CZ20022521A3

CZ20022521A3 - Pyridopyrimidinonové deriváty pro léčení neurodegenerativních onemocnění

Info

Publication number: CZ20022521A3
Application number: CZ20022521A
Authority: CZ
Inventors: Richard John Booth; Arindam Chatterjee; Thomas Charles Malone
Original assignee: Warner-Lambert Company
Priority date: 2000-01-27
Filing date: 2000-11-30
Publication date: 2003-02-12
Also published as: BR0017075A; IL150742A0; AU1808601A; CN1433417A; PE20011228A1; CO5280216A1; HUP0203803A3; AR029437A1; HN2001000012A; EP1255755A1; HUP0203803A2; US20040224958A1; JP2003523358A; PL357634A1; SV2002000287A; CA2394525A1; KR20020070520A; SK10772002A3; PA8510801A1; GT200100005A

Description

Předkládaný vynález se týká léčby neurodegenerativních onemocnění u savců pomocí podání sloučenin, které inhibují enzymy cyklin-dependentní kinasy. Vynález také poskytuje nové sloučeniny, které jsou použitelné v tomto způsobu.

t

Dosavadní stav techniky

Neurodegenerativní onemocnění jsou stavy charakterizované poruchou a dysfunkcí aktivity neuronů a mezi onemocnění společně spadající do kategorie neurodegenerativních onemocnění patří Alzheimerova nemoc (AD), Huntingtonova nemoc, Parkinsonova nemoc a amyotrofická laterální sklerosa.

Další stavy, které mohou být důsledkem degenerace funkce neuronů, jsou progresivní suprankleární obrna (PSP) a pronto-temporální demence spojená s Parkinsonovou nemocí (FTDP-17).

Neurodegenerativní onemocnění často doprovázejí stárnutí a tato onemocnění se stávají častějšími v celém světě se stárnutím populace nad 60 let. I přesto, že neurodegenerativní onemocnění postihují lidstvo mnoho let, zůstává základní příčina neznámá a neexistuje léčba vedoucí k vyléčení. Existuje několik činidel pro léčbu příznaků a fyzických efektů těchto onemocnění, ale obvykle jsou pouze marginálně účinné. Existuje potřeba nových a lepších činidel pro léčbu těchto ničivých onemocnění.

Nyní jsme objevili sloučeniny, které inhibují některé enzymy označované jako cyklin-dependentní kinasy (cdk) a )

které jsou použitelné pro léčbu neurodegenerativních onemocnění. Cyklin-dependentní kinasy jsou buněčné enzymy, které provádějí základní funkce v regulaci buněčného dělení a proliferace. Katalytické jednotky cyklin-dependentní kinasy, kterých bylo popsáno 9, jsou aktivovány různými podjednotkami známými jako cyklíny. Bylo identifikováno alespoň 16 savčích cyklinů, včetně cyklinu B/cdkl, cyklinu A/cdk2, cyklinu E/cdk3, cyklinu D/cdk4, a neuronálních cdk2líke kinasy známé jako cdk5. Cdk5, společně se svým mozkoVěspecifickým aktivátorovým proteinem známým jako p35/p25, podporuje fosforylací neuron-specifického proteinu asociovaného s mikrotubuly, který se označuje jako tau (Lew, et al, Trends Biochem. Sci., 1995; 20:33-37). Aberantní exprese cdk5 přispívá k neurodegenerativnímu onemocnění známému jako mnohočetná systémová atrofie (Nakamura, et al., J. Neuropathol. Exp. Neurol., 1998; 57:690). Tau protein byl dlouho spojován s hyperfosforylací při patoegnesi AD (Spillantini, et al., Trends. Neurosci., 1998; 21:428-433). Kromě amyloidových plaků jsou neurofibrilární vlákna primárním markérem AD, a hlavní složka neurofibrilárních vláken je substance známá jako párové helikální vlákno tau. Toto je filamentosní agregát hyperfosforylovaného tau. Abnormální aktivace protein kinas, zejména cyklindependentní kinasy 5 (cdk5), podporuje hyperfosforylací tau, a patologická aktivace cdk5 se zdá být hlavním faktorem přispívajícím k tvorbě hyperfosforylovaného tau.

Nyní jsme zjistili, že sloučeniny, které inhibují cyklindependentní kinasy, a zejména cdk5, jsou použitelné v léčbě neurodegenerativních onemocnění. Předmětem vynálezu je tedy způsob pro léčbu neurodegenerativních onemocnění u savců zahrnující podání účinného množství inhibitoru cdk.

·»- ' '·- '--«Η «-> -VSfc., í-ii . -νΐPodstata vynálezu

Předkládaný vynález poskytuje způsob léčby neurodegenerativních onemocnění u savců zahrnující podání účinného množství inhibitoru enzymu cyklin-dependentní kinasy. Ve výhodném provedení je cdk inhibitorem sloučenina, která inhibuje cdk5 více než jakýkoliv jiný cdk enzym. Jakýkoliv cdk inhibitor účinkuje ve způsobu podle předkládaného vynálezu, pokud inhibuje v nějakém rozsahu cdk5.

Ve výhodném provedení je sloučeninou podávanou podle předkládaného vynálezu pyridopyrimidinový nebo aminopyrimidinový cdk inhibitor. Takové sloučeniny jsou popsány ve WO 98/33798, US Patentech 5,952,342 a 5,733,913, které jsou zde uvedeny jako odkazy. Zejména výhodné cdk inhibitory jsou pyrido[2,3-d]pyrimidiny a 4-aminopyrimidiny vzorce I a II:

R—W kde:

W je NH, S, SO nebo SO2;

R¹ a R² jsou alkyl, cykloalkyl, substituovaný alkyl, substituovaný cykloalkyl, aryl a heteroaryl;

R³ znamená vodík, alkyl nebo halogen;

X znamená 0, S nebo NH;

R⁸ a R⁹ jsou nezávisle vodík, alkyl, alkoxy, halogen, amino a podobně;

a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Zejména výhodný způsob podle předkládaného vynálezu zahrnuje podáni sloučeniny vzorce III:

kde alkyl je přímý nebo rozvětvený C1-C6 alkyl, a R' a R jsou nezávisle vodík, hydroxy, halogen, nitro nebo CiCgalkoxy skupina. V jiném výhodném provedení jsou uvedené sloučeniny použity pro léčbu neurodegenerativních onemocnění vybraných ze skupiny zahrnující Alzheimerovu, Huntingtonovu a Parkinsonovu nemoc.

Podrobný popis vynálezu

Způsob léčby neurodegenerativních onemocnění podle předkládaného vynálezu zahrnuje podání účinného množství cdk inhibitoru majícího inhibiční aktivitu na cdk5 savci trpícímu neurodegenerativním onemocnění, který potřebuje takovou léčbu.

A.,

Termín cdk inhibitor, jak je zde použit, označuje jakoukoliv sloučeninu, která inhibuje alespoň padesát procent (50%) alespoň jednoho cdk enzymu v koncentraci (IC50) alespoň 5000 nanomolů (nM) při hodnocení ve standardním testu pro cyklin-dependentní kinasy. Výhodně mají cdk inhibitory podávané podle předkládaného vynálezu IC50 k cdk5 alespoň 500 nM.

Výhodné cdk inhibitory pro použití v předkládaném * vynálezu jsou sloučeniny vzorce I:

a jejich farmaceuticky přijatelné soli-, kde:

čárkovaná vazby představuje volitelnou dvojnou vazbu;

W znamená NH, S, SO nebo SO2;

X znamená 0, S nebo NH;

R¹ a R² jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující H, (CH₂)nAr, (CH2)nheteroaryl, (CH2) nheterocyklyl, C1-C10 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, C2-C10 alkenyl a C2-C10 alkynyl, kde n je 0, 1, 2, nebo 3, a (CH₂)nAr, (CH₂) nheteroaryl, alkyl, cykloalkyl, alkenyl a alkynylové skupiny jsou volitelně substituované až 5 skupinami vybranými ze skupiny zahrnující NR⁴R⁵,

N(0)R⁴R⁵, NR⁴R⁵R⁶Y, alkyl, fenyl, substituovaný fenyl, (CH2) nheteroaryl, hydroxy, alkoxy, fenoxy, thiol, thioalkyl, halogen, COR⁴, C02R⁴, CONR⁴R⁵, SO2NR⁴R⁵, S0₃R⁴, PO3R⁴, aldehyd, nitril, nitro, heteroaryloxy, T(CH₂)mQR⁴, T (CH₂) _mC-(CH₂)mQR⁴

C(0)T(CH₂)_mQR⁴, NHC(O)T(CH2)mQR⁴, T (CH2) mC (0) NR⁴NRS nebo T(CH2)mCO₂R⁴, kde každý m je nezávisle 1-6, T je O, S, NR⁴, N(O)R⁴, NR⁴R⁶Y nebo CR⁴R⁵, a Q je O, S, NR⁵, N(O)R⁵ nebo NR⁵R⁶Y;

R³ znamená H, alkyl, halogen, N0₂, NR⁴R⁵, COOR⁴, OR⁴, CN nebo CONR⁴R⁵;

R⁴ a R⁵ jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, C1-C6 alkyl, substituovaný alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, (CH₂)_nAr, C3-C10 cykloalkyl, heterocyklyl a heteroaryl, nebo tvoří R⁴ á R⁵ dohromady s dusíkem, na který jsou navázány, kruh obsahující 3 až 7 atomů uhlíku a uvedený kruh volitelně obsahuje 1, 2 nebo 3 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, substituovaný dusík, kysli a síru;

Když tvoří R⁴ a R⁵ společně s dusíkem, na který jsou anvázány, kruh, tak je uvedený kruh volitelně substituovaný 1 až 3 skupinami vybranými ze skupiny zahrnující OH, OR⁴, NR⁴R⁵, (CH2)mOR⁴, (CH2)_mNR⁴R⁵, T-(CH2)mQR⁴, CO-T- (CH2)mQR⁴,

NH (CO) T (CH₂) mQR⁴, T(CH2)mCO2R⁴ nebo T (CH2) _mCONR⁴R⁵;

R⁶znamená alkyl;

R⁸ a R⁹ jsou .nezávisle H, Ci-C₃alkyl, NR⁴R⁵, N(O)R⁴R⁵,

NR⁴R⁵R⁶Y, hydroxy, alkoxy, thiol, thioalkyl, halogen, COR⁴, C02R⁴, CONR⁴R⁵, SO2NR⁴R⁵, SO3R⁴, PO3R⁴, CHO, CN nebo N0₂; a Y je halogenový protiion.

Zejména výhodnou skupinou sloučenin vzorce I jsou sloučeniny výše uvedeného vzorce, kde X znamená 0.

Jinou výhodnou skupinou sloučenin jsou ty, kde W znamená

NH.

Výhodnou skupinou sloučenin vzorce I jsou sloučeniny výše uvedeného vzorce, kde X je 0 a R³je CH3 nebo H. Zejména ^A^^WřtteřiW^StoiAÍM^ř^SSífeS-*';’’ výhodnou skupinou jsou sloučeniny, kde X znamená 0 a R³znamená H.

Také výhodné jsou sloučeniny vzorce I, kde R⁸ a R⁹ jsou oba vodík.

Jinou výhodnou skupinou jsou sloučeniny vzorce I, kde X znamená 0 a R² znamená Et, Pr, i-pr, i-Bu, i-pentyl nebo cykloalkyl. Zejména výhodnou skupinou jsou sloučeniny, kde X znamená 0 a R² znamená i-pr nebo i-pentyl. *

Ještě další výhodnou skupinou jsou sloučeniny vzorce I, ^J kde X znaměná 0 a R¹ znamená fenyl. Jinou výhodnou skupinou jsou sloučeniny vzorce I, které mají jednu nebo víc z následujících strukturálních charakteristik: X znamená 0 a existuje dvojná vazba mezi Cs a Ce, R¹ znamená fenyl, volitelně substituovaný 4-piperazinylem (s nebo bez substituce), 4-(2-diethylaminoethoxy) nebo 4-=-(4methylpiperazin-l-yl) skupinou; a R² je rozvětvený alkyl nebo cykloalkyl, včetně isopropylu,’ cyklopentylu, cyklohexylu nebo norbornylu. Zejména výhodnou skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny, kde X znamená 0 a R¹ znamená fenyl substituovaný hydroxy, alkoxy, NR⁴R^S nebo T(CH2)mQR⁴, kde R⁴ a R⁵, T, m, a Q jsou všechny stejné, jak byly definovány výše. Ještě výhodnější skupinou jsou sloučeniny, kde X znamená 0 a R¹znamená fenyl substituovaný NR⁴R⁵ nebo T(CH2)_mQR⁴, kde R⁴ a R⁵,

T, m, a Q jsou všechny stejné, jak byly definovány výše.

Jinou výhodnou skupinou sloučenin vzorce I jsou ty, kde X znamená NH.

Nejvýhodnější sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají vzorec:

kde R² je stejný, jak byl definován výše, a Ar je fenyl, substituovaný fenyl nebo heteroaryl. Ideálně je R² alkyl, jako například ethyl, isopropyl, propyl, butyl nebo isopentyl, nebo cykloalkyl, jako například norbornyl, cyklohexyl nebo adamantyl. Nejvýhodnější Ar skupinou je fenyl, výhodně substituovaný 1, 2 nebo 3 skupinami vybranými ze skupiny zahrnující fenyl, chlor, brom, fluor, methyl, methoxy, hydroxy, hydroxymethyl, 2-diethylaminoethoxy, methoxykarbonylmethyl, karboxy, karboxymethyl, ethoxykarbonyl, nitro, 2-karboxyethyl, 2ethoxykarbonylethyl, NR⁴R⁵ a 0 (CH2) o-6NR⁴R⁵, kde R⁴ a R⁵ jsou stejné, jak byly definovány výše. Jinou výhodnou Ar skupinou je thiazolyl, například 2-thiazolyl, volitelně substituovaný fenylem, hydroxyfenylem nebo alkoxyfenylem.

Jinou skupinou cdk inhibitorů použitelných ve způsobu podle předkládaného vynálezu jsou'sloučeniny vzorce II:

kde:

čárkovaná vazby představuje dvojnou vazbu buď v trans, nebo v cis konfiguraci;

W je NH, S, SO nebo S0₂;

Z je COOR⁷, CN, CHO, CH2OR⁷, CH2NHR⁷, CONHR⁷ nebo COR⁷;

R¹ a R² jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující H, (CH₂)nPh, : ý _ ; , J, . . , (CH2)nheteroaryl, (CH2) nheterocyklus, C1-C10 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, C2-C10 alkenyl a C2-C10 alkynyl, kde n je 0, 1, 2, nebo 3, a (CH2)nPh, (CH2) nheteroarylová, alkylová, cykloalkylová, alkenylová a alkynylová skupina je volitelně substituovaná skupinou vybranou ze skupiny zahrnující NR⁴R⁵, N(O)R⁴R⁵, NR⁴R^sR⁶Y, fenyl, substituovaný fenyl, hydroxy, alkoxy, fenoxy, thiol, thioalkyl, halogen, COR⁴, CO2R⁴/ CONR⁴R⁵, SO2NR⁴R⁵, SO3R⁴, PO3R⁴, aldehyd, nitril, nitro, heteroaryloxy, T(CH2)mQR⁴, C (0) T (CH2)mQR⁴, NHC (0) T (CH2)mQR⁴, a T (CH2UCO2R⁴, kde m je 1 až 6, T je 0_r S, NR⁴, N(O)R⁴, NR⁴R⁶Y, nebo CR⁴R⁵, a Q je 0, S, NR⁵, N(O)R⁵, nebo NR⁵R⁶Y;

R³ znamená H nebo alkyl;

R⁴ a R⁵ jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, C1-C6 alkyl, substituovaný alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, (CH₂)_nPh, C3-C10 cykloalkyl a heteroaryl, nebo tvoří R⁴ a R⁵společně s dusíkem, na který jsou navázány, kruh mající 3 až 7 atomů uhlíku a který volitelně obsahuje 1, 2 nebo 3 heteroatomy vybráné ze skupiny zahrnující dusík, substituovaný dusík, kyslík a síru;

R⁶znamená alkyl;

Y znamená halogenový protiion;

R⁷ znamená H, nižší alkyl, nebo fenyl;

R⁸ a R⁹ jsou nezávisle H, Ci-C3alkyl, NR⁴R⁵, N(0)R⁴RS, NR⁴R⁵R⁶8, hydroxy, alkoxy, thiol, thioalkyl, halogen, COR⁴, CO2R⁴, CONR⁴R⁵, SO2NR⁴R⁵, SO3R⁴, PO3R⁴, CHO, CN nebo NO₂;

a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Výhodně mají sloučeniny vzorce II trans dvojnou vazbu mezi C5 a Ce, lépe s tím, že R¹ je fenyl, ještě lépe s tím, že jak R¹ je fenyl, tak R² znamená alkyl nebo cykloalkyl.

Také jsou výhodné sloučeniny vzorce II, kde R⁸ a R⁹ jsou oba vodík.

i )

Příklady NR⁴R⁵ skupiny jsou amino, methylamino, diisopropylamino, acetylamino, propionylamino, 3aminopropylamino, 3-ethylaminobutylamino, 3-di-npropylamino-propylamino, 4-diethylaminobutylamino a 3karboxypropionyl-amino skupiny. R⁴ a R⁵ mohou dohromady s dusíkem, na který jsou navázány, tvořit kruh obsahující 3 až 7 atomů uhlíku a

1, 2 nebo 3 heteroatpmy vybrané ze skupiny zahrnující dusík substituovaný dusík, kyslík a síru. Příklady takových cyklických NR⁴R⁵ skupin jsou pyrrolidinyl, piperazinyl, 4methylpiperazinyl, 4-benzylpiperazinyl, pyridinyl, piperazinyl, pyrazinal, morfolinyl a podobně.

Pokud není výslovně uvedeno jinak, mají následující výrazy tyto významy.

Alkyl znamená přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový radikál mající od 1 do 10 atomů uhlíku (pokud není uvedeno jinak) a znamená, například, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec.butyl, isobutyl, terč.butyl, npentyl, iso-pentyl, n-hexyl a podobně.

Halogen znamená fluor, chlor, brom a jod.

Alkenyl je přímý a rozvětvený uhlovodíkový radikál obsahující 2 až 6 atomů uhlíku a jednu dvojnou vazbu a znamená ethenyl, 3-buten-l-yl, 2-ethenylbutyl, 3-hexen-l-yl a podobně.

Alkinyl je přímý a rozvětvený uhlovodíkový radikál obsahující 2 až 6 atomů uhlíku a jednu trojnou vazbu a znamená ethinyl, 3-butin-l-yl, propynyl, 2-butin-l-yl, 3pentin-l-yl, a podobně.

- ·*> — >···« -v-·’ » ,~VAw«* z*^«5^“«S5Mt’^,tA«se«>iewí«%<»·,fc ·>>»>-.

Cykloalkyl je monocyklická nebo polycyklická uhlovodíková skupina, jako například cyklopropyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklodecyl, cyklobutyl, adamantyl, norpinanyl, dekalinyl, norbornyl, cyklohexyl a cyklopentyl. Takové skupiny mohou být substituované skupinami jako je hydroxy, keto a podobně. Mezi tyto skupiny patří také kruhy, ve kterých jsou 1-3 atomy uhlíku nahrazeny heteroatomem. Takové skupiny se označují jako heterocyklické skupiny, což znamená, že cykloalkylová skupina obsahuje alespoň jeden heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující 0, S nebo NR₂, a příklady takových skupin je oxiranyl, pyrrolidinyl, piperazinl, tetrahydropyran a morfolin.

Alkoxy je alkylová skupina uvedená výše vázaná přes kyslík, a příkladem takových skupin je methoxy, ethoxy, isopropoxy, terc.butoxy a podobně. Termín alkoxy skupina také označuje polyethery, jako je-O-(ΟΗ₂)-20-0Η3, a podobně.

Alkanoyl skupiny jsou alkyly vázané přes karbonyl, t,j, C1-C5-C(O)-Mezi takové skupiny patří formyl, acetyl, propionyl, butyryl a isobutyryl.

Acyl znamená alkylové nebo arylové (Ar) skupiny vázané přes karbonylovou skupinu, tj., R-C(0)-Termín acyl například zahrnuje C1-C6 alkanoyl, včetně substituované alkanoylová skupiny, kde alkylová část může být substituovaná NR⁴R⁵ nebo karboxylovou nebo heterocyklickou skupinou. Typickými acylovými skupinami jsou acetyl, benzoyl a podobně.

Alkylové, alkenylové, alkoxy a alkynylové skupiny popsané výše jsou volitelně substituované, výhodně 1 až 3 skupinami vybranými ze skupiny zahrnující NR⁴R⁵, fenyl, substituovaný fenyl, thioCi-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, hydroxy, karboxy, C1-C6 alkoxykarbonyl, halogen, nitril, cykloalkyl a 5-nebo 6členný karbocyklický kruh nebo heterocyklický kruh obsahující 1 nebo 2 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, substituovaný dusík, kyslík a síru. Substituovaný dusík znamená dusík s navázaným C1-C6 alkylem nebo (CH2)nPh, kde n je 1, 2 nebo 3. Také sem patří perhalogenové a polyhalogenové substituce.

Příklady substituovaných alkylových skupin zahrnují 2aminoethyl, pentachlorethyl, trifluormethyl, 2diethylaminoethyl, 2-dimethylaminopropy1, ethoxykarbonylmethyl, 3-fenylbutyl, methanylsulfanylmethyl, methoxymethyl, 3-hydroxypentyl, 2-karboxybutyl, 4chlorbutyl, 3-cyklopropylpropyl, pentafluorethyl, 3morfolinopropyl, piperazinylmethyl a 2-(4methylpiperazinyl)ethyl.

Příklady substituovaných alkynylových skupin zahrnují 2methoxyethinyl, 2-ethylsulfanyethinyl, 4-(1-piperazinyl)-3(butynyl), 3-fenyl-5-hexinyl, 3-diethylamino-3-butynyl, 4chlor-3-butynyl, 4-cyklobutyl-4-hexenyl a podobně.

Typické substituované alkoxy skupiny jsou aminomethoxy, trifluormethoxy, 2-diethylaminoethoxy, 2ethoxykarbonylethoxy, 3-hydroxypropoxy, 6-karboxhexyloxy a podobně.

Dále, příklady substituovaných alkylových, alkenylových a alkynylových skupin zahrnují dimethylaminomethyl, karboxymethyl, 4-dimethylamino-3-buten-l-yl, 5ethylmethylamino-3-pentyn-l-yl, 4-morfolinobutyl, 4tetrahydropyrimidylbutyl, 3-imidazolidin-l-ylpropyl, 4tetrahydrothiazol-3-yl-butyl, fenylmethyl, 3chlorfenylmethyl, a podobně.

Termíny Ar a aryl označují nesubstituované a substituované aromatické skupiny. Heteroarylové skupiny mají 4 do 9 atomů v kruhu, z nichž 1 až 4 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující 0, S a N. Výhodné heteroarylové skupiny mají 1 nebo 2 heteroatomy v 5-nebo 6-členém aromatickém kruhu. Mono-a bicyklické aromatické kruhové systémy také spadají do definice termínů aryl a heteroaryl. Typickými arylovými a heteroarylovými skupinami jsou fenyl,

3-chlorfenyl, 2,6-dibromfenyl, pyridyl, 3-methylpyridyl, benzothienyl, 2,4,6-tribromofenyl, morfolinyl, indolyl, benzotria?;olyl, indazolyl, 4-ethylbenzotbienyl, furanyl,

3,4-diethylfuranyl, naftyl, 4,7-dichlornaftyl, pyrrol, pyrazol, imidazol, thiazol a podobně.

Výhodnými Ar skupinami jsou fenyl a fenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 skupinami nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující alkyl, alkoxy, thio, thioalkyl, halogen, hydroxy,-COOR⁷, trifluormethyl, nitro, amino skupinu vzorceNR⁴R⁵, a T (CH₂)mQR⁴ nebo T (CH2)mCO2R⁴, kde m je 1 až 6, T je 0, S, NR⁴, N(O)R⁴, NR⁴R⁶Y, nebo CR⁴R⁵, Q je 0, S, NR⁵, N(O)R⁵, nebo NR⁵R⁶Y, kde R⁴ a R⁵ jsou stejné, jak byly definovány výše, a R⁷ je alkyl nebo substituovaný alkyl, například methyl, trichlorethyl, difenylmethyl,- a podobně. Alkylové a alkoxy skupiny mohou být substituované stejně, jak bylo definováno výše. Typickými skupinami jsou karboxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkoxy a alkoxyalkyl.

Sloučeniny použité v předkládaném vynálezu mohou existovat v nesolvátovaných, stejně jako vsolvátovaných formách, včetně hydratovaných forem. Obecně, solvatované formy, včetně hydratovaných forem, jsou rovnocenné nesolvatovaným formám a spadají do rozsahu předkládaného vynálezu.

Sloučeniny vzorce I a II mohou dále tvořit jak farmaceuticky přijatelné přípravky obsahující soli, včetně adičních solí s kyselinami a/nebo bázemi, rozpouštědly a Noxidy sloučenin vzorce I a/nebo II. Předkládaný vynález také poskytuje farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu vzorce I a/nebo II společně s farmaceuticky přijatelným nosičem, ředidlem nebo přísadou. Všechny takové formy mohou být použity ve způsobech podle předkládaného vynálezu.

Mezi farmaceuticky přijatelné adiční soli sloučeniny vzorce I a II s kyselinami patří solí odvozené od anorganických kyselin, jako j e kyselina chlorovodíková, dusičná, fosforečná, sírová, bromovodíková, jodovodíková, fosforečná a podobně, stejně jako od organických kyselin, jako jsou alifatické ittono-a dikarboxylové kyseliny, fenylsubstituované alkanové kyseliny, hydroxy-alkanové kyseliny, alkandioové kyseliny, aromatické kyseliny, alifatické a aromatické sulfonové kyseliny, atd. Mezi takové soli tedy patří sírany, pyrosírany, kyselé sírany, siřičitany, kyselé siřičitany, dusičnany, fosforečnany, monohydrogenfosforečnany, dihydrogenfosforečnany, metafosforečnany, pyrofosforečnany, chloridy, bromidy, jodidy, acetáty, proplonáty, kapryláty, isobutyráty, oxaláty, malonáty, succináty, suberáty, sebakáty, fumaráty, maleáty, mandeláty, benzoáty, chlorbenzoáty, methylbenzoáty, dinitrobenzoáty, ftaláty, benzensulfonáty, toluensulfonáty, fenylacetáty, citráty, laktáty, maleáty, vinany, methansulfonáty, a podobně. Také sem patří soli aminokyselin, jako jsou argináty, glukonáty, galakturonáty a podobně; see, například, Berge, et al., Farmaceutický Salts, J. of Farmaceutický Science, 1977; 66: 1-19.

S^i.WíMH^ĚÍwfeřWSA^A''

Adiční soli bazické sloučeniny s kyselinou se připlaví kontaktování Volné baze s dostatečným množství vybrané kyseliny za zisku soli. Volní baze může být regenerovaná kontaktováním soli s baží a izolováním volné baze běžným způsobem. Volná baze se liší od soli v některých fyzikálních vlastnostech, jako je rozpustnost v polárních rozpouštědlech, ale jinak jsou soli pro účely předkládaného vynálezu ekvivalentní volným bažím.

Farmaceuticky přijatelné bazické adiční soli se připraví s kovy nebo aminy, jako jsou hydroxidy alkalických kovů a kovů alkalických zemin, nebo organické aminy. Příklady kovů používaných jako kationty jsou sodík/ draslík, hořčík, vápník a podobně. Příklady vhodných aminů jsou N,N'dibenzylethylendiamin, chlorprokain, cholin, diethanolamin, ethylenediamin, N-methylglukamin a prokaine; viz, například, Berge, et al., výše.

Adiční soli kyselé sloučeniny s baží se připraví kontaktování volné kyseliny s dostatečným množství vybrané baze za zisku soli. Volnákyselina může být regenerovaná kontaktováním soli s kyselinou a izolováním, volné kyseliny běžným způsobem. Volná kyselina se liší od soli v některých fyzikálních vlastnostech, jako je rozpustnost v polárních rozpouštědlech, ale jinak jsou soli pro účely předkládaného vynálezu ekvivalentní volným kyselinám.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny a podávány v různých orálních a parenterálních dávkových formách, včetně transdermálního a rektálního podání. Cdk inhibitor podávaný savci trpícímu neurodegenerativním onemocněním musí být podávaný v účinném množství, což je množství, které způsobí zlepšení neurodegenerativního onemocnění a/nebo příznaků spojených s takovým onemocněním. Odborníkům v oboru bude jasné, že následující dávkové formy mohou obsahovat aktivní složku, buď sloučeninu vzorce I a/nebo II, nebo příslušnou farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát sloučeniny vzorce I a/nebo II.

Pro přípravu farmaceutických prostředků s cdk inhibitory mohou být farmaceuticky přijatelnými nosiči buď pevné, nebo kapalné nosiče. Pevné přípravky zahrnují prášky, tablety, pilulky, kapsle, váčky s práškem, čípky a volné granule. Pevným nosičem může být jedna nebo více substancí, které mohou také účinkovat jako ředidla, chuťová korigens, pojivá, konzervační činidla, činidla podporující- rozpadavost tablet nebo enkapsulační materiál.

V práškách je nosičem, jemně dělený pevný materiál, jako je talek nebo škrob, který je ve směsi s jemně dělenou aktivní složkou. V tabletách je aktivní složka smísena s nosičem majícím nezbytné vazebné vlastnosti ve vhodném poměru směs se potom lisuje na tablety vhodného tvaru a velikosti.

Prostředky podle předkládaného vynálezu výhodně obsahují od přibližně 5% do přibližně 70% nebo více aktivní ' sloučeniny. Mezi vhodné nosiče patří uhličitan hořečnatý, magnesium-stearát, talek, cukr, laktosa, pektin, dextrin, škrob, želatina tragant, methylcelulosa, karboxymethylcelulosa sodná, vosky s nízkou teplotou tání, kakaové máslo a podobně. Výhodnou formou pro orální podání jsou kapsle, které obsahující přípravek aktivní sloučeniny s enkapsulačním materiálem jako nosičem za vzniku kapsle, ve které je aktivní složka - s nebo bez dalších nosičů obklopena nosičem, který je tak v asociaci s aktivní složkou. Podobnými prostředky jsou váčky s práškem a ; · - > > >’ '. ι pastilky. Tablety, prášky, kapsle, pilulky, váčky s práškem a pastilky mohou být také použity jako pevné dávkové formy pro orální podání.

Pro přípravu čípků se vosky s nízkou teplotou tání, jako je směs glyceridů mastných kyselin nebo kakaové máslo, nejprve roztavena a aktivní složka se homogenně disperguje v tavenině, například míšením. Roztavená homogenní směs se potom nalije do forem běžné velikosti, nechá se vychladnout a tím ztuhne.

Mezi kapalné prostředky patří roztoky, suspenze a emulze, jako jsou roztoky, vody nebo vody/propylenglykohu. Pro parenterální injekce mohou být kapalné přípravky připraveny v roztoku s vodným roztokem polyethylenglykolu, isotonickým salinickým roztokem, 5% vodným roztokem glukosy, a podobně. Vodné roztoky vhodné pro orální podání mohou být připraveny rozpuštěním aktivní složky ve vodě a přidáním vhodných barviv, chuťových korigens, stabilizačních činidel a zahušťovacích činidel. Vodné suspenze vhodné pro orální podání mohou být připraveny dispergováním jemně dělené aktivní složky ve vodě a smísením s viskozním materiálem, jako jsou přirozené nebo syntetické klovatiny, pryskyřice, methylcelulosa, karboxymethylcelulosa sodná, nebo jiná známá suspendační činidla.

Vynález také zahrnuje pevné přípravky, které jsou určeny pro přeměnu - těsně před použitím - na kapalné přípravky pro orální podání. Mezi takové kapalné formy patří roztoky, suspenze a emulze. Tyto prostředky mohou obsahovat, kromě aktivní složky, barviva, chuťová korigens, stabilizační činidla, pufry, umělá a přírodní sladidla, disperzní činidla, zahušťovací činidla, solubilizační činidla a podobně. Vosky, polymery, mikročástice a podobně mohou být použity pro přípravu dávkových forem se zpomaleným uvolňováním. Pro uvolňování aktivní sloučeniny po dlouhou dobu mohou být použity také osmotické pumpy.

Farmaceutické přípravky pro použití v předkládaném vynálezu jsou výhodně ve formě dávkových jednotek. V takové formě je přípravek rozdělen do jednotlivých dávek obsahujících vhodná množství aktivní složky. Dávkovou jednotkou může být balený prostředek, balení obsahující diskrétní množství přípravku, jako jsou balené tablety, kapsle, prášky ve fiolách nebo ampulích. Dávkovou jednotkou mohou být také kapsle, tablety, váčky s práškem nebo pastilky samotné, nebo může být použito vhodného počtu jakékoliv z těchto forem.

Terapeuticky účinná dávka sloučeniny vzorce I a/nebo vzorce II bude obvykle od přibližně 1 mg do přibližně 100 mg/kg tělesné hmotnosti a den. Typická dávka pro dospělého bude od přibližně 50 mg do přibližně 800 mg na den. Množství aktivní složky v dávkové jednotce může být různé od přibližně 0,1 mg do přibližně 500 mg, výhodně od přibližně 0,5 mg do 100 mg, podle způsobu aplikace a účinnosti aktivní složky. Prostředek může, pokud je to vhodné, také obsahovat jiná kompatibilní terapeutická činidla. Jedinci, který potřebuje léčbu sloučeninou vzorce I a/nebo II, se podává dávka od přibližně 500 mg na den, buď v jedné dávce nebo rozděleně do více dávek během 24 hodin.

Následující sloučeniny ilustrují specifická provedení předkládaného vynálezu, a sloučeniny uvedené dále patří mezi výhodné sloučeniny použitelné při léčbě neurodegenerativních onemocnění:

8-(3-fenoxy-benzyl)-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3-d]J?yrimidin7-on;

8- (2-cyklopropyl-ethyl) -2-f enylamino-8H-pyrido [2,3d] pyrintidin-7-on;

8-(2-naftalen-2-yl-ethyl)-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on;

8-(3,5-dimethoxy-benzyl) -2-fenylamino-8H-pyrido [2,3d]pyrimidin-7-on;

8-hex-2-ynyl-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(4-methylsulfanyl-benzyl)-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on;

8-(3,3-dimethyl-butyl)-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on;

8- (2-fenethyl-benzyl) -2-fenylamino-8H-pyrido [2,3-d] pyrimidin 7-on; .......

8-(2-ethyl-hexyl)-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7on;

8-cyklohex-3-enymethyl-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3d] pyrimidin-7-on;

8-bicyklo[2.2.1]hept-2-ylmethyl-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3d]-pyrimidin-7-on; —

8-(4-chlor-2-nitro-benzyl)-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3d ] pyr imidin-7-on;

8-(3-ethyl-oxetan-3-ylmethyl)-2-fenylamino-8H-pyrido[2_r3d]-pyrimidin-7-on;

8-[2-(2-methoxy-ethoxy)-ethyl]-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3d]-pyrimidin-7-on;

8- (2,2,3,3,3-pentafluor-propyl) -2-fenylamino-8H-pyrido [2,3d]-pyrimidin-7-on;

2-fenylamino-8-(tetrahydro-furan-2-ylmethyl)-8H-pyrido[2,3d]-pyrimidin-7-on;

8-(3-methyl-but-2-enyl)-2~fenylamino-8H-pyrido[2,3d] pyrimidin-7-on;

8-[2-(4-terc.butyl-fenoxy)-ethyl]-2-fenylamino-8Hpyrido [2,3-d]-pyrimidin-7-on;

8-(4-ethyl-benzyl)-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin7-on;

8-(2-fenoxy-ethyl)-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7on;

8-(2-methyl-allyl)-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7on;

8- (3-methyl-benzyl)-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin7-on;

8-(4-methyl-benzyl)-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3 d]pyrímidin7-on;

8- (2-butoxy-ethyl) -2-fenylamino-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7on;

2-fenylamino-8-(2,2,2-trifluorethyl)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on;

2-fenylamino-8-(2-thiofen-2-yl-ethyl)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on;

8-benzo [1,3]dioxol-5-ylmethyl-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3] pyrimidin-7-on;

8-cyklohexylmethyl-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin7-on;

8- (2-ethoxy-ethyl) -2-f enylamino-8H-pyrido [2,3-d]pyrimidin-7on;

2-fenylamino-8-thiofen-2-ylmethyl-8H-pyrido [2,3-d] pyrimidin7-on;

8-furan-2-ylmethyl-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin7-on;

8-(3-fenyl-allyl)-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7on;

8-furan-3-ylmethyl-2-fenylamino-8H-pyrido [2,3-d]pyrimidin7-on;

8- (3-methoxy-propyl)-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on;

8- (3-methyl-bicyklo[2.2.1]hept-2-ylmethyl)-2-fenylamino-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-fenylamino-8-(3-fenyl-prop-2-ynyl)-8H-pyridó[2,3d]pyrimidin-7-on;

8-(2-methyl-3-oxo-butyl)-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on;

8-[bis-(4-fluor-fenyl) -methyl]-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3-d] pyrimidi n-7-on;

8- [cyklopropyl-(4-fluor-fenyl) -methyl]-2-fenylamino-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(isopropyl-cyklohexyl)-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on;

8-(2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7-dodekafluor-l,1-dimethylheptyl) -2-fenylamino-8H-pyrido [2,3-d] pyrimidin-7-on;

2-fenylamino-8-(1 ,7,7-trimethyl-bicykló[2.2. l]hept-2-yl)8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-fenylamino-8-(2,2,2-trifluor-l-fenyl-ethyl)-8Hpyrido [2,3-d] -pyrimidin-7-on;

2-fenylamino-8-(2,2,2-trichlor-l-fenyl-ethyl)-8Hpyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on;

8-(2,3-dimethyl-cyklohexyl)-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3d] pyrimidin-7-on;

2-fenylamino-8-(tetrahydro-pyran-4-yl)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on;

8-cyklohex-2-enyl-2-fenylamino-8H-pyrido [2,3-d] pyrimidin-7on;

2-fenylamino-8-(1,3,3-trimethyl-bicyklo[2.2.1]-hept-2-yl)8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-yl-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3d]-pyrimidin-7-on;

8-(l-naftalen-2-yl-ethyl)-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3d] pyrimidin-7-on;

8-(l-methyl-2-fenyl-ethyl)-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on;

8-(2,5-dimethyl-cyklohexyl)-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3d} pyrimidin-7 -on;

8-(4-sec.butyl-cyklohexyl)-2-fenylamino-8H-pyrido[2, 3d]pyrimidin-7-on;

8-cyklohex-3-enyl-2-fenylamino-8H-pyrido[2, 3-d]pyrimidin-7on;

8-indan-l-yl-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(2-isopropyl-5-methyl-cyklohexyl)-2-fenylamino-8Hpyrido[2,3-d] -pyrimidin-7-on;

8-(l-naftaleh-2-yl-ethyl)-2-fenylarnino-8H-pyrido[2, 3djpyr ixnidin-7-on;

8-(2,6-dimethyl-cyklohexyl)-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on;

8-(5-isopropyl-2-methyl-cyklohexyl)-2-fenylamino-8Hpyrido[2,3-d] -pyrimidin-7-on;

8-(l-methyl-pent-2-ynyl)-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on;

8-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on;

8-(l-methyl-2,2-difenyl-ethyl)-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3d]-pyrimidin-7-on;

8-[1-(4-methoxy-fenyl)-ethyl]-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-fenylamino-8-(1,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)-8Hpyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on;

2-fenylamino-8-(1-p-tolyl-ethyl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin7-on;

8-adamantan-2-yl-2-fenylamiao-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7on;

8-(l-methyl-but-3-ynyl)-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on;

8-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-2-fenyiamino-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on;

,\,

8-(1-cyklohexyl-ethyl)-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on;

8-dicyklohexylmethyl-2-f enylamin-8H-pyrido [2,3-d] pyrimidin-7on;

2-f enylamino-8- (fenyl-o-tolyl-methyl) -8H-pyrido [2,3d]pyrimidin-7-on;

8-[1-(3,4-dichlor-fenyl)-ethyl]-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3d]-pyrimidin-7-on;

8- (1-methyl-hexyl) -2-fenylamino-8H-pyrido [2,3-d]pyrimidin7-on;

8-indan-2-yl-2-fenylanu.no-8H-pyrido [2,3-d]pyrimidin-7-on;

8- [1- (2-brom-f enyl) -ethyl] -2-fenylamino-8H-pyrido [2,3d]pyrimidin-7-on;

8- (2-methoxy-l-methyl-ethyl)-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(l-methyl-2-fenyl-ethyl)-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on;

8- (1-ethyl-propyl) -2-fenylamino-8H-pyrido [2,3-d] pyrimidin7-on;

8-(4-isopropyl-cyklohexyl)-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on;

8-acenaf ten-l-yl-2-f enylamino-8H-pyrido [2,3-d]pyrimidin-7-on; 8- (2-oxo-cyklohexyl) -2-fenylamino-8H-pyrido[2,3-d] pyrimidin7-on;

2-fenylamino-8-(1,2,3,4-tetrahydro-naftalen-l-yl)-8Hpyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on;

8- (1-methyl-heptyl) -2-fenylamino-8H-pyrido [2,3-d]pyrimidin7-on;

2-fenylamino-8-[fenyl-(2-trifluormethyl-fenyl)-methyl]-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-f enylamino-8 - (1,7,7-trimethyl-bicyklo [2.2.1] hept-2-yl) 8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8- (1, l-dioxo-tetrahydro-l-ó⁶-thiofen-3-yl) -2-fenylamino-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8- (1 -bifenyl-yl-ethyl) -2-fenylamino-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on;

8-(3-methyl-cyklohexyl)-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on;

8-benzhydryl-2-fenylamino-8H-pyrido [2,3-d] pyrimidin-7-on; 2-fenylamino-8-(9H-xanthen-9-yl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin7-on;

8-(l-pentyl-prop-2-ynyl)-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on;

8-(oktahydro-inden-5-yl)-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on;

2-fenylamino-8-(2-fenyl-cyklohexyl)-8H-pyridq[2,3d]pyrimidin-7-on;

8-(3,5-dimethyl-cyklohexyl)-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3d] pyrimidin-7-on;

8-(4-terc.butyl-cyklohexyl)-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on;

8-(2-raethyl-cyklohexyl)-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3d] pyrimidin-7-on;

8-[3-fénoxy-l-(2-fenoxy-ethyl)-propyl]-2-fenylamino8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(1-cyklohexyl-propyl)-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on;

8-(l-ethyl-prop-2-ynyl)-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on;

2-fenylamino-8-(1-fenyl-heptyl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7on;

8-[(4-methoxyfenyl)-pyridin-2-yl-methyl]-2-fenylamino-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-bicyklohexyl-yl-2-fenylamino-8H-pyrido [2,3-d]pyr imidin-7 on;

8-(4-methyl-cyklohexyl)-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on;

8-cyklohexyl-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(cyklohexyl-fenyl-methyl)-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3d] -pyrimidin-7-on;

2-fenylamino-8- (1-f enyl-propyl) -8H-pyrido [2,3-d] pyrimidin7- on;

2-fenylamino-8-(l-fenyl-prop-2-ynyl)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on;

2-fenylamino-8-(2-fenyl-[1,3]dioxan-5-yl)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on;

2-fenylamino-8-(2,2,2-trifluor-l-trifluoromethylethyl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-(7-oxo-2-fenylamino-7H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-8-yl)propionitril;

8- cyklooktyl-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; ff-(dekahydro-naftalen-2-yl)-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3d]-pyrimidin-7-on;

8-(9H-fluoren-9-yl)-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3-d] pyrimidin7-on;

8-[4- (1,1-dimethyl-propyl) -cyklohexyl]-2-f enylamino-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-[ (10, ll-dihydro-5H-dibenzo[a,b]cyklohepten-5-yl)-2fenylamino-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-fenylamino-8-(2,2,2-trichlor-l-(4-fluor-fenyl)-ethyl]-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-fenylamino-8-(3,3,5-trimethyl-cyclohexyl)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(3-fenoxy-benzyl)-2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)8H-pyrido[2,3-]-pyrimidin-7-on;

8-(2-cyklopropyl-ethyl)-2-(4-piperazin-l-ylfenylamino) -5H-pyrido[2,3-]pyrimidin-7-on;

8-(2-naftalen-2-yl-ethyl)-2-(4-piperazin-l-ylfenylamino) -8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(3,5-dimethoxy-benzyl)-2-(4-piperazin-l-ylfenylamino) -8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-hex-2-ynyl-2-(4-piperazin-l-yl-feriylamino)-8Hpyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on;

8-(4-methylsulfanyl-benzyl)-2-(4-piperazin-l-ylfenylamino) -8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(3,3-dimethyl-butyl)-2-(4-piperazin-l-ylfenylamino) -8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(2-fenethyl-benzyl)-2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(2-ethyl-hexyl)-2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on;

8-cyklohex-3-enylmethyl-2-(4-piperazín-l-ylfenylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-bicyklo[2.2.1]hept-2-ylmethyl-2-(4-piperazin-l-ylfenylamino) -8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(4-chlor-2-nitro-benzyl)-2-(4-piperazin-l-ylfenylamino) -8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on:

8-(3-ethyl-oxetan-3-ylmethyl)-2-(4-piperazin-l-ylfenylamino) -8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-[2-(2-methoxy-ethoxy)-ethyl]-2-(4-piperazin-l-ylfenylamino) -8H-pyr-ido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(2,2,3,3,3-pentafluor-propyl)-2-(4-piperazin-i-ylfenylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-8-(tetrahydro-furan-2ylmethyl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(3-methyl-but-2-enyl)-2-(4-piperazin-l-ylfenylamino) -8H-pyrido[2,3-]pyrimidin-7-on;

8-[2-(4-terc.butyl-fenoxy)-ethyl]-2-(4-piperazin-l-ylfenylamino) -8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8- (4-ethyl-benzyl)-2-(4-piperazin4-yl-fenylamino)-8Hpyrido [2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(2-fenoxy-ethyl)-2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on;

8-(2-methyl-allyl)-2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on; .

8-(3-methyl-benzyl)-2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on;

8-(4-methyl-benzyl)-2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on;

8-(2-butoxy-ethyl)-2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-8Hpyrido [2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-8-(2,2,2trifluorethyl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2- (4-piperazin-l-yl-fenylamino)-8-(thiofen-2-ylethyl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-benzo[1,3]dioxoI-5-ylmethyl-2-(4-piperazin-l-ylfenylamino) -8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

3- cyklohexylmethyl-2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(2-ethoxy-ethyl)-2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on;

2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-8-thiofen-2-ylmethyl8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-furan-2-ylmethyl-2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on;

8-(3-fenyl-allyl)-2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on;

8-furan-3-ylmethyl-2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)8Ll-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on;

8-(3-methoxy-propyl)-2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(3-methyl-bicyklo[2.2.1]hept-2-ylmethyl)-2-(4piperazin-l-ylfenylamino) -8H-pyrido [2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(3-fenyl-prop-2-ynyl)-2-(4-piperazin-l-ylfenylamino) -8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(2-methyl-3-oxo-butyl)-2-(4-piperazin-l-yl28 fenylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-[bis-(4-fluor-fenyl)-methyl]-2-(4-piperazin-l-ylfenylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-[cyklopropyl-(4-fluor-fenyl)-methyl]-2-(4-piperazin

1-ylfenylamino) -8H-pyrído [2,3-d].pyrimidin-7-on;

8-(2-isopropyl-cyklohexyl)-2-(4-piperazin-l-ylfenylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(2,2,3,3,4,4, S, 5, 6,6,7,7-dodekafluor-1,1-dimethylheptyl)-2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on;

2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-8-(1,7,7-trimethylbicyklo[2.2.l]hept-2-yl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-8-(2,2,2-trifluor-lfenyl-ethyl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-8-(2,2,2-trichlor-lfenyl-ethyl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(2,3-dimethyl-cyklohexyl)-2-(4-piperazin-l-ylfenylamino) -8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-8-(tetrahydro-pyran-4yl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-cyklohex-2-enyl-2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on;

2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino}-8-(1,3,3-trimethylbicyklo [2.2.1] hept-2-yl) fSH-pyrido [2,3-d] pyrixnidin-7-on;

8-bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-yl-2-(4-piperazin-l-ylfenylamino) -8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(l-naftalen-2-yl-ethyl)-2-(4-piperazin-l-ylfenylamino) -8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(l-methyl-2-fenyl-ethyl)-2-(4-piperazin-l-ylfenylamino) -8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(2,5-dimethyl-cyklohexyl)-2-(4-piperazin-l-ylfenylamino) -8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(4-sec.butyl-cyklohexyl)-2-(4-piperazin-l-ylfenylamino) -8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-cyklohex-3-enyl-2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-indan-l-yl-2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on;

8-(2-isopropyl-5-methyl-cyklohexyl)-2-(4-piperazin-lyl-fenylamino) -8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on;

8-(l-naftalen-2-yl-ethyl)-2-(4-piperazin-l-ylfenylamino }-8H-pyrido(2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(2,6-dimethyl-cyklohexyl)-2-(4-piperazin-l-ylfenylamino) -8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(5-isopropyl-2-methyl-cyklohexyl)-2-(4-piperazin-lyl-fenylamino) -8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on;

8-(l-methyl-pent-2-ynyl)-2-(4-piperazin-l-ylfenylamino) -8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-2-(4-piperazin-l-ylfenylamino) -8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(l-methyl-2,2-difenyl-ethyl)-2-(4-piperazin-l-ylfenylamino) -8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-[1-(4-methoxy-fenyl)-ethyl]-2-(4-piperazin-l-ylfenylamino) -8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-8-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino) -8-(1-p-tolyl-ethyl)-8Hpyrido[2, 3-d]-pyrimidin-7-on;

8-adamantan-2-yl-2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(l-methyl-but-3-ynyl)-2-(4-piperazin-l-ylfenylamino) -8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(1-cyklohexyl-ethyl)-2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-dicyklohexylmethyl-2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8- (fenyl-o-tolyl-methyl) -2- (4-piperazin-l-yl_fenylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-[1-(3,4-dichlor-fenyl)-ethyl]-2-(4-piperazin-l-ylfenylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-[1-methyl-hexyl)-2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-indan-2-yl-2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-[1-(2-brom-fenyl)-ethyl]-2-(4-piperazin-l-ylfenylamino) -8H-pyrido [2 , 3-d]pyrimidin-7-on;

8-(2-methoxy-l-methyl-ethyl)-2-(4-piperazin-l-ylfenylamino) -8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(1-ethyl-propyl)-2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-8H pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on;

8-(4-isopropyl-cyklohexyl)-2-(4-piperazin-l-ylfenylamino) -8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-acenaften-l-yl-2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on;

8-(2-oxo-cyklohexyl)-2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2- (4-piperazin-l-yl-fenylamirio) -8- (1,2,3,4-tetrahydro naftalen-l-yl)8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(1-methyl-heptyl)-2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on;

8-[fenyl-(2-trifluormethyl-fenyl)-methyl]-2(4piperazin-l-yl-fenylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-8-(1,7,7-trimethylbicyklo[2.2.1]hept-2-yl)-8H-pyrído[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8- (1, l-dioxo-tetrahydro-ó⁶-thiofen-3-yl) -2- (4piperazin-4-ylfenylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(l-bifenyl-4-yl-ethyl)-2-(4-piperazin-l-yl31 '··.,' , 1 . ;, fenylamino)-8H-pyrído[2,3-d]pyrimidín-7-on;

8-(3-methyl-cyklohexyl)-2-(4-piperazin-l-ylfenylamino) -8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-benzhydryl-2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on;

2- (4-piperazin-l-yl-fenylamino) -8-_(9H-xanthen-9-yl) 8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on;

8- (l-pentyl-prop-2-ynyl) -2-.(4-piperazin-l-ylfenylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(oktahydro-inden-5-yl)-2-(4-piperazin-l-ylfenylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(2-fenyl-cyklohexyl)-2-(4-piperazin-l-ylfenylamino) -8H-pyrido [2, 3-d] pyrimidin-7-on;

8-(3,5-dimethyl-cyklohexyl)-2-(4-piperazin-l-ylfenylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(4-terc.butyl-cyklohexyl)-2-(4-piperazin-l-ylfenylamino) -8H-pyrido [2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(2-methyl-cyklohexyl)-2-(4-piperazin-l-ylfenylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-[3-fenoxy-l-(2-fenoxy-ethyl)-propyl]-2-(4-piperazin1-ylfenylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(1-cyklohexyl-propyl)-2-(4-piperazin-l-ylfenylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(l-ethyl-prop-2-ynyl)-2-(4-piperazin-l-ylfenylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(1-fenyl-heptyl)-2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-[(4-methox-fenyl)-pyridin-2-yl-methyl]-2-(4piperázin-l-ylfenylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-bicyklohexyl-4-yl-2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-5Hpyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on;

8-(4-methyl-cyklohexyl)-2-(4-piperazin-l-ylfenylamino) -8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-cyklohexyl-2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-8H32 pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on;

8-(1-fenyl-propyl)-2-(4-píperazin-l-yl-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(l-fenyl-prop-2-ynyl)-2-(4-piperazin-l-ylfenylamíno)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(2-fenyl- [1,3]dioxan-5-yl)-2-(4-piperazin-l-ylfenylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-8-(2,2,2-trifluor-1trifluormethyl-ethyl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-[7-OXO-2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-7H-pyrido[2,3d]pyrimidin-8-yl]-propionitril;

8-cyklooktyl-2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on;

8-(dekahydro-naftalen-2-yl)-2-(4-piperazin-l-ylfenylamino-8H-pyrido[2, 3-d]pyrimidin-7-on;

8-(9H-fluoren-9-yl)-2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8—[4— (1,1-dimethyl-propyl)-cyklohexyl]-2- (4-piperazin-lyl-fenylamino) -8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklóhepten-5—yl)-2-(4piperazin^-l-ylfenylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-8-[2,2,2-trichlor-l-(4fluor-fenyl)-ethyl]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-8-(3,3,5-trimethylcyklohexyl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-[4-(4-methyl-piperazin-l-yl)-fenylamino]-8-(3-fenoxybenzyl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8- (2-cyklopropyl-ethyl) —2—[4— (4-methyl-piperazin-l-yl) f enyl amino]-8 H-pyrido [ 2,3-d] pyrimidin-7-on;

2-[4-(4-methyl-piperazin-l-yl)-fenylamino]-8-(2naftalen-2-ylethyl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(3,5-dimethoxy-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-lyl) -fenylamino] -8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-hex-2-ynyl-2-[4-(4-methyl-piperazin-l-yl)fenylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2- [4¹- (4-methyl-piperazin-l-yl) -fenylamino] -8- (4methylsulfanyl benzyl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin7-on;

2-[4-(4-methyl-piperazin-l-yl)-fenylamino]-8-(4methylsulfanylbenzyl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(3,3-dimethyl-butyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-l-yl)fenylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-[4-(4-methyl-piperazin-l-yl)-fenylamino]-8-(2fenethyl-benzyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(2-ethyl-hexyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-l-yl)fenylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-cyklohex-3-enylmethyl-2-[4-(4-methyl-piperazin-l-yl)fenylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-bicyklo[2.2.1]hept-2-ylmethyl-2-[4-(4methylpiperazin-l-yl)fenylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin7-on;

8-(4-chlor-2-nitro-benzyl)-2-[4-(4-methylpiperazin-lyl)-fenylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(3-ethyl-oxetan-3-ylmethyl)-2-[4-(4-methylpiperazinl-yl) -fenylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8—[2— (2-methoxy-ethoxy) -ethyl]-2- [4- (4-methylpiperazinl-yl) -fenylamino] -8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2- [4- (4-methyl-piperazin-l-yl) -feny lamino],-8(2,2,3,3,3-penfluor-propyl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-[4-(4-methyl-piperazin-l-yl)-fenylamino]-8(tetrahydro-furan-2-ylmethyl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7on;

8-(3-methyl-but-2-enyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-l-yl)fenylamino]-8H-pyrido [2,3-d]pyrimidin-7-on;

8—[2— (4-terc.butyl-fenoxy) -ethyl]-2- [4- (4-methylpiperazin-l-yl) -fenylamino]-8H-pyrido [2,3-d] pyrimidin-7-on;

8-(4-ethyl-benžyl)-2-[4-{4-methylpiperazin-l-yl)fenylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-[4-(4-methyl-piperazin-l-yl)-fenylamino]-8-(2-fenoxy34 ethyl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(2-methyl-allyl)-2-[4-(4-methylpiperazin-l-yl.) fenylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin7-on;

8-(3-methyl-benzyl) -2-[4- (4-methylpiperazin-l-yl)fenylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(4-methyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-l-yl)fenylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(2-butoxy-ethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-l-yl)fenylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-[4-(4-methyl-piperazin-l-yl)-fenylamino]-8-(2,2,2trifluor-ethyl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-[4-(4-methyl-piperazin-l-yl)-fenylamino]-8-(2-thiofen2-yl-ethyl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-benzo [1,3]dioxol-5-ylmethyl-2- [4- (4-methyl-piperazin-lyl) fenylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-cyklohexylmethyl-2-[4-(4-methyl-piperazin-l-yl)fenylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(2-ethoxy-ethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-l-yl)fenylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-[4-(4-methyl-piperazin-l-yl)-fenylamino]-8-thiofen-2ylmethyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-furan-2-ylmethyl-2-[4- (4-methyl-pipera-zin-l-yl) fenylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrixmidin-7-on;? .

2-[4-(4-methyl-piperazin-l-yl)-fenylamino]-8-(3-fenylallyl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-furan-3-ylmethyl-2-[4,(4-methyl-piperazin-l-yl)fenylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(3-methoxy-propyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-l-yl)fenylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(3-methyl-bicyklo[2.2.1]hept-2-ylmethyl)-2- [4- (4methylpiperazin-l-yl)-fenylamino]-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin7on;

2-[4-(4-methyl-piperazin-l-yl)-fenylamino]-8-(3-fenylprop-2-ynyl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(2-methyl-3-oxo-butyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-l-yl)fenylamino]-8H-pyrido[2, 3-d]pyrimidin-7-on;

8- [bis- (4-fluor-fenyl) -methyl]-2- [4- (4-methylpiperazin-lyl) fenylamino] -8H-pyrido [2, 3-d Jpyrimidin-7 -on;

8-[cyklopropyl-(4-fluor-fenyl)-methyl]-2-[4-(4methylpiperazin-l-yl)fenylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin7-on;

8-(2-isopropyl-cyklohexyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-lyl) -fenylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7-dodekafluor-l,1-dimethylheptyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-l-yl)-fenylamino]-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-[4-(4-methyl-piperazin-l-yl)-fenylamino]-8-(1,3,3trimethyl-bicyklo[2.2.l]hept-2-yl)-8H-pyrido-[2,3d]pyrimidin-7-on;

2-[4-(4-methyl-piperazin-l-yl)-fenylamino]-8-(2,2,2trifluor-l-fenylethyl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-[4-(4-methyl-piperazin-l-yl)-fenylamino]-8-(2,2,2- trichlor-l-fenylethyl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-oh;

8-(2,3-dimethyl-cyklohexyl)-2-[4-(4-methylpiperazin-lyl)fenylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-[4-(4-methyl-piperazin-l-yl)-fenylamino]-8(tetrahydro-pyran-4yl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-cyklohex-2-enyl-2-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)fenylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-[4-(4-methyl-piperazin-l-yl)-fenylamino]-8-(1,3,3trimethyl-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-bicyklo[2.2 . l]hept-5-en-2-yl-2-[4-(4-methyl-piperazinl-yl) fenylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-[4-(4-rtethyl~biperazin-l-yl)-fenylamino]-8-(1naftalen-2-yl-ethyl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(l-methyl-2-fenyl-ethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-lyl) fenylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ón;

8-(2,5-dimethyl-cyklohexyl)-2-[4-(4-methylpiperazin-lyl) fenylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(4-sec.butyl-cyklohexyl)-2-[4-(4-methylpiperazin-lyl)-fenylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-cyklohex-3-enyl-2-[4-(4-methyl-piperazin-l-yl)fenylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-indan-l-yl-2-[4-(4-methyl-piperazin-l-yl)fenylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(2-isopropyl-5-methyl-cyklohexyl)-2-[4-(4-methylpiperazin-l-yl) fenylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-[4-(4-methyl-piperazin-l-yl)-fenylamino]-8-(1naftalen-2-yl-ethyl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(2,6-dimethyl-cyklohexyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-lyl) fenylamino] -8H-pyrido [2, 3-d] pyrimidin-7-on;

8-(8-isopropyl-2-methyl-cyklohexyl)-2-[4-(4-methylpiperazin-l-yl) fenylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(l-methyl-pent-2-ynyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-lyl) -fenylamino] -8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-2-[4-(4-methyl-piperazin-lylj-fenylamino]-5H-pyrido [2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(l-methyl-2,2-difenyl-ethyl)-2-[4-(4-methylpiperazin1-yl)fenylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-[l-(4-methoxy-fenyl)-ethyl]—2—[4—(4-methyl-piperazinl-yl) fenylamino]-8H-pyrido(2,3-d]pyrimidin-7pn;

2-[4-(4-methyl-piperazin-l-yl)-fenylamino]-8-(1,2,3,4tetrahydro-naftalen-2-yl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-[4-(4-methyl-piperazin-i-yl)-fenylamino]-8-(1-ptolyl-ethyl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-adamantan-2-yl-2-[4-(4-methyl-piperazin-lyl) fenylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(1-methyl-but-3-ynyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-l-yl)fenylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-bicyklo [2.2. l]hept-2-yl-2- [4- (4-methyl-piperazin-lyl} -fen ylamino]-8H-pyrido [2, 3-d]pyrimidin-7-on;

8-(1-cyklohexyl-ethyl)-2- [4- (4-methyl-piperazin-l-yl)fenylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-dicyklohexylmethyl-2-[4- (4-methyl-piperazin-l-yl)fenylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-[4-(4-methyl-piperazin-l-yl)-fenylamino]-8-(fenyl-otolyl-methyl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-[1-(3,4-dichlor-fenyl)-ethyl]-2-[4-(4-methylpiperazin-l-yl) -fenylaminoj-8H-pyrido{2,3-dj pyrimidin-7-on;

8-(1-methyl-hexyl)-2-[4- (4-methyl-piperazin-l-yl)fenylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-indán-2-yl-2-[4-(4-methyl-piperazin-l-yl)fenylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-[1-(2-brom-fenyl)-ethyl]-2-[4-(4-methyl-piperazin-lyl) -fenylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(2-methoxy-l-methyl-ethyl)-2-[4-(4-methylpiperazin-l yl)fenylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(2-methyl-2-fenyl-ethyl)-2-[4-(4-methylpiperazin-lyl)fenylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(1-ethyl-propyl)-2-[4—(4-methyl-piperazin-l-yl)fenylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(4-isopropyl-cyklohexyl)-2-[4-(4-methylpiperazin-lyl) fenylamino] -8H-pyrido [2, 3-d] pyrimidin-7-on;

8-acenaften-l-yl-2-[4-(4-methyl-piperazin-l-yl)fenylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-[4-(4-methyl-piperazin-l-yl)-fenylamino]-8-(2-oxocyklohexyl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-[4-(4-methyl-piperazin-l-yl)-fenylamino]-8-(1,2,3,4tetrahydro-naftalen-l-yl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(1-methyl-heptyl)-2-[4- (4-methylpiperazin-l-yl)fenylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-[4-(4-methyl-piperazin-l-yl)-fenylamino]-8-[fenyl(2-trifluormethyl-fenyl)-methyl]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin7-on;

2-[4-(4-methyl-piperazin-l-yl)-fenylamino]-8-(1,7,738 trimethyl-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl)-8H-pyrido[2,3d]pyrimídin-7-on;

8- (1, l-dioxo-tetrahydro-5⁶-thiof en-3-yl) -2- [4- (4-methylpiperazin-l-yl)-fenylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(l-bifenyl-4-yl-ethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-l-yl) fenylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(3-methyl-cyklohexyl)-2-[4- (4-methyl-piperazin-l-yl)fenylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-benzhydryl-2-[4-(4-methyl-piperazin-l-yl)fenylamino]-8H-pyrído[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-[4-(4-methyl-piperazin-l-yl)-fenylamino]-8-(9Hxanthen-9-yl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-[4-(4-methyl-piperazin-l-yl)-fenylamino]-8-(1-pentyl prop-2-ynyl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-[4-(4-methyl-piperazin-l-yl)-fenylamino]-8(oktahydro-inden-5yl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)fenylamino]-8-(2-fenylcyklohexyl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(3,8-dimethyl-cyklohexyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-l yl)fenylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

.8-(4-terc.butyl-cyclohexyl)-2-[4-(4-methylpiperazin-lyl ) -fenylamino] -8H-pyrido [2, 3-d] pyrimidin-7-on;

8-(2-methyl-cyklohexyl)-2-(4-(4-methylpiperazin-l-yl)fenylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-[4-(4-methyl-piperazin-l-yl)-fenylamino]-8-[3-fenoxy 1-(2-fenoxy-ethyl)-propyl]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(1-cyklohexyl-propyl)-2-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)fenylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(l-ethyl-prop-2-ynyl)-2-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)fenylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-[4-(4-methyl-piperazin-l-yl)-fenylamino]-8-(1-fenylheptyl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-[(4-methoxy-fenyl)-pyridin-2-yl-methyl]-2-[4—(4— methylpiperazin-l-yl)-fenylamino]-8H-pyrido[2, 3-d}pyrimidin

7-on;

8-bicyklohexyl-4-yl-2-[4-(4-methylpyperazin-l-yl)fenylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(4-methyl-cyklohexyl)-2-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)fenylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-cyklohexyl-2-[4-(4-methyl-piperazin-l-yl)fenylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; .

8-(cyklohexyl-fenyl-methyl)-2-[4-(4-methylpiperazin-lyl) f enylamino] -8H-pyrido [2, 3-d] pyrimidin-7-on;

2— £ 4 —(4-methyl-piperazin-l-yl)-fenylamino]-8-(1-fenylpropyl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-[4-(4-methyl-piperazin-l-yl)-fenylamino]-8-(1-fenylprop-2-ynyl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-[4-(4-methyl-piperazin-l-yl)-fenylamino]-8-(2fenyl[1,3]dioxan-5-yl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-[4-(4-methyl-piperazin-l-yl)-fenylamino]-8-(2,2,2trifluor-1-trifluormethyl-ethyl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin7-on;

2-{2-[4-(4-methyl-piperazin-l-yl)-fenylamino]-7-oxo-7Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-8-yl}-propionitril;

8-cyklooktyl-2-[4-(4-methyl-piperazin-l-yl)fenylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(dekahydro-naftalen-2-yl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-lyl) -fenylamino] -8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

„ 8-(9H-fluoren-9-yl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-l-yl)fenylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-[4-(1,1-dimethyl-propyl)-cyklohexyl]-2-[4-(4-methylpiperazin-l-yl) fenylamino] -8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yl)-2[4(4-methyl-piperazin-l-yl)-fenylamino]-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on;

2-[4-(4-methyl-piperazin-l-yl)-fenylamino]-8-(2,2,2trichlor-1-(4-fluor-fenyl)-ethyl]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin40

7-οη;

2-[4-(4-methyl-piperazin-l-yl)-fenylamino]-8-(3,3,5trimethyl-cyklohexyl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8- (3-fenoxy-benzyl)-2-{4-pyrazol-l-yl-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on;

8-(2-cyklopropyl-ethyl)-2-(4-pyrazol-l-yl-fenylamino)8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(2-naftalen-2-yl-ethyl)-2-(4-pyrazol-l-ylfenylamino) -8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(3,5-dimethoxy-benzyl)-2-(4-pyrazol-l-yl-fenylamino)

8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-hex-2-ynyl-2-(4-pyrazol-l-yl-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on;

8-(4-methylsulfanyl-benzyl)-2-(4-pyrazol-l-ylfenylamino) -8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8- (3,3-dimethyl-butyl) -2- (4-pyrazol-l-yl-rfenylamino) 8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on;

8-(2-fenethyl-benzyl)-2-(4-pyrazol-l-yl-fenylamino)-8H pyrido[2,3-d] -p.yrimidin-7-on;

8-(2-ethyl-hexyl)-2-(4-pyrazol-l-yl-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on;

8-cyklohex-3-enylmethyl-2-(4-pyrazol-l-yl-fenylamino)8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-bicyklo[2.2.1]hept-2-ylmethyl-2-(4-pyrazol-l-ylfenylamino) -8H-pyrido[2,3-d] pyrimidin-7-on;

8-(4-chlor-2-nitro-benzyl)-2-(4-pyrazol-l-ylfenylamino) -8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(3-ethyl-oxetan-3-ylmethyl)-2-(4-pyrazol-l-ylfenylamino) -8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-[2-(2-methoxy-ethoxy)-ethyl]-2-(4-pyrazol-l-ylfenylamino) -8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(2,2,3,3,3-pentafluor-propyl)-2-(4-pyrazol-l-ylfenylamino) -8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2- (4-pyrazol-l-yl-fenylamino) -8- (tetrahydro-furan-2ylmethyl)-8H-pyrído[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(3-methyl-but-2-enyl)-2-(4-pyrazol-l-yl-fenylamino)8Hpyrido [2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-[2-(4-terc.butyl-fenoxy}-ethyl]-2-(4-pyrazol-l-ylfenylamino) -8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(4-ethyl-benzyl)-2-(4-pyrazol-l-yl-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on;

8-(2-fenoxy-ethyl)-2-(4-pyrazol-l-yl-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on;

8-(3-methyl-allyl)-2-(4-pyrazol-l-yl-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(3-methyl-benzyl)-2-(4-pyrazol-l-yl-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(4-methyl-benzyl)-2-(4-pyrazol-l-yl-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on;

8-(2-butoxy-ethyl)-2-(4-pyrazol-l-yl-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on;

2-(4-pyrazol-i-yl-fenylamino)-8-(2,2,2-trifluor-ethyl)8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-(4-pyrazol-l-yl-fenylamino)-8-(2-thiofen-2-yl-ethyl)8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl-2-(4-pyrazol-l-ylfenylamio)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-cyklohexylmethyl-2-(4-pyrazol-l-yl-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on;

8-(2-ethoxy-ethyl)-2-(4-pyrazol-l-yl-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on;

2-(4-pyrazol-l-yl-fenylamino)-8-thiofen-2-ylmethyl-8Hpyrido[2, 3-d]pyrimidin-7-on;

8-furan-2-ylmethyl-2-(4-pyrazol-l-yl-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on;

8-(3-fenyl-allyl)-2-(4-pyrazol-l-yl-fenylamino)-8H42 pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on;

8-furan-3-ylmethyl-2-(4-pyrazol-l-yl-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]-pyrimidiň-7-on;

8-(3-methoxy-propyl)-2-(4-pyrazol-l-yl-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on;

8-(3-methyl-bicyklo[2.2.1]hept-2-ylmethyl)-2-(4pyrazol-l-yl-fenylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8- (3-fenyl-prop-2..-ynyl) -2- (4-pyrazol-l-yl-fenylamino) 8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(2-methyl-3-oxo-butyl)-2-(4-pyrazol-l-yl-fenylamino)

8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-[bis-(4-fluor-fenyl)-methyl]-2-(4-pyrazol-l-ylfenylamino) -8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8- [cyklopropyl- (4-fluor-fenyl) -methyl] -^2- (4-pyrazol-lylfenylamino) -8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(2-isopropyl-cyklohexyl)-2-(4-pyrazol-l-ylfenylamino) -8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7-dodekafluor-l,1-dimethylheptyl)-2-(4-pyrazol-l-yl-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on;

2- (4--pyrazol-l-yl-f enylamino) -8- (1,7,7-trimethylbicyklo[2.2.1]hept-2-yl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-(4-pyrazol-l-yl-fenylamino)-8-(2,2,2-trifluor-1fenyl-ethyl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-(4-pyra?ol-l-yl-fenylamino)-8-(2,2,2-trichlor-lfenyl-ethyl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(2,3-dimethyl-cyklohexyl)-2-(4-pyrazol-l-ylfenylamino) -8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-(4-pyrazol-l-yl-fenylamino)-8-(tetrahydro-pyran-4yl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-cyklohex-2-enyl-2-(4-pyrazol-l-yl-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on;

2-(4-pyrazol-l-yl-fenylamino)-8-(1,3,3-trimethylí W^É^^iíř^íSÍŘt^^SŤ'»' ,;.·;, bicyklo[2. 2.1]hept-2-yl) -8H-pyrido [2,3-d]pyrintidin-7-on; 8-bicyklo[2.2.l}hept-5-en-2-yl-2-(4-pyrazol-l-ylfenylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(l-naftalen-2-yl-ethyl)-2-(4-pyrazol-l-ylfenylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(l-methyl-2-fenyl-ethyl)-2-(4-pyrazol-l-ylfenylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(2,8-dimethyl-cykLohexyl)-2-(4-pyrazol-l-ylfenylamino)-8H-pyrido [2, 3-d] pyrimidin-7-on;

8-(4-sec.butyl-cyklohexyl)-2-(4-pyrazol-l-ylfenylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-cyklohex-3-enyl-2-(4-pyrazol-l-yl-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on;

8-indan-l-yl-2-(4-pyrazol-l-yl-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(2-isopropyl-5-methyl-cyclohexyl)-2-(4-pyrazol-l-ylfenylamino) -8H-pyrido [2, 3-d] pyrimidin-7-on;

8-(2,6-dimethyl-cyclohexyl)-2-(4-pyrazol-l-ylfenylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(8-isopropyl-2-methyl-cyklohexyl)-2-(4-pyrazol-l-ylfenylamino) -8H-pyrido [2, 3-d] pyrimidin-7-on;

8-(l-methyl-pent-2-ynyl)-2-(4-pyrazol-l-yl-fenylamino)8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-2-(4-pyrazol-l-ylfenylamino) -8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(l-methyl-2,2-difenyl-ethyl)-2-(4-pyrazol-l-ylfenylamino) -8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-[1-(4-methoxy-fenyl)-ethyl]-2-(4-pyrazol-l-ylfenylamino) -8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-(4-pyrazol-l-yl-fenylamino)-8-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-(4-pyrazol-l-yl-fenylamino-8-(1-p-tolyl-ethyl)-8H44 pyrido[2,3d]-pyrimidin-7-on;

8-adamantan-2-yl-2-(4-pyrazol-l-yl-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on;

8-(l-methyl-but-3-ynyl)-2-(4-pyrazol-l-yl-fenylamino)8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(1-cyklohexyl-ethyl)-2-(4-pyrazol-l-yl-fenylamino)8H- . .... pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-dicyklohexylmethyl-2-(4-pyrazol-l-yl-fenylamino)-8Hpyrido [2,3-d]pyrimidin-^j-7-on;

8-(fenyl-o-tolyl-methyl)-2-(4-pyrazol-l-yl-fenylamino)

8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-[1-(3,4-dichlor-fenyl)-ethyl]-2-(4-pyrazol-l-ylfenylamino) -8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(1-methyl-hexyl)-2-(4-pyrazol-l-yl-fenylamino)-8Hpyrido [2,3-d]-pyrimi.din-7-on;

8-indan-2-yl-2-.(4-pyrazpl-l-yl-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-[1-(2-brom-fenyl)-ethyl]-2-(4-pyrazol-l-ylfenylamino) -8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(2-methoxy-l-methyl-ethyl)-2-(4-pyrazol-l-ylfenylamino) -8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(l-methyl-2-fenyl-ethyl)-2-(4-pyrazol-l-ylfenylamino) -8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(1-ethyl-propyl)-2-(4-pyrazol-l-yl-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on;

8-(4-isopropyl-cyklohexyl)-2-(4-pyrazol-l-ylfenylamino) -8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-acenaften-l-yl-2-(4-pyrazol-l-yl-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on;

8-(2-oxo-cyklohexyl)-2-(4-pyrazol-l-yl-fenylamino)-8H45 pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on;

2-(4-pyrazol-l-yl-fenylamino)-8-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(1-methyl-heptyl)-2-(4-pyrazol-l-yl-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on;

8-[fenyl-(2-trifluormethyl-fenyl)-methyl]-2-(4-pyrazol

1-ylfenylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-(4-pyrazol-l-yl-fenylamino)-8-(1,7,7-trimethylbicyklo[2.2.1]hept-2-yl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(1,1 -dioxo-tetrahydro-8-thiofen-3-yl)-2-(4-pyrazol1-ylfenylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(l-bifenyl-4-yl-ethyl)-2-(4-pyrazol-l-yl-fenylamino)

8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(3-methyl-cyklohexyl)-2-(4-pyrazol-l-yl-fenylamino)8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-benzhydryl-2-(4-pyrazol-l-yl-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on;

2-(4-pyrazol-l-yl-fenylamino)-8-(9H-xanthen-9-yl)-8Hpyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on;

8- (l-pentyl-prop-2-ynyl) -2-ť( 4-pyrazol-l-yl-f enylamino)

8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(oktahydro-inden-5-yl)-2-(4-pyrazol-l-yl-fenylamino)

8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8- (2-fenyl-cyk-lohexyl) -2- (4-pyrazol-l-yl-fenylamino) 8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(3,5-dimethyl-cyklohexyl)-2-(4-pyrazol-l-ylfenylamino) -8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(4-terc.butyl-cyklohexyl)-2-(4-pyrazol-l-ylfenylamino) -8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(2-methyl-cyklohexyl)-2-(4-pyrazol-l-yl-fenylamino)8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-[3-fenoxy-l-(2-fenoxy-ethyl)-propyl]-2-(4-pyrazol-lylfenylamino)-5H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(1-cyklohexyl-propyl)-2-(4-pyrazol-l-yl-fenylamino)8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(l-ethyl-prop-2-ynyl)-2-(4-pyrazol-l-yl-fenylamino)8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(1-fenyl-heptyl)-2-(4-pyrazol-l-yl-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on;

8-[(4-methoxy-fenyl)-pyridin-2-yl-methyl]-2-(4-pyrazol

1-ylfenylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-bicyklohexyl-4-yl-2-(4-pyrazol-l-yl-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on;

8-(4-methyl-cyklohexyl)-2-(4-pyrazol-l-yl-fenylamino)8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-cyklohexyl-2-(4-pyrazol-l-yl-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on;

8-(cyklohexyl-fenyl-methyl)-2-(4-pyrazol-l-ylfenylamino) -5H-pyrido [2, 3-d]pyrimidin-7-on;

8-(1-fenyl-propyl)-2-(4-pyrazol-l-yl-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on7

8-(l-fenyl-prop-2-ynyl)-2-(4-pyrazol-l-yl-fenylamino)8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(2-fenyl-[1,3]dioxan-5-yl)-2-(4-pyrazol-l-ylfenylamino) -8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-(4-pyrazol-l-yl-fenylamino)-8-(2,2,2-trifluor-ltrifluormethylethyl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-[7-oxo-2-(4-pyrazol-l-yl-fenylamino)-7H-pyrido[2,3d]pyrimidin-8-yl]-propionitril;

8-cyklooktyl-2-(4-pyrazol-l-yl-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimid-7-on;

8-(čekahydro-naftalen-2-yl)-2-(4-pyrazol-l-ylfenylamino) -8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(9H-fluoren-9-yl)-2-(4-pyrazol-l-yl-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

> -r -» «**«►* Λ»,>4ΛΙ*·^Μ b« ť X - «..s* - f _λ ^., .<,« t ,,,../

8-[4-(1,1-dimethyl-propyl)-cyklohexyl]-2-(4-pyrazol-lyl-fenylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(10, ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yl)-2- (4pyrazol-l-yl-fenylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-(4-pyrazol-l-yl-fenylamino)-8-[2,2,2-trichlor-l-(4fluor-fenyl)-ethyl]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-(4-pyrazol-l-yl-fenylamino)-8-(3,3,5-trimethylcyklohexyl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-cyklopentyl-2-[4-(3-diethylamino-2-hydroxy-propoxy)fenylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-cyklopentyl-2-[4-(2-hydroxy-3-morfolin~4~yl-propoxy)fenylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-cyklohexyl-2-[4-(3-diethylamino-2-hydroxypropoxy) fenylamino] -8H-pyrido [2, 3-d] pyrimidin-7-on;

8-cyklohexyl-2-[4-(2-hydroxy-3-morfolin-4-yl-propoxy)fenylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-2-[4-(3-diethylamino-2hydroxy-propoxy)-fenylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

a

8-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-2-[4-(2-hydroxy-3-morfolin-4yl-propoxy)-fenylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on.

Sloučeniny vzorce I a -II mohou být připraveny způsoby uvedenými v následujících-schématech 1 až 9. Ačkoliv jsou v těchto schématech často uvedeny přesné vzorce, , bude odborníkům v oboru jasné, že tyto způsoby jsou použitelné i pro jiné způsoby syntézy, když se- použijí vhodné způsoby chránění a odstraňování chránících skupin nebo když se použijí vhodné reaktivní skupiny za použití způsobů známých v oboru. Například, hydroxy skupiny musí být pro prevenci nežádoucích vedlejších reakcí přeměněny na ethery nebo estery během chemických reakcí na jiném místě molekuly. Chránící skupina pro hydroxy skupinu se potom snadno odstraní za zisku volné hydroxy skupiny, amino skupiny a karboxylové skupiny se chrání podobným způsobem pro zabránění nežádoucím reakcím. Typické chránící skupiny a způsoby pro jejich navázání a odštěpení jsou popsány ve Greene a Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley a Sons, New York, (2. vyd, 1991), a McOmie, Protective Skupinys v Organic Chemistry, Plenům Press, New York, 1973.

Schéma I popisuje typický způsob pro přípravu pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-onů podle předkládaného vynálezu. Syntéza začíná od komerčně dostupného (Aldrich) ethylesteru kyseliny 4-chlor-2-methylthio-pyrimidin-5karboxylové. Nahrazením 4-chlor skupiny aminem v rozpouštědle jako je tetrahydrofuran za přítomnosti nebo absence terciárního aminu, jako je triethylamin, se získá příslušný ethylester kyseliny 4-amino-2-methylthiopyrimidin-5-karboxylové. Použitý amin může být bezvodý nebo může být ve vodném roztoku, jak je tomu například při použití methyl nebo ethylaminu. Použitím vodného roztoku, hydroxidu amonného se získá příslušný primární amin v pozici

4. Oxidací methylthio skupiny oxidačním činidlem, jako je oxaziridin, v rozpouštědle, jako je chloroform, při teplotě místnosti, se získá methylsulfoxidový derivát. Nahrazením sulfoxidu aminem se získá příslušný ethylester kyseliny 2,4diamino-pyrimidin-5-karboxylové. Teplota nutná pro nahrazení závisí na použitém aminu. Aromatické sekundární a terciární aminy obvykle vyžadují vyšší teploty než primární alifatické nebo benzylové aminy. Když jsou použity aromatické aminy, jako je anilin, tak reakce obvykle probíhá s aminem jako rozpouštědlem při vyšších teplotách. Esterová skupina je postupně redukována na alkohol, výhodně za použití hydridu lithno-hlinitého v tetrahydrofuranu, a potom je oxidována na aldehyd. Ačkoliv může být jako oxidační činidlo použit dvojchroman sodný, lepších výsledků se dosáhne při použití oxidu manganatého v chloroformu.

2,4-di-amino-pyrimidin-5-karboxaldehydy mohou reagovat buď se stabilizovaným fosforanem, fosfonátový esterem za přítomnosti baze, nebo s jakýmkoliv alternativním Wittigovým nebo Horner-Emmonsovým činidlem za zisku příslušného nenasyceného roztoku esteru. Výsledná dvojná vazba může být traná, cis nebo směs obou. Například, reakce 2,4-diaminopyrimidin-5-karboxaldehydu s nadbytkem stabilizovaného fosforanu (karbethoxymethylen)trifenylfosforanu) v tetrahydrofuranu při teplotě zpětného toku vede k zisku hlavně - nebo v některých případech výlučně - trans nenasyceného roztoku ethylesteru. Po reakci s baží se kruh uzavře za zisku požadovaného pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)onu. Tato reakce může být provedena za použití terciárního aminu, jako je triethylamin, nebo - výhodně - N,Ndiisopropylethylami.n, jako rozpouštědla, s 1 až 10 ekvivalenty 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-undec-7-enu. Reakce se provede při zvýšené teplotě a obvykle se. dokončí během 2 až 24 hodin. Alternativně může 2,4-diamino-pyrimidin-5karboxaldehyd reagovat s fosfonátovým- esterem, jako je bis(2,2,2-trifluorethyl) (methoxykarbonyl-methyl)-fosfonat, za použití silně disociující bazje (Tetrahedron Lett., 1983:4405), za zisku hlavně, pokud ne výlučně, cis nenasyceného roztoku esteru. Po -reakci s baží za podmínek popsaných výše se kruh uzavře.

Schéma 1

COOEt

Cl

R²NH_?

-£_>

MeS

COOEt

NHR² oxidace

-►

MeS N

t»h,P=CHCOOR⁷—-► redukce

-►

í^ertaMííŠW^TÍaW^íeňSsřBo^^aí·

--'·τ:ίΛ?^«.5.χΐΛ«->:5' » J4xw ,*<**. V ^lMře-rSi^«W^=“ ‘-φ'tr.

Schéma 2 ukazuje přípravu pyrido[2,3-d]pyrimidin-7 (8H) onů podle předkládaného vynálezu, kde R² je H. Sekvecne reakcí je stejná jako ve schématu 1, kde první stupeň využívá hydroxidu amonného za zisku 4-primární aminpyrimidinu. Získaný pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on, kde R²je H, může být alkylován v 8-pozici reakcí s baží, jako je hydrid sodný, v rozpouštědle, jako je dimethylformamid nebo tetrahydrofuran,,při teplotě v rozmezí od 40°C do teploty zpětného toku, za zisku příslušného pyrido[2,3-d]pyrimidin7(8H)-onu, kde R² je jiný než H-. Výhodou způsobu uvedeného ve schématu 2 je to, že umožňuje přípravu několika R² analogů ze společného meziproduktu. Požadovaný aldehyd může být také získán redukcí příslušného nitrilu (J. Org. Chem., 1960; 82:5711) s redukčním činidlem, výhodně diisobutylaluminiumhydridem.

Schéma 2

J ) » » ) ; 1 i )

I , , ') >

Způsob umožňující přípravu několika analogů s různými skupinami ze společného meziproduktu je uveden ve schématu 3. První stupeň je stejný jako ve schématu 1, ale místo oxidace methylthio skupiny se ester postupně redukuje a oxiduje za podmínek popsaných ve schématu 1 za zisku příslušného 2-methylthio-4-amino-pyrimidin-5-karboxaldehydu. Tento aldehyd se přemění na příslušný nenasycený roztok esteru za použití podmínek popsaných ve schématu 1. Methylthio skupiny mohou být nahrazeny přímo primárními alkylaminy za zisku pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-(8H)-onů pqdle předkládaného vynálezu, kde R¹ j.e H, nebo primárními alkylovými skupinami. Methylthio skupiny mohou být také přeměněny na příslušný sulfoxid reakcí s oxidačním činidlem, výhodně oxaziridinem, v rozpouštědle jako je chloroform, při teplotě místnosti. Alternativně může být použito nadbytku oxidačního činidla, jako je kyselina m-chlorperbenzoová, pro přeměnu methylthio derivátu na příslušný methylsulfon. Po reakci těchto oxidovaných derivátů s aminem, obvykle s několika ekvivalenty aminu při vyšší teplotě v případě aromatických nebo terciárních aminů, se získá pyrido[2,3d]pyrimidin-7(8H)-on podle předkládaného vynálezu s různými R¹ skupinami. V některých.přípádech může být použito rozpouštědlo jako je tetrahydrofuran nebo dimethylsulfoxid.

Schéma 3

redukce· tvorba dvojné vazby

-►

Nejkonvergentnější způsob přípravy sloučeniny podle předkládaného vynálezu, kde X je 0, je syntéza 2methansulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu, který je uveden ve schématu 4. Tento klíčový meziprodukt se připraví způsoby popsanými v předešlých schématech a přemění se na sloučeniny podle předkládaného vynálezu 2 způsoby, které jsou uvedeny ve schématu 5. V prvním způsobu se methylthio skupina přemění na amino skupinu, v některých případech přes oxidovaný meziprodukt. Tyto deriváty se potom alkylují na N8 za zisku požadované sloučeniny. Alternativně je 2methansulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on nejprve alkylóván na N8 a potom je methylthio skupina nebo oxidovaný derivát nahrazen aminem.

Schéma 4

COOEt nh₄oh

MeS' 'N Cl

COOEt

MeS Ν NH redukce N /¾./W® _oxi oxidace

MeS N 'NIT

COOR'

O

Schéma 5

r^xnh₂

-► (R¹: aromatický nebo terciární)

n=I,2 ⁵⁷ .’

Schéma 6 popisuje typický způsob pro přípravu pyrido[2,3d]pyrimidin-7(8H)-iminů podle předkládaného vynálezu (X =

NH). Syntéza začíná od 2,4-diamino-pyrimidin-5karboxaldehydu popsaného ve schématu 1. Reakcí s diethylkyanmethylfosfonátem za přítomnosti baze, jako je hydrid sodný, v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, se získá příslušný nenasycený roztok dusitanu. Tento dusitan se potom cyklizuje za zisku pyrido-[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-iminu za stejných podmínek, jako byly podmínky použité pro přípravu pyrido[2,3-d]pyrimid-in-7 (8H)-onů ze schématu 1. Alternativně může pyrimidin-5-karboxaldehyd obsahovat methylthio skupiny na C2, Po vzniku nenasyceného roztoku nitrilu následovaného uzavřením kruhu mohou být methylthio skupiny na C2 přeměněny na amino skupiny způsobem uvedeným výše. Pyrido[2,3-d]pyrimidin-7 (8H) -imin-y mohou být také přeměněny na pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-ony přímou hydrolýzou s koncentrovanou, kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková, při elevované teplotě. Může být také použita mírnější metoda, kde je imin nejprve acylován anhydridem kyseliny octové. Hydrolýza tohoto acylového meziproduktu na 7-on potom proběhne rychleji a za nižší reakční teploty.

Schéma 6

baze

->

(R¹: aromatický nebo terciární alkyl)

Jak je uvedeno ve schématu 7, ty sloučeniny, kde není dvojná vazba mezi C5 a C6, mohou být připraveny přímou redukcí dvojné vazby pro ty případy, kde X je 0. Alternativně, výhodnějším způsobem je redukce dvojné vazby prekurzorového nenasyceného esteru. Toto může být provedeno za použití kovu jako katalyzátoru, jako je palladium, za přítomnosti vodíku pod tlakem. Tento nasycený ester se potom cyklizuje za použití podmínek popsaných výše. Vzhledem k náchylnosti iminové nebo nitrilové skupiny k redukci za podmínek použitých k redukci dvojné vazby uhlík-uhlík, je pro přípravu sloučeniny podle předkládaného vynálezu bez dvojné vazby na C5-C6 nutno použít jiného způsobu než pro ty sloučeniny, kde X je NH. Nasycený ester se potom hydrolyzuje na kyselinu a přemění se na primární amid, aktivací karboxylátu chloridem kyseliny nebo N,N— karbonyldimidazolem, a potom reakcí s plynným amoniakem nebo vodným roztokem hydroxidu amonného. Primární amid se dehydratuje na příslušný nitril za použití činidla, jako je oxid fosforečný. Tento nasycený nitril se potom cyklizuje za použití podmínek popsaných výše. _? 60

Schéma 7

1) aktivovace karboxylátu

2) NH₄OH dehydratace r^!nh·

Je třeba uvést, že ačkoliv způsoby uvedené v předešlých schématech ukazují přípravu pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-onů podle předkládaného vynálezu, kde R³ je H, mohou být tyto •a způsoby snadno modifikovány pro přípravu sloučenin, kde R je nižší alkyl, jak je uvedeno ve schématu 8. Reakcí s baží se získají sloučeniny podle předkládaného vynálezu, kde X je 0 a R³ je nižší alkyl. Alternativně, stejné reakce mohou být provedeny na 2-methylthio-4-amino-pyrimidin-5-karboxaldehydu a, po cyklizaci, mohou být 2-methylthio skupiny přeměněny na příslušný amin. Vhodná modifikace schématu 6 může být použita pro přípravu pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-iminů podle předkládaného vynálezu, kde R³ je nižší alkyl.

Schéma 8

173°C. Analýza vypočtena pro C13H15N3O2S N, 15,15.

Zjištěno: C, 56,11; H, 5,36;N, 14,91.

C, 56,30; H, 5,45;

Příklad 108

8-cyklopentyl-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on

Směs 8-cyklopentyl-2-methansulfinyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-onu (257 mg, 0,93 mmol) a 2 ml anilinu se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 20 minut potom se ochladí na teplotu místnosti. Většina anilinu·se odstraní ve vysokém vakuu. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií s elucí gradientem 3:2 hexan:ethylacetát až pouze ethylacetát za zisku 124 mg produktu. Rekrystalizací z hexanu a ethylacetátu se získá 72 mg (26%) 8-cyklopentyl-2fenylamino-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu, t.t. 188-192°C. Analýza vypočtena pro Ci8HisN₄0 0,3 H₂O: C, 69,34; O, 6,01;-N, 17,97.

Zjištěno: C, 69,06; H, 5,78; N, 17,95.

Příklady 109-271

Následující sloučeniny se připraví způsoby podobnými způsobům uvedeným v předešlých příkladech.

Příklad 109

8-ethyl-2-[3-(4-methyl-piperazin-l-yl)-propylamino-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, t.t. 85-85 °C.

Příklad 110

8-ethyl-2-(4-pyrrol-l-yl-fenylamino)-8H-pyrido[2,3— d]pyrimidin-7-on t.t. 220-222°C.

Dále, 2,4-diaminopyrimidiny podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny způsobem uvedeným ve schématu 9. Například, ty analogy, kde Z je CH2OH, se připraví redukcí esteru za použití redukčního činidla, jako je nadbytek diisobutylaluminiumhydridu, v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo chloroform. Následná oxidace za použití oxidačního činidla, jako je oxid manganičitý, nebo Swernovi podmínky, vede k zisku sloučeniny, kde Z je CHO. Sloučeniny, kde Z je COOR⁷ nebo CONHR⁷, mohou být získány ze sloučeniny, kde Z je-COOH. Aktivace karboxylátu s chloridem kyseliny nebo 1,1-karbonyldiimidazolem, následovaná přidáním alkoholu vzorce R⁷OH nebo aminu vzorce R⁷NH2, vede k zisku sloučenin, kde Z je COOR⁷ a CONHR⁷, v příslušném pořadí.

..^-^-^ϊ.ίζ'Λγ.·^-,^?'’·'.,.'-/'· :^S>*

Příklad 118

2-[4-(2-diethylamino-ethoxy)-fenylamino]-8-fenyl-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on t.t. 165-167°C.

Příklad 119

Ethylester kyseliny 4-cyklohexylamino-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karboxylové, olej.

Příklad 120

Ethylester kyseliny 4-cyklopropylamino-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karboxylové, olej.

Příklad 121 (4-cyklohexylamino-2-methylsutfanyl-pyrimidin-5-yl)methanol, t.t. 127-129°C.

Příklad 122

4-cyklohexylamino-2-methylsulfanyl-pyrimidin-5karboxaldehyd, olej.

Příklad 123

Ethylester kyseliny 3-(4-cyklohexylamino-2-methysulfanylpyrimidin-5-yl)-akrylové

Příklad 124 (4-cyklopropylamino-2-methylsulfanyl-pyrimidin-5-yl)methanol, t.t. 134-135°C.

Příklad 125

4-cyklopropylamino-2-methylsulfanyl-pyrimidin-5karboxaldehyd

Schéma 9

R¹^·

COOEt hydrolýza

NHR

R^TNH

N

'NHR²

.·»* ' ' 67 ) » » i ) , ; , 1 : , . ; » ’, : 1 '

Alternativní způsob přípravy sloučenin vzorce I a II zahrnuje reakci 2-halogen-pyridopyrimidinu se skupinami jako je ί^ΝΗ, jako je arylamin nebo heterarylamin. Činidla jsou obvykle smísena ve společném rozpouštědle, jako je dioxane, směs se mísí po dobu několika hodin při elevované teplotě přibližně 100 °C. Tento proces může být použit pro přípravu různých sloučenin za použití metody kombinatoriální syntézy.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady jsou pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah předkládaného vynálezu. Odborníkům v oboru bude jasné, že různé modifikace spadají do rozsahu předkládaného vynálezu.

Příklad 1

Ethylester kyseliny 4-ethylamino-2-methansulfanyl-pyrimidinkarboxylové

Do roztoku ethylesteru kyseliny 4-chlor-2-methansulfanylpyrimidin-5-karboxylové (10,00 g, 43,10 mmol) ve 150 ml tetrahydrofuranu o teplotě místnosti se přidá triethylamin (18,5 ml, 133 mmol) a potom 9 ml 70% vodného roztoku ethylaminu. Roztok se mísí po dobu 30 minut, potom se zahustí ve vakuu a rozdělí se mezi chloroform a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se suší přes síran horečnatý, přefiltruje se a zahustí se za zisku 9,32 g (90%) ethylesteru kyseliny 4-ethylamino-2methansulfanyl-pyrimidin-5-karboxylové ve formě oleje. Analýza vypočtena pro C1OH15N3O2S: C, 49,77; H, 6,27; N,

17,41.

Zjištěno: C, 49,77; H, 6,24; N, 17,30.

Příklad 2 (4-ethylamino-2-methansulfanyl-pyrimidin-5-yl)methanol

Roztok ethylesteru kyseliny 4-ethylamino-2methansulfanyl-pyrimidin-5-karboxylové (8,93 g, 37,1 mmol) ve 100 ml tetrahydrofuranu se přidá po kapkách do suspenze hydridu lithno-hlinitého (2,30 g, 60,5 mmol) ve 100 ml tetrahydrofuranu o teplotě místnosti. Po 10 minutách se reakce opatrně utlumí 4,5 ml vody, 4,5 ml 15% NaOH a dalšími 16 ml vody směs se mísí po dobu 1,5 hodin. Bílá sraženina se odstraní filtrací, s promytím ethylacetátem. Filtrát se zahustí ve vakuu a přidá se 1:1 směs hexan:ethylacetát.

Pevný materiál se odebere za zisku 6,77 g (92%) (1ethylamino-2-methansulfanyl-pyrimidin-5-yl)-methanolu, t.t. 152-156°C.

Analýza vypočtena pro C8H13N3OS: C, 48,22; H, 6,58; N, 21,09. Zjištěno: C, 48,14; H, 6,61; N, 20,85.

Příklad 3

4-ethylamino-2-methansulfanylpyrimidin-5-karboxaldehyd

Do . (l-ethylamino-2-methansulfanyl-pyrimidin-5-yl)methanolu (6,44 g, 32,4 mmol) v 600 ml chloroformu se přidá oxid manganičitý (21,0 g, 241 mmol). Suspenze se mísí při teplotě místnosti po dobu 2 hodin a přidá se dalších 5,5 g oxidu manganičitého. Míšení pokračuje po dobu 4,5 hodin.

Směs se přefiltruje přes celit, s promytím chloroformem. Filtrát se zahustí ve vakuu za zisku 6,25 g (97%) 4ethylamino-2-methansulfanyl-pyrimidin-5-karboxaldehydu. t.t. 58-61 °C.

Analýza vypočtena pro C8H11N3OS: C, 48,71; H, 5,62; N, 21,30. Zjištěno: C, 48,62; H, 5,60; N, 21,28.

Příklad 4

'..‘A/

Ethylester kyseliny 4-ethylamino-2-methansulfinylpyrimidin5-karboxylové

Do roztoku ethylesteru 4-ethylamino-2-methansulfanyl-8pyrimidinkarboxylátu (2,011 g, 8,34 mmol) 70 ml chloroformu o teplotě místnosti se přidá (±)-trans-2-(fenylsulfonyl)-3fenyloxaziridin (2,70 g, 10,34 mmol). Roztok se mísí při teplotě místnosti po dobu 7 hodin a potom se zahustí ve vakuu. Zbytek se přečistí rychlou chrojnatografií, s eluci gradientem ethylacetát až 3% methanol v ethylacetátu, za zisku 2,07 g (97%) ethylesteru kyseliny 4-ethylamino-2methansulfinylpyrimidin-5-karboxylové, t.t. 54-56°C.

Analýza vypočtena pro C1OH15N3O3S: C, 46,68; H, 5,88; N,

16,33.

Zjištěno: C, 46,56; H, 5,68; N, 16,23.

Příklad 5

Ethylester kyseliny 4-ethylamino-2-fenylamino-pyrimidin-5karboxylové

Roztok ethylesteru kyseliny 4-ethylamino-2methansul-f inylpyrimidin-5-karboxylové (5,38 g, 20,9 mmol) v 4 ml anilinu se zahřívá při teplotě 130°C podobu 1 hodiny. Roztok se* ochladí na teplotu místnosti a přidá se 20 ml 1:1 směsi hexan:ethylacetát. Získaný bílý pevný materiál se odebere filtrací za zisku 1,96 g (33%) titulní sloučeniny. Filtrát se zahustí ve vakuu a přečistí se rychlou chromatografií s eluci 3:1 směsí hexan:ethylacetát za £isku dalších 257 mg (4%) čistého ethylesteru kyseliny 4ethylamino-2-fenylamino-pyrimidin-5-karboxylové, t.t. 145147°C.

Analýza vypočtena pro C15H18N4O2: C, 62, 92; H, 6,34; N, 19,57.

Zjištěno; C, 62,83; H, 6,24; N, 19,50.

) t

Příklad 6 (4-ethylamino-2-fenylamino“pyrimidin-5-yl)-methanol

Roztok ethylesteru kyseliny 4-ethylamino-2-fenylaminopyrimidin-5-karboxylové (109 mg, 0,38 mmol) v 6 ml tetrahydrofuranu se přidá po kapkách do suspenze hydridu lithno-hlinitého (35 mg, 0,92 mmol) v 5 ml tetrahydrofuranu o teplotě místnosti. Po 25 minutách se přidá dalších 30 mg hydridu lithno-hlinitého a míšení pokračuje po dobu 30 minut. Reakce se opatrně utlumí 120 μΐ vody, 200 μΐ 15% NaOH a dalšími 300 μΐ vody. Po míšení podobu 1 hodiny se bílá sraženina odstraní filtrací, s promytím ethylacetátem. Filtrát se zahustí ve vakuu a surový materiál se přečistí rychlou chromatografii s elucí ethylacetátem za zisku 36 mg (39%) (4-ethylamino-2-fenylamino-pyrimidin-5-yl)-methanolu, t.t. 174-176°C.

Analýza vypočtena pro C13H16N4O: C, 63,92; H, 6,60; N, 22,93. Zjištěno: C, 63,97; H, 6,58; N, 22,79.

Příklad 7

4-ethylamino-2-fenylamino-pyrimidin-5-karboxaldehyd

Do roztoku.(4-ethylamino-2-fenylamino-pyrimidin-5-yl)methanolu (173 mg, 0,71 mmol) v 15 ml chloroformu se přidá oxid manganičitý (600 mg, 6,89 mmol). Po míšení při teplotě místnosti přes noc se směs přefiltruje přes vrstvu celitu, s promytím chloroformem. Filtrát se zahustí ve vakuu za zisku 170 mg (99%) 4-ethylamino-2-fenylamino-pyrimidin-5karboxaldehydu, t.t. 155-157°C.

Analýza vypočtena pro C13H14N4O: C, 64,45; H, 5,82; N, 23,12. Zjištěno: C, 64,31; H, 6,01; N, 22,98.

Příklad 8

Ethylester kyseliny 4-methylamino-2-methansulfanyl. ,. τ™. „í<^* ±<βΡ>*. . » pyrimidin-5-karboxylové

Do roztoku ethylesteru kyseliny 4-chlor-2-methansulfanylpyrimidin-5-karboxylové (18,66 g, 80,4 mmol) v 260 ml tetrahydrofuranu se přidá triethylamin (34 ml, 244 mmol) a potom 30 ml 40% vodného roztoku methylaminu. Roztok se mísí po dobu 30 minut, potom se zahustí ve vakuu a rozdělí se mezi chloroform a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se promyje solankou, suší se přes síran hořečnatý, přefiltruje-se a zahustí se za zisku bílého pevného materiálu. Pevný materiál se suspenduje v hexanu a přefiltruje se za zisku 14,70 g (81%) ethylesteru kyseliny 4-methylamino-2-methansulfanyl-pyrimidin-5-karboxylové, t.t. 91-93°C. T.t. podle literatury 93-94°C: J, Org. Chem., 1960:2137.

Analýza vypočtena pro C9H13N3O2S: C, 47,56; H, 5,7 6; N, 18,49. Zjištěno: C, 47,93; H, 5,67; N, 18,58.

Příklad 9 (4-methylamino-2methansulfanyl-pyrimidin-5-yl)-methanol

Roztok ethylesteru kyseliny 4-methylamino-2methansulfanyl-p.yrimidin-5-karboxylové (4,36 g, 19,3 mmol) v 60 ml tetrahydrofuranu se přidá po kapkách do suspenze hydridu lithno-hlinitého (1,10 g, 29,0 mmol) ve 40 ml tetrahydrofuranu o teplotě místnosti. Po 10 minutách se reakce opatrně utlumí 2 ml vody, 2 ml 15% NaOH a 7 ml vody, směs se mísí po dobu 1 hodiny. Bílá sraženina se odstraní filtrací, s promytím ethylacetátem. Filtrát se zahustí ve vakuu a přidá se 25 ml 3:1 směsi hexan:ethylacetát. Pevný materiál se odebere za zisku 2,99 g (84%) (4-methylamino-2methansulfanyl-pyrimidin-5-yl)methanolu, t.t. 155-157°C.

T.t. podle literatury 157-159°C: J. Chem. Soc., 1968:733.

Analýza vypočtena pro C7H11N3OS: C, 45,39; H, 5,99; N, 22,68.

Zjištěno: C, 45,42; H, 5,93; N, 22,42.

Příklad 10

4-methylamino-2-methansulfanyl-pyrimidin-5-karboxaldehyd

Do (4-methylamino-2-methansulfanyl-pyrimidin-5-yl)methanolu (5,78 g, 31,2 mmol) v 600 ml chloroformu se přidá oxid manganičitý (25,0 g, 286 mmol). Suspenze se mísí při teplotě místnosti po dobu 6 hodin a potom se přefiltruje přes celit s promytím 300 ml chloroformu. Filtrát se zahustí ve vakuu a ke zbytku se přidá hexan. Pevný materiál se odebere za zisku 5,35 g (93%) 4-methylamino-2methansulfanyl-pyrimidin 5-karboxaldehyd, t.t. 97-100°C.

Příklad 11

Ethylester kyseliny 4-amino-2-methansulfanyl-pyrimidin-5karboxylové

Do roztoku ethylesteru -kyseliny 4-chlor-2-methansulfanylpyrimidin-5-karboxylové ethylesteru kyseliny (15,0 g, 65 mmol) v 200 ml tetrahydrofuranu o teplotě místnosti se přidá 25 ml triethylaminu. a potom 35 ml vodného roztoku hydroxidu amonného. Po míšení, při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny se přidá dalších 30 ml vodného roztoku hydroxidu amonného á míšení pokračuje po dobu 1 hodiny. Reakční směs se zahustí ve vakuu a rozdělí se mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se promyje solankou, suší se přes síran hořečnatý, přefiltruje se a zahustí se ve vakuu. Přidá se ethylacetát a hexana získaný pevný materiál se odebere filtrací za zisku 10,84 g (79%) ethylesteru kyseliny 4-amino-2-methansulfanylpyrimidin-5-karboxylové.

Příklad 12 (4-amino-2-methansulfanyl-pyrimidin-5-yl)-methanol

Roztok ethylesteru kyseliny 4-amino-2-methansulfanylpyrimidin-5-karboxylové (13,36 g, 63 mmol) v 250 ml . tetrahydrofuranu se přidá po kapkách do suspenze hydridu lithno-hlinitého (3,82 g, 100 mmol) v 250 ml tetrahydrofuranu o teplotě místnosti. Po 30 minutách se reakční směs ochladí na 0°C a přidává se isopropylalkohol do té doby, než ustane bublání. Rea~kce se utlumí 15 ml vody, 15 ml 15% NaOH a 50 ml vody, směs se mísí po dobu 1 hodiny. Bílá sraženina se odstraní filtrací, s promytím ethylacetátem. Filtrát se zahustí ve vakuu a přidá se 3:1 směs hexan:ethylacetát. Pevný materiál se odebere, promyje se 3:1 směsí hexan:ethylacetát, a potom hexanem. Pevný materiál se rozpustí v ethylacetátu a roztok se suší přes síran hořečnatý. Filtrace následovaná zahuštěním ve vakuu vede k zisku 8,14 g (76%) (4-amino-2-methansulfanylpyrimidin-5-yl)-methanolu.

Analýza vypočtena pro C6HgN3OS: C, 42,09; H, 5,30; N, 2'4,54. Zjištěno: C, 42,31; H, 5,24-; N, 24,27.

Příklad 13 . . .

4-arnino-2-methansulfanyl-pyrirnidin-5-karboxaldehyd

Do (4-amino-2-methansulfanyl-pyrimidin-5-yl)-methanolu (8,14 g, 48 mmol) vil chloroformu se přidá oxid manganičitý (33,13 g, 381 mmol). Suspenze se mísí při teplotě místnosti přes noc a potom se přefiltruje přes celíte s promytím 300 ml chloroformu. Filtrát se zahustí ve vakuu za zisku 8,14 g (kvantitativní výtěžek) 4-amino-2methansulfanyl-pyrimidin-5-karboxaldehydu, t.t. 185-187°C. T.t. podle literatury: 183-184 °C, JOC, 1958,-23:1738.

Analýza vypočtena pro C6H7N3OS: C, 42,59; H, 4,17; N, 24,83.

Zjištěno: C, 42,84; H, 4,21; N, 24,73.

Příklad 14

Ethylester kyseliny 4-(4-methoxybenzylamino)-2methahsulfanyl-pyrimidin-5-karboxylové

Do roztoku ethylesteru kyseliny 4-chlor-2-methansulfanylpyrimidin-5-karboxylové (6,05 g, 26,07 mmol) v 60 ml tetrahydrofuranu o teplotě místnosti se přidá triethylamin (11 ml, 79,5 mmol) a potom 3,6 ml (27,6 mmol) 4- . methoxybenzylaminu. Roztok se mísí po dobu 1 hodiny a potom se přefiltruje. Bílý pevný materiál se promyje ethylacetátem a filtrát se zahustí ve vakuu. Zbytek se rozdělí-mezi chloroform a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se suší přes síran hořečnatý, přefiltruje se a zahustí se za:zisku 7,60 g (88%) ethylesteru kyseliny 4-(4-methoxybenzylamino)-2methansulfanyl-pyrimidin-5-karboxylové, t.t. 72-74°C.

Analýza vypočtena pro C16H19N3O3S: C, 57,64; H, 5,74; N,

12,60.

Zjištěno: C, 57,65; H, 5,80; N,· 12,57.

Příklad 15 [4- (4-methoxybenzylamino)-2-methansulfanyl-pyrimidin-5-yl]methanol

Roztok ethylesteru kyseliny 4-(4-methoxybenzylamíno)-2methansulfanýl-pyrimidin-5-karboxylové (6,89 g, 20,70 mmol) v 60 ml tetrahydrofuranu se přidá po kapkách do suspenze hydridu lithno-hlinitého (1,17 g, 30,8 mmol) v 40 ml tetrahydrofuranu o teplotě místnosti. Po 30 minutách se reakce opatrně utlumí 2 ml vody, 2 ml 15% NaOH a 7 ml vody, směs se mísí za zisku bílé sraženiny. Pevný materiál se odstraní filtrací, s promytim ethylacetátem. Filtrát se částečně zahustí ve vakuu a bílý pevný materiál se odebere filtrací za zisku 1,47 g (24%) produktu. Filtrát se zahustí a po přidání 3:1 směsi hexan:ethylacetát vznikne další pevný materiál. Sraženina se odebere za zisku 3,16 g (52%) [4-(4methoxybenzylamino)-2-methansulfanylpyrimidin-5-yl]methanolu, t.t. 163-165°C.

Analýza vypočtena pro C14H17N3O2S: C, 57,71; H, 5,88; N,

14,42.

Zjištěno: C, 57,78; H, 5,88; N, 14,36.

Příklad 16 —4-(4-methoxybenzylamino)-2-methansulfanyl-pyrimidin-5karboxaldehyd

Do[4-(4-methoxybenzylamino)-2-methansulfanyl-pyrimidin-5yl]'-methanolu (4,08 g, 14,02 mmol) v 400 ml chloroformu se přidá oxid manganičitý (10,90 g, 125 mmol). Suspenze se mísí při teplotě místnosti po dobu 8 hodin a potom se přefiltruje přes celit s promytím chloroformem. Filtrát se zahustí ve vakuu a potom se přidá hexan za zisku 3,87 g (96%) 4-(4methoxybenzylamino)-2-methansulfanyl-pyrimidin-5karboxaldehydu, t.t. 87-89°C.

Analýza vypočtena pro C14H15N3Q2S: C, 58,11; H, 5,23; N,

14,52.

Zjištěnoi C, 57,88; H, 5,12; ·Ν, 14,35.

Příklad 17

Ethyl-3-(4-ethylamino-2-fenylamino-pyrimidin-5-yl)akrylát

Do roztoku 4-ethylamino-2-fenylamino-pyrimidin-5karboxaldehydu (320 mg, 1,32 mmol) v 12 ml tetrahydrofuranu o teplotě místnosti se přidá (karbethoxymethylen)trifenylfosforan (720 mg, 2,07 mmol). Reakční směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 7 hodin a potom se mísí při teplotě místnosti přes noc. Přidá se další dávka (karbethoxymethylen)trifenylfosforanu (300 mg, 0,86 mmol) a reakční směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu dalších 8 hodin a potom se mísí při teplotě místnosti po dobu 3 dnů. Reakční směs se zahustí ve vakuu a zbytek se přečistí rychlou chromatografií, s elucí 1:2 směsí ethylacetát:hexan, za zisku 357 mg (86%) ethyl 3—(4— ethylamino-2-fenylamino-pyrimidin-5-yl)akrylátu, t.t. 12512 6°C.

Analýza vypočtena pro C17H2ON4O2: C, 65,37; H, 6,45; N, 17,94. Zjištěno: C, 65,40; H, 6,57; N, 17,64.

Příklad 18

8-ethyl-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on

Do roztoku ethyl 3-(4-ethylamino-2-fenylaminopyrimidin-5-yl)akrylátu (179 mg, 0,57 mmol) v 10 ml triethylaminu se přidá 90 μΐ 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7enu. Reakční směs zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 8,5 hodiny a potom se mísí při teplotě místnosti přes noc. Přidá se další dávka 1, 8-diazabicyklo-[5.4.0] undec-7-enu (90 μΐ) a reakční směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 9 hodin a potom se mísí při.teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se zahustí ve vakuu.a přečistí se rychlou chromatografií následovanou rekrystalizací z ethylacetátu: hexanu, za zisku 8-ethyl-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-onu, t.t. 203-204°C.

Analýza vypočtena pro C15H14N4O 0,05 EtOAc: C, 67,45; H, 5,36, N, 20,70.

Zjištěno: C, 67,29; H, 5,40; N, 20,62.

Příklad 19

Ethyl-3-(4-amino-Z-methansulfanyl-pyrimidin-5-yl)akrylát

Do roztoku 4~amino-2-methansulfanyl-pyrimidin-577 ’.,·,· ,;, karbaldehydu (4,08 g, 24,14 mmol) v 100 ml tetrahydrofuranu se přidá (ksrbethoxymethylen)trifenylfosforan (10,80 g, 31 mmol). Reakční směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 3 hodin a potom se mísí při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se žahustí ve vakuu a zbytek se přečistí rychlou chromatografií, s elucí 1:1 směsí ethylacetát:hexan, za zisku 4,30 g (75%) ethyl-3-(4-amino-2-methansulfanylpyrimidin-5-yl)akrylátu, t.t. (měknutí) při 108°C.

Analýza vypočtena pro C1OH13N3O2S: C, 50,19; H, 5,48; N,

17,56.

Zjištěno: C, 50,22; H, 5,45; N, 17,24.

Příklad 20

2-methansulfanyl-8H-pyrido(2,3-d]pyrimidin-7-on

Do roztoku ethyl-3-(4-amino-2-methanesulfanyl-pyrimidin5-yl)akrylátu (368 mg, 1,53 mmol) v 3 ml N,Ndiisopropylethylaminu o teplotě místnosti se přidá 380 μΐ 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu. Reakční směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 3 hodin a potom se ochladí na teplotu místnosti a zahustí se. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií s elucí ethylacetátem. Frakce obsahující produkt se částečně zahustí ve vakuu a pevný materiál se odstraní filtrací za zisku 134 mg (45%) 2methansulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyritmidin-7-onu, t.t. 269271°C.

Analýza vypočtena pro C8H7N3OS: C, 49,73; H, 3,65; N, 21,75. Zjištěno: C, 49,67; H, 3,46; N, 21,49.

Příklad 21

8-ethyl-2-methansulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on

Do suspenze NaH (80 mg 60% Suspenze NaH v minerálním oleji) v 10 ml dimethylformamidu se přidá 2-methansulfanyl78

8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (262 mg, 1,35 mmol). Reakční směs se zahřívá na 50°C, což vede ke vzniku hnědého roztoku. Roztok se pomalu ochladí a přidá se jodethan (150 μΐ, 1,88 mmol) . Reakční směs se zahřívá při 50°C po dobu 10 minut, potom se ochladí na teplotu místnosti a rozdělí se mezi chladnou vodu a ethylacetát. Organická vrstva se suší přes síran hořečnatý, přefiltruje se a zahustí se ve vakuu.

Zbytek se přečistí rychlou chromatografií, s elucí 1:1 směsí ethylacetát:hexan až pouze ethylacetát, za zisku 192 mg (€4%) 8-ethyl-2-methansulfanyl-8H-pyridó[2,3-d]pyrimidin-7onu, t.t. 104-106°C.

Analýza vypočtena pro C10H11N3OS: C, 54,28; H, 5,01; N, 18,99. Zjištěno: C, 54,28; H, 5,03; N, 19,06.

Alternativní příprava sloučeniny z příkladu 21

8-ethyl-2-methansulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on

Do roztoku ethyl-3-(4-ethylamino-2-methansulfanylpyrimidin-5-yl)akrylátu (6,62 g, 24,78 mmol) v 30 ml N,Ndiisopropylethylaminu o teplotě místnosti se: přidá 4,25 ml 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu. Reakční směs se zahřívá pří teplotě zpětného, toku přes noc a po.tom se ochladí na teplotu místnosti. Získaný pevný materiál se odebere filtrací a promyje se 1:1 směsí hexan:ethylacetát za zisku 1,83 g (33%) 8-ethyl-2-methansulfanyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-onu. Filtrát se zahustí ve vakuu a po přidání hexanu vznikne pevný materiál, který se odebere, promyje se hexanem a přečistí se rychlou chromatografií s elucí ethylacetátem za zisku - dalších 2,22 g (40%) titulního produktu.

Příklad 22

8-ethyl-2-methansulfinyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on

......

Do roztoku 8-ethyl-2-methansulfanyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-onu (2,22 g, 10,04 mmol) v 100 ml chloroformu o teplotě místnosti se přidá (±)-trans-2-(fenylsulfonyl)-3fenyloxaziridin (3,17 g, 12,15 mmol). Roztok se mísí při teplotě místnosti přes noc a potom se zahustí ve vakuu. Zbytek se zpracuje ethylacetátem za zisku a pevného materiálu, který se odebere filtrací a promyje se ethylacetátem za zisku 2,21 g (93%) 8-ethyl-2methansulfinyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu, t.t. 202203°C. ......

Analýza vypočtena pro C1OH11N3O2S: C, 50,62; H, 4,67; N,

17,71.

Zjištěno: C, 50,30; H, 4,54; N, 17,45.

Příklad 23

8-ethyl-2-methansulfonyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on

Do roztoku 8-ethyl-2-methansulfanyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-onu (328 mg, 1,48 mmol) v 15 ml chloroformu o teplotě místnosti se přidá kyselina m-chlorperbenzoová (mCPBA) (810 mg 50%-60% m-CPBA, zbytek tvoří voda).Reakční směs se mísí při teplotě místnosti po dobu. 1,5 hodiny a potom se rozdělí mezi chloroform a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se suší přes síran horečnatý, přefiltruje se a zahustí se ve vakuu.

Zbytek se přečistí rychlou chromatografií, s eluci gradientem ethylacetátu až 10% methanolu v ethylacetátu, za zisku 147 mg (39%) produktu, který obsahuje stopová množství nečistot, a 42 mg (11%) analyticky čistého 8-ethyl-2methansulfonyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu, t.t. 18418 6°C.

Analýza vypočtena pro C1OH11N3O3S 0,25 H2O: C, 46,59; H, 4,50; N, 16,30.

Zjištěno: C, 46,77; H, 4,44; N, 16,24.

Příklad 24

Ethyl-3-(4-ethylamino-2-methansulfanyl-pyrimidin-5yl)akrylát

Do roztoku 4—ethylamino-2-methansulfanyl-pyrimidin-5karboxaldehydu (6,34 g, 32,14 mmol) v 100 ml tetrahydrofuranu o teplotě místnosti se přidá karbethoxymethylen)-trifenylfosforán (14,32 g, 41,14 mmol). Reakčni směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 70 minut a potom se zahustí ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a HC1. Organická vrstva se extrahuje další HC1, acidické vrstvy se kombinují a zpracují se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného tak, že jsou bazické. Produkt se extrahuje ethylacetátem a organická vrstva se suší přes síran hořečnatý, přefiltruje se a zahustí se. Po přidání hexanu vznikne pevný materiál. Pevný materiál se odebere filtrací za zisku 6,79 g (79%) ethyl 3-(4-. ethylamino-2-methansulfanyl-pyrimidin-5-yl)akrylátu. Analytický vzorek se získá rychlou chromatografií.s elucí ethylacetátem, t.t. 79-80°C.

Analýza vypočtena pro C12H17N3O2S: C, 53,91; Η,.6,41.; N,

15,72. ·. .

Zjištěno: C, 53,97; 11,6,52; N, 15,78. _

Příklad 25

Ethyl-3-(4-methylamino-2-methansulfanyl-pyrimidin-5yl)akrylát

Do roztoku 4-methylamino-2-methansulfanyl-pyrimidin-5karboxaldehydu (5,00 g, 27,30 mmol) v 90 ml tetrahydrofuranu o teplotě místnosti se přidá (karbethoxymethylen)trifenylfosforán ([2,35 g, 35,49 mmol). Reakčni směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 2,5 hodin a potom se ochladí na teplotu místnosti a zahustí se ve vakuu.

Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a HC1 a organická vrstva se zpracuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného tak, že se stane bazickou. Produkt se extrahuje ethylacetátem a organická vrstva se suší přes síran hořečnatý, přefiltruje se a zahustí se. Po přidání 4:1 směsi hexan:ethylacetát vznikne pevný materiál, který se odebere filtrací za zisku 5,76 g (83%) -ethyl 3—(4— methylamino-2methansulfanyl-pyrimidin-5-yl)akrylátu, t.t. 142-144°C. -Analýza vypočtena pro C11H15N3O2S: C, 52,16; H, 5,97; N,

16,59. .

Zjištěno: C, 51,89; H, 5,87;N, 16,38.

Příklad 26

8-methyl-2-methansulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on

Do roztoku ethyl 3-(4-methylamino-2-methansulfanylpyrimidin-5-yl)akrylátu (1,14 g, 4,48 mmol) v 6 ml Ν,Ν-diisopropylethylaminu o teplotě místnosti se přidá 700 μΐ 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu. Reakční směs se zahřívá při teplotě zpětného toku přes noc a potom se ochladí na teplotu místnosti. Přidá se další množství-1,8diazabicyklo-[5.4.0]Undec-7-enu (700 μΐ) směs se .zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 5 hodin. Směs se oGhladí na teplotu místnosti a pevný materiál se odebere filtrací a přečistí se rychlou chromatografií s elucí ethylacetátem. Frakce se zahustí a po přidání 3:1 směsi hexan:ethylacetát vznikne pevný materiál a odebere se za zisku 172 mg (18%) čistého 8methyl-2-methansulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu. Zahuštěním filtrátu se získá dalších 184 mg (20%) produktu, t.t. 190-192°C.

Analýza vypočtena pro C9H9N3OS: C, 52,16; H, 4,38; N, 20,27.

Zjištěno: C, 52,03; H, 4,24; N, 20,15.

Příklad 27

8-methyl-2-methansulfonyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on

Do roztoku 8-methyl-2-methansulfanyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-onu (187 mg, 0,90 mmol) v 10 ml chloroformu se přidá m-CPBA (550 mg 50%-60% m-CPBA, zbytek tvoří voda). Reakce se mísí při teplotě místnosti po dobu 2 hodin a potom se rozdělí mezi chloroform a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se suší přes síran hořečnatý, přefiltruje se a zahustí se ve vakuu. Po přidání chloroformu a potom hexanu vznikne pevný materiál, který se odebere za zisku 144 mg (67%) 8-methyl-2methansulfonyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu, t.t. 194196°C. Analýza vypočtena pro C9H9N3O3S: C, 45,18; H, 3,79; N, 17,56.

Zjištěno: C, 44,98; H, 3,76; N, 17,38.

Příklad 28

Ethyl-3-(4-amino-2-fenylamino-pyrimidin-5-yl)akrylátu .

Do roztoku 4-amino-2-fenylamino-pyrimidin-5-karbo.nitrilu (7,00 g, 33,18 mmol) (J. Org. Chem., 1960:5711) v 170 ml : tetrahydrofuranu o teplotě 0°C se přidá 45 ml 1 M roztoku diisobutylaluminum-hydridu v methylenchloridu. Ledová lázeň se odstraní a přidá se dalších 40 ml 1 M roztoku diisobutylaluminum-hydridu v methylenchloridu. Reakční směs se ochladí na 0°C a po kapkách se přidá 60 ml methanolu.

Tato směs se potom přidá do rychle míšené směsi 300 ml ethylacetátu a 250 ml HC1. Vrstvy se separují a organická vrstva se extrahuje další v HCI. Kyselé vrstvy se kombinují, zpracují se 330 ml IN NaOH a extrahují se ethylacetátem. Organická vrstva se suší přes síran hořečnatý, přefiltruje se a zahustí se. Přečištění rychlou chromatografii s elucí •Xiufft» Μ» ethylacetátem vede k zisku 4,99 g (68%) 4-amino-2fenylamino-pyrimidin-5-karboxaldehydu.

Do roztoku 4-amino-2-fenylamino-pyrimidin-5karboxaldehydu (2,89 g, 13,50 mmol) v 120 ml tetrahydrofuranu o teplotě místnosti se přidá (karbethoxymethylen)trifenylfosforan (11,00 g, 31,60 mmol). Reakční směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 9 hodin a potom se mísí při teplotě místnosti přes noc. Roztok se zahustí ve vakuu a zpracuje se ethylacetátem a hexanem za zisku žlutého pevného materiálu. Pevný materiál se odebere filtrací a přečistí se rychlou chromatografií za zisku 1,55 g (40%) ethyl 3-(4-amino-2fenylamino-pyrimidin-5-yl)akrylátu, t.t. 190-192°C.

Analýza vypočtena pro C15H16N4O2: C, 63,37; H, 5,67;N, 19,71. Zjištěno: C, 63,08; H, 5,72; N, 19,72.

Příklad 29

8-(4-methoxybenzylamino)-2-methansulfanyl-8H-pyrido-[2,3d]pyrimidin-7-on

Do roztoku 4-(4-methoxybenzylamino)-2-methansulfanyl7pyrimidin-5-karboxaldehydu (1,35 g, 4,65 mmol) v 25 ml tetrahydrofuranu se přidá (karbethoxymethylen)trifenylfosforan (2,10 g, 6,00 mmol). Reakční směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 6 hodin a potom se mísí při teplotě místnosti po dobu 3 dnů. Reakční směs se zahustí ve vakuu a zbytek a rozdělí se mezi ethylacetát a IN HC1. Kyselá vrstva se zpracuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného tak, že se stane bazickou.

Produkt se extrahuje do ethylacetátu a organická vrstva se suší přes síran hořečnatý.

Filtrací, zahuštěním a přečištěním rychlou chromatografií s elucí 1:2 směsí ethylacetát:hexan se získá 1,22 g (73%) ethyl- 3-(4-(4-methoxybenzylamino)-2-methansulfanylpyrimidin-5-yl)akrylátu ve formě hustého oleje.

Do roztoku ethyl 3-(4-(4-methoxybenzylamino)-2methansulfanyl-pyrimidin-5-yl)akrylátu (950 mg, 2,65 mmol) v 10 ml Ν,Ν-diisopropylethylaminu o teplotě místnosti se přidají 3,4 ml 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu. Reakční směs se zahřívá při teplotě zpětného toku. po dobu 4,5 hodiny a potom se mísí při teplotě místnosti přes noc. Kapalina se dekantuje-od pevného materiálu a ke zbytku se přidá „ ethylacetát. Pevný materiál se odebere filtrací a promyje se methanolem za zisku 141 mg (17%) produktu. Filtrát se zahustí a přidá se methanol. Pevný materiál se.odstraní filtrací za zisku 240 mg analyticky čistého 8-(4méthoxybenzylamino)-2-methansulfanyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-onu (28%). Filtrát se zahustí a přečistí se rychlou chromatografií s elucí ethylacetátem za zisku dalších 162 mg (19%) produktu, t.t. 160-162°C.

Analýza vypočtena pro C16H15N3O2S: C, 61,32; H, 4,82; N,

13,41.

Zjištěno: C, 61,06; H, 4,78; N, 13,47.

Příklad 30

2-methansulfinyl-5H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on

Do roztoku 2-methansulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7onu (120 mg, 0,62 mmol) v 20 ml chloroformu o teplotě místnosti se přidá (±)-trans-2-(fenylsulfonyl)-3fenyloxaziridin (200 mg, 0,77 mmol). Roztok se mísí při teplotě místnosti přes noc. Pevný materiál se odebere filtrací a zjistí se, že se jedná o 2-methylthio-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on. Filtrát se mísí při teplotě místnosti po dobu 2 dnů a potom se zahustí. Přidání ethylacetátu vede k vzniku pevného materiálu, který se odebere filtrací za zisku 64 mg (76% vzhledem k výchozímu materiálu) 2-methansulfinyl-5H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu,

t.t. 237-242°C.

Analýza vypočtena pro C8H7N3O2S 0,2 H2O: C, 45,15; H, 3,50; N,

19,74.

Zjištěno: C, 45,41; H, 3,23; N, 19,80.

Příklad 31 - -

Směs 2-methansulfinyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu a 2methansulfonyl-8H-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-7*onu

Do suspenze 2-methansulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7onu (860 mg, 4,45 mmol) v 150 ml chloroformu při teplotě místnosti se přidá m-CPBA (2,85 g 50%-60% m-CPBA, zbytek tvoří voda). Reakční směs se mísí při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Pevný materiál se přefiltruje a promyje se chloroformem za zisku 924 mg směsi 2-methansulfinyl-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu a 2-methansulfonyl-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu.

Příklad 32

2-fenylamino-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on

Suspenze 204 mg směsi 2-methansulfinyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-onu a 2-methansulfonyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-onu v 1 ml anilinu se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 10 minut, což vede k vzniku tmavě hnědého roztoku. Po ochlazení na teplotu místnosti vznikne pevný materiál. Přidá se ethylacetát a pevný materiál se odebere filtrací, promyje se ethylacetátem, potom se suspenduje v methanolu a přefiltruje se a promyje se dalším methanolem za zisku 175 mg of 2-fenylamino-8H-pyr±do[2,3d]pyrimidin-7-onu, t.t. >350°C.

Analýza vypočtena pro C13H10N4S 0,15 H2O: C, 64,80; H, 4,31;

N, 23,25.

Zjištěno: C, 64,56; H, 4,15; N, 23,59.

Příklad 33

8-isopropyl-2-methansulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on

Do suspenze NaH (48 mg 60% suspenze NaH v minerálním oleji) v 6 ml dimethylformamidu se přidá 2-methansulfanyl8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (158 mg, 0,82 mmol). Reakční směs se zahřeje na 50°C, což vede k zisku žlutého roztoku. . Roztok se pomalu ochladí a přidá se 2-jodpropan (120 μΐ,

1,20 mmol). Reakční směs se zahřívá při 50°C po dobu 30 minut a potom se ochladí na teplotu místnosti a rozdělí se mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se suší přes síran horečnatý, přefiltruje se a zahustí. s.e ve vakuu.. Zbytek se přečistí rychlou chromatografii, s elucí gradientem 1:3 směsi ethylacetát:hexan až pouze ethylacetátu, za zisku 140 mg (69%) 8-isopropyl-2-methansulfanyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin7- onu, t.t. 101-102°C.

Analýza vypočtena pro C11H13N3 OS: C, 56,15; H, 5,57; N,

17,86. Zjištěno: C, 56,07; 11, 5,59; N, 17,78.

Příklad 34

8- isopropyl-2-methanesulfinyl-8H-pyrido [2,3-d] pyrimid.in-7-on

Do roztoku 8-isopropyl-2-methansulfanyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-onu (1,19 g, 5,08 mmol) v 50 ml chloroformu o teplotě místnosti se přidá (±)-trans-2-(fenylsulfonyl)-3fenyloxaziridin (1,76 g, 6,75 mmol). Roztok se mísí při teplotě místnosti přes noc a potom se zahustí ve vakuu. Zbytek se zpracuje ethylacetátem a hexanem za zisku a pevného materiálu, který se odebere filtrací a přečistí se rychlou chromatografií, s elucí gradientem ethylacetát až 10% methanol v ethylacetátu, za zisku 1,00 g (78%) 8isopropyl-2-methansulfinyl-8H-pyrido(2,3-d]pyrimidin-7-onu, t.t. 132-133°C.

Analýza vypočtena pro C11H13N3O2S: C, 52,57; H, 5,21; N, 16,72.

Zjištěno: C, 52,68; 11, 5,24; N, 16,48.

Příklady 35-43

Obecný postup pro přípravu 8-substituovaných 2fenylamino-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onů z 2-fenylamino5H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu

Použito pro'přípravu sloučenin z příkladů 35-43

Do suspenze NaH (1,0-1,5 ekvivalentů 60% suspenze NaH v minerálním oleji) v 5 ml dimethylformamidu se přidá 2fenylamino-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (1 ekvivalent). Reakční směs se zahřeje na-50°C až 60°C za zisku žlutého roztoku. Roztok se mírně ochladí a přidá se požadovaný alkyl- -halogenid (1,1-2,0 ekvivalenty). Reakční směs se zahřívá- při ^;50°C po dóbu od 5 minut do 1 hodiny, potom se ochladí na teplotu místnosti a rozdělí se mezi vodu a ethylacetát. V některých případech se organická vrstva promyje další vodou nebo solankou. Organická vrstva se suší přes síran hořečnatý, přefiltruje se a zahustí se ve vakuu. Zbytek se přečistí uvedeným postupem.

Příklad 35

8-benzyl-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on

Přečistí se rychlou chromatografií s elucí gradientem 1:1 ethylacetát:hexan až pouze ethylacetát (35%), t.t. 21588

216°C.

Analýza vypočtena pro C20H16N4Q: C, 72,16; H, 5,00; N, 16,83. Zjištěno: C, 72,45; H, 4,83; N, 16,88.

Příklad 36

Methylester kyseliny 7-oxo-2-fenylamino-7H-pyrido[2,3d]pyrimidin-8-yl)-octové

Sloučenina se přečistí přidáním methanolu a ethylacetátu ke zbytku a odběrem pevného materiálu (44%), t.t. 232-233°C Analýza vypočtena pro C16H14N4O3: C, 61,93; H, 4,55; N, 18,05.

Zjištěno: C, 61,68; H, 4,53; N, 18,02.

Příklad 37

8-methoxymethyl-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on

Sloučenina se přečistí rychlou chromatografii s elucí gradientem 1:1 ethylacetát:hexan až pouze ethylacetát (61%) t.t. 173-174°C.

Analýza vypočtena pro C15H14N4O2: C, 63, 82; H, 5,00; N, 19,85 Zjištěno: .C, 63,60; H, 4,86; N, 19,59.

Příklad 388-(3-benzyloxypropyl)-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on

Sloučenina se přečistí rychlou chromatografii β elucí gradientem 1:1 ethylacetát:hexan až pouze ethylacetát (46%) t.t. 133-135°C.

Analýza vypočtena pro C23H22N4O2: C, 71,48; H, 5,74; N, 14,50 Zjištěno; C, 71,20; H, 5,67; N, 14,35.

Příklad 39

8-oxiranylmethyl-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on

Sloučenina se přečistí rychlou chromatografií s elucí gradientem 1:1 ethylacetát:hexan až pouze ethylacetát až 10% methanol v ethylacetátu (38%), t.t. 163-165°C.

Analýza vypočtena pro C16H14N4O2 0,05 CH3COOCH2CH3: C, 65,13;

H, 4,86; N, 18,76.

Zjištěno: C, 64,73; 11, 4,76; N, 18,66.

Příklad 40 _ .

8-butyl-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on

Sloučenina se přečistí rychlou chromatografií s elucí gradientem 1:1 ethylacetát:hexan až pouze ethylacetát (42%), t.t. 183-184°C.

Analýza vypočtena pro C17H18N4O 0,25 H2O: C, 68,32; H, 6,24;

N, 18,75.

Zjištěno: C, 68,35; H, 5,97; N, 18,69. .........

Příklad 41

2-fenylamino-8-propyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on

Sloučenina .se přečistí rychlou chromatografií s elucí gradientem 1:1 ethylacetát:hexan až pouze ethylacetát (65%), t.t. 163-164°C.

Analýza vypočtena pro C16H16N4O: C, 68,55; H, 5,75; N, 19,99. Zjištěno: C, 68,56; H, 5,97; N, 19,73.

Příklad 42

8-isobutyl-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on

Sloučenina se přečistí rychlou chromatografií s elucí 1:1 ethylacetát:hexan (72%), t.t. 170-171°C.

Analýza vypočtena pro C17H18N4O 0,05 CH3COOCH2CH3: C, 68,89;

11, 6,31; N, 18,47.

Zjištěno: C, 68,60; H, 6,20;N, 18,15.

Příklad 43

8-isopropyl-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on

Sloučenina se přečistí rychlou chromatografií s elucí gradientem 1:1 ethylacetát:hexan až pouze ethylacetát (23%), t.t. 170-171°C.

Analýza vypočtena pro CieHi6N40~: C, 68,55; H, 5,75; N, 19,99. Zjištěno: C, 68,31; 11, 5,73; N, 19,88.

Příklady 44-45

Obecný postup pro přípravu 2-amino-8-ethyl-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onů z 8-ethyl-2-methansulfonyl-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu

Tento postup se použije pro přípravu sloučenin z příkladů 44-45

Do 8-ethyl-2-methansulfonyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7onu (1 ekvivalent) se přidá 1 až 10 ekvivalentů aminu. V těch příkladech, kde je substituovaným aminem anilin nebo substituovaný anilin, se reakční směs zahřívá při 175 °C po dobu 10 minut až 1 hodiny. Při použití primárních aminů probíhá reakce při teplotě místnosti po dobu 10 až 60 minut. Reakční směs se rozdělí mezi nasyceným roztok hydrogénuhličitanu sodného a ethylacetát. V některých případech se organická vrstva promyje další vodou nebo solankou. Organická vrstva se suší přes síran hořečnatý, přefiltruje se a zahustí se ve vakuu. Zbytek se přečistí uvedeným psotupem.

p,ie4SAíeíA^ig^S^ŘfeWi^Šř®^»i»Si«íwSS^^e^íSf^ ⁹¹ ,!, J

Alternativní příprava sloučeniny z příkladu 18

8-ethyl-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on

Sloučenina se přečistí rychlou chromatografií s eluci gradientem 1:1 hexan:ethylacetát až pouze ethylacetát (40%), t.t. 194-195°C.

Analýza vypočtena pro C15H14N4O: C, 67,65; H, 5,30; N, 21,04. Zjištěno: C, 67,34; H, 5,19; N, 20,88.

Příklad 44

2-benzylamino-8-ethyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on

Sloučenina se přečistí přidáním 3:1 směsi hexan:ethylacetát ke zbytku a odběrem získaného pevného materiálu (41%), t.t. 96-97°C.

Analýza vypočtena pro C16H16N4O: C, 68,55; H, 5,75; N, 19,99. Zjištěno: C, 68,00; H, 5,87; N, 19,20.

Příklad 45

8-ethyl-2-ethylamino-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on

Analytický materiál se získá přímo (87%), t.t. 60-161°C. Analýza vypočtena pro C11H14N4O: C, 60,53; H, 6,47; N, 25, 67. Zjištěno: C, 60,27; H, 6,35; N, 25,61.

Příklady 46-54

Obecný postup pro přípravu 2-amino-8-ethyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-onů z 8-ethyl-2-methansulfinyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-onů

Tento postup se použije pro přípravu sloučenin z příkladů

46-54

Do 8-ethyl-2-methansulfinyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7onu (1 ekvivalent) se přidá 1 až 10 ekvivalentů aminu. V těch případech, kdy je aminem anilin, substituovaný anilin nebo terciární amin se reakčni směs zahřívá při 175°C po dobu 10 minut až 1 hodiny. V případě použití primárních nebo sekundárních alkylaminů probíhá reakce při teplotě místnosti po dobu 10 až 60 minut. Reakčni směs se zpracuje a přečistí uvedeným postupem.

Příklad 46

2-terč.butylamino-8-ethyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on

Po ochlazení na teplotu místnosti se reakčni směs rozdělí mezi chloroform a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se suší přes síran hořečnatý, přefiltruje se a zahustí se ve vakuu. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií s elucí ethylacetátem (32%), t.t. 103-104°C.

Analýza vypočtena pro C13H18N4O 0,25 H2O: C, 62,27; H, 7,39;

N, 22,36.

Zjištěno: C, 62,64; H, 7,45; N, 22,35.

Příklad 47

8-ethyl-2-isopropylamino-8.H-pyrido [2,3-d]pyrimidin-7*-on

Reakčni směs se rozdělí mezi ethylacetát a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se suší přes síran hořečnatý, přefiltruje se a zahustí se ve vakuu (71%) . t.t. 1 19-120°C.

Analýza vypočtena pro C12H16N4O: C, 62,05; H, 6,94; N, 24,12. Zjištěno: C, 61,84; H, 7,04; N, 23,92.

Příklad 48

2-cyklohexylamino-8-ethyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on

Reakční. směs se rozdělí mezi ethylacetát a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se promyje solankou, suší se přes síran hořečnatý, přefiltruje se a.zahustí se ve vakuu. Pevný materiál se promyje hexanem a přefiltruje se (67%), t.t. 135-136°C.

Analýza vypočtena pro C15H2ON4O: C, 66,15; H, 7,40; N, 20, 57. Zjištěno: C, 66,20; H, 7,54; N, 20,57. ...

Příklad 49

2-(bifenyl-4-ylamino)-8-ethyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on

PO ochlazení na teplotu místnosti se přidá ethylacetát a hexan a získaný pevný materiál se odebere a přečistí se rychlou chromatografií s elucí ethylacetátem. Druhá chromatografie s elucí gradientem 2:1 hexan:ethylacetát až pouze ethylacetát vede k zisku čistého produktu (32%), t.t. 207-208°C.

Analýza vypočtena pro C21H18N4O 0-,5 H2O: C, 71,79; H, 5,41; N, 15,95.

Zjištěno: C, 72,08; H, 5,35; N, 15,78.

Příklad 50

8-ethyl-2-(pyridin-4-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on

Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs rozdělí mezi chloroform a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se extrahuje dalším chloroformem a organické vrstvy se kombinují, promyjí se solankou, suší se přes síran hořečnatý, přefiltrují se a zahustí se ve valguu. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií s elucí 5% chloroformem v ethylacetátu (33%), t.t. 259-260°C.

Analýza vypočtena pro C14H13N5O 0,25 H₂0; C, 61,87; 11,4,97;

N, 25,78.

Zjištěno: C, 61,94; 11,4,73; N, 25,47.

Příklad 51

8-ethyl-2- (4-methoxyfenylamino) -8H-pyrido[2,3-d] pyrimidin-7on

Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá ethylacetát a hexan a získaný pevný materiál se odebere a přečistí se rekrystalizací z ethylacetátu (59%), t.t. 196-197°C.

Analýza výpočtena pro C16H16N4O2 0,5 H2O: C, 59,44; H, 5,88; N, 17,34.

Zjištěno: C, 59,37; H, 5,23; N, 17,12.

Příklad 52

2—[4— (2-diethylaminoethoxy) -fenylamino]-*8-ethyl-8Hpyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on

Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs rozdělí mezi ethylacetát a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se promyje solankou, suší se přes síran hořečnatý, přefiltruje se a zahustí se ve vakuu. Přidá se hexan a ethylacetát a získaný pevný materiál se odstraní filtrací. Pevný materiál se přečistí rychlou chromatografií s elucí gradientem ethylacetát až 5% methanol v ethylacetátu až 30% methahol v ethylacetátu (30%), t.t. 128-129°C.

Analýza vypočtena pro C21H27N5O2 0,5 H2O: C, 64,62; H, 7,18; N, 17,95.

Zjištěno: C, 65,00; H, 7,11; N, 17,95.

Příklad 53

8-ethyl-2-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)-fenylamino-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on ~^íš»fc-r*ae^š*fi^ós-j*SíSwííwííS^^«SsS^^^«^»^^^»^:

Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs rozpustí v chloroformu a přečistí se rychlou chromatografií s eluci 30% methanolem v ethylacetátu. Frakce obsahující produkt se zahustí a po přidání hexanu a ethylacetátu se získá pevný materiál, který se odebere filtrací (26%), t.t. 185-186°C.

Analýza vypočtena pro C20H24N60 1,0 H2O: C, 62,83; H, 6,81; N, 21,99.

Zjištěno: C, 63,12; H, 6,61;N, 21,78.

Příklad 54

8-ethyl-2-[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)-fenylamino]-8Hpyrido-[2,3-d]-pyrimidin-7-on

Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs rozdělí mezi ethylacetát a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se promyje solankou, suší se přes síran hořečnatý, přefiltruje se a zahustí se ve vakuu. Získaný pevný materiál se přečistí rychlou chromatografií s eluci ethylacetátem (20%), t.t. 175-176°C.

Analýza vypočtena pro C17H14N4F4O2:' C, 53,41; H, 3,69; N,

14,65,

Zjištěno: C, 53,19; H, 3,81; N, 14,39.

Příklad 55

8-ethyl-2-(4-hydroxyfenylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7on

Směs 8-ethyl-2-(4-methoxyfenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-onu (133 mg, 0,45 mmol) a 1 ml 48% vodného roztoku HBr v 10 ml kyseliny propionové se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 3 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs rozdělí mezi ethylacetát a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva se dále extrahuje ethylacetátem a organické vrstvy se kombinují a promyjí se solankou, suší se přes síran hořečnatý, přefiltrují se a zahustí se ve vakuu. Získaný pevný materiál se přečistí rozpuštěním v ethylacetátu a zpracováním roztoku přes silikagel za zisku 58 mg (46%) 8-ethyl-2-(4hydroxyfenylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu, t.t. 222-224°C.

Analýza vypočtena pro C15H14N4O2 0,25 H2O: C, 62,83; H, 5,06;

N, 19,55.

Zjištěno: C,63,12;H,4,93;N, 19,18.

Příklad 56

2-benzyloxyfenylamino-8-ethyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on

Směs 8-ethyl-2-(4-hydroxyfenylamino)-5H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-onu (94 mg, 0,33 mmol), benzylbromidu (70 mg,

O, 41 mmol) a uhličitanu draselného (370 mg, 2,67 mmol) v 5 ml dimethylformamidu se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 5 minut. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá voda a získaný pevný materiál se odebere a přečistí se rychlou chromatografii s elucí gradientem 1:1 hexan:ethylacetát až pouze ethylacetát za zisku 70 mg (56%) 2-benzyloxyfenylamino-8-ethyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7onu, t.t. 195-197°C.

Analýza vypočtena pro C22H20N4O2: C, 70,95; H, 5,41; N, 15,04. Zjištěno: C, 70,56; H, 5,44; N, 14,86.

Příklad 57

8-ethyl-2-[4-(2-methoxyethoxy)fenylamino]-8H-pyrido(2,3d]pyrimidin-7-on

Směs 8-ethyl-2-(4-hydroxyfenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-onu (92 mg, 0,33 mmol), 2-methoxyethylbromidu , ; , . ., (55 mg, 0,40 mmol) a uhličitanu draselného (360 mg, 2,61 mmol) v 5 ml dimethylformamidu se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 5 minut. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá voda a získaný pevný materiál se odebere filtrací. Pevný materiál se rozpustí v ethylacetátu a roztok se suší přes síran hořečnatý, přefiltruje se, zahustí se a přečistí se rychlou chromatografii s elucí ethylacetátem za zisku 92 mg (56%) 8-ethyl-2-[4-(2-methoxyethoxy)fenylamino]8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu, t.t. 169-171 °C.

Analýza vypočtena pro C18H20N4O3 0,25 H2O: C, 62,70; H, 5,95;

N, 16,26.

Zjištěno: C, 62,86; H, 5,87; N, 16,36.

Příklad 58

8-(4-methoxybenzyl)-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin7-on

Do roztoku 8-(4-methoxybenzylamino)-2-methansulfanyl-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu (380 mg, 121 mmol) v 20 ml chloroformu o teplotě místnosti se přidá m-CPBA (900 mg 50%-60% m-CPBA, zbytek tvoří voda). Reakční směs se mísí při teplotě místnosti po dobu 2 hodin a.potom se rozdělí mezi chloroform a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se promyje dalším nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom solankou, suší se přes síran hořečnatý, přefiltruje se a zahustí se ve vakuu. Po přidání chloroformu a hexanu vznikne pevný materiál a ten se odebere za zisku 335 mg (62%) 8-(4methoxybenzylamino)-2-methansulfonyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-onu.

Roztok 8-(4-methoxybenzylamino)-2-methansulfonyl-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu (217 mg, 0,63 mmol) v 1,5 ml anilinu se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 10 minut. Po ochlazení na teplotu místnosti vznikne pevný materiál.

Přidá se voda (10 ml) a filtrát se dekantuje od pryžovitého pevného materiálu, který se potom rozpustí v ethylacetátu a přečistí se rychlou chromatografií s elucí gradientem 2:1 hexan:ethylacetát až pouze ethylacetát. Frakce obsahující produkt se zahustí ve vakuu a zpracují se hexanem a ethylacetátem. Pevný materiál se odebere filtrací za zisku 101 mg (45%) 8-(4-methoxybenzyl)-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3d]pyrimidÍn-7-onu, ti-t. 215-216°C.

Analýza vypočtena pro C21H18N4O2: C, 70,38; H, 5,06; N, 15,63. Zjištěno: C, 70,06; H, 4,91; N, 15,47.

Příklad 59

2-[4-(2-diethylaminoethoxy)-fenylamino]-8-isopropyl-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on

Do 8-isopropyl-2-methansulfinyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-onu (126 mg, 0,50 mmol) se přidá 4-(2diethylaminoethoxy)-anilin (313 mg, 1,51 mmol). Reakční směs se zahřívá při 175°C po dobu 10 minut a potom se-ochladí na teplotu místnosti a rozdělí se mezi nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát. Organická vrstva se suší přes síran hořečnatý, přefiltruje se a zahustí se ve vakuu. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií s elucí 10% methanolem v ethylacetátu. Frakce obsahující produkt se zahustí a přidá se hexan. Získaný pevný materiál se odebere filtrací za zisku 94 mg (47%) 2-[4-(2-diethylaminoethoxy)fenylamino]-8-isopropyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu, t.t. 84-85°C.

Analýza vypočtena pro C22H29N5O2: C, 66,81; H, 7,39; N, 17,71. Zjištěno: C, 66,63; 11, 7,47; N, 17,72.

Příklad 60

8-isopropyl-2-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)-fenylamino]-8Hpyrido(2,3-d]-pyrimidin-7-on

Do 8-isopropyl-2-methansulfinyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-onu (212 mg, 0,85 mmol) se přidá 4-(4methylpiperazin-l-yl)-anilin (323 mg, 1,69 mmol). Reakční směs se zahřívá při 175°C po dobu 10 minut a potom se ochladí na teplotu místnosti-a rozdělí se mezi nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a chloroform. Organická vrstva se promyje solankou, suší se přes síran hořečnatý, přefiltruje se a zahustí se ve vakuu. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií s elucí 10% methanolem v ethylacetátu. Frakce obsahující produkt se zahustí a přidá se hexan a ethylacetát za zisku a pevného materiálu, který se rozpustí v chloroformu a zpracuje se přes kolonu obsahující oxid hlinitý. Frakce obsahující produkt se zahustí a po přidání hexanu a ethylacetátu vznikne pevný materiál za zisku 160 mg (50%) 8-isopropyl-2-[4-(4methylpiperazin-l-yl)-fenylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin7- onu, t.t. 221-222°C.

Analýza vypočtena pro C21H26N6O 0,25 H₂0: C, 65,88; H-, 6,93;

N, 21,96.

Zjištěno: C, 66,18; H, 6,95; N, 21,57.

Příklad 61

8- methyl-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on

Směs 8-methyl-2-methansulfonyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin7-onu (287 mg, 1,20 mmol) v 1 ml anilinu se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 10 minut. Reakční směs se rozdělí mezi ethylacetát a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se promyje solankou, suší se přes síran hořečnatý a zahustí se ve vakuu. Po přidání ethylacetátu a hexanu vznikne sraženina a

100 ta se odebere za zisku 107 mg (3 5%) produktu. Analytický vzorek 8-methyl-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3-d}pyrimidin-7-onu se získá rekrystalizaci z hexanu a ethylacetátu následovanou rychlou chromatografií s eluci ethylacetátem, t.t. 244247°C.

Analýza vypočtena pro C14II12N4O 0,20 H2O: C, 65,71; H, 4,88; N, 21,89.

Zjištěno: C, 65,73; H, 4,45; N, 21,55.

Příklad 62

2-ⁱamino-8-methyl-8H-pyrido [2,3-d]pyrimidin-7-on

2-methyl-2-methansulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (160 mg, 0,77 mmol) se rozpustí v 15 ml methanolického amoniaku a zahřívá se v uzavřené skleněné zkumavce při 120°C po dobu 35 hodin. Získané krystaly se odeerou filtrací s promytím 1:1 směsí hexan:ethylacetát za zisku 77 mg (57%) 2amino-8-methyl-8H-pyrido [2,3-d] pyrimidin-7-onu, t.t. 2.37-253 °C.

Analýza vypočtena pro C8H8N4O 0,15 H2O: C, 53,71; H,- 4,68; N, 31,32.

Zjištěno: C, 53,86; H, 4,69; N, 31,00.

Příklad 63

2-benzylamino-8-methyl-5H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on

Roztok 8-methyl-2-methansulfanyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-onu (171 mg, 0,83 mmol) v 1,5 ml běnzylaminu se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 3 hodin. Pevný materiál, který se vytvoří po vychladnutí, se odebere filtrací, promyje se 1:1 směsí hexan:ethylacetát a potom se zpracuje chromatografií s eluci ethylacetátem za zisku 95 mg (43%) 2-benzylamino-8H-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7101 ί 5 ,) > > ·>

ί » ) ) onu, t.t. 160-162°C.

Analýza vypočtena pro C15H14N4O: C, 67,65; H, 5,30; N, 21,04. Zjištěno: C, 67,81; H, 5,07; N, 20,99.

Příklad 64

2-butylamino-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on

Roztok 8-methyl-2-methansulfonyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin7-onu (200 mg, 0,83 mmol) v 2 ml n-butylaminu se mísí při teplotě místnosti po dobu 10 minut. Reakční směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu a organická vrstva se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, suší se přes síran hořečnatý a zahustí se ve vakuu. 4:1 směs hexanu:ethylacetátu se přidá ke zbytku a získaný pevný materiál se odebere filtrací za zisku 154 mg (79%) 2butylamino-8-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu, t.t. 146-147°C.

Analýza vypočtena pro C12H16N4O: C, 62,05; H, 6,94; N, 24,12. Zjištěno: C, 61,91; H, 6,86; N, 24,13.

Příklad 65

2-ethylamino-8-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on

Směs 8-methyl-2-methanesulfonyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-onu (152 mg, 0,63 mmol) v 2,5 ml 70% vodného roztoku ethylaminu se mísí při teplotě místnosti po dobu 10 minut. Reakční směs se rozdělí mezi ethylacetát a voda a organická vrstva se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, suší se přes síran hořečnatý a zahustí se ve vakuu za zisku 105 mg (82%) 2ethylamino 8-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu, t.t. 194-195°C.

Analýza vypočtena pro C1OH12N4O: C, 58,81; H, 5,92; N, 27,43.

102

Zjištěno: C, 58,44; H, 5,80; N, 27,15.

Příklad 66

8-methyl-2-(2-pyridin-2-yl-ethylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on

Směs 8-methyl-2-methansulfonyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-onu (165 mg, 0,69 mmol) a 2-(2-aminoethyl)pyridinu (165 μΐ, 1,38 mmol) v 2 ml tetrahydrofuranu se mísí při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Pevný materiál se odebere za zisku 40 mg (2 1%) produktu. Filtrát se zahustí a přečistí se rychlou chromatografii za zisku 125 mg (64%) 8methyl-2-(2-pyridin-2-yl-ethylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-onu, t.t. 155-156°C.

Analýza vypočtena pro C15H15N5O 0,20 H2O: C, 63,03; H, 5,46;

N, 24,51.

Zjištěno: C, 63,31; 11, 5,18;N, 24,75.

Příklad 67

2-isopropylamino-8-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on

Směs 8-methyl-2-methansulfonyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin7-onu. (194 mg, 0,81 mmol) a 2 ml isopropylaminu se mísí při teplotě místnosti po dobu 15 minut. Nadbytek aminu se odstraní ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, potom solankou, suší se přes síran hořečnatý a zahustí se za zisku 168 mg (95%) 2isoprópylamino-8-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu, t.t. 148-1 49°C.

Analýza vypočtena pro C11H14N4O: C, 60,53; H, 6,47; N, 25,67. Zjištěno: C, 60,27; H, 6,50; N, 25,60.

Příklad 68

103

Ethylester kyseliny 3- (4-ethylamino-2-fenylamino-pyrimidin5-yl)propionové

Směs ethyl-3-(4-ethylamino-2-fenylamino-pyrimidin-5yl)akrylátu (152 mg, 0,48 mmol) a 5% palladia na uhlíku ve směsi ethanolu a tetrahydrofuranu se hydrogehuje pod tlakem. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se zahustí. Zbytek sě přečistí rychlou chromatografií s elucí 2:1 směsí ethylacetát:hexan za zisku 72 mg (47%) ethylesteru kyseliny 3- (4-ethylamino-2-fenylamino-pyrimidin-5-yl)propionové, t.t. 106-107°C.

Analýza vypočtena pro C17H22N4O2: C, 64,95; H, 7,05; N, 17,82. Zjištěno: C, 64,90; 11, 7,06; N, 17,77.

Příklad 69

8-ethyl-2-fenylamino-5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin7-on

Směs ethylesteru kyseliny 3-(4-ethylamino-2-fenylaminopyrimidin-5-yl)propionové (254 mg, 0,81 mmol) a 141 mg (0,93 mmol) 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu v 5 ml Ν,Νdiisopropylethylaminu se zahřívá při teplotě zpětného toku přes noc. Přidá se další l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (121 μΐ,.1,0 mmol) a reakční směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 24 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti vznikne pevný materiál, který se odebere filtrací a přečistí se rychlou chromatografií s elucí ethylacetátem za zisku 110 mg (51%) ethylesteru kyseliny 3-(4-ethylamino2- fenylamino-pyrimidin-5-yl)propionové, t.t. 146-147°C. Analýza vypočtena pro C15H16N4O: C, 67,15; H, 6,01; N, 20, 88. Zjištěno: C, 67,06; 11, 6,06;N, 20,59.

Příklad 70

3- (4-methylamino-2-methansulfanyl-pyrimidin-5-yl)104 akrylonitril

Do suspenze hydridu sodného (240 mg 60% suspenze NaH v oleji) v 10 ml dimethylformamidu o teplotě místnosti se přidá diethylkyanmethylfosfonát (1,0 ml, 6,17 mmol). Reakční směs se mísí při teplotě místnosti po dobu 15 minut, potom se přidá 4-methylamino-2-methansulfanyl-pyrimidin-5karbaldehyd (1,02 g, 5,57 mmol) v 10 ml dimethylformamidu a směs se mísí při teplotě místnosti po dobu 10 minut. Reakční směs se rozdělí mezi solanku a 1:1 směs hexanu a ethylacetátu. Organická vrstva se promyje vodou, suší se přes síran hořečnatý a zahustí se za zisku 367 mg (32%) 3(4-methylamino-2-methanesulfanyl-pyrimidin-5yl)akrylonitrilu, t.t. 207-210°C. Zbytek se přečistí rychlou chromatografii s elucí 1:1 směsí ethylacetát:hexan za zisku dalších 19 mg (13%) produktu.

Analýza vypočtena pro C9H10N4S 0,5 H2O: C, 50,20; H, 5,15; N, 26,02.

Zjištěno: C, 50,48; 11,4,80; N, 26,28.

Příklad 71 - 8-methyl-2-methansulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidih-7ylidenamin

Směs 3-(4-methylamino-2-methansulfanyl-pyrimidin-5yl)akrylonitrilu (805 mg, 3,91 mmol) a 3 ml (20,13 mmol)

1,8-diazabicyklo[5.4.O]undec-7-enu v 15 ml N,Ndiisopropylethylaminu se zahřívá při teplotě zpětného toku přes noc. Kapalina se dekantuje od černého oleje a přečistí se rychlou chromatografii s elucí směsí 1:3 methanol:ethylacetát. Frakce obsahující produkt se zahustí a ke zbytku se přidá 1:4 směs ethylacetát:hexan. Získaný pevný materiál se odebere filtrací za zisku 133 mg (16%) 8-methyl2-methansulfanyl-8H-pyrído[2,3-d]pyrimidin-7-ylidenaminu,

1> —

105 · ’ ' ’ -..,:,

t.t. 146-149°C. Zahuštěním filtrátu se získá dalších 405 mg (56%) produktu. Analýza vypočtena pro C9H10N4S 0,65 H2O: C, 49,59; H, 5,23; N, 25,70.

Zjištěno: C, 49,26; H, 4,83; N, 25,48.

Příklad 72

3-(4-ethylamino-2-fenylamino-pyrimidin-5-yl)akrylonitril

Do suspenze hydridu sodného (38 mg 60% suspenze NaH v oleji) v 5 ml dimethylformamidu o teplotě místnosti se přidá diethylkyanmethylfosfonát (150 μΐ, 0,93 mmol). Reakční směs se mísí při teplotě místnosti po dobu 15 minut, potom se přidá 4-ethylamino-2-fenylamino-pyrimidin-5-karbaldehyd (200 mg, 0,83 mmol) v 2 ml dimethylformamidu a směs se mísí při teplotě místnosti po dobu 10 minut. Reakční směs se rozdělí mezi solanku a ethylacetát. Organická vrstva se promyje vodou, suší se přes síran hořečnatý a zahustí se ve vakuu. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií s elucí 1:1 směsí ethylacetát:hexan. Frakce obsahující produkt se zahustí a ke zbytku se přidá hexan. Získaný pevný materiál se odebere filtrací za zisku 91 mg (43%) 3-(4-ethylamino-2-fenylaminopyrimidin-5-yl).akrylonitrilu, t.t. 244-246°C. Zahuštěním filtrátu se získá dalších 68 mg (32%) produktu.

Analýza vypočtena pro C15H15N5: C, 67,91; H, 5,70; N, 26,40. Zjištěno: C, 67,80; H, 5,57; N, 26,39.

Příklad 73

Ethylester kyseliny 3-(4-ethylamino-2-fenylamino-pyrimidin5-yl)-but-2-enoové

Do roztoku 4-ethylamino-2-fenylamino-pyrimidin-5karboxaldehydu (200 mg, 0,83 mmol) v 10 ml tetrahydrofuranu o teplotě místnosti se přidá (karbethoxyethyliden)trifenylfosforan (360 mg, 1,0 mmol). Reakční směs se zahřívá

106 při teplotě zpětného toku přes noc, ochladí se a zahustí se ve vakuu. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií s elucí 1:1 směsí ethylacetát:hexan. Frakce obsahující produkt se zahustí, a ke zbytku se přidá 1:2 směs ethylacetátu:hexanu. Získaný pevný materiál se odebere filtrací za zisku 176 mg (65%) ethylesteru kyseliny 3-(4-ethylamino-2fenylaminopyrimidin-5-yl)-but-2-enoové, t.t. 148-150°C. Analýza vypočtena pro C18H22N4O2: C, 66,24; H, 6,79; N, 17,16. Zjištěno: C, 65,95; H, 6,68; N, 17,02.

Příklad 74

8-(1-ethylpropyl)-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7on

Do suspenze NaH (33 mg 60% suspenze NaH v minerálním oleji) v 7 ml dimethylformamidu se přidá 2-fenylamino-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (154 mg, 0,65 mmol). Reakční směs se zahřeje na 60°C, což vede k vzniku čirého roztoku. Roztok se mírně ochladí a přidá se 3-brompentan (125 μΐ,

1,01 mmol) . Reakční směs se zahřívá při 60°C po dobu 30 minut, potom se ochladí na teplotu místnosti a rozdělí se mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se suší přes síran hořečnatý, přefiltruje se a zahustí se ve vakuu. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií s elucí 1:1 směsí ethylacetát:hexan za zisku 45 mg (23%) 8-(1-ethylpropyl)-2fenylamino-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu, t.t. 116-118°C. Analýza vypočtena pro CisH2o46O 0,2 H2O: C, 69,29; H, 6,59; N, 17,95.

Zjištěno: C, 69,59; H, 6,41; N, 18,03.

Příklad 75

8-isopentyl-2-methansulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on

Do suspenze NaH (150 mg 60% suspenze NaH v minerálním íwexwiířisf^íísssei^í^se^ís^W^éí^ii^^e^^^tísš^V;

107 oleji) v 10 ml dimethylformamidu se přidá 2-methansulfanyl8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on (508 mg, 2,63 mmol). Reakční směs se zahřeje na 50°C, což vede ke vzniku oranžového roztoku. Roztok se mírně ochladí a přidá se 3-brompentan (500 μΐ, 3,97 mmol). Reakční směs se zahřívá při 50°C po dobu 1 hodiny, potom se ochladí na teplotu místnosti a rozdělí se mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se suší přes síran hořečnatý, přefiltruje se a zahustí se ve vakuu. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií s elucí gradientem 1:3 směsi ethylacetát:hexan až pouze ethylacetát, za zisku 348 mg (50%) 8-isopentyl-2-methansulfanyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-onu ve formě oleje.

Příklad 76

8-(1-ethylpropyl)-2-methansulfinyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on

Do roztoku 8-(1-ethylpropyl)-2-methansulfanyl-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu (260 mg, 0,99 mmol) v 10 ml chloroformu o teplotě místnosti se-přidá (±)-trans-2(fenylsulfonyl)-3-fenyloxazaziridin (260 mg, 1,11 mmol). Roztok se mísí při teplotě místnosti přes noc a potom se zahustí ve vakuu. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií s elucí gradientem ethylacetát až 10% methanol v ethylacetátu za zisku 227 mg (82%) 8-(l-ethylpropyl)-2methansulfinyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu, t.t. 111114°C.

Analýza vypočtena pro C13H17N3O2S: C, 55,89; 11, 6,13; N,

15,04.

Zjištěno: C, 55,70; H, 6,02; N, 14,95.

Příklad 77

8- (1-ethylpropyl)-2-[4-(4-methylpiperazin-yl)fenylamino]-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on

108

Do 8-(1-éthylpropyl)-2-methansulfinyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-onu (190 mg, 0,68 mmol) se přidá 4—(4— methylpiperazin-l-yl)-anilin (260 mg, 1,36 mmol). Reakčni směs se zahřívá při 175°C po dobu 10 minut, potom se ochladí na teplotu místnosti a rozdělí se mezi nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a chloroform. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodnéhq a solankou, suší se přes síran hořečnatý, přefiltruje se a zahustí se ve vakuu. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií s elucí 10% methanolem v ethylacetátu. Frakce obsahující produkt se zahusti, pevný materiál se rozpustí v chloroformu a přidá se velké množství hexanu. Roztok se ochladí v ledničce přes noc a získaná sraženina se odebere filtrací za zisku 101 mg (37%) produktu. Analytický vzorek se získá rekrystalizací z chloroformu a hexanu za zisku 41 mg 8-(1-ethylpropyl)-2-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)fenylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu, t.t. 155-157°C. Analýza vypočtena pro C23H30N6O. 0,10 H2O: C, 67,68; H, 7,41;

N, 20,60.

Zjištěno: C, 67,31; H, 7,25; N, 20,40.

Příklad 78

2- (4-diethylamino-fenylamino) r-8-ethyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on .

Směs 8-ethyl-2-methansulfinyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin7-onu (129 mg, 0,54 mmol) a 1 ml 4-diethylaminoanilinu se zahřívá při 175°C po dobu 10 minut, potom se ochladí na teplotu místnosti a rozdělí se mezi nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, suší se přes síran hořečnatý, přefiltruje se a zahustí se ve vakuu. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií s elucí ethylacetátem. Frakce obsahující ^-^.t-^sK^^ši^síitř^siseáswWs^^fcHísaíÍ&isís*^^

109 ¹¹ ’ ' _;;, J, produkt se zahustí a ke zbytku se přidá hexan. Získaná sraženina se odebere filtrací za zisku 124 mg (68%) 2-(4diethylamino-fenylamino)-8-ethyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin7- onu, t.t. 108-109°C.

Analýza vypočtena pro C19H23N5O: C, 67,63; H, 6,87; N, 20,76. Zjištěno: C, 67,49; H, 6,79; N, 20,78.

Příklad 79

8- ethyl-2-(4-morfolin-4-yl-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on

Směs 8-ethyl-2-methansulfinyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin7- onu (136 mg, 0,57 mmol) a 4-morfolinoanilinu (205 mg, 1,15 mmol) se zahřívá při 175°C po dobu 10 minut a potom se ochladí ná teplotu místnosti a přidá se ethylacetát. Sraženina se odebere filtrací a přečistí se rychlou chromatografií s elucí ethylacetátem. Frakce obsahující produkt se zahustí a ke zbytku se přidá ethylacetát a hexan. Získaná sraženina se odebere filtrací za zisku 114 mg (57%)

8- ethyl-2-(4-morfolin-4-yl-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-onu, t.t. 227*-228°C.

Analýza vypočtena pro C19H21N5O2 0,25 H2O: C, 64,14; H, 6,05;

N, 19,69.

Zjištěno: C, 64,37; H, 5,80; -N, 19,78.

Příklad 80

6-methyl-2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on

Roztok of methyl 2-[bis(2,2,2-trifluorethoxy)fosfinyl]propionátu (Tetrahedron Lett., 1983:4405) (526 mg, 1,59 mmol) a 18-korunkový ether-6 (1,611 g, 6,10 mmol) v 15 ml tetrahydrofuranu se ochladí na -78°C a přidá se bis(trimethylsilyl)amid draselný (3,17 ml 0,5 M roztoku v toluenu) a potom 4-amino-2-methansulfanyl-pyrimidin-5110 karboxaldehyd (206 mg, 1,22 mmol). Reakční směs se mísí při teplotě -78°C po dobu 30 minut potom se nechá zahřát na teplotu místnosti. Po míšení při teplotě místnosti po dobu 2,5 hodiny se reakce utlumí nasyceným roztokem chloridu amonného. Vodná vrstva se extrahuje několikrát etherem a kombinované extrakty se suší přes síran hořečnatý, přefiltrují se a zahustí se. Ke zbytku se přidá hexan a ethylacetát a získaný pevný materiál se odebere za zisku 122 mg (48%) 6-methyl-2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-onu, t.t. 243-245°C.

Analýza vypočtena pro C9H9N3OS 0,10 H2O: C, 51,72; H, 4,41;

N, 20,11.

Zjištěno: C, 51,42; H, 4,36; N, 19,96.

Příklad 81

8-ethyl-6-methyl-2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d] pyrimidin7-on

Do suspenze NaH (261 mg 60% suspenze NaH v minerálním oleji) v 40 ml dimethylformamidu se,přidá 6-methyl-2methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (926 mg, 4,48 mmol) . Reakční směs se zahřeje na 50°C, což vede k vzniku čirého roztoku. Roztok se mírně.. ochladí a přidá se jodethan (491 μΐ, 6,14 mmol). Reakční směs se zahřívá při 50°C po dobu 10 minut, potom se ochladí na teplotu místnosti a rozdělí se mezi led/vodu a ethylacetát. Organická vrstva se suší přes síran hořečnatý, přefiltruje se a zahustí se ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi hexan a vodu. Organická vrstva se suší přes síran hořečnatý, přefiltruje se a zahustí se ve vakuu. Přidá se hexan a získaný pevný materiál se odebere filtrací za zisku 824 mg (78%) 8-ethyl-6-methyl-2methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu, t.t. 848 6°C.

Analýza vypočtena pro C11H13N3OS 0,05 H2O 0,05 ethylacetát: C,

111

55,93; Η, 5,62; N, 17,48.

Zjištěno: C, 56,11; H, 5,62; N, 17,21.

Příklad 82

8-ethyl-2-methansulfinyl-6-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin7-on

Do roztoku 8-ethyl-6-methyl-2-methylsulfanyl-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu (789 mg, 3,36 mmol) v 50 ml chloroformu o teplotě místnosti se přidá (±)-trans-2(fenylsulfonyl)-3-fenyloxaziridin (1,06 g, 4,06 mmol). Roztok se mísí při teplotě místnosti přes noc a potom se zahustí ve vakuu. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií s elucí gradientem ethylacetát až 10% methanol v ethylacetátu za zisku 743 mg (88%) 8-ethyl-6-methyl-2methylsulfinyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu, t.t. 148150°C.

Analýza vypočtena pro C11H13N3O2S 0,20 H2O: C, 51,85; H, 5,26;N, 16,49.

Zjištěno: C, 52,22; H, 5,14; N, 16,09.

Příklad 83

8-ethyl-6-methyl-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on

Směs 8-ethyl-6-methyl-2-methylsulfinyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu (123 mg, 0,49 mmol) a 1 ml anilinu se zahřívá při 175°C po dobu 20 minut. Reakční směs ochladí se na teplotu místnosti a rozdělí se mezi ethylacetát a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se promyje solankou, suší se přes síran hořečnatý, přefiltruje se a zahustí se. Ke zbytku se přidá a získaný pevný materiál se odebere filtrací a přečistí se rychlou chromatografií s elucí ethylacetátem za zisku 21 mg (15%) 8112 ethyl-6-methyl-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3,-d]pyrimidin-7onu, t.t. 178-180°C.

Analýza vypočtena pro C16H16N4O 0,10 H2O 0,05 ethylacetát: C, 67,92; H,5,80;N, 19,57.

Zjištěno: C, 67,64; H, 5,50;N, 19,18.

Příklad 84

8-ethyl-6-methyl-2-[4-(4-methyl-piperazin-l-yl)-fenylaminó8H-pyrido[2,3-d]pyrimidín-7-on

Směs 8-ethyl-6-methyl-2-methylsulfinyl-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu (154 mg, 0,61 mmol) a 234 mg (1,23 mmol) 4-(4-methyl-piperazin-l-yl)-anilinu se zahřívá při 175°C po dobu 30 minut. Reakční směs se ochladí na 100°C a přidá se voda. Voda se odstraní a klovatina se rozpustí v chloroformu a promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom solankou. Organická vrstva se suší přes síran horečnatý, přefiltruje se a zahustí se. Zbytek se přečistí rychlou chromatografii s elucí 10% methanolem v chloroformu. Získá se frakce obsahující produkt a zahustí se. Zbytek se rekrystalizuje z hexanu a ethylacetátu a potom se znovu rekrystalizuje z chloroformu a hexanu za zisku 76 mg (3.3%) 8-ethyl-6-methyl2-[4-(4-methyl-piperazin-l-yl)-fenylamino-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-onu, t.t. 198-200°C.

Analýza vypočtena pro C21H26N6O 0,3 H2O: C, 65,73; H, 6,94; N, 21,91.

Zjištěno: C, 65,35; H, 6,66; N, 21,84.

Příklad 85

8-sec.butyl-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on

Do suspenze NaH (47 mg 60% suspenze NaH v minerálním oleji) v 6 ml dimethylformamidu se přidá 2-fenylamino-8H113 pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (202 mg, 0,85 mmol). Reakční směs se zahřívá při 50°C až 60°C, což vede ke vzniku žlutého roztoku. Roztok se mírně ochladí a přidá se 2-jodbutan (140 μΐ, 1,22 mmol). Reakční směs se zahřívá při 50°C po dobu 20 minut, potom se ochladí na teplotu místnosti a rozdělí se mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se suší přes síran hořečnatý, přefiltruje se a zahustí se ve vakuu. Přečištění rychlou chromatografií s eluci 2:1 směsí ethylacetát:hexan vede k zisku 29 mg (12%) 8-sec.butyl-2-fenylamino-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu, t.t. 155-156°C.

Analýza vypočtena'pro C17H18N4O: C, 69,37; H, 6,16; N, 19,03. Zjištěno: C,69,18;H,5,92;N, 18,91.

Příklad 86

8-(2-methoxyethyl)-2-fenylamino-8H-pyrido-[2,3-d]pyrimidin7-on

Do suspenze NaH (49 mg 60% suspenze NaH v minerálním oleji) v 6 ml dimethylformamidu se přidá 2-*fenylamino-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (200 mg, 0,84 mmoi) . Reakční směs se zahřívá při 50°C, což vede k zisku žlutého roztoku. Roztok se mírně ochladí a přidá se 2-bromethylmethylether (140 μΐ, 1,49 mmol). Reakční směs se zahřívá při 50°C po dobu 10 minut, potom se ochladí na teplotu^místnosti a rozdělí se mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se suší přes síran hořečnatý, přefiltruje se a zahustí se ve vakuu. Přečištění rychlou chromatografií s eluci gradientem 2:1 směsi hexanu:ethylacetátu až pouze ethylacetátu vede k zisku 140 mg (56%) 8-(2-methoxyethyl)-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-onu, t.t. 179-180°C.

Analýza vypočtena pro C16H16N4O2 0,2 H2O: C, 64,07; H, 5,51; N, 18,68.

Zjištěno: C, 64,02; H, 5,36; N, 18,51.

114

Příklad 87

8-(3-fenoxypropyl)-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7on

Do suspenze NaH (51 mg 60% suspenze NaH v minerálním oleji) v 6 ml dimethylformamidu se přidá 2-fenylamino-8Hpyrido-[2,3-d]pyrimidin-7-on (200 mg, 0,84 mmol). Reakční směs se zahřívá při 50°C, což vede k zisku žlutého roztoku. Roztok se mírně ochladí a přidá se 3-fenoxypropylbromid (230 μΐ, 1,47 mmol). Reakční směs se zahřívá při 50°C po dobu 10 minut, potom se ochladí na teplotu místnosti a rozdělí se mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se suší přes síran hořečnatý, přefiltruje se a zahustí se ve vakuu. Ke zbytku se přidá methanol a ethylacetát a 60 mg (19%).8-(3fenoxypropyl)-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu se odebere filtrací, t.t. 175-176°C.

Analýza vypočtena pro C22H2ON4O2: C, 70,95; H, 5,41; N, 15,04. Zjištěno: C, 70,67; H, 5,42; N, 14,98.

Příklad 88

8-ethyl-2- (4-fluorfenylamino) -8H-pyrido [2, 3-d]pyr-imidin-7-on

Směs 8-ethyl-2-methylsulfinyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidín7- onu (145 mg, 0,61 mmol) a 500 μΐ 4-fluoranilinu se zahřívá při 175°C po dobu 10 minut. Reakční směs ochladí se na teplotu místnosti a získaný pevný materiál se promyje 1:1 směsí hexanu:ethylacetátu. Pevný materiál se přečistí rychlou chromatografií s eluci ethylacetátem za zisku 85 mg (49%)

8- ethyl-2-(4-fluorfenylamino)-8H-pyrida[2,3-d]pyrimidin-7onu,

t.t. 215-217°C.

Analýza vypočtena pro C15H13N4OF: C, 63,37; H, 4,61; N, 19,71. Zjištěno: C, 62,98; H, 4,37; N, 19,60.

«^5Λ^;Μ·>ί»ίί}^ΐϊ8&^?ϊ^ΐ?^ί^6

115

Příklad 89

8-ethyl-2-(3-fluorfenyland.no)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on

Směs 8-ethyl-2-methylsulfinyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimídin7- onu (112 mg, 0,47 mmol) a 500 μΐ 3-fluoranilinu se zahřívá při 175°C po dobu 10 minut. Reakční směs ochladí se na teplotu místnosti a rozdělí se mezi ethylacetát a nasycený roztok hydrogénuhličitanu sodného. Organická vrstva se promyje solankou, suší se přes síran hořečnatý, přefiltruje se a zahustí se ve vakuu. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií s elucí ethylacetátem. Rekrystalizací z chloroformu a hexanu se získá 33 mg (25%) 8-ethyl-2-(3fluorfenylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu, t.t. 210212°C. ;·-- - Analýza vypočtena pro CI5H13N4OF 0,1 H2O 0,1 ethylacetát: C, 62,73; H, 4,75; N, 19,01.

Zjištěno; C, 62,70; H, 4,64; N, 18,80.

’ Příklad 90

8- ethyl-2-(3-fluor-4-methoxyfenylamino)-8H—pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on

Směs 8-ethyl-2-methylsulfinyl-8H-pyrido [2,3-d-]pyrimidin7-onu (124 mg, 0,52 mmol) a 148 mg (1,05 mmol) 3-fluor-4methoxyanilinu se zahřívá při 175°C po dobu 10 minut.

Reakční směs ochladí se na teplotu místnosti a rozdělí se mezi ethylacetát a nasycený roztok hydrogénuhličitanu sodného, Organická vrstva se promyje solankou, suší se přes síran hořečnatý, přefiltruje se a zahustí se ve vakuu.

Zbytek se přečistí rychlou chromatografií s elucí ethylacetátem. Rekrystalizací z ethylacetátu a hexanu se získá 67 mg (41%) 8-ethyl-2-(3-fluor-4-methoxyfenylamino)8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu, t.t. 196-198°C.

116

Analýza vypočtena pro C16H15N4O2F 0,3 H2O: C, 60,11; H, 4,88;

N, 17,53.

Zjištěno: C, 60,13; H, 4,78; N, 17,15.

Příklad 91

8-ethyl-2-(3-fluor-2-methoxyfenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-onu

Směs 8-ethyl-2-methylsulfinyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin7- onu (133 mg, 0,56 mmol) a 500 μΐ 3-fluor-2-methoxyanilinu se zahřívá při 175°C po dobu 20 minut. Reakční směs ochladí sé na teplotu místnosti a rozdělí se mezi ethylacetát a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se promyje solankou, suší se přes síran horečnatý, přefiltruje se a zahustí se ve vakuu. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií s elucí ethylacetátem. Rekrystalizací z ethylacetátu a hexanu se získá 28 mg (16%) 8-ethyl 2-(3fluor-2-methoxyfenylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu, t.t. 92-93°C.

Analýza vypočtena pro C16H15N4O2F 0,15 H2O: C, 60, 63; H, 4>83; N, 17,68.

Zjištěno: C, 60,31; H, 4,52; N, 17,42.

Příklad 92 .....

8- ethyl-2-(2-methoxyfenylamino)-8H-pyrido[2,3-d] pyrimidin7-on

Směs 8-ethyl-2-methylsulfinyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin7-onu (140 mg, 0,59 mmol) a 500 μΐ 2-methoxyanilinu se zahřívá při 175°C po dobu 20 minut. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a rozdělí se mezi chloroform a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se promyje solankou, suší se přes síran hořečnatý, přefiltruje se a zahustí se ve vakuu. Zbytek se přečistí rychlou » s >tm.M »*>»Η»Μ»Μ«Ι·» .*»«>.. t ~ 'rtsSeSSW^S^íW^r·^¹·

117 chromatografii s elucí ethylacetátem. Rekrystalizaci z ethylacetátu a hexanu se získá 60 mg (34%) 8-ethyl-2-(2methoxyfenylamino)-8H-pyrido[2,3-d] pyrimidin-7-onu, t.t. 126-128°C.

Analýza vypočtena pro C16H16N4O2 0,2H2O: C, 64,09; H, 5,47; N, 18,69.

Zjištěno: C, 64,10; H, 5,36; N, 18,44.

Příklad 93

2-(4-dimethylamino-fenylamino)-8-ethyl-8H-pyrido[2,3-d] pyrimidin-7-on

Směs 8-ethyl-2-methansulfinyl-8H-pyrido[2,3-d] pyrimidin7-onu (155 mg, 0,65 mmol) a 500 μΐ 4-dimethylaminoanilinu se zahřívá při 175°C po dobu 10 minut, potom se ochladí na teplotu místnosti a rozdělí se mezi nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát. Organická vrstva se promyje solankou, suší se přes síran hořečnatý, přefiltruje se a zahustí se ve vakuu. Získaný pevný materiál se promyje hexanem a ethylacetátem a potom přečistí se rychlou chromatografii s elucí ethylacetátem. Frakce obsahující produkt se zahustí a ke zbytku se přidá 2:1. směs hexanu a ethylacetátu. Získaná sraženina se odebere filtrací za zisku 110 mg (50%) 2-(4-dimethylamino-fenylamino)-8-ethyl-8H-pyrido[2,3-d] pyrimidin-7-onu, t.t. 189-191°C. Analýza vypočtena pro C17H19N5O 0,2 H2O 0,25 ethylacetát: C, 64,55; H, 6,40; N, 20,92.

Zjištěno: C, 64,55; H, 6,32; N, 21,10.

Příklad 94

Ethylester kyseliny 2-methansulfanyl-4-fenylamino-pyrimidin5-karboxylové

Do roztoku ethylesteru kyseliny 4-chlor-2-methansulfanyl118 pyrimidin-5-karboxylové (9,25 g, 40,0 mmol) v 100 ml tetrahydrofuranu se přidá 16 ml triethylaminua potom anilin (4,0 ml, 43,8 mmol). Roztok se mísí při teplotě místnosti přes noc. Bílý pevný materiál se odstraní filtrací s promytím ethylacetátem. Filtrát se zahustí ve vakuu a rozdělí se mezi chloroform a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se suší přes síran horečnatý, přefiltruje se a zahustí se. Roztok 2:1 hexan:ethylacetát se přidá ke zbytku a získaný bílý pevný materiál se odebere za zisku 7,07 g (60%) produktu.. Dalších 2,18 g (18%) se získá z filtrátu. Rekrystalizaci z hexanu a ethylacetátu se získá analytický vzorek ethylesteru kyseliny 2-methansulfanyl-4-fenylamino-pyrimidin-5-karboxylové, t.t. 86-87,5°C.

Analýza vypočtena pro C14H15N3O2S: C, 58,TI; H, 5,23; N,

14,52. Zjištěno: C, 57,93; H, 5,27; N, 14,46.

Příklad 95 (2-methansulfanyl-4-fenylamino-pyrimidin-5-yl)-methanol

Roztok ethylesteru kyseliny 2-methansulfanyl-4-fenylaminopyrimidin-5-karboxylové (7,25 g, 25,1 mmol) v 100 ml tetrahydrofuranu se přidá po kapkách do suspenze hydridu lithno-hlinitého (1,55 g, 40,9 mmól) v 100 ml tetrahydrofuranu o teplotě místnosti. Po 10 minutách se do reakční směsi přidá další 1,00 g hydridu lithno-hlinitého a míšení pokračuje po dobu 1,5 hodiny. Reakce se opatrně utlumí isopropanolem a potom 6 ml vody, 10 ml 15% NaOH a 20 ml vody a směs se mísí po dobu 1,5 hodiny. Bílá sraženina se odstraní filtrací s promytím ethylacetátem. Filtrát se promyje vodou, suší se přes síran hořečnatý, přefiltruje se a zahustí se ve vakuu. Přečištění rychlou chromatografií s eluci ethylacetátem se získá 2,22 g (36%) (4-ethylamino-2methansulfanylpyrimidin-5-yl)-methanolu, t.t. 127-128°C.

Analýza vypočtena pro C12H13N3OS: C, 58,28; H, 5,30; N, 16,99. Zjištěno: C, 58,15; H, 5,09; N, 16,90.

Příklad 96

2-methansulfanyl-4-f enylamino-pyrimidin-5-karboxaldehyd

Do (4-ethylamino-2-methansulfanyl-pyrimidin-5yl)methanolu (2,80 g, 11,4 mmol) v 400 ml chloroformu se přidá oxid manganičitý (3,95 g, 45,4 mmol). Suspenze se mísí při teplotě místnosti přes noc. Směs se přefiltruje přes celit s promytím chloroformem. Filtrát se zahustí ve vakuu za zisku 2,73 g (98%) 2-methansulfanyl-4-fenylaminopyrimidin-5-karboxaldehydu, t.t. 89-90°C.

Analýza vypočtena pro C12H11N3OS: C, 58,76; H, 4,52; N, 17,13. Zjištěno: C, 58,56; H, 4,69; N, 17,10.

Příklad 97

Ethyl-3-(2-methansulfanyl-4-fenylamino-pyrimidin-5yl)akrylát

Do roztoku 2-methansulfanyl-4-fenylamino-pyrimidin-5karboxaldehydu (1,00 g, 4,08 mmol) v 20 ml tetrahydrofuranu o teplotě místnosti se přidá (karbethoxymethylen)trifenylfosforan (1,82 g, 5,22 mmol). Reakční směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 70 minut, potom se zahustí ve vakuu a rozdělí se mezi ethylacetát a HCI. Organická vrstva se extrahuje dvěma dalšími podíly HCI a kyselé vrstvy se kombinují a neutralizují se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Produkt se extrahuje do ethylacetátu, suší se přes síran hořečnatý, přefiltruje se a zahustí se ve vakuu. Zbytek se přečistí rychlou chromatografii s elucí ethylacetátem za zisku 988 mg (77%) ethyl-3-(2-methansulfanyl-4-fenylamino-pyrimidin-5yl)akrylátu ve formě žlutého oleje.

120

Příklad 98

2-methansulfanyl-8-fenyl-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on

Do roztoku ethyl-3-(2-methansulfanyl-4-fenylaminopyrimidin-5-yl)akrylátu (358 mg, 1,14 mmol) v 5 ml N,Ndiisopropylethylaminu o teplotě místnosti se přidá 191 μΐ 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu. Reakční směs se zahřívá při teplotě zpětného toku přes noc a potom se ochladí na teplotu místnosbi. Získaný pevný materiál se-odebere filtrací a kombinuje se se zbytkem klovatiny ve zkumavce. Tento kombinovaný materiál se 'přečistí rychlou chromatografií s elucí ethylacetátem za zisku 176 mg (57%) 2-methansulfanyl-8-fenyl-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-onu, t.t. 17'6-178°C. Analýza vypočtena pro C14II11N3OS 0,05 H2O: C, 60,43; H, 4,32; N, 15,11.

Zjištěno: C, 60,43; H, 3,97; N, 14,82.

Příklad 99

2-methansulfinyl-8-fenyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on .Do roztoku 2-methansulfanyl-8-fenyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu (457 mg, 1,70 mmol) v 30 ml chloroformu o teplotě místnosti se přidá (±)-trans-2-(fenylsulfonyl)-3fenyloxaziridin (536 mg, 2,06 mmol). Roztok se mísí při teplotě místnosti přes noc a potom se zahustí vé vakuu. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií s elucí gradientem ethylacetát až 10% methanol v ethylacetátu za zisku 397 mg (82%) 2-methansulfinyl-8^j-fenyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7onu, t.t. 248-250°C.

Analýza vypočtena pro C14H11N3O2S 0,02 H2O: C, 58,21; H, 3,95; N, 14,55.

Zjištěno: C, 58,04; H, 3,91; N, 14,36.

121 !

Přiklad 100

2-ethylamino-8-fenyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on

Směs 2-methansulfinyl-8-fenyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin7-onu {81 mg, 0,28 mmol) a 1,5 ml vodného roztoku ethylaminu se mísí při teplotě místnosti po dobu 10 minut a potom se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, suší se přes síran hořečnatý, přefiltruje se a zahustí se ve vakuu za zisku 54 mg (72%) 2-ethylamino-8fenyl-8H-pyrido[2, 3-d]pyrimidin-7-onu, t.t. 193-195°C. Analýza vypočtena pro C15H14N4O: C,· 67,65; H, 5,30; N, 21,04. Zjištěno: C, 67,48; H, 5,01; N, 20,68.

Příklad 101

2-fenylamino-8-fenyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on

Směs 2-methansulfinyl-8-fenyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7onu (197 mg, 0,69 mmol) a 1 ml anilinu se zahřívá 175°C po dobu minut a potom se ochladí na teplotu místnosti. Přidá se hexan .a ethylacetát¹ a pevný materiál se odebere filtrací a přečis.tí se rychlou.chromatografiís elucí ethylacetátem. Frakce obsahující produkt se zahustí a zbytek se rekrystalizuje nejprve z hexanu a ethylacetátu potom z chloroformu a ethylacetátu za zisku 85 mg (39%) 2fenylamino-8-fenyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu, t.t. 300-302°C. Analýza vypočtena pro C19II14N4O 0,25 H2O: C,

71,59; H, 4,55; N, 17,58.

Zjištěno: C, 71,91; H, 4,39; N, 17,59.

Příklad 102

Ethylester kyseliny 4-cyklopentylamino-2-methansulfanylpyrimidin-5-karboxylové

122

Do roztoku ethylesteru kyseliny 4-chlor-2-methansulfanylpyrimidin-5-karboxylové (12,48 g, 53,8 mmol) v 150 ml tetrahydrofuranu o teplotě místnosti se přidá 22 ml triethylaminu a potom cyklopentylamin (6,70 g, 77,0 mmol). Roztok se mísí při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Bílý pevný materiál se odstraní filtrací s promytím ethylacetátem. Filtrát, se zahustí ve vakuu a rozdělí se mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se promyje solankou, suší se přes síran hořečnatý, přefiltruje se a zahustí se. Ke zbytku se přidá roztok 2:1 hexanu:ethylacetátu-a získaný bílý pevný materiál se odebere za zisku 13,3 g (88%) ethylesteru kyseliny 4-cyklopentylamino-2-methansulfanylpyrimidin-5karboxylové ve formě oleje.Analýza vypočtena pro C13H19N3O2S: C, 55,49; II, 6,81; N, 14,93. Zjištěno: C, 55,59; H, 6,72; N, 14,85.

Příklad 103 (4-cyklopentylamino-2-methansulfanyl-pyrimidin-5-yl)methanol __

Roztok, ethylesteru kyseliny 4-cyklopentylamino-2methansul-fanyl-pyrimidin-5-karboxylové (13,0 g, 4 6,3 mmol) v 50 ml tetrahydrofuranu se přidá po kapkách do suspenze hydridu lithno-hlinitého (3,2 g, 84,2 mmol) v 150 ml tetrahydrofuranu o teplotě místnosti. Reakční směs se mísí při teplotě místnosti po dobu 20 minut, potom se opatrně utlumí 6 ml vody, potom 6 ml 15% NaOH a 19 ml vody. Po míšení po dobu 1 hodiny se bílá sraženina odstraní filtrací s promytím ethylacetátem. Filtrát sě zahustí ve vakuu a přidá se hexan a ethylacetát. Filtrací se získá 8,39 g (76%) (4-cyklopentylamino-2-methansulfanyl-pyrimidin-5-yl)methanolu ve formě bílého pevného materiálu, t.t. 127-128°C.

123

Analýza vypočtena pro C11H17N3OS 0,1 H2O: C, 54,79; 11,7,19;

N, 17,43.

Zjištěno: C, 54,68; H, 7,12; N, 17,23.

Příklad 104

4-cyklopentylamino-2-methansulfanyl-pyrimidin-5karboxaldehyd

Do (4-cyklopentylamino-2-methansulfanyl-pyrimidin-5yl)methanolu (8,00 g, 33,-5 mmol) v 400 ml chloroformu se přidá oxid manganičitý (18,5 g, 213 mmol)..Suspenze se mísí při teplotě místnosti přes noc. Přidá se dalších množství oxidu manganičitého (2,5 g, 29 mmol) a míšení pokračuje po dobu 2,5 hodiny. Směs se přefiltruje přes celit s promytím chloroformem. Filtrát se zahustí ve vakuu za zisku 7,93 g (99%) 4-cyklopentylamino-2-methansulfanyl-pyrimidin-5karboxaldehydu ve formě oleje.

Analýza vypočtena pro C11H15N3OS: C, 55,67; H, 6,37;N, 17,71. Zjištěno: C, 55,60; H, 6,24; N, 17,70.

Příklad 105 Ethyl-3-(4-cyklopentylamino-2-methansulfanyl-pyrimidin-5yl)akrylát -ť

Do roztoku 4-cyklopentylamino-2-methansulfanylpyrimidin-5-karboxaldehydu (7,74 g, 32,7 mmol) v 110 ml tetrahydrofuranu o teplotě místnosti se přidá (karbethoxymethylen)trifenylfosforán (15,0 g, 43,1 mmol). Reakční směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 1,5 hodiny, potom se ochladí na teplotu místnosti a rozdělí se mezi ethylacetát a IN HC1. Ke kyselé vrstvě se přidá koncentrovaný vodný roztok hydroxidu sodného a potom se provede extrakce produktu do ethylacetátu. Organická vrstva se suší přes síran hořečnatý, přefiltruje se a zahustí se ve

124 vakuu. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií s elucí 4:1 směsí hexan:ethylacetát za zisku 6,58 g (66%) ethyl-3-(4cyklopentylamino-2-methansulfanyl-pyrimidin-5-yl)akrylátu, t.t. 98-101°C.

Analýza vypočtena pro C15H21N3O2S: C, 58,61; H, 6,89; N,

13,67. Zjištěno: C, 58,57; H, 6,83; N, 13,52.

Příklad 106

8-cyklopentyl-2-methansulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7on

Směs ethyl-3-(4-cyklopentýlamino-2-methansulfanylpyrimidin-5-yl)akrylátu (1,42 g, 4,62 mmol) a 5 ml 1,8diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 30 minut. Reakčni směs se přímo přečistí rychlou chromatografií s elucí gradientem 1:1 hexan:ethylacetát až pouze ethylacetát za zisku 677 mg (56%) 8-cyklopentyl-2-methansulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7onu, t.t. 100-102°C.

Analýza vypočtena pro C13H15N3OS: C, 59,75; H, 5,79; N, 16,08 Zjištěno: C, 59,59; H, 5,71; N, 15,95.

Příklad 107

8-cyklopentyl-2-methansulfinyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7on

Do roztoku 8-cyklopentyl-2-methansulfanyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-onu (215 mg, 0,82 mmol) v 10 ml chloroformu o teplotě místnosti se přidá (±)-trans-2-(fenylsulfonyl)-3fenyloxaziridin (249 mg, 0,92 mmol). Roztok se mísí při teplotě místnosti přes noc a potom se zahustí ve vakuu. Ke zbytku se přidá ethylacetát a získaný pevný materiál se odebere filtrací za zisku 134 mg (59%) 8-cyklopentyl-2methansulfinyl-8H-pyrido(2,3-d]pyrimidin-7-onu, t.t. 170125

173°C. Analýza vypočtena pro C13H15N3O2S: C, 56,30; H, 5,45;

N, 15,15.

Zjištěno: C, 56,11; H, 5,36;N, 14,91.

Příklad 108

8-cyklopentyl-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on

Směs 8-cyklopentyl-2~methansulfinyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-onu {257 mg, 0,93 mmol) a 2 ml anilinu se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 20 minut potom se ochladí na teplotu místnosti. Většina anilinu se odstraní ve vysokém vakuu. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií s elucí gradientem 3:2 hexan:ethylacetát až pouze ethylacetát za zisku 124 mg produktu. Rekrystalizací z hexanu a ethylacetátu se získá 72 mg (26%) 8-cyklopentyl-2fenylamino-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu, t.t. 188-192°C. Analýza vypočtena pro CieHieNíO 0,3 H2O: C, 69,34; O, 6,01; N, 17,97.

Zjištěno: C, 69,06; H, 5,78; N, 17,95.

Příklady 109-271

Následující sloučeniny se připraví způsoby podobnými způsobům uvedeným v· předešlých příkladech.

Příklad 109

8-ethyl-2-[3-{4-methyl-piperazin-l-yl)-propylamino-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, t.t. 85-85 °C.

Příklad 110

8-ethyl-2-(4-pyrrol-l-yl-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on

t.t. 220-222°C.

126

Příklad 111

8-isopropyl-2-(4-methoxy-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on

t.t. 153-155°C.

Příklad 112

8- (4-hydroxy-fenylamino)-8-isopropyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on

t.t. 226-228°C.

Příklad 113

2- [4-(4-methyl-piperazin-l-yl)-fenylamino]-4-fenyl-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on t.t. 259-262°C.

Příklad 114

8-cyklopentyl-2-[4-(4-methyl-pipeřazin-l-yl)-fenylamino]-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on t.t. 175-177°C.

Příklad 115

8- (3-benzyloxy-propyl)z2-[4-(4-methyl-piperazin-l-yl)fenylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimídin-7-on t.t. 148-150°C.

Příklad 116

8-(3-benzyloxy-propyl)-2-[4-(2-diethylamino-ethoxy)fenylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on t.t. 70-72°C.

Příklad 117

8-cyklopentyl-2[4-(2-diethylamino-ethoxy)-fenylamino]-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on

t.t. 105-107°C.

127

Příklad 118

2-[4-(2-diethylamino-ethoxy)-fenylamino]-8-fenyl-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on t.t. 165-167^ÓC.

Příklad 119

Příklad 120

Přiklaď 121 .- - · .

(4-cyklohexylamino-2-methylsutfanyl-pyrimidin-5-yl>methanol, t.t. 127-129°C.

Příklad 122

4-cyklohexylamino-2-methylsulfanyl-pyrimidin-5karboxaldehyd, olej. . ;

Příklad 123

Příklad 124 (4-cyklopropylamino-2-methylsulfanyl-pyrimidin-5-yl) methanol, t.t. 134-135°C.

Příklad 125

4-cyklopropylamino-2-methylsulfanyl-pyrimidin-5karboxaldehyd

128

t.t. 63-64°C.

Příklad 126

8-cyklohexyl-2-methylsulfanyl-2-8H-pyrído[2,3-d]pyrimidin-7 on

t.t. 131-132°C.

Příklad 127

8-cyklohexyl-2-methylsulfinyl-2-8H-pyrido[2,3-d}pyrimidin-7 on

t.t. 187-190°C.

Příklad 128

Ethylester kyseliny 3-(4-cyklopropylamino-2-methylsulfanylpyrimidin-5-yl)-akrylové, olej.

Příklad 129

8-cyklopropyl-2-methylsulfanyl-2-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin7- on

t.t. 137-139°C.

Příklad 130

8- cyklopropyl-2-methylsulfinyl^2-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin7- on

t.t. 21O-212°C.

Příklad 131 . .

8- cyklohexyl-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on 1.1. 202-204°C.

Příklad 132

8-cyklohexyl-2-[4-(2-diethylamino-ethoxy)fenylamino]-8Hpyrido [2,3-d]pyrimidin-7-on, t.t. 135-137°C.

MÍBÍra!B!«#S?fciWi

129

Příklad 133

8-cyklohexyl-2-[4-(4-methyl-piperazin-l-yl)-fenylamino]-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, t.t. 205-207°C.

Příklad 134

8-cyklopropyl-2-[4-(2-diethylamino-ethoxy)-fenylamino]-8Ήpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, t.t. 119-121°C.

Příklad 135

8-cyklopropyl-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, t.t. 191-193°C.

Příklad 136

8-cyklopropyl-2-[4-(4-methyl-piperazin-l-yl)-fenylamino]-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, t.t. 210-211 °C.

Příklad 137

8-(2-benzyloxy-ethyl)-2-methylsulfinyl-2-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on

t.t. 118-120°C. Příklad 138

8-(2-benzyloxy-propyl)-2-(4-dimethylamino-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on t.t. 144-146°C.

Příklad 139

8-(2-benzyloxy-efhyl)-2-[4-(2-diethylamino-ethoxy)fenylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on

t.t. 95-97°C.

Příklad 140

8-(2-benzyloxy-ethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-l-ýl)fenylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on

130

t.t. 183-185°C.

Příklad 141

8-isopropyl-2-[4-(2-morfolin-4-yl-ethoxy)-fenylamino]-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on t.t. 118-119°C.

Příklad 142

8-cyklohexyl-2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on t.t. 198-200°C.

Příklad 143

8-cyklohexyl-2-{4-[4-(2-hydroxy-ethyl)-3,5-dimethylpiperazin-ly]-fenylamino}-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on t.t. 175-177°C.

Příklad 144

8-cyklohexyl-2-{4-[4-(3-dimethylamino-propyl)-piperazin-1yl]-fenylamino}-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on t.t. 169-170°C.

Příklad 145

8-cyklohexyl-2-[4-(3,5-dimethyl-piperazin-l-yl)-fenylamino8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on

t.t. 237-239°C.

Příklad 146

Ethylester kyseliny 4^j-cykloheptylamino-2-methvlsulfanylpyrimidin-5-karboxylové

Příklad 147

8-cyklohexyl-2-(4-dimethylamino-fenylamino)-8H-pyrido[2,3131

d]pyrimidin-7-on

t.t. 204-205°C.

Příklad 148

8-cyklohexyl-2- (4-fluor-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on

t.t. 209-211°C.

Příklad 149 (4-cykloheptylamino-2-methylsulfanyl-pyrimidin-5-yl) methanol t.t. 141-143°C.

Příklad 150

8-cyklohexyl-2-[4-(2-diethylamino-ethoxy)-3-methylfenylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on :-. . t.t. 119-121°C.

Příklad 151

8-cykloheptyl-2-methylsulfanyl-8H-pyrido(2,3-d]pyrimidin-7on t.t. 135-136°C.

Příklad 152 .

8-cykloheptyl-2-methansulfinyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7on, t.t. 183-184°C.

Přiklad 153

8-cyklohexyl-2-cyklohexylamino-5H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7on, t.t. 169-170°C.

Příklad 154

2-[4-{2-diethylamino-ethoxy)-fenylamino]-5-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-propyl]-8H-pyrido[2_Z 3-d]pyrimidin-7-on t.t. 102-104 C.

132

Příklad 155

8-cykloheptyl-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, t.t. 156-158°C.

Přiklad 156

8-cykloheptyl-2-[4-(2-diethylamino-ethoxy)-fenylamino]-8Hpyrido[2,3-d-pyrimidin-7-on t.t. 121-122°Č.

Příklad 157

8-cyklopentyl-2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-8H-pyrido[2,3 d] pyrimidin-7-on t.t. 198-199°C.

Příklad 158 .. 2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-8-[3-(tetrahydro-pyran-2yloxy)-propyl]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on t.t. 85-86°C.

Příklad 159

8-cyklohexyl-2-[4-(4-methyl-piperazin-l-yl)-fenylamino]-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on

t.t. 208-209°C. .

Příklad 160

8-cyklohexyl-2-(4-pyrrolidin-l-yl-fenylamino)-8H-pyrido[2,3 d] pyrimidin-7-on t.t. 199-200°C.

Příklad 161

8-cyklohexyl-2-(4-pyrrol-l-yl-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on t.t. 183-184°C.

133

Příklad 162

8-cyklohexyl-2-(4-pyrazol-l-yl-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on t.t. 241-242°C.

Příklad 163

8-cykloheptyl-2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on t.t. 201-202°C.

Příklad 164 .

Ethylester kyseliny 1-[4-(8-cyklohexyl-7-oxo-7,8-dihydropyrido(2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-fenyl]-piperazin-4karboxylové

t.t. 174-175°C. Příklad 165

8-cyklohexyl-2-(2-piperazin-l-yl-ethylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on t.t. 156-157°C.

Příklad 166

8-cyklohexyl-2-(3-piperazin-l-yl-propylamino)-8H-pyrido[2,3d] pyrimidin7-on t.t. 111-112°C.

Příklad 167

8-cyklohexyl-2-[4-(3,5-dimethyl-piperazin-l-yl)-fenylamino]8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on t.t. 238-240°C.

Příklad 168

Terc.butylester (S) kyseliny 1-(4-nitro-fenyl)-pyrrolidin-2karboxylové

134

t.t. 103-104°C.

Příklad 169

Terc.butylester (S) kyseliny 1-(4-amino-fenyl)-pyrrolidin-2karboxylové

t.t. 75-76°C.

Příklad 170

Terc.butylester (S) kyseliny l-[4-(8-cyklohexyl-7-oxo-7,8dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-fenyl]-pyrrolidin2-karboxylové

t.t. 144-145 °C.

Příklad 171

8-cyklohexyl-2-[4-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)fenylamino]-8H-pyrido(2,3-d]pyrimidin-7-on t.t. 185°C.

Příklad 172 [1-(4-nitro-fenyl)-piperazin-3-yl]-methanol (racemický) t.t. 99-100°C.

Příklad 173 [1- (4-amino-fenyl)-piperazin-3-yl]-methanol (racěmický) t.t. 108-110°C.

Příklad 174 [4-(bicyklo[2.2.1]hept-2-ylamino)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-yl-methanol (exo), t.t. 117-118°C.

Příklad 175

8-cyclohexyl-2-[4-(3-methyl-piperazin-l-yl)-fenylamino]-8Hpyrido(2,3-d]pyrimidin-7-on,

135

t.t. 189-190°C.

Příklad 176

8-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on (exo), t.t. 102-103°C.

Příklad 177

8-cyklohexyl-2-(4-thiomorfolin-4-yl-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, t.t. 213-214°C.

Příklad 178

8-bicyklo [2.2.1]hept-2-yl-2-methansufinyl-8H-pyrido [2,3d]pyrimidin-7-on, t.t. 167-168°C.

Příklad 179

8-cyklohexylmethyl-2-methansulfinyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, t.t. 164-165°C.

Příklad 180

8-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3d]pyriitiidin-7-on (exo), t.t. 225-226°C.

Příklad 181

8-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (exo), t.t. 243-244°C.

Příklad 182

8-cyklohexylmethyl-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7on, t.t. 230-231°C.

Příklad 183

8-cyklohexylmethyl-2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, t.t. 212-213°C.

136

Příklad 184

8-cykloheptyl-2-(4-fluor-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, t.t. 198-199°C.

Příklad 185

8~cyklohexyl-2-[4-(3-hydroxymethyl-piperazin-l-yl)fenylamino]-8H-pyridoll2,3-d]pyrimidin-7-on, t.t. 194-195°C.

Příklad 186

2- [1-(4-nitro-fenyl)-piperazin-4-yl]-ethanol, t.t. 60-61 °C.

Příklad 187

3- [1-(4-nitro-fenyl)-piperazin-4-yl]-propan-l-ol, t.t. 166167°C.

Příklad 188

2- [1-(4-amino-fenyl)-piperazin-4-yl]-ethanol, t.t.l21-122°C.

Příklad 189

3- [1-(4-amino-fenyl)-piperazin-4-yl]-propan-l-ol, t.t.9899°C.

Příklad 190

8-cyklopentyl-2- (4-pyrrol-l-yl-fenylamino) -8H-pyrido [2,-3d]pyrimidin-7-on, t.t.189-190°C.

Příklad 191

8-cyklopentyl-2-(4-pyrazol-l-yl-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, t.t.197-198°C.

Příklad 192 [1-(4-nitro-fenyl)-piperazin-2-yl]-methanol, t.t.68-69°C.

Příklad 193

137

1-(4-nitro-fenyl)-piperazin-4-ol, t.t. 99-100°C.

Příklad 194

1-(4-amino-fenyl)-piperazin-4-ol, t.t. 168-169°C.

Příklad 195

8-cyklopentyl-2-[4-(3,5-dimethyl-pyrazol-l-yl)-fenylamino]8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, t.t. 169-171 °C.

Příklad 196

8-cyklopentyl-2-{4-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-l-yl]fenylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, t.t. 199-200°C.

Příklad 197

8-cyklopentyl-2-{4-[4-(3-hydroxy-propyl)-piperazin-l-yl]fenylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, t.t. 208-209°C.

Příklad 198

8-cyklopentyl-2-[4-(4-hydroxy-piperazin-l-yl)-fenylamino]8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, t.t.216-217°C.

Příklad 199 [1-(4-amino-fenyl)-piperazin-2-yl]-methanol, t.t. 9 1-92°C..

Příklad 200

2- (4-^tpiperazin-l-yl-fenylamino) -8- (tetrohydro-furan-3-yl) 8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (racemická směs), t.t. 181182°C.

Příklad 201

8-cykloheptyl-2- (3-piperazin-l-yl-fenylamino) -8H-pyi;ido [2,3d]pyrimidin-7-on, t.t. 123-124°C.

Příklad 202

138

8-cyklopentyl-2-(3-piperazin-l-yl-fenylamino)-8H-pyrido[2,3 d]pyrimidin-7-on, t.t.90-91°C.

Příklad 203

8-cyklohexyl-2-(3-piperazin-l-yl-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, t .t. 164-165°C.

Příklad 204

1-(4-nitro-fenyl)-piperazin-3-ol, t.t. 112-113 °C.

Příklad 205

1-(4-amino-fenyl)-piperazin-^-S-ol, t.t. 101-102C.

Příklad 206

8-cyklopentyl-2-[4-(3-hydroxy-piperazin-l-yl)-fenylamino]8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, t.t. 178-179°C.

Příklad 207

8-cyklopentyl-2-[4-(2-hydroxymethyl-piperazin-l-yl)fenylaminol-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, t.t. 135-136°C.

-Příklad 208

Dimethyl-[1-(4-nitro-fenyl)-piperidin-4-yl]-amin, t.t.102•103°C.

Příklad 209

1'-(4-nitro-fenyl)-[1,4']bipiperidinyl, t.t.90-91°C.

Příklad 210

1- (4-amino-fenyl)-piperidin-4-yl]-dimethyl-amin, t.t. 126127°C.

Příklad 211

2- (4-piperidin-l-yl-fenylamino)-8-(tetrahydro-pyran-4-yl)‘‘ÍSKlítřWlvjíl·

139 , ,

8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, t.t.254-255°C.

Příklad 212

8-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-2-{4-fluor-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (exo), t.t. 219-220°C.

Příklad 213

8-bičyklo[2.2.1]hept-2-yl-2-[3-(1,1,2,2-tetrafluor-ethoxy)fenylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (exo), t.t.

192°C.

Příklad 214

8-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-2-{4-{4-(3-hydroxy-propyl)piperidin-l-yl]-fenylamino}-8H-pyrido(2,3-d]pyrimidin-7-on (exo), t.t. 223°C.

Příklad 215

8-cyklohexyl-2-[4-(4-hydroxy-piperidin-l-yl)-fenylamino]-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, t.t. 224-225°C.

Příklad 216

8-cyklohexyl-2-{4-14-(2-hydroxy-ethyl)-piperidin-l-yl]f enylamino}-8 H-pyri do[2,3-d]pyrimi din-7-on, t.t.236-237°C.

Příklad 217

8-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-2-[4-[4-(3-morfolin-4-yl-propyl)piperidin-l-yl]-fenylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (exo), t.t.185-186C.

Příklad 218

8-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-2-(4-pyrazol-l-yl-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (exo), t.t.234-23 5°C .

Příklad 219

140

8-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-2-[4-(1,1,2,2-tetrafluor-ethoxy) fenylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (exo), t.t. 214 215°C.

Příklad 220

8-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-2-(3,4-difluor-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (exo), t.t. 227-228°C.

Příklad 221

8-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-2-(4-frifluormethylsulfanylfenylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (exo), t.t. 205 206°C.

Příklad 222

2-benzylamino-8-cyklohexyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, t.t. 183-184°C.

Příklad 223

8-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-2-(bifenyl-4-ylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (exo), t.t.255-257°C.

Příklad 224

8-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-2-[4-(2-diethylamino-ethoxy)fenylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, t.t. 133-134°C

Příklad 225

8-cyklohexyl-2-(4-methoxy-benzylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, t.t.l65°C.

Příklad 226

2-amino-8-cyklohexyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, t.t.l55°C.

Příklad 227

141 ,, .

8-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-2-[4-(4-hydroxy-piperidin-l-yl)fenylamino]-8H-pyrido[2,3-d] pyrimidin-7-on (exo), t.t. 206 °c.

Příklad 228

8-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-2-{4-[4-(2-hydroxy-ethyl)piperidin-l-yl]-fenylamino}-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (exo), t.t. 202°C.

Příklad 229 184825 (57958x123)

8-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-2-(4-piperidin-l-yl-fenylamino)8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (endo), t.t. 209°C.

Příklad 230

8-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-2-{4-[4- (3-dimethylamino-propyl)piperazin-l-yl]-fenylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (exo), t.t. 212-213°C.

Příklad 231

8-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-2-[4-(3-hydroxymethyl-piperidin-lyl)-fenylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (exo), t.t. 152 °C.

Příklad 23-2

2-methylsulfonyl-8-[3-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)propyl]-8Hpyrido[2,3-d] pyrimidin-7-on, t.t. 65-67°C.

Příklad 233

2-methylsulfinyl-8-[3-(tetrahydro-pyran-2H-yloxy)-propyl]8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, t.t.121-122°C.

Příklad 234

8-(3-benzyloxy-propyl)-2-(4-piperidin-l-yl)-fenylamino)-8Hpyrido(2,3-d]pyrimidin-7-on, t.t. 148-150°C.

142

Příklad 235

8-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-2-{4-[4-(3-morfolin-4-yl-propyl) piperidin-l-yl]-fenylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on t.t. 197-198°C.

Příklad 236

8-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-2-{4-[3- (3-hydroxy-propyl)piperidin-l-yl]-fenylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on t.t.150-151 °C.

Příklad 237

8-bicyklo [2.2 . ljhept-2-yl-2- [4- (3-diethylamino-r2-hydroxypropoxy)-fenylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, olej.

Příklad 238

Ethylester kyseliny 3-{4-[2-(terč.butyl-dimethylsilanyloxy)-cyklopentylamino]-2-methylsulfanyl-pyrimidin-5 yl}-akrylové. MS (Cl) m/z 438 (M⁺) .

Příklad 239

8-[2-(terc.butyl-dimethyl-silanyloxy)-cyklopentyl]-2methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on. MS.(Cl) m/z 392 (M + 1) . ·

Příklad 240

8-[2-(terc.butyl-dimethyl-silanyloxy)-cyklopentyl]-2methylsulfinyl-8H-pyrido[2, 3-d]pyrimidin-7-on, t.t. 119122°C,

Příklad 241

8-[2-(terc.butyl-dimethyl-silanyloxy}-cyklopentyl]-2-(4piperidin-l-yl-fenylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on. MS (Cl) m/z 520 (M+l).

^v, -^..«.^w^ai^ef**-»»· β~%«»< Λ «‘ΗΐίΙΚ^**!*·»*»** **»*-·' — :

143

Příklad 242

8-(2-hydroxy-cyklopentyl)-2-(4-piperidin-l-yl~fenylamino)8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, t.t. 230-232°C.

Příklad 243

Ethylester kyseliny 4-[5-(2-ethoxykarbonyl-vinyl)-2methylsulfanyl-pyrimidin-4-yi- amino]piperidin-lkarboxylové, olej. MS (Cl) m/z 395 (M+l).

Příklad 244

Ethylester kyseliny 4-(2-methansulfanyl-7-oxo-7H-pyrido[2,3d]pyrimidin-8-yl)-piperidin-l-karboxylové, t.t.165-167°C.

Příklad 245

Ethylester kyseliny 4-(2-methansulfinyl-7-oxo-7H-pyrido[2,3d]pyrimidin-8-yl)-piperidin-l-karboxylové, t.t.151-154°C. MS (Cl) m/z 365 (M+l).

Příklad 246

Ethylester kyseliny 4-[7-oxo-2-(4-pyrimidin-l-ylfenylamino)-7H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-8-yl]-piperidin-lkarboxylové, t.t.. 231-233 °C.

Příklad 247

8-(3-hydroxy-propyl)-2-(4-pyrimidin-l-yl-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, hydrochloridová sůl, t.t. (odbarvení) při teplotě 90°C, >250°C.

Příklad 248

2-(3-brom-2,2-dimethyl-propoxy)-tetrahydro-pyran, olej.

Příklad 249

2-methylsulfanyl-8-[2,2-dimethyl-3-(tetrahydro-pyran-2144 yloxy)propyl]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, oleje. MS (Cl) m/z 364 (M+l).

Příklad 250

2-methylsulfinyl-8-[2,2-dimethyl-3-(tetrahydro-pyran-2yloxy)propyl]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, olej.

Příklad 251 8-(2,2-dimethyl-2-{tetrahydro-pyran-2-yloxy)propyl]-2-(4piperidin-l-yl-fenylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, olej .

Příklad 252

8- (bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-2-[4-(4-methyl-piperazin-l-yl)fenylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (exo), t.t. 233234°C.

Příklad 253

8-4-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-2-[4-(2-hydroxymethyl-piperidin1- yl)-fenylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (exo), t.t. 160-161°C.

Příklad 254 8- (bicyklo[2.2.1(hept-2-yl-2-[4-(3-hydroxy-piperidin-l-yl)fenylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, t.t. 218°C.

Příklad 255

8-(bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-2-[4-(3,5-dimethyl-pyrimidin-lyl)-fenylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, t.t. 24524 6°C.

Příklad 256

2- (3,4-dimethoxy-benzylamino)-8-isopropyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, t.t. 128°C.

ř míu.

145

Příklad 257

2-amino-8-isopropyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, t.t. 153°C.

Příklad 258

8-cyklohexyl-2-{4-[4-(2-morfolin-4-yl-ethyl)-piperidin-1yl]-fenylamino}-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, t.t.245246°C.

Příklad 259

8-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-2-[4-14-(2-morfolin-4-yl-ethyl)piperidin-l-yl]-fenylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (exo), t.t. 223-224°C.

Příklad 260

8-isopropyl-2-{4-[4-(3-morfolin-4-yl-propyl)piperidin-l-yl]fenylamino}-8H-pyrido(2,3-d]pyrimidin-7-on, t.t.195-196°C.

Příklad 261

8-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-2-[4-(2-hydroxy-3-morfolin-4-ylpropoxy)-fenylamino]-8Hrpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, olej.

Příklad 262

8-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-2-[4-[3-(3-morfolin-4-ylpropyl)piperidin-l-yl]-fenylamino}-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, t.t. 156-157°C.

Příklad 263

8-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-2-[4-(3-morfólin-4-ylmethylpiperidin-l-yl)-fenylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, t.t. 155-157°C.

Příklad 264

146

8-ethyl-6-methyl-2-{4-[4-(3-morfolin-4-yl-propyl)-piperidin 1-yl]-fenylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, t.t. 199200°C.

Příklad 265

8-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-2-(4-pyrimidin-l-yl-fenylamino)8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, olej.

Příklad 266

8-cyklohexyl-6-methyl-2-{4-[4-(3-morfolin-4-yl-propyl)piperidin-l-yl]-fenylamino}-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on

Příklad 267

6-amino-8-cyklohexyl-2-{4-[4-(3-morfolin-4-yl-propyl)piperidin-l-yl]-fenylamino}-8H-pyrido[2,3-d] pyrimidin-7-on

Příklad 268

4- amino-8-cyklohexyl-2-{4-[4-(3-morfolin-4-yl-propyl)-. piperidin-l-yl]-fenylamino}-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on

Příklad 269

5- amino-8-cyklohexyl-2-{4 — £ 4 —(3-morfolin-4-yl-propyl)piperidin-l-yl] -fenylamino).-8H-pyrido [2,3-d] pyrimidin-7-on

Příklad 270

8-cyklohexyl-4-hydroxy-2-{4-[4-(3-morfolin-4-yl-propyl)piperidin-l-yl]-fenylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on

Příklad 271

8-cyklohexyl-6-fluor-2-{4-[4-(3-morfolin-4-ylpropyl)piperidin-l-yl]-fenylamino}-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on

Příklad 272

147

8-butyl-2-methylsufanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on

2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (1,005 g, 5,2 mmol) se smísí s n-butylbromidem (650 μΐ, 5,7 mmol) a tetramethylguanidinem (1 ml, 7,8 mmol) v 20 ml DMF v atmosféře dusíku. Směs se mísí po dobu 8 hodin. Reakční směs se naředí 100 ml ethylacetátu, extrahuje se nasyceným roztokem NaHCO3 a potom solankou. Organická vrstva se separuje, suší se přes bezvodý Na2SO4 a odpaří se do sucha. Surový produkt se přečistí chromatografii (silikagel, 30% ethylacetát:hexan) za zisku titulní sloučeniny 1,153 g (89%). MS (Cl) 250 MH⁺.

Příklad 273

8-butyl-2-chlor-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on

Roztok produktu z příkladu 272 (1,25 g, 5 mmol) v 30 ml CHCI3 a 50 μΐ ethylalkoholu se zpracuje SO2CI2 (700 μΐ, 8,12 mmol). Reakční směs se mísí po dobu 18 hodin při teplotě místnosti. Surová směs se nalije do 100 ml vody. Organická vrstva se odebere. Vodná vrstva se potom extrahuje 2 podíly 20 ml ethylacetátu. Kombinované organické vrstvy se suší přes bezvodý Na2SO4 a odpaří se,do sucha. Surový produkt se přečistí chromatografii (silikagel, 30% ethylacetát:hexan) za zisku titulní sloučeniny 0,6 g (50%). MS (Cl) 238 MH⁺.

Příklad 274

2-methylsulfanyl-8-propyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on

Titulní sloučenina se připraví z 2-methylsulfanyl-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu (10 g, 51,7 mmol) a jodpropanu (5,5 ml, 57 mmol) za použití postupu popsaného v příkladu 272 (výtěžek 97%). MS (Cl) 236 MH⁺.

148

Příklad 275

2-chlor-8-propyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on

Titulní sloučenina se připraví z produktu příkladu 274 za použití postupu popsaného v příkladu 273 (výtěžek 44%). MS (Cl) 224 MH⁺. Analýza vypočtena pro C10H10CIN30 0,04 H2O: C, 53,53; H, 4,53; N, 18,73; H2O, 0,32, Zjištěno: C, 53,47; H, 4,37; N, 18,55; H2O, 0,69.

Příklad 276

8-(1-ethyl-propyl)-2-methylsufanyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on

Titulní sloučenina se připraví z 2-methylsulfanyl-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu (10 g, 51,7 mmol) a 3brompentanu (6,5 ml, 52 mmol) za použití postupu popsaného v příkladu 272 (výtěžek 44%). MS (Cl) 264,0 MH⁺.

Příklad 277

8-cyklopentyl-2-methylsufanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on

Titulní sloučenina se připraví z 2-methylsulfanyl-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu (10 g, 51>7 mmol) a bromcyklopentanu (5,6 ml, 52 mmol) za použití postupu popsaného v příkladu 272 (výtěžek 50%). MS (Cl) 262,0 MH⁺.

Příklad 278

8-cyklopropyl-2-methylsufanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on

Titulní sloučenina se připraví z 2-methylsulfanyl-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu (3 g, 15,5 mmol) a brommethylcyklopropanu (1,6 ml, 16 mmol) za použití postupu popsaného v příkladu 272.

149

Příklad 279

2-methylsulfanyl-8-(2,2,2-trifluorethyl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on

Titulní sloučenina se připraví z 2-methylsulfanyl-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu (3 g, 15,5 mmol) a 1,1,1trifluor jodethanu (1,6 ml, 16 mmol) za použití postupu popsaného v příkladu 272 (výtěžek 19%). MS (Cl) 275,9 MH⁺.

Příklad 280

2-chlor-8-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on

Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny příkladu 26 (3,3 g, 13,2 mmol) za použití postupu popsaného v příkladu 273 (výtěžek 77%). MS (Cl) 196,0 MH⁺.

Příklad 281

2-chlor-8-(1-ethylpropyl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on

Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny příkladu 276 (10 g, 38 mmol) za použití postupu popsaného v příkladu 273 (výtěžek 53%). MS (Cl) 252 MH⁺.

Příklad 282

2-chlor-8-cyklopentyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on

Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny příkladu 277 (5,5 g, 21 mmol) za použití postupu popsaného v příkladu 273 (výtěžek 57%). MS (Cl) 250 MH⁺.

Příklad 283

2-chlor-8-cyklopropylmethyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on

Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny příkladu 278

150 (2 g, 8 mmol) za použití postupu popsaného v příkladu 273.

Příklad 284

2-chlor-8-(2,2,2-trifluorethyl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7on

Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny příkladu 279 (1,7 g, 6,2 mmol) za použití postupu popsaného v příkladu 273 (výtěžek 92%). MS (Cl) 263,6 MH⁺.

Příklad 285

8-methyl-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on

Roztok 2-chlor-8-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu (0,05 mmol) a anilínu _{.0,15 mmol) v 50Ó μΐ dioxanu se zahřívá při teplotě 100°C na rotační třepačce po dobu 72 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a zahustí se pod proudem dusíku. Zbytek se přečistí preparativní HPLC. Preparativní HPLC se provede za použití 30 mm ID x 10 cm C-18 YMC kolony (Waters, Milford, MA). Průtok kolonou byl nastaven na 25 ml/min pro chromatografií a 16 ml/min pro uvedení kolony do rovnováhy. . Mobilní fáze je binární systém acetonitril/voda pufrovaný 0,05% kyselinou trifluoroctovou. Iniciální chromatografřcké podmínky jsou při 10% acetonitrilu. Separace vzorků se provede gradientem 10% až 100% acetonitril během 6,5 minut se 100% acetonitrilem po dobu dalších 3,5 minut. Eluát se zahustí za zisku titulní sloučeniny.

MS (Cl) 253 MH⁺.

Příklady 286-621

Následující sloučeniny se připraví za použití postupu uvedeného v příkladu 285.

> > > » i i ) » »

J 1 ; >

) i ; ) í » » >

> > » ) '> i 3 ) i ž ; ) i jí >

151

Příklad 286

8-ethyl-2-(lH-indazol-5-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin7- on, MS (Cl) 307 MH⁺.

Příklad 287

2-(lH-benzotriazol-5-ylamino)-8-ethyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 308 MH⁺.

Příklad 288

Terc.butylester kyseliny [4-(8-ethyl-7-oxo-7,8-dihydropyrido [2,3-d] pyrimidin-2-ylamino) -fenyl] -karbamové, MS (Cl) 382 MH⁺.

Příklad 289

8- ethyl-2-(2-fluor-4-hydroxy-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 301 MH-.

Příklad 290

2-(3-chlor-4-hydroxy-fenylamino)-8-ethyl-8H-pyrido[2,3-d] pyrimidin-7-on, MS (Cl) 317 MH⁺.

Příklad 291

2- (3,5-dichlor-4-hydroxy-fenylamino) -8-ethyl-8H-pyj?ido[2,3d]pyrimidin-7.-on, MS (Cl) 351 MH⁺.

Příklad 292

8-ethyl-2-(3,4,5-trimethoxy-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on MS (Cl) 357 MH⁺.

Příklad 293

8-ethyl-2-(4-fluor-3-trifluormethyl-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 353 MH⁺.

> » > ϊ } » » i . )

152

Příklad 294

8-ethyl-2-(4-fluor-3-methyl-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 299 MH⁺.

Příklad 295

4-(8-ethyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2ylamino)-benzensulfonamid, MS (Cl) 346 MH⁺.

Příklad 296

2- (3-hydroxy-4-methoxy-fenylamino)-8-propyl-8H-pyrido[2,3 d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 319 MH⁺.

Příklad 297

8-ethyl-2-(2-fluor-5-nitro-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) MH⁺.

Příklad 298

4- (8-ethyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2ylamino)-ftalonitril, MS (Cl) 317 MH⁺.

Příklad 299

N-[2-kyan-5-(8-ethyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3d]pyrimidin-2-ylamino)-fenyl]-acetamid, MS (Cl) 349 MH⁺.

Příklad 300

8-ethyl-2-(3-methoxy-5-trifluormethyl-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 365 MH⁺.

Příklad 301

2- (3,4-difluor-fenylamino)-8-ethyl-5H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 303 MH⁺.

Příklad 302

8-ethyl-2-(2—fluor-5-trifluormethyl-fenylamino)-8Hϊ ) ϊ > ) ί

153 ) » pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-pn, MS (CD 353 MH⁺.

Příklad 303

2-(3,5-difluor-fenylamino)-8-ethyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 303 MH⁺.

Příklad 304

4-(8-ethyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2ylamino)-benzonitril, MS (Cl) 292 MH⁺.

Příklad 305

8-ethyl-2-(3-trifluormethyl-fenylamino)-8H-pyrido[2,3-d] pyrimidin-7-on, MS (Cl) 335 MH⁺.

Příklad 306

2-(3-brom-4-trifluormethoxy-fenylamino)-8-ethyl-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 429 MH⁺.

Příklad 307

N-[5-(8-ethyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2yImino)-2-methyl-fenyl]-methansulfonamid, MS (Cl) 374 MH*.

Příklad 308

N-[2-kyan-4-(8-ethyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3d]pyrimidin-2-ylamino)-fenyl]-acetamid, MS (Cl) 349 MH*.

Příklad 309

2-fenylamino-8-propyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 281 MH*.

Příklad 310

2-(3-chlor-4-methoxy-fenylamino)-8-propyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 345 MH*.

154

Příklad 311

2-(2-fluor-5-trifluormethyl-fenylamino)-8-propyl-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 367 MH⁺.

Příklad 312

2-(4-chlor-3-trifluormethyl-fenylamino)-8-propyl-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 383 MH⁺.

Příklad 313

8-propyl-2-(3-trifluormethyl-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 349 MH⁺.

Příklad 314

2-(4-brom-3-trifluormethyl-fenylamino)-8-propyl-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 427,429MH⁺.

Příklad 315

2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenylamino)-8-propyl-8Hpyrido(2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 417 MH⁺.

Příklad 316 ^;

2-(3-jod-fenylamino)-8-propyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on MS (Cl) 407 MH⁺.

Příklad 317

4-(7-oxo-8-propyl-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrímidin-2ylamino)-benzensulfonamid, MS (Cl) 360 MH⁺.

Příklad 318

2-(3,4-dimethyl-fenylamino)-8-propyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 309 MH⁺.

Příklad 319

-ti «W **Ι*Γ^ί*,Ρ it^lU- -Má»» > .1», ί»Λ-χι - . ι·^Λ ..' «V-Λ

2-(3,5-dichlor-fenylamino)-8-propyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 349 MH⁺.

155

Příklad 320

2-(2-fluor-4-nitro-fenylamino)-8-propyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 344 MH⁺.

Příklad 321

2- (2,4-difluor-fenylamino)-5-propyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 317 MH⁺.

Příklad 322

4-(7-oxo-8-propyl-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2ylamino)-benzonitril, MS (Cl) 306 MH⁺.

Příklad 323

2- (lH-indol-5-ylamino)-8-propyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7on

MS (Cl) 320 MH⁺.

Příklad 324

2-(lH-indazol-5-ylamino)-8-propyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin7-on, MS (Cl) 321 MH⁺.

Příklad 325

2-(lH-benzotriazol-5-ylamino)-8-propyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 322 MH⁺.

Příklad 326

Terc.butylester kyseliny 4-(7-oxo-8-propyl-7,8-dihydropyrido [2,3-d]pyrimidin-2-ylamino) -fenyl] karbarnové, MS (Cl)

08 MH⁺.

Příklad 327

156 » >

2-(3-chlor-4-hydroxy-fenyiamino)-8-propyl-8H-pyrido[2,3-d] pyrimidin7-on, MS (Cl) 331 MH⁺.

Příklad 328

2- (3,5-dichlor-4-hydroxy-fenylamino)-8-propyl-8H-pyrido(2,3 djpyrimidin-7-on, MS (Cl) 365 MH⁺.

Příklad 329

2- (4-methoxy-fenylamino) -8--propyl-8H-pyrido [2,3-d]pyrimidin

7- on, MS (Cl) 311 MH⁺.

Příklad 330

2-(3-nitro-fenylamino)-8-propyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7 on

MS (Cl) 326 MH⁺.

Příklad 331

2-(3,4-dimethoxy-fenylamino)-8-propyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 341 MH⁺.

Příklad 332

2-(4-fluor-fenylamino)-8-propyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7 on, MS (Cl) 299 MH⁺.

Příklad 333

2-(2-fluor-5-nitro-fenylamino)-8-propyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 344 MH⁺.

Příklad 334

8- propyl-2-(3,4,5-trimethoxy-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrirnidin-7-on, MS (Cl) 371 MH⁺.

Příklad 335

2-(4-fluor-3-trifluormethyl-fenylamino)-8-propyl-8H157 ;:;·'; :*:;,* ), ; , i , > li) ; , ;,.·->

pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 367 MH⁺.

Příklad 336

2- (3-hydroxy-4-methoxy-fenylamino)-8-propyl-8H-pyrido[2,3d]pyrintidin-7-on, MS (Cl) 327 MH⁺.

Příklad 337

2-(4-fluor-3-methyl-fenylamino)-8-propyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 313 MH⁺.

Příklad 338

2- (3-fluor-4-methoxy-fehylamino)-8-propyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 329 MH⁺.

Příklad 339

4-(7-oxo-8-propyl-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2ylamino)-ftalonitril, MS (Cl) 331 MH⁺.

Příklad 340

N-(2-kyan-5-(7-oxo-8-propyl-7,8-dihydro-pyrido[2,3d]pyrimidin-2-ylamino)-fenyl)-acetamid, MS (Cl) 363 MH⁺.

Příklad 341.

2-(4-brom-3-chlor-fenylamino)-8-propyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 393 MH⁺.

Příklad 342

2-(3-methoxy-5-trifluormethyl-fenylamino)-8-propyl-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 379 MH⁺.

Příklad 343

2-(3,4-difluor-fenylamino)-8-propyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 317 MH⁺.

158 η > i ' 7 ϊ ' i >

y t > » ) i i i . . i i » > * > . . * » ) » > > >

·> ) ) l ·> ) , X » > 1 » i i i

Příklad 344

2-(3-chlor-4-jod-fenylamino)-8-propyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 441 MH⁺.

Příklad 345

N-methyl-N-[4-(7-oxo-8-propyl-7,8-dihydro-pyrido[2,3d]pyrimidin-2-ylamino)-fenyl]-acetamid, MS (Cl) 352 MH⁺.

Příklad 346

2-(3,5-dimethyl-fenylamino)-8-propyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 309 MH⁺.

Příklad 347

2- (3-chlor-4-methyl-fenylamino) -8-propyl-8ří-pyrido [2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 329 MH⁺.

Příklad 348

3- (7-oxo-8-propyl-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2ylamino)-benzensulfonamid, MS (Cl) 360 MH⁺.

Příklad 349

2-(3,5-difluor-fenylamino)-8-propyl-8H-pyrido[2, 3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 317 MH⁺.

Příklad 350

2-(3,4-dichlor-fenylamino)-8-propyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 349 MH⁺.

Příklad 351

2-(4-fluor-3-nitro-fenylamino)-8-propyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 344 MH⁺.

Příklad 352

2-(2,3-dihydro-lH-indol-6-ylamino)-8-propyl-8H-pyrido[2,3 βί1'«₄Μβ^»·»ίί;#^!ί·ίβ?=5ί»®«*ί'^^ί’^·1ϊ_;ί’^'Μ.1:. ..........................

159

d]- pyrimidin-7-on, MS (Cl) 322 MH⁺.

Příklad 353

N-[3-(7-oxo-8-propyl-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2ylamino)-fenyl]-acetamid, MS (Cl) 338 MH⁺.

Příklad 354

2-(4-hydroxy-3-methyl-fenylamino)-8-propyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 311 MH⁺.

Příklad 355

2-(4-hydroxy-3-morfolin-4-ylmethyl-fenylamino)-8-propyl-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 396 MH⁺.

Příklad 356

2-(2,3-dimethyl[2,3-dihydro-lH-indol-5-ylamino)-8-propyl-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 349 MH⁺.

Příklad 357

2-(2,3-dihydro-lH-indol-5-ylamino)-8-propyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 321 MH⁺.

Příklad 358

2-(lH-indazol-6-ylamino)-8-propyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin7- on, MS (Cl) 321 MH⁺.

Příklad 359

8- propyl-2-(3,4,5-trifluor-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 335 MH⁺.

Příklad 360

2-(4-brom-3-methyl-fenylamino)-8-propyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 373 MH⁺.

160

Příklad 361

8-propyl-2-(4-trifluormethyl-fenylamino)-8H-pyrido[2,3-d] pyrimidin-7-on, MS (Cl) 349 MH⁺.

Příklad 362

8-propyl-2-(4-trifluormethoxy-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 365 MH⁺.

Příklad 363

2-(3-brom-4-trifluormethoxy-fenylamino)-8-propyl-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 443 MH⁺.

Příklad 364

8-butyl-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 295 MH⁺.

Příklad 365

8-butyl-2-(3-chlor-4-methoxy-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 359 MH⁺.Příklad 366

8-butyl-2-(2,4,6-trifluor-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 349 MH⁺.

Příklad 367

8-butyl-2-(2-fluor-4-nitro-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 359 MH⁺.

Příklad 368

8-butyl-2-(2,4-difluor-fenylamino)-8H-pyrido(2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 331 MH⁺.

Příklad 369 '·. ί

Ϊ

161 ! >

» ;

i II i i 1

2-(3-chlor-4-fluor-fenylamino)-8-propyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 333 MH⁺.

Příklad 370

N-[4-(8-butyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2ylamino)-fenyl]-N-methyl-acetamid, MS (Cl) 366 MH⁺.

Příklad 371

4-(8-butyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido(2,3-d] pyrimidin-2ylamino)-benzamid, MS (Cl) 339 MH⁺.

Příklad 372

8-butyl-2-(2-fluor-5-trifluormethyl-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 381 MH⁺.

Příklad 373

8-butyl-2-(3-trifluormethyl-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 363 MH⁺.

Příklad 374

2- (4-brom-3-trifluormethyl-fenylagiino) -8-butyl-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 441, 443 MH⁺.

Příklad 375

8-butyl-2- (3-jod-fenylamino) -8H-pyrido (2,3-d] pyrimidin-7-on, MS (Cl) 421 MH⁺.

Příklad 376

2- (3-fluor-4-methyl-fenylamino)-8-propyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 313 MH⁺.

Příklad 377

8-butyl-2-(3,4-dimethyl-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 323 Mtf⁺.

162 > > ϊ i ί » > >

> » ) ) ) 7

Příklad 378

8-butyl-2-(lH-indol-5-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7on, MS (Cl) 334 MH⁺.

Příklad 379

8-butyl-2-(lH-indazol-5-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin7-on, MS (Cl) 335 MH⁺.

Příklad 380

2-(lH-benzotriazol-5-ylamino)-8-butyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 336 MH⁺.

Příklad 381

Terc.butylestér kyseliny [4-(8-butyl-7-oxo-7,8-diliydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-fenyl]-karbanové, MS (Cl) 410 MH⁺.

Příklad 382

8-butyl-2-(2-fluor-4-hydroxy-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 329 MH⁺.

Příklad 383

8-butyl-2-(3-chlor-4-hydroxy-fenylamino)-8H-pyrido[2, 3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 345 MH⁺.

Příklad 384

8-butyl-2-(3,5-dichlor-4-hydroxy-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 379 MH⁺.

Příklad 385

8-butyl-2-(4-methoxy-fenylamino)-8H-pyrido[2, 3-d]pyrimidin7-on, MS (Cl) 325 MH⁺.

> ’ ) ) ¹ ’ ) > ) i

Příklad 386

8-butyl-2-(3,4-dimethoxy-fenylamino)-8H-pyrido[2, 3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 355 MH⁺.

Příklad 387

8-butyl-2-(4-fluor-fenylamino}-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7on

MS (Cl) 313 MH⁺.

Příklad 388

8-butyl-2-(4-chlor-3-methyl-fenylamino)-8H-pyrido[2,3— d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 343 MH⁺.

Příklad 389

8-butyl-2-(3,4,5-trimethoxy-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 385 MH⁺.

Příklad 390

8-butyl-2-(4-fluor-3-trifluormethyl-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 381 MH*.

Příklad 391

8-butyl-2-(3,5-dichlor-fenylamino)-8H-pyrido[2, 3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 363 MH*.

Příklad 392

8-butyl-2-(4-fluor-3-methyl-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 327 MH*.

Příklad 393

4-(8-butyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2ylamino)-benzensulfonamid, MS (Cl) 374 MH*.

Příklad 394

164

8-butyl-2-(3-fluor-4-methoxy-fenylamino)-8H-pyrido[2,3-d] pyrimidin-7-on, MS (Cl) 343 MH⁺.

Příklad 395

N-[5-(8-butyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2ylamino)-2-kyan-fenyl]-acetamid, MS (Cl) 377 MH⁺.

Příklad 396

8-butyl-2-(3-methoxy-5-trifluormethyl-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 393 MH⁺.

Příklad 397

8-butyl-2-(3,4-difluor-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 331 MH⁺.

Příklad 398

8-butyl-2-(3-chlor-4-jod-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 455 MH⁺.

Příklad 399

8-butyl-2-(3,5-dimethyl-fenylamino)-8H-pyrido[2,3-d] pyrimidin-7-on, MS (Cl) 323 MH⁺.

Příklad 400 .

8-butyl-2-(3-chlor-4-methyl-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 343 MH⁺.

Příklad 401

8-butyl-2-(4-chlor-3-trifluormethyl-fenylamino)-8Hpyrido[2,3,-d]pyrimidin-7-on_z MS (Cl) 397 MH⁺.

Příklad 402

3-(8-butyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2ylamino)-benzensulfonamid, MS (Cl) 374 MH⁺.

165

Příklad 403

8-butyl-2-(5-οχο-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ylamino)-8Ηpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 363 MH⁺.

Příklad 404

8-butyl-2-(3,5-difluor-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 331 MH⁺.

Příklad 405

N- [5-(8-butyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2ylamino)-2-methyl-fenyl]-methansulfonamid, MS (Cl) 402 MH⁺.

Příklad 406

8-isopropyl-2-(3-nitro-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 326 MH⁺.

Příklad 407

2-(4-fluor-3-trifluormethyl-fenylamino)-8-isopropyl-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 367 MH⁺.

Příklad 408

2-(4-fluor-3-methyl-fenylamino)-8-isopropyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 313 MH⁺.

Příklad 409

2-(lH-indol-5-ylamino)-8-isopropyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 320 MH⁺.

Příklad 410

2-(lH-benzotriazol-5-ylamino)-8-isopropyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 322 MH⁺.

Příklad 411

166 ί > 1

Terč.butylester kyseliny (4-(8-isopropyl-7-oxo-7,8-dihydropyrido [2, 3-d] pyrimidin-2-ylamino) -fenyl] -karbamové, MS (Cl) 396 MH⁺.

Příklad 412

2-(3,5-dichlor-4-hydroxy-fenylamino)-8-isopropyl-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on

Příklad 413

2-(3-chlor-4-hydroxy-fenylamino)-8-isopropyl-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidín-7-on, MS (Cl) 331 MH⁺.

Příklad 414

N-[4-(8-isopropyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin2-ylamino)-fenyl]-acetamid, MS (Cl) 338 MH⁺.

Příklad 415

8-butyl-2-(2-fluor-5-nitro-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 358 MH⁺.

Příklad 416

2- (4-chlor-3-methyl-fenylamino)-8-isopropyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 332 MH⁺.

Příklad 417

8-isopropyl-2- (3, 4,5-trimethoxy-fenylamino) -8H-pyrido [2, 3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 371 MH⁺.

Příklad 418

4- (8-isopropyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2ylamino)-benzensulfonamid, MS (Cl) 360 MH⁺.

Příklad 419

2- (3-chlor-4-fluor-fenylamino)-8-isopropyl-8H-pyrido[2,3167

d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 333 MH⁺.

Příklad 420

2-(2-fluor-5-nitro-fenylamino}-8-isopropyl-8H-pyrido[2,3 d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 344 MH⁺.

Příklad 421

2-(4-chlor-3-trifluormethyl-fenylamino)-8-isopropyl-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 383 MH⁺.

Příklad 422

2-(3-fluor-4-methoxy-fenylamino)-8-isopropyl-8Hpyrido(2,3-d]pyrimidin-7-οη, MS (Cl) 329 MH⁺.

Příklad 423

4-(8-isopropyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2 ylamino)-ftalonitril, MS (Cl) 331 MH⁺.

Příklad 424

N-(2-kyan-5-(8-isopropyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3d]pyrimidin-2-ylamino)-fenyl]-acetamid, MS (Cl) 363 MH⁺.

Příklad 425

8-isopropyl-2-(3-methoxy-5-trifluormethyl-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 379 MH⁺.

Příklad 426

2-(3,4-difluor-fenylamino)-8-isopropyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 317 MH⁺.

Příklad 427

2-(3-jod-4-methyl-fenylamino)-8-isopropyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 421 MH⁺.

168

Příklad 428

2-(2-fluor-5-trifluormethyl-fenylamino)-8-isopropyl-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 367 MH⁺.

Příklad 429

2-(3,5-dichlor-fenylamino)-8-isopropyl-8H-pyrido(2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 349 MH⁺

Příklad 430

3-(8-isopropyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2, 3-d]pyrimidin-2ylamino)-benzensulfonamid, MS (Cl) 360 MH⁺.

Příklad 431

8-isopropyl-2-(5-oxo-5,6,7, 8-tetrahydro-naftalen-2-ylamino)8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 349 MH⁺.

Příklad 432

N- [4 - (8-isopr.opyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido [2, 3-d]pyrimidin2-ylamino)-fenyl]-N-methyl-acetamid, MS (Cl) 352 MH⁺,

Příklad 433

4-(8-isopropyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimdin-2ylamino)-benzonitril, MS (Cl) 306 MH⁺.

Příklad 434

2-(3,4-dimethyl-fenylamino)-8-isopropyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 309 MH⁺.

Příklad 435

2-(4-hydroxy-3-methyl-fenylamino)-8-isopropyl-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 311 MH⁺.

Příklad 436

2-(4-hydroxy-3-morfolin-4-ylmethyl-fenylamino)-8-isopropyl169

8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 396 MH⁺.

Příklad 437

2-(2,3-dihydro-lH-indol-5-ylamino)-8-isopropyl-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 322 MH⁺.

Příklad 438

2-(lH-indazol-6-ylamino)-8-isopropyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 321 MH⁺.

Příklad 439

N-[5-(8-isopropyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-dlpyrimidin 2-ylamino)-2-methyl-fenyl]-methansulfonamid, MS (Cl) 388 MH⁺.

Příklad 440

N-[5-(8-isopropyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin 2-ylamino)-2-methyl-fenyl]-acetamid, MS (Cl) 352 MH⁺.

Příklad 441

2-(4-hydroxy-3,5-dimethyl-fenylamino)-8-isopropyl-8Hpyrido(2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 325 MH⁺.

Příklad 442

2-(4-brom-3-methyl-fenylamino)-8-isopropyl-8H-pyrido[2,3dlpyrimidin-7-on, MS (Cl) 373 MH⁺.

Příklad 443

8-isopropyl-2-(4-trifluormethyl-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 349 MH⁺.

Příklad 444

8-isopropyl-2-(4-trifluormethoxy-fenylamino)-8H-pyrido[2,3

170

d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 365 MH⁺

Příklad 445

N-[2-kyan-4-(8-isopropyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3d]pyrímidin-2-ylamino)-fenyl]-acetamid, MS (Cl) 362 MH⁺.

Příklad 446

8-sec.butyl-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 295 MH⁺.

Příklad 447

8-sec.butyl-2-(lH-indol-5-ylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 334 MH⁺.

Příklad 448

8-sec.butyl-2-(lH-indazol-5-ylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 335 MH⁺

Příklad 449

2-(lH-benzotriazol-5-ylamino)-8-sec.butyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 336 MH⁺.

Příklad 450

Terč.butylester kyseliny [4-(8-sec.butyl-7-oxo-7,8-dihydropyrido [2, 3-d]pyrimidin-2-ylamino) -fenyl] -karbamové, MS (Cl) 410 MH⁺.

Příklad 451

8-sec.butyl-2-(2-fluor-4-hydroxy-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 329 MH⁺.

Příklad 452

8-sec.butyl-2-(3-chlor-4-hydroxy-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 345 MH⁺.

171

Příklad 453

8-sec.butyl-2-(3-nitro-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 340 MH⁺.

Příklad 454

8-sec.butyl-2-(3,4-dimethoxy-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 355 MH+.

Příklad 455

8-sec.butyl-2-(4-methoxy-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, MS (CT) 325 MH⁺.

Příklad 456

8-sec.butyl-2-(4-chlor-3-methyl-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 343 MH⁺.

Příklad 457

8-sec.butyl-2-(3,4,5-trimethoxy-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 385 MH⁺.

Příklad 458

8-sec.butyl-2-{4-fluor-3-trifluormethyl-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 381 MH⁺.

Příklad 459

8-sec.butyl-2-(2-fluor-5-nitro-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 358 MH⁺.

Příklad 460

8-sec.butyl-2-(3-chlor-4-fluor-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 347 MH⁺.

Příklad 461

172

8-sec.butyl-2-(3,4,5-trichlor-feňylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 397 MH⁺.

Příklad 462

8-sec.butyl-2-(3-fluor-4-methoxy-fenylamino)-8H-pyrido[2,3 d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 343 MH⁺.

Příklad 463

8-sec.butyl-2-(3-methoxy-5-trifluormethyl-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 393 MH⁺.

Příklad 464

8-sec.butyl-2-(3-chlor-4-jod-fenylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 455 MH⁺.

Příklad 465

8-sec.butyl-2-(3-jod-4-methyl-fenylamino)-8H-pyrido[2,3-d] pyrimidin-7-on, MS (Cl) 435 MH⁺.

Příklad 466*

8-sec.butyl-2-(2-fluor-5-trifluormethyl-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 381 MH⁺.

Příklad 467

8-sec.butyl-2-(3-chlor-4-methyl-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 343 MH⁺.

Příklad 468

8-sec.butyl-2-(4-chlor-3-trifluormethyl-fenylamino)-8Hpyrido(2,3-d-pyrimidin-7-on, MS (Cl) 397 MH⁺.

Příklad 469

3-(8-sec.butyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2ylamino)-benzensulfonamid, MS (Cl) 374 MH⁺.

173

Příklad 470

8-sec.butyl-2-(5-oxo-5,6,7, 8-tetrahydro-naftalen-2-ylamino)8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 363 MH⁺.

Příklad 471

N-[4-(8-sec.butyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido [2,3-d]pyrimidin2-ylamino)-fenyl]-N-methyl-acetamid, MS (Cl) 366 MH⁺.

Příklad 472

8-sec.butyl-2-(3,5-difluor-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 331 MH⁺.

Příklad 473

8-cyklopentyl-2-(2,4,6-trifluor-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 363 MH⁺.

Příklad 474

4-(8-sec.butyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2ylamino)-benzonitril, MS (Cl) 320 MH⁺.

Příklad 475

8-sec.butyl-2-(4-fluor-3-nitro-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 358 MH⁺.

Příklad 476

8-sec.butyl-2-(3,4-dimethyl-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 323 MH⁺.

Příklad 477

8-sec.butyl-2-(3-trifluormethyl-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 363 MH⁺.

Příklad 478

174

2- (3-brom-4-methyl-fenylamino) -8-sec.butyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 387 MH⁺.

Příklad 479

2-(4-brom-3-methyl-fenylamino)-8-sec.butyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 387 MH⁺.

Příklad 480

N-[5-(8-sec.butyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d] pyrimidin 2-ylamino)-2-methyl-fenyl]-methansulfonamid, MS (Cl) 402 MH⁺.

Příklad 481

2-(3-chlor-4-fluor-fenylamino)-8-(1-ethyl-propyl)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 361 MH⁺.

Příklad 482

8-(1-ethyl-propyl)-2-(3-fluor-4-methyl-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 341 MH⁺.

Příklad 483

2-(2,.4-difluor-fenylamino)-8-(1-ethyl-propyl)-8H-pyrido[2,3 d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 345 MH⁺.

Příklad 484

4-[8-(1-ethyl-propyl)-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3d]pyrimidin-2-ylamino]-benzonitril, MS (Cl) 334 MH⁺.

Příklad 485

8- (1-ethyl-propyl)-2-(3-trifluormethyl-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 380 MH⁺.

Příklad 486

2- (4-chlor-3-trifluormethyl-fenylamino)-8-(1-ethyl-propyl)íi^áSíQř ‘•s·»· «.·»? s- « s- -Μ-» - .Λ.

«/^^fc^^^TOWWaWiJÍÍSW'·'' <»β·»»**<·ώΙ**ι«, t >s»w ·

175 - »

8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7,-on, MS (Cl) 411 MH⁺.

Příklad 487

8-(1-ethyl-propyl)-2-(3-trifluormethyl-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 377 MH⁺.

Příklad 488

2-(4-brom-3-trifluormethyl-fenylamino)-8-(1-ethyl-propyl)8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 455,457 MH⁺.

Příklad 489

8- (1-ethyl-propyl)-2-(3-nitro-4-trifluormethyl-fenylamino)8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 421 MH⁺.

Příklad 490

8-(1-ethyl-propyl)-2-(3-jod-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 435 MH⁺.

Příklgd 491

2-(3,4-dimethyl-fenylamino)-8-(1-ethyl-propyl)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidirt-7-on, MS (Cl) 337 MH⁺.

Příklad 492

8- (1-ethyl-propyl)-2-(lH-indol-5-ylamino)-8H-pyrido[23— d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 348 MH⁺.

Příklad 493

8-(1-ethyl-propyl)-2-(2-oxo[2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 365 MH⁺.

Příklad 494

Terc.butylester kyseliny {4-[8-(1-ethyl-propyl)-7-oxo-7,8dihydro-pyrido[2, 3-d]pyrimidin-2-ylamino]-fenyl}-karbamové,

176

MS (Cl) 424 MH⁺.

Příklad 495

8-(1-ethyl-propyl)-2-(2-fluor-4-hydroxy-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 343 MH⁺.

Příklad 496

2-(3-chloř-4-hydroxy-fenylamino)-8-(1-ethyl-propyl)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 359 MH⁺.

Příklad 497

2-(3,5-dichlor-4-hydroxy-fenylamino)-8-(1-ethyl-propyl)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 393 MH⁺.

Příklad 498

8-(1-ethyl-propyl)-2-(3-nitro-fenylamino)-8H-pyrido[2, 3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 354 MH⁺.

Příklad 499

2-(3,4-dimethoxy-fenylamino)-8-(1-ethyl-propyl)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 369 MH⁺.

Příklad 500

2-(4-chlor-3-methyl-fenylamino)-8-(1-ethyl-propyl)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 357 MH⁺.

Příklad 501

8-(1-ethyl-propyl)-2-(3,4,5-trimethoxy-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 399 MH⁺.

Příklad 502

-8-(1-ethyl-propyl)-2-(4-fluor-3-trifluormethyl-fenylamino) 8H-pyrido[2, 3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 395 MH⁺.

Příklad 503

8-(1-ethyl-propyl)-2-(4-fluor-3-methyl-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 341 MH⁺.

Příklad 504

8-(1-ethyl-propyl)-2-(2-fluor-5-nitrp-fenylamino)-8Hpyrido[2, 3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 372 MH⁺.

Příklad 505

8-(1-ethyl-propyl)-2-(3-fluor-4-methoxy-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 357 MH⁺.

Příklad 506

N-{2-kyan-5-[8-(1-ethyl-propyl)-7-oxo-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-fenyl}-acetamid, MS (Cl) 391 MH⁺.

Příklad 507

2-(4-brom-3-chlor-fenylamino)-8-(1-ethyl-propyl)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on/ MS (Cl) 421 MH⁺.

Příklad 508

8-(1-ethyl-propyl)-2-(3-methoxy-5-trifluormethylfenylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 407 MH⁺.

Příklad 509

2-(3,4-difluor-fenylamino)-8-(1-ethyl-propyl)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 345 MH⁺.

Příklad 510

2-(3, 5-difluor-fenylamino)-8-(1-ethyl-propyl)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 345 MH⁺.

Příklad 511

178

2-(3,4-dichloro-fenylamino)-8-(1-ethyl-propyl)-8Hpyricto [2,3-d] pyrimidin-7-on, MS (Cl) 377 MH⁺.

Příklad 512

8-(1-ethyl-propyl)-2-(3-hydroxy-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on_z MS (Cl) 325 MH⁺.

Příklad 513

N-{4-[8-(1-ethyl-propyl)-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3d]pyrimidin-2-ylamino]-2-methyl-fenyl}-acetamide MS (Cl) 380

MH⁺.

Příklad 514

N-{2-chlor-4-[8-(1-ethyl-propyl)-7-oxo-7,8-dihydropyrido [2, 3-d] pyrimidin-2-ylamino] -6-fluor-fenyl}-acetamid,

MS (Cl) 418 MH⁺.

Příklad 515

8-(1-ethyl-propyl)-2- {4-trifluormethoxy-fenylamino)-8Hpyrido [2,3-d]pyrimidin-7-on, MS^j (Cl) 393 MH⁺.

Příklad 516

2-(9H-karbazol-3-ylamino)-8-(1-ethyl-propyl)-8tt-pyrido[2,3d]- pyrimidin-7-on, MS (Cl) 398 MH⁺.

Příklad 517

8-(1-ethyl-propyl)-2-(2-oxo[2,3-dihydro-benzoxazol-5ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 366 MH⁺.

Příklad 518

8-(1-ethyl-propyl)-2-(lH-indazol-6-ylamino)-8H-pyrido[23d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 349 MH⁺.

Příklad 519

179

N-{5-[8-(1-ethyl-propyl)-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3d]pyrimidin-2-ylamino]-2-methyl-fenyl]-methansulfonamid, MS (Cl) 416 MH⁺.

Příklad 520

8-(1-ethyl-propyl)-2-(3-óxo-3,4-dihydro-2H-l,4-benzothiazin6-ylamino)-8H-pyrido(2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 396 MH⁺.

Příklad 521

2-(4-amino-3,5-dichlor-fenylamino)-8-(1-ethylpropyl)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 392 MH⁺.

Příklad 522

N-{5-[8-(1-ethyl-propyl)-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-2-methyl-fenyl]-acetamid, MS (Cl) 380 MH⁺.

Příklad 523

8-(1-ethyl-propyl)-2-(4-hydroxy-3,5-dimethyl-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (ČI) 353 MH⁺.

Příklad 524

Kyselina 5-[8-(1-ethyl-propylh-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3d]pyrimidin-2-ylamino]-2-hydroxy-benzoová, MS (Cl) 369 MH⁺,

Příklad 525

8- (1-ethyl-propyl)-2-(indan-5-ylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-oh, MS (Cl) 349 MH⁺.

Příklad 526

8-(1-ethyl-propyl)-2-(4-trifluormethyl-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 377 MH⁺.

Příklad 527

180

2- (4-brom-3-methyl-fenylamino)-8-(1-ethyl-propyl)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 401 MH⁺.

Příklad 528

8-cyklopentyl-2-(lH-indol-5-ylamino)-8H-pyrido[2,3dJpyrimidin-7-on, MS (Cl) 346 MH⁺.

Příklad 529

8-cyklopentyl-2-(lH-indazol-6-ylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 347 MH*.

Příklad 530

8-cyklopentyl-2-(3-trifluormethyl-fenylamino)-8H-pyrido[2,3 dJpyrimidin-7-on, MS (Cl) 375 MH*.

Příklad 531

4- (8-cyklopentyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2 ylamino)-benzonitril, MS (Cl) 332 MH*.

Příklad 532

8-cyklopentyl-2-(3,4-dichlor-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl). 375 MH*.

Příklad 533

8-cyklopentyl-2-(4-trifluormethyl-fenylamino)-8H-pyrido[2,3 d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 375 MH*.

Příklad 534

8-cyklopentyl-2-(4-fluor-3-trifluormethyl-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 393 MH*.

Příklad 535

Terc.butylester kyseliny [4-(8-cyklopentyl-7-oxo-7,8dihydro-pyrido[2, 3-d]pyrimidin-2-ylamino)-fenyl]-karbamové,

181

MS (Cl) 422 MH⁺.

Příklad 536

8-cyklopentyl-2-(lH-indazol-5-ylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 347 MH⁺.

Příklad 537

2-(lH-benzotriazol-5-ylamino)-8-cyklopentyl-8H-pyrido[2,3-d] pyrimidin7-on, MS (Cl) 348 MH⁺.

Příklad 538

8-cyklopentyl-2-(2-fluor4-hydroxy-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 341 MH⁺.

Příklad 539

2-(3-chlor-4-hydroxy-fenylamino)-8-cyklopentyl-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 357 MH⁺.

Příklad 540

8-cyklopentyl-2-(3,5-dichlor-4-hydroxy-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 391 MH⁺.

Příklad 541

8-cyklopentyl-2-(3,4-dimethoxy-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 367 MH⁺.

Příklad 542

8-cyklopentyl-2-(3-fluor-4-methoxy-fenylamino)-8H-pyido[2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 341 MH⁺.

Přiklad 543

8-cyklopentyl-2-(3-methoxy-5-trifluormethyl-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 405 MH⁺.

182

Příklad 544

8-cyklopentyl-2-(3,5-dimethyl-fenylamino)-5H-pyrido[2, 3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 335 MH⁺.

Příklad 545

2-(3-chlor-4-methyl-fenylamino)-8-cyklopentyl-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 355 MH⁺.

Příklad 546

2- (4-chlor-3-trifluormethyl-fenylamino)-8-cyklopentyl-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 409 MH⁺.

Příklad 547

3- (8-cyklopentyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2 ylamino)-benzensulfonamid, MS (Cl) 386 MH⁺. .

Příklad 548

8-cyklopentyl-2-(3,5-difluor-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 343 MH⁺.

Příklad 549

8-cyklopentyl-2-(3,4-dimethyl-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 335 MH⁺.

Příklad 550

8-cyklopentyl-2-(4-hydroxy-3-morfolin-4-ylmethylfenylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 422 MH⁺

Příklad 551

8-cyklopentyl-2-(4-hydroxy-3-nitro-fenylamino)-8Hpyrido(2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 368 MH⁺.

Příklad 552

8-cyklopentyl-2-(2,3-dimethyl-2,3-dihydro-lH-indol-5183 ,,-.,’ ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MŠ (Cl) 375 MH⁺.

Příklad 553

8-cyklopentyl-2-(2,3-dihydro-lH-indol-5-ylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 348 MH⁺.

Příklad 554

8-cyklopentyl-2-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-5-ylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 364 MH⁺.

Příklad 555

N-[5-(8-cyklopentyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3d]pyrimidin-2-ylamino)-2-methyl-fenyl]-methansulfonamid, MS (Cl) 414 MH⁺.

Příklad 556

8-cyklopentyl-2-(3-oxo-3,4-dihydro-2H-l,4-benzothiazin-6ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS. (Cl) 394 MH⁺.

Příklad 557

2-(4-amino-3,5-dichlor-fenylamino)-8-cyklopentyl-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cf) 390 MH⁺.

Přiklad 558

N-[5-(8-cyklopentyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3d]pyrimidin-2-ylamino)-2-methyl-fenyl]-acetamid, MS (Cl) 378 MH⁺.

Příklad 559

8-cyklopentyl-2-(4-hydroxy-3,5-dimethyl-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 351 MH⁺.

Příklad 560

Kyselina 5-(8-cyklopentyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3184

d]pyrimidin-2-ylamino)-2-hydroxy-benzoová, MS (Cl) 367 MH⁺.

Příklad 561

2-(4-brom-3-trifluormethyl-fenylamino)-8-cyklopentyl-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 361 MH⁺.

Příklad 562

2- (4-brom-3-methyl-fenylamino)-8-cyklopentyl-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 399 MH⁺.

Příklad 563

8-cyklopropylmethyl-2-(lH-indol-5-ylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 332 MH⁺.

Příklad 564

2- (lH-benzotriazol-5-ylamino)-8-cyklopropylmethyl-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 334 MH⁺.

Příklad 565

Terč.butylester kyseliny [4-(8-cyklopropylmethyl-7-oxo-7,8dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-fenyl]-karbamové, MS (Cl) 408 MH⁺.

Příklad 566

8-cyklopropylmethyl-2-(2-fluor-4-hydroxy-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 327 MH⁺.

Příklad 567

2- (3-chlor-4-hydroxy-fenylamino)-8-cyklopropylmethyl-8Hpyrido[2,3-d]pyrimídin-7-on, MS (Cl) 343 MH⁺.

Příklad 568

8-cyklopropylmethyl-2-(3,5-dichlor-4-hydroxy-fenylamino)-8H pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 377 MH⁺.

185

Příklad 569

8-cyklopropylmethyl-2-(3,4,5-trimethoxy-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 383 MH⁺.

Příklad 570

8-cyklopropylmethyl-2-(4-fluor-3-trifluormethyl-fenylamino)8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 379 MH⁺.

Příklad 571

4-(8-cyklopropylmethyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3d]pyrimidin-2-ylamino)-benzensulfonamid, MS (Cl) 372 MH⁺.

Příklad 572

8-cyklopropylmethyl-2-(2-fluor-5-nitro-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 356 MH⁺.

Příklad 573

2-(3-chlor-4-jod-fenylamino)-8-propyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 352 MH⁺.

Příklad 574

N-[2-kyan-5-(8-cyklopropylmethyl-7-oxo-7,8-dihydropyrido [2, 3-d] pyrimidin-2-ylamino) -fenyl] -acetamid, MS (Cl) 375 MH⁺.

Příklad 575

8-cyklopropylmethyl-2-(3,5-difluor-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 329 MH⁺.

Příklad 576

8-ciyklopropylmethyl-2- (4-fluor-3-nitro-fenylamino) -8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 356 MH⁺.

186

Příklad 577

8-cyklopropylmethyl-2-(2-oxo[2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 349 MH⁺.

Příklad 578

8-cyklopropylmethyl-2-(3-hydroxy-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on 308,3394, 309. MS (Cl) 309 MH⁺.

Příklad 579

N-[2-chlor-4-(8-cyklopropylmethyl-7-oxo-7,8-dihydropyrido [2, 3-d]pyrimidin-2-ylamino)-6-fluor-fenyl]-acetamid 401,8273, 402. MS (Cl) 402 MH⁺.

Příklad 580

8-cyklopropylmethyl-2-(2,3-dimethyl-2,3-dihydro-lH-indol-5ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 361 MH⁺.

Příklad 581

8-cyklopropylmethyl-2-(2,3-dihydro-lH-indol-5-ylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 334 MH⁺.

Příklad 582

2-(9H-karbazol-3-ylamino)-8-cyklopropylmethyl-8H-pypido[2,3 d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 382 MH⁺.

Příklad 583

8-cyklopropylmethyl-2-(lH-indazol-6-ylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 570 MH⁺.

Příklad 584

8-cyklopropylmethyl-2,-(3-oxo-3,4-dihydro-2H-l,4benzothiazin-6-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 380 MH⁺.

187

Příklad 585

N-[5-(8-cyklopropylmethyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3d]pyrimidin-2-ylamino) -2-methyl-fenyl] -acetamid, MS (Cl) 364

MH⁺.

Příklad 586

8-cyklopropylmethyl-2—4-hydroxy-3,5-dimethyl-fenylamino)8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 337 MH⁺.

Příklad 587

8-cyklopropylmethyl-2-(iudan-5-ylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 333 MH⁺.

Příklad 588

8-cyklopropylmethyl-2-(3,4,5-trifluor-fenylamino)-8H pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 347 MH⁺.

Příklad 589 “ 2-(4-brom-3-trifluormethyl-fenylamino)-8-cyklopropylmethyl‘ 8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 441 MH⁺.

Příklad 590

8-cyklopropylmethyl-2-(4-trifluormethyl-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 361 MH⁺.

Příklad 591

8-cyklopropylmethyl-2-(4-trifluormethoxy-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 377 MH⁺.

Příklad 592

N-[5-(8-cyklopropylmethyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3d]pyrimidin-2-ylamino)-2-methyl-fenyl]-methansulfonamid, MS

188 (Cl) 400 MH⁺.

Příklad 593

2-(lH-indol-5-ylamino)-8-(2,2,2-trifluor-ethyl)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 360 MH⁺.

Příklad 594

Z-(lH-indazol-5-ylamino)-8-(2,2,2-trifluor-ethyl)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 361 MH⁺.

Příklad 595

2-(lH-benzotriazol-5-ylamino)-8-(2,2,2-trifluor-ethyl)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 362 MH⁺.

Příklad 596

2-(2-fluor-4-hydroxy-fenylamino)-8-(2,2,2-trifluorethyl)-8H pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 355 MH⁺.

Příklad 597

2-(3-chlor-4-hydroxy-fenylamino)-8-(2,2,2-trifluorethyl)-8H pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 371 MH⁺.

Příklad 598

2-(3,5-dichlor-4-hydroxy-fenylamino)-8-(2,2,2-trifluorethyl) -8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 405 MH⁺.

Příklad 599

2-(3-nitro-fenylamino)-8-(2,2,2-trifluor-ethyl)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 366 MH⁺.

Příklad 600

2-(3,4-dimethoxy-fenylamino)-8-(2,2,2-trifluor-ethyl)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 381 MH⁺.

189

Příklad 601

2-fenylamino-8-(2,2,2-trifluor-ethyl)-8H-pyrido[2,3dlpyrimidin-7-on, MS (Cl) 321 MH⁺.

Příklad 602

2-(3-fluor-4-methoxy-fenylamino)-8-(2,2,2-trifluor-ethyl)8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 369 MH⁺.

Příklad 603

4-[7-oxo-8-(2,2,2-trifluor-ethyl)-7,8-dihydro-pyrido[2,3— d]pyrimidin-2-ylamino]-ftalonitril, MS (Cl) 371 MH⁺.

Příklad 604

N-{2-kyan-5-[7-oxo-8-(2,2,2-trifluor-ethyl)-7, 8-dihydropyrido [2, 3-d] pyrimidin-2-ylamino] -fenyl } -acetamid, MS (Cl) 403 MH⁺.

Příklad 605

2-(4-brom-3-chlor-fenylamino)-8-(2,2,2-trifluor-ethyl)-8Hpyridó[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 433 MH⁺.

Příklad 606

2-(3-methoxy-5-trifluormethyl-fenylamino)-8-(2,2,2-trifluorethyl) -8H-pyrido [2, 3-d] pyrimidin-7-on, MS (Cl) 419 MH⁺.

Příklad 607

2-(3,4-difluor-fenylamino)-8-(2,2,2-trifluor-ethyl)-8Hpyrido(2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 357 MH⁺.

Příklad 608

8-(2,2,2-trifluor-ethyl)-2-(2,4,6-trifluor-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 375 MH⁺.

Příklad 609

190

2-(3,5-difluor-fenylamino)-8-(2,2,2-trifluor-ethyl)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 357 MH⁺.

Příklad 610

2-(4-fluor-3-nitro-fenylamino)-8-(2,2,2-trifluor-ethyl)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 384 MH⁺.

Příklad 611

8-(2,2,2-trifluor-ethyl)-2-(3-trifluormethyl-fenylamino)-8H pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) .389 MH⁺.

Příklad 612

N-(2-methyl-4-[7-oxo-8-(2,2,2-trifluor-ethyl)-7,8-dihydropyrido [2, 3-d] pyrimidin-2-ylamino] -fenyl }-acetamid, MS (Cl) 392 MH⁺.

Příklad 613

8-cyklohexyl-2-(3,4-dimethoxy-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 381 MH⁺.

Příklad 614

2- (lH-indol-5-ylamino)-8-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7 on, MS (Cl) 292 MH⁺.

Příklad 615

Terč.butylester kyseliny [4-(8-methyl-7-oxo-7,8-dihydropyrido [2, 3-d]pyrimidin-2-ylamino) -fenyl] -karbamové, MS (Cl) 368 MH⁺.

Příklad 616

2-(3-chlor-4-hydroxy-fenylamino)-8-methyl-8H-pyrido[2,3-d] pyrimidin-7-on, MS (Cl) 303 MH⁺.

Příklad 617

191

2-(3, 4-dimethoxy-fenylamino)-8-methyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 313 MH⁺.

Příklad 618

2-(2-fluor-5-nitro-fenylamino)-8-methyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 316 MH⁺.

Příklad 619

8-methyl-2-(3,4,5-trimethoxy-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on, MS (Cl) 343 MH⁺.

Příklad 620

4-(8-methyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2ylamino)-2-trifluormethyl-benzonitril, MS (Cl) 346 MH⁺.

Příklad 621

8-ethyl-2-(lH-indol-5-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7 on, MS (Cl) 306 MH⁺.

Příklad 622

8-isopropyl-2-(4-methoxy-fenylamino)-8H-pyridol[2,3d]pyrimidin-7-on

2-chlor-8-isopropyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (100 mg, 0,42 mmol) a 4-methoxy-fenylamin (80 mg, 0,5 mmol) se smísí a fúzují se při teplotě 300°C. Surový materiál se potom odebere v 1 ml CHCI3 a přečistí se chromatografií (silikagel, 30% ethylacetát v hexanu). Přečištěný materiál se potom krystalizuje z ethylacetátu za zisku titulní sloučeniny (89 mg, 68%) ve formě šedého prášku, t.t. 170°C Analýza vypočtena pro C17H18N4O2 0,16 H2O: C, 65,19; H, 5,90; N, 17,89.

Zjištěno: C, 64,82; H, 5,80; N, 17,78.

192

Příklad 623

8-isopropyl-2-(3-nitro-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on

2-chlor-8-isopropyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (100 mg, 0,42 mmol) a 3-nitro-fenylamin (70 mg, 0,5 mmol) se smísí a fúzují se při teplotě 300°C. Surový materiál se potom odebere v 1 ml CHCI3 a přečistí se chromatografií (silikagel, 30% ethylacetát v hexanu). Přečištěný materiál se potom krystalizuje z ethylacetátu za zisku titulní sloučeniny (90 mg, 66%) ve formě světle žlutého prášku, t.t. 202-203°C.

Analýza vypočtena pro C16H15N5O3: C, 58,77; H, 4,43; N, 21,24. Zjištěno: C, 59,07; H, 4,65; N, 21,53.

Příklad 624

8-isopropyl-2-(4-hydroxy-fenylamino)-8H-pyrido[2,3—

d]pyrimidin-7-on

2-chlor-8-isópropyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (50 mg, 0,22 mmol) a 4-amino-fenol (36 mg, 0,33 mmol) se smísí a fúzují se při teplotě 300°C. Surový materiál se potom odebere v 1 ml CHCI3 a přečistí se chromatografií (silikagel, 30% ethylacetát v hexanu). Přečištěný materiál se potom krystalizuje z ethylacetátu za zisku titulní sloučeniny (52 mg, 80%) ve formě žlutého prášku, t.t. >220°C.

Analýza vypočtena pro C16H16N4O2: C, 64,85; H, 5,44;N, 18,91.

Zjištěno: C, 64,68; H, 5,37; N, 18,77.

Jak bylo uvedeno výše, sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou účinnými inhibitory cyklin-dependentní kinasy, a proto jsou použitelné při léčbě a prevenci neurodegenerativních onemocnění, jako je Aizheimerova nemoc fet-s^WMiíl^ť^Sfe*^ β.

193 a Huntingtonova nemoc. Sloučeniny vykazovaly vynikající inhibiční aktivitu proti různým cyklin-dependentním kinasám v testovacích systémech rutině používaných pro měření takové aktivity. Typický test měří inhibiční aktivitu proti cyklin D dependentní kinase 4 (cdk4/D). Sloučeniny vzorců I a II podle předkládaného vynálezu vykazovaly IC50 hodnoty v rozmezí od 0,0045 μΜ do 10 μΜ. Cdk4 test se provedl následujícím způsobem.

Test na cyklin-dependentní kinasu 4 (cdk4)

Enzymové testy pro stanovení IC50 (Tabulky 1 a 2) a kinetiky se provedly na 96-jamkových filtračních plotnách (Millipore MADVN655O). Celkový objem byl 0,1 ml a obsahoval konečné koncentrace 20 mM TRIS (tris[hydroxymethyl]aminomethan), při pH 7,4, 50 mM NaCl, 1 mM dithiothreitolu, 10 mM MgCl2, 25 μΜ ATP obsahující 0,25 μCi [³²P]ATP, 20 ng cdk4, 1 μg retinoblastomového proteinu a vhodná ředění sloučenin podle předkládaného vynálezu. Všechny složky s výjimkou ATP se přidaly do jamek, a plotna se vložila do mísícího zařízení na dobu 2 minut. Reakce se zahájila přidáním [ P]ATP a plotna se mkubovala pn teplote 25 C po dobu 15 minut. Reakce se ukončila přidáním 0,1 ml 20% kyseliny trichloroctové (TCA). Plotna se uchovávala při teplotě 4°C po dobu alespoň 1 hodiny, aby se umožnilo vysrážení substrátu. Jamky se potom promyly 5-krát 0,2 ml 10% TCA a inkorporace ³²P se určila na beta čítači ploten (Wallac lne., (Gaithersburg, MD).

Testy na cyklin-dependentní kinasy (cdk2/cyklinE, cdk2/cyklinA, cdc2/cyklinB)

Enzymové testy pro stanovení IC50 a kinetiky se provedly na 96-jamkových filtračních plotnách (Millipore MADVN655O) v

194 celkovém objemu 0,1 ml 20 mM TRIS (tris[hydroxymethyl]aminomethan), při pH 7,4, 50 mM NaCI, 1 mM dithiothreitolu, 10 mM MgCl2, 12 mM ATP obsahující 0,25 gCi [³²P]ATP, 20 ng enzymu (buď cdk2/cyklinE, cdk2/cyklinA, cdc2/cyklinB), 1 pg retinoblastomového proteinu a vhodná ředění sloučenin podle předkládaného vynálezu. Všechny složky s výjimkou ATP se přidaly do jamek, a plotna se vložila do mísícího zařízení na dobu 2 minut. Reakce se zahájila přidáním [³²P]ATP a plotna se inkubovala při teplotě 25°C po dobu 15 minut. Reakce se ukončila přidáním 0,1 ml 20% TCA. Plotna se uchovávala při teplotě 4°C po dobu alespoň 1 hodiny, aby se umožnilo vysrážení substrátu. Jamky se potom promyly 5-krát 0,2 ml 10% TCA a inkorporace ³²P se určila na beta .čítači . ploten (Wallac lne., (Gaithersburg, MD).

Při měření inhibice cdk2/E vykazovaly sloučeniny podle předkládaného vynálezu IC50 od přibližně 0,02 do přibližně 25 μΜ. Proti cdk2/A vykazovaly sloučeniny IC50 od přibližně 0,01 do přibližně 14 μΜ, a proti cdk2/B od přibližně 0,06 do přibližně 40 μΜ. Testybyly provedeny způsobem popsaným výše a specifická data jsou uvedena v tabulce 1.

Ve výhodném provedení předkládaného vynálezu se neurodegenerativní onemocnění léčí podáním sloučenin, které inhibují cdk5, terapeutických dávkách. Sloučeniny, které jsou inhihitory cdk5, mohou být identifikovány provedením následujícího testu.

Test na cyklin-dependentní kinasu 5 (cdk5)

Enzymové testy pro stanoveni IC50 a kinetiky se provedly na 96-jamkových filtračních plotnách (Millipore MADVN655O). Celkový objem byl 0,065 ml a obsahoval 50 mM TRIS (tris[hydroxymethyl]-aminomethan) při pH 7,4, 10 mM NaCI, 1 mM dithiothreitolu, 10 mM MgCl2, 11,5 mM ATP obsahující 0,75 » -b i »·»► K.3··**» ta?»,» -5-.. * *. 1» l

195 pCi [³²P]ATP, 50 ng cdk5/p25, 2,88 pg histonu a vhodná ředění sloučenin podle předkládaného vynálezu. Všechny složky s výjimkou histonu a ATP se přidaly do jamek, a plotna se vložila do mísícího zařízení na dobu 5 minut. Reakce se zahájila přidáním histonu a [³²P]ATP a plotna se inkubovala při teplotě 30°C po dobu 45 minut. Reakce se ukončila přidáním 0,1 ml 150 mM kyseliny fosforečné. Plotna se ponechala při teplotě 4°C po dobu 30 minut, aby se umožnilo vysrážení substrátu. Jamky se potom promyly 3-krát 0,2 ml 75 mM kyseliny fosforečné a inkorporace ³²P se určila na beta čítači ploten (Wallac lne., (Gaithersburg, MD).

Při měření proti cdk5 vykazovaly sloučeniny podle předkládaného vynálezu IC50 od přibližně 0,02 do přibližně 25 μΜ. Testy byly provedeny způsobem popsaným výše a specifická data jsou uvedena v tabulce 1 a 3.

Vysoce účinný test pro skríning cyklin-dependentní kinasy 5 (cdk5-HTS)

Enzymové testy pro určení IC50 se provedly v 96-Pierce TM

Reacti-Bind . White Opaque Glutation Coated Plates (kat. č. 15240B) .

Celkový objem byl 0,100 ml a obsahoval konečné koncentrace 50 mM TRIS (tris[hydroxymethyl)aminomethan), pH 7,4, 50 mM NaCl, 10 mM MgCl2, 5 mM dithiothreitolu, 20 μΜ ATP obsahující 16 pCi/ml Redivue [γ33] ATP (Amersham Pharmacia Biotech kat. č. A119968), 1,0 pg/ml Cdk5/p25, 20 pg/ml GSTRbCOOH, a vhodná ředění sloučenin podle předkládaného vynálezu. Reakce se zahájila přidáním [³³P]ATP a plotna se třepala po dobu 30 sekund a potom se inkubovala při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Reakce se ukončil přidáním 0,05 ml 120 mM EDTA. Plotna se ponechala při teplotě místnosti po

196 dobu 45 minut, aby se umožnilo navázání substrátu na jamky plotny. Jamky se potom promyly 3-krát 0,2 ml 1 x PBS. Po důkladném vysušení se do jamek přidalo 0,140 ml MicroScint™20 (Packard Bioscience kat. č. 87-9081) směsi. Inkorporace ³³P se určila na beta čítači ploten (Packard Topcount).

Při měření proti cdk5 v tomto vysoce účinném testu vykazovaly sloučeniny podle předkládaného vynálezu hodnoty IC50 od přibližně 0,02 do přibližně 25 μΜ. Testy byly provedeny způsobem popsaným výše a specifická data jsou uvedena v tabulce 4.

I

197

Tabulka 1

Příklad	_R1	R²	cdk4/D	cdk2/E	cdk2/A IG₅₀gM	cdkl/B	cdk5
18	Pk	Et	0,752	0,41	0,129	1,015	0,065
32	Ph	H	—	12,83	4,66	32,6	!,43
35	Ph	CH₂Ph	0,94	33,85			0,31
36	Ph	CH₂COOMe	31			1
37	Pk	CH₂OMe
38	Ph	(CH2)3_OCH₂Ph	2,695	1,75	13,54	29,8
39	Ph	CH₂_epoxi<?:	5,0
40	Ph	n-Bu	1,495	0,058	0,037	0,205
41	Ph	n-Pr	0,55	0,112	0,05	0,299
42	Ph	CH^CHM^	0,40				0,015
43	Ph	CHM^	0,15	0,126	0,031	q.44
44	CH₂Ph	Et			6,46	16,65
45	Et	Et	12	3,93	3-46	9,23
46	t-Bu	Et	5,3			3,41
47	i-Pr	Et	V			3,55
48	cyclohex	Et	V	0,592	0/23	^61
49	Ph-4-Ph	Et	2,0
50	4-pyr	Et	2,0				0,027
51	Pk-4-OMe	Et	0,60	q.422	0,134	0,665	q.049
52	Ph-4-O(C3í₂)₂NEt₂	Et	0,16	2,34	0,75	2,66	q.155
53	Ph-4-pip-4-Me	Et	0,085	V9	0/139	1,88	0^239
54	Ph-3-OCF₂CF₂H	Et	7,83	^2	0,238	0,091	0,568
55	Pfa-4-OH	Et	0,6
56	Ph-4-OCH₂Ph	Et	25
57	PR4-O(CH₂)2OMe	Et	0,8				0,218
58	Ph	CH₂Ph-4-OMe	10

198 Tabulka 1 (pokračování)

Příklad	Rl	R2	cdk4/D	cdk2ZE	cdk2/A IC₅₀pM	cdkl/B	cdk5
59	Hi^-0(<2fohNBt₂	CHMe2	0,045	0,8	0,08	1,24
60	Ph-4-pip-4-Me	CHMe2	0,032	0,27	0,058	0,675	0,017
61	Ph	Me	6,9	0,86	0,49	1,76
63	CH₂Ph	Me			38,12	21,6
64	n-Bu	Me	40
66	(CH₂)₂J2-pyridme	Me	45
67	i-Pr	Me	25
69^a	Ph	Et	4.3				0,065
74	Pb	CHEt₂ '	0.141
77	Ph-4-pip-4-Me	CHEt₂	0.014	0.068	0.028	0,141
78 .	Ph-4-Net₂	Et	V	2,94	2,24	0,74
79	Ph—4-1 morfolin?	Et	0,3				0,107
83	NHPh	Et(6-Me)	1,8				0,587
84	Ph-4-pip-4-Me	Et(6-Me)	0,18				0,765
85	Ph	CHMeEt	0,2
86	Ph	CH₂C33₂^M®	¥
87	Ph	(CH^OCÍ^JPh				1,08
88	PW-F	Et	V	0,28	0,44	^07	0,053
89	Ph-3-F	Et	¥				0,393
90	Ph-3-F-4-OMe	Et	1,0				0,029
91	Ph-3-F-2-OMe	Et	9,0				4,45
92	Ph-2-OCH₃	Et					1,68
93	Ph-4-NMe2	Et	0,38	1,77	0,28	0,78	0,064
100	Et	Pii	19,05
101	Ph	Ph	V				0,165
108	Ph	cyklopentyl	0,21	0,11	0,012	0,19	0,026
117	Ph-4~	cyklopentyl	0,0066	0,109	0,0425		0,019
	OCH₂CH₂NEt₂
118	Ph-4-	Ph	0_χ200	1,3015	Q.2G57		0,237
	OCH₂CH₂NEt₂
131	Ph	cyklohexyl	0,047	0,125	0,079	0.749	0,015

199 Tabulka 1 (pokračování)

Příklad	Rl	R²	cdk4/D	cdk2/E	cdk2/A IC5₀pM	cdkl/B	cdk5
132	Ph-4- OCH₂CH₂NEt₂	cykfohexyl	0,0105	0,091	0,0605	0,373	0,0259
133 134 135 136	Ph-4-pip-4-CH3 Ph-4- OCH₂CH2NEt₂ Ph Ph-4-pip-4-CH3	cyklohexyl cyklopropyl cyklopropyl cyklopropyl	0,0045 0,053 0,140	0,0197	0,015	0,0785	0,0069 0,326 0,493 0,24
138 139	Ph-4-NMe2 Ph-4-O(CH₂)2^NEt2	<CH₂)₃OCH₂Ph (CH2hOCH₂Ph	0,5133 2,865	2,63 2,63	0,2165	3,295	0,28
140	Ph-4-píp-4-CH₃	(CH2hOCH₂Ph	ΛΙ	2^.6	13,45		5,17
144	Ph-4-pip-3,5-diMe- 4-(CH2)2OH	cyklohexyl	qoi6	0,043	0,102	0,344	0,0394
145	Ph-4-pip~3,5-díMe	cyklohexyl	0,0045	0/3455	0,0325	0,1455	0,0173
147	* Ph-4-NMe₂	cyklohexyl	0,48	0,081	0,012	0,089	0,024
148	Ph-4-Γ	i cyklohexyl	0,1967	0/3535	0,0775	1,825
155	Ph	cyfcloheptyl	0,182	0,024	0,009	0,065
158	Ph-4-(piperidínyI- l-yl)	3- tetrahydrofuranyl	0,2193	V	0,2845	4,34	0,183
¹⁵⁹	Ph-4-pip-4-CH3	cyklohexyl	0,0045	0/3197	0,015	q.0785	0,0069
160	Ph-4-Ýpyirolidm-l- yi>	cyklohexyl	0,175		0,061	0,25	0,113
161	Ph-4-(pyrroIe~I-yI)	cyklohexyl	q275	0,554	0,104	0,45	0,0431
.162	Ph-4~(pyrazol-l-yl)	cyklohexyl	0,089	0,087	0,0357	0(267	0,0425
163	Ph-4~(piperidinyl-l- yi)	cyklohexyl	. 0>0315	0,193	0,0668	0^.6417	0,15
167	Ph-4~(3,5- dimeíhylpiperidmyl·- 1-yl)	cyklohexyl	q.43		0(272	8,915	2,68
171	Ph-4-(3,4-dihydrolH-isochinolin t-2-yl)	cyklohexyl		0,32	0,1233	1(215	0,419
175	Ph-4-(3- meťhylpiperidin- 1-5*)	cyklohexyl	^27	0,433	0,7105		0,69

200 *

Tabulka 1 (pokračování)

Přiklaď	R¹	R²	cdk4/D	cdk2/E	cdk2/A IC₅q μΜ	cdkl/B	cdk5
180	Ph	xuobomane	0,038	0,173	0,075	0,503
181 190	Pk-4-(piperidinyl· 1-yl) Ph-4-(pyrroH-yl)	8-bicyklo[2.2.1]- heptyí cyklopentyl	0,0577 0,1365	0,12	0,195	33.4	0,591 0/5312
191 195 196	Ph-4-(pyrazoli-yl) Ph-4-(3,5- dimethylpyrazol- 1-yl) Ph-4-([4-O hydroxyethyl)- pjperidin-l-yl)	cyklohexyl cyklopentyl cyklopentyl	0,089 0,133 0,017	0,087 0,047	0,0357	0,267	0,0425 0,156 0,124
197	Ph-4-([4-(3- hydroxypropyl)- piperidin-I-yl)	cyklopentyl	0,0335	2,3185		7,395	0,1268
198	Ph-4-(4~ hydroxypiperidm-1- yi)	cyklopentyl	(yois	0,044		0,118	0,019
200 202 203	Ph-4-(pipeFÍdin- 1-yl) Ph-3-(piperidinyl- i-yi) Ph-3-(piperidmyl- 1-yl)	tetrahydrofiiryl cyklopentyl cyklohexyl	0/219 0,655 ¥	I?	0,285	4,34	0/5779 0,0826
206 206	Ph-4<4- hydroxypíperidin- l-yl) Ph-4-(3- hydroxymethyl- piperidin-l-yl)	cyklopentyl cyklopentyl	0,015 0/)23	0,044		0,118	0,019 0,0357
211	Ph-4-(pÍpeňdin-l- yi)	4- tetrahydropyranyl	0,153	7,6	0,5804		0,3360
212	Ph-4-F	8-bicyklo[2.2.1]- heptyl	0,0297	0,014	0,016	0,1895	0,0101
213	Ph-4-OCF₂CF₃	¹8-bicyklo[2.2.1]heptyl	0,3882	10,0	0,275	0,533	0/216
214	Pb-4-(4-(3- bydroxypropyl)- piperidin-l-yl)	8-bicyklo[2.2.1]-' heptyl	0,008	0,126	0,205		3,325

» >

ί ϊ >

201 Tabulka 1 (pokračování)

Příklad R¹ p2 cdk4/D cdk2/E cdk2/A cdkl/B cdk5

IC5QpM

215	Ph-4-(4- hydroxypiperičBĎa-	cyklohexyl
	1-yl)
215	Ph-4-(4-(2hydroxyethyl)- . piperidÍB-1-yl)	cyklohexyl
219	Pb-4-OCF₂CF₃	8-bicyklo[2.2.1]-
		heptyl
220	Ph-3,4-diF	8-bicyklo[2.2.13-
		heptyl
221	Ph-4-SCF₃	i8-bicyklo[2.2.1]-
		heptyl
223	Ph-4-Ph	:8-bicyklo[2.2.1]-
		heptyl
224	Ph-4-OCOH₂)2^NE^t2	8-bicyfclo[2.2.1]-
		heptyl
227	Ph-4-(4-	8-bicyklo[2.2.1]-
	hydroxypiperidin- 1-yl)	heptyl
228	Ph-4~((2-	8-bicyklo[2.2.1]-
	hydroxyeíhyl)- piperidin-l-yl)	heptyl
229	Ph-4-(píperidin-	8-bicyklo[2.2.1]-
	1-yl)	heptyl
231	Ph-4-(3-	8-bicyklo[2.2.1]-
	hydroxymethyl- piperidin-l-yl)	heptyl
235	Ph-4-(3-inoipholin-	8-bicyklo[2.2.1]-
	4-yl-propyl}- pipeňdm-í-yl)	heptyl
236	Ph-4-<3-(3-	8-bicyklo[2.2.1]-
	hydroxypropyl)- piperidin-l-yl)	heptyl
237	Ph-4-	cyklohexyl
	OCH₂CH(OH)CH₂
	NEt₂
252	Ph-4-pip-Me	8-bicyklo[2.2.1]-
		heptyl
253	Ph-4-(I-	8-bícyklo[2.2,l]-
	hydroxymethyl- piperidin-l-yl)	heptyl
254	Ph-4-(3-	8-bicykloF2.2.11-
	hydroxypipendin- i-yi)	heptyl

0,0075	0,024	0,0084	0,1122	0,0244
0,0085	0,03	0,0142	0,1362	0,0329
0,78	31,9027	6,6143	7,075	0,5685
0,115	0,05	0,0578	1,66	0,0662
0,32	0,511	Cp7	1,121	0,3490
	1,95	iq.o		0,5870
0,45	0,075	ty0815	V	0,0532
0,0028	0,056	0,0207	0,0825	0,0360
0,0055	<yi85	0,0985	0,38	0,0388
2,80	3,0	0,9965	0,44	0,288
0,0021	0_n085	0,063	0,22	0,167
0_f037		0,096	V⁷	1,46
0,0069		0,0136	0,674	0,3953
0,0061	0,102	Q.0425	0,16	0,0237
0,0115	0,149	<pi	0,67
0,0035	0,064	0,028	<V175	0,0449

202

Tabulka 1 (pokračování)

Příklad,	R¹	R²	cdk4/D	cdk2ZE	cdk2/A IC5Q μΜ	cdklZB	cdk5
25S	Ph-4~pip-3.,5-diMe	8-bicyklo[2.2.1]- heptyl	0,003	0,124	0,0675	0,335	0,0321
258	Ph-4-<2- mojfolin 4-yI-eihyJ)piperidin-l-yl	cyklohexyl	¢).0075		0,0733	0,599

Jednoduchá vazba mezi C⁵ a C⁶

Tabulka 2

R¹— N H

N^^TÍH

R^J

R

Příklad ’	Ri	r₂	R3	Vazba	Z	cdk4/IC5o IC5()pM	cdk4/D %inhibice po 40 μΜ
17	Ph	Et	H	trans dvojná	COOEt	2
68	Ph	Et	H jednoduchá	COOEt	90	37%
28	Ph	H	H	trans dvojná	COOEt	65
73	Ph	Et	Me	trans dvojná	COOEt		58%
72	Ph	Et	H	trans	CN		18%

dvojná

Několik sloučenin podle předkládaného vynálezu vykazovalo také dobrou inhibiční aktivitu proti cdk6/D2 a cdk6/D₃enzymům. Tyto testy byly provedeny způsobem podobným způsobu popsanému výše pro cdk4, pouze za použití vhodné cdk6 kinasy. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu vykazovaly

203 , 1 hodnoty IC50 od přibližně 0,009 μΜ do přibližně 0,2 μΜ. Sloučenina příkladu 214, například, měla IC50 0,0071 μΜ proti cdk6/D₂, a IC50 0,013 μΜ proti cdk6/D3,

Jak bylo uvedeno výše, cdk inhibitory podávané podle předkládaného vynálezu budou mít cdk5 inhibiční aktivitu, a výhodně budou více selektivní proti cdk5 než proti jakémukoliv jinému cdk. Několik sloučenin popsaných výše bylo testováno proti sadě kinas a vykazovaly vynikající selektivitu pro cdk5. Tabulky 3 a 4 ukazují selektivitu výhodných sloučeniny použitých v předkládaném vynálezu.

i ) t »

204 ·

Tabulka 3

R*

IC₅₀/uM

Příklad	R'	R*	R2	Cdk2/A	Cdk2/E	Cdk4	Cdk5
624	4-OH	H	i-Pr	61	221	255	15
623	3-NO2	H	i-Pr	297	760	6250	21
622	3-CH3O	4-CH3O	Et	392	540	4083	30
111	H	4-CH₃O	i-Pr	120	580	617	9_f8
88	4-F	H	Et	421	560	1238	32
61	H	H	ch₃	1150	1680	5480	89
	H	H	1-ethyípropyl	127	200	159	8,7

Tabulka 41

Přiklaď	cdk4/D IC₅₀ μΜ	cdk2/E ICsopM	cdk2/A ICsopM	cdkl/B IC5Q μΜ	cdk5-HTS IC50 μΜ
285	2,7500	2,2667	2,8000	0,8650	0,2550
286	0,4750	0,2233	0,6300	0,2750	0,1085
287	0,8100	0,1467	0,3650	0,3500	0,0810
288	0,9650	l_f0600	1,2500	0,4850	0,2950
289	3,2500	1,1650	2,0000	1,2500	0,7200
290	1,6900	0,1833	0,4300	0,1650	0,2440
291	2,0500	0,4433	0,7900	0,4400	0,4450
292		1,2000		0,8600	0,6100
293	2,0000	02500	1,5000	0,4300	0,0400
294	0,4100	0,1300	0,6400	0,2100	0,0430

ϊ >

205Tabulka 4 (pokračování)

Příklad ^:	cdk4/D IC5QgM	cdk2/E IC5ogM	cdk2/A IC5opM	cdkl/B IC₅₀\|iM	cdk5-HTS ICsopM
295	0,9500	0,0580	0,1300	0,3900	0,0640
296	0,5400	0,2400	0,9600	0,4400	0,1200
297	3,3000	2,3000		3,7000	0,8700
298	2,0000	1,4000		1,9000	0,4300
299	1,5000	2,7000		• 2,9000	1,0000 ·
300	2,8000	0,9500	3,9000	0,6200	0,4300
301	0,1400	0,3200	0,8300	0,6000 .	0,1200
302		2,3000			0,6500
303		0,8400	1,2000	0,9300	0,4700
304	2,9000	1,6000	1,5000	2,2000	0,9800
305		0,6700	1,1000	0,5500	0,2400
306	3,6000
307	2,8000			. ..
308	3,2000
309	0,3570	0,1567	0,4200	0,4250	0,1450
310	0,4860	0,1380	0,3310	0,2150	0,0694
311	3,0000	1,4583		1,7567	< 1,1550
312		0,3299	2,6700	0,2680	0,1118
313	3,0400	0,3344	1,4800	0,3600	0,3093
³¹⁴	2,1250	0,5200	2,3718	0,4290	0,1136
315		2,5800		2,1950	2,4450
316	0,4915	0,0625	0,2955	0,0924	0,0566
317	0,9777	0,0318	0,0817	0,0884	0,0423
318	0,4295	0,2890	1,2840	0,2160	0,0691
319	1,5493	0,1610	0,8551	0,1595	0,1064
320	1,6450	0,4515	2,6400	0,6690	0,3750
321	3,6400	1,1150	3,1557	1,2350	0,6480
322	0,6373	0,3000	0,5537	0,5970	0,2275
323	0,0715	0,0865	0.2500	0,0820	0,0530

)

206Tabulka 4 (pokračování)

Přiklaď'	cdk4/D IC₅o μΜ	cdk2/E IC50pM	cdk2/A ICsogM	cdkl/B IC50 μΜ	cdk5-HTS ICgogM
324	0,2135	0,0530	0,1450	0,0825	0,0320
325	0,1650	0,0387	0,1255	1,4390	0,0395
326	2,0950	0,8200	2,4500 .	0,9950	0,4600
327	0,1890	0,0250	0,0670	0,0530	0,0310
328	0,6900	0,0353	0,0750	0,0800	0,0925
329	0,3150	0,2750	0,4250	0_r3200	0,1600 .
330	2,1000	0,3700	U1500	0,9400	0,4350
331	2,0000	0,9500	0,8750	0,4150	0,1600
332	2,0500	0,4167	1,3100	1,0500	Ο49ΟΟ
333	0,6700	0,3400	1,7000	1,3000	0,2600
334		0,9100	1650001,6500	I4OOO	O4OOO
335	1,6000	0,1600	1,1000	0,2500	0,3400
336	2,4000	0,1200	1,7000	Ο42ΟΟ	0,0740
337	0,4300	0,0250	0,1000	0,1500	0,1500
338	0,2700	0,1700	0,3400	Ο47ΟΟ	0,0480
339		1,8000			0,8300
340	0,3100	0,3500	0,9600	1,3000	0,1700
341	0,4200	0,2800	0,8900	0,5200	0,0920
342	2,2000	0,3700	1,8000		1,4000
343		fyl200	0,2900	0,2800	0,1100
344	0,3700	0,4700	0,9900	0,3600	0,0460
345	0,1600	0,4300	0,8300	Ο49ΟΟ	0,1600
346	0,3100	0,2600	0,4500	0,0610	0,0290
347	0,0580	0,1200	0,5800	0,1400	0,0350
348	0,0140	0,0490	0,1700	0,0620	0,.0130
349		0,5300	1,1000	04800	O4OOO
350		1,2000		3,1000	0,2300
351	1,2000	0,5600	1,3000	0,7000	0,3100
352					2,9000

207

Tabulka 4 (pokračování)

Příklad	cdk4/D IC50PM	cdk2ZE Ιθ5ομΜ	cdk2/A IC₅0PM	cdkl/B ICsopM	edk5-HTS IC5011M
353		0,3200	0,4600	0,7100	0,2300
354	0,9100	1/2000	1,1000	1,.6000	0,7700
355		0,6800	1,1000	0,5000	0,3000
356	0,2900	0,5100	0,4700	0,4100	0,0610
357	0,3600	0,7000	1,6000	2,1000	0,2900
358	0,3000	0\|1800	0,0830	0,1600	0,0900
359	1,8000	0,4500	0,4300	0,3900	0,1800
360	0,3900	0^900	1,0000	0,3400	0,0860
361	0,3500	0,4400	0,3100	0.1800 )	0,1500
362			4,0000	0,2700	0,1900
363	1,9000
364	0,2400	0,0603	0,2550	0,2000	0,0875
365	0,4750	0,1220	0,4465	0,2045	0,0598
366		0,2547	0,8815	1,3250	0,6995
367	2,3000
368	3,0100	0,8355	3,0650	1,3600	0,7235
369	0,5260	0,0719	0,2873	0,1293	0,0853
370	1,1360	1,2800	0^6100	0,8082	0.9167 f
371	0,3310	0,2865	0^5990	0,3725	0,2345
372		1,0260		2,4000	2,2653
373	2,1500	0,2080	1,1533	0,4300	0,2140
374	2,9400	0,6680	2,8798	0,9490	0_f3788
375	0,7200	0,0489	0,4075	0,1066	0,0847
376	0,3805	0,3995	1,1770	0,2750	0,1310
377	0,5095 ·	0,2283	1,1005	0,3135	0,2011
378	0,0975	0,0860	0,3400	0,1500	0,0965
379	0,1400	0,0273	0,0840	0,0430	0,0465
380	0,2850	0,0260	0,0830	0,0590	0,0325
381	0,4000	0,1330	0,5150	0,1500	0,2050

“208

Tabulka 4 (pokračování)

: Příklad	cdk4/D IC50 μΜ	cdk2/E ICsogM	cdk2/A Ιθ5ομΜ	cdkl/B Ιϋ5θμΜ	cdk5-HTS IC50 μΜ
382	0,6700	0,3200	2/5500	ipooo	0,5900
383	0,1600	0,0253	0,0965	0,0455	0,0465
384	1,1300	0,0257	0,0985	0,1150	0,0915
385	1,1450	0,1500	0,3200	0.1550 Γ	0,1300
386	0/>200	0,0907	0,2000	0,0830	0,0235
387	0,2850	0,0800	0,1600	0,1285	0,1080
388	0,3100	0,1000	0,6900	0,2000	0,1100
389		0,3200	0,8700	0,4500	0,2000
390	IJOQO	0,0850	0,4700	0,2200	0,0840
391	0,5150	0,0650	1733333,7833	0.,1650	0,0580
392	0,7600	0,0770	0,3600	0,1400	0,1100
393	0,1800	0,0110	0,0340	0,0450	0/)097
394	0,1200	0,1200	0,3400	0,3600	0,1500
395	0_r0900	0,0850	0,3400	0,2200	0,0910
396	l_t1000	0,3000	2,6000	0,6000	0,5900
397	0,2500	0,0750	0,3100	0,2900	0,0810
398	0,2300	0,3500	1,4000	0,4200'	0,0880
399	0,9200	0,0500	0,3100	0,0630	0,0140
400	0,1700	0,0560	0/1800	0,1200	0,0380
401	l_r3000	0,8600	0,8800	1,9000	0,2920
402	0,0870	0/)250	0,1400	0,0580	0,0200
403	0,0930	0,0390	0,2300	0,0730	0,0230
404	1,9000	0,3000	0,6500	0,6100	0,2800
405	3,1000
406	0,2600	0,0947	0,1600	0,1135	0/)525
407	0^9800	0,6800	0/1600	0,3200	0,0560
408	0,1300	0,1100	0,1500	0,1900	0,0130
409	0,0440	0,0993	0,2600	0/2600	0,0540
410	0,1515	0,0880	0,1350 .	0,2450	0,0445

“209

Tabulka 4 (pokračování)

^: Přiklaď	cdk4/D IC50 μΜ	cdk2/E IC5opM	cdk2/AIC₅₀ μΜ	cdkl/B IC₅opM	cdk5-HTS IC₅₀pM
411	0,1800	0,2000	0,2625	0(2725	0,1770·,
412	2,0000	0,5120	0,7133	0,7150	0,2775
413	0,1800	0,0523	0,1385	0,0680	0^0435
414	0,0510	0,0910	0,1550	0,1650	0,0385
415	0,4900	0,2400	1,1000	1,1000	0,2900
416	0,1800	0_f2200	0,3500	0,2800	0,0380
417	3,4000	0,5900	0,8700	0,8800	0,1700
418	0,1300	0,0270	0,0330	0,0900	0,0150
419	0,2600	0,1200	1400000,1400	0,1400	0,0330
420	1,0000	1,0000		1,4000	0,6600
421	1,9000	3,9000	0,9200	0,7000	0,0830
422	0,0660	0,1700	0,1700	0,1600	0,0097
423		1,1000	2,6000	1,8000	0,1600
424	0,1000	0,3600	0,4600	0,5200	0,0390
425	0,8500	0,7700	1_Λ8000	0,4900	0,1800
426	0,0580	0,1300	0^100	0,3100	0,0210
427	0,1400	0,1600	0,5900	0,1600.	0,0210
428	2,4000	2,4000		2,6000	. 0,8900
429	0,5600	0,1200	0,8600	0,2300	0,0390
430	0,0350	0,0950	0,2400	0,1800	0,0150
431	0,1400	0,1200	0,3000	0,1700	0,0230
432	0,1500	0,3900	0,4200	0,5400	0,0600
433	0,2500	0,2300	0,1600	0,4800	0,0760
434	0,3500	0,5200	0,4000	0,4700	0,0540
435	2,6000				1,3000
436	1,8000	0,3400	0,7300		0,9700
437	3,2000
438	1,1150	0,6900	0,3800	0,9550	0,2155
439	0,3100		0,6300	0,4000	0,1200

i » ί i >

ϊ >

, » i ϊ » » > » ϊ ϊ » > » »'>->

i i ', > >

l } i ί ti i I

-210

Tabulka 4 (pokračování)

'Příklad	cdk4/D IC^q μΜ	cdk2/E IC50 μΜ	cdk2/A Ιϋ5ομΜ	cdkl/B ΙΌ₅0μΜ	cdk5-HTS IC50 μΜ
440	0,1500	1,5000	1,1000	1,4000	0,4400
441	0,8900	0,4700	0,2900	0,2900	0,1500
442	3,6000	3,6000	1,7000	1,9000	0,4400
443	0,3200	0,1700	0,2000	0,5200-	0,0710
444 445	0,3600 2,7000	0,7100	0,0750	• 0,5300	0,0630
446	0,1675	0,1767	0,2150	0,3400	0/)745
447	0,0445	0,0607	0,1450	0,0895	0,0190
448	0,0460	0,0200	0,0520	0,0265	0,0085
449	0,1285	0,0173	0,0410	0,0775	0,0078
450	0,1125	0,1300	0,2650	0,1400	0,0645
451	0,4500	0,2400	0,5550	0,5900	0,1330
452	0_v1145	0,0220	0,0400	0,0255	0,0130
453	0,3300	0,0527	0,1050	0,0515	0,0370
454	0,2620	0,0683	0,1150	0,0595	0,0215
455	Ο,ΠΟΟ	0/1633	0,1700	0,0985	0,0505
456	0,1300	0,1100	0,3100	0,1300	0,0250
457	2,4000	0,2500	0,7600	0,3400	0,2800 0,0290
458	1,7000	0,1000	0,2800	0,1500
459	0,2160	0,3162	1,2045	0,4910	0,1961
460	0,1600	0,0730	0,2600	0,1400	0,0360
461	0,5500	0,7800	1,8000	0,4600 0,0880	0,0820
462		0,0600	0,0780	0,0100
463	0,2500	0,6600	2,0000	0,3000	0,1800
464	0,1500	0,1300	0,3100	0,1700	0,0170
465	0,1000	0,0560	0,2600	0,0760 1,3000	0,0088
466	. 1^000	1,4000		0,3100
467	0,0960	0,0970	0,2700	0,1900	0,0080
468	0,9500	0,3300	0,5300	0,3400	0,0265

-hn

Tabulka 4 (pokračování)

Příklad	cdk4/D IC₅₀pM	cdk2/E IC₅₀pM	cdk2/A IC₅₀pM ,	cdkl/B IC50 μΜ	cdk5-HTS IC50 μΜ
469	0_;0300	0,0460	0,2400	0,0900	0,0096
470	0,1100	0,0500	0,1500	0,0670	0,0061
471	0-,1200	0,2200	0,5300	0,3400	0,0490
472	0,3700	0,2000	0,1500	0,2500	0,0520
473	0,5100	0,4700	0,3300	0,4000	0,0670
474	0,2100	0,1400	0,1100	0,2400	0,0410
475	1,4000	0,8200	1,5000	1,1000	0,4800
476	0,2300	0,2000	0,1600	0,1700	0,0310
477		0,2600	0,3700	0,1700	0,0380
478	1,3000
479	1,7000
480	2,9000
481	0,9381	0,0693	0,4183	0,1339	0,0391
482	0,1664	0,1525	0,5970	0,2139	0,0632
483	1,3295	0,3535	1,6704	0,7315	0,1690
484	0,1867	0,1355	0,3627	0,1917	0,0408
485	0,2320	0,1312	0,6005	0,2414	• 0,6472
486	1,0308	0,4670	0,9200	0,2176	0,0828
487	0,6923	0,2100	0,7283	0,1770	0,0768
488	2,2450	0,4940	1,9787	0,4460	0,1245
489					3,5000
490	0,3495	0,0797	0,7527	0,0867	0,0492
491	0,2599	0,1793	0,4360	0,1510	0,0444
492	0,1245	0,1633	0,6000	0,1450	0,0860
493	0,0250	0,0120	0,0505	0,0145	0,0087
494	0,2300	0,1267	0,4400	0,1020	0,0720
, 495	0,5700	0,1467	0^6500	0.2150	0,1075
496	0,2800	0,0310	0,0895	0,0240	0,0175
497	0,4800	0,0800	0,1600	0,0465	0,0555

-212

Tabulka 4 (pokračováni)

‘Příklad	cdk4/D IC₅₀hM	cdk2/E IC50 μΜ	cdk2/A IC5opM ·	cdkl/B ICýopM	cdk5-HTS ICsogM
498	0,1700	0,0470	0,2000	0,0495	0,0680
499	0,1925	0,0463	0,1150	0,0460	0,0125
500	0,0980	0,0740	0,3400	0,1100	0,0160
501 502	0,3500	0,2400 0,0680	0,7600 0,3600	0,2800 0,1000	0,0810 0,0210
503	0,1700	0,0360	1550000,1550	0,0790	0,0130
504	0,2100	0,3800		0,5200	0,3700
505	0,0340	0_f0670	0,2200	0,0730	0,0140
506	0,0360	0,0930	0,4000	0,1100	0,0440
507	0,1500	0,3100	1,3000	0,3300	0,0640
508	0,1400	0,2800	2,1000	0,2300	0,0700
509	0,0980	0,0640	0,2400	0,1900	0,0260 0,1200
510	0,2700	0,2100	0,3100	0,1800
511	0,2200	0,1600	0(2900	0,1400	0,0500
512	2(2000	0,0560	0,1200	0,0390	0,0830
513	0,8300	0,3300	0/5300	0,1600	0,1100
514	0,2500	3,1000		2,0000	1,1000
515	0,2000	0,2300'	0,6700	0,4800	0,0710
516	0,0280	0,0950	0,2800	0,0620	0,0330
517	0,1300	0,0290	0,0560	0,0620	0,0180
518	0,3645	0,0530	0,0575	0,0315	0,0175
519	0,1500	0,1400	0,3100	0,0470	0,0330
520	0,1200	0,0410	0,0860	0,0510	0,0098 0,0420
521	0,0670	0,0980	0,2200	0,0670
522	0,3600	0,3200	1,6000	1,1000	0,3000 0,0280
523	0,3900	0,0460	0,1600	0,0930
524	2,0000	0,4500	0,6500	0,6200	0,2900
525	1,2000	0,1100	0(2900	0,0990	0,0270
526	0,0850	0,2000	OjIÓOO	0,1400	0/)880

i í )

-213

Tabulka 4 (pokračování)

Příklad	cdk4ZD	cdk2/E	. cdk2/A	cdkl/B	cdk5-HTS
IC5QpM	IC₅0PM	IC₅₀pM	IC50W	ICsopM
527
528	0,0127	0,0465	0,0740	0,0345	0,0363
529	0,0310	0,0240	0,0355	0,0825	0,0320
530	1,7000	0,1800	0,2500	0,2200	0,0990
531	0,0510	0,1000	0,0740	0,1700	0,0500
532	1,5000	0,6300	0,7800	0,5100	0,2100
533	0,1500	0_fI400	0,3300	0,2500	0,0660
534	0,3400	0,0810	0,3400	0,1900	0,0450
535	0,0635	0,0887	0,2200	0,1450	0,0740
536	0,0250	0,0140	0,0315	0,0185	0,0197
537	0,0420	0,0085	0,0255	0,0495	' 0,0123
538	0,3380	0,0727	0/200	0,4250	Ο445Ο
539	0,0235	0,0143	0,0335	0,0280	0,0235
540	0,7100	0,0617	0,1700	0/100	. 0/000
541	0,1100	0/)223	0,0415	0/)595	0,0135
542	0,0095	0,0350	0,0750	0,0850	0/)077
543	0,2800	0,5000	1,7000	0,5500	0,2100
544	0,1200	0,0820	0,3500	0,0850	0,0230
545	0,0550	0,1400	0,3100	0,1800	0,0250
546	1,3950 0,0540	0,4150	1,3450	0,5550	0,0640
547	0,1100	0,5900	0/000	0,0660
548	0,1800	0,1800	0,2000	0,2900	0,0990
549	0,0700	0,2900	0,1900	0,2000	0,0590
550	0-3100	0,1100	0,2000	0,5100	0,1900
551	0,2900	0,0160	0,0140	0,0360	0,0550
552	0,1800	0,1500	0,2100	0,0480	. 0,0540
553	0,0990			2,5000
554	0,2300	0,1515	0,1480	0,1695	0,0320
555	0,0690	0,0990	0,1600	0,2200.	0^0600

> t > i > * i >

-214

Tabulka 4 (pokračování)

Příklad	cdk4/D IC₅₀pM	cdk2/E ICsopM	cdk2/A IC50pM	cdkl/B IC50 μΜ	cdk5-HTS IC50 μΜ
556	0,0190	0,0400	0,0160	0,0300	0,0090
557	0,1200		0,1300	0,0730	0,0960
558	0,0300	0,2800	0,3400	0,5100	0,2200
559	0,2700	0,0910	0,0870	0,0820	0,0940
560	0,9100	0,3700	0,2200	0,4500	0,4900
561	0,4800	0,1500	0,2200	0,3500	0,4400
562	0,1600	0,1400	0,0560	0,0470	0,0500
563	0,0870	0,1027	0,3200	0,1560	0,0865
564	0,5050	0,0500	0,1175	0,0945	0,0520
565	0,3850	0,1933	0,5100	0,3650	0,2900
566	0,8550	0,1867	0,6150	0,4450	0,2550
567	0,1450	0,0163	0,0545	0,0760	0,0315
568	0,9200	0,0430	0,1025	0,1010	0,1020
569	3,5000	0,2600	1,6000	0,5600	0,3100
570	0,6800	0,0630	0,4300	0,1700	0,0500
571	0^0650	0,0051	0,0150	0,0290	0,0088
572	0,1200	0,0840	0,5300	0,4300	0,1900
573	0,1900	0,1800	0,8200	0,2600	0,1000
574	0,0800	0,2700	0,5200	0,2900	0,1400
575	0,5400	0,2800	0,3300	0,3300	0,2300
576	0,4200	0,4600	0,4900	0,6500	0,4100
577	0,2300	0,1100	0,1200	0,1200	0,0920
578	0,1400	0,1700	0,1900	0,3100	0.1100
579	2,8000	2,9000	3,9000
580	0,5500	0,1300	0,2700	0,0790	0,1300
581	0,4200			1,6000
582	0,6600	0,2500	0,4400	0,2800	0,1900
583	1,3000	0,2000	0,2600	0,3550	0,1050
584	0,0980	0,1000	0.1400	0,1700	0,0390

•215

Tabulka 4 (pokračování)

Příklad	cdk4/D IC5()pM	cdk2/E ICjopM	cdk2/A ICsopM	cdkl/B IC50pM	cdk5-HTS IC50/ÍM
585	0,2100	0,3200	0,1800	0,3400	0,4500
586	0,4900	0,2000	0,1700	0,1200	0,1700
587	0,2000	0,0810	0,4400	0^3600	0,1600
588	2,6000	0,1000	0,6700	0,7100	0,2600
589		0,1900	0,7100	1,3000	0,5700
590	0,4600		0,3200	0,6500	0.,1600
591	0,2100	1,8000		3,9000	0,1400
592	0,2000	0,0710	0,3100	0,4300	0,2300
593	0,9050	1,3667	2,7000	0,9600	0,6950
594		1,6667		1,9000	0,5550
595	2,0000	0,5100	1,4500	1,9950	0,1550
596		1,3000		1,8550	0,7200
597	2,0000-	0,3167	1,0050	0,435.0	0,2500
598		0,5233	0,9700	0,4550	0,5250
599	’	1,7000		2,3500	0,7850
600	1,7750	0,9700	1,6000	0,9050	0,1235
.601	1,4500	1,1967	2,8500	1,6500	0,4000
602	1,3000			1,8000	0,1800
• 603					1,2000
604	3,2000				2,0000
605
606	3,8000			3,5000	1,8000
- 607	1,4000				0,6100
608			*
609					3,2000
610
611					^3000
612			*
613	0,4150	0,0363	0,1525	0,1010	0,0630

216

Tabulka 4 (pokračování)

' Příklad	cdk4/D IC5<)pM	cdk2/E IC50Í1M	cdk2/A IC50PM	cdkl/B IC5QI1M	cdk5-HTS IC50ÍXM
614	1,3500	0,9167	2,0000	1,4300	0,6150
615	3,0000	1^333	3,6000	1,7600	1,1400
616		3,8000			2,2000
617		2,9000		1,7000	0,5950
618
619					1,7000
620					0,4200
621	0^2300	0,4000	0.9250	0,5400	0,2500

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny běžným způsobem za zisku dávkových forem vhodných pro různé způsoby podání, včetně orálního, parenterálního (tj., subkutánního, intravenosního a intramuskulárního), transdermálního, například v náplasti s pomalým uvolňováním nebo v krému, stejně jako prostředků s řízeným uvolňováním, jako jsou osmotické pumpy, čípky a pastilky. Následující příklady dále ilustrují přípravky obsahující sloučeniny podle předkládaného vynálezu.

Příklad 625 »g tableta

na	na 10000
tabletu	tablet
0,050 g 2-fenylamino-8-(1-ethylpropyl)-8H-	500 g
pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
0,080 g laktosa	800 g
0,010 g kukuřičný škrob (pro míšení)	100 g
0,008 g kukuřičný škrob (pro pastu)	80 g
0,148 g	1480 g
0,002 g magnesium-stearát (1%)	20 g

0,150 g

1500 g

217

Pyridopyrimidin, laktosa a kukuřičný škrob (pro směs) se smísí do homogenity. Kukuřičný škrob (pro pastu) se susúeduje v 600 ml vody a zahřívá se za míšení za vzniku pasty. Tato pasta se použije pro granulování práškové směsi. Vlhké granule se prosejí přes síto č. 8a suší se při teplotě 80°C. Suché granule se potom prosejí přes síto č.

16. Směs se lubrikuje 1% magnesium-stearátem a lisuje se na tablety v běžném tabletovacím přístroji. Tablety jsou použitelné pro léčbu neurodegenerativních onemocnění, zejména Alzheimerovi nemoci.

Příklad 626

Příprava orální suspenze

Složka Množství

8-ethyl-2-(3,4-dimethoxyfenylamino)-8H-	500	mg
pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
Roztok sorbitolu (70% N.F.)	40	ml
Natrium-benzoát	150	mg
Sacharin	10	mg
Višňová příchuť	50	mg
destilovaná voda qs	100	ml

Roztok sorbitolu se přidá do 40 ml destilované vody a v tomto roztoku se suspenduje pyridopyrimidin. Přidá se sacharin, natrium-benzoát a chuťové korigens. Objem se upraví na 100 ml destilovanou vodou. Každý mililitr sirupu obsahuje 5 mg sloučeniny podle předkládaného vynálezu. Přípravek je ideální pro léčbu neurodegenerativních onemocnění, zejména ALS.

Příklad 627

Příprava parenterálního roztoku

218

V roztoku 700 ml propylenglykolu a 200 ml vody pro injekce se suspenduje za míšení 20,0 g 8-methyl-2-fenylamino-8Hpyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-onu. Po vzniku suspenze se pH upraví na 5,5 kyselinou chlorovodíkovou a objem se upraví na 1000 ml vodou pro injekce. Přípravek se sterilizuje, plní se do 5,0 ml ampulí, která každá obsahuje 2,0 ml (což znamená 40 mg sloučeniny podle předkládaného vynálezu), a ampule se uzavřou pod atmosférou dusíku.

Příklad 628

Čípky

Směs 400 mg 8-ethyl-2-(4-fluor-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-onu a 600 mg theobrominového oleje se mísí při teplotě 60°C do homogenity. Směs se ochladí a nechá se ztuhnout ve formě za zisku 1 g čípků.

Příklad 629

Přípravek s pomalým uvolňováním mg 8-(isopropyl)-2-(3-nitro-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu se přemění na hydrochloridovou sůl a naplní se do Oros osmotické pumpy pro řízené uvolňování pro léčbu Huntingtonovi nemoci.

Příklad 630

Transdermální přípravek mg 8-isopropyl-2-(4-hydroxyfenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-onu se smísí s 50 mg propylenglykolmonolauratu v polydimethylsiloxanovém adhesivu. Směs se navrství na elastický film vyrobený z adhesivního přípravku polybutenu, polyisobutylenu a propylenglykol-monolauratu.

219

Vrstvy se umístí mezi 2 vrstvy polyurethanového filmu. Obal bránící uvolnění se připevní na adhesivní povrch a tento obal se odstraní před aplikací na kůži. Propylenglykolmonolaurát slouží jako činidlo zlepšující průnik do tkání. Tato náplast s řízeným uvolňováním je ideální pro léčbu starých pacientů trpících neurodegenerativním onemocněním, jako je Alzheimerova nemocí a Parkinsonova nemoc.

Claims

1. Způsob pro léčbu savce trpícího neurodegenerativním onemocněním vyžadujícím léčbu vyznačuj ícíse tím, že zahrnuje podání účinného množství inhibitoru cyklin-dependentní kinasy.

2. Způsob podle nároku lvyznačující se tím, že inhibitor oyklin-dependentní kinasy inhibuje cdk5 více než jakoukoliv jinou cyklin-dependentní kinasu.

3. Způsob pro léčbu savce trpícího neurodegenerativním onemocněním vyžadujícím léčbu vyznačující se t í m, že zahrnuje podání účinného množství inhibitoru cyklin-dependentní kinasy, kterým je sloučenina vzorce I:

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde:

čárkovaná vazba představuje volitelnou dvojnou vazbu;

W je NH, S, SO nebo SO2;

X je O nebo NH;

R a R jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující H, (CH₂)nAr, (CH2)_nheteroaryl, (CH₂)_nheterocyklyl, C1-C10 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, C2-C10 alkenyl a C2-C10 alkynyl, kde n je 0,

221

1, 2, nebo 3, a (CH2)_nAr, (CH2) nheteroaryl, alkyl, cykloalkyl, alkenyl a alkynylové skupiny jsou volitelně substituované až 5 skupinami vybranými ze skupiny zahrnující NR⁴R⁵,

N(0)R⁴R⁵, NR⁴R⁵R^{6 *}Y, alkyl, fenyl, substituovaný fenyl, (CH2)nheteroaryl, hydroxy, alkoxy, fenoxy, thiol, thioalkyl, halogen, COR⁴, C02R⁴, CONR⁴R⁵, SO2NR⁴R⁵, S03R⁴, P03R⁴, aldehyd, nitril, nitro, heteroaryloxy, T(CH2)mQR⁴, T (CH2) mC-(CH2) mQR⁴C(0)T(CH2)mQR⁴, NHC (O) T (CH2) mQR⁴, T (CH2) mC (0) NR⁴NRS nebo T(CH2)_mCO2R⁴, kde každý m je nezávisle 1-6, T je 0, S, NR⁴, N(0)R⁴, NR⁴R⁶Y nebo CR⁴R⁵, a Q je 0, S, NR⁵, N(O)R⁵ nebo NR⁵R⁶Y;

R³ znamená H nebo alkyl;

R⁴ a R⁵ jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, C1-C6 alkyl, substituovaný alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, (CH2)nAr, C3-C10 cykloalkyl, heterocyklyl a heteroaryl, nebo tvoří R⁴ a R⁵ dohromady s dusíkem, na který jsou navázány, kruh obsahující 3 až 7 atomů uhlíku a uvedený kruh volitelně obsahuje 1, 2 nebo 3 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, substituovaný dusík, kyslík a síru;

R⁶ znamená alkyl;

R⁸ a R⁹ jsou nezávisle H, Ci-C₃alkyl, NR⁴R⁵, N{O)R⁴R⁵,

NR⁴R⁵R⁶Y, hydroxy, alkoxy, thiol, thioalkyl, halogen, COR⁴, CO2R⁴, C0NR⁴R⁵, S02NR⁴R⁵, SO3R⁴, PO3R⁴, CHO, CN nebo N02; a

Y je halogenový protiion.

4. Způsob podle nároku 3vyznačující se tím, že podávaná sloučenina má vzorec I, kde W je NH a R aR jsou oba vodík.

5. Způsob podle nároku 4vyznačující se tím, že podávaná sloučenina má vzorec I, kde existuje dvojná vazba mezi C5 a C6, a X je O.

222

6. Způsob podle nároku 5vyznačující se tím, že podávaná sloučenina má vzorec I, kde R¹ je fenyl nebo substituovaný fenyl.

7. Způsob podle nároku óvyznačujicí se tím, že podávaná sloučenina má vzorec, kde R² je alkyl, substituovaný alkyl nebo nesubstituovaný nebo substituovaný cykloalkyl.

8. Způsob podle nároku 7vyznačující se tím, že podávaná sloučenina je vybrána ze skupiny zahrnující: 8-ethyl-2-fenylamino-8H~pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-benzyl-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; methylester kyseliny 7-oxo-2-fenylamino-7H-pyrido[2,3d]pyrimidin-8-yl)-octové;

8-methoxymethyl-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; ·

8-(3-benzyloxypropyl)-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on;

8-oxiranylmethyl-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-butyl-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-fenylamino-8-propyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 8-isobutyl-2-fenylamino-8H-pyridó[2,3-d]pyrimidin-7-on; 8-isopropyl-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-(bifenyl-4-ylamino)-8-ethyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin7-on;

8-ethyl-2-(pyridin-4-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin7-on;

8-ěthyl-2-(4-methoxyfenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on;

2-[4-(2-diethylaminoethoxy)-fenylamino]-8-ethyl-8H> )

223 pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-ethyl-2-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)-fenylamino]-5Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-ethyl-2-[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)-fenylamino]-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-ethyl-2-(4-hydroxyfenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on;

2-benzyloxyfenylamino-8-ethyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin -7-on;

8-ethyl-2-[4-(2-methoxyethoxy)fenylamino]-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on;

8-(4-methoxybenzyl)-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on; . . .

2-[4-(2-diethylaminoethoxy)-fenylamino]-8-isopropyl-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-isopropyl-2-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)-fenylamino] -8H pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-methyl-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 2-amino-8-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 2-benzylamino-8-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 2-butylamino-8-methyl-8H-pyridQ[2,3-d]pyrimidin-7-on; 2-ethylamino-8-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 8-methyl-2-(2-pyridin-2-yl-ethylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-isopropylamino-8-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on 8-(1-ethylpropyl)-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin

-7-on;

8-isopentyl-2-methansulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7 on;

8-(1-ethylpropyl)-2-methansulfinyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on;

8-(1-ethylpropyl)-2-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)fenylamino] 8,H-pyrido [2,3-d]pyrimidin-7-on;

l I

224 ·..·’,/ ::,/.

2-(4-diethylamino-fenylamino)-8-ethyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-ethyl-2-(4-morfolin-4-yl-fenylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

6-methyl-2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-ethyl-6-methyl-2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2_r 3d]pyrimidin-7-on;

8-ethyl-2-methansulfinyl-6-methyl-8H-pyrido[2,3djpyrimidin-7-on;

8-ethyl-6-methyl-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin7-on;

8-ethyl-6-methyl-2-[4-(4-methyl-piperažin-l-yl)fenylamino-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-sec.butyl-2-fenylamino-8H-pyrido [2,3-d]pyrimidjn-7-on;

8-(2-methoxyéthyl)-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin -7-on;

8-(3-fenoxypropyl)-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin -7-on;

8-ethyl-2-(4-fluorfenylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin7-on;

8-ethyl-2- (3-fluorf enylamino) -8H-pyrido [2, 3~d] pyriniidň~ -7-on;

8-ethyl-2-(3-fluor-4-methoxyfenylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-ethyl-2-(3-fluor-2-methoxyfenylamino)-8H-pyrido[2, 3-d]pyrimidin-7-on;

8-ethyl-2-(2-methoxyfenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on;

2-(4-dimethylamino-fenylamino)-8-ethyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-fenylamino-8-fenyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-(4-hydroxy-fenylamino)-8-isopropyl-8H-pyrido[2, 3-d]pyrimidin-7-on;

» i

225

8-isopropyl-2-(4-methoxy-fenylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-ethyl-2-(4-pyrrol-l-yl-fenylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-[4-(4-methyl-piperazin-l-yl)-fenylamino]-8-fenyl-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(3-benzyloxy-propyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-l-yl) fenylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(3-benzyloxy-propyl)-2-[4-(2-diethylaminú-ethoxy) fenylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(3-benzyloxy-propyl)-2-(4-dimethylamino-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(2-benzyloxy-ethyl)-2-[4-(2-diethylamino-ethoxy)fenylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-isopropyl-2-[4-(2-morfolin-4-yl-ethoxy)-fenylamino]-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(2-benzyloxy-ethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-l-yl) fenylamino] -8H-pyrido [2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-[4-(2-diethylamino-ethoxy)-fenylamino]-8-[3-(tetrahydro pyran-2-yloxy) -propyl] -T3H-pyrido [2,3-d] pyrimidin-7-on;

2-(4-piperidin-l-yl-fenylamino)-8-[3-(tetrahydro-pyran-2yloxy)propyl]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-cyklohexylmethyl-2-fenylamino-8H-pyrido[2, 3-d]pyrimidin -7-on;

8-cyklohexylmethyl-2-(4-piperidin-l-yl-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(3-benzyloxy-propyl)-2-(4-piperidin-l-yl-fenylamino)8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(3-hydroxy-propyl)-2-(4-piperidin-l-yl-fenylamino)-8Hpyrido [2,3-d]pyrimidin-7-on, dihydrochlorid;

8-(2,2-dimethyl-2-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)propyl]2~(4-piperidin-l-yl-fenylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7on;

8-ethyl-2-[4-pyridin-3-yloxy)-fenylamino]-5H-pyrido[2,3» > » > J ϊ » i

1 » >

i I t >

> 5 1 v ; ► > >

? > i >

i 5 i í ) ) i

226

d]-pyrimidin-7-on;

2-[4-(lH-benzoimidazol-2-yl)-fenylamino]-8-ethyl-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2- [4-(benzyloxy-fenylamino)-8-ethyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

N-{2-[4-(8-ethyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3d]pyrimidin2-ylamino)-fenyl]-2-hydroxy-l-hydroxymethyl-ethyl}-acetamid; 8-ethyl-2-[4-(4-methyl-piperidin-l-karbonyl)-fenylamino]8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

3- (8-ethyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2ylamino)benzamid;

2-(3,4-dimethoxy-fenylamino)-8-ethyl-8H-pyrido[2,3-d] pyrimidin-7-on;

8-ethyl-2-(4-hydroxy-3-methoxy-fenylamino)-5H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on;

2-[4-(2,3-dihydroxy-propoxy)-fenylamino]-8-ethyl-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2—[4—(2-diethylamino-ethylamino)-fenylamino]-8-ethyl-8Hpyrido[2, 3-d]pyrimidin-7-on;

N-[4-[2-[4-[(8-ethyl-7,8-dihydro-7-oxopyrido[2, 3d]pyrimidin-2-yl)amino]fenoxy]ethoxy]fenyl]propandiimidamid;

2- [3-(lH-benzoimidazol-2-yl)-fenylamino]-8-ethyl-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

3- (8-ethyl-7-oxo-7, 8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2ylamino)-N,N-dimethyl-benzamid; and

8-ethyl-6-methyl-2-{4-[4-(3-morfolin-4-yl-propyl)piperidin-l-yl]-fenylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on.

9. Způsob pro léčbu savce trpícího neurodegenerativním onemocnění vyžadujícím léčbu zahrnující podání účinného množství inhibitoru cyklin-dependentní kinasy vyznačující se tím, že neurodegenerativním onemocněním je Alzheimerova nemoc.

1 i )

227

10. Způsob pro léčbu savce trpícího neurodegenerativním onemocnění vyžadujícím léčbu zahrnující podání účinného množství inhibitoru cyklin-dependentní kinasy vyznačující se tím, že neurodegenerativním onemocněním je Huntingtonova nemoc.

11. Způsob pro léčbu savce trpícího neurodegenerativním onemocnění vyžadujícím léčbu zahrnující podání účinného množství inhibitoru cyklin-dependentní kinasy vyznačující se tím, že neurodegenerativním onemocněním je Parkinsonova nemoc.

12. Sloučenina vybraná ze skupiny zahrnující:

8-methyl-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3-d}pyrimidin-7-on; 8-ethyl-2-(lH-indazol-5~ylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin -7-on;

2-(lH-benzotriazol-5-ylamino)-8-ethyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on;

terč.butylester kyseliny [4-(8-ethyl-7-oxo-7,8-dihydropyrido [2,3-d] pyrimidin-2-ylamino) -fenyl]-karbamové;

8-ethyl-2-(2-fluor-4-hydroxy-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d)py rimidin-7 - on;

2-(3-chlor-4-hydroxy-fenylamino)-8-etyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on;

2-(3,5-dichlor-4-hydroxy-fenylamino)-8-ethyl-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-ethyl-2-(3,4,5-trimethoxy-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrímídín-7-on;

8-ethyl-2-(4-fluor-3-trifluormethyl-fenylamino)-8Ήpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-ethyl-2-(4-fluor-3-methyl-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on;

4-(8-ethyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2i > )

228 ylamino)-benzensulfonamid;

2-(3-hydroxy-4-methoxy-fenylamino)-8-propyl-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-ethyl-2-(2-fluor-5-nitro-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on;

4-(8-ethyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2ylamino)-ftalonitril;

N-[2-kyan-5-(8-ethyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3d]pyrimidin-2-ylamino)-fenyl]-acetamid;

8-ethyl-2-(3-methoxy-5-trifluormethyl-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-<3,4-difluor-fenylamino)-8-ethyl-8H-pyrido{2,3d]pyrimidin-7-on;

8-ethyl-2-(2—fluor-5-trifluormethyl-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-{3,5-difluor-fenylamino)-8-ethyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on;

4-(8-ethyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2ylamino)-benzonitril;

; 8-ethyl-2-{3-trifluormethyl-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on;

2-(3-brom-4-trifluormethoxy-fénylamino)-8-ethylT-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

N-[5-(8-ethyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2ylamino)-2-methyl-fenyl]-methansulfonamid;

N-[2-kyan-4-(8-ethyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2, 3-, d]pyrimidin-2-ylamino)-fenyl]-acetamid;

2-fenylamino-8-propyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-(3-chlor-4-methoxy-fenylamino)-8-propyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on;

2-(2-fluor-5-trifluormethyl-fenylamino)-8-propyl-5Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-(4-chlor-3-trifluormethyl-fenylamino)-8-propyl-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

229

8-propyl-2-(3-trifluormethyl-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on;

2-(4-brom-3-trifluormethyl-fenylamino)-8-propyl-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-(3,5-bis-trifluoromethyl-fenylamino)-8-propyl-8Hpyrido-2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-(3-jodo-fenylamino)-8-propyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin -7-on;

4-(7-oxo-8-propyl-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin2-ylamino)-benzensulfonamid;

2-(3,4-dimethyl-fenylamino)-8-propyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on;

2-(2-fluor-4-nitro-fenylamino)-8-propyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on;

2-(2,4-difluor-fenylamino)-8-propyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on; .

4-(7-oxo-8-propyl-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin2-ylamino)-benzonitril;

2-(lH-Indol-5-ylamino)-8-propyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin7-on;

2-(lH-indazol-5-ylamino)-8-propyl-8H-pyrido[2,3]pyrimidin7-on; .

2-(lH-benzotriazol-5-ylamino)-8-propyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on;

terč.butylester kyseliny [4-(7-oxo-8-propyl-7,8-dihydropyrido [2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-fenyl]-karbamové;

2-(3-chlor-4-hydroxy-fenylamino)-8-propyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on;

2-(3,5-dichlor-4-hydroxy-fenylamino)-8-propyl-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-(4-methoxy-fenylamino)-8-propyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on;

230

2-(3-nitro-fenylamino)-8-propyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin7-on;

2-(3,4-dimethoxy-fenylamino)-8-propyl-5H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on;

2-(4-fluor-fenylamino)-8-propyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin7-on;

2-(2-fluor-5-nitro-fenylamino)-8-propyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on;

8-propyl-2-(3,4,5-trimethoxy-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on;

2-(4-fluor-3-trifluormethyl-fenylamino)-8-propyl-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-(3-hydroxy-4-methoxy-fenylamino)-8-propyl-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-(4-fluor-3-methyl-fenylamino)-8-propyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on;

2-(3-fluor-4-methoxy-fenylamino)-8-propyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on;

4-(7-oxo-8-propyl-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin2-ylamino)-ftalonitril;

N—[2-kyan-5-(7-oxo-8-propyl-7,8-dihydro-pyrido-[2,3d]pyrimidin-2-ylamino)-fenyl]-acetamid;

2-(4-brom-3-chlor-fenylamino)-8-propyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on;

2-(3-methoxy-5-trifluormethyl-fenylamino)-8-propyl-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-(3,4-difluor-fenylamino)-8-propyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on;

2-(3-chlor-4-jod-fenylamino)-8-propyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on;

N-methyl-N-[4-(7-oxo-8-propyl-7,8-dihydro-pyrido[2,3d]pyrimidin-2-ylamino)-fenyl]-acetamid;

* )

231

2-(3,5-dimethyl-fenylamino)-8-propyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on;

2- (3-chlor-4-methyl-fenylamino)-8-propyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on;

3- (7-Oxo-8-propyl-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin2-ylamino)-benzensulfonamid;

2-(3,5-difluor-fenylamino)-8-propyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on;

2-(3,4-dichlor-fenylamino)-8-propyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on;

2-(4-fluor-3-nitro-fenylamino)-8-propyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on;

2-[2,3-dihydro-lH-indol-6-ylamino)-8-propyl-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

N-[3-(7-oxo-8-propyl-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin2-ylamino)-fenyl]-acetamid;

2-(4-hydroxy-3-methyl-fenylamino)-8-propyl-8H-pyrido[2,3 d]pyrimidin-7-on;

2-(4-hydroxy-3-morfolin-4-ylmethyl-fenylamino)-8-propyl8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-(2,3-dimethyl-2,3-dihydro-lH-indol-5-ylamino)-8-propyl 8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-(2,3-dihydro-lH-indol-5-ylamino)-8-propyl-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-(lH-indazol-6-ylamino)-8-propyl-8H-pyrido[2,3]pyrimidin7-on;

8-propyl-2-(3,4,5-trifluor-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on;

2-(4-brom-3-methyl-fenylamino)-8-propyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on;

8-propyl-2-(4-trifluormethyl-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on;

8-propyl-2-(4-trifluormethoxy-fenylamino)-8H-pyrido[2,3...»_V . ,.’Λ. » ^· .--- . _.«»i*»y»l»r.,

232

d]pyrimidin-7-on;

2-(3-brom-4-trifluormethoxy-fenylamino)-8-propyl-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-butyl-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 8-butyl-2-(3-chlor-4-methoxy-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on;

8-butyl-2-(2,4,6-trifluor-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on;

8-butyl-2-(2-fluor-4-nitro-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on;

8-butyl-2-(2,4-difluor-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on;

2-(3-chlor-4-fluor-fenylamino)-8-propyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on;

N-[4-(8-butyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2 ylamino)-fenyl]-N-methyl-acetamid;

4-(8-butyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2ylamino)-benzamid;

8-butyl-2-(2-fluor-5-trifluormethyl-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-butyl-2-(3-trifluormethyl-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d].pyrimidin-7-on;

2-(4-brom-3-trifluormethyl-fenylamino)-8-butyl-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-butyl-2-(3-jod-fenylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin7-on;

2-(3-fluor-4-methyl-fenylamino)-8-propyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on;

8-butyl-2-(3,4-dimethyl-fenylamino)-8H-pyrido[2,3— d]pyrimidin-7-on;

8-butyl-2-(lH-indol-5-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin 7-on;

8-butyl-2-(lH-indazol-5-ylamíno)-8H-pyrído[2,3d]pyrimidin-7-on;

233

2-(lH-benzotriazol-5-ylamino)-8-butyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on;

terč.butylester kyseliny [4-(8-butyl-7-oxo-7,8-dihydropyrido [2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-fenyl]-karbamové;_;

8-butyl-2-(2-fluor-4-hydroxy-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on;

8-butyl-2-(3-chlor-4-hydroxy-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on; .

8-butyl-2-(3,5-dichlor-4-hydroxy-fenylamino)-5Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-butyl-2-(4-methoxy-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin7-on;

8-butyl-2-(3,4-dimethoxy-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on;

8-butyl-2-(4-fluor-fenylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin7-on;

8-butyl-2-(4-chlor-3-methyl-fenylamino)-8H-pyrido[2, 3d]pyrimidin-7-on;

8-butyl-2-(3,4, /5-trimethoxy-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on;

8-butyl-2-(4-fluor-3-trifluormethyl-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-butyl-2-(3,5-dichlor-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on;

8-butyl-2-(4-fluor-3-methyl-fenylamino)-8H-pyrido[2, 3d]pyrimidin-7-on;

4-(8-butyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2ylamino)-benzensulfonamid;

8-butyl-2-(3-fluor-4-methoxy-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

N-[5-(8-butyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin2-ylamino)-2-kyan-fenyl]-acetamid;

8-butyl-2-(3-methoxy-5-trifluormethyl-fenylamino)-8HwííšmSí^,W^ŠíiSife^«^)fesííňM^í>^_:te(^&^^S^!«V-.’5í~-i-.íř

234 pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-butyl-2- (3, 4-difluor-fenylamino)-8H-pyrido [2, 3d]pyrimidin-7-on;

8-butyl-2-(3-chlor-4-jod-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-butyl-2-(3,5-dimethyl-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on;

8-butyl-2-(3-chlor-4-methyl-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on;

8-butyl-2-(4-chlor-3-trifluormethyl-fenylamino)-8Hpyrido[2, 3-d]pyrimidin-7-on;

3-(8-butyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2ylamino)-benzensulfonamid;

8-butyl-2-(5-oxo-S,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ylamino)8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-butyl-2-(3,5-difluor-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin7-on;

N-[5-(8-butyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2ylamino)-2-methyl-fenyl]-methansulfonamid;

8-isopropyl-2-(3-nitro-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on;

2-(4-fluor-3-trifluormethyl-fenylamino)-8-isopropyl-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-(4-fluor-3-methyl-fenylamino)-8-isopropyl-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-(lH-indol-5-ylamino)-8-isopfopyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin7-on;

2-(lH-benzotriazol-5-ylamino)-8-isopropyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on;

terc.butylester kyseliny [4-(8-isopropyl-7-oxo-7,8dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin 2-ylamino)-fenyl]-karbarnové;

2-(3,5-dichlor-4-hydroxy-fenylamino)-8-isopropyl-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-(3-chlor-4-hydroxy-fenylamino)-8-isopropyl-8H235 pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

N-[4-(8-isopropyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3d]pyrimidin 2-ylamino)-fenyl]-acetamid;

8-butyl-2-(2-fluor-5-nitro-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on;

2-(4-chlor-3-methyl-fenylamino)-8-isopropyl-8Hpyrido[2, 3-d]pyrimidin-7-on;

8-isopropyl-2-(3,4, 5-trimethoxy-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

4-(8-isopropyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin2-ylamino)-benzensulfonamid;

2-(3-chlor-4-fluor-fenylamino)-8-isopropyl-8H-pyrido[2,3 d]pyrimidin-7-on;

2-(2-fluor-5-nitro-fenylamino)-8-isopropyl-8H-pyrido[2,3 d]pyrimidin-7-on;

2-(4-chlor-3-trifluormethyl-fenylamino)-8-isopropyl-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-(3-fluor-4-methoxy-fenylamino)-8-isopropyl-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

4-(8-isopropyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin2-ylamino)-ftalonitril;

N-[2-kyan-5-(8-isopropyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3d] pyrimidin-.2-ylamino) -fenyl] -acetamid;

8-isopropyl-2-(3-methoxy-5-trifluormethyl-fenylamino)-8H pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-(3,4-difluor-fenylamino)-8-isopropyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on;

2- (3-jod-4-methyl-fenylaminoj-8-isopropyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on;

2-(2-fluor-5-trifluormethyl-fenylamino)-8-isopropyl-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2- (3,5-dichlor-fenylamino)-8-isopropyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidín-7-on;

3- (8-isopropyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin236

2-ylamino)-benzensulfonamid;

8-isopropyl-2-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

N-[4-(8-isopropyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3d]pyrimidin-2—ylamino)-fenyl]-N-methyl-acetamid;

4-(8-isopropyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin2-ylamino)-benzonitril;

2-(3,4-dimethyl-fenylamino)-8-isopropyl-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-(4-hydroxy-3-methyl-fenylamino)-8-isopropyl-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-(4-hydroxy-3-morfolin-4-ylmethyl-fenylamino)-8isopropyl8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-(2,3-dihydro-l H-indol-5-ylamino)-8-isopropyl-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-(lH-indazol-6-ylamino)-8-isopropyl-8H-pyrido[2,3d] pyrimidin-7-on;

N-[5-(8-isopropyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3d]pyrimidin-2-ylamino)-2-methyl-fenyl]-methansulfonamid;

N-[5-(8-isopropyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3— d]pyrimidin-2-ylamino)-2-methyl-fenyl]-acetamid;

2-(4-hydroxy-3,5-dimethyl-fenylamino)-8-isopropyl-8Hpyrido [2,3-d] py-rimidin-7-on;

2-(4-brom-3-methyl-fenylamino)-8-isopropyl-8H-pyrido[2,3 d]pyrimidin-7-on;

8-isopropyl-2-(4-trifluormethyl-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-isopropyl-2-(4-trifluormethoxy-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

N-[2-kyan-4-(8-isopropyl-7-oxo-7,8-dihydropyrido [2 , 3-d]pyrimidin-2-ylamino)-fenyl]-acetamid;

8-sec.butyl-2-fenylamino-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 8-sec.butyl-2-(lH-indol-5-ylamino)-8H-pyrido[2,3237

d]pyrimidin-7-on;

8-sec.butyl-2-(lH-indazol-5-ylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on;

2-(lH-benzotriazol-5-ylamino)-8-sec.butyl-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

Terc.butylester kyseliny [4-(8-sec.butyl-7-oxo-7,8dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-fenyl]-karbanové;

8-sec.butyl-2-<2-fluor-4-hydroxy-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-sec.butyl-2-(3-chlor-4-hydroxy-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-sec.butyl-2-(3-nitro-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on;

8-sec.butyl-2-(3,4-dimethoxy-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin—7-on;

8-sec.butyl-2-(4-methoxy-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-sec.butyl-2-(4-chlor-3-methyl-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-sec.butyl-2-(3, 4,5-trimethoxy-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin—7-on;

8-sec.butyl-2-(4-fluor-3-methoxy-fenylamino}-8H pyrido[2,3-d] pyrimidin-7-on;

8-sec.butyl-2-(2-fluor-5-nitro-fenylamino)-8H-pyrido[2,3 d]pyrimidin-7-on;

8-sec.butyl-2-(3-chlor-4-fluor-fenylamino)-8H-pyrido[2,3 d]pyrimidin-7-on;

8-sec.butyl-2-(3,4,5-trichlor-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-sec.butyl-2-(3-fluor-4-methoxy-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-sec.butyl-2-(3-methoxy-5-trifluormethyl-fenylamino)-8H pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-sec.butyl-2-(3-chlor-4-jod-fenylamino)-8H238 pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-sec.butyl-2-(3-jod-4-methyl-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-sec.butyl-2-(2-fluor-5-trifluormethyl-fenylamino) -8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-sec.butyl-2-(3-chlor-4-methyl-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-sec.butyl-2-(4-chlor-3-trifluormethyl-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

3- (8-sec.butyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin2-ylamino)-benzensulfonamid;

8-sec.butyl-2-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

N-[4-(8-sec.butyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3d]pyrimidin2-ylamino)-fenyl]-N-methyl-acetamid;

8-sec.butyl-2-(3,5-difluor-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on;

8-cyklopentyl-2-(2,4,6-trifluor-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

4- (8-sec.butyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d] pyrimidin2-ylamino)-benzonitril;

8-sec.butyl-2-(4-fluor—3-nitro-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on;

8-sec.butyl-2-(3,4-dimethyl-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-sec.butyl-2-(3-trifluormethyl-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-(3-brom-4-methyl-fenylamino)-8-sec.butyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on;

2-(4-brom-3-methyl-fenylamino)-8-sec.butyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on;

N-[5-(8-sec.butyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3d]pyrimidin239

2-ylamino)-2-methyl-fenyl]-methansulfonamid;

2-(3-chlor-4-fluor-fenylamino)-8-(1-ethyl-propyl)-8Hpyrido[2, 3-d]pyrimidin-7-on;

8-(1-ethyl-propyl)-2-(3-fluor-4-methyl-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-(2,4-difluor-fenylamino)-8-(1-ethyl-propyl)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

4-[8-(1-ethyl-propyl)-7-OXO-7,8-dihydro-pyrido[2,3d]pyrimidin-2-ylamino]-benzonitril;

8-(1-ethyl-propyl)-2-(3-trifluormethyl-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-(4-chlor-3-trifluormethyl-fenylamino)-8-(1ethylpropyl)8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-(4-brom-3-trifluormethyl-fenylamino)-8-(1-ethylpropyl) 8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(1-ethyl-propyl)-2-(3-nitro-4-trifluormethylfenylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(1-ethyl-propyl)-2-(3-jod-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-.on;

2-(3,4-dimethyl-fenylamino)-8-(l-ethyl-propyl-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(1-ethyl-propyl)-2-(lH-indol-5-ylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(1-ethyl-propyl)-2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazol ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

Terc.butylester kyseliny {4-[8-(1-ethyl-propyl)-7-oxo7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-fenyl]karbanové;

8-(1-ethyl-própyl]-2-(2-fluor-4-hydroxy-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-(3-chlor-4-hydroxy-fenylamino)-8-(1-ethyl-propyl)-8H240 pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-(3,5-dichlor-'4-hydroxy-fenylamino)-8-(1-ethyl-propyl)8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8—(1-ethyl-propyl)-2-(3-nitro-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-(3,4-dimethoxy-fenylamino)-8-(1-ethyl-propyl)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2- (4-chlor-3-methyl-f enylamino) -8- (1-e.thyl-propyl) -8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(1-ethyl-propyl)-2-(3,4,5-trimethoxy-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(1-ethyl-propyl)-2-(4-fluor-3-trifluormethylfenylamino)8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(1-ethyl-propyl)-2-(4-fluor-3-methyl-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(1-ethyl-propyl)-2-(2-fluor-5-nitro-fenylamino)-8Hpyrido[2_Z3-d]pyrimidin-7-on;

8-(1-ethyl-propyl)-2-(3-fluor-4-methoxy-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; ⁼ ·

N-{2-kyan-5-[8-(1-ethyl-propyl)-7-oxo-7,8-dihydropyrido [2, 3-d]pyrimidin-2-ylamino}-fenyl}-acetamid;

2-(4-brom-3-chlor-fenylamino)-8-(1-ethyl-propyl)-8Hpyrido [2,3-d]pyrimidin-7-on;·

8-(1-ethyl-propyl)-2-(3-methoxy-5-trifluormethylfenylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-(3,4-difluor-fenylamino)-8-(1-ethyl-propyl)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-(3,5-difluor-fenylamino)-8-(1-ethyl-propyl)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-(3,4-dichlor-fenylamino)-8-(1-ethyl-propyl)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(1-ethyl-propyl)-2-(3-hydroxy-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

241

N-{4-[8-(1-ethyl-propyl)-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3d]pyrimidin-2-ylamino]-2-methyl-fenyl}~acetamid;

N-{2-chlor-4-[8-(1-ethyl-propyl)-7-oxo-7,8-dihydropyrido [2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-6-fluor-fenyl)-acetamid;

8-(1-ethyl-propyl)-2-(4-trifluormethoxy-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-(9H-karbazol-3-ylamino)-8-(1-ethyl-propyl)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; ,

8-(1-ethyl-propyl)-2-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-5ylamino)-8H-pýrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;.

8-(1-ethyl-propyl)-2-(lH-indazol-6-ylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

N-{5-[8-(1-ethyl-propyl)-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3d]pyrimidin-2-ylanňno]-2-methyl-fenyl}-methansulfonamid;

8-(1-ethyl-propyl)-2-(3-oxo-3,4-dihydro-2H-l,4benzothiazin-6-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-(4-amino-3,5-dichlor-fenylamino)-8-(1-ethyl-propyl)-8H pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

N-{5-[8-(1-ethyl-propyl)-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3d]pyrimidin-2-ylamino]-2-methyl-fenyl}-acetamid;

8-(1-ethyl-propyl)-2-{4-hydroxy-3,5-dimethyl-fenylamino) 8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;.

kyselina 5-[8-(1-ethyl-propyl)-7-oxo-7,8-dihydropyrido [2, 3-d]pyrimidin-2-ylamino]-2-hydroxy-benzoová;

8-(1-ethyl-propyl)-2-(indan-5-ylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(1-ethyl-propyl)-2-(4-trifluormethyl-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-(4-brom-3-méthyl-fenylamino)-8-(1-ethyl-propyl)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-cyklopentyl-2-(lH-indol-5-ylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-cyklopentyl-2- (lH-indazol-6-ylanlino) -8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

242

8-cyklopentyl-2-(3-trifluormethyl-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin~7-on;

4-(8-cyklopentyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3d]pyrimidin2-ylamino)-benzonitril;

8-cyklopentyl-2-(3,4-dichlor-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on;

8-cyklopentyl-2-(4-trifluormethyl-fenylamino)-8Hpyridol2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-cyklopentyl-2-(4-fluor-3-trifluormethyl-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

terč.butylester kyseliny [4-(8-cyklopentyl-7-oxo-7,8dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-fenyl]-karbamové;

8-cyklopentyl-2-(lH-indazol-5-ylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-(lH-benzotriazol-5-ylamino)-8-cyklopentyl-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-cyklopentyl-2-(2-fluor-4-hydroxy-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-(3-chlor-4-hydroxy-fenylamino)-8-cyklopentyl-8H- . pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; -8-cyklopentyl-2-(3,5-dichlor-4-hydroxy-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-cyklopentyl-2-(3,4-dimethoxy-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on;

8-cyklopentyl-2-(3-fluor-4-methoxy-fenylamin)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-cyklopentyl-2-(3-methoxy-5-trifluormethyl-fenylamino)8H- pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-cyklopentyl-2-(3,5-dimethyl-fenylamino)-8Hpyrido[2_Z 3-d]pyrimidin-7-on;

2-(3-chlor-4-methyl-fenylamino)-8-cyklopentyl-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-(4-chlor-3-trifluormethyl-fenylamino)-8-cyklopentyl-8H243 pyrido [2,3-d] pyrimidin.-7-on;

3-(8-cyklopentyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3d]pyrimidin2-ylamino)-benzensulfonamid;

8-cyklopentyl-2-{3,5-difluor-fenylamino)-8H-pyrido[2,3 —

d]pyrimidin-7-on;

8-cyklopentyl-2-(3,4-dimethyl-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on;

8-cyklopentyl-2-(4-hydroxy-3-morfolin-4-ylmethylfenylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-cyklopentyl-2-(4-hydroxy-3-nitro-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-cyklopentyl-2-(2,3-dimethyl-2,3-dihydro-lH-indol-5ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-cyklopentyl-2-(2,3-dihydro-lH-indol-5-ylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-cyklopentyl-2-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-5-ylamino) 8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

N-5-(8-cyklopentyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3d]pyrimidin-2-ylamino)-2-methyl-fenyl]-methansulfonamid; .

8-cyklopentyl-2-(3-oxo-3,4-dihydro-2H-l,4—benzothiazin6-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2- (4-amino-3,5-dichlor-f enylamino) -,8-cyklopentyl-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

N-[5-(8-cyklopentyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3d]pyrimidin-2-ylamino)-2-methyl-fenyl]-acetamid;

8-cyklopentyl-2-(4-hydroxy-3,5-dimethyl-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

kyselina 5-(8-cyklopentyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3d]pyrimidin-2-ylamino)-2-hydroxy-benzoová;

2-(4-brom-3-trifluormethyl-fenylamino)-8-cyklopentyl-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-(4-brom-3-methyl-fenylamino)-8-cyklopentyl-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

244 :,:..:

8-cyklopropylmethyl-2-(lH-indol-5-ylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on;

2-(lH-benzotriazol-5-ylamino)-8-cyklopropylmethyl-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

terc.butylester kyseliny [4-(8-cyklopropylmethyl-7-oxo7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino}-fenyl]karbamové;

8-cyklopropylmethyl-2-(2-fluor-4-hydroxy-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-(3-chlor-4-hydroxy-fenylamino)-8-cyklopropylmethyl-8Hpyrido [2,3-d] pyrimidin-7-on;.

8-cyklopropylmethyl-2-(3,5-dichlor-4-hydroxy-fenylamino)8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-cyklopropylmethyl-2-(3,4,5-trimethoxy-fenylamino)-8Hpyrido[2,3—d]pyrimidin-7-on;

8-cyklopropylmethyl-2-(4-fluor-3-trifluormethylfenylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

4-(8-cyklopropylmethyl-7-oxo-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-benzensulfonamid;

8-cyklopropylmethyl-2-(2-fluor-5-nitro-fenylamino) —8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-(3-chlor-4-jod-fenylamino)-8-propyl-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; . ·N- [2-kyan-5- (8-cyklopropylmethyl-7-oxor-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-fenyl]-acetamid;

8-cyklopropylmethyl-2-(3,5-difluor-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-cyklopropylmethyl-2-(4-fluor-3-nitro-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-cyklopropylmethyl-2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazol

5-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-cyklopropylmethyl-2-(3-hydroxy-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

N-[2-chlor-4-(8-cyklopropylmethyl-7-oxo-7,8-dihydro245 pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-6-fluor-fenyl]-acetamid; 8-cyklopropylmethyl-2-(2,3-dimethyl-2,3-dihydro-lH-indoi

5-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-cyklopropylmethyl-2-(2,3-dihydro-lH-indol-5-ylamino)8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-(9H-karbazol-3-ylamino)-8-cyklopropylmethyl-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-cyklopropylmethyl-2-(lH-indazol-6-ylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-cyklopropylmethyl-2-(3-oxo-3,4-dihydro-2H-l,4benzothiazin-6-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

N- [5-(8-cyklopropylmethyl-7-oxo-7,8-dihydropyrido [2, 3-d]pyrimidin-2-ylamino)-2-methyl-fenyl]-acetamid; 8-cyklopropylmethyl-2-(4-hydroxy-3,5-dimethyl-.

fenylamino)8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-cyklopropylmethyl-2-(indan-5-ylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-cyklopropylmethyl-2-(3, 4,5-trifluor-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d] pyrimidin-7-on; ,-2-(4-brom-3-trifluormethyl-fenylamino)-8cyklopropylmethyl- _ 8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; . 8-cyklopropylmethyl-2-(4-trifluormethyl-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-cyklopropylmethyl-2-(4-trifluormethoxy-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

N- [5-(8-cyklopropylmethyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3d]pyrimidin-2-ylamino)-2-methyl-fenyi]-methansulfonamid;

2-(lH-indol-5-ylamino)-8-(2,2,2-trifluor-ethyl)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-(lH-indazol-5-ylamino)-8-(2,2,2-trifluor-ethyl)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidín-7-on;

2-(lH-benzotriazol-5-ylamino)-8-(2,2,2-trifluor-ethyl)í^řa-s^íesý^é*»*’^'*»·

246 » 5 J i i i >

» 5 * ) ) i * ) 9 9 i \ ) ) 5 » ) ) ', » » , > i > í >

» f 9 » ) » ) I 15»)

8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-(2-fluor-4-hydroxy-fenylamino)-8-(2,2,2-trifluorethyl )-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-(3-chlor-4-hydroxy-fenylamino)-8-(2,2,2-trifluorethyl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-(3,5-dichlor-4-hydroxy-fenylamino)-8-(2,2,2-trifluorethyl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-(3-nitro-fenylamino)-8-(2,2,2-trifluor-ethyl)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-(3,4-dimethoxy-fenylamino)-8“(2,2,2-trifluor-ethyl)—8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-fenylamino-8-(2,2,2-trifluor-ethyl)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-(3-fluor-4-methoxy-fenylamino)-8-(2,2,2-trifluorethyl) -8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

4-[7-οχο-δ-(2,2,2-trifluor-ethyl)-7,8-dihydropyrido [2, 3-d] pyrimidin-2-ylamino] -ftalonitril;

N-{2-kyan-5-[7-oxo-8-(2,2,2-trifluor-ethyl)-7,8-dihydropyrido [2, 3-d] pyrimidin-2-ylamino] -fenyl }-acetamid;

2- (4-brom-3-chlor-fenylamino) -8- (2, 2,2-trifluor-ethyl) 8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; .

2-(3-methoxy-5-trifluormethyl-fenylamino)-8-(2,2,2trifluor-ethyl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-(3,4-difluor-fenylamino)-8-(2,2,2-trifluor-ethyl)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(2,2,2-trifluor-ethyl)-2-(2,4,6-trifluor-fenylamino)8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-(3,5-difluor-fenylamino)-8-(2,2,2-trifluor-ethyl)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-op;

2-(4-fluor-3-nitro-fenylamino)-8-(2,2,2-trifluor-ethyl)8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-(2,2,2-trifluor-ethyl)-2-(3-trifluormethyl-fenylamino)8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

ί ! ί ) Ι ϊ li } ) >1 » ! lil

I . ♦ I » ) , , , ‘ ' > J ) > » 1 I

947 ^J ’ - » ί J »ιι · » » 11 11) I ) ) ) } I , ) I

Ν-{2-methyl-4-[7-οχο-8-(2,2,2-trifluor-ethyl)-7,8dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-fenyl}-acetamid;

8-cyklohexyl-2-(3,4-dimethoxy-fenylamino)-8H-pyrido[2,3— d] pyrimidin-7-on;

2-(lH-indol-5-ylamino)-8-methyl-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin7-on;

terc.butylester kyseliny [4-(8-methyl-7-oxo-7,8-dihydropyrido [2, 3-d] pyrimidin-2-ylamino) -fenyl]-karbamové;

2-(3-chlor-4-hydroxy-fenylamino)-8-methyl-8H-pyrido[2, 3d]pyrimidin-7-on;

2-(3,4-dimethoxy-fenylamino)-8-methyl-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

2-(2-fluor-5-nitro-fenylamino)-8-methyl-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-methyl-2-(3,4,5-trimethoxy-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

4-(8-methyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin2-ylamino)-2-trifluormethyl-benzonitril;

8-ethyl-2- (lH-indol-5-ylamino) -8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin7-on;

8-isopropyl-2-(4-methoxy-fenylamino)-8Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;

8-isopropyl-2-(3-nitro-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on; a _t

8-isopropyl-2-(4-hydroxy-fenylamino)-8H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on.

13. Způsob pro léčbu savce trpícího neurodegenerativním onemocněním vyžadujícím léčbu vyznačující se tím, že zahrnuje podání účinného množství sloučeniny podle nároku 12.