MXPA04005939A - 2-(piridin-2-ilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-onas. - Google Patents

2-(piridin-2-ilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-onas.

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MXPA04005939A
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Abstract

La presente invencion proporciona 2-aminopiridinas sustituidas utiles para tratar enfermedades proliferativas celulares. Los nuevos compuestos de la presente invencion son potentes inhibidores de las quinasas 4 dependientes de ciclina (cdk4).Ver formula II).

Description

2-(PIRIDIN-2-ILAMINO)-PIRIDOr2,3-cnPIRI IDIN-7-ONAS CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a 2-amino-piridinas sustituidas que son potentes inhibidores de la quinasa 4 dependiente de ciclina. Los compuestos de la invención son útiles para tratar la inflamación, y las enfermedades proliferativas celulares tales como el cáncer y la reestenosis. ANTECEDENTES Las quinasas dependientes de ciclina y proteínas serina/treonina-quinasas relacionadas son enzimas celulares importantes que realizan funciones esenciales en la regulación de la división y proliferación celular. Las unidades catalíticas de quinasa dependiente de ciclina son activadas por subunidades reguladoras conocidas como ciclinas. Se han identificado al menos 16 ciclinas de mamíferos (Johnson D.G. and Walker C.L., Annu. Rev. Pharmacol. Toxico!. 1999; 39: 295-312). La ciclina B/Cdk1 , ciclina A/Cdk2, ciclina E/Cdk2, ciclina D/Cdk4, ciclina D/Cdk6, y probablemente otros heterodímeros incluyendo Cdk3 y Cdk7 son importantes reguladores de la progresión del ciclo celular. Entre las funciones adicionales de los heterodímeros de ciclina/Cdk se incluyen regulación de la transcripción, reparación de DNA, diferenciación y apoptosis (Morgan D.O., Annu. Rev. Cell. Dev. Biol. 1997; 13261- 3291). Se ha mostrado que la mayor actividad o activación temporalmente anormal de las quinasas dependientes de ciclina dan como resultado el desarrollo de tumores humanos (Sherr C.J., Science 1996; 274: 1672-1677). Realmente, el desarrollo de tumor humano normalmente está asociado con alteraciones en las propias proteínas Cdk o en sus reguladores (Cordon-Cardo C, Am. J. Pathol. 1995; 147: 545-560; Karp J.E. and Broders S., Nat. Med. 1995; 1 :309-320; Hall M. et al., Adv. Cáncer Res. 1996; 68: 67-108). Las proteínas naturales inhibidoras de Cdk tales como p 6 y p27 producen inhibición del crecimiento in vitro en líneas celulares de cáncer de pulmón (Kamb A., Curr. Top. Microbiol. Immunol. 1998; 227:139-148). También se pueden usar moléculas pequeñas inhibidoras de Cdk para tratar enfermedades cardiovasculares tales como reestenosis y aterosclerosis y otros trastornos que se deben a la proliferación celular aberrante. La proliferación de músculo liso vascular y la hiperplasia intimal después de angioplastia con balón, son inhibidas por la sobreexpresión de la proteína p21 inhibidora de quinasa dependiente de ciclina (Chang M.W. et al., J. Clin. Invest, 1995; 96: 2260; Yang Z-Y et al., Proc. Nati. Acad. Sci. (USA) 1996; 93: 9905). Además, la purina inhibidora de Cdk2 CVT-313 (Ki = 95 nM) dio como resultado más de 80% de inhibición de la formación de neoíntima en ratas (Brooks E.E. et al., J. Biol. Chem. 997:29207-2921 1). Los inhibidores de Cdk se pueden usar para tratar enfermedades producidas por una variedad de agentes infecciosos, incluyendo hongos, parásitos protozoarios tales como Plasmodium falciparum, y virus DNA y RNA. Por ejemplo, se requieren quinasas dependientes de ciclina para la replicación vírica después de infección por el virus herpes símplex (HSV) (Schang L.M. et al., J. Virol. 1998; 72:5626) y se sabe que los homólogos de Cdk juegan papales esenciales en levaduras. Los inhibidores selectivos de Cdk se pueden usar para mejorar los efectos de diferentes enfermedades autoinmunes. La artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria crónica, se caracteriza por hiperplasia tisular sinovial; la inhibición de la proliferación tisular sinovial debe minimizar la inflamación y prevenir la destrucción de articulación. La expresión de la proteína p16 inhibidora de Cdk en fibroblastos sinoviales conduce a la inhibición del crecimiento (Taniguchi K. et al., Nal Med. 1999; 5: 760-767). Igualmente, en un modelo de artritis de rata, se inhibió sustancialmente el hinchamiento de la articulación por tratamiento con un adenovirus que expresa p16. Los inhibidores de Cdk pueden ser eficaces frente a otros trastornos de proliferación celular incluyendo psoriasis (caracterizada por la hiperproliferación de queratinocitos), glomerulonefritis, y lupus. Algunos inhibidores de Cdk pueden ser útiles como agentes quimioprotectores por su capacidad para inhibir la progresión del ciclo celular de células no transformadas normales (Chen et al. J. Nati. Cáncer Institute, 2000; 92: 1999-2008). El tratamiento previo de un paciente de cáncer con un inhibidor de Cdk antes de usar agentes citotóxicos puede reducir los efectos secundarios normalmente asociados con quimioterapia. Los tejidos que proliferan normales son protegidos de los efectos citotóxicos por acción del inhibidor selectivo de Cdk. Los artículos de revisión de moléculas pequeñas inhibidoras de quinasas dependientes de ciclina, han señalado la dificultad de identificar compuestos que inhiban específicamente las proteínas Cdk sin inhibir otras enzimas. Por lo tanto, a pesar de su potencial para tratar una variedad de enfermedades, actualmente no hay inhibidores de Cdk aprobados para uso comercial (Fischer, P.M., Curr. Opin. Drug Discovery 2001 , 4, 623-634; Fry, D.W. & Garrett, M.D., Curr. Opin. Oncologic, Endocrine & Metabolic Invest. 2000, 2, 40-59; Webster, K.R. & Kimball, D., Emerging Drugs 2000, 5, 45-59; Sielecki, T.M. et al. , J. Med. Chem., 2000, 43, 1-18). SUMARIO DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona compuestos de fórmula I: I en la que: la línea de trazos representa un enlace opcional, X1 , X2, y X3 se seleccionan independientemente en cada caso de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, halógenoalquilo C1-C6 , alcoxi C-i-Cs, alcoxialquilo C C8, CN, N02, OR5, NR5R6, C02R5, COR5, S(0)nR5, CONR5R6, NR5COR6, NR5S02R6, S02NR5R6, y P(0)(OR5)(OR6); con la condición de que al menos uno de X1 , X2, y X3 debe ser hidrógeno; n = 0-2; R es en cada caso, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo CrC6, halógenoalquilo CrC6, hidroxialquilo d-C6, o cicloalquilo C3-C7; R2 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo C C8, cicloalquilo C3-C7, alcoxi Ci-C8, alcoxialquilo CrC8, halógenoalquilo C-i-C8, hidroxialquilo CrC8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, nitrilo, nitro, OR5, SR5, NR5R6, N(0)R5R6, P(0)(OR5)(OR6), (CR5R6)mNR7R8, COR5, (CR4R5)mC(0)R7, C02R5, C0NR5R6, C(0)NR5S02R6, NR5S02R6 C(0)NR50R6, S(0)nR5, S02NR5R6, P(0)(0R5)(0R6), (CR5R6)mP(0)(0R7)(0R6), (CR5R6)m-arilo, (CR5R6)m-heteroarilo, -T(CH2)mQR5, -C(0)T(CH2)mQR5, NR5C(0)T(CH2)mQR5, y -CR5=CR6C(0)R7; o R1 y R2 pueden formar un grupo carbociclo que contiene 3-7 miembros, preferiblemente 5-6 miembros en el anillo, de los cuales hasta cuatro se pueden sustituir opcionalmente por un heteroátomo independientemente seleccionado de oxígeno, azufre y nitrógeno, y en el que el grupo carbociclo no está sustituido o está sustituido con uno, dos, o tres grupos independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, nitrilo, alquilo inferior C Cs, alcoxi inferior d-Cs, alcoxicarbonilo, alquilcarbonllo, alquilcarbonilamino, aminoalquilo, trifluorometilo, N-hidroxiacetamida, trifluorometilalquilo, amino, y mono o dialquilamino, (CH2)mC(0)NR5R6, y 0(CH2)mC(0)OR5; sin embargo, con la condición de que haya al menos un átomo de carbono en el anillo de carbociclo y de que si hay dos o más átomos de oxígeno en el anillo, los átomos de oxígeno del anillo no estén adyacentes entre sí; T es O, S, NR7, N(0)R7, NR7R8W, o CR7R8¡ Q es O, S, NR7, N(0)R7, NR7R8W, C02, 0(CH2)m-heteroarilo, 0(CH2)mS(0)nR8, (CH2)-heteroarilo, o un grupo carbociclo que contiene 3-7 miembros, de los cuales hasta cuatro miembros del anillo son opcionalmente heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, sin embargo, con la condición de que haya al menos un átomo de carbono en el anillo carbociclo y de que si hay dos o más átomos de oxígeno en el anillo, los átomos de oxígeno del anillo no estén adyacentes entre sí, en el que el grupo carbociclo no está sustituido o está sustituido con uno, dos, o tres grupos independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilamino, aminoalquilo, trifluorometilo, N-hidroxiacetamida, trifluorometilalquilo, amino, o mono o dialquilamino, W es un anión seleccionado del grupo que consta de cloruro, bromuro, trifluoroacetato, y trietilamonio; m = 0-6; R4 y uno de X1, X2 y X3 pueden formar un anillo aromático que contiene hasta tres heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, y opcionalmente sustituido con hasta 4 grupos independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxicarbonilo alquilcarbonilo, alquilcarbonilamino, aminoalquilo, aminoalquilcarbonilo, trifluorometilo, trifluorometilalquilo, trifluorometilalquilaminoalquilo, amino, mono- o dialquilamino, N-hidroxiacetamido, arilo, heteroa lo, carboxialquilo, nitrilo, NR7S02 8, C(0)NR7R8, NR7C(0)R8, C(0)OR7, C(0)NR7S02R8, (CH2)mS(0)nR7, (CH2)m-heteroarilo, 0(CH2)m-heteroarilo, (CH2)mC(0)NR7R8, 0(CH2)mC(0)OR7, (CH2)mS02NR7R8, o C(0)R7. R3 es hidrógeno, arilo, alquilo CrC8, alcoxi C C8, cicloalquilo C3-C7, o heterociclilo C3-C7; R5, R6 son independientemente hidrógeno, alquilo Ci-C8, alquenilo C2- C8, alquinilo C2-C8, arilalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heteroarilalquilo; R5 y R6 cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, considerados juntos con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterociclo que contiene 3-8 miembros en el anillo, de los cuales hasta cuatro miembros se pueden sustituir opcionalmente por heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, S(O), S(0)2, y nitrógeno, sin embargo, con la condición de que haya al menos un átomo de carbono en el anillo de heterociclo y de que si hay dos o más átomos de oxigeno en el anillo, los átomos de oxígeno del anillo no estén adyacentes entre sí, en el que el grupo heterociclo no está sustituido o está sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxicarbonilo alquilcarbonilo, alquilcarbonilamino, aminoalquilo, aminoalquilcarbonilo, trifluorometilo, trifluorometilalquilo, trifluorometilalquilaminoalquilo, amino, nitrilo, mono- o dialquilamino, N-hidroxiacetamido, arilo, heteroarilo, carboxialquilo, NR7S02R8, C(0)NR7R8, NR7C(0)R8 C(0)OR7, C(0)NR7S02R8, (CH2)nS(0)mR7, (CH2)m-heteroarilo, 0(CH2)m-heteroarilo, (CH2)mC(0)NR7R8, 0(CH2)mC(0)OR7, y (CH2)S02NR7R8; R7 y R8 son independientemente hidrógeno, alquilo Ci-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heteroarilalquilo; o R7 y R8 cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, considerados juntos con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterociclo que contiene 3-8 miembros en el anillo, de los cuales hasta cuatro miembros son opcionalmente heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, S(O), S(0)2, y nitrógeno, sin embargo, con la condición de que haya al menos un átomo de carbono en el anillo de heterociclo y de que si hay dos o más átomos de oxígeno en el anillo, los átomos de oxígeno del anillo no estén adyacentes entre sí, en el que el grupo heterociclo no está sustituido o está sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxicarbonilo alquilcarbonilo, alquilcarbonilamino, aminoalquilo, aminoalquilcarbonilo, trifluorometilo, trifluorometilalquilo, trifluorometilalquilaminoalquilo, amino, nitrilo, mono- o dialquilamino, N-hidroxiacetamido, arilo, heteroarilo, carboxialquilo; y y sus sales, ésteres, amidas y profármacos farmacéuticamente aceptables. Esta invención identifica 2-(2'-p¡r¡dil)pirido[2,3-d]pirimidinonas como compuestos que son útiles para tratar enfermedades proliferativas celulares incontroladas, incluyendo, pero sin limitar, enfermedades proliferativas tales como cáncer, reestenosis y artritis reumatoide. Además, estos compuestos son útiles como agentes antiinfecciosos. Además, estos compuestos son útiles para tratar la inflamación y enfermedades inflamatorias. Además, estos compuestos son útiles como agentes quimioprotectores por su capacidad para inhibir la progresión del ciclo celular de células no transformadas normales. Muchos de los compuestos de la invención presentan mejoras inesperadas en la selectividad por las serina/treonina-quinasas quinasa 4 dependiente de ciclina y quinasa 6 dependiente de ciclina. Los compuestos se sintetizan fácilmente y se pueden administrar a pacientes por una variedad de métodos.
Los compuestos de fórmula I pueden contener centro quirales y por lo tanto pueden existir en diferentes formas enantiómeras y diastereómeras. Esta invención se refiere a todos los isómeros ópticos y todos los estereoisómeros de compuestos de fórmula I, tanto como mezclas racémicas como enantiómeros y diastereoisómeros individuales de dichos compuestos, y sus mezclas, y a todas las composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento antes definidos que los contienen o usan, respectivamente. Puesto que los compuestos de fórmula I de esta invención pueden tener al menos dos centros asimétricos, son capaces de encontrarse en diferentes formas estereoisómeros o configuraciones, Por lo tanto, los compuestos pueden existir en formas (+) y (-) ópticamente activas separadas, así como en mezclas de éstas. La presente invención incluye todas dichas formas dentro de su alcance. Los isómeros individuales se pueden obtener por métodos conocidos, tales como resolución óptica, reacción ópticamente selectiva, o separación cromatográfica en la preparación del producto final o su producto intermedio. Los compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como en formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas. En general, las forma solvatadas, incluyendo formas hidratadas, son equivalentes a las formas no solvatadas y se pretende que estén englobadas en el alcance de la presente invención. La presente invención también incluye compuestos isotópicamente marcados, que son idénticos a los indicados en la fórmula I, salvo por el hecho de que uno o más átomos son sustituidos por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico encontrado normalmente en la naturaleza. Entre los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en compuestos de la presente invención, se incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y . . . 2U 3i j 13 11 14 15M 18 17,-, 31 D 32D 35Q 18c 36p , cloro, tales como H, H, C, C, C, N, O, O, P, P, b, y U, respectivamente. Los compuestos de la presente invención, sus profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o dichos profármacos que contienen los isótopos antes mencionados y/o otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos isotópicamente marcados de la presente invención, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H y 4C, son útiles en ensayos de distribución tisular del fármaco y/o sustrato. Se prefieren particularmente los isótopos tritiado, es decir 3H, y de carbono 14, es decir 14C, por su facilidad de preparación y detección. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que dan como resultado mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, mayor semivida in vivo o menores requisitos de dosificación, y por lo tanto, se pueden preferir en algunas circunstancias. Los compuestos de fórmula I isotópicamente marcados de esta invención y sus profármacos se pueden preparar generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los siguientes Esquemas y/o Ejemplos y Preparaciones, sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo isotópicamente marcado fácilmente disponible. Los compuestos de Fórmula I son capaces de formar además formulaciones farmacéuticamente aceptables que comprenden sales, incluyendo, pero sin limitar, sales de adición de ácido y/o sales de bases, disolventes, y N-óxidos de un compuesto de Fórmula I. Esta invención también proporciona formulaciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o una de sus sales terapéuticamente aceptable, y un vehículo, diluyente, o excipiente farmacéuticamente aceptable para éste. Todas estas formas están dentro de la presente invención. En la presente invención, por "alquilo" se entiende un radical hidrocarbonado lineal o ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, e incluye, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, tere-butilo, n-pentilo, isopentilo, n-hexilo y similares. "Alquenilo" significa radicales hidrocarbonados lineales o ramificados que tienen de 2 a 8 átomos de carbono y al menos un doble enlace, e incluyen, pero no se limitan, etenilo, 3-buten-1-ilo, 2-etenilbutilo, 3-hexen-1-ilo, y similares. El término "alquenilo" incluye cicloalquenilo, y heteroalquenilo en el que de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, S, N o nitrógeno sustituido pueden sustituir átomos de carbono. "Alquinilo" significa radicales hidrocarbonados lineales o ramificados que tienen de 2 a 8 átomos de carbono, y al menos un triple enlace, e incluyen, pero no se limitan, etenilo, 3-butin-1 -ilo, propinilo, 2-butin-1-ilo, 3-pentin-1-ilo, y similares. "Cicloalquilo" significa un grupo hidrocarbilo monociclo o policiclo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo, ciclobutilo, adamantilo, norpinanilo, decalinilo, norbornilo, ciclohexilo, y ciclopentilo. Dichos grupos pueden estar sustituidos con grupos tales como hidroxi, ceto, amino, alquilo y dialquilamino, y similares. También se incluyen anillos en los que de 1 a 3 heteroátomos sustituyen a carbonos. Dichos grupos se denominan "heterociclilo", que significa un grupo cicloalquilo que también lleva al menos un heteroátomo seleccionado de O, S o N o nitrógeno sustituido. Entre los ejemplos de dichos grupos se incluyen pero no se limita, oxiranilo, pirrolidinilo, piperidilo, tetrahidropirano, y morfolina. Por "alcoxi" se entiende grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen 1-10 átomos de carbono y unidos por un oxígeno. Entre los ejemplos de dichos grupos se incluyen, pero no se limita, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi, 2-pentiloxi, isopentoxi, neopentoxi, hexoxi, 2-hexoxi, 3-hexoxi, y 3-metilpentoxi. Además, alcoxi se refiere a poliéteres tales como -0-(CH2)2-0-CH3, y similares. "Acilo" significa un grupo alquilo o arilo (Ar) que tiene 1-10 átomos de carbono unido por un grupo carbonilo, es decir, R-C(O)-. Por ejemplo, acilo incluye, pero no se limitan, un alcanoilo Ci-C6l incluyendo alcanoilo sustituido, en el que la parte de alquilo puede estar sustituida con NR R5 o un grupo carboxilo o heterociclo. Entre los grupos acilo típicos se incluyen acetilo, benzoilo, y similares. Los grupos alquilo, alquenilo, alcoxi y alquínilo antes descritos están opcionalmente sustituidos, preferiblemente con de 1 a 3 grupos seleccionados de NR R5, fenilo, fenilo sustituido, tio-alquilo CrC6, alcoxi C C6, hidroxi, carboxi, alcoxi(CrC6)-carbonilo, halógeno, nitrilo, cicloalquilo, y un anillo de carbociclo de 5 ó 6 miembros o anillo de heterociclo que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, nitrógeno sustituido, oxígeno, y azufre. "Nitrógeno sustituido" significa nitrógeno que lleva alquilo C C6, o (CH2)pPh, donde p es 1 , 2 ó 3. También se incluyen la sustitución perhalógeno y polihalógeno. Entre los ejemplos de grupos alquilo sustituidos se incluyen, pero no se limitan, 2-aminoetilo, 2-hidroxietilo, peritacloroetilo, trifluorometilo, 2- dietilaminoetilo, 2-dimetilaminopropilo, etoxicarbonilmetilo, 3-fenilbutilo, metanilsulfanilmetilo, metoximetilo, 3-hidroxipentilo, 2-carboxibutilo, 4-clorobutilo, 3-ciclopropilpropilo, pentafluoroetilo, 3-morfolinopropilo, piperazinilmetilo, y 2-(4-metilpiperazinil)etilo. Entre los ejemplos de grupos alquinilo sustituidos se incluyen, pero no se limita, 2-metoxietinilo, 2-etilsulfaniletinilo, 4-(1-piperazinil)-3-(butinilo), 3-fenil-5-hexinilo, 3-dietilamino-3-butinilo, 4-cloro-3-butinilo, 4-ciclobutil-4-hexenilo, y similares. Entre los grupos alcoxi sustituidos típicos se incluyen aminometoxi, trifluorometoxi, 2-dietilaminoetoxi, 2-etoxicarboniletoxi 3-hidroxipropoxi, 6-carboxihexiloxi, y similares. Además, entre los ejemplos de grupos alquilo, alquenilo y alquinilo sustituidos se incluyen, pero no se limitan, dimetilaminometilo, carboximetilo, 4-dimetilamino-3-buten-1-ilo, 5-etilmetilamino-3-pentin-1-ilo, 4-morfolinobutilo, 4-tetrahidropiridinilbutilo, 3-imidazolidin-l-ilpropilo, 4-tetrahidrotiazol-3-il-butilo, fenilmetilo, 3-clorofenilmetilo, y similares. El término "anión" significa un contraión cargado negativamente tal como cloruro, bromuro, trifluoroacetato, y trietilamonio. En la presente invención, por el término "halógeno" se entiende flúor, bromo, cloro y yodo. Por "heteroarilo" se entiende uno o más sistemas de anillo aromático de 5, 6, ó 7 miembros en el anillo, que contienen al menos uno y hasta cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre. Entre dichos grupos heteroarilo se incluyen, por ejemplo, tienilo, furanilo, tiazolilo, triazolilo, imidazolilo, (is)oxazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, oxatiadiazolilo, tiatriazolilo, pirimidinilo, (iso)quinolinilo, naftiridinilo, ftalimidilo, bencimidazolilo, y benzoxazolilo. Un heteroarilo preferido es piridina.
Por "arilo" se entiende un grupo carbociclo aromático que tiene un solo anillo (por ejemplo, fenilo), múltiples anillos (por ejemplo, bifenilo), o múltiples anillos condensados en los que al menos uno es aromático (por ejemplo, 1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo, naftilo, antrilo, o fenantrilo), que puede estar mono, di o trisustituido, por ejemplo, con halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio inferior, trifluorometilo, aciloxi inferior, arilo, heteroarilo, e hidroxi. Un arilo preferido es fenilo. El término "cáncer" incluye, pero no se limita, los siguientes cánceres: cánceres de pecho, ovario, cérvix, próstata, testículo, esófago, estómago, piel, pulmón, hueso, colon, páncreas, tiroides, conductos biliares, cavidad bucal y faringe (oral), labio, lengua, boca, faringe, intestino delgado, colon-recto, intestino grueso, recto, cerebro y sistema nervioso central, glioblastoma, neuroblastoma, queratoacantoma, carcinoma epidermoide, carcinoma de células grandes, adenocarcinoma, adenoma, adenocarcinoma, carcinoma folicular, carcinoma no diferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, sarcoma, carcinoma de vejiga, carcinoma de hígado, carcinoma de riñon, trastornos mieloides, trastornos linfoides, enfermedad de Hodgkin, tricoleucemia, y leucemia. El término "tratar", como se usa aquí, se refiere a invertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir el trastorno o estado al que se aplica dicho término, o prevenir uno o más síntomas de dicho estado o trastorno. El término "tratamiento", como se usa aquí, se refiere al acto de tratar, tal como se ha definido "tratar" inmediatamente antes.
La expresión "sales, esteres, amidas y profármacos farmacéuticamente aceptables" tal como se usa aquí, se refiere a las sales de carboxilato, sales de adición de aminoácidos, ésteres, amidas y profármacos de los compuestos de la presente invención, que dentro del alcance de la opinión médica, son adecuados para usar en contacto con tejidos de pacientes sin demasiada toxicidad, irritación, respuesta alérgica, y similares, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable, y eficaces para el uso pretendido, así como las formas de ion híbrido, cuando sean posibles, de los compuestos de la invención. El término "sales" se refiere a sales de adición de ácido inorgánico y orgánico relativamente no tóxicas de los compuestos de la presente invención. Estas sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento final y purificación de los compuestos, o por separado haciendo reaccionar el compuesto purificado en su forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado, y aislando la sal así formada. En la medida en que los compuestos de fórmula I de esta invención son compuestos básicos, son todos capaces de formar una amplia variedad de diferentes sales con diferentes ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque dichas sales deben ser farmacéuticamente aceptables para administrar a animales, a menudo es conveniente en la práctica aislar inicialmente el compuesto base de la mezcla de reacción como una sal farmacéuticamente no aceptable, y después simplemente convertirla en el compuesto base libre por tratamiento con un reactivo alcalino y después convertir la base libre en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos se preparan poniendo en contacto la forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir la sal de la forma convencional. La forma de base libre se puede regenerar poniendo en contacto la forma de sal con una base y aislando la base libre de forma convencional. Las formas de base libre difieren algo de sus respectivas formas de sal en ciertas propiedades físicas tales como solubilidad en disolventes polares, pero por lo demás las sales son equivalentes a sus respectivas bases libres para los propósitos de la presente invención. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables se forman con metales o aminas, tales como hidróxidos de metal alcalino o alcalinotérreo, o de aminas orgánicas. Ejemplos de metales usados como cationes son sodio, potasio, magnesio, calcio, y similares. Ejemplos de aminas adecuadas son ?,?'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metilglucamina, y procaína; véase por ejemplo, Berge et al., véase antes. Las sales de adición de base de compuestos ácidos se preparan poniendo en contacto la forma de ácido libre con una cantidad suficiente de la base deseada para producir la sal de la forma convencional. La forma de ácido libre se puede regenerar poniendo en contacto la forma de sal con un ácido y aislando el ácido libre de una forma convencional. Las formas de ácido libre difieren algo de sus respectivas formas de sal en ciertas propiedades físicas tales como solubilidad en disolventes polares, pero por lo demás las sales son equivalentes a sus respectivos ácidos libres para los propósitos de la presente invención. Las sales se pueden preparar a partir de ácidos inorgánicos, sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, nitrato, fosfato, monohidrógenofosfato, dihidrógenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, tales como clorhídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, bromhídrico, yodhídrico, fosforoso, y similares. Entre las sales representativas se incluyen sales de hidrobromuro, hidrocloruro, sulfato, bisulfato, nitro, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato, laurilsulfonato y isetíonatos, y similares. Las sales también se pueden preparar a partir de ácidos orgánicos, tales como ácidos mono- y dicarboxílicos alifáticos, ácidos alcanoicos sustituidos con fenilo, ácidos hidroxi-alcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos, etc. y similares. Entre las sales representativas se incluyen acetato, propionato, caprilato, isobutirato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebazato, fumarato, maleato, mandelato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinítrobenzoato, ftalato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, fenilacetato, citrato, lactato, maleato, tartrato, metanosulfonato, y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden incluir cationes basados en los metales alcalinos y aicalino-térreos, tales como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares, así como cationes de amonio, amonio cuaternario y amina no tóxicos, incluyendo, pero no limitado, amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina, y similares. También se contemplan las sales de aminoácidos tales como arginato, gluconato, galactouronato, y similares. (Véase, por ejemplo, Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci, , 1977; 66: 1 -19, que se incorpora aquí como antecedente). Los ejemplos de ésteres no tóxicos, farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta" invención, incluyen ésteres de alquilo C-i-C6 en los que el grupo alquilo es una cadena lineal o ramificada. Los esteres aceptables incluyen también ésteres de cicloalquilo C5-C7 así como esteres de arilalquilo, tal como, pero sin limitar, bencilo. Se prefieren los ésteres de alquilo CrC4. Los ésteres de los compuestos de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con métodos convencionales, "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Editon". M.B. Smith & J. March, John Wiley & Sons, 2001. Los ejemplos de amidas no tóxicas, farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención, incluyen amidas derivadas de amoniaco, alquil(CrC6)-aminas primarias y dialquil(Ci-C6)-aminas secundarias, en las que los grupos alquilo son de cadena lineal o ramificada. En el caso de aminas secundarias la amina también puede estar en forma de un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno. Se prefieren las amidas derivadas de amoniaco, alquil(Ci-C3)-aminas primarias y dialquil(CrC2)-aminas secundarias. Las amidas de los compuestos de la invención se pueden preparar de acuerdo con métodos convencionales tales como "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Editon". M.B. Smith & J. March, John Wiley & Sons, 2001. El término "profármaco" se refiere a compuestos que se transforman rápidamente in vivo, para dar el compuesto relacionado de la fórmula anterior, por ejemplo, por hidrólisis en la sangre. Se proporciona una discusión completa en T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Desiqn, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, los cuales se incorporan aquí como antecedentes.
Los compuestos preferidos de la presente invención son los que tienen en la que R1, R2, R3, R4, X1, X2, y X3, son como se han definido para la fórmula I. En una realización preferida de la presente invención, uno de X1, X2 o X3 es hidrógeno, halógeno o alquilo. En otra realización preferida de la presente invención, uno de X1, X2 o X3 es OR5, NR5R6 o COR5. En una realización más preferida de la presente invención X1 = X2 = X3 = H. En otra realización preferida de la presente invención R1 es hidrógeno, halógeno o alquilo. En una realización más preferida de la presente invención R1 es alquilo.
En una realización preferida de la presente invención uno de R2 y R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo C C8, alcoxi Ci-C8, nitrilo, OR5, NR5R6, COR5, (CR R5)mC(0)R7, C02R5, CONR5R6, (CR5R6)m-arilo, 0 (CR5R6)m-heteroarilo. En una realización más preferida de la presente invención R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo CrC8, OR5, NR5R6, COR5, (CR5R6)m-arilo, o (CR5R6)m-heteroarilo.
En otra realización preferida de la presente invención R3 es alquilo Cr C8. Todavía en otra realización preferida de la presente invención R5 y R6 son hidrógeno, alquilo CrC8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heteroarilalquilo. En otra realización preferida de la presente invención, R5 y R6 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de carbociclo que contiene 3-8 miembros, de los cuales hasta cuatro miembros son heteroátomos. En otra realización más preferida de la presente invención, R5 y R6 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de carbociclo que contiene 5 ó 6 miembros, de los cuales hasta dos miembros son heteroátomos.
En una . realización más preferida de la presente invención R5 y Rs junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de piperazina. Otras realizaciones preferidas de la presente invención son compuestos de acuerdo con la Fórmula I, en la que R4 es una amina disustituida. Son realizaciones especialmente preferidas de la presente invención los compuestos de acuerdo con la Fórmula I en la que R1 es un grupo metilo y R3 es un grupo ciclopentilo. Entre las realizaciones preferidas de la presente invención se incluyen, pero no se limitan, los compuestos listados a continuación: S-Ciclopentil^-Ípiridin^-ilaminoJ-BH-pirido^.S-dJpirimÍdin-T-ona, Hidrocloruro de la 6-bromo-8-ciclopentil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2- ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, Hidrocloruro de la 8-ciclopentil-6-etil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)- 8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, Hidrocloruro del éster etílico del ácido 8-ciclopentil-7-oxo-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-7,8-dihidro-pirido[2l3-d]pirimidina-6-carboxílicol Hidrocloruro de la 6-amino-8-ciclopentil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilarnino)-8H-pirido[2,3-d]pirinriidin-7-ona, Hidrocloruro de la 6-bromo-8-ciclopentil-2-[5-((R)-1-metil-1-pirrolidin-2-il)-piridin-2-¡lamino]-8H-pirido[2,3-d]pir¡midin-7-ona, 6-Bromo-8-ciclohexil-2-(piridin-2-il-amino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Acetil-8-dclopentil-2-[5-(3,5-d¡metil-piperazm^ metil-8H-p¡rido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Acetil-8-ciclopentil-2-[5-(3,3-dimetil-piperazin-1 -il)-piridin-2-ilamino]-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-[5-(4-metil-p¡perazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Acetil-2-[5-(3-amino-pirrolidin-1-il)-piridin-2-ilamino]-8-ciclopentil^ metil-SH-pirido^.S-dlpirimidin^-ona, 6-Bromo-8-ciclopentil-5-metil-2-(5-morfolin-4-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 2-{5-[Bis-(2-metoxi-etil)-amino]-piridin-2-ilamino}-6-bromo-8-cidopentil-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Acetil-8-cidopentil-5-metil-2-(5-morfolin-4-il-piridin-2-ilamino)-8H- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Acetil-2-{5-[bis-(2-metoxi-etil)-amino]-piridin-2-ilamino}-8-ciclopentil-5- metil-8H-p¡rido[2,3-d]pirimidin-7-ona, Éster terc-butílico del ácido 4-[6-(8-ciclopentil-6-yodo-5-metil-7-oxo-7,8-dihidro-pir¡do[2,3-d]pirimidin-2-ilam 8-Ciclopentil-6-yodo-5-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, Ester terc-butílico del ácido 4-{6-[8-ciclopentil-6-(2-etoxi-etoxi)-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-piridin-3-il}-piperazina-1 -carboxílico, 8-Ciclopentil-6-(2-etoxi-etoxi)-2-(5-piperazin-1-il-pir¡din-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 2-{5-[Bis-(2-metoxi-etil)-amino]-piridin-2-ilamino}-6-bromo-8-ciclopentil-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Acetil-2-{5-[bis-(2-metoxi-etil)-amino]-piridin-2-ilamino}-8-ciclopentil-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, Éster terc-butílico del ácido 4-[6-(8-¡sopropil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3]pirim¡din-2-ilamino)-piridin-3-il]-piperazina-1-carboxíl^ 8-lsopropil-2-(5-piperazin-1-¡l-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirim 7-ona, Éster terc-butílico del ácido 4-[6-(8-ciclopentil-7-oxo-7,8-dihidro-pir¡do[2,3-d]pirim¡d¡n-2-ilamino)-pir¡din-3-il]-p¡perazina-1-carboxílico, 8-ciclopentil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, Éster terc-butílico del ácido 4-[6-(8-ciclohexil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3- d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-piperazina-1 -carboxílico, 8-Cíclohexil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3- d]pirimidin-7-ona, Éster terc-butílico del ácido 4-[6-(8-ciclopropil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-¡l]-piperazina-1-carboxílico, 8-Ciclopropil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Bromo-8-ciclopentil-2-(piridin-2,6-ildiamino)-8H-pirido[2,3-d]pirim ona, 6-Bromo-8-ciclopentil-5-metil-2-(p¡ridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Bromo-8-ciclopentil-5-metil-2-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 8-Ciclopentil-6-(1-etoxi-vinil)-5-metil-2-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-^ ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, Éster terc-butílico del ácido (1-{6-[8-ciclopentil-6-(1-etoxi-vinil)-5-metil-7-oxo-7,8'-d!h¡dro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-piridin-3-il}-pirroli carbámico, 6-Acetil-8-ciclopentil-2-(4-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,3']bipiridinil-6'-ilamino)-5-met¡l-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, Éster terc-butílico del ácido 4-[6-(6-bromo-8-ciclopentil-5-metil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-¡lamino)-piridin-3-il]-azepan-1-carbo^^ 6-Bromo-8-ciclopentil-2-(5-[1 ,4]diazepan-1-il-piridin-2-ilamino)-5-metil- 8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, Éster terc-butílico del ácido 4-{6-[8-ciclopentil-6-(1-etoxi-vinil)-5-metil-7- oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-pirid¡n-3-il}-[ carboxílico, 6-Acetil-8-c¡clopentil-2-(5-[1 ,4]diazepan-1-il-piridin-2-¡lamino)-5-met¡l-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-(pindin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]p¡rimidin-7-ona, Ester terc-butílico del ácido 4-[6-(8-ciclopentil-5-metil-7-oxo-7,8-d¡hidro-pir¡do[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-pir¡d¡ 8-Ciclopentil-5-metil-2-(5-piperazin-4-il-piridin-2-ilamino)-8H-p¡rido[2,3-d]pirimidin-7-ona, Ester terc-butílico del ácido 4-[6-(6-Bromo-8-c¡clopentil-5-met¡l-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-2,2-d carboxílico, 6-Bromo-8-ciclopentil-2-[5-(3,3-dimetil-piperazin-1 -il)-p¡ridin-2-ilami metil-8H-p¡rido[2,3-d]pirimidin-7-ona, Ester terc-butílico del ácido 4-{6-[8-ciclopent^6-(1 -etoxi-vin¡l)-5-metil-7-oxo-7, 8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-piridin-3-il}-2 piperazina-1 -carboxílico, Ester terc-butílico del ácido 4-[6-(6-bromo-8-ciclopentil-5-metil-7-oxo-7,8-dihidro-pindo[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-2,6-dim carboxílico, 6-Bromo-8-ciclopentil-2-[5-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimídin-7-ona, Ester terc-butílico del ácido 4-{6-[8-ciclopentil-6-(1 -etoxi-vinil)-5-metil-7- oxo-7, 8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-piridin-3-il}-2,6-di piperazina-1 -carboxílico, 8-Ciclopentil-6-(1 -etoxi-v¡nil)-5-metil-2-(5-morfol¡n-4-il-pir¡din-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, e-Bromo-e-ciclopentil-S-metil^-iS^^^-tetrahidro^H-Il^^bipiridinil-e'-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 8-Ciclopentil-6-(1-etoxi-vinil)-5-metil-2-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,3] ???^????-6'-??3GG????)-8?-??G^?[2,3^]??p?t?^??-7-??3, 6-Acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,3']bipindinil-6'-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, Ester terc-butílico del ácido 4-{6-[8-c¡clopentil-6-(2-etoxi-etil)-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-piridin-3-il}^ 8-Ciclopentil-6-(2-etoxi-etil)-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-¡lamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, Ester terc-butílico del ácido 4-{6-[8-Ciclopentíl-6-(2-metoxi-etox¡metil)-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-pir¡din-3-il]-piperazin carboxílico, 8-Ciclopentil-6-(2-metoxi-etoximetil)-2-(5-p¡perazin-1 -il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, Ester terc-butílico del ácido 4-[6-(8-Ciclopentil-6-etoximetil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilam¡no)-piridin-3-il]-piperazina-1-car^ 8-Ciclopentil-6-etoximet¡l-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-p¡rido[2,3-d]pirimidin-7-ona, Ester terc-butílico del ácido 4-[6-(8-C¡clopentil-6-metoximetil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]p¡rimidin-2-ilam 8-Ciclopentil-6-metoxímetil-2-(5-piperazin-1-il-p¡ridin-2-¡lamino pir¡do[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Bromo-8-c¡clopentil-2-[5-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-2-ilamin met¡l-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, e-Ciclopentil-e-etoximetiW-iS^^^-tetrahidro^H-tl ^lbipiridinil-e'-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 8-C¡clopentil-6-etoximet¡l-2-(5-morfolin-4-il-piridin-2-¡lamino)-8H-p¡rido[2,3-d]p¡rim¡d¡n-7-ona, Ester bencílico del ácido [8-ciclopent¡l-7-oxo-2-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,3,]bipiridinil-6,-ilamino)-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidi 8-C¡clopentil-2-[5-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-2-ilamino]-6-(1-etoxi-v¡nil)-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Acetil-8-ciclopentil-2-[5-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-2-ilamino] metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 8-Ciclopentil-5-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-6-propionil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, Otras realizaciones de la presente invención incluyen, pero no se limitan, los compuestos listados a continuación: 6-Bromo-8-ciclopentil-2-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Bromo-8-ciclopentil-5-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, Hidrocloruro de la 8-ciclopentil-6-fluoro-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pinmidin-7-ona, Hidrocloruro de la 8-ciclopentil-6-metil-2-(5-piperazin- 1 -il-pindin-2- ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, Hidrocloruro de la 8-ciclopentil-6-isobutoxi-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2- ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, Hidrocloruro de la 6-bencil-8-ciclopent¡l-2-(5-piperazin-1-¡l-pirid¡n-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, Hidrocloruro de la 8-ciclopentil-6-hidroximetil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pir¡do[2,3-d]p¡rimidin-7-ona, Ester etílico del ácido 2-[5-(4-terc-butoxicarbonil-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-8-ciclopentil-5-metil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin carboxílico, 6-Acetil-8-ciclopentil-2-(5-piperazin-1 -¡l-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Bromo-8-ciclopentil-5-metil-2-(piridin-2-ilam¡no)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Bromo-8-ciclopentil-2-(piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin ona, 6-Bromo-8-ciclopentil-2-[5-(3,5-dimetil-p¡perazin-1 -il)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Bromo-8-ciclopentil-2-[5-(3,3-dimetil-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]- 8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Bromo-8-cidopentil-2-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-2-¡lamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 2-[5-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-piridin-2-ilamino]-6-bromo-8-ciclopentil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Bromo-8-dclopentil-2-[5-(3-etilamino-pirrolidin-1-il)-piridin-2-ilamino]- 8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Bromo-8-ciclopentil-2-(5-pirrolidin-1 -il-piridjn-2-ifamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 2-{5-[3-(1 -Amino-1-metil-etil)-pirrolidin-1-il]-piridin-2-ilamino}-6-bromo-8-ciclopentil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, Ácido 1-[6-(6-bromo-8-ciclopentil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-pirrolidina-2-carboxilico, 6-Bromo-8-ciclopentil-2-[5-(4-dietilamino-butilamino)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Acetil-8-ciclopentil-2-[5-(3-etilamino-pirrolidin-1-il)-piridin-2-ilamino]-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-(5-pirrolidin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Acetil-2-{5-[3-(1 -amino-1 -metil-etil)-pirrolidin-1 -il]-piridin-2-ilamino)-8-ciclopentil-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, Ácido 1 -[6-(6-acetil-8-ciclopentil-5-metil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-pirrolidina-2-carboxilico, 6-Acetil-8-ciclopentil-2-[5-(4-dietilamino-butilamino)-piridin-2-ilamino]-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 8-Ciclopentil-2-[5-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-6-etil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 8-Ciclopentil-2-[5-(3,3-dimetil-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-6-etil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 8-Ciclopentil-6-etil-2-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 2-[5-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-piridin-2-ilamino]-8-ciclopentil-6-etil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 8-Ciclopentil-6-etil-2-[5-(3-etilamino-pirrolidin-1-il)-piridin-2-ilamino]-8H pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 8-Ciclopentil-6-etil-2-(5-pirrolidin-1-il-pindin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 2-{5-[3-(1-Amino-1-metil-etil)-pirrolidin-1-il]-pindin-2-ilamino}-8-ciclopentil-6-etil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, Ácido 1-[6-(8-ciclopentil-6-et¡l-7-oxo-7,8-dihidro-p¡rido[2,3-d]p¡r¡midin-2-ilamino)-pirid¡n-3-il]-pirrolid¡na-2-carboxíl¡co, 8-Ciclopentil-2-[5-(4-dietilamino-but¡lamino)-pirid¡n-2-ilamino]-6-etil-8H p¡rido[2,3-d]pir¡midin-7-ona, 6-Bencil-8-c¡clopentil-2-[5-(3,5-dimetil-p¡perazin-1-il)-p¡ridin-2-ilamino]-8H-p¡r¡do[2,3-d]p¡rimid¡n-7-ona, 6-Bencil-8-cidopent¡l-2-[5-(3,3-dimet¡l-piperaz¡n-1-il)-piridin-2-ilamino]- 8H-pir¡do[2,3-d]pirimid¡n-7-ona, 6-Benc¡l-8-ciclopentil-2-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-2-¡lann¡no]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 2-[5-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-piridin-2-ilamino]-6-bencil-8-ciclopentil-8H- p¡rido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Bencil-8-ciclopent¡l-2-[5-(3-etilam¡no-p¡rrolidin-1-il)-pir¡din-2-ilam 8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Bencil-8-ciclopentil-2-(5-p¡rrolidin-1-¡l-p¡ridin-2-ilamino)-8H-p¡r¡do[2,3- d]pirimidin-7-ona, 2-{5-[3-(1-Amino-1-metil-etil)-p¡rrolidin-1-¡l]-piridin-2-ilamino)-6-benc¡l-8-c¡clopentil-8H-p¡rido[2,3-d]p¡rim¡d¡n-7-ona, Ácido 1-[6-(6-bencil-8-ciclopent¡l-7-oxo-7,8-d¡h¡dro-pirido[2,3-d]p¡nmid¡n-2-ilamino)-pirid¡n-3-¡l]-p¡rrolid¡na-2-carboxílico, 6-Bencil-8-ciclopentil-2-[5-(4-diet¡lamino-but¡lamino)-p¡r¡d¡n-2-¡lam¡no]-8H-pir¡do[2,3-d]p¡r¡midin-7-ona, 8-C¡clopentil-2-[5-(3,5-d¡metil-p¡peraz¡n-1-il)-p¡ridin-2-ilamino]-6-hidroximetil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 8-Ciclopentil-2-[5-(3,3-d¡met¡l-piperazin-1-¡l)-piridin-2-¡lam¡no]-6-hidrox¡metil-8H-pir¡do[2,3-d]pirimid¡n-7-ona, 8-C¡clopent¡l-6-hidrox¡metil-2-[5-(4-metil-p¡peraz¡n-1-¡l)-p¡ridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 2-[5-(3-Amino-pirrolid¡n-1-¡l)-piridin-2-ilam¡no]-8-c¡clopentil-6-h¡drox¡metil-8H-p¡ndo[2,3-d]p¡rim¡din-7-ona, 8-Ciclopentil-2-[5-(3-etilamino-pirrolidin-1-il)-piridin-2-ilamino]-6-hidroximetil-8H-pirido[2,3-d]pirim¡din-7-ona, 8-C¡clopent¡l-6-h¡drox¡metil-2-(5-pirrol¡d¡n-1-il-p¡rid¡n-2-¡lamino)-8H-p¡rido[2,3-d]pirim¡din-7-ona, 2-{5-[3-(1 -Amino-1 -metil-etil)-pirrolidin-1 -il]-p¡ridin-2-ilam¡no]-8-ciclopentil-6-h¡droximetil-8H-p¡rido[2,3-d]piriinidin-7-ona, Ácido 1-[6-(8-ciclopentil-6-hidroximetil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-pirrol¡dina-2-carboxílico, 8-Ciclopentil-2-[5-(4-dietilam¡no-butilamino)-piridin-2-ilamino]-6- hidroximetil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Amino-8-ciclopent¡l-2-[5-(3,5-dimet¡l-piperazin-1-il)-p¡ridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Amino-8-ciclopentil-2-[5-(3,3-dimetil-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-8H-pindo[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Amino-8-c¡clopentil-2-[5-(4-met¡l-p¡peraz¡n-1-¡l)-pir¡d¡n-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Amino-2-[5-(3-amino-pirrolidin-1-il)-piridin-2-ilamino]-8-ciclopentil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Amino-8-ciclopentil-2-[5-(3-etilamino-pirrolidin-1-il)-piridin-2-ilamino^ 8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Amino-8-ciclopentil-2-(5-pirrolidin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Amino-2-{5-[3-(1-amino-1-metil-etil)-pirrolidin-1-il]-piridin-2-ilamino]-8-ciclopentil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, Ácido 1-[6-(6-amino-8-ciclopentil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-pirrolidina-2-carboxilico, 6-Amino-8-ciclopentil-2-[5-(4-dietilamino-butilamino)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Bromo-8-ciclopentil-2-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,3']bipiridinil-6'-ilamino 8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Bromo-8-ciclopentil-2-(5-morfolin-4-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3- d]pirimidin-7-ona, 6-Bromo-8-ciclopentil-2-(5-dietilamino-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3- d]pirimidin-7-ona, 2-{5-[Bis-(2-h¡drox¡-etil)-am¡no]-piridin-2-ilam¡no}-6-bromo-8-c¡clopent¡l-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 2-{5-[B¡s-(2-metoxi-etil)-amino]-p¡r¡d¡n-2-¡lamino}-6-bromo-8-c¡clopent¡l-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 2-[5-(2-Am¡no-etilam¡no)-p¡r¡d¡n-2-¡lam¡no]-6-bromo-8-c¡clopentil-8H-p¡rido[2,3-d]pir¡midin-7-ona, 6-Bromo-8-ciclopentil-2-(5-dimetilamino-pindin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, N-[6-(6-Bromo-8-ciclopentil-7-oxo-7,8-dihidro-pindo[2,3-d]pirimidin-2-¡lam¡no)-piridin-3-il]-N-metil-acetamida, 6-Bromo-8-ciclopentil-2-[5-(2-metoxi-etoxi)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pir¡mid¡n-7-ona, 6-Bromo-8-ciclopentil-2-[5-(2-metoxi-etoximetil)-piridin-2-ilamino]-8H-p¡rido[2,3-d]p¡nmidin-7-ona, 6-Bromo-8-ciclopentil-2-[5-(2-dietilamino-etoxi)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Bromo-8-ciclopentil-2-(5-pirrolidin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Bromo-8-ciclopentil-2-(6-metil-5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Bromo-8-ciclopentil-5-metil-2-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,3']bipiridinil-6'- ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pinmidin-7-ona, 6-Bromo-8-ciclopentil-2-(5-dietilamino-piridin-2-ilamino)-5-metil-8H- pirido[2,3-d]pinmidin-7-ona, 2-{5-[Bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-pirid¡n-2-ilamino}-6-bromo-8-c¡clopentil-5-metil-SH-pirido^.S-dlpirimidin^-ona, 2-[5-(2-Am¡no-etilamino)-pir¡din-2-ilam¡no]-6-bromo-8-ciclopent¡l-5-met¡l-8H-pirido[2,3-d]pirimid¡n-7-ona, 6-Bromo-8-ciclopentil-2-(5-dimet¡lam¡no-p¡r¡din-2-¡lam¡no)-5-met¡l-8H-p¡r¡do[2,3-d]p¡rim¡d¡n-7-ona, N-[6-(6-Bromo-8-ciclopentil-5-met¡l-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pir¡m¡din-2-ilam¡no)-piridin-3-il]-N-metil-acetam¡da, 6-Bromo-8-c¡clopent¡l-2-[5-(2-metox¡-etox¡)-pirid¡n-2-¡lam¡no]-5-metil-8H-pirido[2,3-d]p¡rimidin-7-ona, 6-Bromo-8-ciclopent¡l-2-[5-(2-metox¡-etoximet¡l)-pirid¡n-2-ilam¡no]-5-met¡l-8H-p¡rido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Bromo-8-ciclopentil-2-[5-(2-dietilamino-etoxi)-piridin-2-ilamino]-5-metil-8H-p¡r¡do[2,3-d]p¡rim¡d¡n-7-ona, 6-Bromo-8-ciclopentil-5-met¡l-2-(5-p¡rrol¡d¡n-1-il-p¡r¡d¡n-2-¡lam¡no)-8H-pir¡do[2,3-d]p¡r¡m¡din-7-ona, 6-Bromo-8-ciclopent¡l-5-metil-2-(6-met¡l-5-p¡perazin-1-il-pir¡din-2-¡lam¡no)- 8H-pir¡do[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Acetil-8-c¡clopent¡l-5-metil-2-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,3']bipiridinil-6'-ilam¡no)-8H-pir¡do[2,3-d]p¡rim¡din-7-ona, 6-Acet¡l-8-ciclopent¡l-2-(5-diet¡lamino-pir¡d¡n-2-ilam¡no)-5-met¡l-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Acetil-2-{5-[b¡s-(2-h¡droxi-et¡l)-amino]-piridin-2-¡lam¡no}-8-c¡clopent¡l-5- met¡l-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Acet¡l-2-[5-(2-amino-etilamino)-pirid¡n-2-¡lamino]-8-ciclopentil-5-met¡l-8H-pirido[2,3-d]p¡rimidin-7-ona, 6-Acetil-8-c¡clopentil-2-(5-dimetilamino-p¡ridin-2-ilamino)-5-met¡l-8H-pir¡do[2,3-d]pirimidin-7-ona, N-[6-(6-Acet¡l-8-c¡clopentil-5-metil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pir¡m¡din-2-¡lamino)-pir¡d¡n-3-¡l]-N-met¡l-acetamida, 6-Acetil-8-ciclopent¡l-2-[5-(2-metoxi-etoxi)-pir¡din-2-ilamino]-5-met¡l-8H-pirido[2,3-d]pirim¡din-7-ona, 6-Acetil-8-c¡clopent¡l-2-[5-(2-metoxi-etox¡met¡l)-pirid¡n-2-¡lam¡no]-5-met¡l-8H-pirido[2,3-d]pirim¡din-7-ona, 6-Acetil-8-ciclopentil-2-[5-(2-dietilamino-etoxi)-piridin-2-ilamino]-5-metil-8H-p¡r¡do[2,3-d]p¡rim¡d¡n-7-ona, 6-Acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-(5-pirrol¡din-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pir¡do[2,3-d]pir¡m¡d¡n-7-ona, e-Acetil-S-ciclopentil-S-metil^-íe-metil-S-piperazin^ -il-pindin^-ilamino)-8H-pir¡do[2,3-d]p¡rimidin-7-ona, 6-Acetil-8-ciclopentil-2-(3,4,5,6-tetrah¡dro-2H-[1 ,3]bip¡ridinil-6'-¡lamino)-8H-p¡rido[2,3-d]p¡rim¡d¡n-7-ona, 6-Acetil-8-ciclopentil-2-(5-morfolin-4-il-p¡r¡d¡n-2-ilam¡no)-8H-p¡rido[2,3-d]pir¡m¡d¡n-7-ona, 6-Acet¡l-8-c¡clopent¡l-2-(5-d¡etilam¡no-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Acetil-2-{5-[b¡s-(2-hidroxi-etil)-amino]-piridin-2-ilamino}-8-cic;lopentil- 8H-pirido[2,3-d]pir¡midin-7-ona, 6-Acet¡l-2-{5-[bis-(2-metoxi-etil)-amino]-piridin-2-¡lam¡no}-8-ciclopentil-8H-p¡rido[2,3-d]pir¡midin-7-ona, 6-Acetil-2-[5-(2-amino-etilamino)-piridin-2-ilamino]-8-ciclopentil-8H-pir¡do[2,3-d]pir¡m¡din-7-ona, 6-Acetil-8-ciclopent¡l-2-(5-dimet¡lamino-p¡rid¡n-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirim¡din-7-ona, N-[6-(6-Acetil-8-ciclopent¡l-7-oxo-7,8-d¡h¡dro-pirido[2,3-d]pirim¡din-2-¡lamino)-p¡r¡din-3-il]-N-met¡l-acetam¡da, 6-Acet¡l-8-c¡clopentil-2-[5-(2-metoxi-etox¡)-piridin-2-ilam¡no]-8H-pir¡do[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Acet¡l-8-c¡clopentil-2-[5-(2-metoxi-etox¡metil)-piridin-2-¡lamino]-8H-pirido[2,3-d]p¡r¡m¡din-7-ona, 6-Acet¡l-8-ciclopentil-2-[5-(2-d¡etilamino-etox¡)-p¡rid¡n-2-ilamino]-8H-pir¡do[2,3-d]p¡r¡midin-7-ona, 6-Acet¡l-8-ciclopentil-2-(5-pirrol¡d¡n-1-il-p¡ridin-2-¡lam¡no)-8H-p¡rido[2,3-d]p¡rimidin-7-ona, 6-Acetil-8-ciclopent¡l-2-(6-met¡l-5-piperazin-1-il-p¡r¡d¡n-2-ilam¡no)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Bromo-8-ciclopent¡l-2-[5-(2-metoxi-etoxi)-pir¡din-2-ilam¡no]-8H-pindo[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Bromo-8-ciclopentil-2-[5-(2-metoxi-et¡lam¡no)-p¡r¡d¡n-2-¡lamino]-8H- pirido[2,3-d]p¡nm¡d¡n-7-ona, 2-(5-Azetid¡n-1 -il-pir¡din-2-¡lam¡no)-6-bromo-8-ciclopent¡l-8H-p¡rido[2,3- d]pir¡m¡din-7-ona, 2-(5-Azepan-1 -il-pindin-2-ilamino)-6-bromo-8-ciclopentil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, N-[6-(6-Bromo-8-ciclopentil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-acetamida, 6-Bromo-8-ciclopentil-2-(5-fenilamino-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Bromo-8-c¡clopent¡l-2-[5-(4-fluoro-benc¡lam¡no)-pirid¡n-2-¡lamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, N-[6-(6-Bromo-8-ciclopentil-7-oxo-7,8-dihidro-pindo[2,3-d]pirinriidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-metanosulfonamida, 6-Bromo-8-ciclopentil-2-(5-metanosulfonil-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Bromo-8-ciclopentil-2-(5-fenil-pindin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Amino-8-ciclopentil-2-[5-(2-metoxi-etoxi)-piridin-2-ilamino]-8H-pindo[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Amino-8-ciclopentil-2-[5-(2-metoxi-etilamino)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Amino-2-(5-azetidin-1-il-piridin-2-ilam'mo)-8-ciclopentil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Amino-2-(5-azepan-1-il-piridin-2-Namino)-8-ciclopentil-8H-pindo[2,3- d]pirimidin-7-ona, N-[6-(6-Amino-8-ciclopentil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2- ilamino)-pindin-3-il]-acetamida, 6-Amino-8-ciclopentil-2-(5-fenilamino-piridin-2-ilamino)-8H-pindo[2,3-d]pinmidin-7-ona, 6-Amino-8-ciclopentil-2-[5-(4-fluoro-bencilanriino)-pindin-2-ilanriino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, N-[6-(6-Amino-8-ciclopentil-7-oxo-7,8-dihidro-pindo[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-metanosulfonamida, 6-Amino-8-ciclopentil-2-(5-metanosulfonil-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pinmidin-7-ona, 6-Amino-8-ciclopentil-2-(5-fenil-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Acetil-8-ciclopentil-2-[5-(2-metoxi-etoxi)-piridin-2-ilamino]-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Acetil-8-ciclopentil-2-[5-(2-metoxi-etilamino)-piridin-2-ilamino]-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pinmidin-7-ona, 6-Acetil-2-(5-azetidin-1-il-piridin-2-ilamino)-8-ciclopentil-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Acetil-2-(5-azepan-1-il-piridin-2-ilamino)-8-ciclopentil-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, N-[6-(6-Acetil-8-ciclopentil-5-metil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin- 2-ilamino)-piridin-3-il]-acetamida, 6-Acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-(5-fenilamino-piridin-2-ilamino)-8H- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Acetil-8-ciclopentil-2-[5-(4-fluoro-bencilamino)-piridin-2-ilamino]-5- metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, N-[6-(6-Acetil-8-ciclopentil-5-metil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-pir¡din-3-¡l]-metanosulfonam¡da, 6-Acetil-8-ciclopentil-2-(5-metanosulfonil-piridin-2-ilamino)-5-metil-8H-p¡rido[2,3-d]pirim¡din-7-ona, 6-Acet¡l-8-c¡clopentil-5-metil-2-(5-fenil-pir¡din-2-¡lamino)-8H-pir¡do[2,3-d]pir¡midin-7-ona, 6-Bencil-8-ciclopentil-2-[5-(2-metoxi-etoxi)-pirid¡n-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Bencil-8-ciclopent¡l-2-[5-(2-metox¡-et¡lamino)-pir¡d¡n-2-ilam¡no]-8H-pirido[2,3-d]p¡rimidin-7-ona, 2-(5-Azetidin-1-¡l-pir¡din-2-ilamino)-6-bencil-8-ciclopentil-8H-pir¡do[2,3-d]pir¡m¡din-7-ona, 2-(5-Azepan-1-¡l-p¡ndin-2-ilamino)-6-benc¡l-8-ciclopentil-8H-p¡rido[2,3-d]pirimidin-7-ona, N-[6-(6-Bencil-8-ciclopent¡l-7-oxo-7,8-dih¡dro-pir¡do[2,3-d]pinmid¡n-2-ilamino)-piridin-3-il]-acetamida, 6-Benc¡l-8-ciclopent¡l-2-(5-fenilamino-p¡r¡din-2-¡lamino)-8H-pir¡do[2,3-d]p¡nmidin-7-ona, 6-Bencil-8-ciclopentil-2-[5-(4-fluoro-bencilam¡no)-pirid¡n-2-ilam¡no]-8H- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, N-[6-(6-Bencil-8-ciclopentil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pir¡m¡din-2- ilamino)-p¡ridin-3-il]-metanosulfonamida, 6-Bencil-8-c¡clopentil-2-(5-metanosulfonil-pirid¡n-2-¡lamino)-8H-p¡rido[2,3- d]p¡rimid¡n-7-ona, 6-Bencil-8-ciclopentil-2-(5-fenil-pindin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]p¡rimid¡n-7-ona, 8-C¡clopentil-6-hidrox¡metil-2-[5-(2-metoxi-etoxi)-p¡rid¡n-2-¡lamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 8-Ciclopentil-6-hidroximetil-2-[5-(2-metoxi-etilamino)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pir¡m¡din-7-ona, 2-(5-Azet¡d¡n-1-¡l-p¡r¡din-2-¡lamino)-8-c¡clopentil-6-hidroximet¡l-8H-p¡rido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 2-(5-Azepan-1-il^ir¡din-2-¡lamino)-8-ciclopentil-6-h¡drox¡metil-8H-p¡rido[2,3-d]pirimidin-7-ona, N-[6-(8-Ciclopentil-6-hidroximetil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-¡lam¡no)-piridin-3-¡l]-acetam¡da, 8-Ciclopentil-6-hidroximetil-2-(5-fenilamino-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 8-Ciclopentil-2-[5-(4-fluoro-bencilamino)-piridin-2-ilamino]-6-hidroxinnetil-8H-pir¡do[2,3-d]p¡rimidin-7-ona, N-[6-(8-Ciclopentil-6-hidroximetil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-¡lamino)-pirid¡n-3-¡l]-metanosulfonam¡da, 8-Ciclopentil-6-hidroximetil-2-(5-metanosulfonil-piridin-2-ilamino)-8H-pmdo[2,3-d]pirimidin-7-ona, 8-C¡clopent¡l-6-h¡droximet¡l-2-(5-fenil-piridin-2-ilam¡no)-8H-p¡rido[2,3-d]pinmidin-7-ona, 8-Ciclopentil-6-etil-2-[5-(2-metoxi-etoxi)-pindin-2-ilamino]-8H-pindo[2,3-d]pirimidin-7-ona, 8-C¡clopentil-6-etil-2-[5-(2-metox¡-etilam¡no)-piridin-2-¡lamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 2-(5-Azetidin-1-il-piridin-2-ilamino)-8-ciclopentil-6-et¡l-8H-p¡rido[2,3-d]pin'midin-7-ona, 2-(5-Azepan-1-il-piridin-2-ilamino)-8-ciclopentil-6-etil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, N-[6-(8-Ciclopentil-6-etil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pinmidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-acetamida, 8-Ciclopentil-6-etil-2-(5-fenilamino-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 8-Ciclopentil-6-etil-2-[5-(4-fluoro-bencilamino)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, N-[6-(8-Ciclopentil-6-etil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-metanosulfonamida, 8-C¡clopentil-6-et¡l-2-(5-metanosulfon¡l-p¡r¡din-2-¡lamino)-8H-p¡r¡do[2,3-d]pirimidin-7-ona, 8-Ciclopentil-6-etil-2-(5-fenil-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Bromo-8-ciclopentil-2-[5-(piperazin-1-carbonil)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]p'irimidin-7-ona, 6-Bromo-8-ciclopentil-2-[5-(3,5-dimetil-piperazin-1-carbonil)-piridin-2- ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 2-[5-(3-Amino-pirrolidin-1-carbonil)-piridin-2-ilamino]-6-bromo-8- ciclopentil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Bromo-8-ciclopent¡l-2-[5-(morfolina-4-carbonil)-piridin-2-ilamino]-8H-p¡rido[2,3-d]p¡r¡midin-7-ona, 6-Bromo-8-ciclopentil-5-metil-2-[5-(piperazin-1-carbonil)-piridin-2-¡lam¡no]-8H-p¡rido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Bromo-8-ciclopentjl-2-[5-(3,5-dimetil-piperazin-1 -carbonil)-piridin-2-¡lamino]-5-metil-8H-p¡rido[2,3-d]pir¡mid¡n-7-ona, 2-[5-(3-Amino-pirrolidin-1-carbonil)-piridin-2-ilamino]-6-bromo-8-ciclopentil-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Bromo-8-ciclopentil-5-metil-2-[5-(morfol¡n-4-carbon¡l)-piridin-2-¡lamino]-8H-pirido[2,3-d]pir¡m¡d¡n-7-ona, 6-Acetil-8-ciclopentil-5-met¡l-2-[5-(piperazin-1-carbonil)-pir¡din-2-¡lamino]-8H-p¡r¡do[2,3-d]p¡r¡midin-7-ona, 6-Acetil-8-ciclopentil-2-[5-(3,5-dimetil-piperazin-1-carbonil)-piridin-2-ilamino]-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Acet¡l-2-[5-(3-amino-pirrolidin-1-carbonil)-p¡rid¡n-2-ilamino]-8-ciclopentil-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-[5-(morfolina-4-carbonil)-p¡rid¡n-2-¡lam¡no]- 8H-p¡rido[2,3-d]pir¡midin-7-ona, 8-Ciclopentil-6-etil-2-[5-(p¡perazin-1-carbonil)-p¡ndin-2-¡lamino]-8H- p¡rido[2,3-d]pinmid¡n-7-ona, 8-Ciclopentil-2-[5-(3,5-dimetil-piperazin-1-carbonil)-piridin-2-ilamino]-6- etil-8H-p¡rido[2,3-d]p¡rimidin-7-ona, 2-[5-(3-Am¡no-pirrolidin-1-carbonil)-piridin-2-ilam¡no]-8-c¡clopent¡l-6-et¡l- 8H-p¡rido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 8-Ciclopentil-6-etil-2-[5-(morfolin-4-carbonil)-piriclin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Bromo-8-ciclopentil-2-[5-(piperazin-1-sulfonil)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Bromo-8-ciclopentil-2-[5-(morfolin-4-sulfonil)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pinmidin-7-ona, 2-[5-(3-Amino-pirrolidin-1-sulfonil)-piridin-2-ilamino]-6-bromo-8-ciclopentil-8H-pindo[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Bromo-8-ciclopentil-2-[5-(3,5-dimetil-piperazin-1-sulfonil)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Bromo-8-ciclopentil-5-metil-2-[5-(piperazin-1-sulfonil)-pindin-2-ilamino1-8H-pindo[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Bromo-8-ciclopentil-5-metil-2-[5-(morfolin-4-sulfonil)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 2-[5-(3-Amino-pirrolidin-1-sulfonil)-piridin-2-ilamino]-6-bromo-8-ciclopentil-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Bromo-8-ciclopentil-2-[5-(3,5-dimetil-piperazin-1-sulfonil)-piridin-2-ilamino]-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pinmidin-7-ona, 8-Ciclopentil-6-etil-2-[5-(piperazin-1-sulfonil)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 8-Ciclopentil-6-etil-2-[5-(morfolina-4-sulfonil)-piridin-2-ilaminp]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 2-[5-(3-Amino-pirrolidin-1-sulfonil)-piridin-2-ilamino]-8-ciclopentil-6-etil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 8-Ciclopentil-2-[5-(3,5-dimetil-piperazin-1-sulfonil)-piridin-2-ilamino]-6-etil- H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-[5-(piperazin-1-sulfonil)^iridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirirnidin-7-ona, 6-Acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-[5-(morfolin-4-sulfonil)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Acetil-2-[5-(3-amino-pirrolidin-1-sulfonil)-pindin-2-ilamino]-8-ciclopentil-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Acetil-8-ciclopentil-2-[5-(3,5-dimetil-piperazin-1-sulfonil)-piridin-2-ilamino]-5-metil-8H-p¡rido[2,3-d]pir¡m¡d¡n-7-ona, y 6-Acet¡l-8-c¡clopentil-5-met¡l-2-([1 ,6]naft¡nd¡n-2-¡lannino)-8H-p¡r¡do[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Acetil-8-ciclopentil-2-[5-(1 ,1-dioxo-1 16-tiomorfolin-4-il)-piridin-2-ilamino]-5-nnetil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 8-Ciclopentil-6-hidroximetil-5-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamin 8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Acetil-2-(3-cloro-5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8-ciclopentil-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, Ácido 4-[6-acetil-5-metil-7-oxo-2-(piridin-2-ilamino)-7H-pirido[2,3-d]pirimidin-8-il]-ciclohexanocarboxilico, Ácido 4-[6-acetil-2-(5-dimetilamino-piridin-2-ilamino)-5-metil-7-oxo-7H- pirido[2,3-d]pirimidin-8-il]-ciclo exanocarboxilico, 6-Bromo-8-ciclopentil-5-metil-2-[5-(piperazin-1 -sulfonil)-piridin-2-ilarriino]- 8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, Ácido 6-(8-ciclopent¡l-6-etil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirim¡din-2-ilamino)-3-piperazin-1-il-piridina-2-carboxíl¡co, 2-(6-Acetil-5-piperaz¡n-1-il-p¡r¡d¡n-2-ilam¡no)-8-ciclopentil-6-etil-8H-pirido[2,3-d]pirimid¡n-7-ona, Ácido 3-{2-[6-(8-ciclopentil-6-etil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-iloxi]-etoxi}-propiónico, Ácido [6-(8-ciclopentil-6-etil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-iloxi]-acético, 8-Ciclopentil-2-(5-{2-[2-(5-metil-piridin-2-il)-etoxi]-etoxi}-piridin-2-ilamin 8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 2-[5-(3-Bencenosulfonil-propoxi)-piridin-2-ilamino]-8-ciclopentil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 8-Ciclopentil-6-etil-2-{5-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-piridin-2-ilamino}-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 8-Ciclopentil-2-(5-{[3-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-propil]-metil-amino}-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 8-Ciclopentil-2-{5-[(3-imidazol-1-il-propil)-metil-amino]-piridin-2-i 8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Acetil-5-metil-2-(5-metil-pirid¡n-2-ilamino)-8-piperid¡n-4-il-8H-pi d]p¡rimidin-7-ona, 6-Acet¡l-2-[5-(3,4-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-p¡ridin-2-ilamino]-8-metoxi 5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona. Esta invención proporciona un método para tratar un trastorno o estado seleccionado del grupo que consta de trastornos proliferativos celulares, tales como cáncer, proliferación de músculo liso vascular asociada con aterosclerosis, estenosis vascular posquirúrgica, reestenosis, y endometriosis; infecciones, incluyendo infecciones víricas tales como virus DNA como herpes y virus RNA como HIV, e infecciones fúngicas; enfermedades autoinmunes tales como psoriasis, inflamación tal como artritis reumatoide, lupus, diabetes de tipo 1 , nefropatía diabética, esclerosis múltiple, y glomerulonefritis, rechazo de trasplante de órganos, incluyendo enfermedad de injerto contra huésped, en un mamífero, incluyendo ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, que es eficaz para tratar dicho trastorno o estado. Esta invención proporciona además compuestos de fórmula 1 que son útiles para tratar proliferación celular anormal, tal como cáncer. La invención proporciona un método para tratar los trastornos de proliferación celular anormal tal como un cáncer, seleccionado del grupo que consta de cánceres de pecho, ovario, cérvix, próstata, testículo, esófago, estómago, piel, pulmón, hueso, colon, páncreas, tiroides, conductos biliares, cavidad bucal y faringe (oral), labio, lengua, boca, faringe, intestino delgado, colon-recto, intestino grueso, recto, cerebro y sistema nervioso central, glioblastoma, neuroblastoma, queratoacantoma, carcinoma epidermoide, carcinoma, de células grandes, adenocarcinoma, adenoma, adenocarcinoma, carcinoma folicular, carcinoma no diferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, sarcoma, carcinoma de vejiga, carcinoma de hígado, carcinoma de riñon, trastornos mieloides, trastornos linfoides, enfermedad de Hodgkin, tricoleucemia, y leucemia, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, a un sujeto que necesite dicho tratamiento. Una realización adicional de esta invención es un método para tratar sujetos que padecen enfermedades causadas por proliferación de células del músculo liso vascular. Los compuestos dentro del alcance de la presente invención inhiben eficazmente la proliferación y migración de células del músculo liso vascular. El método comprende administrar a un sujeto que necesite tratamiento una cantidad de un compuesto de Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, suficiente para inhibir la proliferación del músculo liso vascular, y/o la migración. Esta invención además proporciona un método para tratar un paciente que padece gota, que comprende administrar a dicho sujeto que necesita tratamiento, una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, suficiente para tratar el estado. Esta invención además proporciona un método para tratar un sujeto que padece una enfermedad de riñon, tal como enfermedad de riñon poliquistica, que comprende administrar a dicho sujeto que necesita tratamiento, una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, suficiente para tratar el estado. Debido a su actividad inhibidora frente a Cdk y otras quinasas, los compuestos de la presente invención también son herramientas útiles de investigación, para estudiar el mecanismo de acción de estas quinasas, tanto in vitro como in vivo. Los métodos de tratamiento antes identificados se llevan a cabo preferiblemente administrando una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I (presentado a continuación) a un sujeto que necesite tratamiento. Los compuestos de la presente invención son 2-aminopiridinas sustituidas que son potentes inhibidores de las quinasas 4 dependientes de ciclina (cdk4). Los compuestos se sintetizan fácilmente y se pueden administrar por una variedad de vías, incluyendo vía oral y parenteral, y tienen poca o no tienen toxicidad. Los compuestos de la invención son miembros de la clase de compuestos de Fórmula I. Esta invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, y un vehículo, diluyente o excipiente para éste farmacéuticamente aceptable. Muchos de los compuestos de la presente invención son inhibidores selectivos de quinasa dependiente de ciclina Cdk4, es decir que inhiben Cdk4 de forma más potente de lo que inhiben la tirosina-quinasa y otras serina-treonina-quinasas incluyendo otras quinasas dependientes de ciclina tal como Cdk2. A pesar de su selectividad por la inhibición de Cdk4, los compuestos de la invención pueden inhibir otras quinasas, aunque a mayores concentraciones que aquellas con las que inhiben Cdk4. Sin embargo, los compuestos de la presente invención también pueden inhibir Cdk6 con concentraciones similares a las necesarias para inhibir Cdk4, ya que Cdk6 es estructuralmente similar y realiza funciones similares a Cdk4. Las realizaciones preferidas de la presente invención son compuestos de fórmula I que inhiben Cdk4 de forma al menos aproximadamente 100 veces más potente de lo que inhiben Cdk2.
Una realización preferida de la presente invención proporciona un método para inhibir cdk4 con una dosis inferior a la que es necesaria para inhibir cdk2, que comprende administrar un compuesto preferido de fórmula I en una cantidad que inhibe selectivamente cdk4 frente a cdk2. Los compuestos de fórmula I de esta invención tienen propiedades farmacéuticas y medicinales útiles. Muchos de los compuestos de fórmula I de esta invención presentan una actividad inhibidora de cdk4 selectiva significativa y por lo tanto tienen valor en el tratamiento de una amplia variedad de estados clínicos en los que la quinasa cdk4 es anormalmente elevada, o está activada o presente en cantidades y con actividades normales, pero donde la inhibición de las cdk es conveniente para tratar un trastorno proliferativo celular. Entre dichos trastornos se incluyen, pero no se limita, los enumerados en los siguientes párrafos. Los compuestos de la presente invención son útiles para tratar el cáncer (por ejemplo, leucemia y cáncer de pulmón, pecho, próstata, y piel tales como melanoma) y otras enfermedades proliferativas, incluyendo pero sin limitar, psoriasis, HSV, HIV, reestenosis, y aterosclerosis. Para usar un compuesto de la presente invención para tratar el cáncer, se administra a un paciente que necesite dicho tratamiento, tal como uno que tenga cáncer u otra enfermedad proliferativa, una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéuticamente aceptable que comprende al menos un compuesto de la presente invención. Los compuestos de la presente invención son inhibidores selectivos de Cdk4, es decir que inhiben Cdk4 de forma más potente de lo que inhiben la tirosina-quinasa y otras serina-treonina-quinasas incluyendo otras quinasas dependientes de ciclina tal como Cdk2. A pesar de su selectividad por la inhibición de Cdk4, los compuestos de la invención pueden inhibir otras quinasas, aunque a mayores concentraciones que aquellas con las que inhiben Cdk4. Sin embargo, los compuestos de la presente invención también pueden inhibir Cdk6 con concentraciones similares a las necesarias para inhibir Cdk4, ya que Cdk6 es estructuralmente similar y realiza funciones similares a Cdk4. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En los Esquemas 1 a 13 se muestra una ilustración de la preparación de compuestos de la presente invención. Síntesis Los compuestos de la invención se pueden preparar de acuerdo con el Esquema general I. La unión de los componentes A y B generalmente requiere su combinación en un disolvente adecuado tal como DMSO, tolueno o piridina, y calentar esta mezcla a 80-140°C. Puede ser necesaria una etapa posterior de desprotección dependiendo de la naturaleza del sustituyente R4. Esquema 1 La síntesis de los sulfóxidos representados por la estructura A se ha descrito previamente en las solicitudes PCT WO 98/33798 y WO 01/70741. Dichos productos intermedios se unen por protocolos establecidos y publicados (Barvian et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 4606-4616) partiendo de la pirimidina disponible en el comercio, éster etílico del ácido 4-cloro-2-metilsulfanil- pirimidina-5-carboxílico. Los derivados de piridina B donde X1 = X2 = X3 = hidrógeno se pueden preparar a partir de 5-bromo-2-nitropiridina disponible en el comercio por desplazamiento del bromo promovido por base o paladio, por un nucleófilo tal como un alcohol o una amina primaria o secndaria, seguido de reducción del grupo nitro. En el Esquema 2 se ilustra un ejemplo representativo de este método. Entre los ejemplos de bases que se pueden usar para esta reacción se incluyen K2C03 o Na2C03. Estas bases se pueden usar en presencia de un catalizador de transferencia de fase tal como Bu4NI. Las reacciones promocionadas con paladio se llevan a cabo típicamente con catalizadores tales como Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, o Pd(PPh3)4 y similares en disolventes orgánicos no polares tales como benceno, tolueno, tetrahidrofurano o acetonitrilo a temperaturas de 25 - 110°C. Estos catalizadores se usan típicamente con un ligando adecuado tal como BINAP, Xantphos o un ligando de Pd basado en fosfina relacionado. La reducción del grupo nitro se lleva a cabo típicamente usando níquel Raney, aunque también se pueden usar otros agentes de reducción incluyendo paladio sobre carbón o Fe/HCI. Esquema 2 Bu4NI Cuando al menos uno de X1, X2, o X3 no es hidrógeno, los derivados de piridina B se preparan por métodos conocidos por los expertos en la técnica. Se pueden encontrar ejemplos de procedimientos representativos en Comprehensive Heterocvclic Chemistrv. Eds. A.R. Katritzky, C.W. Rees, 1984, Pergamon, NY; Volume 2, Chapter 2.08, Pyridines and their Benzoderivatives: Synthesis, Gurnos Jones. También, remítase a Comprehensive Heterocvclic Chemistrv II. Eds. A.R. Katritzky, C.W. Rees, E. Scriven, 1996, Pergamon, NY; Volume 25, Chapter 5.05, Pyridines and their Benzoderivatives: Synthesis, Gurnos Jones. En el Esquema 3 se ilustran ejemplos representativos. Esquema 3.
Una ruta alternativa para acceder a los compuestos de la presente invención implica la conversión del fragmento central de piridopirimidina en una piridopirimidina con amina en C-2 como se muestra en el Esquema 4, y el uso de esta amina como un nucleófilo para desplazar un grupo lábil tal como bromo o yodo de un fragmento de piridina. Esta reacción avanza con catálisis de paladio para proporcionar los compuestos objetivo con rendimientos equivalentes a los de la ruta mostrada en el Esquema 1 . Entre los ejemplos de catalizadores de paladio que se pueden usar en esta reacción se incluyen Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, o Pd(PPh3)4, y PdCI2(PPh3)2. Estos catalizadores se usan típicamente con un ligando adecuado, tal como BINAP, Xantphos o un ligando de Pd relacionado basado en fosfina. Entre los disolventes típicos se incluyen dimetoxietano, tetrahidrofurano, acetonitrilo y tolueno. Las reacciones se llevan a cabo típicamente a temperaturas entre 25°C y 160°C. En algunos casos, la reacción se acelera por la presencia de sustituyeles atractores de electrones en orto al grupo lábil en el anillo de piridina (Jonckers, T.H.M. et al., Tetrahedron 2001 , 57, 7027-7034). Esquema 4 En otra ruta alternativa para los compuestos de la presente invención, el fragmento de piridina se convierte en guanidina y se condensa con una pareja adecuada para producir el anillo de pirimidina mediante una reacción de condensación (Esquema 5). Esta reacción de condensación típicamente requiere calentar los componentes de la reacción en concentraciones de 0,5 M a 2 M en un disolvente orgánico no polar adecuado tal como clorobenceno, nitrobenceno, o Dowtherm, a una temperatura en el intervalo de 100-200°C. Esquema 5 (PG) es un grupo protector tal como Cbz, o Boc. Además, la síntesis de los compuestos de la presente invención se puede realizar mediante productos intermedios de pirimidina sustituida tales como los mostrados en los Esquemas 6-13. Así, en el Esquema 6, un sulfuro de 4-amino-5-halógeno-pir¡midina se convierte directamente en una piridopirimidinona usando la química introducida por Piers (por ejemplo, Piers, E. Me Eachem, E. J. and Romero, M.A., J. Org. Chem. 1997, 62, 6034-6040). Alternativamente, la piridil-amina de la cadena lateral se coloca por desplazamiento de un sulfóxido de la posición C2 usando procedimientos patrón (véase antes), y después la piridopirimidinona se construye por una reacción de acoplamiento de Stille y de cierre de anillo. Se usa una química similar en el Esquema 7 empezando con una 2-cloropirimidina. La reacción de Stille en los Esquemas 6 y 7 se llevan a cabo típicamente con catálisis de paladio usando reactivos tales como Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, o Pd(PPh3)4, y PdCl2(PPh3)2. Entre los disolvente típicos se incluyen dimetoxietano, tetrahidrofurano, acetonitrilo y tolueno que se pueden calentar durante la reacción a temperaturas en el intervalo de 100-200°C. El cierre de anillo se produce espontáneamente o con calentamiento suave en un disolvente orgánico adecuado a una temperatura inferior a 100°C. La colocación de la cadena lateral en C2 en el Esquema 7 típicamente se realiza con catálisis con POPd, Pd(OAc)2 o Pd2dba3 y un ligando adecuado, tal como BINAP, Xantphos o un ligando de Pd relacionado basado en fosfina.
Esquema 6 Hal = CI, Br, o I Esquema 7 Otra forma de construir el anillo de piridoná es empezar con un aldehido o cetona en la posición C5 de una 4-aminopirimidina sustituida sencilla y llevar a cabo una reacción química de Wittig, Horner-Wadsworth Emmons, Knoevenagel o relacionada, tal como una reacción química de anión enolato para colocar el doble enlace C4-C5 del sistema de piridopirimidinona. Estas reacciones se realizan en condiciones que serán conocidos por un experto en la técnica, usando una base adecuada tal como NaH, NaOEt, LDA, BuLi, HMDS y similares. El cierre de anillo típicamente se produce espontáneamente en las condiciones de reacción cuando la geometría del doble enlace es tal que la pirimidina y el éster están dispuestos en una relación cis en el nuevo doble enlace formado. Si no puede ser necesario calentamiento suave en un disolvente orgánico adecuado a una temperatura inferior a 100°C para promover el cierre de anillo. Cuando la geometría del doble enlace es tal que la pirimidina y el éster están dispuestos en una relación trans en el doble enlace, el cierre de anillo se puede conducir por isomerización del doble enlace, por ejemplo, calentando en DBU a una temperatura entre 100 y 200°C, o por tratamiento con una fuente de radicales tal como yodo y luz UV en condiciones que serán conocidas por un experto en la técnica. El orden de formación del anillo y colocación de la cadena lateral se puede invertir como se muestra en los Esquemas 1 1- 3. Esquema 8 Esquema 9 Esquema 10 Gi y G2 son grupos funcionales atractores de electrones tales como CN, C02 Et, C02Me Esquema 12 Esquema 13 y G2 son grupos funcionales atractores de electrones tales como CN, C02 Et, C02Me Los compuestos de la presente invención se pueden formular y administrar en una amplia variedad de formas de dosificación oral y parenteral, incluyendo administración transdérmica y rectal. Los expertos en la técnica reconocerán que las siguientes formas de dosificación pueden comprender como componente activo, un compuesto de Fórmula I, o una sal o solvato correspondiente farmacéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula I.
Esta invención también comprende una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I junto con un vehículo, diluyente o excipiente para éste farmacéuticamente aceptable. Para preparar composiciones farmacéuticas con los compuestos de la presente invención, los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser un sólido o líquido. Entre las preparaciones de forma sólida se incluyen polvos, comprimidos, pildoras, cápsulas, sellos, supositorios, y gránulos dispensables. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes de sabor, aglutinantes, conservantes, agentes disgregantes del comprimido, o un material de encapsulación. En polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido tal como talco o almidón, que está mezclado con el componente activo finamente dividido. En comprimidos, el componente activo se mezcla con el vehículo que tiene las propiedades aglutinantes necesarias en proporciones adecuadas, y se compacta con la forma y tamaño deseados.
Las formulaciones de esta invención preferiblemente contienen de aproximadamente 5% a aproximadamente 70% o más del compuesto activo. Entre los vehículos adecuados se incluyen carbonato magnésico, estearato magnésico, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao, y similares. Una forma preferida para uso oral son cápsulas, que incluyen la formulación del compuesto activo con material de encapsulación como vehículo que proporciona una cápsula en la que el componente activo con o sin otros vehículos, está rodeado por un vehículo, que así está asociado con él. Igualmente están incluidos los sellos y pastillas. Se pueden usar comprimidos, polvos, cápsulas, pildoras, sellos y pastillas como formas de dosificación sólida adecuadas para administración oral. Para preparar supositorios, primero se funde una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácido graso o manteca de cacao, y el componente activo se dispersa homogéneamente en ésta, por agitación. Después, la mezcla homogéneamente fundida se vierte en moldes de tamaño conveniente, se dejan enfriar, y así solidificar. Las preparaciones de forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones tales como soluciones en agua o agua/propilenglicol. Para inyección parenteral, las preparaciones líquidas se pueden formular en solución, en solución acuosa y de polietilenglicol, solución salina isotónica, glucosa acuosa al 5%, y similares. Las soluciones acuosas adecuadas para uso oral se pueden preparar disolviendo el componente activo en agua y añadiendo colorantes, agentes de sabor, estabilizantes y agentes espesantes adecuados, según convenga. Las suspensiones acuosas para uso oral se pueden preparar dispersando el componente activo finamente dividido en agua y mezclando con un material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, u otros agentes de suspensión conocidos. También se incluyen preparaciones de forma sólida que se pretenden convertir, justo antes de usar, en preparaciones de forma líquida para administración oral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, colorantes, agentes de sabor, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes, y similares. Se pueden usar ceras, polímeros, micropartículas, y similares para preparar formas de dosificación de liberación sostenida. También se pueden usar bombas osmóticas para liberar el compuesto activo uniformemente en un periodo prolongado. Las preparaciones farmacéuticas de la invención preferiblemente están en forma de dosificación unitaria. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades adecuadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades discretas de la preparación, tal como comprimidos envasados, cápsulas y polvos en viales o ampollas. También la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, comprimido, sello, pastilla, o puede ser el número adecuado de cualquiera de estas formas envasadas. La dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I variará de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal diario. Típicamente las dosis de adultos serán aproximadamente de 0,1 mg a aproximadamente 3000 mg diarios. La cantidad de componente activo en una preparación de dosis unitaria se puede variar o ajustar de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 500 mg, preferiblemente de aproximadamente 0,6 mg a 100 mg, de acuerdo con la aplicación particular y la potencia del componente activo. Si conviene, la composición también puede contener otros agentes terapéuticos compatibles. A un sujeto que necesite tratamiento con un compuesto de Fórmula I, se le administra una dosificación de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 500 mg diarios, en una sola dosis o múltiples dosis en un periodo de 24 horas. Dicho tratamiento se puede repetir a intervalos sucesivos durante tanto tiempo como sea necesario. Esta invención proporciona una composición farmacéutica para tratar un trastorno o estado seleccionado del grupo que consta de trastornos proliferativos celulares, tales como cáncer, proliferación de músculo liso vascular asociada con aterosclerosis, estenosis vascular posquirúrgica, reestenosis, y endometriosis; infecciones, incluyendo infecciones víricas tales como virus DNA como herpes y virus RNA como HIV, e infecciones fúngicas; enfermedades autoinmunes tales como psoriasis, inflamación tal como artritis reumatoide, lupus, diabetes de tipo 1 , nefropatía diabética, esclerosis múltiple, y glomerulonefritis, rechazo de trasplante de órganos, incluyendo enfermedad de injerto contra huésped. Los ejemplos presentados a continuación se pretende que ilustren realizaciones particulares de la invención, y no se pretende que limiten el alcance de la memoria descriptiva o de sus reivindicaciones de ninguna forma.
Los expertos en la técnica reconocerán que las materias primas se pueden variar y usar etapas adicionales para producir los compuestos englobados por la presente invención, como se demuestra en los siguientes ejemplos. Los siguientes ejemplos tienen sólo propósitos ilustrativos y no se pretende, ni se deben interpretar, como limitantes de la invención de ninguna forma. Los expertos en la técnica observarán que se pueden hacer variaciones y modificaciones sin apartarse del espíritu o alcance de la Invención. EJEMPLO 1 8-Ciclopentil-2-(pir¡din-2-ilam¡no)-8H-piridor2,3-d1p¡rimidin-7-ona Se combinaron la 8-ciclopentil-2-metanosulfinil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (200 mg, 0,7 mmoles) preparada como en el Ejemplo 107 del documento WO 98/33798 (incorporado aquí como antecedente) y 2-aminopiridina ( 30 mg, 1 ,4 mmoles) en un matraz de fondo redondo de 10 mi. El matraz se purgó con nitrógeno (10 min), y después se calentó en un baño de aceite a 160°C (30 min). Después de enfriar, el residuo naranja se trituró con agua para dar un sólido naranja, que se purificó más por purificación por HPLC de fase inversa. [Vydac C18 TP254 (30 mm x 100 mm,); A: ACN (acetonitrilo) + TFA al 0, 1 % (ácido trifluroacético); B; H2O + TFA al 0,1%; 10%-76% de B en 40 min]. Se aislaron 15 mg de 8-ciclopentil-2-(piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7- ona en forma de un sólido amarillo. P.f.: >250°C, HPLC anal. [Vydac C 18 TP254 (4,6 x 150 mm); A: ACN (acetonitrilo) + TFA al 0,1% (ácido trifluroacético); B; H2O + TFA al 0,1 %; 10%-76% de B en 20 min]: >98% Rt=13,9 min, EJEMPLO 2 Ester terc-butílico del ácido 4-r6-(6-bromo-8-ciclopentil-7-oxo-7.8-dihidro- piridor2,3-d1pirimidin-2-ilamino Diridin-3-ni-D¡Derazina-1-carbox¡lico En una atmósfera de argón seca se combinaron la 6-bromo-8-ciclopentil-2-metanosulfinil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (0,78 g, 2,19 mmoles, preparada como en el Ejemplo 107 del documento WO 98/33798 (incorporado aquí como antecedente)) y éster terc-butílico del ácido 4-(6-amino-piridin-3-il)-piperazina-1-carboxíl¡co (0,67g, 2,4 mmoles) sin disolvente. Se hizo vacio en el matraz y se calentó a 120°C durante 1 hora. La mezcla se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con cloroformo, para dar una espuma amarilla, 0,288 g. La recristalización en acetonitrilo dio el éster terc-butílico del ácido 4-[6-(6-bromo-8-ciclopentil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-piperazina-1-carboxílico (0,266 g, 21 %). EM (APCI); M++1 : Calculado, 570,17, Encontrado, 570,0. EJEMPLO 3 Hidrocloruro de la 6-bromo-8-ciclopentil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d1pirimidin-7-ona Se disolvió éster terc-butílico del ácido 4-[6-(6-bromo-8-ciclopentil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-piperazina-1-carboxílico (0,26 g, 0,46 mmoles) preparado como en el. Ejemplo 2, en cloroformo/metanol 1 :1 (15 mi), al que se añadió éter dietílico (25 mi). La solución se purgó con cloruro de hidrógeno gaseoso anhidro y se tapó durante 18 horas. El sólido blanco resultante se filtró, se lavó con éter dietílico y se secó a vacío a 60°C para dar el hidrocloruro de la 6-bromo-8-ciclopentil-2-(5-piperazin-1 -il-piridin-2- ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona en forma de un sólido amarillo pálido (0,254 g). EM (APCI); M++1 : Calculado 470,12, Encontrado, 470,0. Análisis para C2iH24BrN20.1 ,25H20.2,2HCI: Calculado: C, 44,01 ; H, 5,05; N, 17,11 , Cl (iónico), 13,6 1 ; H20, 3,93. Encontrado: C, 43,74; H, 5,07; N, 16,78; Cl (iónico), 13,73 ; H20, 3,81. EJEMPLO 4 Éster terc-butílico del ácido 4-r6-(8-ciclopentil-6-etil-7-oxo-7.8-dihidro-pir¡dor2.3-dlpirimidin-2-ilannino)-p¡ridin-3-¡ll-Piperazina-1-carboxílico El éster terc-butílico del ácido 4-[6-(8-ciclopentil-6-etil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-piperazina-1-carboxílico se preparó por adición de 8-ciclopentil-6-et¡l-2-metanosulfin¡l-8H-p¡rido[2,3-d]pirimidin-7-ona (0,80 g, 2,62 mmoles) y de éster terc-butílico del ácido 4-(6-amino-piridin-3-il)-piperazina-1-carboxílico (1 ,82 g, 6,55 mmoles) a tolueno (10 mi) seguido de calentamiento a 105°C en 10 horas. La suspensión resultante se filtró, el sólido se lavó con tolueno y se secó a vacío para dar el éster terc-butílico del ácido 4-[6-(8-ciclopentil-6-etil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-piperazina-1 -carboxílico en forma de un sólido (0,204 g). EM (APCI); M++1 ; Calculado 520,3, Encontrado 520,1. EJEMPLO 5 Hidrocloruro de la 8-ciclopentil-6-etil-2-(5-piperazin-1-¡l-pirid¡n-2-ilamino)-8H-pirido[2.3-d1pirimidin-7-ona Se disolvió éster terc-butílico del ácido 4-[6-(8-ciclopentil-6-etil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-píridin-3-il]-piperazina-1-car^ (0,204 g, 0,39 mmoles) preparado como en el Ejemplo 4 en cloroformo/metanol 1 :1 (16 mi) y se purgó con cloruro de hidrógeno gaseoso anhidro. Después de agitar durante 3,5 horas, la adición de éter dietílico (8 mi) dio un precipitado sólido. El sólido se filtró, se lavó con éter dietílico y se secó a vacío dando 0,180 g de hidrocloruro de la 8-ciclopentil-6-etil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirim¡din-7-ona en forma de un sólido amarillo. EM (APCI); M++1 : Calculado, 420,52, Encontrado, 420,2, Análisis para C3 H29N70.1 ,2 H20.2,1 HCI: Calculado: C, 53,36; H, 6,52; N, 18,93, Cl (iónico), 14,38; H20, 4,17. Encontrado: C, 53,25; H, 6,43; N, 18,80; Cl (iónico), 14,36 ; H20, 3,87. EJEMPLO 6 Éster etílico del ácido 2-[5-(4-terc-butoxicarbon¡l-piperazin-1-il)-piridin-2-ilaminol-8-ciclopentil-7-oxo-7,8-dihidro-piridor2,3-dlpirimidina-6-carboxilico Se añadieron el éster etílico del ácido 8-ciclopentil-2-metanosulfinil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (0,936 g, 2,68 mmoles) y el éster terc-butílico del ácido 4-(6-amino-piridin-3-il)-piperazina-1-carboxílico (3,0 g, 10,8 mmoles) a tolueno (5 mi) y se calentaron a 100°C, 1 hora. Se añadió éter dietílico (10 mi) que produjo la precipitación de un sólido. Este sólido se recogió por filtración, se lavó con éter dietílico y se secó a vacío para dar el éster etílico del ácido 2-[5-(4-terc-butoxicarbonil-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-8-ciclopentil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico en forma de un sólido amarillo (0,42 g, 28%). EM (APCI); M++1 Calculado 564,29, Encontrado 564,3. EJEMPLO 7 Hidrocloruro del éster etílico del ácido 8-ciclopentil-7-oxo-2-(5-piperazin- 1-il-piridin-2-¡lamino)-7.8-dihidro-piridor2,3-dlpirimidina-6-carboxilico Se disolvió el éster etílico del ácido 2-[5-(4-terc-butoxicarbonil-piperazin- 1-il)-piridin-2-ilamino]-8-ciclopentil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6- carboxílico (0,40 g, 0,709 mmoles, preparado como en el Ejemplo 6) en una mezcla de cloroformo (15 mi) y etanol (15 mi) y la solución se purgó con cloruro de hidrógeno gaseoso anhidro. Después de 2 horas, la adición de acetato de etilo precipitó un sólido que se filtró, se lavó con éter dietílico y se secó a vacío para dar 0,4 g del hidrocloruro del éster etílico del ácido 8-ciclopentil-7-oxo-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico en forma de un sólido amarillo. EM (APCI); M++1 : Calculado, 464,53, Encontrado, 464,4. Análisis para C24H29N7O3.0,75H2O.2,0HCI: Calculado: C, 52,41 ; H, 5,96; N, 17,83, Cl (iónico), 12,89; H20, 2,46. Encontrado: C, 52,25; H, 5,86; N, 17,85; Cl (iónico), 12,10 ; H20 1 ,52 EJEMPLO 8 Éster terc-butílico del ácido (8-ciclopentil-2-metilsulfanil-7-oxo-7,8-dihidro-pir¡do[2,3-d1pirimidin-6-il)-carbámico A t-butanol anhidro (30 mi) se añadió ácido 8-ciclopentil-2-metilsulfanil-7-0X0-7, 8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (2,48 g, 8,02 mmoles), trietilamina (0,974 g, 9,63 mmoles) y en 5 minutos, difenilfosforilazida (2,65 g, 9,63 mmoles) con agitación. Esta mezcla se calentó a 75°C durante 18 horas. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con acetato de etilo. Los lavados se concentraron hasta un aceite enriquecido en el producto deseado. El aceite se trituró con hexano/éter dietílico y los lavados se filtraron por gel de sílice y célita. El filtrado se concentró a vacío para dar el éster terc-butílico del ácido (8-ciclopentil-2-metilsulfanil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il)- carbámico en forma de un sólido cristalino (1 ,37 g, 45%). EM (APCI): M++1 : Calculado, 377,16, Encontrado 377,2. EJEMPLO 9 Ester terc-butílico del ácido (8-ciclopentil-2-metanosulf¡nil-7-oxo-7.8-d¡hidro-piridor2,3-dlpirimidin-6-il)-carbámico Se añadió el éster terc-butílico del ácido (8-ciclopentil-2-metilsulfanil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-carbámico (1 ,3 g, 3,45 mmoles, preparado de acuerdo con el Ejemplo 8) a diclorometano/metanol 1 :1 (12 mi), seguido de 2-bencenosulfonil-3-fenil-oxaziridina (1 ,08 g, 4,14 mmoles). La mezcla se agitó a 25°C durante 3,5 horas, se evaporó hasta un aceite y se eluyó a través de gel de sílice con cloroformo. Se evaporaron las fracciones que contenían el producto para dar el éster terc-butílico del ácido (8-ciclopentil-2-metanosulfinil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-carbámico en forma de un sólido (1 ,2 g, 89%), EM (APCI; M++1 : Calculado, 393, 15, Encontrado 393,1. EJEMPLO 10 Éster terc-butílico del ácido 4-[6-(6-terc-butoxicarbonilamino-8-ciclopentil-7-oxo-7.8-dihidro-piridof2.3-dlpirim¡d¡n-2-ilamino)-piridin-3-il1-piperazina-1-carboxílico Se combinaron el éster terc-butílico del ácido (8-ciclopentil-2-metanosulfinil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-carbámico (1 ,2 g, 3,06 mi, preparado de acuerdo con el Ejemplo 9) y el éster terc-butílico del ácido 4-(6-amino-pihdin-3-il)-piperazina-1-carboxílico (2,36 g, 8,48 mmoles) en tolueno (4 mi) y se calentaron a 105°C durante 12 horas. La pasta resultante se diluyó con tolueno, se filtró, se lavó con tolueno y se repartió entre éter dietílico y ácido cítrico 1 N. La mezcla se filtró, y el sólido se lavó con agua y éter dietílico. Después el sólido se disolvió en cloroformo, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró, y el filtrado se diluyó con éter dietílico, para dar un precipitado sólido. Este sólido se recogió por filtración y se secó a vacío para dar el éster terc-butílico del ácido 4-[6-(6-terc-butoxicarbonilamino-8-ciclopentil- 7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-namino)-piridin-3-il]^ carboxílico en forma de un sólido (0,311 g, 17%). EM (APCI) M++1 ; Calculado, 607,3, Encontrado, 607,2. EJEMPLO 1 1 Hidrocloruro de la 6-am¡no-8-cicloDentil-2-(5-p¡perazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-p¡ridor2,3-dlpirimidin-7-ona El éster terc-butílico del ácido 4-[6-(6-tert-butoxicarbonilamino-8-ciclopentil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-piperazina-1 -carboxílico (0,31 g, 0,511 mmoles) preparado como en el Ejemplo 10, se añadió a cloroformo/metanol 1 :1 (20 mi) y la mezcla se purgó con cloruro de hidrógeno gaseoso anhidro y después se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con éter dietílico, y se secó a vacío para proporcionar el hidrocloruro de la 6-amino-8-ciclopentil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona en forma de un sólido amarillo (0,202 g, 100%). EM (APCI); M++1. Calculado, 407,48, Encontrado, 407,4, Análisis para C2iH26N8O.1 ,25H2O.2HCI: Calculado: C, 50,46; H, 6,02; N, 22,14, Cl (iónico), 15,98; H2O, 4,58, Encontrado: C, 50,25; H, 6,13; N, 22,32; Cl (iónico), 14,13; H2O, 4,49. EJEMPLO 12 Hidrocloruro de la 6-bromo-8-ciclopentil-2-r5-((S)-1-metil-1-pirrolidin-2-¡0- piridin-2-ilaminol-8H-piridor2,3-dlPirimidin-7-ona A tolueno seco (4 mi) se añadió 5-(1-metil-pirrolidin-2-il)-piridin-2-ilamina (1 ,19 g, 6,7 mmoles, preparada como se describe en el documento WO 01/70730) y 6-bromo-8-ciclopentil-2-metanosulfinil-8H-p¡rido[2,3-d]pirimidin-7-ona (1 ,0 g, 2,81 mmoles), y la mezcla se calentó a 105°C durante 1 hora. La mezcla se enfrió, se filtró, se lavó con tolueno y éter dietílico y se secó hasta un sólido a vacío (0,256 g). El sólido se disolvió en cloroformo (20 mi) y se trató con cloruro de hidrógeno gaseosos anhidro para dar un precipitado gomoso. Se añadió metanol (2 mi) que produjo que el precipitado se disolviera, y la solución se añadió a éter dietílico agitado rápidamente para dar un precipitado blanco. El sólido se recogió por filtración, se lavó con éter dietílico y se secó a vacío para proporcionar el hidrocloruro de la 6-bromo-8-ciclopentil-2-[5-((R)-1-metil-1-pirrolidin-2-il)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (0,30 g, 23%) en forma de un sólido blanco. EM (APCI); M++1 : Calculado, 469,13, Encontrado, 469,1 . Análisis para C22H25BrN6O.0,75 H20.1 ,75HCI: Calculado: C, 48,33; H, 5,20; N, 15,37, Cl (iónico), 11 ,34; H20, 2,47. Encontrado: C, 48,23; H, 5,29; N, 15,21 ; Cl (iónico), 1 1 ,55; H20, 3,81. EJEMPLO 13 6-Bromo-8-ciclohexil-2-(piridin-2-il-amino)-8H-piridor2,3-dlpirimidin-7-ona Se preparó 6-bromo-8-c¡clohexil-2-metanosulfinil-8H-pirido[2,3-d]piridin-7-ona (1 ,04 g, 2,81 mmoles) por el método descrito en el documento WO 98/33798 y se mezcló con 2-aminopiridina (2,5 g, 26,6 mmoles). La mezcla se calentó en ausencia de disolvente añadido, a 92°C durante 4 horas, dando un precipitado sólido. La mezcla se filtró cuando su temperatura estaba entre 24-60°C, y el sólido resultante se lavó con tolueno, y después cloroformo, y se secó a vacío para proporcionar la 6-bromo-8-ciclohexil-2-(piridin-2-il-amino)-8H- pirido[2,3-d]pirimid¡n-7-ona en forma de un sólido amarillo (0,126 g, 17%). EM (APCI); M++1 : Calculado, 401 ,27, Encontrado, 401 ,1. Análisis para Ci8H18BrN50: Calculado: C, 54,01 ; H, 4,53; N, 17,50; Br, 19,96. Encontrado: C, 53,87; H, 4,52; N, 15,21 ; Br, 20,09. EJEMPLO 14 6-Bromo-8-c¡clopentil-2-metil-8H-pir¡dor2,3-dlpirim¡din-7-ona, compuesto con 6-metil-nicotinamida Se combinaron 6-bromo-8-ciclopentil-2-metanosulfinil-8H-pirido[2,3-d]pir¡midin-7-ona (1 ,09 g, 3,06 mmoles) y 6-amino-nicotinamida (2,51 g, 18 mmoles) en tolueno (8 mi) y se calentaron a 00°C durante 18 horas. Después la mezcla se diluyó con dimetilsulfóxido (8 mi) y se calentó a 120°C durante 2 horas. Después la mezcla se vertió en agua (120 mi) con agitación rápida. Se añadió éter dietílico y el sólido resultante se recogió por filtración. Este sólido se lavó con acetato de etilo/tetrahidrofurano caliente 1 :1 , y se secó a vacío para proporcionar la 6-bromo-8-cíclopentil-2-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona en forma de un sólido amarillo (0,233 g, 18%), EM (APCI); M++1 : Calculado, 429,06, Encontrado, 429,1 , Análisis para C 8Hi7BrN602. EJEMPLO 15 6-Bromo-8-ciclopentil-5-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H- piridor2,3-d1pirimidin-7-ona Se combinaron 6-bromo-8-cíclopentil-2-metanosulfinil-5-metil-8H- pirido[2,3-d]pirimidín-7-ona (0,2 g, 0,54 mmoles, preparada de acuerdo con el ejemplo 5 en el documento WO 01/70741) y el éster terc-butílico del ácido 4-(6- amino-piridin-3-il)-piperazína-1-carboxílico (0,6 g, 2,16 mmoles) en tolueno (3 mi) y se calentaron a 1 10°C toda la noche. La reacción se hidrolizó por adición de anhídrido succínico (0,2 g) y se dejó enfriar para dar un sólido. Este sólido se suspendió en CH2CI2 y se filtró para dar un sólido blanco. El filtrado se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y después solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato magnésico anhidro. El producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo 75%:hexanos 25% para proporcionar el éster terc-butílico del ácido 4-[6-(6-bromo-8-ciclopentil-5-metil-7-oxo-7,8-dihidro-pi do[2,3-d]pinmidin-2-ilamino)-pír¡d¡n-3-il]-piperazina-1-carboxílico (0,04 g, 13%). EM (APCI) M++1 : Calculado, 584,19, Encontrado, 584,1. El éster terc-butílico del ácido 4-[6-(6-bromo-8-ciclopentil-5-met¡l-7-oxo-7,8-dihidro-pir¡do[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-pirid¡n-3-il]-pip (0,04 g, 0,07 mmoles) se suspendió en CH2CI2 (10 mi) y se añadió MeOH con el fin de producir una solución (hasta ~6 mi). Se añadió HCI 2 M en éter (10 mi) con agitación. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante un total de 3 días, y después los disolventes se separaron por evaporación a presión reducida. El sólido que quedaba se suspendió en éter y se filtró para dar la 6-bromo-8-ciclopentil-5-metíl-2-(5-piperaz¡n-1 -íl-píridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirímidin-7-ona en forma de un sólido amarillo, que se secó a vacío a 50°C. EM (APCI); M++1 : Calculado, 486,15, Encontrado, 486,1. Análisis para C23H26N7OBr.2,64H2O.2,0HCI: Calculado: C, 43,68; H, 5,55; N, 16,21 , Cl (iónico), 11 ,72. Encontrado: C, 44,08; H, 5,32; N, 15,23, Cl (iónico), 11 ,65. EJEMPLO 16 8-Ciclopentil-6-fluoro-2-metanosulfinil-8H-piridor2.3-dlDÍrimidin-7-ona Se combinaron 8-ciclopentil-6-fluoro-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3- d]pirimidin-7-ona (10,5 g, 37,9 mmoles) y 2-bencenosulfonil-3-fenil-oxaziridina (11 ,8 g, 45,4 mmoles) en diclorometano (120 mi) y se agitaron a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se evaporó hasta un aceite, se cristalizó en acetato de etilo/éter dietílico, se filtró y se secó a vacío para proporcionar la 8-ciclopentil-6-fluoro-2-metanosulfinil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona en forma de un sólido blanco (8,88 g, 79,6%). 1H RMN d (400 MHz, CDCI3) 8,94 (s, 1 H), 7,25 (d, 1 H), 6,06-5,99 (m, 1 H), 2,98 (s, 3H), 2,28-2,21 (m, 2H), 2,18-2,12 (m, 2H), 2,02-1 ,94 (m, 2H), 1 ,74-1 ,67 (m, 2H). EJEMPLO 17 Ester terc-butílico del ácido 4-r6-f8-c¡clopentil-6-fluoro-7-oxo-7.8-dihidro-piridof2.3-dlpirimidin-2-ilamino)-pirid¡n-3-illPiperazina-1-carboxílico Se añadieron 8-ciclopentil-6-fluoro-2-metanosulfinil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (2,0 g, 6,77 mmoles, preparada de acuerdo con el Ejemplo 16) y el éster terc-butílico del ácido 4-(6-am¡no-piridin-3-il)-piperazina-1-carboxílico (6,0 g, 21 mmoles) en tolueno (8 mi) y se calentaron a 98°C durante 18 horas. La mezcla se filtró, se lavó con tolueno y el sólido se suspendió en éter dietílico. La mezcla se filtró y el sólido se disolvió en cloroformo, se lavó con ácido cítrico 1 N, salmuera, y se secó sobre sulfato magnésico anhidro. El producto bruto se trituró con éter dietílico y se secó a vacío para proporcionar el éster terc-butílico del ácido 4-[6-(8-ciclopentil-6-fluoro-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pir¡m¡din-2-ilamino)-piridin-3-il]-piperazina-1-carboxílico en forma de un sólido (0,88 g, 25%). EM (APCI) M++1 : Calculado, 510,3, Encontrado 510,2. EJEMPLO 18 Hidrocloruro de la 8-c¡clopentil-6-fluoro-2-(5-piperazin-1 -il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d1pirimidin-7-ona Se disolvió el éster terc-butílico del ácido 4-[6-(8-ciclopentil-6-fluoro-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]piridin-2-ilamino)-pir¡din-3-il]-piperazin carboxílico (0,195 g, 0,38 mmoles) preparado como en el Ejemplo 17, en cloroformo/metanol 1 :1 (8 mi), se purgó con cloruro de hidrógeno gaseoso anhidro, y se agitó durante 2,5 horas a temperatura ambiente. Se añadió a la mezcla éter dietílico (15 mi) para dar un precipitado que se filtró, se lavó con éter y se secó a vacío para proporcionar el hidrocloruro de la 8-ciclopentil-6-fluoro-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pir¡do[2,3-d]pirimidin-7-ona en forma de un sólido amarillo (0,177 g, 88%). EM (APCI); M++1 : Calculado 410,46, Encontrado, 410,3. Análisis para C2iH24N7O.1 ,0 H2O.2,0HCI: Calculado: C, 50,73; H, 5,75; N, 19,46, Cl (iónico), 13,77; H20, 1 ,41 . Encontrado: C 50,41 ; H, 5,64; N, 19,59; Cl (iónico), 14,16; H20, 3,60. EJEMPLO 19 Éster terc-butílico del ácido 4-[6-(8-ciclopentil-6-metil-7-oxo-7,8-dihidro-piridof2,3-d1pir¡midin-2-ilamino)-piridin-3-il1-piperazina-1 -carboxílico Se añadió 8-ciclopentil-6-metil-2-metanosulfinil-8H-p¡rido[2,3-d]pirimidin-7-ona (1 ,0 g, 3,43 mmoles) al éster terc-butílico del ácido 4-(6-amino-piridin-3-il)-piperazina-1 -carboxílico (1 ,91 g, 6,86 mmoles) en tolueno (5 mi). La mezcla se calentó a 100°C durante 18 horas, y después se trató con éter dietílico para producir un precipitado. Este precipitado se recogió por filtración y después se secó a vacío para proporcionar el éster terc-butílico del ácido 4-[6-(8-ciclopentil-6-metil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-piperazina- 1 -carboxílico en forma de un sólido amarillo (0,411 g). EM (APCI) M++1 Calculado, 506,28, Encontrado 506,2. EJEMPLO 20 Hidrocloruro de la 8-ciclopentil-6-metil-2-(5-piDerazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pihdor2,3-dlpirimidin-7-ona Se disolvió el éster terc-butílico del ácido 4-[6-(8-ciclopentil-6-metil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilam carboxílico (0,41 1 g, 0,813 mmoles), preparado como en el Ejemplo 19, en una mezcla de metanol/cloroformo 1 :1 , se purgó con cloruro de hidrógeno gaseosos anhidro, se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, y precipitó un sólido por adición de éter dietílico. La suspensión se filtró y el residuo se secó a vacío para dar el hidrocloruro de la 8-ciclopentil-6-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pir¡midin-7-ona en forma de un sólido amarillo (0,393 g). (APCI); M++1 : Calculado, 406,50, Encontrado, 406,2. Análisis para C22H27 70.2,85 H20.2,2HCI: Calculado: C, 49,20; H, 6,55; N, 18,26, Cl (iónico), 14,52; H20 9,56. Encontrado: C, 49,43; H, 6,32; N, 17,87; Cl (iónico), 14,38 ; H20, 7,35 EJEMPLO 21 Éster terc-butílico del ácido 4-f6-(8-ciclopentil-6-isobutoxi-7-oxo-7,8-d¡hidro-p¡ridof2,3-dlpirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il1-piperazina-1 -carboxílico Se lavó hidruro sódico en aceite al 60% (0,182 g, 4,4 mmoles) con hexano, y se añadió a 2-metil-1 -propanol (10 mi). Esta mezcla efervesció y formó una solución. A esta solución se añadió el éster terc-butílico del ácido 4-[6-(8-ciclopentil-6-fluoro-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-piperazina-1 -carboxílico (0,225 g, 0,44 mmoles, preparado como en el Ejemplo 17), y la mezcla se calentó a 95°C durante 72 horas. Los disolvente se evaporaron, y el residuo se disolvió en éter dietílico y después se filtró. El filtrado se evaporó para proporcionar el éster terc-butílico del ácido 4-[6-(8- ciclopentil-6-isobutoxi-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamin 3-il]-piperazina-1-carboxíl¡co en forma de un sólido cristalino (0,092 g, 37%). EM (APCI) M++1 : Calculado, 564,3, Encontrado 564,3. EJEMPLO 22 Hidrocloruro de la 8-ciclopentil-6-isobutoxi-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-piridor2,3-d1pirimidin-7-ona Se disolvió el éster terc-butílico del ácido 4-[6-(8-ciclopentil-6-isobutoxi-7-0X0-7, 8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-piperazina-1 -carboxílico (0,067 g, 0,1 19 mmoles) en cloroformo (5 mi), y se enfrió a 0°C. Esta solución se purgó con cloruro de hidrógeno gaseosos anhidro y se tapó durante 3 horas. Se añadió éter dietílico a la mezcla, para dar un precipitado que se filtró y se secó a vacío para proporcionar el hidrocloruro de la 8-ciclopentil-6-isobutoxi-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona en forma de un sólido (0,056 g). EM (APCI); M++1 : Calculado, 464,5, Encontrado, 464,3. Análisis para C25H33N7O2.1 ,0H2O.2,0HCI: Calculado: C, 54,15; H, 6,72; N, 17,68, Cl (iónico), 12,78; H20, 3,25. Encontrado: C, 54,18; H, 6,98; N, 17,5 1 ; Cl (iónico), 12,15, H20, 2,60. EJEMPLO 23 Éster terc-butílico del ácido 4-r6-(6-bencil-8-ciclopentil-7-oxo-7.8-dihidro-piridof2,3-dlpirimidin-2-ilamino)-piridin-3-ill-PÍPerazina-1-carboxílico Se calentaron 6-bencil-8-ciclopentil-2-metanosulfinil-8H-pirido[2,3- d]pirimidin-7-ona (0,64 g, 1 ,74 mmoles) y el éster terc-butílico del ácido 4-(6- amino-piridin-3-il)-piperazina-1-carboxílico (0,87 g, 2,96 mmoles) en tolueno (10 mi) a 95°C durante 28 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar, y después se cromatografió en gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo en hexano de 20 a 50%. Las fracciones que contenían producto se evaporaron y el residuo se trituró con acetonitrilo para dar un sólido. Este sólido se recogió por filtración y se secó a vacío para proporcionar el éster terc-butílico del ácido 4-[6-(6-bencil-8-ciclopentil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-piperazina-1-carboxíl¡co (0,201 g, 19,8%). EM (APCI) M++1 : Calculado, 582,31 , Encontrado, 582,3. EJEMPLO 24 Hidrocloruro de la 6-bencil-8-ciclopentil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-piridof2,3-d1pirimidin-7-ona El éster terc-butílico del ácido 4-[6-(6-bencil-8-ciclopentil-7-oxo-7,8-dihidro-pi do[2,3-d]pirimidin-2-ilam (0,21 g, 0,36 mmoles) preparado como en el Ejemplo 23, se disolvió en cloroformo.metanol 1 :1 (15 mi), se purgó con cloruro de hidrógeno gaseosos anhidro, y se tapó durante 3 horas. La mezcla se vertió en éter dietílico (50 mi) para dar un precipitado que se filtró y se secó a vacío para proporcionar el hidrocloruro de la 6-benc¡l-8-c¡clopentil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-lamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (0,162 g). Análisis para C2eH3i N72. I5H20.1 l5HCI: Calculado C, 57,26; H, 6,09; N, 16,69, Cl (iónico), 9,05; H2O.4,60. Encontrado: C, 57,95; H, 6,23; N, 16,80; Cl (iónico), 9,87; H20, 4,59. EJEMPLO 25 6-Bromometil-8-ciclopentil-2-met¡lsulfanil-8H-pirido[2.3-dlpirimidin-7-ona La 8-ciclopentil-6-metil-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (3,5 g, 12,7 mmoles) y N-bromosuccinimida (2,6 g, 14,6 mmoles) en tetracloruro de carbono (Í00 mi) se irradiaron con luz ultravioleta dejando que la temperatura alcanzara 45°C en 3 horas. La mezcla se filtró, se lavó con solución diluida de sulfito sódico, después salmuera, y se secó sobre sulfato magnésico anhidro. El producto bruto se cromatografió en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano 1 :1 para proporcionar la 6-bromometil-8-ciclopentil-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona en forma de un sólido cristalino (1 ,46 g, 32% de rendimiento), p.f. 103-105°C. EJEMPLO 26 Ester de ácido acético y 8-ciclopentil-2-metilsulfanil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d1pirimidin-6-ilmetilo La 6-bromometil-8-ciclopentil-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (1 ,33 g, 3,75 mmoles), preparada como en el Ejemplo 25, y acetato de plata (1 ,03 g, 6,2 mmoles) se añadieron a ácido acético glacial (10 mi) y se calentaron a 1 10°C durante 5 horas. Después los disolventes se evaporaron a presión reducida, y el residuo resultante se suspendió en acetato de etilo y se filtró. El sólido obtenido se recristalizo en acetato de etilo para proporcionar el éster de ácido acético y 8-ciclopentil-2-metilsulfanil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-ilmetilo en forma de un sólido (0,89 g, 71 %). EM (APCI) M++1 ; Calculado 334,11 , Encontrado 334,2, EJEMPLO 27 Éster de ácido acético y 8-ciclopentil-2-metanosulfinil-7-oxo-7,8-dihidro-piridof213-dlpirimidin-6-ilmetilo El éster de ácido acético y 8-ciclopentil-2-metilsulfanil-7-oxo-7,8-dihidro- pirido[2,3-d]pirimidin-6-ilmetilo (0,85 g, 2,55 mmoles), preparado como en el Ejemplo 26, y 2-bencenosulfonil-3-fenil-oxaziridina (0,8 g, 3,06 mmoles) se mezclaron en diclorometano (20 mi) y se agitaron a temperatura ambiente durante 5 horas. A esta mezcla se añadió éter etílico para dar un precipitado sólido que se filtró y se secó a vacío para proporcionar el éster de ácido acético y 8-ciclopentil-2-metanosulfinil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-ilmetilo en forma de un sólido (0,81 g, 91 %). EM (APCI) M++1 ; Calculado 350,41 , Encontrado 350,2. EJEMPLO 28 Éster terc-butílico del ácido 4-r6-(6-acetoximetil-8-ciclopentil-7-oxo-7,8-dihidro-piridor2,3-dlpirimidin-2-ilam El éster de ácido acético y 8-ciclopentil-2-metanosulfinil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]p¡rimidin-6-ilmetilo (0,80 g, 2,29 mmoles), preparado como en el Ejemplo 27, y el éster terc-butílico del ácido 4-(6-amino-piridin-3-¡l)-piperazina-1-carboxílico (1 ,17 g, 4,20 mmoles) se añadieron a tolueno (8 mi) y se calentaron a 96°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar, después se filtró y el residuo se lavó con tolueno. El sólido resultante se secó a vacío, y después se recristalizó en cloroformo/éter dietílico para proporcionar el éster terc-butílico del ácido 4-[6-(6-acetoximetil-8-ciclopentil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-piperazina-1-carboxílico en forma de un sólido (0,213 g, 16,5%). EM (APCI) M++1 : Calculado, 564,2, Encontrado, 564,3. EJEMPLO 29 Hidrocloruro de la 8-ciclopentil-6-hidroximetil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d1pirimidin-7-ona El éster terc-butílico del ácido 4-[6-(6-acetoximetil-8-ciclopentil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]p¡rimidin-2-¡lam¡no)-piridin-3-il]-piperazina-1-carboxílico (0,21 g 0,36 mmoles), preparado como en el Ejemplo 28, se disolvió en cloroformo: metanol 1 :1 (8 mi), y la solución se purgó con cloruro de hidrógeno gaseoso anhidro y después se dejó agitar durante 3 horas a temperatura ambiente. Esta mezcla se añadió a éter etílico (50 mi) para dar un sólido que se recogió por filtración, se lavó con éter dietílico, y después se secó a vacio para proporcionar el hidrocloruro de la 8-ciclopentil-6-hidroximetil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pir¡do[2,3-d]pirimidin-7-ona en forma de un sólido (0,17 g, 93%). EM (APCI); M++1 : Calculado, 422,5, Encontrado, 422,2. Análisis para C22H27N7O2.1 ,0H2O.2,0HCI: Calculado: C, 51 ,56; H, 6,10; N, 19,13, Cl (iónico), 13,84; H20, 3,51. Encontrado: C, 51 ,13; H, 5,95; N, 19,05; Cl (iónico), 13,70; H20, 0,67. EJEMPLO 30 Ester etílico del ácido 2-[5-(4-terc-butoxicarbonil-piperazin-1 -il)-piridin-2-ilamino1-8-ciclopentil-5-metil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-dlpirimidina-6-carboxílico Una mezcla de 6-bromo-8-ciclopentil-5-metil-2-metilsúlfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (442 mg, 1 ,25 mmoles, preparada de acuerdo con el Ejemplo 9 en el documento WO 01/70741), Pd(OAc)2 (312 mg, 1 ,4 mmoles), bis(difenilfosfínico)propano (400 mg, 0,97 mmoles) y N,N-düsopropiletilamina (1 ,1 g, 8,87 mmoles) en EtOH (20 mi) se agitó a -42 kg/cm2 de CO, y se calentó a 100°C durante 16 horas. La solución así obtenida se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar un aceite naranja, que se purificó por cromatografía (acetato de etilo/hexano al 20%) para dar el éster etílico del ácido 8-ciclopentil-5-metil-2-metilsulfanil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3- d]pirimidina-6-carboxílico en forma de un aceite (138 mg, 36% de rendimiento). M++1 : Calculado, 348,4, Encontrado, 348,2.
El éster etílico del ácido 8-ciclopentil-5-metil-2-metilsulfanil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (138 mg, 0,40 mmoles) se disolvió en CH2CI2 (6 mi) y se añadió 2-bencenosulfonil-3-fenil-oxaziridina (155 mg, 0,6 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, y después el disolvente se separó a presión reducida, y el residuo que quedaba se purificó por TLC preparativa (acetato de etilo/hexano al 50%). La reacción, que contenía producto, más polar, se extrajo con CH2CI2 y el disolvente se evaporó para proporcionar el éster etílico del ácido 8-ciclopentil-2-metanosulfinil-5-metil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico en forma de un sólido blanco (110 mg, 75,7%). M++1 : Calculado 364,4, Encontrado 364,2. Una solución del éster etílico del ácido 8-ciclopentil-2-metanosulfinil-5-metil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (1 10 mg, 0,30 mmoles) y éster terc-butílico del ácido 4-(6-amino-piridin-3-il)-piperazina-1 -carboxílico (310 mg, 1 ,1 mmoles) en tolueno se calentó a 100°C durante 10 horas, y después se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió éter dietílico a la mezcla de reacción, y el producto precipitó. Este precipitado se recogió por filtración y se secó para proporcionar el éster etílico del ácido 2-[5-(4-terc-butoxicarbonil-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-8-ciclopentil-5-metil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (50 mg, 29%). M++1 : Calculado, 578,3, Encontrado 578,4. EJEMPLO 31 Hidrocloruro del éster etílico del ácido 8-ciclopentil-5-met¡l-7-oxo-2-(5- piperazin-1-il-pirid¡n-2-ilamino)-7,8-dihidro-pirido[2,3-dlpirimidina-6-carbox Se burbujeó HCI gaseoso anhidro por una solución de éster etílico del ácido 2-[5-(4-terc-butoxicarbonil-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-8-ciclopentil-5-metil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (50 mg, 0,086 mmoles, preparado como en el Ejemplo 30) en CH2CI2/EtOH a temperatura ambiente, y la reacción se agitó durante 24 h. Se añadió éter dietílico a la mezcla de reacción, y precipitó un sólido que se aisló y secó para dar el hidrocloruro del éster etílico del ácido 8-ciclopentil-5-metil-7-oxo-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-7,8-dihidro-pir¡do[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico en forma de un sólido amarillo (12 mg, 29%). P.f. 216~218°C. M++1 : Calculado 478,6, Encontrado 478,1. HPLC, tiempo de retención: 5,77 min. EJEMPLO 32 Éster terc-butílico del ácido 4-r6-(6-acetil-8-ticlopentil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d1pirimidin-2-ilam¡no)-piridin-3-¡H-piperaz¡na-1-carboxílico: Se añadió tributil(1-etoxivinil)estaño (0,39 mi, 1 ,15 mmoles) a una mezcla del éster terc-butílico del ácido 4-[6-(6-bromo-8-ciclopentil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-p (440 mg, 0,77 mmoles), preparado como en el Ejemplo 2, y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (88 mg, 0,077 mmoles) en tolueno (5 mi). La mezcla de reacción se calentó a 110°C durante 1 hora, y después se enfrió a temperatura ambiente. El sólido así formado se recogió por filtración y se lavó con tolueno, y después se secó para dar el éster terc-butílico del ácido 4-[6-(6-acetil-8-ciclopentil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-pirid piperazina-1 -carboxílico: M++1 : Calculado, 534,6, Encontrado 534,2. EJEMPLO 33 Hidrocloruro de la 6-acetil-8-ciclopentil-2-(5-Diperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-piridor2,3-dlpirimidin-7-ona Se burbujeó HCI gaseoso anhidro por una solución del éster terc-butílico del ácido 4-[6-(6-acetil-8-ciclopentil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-piperazina-1-carboxílico (398 mg, 0,74 mmoles, preparado como en el Ejemplo 32), en MeOH/CH2CI2 (10 ml/10 mi) a temperatura ambiente durante ~5 min. La mezcla de reacción se agitó toda la noche y después el disolvente se separó a presión reducida. El sólido que quedaba se trituró con acetato de etilo caliente y se secó para proporcionar el hidrocloruro de la 6-acetil-8-ciclopentil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (329 mg, 76%). P.f. > 300°C. Análisis calculado para C23H27N7O2A25HCI: C, 46,94; H, 5,35; N, 16,66, Encontrado: C, 46,77; H, 5,33; N, 16,30. M++1 : Calculado: 434,2, Encontrado 434,2. EJEMPLO 34 Éster terc-butílico del ácido 4-[6-(6-bromo-8-ciclopentil-5-metil-7-oxo-7,8-d¡hidro-pir¡dof2,3-d1pirimidin-2-¡lamino)-pirid¡n-3-ill-piperazina-1-carboxílico Se calienta una suspensión de 6-bromo-8-c¡clopentil-2-metanosulfinil-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (10,00 g, 0,027 moles, preparada como en el Ejemplo 6 del documento WO 01/707041 que se incorpora aquí como antecedente) y 10,37 g (0,0373 moles) del éster terc-butílico del ácido 4-(6-amino-piridin-3-il)-piperazina-1-carboxílico en tolueno (100 mi) en atmósfera de nitrógeno, en un baño de aceite, durante 7 horas. La cromatografía de capa fina (Si02, MeOH/DCM al 10%) indicaba que quedaban ambas materias primas. La suspensión se calentó a reflujo durante 18 horas adicionales. La suspensión resultante se enfrió a temperatura ambiente, y se filtró para dar el éster terc-butílico del ácido 4-[6-(6-bromo-8-ciclopentil-5-metil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pinm¡din-2-ilamino)-piridin-3-il]-piper^ (5,93 g, 38%). P.f. >250°C. EM (APCI); M++1 : Calculado, 584,2, Encontrado, 584,2. EJEMPLO 35 Éster terc-butílico del ácido 4-{6-r8-ciclopentil-6-n-etoxi-vinin-5-metil-7-oxo-7,8-dihidro-piridor2.3-d1pirimidin-2-ilamino1-p¡ridin-3-ilVpiperaz¡na-1-carboxílico Una suspensión del éster terc-butílico del ácido 4-[6-(6-bromo-8-ciclopentil-5-metil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-pirid piperazina-1-carboxílico (5,93 g, 0,010 moles, preparada como en el Ejemplo 34), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (1 ,40 g, 0,00121 moles), y tributil(1-etoxivinil)estaño (5,32 mi, 0,0157 moles) en tolueno (30 mi), se calentó a reflujo durante 3,5 horas. La mezcla se enfrió y se filtró para dar un sólido. La purificación del sólido por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo/hexano al 5-66% en 15 minutos dio el éster terc-butílico del ácido 4-{6-[8-ciclopentil-6-(1-etoxi-vinil)-5-metil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-piridin-3-il}-piperazina-1-carboxílico en forma de una espuma amarilla (4,50 g, 78%). EM (APCI) M++1 ; Calculado 576,2, Encontrado, 576,3. EJEMPLO 36 Hidrocloruro de la 6-acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-piridof2,3-d]pirimidin-7-ona Se burbujeó cloruro de hidrógeno gaseoso en una solución enfriada con baño de hielo del éster terc-butílico del ácido 4-{6-[8-ciclopentil-6-(1-etoxi-vinil)- 5-metil-7-oxo-7,8-d¡h¡dro-pir¡do[2,3-d]p¡rimid¡n-2-ilamino]-p¡ridi 1- carboxílico (4,50 g, 0,00783 moles, preparado como en el Ejemplo 35) en DCM (100 mi). La suspensión resultante se tapó y se agitó a temperatura ambiente toda la noche, y después se diluyó con éter dietílico (200 mi). El sólido se recogió por filtración, se lavó con éter dietílico, y se secó para dar la sal de hidrocloruro de la 6-acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin- 2- ilamino)-8H-pir¡do[2,3-d]pirimidin-7-ona en forma de un sólido amarillo (4,01 g, 92%). P.f. 200°C. HPLC, C18 de fase inversa, gradiente 10-95% de TFA/CH3CN al 0,1% en TFA/H20 al 0,1% durante 22 minutos: 99,0% en 11 ,04 minutos. EM (APCI); M++1 : Calculado, 448,2, Encontrado, 448,3. Análisis calculado para C24H29N702.2,4H20.1 ,85HCI: C, 51 ,64; H, 6,44; N, 17,56, Cl (total), 11 ,75. Encontrado: C, 51 ,31 ; H, 6,41 ; N, 17,20; Cl (total), 12,11. EJEMPLO 37 6-Bromo-8-ciclopentil-5-met¡l-2-(piridin-2-ilamino)-8H-p¡rido[2,3-dlpirimidin-7-ona Una mezcla de 6-bromo-8-ciclopentil-2-metanosulfinil-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (370 mg, 1 mmol, preparada como en el Ejemplo 6 del documento WO 01/707041 que se incorpora aquí como antecedente) y 2-aminopiridina (140 mg, 1 ,5 mmoles) en tolueno (5 mi) se calentó a 1 10°C durante 18 horas, y después se enfrió a temperatura ambiente. El sólido formado se recogió por filtración y se lavó con tolueno, después con acetona, y se secó a vacío para dar la 6-bromo-8-ciclopentil-5-metil-2-(piridin-2-ilamino)- 8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona en forma de un sólido de color beige (22 mg, 30%). P.f. 267~268°C. Análisis calculado para Ci8H18BrN5O.0,33H2O: C, 53,22; H, 4,63; N, 17,24. Encontrado: C, 52,88; H, 4,38; N, 17,04 EJEMPLO 38 6-Bromo-8-ciclopentil-2-(piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-dlpirim Se hicieron reaccionar 6-bromo-8-ciclopentil-2-metanosulfinil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona y 2-aminopiridina de acuerdo con el procedimiento señalado en el Ejemplo 37, para proporcionar la 6-bromo-8-ciclopentil-2-(piridin-2-ilamino)-8H-pir¡do[2,3-d]pirimidin-7-ona con 37% de rendimiento. P.f.: 273~275°C. Análisis calculado para C17H16BrN5O.0,1 H2O; C, 52,62; H, 4,21 ; N, 18,05, Encontrado: C, 52,23; H, 4,10; N, 17,91. M++1 : Calculado: 386,05, Encontrado 385,9. EJEMPLO 39 Ester etílico del ácido 8-ciclopentil-2-metilsulfanil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-dnpirimidina-6-carboxilico Al éster etílico del ácido 4-ciclopentilamino-2-metilsulfanil-pirimidina-5-carboxílico (92 g, 8 mmoles) en THF (80 mi) a -20°C en atmósfera de nitrógeno, se añadió piridina (2,6 mi, 32 mmoles) seguido de TiCI4 (1 ,75 mL, 16 mmoles) en CH2CI2 (20 mi). El baño frió se quitó, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se hidrolizó con agua (10 mi), después se diluyó con éter y se lavó tres veces con solución acuosa saturada de cloruro amónico, y después una vez con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro. La separación del agente de secado y evaporación del disolvente dio un aceite amarillo que se usó sin purificación adicional. Este aceite se disolvió en DMF seca (150 mi) y se trató con 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (119 µ?, 0,8 mmoles). La solución resultante se calentó a 80°C durante 1 h, y después se dejó enfriar a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. Esta mezcla se lavó con agua y después con solución acuosa saturada de cloruro amónico (3 veces), y después con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro, después se filtró y los disolventes se separaron a vacío para proporcionar un aceite marrón que cristalizó para dar un sólido amarillo al reposar a temperatura ambiente. Este sólido se recogió por filtración y se aclaró con acetato de etilo y después se secó a vacío. El filtrado se concentró y se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo en hexanos al 20-50%, para dar producto adicional en forma de un sólido después de separar los disolventes. Los dos sólidos se combinaron para proporcionar el producto deseado, el éster etílico del ácido 8-c¡clopentil-2-metilsulfanil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (1 ,2 g,), 42% en las dos etapas. 1H RMN d (400 MHz, CDCI3) 8,64 (s, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 5,90-5,99 (m, 1H), 4,37 (c, J = 1 ,8 Hz, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,27-2,35 (m, 2H), 2,02-2,10 (m, 2H), 1 ,81-1 ,89 (m, 2H), 1 ,63-1 ,70 (m, 2H), 1 ,37 (t, J = 7 Hz, 3H). EJEMPLO 40 Éster etílico del ácido 8-ciclopentil-2-metanosulfinil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2.3-d1pirimidina-6-carboxílico Se disolvió el éster etílico del ácido 8-ciclopentil-2-metilsulfanil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (1 ,2 g, 3,6 mmoles) en CH2CI2 (20 mi) y se trató con 2-bencenosulfonil-3-fenil-oxaziridina (1 ,13 g, 4,32 mmoles) a temperatura ambiente, y se agitó durante 1 día. Después de concentrar a presión reducida, la mezcla de reacción bruta se cromatografió en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo, para dar el éster etílico del ácido 8- ciclopent¡l-2-metanosulfinil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6- carboxílico en forma de un sólido blanco (0,85 g, 68%). EM (APCI); M++1 : Calculado, 350,1 , Encontrado 350,0. EJEMPLO 41 Ester terc-butílico del ácido 4-(6-nitro-pirídin-3-il)-p¡perazina-1 -carboxílico Se mezclaron 5-bromo-2-nitropiridina (203 g, 1 ,365 moles), yoduro de tetra-n-butil-amonio (25,2 g, 0,068 moles), piperazina (152,8 g, 1 ,774 moles) y carbonato potásico (207,44 g, 1 ,50 moles) en DMSO (2,6 litros). La mezcla de reacción se calentó a 80°C y la reacción exotérmica llegó a 100°C. La mezcla se dejó enfriar otra vez a 80°C y se mantuvo a esta temperatura toda la noche. Después de dejar enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua (7 litros) y el sólido resultante se recogió por filtración. Este sólido se trituró dos veces con diclorometano (1 litro cada vez). Las aguas madres acuosas se extrajeron con cloroformo (4 x 2 litros) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 litros) y después salmuera (2 litros). Se volvieron a extraer las aguas madres con cloroformo (3 x 2 litros) y después se lavaron con salmuera (1 ,5 litros). Los extractos orgánicos combinados se concentraron para proporcionar un sólido naranja (490,46 g), que se usó sin purificación adicional. Este sólido se disolvió en THF (2 litros) y agua (500 mi), y se añadió bicarbonato sódico (119,22 g, 1 ,419 moles), seguido de dicarbonato de di-terc-butilo (262 g, 1 ,2 moles) en porciones en 2,5 horas, de forma que la temperatura no subiera por encima de 26°C. Después de 3 horas se separaron las materias volátiles a presión reducida, y el residuo se diluyó con agua (1 litro) y se extrajo con diclorometano (3 x 1 litro). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con agua (1 litro). Después esta agua se volvió a extraer con más diclorometano (300 mi). Los extractos orgánicos se combinaron y se secaron con sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron para dar un sólido marrón. Este material se calentó en 2,0 litros de acetato de etilo a 60°C. Mientras estaba a 60°C, los productos sólidos se separaron por filtración para dar el producto, éster terc-butílico del ácido 4-(6-n¡tro-piridin-3-il)-piperazina-1 -carboxílico en forma de un sólido naranja (190,93 g, 62%). EJEMPLO 42 Éster terc-butílico del ácido 4-(6-amino-piridin-3-il)-piperazina-1 -carboxilico El éster terc-butílico del ácido 4-(6-nitro-pirídin-3-il)-piperazina-1-carboxílico (83 g, 0,269 moles) en metanol (1 ,3 litros) más níquel Raney (15 g, suspensión en agua al 50%) se pusieron en un agitador Parr y se hidrógeno a 3,5 kg/cm2 de hidrógeno durante 5 h. La mezcla de reacción se filtró por una almohadilla de celita y se concentró hasta un sólido marrón. Este material se trituró con éter dietílico (120 mi) durante 4 h. Se añadió heptano y la mezcla se enfrió a 0°C durante 45 min. El sólido se recogió por filtración y se secó para dar el producto, el éster terc-butílico del ácido 4-(6-amino-piridin-3-il)-piperazina-1 -carboxílico en forma de un sólido tostado (62,46 g, 83%). P.f. 130- 132°C. EM (ESI); M++1 : Calculado, 279,2, Encontrado 279. Análisis calculado para C14H22N4O3: C, 60,41 ; H, 7,97; N, 20,13. Encontrado; C, 60,45; H, 7,60; N, 19,87. EJEMPLO 43 6-Bromo-8-ciclohexil-2-metanosulfin¡l-8H-piridoí2.3-d1pirimidin-7-ona Se disolvió la 8-ciclohexil-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (4 g, 14,5 mmoles) en dimetilformamida (100 mi), y a esta solución se añadió N-bromosuccinimida (3,9 g, 21 ,8 mmoles) y peróxido de benzoilo (0,53 g, 2,2 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días, después se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con agua y después dos veces con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y evaporó para dar la 6-bromo-8-ciclohexil-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona en forma de un sólido de color crema (8 g). Este producto intermedio bruto se volvió a disolver en CH2CI2 y se trató con 2-bencenosulfonil-3-fenil-oxaziridina (3,78 g, 14,5 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche, después se concentró a presión reducida y se cromatografió en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo. Se obtuvo la 6-bromo-8-ciclohexil-2-metanosulfinil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona en forma de un sólido incoloro (3,72 g, 67%). 1H RMN: d (400 MHz, CDCI3) 8,90 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 5,41 (s ancho, 1 H), 2,96 (s, 3H), 2,58-1 ,70 (m, 2H), 1 ,87 (d ancho, J = 13 Hz, 2H), 1 ,31-1 ,47 (m, 2H), 1 ,28 (t, J = 3 Hz, 2H). ¡ EJEMPLO 44 6-Bromo-8-ciclopentil-2-metanosulfinil-éH-pirido[2,3-dlpirimidin-7-ona Se suspendió 8-ciclopentil-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (5 g, 19 mmoles) en dimetilformamida (80 mi) y se trató con N-bromosuccinimida (5,1 g, 28,7 mmoles) y peróxido de benzoilo (0,7 g, 2,87 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 horas, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera, y después la capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico.' Después de filtrar y separar el disolvente, el producto bruto se cromatografió en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo 20%:hexanos 80% para dar la 6-bromo-8-ciclopentil-2-metanosulfinil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona en forma de un sólido blanco esponjoso (4,2 g, 65%). H RMN: d (400 MHz, CDCI3) 8,56 (s, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 5,97-6,05 (m, 1 H), 2,59 (s, 3H), 2,22-2,29 (m, 2H), 2,06-2,07 (m, 2H), 1 ,86-1 ,88 (m, 2H), 1 ,64-1 ,68 (m, 2H). EJEMPLO 45 8-Ciclopentil-6-vodo-5-metil-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-dlpirimidin-7-ona Se combinaron el sulfuro, 8-ciclopentil-5-metil-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimid¡n-7-ona (7,03 g, 25,51 inmoles) y yodo (7, 12 g, 28,06 mmoles) en diclorometano seco (120 mi). La mezcla se protegió de la luz y se agitó a temperatura ambiente durante 27 minutos. Se añadió bis(trifluoroacetoxi)yodobenceno (13,16 g, 30,61 mmoles) en una sola porción, y la mezcla de reacción se calentó a 37°C durante 2 h, y después se enfrió a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió solución acuosa de tiosulfato sódico al 50% (peso/volumen) ( 14 mi), y las dos fases se agitaron durante 30 í minutos y después se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (50 mi) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa de tiosulfato sódico al 50% (peso/volumen) (50 mi), y agua (4 x 130 mi). La fase orgánica se secó, se filtró, y se concentró a vacio para dar el producto bruto que se purificó por cromatografía (heptano/diclorometano al 15%) para dar la 8-ciclopentil-6-yodo-5-metil-2-metilsulfanil-8HTpirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (5,94 g, 58%) en forma de un sólido blanco. ÉM (ESI); M++1 : Calculado, 401 , Encontrado 401. 1H RMN d (300 MHz, CDCI3) 8,91 (s, 1 H), 6,12-6,00 (m, 1 H), 2,70 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,30-2,24 (m, 2H), 2,15-2,08 (m, 2H), 1 ,93-1 ,81 (m, 2H), 1 ,75-1 ,57 (m, 2H).
EJEMPLO 46 8-Ciclopentil-6-vodo-2-metanosu^ ona Se combinaron 8-ciclopentil-6-yodo-5-rhetil-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (1 ,51 g, 3,76 mmoles) y 2-bencenosulfonil-3-feniloxaziridina (0,98 g, 3,76 mmoles) en diclorometano (14 ml), y se agitaron a temperatura ambiente hasta que no quedó materia prima. Él disolvente se separó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía (gradiente de acetato de etilo en heptano al 50% a acetato de etilo al 100%) para proporcionar la 8-ciclopentil- ? 6-yodo-2-metanosulfinil-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (1 ,16 g, 74%) en forma de un sólido blanco EM (ESI); M++1 : Calculado, 418, Encontrado 418. H RMN d (300 MHz, CDCI3) 9,13 (s, 1 H), 6,14-6,02 (m, 1 H), 2,98 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,27-2,06 (m, 4H), 2,00-1 ,87 (m, 2H), 1 ,72-1 ,63 (m, 2H). EJEMPLO 47 6-Bromo-8-ciclopentil-2-metanosulfinil-8H-pirido[2,3-dlp¡r¡midin-7-ona Preparada a partir de 6-bromo-8-ciclopentil-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona siguiendo el procedimiento' descrito para la 8-ciclopentil-6-yodo-2-metanosulfinil-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona. EM (APCI) Calculado para Ci3H14BrN3O2S: 357, 355,0. Encontrado: 358 (M+1), 356. 1H RMN d (400 MHz, DMSO-d6) 9,14 (s, 1 H), 8,63 (s, 1 H), 5,91-5,86 (m, 1 H), 2,89 (s, 3H), 2,15 (s ancho, 2H), 2,04 (s ancho, 2H), 1 ,87-1 ,79 (m, 2H), 1 ,61-1 ,58 (m, 2H). EJEMPLO 48 6-Bromo-8-ciclopentil-2-metanosuffi^ ona Preparado a partir de 6-bromo-8-ciclopentil-5-metil-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona siguiendo el procedimiento descrito para la 8-ciclopentil-6-yodo-2-metanosulfinil-5-metil-8H-p1rido[2,3-d]pirim¡din-7-ona. EM (APCI) Calculado para C14H16BrN302S: 371 ¡01 , 369,01. Encontrado: 372,9 í (M+1), 371 ,9. 1H RMN d (400 MHz, CDCI3) 9,01 (s, 1 H), 6,06-5,97 (m, 1 H), 2,93 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 2,21-2,11 (m, 2H), 2,10-2,04 (m, 2H), 1 ,94-1 ,87 (m, 2H), 1 ,67-1 ,62 (m, 2H). EJEMPLO 49 i Éster terc-butílico del ácido 4-f6-(8-ciclopentil-6-vodo-5-met¡l-7-oxo-7,8-dihidro-p¡rido[2,3-dlpirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il1-piperazina-1-carboxí La 8-ciclopentil-6-yodo-2-metanosulfinil-5-met¡l-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (100 mg, 0,240 mmoles) y la 2-amino-4-terc-butoxicarbonil-piperazinilpiridina (96 mg, 0,34 mmoles) en tolueno anhidro (3 mi) se calentaron a 1 10-120°C en un tubo cerrado herméticamente durante 42 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y sei diluyó con diclorometano (20 mi). La mezcla se lavó con agua (10 mi) y salmuera (10 mi), después se secó sobre sulfato sódico anhidro, se decantó, y se concentró a presión reducida hasta un sólido, que se trituró con tolueno para proporcionar el éster terc-butílico del ácido 4-[6-(8-ciclopentil-6-yodo-5-metil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin- 2-ilamino)-piridin-3-il]-piperazina-1-carboxílico. (63 mg, 41%) en forma de un sólido amarillo-naranja. EM (ESI); M++1 : Calculado, 632, Encontrado 632. 1H RMN d (300 MHz, CDCI3) 8,88 (s, 1 H), 8,73 (s ancho, 1 H), 8,19 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 8,08 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,33 (dd, J = 3, 9,1 Hz, 1 H), 5,99 (pent, J = 8,7 Hz, 1 H), 3,64-3,60 (m, 4H), 3,15-3,11 (m, 4H), 2,69 (s, 3H), 2,35-2,28 (m, 2H), 2,13-2,09 (m, 2H), 1 ,89-1 ,86 (m, 2H), 1 ,71-1 ,63 (m, 2H), 1 ,50 (s, 9H). EJEMPLO 50 8-Ciclopentil-6-vodo-5-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilaminoV8H-pirido[2,3-d1pirimidin-7-ona El éster terc-butílico del ácido 4-[6-(8-ciclopentil-6-yodo-5-metil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]piridin-2-ilamino)-piridin-3-il]-pi (60 mg, 0,096 mmoles) y diclorometano anhidro (4 mi) en atmósfera de nitrógeno, se trataron gota a gota en 10 minutos con ácido trifluoroacético (0,4 mi, 5 mmoles). Después de agitar durante 2,6 h, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en diclorometano (2 x 2 mi) y se concentró a presión reducida. Después el residuo se trituró con éter etílico anhidro (2 x 2 mi) para dar 63 mg de un sólido naranja. Este sólido se repartió entre diclorometano y solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. El material insoluble se separó por filtración. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 10 mi), y las soluciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se decantaron y se concentraron a presión reducida hasta un residuo amarillo, que se purificó por cromatografía (metanol en diclorometano al 5% + NH4OH al 1%) para dar la 8-ciclopentil-6-yodo-5-metil-2-(5-piperazin-1 -il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona en forma de un sólido amarillo (15 mg, 28%). P.f. > 240°C. EM (ESI); M++1 : Calculado, 532, Encontrado 532, 1H RMN d (300 MHz, CDCI3) 8,79 (s, 1 H), 8,16 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 8,02 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 8,02 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,35-7,31 (m, 1 H), 5,99 (pent, J = 8,7 Hz, 1 H), 3,20-3,13 (m, 4H), 3,08-3,05 (m, 4H), 2,69 (s, 3H), 2,34-2,25 (m, 2H), 2,11-2,02 (m, 2H), 1 ,89-1 ,86 (m, 2H), 1 ,71-1 ,63 (m, 2H). EJEMPLO 51 8-Ciclopentil-6-etil-2-(4-hidroxi-3.4,5.6-tetrahidro-2H-ri.3'lbipiridinil-6'-ilamino)-8H-piridor2,3-dlpirimidin-7-ona Se combinaron 8-ciclopentil-6-etil-2-metanosulfonil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (0,115 g, 0,47 mmoles) y 6'-amino-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,3']bipiridinil-4-ol (0,1 17 g, 0,61 mmoles) en xilenos secos, y se calentaron a 140°C en atmósfera de nitrógeno toda la noche. Después la mezcla de reacción bruta se dejó enfriar y se diluyó con CH2CI2. Se recogió un precipitado por filtración, y se secó a vacío para dar la 8-ciclopentil-6-etil-2-(4-hidroxi-SAS.e-tetrahidro^H-n.S'jbipiridin^^ (15 mg, 7%), EM (APCI); M++1 : Calculado, 435,2, Encontrado 435,2. EJEMPLO 52 Ester terc-butilico del ácido 4-{6-[8-ciclopentil-6-(2-etoxi-etoxi)-7-oxo-7,8-dihidro-p¡rido[2,3-dlpirimidin-2-ilamino1-piridin-3-il)-piperazina-1-carboxilicc^ Se combinaron 8-ciclopentil-6-(2-etoxi-etoxi)-2-metanosulfinil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (1 ,2 mi de una solución 0,46 M en tolueno, 0,552 mmoles) y el éster terc-butílico del ácido 4-(6-amino-piridin-3-il)-piperazina-1-carboxílico (0,307 g, 1 ,1 mmoles) en tolueno en atmósfera de nitrógeno, y se calentaron a 110°C. Después de 4 h el tolueno se sustituyó por xilenos (1 mi) y se continuó calentando a reflujo toda la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción bruta se disolvió en CH2CI2 y se lavó con solución acuosa . saturada de cloruro amónico y después con salmuera. Se secó la capa orgánica (MgS04), se filtró y se evaporó a sequedad. La cromatografía en gel de sílice eluyendo con CH3OH en CH2CI2 al 5% seguido de una segunda etapa de cromatografía eluyendo con acetato de etilo, proporcionó el éster terc-butílico del ácido 4-{6-[8-ciclopentil-6-(2-etoxi-etoxi)-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-pihdin-3-il}-piperazina-1-carboxílico: (70 mg, 22%) en forma de un sólido amarillo. EM (APCI); M++1 : Calculado, 580,32, Encontrado 580,2. 1H RMN: d (400 MHz, DMSO) 8,50 (s, 1 H), 8,26 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7,94 (d, J = 3 Hz, 1 H), 7,39 (dd, J = 3, 9 Hz, 1 H), 6,78 (s, 1H), 5,89-5,98 (m, 1 H), 4,15 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,86 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,56-3,62 (m, 6H), 3,09 (t ancho, J = 5 Hz, 4H), 2,29-2,33 (m, 2H), 2,07-2,10 (m, 2H), 1 ,84-1 ,92 (m, 2H), 1 ,63-1 ,69 (m, 2H), 1 ,47 (s, 9H), 1 ,22 (t, J = 7Hz, 3H). EJEMPLO 53 8-Ciclopentil-6-(2-etoxi-etoxi)-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-dlpirimidin-7-ona El éster terc-butílico del ácido 4-{6-[8-ciclopentil-6-(2-etox¡-etox¡)-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-piridin-3-il}-p (70 mg, 0,12 mmoles) se disolvió en CH2CI2 (2,5 mi) y se añadió HCI 2 M en éter (2,5 mi). La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se formó un precipitado amarillo. Los disolventes se separaron a presión reducida y el sólido resultante se suspendió en éter y se recogió por filtración, después se secó a vacío a 50°C toda la noche para dar la sal de hidrocloruro de la 8- ciclopentil-6-(2-etoxi-etoxi)-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3- d]pirimidin-7-ona (30 mg, 52%). EM (APCI); M++1 : Calculado, 480,3, Encontrado 480,4. Análisis calculado para C25H33N703.2HCI.3,44H20: C, 48,87; H, 6,87; N, 15,96. Encontrado; C, 48,48; H, 6,66; N, 15,66.
EJEMPLO 54 2-(5-rBis-(2-metoxi-etin-aminol-piridin-2-ilamino>-6-bromo-8-ciclopen metil-8H-piridof2,3-dlpirimidin-7-ona Se combinaron 6-bromo-8-ciclopentil-2-metanosulf¡nil-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (0,4 g, 1 ,08 mmoles) y N5,N5-Bis-(2-metoxi-etil)-piridina-2,5-d¡amina (0,5 g, 2,2 mmoles) en tolueno (3,5 mi), y se calentaron a 1 10°C. Después de 5 h, la mezcla de reacción se dejó enfriar y el producto bruto se cromatografió directamente en gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en hexanos de 25% a 100% para proporcionar la 2-{5-[bis-(2-metoxi-etil)-amino]-pirid¡n-2-ilamino}-6-bromo-8-ciclopentil-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (0,49 g, 85%) en forma de una goma naranja. P.f. 94-95°C. EM (APCI); M++1 : Calculado, 530,2, Encontrado 530, 1 . Análisis calculado para C24H32N603Br1 0,13H2O: C, 54,00; H, 5,90; N, 15,74. Encontrado, C, 53,61 ; H, 5,68, N, 15,60. EJEMPLO 55 6-Acetil-2-f5-1bis-(2-metoxi-etil)-amino1-piridin-2-ilamino}-8-ciclopentil-5-metil-8H-piridof2,3-dlpirim¡din-7-ona Se combinaron 2-{5-[bis-(2-metoxi-etil)-amino]-piridin-2-ilamino}-6-bromo-8-ciclopentil-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (0,4 g, 0,75 mmoles), tributil(1-etoxi-vinil)-estannano (0,42 g, 1 ,175 mmoles) y tetraquistrifenilfosfina-paladio (0,1 g, 0,09 mmoles) en tolueno purgado con N2 (4 mi), y se calentaron a 110°C. Después de 2 h, la mezcla de reacción se dejó enfriar y se añadió KF sobre alúmina al 40% sólido (0,2 g). Esta mezcla se diluyó con tolueno (15 mi) y se agitó con formación de remolino durante 2 minutos. Después de filtrar y eliminar los disolventes, el producto bruto se cromatografió en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexanos al 50-65% para dar una goma naranja (0,298 g). Esta goma se disolvió en CH2CI2 y se lavó con KF en H20 al 10%, después con salmuera y se secó (MgS04). Después de separar el agente de secado y evaporación del disolvente, el material que quedaba se disolvió en acetato de etilo (10 mi) y se trató con HCI 1 M (acuoso). La mezcla resultante se agitó vigorosamente durante 1 h a temperatura ambiente. Se añadió suficiente CH2CI2 para disolver el precipitado que se había formado, y la solución orgánica se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La capa acuosa se volvió a extraer dos veces con CH2CI2 y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04). La separación del agente de secado y evaporación del disolvente dio un sólido espumoso, que se disolvió en acetato de etilo (20 mi) y se filtró, después se diluyó con un volumen igual de hexanos y se almacenó a 4°C. Los cristales amarillos que se formaron se recogieron por filtración y se secaron a vacío para dar la 6-acetil-2-{5-[bis-(2-metoxi-etil)-amino]-píridin-2-ilamino}-8-ciclopentil-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidín-7-ona (120 mg, 32%). P.f. 138-138°C. EM (APCI); M++1 : Calculado, 494,3, Encontrado 495,3. Análisis calculado para Cae^NeC : C, 63,14; H, 6,93; N, 16,99. Encontrado; C, 63,04; H, 6,77; N, 16,86. EJEMPLO 56 Ester terc-butílico del ácido 4-r6-(8-isopropil-7-oxo-7,8-dihidro-pir¡do[2,3lpirimidin-2-ilamino)-piridin-3-in-piperazina-1-carboxílico Una mezcla de 2-cloro-8-isopropil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (338 mg, 1 ,5 mmoles) y éster terc-butílico del ácido 4-(6-amino-piridin-3-il)- piperazina-1-carboxílico (460 mg, 2,0 mmoles) en tolueno (6 mi) se calentó a 110°C durante -20 h y después se enfrió a temperatura ambiente. El sólido se recogió por filtración, se lavó con tolueno, y se secó. La muestra se disolvió en CH2CI2 y se purificó por dos placas de TLC preparativa (eluidas en MeOH/CH2CI2 al 10%). La banda con Rf = 0,23 se extrajo para dar el éster terc-butílico del ácido 4-[6-(8-isopropil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-piperazina-1-carboxílico en forma de un sólido amarillo (180 mg, 26%). H RMN (400 MHz, DMSO) 9,29 (s, 1 H), 8,80 (ancho, 1 H), 8, 17-8,9 (m, 2H), 7,70 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,2 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 6,88 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 5,6-5,5 (m, 1 H), 4,06 (m, 1 H), 3,4-3,9 (m, 4H), 3,14 (d, J = 5,2 Hz , 2H), 2,98 (m, 4H), ,52 (s, 3H), 1 ,50 (s, 3H), 1 ,38 (s, 9H). EJEMPLO 57 8-lsopropil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-piridof2,3-dlpirimidin- 7-ona Se burbujeó HCI gaseoso por una solución del éster terc-butílico del ácido 4-[6-(8-isopropil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-piperazina-1-carboxílico (180 mg, 0,39 mmoles) en CH2CI2 (5 mi) a temperatura ambiente. El sólido amarillo claro formado se recogió por filtración cinco horas más tarde. El sólido era higroscópico, por lo tanto se disolvió en MeOH y se añadieron unas gotas de agua a la solución. Después el disolvente se separó a presión reducida para generar un sólido vitreo. El sólido se lavó con acetona y se secó más para dar la sal de hidrocloruro de la 8-isopropil-2- (5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (101 mg, 66%). P.f. 237-240°C. 1H RMN d (400 MHz, DMSO-d6) 9,38 (s ancho, 1 H), 9,28 (s, 1 H), 8,88 (s ancho, 1 H), 8,14 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,23 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 6,85 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 5,57-5,01 (m, 1 H), 3,23 (s ancho, 4H), 3,17 (s ancho, 4H), 1 ,49 (s, 3H), 1 ,47 (s, 3H). EJEMPLO 58 Ester terc-butílico del ácido 4-r6-(8-cicloDent¡l-7-oxo-7,8-dih¡dro-piridor2.3-dlpirim¡din-2-ilamino)-DÍr¡din-3-ill-piperazina-1-carboxíl¡co Una mezcla de 8-ciclopentil-2-metanosulf¡nil-8H-p¡r¡do[2,3-d]pirimidin-7-ona (416 mg, 1 ,5 mmoles) y éster terc-butílico del ácido 4-(6-amino-pirid¡n-3-il)-piperazina-1-carboxílico (460 mg, 2,0 mmoles) en tolueno (6 mi) se calentó a 1 10°C durante -20 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. El sólido formado se recogió por filtración, se lavó con tolueno y se secó para dar el producto deseado, el éster terc-butílico del ácido 4-[6-(8-ciclopentil-7-oxo--7,8-d¡hidro-pirido[2,3-d]pirimid¡n-2-ilamino)-piridin-3-¡l]-p¡perazina-1-carboxílico (143 mg) con 19,4% de rendimiento. 1H RMN d (400 MHz, DMSO) 9,97 (s, 1 H), 8,72 (s, 1H), 8,03 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 7,85 (m, 1 H), 7,74 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,25 (m, 1 H), 6,31 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 5,80 (m, 1 H), 3,4 (m, 4H), 3,28 (m, 4H), 2,47 (m, 2H), 1 ,9 (m, 2H), 1 ,87 (ancho, 2H), 1 ,6-1 ,8 (ancho, 2H), 1 ,5-1 ,6 (m, 2H), 1 ,39 (s, 9H). EJEMPLO 59 8-ciclopent¡l-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-piridoí2,3-d]pirimidin-7-ona Una solución del éster terc-butílico del ácido 4-[6-(8-ciclopentil-7-oxo- 7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-piperazina-1-carb (143 mg, 0,29 mmoles) en CH2CI2/MeOH (6 ml/1 ,5 mi) se trató con HCI gaseoso a temperatura ambiente durante -3 min. La solución se agitó a temperatura ambiente durante -6 horas, y después se filtró para recoger el sólido. Este sólido se lavó con CH2CI2 y se secó a vacío para dar la sal de hidrocloruro de la 8-ciclopentil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (98 mg, 66%). P.f. 213-215°C. Análisis calculado para C2iH25N70 2,0HCI 2,5H20: C, 49,5 1 ; H, 5,90; N, 15,74; Cl, 13,92. Encontrado: C, 49,64; H, 6,12; N, 19,23, Cl, 14,20. EJEMPLO 60 Éster terc-butílico del ácido 4-r6-(8-c¡clohexil-7-oxo-7,8-dih¡dro-piridof2,3-dlpirimidin-2-ilamino)-piridin-3-ill-piperazina-1-carboxílico Una mezcla de 8-ciclohexil-2-metanosulfinil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (430 mg, 1 ,47 inmoles) y éster terc-butílico del ácido 4-(6-amino-piridin-3-il)-piperazina-1-carboxílico (556 mg, 2,43 mmoles) en tolueno (5 mi) se calentó a 100°C durante 18 horas. Se enfrió a temperatura ambiente, y el sólido formado se recogió y lavó con tolueno, y después se secó para dar el éster terc-butílico del ácido 4-[6-(8-ciclohexil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin- 2- ilamino)-piridin-3-il]-piperazina-1-carboxílico (105 mg, 14%). H RMN d (400 MHz, DMSO) 10,02 (s, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 8,04 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 7,72 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,44 (dd, J = 9,2, 3,1 Hz, 1 H), 6,28 (m, 1 H), 3,60 (m, 4H), 3,08 (m, 4H), 1 ,6-1 ,8 (m, 10H), 1 ,39 (s, 9H). EJEMPLO 61 8-Ciclohexil-2-(5-piperaz¡n-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d1pirimidin- 7-ona Se burbujeó HCI gaseoso por una solución del éster terc-butílico del ácido 4-[6-(8-ciclohexil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin- 3- il]-piperazina-1-carboxílico (105 mg, 0,21 mmoles) en CH2CI2 (3 mi) a temperatura ambiente hasta que se formó un sólido. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas y el sólido formado se recogió por filtración. El sólido era higroscópico. Se recristalizó en MeOH con adición de una gotas de agua para dar la sal de hidrocloruro de la 8-ciclohexil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (40 mg, 35%). P.f.: 228-230°C. Análisis calculado para C22H27 7O.210HCI.3,5H2O: C, 48,80; H, 6,70; N, 18,11 ; Cl, 13,09. Encontrado: C, 48,88; H, 6,39; N, 17,95; Cl, 12,88. EJEMPLO 62 8-c¡clopropil-2-metilsulfinil-8H-pirido[2.3-d1pirimidin-7-ona Una solución de 8-c¡clopropil-2-metilsulfan¡l-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (0,5 g, 2,1 mmoles) y 2-bencenosulfonil-3-fenil-oxaziridina (0,84 g, 3,2 mmoles) en CH2CI2 (5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. El sólido blanco formado se recogió por filtración y se lavó con hexano, y después se secó para dar la 8-ciclopropil-2-metilsulfinil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (0,388 g, 74%). H RMN: d (400 MHz, DMSO) 9,15 (s, 1 H), 8,0 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 6,74 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 2,92( s, 1 H), 1 ,18-1 ,14 (m, 2H), 0,83-0,79 (m, 2H). EJEMPLO 63 Éster terc-butilico del ácido 4-r6-(8-ciclopropil-7-oxo-7,8-dih¡dro-pirido[2,3-dlpir¡midin-2-ilamino)-piridin-3-il1-piperazina-1 -carboxílico Una mezcla de 8-ciclopropil-2-metilsulfinil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (388 mg, 1 ,56 mmoles) y éster terc-butílico del ácido 4-(6-amino-piridin-3-¡l)-piperazina-1-carboxílico (462 mg, 2,0 mmoles) en tolueno (5 mi) se calentó a 100°C durante 18 horas. Se enfrió a temperatura ambiente y el sólido se recogió por filtración y se lavó con tolueno, y se secó para dar el éster terc-butílico del ácido 4-[6-(8-ciclopropil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2- ilam¡no)-p¡ridin-3-¡l]-p¡perazina-1-carboxílico (96 mg, 13%). 1H RMN d (400 MHz, DMSO) 9,97 (s, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 8,39 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 8,0 (d, J = 2,95 Hz, 1 H), 7,71 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 6,28 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 3,42 (ancho, 4H), 3,05 (ancho, 4H), 2,80 (m, 1 H), 1 ,37 (s, 9H), 1 ,20 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 0,76 (ancho, 2H). EJEMPLO 64 8-Ciclopropil-2-(5-piperazin-1-il-p¡ridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-dlpirimidin-7-ona Se burbujeó HCI gaseoso por una solución del éster terc-butílico del ácido 4-[6-(8-ciclopropil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-piperazina-1-carboxílico (96 mg, 0,21 mmoles) en CH2CI2 (5 mi) durante unos minutos hasta que se formó sólido. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y el sólido formado se recogió por filtración y se lavó con CH2CI2 y después se secó a vacio para dar el producto deseado, la 8-c¡clopropil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirído[2,3-d]pirimidin-7-ona en forma de su sal de hidrocloruro (83 mg, 85%). P.f. >300°C. Análisis calculado para C19H21 N7O. 2,1 HCI.1 ,5H20: C, 48,87; H, 5,63; N, 20,99. Encontrado: C, 49,23; H, 5,53; N, 20,68. EJEMPLO 65 6-Bromo-8-ciclopentil-2-(piridin-2.6-ildiaminoV8H-piridof2.3-d1pirimidin-7-ona Una mezcla de 6-bromo-8-ciclopentil-2-metanosulfinil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (370 mg, 1 ,0 mmoles) y 2,6-diaminopiridina (164 mg, 1 ,5 mmoles) en tolueno (5 mi) se calentó a 120°C toda la noche. El sólido formado al enfriar se recogió por filtración, se lavó con tolueno, después se trató con ultrasonidos en metanol caliente y se secó para dar el producto deseado, la 6-bromo-8-ciclopentil-2-(piridin-2,6-ildiamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimi^ (105 mg, 26%). P.f. > 300°C. Análisis calculado para Ci7H 7N6OBr: C, 50,89; H, 4,27; N, 20,94. Encontrado: C, 51 ,00; H, 4,20; N, 21 ,04. EJEMPLO 66 6-Bromo-8-ciclopentil-5-metil-2-(piridin-2-¡lamino)-8H-piridof2.3-dlpirimidin-7-ona Una mezcla de 6-bromo-8-ciclopentil-2-metanosulfinil-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (370 mg, 1 ,0 mmoles) y 2,6-diaminopiridina (163 mg, 1 ,5 mmoles) en tolueno (5 mi) se calentó a 120°C toda la noche. El sólido formado al enfriar se recogió por filtración, se lavó con tolueno y se trató con ultrasonidos en MeOH caliente. Después de filtrar el sólido se secó más para dar el producto deseado, la 2-(6-amino-piridin-2-ilamino)-6-bromo-8-ciclopentil-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (39 mg, 9,3%). P.f.: >274,6~276°C. Calculado para C18Hi9BrN6O.0,2H2O: C, 51 ,61 ; H, 4,67; N, 20,06. Encontrado: C, 51 ,42; H, 4,44; N, 19,87. EJEMPLO 67 8-Ciclopentil-6-etil-2-metanosulfonil-8H-piridof2,3-dlpirimidin-7-ona A una solución enfriada (0°C, baño de hielo) de la 8-ciclopentil-6-etil-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (5,0 g, 17,28 mmoles) en diclorometano (25 mi) en atmósfera de nitrógeno, se añadió ácido m-cloroperbenzoico (MCPBA) (7,4 g, 30,0 mmoles). Se quitó el baño frío y la mezcla de reacción se agitó a T.a. durante 3 h. La mezcla de reacción se vertió en NaHCO3 ac. (solución saturada, 100 mi), y se extrajo tres veces con diclorometano (300 mi en total). Las capas orgánicas se combinaron y secaron sobre sulfato magnésico. La separación de los agentes de secado y evaporación del disolvente dio un aceite naranja que se cromatografió en gel de sílice eluyendo con gradiente de acetato de etilo/diclorometano para dar la 8-Ciclopentil-6-etil-2-metanosulfonil-8H-pir¡do[2,3-d]pirim¡din-7-ona en forma de un polvo blanco. La recristalización en diclorometano/hexanos dio agujas blancas (3,56 g, 11 ,1 mmoles). P.f. 174-176°C (no corregido). H RMN d (400 MHz, CDCI3) 8,87 (s, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 5,98-5,89 (m, 1 H), 3,36 (s, 3H), 2,68 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 2,30-2,22 (m, 2H), 2,16-2,1 1 (m, 1 H), 1 ,97-1 ,89 (m, 1 H), 1 ,72-1 ,69 (m, 1 H), 1 ,26 (t, J = 7,3 Hz, 3H)); EM (APCI+) 322 (M+1 , 100). EJEMPLO 68 8-Ciclopent¡l-6-(2-etoxi-etoxi)-2-metilsulfanil-8H-piridoí2,3-d1pirimidin-7-ona A una suspensión de hidruro sódico (45 mg, 1 ,1 mmoles, dispersión en aceite al 60%) en THF (10 mi), en atmósfera de nitrógeno, se añadió 2-etoxietanol (1 13 mg, 1 ,25 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a T.a. durante 30 min. A esta mezcla, se añadió 8-ciclopentil-6-fluoro-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona. Después la mezcla de reacción se calentó a reflujo y se agitó toda la noche. La solución enfriada se hidrolizó con agua (25 mi) y se extrajo con acetato de etilo (50 mi). Posteriormente la capa orgánica se lavó dos veces con NH4CI acuoso (20 mi cada vez) y salmuera (20 mi). La capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico. La separación de los agentes de secado y evaporación del disolvente dio un aceite amarillo, que se cromatografió en gel de sílice eluida con un gradiente de acetato de etilo/hexano para dar la 8-ciclopentil-6-(2-etoxi-etoxi)-2-metilsulfanil-8H- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona en forma de un aceite transparente (289 mg, 0,83 mmoles). 1H RMN d (400 MHz, CDCI3) 8,52 (s, 1 H), 6,77 (s, 1 H), 6,04-5,95 (m, 1 H), 4,16 (t, J = 4,0 Hz, 2H), 3,86 (t, J = 4,0 Hz, 2H), 3,58 (c, J = 8,0 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,34-2,25 (m, 2H), 2,13-2,03 (m, 2H), 1 ,91-1 ,82 (m, 2H), 1 ,71-1 ,60 (m, 2H), 1 ,20 (t, J = 8,0 Hz, 3H); EM (APCI +) 350 (M+1 ). EJEMPLO 69 8-Ciclopentil-6-(2-etoxi-etoxi)-2-metanosulfinil-8H-piridof2.3-dlpirimi ona A una solución de 8-ciclopentil-6-(2-etoxi-etoxi)-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimid¡n-7-ona (289 mg, 0,83 mmoles) en cloroformo (5 mi), se añadió 2-bencenosulfonil-3-fenil-oxaziridina (281 mg, 1 ,07 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a T.a. toda la noche, en atmósfera de nitrógeno. Los disolventes se separaron y el producto bruto se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de metanol-acetato de etilo al 5%/hexano para dar la 8-ciclopentil-6-(2-etoxi-etoxi)-2-metanosulfinil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona en forma de un aceite transparente (210 mg, 0,56 mmoles). 1H RMN d (400 MHz, CDCI3) 8,84 (s, 1 H), 6,89 (s, 1 H), 6,06-5,98 (m, 1 H), 4,23 (t, J = 4,0 Hz, 2H), 3,89 (t, J = 4,0 Hz, 2H), 3,60 (c, J = 6,9 Hz, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,28-2,19 (m, 2H), 2,15-2,10 (m, 2H), 1 ,97-1 ,88 (m, 2H), 1 ,71-1 ,64 (m, 2H), 1 ,21 (t, J = 6,9 Hz, 3H); EM (APCI +) 350 (M+1). EJEMPLO 70 6-Bromo-8-ciclopentil-5-met¡l-2-r5-(4-metil-piperazin-1-in-PÍridin-2- ¡lamino1-8H-pirido[2,3-dlpirimidin-7-ona Se combinaron 6-bromo-8-ciclopentil-2-metanosulfinil-5-metil-8H- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (1 ,0 g, 2,7 mmoles) y 5-(4-metil-piperazin-1 -il)- piridin-2-ilamina (1 ,48 g, 7,7 mmoles) en tolueno (3,0 mi) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a reflujo y se agitó durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a T.a. y se filtró. Los sólidos se lavaron con tolueno adicional (25 mi en total) y se secaron a vacío para producir un polvo amarillo (338 mg, 0,78 mmoles). P.f. 278-280°C (desc); EM (APCI +) 498, 500 (100); 1H RMN d (400 MHz, CDCI3) 10,71-10,64 (m, 2H), 9,01 (s, H), 8,10-8,09 (m, 1 H), 7,89 (d, J = 0,10 Hz, 1 H), 7,52-7,30 (m, 1 H), 5,97-5,89 (m, 1H), 3,87-3,84 (m, 2H), 3,53-3,50 (m, 2H), 3,22-3,09 (m, 4H), 2,83-2,82 (m, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,21-2,15 (m, 2H), 1 ,94 (ancho, 2H), 1 ,81-1 ,78 (m, 2H), 1 ,62-1 ,60 (m, 2H); Análisis calculado para Cas^sBrNrOi 3,00H2O 1 ,65HCI 0,60C2H5OH: C, 43,70; H, 5,74; N, 14,74. Encontrado; C, 43,76; H, 5,79; N, 14,39. EJEMPLO 71 8-Ciclopentil-6-(1-etoxi-vinil)-5-metil-2-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino1-8H-p¡rido[2,3-dlpirimidin-7-ona Se cargó un vial de 10,6 cm3 con 6-bromo-8-ciclopentil-5-metil-2-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (266 mg, 0,53 mmoles) y tetraquis(trifenilfosfina)-paladio(0) (61 mg, 0,053 mmoles) y la atmósfera se sustituyó por argón. Se añadió tolueno (5 mi) seguido de tributil-(1-etoxi-vinil)-estannano (289 mg, 0,80 mmoles). El vial se calentó a 110°C y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con cloroformo (25 mi) y se adsorbió en gel de sílice. La purificación cromatográfica en gel de sílice (gradiente de cloroformo/2-propanol + TEA al 1 %) dio la 8-ciclopentil-6- (1-etoxi-vinil)-5-met¡l-2-[5-(4-metil-p¡peraz¡n-1-¡l)-p¡ríd¡n-2-¡lam¡no]-8H-pirido[2,3- d]pirimidin-7-ona (237 mg, 0,48 mmoles). EM (APCI+) 490 (M+1 , 100). EJEMPLO 72 6-Acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-r5-(4-metil-D¡perazin-1-il)-piridin-2- ilamino1-8H-piridor2,3-dlpirimidin-7-ona A una solución de 8-ciclopentil-6-(1-etoxi-vinil)-5-metil-2-[5-(4-met¡l-piperazin-1 -il)-p¡ridin-2-¡lamino]-8H-p¡r¡do[2,3-d]p¡rimidin-7-ona (237 mg, 0,48 mmoles) en cloroformo (5 mi) se añadió cloruro de hidrógeno (solución 2 M en éter, 2,0 mi, 4,0 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a T.a. durante 12 h. Los disolventes se evaporaron y el residuo se disolvió en etanol. El etanol se · evaporó para dar la 6-acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (239 mg, 0,52 mmoles). EM (APCI+) 462 (M+1 , 100); 1H RMN d (400 MHz, DMSO-d6) 10,83 (m, 2H), 9,00 (s, 1 H), 8,1 (m, 1 H), 7,88-7,82 (m, 2H), 5,89-5,80 (m, 1 H), 3,88-3,85 (m, 2H), 3,54-3,51 (m, 2H), 3,23-3,1 1 (m, 4H), 2,83-2,82 (m, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,23-2,1 1 (m, 2H), 1 ,93 (ancho, 2H), 1 ,81-1 ,77 (m, 2H), 1 ,60-1 ,59 (m, 2H); Análisis calculado para C25H3i 7O2.2,70HCI.1 ,05C2H5OH: C, 53,50; H, 6,63; N, 16,12. Encontrado: C, 53,45; H, 6,47; N, 15,85. EJEMPLO 73 Ester terc-butílico del ácido (1-(6-r8-ciclopentil-6-(1-etoxi-vinil)-5-metil-7-oxo^.S-dihidro-pirido^.S-dlpirimidin^-ilaminol-piridin-S-ilVpirrolidin-S-il)-carbámico Se cargo un vial de 10,6 cm3 con éster terc-butílico del ácido {1-[6-(6-bromo-8-ciclopentil-5-metil-7-oxo-7,8-dih¡dro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-pirrolidin-3-il}-carbámico (379 mg, 0,65 mmoles) y tetraquis(trifen¡lfosf¡na)-paladio(0) (75 mg, 0,065 mmoles) y la atmósfera se sustituyó por argón. Se añadió tolueno (5 mi) seguido de tributil-(l-etoxi-vinil)-estannano (352 mg, 0,97 mmoles). El vial se calentó a 1 10°C y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con cloroformo (25 mi) y se absorbió en gel de sílice. La purificación cromatográfica en gel de sílice (gradiente de cloroformo/2-propanol + TEA al 1%) dio el éster terc-butílico del ácido (1-{6-[8-ciclopentil-6-(1-etoxi-vinil)-5-metil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-¡larnino]-piridin-3-il}-pirrolidin-3-il)-carbámico en forma de un sólido amarillo (394 mg, 0,68 mmoles). EM: (APCI+) 576 (M+1 , 100), 548. EJEMPLO 74 6-Acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-r5-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-2-ilaminol-8H-pirido[2,3-dlpirimidin-7-ona A una solución de éster terc-butílico del ácido (1-{6-[8-ciclopentil-6-(1-etoxi-vinil)-5-metil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d pirrolidin-3-il)-carbámico (394 mg, 0,68 mmoles) en cloroformo (5 mi) se añadió cloruro de hidrógeno (solución 2 M en éter, 2,0 mi, 4,0 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a T.a. durante 12 h. Los disolvente se evaporaron y el residuo se disolvió en etanol. El etanol se evaporó para dar la 6-acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (239 mg, 0,52 mmoles). EM (APCI+) 487, 391 , 279 (100); H RMN d (400 MHz, DMSO-de) 8,98 (s, 1 H), 8,34 (ancho, 2H), 7,78-7,73 (m, 2H), 7,51 (ancho, 1 H), 5,89-5,80 (m, 1 H), 3,98 (ancho, 2H), 3,62-3,51 (m, 4H), 2,40-3,23 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 2,25-2,20 (m, 2H), 2,16-2,13 (m, 1 H), 1 ,93 (ancho, 2H), 1 ,80-1 ,78 (m, 2H), 1 ,61-1 ,58 (m, 2H); Análisis calculado para C24H29N702, 2.10HCI, 2,85H20, 0,45C2H5OH: C, 50,16; H, 6,68; N, 16,45; CI", 12,49. Encontrado: C, 50,37; H, 6,90; N, 16,45; CI", 12,61. EJEMPLO 75 6-Bromo-8-ciclopentil-2-(4-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-ri .3'lbipiridinil-6'- ilamino)-5-metil-8H-pirido[2,3-dlPir¡midin-7-ona Se combinaron 6-bromo-8-ciclopentil-2-metanosulfinil-5-metil-8H-piridp[2,3-d]pirimidin-7-ona (2,50 g, 6,76 mmoles) y 6'-amino-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1 ,3']bipiridinil-4-ol (1 ,96 g, 10,13 mmoles) en tolueno (10,0 ml) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a reflujo y se agitó durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a T.a. y se filtró. Los sólidos se lavaron con tolueno adicional (75 ml en total) y se secaron a vacío para producir un polvo amarillo (566 mg, 1 ,13 mmoles). EM (APCI+) 499, 501 (M+2, 100); 1H RMN d (400 MHz, DMSO-de) 10,06 (s, 1 H), 8,96 (s, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,83 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 5,93-5,89 (m, 1 H), 4,71 (s, 1 H), 3,65-3,60 (m, 1 H), 3,53-3,51 (m, 2H), 2,88-2,83 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 2, 18 (ancho, 2H), 1 ,90-1 ,81 (m, 5H), 1 ,59-1 ,48 (m, 3H); Análisis calculado para C23H27Br N602, 0,45H2O: C, 54,43; H, 5,54; N, 16,56. Encontrado: C, 54,04; H, 5,23; N, 16,33. EJEMPLO 76 8-Ciclopentil-6-(1-etoxi-vinin-2-(4-hidroxi-3.4.5.6-tetrahidro-2H-[1 ,3'lbipiridinil-6'-ilamino)-5-metil-8H-piridor2,3-dlpirimidin-7-ona Se cargó un vial de 10,6 cm3 con 6-bromo-8-ciclopentil-2-(4-hidrox¡-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1.S'lbipindinil-e'-ilaminoJ-S-metil-eH-pirido^.S-dlpirimidin-7-ona (316 mg, 0,63 mmoles) y tetraquis(trifenilfosfina)-paladio(0) (72 mg, 0,063 mmoles) y la atmósfera se sustituyó con argón. Se añadió tolueno (5 ml), seguido de tributil-(1-etoxi-vinil)-estannano (343 mg, 0,95 mmoles). El vial se calentó a 1 10°C y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con cloroformo (25 ml) y se adsorbió en gel de sílice. La purificación cromatográfica en gel de sílice (gradiente de cloroformo/2-propanol + TEA al 1 %) dio la 8- ciclopentil-6-(1-etoxi-vinil)-2-(4-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,3']bipin^ ilamino)-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (255 mg, 0,52 mmoles). E (APCI+) 463, 491 (M+1 , 100). EJEMPLO 77 6-Acetil-8-ciclopentil-2-(4-hidroxi-3.4.5.6-tetrahidro-2H-ri .3nbiDiridinil-6'-ilamino)-5-metil-8H-pirido[2.3-dlp¡rimidin-7-ona A una solución de 8-ciclopentil-6-(1-etoxi-vinil)-2-(4-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ^'Ibipiridinil-e'-ilaminoJ-S-metil-eH-pirido^.S-dlpirimidin-T-on (255 mg, 0,52 mmoles) en cloroformo (2 mi) se añadió cloruro de hidrógeno (solución 2 M en éter, 5,0 mi, 10,0 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a T.a. durante 12 h. Los disolventes se evaporaron y el residuo se disolvió en etanol. El etanol se evaporó para dar la 6-acetil-8-ciclopentil-2-(4-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,3']b¡pir^ 7-ona (213 mg, 0,46 mmoles). EM (APCI+) 463 (M+1 , 100); 1HRMN d (400 MHz, DMSO-de) 10,90 (ancho, 1 H), 9,07'(s, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 7,91 (ancho, 2H), 5,91-5,89 (m, 1 H), 3,77 (ancho, 1 H), 3,62 (ancho, 2H), 3,07 (ancho, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,30 (ancho, 2H), 1 ,98-1 ,86 (m, 5H), 1 ,65 (ancho, 4H); Análisis calculado para C25H30N6O3, 1 ,76C3H80i, 0,36CHCI3: C, 60,20; H, 7,33; N, 13,75. Encontrado: C, 60,48; ?,-6,97; N, 13,35. EJEMPLO 78 Ester terc-butílico del ácido 4-r6-(6-bromo-8-ciclopentil-5-metil-7-oxo-7,8-dihidro-piridof2,3-dlpirimidin-2-ilamino)-pirid¡n-3-iN-azepan-1-carboxílico Una solución de éster terc-butílico del ácido 4-(6-amino-piridin-3-il)-azepan-1-carboxílico (614 mg, 2,10 mmoles) en tolueno (10 mi) se refluyó en un aparato Dean-Stark durante 3 h. Se quitó el calor y cuando disminuyó el reflujo se añadió 6-bromo-8-ciclopentil-2-metanosulfinil-5-metil-8H-pirido[2,3- d]p¡rimid¡n-7-ona (700 mg, 1 ,89 mmoles). Esta mezcla se refluyó durante 12 h en atmósfera de N2. Se añadió anhídrido succínico (500 mg) y el reflujo se continuó durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió y se disolvió en acetato de etilo (100 mi) y la capa orgánica se lavó con agua (100 mi en total). La capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico y los disolvente se evaporaron. El producto bruto se sometió a cromatografía en gel de sílice y se eluyó con un gradiente de cloroformo/2-propanol para dar el éster terc-butílico del ácido 4-[6-(6-bromo-8-ciclopentil-5-metil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-azepan-1-carboxílico en forma de un polvo amarillo (414 mg, 0,82 mmoles). EM (APCI+) 500, 600 (M+1 , 100). EJEMPLO 79 6-Bromo-8-ciclopentil-2-(5-f1 ,41diazepan-1-il-piridin-2-ilamino)-5-metil-8H-pirido[2,3-dlpirimidin-7-ona Se burbujeó cloruro de hidrógeno gaseoso por una solución de éster terc-butílico del ácido 4-[6-(6-bromo-8-ciclopentil-5-metil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-azepan-1-carboxílico (80 mg, 0,13 mmoles) en cloroformo (5 mi) durante 30 min. Los disolventes se evaporaron y el residuo se trituró con etanol (5 mi). La sal de hidrocloruro de la 6-bromo-8-ciclopentil-2-(5-[1 ,4]diazepan-1-il-piridin-2-ilamino)-5-metil-8H-pirido[2,^ d]pirimidin-7-ona se recogió en forma de un polvo amarillo (44 mg, 0,089 mmoles). EM (APCI+) 499, 501 (M+2, 100); 1H RMN d (400 MHz, DMSO-d6) 8,84 (s, 2H), 8,13 (s, 1 H), 7,66-7,64 (m, 1 H), 7,42-7,39 (m, 1 H), 5,86-5,82 (m, 1 H), 4,36 (s, 1 H), 3,81 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,16 (s, 2H), 2,09 (s, 4H), 1 ,99 (s, 2H), 1 ,79 (ancho, 2H), 1 ,60 (s, 2H), 1 ,05 (s, 2H); Análisis calculado para C23H28BriN70i, 0.15HCI, 2,55 C2H5OH, 0,45 CHCI3: C, 50,79; H, 6,55; N, 14,52. Encontrado: C, 50,83; H, 5,69; N, 14,21, EJEMPLO 80 Ester terc-butílico del ácido 4-(6-r8-ciclopentil-6-(1 -etox¡-vinih-5-metil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-dlpirimidin-2-ilaminol-piridin-3-ilM1.4ldiazepan-1-carboxílico Se cargó un vial de 10,6 cm3 con éster terc-butílico del ácido 4-[6-(6-bromo-8-ciclopentil-5-metil-7-oxo-7,8-dihidro-pir¡do[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-pindin-3-il]-azepan-1-carboxílico (123 mg, 0,25 mmoles) y tetraquis(trifenilfosfina) paladio(O) (29 mg, 0,025 mmoles) y se sustituyó la atmósfera por argón. Se añadió tolueno (5 mi) seguido de tributil-(l -etoxi-vinil)-estannano (137 mg, 0,37 mmoles). El vial se calentó a 110°C y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con cloroformo (25 mi) y se adsorbió en gel de sílice. La purificación cromatográfica en gel de sílice (gradiente de cloroformo/acetato de etilo) dio el éster terc-butílico del ácido 4-{6-[8-ciclopentil-6-(1-etoxi-vinil)-5-metil-7-oxo-7,8-dih¡dro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-piridin-3-il}-[1 ,4]diazepan-1-carboxílico en forma de un sólido amarillo (1 16 mg, 0,20 mmoles). EM: (APCI +) 125 (100), 490, 590 (M+1 , 100), 624. EJEMPLO 81 6-Acetil-8-ciclopentil-2-(5-[1 .4ldiazepan-1-il-pir¡din-2-ilamino)-5-metil-8H-piridor2,3-dlpirimidin-7-ona A una solución del éster terc-butílico del ácido 4-(6-[8-ciclopentil-6-(1-etoxi-vinil)-5-metil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-piridi [1 ,4]diazepan-1-carboxílico .(116 mg, 0,20 mmoles) en cloroformo (5 mi) se añadió cloruro de hidrógeno (solución 2 M en éter, 5,0 mi, 10,0 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a T.a. durante 12 h. Los disolventes se evaporaron y el residuo se disolvió en etanol. El etanol se evaporó para dar la sal de hidrocloruro de la 6-acetil-8-ciclopentil-2-(5-[1 ,4]d¡azepan-1-il-piridin-2-ilamino)-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (47 mg, 0,10 mmoles). EM (APCI+) 432, 462 (M+1 , 100); 1H RMN d (400 MHz, DMSO-d6) 9,19 (ancho, 2H), 8,99 (s, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,78-7,75 (m, 2H), 5,88-5,80 (m, 1 H), 3,86-3,77 (m, 3H), 3,25 (ancho, 3H), 3,16 (ancho, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,49-2,18 (m, 2H), 2,12-2,10 (m, 2H), 1 ,93 (ancho, 2H), 1 ,81-1 ,78 (m, 2H), 1 ,61-1 ,58 (m, 2H); Análisis calculado para C25H31N7O2, 2,80HCI, 0,45C3H8O2: C, 53,35; H, 6,25; N, 16,25. Encontrado: C, 52,96; H, 6,62; N, 15,95. EJEMPLO 82 6-Acetil-8-c¡clopentil-5-metil-2-(pir¡din-2-ilamino)-8H-piridor2,3-dlpirimidin-7-ona Se suspendieron 6-acetil-2-am¡no-8-c¡clopentil-5-met¡l-8H-p¡rido[2,3-d]pirimidin-7-ona (195 mg, 0,681 mmoles) y terc-butóxido sódico (92 mg, 0,953 mmoles) en tolueno purgado con N2 (5 mi). A esta suspensión se añadieron 2-bromopiridina (78 µ?), tris(dibencilidenacetona)-dipaladio(0) (25 mg, 0,027 mmoles) y BINAP (34 mg, 0,054 mmoles). El vial de reacción se purgó con argón, y la reacción se calentó a 70°C toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con éter y metanol, se filtró por una almohadilla de celita y se concentró a presión reducida. El producto bruto se cromatografió en gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en hexanos de 40% a 100%. Se obtuvo la 6-acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-(piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3- d]pirimidin-7-ona en forma de un sólido (40 mg, 16%). 1H RMN d (400 MHz, CDCI3) 8,84 (s, 1 H), 8,35-8,32 (m, 2H), 8,21 (s ancho, 1 H), 7,75-7,71 (m, 1 H), 7,03-7,01 (m, 1 H), 5,89-5,85 (m, 1 H), 2,54 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,03-2,08 (m, 2H), 1 ,92-1 ,87 (m, 2H), 1 ,73-1 ,67 (m, 2H). EM (APCI) Calculado para M+H: 363,2, Encontrado: 364, 1. Pureza por HPLC = 92%. EJEMPLO 83 Ester terc-butílico del ácido 4-r6-(8-cicÍopentil-5-metil-7-oxo-7,8-dihidro-piridor2,3-dlpirim¡din-2-ilam¡no)-pir¡d¡n-3-ill-PÍDerazina-1 -carboxílico Se calentaron 8-ciclopentil-2-metanosulfinil-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (0,40 g, 1 ,37 mmoles) y el éster terc-butílico del ácido 4-(6-amino-piridin-3-il)-piperazina-1-carboxílico (0,497 g, 1 ,78 mmoles) a reflujo en tolueno (4 mi) durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado que se formó se recogió por filtración y se lavó en el embudo con tolueno (3 x 10 mi) para dar el éster terc-butílico del ácido 4-[6-(8-ciclopentil-5-metil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridi piperazina-1-carboxílico en forma de un sólido marrón-gris oscuro (0,100 g, 16,2%). 1H RMN d (400 MHz, DMSO-d6) 9,92 (s, 1 H), 8,78 (s, 1 H), 8,02 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 7,50 (dd, J = 2,9, 9,0 Hz, 1 H), 6,18 (s, 1 H), 5,77 (m, 1 H), 3,44 (m, 4H), 3,07 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 2,20 (m, 2H), 1 ,85 (m, 2H), 1 ,71 (m, 2H), 1 ,55 (m, 2H), 1 ,39 (s, 9H). EJEMPLO 84 8-Ciclopentil-5-metil-2-(5-piperazin-4-il-piridin-2-ilaminoV8H-piridor2.3-dlpirimidin-7-ona Se disolvió éster terc-butílico del ácido 4-[6-(8-ciclopentil-5-metil-7-oxo- 7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilam (0,093 g, 0,184 mmoles) en diclorometano (3 mi), al que se añadió HCI en éter dietílico 2 N (2 mi) y la mezcla resultante se agitó durante 2 días. Se añadió HCI 2 N adicional y se continuó agitando durante 16 horas. El disolvente se separó para dar la sal de hidrocloruro de la 8-ciclopentil-5-metil-2-(5-piperazin-4-il-pirid¡n-2-ilamino)-8H-pir¡do[2,3-d]pirimidin-7-ona en forma de un sólido amarillo (0,080 g, 90,9%). 1H RMN d (400 MHz, DMSO-d6) 9,92 (s, 2H), 8,85 (s, 1 H), 8,02 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 7,91 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 6,33 (s, 1 H), 5,79 (m, 1 H), 3,40 (m, 4H), 3,22 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 2,20 (m, 2H), 1 ,91 (m, 2H), 1 ,74 (m, 2H), 1 ,56 (m, 2H). EJEMPLO 85 Ester terc-butílico del ácido 2,2-dimet¡l-4-(6-nitro-piridin-3-il)-piperazina-1-carboxílico Se mezclaron 5-bromo-2-nitropiridina (10,67 g, 52,6 mmoles), yoduro de tetra-n-butil-amonio (0,97 g, 2,63 mmoles), 2,2-dimetil-piperazina (6,60 g, 57,8 mmoles). y carbonato potásico (8,00 g, 57,8 mmoles) en DMSO (50 mi). La mezcla de reacción se calentó a 95°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió en esquirlas de hielo (aproximadamente 200 mi) y después se extrajo con diclorometano (6 x 75 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, las sales inorgánicas se separaron por filtración y los disolventes que quedaban se concentraron para proporcionar un sólido naranja. Este sólido se disolvió en diclorometano (100 mi) al que se añadieron trietilamina (10,65 g, 14,7 mi, 105 mmoles) y dicarbonato de di-terc-butilo (13,8 g, 63,12 mmoles). Después de 16 h, se añadió más dicarbonato de di-terc-butilo (3,8 g, 17,41 mmoles) y la mezcla se llevó a reflujo durante 3 horas. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con diclorometano (100 mi) y se lavó con agua (1 x 100 mi). Después la capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró, y el disolvente se evaporó para dar el éster terc-butílico del ácido 2,2-dimetil-4-(6-nitro-piridin-3-il)-piperazina-1-carboxílico en forma de un sólido naranja (14,91 g, 84,2%). H RMN d (400 MHz, CDCI3) 8,17 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 7,01 (dd, J = 2,9, 9,0 Hz, 1 H), 3,91 (m, 2H), 3,54 (m, 4H), 1 ,48 (s, 9H), 1 ,43 (s, 6H). EJEMPLO 86 Ester terc-butílico del ácido 4-(6-amino-piridin-3-ih-2,2-dimetil-piperazina-1 -carboxilico Se disolvió el éster terc-butílico del ácido 2,2-dimetil-4-(6-nitro-piridin-3-il)-piperazina-1 -carboxilico (14,63 g, 43,5 mmoles) en THF (400 mi) al que se añadió níquel Raney (6,8 g). La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de hidrógeno (3,5 kg/cm2) durante 4 horas. El catalizador se separó por filtración y el disolvente se evaporó para dar el éster terc-butílico del ácido 4-(6-amino-pirid¡n-3-il)-2,2-dimetil-piperazina-1 -carboxilico en forma de un sólido de color púrpura (11 ,26 g, 84,5 %). H RMN d (400 MHz, CDCI3) 7,63 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,06 (dd, J = 2,9, 8,8 Hz, 1 H), 6,51 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,68 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 2,98 (s, 2H), 1 ,48 (s, 9H), 1 ,43 (s, 6H). EJEMPLO 87 Éster terc-butílico del ácido 4-r6-(6-bromo-8-ciclopentil-5-metil-7-oxo-7,8-dihidro-piridof2,3-dlpirimidin-2-ilamino)-piridin-3-ill-2.2-dimetil-piperazina-1-carboxílico Se calentaron 6-bromo-8-ciclopentil-2-metanosulfinil-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (1 ,0 g, 2,70 mmoles) y el éster terc-butílico del ácido 4-(6-amino-piridin-3-il)-2,2-dimetil-piperazina-1 -carboxílico (1 ,14 g, 3,73 mmoles) a reflujo en tolueno (10 mi) durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el precipitado así formado se recogió por filtración y se lavó en el embudo con tolueno (3 x 10 mi) para dar el éster terc-butílico del ácido 4-[6-(6-bromo-8-c¡clopentil-5-metil-7-oxo-7,8-dihidro-pindo[2,3-d]pirimidin-2-¡lam¡no)-p¡rid¡n-3-¡l]-2,2-dimet¡l-p¡perazina-1-carboxílico en forma de un sólido marrón-gris oscuro (0,525 g, 31 ,8%). 1H RMN d (400 MHz, DMSO-d6) 9,96 (s, 1 H), 8,91 (s, 1 H), 7,89 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,26 (dd, J = 3,2, 9,3 Hz, 1 H), 6,18 (s, 1 H), 5,86 (m, 1 H), 3,67 (m, 2H), 3,37 (m, 4H), 2,54 (s, 3H), 2,15 (m, 2H), 1 ,84 (m, 2H), 1 ,71 (m, 2H), 1 ,53 (m, 2H), 1 ,39 (s, 9H), 1 ,33 (s, 6H). EJEMPLO 88 6-Bromo-8-ciclopentil-2-[5-(3,3-dimetil-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino1-5-metil-8H-pirido[2,3-dlpirimidin-7-ona Se disolvió el éster terc-butílico del ácido 4-[6-(6-bromo-8-ciclopentil-5-metil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-2,2-dimetil-piperazina-1-carboxílico (0,051 g, 0,083 mmoles) en diclorometano (3 mi), al que se añadió HCI 2 N (2 mi), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Esta mezcla se concentró y se dejó reposar durante 10 días, después se disolvió en HCI 2 N (2 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. El disolvente se separó para dar la sal de hidrocloruro de la 6-bromo-8-ciclopentil-2-[5-(3,3-dimetil-piperazin-1-il)-piridin-2- ilamino]-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona en forma de un sólido amarillo (0,035 g, 71 ,4 %). H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 9,32 (s, 2H), 8,98 (s, 1 H), 8,04 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 7,26 (m, 1 H), 5,89 (m, 1 H), 3,34 (m, 2H), 3,23 (m, 4H), 2,58 (s, 3H), 2,14 (m, 2H), 1 ,91 (m, 2H), 1 ,77 (m, 2H), 1 ,57 (m, 2H), 1 ,38 (s, 6H). EJEMPLO 89 Éster terc-butílico del ácido 4-(6-r8-cicloDentil-6-(1-etoxi-vinin-5-metil-7-oxo-7.8-dihidro-piridor2.3-d1pirimidin-2-ilamino1-pirid¡n-3-il)-2,2-dim piperazina-1 -carboxílico Se disolvieron éster terc-butílico del ácido 4-[6-(6-bromo-8-ciclopentil-5-metil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-pi piperazina-1 -carboxílico (0,412 g, 0,673 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (0,093 g, 0,081 mmoles) y tributil-(1-etoxi-vinil)-estannano (0,379 g, 1 ,05 mmoles) en tolueno (3 mi) y se llevaron a reflujo lentamente durante 1 hora. El disolvente se evaporó y el sólido se volvió a disolver en diclorometano (8 mi) y se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el éster terc-butílico del ácido 4-{6-[8-ciclopentil-6-(1-etoxi-vinil)-5-metil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-piridin-3-il}-2,2-dimetil-piperazina-1-carboxí en forma de un sólido amarillo (0,405 g, 99,0%). 1H RMN d (400 MHz, CDCI3) 8,73 (s, 1 H), 8, 15 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,85 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 7,18 (m, 1 H), 5,90 (m, 1 H), 4,52 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 4,18 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 3,93 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,26 (s, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,35 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 1 ,85 (m, 2H), 1 ,64 (m, 2H), 1 ,49 (s, 9H), 1 ,45 (s, 6H), 1 ,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H). EJEMPLO 90 6-Acetil-8-ciclopentil-2-r5-(3.3-dimetil-piperazin-1-in-piridin-2-ilaminol-5- metil-8H-pirido[2,3-dlpirimidin-7-ona Se disolvió el éster terc-butílico del ácido 4- {6-[8-ciclopentil-6-(1-etoxi- vinil)-5-metil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimídin-2-ilamino]-piridin-3-il}-2,2- dimetil-piperazina-1 -carboxílico (0,400 g, 0,663 mmoles) en acetato de etilo (10 mi) y HCI 6 N (10 mi), y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se evaporó para dar un sólido amarillo, que se secó en un horno a vacío durante 5 horas a 50°C. El sólido se trituró con EtOH (20 mi) y se filtró para dar la sal de hidrocloruro de la 6-acetil-8-ciclopentil-2-[5-(3,3-dimetil-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona en forma de un sólido amarillo (0,120 g, 38,1 %). 1H RMN d (400 MHz, DMSO-d6) 9,15 (s, 2H), 8,93 (s, 1 H), 8,04 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,82 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,64 (m, 1 H), 5,78 (m, 1 H), 3,31 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,18 (s, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2, 18 (m, 2H), 1 ,85 (m, 2H), 1 ,73 (m, 2H), 1 ,54 (m, 2H), 1 ,35 (s, 6H). EM (APCI) Calculado para M+H: 476,3, Encontrado: 476, 1. Análisis calculado para C26H33N702 4.38HCI: C, 49,16; H, 5,93; N, 15,43. Encontrado; C, 49,55; H, 6,80; N, 14,76. EJEMPLO 91 Ester terc-butílico del ácido 4-(6-am¡no-pir¡din-3-il)-2,6-dimetil-piperazina-1 -carboxílico Se mezclaron 5-bromo-2-nitropiridina (10,81 g, 53,3 mmoles), yoduro de tetra-n-butil-amonio (0,98 g, 2,66 mmoles), 2,6-dimetil-piperazina (6,69 g, 58,6 mmoles) y carbonato potásico (8,10 g, 58,6 mmoles) en DMSO (50 mi). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 4 horas, momento en el que la reacción se había completado por análisis de TLC. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua (3 x 75 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, las sales inorgánica se separaron por filtración, y el resto de los disolventes se concentraron para proporcionar un sólido naranja. El sólido se disolvió en diclorometano (150 mi) al que se añadió trietilamina (10,8 g, 14,8 mi, 108 mmoles) y dicarbonato de di- terc-butilo (13,95 g, 63,9 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas, después se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con diclorometano (100 mi) y se lavó con agua (1 x 100 mi). Después la capa orgánica se secó sobre MgS0 , se filtró, y el disolvente se evaporó para dar un sólido naranja. El sólido naranja se disolvió en THF (500 mi) al que se añadió níquel Raney (9,23 g). La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de hidrógeno (3,5 kg/cm2) durante 4 horas. El catalizador se separó por filtración, y el disolvente se evaporó para dar un sólido bruto de color púrpura. Este sólido se purificó por cromatografía eluyendo con acetato de etilo para dar el éster terc-butílico del ácido 4-(6-amino-p¡ridin-3-il)-2,6-dimetil-piperazina-1-carboxílico en forma de un sólido de color púrpura (4,36 g, 26,7%). 1H RMN d (400 MHz, CDCI3) 7,72 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,18 (dd, J = 2,9, 8,8 Hz, 1 H), 6,51 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,35 (s, 2H), 4,21 (m, 2H), 3,08 (dd, J = 4,4, 1 1 ,7 Hz, 2H), 1 ,48 (s, 9H), 1 ,35 (d, J = 6,8 Hz, 6H). EJEMPLO 92 Éster terc-butílico del ácido 4-[6-(6-bromo-8-ciclopentil-5-metil-7-oxo-7.8-dihidro-piridor2,3-dlpir¡midin-2-ilamino)-p¡ridin-3-¡n-2,6-dimetil-piperazina-1-carboxilico Se calentaron 6-bromo-8-ciclopentil-2-metanosulfinil-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (1 ,0 g, 2,70 mmoles) y el éster terc-butílico del ácido 4-(6-amino-piridin-3-il)-2,6-dimetil-piperazina-1-carboxílico (1 ,14 g, 3,73 mmoles) a reflujo en tolueno (10 mi) durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el precipitado que se formó se recogió por filtración y se lavó en el embudo con tolueno (3 x 10 mi) para dar el éster terc- butílico del ácido 4-[6-(6-bromo-8-ciclopentil-5-metil-7-oxo-7,8-dihidro- pirido[2,3-d]pirim¡din-2-ilamino)-piridin-3-il]-2,6-dimetil-pi en forma de un sólido marrón-gris oscuro (0,620 g, 37,6%). 1H RMN d (400 MHz, CDCI3) 8,79 (s, 1 H), 8,23 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,99 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,36 (dd, J = 2,7, 8,8 Hz, 1 H), 5,99 (m, 1 H), 4,28 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 2,93 (dd, J = 4,4, 1 1 ,7 Hz, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,30 (m, 2H), 2,1 1 (m, 2H), 1 ,89 (m, 2H), 1 ,68 (m, 2H), 1 ,49 (s, 9H), 1 ,38 (d, J = 6,8 Hz, 6H). EJEMPLO 93 6-Bromo-8-ciclopentil-2-r5-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-piridin-2-ilam¡no1-5-metil-8H-pirido[2,3-d1pir¡midin-7-ona Se disolvió éster terc-butílico del ácido 4-[6-(6-bromo-8-ciclopentil-5-metil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-2,6-dimetil-piperazina-1-carboxílico (0,051 g, 0,083 mmoles) en diclorometano (3 mi) al que se añadió HCI 2 N (2 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Esta mezcla se concentró y se dejó reposar durante 10 días, después se disolvió en HCI 2 N (2 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. El disolvente se separó para dar la sal de hidrocloruro de la 6-bromo-8-ciclopentil-2-[5-(3,5-dimetil-p¡perazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona en forma de un sólido amarillo (0,039 g, 71 ,4%). 1H RMN d (400 MHz, DMSO-d6) 9,51 (m, 1 H), 9,02 (m, 1 H), 8,98 (s, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 7,83 (s, 2H), 5,90 (m, 1 H), 3,85 (d, J = 1 1 ,2 Hz, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,76 (dd, J = 12,0, 12,0 Hz 2H), 2,58 (s, 3H), 2,14 (m, 2H), 1 ,92 (m, 2H), 1 ,77 (m, 2H), 1 ,58 (m, 2H), 1 ,28 (d, J = 6,4 Hz, 6H). EJEMPLO 94 Éster terc-butílico del ácido 4-(6-r8-ciclopentil-6-(1 -etoxi-vinil)-5-metil-7-oxo-7, 8-dihidro-pirido[2.3-d1p¡rimidin-2-¡laminol-piridin-3-ilV2.6-dimetil- piperazina-1 -carboxílico Se disolvieron el éster terc-butílico del ácido 4-[6-(6-bromo-8-ciclopentil-5-metil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d^ piperazina-1-carboxílico (0,450 g, 0,735 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,102 g, 0,088 mmoles) y tributil-(1 -etoxi-vinil)-estannano (0,414 g, 1 ,15 mmoles) en tolueno (4 mi) y se llevaron lentamente a reflujo durante 2 horas. El disolvente se evaporó y el sólido se volvió a disolver en diclorometano (8 mi). Esta solución se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el éster terc-butílico del ácido 4-{6-[8-ciclopentil-6-(1-etoxi-vinil)-5-met¡l-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilam¡no]-piridin-3-il}-2,6-dimeti piperazina-1-carboxílico en forma de un sólido amarillo (0,275 g, 61 ,9%). 1H RMN d (400 MHz, CDCI3) 8,73 (s, 1 H), 8,20 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 8,00 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1 H), 5,89 (m, 1H), 4,51 (d, J 2,4 Hz, 1 H), 4,26 (m, 2H), 4,17 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 3,93 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 3,28 (d, J = 11 ,7, 2H), 2,90 (dd, J = 4,2, 11 ,7 Hz, 1 H), 2,41 (s, 3H), 2,35 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 1 ,85 (m, 2H), 1 ,65 (m, 2H), 1 ,48 (s, 9H), 1 ,45 (s, 6H), 1 ,36 (m, 9H). EJEMPLO 95 6-Acetil-8-ciclopentil-2-[5-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-pihdin-2-ilamino1-5-metil-8H-piridoí2,3-dlpirimidin-7-ona Se disolvió éster terc-butílico del ácido 4-{6-[8-ciclopentil-6-(1-etoxi-vinil)-5-metil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-piridin-3-il}-2,2-dimetil- piperazina-1-carboxílico (0,250 g, 0,414 mmoles) en diclorometano (3 mi) al que se añadió HCI en éter dietílico 2 N (3 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. E disolvente se evaporó, y el sólido se secó en un horno a vacío durante 24 horas a 50°C para dar la sal de hidrocloruro de la 6-acetil-8-c¡clopentil-2-[5-(3,5-dimetil-piperaz¡n-1-il)-pir¡d¡n-2-ilamino]-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona en forma de un sólido amarillo (0, 120 g, 38,1 %). 1H RMN d (400 MHz, DMSO-d6) 9,51 (m, 2H), 9,0 (m, 1 H), 8,97 (s, 1 H), 8,08 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,84 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 7,78 (m, 1 H), 5,80 (m, 1 H), 3,35 (d, J = 1 1 ,5 Hz, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,75 (dd, J = 12,2, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,19 (m, 2H), 1 ,88 (m, 2H), 1 ,76 (m, 2H), 1 ,57 (m, 2H), 1 ,29 (d, J = 6,6 Hz, 6H). EM (APCI); M++1 : Calculado, 476,3, Encontrado 476,1. Análisis calculado para C26H33N7O2 2.70HCI, 0,10H2O: C, 54,23, H, 6,28, N, 17,03. Encontrado: C, 54,60; H, 6,68; N, 16,57. EJEMPLO 96 4- (6-Nitro-piridin-3-il)-morfolina Se mezclaron 5-bromo-2-nitropiridina (5,14 g, 25,3 mmoles), yoduro de tetra-n-butil-amonio (0,467 g, 1 ,27 mmoles), morfolina (2,43 g, 27,9 mmoles) y carbonato potásico (3,85 g, 27,9 mmoles) en DMSO (50 mi). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 15 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, y los sólidos se separaron por filtración. El filtrado orgánico se lavó con agua, y después se evaporó el disolvente. Después el residuo se trituró con una mezcla de diclorometano/hexanos para proporcionar la 4-(6-nitro-piridin-3-il)-morfolina en forma de agujas marrones (2,90 g, 54,8%). 1H RMN d (400 MHz, CDCI3) 8, 16 (m, 1 H), 7,97 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 7, 15 (dd, J = 3,2, 9,3 Hz, 1 H), 3,45 (m, 4H), 1 ,72 (m, 4H). EJEMPLO 97 5- Morfolin-4-il-piridin-2-ilamina Se disolvió 4-(6-nitro-piridin-3-il)-morfolina (2,86 g, 13,7 mmoles) en THF (100 mi) al que se había añadido Níquel Raney (1 ,03 g). La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de hidrógeno (3,5 kg/cm2) durante 4 horas. El catalizador se separó por filtración y el disolvente se evaporó para dar la 5-morfolin-4-il-piridin-2-ilamina en forma de un sólido de color púrpura (1 ,91 g, 78,0%). 1H RMN d (400 MHz, CDCI3) 7,76 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7, 16 (dd, J = 2,7, 8,8 Hz, 1 H), 6,50 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,24 (s, 2H), 3,84 (m, 4H), 3,16 (m, 4H), 3,01 (m, 4H). EJEMPLO 98 6-Bromo-8-ciclopentil-5-metil-2-(5-morfolin-4-il-piridin-2-ilam¡no)-8H- Se calentaron 6-bromo-8-ciclopentil-2-metanosulfinil-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (1 ,0 g, 2,70 mmoles) y 5-morfolin-4-il-piridin-2-ilamina (0,668 g, 3,73 mmoles) a reflujo en tolueno (10 mi) durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado formado se recogió por filtración y se lavó en el embudo con tolueno (3 x 10 mi). El sólido obtenido se refluyó en acetato de etilo (15 mi), se enfrió y se filtró para dar 6-bromo-8-ciclopentil-5-metil-2-(5-morfolin-4-il-piridin-2-ilamino)-8H- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona en forma de un sólido marrón-gris oscuro (0,350 g, 26,7%). 1H RMN d (400 MHz, CDCI3) 8,78 (s, 1 H), 8,17 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,02 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 7,32 (dd, J = 2,9, 9,0 Hz, 1 H), 5,99 (m, 1 H), 3,89 (m, 4H), 3,16 (m, 4H), 2,61 (s, 3H), 2,30 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1 ,88 (m, 2H), 1 ,68 (m, 2H). EJEMPLO 99 8-Ciclopentil-6-(1-etoxi-vinilV5-metil-2-(5-morfolin-4-il-Diridin-2-ilamino)- 8H-piridof2,3-dlpirimidin-7-ona Se disolvieron 6-bromo-8-ciclopentil-5-metil-2-(5-morfolin-4-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (0,290 g, 0,597 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (0,083 g, 0,072 mmoles) y tributil-(1 -etoxi-vinil)-estannano (0,336 g, 0,932 mmoles) en tolueno (4 ml) y se llevaron lentamente a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar la 8-ciclopentil-6-(1-etoxi-vinil)-5-metil-2-(5-morfolin-4-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]p¡rimidin-7-ona en forma de un sólido amarillo (0,1 10 g, 38,6%). 1H RMN d (400 MHz, DMSO-d6) 8,95 (s, 1 H), 8,83 (s, 1 H), 8,02 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,44 (dd, J = 3,2, 9,3 Hz, 1 H), 5,79 (m, 1 H), 4,42 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 4,01 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 3,79 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 3,72 (m, 4H), 3,09 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 2, 17 (m, 2H), 1 ,85 (m, 2H), 1 ,71 (m, 2H), 1 ,55 (m, 2H), 1 ,21 (m, 3H). EJEMPLO 100 6-Acetil-8-c¡clopentil-5-metil-2-(5-morfolin-4-il-piridin-2-ilamino)-8H-p¡rido[2,3-dtoirimidin-7-ona Se disolvió 8-ciclopentil-6-(1 -etoxi-vinil)-5-metil-2-(5-morfolin-4-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (0,490 g, 1 ,03 mmoles) en diclorometano (5 ml). Se añadió HCI en éter dietílico 2 N (3 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después, se añadió HCI en éter dietílico 2 N adicional (2 ml), y la mezcla se agitó durante 12 horas adicionales. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y NaHC03 acuoso. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró, y el disolvente se evaporó para dar un sólido amarillo. El sólido se recristalizó en una mezcla de hexanos, acetato de etilo y diclorometano para dar la 6-acetil-8-c¡clopentil-5-metil-2-(5-morfolin-4-il-piridin- 2-ilam¡no)-8H-pirido[2,3-d]p¡rim¡d¡n-7-ona, en forma de un sólido amarillo (0,280 g, 60,7%). EM (APCI); M++1 Calculado, 449,2. Encontrado 449,2. H RMN d (400 MHz, DMSO-d6) 8,79 (s, 1 H), 8,17 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,02 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,31 (dd, J = 2,9, 9,0 Hz, 1 H), 5,86 (m, 1 H), 3,88 (m, 4H), 3,15 (m, 4H), 2,54 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,32 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1 ,87 (m, 2H), 1 ,68 (m, 2H). EJEMPLO 101 6'-Nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-n.3'1bipiridin¡lo Se mezclaron 5-bromo-2-nitropiridina (5,6 g, 27,6 mmoles), yoduro de tetra-n-butil-amonio (0,510 g, 1 ,38 mmoles), piperidina (2,58 g, 30,3 mmoles) y carbonato potásico (3,85 g, 30,3 mmoles) en DMSO (50 mi). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se filtró. El volumen se redujo para separar el acetato de etilo, y la solución que quedaba se diluyó con agua (50 mi). Se formó inmediatamente un precipitado y se recogió por filtración y se lavó en el embudo con agua para proporcionar el 6'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,3']bipirid¡nilo en forma de un sólido naranja-marrón (4,90 g, 85,7%). 1H RMN d (400 MHz, CDCI3) 7,76 (s, 1 H), 7,15 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 6,49 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 3,84 (m, 5H), 3,00 (m, 4H), 2,60 (s, 1 H). EJEMPLO 102 3.4.5.6-tetrahidro-2H-H ,3'1bipiridinil-6'-ilamina Se disolvió 6'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,3']bipiridinilo (4,69 g, 22,6 mmoles) en THF (100 mi) al que se añadió níquel Raney (1 ,08 g). La reacción se agitó en atmósfera de hidrógeno (3,5 kg/cm2) durante 4 horas. El catalizador se separó por filtración y el disolvente se evaporó para dar la 3,4,5,6-tetrahidro- 2H-[1 ,3']bipiridinil-6'-ilamina en forma de un sólido de color púrpura (4,86 g, 85,7 %). 1H RMN d (400 MHz, CDCI3) 7,76 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,19 (dd, J = 2,9, 8,8 Hz, 1 H), 6,47 (dd, J = 0,7, 8,8 Hz, 1H), 4,18 (s, 2H), 2,97 (m, 4H), 1 ,71 (m, 4H), 1 ,53 (m, 2H). EJEMPLO 103 6-Bromo-8-ciclopentil-5-metil-2-(3,4,5,6-tetrah¡dro-2H-n.3'lbipirídinil-6'-ilamino)-8H-piridor2,3-dlpirimidin-7-ona Se calentaron a reflujo 6-bromo-8-ciclopentil-2-metanosulfinil-5-metil-8H-pirido[2,3-d]plrim¡din-7-ona (1 ,0 g, 2,70 mmoles) y 3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,3']bipiridinil-6'-ilamina (0,668 g, 3,73 mmoles) en tolueno (10 mi) durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado que se formó se recogió por filtración y se lavó en el embudo con tolueno (3 x 10 mi) para dar la 6-bromo-8-ciclopentil-5-metil-2-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,3']bipiridinil-6'-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]p¡rimidin-7-ona en forma de un sólido marrón (0,358 g, 27,3%). 1H RMN d (400 MHz, CDCI3) 8,79 (s, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 8,17 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,38 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 5,98 (m, 1 H), 3,1 (m, 4H), 2,60 (s, 3H), 2,30 (m, 2H), 2,1 1 (m, 2H), 1 ,88 (m, 2H), 1 ,57 -1 ,75 (m, 8H). EJEMPLO 104 8-Ciclopentil-6-(1-etoxi-vin¡n-5-metil-2-(3.4.5.6-tetrahidro-2H-[1.3'1bipiridinil-6'-ilamino)-8H-piridor2.3-d1pirimidin-7-ona Se disolvió 6-bromo-8-ciclopentil-5-metil-2-(5-morfolin-4-il-piridin-2- ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (0,310 g, 0,641 mmoles), tetraquis(tr¡fenilfosfina)paladio (0,089 g, 0,077 mmoles) y tributil-(l-etoxivinil)- estannano (0,361 g, 1 ,0 mmoles) en tolueno (3 mi) y se llevaron lentamente a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar, y después se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar 8-ciclopentil-6-(1-etoxi-vinil)- 5- metil^-ÍS^.S.e-tetrahidro^H-II .S'lbipiridinil-e'-ilaminoJ-SH-pirido^.S-d]pirimidin-7-ona en forma de un sólido amarillo (0,180 mg, 59,2%). 1H RMN d??? (400 MHz, CDCI3) 8,73 (s, 1 H), 8,16 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 8,01 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 7,36 (dd, J = 2,9, 9,3 Hz, 1 H), 5,90 (m, 1 H), 4,52 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 4,18 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 3,93 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,14 (m, 4H), 2,41 (s, 3H), 2,36 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 1 ,84 (m, 2H), 1 ,56 - 1 ,77 (m, 8H), 1 ,21 (t, J = 7,1Hz, 3H). EJEMPLO 105 6-Acet¡l-8-ciclopentil-5-metil-2-(3.4.5,6-tetrahidro-2H-n.3'1bipiridinil-6'-ilamino)-8H-pirido[2,3-dlpirimidin-7-ona Se disolvió 8-ciclopentil-6-(1 -etoxi-vinil)-5-metil-2-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[I .S'jbipiridinil-e'-ilaminoJ-eH-pirido^.S-djpirimidin^-ona (0,180 g, 0,379 mmoles) en acetato de etilo (10 mi) y se añadió HCI 6 N (10 mi), y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano y NaHC03 acuoso. Las capas se separaron, y la capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró, y el disolvente se evaporó para dar la 6- acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1.S'Jbipiridinil-e'-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona en forma de un sólido amarillo (0,120 g, 71 ,0%). H RMN d (400 MHz, CDCI3) 8,78 (s, 1 H), 8,20 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,39 (m, 1 H), 5,85 (m, 1 H), 3,15 (m, 4H), 2,53 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,33 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1 ,87 (m, 2H), 1 ,77-1 ,56 (m, 8H). EM (APCI); M++1 : Calculado, 447,2, Encontrado 447,2. Análisis calculado para C25H30N6O2 0,35H2O: C, 66,31 ; H, 6,83; N, 18,56. Encontrado: C, 66,68; H, 6,76; N, 18,07.
EJEMPLO 106 8-Ciclopentil-6-(2-etoxi-etin-2-metilsulfanil-8H-piridor2.3-dlpirimidin-7-ona A una solución enfriada (-78°C) del éster etílico del ácido 4-etoxi-butírico (9,85 g, 61 ,47 mmoles) en THF (25 mi) se añadió bis(trimetilsilil)amiduro de litio (77,0 mi, 76,85 mmoles, solución 1 en THF). La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos para formar el anión. Después se añadió 4-ciclopentilamino-2-metilsulfanil-pirimidina-5-carbaldehído y la reacción se dejó calentar a T.a. y se agitó toda la noche. La mezcla de reacción se hidrolizó con HCI acuoso al 10% (100 mi). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (150 mi en total) y las capas orgánicas se combinaron y concentraron para dar un aceite amarillo. La purificación cromatográfica en gel de sílice (gradiente de cloroformo/acetato de etilo) dio 8-ciclopentil-6-(2-etoxi-etil)-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (3,22g, 9,65mmoles). EM (APCI+) 334 (M+1 , 100); 1H RMN d (400 MHz, DMSO-d6) 8,54 (s, 1 H), 7,47-7,46 (m, 1 H), 5,99-5,90 (m, 1 H), 3,69 (t, J = 6,25 Hz, 2H), 3,49 (c, J = 7,03 Hz, 2H), 2,84 (t, J = 6,25 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,34-2,29 (m, 2H), 2,08-2,02 (m, 2H), 1 ,88-1 ,83 (m, 2H), 1 ,69-1 ,65 (m, 3H), 1 ,17 (t, J = 7,04 Hz, 3H). EJEMPLO 107 Éster terc-butílico del ácido 4- 6-r8-c¡clopentil-6-(2-etoxi-et¡n-7-oxo-7,8-dihidro-piridof2,3-dlpirimidin-2-ilaminol-piridin-3-ilVpiperazina-1-carboxi Se. calentaron a reflujo 8-ciclopentil-6-(2-etoxi-etil)-2-metanosulfinil-8H- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (1 ,0 g, 2,86 mmoles) y éster terc-butílico del ácido 4-(6-amino-piridin-3-il)-piperazina-1-carboxílico (1 ,10 g, 3,95 mmoles) en tolueno (10 mi) durante 16 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el éster terc-butílico del ácido 4-{6-[8-c¡clopent¡l-6-(2-etoxi-et¡l)-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]p¡rim¡d¡n-2-¡lamino]-piridin-3-il}-piperazina-1-carboxílico en forma de un sólido naranja (0,328 g, 20,4%). 1H RMN d (400 MHz, CDCI3) 8,54 (s, 1 H), 8,26 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,38 (dd, J = 2,9, 9,3 Hz, 1 H), 5,90 (m, 1 H), 3,70 (t, J = 6,3, 1 H), 3,61 (m, 4H), 3,51 (c, J = 7,1 , 1 H), 3,11 (m, 4H), 2,84 (t, J = 5,9, 1 H), 2,33 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1 ,87 (m, 2H), 1 ,69 (m, 2H), 1 ,48 (s, 9H), 1 , 19 (t, J = 7.1 , 1 H). EJEMPLO 108 8-Ciclopentil-6-(2-etoxi-etil)-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-dlpirimidin-7-ona Se disolvió el éster terc-butílico del ácido 4-{6-[8-ciclopentil-6-(2-etox¡-etil)-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-pihdin-3-il}-piperazi carboxílico (0,325 g, 0,577 mmoles) en diclorometano (4 ml). Se añadió HCI 2 N en éter dietílico (4 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se evaporó para dar la sal de hidrocloruro de la 8-ciclopentil-6-(2-etoxi-etil)-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona en forma de un sólido amarillo (0,292 g, 97,7%). EM (APCI) Calculado para M+H: 449,2, Encontrado: 449,2. Análisis calculado para C25H33N7O2 2.6HCI, 0,35H2O: C, 52,26; H, 6,56; N, 16,88. Encontrado: C, 52,01 ; H, 6,96; N, 16,88. EJEMPLO 109 8-ciclopentil-6-(2-metoxi-etoximetin-2-met¡lsulfanil-8H-piridoí2,3-dlpirimidin-7-ona Se disolvió 6-bromometil-8-ciclopentil-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (1 ,33 g, 3,75 mmoles) en 2-metoxietanol (10 ml) al que se añadió carbonato potásico (0,778 g, 5,63 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró y las sales se lavaron con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se evaporaron para dar la 8-ciclopentil-6-(2-metoxi-etoximetil)-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona en forma de un sólido céreo (1 ,00 g, 76,3%). 1H RMN d (400 MHz, CDCI3) 8,60 (s, 1 H), 7,71 (t, J = 1 ,6 Hz, 1 H), 5,95 (m, 1 H), 4,52 (d, J = 1 ,6 Hz, 1 H), 3,76 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,32 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 1 ,87 (m, 2H), 1 ,68 (m, 2H). EJEMPLO 1 10 8-Ciclopentil-2-metanosulfinil-6-(2-metoxi-etoximetil)-8H-piridor2,3-dlpirimidin-7-ona Se disolvieron 8-ciclopentil-6-(2-metoxi-etoximetil)-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (1 ,46 g, 4,18 mmoles) y 2-bencenosulfonil-3-fenil-oxaziridina (1 ,31 g, 5,01 mmoles) en diclorometano (10 mi), y se agitaron a temperatura ambiente durante 12 horas. Después la mezcla de reacción se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar la 8-ciclopentil-2- metanosulfinil-6-(2-metoxi-etoximetil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona en forma de un sólido blanco céreo (0,60 g, 39,3%). H RMN d (400 MHz, CDCI3) 8,94 (s, 1 H), 7,88 (t, J = 1 ,7 Hz, 1 H), 5,95 (m, 1H), 4,52 (d, J = 1 ,7 Hz, 1 H), 3,80 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 2,25 (m, 2H), 2,13 (m, 2H), 1 ,94 (m, 2H), 1 ,70 (m, 2H). EJEMPLO 11 1 Ester terc-butílico del ácido 4-(6-f8-ciclopentil-6-(2-metoxi-etoximetil)-7- oxo-7,8-dihidro-piridoÍ2,3-dlpirimidin-2-ilamino1-piridin-3-ilVpiperazina-1- carboxílico Se calentaron a reflujo 8-c¡clopentil-2-metanosulfinil-6-(2-metoxi-etoximeti -SH-piridop^-dlpirimidin-Z-ona (1 ,0 g, 2,86 mmoles) y éster terc-butílico del ácido 4-(6-amino-piridin-3-il)piperazina-1-carboxílico (1 ,10 g, 3,95 mmoles) en tolueno (10 mi) durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el éster terc-butílico del ácido 4-{6-[8-ciclopentil-6-(2-metoxi-etoximetil)-7-oxo-7, 8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-piridin-3-il}-piperazina-1-carboxílico en forma de un sólido amarillo (0,140 g, 14,7%). 1H RMN d (400 MHz, CDCI3) 8,60 (s, 1 H), 8,34 (m, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,69 (t, J = 1 ,4 Hz, 1 H), 7.42 (m, 1 H), 5,91 (m, 1.H), 4,53 (d, J = 1 ,2 Hz, 1 H), 3,78 (m, 1 H), 3,63 (m, 6H), 3.43 (s, 3H), 3,1 1 (m, 4H), 2,35 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1 ,88 (m, 2H), 1 ,69 (m, 2H), 1 ,48 (s, 9H). EJEMPLO 112 8-Ciclopentil-6-(2-metoxi-etoximetil)-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-piridor2,3-dlpirimidin-7-ona Se disolvió éster terc-butílico del ácido 4-{6-[8-ciclopentil-6-(2-metoxi-etox¡met¡l)-7-oxo-7,8-dihidro-pir¡do[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-piridin-3-il}-piperazina-1-carboxílico (0, 140 g, 0,242 mmoles) en diclorometano (2 mi). Se añadió HCI 2 N en éter dietílico (2 mi) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se evaporó para dar la sal de hidrocloruro de la 8-ciclopentil-6-(2-metoxi-etoximetil)-2-(5-piperazin-1-il- piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona en forma de un sólido amarillo (0,116 g, 85,9%). EM (APCI); M++1 : Calculado, 480,3, Encontrado 480,2. Análisis calculado para C25H33N7O2 2.16HCI: C, 53,78; H, 6,35; N, 17,56. Encontrado; C, 54,03; H, 6,64; N, 17,17.
EJEMPLO 1 13 8-Ciclopentil-6-etoximetil-2-metilsu Se disolvió éster etílico del ácido 3-etoxi-propiónico (12,31 g, 84,2 mmoles) en tetrahidrofurano (40 mi) al que se añadió lentamente LiHMDS (89 mi, 88,9 mmoles, 1 ,0 M en THF). Después se añadió 4-ciclopentilamino-2-metilsulfanil-pirimidina-5-carbaldehído puro (10,0 g, 42,2 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas, y después se llevó a reflujo durante 7 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y agua, se separaron las capas, la capa orgánica se secó sobre MgS04, y el disolvente se evaporó para dar un aceite bruto. El producto bruto se disolvió en acetato de etilo y se diluyó con hexanos para dar un precipitado que se recogió por filtración para dar la 8-ciclopentil-6-etoximetil-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona en forma de un sólido de color hueso (4,70 g, 34,9%). 1H RMN d (400 MHz, CDCI3) 8,47 (s, 1 H), 7,52 (t, J = 1 ,5 Hz, 1 H), 5,82 (m, 1 H), 4,32 (d, J = 1 ,7 Hz, 1H), 3,53 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,17 (m, 2H), 1 ,93 (m, 2H), 1 ,73 (m, 2H), 1 ,54 (m, 2H), 1 ,15 (t, J = 7,1 Hz, 3H). EJEMPLO 1 14 8-Ciclopentil-6-etoximetil-2-metanosulfinil-8H-piridor2.3-d1pirimidin-7-ona Se disolvió 8-ciclopentil-6-etoximetil-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (4,60 g, 14,40 mmoles) y 2-bencenosulfonil-3-fenil-oxaz¡ridina (4,89 g, 18,72 mmoles) en diclorometano (30 mi), y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Después, el producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar la 8-ciclopentil-6-etoximetil-2- metanosulfinil-8H-pirído[2,3-d]pirimidin-7-ona en forma de un sólido blanco céreo (2,67 g, 55,3 %). H RMN d (400 MHz, CDCI3) 8,94 (s, 1 H), 7,81 (t, J = 1 ,7 Hz, 1 H), 5,98 (m, 1 H), 4,50 (d, J = 1 ,7 Hz, 1 H), 3,68 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,22 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 1 ,94 (m, 2H), 1 ,69 (m, 2H), 1 ,31 (t, J = 7,1 Hz, 3H). EJEMPLO 1 15 Ester terc-butílico del ácido 4-r6-(8-ciclopentil-6-etoximetil-7-oxo-7.8-dihidro-piridor2,3-dlpirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il1-pi Se calentaron a reflujo 8-ciclopentil-6-etoximetil-2-metanosulfinil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (1 ,0 g, 2,86 mmoles) y el éster terc-butílico del ácido 4-(6-amino-piridin-3-il)-piperazina-1-carboxílico (1 ,10 g, 3,95 mmoles) en tolueno (10 mi) durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el éster terc-butílico del ácido 4-[6-(8-ciclopentil-6-etoximetil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-piperazina-1-carboxílico en forma de un sólido amarillo (0, 140 g, 14,7 %). 1H RMN d (400 MHz, CDCI3) 8,59 (s, 1 H), 8,26 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,6 (t, J = 1 ,5 Hz, 1 H), 7,38 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1 H), 5, 89 (m, 1 H), 4,55 (d, J = 1 ,2 Hz, 1 H), 3,66 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,60 (m, 4H), 3,11 (m, 4H), 2,34 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 1 ,88 (m, 2H), 1 ,69 (m, 2H), 1 ,48 (s, 9H), 1 ,30 (t, J = 6,8 Hz, 3H). EJEMPLO 116 8-CiclQDentil-6-etoximetil-2-(5-pÍDerazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-piridof2.3-dlpirimidin-7-ona Se disolvió éster terc-butílico del ácido 4-{6-[8-ciclopentil-6-(2-metoxi-etoximetil)-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-piridin-3-il}- piperazina-1 -carboxílico (0,140 g, 0,242 mmoles) en diclorometano (2 mi). Se añadió HCI 2N en éter dietílico (2 mi) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se evaporó para dar la 8-ciclopentil-6-(2-metoxi-etoximet¡l)-2-(5-p^ pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona en forma de un sólido amarillo (0, 1 16 g, 85,9 %). EM (APCI) Calculado para M+1 : 450,3, Encontrado: 450,1. 1H RMN d (400 MHz, DMSO-d6) 9,12 (s, 2H), 8,34 (s, 1 H), 8,01 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,76 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 5,84 (m, 1 H), 4,32 (d, J = 1 ,2 Hz, 1 H), 3,57 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 3,38 (m, 4H), 3,23 (m, 4H), 2,26 (m, 2H), 1 ,89 (m, 2H), 1 ,75 (m, 2H), 1 ,58 (m, 2H), 1 ,19 (t, J = 6,8 Hz, 3H). EJEMPLO 1 17 8-Ciclopentil-6-metoximetil-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d1pirimidin-7-ona Se disolvió éster metílico del ácido 3-metoxi-propiónico (9,95 g, 84,2 mmoles) en tetrahidrofurano (40 mi), al que se añadió lentamente LiHMDS (89 mi, 88,9 mmoles, 1 ,0 M en THF). Después se añadió 4-ciclopentilamino-2-metilsulfanil-pirimidina-5-carbaldehído puro (10,0 g, 42,2 mmoles) y la mezcla de reacción se llevó a reflujo durante 7 días. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y agua, se separaron las capas, la capa orgánica se secó sobre MgS04 y el disolvente se evaporó para dar un aceite bruto. El producto bruto se disolvió en acetato de etilo y se diluyó con hexanos para dar un precipitado que se recogió por filtración para dar la 8-ciclopentil-6-metoximetil- 2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona en forma de un sólido de color hueso (3,1 1 g, 24,1%). 1H RMN d (400 MHz, CDCI3) 8,46 (s, 1 H), 7,49 (t, J = 1 ,7 Hz, 1 H), 5,81 (m, 1 H), 4,28 (d, J = 1 ,7 Hz, 1 H), 3,37 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,18 (m, 2H), 1 ,93 (m, 2H), 1 ,73 (m, 2H), 1 ,55 (m, 2H). EJEMPLO 1 18 8-Cidopentil-2-metanosulfinil-6-metoximetil-8H^ ona Se disolvieron 8-ciclopentil-6-metoximetil-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (4,44 g, 14,54 mmoies) y 2-bencenosulfonil-3-fenil-oxaz¡ridina (4,94 g, 18,90 mmoies) en diclorometano (100 mi) y se agitaron a temperatura ambiente durante 12 horas. El volumen de disolvente se redujo a aproximadamente 50 mi, y después se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar la 8-ciclopentil-2-metanosulfinil-6-metoximetil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona en forma de un sólido de color hueso (2,51 g, 53,7%). 1H RMN d (400 MHz, CDCI3) 8,93 (s, 1 H), 7,78 (t, J = 1 ,7 Hz, 1 H), 5,99 (m, 1 H), 4,46 (d, J = 1 ,7 Hz, 1 H), 3,53 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 2,23 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 1 ,93 (m, 2H), 1 ,69 (m, 2H). EJEMPLO 1 19 Éster terc-butílico del ácido 4-[6-(8-ciclopentil-6-metoximetil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2l3-d1pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il1-piperazina-1-carboxilico Se calentaron a reflujo 8-ciclopentil-2-metanosulfinil-6-metoximetil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (2,5 g, 7,78 mmoies) y éster terc-butílico del ácido 4-(6-amino-piridin-3-'il)-piperazina-1-carboxílico (2,99 g, 10,73 mmoies) en tolueno (25 mi) durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por cromatografía de gel de sílice para dar el éster terc-butílico del ácido 4-[6-(8-ciclopentil-6-metoximetil-7-oxo-7,8- dihidro-pirido[2l3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-pi^ en forma de un sólido amarillo (1 ,24 g, 30,5 %). 1H RMN d (400 MHz, CDCI3) 8,59 (s, 1 H), 8,26 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,6 (t, J = 1 ,5 Hz, 1 H), 7,38 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1 H), 5,89 (m, 1 H), 4,55 (d, J = 1 ,2 Hz, 1 H), 3,66 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,60 (m, 4H), 3,11 (m, 4H), 2,34 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 1 ,88 (m, 2H), 1 ,69 (m, 2H), 1 ,48 (s, 9H), 1 ,30 (t, J = 6,8 Hz, 3H). EJEMPLO 120 8-Ciclopentil-6-metoximetil-2-(5-piperazin-1-il-Diridin-2-ilaminoV8H-piridor2,3-dlpirimidin-7-ona Se disolvió éster terc-butílico del ácido 4-{6-[8-ciclopentil-6-(2-metoxi-etox¡metil)-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-pirid piperazina-1-carboxílico (0,1 10 g, 0,205 mmoles) en diclorometano (2 mi). Se añadió HCI 2 N en éter dietílico (2 mi) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se evaporó para dar la sal de hidrocloruro de la 8-ciclopentil-6-(2-metoxi-etoximetil)-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona en forma de un sólido amarillo (0,096 g, 92,1 %). EM (APCI) Calculado para M+1 : 450,3, Encontrado: 450,1 . 1H RMN d (400 MHz, DMSO-d6) 9,12 (s, 2H), 8,34 (s, 1 H), 8,01 (d, J 2,7 Hz, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,76 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 5,84 (m, 1 H), 4,32 (d, J = 1 ,2 Hz, 1 H), 3,57 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 3,38 (m, 4H), 3,23 (m, 4H), 2,26 (m, 2H), 1 ,89 (m, 2H), 1 ,75 (m, 2H), 1 ,58 (m, 2H), 1 ,19 (t, J = 6,8 Hz, 3H). EJEMPLO 121 2.6-Dimet¡l-4-(6-nitro-piridin-3-il)-morfolina Se mezclaron 5-bromo-2-nitropiridina (4,84 g, 23,84 mmoles), yoduro de tetra-n-butil-amonio (0,440 g, 1 ,19 mmoles), 2,6-dimetil-morfolina (3,02 g, 26,22 mmoles) y carbonato potásico (3,62 g, 26,22 mmoles) en DMSO (45 mi). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se diluyó en acetato de etilo y se filtró. El volumen del filtrado se redujo para eliminar el acetato de etilo, y la solución que quedaba se diluyó con agua (50 mi). Se formó inmediatamente un precipitado y se recogió por filtración, y después se lavó en el embudo con agua para proporcionar la 2,6-dimetil-4-(6-nitro-piridin-3-il)-morfolina en forma de un sólido naranja (4,39 g, 78,0%). 1H RMN d (400 MHz, CDCI3) 8,16 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,11 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 7,19 (dd, J = 2,9, 9,3 Hz, 1 H), 3,77 (m, 2H), 3,65 (dd, J = 2,2, 12,9 Hz, 2H), 2,66 (dd, J = 10,7, 12,5 Hz, 2H), ,29 (d, J = 6,4 Hz, 6H). EJEMPLO 122 5- (2l6-Dimetil-morfolin-4-il)-piridin-2-ilamina Se disolvió 2,6-dimetil-4-(6-nitro-piridin-3-il)-morfolina (4,00 g, 16,86 mmoles) en THF (100 mi) al que se añadió níquel Raney (3,10 g). La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de hidrógeno (3,5 kg/cm2) durante 4 horas. El catalizador se filtró y el disolvente se evaporó para dar la 5-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-2-ilamina en forma de un sólido de color púrpura (3,05 g, 87,4 %). H RMN d (400 MHz, CDCI3) 7,74 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,16 (dd, J = 2,9, 8,8 Hz, 1 H), 6,49 (dd, J = 0,7, 8,8 Hz, 1 H), 3,79 (m, 2H), 2,34 (dd, J = 10,5, 10,5, 2H), 1 ,22 (d, J = 6,3 Hz, 6H). EJEMPLO 123 6- Bromo-8-ciclopentil-2-r5-(2.6-dimetil-morfolin-4-il)-Diridin-2-ilamino1-5-metil-8H-pirido[2,3-dlpirimidin-7-ona Se calentaron a reflujo 6-bromo-8-ciclopentil-2-metanosulfinil-5-metil-8H- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (1 ,0 g, 2,70 mmoles) y 5-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)- piridin-2-ilamina (0,668 g, 3,73 mmoles) en tolueno (10 mi) durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el precipitado que se formó se recogió por filtración y se lavó en el embudo con tolueno (3 x 10 mi) para dar la 6-bromo-8-ciclopentil-2-[5-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-2- ilamino]-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona en forma de un sólido marrón (0,358 g, 27,3%). EM (APCI) Calculado para M+1 : 513,2, Encontrado: 513,1. Análisis calculado para C, 56,14; H, 5,69; N, 16,37. Encontrado; C, 55,90; H, 5,62; N, 16,10. EJEMPLO 124 8-Ciclopentil-6-etoximetil-2-(3.4,5,6-tetrahidro-2H-ri .3nbipiridinil-6'-ilamino)-8H-pirido[2.3-dlpirimid¡n-7-ona Se calentaron a reflujo 8-ciclopentil-6-etoximetil-2-metanosulfinil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (0,60 g, 1 ,79 mmoles) y 3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,3']bipiridinil-6'-ilamina (0,438 g, 2,47 mmoles) en tolueno (6 mi) durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado que se formó se filtró y se lavó con tolueno (2 4 mi) para dar 8-ciclopentil-6-etoximetil-2-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,3']bipiridinil-6 lamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (0,122 g, 15,2%). EM (APCI) Calculado para M+1 : 449,3, Encontrado: 449,3. Análisis calculado para C25H32 6O2: C, 66,94; H, 7,19; N, 18,74. Encontrado: C, 66,72; H, 7,13; N, 18,57. EJEMPLO 125 8-Ciclopentil-6-etoximetil-2-(5-morfolin-4-il-piridin-2-ilam¡no)-8H- piridor2,3-dlpirimidin-7-ona Se calentaron a reflujo 8-ciclopentil-6-etoximetil-2-metanosulfinil-8H- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (0,60 g, 1 ,79 mmoles) y 5-morfolin-4-il-piridin-2- ilamina (0,442 g, 2,47 mmoles) en tolueno (6 mi) durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado que se formó se filtró y se lavó con tolueno (2 x 4 mi) para dar la 8-ciclopentil-6-etoximetil-2-(5- morfolin-4-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (0,142 g, 17,6%).
EM (APCI); M++1 : Calculado, 451 ,3, Encontrado 451 ,3. Análisis calculado para C25H32N602: C, 63,98; H, 6,71 ; N, 18,65. Encontrado; C, 64,03; H, 6,66; N, 18,49. EJEMPLO 126 Ester bencílico del ácido (8-cicloDentil-2-metilsulfaníl-7-oxo-7,8-dihidro-piridor2,3-dlpirimidin-6-ilmetin-carbámico Se disolvió éster etílico del ácido 3-benciloxicarbonilamino-propiónico (6,68 g, 26,58 mmoles) en tetrahidrofurano (40 mi) al cual se añadió lentamente LiHMDS (28 mi, 28 mmoles, 1 ,0 M en THF). Después se añadió 4-ciclopentilamino-2-met¡lsulfanil-pirimidina-5-carbaldehído puro (3,15g, 13,29 mmoles) y la mezcla de reacción se llevó a reflujo durante 7 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y agua, se separaron las capas, la capa orgánica se secó sobre MgS04 y el disolvente se evaporó para dar un aceite bruto. El aceite bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el éster bencílico del ácido (8-ciclopentil-2-metilsulfanil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-ilmetil)-carbámico en forma de un sólido amarillo pálido, céreo (1 ,67 g, 29,6 %). H RMN d (400 MHz, CDCI3) 8,57 (s, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,26 - 7,36 (m, 5H), 5,93 (m, 1 H), 5,56 (t, J = 6,1 Hz, 1 H), 5,08 (s, 2H), 4,25 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,30 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1 ,86 (m, 2H), 1 ,69 (m, 2H). EJEMPLO 127 Éster bencílico del ácido (8-ciclopentil-2-metanosulfinil-7-oxo-7.8-dihidro- piridof2,3-d1pirimidin-6-ilmetil)-carbámico Se disolvieron el éster bencílico del ácido (8-ciclopentil-2-metilsulfanil-7- oxo-7, 8-dihidro-pir¡do[2,3-d]pirimidin-6-ilmetil)-carbámico (1 ,67 g, 3,93 mmoles) y 2-bencenosulfonil-3-fenil-oxaziridina (1 ,34 g, 5,11 mmoles) en diclorometano (20 mi) y se agitaron a temperatura ambiente durante 12 horas. Después la mezcla de reacción se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el éster bencílico del ácido (8-ciclopentil-2-metanosulfinil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]p¡rimidin-6-ilmetil)-carbámico en forma de un sólido blanco (0,98 g, 56,6 %). 1H RMN d (400 MHz, CDCI3) 8,89 (s, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,32 (m, 5H), 5,96 (m, 1 H), 5,52 (t, J = 6,4 Hz, 1 H), 5,09 (s, 2H), 4,32 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,22 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 1 ,95 (m, 2H), 1 ,69 (m, 2H). EJEMPLO 128 Éster bencílico del ácido r8-cidopentil-7-oxo-2-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-G .31bipiridinil-6'-ilamino)-7,8-dihidro-piridor2.3-d1pirimidin-6-i Se calentaron a reflujo 8-ciclopentil-6-etoximetil-2-metanosulfinil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (0,90 g, 2,04 mmoles) y 3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,3']bipiridinil-6'-ilamina (0,497 g, 2,82 mmoles) en tolueno (10 mi) durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado que se formó se filtró y se lavó con tolueno (2 x 4 mi) para dar el éster bencílico del ácido [8-ciclopentil-7-oxo-2-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ^bipiridinil-e'-ilamino)-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-ilmetil]-carbám¡co (0,320 g, 28,3%). H RMN d (400 MHZ, CDCI3) 8,55 (s, 1 H), 8,12 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,03 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,27 - 7,35 (m, 5H), 5,88 (m, 1 H), 5,62 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,25 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,34 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 1 ,88 (m, 2H), 1 ,71 (m, 5H), 1 ,60 (m, 3H). EJEMPLO 129 8-Ciclopentil-2-r5-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-2-ilamino1-6-(1-etoxi- vinil)-5-metil-8H-pirido[2.3-d1pirimidin-7-ona Se disolvieron 6-bromo-8-ciclopentil-2-[5-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-2-ilamino]-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (0,062 g, 0,121 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,017 g, 0,015 mmoles) y tributil-(1-etoxi-vinil)-estannano (0,068 mg, 0,188 mmoles) en tolueno (2 mi), y se llevaron lentamente a reflujo durante 12 horas. Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,010 g) adicional, y la reacción se llevó a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar la 8-ciclopentil-2-[5-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-2-ilamino]-6-(1-etoxi-vinil)-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, en forma de un sólido amarillo (0,055 g, 90,2%). 1H RMN d (400 MHz, CDCI3) 8,72 (s, 1 H), 8,17 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,99 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,29 (dd, J = 2,9, 9,0 Hz, 1 H), 5,89 (m, 1 H), 4,51 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 4,17 (d, J =2,4 Hz, 1 H), 3,93 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,83 (m, 2H), 3,37 (d, J = 10,3 Hz, 2H), 2,44 (dd, J = 10,5, 10,5, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,34 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 1 ,84 (m, 2H), 1 ,65 (m, 2H), 1 ,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1 ,26 (d, J = 6,4 Hz, 6H). EJEMPLO 130 6-Acetil-8-ciclopentil-2-r5-(2,6-dimetil-morfol¡n-4-il)-p¡ridin-2-ilamino1-5-metil-8H-piridor2.3-dlp¡rimidin-7-ona Se disolvió 8-ciclopentil-2-[5-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-2-ilamino]-6-(1-etoxi-vinil)-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (0,055 g, 0,109 mmoles) en acetato de etilo (3 mi) y HCI 1 N acuoso (2 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y NaHC03 acuoso. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró, y el disolvente se evaporó para dar la 6-acetil-8-ciclopentil-2-[5-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-2-ilamino]-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirim ona (0,020 g, 38,4%). EM (APCI) Calculado para M+1 : 477,3, Encontrado: 477,2. 1H RMN d (400 MHz, CDCI3) 8,79 (s, 1 H), 8,1 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,00 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,30 (dd, J = 3,1 , 9,3 Hz, 1 H), 5,87 (m, 1 H), 3,83 (m, 2H), 3,37 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,46 (dd, J = 1 1 ,7, 1 1 ,7, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,32 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1 ,87 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1 ,27 (d, J = 6,4 Hz, 6H). EJEMPLO 131 8-Ciclopentil-6-metil-2-metilsulfanil-8H-piridor2,3-dlpirimidin-7-ona Se disolvió el éster etílico del ácido 2-(dietoxi-fosfor¡l)-propiónico (15,24 g, 64 mmoles) en tetrahidrofurano (100 mi) al que se añadió lentamente n-butil-litio (47,7 mi, 19 mmoles, 2,5 M en hexanos) a -70°C. Después se añadió 4-ciclopentilamino-2-metilsulfanil-pirimidina-5-carbaldehído (15 g, 63 mmoles) disuelto en tetrahidrofurano (70 mi) a la mezcla de reacción dejando que la reacción se calentara a -40°C. Después de 3 horas, la reacción se calentó a temperatura ambiente, se vertió en ácido cítrico 1 N frío y se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró para dar un aceite amarillo que se purificó por cromatografía en gel de sílice. El aceite resultante se disolvió en 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (75 mi) y se calentó a 150°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (350 mi), se lavó con HCI al 5% y salmuera, se secó sobre MgS04, después se filtró y se concentró a vacío. El residuo que quedaba se diluyó con éter dietílico y el sólido precipitado se filtró para dar la 8-ciclopent¡l-6-metil-2-metilsulfanil-8H-pir¡do[2,3-d]pirimidin-7-ona en forma de un sólido blanco (6,33 g, 31 ,3%). 1H RMN d (400 MHz, CDCI3) 8,52 (s, 1H), 7,39 (d, J = 1 ,2 Hz, 1 H), 5,96, (m, 1 H), 2,59 (s, 3H), 2,30 (m, 2H), 2,19 (d, J = 1 ,2 Hz, 3H), 2,07 (m, 2H), 1 ,86 (m, 2H), 1 ,67 (m, 2H). EJEMPLO 132 8-Ciclopentil-2-metanosulfinil-6-metil-8H-piridor2.3-dlpirimidin-7-on Se disolvió 8-ciclopentil-6-metil-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (2,56 g, 9,30 mmoles) en diciorometano (17 mi) y metanol (17 mi) al que se añadió 2-bencenosulfonil-3-fenil-oxaziridina y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. El disolvente se separó y se añadió éter dietíüco. El sólido precipitado se recogió por filtración para dar la 8-ciclopentil-2-metanosulfinil-6-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona en forma de un sólido blanco (2,30 g, 84,8%). 1H RMN d (400 MHz, CDCI3) 8,85 (s, 1 H), 7,54 (s, 1H), 5,99, (m, 1 H), 2,95 (s, 3H), 2,27 (d, J = 1 ,2 Hz, 3H), 2,24 (m, 2H), 2, 13 (m, 2H), 1 ,94 (m, 2H), 1 ,70 (m, 2H). EJEMPLO 133 6-Bromo-8-ciclopentil-2-(4-metoxi-bencilamino)-5-metil-8H-piridof2,3-dlpirimidin-7-ona Una suspensión de 6-bromo-8-ciclopentil-2-metanosulfinil-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (1 ,00 g, 2,70 mmoles) y 4-metoxibencilamina (0,39 mi, 4,0 mmoles) en tolueno (15 mi) se calentó a reflujo durante 2 horas. La solución se enfrió, y el sólido resultante se recogió por filtración para dar la 6-bromo-8-ciclopentil-2-(4-metoxi-bencilamino)-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (1 ,04 g, 86,4%). 1H RMN d (400 MHz, CDCI3) 1 ,6 (m, 2H), 1 ,8 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 2,2 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 4,59 (m, 2H), 5,96 (m, 1 H), 6,1 (m, 1 H), 6,86 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,5 (s ancho, 1 H). EM (APCI) (C2iH23Br1N4O2): Calculado para M+H, 443,1 ; Encontrado, 443,1.
EJEMPLO 134 8-Ciclopentil-6-(1-etoxi-vinil-2-(4-metoxi-bencilamino))-5-metil-8H-piridor2,3-d1pirimidin-7-ona Una suspensión de 6-bromo-8-ciclopentil-2-(4-metoxi-bencilamino)-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (0,44 g, 1 ,0 mmoles), tributil(1-etoxivinil)estaño (0,53 ml, 1 ,6 mmoles), y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,14 g, 0,12 mmoles) en tolueno (5 ml) se calentó a reflujo durante dos horas. La suspensión se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró y el resido se trituró con hexano para dar un sólido. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo en hexano de 5 a 50% en quince minutos) dio la 8-cíclopéntil-6-(1-etox¡-vinil-2-(4-metoxí-bencilam¡no))-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (0,35 g, 81 %). 1H RMN d (400 Hz, CDCI3) 1 ,34 (t, J = 7, 1 Hz, 3H), 1 ,6 (m, 2H), 1 ,7 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,90 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 4,13 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 4,48 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 4,59 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 5,87 (m, 1 H), 6,0 (m, 1 H), 6,86 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,5 (s ancho, 1 H). EM (APCI) (C25H30N4O3) Calculado para M+H, 435,2; Encontrado, 435,3. EJEMPLO 135 6-Acetil-2-amino-8-ciclopentil-5-metil-8H-pirido[2.3-dlPÍrim¡din-7-ona Una solución de 8-ciclopentíl-6-(1-etoxi-vinil-2-(4-metoxi-bencilamino)-5- metil-8H-pihdo[2,3-d]pirimidin-7-ona (2,90 g, 6,67 mmoles) en ácido trifluoroacético (50 ml) se calentó a reflujo durante 8 horas. Después de dejar enfriar, la solución se concentró a vacío y se diluyó con agua. La suspensión resultante se hizo básica con NaOH 1 N, y el sólido se recogió por filtración. El sólido se disolvió en CH2CI2 y se cromatografió en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo para dar la 6-acet¡l-2-amino-8-ciclopentil-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimid¡n-7-ona (1 ,51 g, 79,1 %). P.f. 182-186°C. 1H RMN d (400 MHz, CDCI3) 1 ,6 (m, 2H), 1 ,8 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 5,34 (s, 2H), 5,84 (m, 1 H), 8,63 (s, 1 H). EM (APCI) (C15H18N402) Calculado para M+H, 287,1 ; Encontrado, 287,1. EJEMPLO 136 Ensayos biológicos Para determinar la potencia inhibidora y selectividad de los compuestos de la presente invención frente a Cdk4 y quinasas relacionadas, se evaluaron los compuestos en ensayos patrón usados rutinariamente para medir la inhibición de las enzimas quinasas dependientes de ciclina y otras proteína-quinasas (véase por ejemplo, D.W. Fry et al., J. Biol. Chem. 2001 , 276, 16617-16623). Los ensayos se llevaron a cabo como se describe a continuación. Ensayo de inhibición de Cdk2/Ciclina A Los ensayos de la enzima Cdk2 para determinar las CI5o y evaluación cinética, se llevan a cabo como sigue. Se usan placas de filtro de 96 pocilios (Millipore MDDVN6550). El volumen final de ensayo es 0,1 mi que contienen tampón A (TRIS (tris[hidroximetil]aminometano) 20 mM (pH 7,4), NaCI 50 mM, ditiotreitol 1 mM, MgCI2 10 mM), ATP 12 mM que contiene [32P]ATP 0,25 µ??, 20 ng de Cdk2/ciclina A, 1 µg de proteína retinoblastoma, y el compuesto de ensayo con las diluciones adecuadas en tampón A (se usó tampón A solo sin añadir compuesto de ensayo como testigo para la no inhibición. Se usó tampón A que contenía exceso de EDTA para determinar el nivel de 32P de fondo en ausencia de actividad de la enzima). Se añaden todos los componentes excepto el ATP a los pocilios, y la placa se pone en un mezclador de placa durante 2 minutos. La reacción se inicia por adición de [32P]ATP, y la placa se incuba a 25°C durante 15 minutos. La reacción se termina por adición de 0, 1 mi de TCA al 20%. La placa se mantiene a 4°C durante al menos 1 hora para dejar que el sustrato precipite. Después los pocilios se lavan cinco veces con 0,2 mi de TCA al 10%, y se determina la incorporación de 32P con un contador de placa beta (Wallac Inc., Gaithersburg, MD). La Cl50 del compuesto de ensayo se determinó usando el método de efecto de mediana (Chou, T-C and Talalay, P., "Applications of the median effect principie for the assessment of low-dose risk of carcinogens and for the quantitation of synergism and antagonism of chemotherapeutic". In: New Avenues in Developmental Cáncer Chemotherapy (Eds. Harrap, K.T. and Connors, T.A.), pp. 37-64. Academic Press, New York, 1987). Ensayo de inhibición de Cdk4/Ciclina D El ensayo de la enzima Cdk4 para determinar la CI50 y evaluación cinética, se llevan a cabo como sigue. Se usan placas de filtro de 96 pocilios (Millipore MDDVN6550). El volumen total de ensayo es 0,1 mi que contiene tampón A (TRIS (tris[hidroximetil]aminometano) 20 mM (pH7,4), NaCI 50 mM, ditiotreitol 1 mM, MgCI2 10 mM), ATP 25 mM que contiene [32P]ATP 0,25 µ??, 20 ng de Cdk4, 1 µg de proteína retinoblastoma, y el compuesto de ensayo con las diluciones adecuadas en tampón A. Se usó tampón A solo sin añadir compuesto de ensayo como testigo para la no inhibición. Se usó tampón A que contenía exceso de EDTA para determinar el nivel de 32P de fondo en ausencia de actividad de la enzima. Se añaden todos los componentes excepto el ATP a los pocilios, y la placa se pone en un mezclador de placa durante 2 minutos. La reacción se inicia por adición de [32P]ATP, y la placa se incuba a 25°C durante 15 minutos. La reacción se termina por adición de 0, 1 mi de ácido tricloroacético (TCA) al 20%. La placa se mantiene a 4°C durante al menos 1 hora para dejar que el sustrato precipite. Después los pocilios se lavan cinco veces con 0,2 mi de TCA al 10%, y la incorporación de 32P se determina con un contador de placa beta (Wallac Inc., Gaithersburg, MD). La Cl50 del compuesto de ensayo se determinó usando el método de efecto de mediana (Chou, T-C and Talalay, P., "Applications of the median effect principie for the assessment of low-dose risk of carcinogens and for the quantitation of synergism and antagonism of chemotherapeutic". In: New Avenues in Developmental Cáncer Chemotherapy (Eds. Harrap, K.T. and Connors, T.A.), pp. 37-64. Academic Press, New York, 1987). Ensayo de inhibición de FGFr Para los ensayos del receptor FGF (FGFr) de tirosina-quinasa, se usan placas de 96 pocilios (100 µ?/incubación/pocillo), y se optimizan las condiciones para medir la incorporación de 32P del [?32?]??? en un sustrato copolímero de glutamato-tirosina. Brevemente, se añaden a cada pocilio 82,5 µ? de tampón de incubación B (Hepes 25 mM (pH 7,0), NaCI 150 mM, Tritón X-100 al 0, 1 %, PMSF 0,2 mM, Na3V04 0,2 mM, MnCI2 10 mM) y Poli(glutamato tirosina (4:1 )) 750 µg/ml, seguido de 2,5 µ? del compuesto de ensayo en tampón B y 5 µ? de una solución de FGFr 7,5 µg µl, para iniciar la reacción. Después de una incubación de 10 minutos a 25°C, se añaden 10 mi de [?32?]??? (0,4 µ? más ATP 50 µ?) a cada pocilio, y las muestras se incuban durante 10 minutos adicionales a 25°C. La reacción se termina por la adición de 100 µ? de ácido tricloroacético al 30% (TCA) que contiene pirofosfato sódico 20 mM y precipitación del material sobre almohadillas de fibra de vidrio (Wallac). Los filtros se lavan tres veces con TCA al 15% que contiene pirofosfato sódico 100 mM, y se cuenta la radiactividad retenida en los filtros en un lector de placa beta Wallac 1250. La actividad no especifica se define como la radiactividad retenida en los filtros después de incubar las muestras con tampón solo (sin enzima). La actividad enzimática específica (enzima más tampón) se define como la actividad total menos la actividad no específica. Se determina la concentración de un compuesto de ensayo que inhibe la actividad específica en 50% (Cl50) basándose en la curva de inhibición. En la Tabla 1 se presentan los resultados de los ensayos anteriores para varios compuestos de la presente invención comparado con los compuestos descritos en el documento WO 98/33798. Para comparar, también se proporcionan los datos de los análogos de fenilamino en C2 de cada compuesto de Ejemplo que está disponible. Estos análogos difieren de los compuestos de ejemplo por la sustitución del átomo de nitrógeno del anillo de piridilo por CH, y se distinguen de los compuestos de la presente invención por una prima superíndice (por ejemplo, el análogo de fenilamino del compuesto del ejemplo 1 se indica 1 '). Estas piridopirimidonas con fenilamino en C2 han sido descritas previamente en las solicitudes de patente WO 98/33798 y WO 01/70741.
Tabla 1 EJEMPLO Cdk4CI50 ( M) Cdk2CI50 (}iM) FGFrCI50 (nM) 1' 0,21 0,021 2,98 1 0,145 5,01 >5 3' 0,002 0,043 0,08 3 0,016 6,052 1,032 5' 0,001 0,142 0,086 5 0,019 NE 0,99 T 0,004 5,950 0,042 7 0,595 >5 NE 11' 0,005 0,095 0,088 0,012 NE 2,12 0,175 NE NE. >5 NE NE 0,260 NE NE ' 0,005 0,439 1,74 0,160 >5 >5 ' 0,015 0,139 NE 0,051 >5 NE ' 0,002 0,059 0,153 0,027 4,05 1,605 ' 0,009 3,149 NE 1,70 >5 >5 ' 0,004 >5 E 0,005 >5 >5 ' NE NE NE 0,013 >5 4,38 ' 0,006 5 3,943 b 0,049 >5 >5 ' 0,006 0,556 0,535 0,123 >5 >5 ' 0,006 0,233 1,83 0,011 >5 >5 ' NE NE NE >5 >5 >5 ' 0,088 0,080 NE 8 0,95 >5 >5 0 0,145 >5 >5 ' 0,005 0,179 0,711 1 0,135 >5 NE ' 0.018 >5 0,94 3 0,036 >5 >5 4 1,1 >5 >5 0,024 >5 >5 ' 0,014 0,084 >5 >5 >5 >5 ' 0,006 0,024 0,081 0,015 2,5 1 ,52 ' 0,006 0, 119 4,35 0,013 0,835 1 ,38 0,92 >5 4,47 0,430 3,30 >5 0,763 >5 0,515 0, 135 >5 >5 0,005 >5 0,014 >5 >5 0,074 >5 >5 0,019 >5 >5 0,012 >5 >5 0,440 >5 >5 ' 0,007 >5 1,078 0,580 >5 >5 ' 0,020 1,33 >5 0,021 >5 >5 ' 0,015 1,86 >5 0,063 >5 >5 ' 0,005 0,545 1,815 0,037 >5 >5 8 1 ,95 >5 >5 0 0,004 >5 >5 3 >5 >5 NE 5 0,005 >5 >5 8' 0,007 0,205 0,136 8 0,124 >5 >5 112 0,031 >5 >5 116 0,018 >5 >5 120 0,013 3,800 2,470 124 0,545 >5 >5 125 0,018 >5 >5 130 0,030 >5 >5 Ejemplos de formulaciones Como se ha indicado antes, los compuestos de la invención típicamente se formularan con excipientes, diluyentes y vehículos comunes para proporcionar composiciones que son adecuadas para la administración conveniente a mamíferos. Los siguientes ejemplos ilustran composiciones típicas que se proporcionan en una realización adicional de esta invención. EJEMPLO 137 Formulaciones Formulación de comprimido Ingrediente Cantidad Compuesto 36b del Ejemplo 36 50 mg Lactosa 80 mg Almidón de maíz (para mezcla) 10 mg Almidón de maíz (para pasta) 8 mg Estearato magnésico (1%) 2 mg 150 mg Se mezcla un compuesto de la presente invención con la lactosa y el almidón de maíz (para mezcla), y se mezcla hasta uniformidad del polvo. El almidón de maíz (para pasta) se suspende en 6 mi de agua y se calienta con agitación para formar una pasta. La pasta se añade al polvo mezclado, y la mezcla se granula. Los gránulos húmedos se pasan por un tamiz duro n° 8 y se secan a 50°C. La mezcla se lubrica con estearato magnésico al 1% y se comprime en un comprimido. Los comprimidos se administran a un paciente en una proporción de 1 a 4 diarios para prevenir y tratar el cáncer. EJEMPLO 138 Solución parenteral A una solución de 700 mi de propilenglicol y 200 mi de agua para inyección se añaden 20,0 g de compuesto 36b de la presente invención. La mezcla se agita y el pH se ajusta a 5,5 con ácido clorhídrico. El volumen se ajusta a 1000 mi con agua para inyección. La solución se esteriliza, se carga en ampollas de 5,0 mi, conteniendo cada una 2,0 mi (40 mg de compuesto), y se cierran herméticamente en atmósfera de nitrógeno. La solución se administra por inyección a un paciente que padece cáncer y que necesita tratamiento. La invención y la forma y procedimientos de llevarla a cabo y usarla, se describen ahora en términos completos, claros, concisos y exactos para permitir que cualquier experto en la técnica al que concierna, la lleve a cabo y la use. Hay que entender que lo precedente describe realizaciones preferidas de la presente invención, y que se pueden hacer modificaciones sin salirse del espíritu o alcance de la presente invención presentada en las reivindicaciones. Para señalar particularmente y reivindicar claramente el tema considerado como invención, las siguientes reivindicaciones concluyen esta memoria descriptiva.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula I: en la que: la línea de trazos representa un enlace opcional, X1, X2, y X3 son independientemente en cada caso de hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C6, halógenoalquilo C1-C6, alcoxi C-|-C8, alcoxialquilo C C8l CN, N02, OR5, NR5R6, C02R5, COR5, S(0)nR5, CONR5R6, NR5COR6, NR5S02R6, S02NR5R6, P(0)(OR5)(ÓR6); con la condición de que al menos uno de X1, X2, y X3 debe ser hidrógeno; n = 0-2; R1 es en cada caso, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo CrC6, halógenoalquilo C-|-C6, hidroxialquilo Ci-C6, o cicloalquilo C3-C7; R2 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo C C8, cicloalquilo C3-C7, alcoxi C C8, alcoxialquilo C C8, halógenoalquilo Ci-C8, hidroxialquilo C C8, alquenilo C2-Cs, alquinilo C2-C8, nitrilo, nitro, OR5, SR5, NR5R6, N(0)R5R6, P(0)(OR5)(OR6), (CR5Rs)mNR7R8, COR5, (CR R5)mC(0)R7, C02R5, CONR5R6, C(0)NR5S02R6, NR5S02R6 C(0)NR5OR6 S(0)nR5, S02NR5R6, P(0)(0R5)(0R6), (CR5R6)mP(0)(0R7)(0R8), (CR5R6)m-arilo, (CR5R6)m-heteroarilo, -T(CH2)mQR5, -C(0)T(CH2)mQR5, NR5C(0)T(CH2)mQR5, y -CR5=CR6C(0)R7¡ o R1 y R2 pueden formar un grupo carbociclo que contiene 3-7 miembros, preferiblemente 5-6 miembros en el anillo, de los cuales hasta cuatro se pueden sustituir opcionalmente por un heteroátomo independientemente seleccionado de oxígeno, azufre y nitrógeno, y en el que el grupo carbociclo no está sustituido o está sustituido con uno, dos, o tres grupos independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, nitrilo, alquilo inferior CrC8, alcoxi inferior C C-s, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilamino, aminoalquilo, trifluorometilo, N-hidroxiacetamida, trifluorometilalquilo, amino, y mono o dialquilamino, (CH2)mC(0)NR5R6, y 0(CH2)mC(0)OR5; sin embargo, con la condición de que haya al menos un átomo de carbono en el anillo de carbociclo y de que si hay dos o más átomos de oxígeno en el anillo, los átomos de oxígeno del anillo no estén adyacentes entre sí; T es O, S, NR7, N(0)R7, NR7R8W, o CR7R8; Q es O, S, NR7, N(0)R7, NR7R8W, C02, 0(CH2)m-heteroarilo, 0(CH2)mS(0)nR8, (CH2)-heteroarilo, o un grupo carbociclo que contiene 3-7 miembros en el anillo, de los cuales hasta cuatro miembros del anillo son opcionalmente heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, sin embargo, con la condición de que haya al menos un átomo de carbono en el anillo de carbociclo y de que sí hay dos o más átomos de oxígeno en el anillo, los átomos de oxígeno del anillo no estén adyacentes entre sí, en el que el grupo carbociclo no está sustituido o está sustituido con uno, dos, o tres grupos independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilamino, aminoalquilo, trifluorometilo, N-hidroxiacetamida, trifluorometilalquilo, amino, o mono o dialquilamino, W es un anión seleccionado del grupo que consta de cloruro, bromuro, trifluoroacetato, y trietilamonio; m = 0-6; R4 y uno de X1, X2 y X3 pueden formar un anillo aromático que contiene hasta tres heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, y opcionalmente sustituido con hasta 4 grupos independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxicarbonilo alquilcarbonilo, alquilcarbonilamino, aminoalquilo, aminoalquilcarbonilo, trifluorometilo, trifluorometilalquilo, trifluorometilalquilaminoalquilo, amino, mono- o dialquilamino, N-hidroxiacetamido, arilo, heteroarilo, carboxialquilo, nitrilo, NR7S02R8, C(0)NR7R8, NR7C(0)R8, C(0)OR7, C(0)NR7S02R8, (CH2)mS(0)nR7, (CH2)m-heteroarilo, 0(CH2)m- eteroarilo, (CH2)mC(0)NR7R8, 0(CH2)mC(0)OR7, (CH2)mS02NR7R8, o C(0)R7. R3 es hidrógeno, arilo, alquilo Ci-C8, alcoxi CrC8, cicloalquilo C3-C7, o heterociclilo C3-C7; R5 y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo Ci-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heteroarilalquilo; R5 y R6 cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, considerados juntos con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterociclo que contiene 3-8 miembros en el anilló, de los cuales hasta cuatro miembros se pueden sustituir opcionalmente por heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, S(O), S(0)2, y nitrógeno, sin embargo, con la condición de que haya al menos un átomo de carbono en el anillo de heterociclo y de que si hay dos o más átomos de oxígeno en el anillo, los átomos de oxígeno del anillo no estén adyacentes entre sí, en el que el grupo heterociclo no está sustituido o está sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxicarbonilo alquilcarbonilo, alquilcarbonilamino, aminoalquilo, aminoalquilcarbonilo, trifluorometilo, trifluorometilalquilo, trifluorometilalquilaminoalquilo, amino, nitrilo, mono- o dialquilamino, N-hidroxiacetamido, arilo, heteroarilo, carboxialquilo, NR7S02R8, C(0)NR7R8, NR7C(0)R8, C(0)OR7, C(0)NR7S02R8, (CH2)nS(0)mR7, (CH2)m-heteroarilo, 0(CH2)m-heteroarilo, (CH2)mC(0)NR7R8, 0(CH2)mC(0)OR7, y (CH2)S02NR7R8¡ R7 y R8 son independientemente hidrógeno, alquilo Ci-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heteroarilalquilo; o R7 y R8 cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, considerados juntos con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterociclo que contiene 3-8 miembros en el anillo, de los cuales hasta cuatro miembros son opcionalmente heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, S(O), S(0)2, y nitrógeno, sin embargo, con la condición de que haya al menos un átomo de carbono en el anillo de heterociclo y de que si hay dos o más átomos de oxígeno en el anillo, los átomos de oxígeno del anillo no estén adyacentes entre sí, en el que el grupo heterociclo no está sustituido o está sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxicarbonilo alquilcarbonilo, alquilcarbonilamino, aminoalquilo, aminoalquilcarbonilo, trifluorometilo, trifluorometilalquilo, trifluorometilalquilaminoalquilo, amino, nitrilo, mono- o dialquilamino, N-hidroxiacetamido, arilo, heteroarilo, carboxialquilo; y y sus sales, ésteres, amidas y profármacos farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto de la reivindicación 1 , que tiene la siguiente estructura: en la que R , R2, R3, R4, X1, X2 y X3 son como se han definido para la fórmula I.
3. Un compuesto de la reivindicación 1 o reivindicación 2, en el que R' es un grupo ciclopentilo.
4. Un compuesto de la reivindicación 2 o reivindicación 3, en el que R es alquilo.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 o reivindicación 3, en el que R es metilo.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 o reivindicación 3, en el que R2 es (CO)CH3.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , seleccionado del grupo que consta de: 8-Ciclopentil-2-(piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, Hidrocloruro de la 6-bromo-8-ciclopentil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, Hidrocloruro de la 8-ciclopentil-6-etil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, Hidrocloruro del éster etílico del ácido 8-ciclopentil-7-oxo-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico, Hidrocloruro de la 6-amino-8-ciclopentil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, Hidrocloruro de la 6-bromo-8-ciclopentil-2-[5-((R)-1-metil-1-pirrolidin-2-il)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Bromo-8-c¡clohexil-2-(piridin-2-il-amino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7- ona, 6-Acetil-8-ciclopent¡l-2-[5-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-5- metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Acetil-8-ciclopentil-2-[5-(3,3-dimetil-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-5- metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-[5-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-2-ilamino]- 8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Acetil-2-[5-(3-amino-pirrol¡d¡n-1-il)-piridin-2-ilamino]-8-c¡clopent¡l-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Bromo-8-ciclopentil-5-met¡l-2-(5-morfolin-4-il-piridin-2-¡larnino)-8H-pir¡do[2,3-d]pirim¡d¡n-7-ona, 2-{5-[Bis-(2-metoxi-etil)-amino]-p¡ridin-2-ilamino}-6-bromo-8-c¡clopentil-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Acet¡l-8-ciclopentil-5-met¡l-2-(5-morfolin-4-¡l-pir¡din-2-¡lam¡no)-8H-pirido[2,3-d]p¡rim¡din-7-ona, 6-Acetil-2-{5-[bis-(2-metoxi-et¡l)-am¡no]-p¡nd¡n-2-¡lam¡no}-8-ciclopent¡l-5-metil-8H-pir¡do[2,3-d]pir¡m¡d¡n-7-ona, Ester terc-butílico del ácido 4-[6-(8-ciclopentil-6-yodo-5-metil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-p¡perazina-1^ 8-Ciclopentil-6-yodo-5-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, Ester terc-butílico del ácido 4-{6-[8-Ciclopentil-6-(2-etoxi-etoxi)-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilam¡no]-piridin-3-il}-piperazi 8-Ciclopentil-6-(2-etoxi-etoxi)-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 2-{5-[Bis-(2-metoxi-et¡l)-amino]-piridin-2-ílamino}-6-bromo-8-ciclopentil-5 metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Acetil-2-{5-[bis-(2-metoxi-et¡l)-amino]-piridin-2-ilamino}-8-ciclopentil-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirim¡din-7-ona, Ester terc-butílico del ácido 4-[6-(8-isopropil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-piperazina-1-carboxilico, 8-lsoprop¡l-2-(5-piperaz¡n-1-¡l-pirid¡n-2-ilamino)-8H-p¡r¡do[2,3-d]pir¡m¡d¡n- 7-ona, Ester terc-butílico del ácido 4-[6-(8-ciclopentil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido^.S-dlpirimidin^-ilaminoj-piridin-S-ill-piperazina- -carboxílico, 8-ciclopent¡l-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, Ester terc-butílico del ácido 4-[6-(8-ciclohexil-7-oxo-7,8-dihidro-p¡rido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-p¡perazina-1-carboxílico, 8-Ciclohexil-2-(5-piperaz¡n-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, Ester terc-butílico del ácido 4-[6-(8-Ciclopropil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pir¡m¡d¡n-2-ilamino)-piridin-3-il]-piperazina-1 -carboxílic^ 8-Ciclopropil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Bromo-8-ciclopentil-2-(piridin-2,6-ildiam¡no)-8H-p¡rido[2,3-d]pirimidin ona, 6-Bromo-8-ciclopentil-5-metil-2-(piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]p¡rimidin-7-ona, 6-Bromo-8-ciclopentil-5-metil-2-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 8-Ciclopentil-6-(1-etoxi-vinil)-5-metii-2-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-pirid ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, Ester terc-butílico del ácido (1-{6-[8-ciclopentil-6-(1-etoxi-vinil)-5-metil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimid¡n-2-ilamino]-piridin-3-il}-pirro carbámico, e-Acetil-e-ciclopentil^^-hidroxi-S^.S.e-tetrahidro^H-í .^bipiridinil-e'-ilamino)-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirirriidin-7-ona, Ester terc-butílico del ácido 4-[6-(6-bromo-8-ciclopentil-5-metil-7-oxo-7,8-dih¡dro-p¡r¡do[2,3-d]p¡r¡midin-2-¡lam 6-Bromo-8-ciclopentil-2-(5-[1 ,4]diazepan-1-il-piridin-2-ilamino)-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, Ester terc-butílico del ácido 4-{6-[8-c¡clopentil-6-(1-etoxi-vinil)-5-metil-7-oxo-7, 8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilam carboxílico, 6-Acetil-8-c¡clopentil-2-(5-[1 ,4]d¡azepan-1-il-pirídin-2-ilamino)-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-(piridín-2-¡lam¡no)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, Ester terc-butílico del ácido 4-[6-(8-ciclopentil-5-metil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pinmidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-piperazina-1-carboxílico, 8-Ciclopentil-5-metil-2-(5-p¡peraz¡n-4-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, Ester terc-butílico del ácido 4-[6-(6-Bromo-8-ciclopentil-5-metil-7-oxo-7)8-dih¡dro-pirido[2]3-d]pirimidin-2-¡lamino)-pindin-3-il]-2,2-di carboxílico, 6-Bromo-8-ciclopentil-2-[5-(3,3-dimetil-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, Ester terc-butílico del ácido 4-{6-[8-ciclopentil-6-(1-etoxi-v¡nil)-5-metil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-piridin-3-il}-2,2-dim piperazina-1 -carboxílico, Éster terc-butílico del ácido 4-[6-(6-bromo-8-ciclopentil-5-metil-7-oxo-7,8-dih¡dro-pirido[2,3-d]p¡r¡midin-2-¡lamm carboxílico, 6-Bromo-8-ciclopentil-2-[5-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, Ester terc-butílico del ácido 4-{6-[8-ciclopentil-6-(1-etoxi-vinil)-5-metil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pir¡mid¡n-2-ilam piperazina-1 -carboxílico, 8-Ciclopentil-6-(1-etoxi-vinil)-5-metil-2-(5-morfolin-4-il^iridin-2-ilami 8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Bromo-8-cidopentil-5-metil-2-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,3']bipiridinil-6'-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 8-Ciclopentil-6-(1-etoxi-vinil)-5-metil-2-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,3 b¡p¡ridinil-6'-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,3']bipiridinil-6'-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimid¡n-7-ona, Ester terc-butílico del ácido 4-{6-[8-ciclopentil-6-(2-etoxi-etil)-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]p¡rimidin-2-ilamino]-piridin-3-il}-piperazi 8-Ciclopentil-6-(2-etoxi-etil)-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilam¡no)-8H-pirido[2,3-d]pirim¡d¡n-7-ona, Ester terc-butílico del ácido 4-{6-[8-Ciclopentil-6-(2-metoxi-etoximet¡l)-7-oxo-7, 8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-piridin-3-il]-piperazina-1-carboxílico, 8-Ciclopentil-6-(2-metoxi-etox¡metil)-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, Éster terc-butilico del ácido 4-[6-(8-C.iclopentil-6-etoximetil-7-oxo-7,8 dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-pirid¡n-3-il]- 8-Ciclopentil-6-etoximetil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, Ester terc-butílico del ácido 4-[6-(8-Ciclopentil-6-metoximetil-7-oxo-7,8 dihidro-pirido[2,3-d]p¡rim¡din-2-ilamino)-piridin-3-il]-piperazina-1-carboxí 8-Ciclopentil-6-metoximetil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-¡lamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Bromo-8-ciclopentil-2-[5-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-2-ilamino]-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 8-Ciclopentil-6-etoximetil-2-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,3']bipiridinil-6'-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 8-Ciclopentil-6-etoximetil-2-(5-morfolin-4-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirim¡din-7-ona, Ester bencílico del ácido [8-ciclopentil-7-oxo-2-(3,4,5,6-tetrahidro-2H [1 ,3']bipiridinil-6^lam¡no)-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pir¡midin-6-il^ 8-Ciclopentil-2-[5-(2,6-dimetil-morfolin-4-¡l)-piridin-2-ilamino]-6-(1-etoxi-vinil)-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Acetil-8-ciclopentil-2-[5-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-2-ilamino metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 8-Ciclopentil-5-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-6-propioni pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Bromo-8-ciclopentil-2-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Bromo-8-ciclopentil-5-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, Hidrocloruro de la 8-ciclopentil-6-fluoro-2-(5-p¡peraz¡n-1-¡l-p¡ridin-2-¡lamino)-8H-pirido[2,3-d]pirim¡d¡n-7-ona, Hidrocloruro de la 8-ciclopentil-6-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, Hidrocloruro de la 8-ciclopentil-6-isobutoxi-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, Hidrocloruro de la 6-bencil-8-ciclopentil-2-(5-piperazin-1-¡l-pirid¡n-2-ilamino)-8H-p¡rido[2,3-d]p¡rimidin-7-ona, Hidrocloruro de la 8-ciclopentil-6-hidroximetil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[213-d]pirimidin-7-ona, Ester etílico del ácido 2-[5-(4-terc-butoxicarbonil-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-8-ciclopentil-5-metil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico, 6-Acetil-8-ciclopent¡l-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilam¡no)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamin pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Bromo-8-ciclopent¡l-5-metil-2-(pirid¡n-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Bromo-8-ciclopentil-2-(piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidi ona, 6-Bromo-8-ciclopentil-2-[5-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]- 8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Bromo-8-ciclopentil-2-[5-(3,3-dimetil-piperazin-1-il)-pirid¡n-2-ilam 8H-pirido[2,3-d]p¡rimidin-7-ona, 6-Bromo-8-ciclopentil-2-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-p¡ridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 2-[5-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-piridin-2-ilamino]-6-bromo-8-ciclopentil^^ pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Bromo-8-ciclopentil-2-[5-(3-etilamino-pirrolidin-1-il)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Bromo-8-ciclopentil-2-(5-pirrolidin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 2-{5-[3-(1-Amino-1-metil-etil)-pirrol^ ciclopentil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, Ácido 1-[6-(6-bromo-8-ciclopentil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirirnidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-pirrolidina-2-carboxilico, 6-Bromo-8-ciclopentil-2-[5-(4-dietilamino-butilamino)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Acetil-8-ciclopentil-2-[5-(3-etilamino-pirrolidin-1 -il)-piridin-2-ilamino]-5 metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Acetil-8-cicIopentil-5-metil-2-(5-pirrolidin-1 -il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Acetil-2-{5-[3-(1-amino-1-metil-etil)-pirrolidin-1-il]-piridin-2-ilamino)-8-ciclopentil-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, Ácido l-[6-(6-acetil-8-ciclopentil-5-metil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3- d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-pirrolidina-2-carboxilico, 6-Acetil-8-ciclopentil-2-[5-(4-dietilamino-butilamino)-piridin-2-ilamino]-5- metil-8H-pindo[2,3-d]pirimidin-7-ona, 8-C¡clopentil-2-[5-(3,5-dimetil-p¡peraz¡n-1-¡l)-pir¡d¡n-2-¡lamino]-6-etil-8H-pirido[2,3-d]pirimid¡n-7-ona, 8-Ciclopentil-2-[5-(3,3-dimetil-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-6-etil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 8-Ciclopentil-6-etil-2-[5-(4-met¡l-p¡peraz¡n-1-il)-p¡r¡din-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 2-[5-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-piridin-2-ilamino]-8-ciclopentil-6-etil-8H-pirido[2,3-d]p¡rim¡d¡n-7-ona, 8-Ciclopentil-6-etil-2-[5-(3-etilamino-pirrolid¡n-1-il)-p¡ridin-2-¡lamino]-8H-pirido[2,3-d]pinmidin-7-ona, 8-C¡clopent¡l-6-etil-2-(5-p¡rrol¡din-1-¡l-pindin-2-ilamino)-8H-pir¡do[2,3-d]pirimidin-7-ona, 2-{5-[3-(1-Amino-1-met¡l-etil)-pirrolidin-1-il]-pirid¡n-2-¡lamino}-8-ciclopentil-6-et¡l-8H-pindo[2,3-d]pirim¡d¡n-7-ona, Ácido 1-[6-(8-ciclopent¡l-6-et¡l-7-oxo-7,8-d¡hidro-p¡rido[2,3-d]p¡rim¡din-2-ilamino)-piridin-3-il]-pirrol¡dina-2-carboxílico, 8-Ciclopentil-2-[5-(4-diet¡lam¡no-butilamino)-piridin-2-¡lamino]-6-etil-8H-pirido[2,3-d]pirim¡d¡n-7-ona, 6-Bencil-8-ciclopentil-2-[5-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-p¡ridin-2-ilam¡no]- 8H-pir¡do[2,3-d]p¡rimidin-7-ona, 6-Bencil-8-c¡clopent¡l-2-[5-(3,3-dimet¡l-piperaz¡n-1-il)-pirid¡n-2-ilam¡no]- 8H-pirido[2,3-d]p¡rimidin-7-ona, 6-Bencil-8-c¡clopentil-2-[5-(4-met¡l-piperazin-1-¡l)-piridin-2-ilam¡no]-8H- p¡rido[2,3-d]pir¡m¡din-7-ona, 2-[5-(3-Am¡no-p¡rrol¡din-1-¡l)-pir¡d¡n-2-ilamino]-6-bencil-8-ciclopentil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Bencil-8-ciclopentil-2-[5-(3-etilamino-pirrol¡din-1-il)-pir¡din-2-ilamino 8H-pir¡do[2,3-d]p¡r¡m¡din-7-ona, 6-Bencil-8-ciclopentil-2-(5-pirrolidin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]p¡rimidin-7-ona, 2-{5-[3-(1-Am¡no-1-metil-etil)-p¡rrolidin-1-il]-pirid¡n-2-ilam¡no)-6-bencil-8-ciclopentil-8H-pirido[2,3-d]pirim¡din-7-ona, Ácido 1-[6-(6-bencil-8-ciclopentil-7-oxo-7,8-d¡hidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-pir¡din-3-il]-pirrolid¡na-2-carboxílico, 6-Benc¡l-8-dclopent¡l-2-[5-(4-diet¡lamino-but¡lam¡no)-piridin-2-¡lamino]-8H-pir¡do[2,3-d]pir¡m¡d¡n-7-ona, 8-Ciclopentil-2-[5-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-pir¡din-2-ilamino]-6-hidroximetil-8H-pirido[2,3-d]pirimid¡n-7-ona, 8-Ciclopentil-2-[5-(3,3-dimetil-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-6-hidrox¡metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 8-C¡clopentil-6-hidrox¡metil-2-[5-(4-metil-piperazin-1-¡l)-pir¡d¡n-2-ilamino]-eH-pirido^^-dlpirimidin^-ona, 2-[5-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-piridin-2-i^ 8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 8-Ciclopent¡l-2-[5-(3-et¡lam¡no-pirrol¡din-1-¡l)-piridin-2-ilamino]-6- hidrox¡metil-8H-pirido[2,3-d]pirim¡din-7-ona, 8-Cidopentil-6-hidroximetil-2-(5-pirrolidin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H^ pirido[2,3-d]pirimid¡n-7-ona, 2-{5-[3-(1-Amino-1-metil-etil)-pirrolidin-1-il]-piridin-2-ilamino]-8-ciclopentil-6-hidroximetil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, Ácido 1-[6-(8-ciclopentil-6-hidroximetil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]p¡rimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico, 8-Ciclopentil-2-[5-(4-dietilamino-butilamino)-p¡ridin-2-ilamino]-6-hidroximetil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Amino-8-c¡clopentil-2-[5-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Amino-8-ciclopentil-2-[5-(3,3-dimetil-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Amino-8-ciclopentil-2-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Amino-2-[5-(3-amino-pirrolidin-1-il)-piridin-2-ilamino]-8-cidopentil-8H^ pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Amino-8-ciclopentil-2-[5-(3-etilamino-pirrolidin-1-il)-piridin-2-ilamino]- 8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Amino-8-ciclopentil-2-(5-pirrolidin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Amino-2-{5-[3-(1-amino-1-metil-etil)-pirrolidin-1-il]-piridin-2-ilamino]-8- ciclopentil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, Ácido 1-[6-(6-amino-8-ciclopentil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin- 2-ilamino)-piridin-3-il]-pirrolidina-2-carboxilico, 6-Amino-8-ciclopentil-2-[5-(4-dietilamino-butilamino)-piridin-2-ilamino]- 8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, e-Bromo-S-ciclopentil^-ía^.S.e-tetrahidro^H-l .a^bipiridinil-e'-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Bromo-8-ciclopent¡l-2-(5-morfolin-4-il-pirid¡n-2-ilamino)-8H-p¡r¡do[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Bromo-8-ciclopentil-2-(5-dietilamino-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]p¡rimid¡n-7-ona, 2-{5-[Bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-pindin-2-ilamino}-6-bromo-8-ciclopentil-8H-p¡rido[2,3-d]p¡r¡m¡din-7-ona, 2-{5-[Bis-(2-metoxi-etil)-amino]-piridin-2-ilamino}-6-bromo-8-ciclopentil-8H-pirido[2,3-d]pinmidin-7-ona, 2-[5-(2-Amino-etilamino)-piridin-2-ilamino]-6-bromo-8-ciclopentil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Bromo-8-ciclopent¡l-2-(5-d¡met¡lam¡no-p¡r¡d¡n-2-ilam¡no)-8H-pir¡do[2,3-d]pirimidin-7-Ona, -lB-íe-Bromo-S-ciclopentil^-oxo^.S-dihidro-pindo^.S-djpirimidin^-ilamino)-piridin-3-¡l]-N-met¡l-acetamida, 6-Bromo-8-ciclopentil-2-[5-(2-metox¡-etoxi)-p¡r¡d¡n-2-¡lam¡no]-8H-pirido[2,3-d]pinmidin-7-ona, 6-Bromo-8-ciclopentil-2-[5-(2-metoxi-etoximetil)-pir¡din-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Bromo-8-c¡clopentil-2-[5-(2-dietilamino-etox¡)-pir¡din-2-ilamino]-8H- pirido[2,3-d]pinmidin-7-ona, 6-Bromo-8-ciclopentil-2-(5-pirrolidin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3- d]pirimidin-7-ona, 6-Bromo-8-ciclopent¡l-2-(6-met¡l-5-piperaz¡n-1 -il-pir¡d¡n-2-ilamino)-8H-pir¡do[2,3-d]pir¡midin-7-ona, 6-Bromo-8-ciclopentil-5-metil-2-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,3']bipir¡din¡l-6'-ilam¡no)-8H-p¡r¡do[2,3-d]p¡rimid¡n-7-ona, 6-Bromo-8-ciclopent¡l-2-(5-diet¡lam¡no-pir¡d¡n-2-¡lam¡no)-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 2-{5-[B¡s-(2-hidrox¡-etil)-amino]-piridin-2-ilamino}-6-bromo-8-c¡clopentil-5-met¡l-8H-p¡rido[2,3-d]pir¡m¡din-7-ona, 2-[5-(2-Amino-etilamino)-piridin-2-ilamino]-6-bromo-8-ciclopentil-5-metil-8H-pirido[2,3-d]p¡r¡midin-7-ona, 6-Bromo-8-ciclopentil-2-(5-d¡metilam¡no-p¡r¡d¡n-2-¡lam¡no)-5-met¡l-8H-p¡rido[2,3-d]pirimidin-7-ona, N-[6-(6-Bromo-8-ciclopentil-5-metil-7-oxo-7,8-dih¡dro-p¡rido[2,3-d]pirimidin-2-iiamino)-piridin-3-il]-N-metil-acetamida, 6-Bromo-8-ciclopentil-2-[5-(2-metoxi-etoxi)-piridin-2-ilamino]-5-metil-8H-pir¡do[2,3-d]pir¡midin-7-ona, 6-Bromo-8-ciclopentil-2-[5-(2-metoxi-etoximetil)-piridin-2-ilamino]-5-metil-8H-pirido[2,3-d]p¡r¡mid¡n-7-ona, 6-Bromo-8-ciclopent¡l-2-[5-(2-dietilamino-etoxi)-p¡r¡d¡n-2-ilamino]-5-met¡l- 8H-p¡r¡do[2,3-d]pir¡m¡d¡n-7-ona, 6-Bromo-8-ciclopentil-5-metil-2-(5-pirrol¡d¡n-1-il-pir¡d¡n-2-ilam¡no)-8H- pir¡do[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Bromo-8-ciclopentil-5-met¡l-2-(6-metil-5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)- 8H-pir¡do[2,3-d]p¡rim¡din-7-ona, 6-Acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,3']bipiridinil-6'-ilamino)-8H-pir¡do[2,3-d]pir¡m¡din-7-ona, 6-Acetil-8-ciclopentil-2-(5-dietilamino-piridin-2-ilamino)-5-metil-8H-p¡r¡do[2,3-d]pir¡midin-7-ona, 6-Acetil-2-{5-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-piridin-2-ilamino}-8-ciclopentil^ metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Acetil-2-[5-(2-amino-etilamino)-pindin-2-ilarnino]-8-ciclopentil-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Acetil-8-ciclopentil-2-(5-dimetilamino-piridin-2-ilamino)-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, N-[6-(6-Acetil-8-ciclopentil-5-metil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirirnidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-N-metil-acetamida, 6-Acetil-8-ciclopentil-2-[5-(2-metoxi-etoxi)-piridin-2-ilamino]-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Acetil-8-ciclopentil-2-[5-(2-metoxi-etoxi'metil)-piridin-2-ilamino]-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Acetil-8-ciclopentil-2-[5-(2-dietilamino-etoxi)-piridin-2-ilarriino]-5-metil- 8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-(5-pirrolidin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido^^-djpirimidin^-ona, 6-Acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-(6-metil-5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)- 8H-pindo[2,3-d]pirimidin-7-ona, e-Acetil-S-ciclopentil^-ÍS^.S.e-tetrahidro^H-fl .S'lbipiridinil-e'-ilamino)- 8H-pirido[2,3-d]pinmidin-7-ona, 6-Acetil-8-ciclopentil-2-(5-morfolin-4-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Acet¡l-8-c¡clopent¡l-2-(5-diet¡lamino-p¡ridin-2-¡lamino)-8H-pirido[2,3-d]pir¡m¡d¡n-7-ona, 6-Acet¡l-2-{5-[b¡s-(2-hidroxi-etil)-amino]-p¡ridin-2-ilamino}-8-ciclopentil-8H-pindo[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Acetil-2-{5-[bis-(2-metoxi-etil)-amino]-piridin-2-ilamino}-8-ciclopentil-8H pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Acetil-2-[5-(2-amino-etilaiTiino)-piridin-2-ilamino]-8-ciclopentil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Acetil-8-ciclopentil-2-(5-dimetilamino-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, N-[6-(6-Acetil-8-ciclopentil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pinmidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-N-metil-acetannida, 6-Acetil-8-ciclopentil-2-[5-(2-metoxi-etoxi)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3 d]pirimidin-7-ona, 6-Acetil-8-ciclopentil-2-[5-(2-metoxi-etoximetil)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Acetil-8-ciclopentil-2-[5-(2-dietilamino-etoxi)-piridin-2-ilamino]-8H- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Acetil-8-ciclopentil-2-(5-pirrolidin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3- d]pirimidin-7-ona, 6-Acetil-8-ciclopentil-2-(6-metil-5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Bromo-8-c¡clopentil-2-[5-(2-metoxi-etoxi)-pir¡din-2-¡lam¡no]-8H-p¡rido[2,3-d]pirimid¡n-7-ona, 6-Bromo-8-ciclopentil-2-[5-(2-metoxi-etilam¡no)-piridin-2-¡lamino]-8 pirido[2,3-d]pir¡m¡d¡n-7-ona, 2-(5-Azetid¡n-1-¡l-pindin-2-ilam¡no)-6-bromo-8-ciclopentil-8H-pirido[2,3-d]pirim¡din-7-ona, 2-(5-Azepan-1-il-pirid¡n-2-¡lamino)-6-bromo-8-ciclopentil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, N-[6-(6-Bromo-8-c¡clopent¡l-7-oxo-7,8-dih¡dro-pir¡do[2,3-d]pir¡mid¡n-2-¡lam¡no)-piridin-3-il]-acetamida, 6-Bromo-8-ciclopentil-2-(5-fen¡larn¡no-p¡rid¡n-2-ilam¡no)-8H-pindo[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Bromo-8-c¡clopentil-2-[5-(4-fluoro-bencilam¡no)-p¡r¡din-2-ilamino]-8H-p¡rido[2,3-d]p¡rimidin-7-ona, N-[6-(6-Bromo-8-c¡clopentil-7-oxo-7,8-dih¡dro-pir¡do[2,3-d]pirim¡din-2-¡lamino)-pir¡din-3-¡l]-metanosulfonam¡da, 6-Bromo-8-ciclopentil-2-(5-metanosulfonil-piridin-2-¡lamino)-8H-p¡rido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Bromo-8-c¡clopent¡l-2-(5-fenil-pir¡din-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pir¡mid¡n-7-ona, 6-Amino-8-c¡clopentil-2-[5-(2-metoxi-etox¡)-p¡r¡din-2-¡lamino]-8H- pirido[2,3-d]pinmidin-7-ona, 6-Amino-8-ciclopentil-2-[5-(2-metoxi-etilamino)-piridin-2-ilamino]-8H- pirido^.S-dlpirimidin^-ona, 6-Amino-2-(5-azetidin-1-il-piridin-2-ilamino)-8-ciclopentil-8H-pirido[2,3-d]pirim¡din-7-ona, 6-Amino-2-(5-azepan-1-¡l-p¡r¡d¡n-2-¡lamino)-8-ciclopent¡l-8H-pir¡do[2,3-d]pirimidin-7-ona, N-[6-(6-Amino-8-ciclopentil-7-oxo-7,8-dihidro-pir¡do[2,3-d]pirimid¡n-2-ilam¡no)-pirid¡n-3-il]-acetamida, 6-Am¡no-8-c¡clopentil-2-(5-fenilamino-p¡rid¡n-2-ilam¡no)-8H-pir¡do[2,3-d]pir¡midin-7-ona, 6-Amino-8-c¡clopent¡l-2-[5-(4-fluoro-bencilam¡no)-pirid¡n-2-ilamino]-8H-pir¡do[2,3-d]pir¡mid¡n-7-ona, N-[6-(6-Amino-8-ciclopent¡l-7-oxo-7,8-dihidro-pir¡do[2,3-d]pir¡mid¡n-2-ilamino)-piridin-3-il]-metanosulfonam¡da, 6-Am¡no-8-c¡clopentil-2-(5-metanosulfonil-piridin-2-ilam¡no)-8H-p¡r¡do[2,3-d]p¡rimid¡n-7-ona, 6-Am¡no-8-c¡clopentil-2-(5-fen¡l-p¡rid¡n-2-ilam¡no)-8H-p¡r¡do[2,3-d]pir¡midin-7-ona, 6-Acet¡l-8-c¡clopent¡l-2-[5-(2-metox¡-etoxi)-p¡rid¡n-2-ilam¡no]-5-metil-8H-p¡rido[2,3-d]p¡rim¡din-7-ona, 6-Acet¡l-8-ciclopentil-2-[5-(2-metox¡-etilam¡no)-p¡r¡d¡n-2-ilamino]-5-met¡l- 8H-pir¡do[2,3-d]p¡rimidin-7-ona, 6-Acet¡l-2-(5-azetidin-1-il-pir¡d¡n-2-ilamino)-8-ciclopentil-5-metil-8H- p¡rido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Acetil-2-(5-azepan-1-¡l-p¡ridin-2-ilam¡no)-8-c¡clopent¡l-5-metil-8H- pir¡do[2,3-d]pir¡midin-7-ona, N-[6-(6-Acetil-8-ciclopent¡l-5-met¡l-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pir¡micl¡n 2-ilamino)-piridin-3-il]-acetamida, 6-Acetil-8-ciclopentil-5-met¡l-2-(5-fenilamino-pir¡din-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Acetil-8-ciclopentil-2-[5-(4-fluoro-bencilamino)-pindin-2-ilamino]-5-met¡l-8H-pirido[2,3-d]pir¡m¡d¡n-7-ona, N-[6-(6-Acetil-8-ciclopentil-5-metil-7-oxo-7,8-dihidro-pindo[213-d]pirimidin 2-ilamino)-p¡ridin-3-¡l]-metanosulfonamida, 6-Acetil-8-ciclopentil-2-(5-metanosulfonil-piridin-2-ilamino)-5-metil-8H-pir¡do[2,3-d]pir¡midin-7-ona, 6-Acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-(5-fenil-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pinmidin-7-ona, 6-Bencil-8-ciclopentN-2-[5-(2-metoxi-etoxi)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Bencil-8-ciclopentil-2-[5-(2-metoxi-etilamino)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 2-(5-Azetidin-1-il-piridin-2-ilamino)-6-bencil-8-ciclopent'il-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 2-(5-Azepan-1-il-piridin-2-ilamino)-6-bencil-8-ciclopentil-8H-pindo[2,3-d]pirimidin-7-ona, N-[6-(6-Bencil-8-ciclopentil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2- ilamino)-piridin-3-il]-acetamida, 6-Bencil-8-ciclopentil-2-(5-fenilamino-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3- d]pirimidin-7-ona, 6-Benc¡l-8-ciclopentil-2-[5-(4-fluoro-benc¡lamino)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, N-[6-(6-Benc¡l-8-ciclopentil-7-oxo-7,8-d¡h¡dro-pirido[2,3-d]p¡rimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-metanosulfonamida, 6-Benc¡l-8-ciclopentil-2-(5-metanosulfonil-p¡r¡din-2-ilamino)-8H-pir¡do[2,3-d]pir¡m¡din-7-ona, 6-Bencil-8-ciclopentil-2-(5-fenil-piridin-2-ilamino)-8H-p¡rido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 8-C¡clopent¡l-6-h¡drox¡met¡l-2-[5-(2-metox¡-etox¡)-pirid¡n-2-¡larnino]-8H-pir¡do[2,3-d]pir¡midin-7-ona, 8-C¡clopentil-6-hidrox¡met¡l-2-[5-(2-metox¡-etilamino)-p¡ridin-2-¡lamino]-8H-pir¡do[2,3-d]pir¡midin-7-ona, 2-(5-Azetidin-1-¡l-p¡r¡din-2-ilamino)-8-ciclopent¡l-6-hidrox¡met¡l-8H-p¡rido[2 -d]p¡rim¡din-7-ona, 2-(5-Azepan-1-il-p¡ridin-2-ilamino)-8-c¡clopent¡l-6-h¡droximet¡l-8H-pir¡do[2,3-d]pir¡mid¡n-7-ona, N-[6-(8-Ciclopentil-6-hidroximet¡l-7-oxo-7,8-d¡h¡dro-p¡rido[2,3-d]pirim¡din- 2-¡lamino)-piridin-3-¡l]-acetam¡da, 8-Ciclopentil-6-hidroximetil-2-(5-fenilamino-p¡rid¡n-2-¡lam¡no)-8H- pir¡do[2,3-d]pir¡m¡din-7-ona, . 8-Ciclopentil-2-[5-(4-fluoro-benc¡lamino)-pir¡d¡n-2-¡lam¡no]-6-h¡droximetil- 8H-p¡rido[2,3-d]pirimidin-7-ona, N-[6-(8-Ciclopentil-6-hidroximet¡l-7-oxo-7,8-dih¡dro-p¡rido[2,3-d]p¡rim¡din- 2-¡lamino)-p¡r¡d¡n-3-¡l]-metanosulfonamida, 8-Ciclopentil-6-hidroximetil-2-(5-metanosulfonil-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 8-Ciclopentil-6-hidroximetil-2-(5-fenil-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-dJpirimidin-7-ona, 8-Ciclopentil-6-etil-2-[5-(2-metoxi-etoxi)-piridin-2-ilamino]-8H-pindo[2,3-d]pirimidin-7-ona, 8-Ciclopentil-6-etil-2-[5-(2-metoxi-etilamino)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 2-(5-Azetidin-1-il-piridin-2-ilamino)-8-ciclopentil-6-etil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 2-(5-Azepan-1-il-piridin-2-ilamino)-8-ciclopentil-6-etil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, N-[6-(8-Ciclopentil-6-etil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pinmidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-acetamida, 8-Ciclopentil-6-etil-2-(5-fenilamino-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 8-Ciclopentil-6-etil-2-[5-(4-fluoro-bencilamino)-pindin-2-ilamino]-8H- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, N-[6-(8-Ciclopentil-6-etil-7-oxo-7,8-dihidro-pindo[2,3-d]pirimidin-2- ilamino)-piridin-3-il]-metanosulfonannida, 8-Ciclopentil-6-etil-2-(5-metanosulfonil-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3- d]pirimidin-7-ona, 8-Ciclopentil-6-etil-2-(5-fenil-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pinmidin-7- ona, 6-Bromo-8-ciclopentil-2-[5-(piperazina-1-carbonil)-piridin-2-ilamino]-8H- . pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Bromo-8-ciclopentil-2-[5-(3,5-dimetil-piperazina-1-carbonil)-piridin-2-ilamino]-8H-pindo[2,3-d]pirimidin-7-ona, 2-[5-(3-Amino-pirrolidina-1-carbonil)-piridin-2-ilamino]-6-bromo-8-ciclopentil-8H-pindo[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Bromo-8-ciclopentil-2-[5-(morfolina-4-carbonil)-pindin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Bromo-8-ciclopentil-5-metil-2-[5-(piperazina-1-carbonil)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Bromo-8-ciclopentil-2-[5-(3,5-dimetil-piperazina-1-carbonil)-piridin-2-ilamino]-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 2-[5-(3-Amino-pirrolidina-1-carbonil)-piridin-2-ilamino]-6-bromo-8-ciclopentil-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Bromo-8-ciclopentil-5-metil-2-[5-(morfolina-4-carbonil)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-[5-(piperazina-1-carbonil)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Acetil-8-ciclopentil-2-[5-(3,5-dimetil-piperazina-1-carbonil)-piridin-2-ilamino]-5-metil-8H-pindo[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Acetil-2-[5-(3-amino-pirrolidina-1-carbonil)-piridin-2-ilamino]-8-ciclopentil-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-[5-(morfolina-4-carbonil)-piridin-2-ilamino]- 8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 8-Ciclopentil-6-etil-2-[5-(piperazina-1-carbonil)-piridin-2-ilamino]-8H-p¡rido[2,3-d]pir¡m¡din-7-ona, 8-C¡clopent¡l-2-[5-(3,5-dimetil-piperazina-1-carbonil)-piridin-2-ilam¡no]-6-etil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 2-[5-(3-Amino-pirrolidina-1-carbonil)-piridin-2-ilamino]-8-ciclopentil-6-etil-8H-pindo[2,3-d]pinmidin-7-ona, 8-Ciclopentil-6-etil-2-[5-(morfolina-4-carbonil)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Bromo-8-ciclopentil-2-[5-(piperazina-1-sulfonil)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Bromo-8-ciclopentil-2-[5-(morfolina-4-sulfonil)-piridin-2-ilamino]-8H-pindo[2,3-d]pirimidin-7-ona, 2-[5-(3-Amino-pirrolidina-1 -sulfonil)-piridin-2-ilamino]-6-bromo-8-ciclopentil-8H-pindo[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Bromo-8-ciclopentil-2-[5-(3,5-dimetil-piperazina-1-sulfonil)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Bromo-8-ciclopentil-5-metil-2-[5-(piperazina-1-sulfonil)-piridin-2- ilamino1-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Bromo-8-ciclopentil-5-metil-2-[5-(morfolina-4-sulfonil)-piridin-2-ilamino]- 8H-p¡rido[2,3-d]p¡rimid¡n-7-ona, 2-[5-(3-Amino-pirrol¡dina-1-sulfon¡l)-p¡r¡din-2-¡lamino]-6-bromo-8- c¡clopentil-5-met¡l-8H-pirido[2,3-d]p¡rim¡din-7-ona, 6-Bromo-8-ciclopent¡l-2-[5-(3,5-dimetil-p¡peraz¡na-1-sulfonil)-p¡r¡d¡n-2- ilamino]-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 8-Ciclopentil-6-etil-2-[5-(piperazina-1-sulfonil)-piridin-2-ilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 8-C¡clopent¡l-6-et¡l-2-[5-(morfolina-4-sulfonil)-pir¡d¡n-2-ilam¡no]-8H-pirido[2,3-d]p¡rimidin-7-ona, 2-[5-(3-Amino-p¡rrolid¡na-1-sulfon¡l)-p¡ridin-2-ilamino]-8-ciclopentil-6-etil-8H-p¡r¡do[2,3-d]pirim¡din-7-ona, 8-C¡clopentil-2-[5-(3,5-d¡met¡l-p¡perazina-1-sulfonil)-p¡r¡d¡n-2-ilamino]-6-etil-8H-pir¡do[2,3-d]p¡r¡mid¡n-7-ona, 6-Acetil-8-ciclopent¡l-5-metil-2-[5-(piperaz¡na-1-sulfon¡l)-p¡rid¡n-2-ilam¡no]-8H-pir¡do[2,3-d]p¡rim¡din-7-ona, 6-Acetil-8-ciclopentil-5-met¡l-2-[5-(morfolina-4-sulfonil)-piridin-2-ilamino]-8H-p¡rido[2,3-d]pir¡m¡d¡n-7-ona, 6-Acet¡l-2-[5-(3-am¡no-pirrol¡dina-1-sulfonil)-p¡ridin-2-ilamino]-8-ciclopent¡l-5-met¡l-8H-pirido[2,3-d]pir¡m¡din-7-ona, 6-Acetil-8-ciclopentil-2-[5-(3,5-dimet¡l-p¡perazina-1 -sulfon¡l)-p¡rid¡n-2-ilamino]-5-metil-8H-pindo[2,3-d]pirimidin-7-ona, y 6-Acetil-8-c¡clopentil-5-metil-2-([1 ,6]naftir¡d¡n-2-ilam¡no)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Acet¡l-8-ciclopentil-2-[5-(1 ,1-dioxo- 16-tiomorfolin-4-il)-piridin-2- ilamino]-5-met¡l-8H-pirido[2,3-d]pirim¡d¡n-7-ona, 8-Ciclopentil-6-hidroximetil-5-met¡l-2-(5-p¡perazin-1-¡l-pirid¡n-2-ilamino)- 8H-pir¡do[2,3-d]pir¡m¡din-7-ona, 6-Acetil-2-(3-cloro-5-piperaz¡n-1-il-pir¡d¡n-2-¡lamino)-8-ciclopentil-5-metil- 8H-pirido[2,3-d]p¡rim¡d¡n-7-ona, Ácido 4-[6-acetil-5-metil-7-oxo-2-(pir¡din-2-ilamino)-7H-pirido[2,3-d]pirimidin-8-il]-ciclohexanocarboxílico, Ácido 4-[6-acetil-2-(5-dimetilamino-piridin-2-ilarnino)-5-metil-7-oxo-7H-p¡rido[2,3-d]pirinnidin-8-il]-ciclohexanocarboxílico, 6-Bromo-8-ciclopentil-5-metil-2-[5-(piperazina-1-sulfonil)-piridin-2-¡lamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, Ácido 6-(8-ciclopentil-6-etil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-3-piperazin-1-il-piridina-2-carboxílico, 2-(6-Acetil-5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8-ciclopentil-6-etil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, Ácido 3-{2-[6-(8-ciclopentil-6-etil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-iloxi]-etoxi}-propiónico, Ácido [6-(8-ciclopent¡l-6-etil-7-oxo-7,8-dihidro-p¡rido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-iloxi]-acético, 8-Ciclopentil-2-(5-{2-[2-(5-metil-piridin-2-il)-etoxi]-etoxi}-piridin-2-ilamin 8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 2-[5-(3-Bencenosulfonil-propoxi)-piridin-2-ilamino]-8-ciclopentil-8H- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 8-Ciclopentil-6-etil-2-{5-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-piridin-2-ilamino}-8H- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 8-Ciclopentil-2-(5-{[3-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-propil]-metil-amino}- piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 8-Ciclopentil-2-{5-[(3-imidazol-1-il-propil)-metil-amino]-piridin-2-ilamino)- 8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Acet¡l-5-met¡l-2-(5-met¡l-p¡r¡d¡n-2-¡lam¡no)-8-p¡per¡din-4-il-8H-pir¡do[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Acetil-2-[5-(3,4-dihidrox¡-pirrolidin-1-il)-p¡ridin-2-ilamino]-8-metox¡m 5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirim¡din-7-ona.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, seleccionado del grupo que consta de: 8-Ciclopentil-2-(piridin-2-ilam¡no)-8H-pirido[2,3-d]p¡rirnidin-7-ona, Hidrocloruro de la 6-bromo-8-ciclopentil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, Hidrocloruro de la 8-ciclopentil-6-etil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, Hidrocloruro del éster etílico del ácido 8-ciclopentil-7-oxo-2-(5-piperazin-1-il-pir¡din-2-ilamino)-7,8-dihidro-p¡rido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico Hidrocloruro de la 6-amino-8-ciclopentil-2-(5-piperazin-1-¡l-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, Hidrocloruro de la 6-bromo-8-ciclopentil-2-[5-((R)-1-metil-1-pirrolidin-2-il)- piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Bromo-8-ciclohexil-2-(piridin-2-il-amino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona 6-Bromo-8-ciclopentil-2-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Bromo-8-ciclopentil-5-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, Hidrocloruro de la 8-ciclopentil-6-fluoro-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2- ilamino)-8H-pi do[2,3-d]pirimidin-7-ona, Hidrocloruro de la 8-ciclopentil-6-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, Hidrocloruro de la 8-ciclopentil-6-isobutoxi-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, Hidrocloruro de la 6-bencil-8-c¡clopentil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, Hidrocloruro de la 8-ciclopentil-6-hidroximetil-2-(5-piperazin-1 -il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, Ester etílico del ácido 2 5-(4-terc-butoxicarbonil-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-8-ciclopentil-5-metil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirim¡di carboxílico, 6-Acetil-8-ciclopentil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-Bromo-8-ciclopentil-5-metil-2-(piridin-2-ilamino)-8H-p¡rido[2,3-d]pirimidin-7-ona, y 6-Bromo-8-ciclopentil-2-(piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirim ona.
9. 6-Acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino]-8H- pindo[2,3-d]pirimidin-7-ona.
10. Un método para tratar un trastorno o estado producido por la proliferación celular anormal en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , que es eficaz para tratar dicho estado o trastorno.
1 1. El método de la reivindicación 14, en el que el estado o trastorno que se va a tratar se selecciona del grupo que consta de proliferación del músculo liso vascular asociado con ateroesclerosis, estenosis vascular posquirúrgica y reestenosis y endometriosis.
12. El método para tratar un trastorno o estado producido por infecciones, seleccionado del grupo que consta de infecciones víricas tales como virus DNA tipo herpes y virus RNA tipo HIV, e infecciones fúngicas, en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , que es eficaz para tratar dicho estado o trastorno.
13. El método para tratar trastornos seleccionados del grupo que consta de enfermedades autoinmunes seleccionadas del grupo que consta de psoriasis, inflamación tal como artritis reumatoide, lupus, diabetes de tipo 1 , nefropatía diabética, esclerosis múltiple, glomerulonefritis, rechazo de trasplante de órganos, incluyendo enfermedad de injerto contra huésped, en un mamífero, incluyendo ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , que es eficaz para tratar dicho estado o trastorno.
14. El método para tratar trastornos neurodegenerativos tal como la enfermedad de Alzheimer en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , que es eficaz para tratar dicho estado o trastorno.
15. El método de la reivindicación 14, en el que la proliferación celular anormal es un cáncer seleccionado del grupo que consta de cáncer de pecho, ovario, cérvix, próstata, testículo, esófago, estómago, piel, pulmón, hueso, colon, páncreas, tiroides, conductos biliares, cavidad bucal y faringe (oral), labio, lengua, boca, fannge, intestino delgado, colon-recto, intestino grueso, recto, cerebro y sistema nervioso central, glioblastoma, neuroblastoma, queratoacantoma, carcinoma epidermoide, carcinoma de células grandes, adenocarcinoma, adenoma, adenocarcinoma, carcinoma folicular, carcinoma no diferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, sarcoma, carcinoma de vejiga, carcinoma de hígado, carcinoma de riñon, trastornos mieloides, trastornos linfoides, enfermedad de Hodgkin, tricoleucemia, y leucemia. RESU EN La presente invención proporciona 2-aminopiridinas sustituidas útiles para tratar enfermedades proliferativas celulares. Los nuevos compuestos de la presente invención son potentes inhibidores de las quinasas 4 dependientes de ciclina (cdk4).
MXPA04005939A 2002-01-22 2003-01-10 2-(piridin-2-ilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-onas. MXPA04005939A (es)

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