応させて、所望の生成物 63mg (30%)を得た。 LC-MS: 467.0 (MH+, m/z), 2.09 (Rt, 分).
【０５５２】
実施例 214
【化２３８】
Figure 0004524072
2-[8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(3-メチルスルファニル-プロピルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 126に概説した一般的方法の後で、実施例 48の生成物(200mg, 0.44mmol)および 3-(メチルチオ)プロピルアミン (231mg, 2.2mmol)を反応させて、標題化合物 108mg (52%)を得た。. LC-MS: 471.2 (MH+, m/z), 2.37 (Rt, 分).
【０５５３】
実施例 215
【化２３９】
Figure 0004524072
2-[8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(3-メタンスルホニル-プロピルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 214 (120mg, 0.26mmol) の ジクロロメタン (5 mL)溶液に m-クロロペル安息香酸 (130mg, 0.52mmol)を添加した。混合液を１．５時間２３℃にて攪拌した。混合液をEtOAcで希釈し、次いでH2Oで洗浄て、粗物質を得た。EtOAc/トリエチルアミン(100/2, v/v)で溶離するカラムクロマトグラフィーの後、ジクロロメタン および ヘキサンから再結晶化して、所望の生成物 (80 mg, 61 %)を得た。. LC-MS: 503.2 (MH+, m/z), 1.94 (Rt, 分).
【０５５４】
実施例 216
【化２４０】
Figure 0004524072
2-[8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-オキソ-2-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-エチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 193に概説した方法の後で、, ピペラジン-2-オン (165mg, 1.65 mmol), トリメチルアルミニウム (0.83 mL, 1.65 mmol) および 実施例 190 (150 mg, 0.33 mmol)の生成物を反応させて、粗物質を得た。アセトニトリル/H2O (10/90, v/v to 90/10, v/v, over 10分)で溶離する分取HPLCの後、ジクロロメタン および ヘキサンからの再結晶化により、所望の生成物50mg (29%)を得た。 LC-MS: 523.2 (MH+, m/z), 1.68 (Rt, 分).
【０５５５】
実施例 217
【化２４１】
Figure 0004524072
2-[8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-[(5-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル)-アミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 48の生成物(150mg, 0.34mmol)および(5-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-yl)-メチルアミン (190mg, 1.7mmol)のNMP 溶液(2 mL)ｊを１００°にて１６時間攪拌し、粗物質を得た。アセトニトリル/H2O (10/90, v/v to 90/10, v/v, over 10分)で溶離する分取HPLCにより、所望の生成物23mg (14%)を得た。 LC-MS: 478.2 (MH+, m/z), 1.70 (Rt, 分).
【０５５６】
別法として、所望の生成物はEtOAc/トリエチルアミン(100/2, v/v)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーの後、ヒドロクロライド 塩としてEtOAc および メタノールから再結晶化することにより精製することができる。.
【０５５７】
実施例 218
【化２４２】
Figure 0004524072
2-[8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-((1,1-diオキソ-テトラヒドロ-1-チオフェン-3-イルメチル)-アミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 217に概説した一般的方法の後で、実施例 48の生成物(100mg, 0.22mmol) および 3-アミノメチルスルホラン (328mg, 2.2mmol)を反応させて、粗物質を得た。EtOAc/ヘキサン/ トリエチルアミン(65/35/2, v/v/v)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、所望の生成物 25mg (22%)を得た。. LC-MS: 515.4 (MH+, m/z), 1.97 (Rt, 分).
【０５５８】
実施例 219
【化２４３】
Figure 0004524072
2-[8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-((3-メチル-イソキサゾール-5-イルメチル)アミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 217に概説した一般的方法の後で、実施例 48の生成物 (100mg, 0.22mmol) および (3-メチル-イソキサゾール-5-イル)-メチルアミン (125mg, 1.12mmol)を反応させて、所望の生成物50mg (44%)を得た。 LC-MS: 478.2 (MH+, m/z), 2.20 (Rt,分).
【０５５９】
実施例 220
【化２４４】
Figure 0004524072
2-[8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-((3S,4S)-4-ヒドロキシ-1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-1-アミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 217に概説した一般的方法の後で、実施例 48の生成物(100mg, 0.22mmol) および 3(S)-アミノ-4(S)-ヒドロキシスルホラン (169mg, 1.12mmol)を反応させて、所望の生成物50 mg (44%)を得た。. LC-MS: 517.0 (MH+, m/z), 1.87 (Rt,分).
【０５６０】
実施例 221
【化２４５】
Figure 0004524072
2-[8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ピリミジン-4-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 217に概説した一般的方法の後で、実施例 48の生成物(100mg, 0.22mmol) およびシトシン (124mg, 1.12mmol)を反応させて、粗物質を得た。分取 HPLCにより、標題化合物 27mg (20%)を得た。 LC-MS: 477.2 (MH+, m/z), 1.77 (Rt, 分).
【０５６１】
実施例 222
【化２４６】
Figure 0004524072
2-[8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-((1H-イミダゾール-2-ylメチル)アミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
(1H-イミダゾール-2-yl)-メチルアミンジヒドロクロライド (184mg, 1.1mmol), NMP (1 mL)、および トリエチルアミン (0.31mL, 2.2mmol) を２３℃にて１０分間攪拌した。実施例 48の生成物(100mg, 0.22mmol) を添加し、混合液を１００℃にて１６時間反応させて、粗物質を得た。分取hplc により、標題化合物36mg (29%)を得た。. LC-MS: 463.2 (MH+, m/z), 1.42 (Rt,分).
【０５６２】
実施例 223
【化２４７】
Figure 0004524072
2-[8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 217に概説した一般的方法の後で、実施例 48 の生成物(150mg, 0.33mmol) および 3-アミノ-1,2,4-トリアゾール (141mg, 1.68mmol)を反応させて、粗物質を得た。 分取 hplcにより、標題化合物28mg (15%)を得た。. LC-MS: 450.2 (MH+, m/z), 1.79 (Rt, 分）.
【０５６３】
実施例 224
【化２４８】
Figure 0004524072
2-[8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(1H-テトラゾール-5-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 217に概説した一般的方法の後で、実施例 48の生成物(150mg, 0.33mmol)および 5-アミノ-1H-テトラゾール (143mg, 1.68mmol)を反応させて、粗物質を得、これを分取hplc により精製し、標題化合物17mg (9%)を得た。. LC-MS: 451.0 (MH+, m/z), 2.04 (Rt, 分).
【０５６４】
実施例 225
【化２４９】
Figure 0004524072
2-[8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-メトキシエチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 48 の生成物(150mg, 0.34mmol)および2-メトキシエチルアミン (0.09mL, 1.01mmol)のDMF溶液(2 mL)を２３℃にて１６時間攪拌した。混合液をEtOAcで希釈し、次いで H2Oで洗浄して粗物質を得、これを実施例 198に記載のごとく精製して、所望の生成物70 mg (47 %)を得た。 LC-MS: 441.2 (MH+, m/z), 2.10 (Rt, 分).
【０５６５】
実施例 226
【化２５０】
Figure 0004524072
8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(テトラヒドロ-フラン-3-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
a) (テトラヒドロ-フラン-3-yl)-カルバミン酸 tert-ブチル エステル
Ar下、 (+/-)-テトラヒドロ-3-フロイック酸(500mg, 4.30mmol) のDMF (2 mL)溶液に、トリエチルアミン(0.66mL, 4.74mmol)、次いでジフェニルホスホリルアジド (1.02mL, 4.74mmol)を添加した。混合液を８０℃へと３次間加熱し、ついで２３℃へと冷却し、tert-ブタノール (3 mL)を次いで添加し、生じた混合液を２３℃にて１６時間攪拌した。混合液を EtOAcで希釈し、次いでH2Oで洗浄した。有機層をNa2SO4にて乾燥し、濃縮して、粗中間体670mgを得た。
【０５６６】
b) テトラヒドロ-フラン-3-イルアミン ヒドロクロライド
粗(テトラヒドロ-フラン-3-イル)-カルバミン酸 tert-ブチル エステル (460mg)の EtOAc (10 mL)溶液に2mL の 4N HCl の 1,4-ジオキサン溶液を添加した。混合液を２３℃にて１６時間攪拌し、次いで濃縮して粗物質240mgを得た。
【０５６７】
c) 8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(テトラヒドロ-フラン-3-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 195に概説した一般的方法の後で、実施例 48の生成物(125mg, 0.28mmol)、粗 テトラヒドロ-フラン-3-イルアミン ヒドロクロライド (240mg)および トリエチルアミン(0.27mL, 1.9mmol) を反応させて、粗物質を得た。EtOAc/ヘキサン/ トリエチルアミン(50/50/2, v/v/v)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより、所望の生成物 (38 mg, 30 %)を得た。 LC-MS: 453.2 (MH+, m/z), 2.20 (Rt, 分).
【０５６８】
実施例 227
【化２５１】
Figure 0004524072
8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-[(2-ヒドロキシ-エチル)-メチルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 126に概説した一般的方法の後で、実施例 48の生成物 (100mg, 0.22mmol), N-メチルエタノールアミン (0.05mL, 0.66mmol)を２時間反応させて、粗物質を得、これを分取hplcにより精製して、標題化合物26mg (27%)を得た。 LC-MS: 441.2 (MH+, m/z), 2.19 (Rt, 分).
【０５６９】
実施例 228
【化２５２】
Figure 0004524072
8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)-エチルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 217に概説した一般的方法の後で、実施例 48の生成物 (150mg, 0.34mmol) およびヒスタミン (187mg, 1.68mmol)を反応させて、所望の生成物50mg (31%)を得た。. LC-MS: 477.0 (MH+, m/z), 1.59 (Rt, 分).
【０５７０】
実施例 229
【化２５３】
Figure 0004524072
[8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジンe-2-イルアミノ]-アセトアミド
トリメチルアルミニウム (3.3 mL, 6.6 mmol) のジクロロメタン 溶液に、通気したNH3 ガスを３０分間添加し、実施例 190の生成物(500 mg, 1.1 mmol)を次いで添加した。生じた混合液を１６時間攪拌した。混合液をEtOAc で希釈し、次いでH2Oで洗浄して、粗物質を得た。EtOAc/トリエチルアミン(100/2, v/v)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより、所望の生成物 (263 mg, 54 %). LC-MS: 440.0 (MH+, m/z)を得た。, 1.75 (Rt, min).
【０５７１】
実施例 230
【化２５４】
Figure 0004524072
シクロプロパンカルボン酸[8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-アミド
【０５７２】
a) 2-アミノ-8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)- 8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 48 (1.0g, 2.2mmol)の生成物およびトリエチルアミン(1mL)の 2mL の NMP溶液へ、通気したNH3 ガスを２３℃にて３０分間添加した。混合液を EtOAc で希釈し、次いでH2Oで洗浄して、粗物質を得た。EtOAc/ヘキサン/ トリエチルアミン(50/50/2, v/v/v)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーの後、ジクロロメタンおよび ヘキサンから再結晶して、標題化合物(360 mg, 43 %)を得た。 LC-MS: 383.0 (MH+, m/z), 1.95 (Rt, min).
【０５７３】
b) シクロプロパンカルボン酸 [8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-アミド
実施例 230(a)の生成物、 2-アミノ-8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)- 8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン (100mg, 0.26mmol) の3 mL の テトラヒドロフラン溶液に、NaH (19mg, 0.78mmol)を添加した。混合液を２０分間２３℃にて攪拌し、シクロプロパンカルボニル クロライド (27mg, 0.26mmol) の テトラヒドロフラン (1 mL)溶液を添加した。生じた混合液を加熱して１６時間溶媒還流し、粗物質を得、これを分取hplcにより精製して、25mg (21%)を得た。. LC-MS: 451.2 (MH+, m/z), 2.14 (Rt, min).
【０５７４】
実施例 231
【化２５５】
Figure 0004524072
シクロプロパンカルボン酸 (1-シクロプロピル-メタノイル)-[8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-アミド
精製後の実施例 230の反応からの二次化合物から標題化合物33 mg (24%)を精製した。 LC-MS: 519.0 (MH+, m/z), 2.37 (Rt, min).
【０５７５】
【化２５６】
Figure 0004524072
実施例 232
8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-オキソ-2-チオモルホリン-4-イル-エチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 193に概説した一般的方法の後で、チオモルホリン(0.22mL, 2.2mmol), トリメチルアルミニウム (1.1 mL, 2.2 mmol)および実施例 190 の生成物(200 mg, 0.44 mmol)を反応させて所望の生成物200 mg (86%）を得た。. LC-MS: 526.0 (MH+, m/z), 2.07 (Rt, min).
【０５７６】
実施例 233
【化２５７】
Figure 0004524072
8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-[(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 225に概説した一般的方法の後で、実施例 48の生成物(100mg, 0.22mmol) および テトラヒドロフルフリルアミン (0.07mL, 0.66mmol)から標題化合物50mg (49%)を得た。. LC-MS: 467.0 (MH+, m/z), 2.22(Rt, min).
【０５７７】
実施例 234
【化２５８】
Figure 0004524072
8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-[2-(3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-イル)-2-オキソ-エチルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
a) アゼチジン-3-オール ヒドロクロライド
1-ベンズヒドリルアゼタン-3-オール (1.0g, 4.16mmol) のメタノール (20 mL)溶液に10% Pd/C (1.0g)および 4N HCl の1,4-ジオキサン溶液（2mL)を添加した。混合液をＡｒでフラッシュし、次いでParr 装置上40psi H2 にて 6 h 60℃にて攪した。混合液を室温へと冷却し、セライトを通して濾過した。ロ液を濃縮し、生じた固体をジエチル エーテルで洗浄し、所望の生成物 0.31g (68%)を得た。. 1H NMR (MeOD-d4): δ 4.17 (m, 1H), 4.22 (m, 2H), 3.91 (m, 2H).
【０５７８】
b) 8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-[2-(3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-イル)-2-オキソ-エチルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
[8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-酢酸 (100mg, 0.23mmol), アゼチジン-3-オールヒドロクロライド (37mg, 0.34), o-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート (129mg, 0.34mmol) およびN-メチル-モルホリン (0.12mL, 1.13mmol) の DMF (2 mL)中の混合液を２３℃にて１６時間攪拌し、粗物質を得、これを分取 hplc により精製して、標題化合物56mg (49%)を得た。. LC-MS: 496.2 (MH+, m/z), 1.69 (Rt, min).
【０５７９】
実施例 235
【化２５９】
Figure 0004524072
4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-((R)-2-ヒドロキシ-プロピルアミノ)-8-o-トルイル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 225に概説した一般的方法の後で、121の生成物(120mg, 0.28mmol) および R(-)-1-アミノ-2-プロパノール (0.064mL, 0.85mmol) を反応させて粗物質を得た。EtOAc/ヘキサン/ トリエチルアミン(50/50/2, v/v/v)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーの後でジクロロメタン および ヘキサンから再結晶化し、所望の生成物 110 mg (94%)を得た。. LC-MS: 419.0 (MH+, m/z), 1.83 (Rt, min).
【０５８０】
実施例 236
【化２６０】
Figure 0004524072
4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルアミノ)-8-o-トルイル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 225に概説した一般的方法の後で、実施例 121の生成物(120mg, 0.28mmol) および 1-アミノ-2-メチル-2-プロパノール (76mg, 0.85mmol) を反応させて、粗物質を得た。EtOAc/ヘキサン/ トリエチルアミン(50/50/2, v/v/v)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーの後、ジクロロメタン およびヘキサンからの再結晶化により、所望の生成物 96 mg (79%)を得た。. LC-MS: 433.4 (MH+, m/z), 1.87 (Rt, min).
【０５８１】
実施例 237
【化２６１】
Figure 0004524072
(1SR,2RS)-2-[8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-シクロペンタンカルボン酸 アミド
実施例 225に概説した一般的方法の後で、実施例 48の生成物(150mg, 0.34mmol) およびシス2-アミノ-1-シクロペンタンカルボキシアミド (139mg, 1.02mmol)を反応させて、粗物質を得た。EtOAc/ヘキサン/ トリエチルアミン(50/50/2, v/v/v)でのフラッシュクロマトグラフィーの後で、ジクロロメタン および ヘキサンから再結晶化して、所望の生成物 87mg (52%)を得た。 LC-MS: 494.0 (MH+, m/z), 2.00 (Rt, 分).
【０５８２】
実施例 238
【化２６２】
Figure 0004524072
4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-((S)-2-ヒドロキシ-プロピルアミノ)-8-o-トルイル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 225に概説した一般的方法の後で、121の生成物(220mg, 0.52mmol) および (S)-(+)-1-アミノ-2-プロパノール (0.12mL, 1.56mmol) を反応させて、粗物質を得た。EtOAc/ヘキサン/ トリエチルアミン(50/50/2, v/v/v)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーの後で、ジクロロメタン および ヘキサンから再結晶化して、所望の生成物135 mg (62%)を得た。. LC-MS: 419.2 (MH+, m/z), 1.79 (Rt, min).
【０５８３】
実施例 239
【化２６３】
Figure 0004524072
2-[8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルアミノ-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 225に概説した一般的方法の後で、実施例 48の生成物 (1.0g, 2.24mmol) および メチルアミン (5.6mL, 11.2mmol)を反応させて、粗物質を得た。EtOAc/ヘキサン/ トリエチルアミン(30/70/2, v/v/v)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーの後、ジクロロメタン およびヘキサンから再結晶化して、所望の生成物430mg (48%)を得た。. LC-MS: 397.2 (MH+, m/z), 2.14 (Rt, min).
【０５８４】
実施例 240
【化２６４】
Figure 0004524072
8-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-[2-(1,1-ジオキソ-1 l6-チオモルホリン-4-イル)-2-オキソ-エチルアミノ]-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 215に概説した一般的方法の後で、実施例 232の生成物、 8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-オキソ-2-チオモルホリン-4-イル-エチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン (164mg, 0.31mmol) およびm-クロロペル安息香酸 (156mg, 0.62mmol) を反応させて、所望の生成物165mg (95%)を得た。. LC-MS: 558.2 (MH+, m/z), 1.77 (Rt, min).
【０５８５】
実施例 241
【化２６５】
Figure 0004524072
2-[8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(3-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-プロピルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 225に概説した一般的方法の後で、実施例 48の生成物(100mg, 0.22mmol) および N-(3'-アミノプロピル)-2-ピロリジノン (96mg, 0.67mmol)を反応させて、粗物質を得た。 EtOAc/ヘキサン/ トリエチルアミン(70/30/2, v/v/v)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーの後で、メタノールおよび ヘキサンからの再結晶化により、所望の生成物95mg (85%)を得た。. LC-MS: 508.2 (MH+, m/z), 2.02 (Rt, min).
【０５８６】
実施例 242
【化２６６】
Figure 0004524072
3-[8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-N-ヒドロキシ-プロピオンアミド
Ar下、ヒドロキシアミン ヒドロクロライド (119mg, 1.72mmol) およぼいトリエチルアミン(0.26mL, 1.89mmol) の5 mL のDMSO 中の溶液を室温にて５分間攪拌し、実施例 206の生成物, 3-[8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-プロピオニトリル (150mg, 0.34mmol)を添加した。生じた混合液を８０℃へと１６時間加熱した。分取hplcの後で、メタノール および ヘキサンから再結晶化して、所望の生成物80mg (45%)を得た。. LC-MS: 469.2 (MH+, m/z), 1.52 (Rt, min).
【０５８７】
実施例 243
【化２６７】
Figure 0004524072
8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-[2-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル)-エチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
Ar下、 実施例 242の生成物、 3-[8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-N-ヒドロキシ-プロピオンアミド (100mg, 0.20mmol), およびピリジン (0.048mL, 0.6mmol)の溶液に 2-エチルヘキシルクロロホルメート (0.039mL, 0.2mmol)を添加した。混合液を室温にて２時間攪拌し、次いで H2Oで希釈して、 EtOAcで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過および濃縮した。生じた残存物を、キシレン (10 mL) 次いで加熱して１８時間還流し、粗物質を得、これを分取hplcにより精製して、所望の生成物28mg (28%)を得た。. LC-MS: 495.0 (MH+, m/z), 1.96 (Rt, min).
【０５８８】
制限するものでなく、特許および特許出願を含む、本明細書中に引用する全公開文献は、本明細書中あたかも個々の公開文献が詳細かつ個々にあたかも完全に本明細書中に引用により組み込まれているかのように組み込まれる。
【０５８９】
前記の記載はその好ましい具体例を含む発明を開示するものである。本明細書中に特に開示する具体例の変更および改良は、前記の請求の範囲の範囲内にある。さらなる労力を用いずとも、当業者は、前記の記載を用いて本発明を完全に利用することができるであろう。それゆえ、本明細書中の実施例は単なる例示であって、いずれにしても、本発明の範囲を制限するものではない。排他的な権利または特権を主張する本発明の具体例は前記のとおりである。
【図面の簡単な説明】
【図１】 ｐ３８キナーゼカスケードを示す。

Claims (19)

  1. 式：
    Figure 0004524072
    (式中、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−４アルキル、シアノ、ニトロ、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＣ(Ｚ)ＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＣ(Ｚ)ＯＲ８、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＣＯＲａ’、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＣ(Ｏ)Ｈ、ＳＲ５、Ｓ(Ｏ)Ｒ５、Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＯＲ８、ＺＣ(Ｚ)Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ(Ｚ)Ｒ１１、またはＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ７により独立して１回または複数回置換されていてよいアリールであり；
    Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環式、またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル基であり、水素を除き、全て、１回または複数回、Ｃ１−１０アルキル、ハロ−置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−１０アルキル、ハロゲン、−Ｃ(Ｏ)、シアノ、ニトロ、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＲ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＳＨ、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)ｍＲ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣＮ、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)Ｒ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＣ(Ｚ)Ｒ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)ＯＲ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)ＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)Ｒ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(＝ＮＲ１０)ＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(＝ＮＯＲ６)ＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＣ(Ｚ)ＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)ＮＲ４Ｒ１４、または(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)ＯＲ７で置換されていてよく、あるいは、Ｒ２は基Ｘ１(ＣＲ１０Ｒ２０)ｑＣ(Ａ１)(Ａ２)(Ａ３)、またはＣ(Ａ１)(Ａ２)(Ａ３)であり；
    Ａ１はＣ１−１０アルキル；
    Ａ２はＣ１−１０アルキル；
    Ａ３は水素またはＣ１−１０アルキル；
    Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環式またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル基であり、該基は、１回または複数回、独立して、Ｃ１−１０アルキル、ハロ−置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−１０アルキル、ハロゲン、 (ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＲ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＳＨ、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)ｍＲ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣＮ、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)Ｒ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＣ(Ｚ)ＯＲ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)ＯＲ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)ＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)Ｒ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(＝ＮＲ１０)ＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＣ(Ｚ)ＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)ＮＲ４Ｒ１４、または(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)ＯＲ７により置換されていてよい；
    Ｒ４およびＲ１４はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、またはアリール−Ｃ１−４アルキルであり、水素を除き、すべて、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ；ハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ；Ｓ(Ｏ)ｍアルキル；アルデヒド；アミド；ＮＲ４’Ｒ１４’、ここで、Ｒ４’およびＲ１４’は独立に、水素またはＣ１−４アルキルであり、または式中、Ｒ４’Ｒ１４’はそれらが結合している窒素と共に環化して、Ｏ/Ｎ/Ｓから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい５〜７員の環を形成することができる；シアノ、ニトロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル基；ハロ置換Ｃ１−１０アルキル；アリールまたはアリールアルキルで置換されてもよく、ここでこれらのアリール含有基は、１〜２回、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ；Ｓ(Ｏ)ｍアルキル；ＮＲ４’Ｒ１４’基におけるようなアミノ、モノおよび２−置換Ｃ１−４アルキルアミノ；Ｃ１−４アルキル、またはＣＦ３で置換されていてよく、あるいはＲ４およびＲ１４は、それらが結合する窒素と共に、置換されていてよい４〜７員の複素環式環を形成し、ここで環は酸素、硫黄またはＮＲ９から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい；
    Ｒ５は、ＳＲ５がＳＮＲ４Ｒ１４であること、Ｓ(Ｏ)２Ｒ５がＳＯ２Ｈであること、およびＳ(Ｏ)Ｒ５がＳＯＨであることを除き、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＮＲ４Ｒ１４であり；
    Ｒ６は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、複素環式またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−１０アルキルであり；
    Ｒ７はＣ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、複素環式またはヘテロシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ８は水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、複素環式またはヘテロシクリルＣ１−４アルキル、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＯＲ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＳ(Ｏ)ｍＲ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ７、または(ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＮＲ４Ｒ１４であり；
    Ｒ９は、水素、Ｃ(Ｚ)Ｒ６、Ｃ１−１０アルキル、アリールまたはアリール−Ｃ１−４アルキルであり；
    Ｒ１０およびＲ２０は、水素またはＣ１−４アルキルから独立に選択され；
    Ｒ１１は、Ｃ１−４アルキル、ハロ−置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、複素環式またはヘテロシクリルＣ１−４アルキル、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＯＲ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＳ(Ｏ)ｍＲ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ７、または(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＮＲ４Ｒ１４であり；
    Ｒａ’はＣ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、複素環式またはヘテロシクリルＣ１−４アルキル、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＯＲ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＳ(Ｏ)ｍＲ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ７、またはＣ(Ｒ１０Ｒ２０)ｖＮＲ４Ｒ１４であり；
    Ｘは、Ｒ２、ＯＲ２、Ｓ(Ｏ)ｍＲ２、(ＣＨ２)ｎＮ(Ｒ１０)Ｓ(Ｏ)ｍＲ２、(ＣＨ２)ｎＮ(Ｒ１０)Ｃ(Ｏ)Ｒ２、(ＣＨ２)ｎＲ４Ｒ１４、または(ＣＨ２)ｎＮ(Ｒ２)２：ただし、Ｘは水素以外の基である；
    Ｘ１は、Ｎ(Ｒ１０)、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｍ、またはＣＲ１０Ｒ２０；
    ｎは０、または１〜１０の値を有する整数；
    ｍは０、または１または２の値を有する整数；
    ｑは０、または１〜１０の値を有する整数；
    ｔは１〜３の値を有する整数；
    ｖは０、または１または２の値を有する整数；
    Ｚは酸素または硫黄)
    の化合物または医薬上許容されるその塩。
  2. 式(Ｉ)である、請求項１記載の化合物。
  3. 式(Ｉａ)である、請求項１記載の化合物。
  4. Ｒ１が置換されていてよいフェニルまたはナフチルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. Ｒ１の置換基が、独立に、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、またはハロ置換Ｃ１−４アルキルである請求項４記載の化合物。
  6. Ｒ１の置換基が独立に、フッ素、Ｃ１−４アルキル、またはＣＦ３である、請求項４記載の化合物。
  7. Ｒ１のフェニル環が２、４、または６−位で置換され、２、４−位で２−置換され、または２，４，６−位で３−置換されている、請求項５または６記載の化合物。
  8. ＸがＯＲ２またはＳ(Ｏ)ｍＲ２である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
  9. Ｘが(ＣＨ２)ｎＮＲ４Ｒ１４、または(ＣＨ２)ｎＮ(Ｒ２)２である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
  10. ＸがＲ２または(ＣＨ２)ｎＮ(Ｒ１０)Ｓ(Ｏ)ｍＲ２または(ＣＨ２)ｎＮ(Ｒ１０)Ｃ(Ｏ)Ｒ２である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
  11. Ｒ２が置換されていてよいアルキルである、請求項１記載の化合物。
  12. Ｒ２のアルキルが、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)ＯＲ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＲ６、または(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ４Ｒ１４により置換されていてよい請求項１１記載の化合物。
  13. Ｒ２が、Ｘ１(ＣＲ１０Ｒ２０)ｑＣ(Ａ１)(Ａ２)(Ａ３)またはＣ(Ａ１)(Ａ２)(Ａ３)である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  14. Ｘ１が酸素またはＮ(Ｒ１０)である、請求項１３記載の化合物。
  15. Ａ１、Ａ２またはＡ３の少なくとも一つが(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＲ６により置換される、請求項１３記載の化合物。
  16. Ｒ３が置換されていてよいＣ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、またはアリールである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  17. Ｒ３の任意の置換基が、独立して、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルコキシ、アミノ、またはハロ置換Ｃ１−１０アルキルより選択される、請求項１６記載の化合物。
  18. 2-メチルスルファニル-4,8-ジフェニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン;
    2-メタンスルホニル-4,8-ジフェニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン;
    2-(2-ジエチルアミノ-エチルアミノ)-4,8-ジフェニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン;
    8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-2-メトキシ-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン;
    8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-2-エトキシ-4-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン;
    2-ブトキシ-8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン;
    8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-2-メチルスルファニル-5,8-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン;
    である請求項１記載の化合物または医薬上許容されるその塩。
  19. 8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-2-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンである化合物または医薬上許容されるその塩。
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Families Citing this family (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1112070B1 (en) * 1998-08-20 2004-05-12 Smithkline Beecham Corporation Novel substituted triazole compounds
US7235551B2 (en) * 2000-03-02 2007-06-26 Smithkline Beecham Corporation 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
EP1333833B1 (en) * 2000-10-23 2011-08-24 GlaxoSmithKline LLC Novel trisubstituted-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one compound for the treatment of CSBP/p38 kinase mediated diseases
WO2002058695A1 (en) * 2000-12-20 2002-08-01 Merck & Co., Inc. (halo-benzo carbonyl)heterocyclo fused phenyl p38 kinase inhibiting agents
ATE485275T1 (de) 2002-02-12 2010-11-15 Glaxosmithkline Llc Nicotinamide und deren verwendung als p38 inhibitoren
BR0309053A (pt) 2002-04-19 2005-02-22 Smithkline Beecham Corp Compostos
US8293751B2 (en) 2003-01-14 2012-10-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
CN100372851C (zh) 2003-05-05 2008-03-05 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 具有crf活性的稠合的嘧啶衍生物
CN1560035A (zh) * 2004-03-12 2005-01-05 沈阳药科大学 5－羟基吲哚－3－羧酸脂类衍生物
CA2590294A1 (en) * 2004-12-13 2006-06-22 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Pyrido pyrimidinones, dihydro pyrimido pyrimidinones and pteridinones useful as raf kinase inhibitors
US8017395B2 (en) 2004-12-17 2011-09-13 Lifescan, Inc. Seeding cells on porous supports
US7842809B2 (en) * 2005-01-24 2010-11-30 Bayer Schering Pharma Ag Pyrazolopyridines and salts thereof, a pharmaceutical composition comprising said compounds, a method of preparing same and use of same
TW200724142A (en) 2005-03-25 2007-07-01 Glaxo Group Ltd Novel compounds
AR053346A1 (es) * 2005-03-25 2007-05-02 Glaxo Group Ltd Compuesto derivado de 8h -pirido (2,3-d) pirimidin -7 ona 2,4,8- trisustituida composicion farmaceutica y uso para preparar una composicion para tratamiento y profilxis de una enfermedad mediada por la quinasa csbp/ rk/p38
CN101495475A (zh) * 2005-03-25 2009-07-29 葛兰素集团有限公司 制备吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮和3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮衍生物的方法
JP2008535822A (ja) * 2005-03-25 2008-09-04 グラクソ グループ リミテッド 新規化合物
WO2006118914A2 (en) * 2005-04-29 2006-11-09 Children's Medical Center Corporation Methods of increasing proliferation of adult mammalian cardiomyocytes through p38 map kinase inhibition
CA2608405A1 (en) * 2005-05-17 2006-11-23 Schering Corporation Heterocycles as nicotinic acid receptor agonists for the treatment of dyslipidemia
AU2006202209B2 (en) 2005-05-27 2011-04-14 Lifescan, Inc. Amniotic fluid derived cells
CN101484575B (zh) * 2005-06-08 2013-10-02 森托科尔公司 用于眼变性的细胞疗法
PE20070823A1 (es) * 2005-11-15 2007-08-09 Glaxo Group Ltd Sal tosilato de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]amino}pirido[2,3-]pirimidin-7(8h)-ona
US20070122448A1 (en) * 2005-11-28 2007-05-31 Alireza Rezania Compositions and methods to create a vascularized environment for cellular transplantation
US8741643B2 (en) 2006-04-28 2014-06-03 Lifescan, Inc. Differentiation of pluripotent stem cells to definitive endoderm lineage
AU2007244675A1 (en) 2006-04-28 2007-11-08 Lifescan, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells
JP2009542817A (ja) * 2006-06-16 2009-12-03 グラクソ グループ リミテッド 新規化合物
JP2009542816A (ja) * 2006-06-16 2009-12-03 グラクソ グループ リミテッド 新規化合物
US20090318424A1 (en) * 2006-06-16 2009-12-24 Mauro Corsi Novel compounds
PL2050749T3 (pl) 2006-08-08 2018-03-30 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Pochodna pirymidyny jako inhibitor pi3k i jej zastosowanie
GB0621830D0 (en) * 2006-11-02 2006-12-13 Chroma Therapeutics Ltd Inhibitors of p38 mitogen-activated protein kinase
JO2985B1 (ar) 2006-12-20 2016-09-05 Takeda Pharmaceuticals Co مثبطات كينازmapk/erk
EP2126045A4 (en) * 2007-01-30 2010-05-26 Univ Georgia EARLY MESODERM CELLS, STABLE POPULATION OF MESENDODERM CELLS WITH THE ABILITY TO GENERATE ENDODERM AND MESODERM CELL LINES AND MULTIPOTENTIAL MIGRATION CELLS
BRPI0813787A2 (pt) 2007-07-01 2014-10-07 Lifescan Inc Cultura de célula-tronco pluripotente isolada
US9080145B2 (en) * 2007-07-01 2015-07-14 Lifescan Corporation Single pluripotent stem cell culture
CA2693156C (en) 2007-07-18 2018-03-06 Alireza Rezania Differentiation of human embryonic stem cells
RU2473685C2 (ru) 2007-07-31 2013-01-27 Лайфскен, Инк. Дифференцировка человеческих эмбриональных стволовых клеток
ATE523585T1 (de) * 2007-11-27 2011-09-15 Lifescan Inc Differenzierung menschlicher embryonaler stammzellen
KR20190057164A (ko) 2008-02-21 2019-05-27 얀센 바이오테크 인코포레이티드 세포 부착, 배양 및 탈리를 위한 방법, 표면 개질 플레이트 및 조성물
US8623648B2 (en) 2008-04-24 2014-01-07 Janssen Biotech, Inc. Treatment of pluripotent cells
JP5734183B2 (ja) * 2008-06-30 2015-06-17 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 多能性幹細胞の分化
CN102165058B (zh) 2008-07-25 2015-07-01 佐治亚大学研究基金会 中胚层来源的ISL 1+多潜能细胞(IMPs)的组合物、心外膜祖细胞(EPCs)和多潜能CXCR4+CD56+细胞(C56Cs)及其使用方法
US20110305672A1 (en) 2008-07-25 2011-12-15 University Of Georgia Research Foundation, Inc. COMPOSITIONS FOR MESODERM DERIVED ISL1+ MULTIPOTENT CELLS (IMPs), EPICARDIAL PROGENITOR CELLS (EPCs) AND MULTIPOTENT CD56C CELLS (C56Cs) AND METHODS OF PRODUCING AND USING SAME
US20100028307A1 (en) * 2008-07-31 2010-02-04 O'neil John J Pluripotent stem cell differentiation
RU2528861C2 (ru) * 2008-10-31 2014-09-20 Сентокор Орто Байотек Инк. Дифференцирование человеческих эмбриональных стволовых клеток в линию панкреатических эндокринных клеток
CN102272291B (zh) * 2008-10-31 2018-01-16 詹森生物科技公司 人胚胎干细胞向胰腺内分泌谱系的分化
RU2547925C2 (ru) * 2008-11-20 2015-04-10 Сентокор Орто Байотек Инк. Способы и композиции для закрепления и культивирования клеток на плоских носителях
BRPI0920956A2 (pt) 2008-11-20 2015-08-18 Centocor Ortho Biotech Inc Cultura de células-tronco pluripotentes em microveículos
US8741910B2 (en) 2008-11-25 2014-06-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
US20100260825A1 (en) * 2009-04-13 2010-10-14 Nair Madhavan G Antifolates for the treatment of cardiovascular, inflammatory, neoplastic, autoimmune and related diseases in sublingual dosage units, film strips, or skin patches
SG177416A1 (en) 2009-07-20 2012-02-28 Janssen Biotech Inc Differentiation of human embryonic stem cells
GB2485112B (en) * 2009-07-20 2014-02-26 Janssen Biotech Inc Differentiation of human embryonic stem cells
WO2011011300A2 (en) 2009-07-20 2011-01-27 Centocor Ortho Biotech Inc. Differentiation of human embryonic stem cells
AR078805A1 (es) 2009-10-29 2011-12-07 Centocor Ortho Biotech Inc Celulas madre pluripotentes
ES2633648T3 (es) * 2009-12-23 2017-09-22 Janssen Biotech, Inc. Diferenciación de células madre embrionarias humanas
RU2701335C2 (ru) 2009-12-23 2019-09-25 Янссен Байотек, Инк. Способ получения популяции панкреатических эндокринных клеток, соэкспрессирующих nkx6.1 и инсулин, и способ лечения диабета
CA2791476C (en) 2010-03-01 2020-06-30 Janssen Biotech, Inc. Methods for purifying cells derived from pluripotent stem cells
RU2663339C1 (ru) 2010-05-12 2018-08-03 Янссен Байотек, Инк. Дифференцирование эмбриональных стволовых клеток человека
PE20130779A1 (es) 2010-07-09 2013-06-21 Bayer Ip Gmbh Pirimidinas y triazinas condensadas y su uso
WO2012021698A2 (en) 2010-08-12 2012-02-16 Janssen Biotech, Inc. Treatment of diabetes with pancreatic endocrine precursor cells
CN103221536B (zh) 2010-08-31 2016-08-31 詹森生物科技公司 人胚胎干细胞的分化
EP2611907B1 (en) 2010-08-31 2016-05-04 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of pluripotent stem cells
PL2611910T3 (pl) 2010-08-31 2018-06-29 Janssen Biotech, Inc Różnicowanie ludzkich embrionalnych komórek macierzystych
BR112013008100A2 (pt) 2010-09-22 2016-08-09 Arena Pharm Inc "moduladores do receptor de gpr19 e o tratamento de distúrbios relacionados a eles."
CN103476769B (zh) 2010-10-27 2016-06-01 沃尔特及伊莱萨霍尔医学研究院 抗癌剂
JP6139410B2 (ja) 2010-12-02 2017-05-31 テクニオン リサーチ アンド ディベロップメント ファウンデーション リミテッド 角膜細胞の作製方法および該角膜細胞を含む細胞集団
US9404087B2 (en) 2010-12-15 2016-08-02 Kadimastem Ltd. Insulin producing cells derived from pluripotent stem cells
CA2833698A1 (en) 2011-04-21 2012-10-26 Bayer Intellectual Property Gmbh Fluoroalkyl-substituted pyrazolopyridines and use thereof
EP2794857A4 (en) 2011-12-22 2015-07-08 Janssen Biotech Inc DIFFERENTIATION OF HUMAN EMBRYONIC STEM CELLS IN SINGLE INSULIN POSITIVE CELLS
DE102012200360A1 (de) 2012-01-11 2013-07-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte Triazine und ihre Verwendung
DE102012200349A1 (de) 2012-01-11 2013-07-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte annellierte Pyrimidine und Triazine und ihre Verwendung
EP2822951B1 (de) 2012-03-06 2017-07-26 Bayer Intellectual Property GmbH Substituierte azabicyclen und ihre verwendung
CA2866590A1 (en) 2012-03-07 2013-09-12 Janssen Biotech, Inc. Defined media for expansion and maintenance of pluripotent stem cells
EP3450542B1 (en) 2012-06-08 2021-09-01 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells into pancreatic endocrine cells
RU2658488C2 (ru) 2012-12-31 2018-06-21 Янссен Байотек, Инк. Способ получения клеток, экспрессирующих маркеры, характерные для панкреатических эндокринных клеток
US10370644B2 (en) 2012-12-31 2019-08-06 Janssen Biotech, Inc. Method for making human pluripotent suspension cultures and cells derived therefrom
WO2014106141A1 (en) 2012-12-31 2014-07-03 Janssen Biotech, Inc. Suspension and clustering of human pluripotent cells for differentiation into pancreatic endocrine cells
CA2896658C (en) 2012-12-31 2021-06-22 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells into pancreatic endocrine cells using hb9 regulators
KR20150121007A (ko) 2013-03-01 2015-10-28 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 트리플루오르메틸-치환된 고리-융합된 피리미딘 및 그의 용도
EP2972193B1 (en) 2013-03-13 2019-12-18 University Of Miami Method for isolation and purification of microvesicles from cell culture supernatants and biological fluids
MX2016000258A (es) 2013-07-10 2016-04-28 Bayer Pharma AG Bencil-1h-pirazolo[3,4-b]piridinas y su uso.
KR102162138B1 (ko) 2014-05-16 2020-10-06 얀센 바이오테크 인코포레이티드 췌장 내분비 세포에서 mafa 발현을 향상시키기 위한 소분자의 용도
CN116850181A (zh) 2015-01-06 2023-10-10 艾尼纳制药公司 治疗与s1p1受体有关的病症的方法
MX2017016530A (es) 2015-06-22 2018-03-12 Arena Pharm Inc Sal cristalina de l-arginina del acido (r)-2-(7-(4-ciclopentil-3-( trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3- il)acetico (compuesto1) para ser utilizada en transtornos asociados con el receptor de esfingosina-1-fosfato 1 (s1p1).
JP6394547B2 (ja) * 2015-09-18 2018-09-26 トヨタ自動車株式会社 車両制御装置
WO2017094001A1 (en) 2015-11-30 2017-06-08 Kadimastem Ltd Methods for differentiating and purifying pancreatic endocrine cells
WO2017151409A1 (en) 2016-02-29 2017-09-08 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Chemotherapeutic methods
MA45479A (fr) 2016-04-14 2019-02-20 Janssen Biotech Inc Différenciation de cellules souches pluripotentes en cellules de l'endoderme de l'intestin moyen
CN110520124A (zh) 2017-02-16 2019-11-29 艾尼纳制药公司 用于治疗原发性胆汁性胆管炎的化合物和方法
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
WO2019071147A1 (en) 2017-10-05 2019-04-11 Fulcrum Therapeutics, Inc. INHIBITORS OF KINASE P38 REDUCING EXPRESSION OF DUX4 GENE AND DOWNSTREAM GENES FOR THE TREATMENT OF FSHD
GB201721793D0 (en) 2017-12-22 2018-02-07 Hvivo Services Ltd Methods and compunds for the treatment or prevention of hypercytokinemia and severe influenza
TW202112368A (zh) 2019-06-13 2021-04-01 荷蘭商法西歐知識產權股份有限公司 用於治療有關dux4表現之疾病的抑制劑組合
US11697648B2 (en) 2019-11-26 2023-07-11 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Fused pyrimidine pyridinone compounds as JAK inhibitors
WO2021202990A2 (en) * 2020-04-03 2021-10-07 TEPPER, Mark, Allan Methods for the treatment of betacoronavirus infections
IL300393A (en) 2020-08-21 2023-04-01 Univ Miami Preparations and treatment methods using microvesicles from mesenchymal stem cells derived from bone marrow
WO2023205158A1 (en) 2022-04-19 2023-10-26 University Of Miami Compositions comprising microvesicles for use in the prevention and treatment of graft versus host disease

Family Cites Families (149)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2833779A (en) 1956-10-29 1958-05-06 American Cyanamid Co Substituted pyrazoles
US3910913A (en) 1969-11-04 1975-10-07 American Home Prod 4,5-Diamino-7H-pyrrolo{8 2,3-d{9 pyrimidine derivatives
US3631045A (en) 1969-11-04 1971-12-28 American Home Prod 4 5-diamino-7h-pyrrolo(2 3-d)pyrimidine derivatives
US3795674A (en) * 1970-06-18 1974-03-05 American Home Prod Certain 2-substituted-4,6-diamino-5-pyrimidinecarboxaldehydes
US3725405A (en) * 1970-06-18 1973-04-03 American Home Prod 2,4,7-TRISUBSTITUTED-{8 PYRIDO 2,3-d{9 PYRIMIDINE-6-CARBOXAMIDES
US3707475A (en) 1970-11-16 1972-12-26 Pfizer Antiinflammatory imidazoles
US3929807A (en) 1971-05-10 1975-12-30 Ciba Geigy Corp 2-Substituted-4(5)-(aryl)-5(4)-(2,3 or -4-pyridyl)-imidazoles
US3940486A (en) 1971-05-10 1976-02-24 Ciba-Geigy Corporation Imidazole derivatives in the treatment of pain
CA966134A (en) * 1972-05-05 1975-04-15 Haydn W.R. Williams 1,8-naphthyridine compounds
US4058614A (en) 1973-12-04 1977-11-15 Merck & Co., Inc. Substituted imidazole compounds and therapeutic compositions therewith
US4199592A (en) 1978-08-29 1980-04-22 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 4,5-diaryl-2-nitroimidazoles
JPS5618982A (en) * 1979-06-14 1981-02-23 Wellcome Found Pyrimidine derivatives and medicinal drug containing them
DD201677A5 (de) 1980-07-25 1983-08-03 Ciba Geigy Verfahren zur herstellung von trisubstituierten imidazolderivaten
GB2123831B (en) 1981-07-20 1986-01-15 Ciba Geigy Ag Trisubstituted oxazo compounds
US4503065A (en) 1982-08-03 1985-03-05 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 4,5-diaryl 1-2-halo imidazoles
JPS60226882A (ja) 1984-04-24 1985-11-12 Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd 新規ピリミドピリミジン誘導体
US4565875A (en) 1984-06-27 1986-01-21 Fmc Corporation Imidazole plant growth regulators
US4560691A (en) * 1984-07-13 1985-12-24 Sterling Drug Inc. 5-(Phenyl)-1,6-naphthyridin-2(1H)-ones, their cardiotonic use and preparation
US4686231A (en) 1985-12-12 1987-08-11 Smithkline Beckman Corporation Inhibition of 5-lipoxygenase products
IL83467A0 (en) 1986-08-15 1988-01-31 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazole derivatives,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same
EP0278686A1 (en) 1987-02-07 1988-08-17 The Wellcome Foundation Limited Pyridopyrimidines methods for their preparation and pharmaceutical formulations thereof
JPH01261306A (ja) * 1988-04-13 1989-10-18 Nippon Kayaku Co Ltd ２−アルキルチオ−４−アミノピリミジン誘導体を有効成分とする開花促進剤
BG94957A (bg) 1990-08-10 1993-12-24 Ciba - Geigy Ag Пиримидинови производни и средство за борба срещу вредители по растенията
FR2665898B1 (fr) 1990-08-20 1994-03-11 Sanofi Derives d'amido-3 pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
IE913473A1 (en) 1990-10-15 1992-04-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinazoline derivatives and their preparation
JPH06502178A (ja) 1990-12-31 1994-03-10 藤沢薬品工業株式会社 イミダゾトリアジン誘導体
JP3375659B2 (ja) 1991-03-28 2003-02-10 テキサス インスツルメンツ インコーポレイテツド 静電放電保護回路の形成方法
WO1992020642A1 (en) * 1991-05-10 1992-11-26 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
FR2676734B1 (fr) 1991-05-23 1995-05-19 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la pyrimidine, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
IL102764A0 (en) 1991-08-16 1993-01-31 Merck & Co Inc Quinazoline derivatives,and pharmaceutical compositions containing them
DE4131029A1 (de) * 1991-09-18 1993-07-29 Basf Ag Substituierte pyrido (2,3-d) pyrimidine als antidots
US5656644A (en) 1994-07-20 1997-08-12 Smithkline Beecham Corporation Pyridyl imidazoles
US5916891A (en) 1992-01-13 1999-06-29 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidinyl imidazoles
IL104369A0 (en) 1992-01-13 1993-05-13 Smithkline Beecham Corp Novel compounds and compositions
US6008235A (en) 1992-01-13 1999-12-28 Smithkline Beecham Corporation Pyridyl substituted imidazoles
US5716972A (en) 1993-01-13 1998-02-10 Smithkline Beecham Corporation Pyridyl substituted imidazoles
GB9303993D0 (en) 1993-02-26 1993-04-14 Fujisawa Pharmaceutical Co New heterocyclic derivatives
US5466692A (en) * 1993-03-24 1995-11-14 American Home Products Corporation Substituted pyridopyrimidines and antihypertensives
US5593992A (en) 1993-07-16 1997-01-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds
US5670527A (en) 1993-07-16 1997-09-23 Smithkline Beecham Corporation Pyridyl imidazole compounds and compositions
US5593991A (en) 1993-07-16 1997-01-14 Adams; Jerry L. Imidazole compounds, use and process of making
US5869043A (en) 1993-09-17 1999-02-09 Smithkline Beecham Corporation Drug binding protein
US5871934A (en) 1993-09-17 1999-02-16 Smithkline Beecham Corporation Screening methods using cytokine suppressive anti-inflammatory drug (CSAID) binding proteins
US5783664A (en) 1993-09-17 1998-07-21 Smithkline Beecham Corporation Cytokine suppressive anit-inflammatory drug binding proteins
US5426110A (en) * 1993-10-06 1995-06-20 Eli Lilly And Company Pyrimidinyl-glutamic acid derivatives
EP0727998B1 (en) 1993-11-08 2004-01-21 Smithkline Beecham Corporation Oxazoles for treating cytokine mediated diseases
GB9325217D0 (en) 1993-12-09 1994-02-09 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
US5559137A (en) 1994-05-16 1996-09-24 Smithkline Beecham Corp. Compounds
US5547954A (en) 1994-05-26 1996-08-20 Fmc Corporation 2,4-Diamino-5,6-disubstituted-and 5,6,7-trisubstituted-5-deazapteridines as insecticides
US5545669A (en) 1994-06-02 1996-08-13 Adams; Jerry L. Anti-inflammatory compounds
TW574214B (en) 1994-06-08 2004-02-01 Pfizer Corticotropin releasing factor antagonists
MX9701600A (es) * 1994-08-29 1997-05-31 Yamanouchi Pharma Co Ltd Derivados de naftiridina novedosos y composicion medicinal de los mismos.
IL115256A0 (en) * 1994-11-14 1995-12-31 Warner Lambert Co 6-Aryl pyrido (2,3-d) pyrimidines and naphthyridines and their use
US5620981A (en) * 1995-05-03 1997-04-15 Warner-Lambert Company Pyrido [2,3-D]pyrimidines for inhibiting protein tyrosine kinase mediated cellular proliferation
JPH08325248A (ja) * 1995-05-26 1996-12-10 Chugoku Kayaku Kk テトラゾール類の新規な合成試薬及びそれを用いたテトラゾール類の製造方法
IL118544A (en) 1995-06-07 2001-08-08 Smithkline Beecham Corp History of imidazole, the process for their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
ATE240325T1 (de) 1995-06-07 2003-05-15 Wyeth Corp Verfahren zur herstellung von biphenylderivaten
US5739143A (en) 1995-06-07 1998-04-14 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds and compositions
US5760220A (en) * 1995-06-07 1998-06-02 American Home Products Corporation Process for preparation of biphenyl derivatives
ZA9610687B (en) 1995-12-22 1997-09-29 Smithkline Beecham Corp Novel synthesis.
ZA97175B (en) 1996-01-11 1997-11-04 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds.
AU715900B2 (en) 1996-01-11 2000-02-10 Smithkline Beecham Corporation Novel substituted imidazole compounds
US6150337A (en) 1996-01-23 2000-11-21 Icn Pharmaceuticals, Inc. Specific modulation of Th1/Th2 cytokine expression by Ribavirin in activated T-lymphocytes
US5767097A (en) 1996-01-23 1998-06-16 Icn Pharmaceuticals, Inc. Specific modulation of Th1/Th2 cytokine expression by ribavirin in activated T-lymphocytes
US20020137696A1 (en) 1996-01-23 2002-09-26 Robert Tam Specific modulation of TH1/TH2 cytokine expression by ribavirin in activated T-lymphocytes
WO1997032583A1 (en) 1996-03-08 1997-09-12 Smithkline Beecham Corporation Use of csaidtm compounds as inhibitors of angiogenesis
WO1997033883A1 (en) 1996-03-13 1997-09-18 Smithkline Beecham Corporation Novel pyrimidine compounds useful in treating cytokine mediated diseases
US6235760B1 (en) 1996-03-25 2001-05-22 Smithkline Beecham Corporation Treatment for CNS injuries
US6096739A (en) 1996-03-25 2000-08-01 Smithkline Beecham Corporation Treatment for CNS injuries
AU2521597A (en) 1996-04-12 1997-11-07 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Piperidinylpyramidine derivatives
US6875769B2 (en) * 1996-05-23 2005-04-05 Pfizer Inc. Substituted6,6-hetero-bicyclicderivatives
ZA973884B (en) 1996-05-23 1998-11-06 Du Pont Merck Pharma Tetrahydropteridines and pyridylpiperazines for treatment of neurological disorders
BR9710808A (pt) * 1996-08-06 1999-08-17 Pfizer Derivados biciclicos 6,6 ou 6,7 contendo pirito ou pirimido substitu¡dos
TW477787B (en) 1996-08-27 2002-03-01 Pfizer Pyrido six-membered nitrogen-containing cyclic ring derivatives having corticotropin releasing factor antagonist activity and pharmaceutical composition containing same
US6455690B1 (en) 1996-10-16 2002-09-24 Robert Tam L-8-oxo-7-propyl-7,8-dihydro-(9H)-guanosine
CZ126799A3 (cs) 1996-10-16 1999-07-14 Icn Pharmaceuticals Purinové L-nukleosidy a jejich analogy a farmaceutické prostředky, které je obsahují
US6509320B1 (en) 1996-10-16 2003-01-21 Icn Pharmaceuticals, Inc. Purine L-nucleosides, analogs and uses thereof
WO1998023613A1 (en) 1996-11-27 1998-06-04 Pfizer Inc. Fused bicyclic pyrimidine derivatives
US6147080A (en) 1996-12-18 2000-11-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
US5929076A (en) 1997-01-10 1999-07-27 Smithkline Beecham Corporation Cycloalkyl substituted imidazoles
US6268310B1 (en) 1997-01-28 2001-07-31 Nippon Soda Co., Ltd. Oxazole derivative, process for producing the same, and herbicide
WO1998033798A2 (en) 1997-02-05 1998-08-06 Warner Lambert Company Pyrido[2,3-d]pyrimidines and 4-amino-pyrimidines as inhibitors of cell proliferation
US6498163B1 (en) * 1997-02-05 2002-12-24 Warner-Lambert Company Pyrido[2,3-D]pyrimidines and 4-aminopyrimidines as inhibitors of cellular proliferation
US5945422A (en) * 1997-02-05 1999-08-31 Warner-Lambert Company N-oxides of amino containing pyrido 2,3-D! pyrimidines
EP1041989A4 (en) 1997-10-08 2002-11-20 Smithkline Beecham Corp NEW SUBSTITUTED CYCLOALCENYL COMPOUNDS
AR017219A1 (es) 1997-12-19 2001-08-22 Smithkline Beecham Corp Derivados de imidazol 1,4,5 sustituidos, composiciones que los comprenden, procedimiento para la preparacion de dichos derivados, uso de los derivados parala manufactura de un medicamento
US6423695B1 (en) 1998-01-13 2002-07-23 Ribapharm, Inc. Cytokine related treatments of disease
EA200000840A1 (ru) 1998-02-17 2001-02-26 Туларик, Инк. Антивирусные производные пиримидина
US6306866B1 (en) 1998-03-06 2001-10-23 American Cyanamid Company Use of aryl-substituted pyrimidines as insecticidal and acaricidal agents
JP2000038350A (ja) 1998-05-18 2000-02-08 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 糖尿病治療薬
US6248225B1 (en) * 1998-05-26 2001-06-19 Ppg Industries Ohio, Inc. Process for forming a two-coat electrodeposited composite coating the composite coating and chip resistant electrodeposited coating composition
BR9911590A (pt) 1998-05-26 2001-02-13 Warner Lambert Co Pirimidinas bicìclicas e 3,4-diidropirimidinas bicìclicas como inibidores da proliferação celular
US20040044012A1 (en) 1998-05-26 2004-03-04 Dobrusin Ellen Myra Bicyclic pyrimidines and bicyclic 3,4-dihydropyrimidines as inhibitors of cellular proliferation
US6423425B1 (en) 1998-05-26 2002-07-23 Ppg Industries Ohio, Inc. Article having a chip-resistant electrodeposited coating and a process for forming an electrodeposited coating
JP2002517486A (ja) 1998-06-12 2002-06-18 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ｐ３８のインヒビター
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
JP2002526482A (ja) 1998-09-18 2002-08-20 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ｐ３８のインヒビター
EP1117653B1 (en) 1998-10-01 2003-02-05 AstraZeneca AB Quinoline and quinazoline derivatives and their use as inhibitors of cytokine mediated diseases
WO2000023444A1 (en) 1998-10-21 2000-04-27 Abbott Laboratories 5,7-disubstituted-4-aminopyrido[2,3-d]pyrimidine compounds
CZ20011394A3 (cs) 1998-10-23 2001-12-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivát bicyklických, dusík obsahujících heterocyklických sloučenin, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
US6358959B1 (en) 1999-01-26 2002-03-19 Merck & Co., Inc. Polyazanaphthalenone derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
EP1040831A3 (en) 1999-04-02 2003-05-02 Pfizer Products Inc. Use of corticotropin releasing factor (CRF) antagonists to prevent sudden death
DE60027431T2 (de) 1999-07-02 2007-07-12 Stuart A. Rancho Santa Fe Lipton Verwendung von p38 MAPK Inhibitoren in der Behandlung von Augenkrankheiten
KR20020032591A (ko) 1999-09-17 2002-05-03 스튜어트 알. 수터, 스티븐 베네티아너, 피터 존 기딩스 라이노바이러스 감염에서의 ｃｓａｉｄ의 용도
CZ2002934A3 (cs) 1999-09-17 2002-07-17 Abbott Gmbh & Co. Kg Inhibitory kinázy jako terapeutická činidla
AU2576501A (en) 1999-12-08 2001-06-18 Advanced Medicine, Inc. Protein kinase inhibitors
ES2433476T3 (es) 2000-01-21 2013-12-11 Novartis Ag Combinaciones que contienen inhibidores de la dipeptidilpeptidasa-IV y agentes 5 antidiabéticos
PE20011066A1 (es) 2000-01-25 2001-10-22 Warner Lambert Co PIRIDO [2,3-d] PIRIMIDIN-2,7-DIAMINAS INHIBIDORES DE CINASAS
SK10772002A3 (sk) * 2000-01-27 2004-01-08 Warner-Lambert Company Pyridopyrimidinónové deriváty na liečbu neurodegeneratívnych ochorení
AR030053A1 (es) * 2000-03-02 2003-08-13 Smithkline Beecham Corp 1h-pirimido [4,5-d] pirimidin-2-onas y sales, composiciones farmaceuticas, uso para la fabricacion de un medicamento y procedimiento para producirlas
US7235551B2 (en) 2000-03-02 2007-06-26 Smithkline Beecham Corporation 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
AP2002002643A0 (en) 2000-03-06 2002-12-31 Warner Lambert Co 5-alkylpyrido[2,3-d]pyrimidines tyrosine kinase inhibitors
AU2002248269A1 (en) 2000-10-19 2002-08-12 Smithkline Beecham Corporation Use of p38 inhibitors for the treatment of inflammation-enhanced cough
EP1333833B1 (en) 2000-10-23 2011-08-24 GlaxoSmithKline LLC Novel trisubstituted-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one compound for the treatment of CSBP/p38 kinase mediated diseases
JP2002205986A (ja) 2000-11-08 2002-07-23 Takeda Chem Ind Ltd ピリミジン誘導体およびそれを含有する除草剤
WO2002058695A1 (en) 2000-12-20 2002-08-01 Merck & Co., Inc. (halo-benzo carbonyl)heterocyclo fused phenyl p38 kinase inhibiting agents
AU2002258400A1 (en) 2001-02-16 2002-08-28 Tularik Inc. Methods of using pyrimidine-based antiviral agents
DE10108481A1 (de) 2001-02-22 2002-10-24 Bayer Ag Pyridylpyrimidine
WO2002088079A2 (en) 2001-05-01 2002-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of pde 7 and pde 4
US7105667B2 (en) 2001-05-01 2006-09-12 Bristol-Myers Squibb Co. Fused heterocyclic compounds and use thereof
PE20030008A1 (es) 2001-06-19 2003-01-22 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores duales de pde 7 y pde 4
WO2002102313A2 (en) 2001-06-19 2002-12-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidine inhibitors of phosphodiesterase (pde) 7
GB0124941D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JP4178783B2 (ja) 2001-10-19 2008-11-12 三菱化学株式会社 光学記録媒体
US7019002B2 (en) * 2001-12-11 2006-03-28 Pharmacia & Upjohn, S.P.A. Pyridopyrimidinones derivatives as telomerase inhibitors
KR20050006221A (ko) * 2002-05-06 2005-01-15 제네랩스 테크놀로지스, 인코포레이티드 Ｃ형 간염 바이러스 감염 치료용의 뉴클레오시드 유도체
ITBO20020304A1 (it) 2002-05-17 2003-11-17 Magneti Marelli Powertrain Spa Nuovi condotti in materiale polimerico
TW200413381A (en) 2002-11-04 2004-08-01 Hoffmann La Roche Novel amino-substituted dihydropyrimido [4,5-d]pyrimidinone derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
US7384937B2 (en) * 2002-11-06 2008-06-10 Bristol-Myers Squibb Co. Fused heterocyclic compounds and use thereof
JP2004203751A (ja) 2002-12-24 2004-07-22 Pfizer Inc 置換６，６−ヘテロ二環式誘導体
EP1590341B1 (en) * 2003-01-17 2009-06-17 Warner-Lambert Company LLC 2-aminopyridine substituted heterocycles as inhibitors of cellular proliferation
US7138412B2 (en) * 2003-03-11 2006-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroquinoline derivatives useful as serine protease inhibitors
EP1636195A1 (en) * 2003-05-27 2006-03-22 Pfizer Products Inc. Quinazolines and pyrido[3,4-d]pyrimidines as receptor tyrosine kinase inhibitors
TW200521119A (en) * 2003-08-05 2005-07-01 Vertex Pharma Compositions useful as inhibitors of voltage-gated ion channels
DE102004020908A1 (de) 2004-04-28 2005-11-17 Grünenthal GmbH Substituierte 5,6,7,8,-Tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin-2-yl- und 5,6,7,8,-Tetrahydro-chinazolin-2-yl-Verbindungen
US7098222B2 (en) * 2004-05-12 2006-08-29 Abbott Laboratories Bicyclic-substituted amines having cyclic-substituted monocyclic substituents
AR053346A1 (es) 2005-03-25 2007-05-02 Glaxo Group Ltd Compuesto derivado de 8h -pirido (2,3-d) pirimidin -7 ona 2,4,8- trisustituida composicion farmaceutica y uso para preparar una composicion para tratamiento y profilxis de una enfermedad mediada por la quinasa csbp/ rk/p38
JP2008535822A (ja) 2005-03-25 2008-09-04 グラクソ グループ リミテッド 新規化合物
CN101495475A (zh) 2005-03-25 2009-07-29 葛兰素集团有限公司 制备吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮和3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮衍生物的方法
TW200724142A (en) 2005-03-25 2007-07-01 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2006127678A2 (en) 2005-05-23 2006-11-30 Smithkline Beecham Corporation Inhibition of p38 mark for treatment of obesity
EP1931667A1 (en) 2005-09-28 2008-06-18 Ranbaxy Laboratories Limited Pyrido-pyridimidine derivatives useful as antiinflammatory agents
EP1940839B1 (en) 2005-10-07 2013-07-31 Exelixis, Inc. PYRIDOPYRIMIDINONE INHIBITORS OF PI3Kalpha
PE20070823A1 (es) 2005-11-15 2007-08-09 Glaxo Group Ltd Sal tosilato de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]amino}pirido[2,3-]pirimidin-7(8h)-ona
US20090170834A1 (en) 2005-12-22 2009-07-02 Prolexys Pharmaceuticals, Inc. Fused Pyrimidones and Thiopyrimidones, and Uses Thereof
TW200800997A (en) 2006-03-22 2008-01-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP2010510317A (ja) 2006-11-20 2010-04-02 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー ジペプチジルペプチダーゼｉｖの阻害剤としての７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−５（６ｈ）−オンおよび関連二環式化合物、および方法
WO2009132980A1 (en) 2008-04-29 2009-11-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrimidinyl pyridone inhibitors of jnk.

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