UA79444C2

UA79444C2 - 2-(піридин-2-іламіно)піридо[2,3-d]піримідин-7-они

Info

Publication number: UA79444C2
Application number: UA20040706104A
Authority: UA
Inventors: Марк Роберт Барвіан; Річард Джон Бут; Куін Джон, III; Джозеф Томас Репаін; Дерек Джеймс Шехан; Петер Лоуренс ТУГУД; Скотт Норман Вандервел; Хайронг Жоу
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 2002-01-22
Filing date: 2003-10-01
Publication date: 2007-06-25
Also published as: HK1104296A1; IS7323A; CR20120129A; CY2017011I2; LUC00009I2; CA2473026A1; US7456168B2; IL162721A; PL218692B1; HN2003000039A; IL162721A0; AP2004003085A0; WO2003062236A8; USRE47739E1; HRP20040660B1; IS2423B; ME00230B; FR17C1012I1; MA27166A1; BR122016021801B8

Abstract

Представлений винахід забезпечує заміщені 2-амінопіридини, корисні при лікуванні розладів проліферації клітин. Нові сполуки представленого винаходу є сильними інгібіторами циклінзалежної кінази 4 (cdk4). (ІІ)

Description

Опис винаходу

Цей винахід стосується заміщених 2-амінопіридинів, що є ефективними інгібіторами циклінзалежної кінази 4. 2 Сполуки винаходу корисні при лікуванні запалення, і захворювань обумовлених проліферацією клітин, таких як рак і рестеноз.

Циклінзалежні кінази і залежні серин/треонін протеїнкінази є важливими клітинними ферментами, що виконують важливі функції у регулюванні клітинного ділення і проліферації. Циклічні елементи циклінзалежної кінази активуються регуляторними підодиницями відомими як цикліни. Було ідентифіковано, принаймні, 16 70 циклінів ссавців (ойпвоп ОО. (3. апа МУаіКег С. |, Аппи. Кеу. РІагптасої. ТохісоІЇ. 199939: 295-312). Циклін

В/сакт, Циклін А/сак2, Циклін Е/сак2, Циклін Б/сака4, Циклін Б/Сакб і ймовірно інші гетеродимери, включаючи

Сакз ії Саку, є важливими регуляторами протікання клітинного циклу. Додатковими функціями Циклін/Сак гетеродимерів є регулювання транскрипції, ремонтування ДНК, диференціація і апоптоз |Могдап 0. О., Аппи.

Кеу. СеїІ. Оеу. Віо!. 1997; 13261-132911. 19 Було показано, що збільшення активності або тимчасове ненормальне активування циклінзалежних кіназ призводить до розвитку пухлин у людей |ЗПпегт С. )., Зсіепсе 1996; 274: 1672-1677). Насправді, розвиток пухлини людини зазвичай пов'язаний з самими протеїнами Сак або їх регуляторами |Согдаоп-Сагао С., Ат. У.

Раїпої. 1995; 147: 545-560; Кагр 9. Е. апа Вгодег 5., Маї. Мей. 1995; 1: 309-320; Наї! М. еї аї.,, Аду. Рак

Кез. 1996; 68: 67-108). Інгібітори Сак протеїнів, що зустрічаються у природі, такі як р16 і р27, викликають інгібування росту іп мігго ліній клітин раку легенів |Кать А., Сигт. Тор. Місгобріої!. Іттипої. 1998; 227: 139-148).

Низькомолекулярні інгібітори Сак можуть бути корисні при лікуванні кардіоваскулярніх захворювань, таких як рестеноз і атеросклероз і інших васкулярних захворювань, що є наслідком відхилень проліферації клітин.

Проліферація судин гладких м'язів і інтимальна гіперплазія після балонної ангіопластики інгібується надмірною експресією протеїну р21, що є інгібітором цикпінзалежної кінази |Сйапод М. МУ. еї аї., 9. Сііп. Іпмеві., 1995; с ов: 2260; Уапу 2-У. еї аї,, Рос. Май. Асад. Зсі. (ОА) 1996; 93: 9905). Крім того, пурин сак2 інгібітор. (У

СМУТ-313 (КіІ-95НМ) дає більше ніж 8095 інгібування утворення неоінтиму у щурів (|ВгооКе Е. Е. еї аї., 9. Віо).

Спет. 1997: 29207-292111.

Сак інгібітори можуть бути використані для лікування захворювань викликаних різними інфікувальними агентами, включаючи грибки, протозойні паразити, такі як Ріазтодіцт ТаІсірагит, і ДНК їі РНК віруси. З

Наприклад, циклінзалежні кінази необхідні для реплікації вірусу після інфікування вірусом звичайного герпесу «І (НМ) ІЗспапд І. М. еї аї., 9. МігоІї. 1998; 72: 5626)| і бак гомологи відомі як такі, що відіграють значну роль в дріжджах. -

Селективні інгібітори Сак можуть бути використані для покращення стану при вірусних аутоїмунних розладах. Фд)

Хронічне запальне захворювання, ревматоїдний артрит, характеризується гіперплазією синовіальної тканини; 3о інгібування проліферації синовіальної тканини повинно зменшити запалення і попередити руйнування суглобів. в

Експресія протеїну р16б, що інгібує Сак, в синовіальних фібробластах призводить до затримки росту |Тапідиспі

КМ. еї аїЇ.,, Маї Мей. 1999; 5 :760-767Ї. Подібно, в моделі артриту у щурів, опухання суглобу значно інгібується при лікування аденовірусом, що експресує р16. Сак інгібітори можуть бути ефективні і при інших « розладах проліферації клітин включаючи псоріаз (характеризується гіперпроліферацією кератиноциту), З 50 гломерулонефрит і вовчак. с Деякі інгібитори Сак можуть бути корисні як хемопротективні агенти через їх здатність інгібувати розвиток з» клітинного циклу нормальних нетрасформованих клітин |(Спеп ей аїЇ. 9. Май. Сапсег Іпвійше, 2000; 92: 1999-2008). Введення пацієнтові на рак інгібтору Сак перед використанням цитотоксичних агентів може зменшувати сторонні ефекти, що зазвичай пов'язані з хіміотерапією. Нормальна проліферація тканин захищається від цитотоксичної дії впливом селективного інгібітору Сак. 7 Огляд статей по низькомолекулярним інгібіторам циклінзалежних кіназ відзначив складність ідентифікування (се) сполук, що специфічно інгібують Сак протеїни без інгібування інших ферментів. Таким чином, недивлячись на можливість їх використання при лікуванні різних захворювань, на даний час, відсутні інгібітори Сак схвалені ть для комерційного застосування (РізсНег, Р. М., Сигп-. Оріп. Огид Оізсомегу 2001, 4, 623-634; Егу, Ю. МУ. б Сатей, «» 20 М.0. сиг. Оріп. Опсоіодіс, Епдосгіпе 5 Мегйабоїїс Іпмеві. 2000, 2, 40-59; МУереіег, К. К. «5 КітваїІ, ОО. ЕЄЕтегодіпд

Огодз 2000, 5, 45-59; Зівїескі, Т. М. еї аі. У. Мед. Спет. 2000, 43, 1-18).

Т» Цей винахід забезпечує сполуки формули І:

Ф) іме) 60 б5

!

Ї в якій: пунктирна лінія представляє, необов'язково, зв'язок,

ХХІХ в кожному випадку, незалежно, вибирають з водню, галогену, Сі-Свалкілу, Сі-Свгалогеналкілу,

С.-Свалкокси, С.-Свалкоксиалкілу, СМ, МО», ОВ?, МАР? сов? сов, (008? сСОоМАРве, масове, 20. Ма8550285, 805МАУВ і РІОХОВЗХОВУ); при умові, що принаймні один з Х", Х2 і ХЗ повинен бути воднем; п-0-2;

ВЕ! є, в кожному випадку, незалежно, воднем, галогеном, С.--Свалкілом, С.-Свгалогеналкілом,

С.-С р гідроксиалкілом або С3-Сциклоалкілом; сч 25 22 ї В, незалежно, вибирають з водню, галогену, С.--Свалкілу, С3-СУциклоалкілу, С.і-Свалкокси,

С.-Сдалкоксиалкілу, Сі-Свгалогеналкілу, С1-Свгідроксиалкілу, Со-Свалкенілу, Со-Свалкінілу, нітрилу, нітро, і)

Ов, 58, Ме?в?, ЩОовв8, Р(ІОХОВ?ХОВУ), (СВУ МАВ В, Сов, (СВ) пС(ОВ, сов, сСОоМер,

С(О)МА?850о89, Ме?80о89, с(оО)МеРОовВ?, 8(О)08?, 502М885, Р(ОХОВХОВУ), (СВУ) пР(ОХОВ ОВ), (СЕРЕ) п-арил, (СЕРЕ) п-гетероарил, -Т(СНо)тОвВ?, -С(О)Т(СНо)тОвВ?, МАЗС(ОТ(СНо)тОвВ і -СВ5-вбс(ОВ 7; М 30 або «І

В ї В? можуть утворювати карбоциклічну групу, що містить 3-7 кільцевих членів, переважно 5-6 кільцевих членів, до чотирьох з яких можуть, необов'язково, бути замінені гетероатомом, що незалежно вибирають з ч кисню, сірки і азоту, і де карбоциклічна група незаміщена або заміщена однією, двома або трьома групами, що «5 незалежно вибирають з галогену, гідрокси, гідроксиалкілу, нітрилу, нижчого Сі-Свалкілу, нижчого С.-Свалкокси, 35 алкоксикарбонілу, алкілкарбонілу, алкілкарбоніламіно, аміноалкілу, трифторметилу, М-гідроксиацетаміду, - трифторметилалкілу, аміно і моно або діалкіламіно, (СНо)пС(О)Ме 5 ї - О(СНо)пС(ООВ, однак, при умові, що присутній, принаймні, один атом вуглецю в карбоциклічному кільці ії, що якщо присутні два або більша кількість атомів кисню, кільцеві атоми кисню не знаходяться в сусідніх положеннях один до одного; « т 6, 5, МВ", ОВ, Ме ВМ або СВ В; -о с О є 0, 85, МА", МОВ, МА'ВМУ, СО», О(СНо)тп-гетероарил, О(СНо)те(О)0889, (СНо)-гетероарил або є карбоциклічною групою, що містить 3-7 кільцеві члени, до чотирьох з яких є, необов'язково, гетероатомами, що "» незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту, однак, при умові, що присутній, принаймні, один атом вуглецю в карбоциклічному кільці і, що якщо присутні два або більша кількість атомів кисню, кільцеві атоми кисню не 45 знаходяться в сусідніх положеннях один до одного, де карбоциклічна група незаміщена або заміщена однією, -І двома або трьома групами, що незалежно вибирають з галогену, гідрокси, гідроксиалкілу, нижчого алкілу, нижчого алкокси, алкоксикарбонілу, алкілкарбонілу, алкілкарбоніламіно, аміноалкілу, трифторметилу, ї-о М-гідроксиацетаміду, трифторметилалкілу, аміно і моно або діалкіламіно; «г» МУ є аніоном, що вибирають з групи, що містить хлорид, бромід, трифторацетат і триетиламоній; 50 т.:0-6; ть В і один з Х", Х2 і ХЗ можуть утворювати ароматичне кільце, що містить до трьох гетероатомів, які

Я» незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту, і, необов'язково, заміщене до 4 груп, що незалежно вибирають з галогену, гідрокси, гідроксиалкілу, нижчого алкілу, нижчого алкокси, алкоксикарбонілу, алкілкарбонілу, алкілкарбоніламіно, аміноалкілу, аміноалкілкарбонілу, трифторметилу, трифторметилалкілу, 55 трифторметилалкіламіноалкілу, аміно, моно- або діалкіламіно, М-гідроксиацетамідо, арилу, гетероарилу, о карбоксиалкілу, нітрилу, МЕ'50289, с(О)МеЕ'ВЗ, мМе'с(ов8, с(0)Ов', с(оМме' 80588, (СНо)те(ОВ, кю (СН) тетероарил, О(СН») п-гетероарил, (СНо)пС(О)МА "В8, О(СНо)пс(ОЮв 7, (СНо)тЗОоМв В ї С(ОВ;

ВЗ є воднем, арилом, Сі-Свалкілом, Сі-Свалкокси, Сз-Суциклоалкілом або Сз-С/гетероциклілом; во 25 і 25. незалежно, є воднем, С.-Свалкілом, Со-Свалкенілом, Со-Свалкінілом, арил алкілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, гетероарилом або гетероарилалкілом; або ї 85, коли приєднані до одного атому азоту, узяті разом з атомом азоту до якого вони приєднані, утворюють гетероциклічне кільце, що містить 3-8 кільцеві члени, до чотирьох членів якого можуть бути, необов'язкові, замінені гетероатомами, що незалежно вибирають з кисню, сірки, (0), (0) 2» і азоту, однак, при б5 умові, що присутній, принаймні, один атом вуглецю в гетероциклічному кільці і що, якщо присутні два або більша кількість атомів кисню, кільцеві атоми кисню не знаходяться в сусідніх положеннях один до одного, де гетероциклічна група незаміщена або заміщена однією, двома або трьома групами, що незалежно вибирають з галогену, гідрокси, гідроксиалкілу, нижчого алкілу, нижчого алкокси, алкоксикарбонілу, алкілкарбонілу, алкілкарбоніламіно, аміноалкілу, аміноалкілкарбонілу, трифторметилу, трифторметилалкілу, трифторметилалкіламіноалкілу, аміно, нітрилу, моно- або діалкіламіно, М-гідроксиацетамідо, арилу, гетероарилу, карбоксиалкілу, МАЕ'/802583, с(С)МА ВУ, мМе'с(оОвВ8, сС(0)00в7, с(со)Ме 50288, (СНо)та(ОВ, (СНо)п-гетероарил, О(СНо)т-гетероарил, (СНо)пС(О)МВ 88, О(СНо)пСс(О0ОВ 1 і (СНоВОоМмв ВВ;

В/ ії ВЗ є, незалежно, водень, С.і-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Со-Свалкініл, арилалкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил або гетероарилалкіл; або

В і 8, коли приєднані до одного атому азоту, узяті разом з атомом азоту до якого вони приєднані, можуть утворювати гетероциклічне кільце, що містить 3-8 кільцеві члени, до чотирьох членів якого є, необов'язково, гетероатомами, що незалежно вибирають з кисню, сірки, (0), 5(0)» і азоту, однак, при умові, що присутній, принаймні, один атом вуглецю в гетероциклічному кільці і що, якщо присутні два або більша кількість атомів кисню, кільцеві атоми кисню не знаходяться в сусідніх положеннях один до одного, де гетероциклічна група 75 незаміщена або заміщена однією, двома або трьома групами, що незалежно вибирають з галогену, гідрокси, гідроксиалкілу, нижчого алкілу, нижчого алкокси, алкоксикарбонілу, алкілкарбонілу, алкілкарбоніламіно, аміноалкілу, аміноалкілкарбонілу, трифторметилу, трифторметилалкілу, трифторметилалкіламіноалкілу, аміно, нітрилу, моно- або діалкіламіно, М-гідроксиацетамідо, арилу, гетероарилу, карбоксиалкілу; і і їх фармацевтично прийнятні солі, естери, аміди і проліки.

Цей винахід визначає 2-(2'-піридил)піридо|2,3-4|Іпіримідинони як сполуки, що є корисними для лікування захворювань з неконтрольованою проліферацією клітин, включаючи, але не обмежується, проліферативні захворювання, такі як рак, рестеноз і ревматоїдний артрит. Крім того, ці сполуки корисні для лікування запалення і запальних захворювань. Крім того, ці сполуки корисні як протиінфекційні агенти. Однак, ці сполуки корисні як хеміопротективні агенти через їх здатність інгібувати розвиток клітинного циклу нормальних с нетрансформованих клітин. Більшість сполук винаходу мають неочікуване покращення селективності по г) відношенню до серин/треонінкіназ циклінзалежна кіназа 4 і циклінзалежна кіназа 6. Сполуки легко синтезувати і можна вводити пацієнтові за допомогою різних способів.

Сполуки формули | можуть містити хіральні центри і тому можуть існувати в різних енантомерних і діастереомерних формах. Цей винахід стосується всіх оптичних ізомерів і всіх стереоізомерів сполук формули |, « також як і рацемічних сумішей і окремих енантіомерів і діастереомерів таких сполук і їх сумішей, і всіх «Е фармацевтичних композицій і способів лікування визначених вище, що їх містять або використовують, відповідно. «

Оскільки сполуки формули | цього винаходу можуть мати, принаймні, два асиметричні центри, вони здатні Ге! зустрічатись в різних стереоїзомерних формах або конфігураціях. Однак, сполуки можуть існувати у вигляді окремих (т)- і (--оптичноактивних формах, також як і вигляді їх сумішей. Представлений винахід включає всі ї- такі форми в свої межі. Окремі ізомери можна одержати за допомогою відомих способів, таких як оптичне розділення, оптичноселективні реакції або хроматографічне розділення при одержанні кінцевого продукту або його проміжної сполуки. «

Сполуки представленого винаходу можуть існувати в несольватованих формах, також як і у вигляді сольфватованих форм, включаючи гідратовані форми. Загалом, сольватовані форми, включаючи гідратовані З с форми, є еквівалентами несольватованих форм і призначені для охоплення межами представленого винаходу. "» Представлений винахід також стосується ізотопмічених сполук, що є ідентичними згаданим сполукам " формули І, але в яких один або більша кількість атомів замінена атомом, що має атомну масу або масове число, що відрізняється від атомної маси або атомного числа, що зазвичай зустрічається в природі. Прикладами ізотопів, які можна включити в сполуки представленого винаходу є ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, і фосфору, сірки, фтору і хлору, такі як Н, ЗН, С, 11, с, 15, 180, 170, р, З2р, 355, 18Е і З6С|, Сполуки (Се) представленого винаходу, їх проліки і фармацевтично прийнятні солі згаданих сполук, які містять вищезгадані ізотопи і/або інші ізотопи інших атомів включені в межі цього винаходу. Мічені ізотопами сполуки е представленого винаходу, наприклад, такі в які включені радіоактивні ізотопи, такі як ЗНі 146, корисні при ї 50 дослідженнях лікарських препаратів і/або в якості субстратів для дослідження розподілення в тканинах.

Т» Тритійовані, тобто, ЗН, і вуглець-14, тобто, 14С, ізотопи є особливо переважними, що обумовлено легкістю їх одержання і детектування. Крім того, заміщення важчими ізотопами, такими як дейтерій, тобто, 2Н, може мати деякі терапевтичні переваги, що обумовлюється більшою метаболітичною стабільністю, наприклад,

Підвищується період напіврозкладу іп мімо або зменшується доза, що потребується і, тому, в деяких випадках це може бути більш вигідніше. Мічені ізотопами сполуки формули і цього винаходу можна одержати

Ф) використовуючи методики описані на Схемах і/або Прикладах описаних тут, шляхом заміщення неміченого ка ізотопом реагенту на мічений ізотопом реагент.

Крім того, сполуки формули | здатні утворювати фармацевтично прийнятні рецептури, що містять солі, бо Включаючи, але не обмежується, кислотноадитивні і/або основноадитивні солі, сольвати і М-оксиди сполуки

Формули І.

Цей винахід також забезпечує фармацевтичні рецептури, що містять терапевтично ефективну кількість сполуки Формули І або її терапевтично прийнятну сіль і її фармацевтично прийнятний носій, розріджувач або наповнювач. Всі ці форми знаходяться в межах представленого винаходу. 65 Термін "алкіл" в представленому винаході означає нерозгалужений або розгалужений вуглеводневий радикал, що має від 1 до 10 атомів вуглецю і включає, наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил,

втор-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил, ізо-пентил, н-гексил і т.Ї. "Алкеніл" означає нерозгалужені або розгалужені вуглеводневі радикали, що мають від 2 до 8 атомів вуглецю і, принаймні, один подвійний зв'язок і включає, але не обмежується, етеніл, З-бутен-1-іл, 2-етенілбутил,

З-гексен-1-іл, і т.і. Термін "алкеніл" включає, циклоалкеніл, і гетероалкеніл, в якому 1-3 гетероатоми вибирають з 0, 5, М або заміщеного азоту можуть замінювати атоми вуглецю. "Алкініл" означає нерозгалужені або розгалужені вуглеводневі радикали, що мають від 2 до 8 атомів вуглецю і принаймні, один потрійний зв'язок і включає, але не обмежується, етиніл, З-бутин-1-іл, пропініл, 2-бутин-1-іл, З-пентин-1-іл, і т.і. 70 "Циклоалкіл" означає моноциклічну або поліциклічну вуглеводневу групу з 3-8 атомами вуглецю, наприклад, циклопропіл, циклогептил, циклооктил, циклодецил, циклобутил, адамантил, норпінаніл, декалініл, норборніл, циклогексил і циклопентил. Такі групи можуть бути заміщені такими групами як: гідрокси, кето, аміно, алкіл і діалкіламіно, і т.ї. Також включаються кільця, в яких 1-3 гетероатоми замінюють вуглеці. Такі групи називаються "гетероцикліл," який означає циклоалкільну групу, що також несе, принаймні, один гетероатом, що вибирають з О, 5, М або заміщеного азоту. Прикладами таких груп є, але не обмежується, оксираніл, піролідиніл, піперидил, тетрагідропіран і морфолін.

Термін "алкокси" означає нерозгалужені або розгалужені алкіли, що мають 1-10 атомів вуглецю і приєднані через кисень. Прикладами таких груп є, але не обмежується, метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, 2-пентилокси, ізопентокси, неопентокси, гексокси, 2-гексокси, З-гексокси і З-метилпентокси. Крім того, алкокси стосується поліетерів, таких як -О-(СН2)2-О-СН», і т... "Ацил" означає алкіл або арил (Аг), що має 1-10 атомів вуглецю приєднаний через карбонільну групу, тобто,

К-Ф(0)-. Наприклад, ацил включає, але не обмежується, Сі-Св алканоїл, включаючи заміщений алканоїл, де алікльна частина може бути заміщена МЕ"? або карбоциклічною або гетроциклічною групою. Типовими ацильними групами є ацетил, бензоїл і т... Га

Алкіл, алкеніл, алкокси і алкініл описані вище є, необов'язково, заміщеними переважно 1-3 групами, що вибирають з Мен, феніл, заміщений феніл, тіо С.--Свалкіл, С.-Свалкокси, огідрокси, карбокси, о

С.-Сралкоксикарбоніл, галоген, нітрил, циклоалкіл і 5-або б-ч-ленне гетероциклічне кільце, що має 1 або 2 гетероатоми, що вибирають з азоту, заміщеного азоту, кисню і сірки. "Заміщений азот" означає азот, що несе

С.-Свалкіл або (СН2)рРИ, де р є 1, 2 або 3. Пергало і полігало заміщення також включено. «

Прикладами заміщених алкільних груп є, але не обмежується, 2-аміноетил, 2-гідроксиетил, пентахлоретил, « трифторметил, 2-діетиламіноетил, 2-диметиламінопропіл, етоксикарбонілметил, З-фенілбутил, метанілсульфанілметил, метоксиметил, З-гідроксипентил, 2-карбоксибутил, 4-хлорбутил, З-циклопропілпропіл, пентафторетил, З-морфолінопропіл, піперазинілметил і 2-(4-метилпіперазиніл)етил. Фо

Прикладами заміщених алкінільних груп є, але не обмежується, 2-метоксиетиніл, 2-етилсульфанілетиніл, 4-(1-піперазиніл)-3-(бутиніл), З-феніл-5-гексиніл, З-діетиламіно-3-бутиніл, 4-хлор-З-бутиніл, ї- 4-циклобутил-4-гексеніл і т.і..

Типовими заміщеними оалкоксигрупами є амінометокси, трифторметокси, 2-діетиламіноетокси, 2-етоксикарбонілетокси, 3-гідроксипропокси, б-карбоксигексилокси, і т... «

Крім того, прикладами заміщених алкільних, алкенільних і алкінільних груп є, але не обмежується, диметиламінометил, карбоксиметил, 4-диметиламіно-3-бутен-1-іл, Б-етилметиламіно-3-пентин-1-іл, - с 4-морфолінобутил, 4-тетрагідропіридинілбутил, З-імідазолідин-1-ілпропіл, 4-тетрагідротіазол-3-ілбутил, ч фенілметил, З-хлорфенілметил і т... » Термін "аніон" означає негативно заряджений протиіон, такий як хлорид, бромід, трифторацетат і триетиламоній.

Термін "галоген" в представленому винаході означає фтор, бром, хлор і йод. - Тетероарил" означає одно або поліароматичні кільцеві системи з 5-, 6- або 7--ленними кільцями, що о містять, принаймні, від одного до чотирьох гетероатомів, що вибирають з азоту, кисню або сірки. Такі гетероарильні групи включають, наприклад, тієніл, фураніл, тіазоліл, триазоліл, імідазоліл, (із)оксазоліл, ї оксадіазоліл, тетразоліл, піридил, тіадіазоліл, оксадіазоліл, оксатіадіазоліл, тіатриазоліл, піримідиніл, ї» 50 (ізо)хінолініл, нафтіридиніл, фталімідил, бензімідазоліл і бензоксазоліл. Переважним гетероарилом є піридин. "Арил" означає ароматичну карбоциклічну групу, що має одне кільце (наприклад, феніл), декілька кілець ї» (наприклад, біфеніл), або багато конденсованих кілець серед яких, принаймні, одне є ароматичним, (наприклад, 1,2,3,4-тетрагідронафтил, нафтил, антрил або фенантрил), яке може бути моно-, ди- або тризаміщеним, наприклад, галогеном, нижчим алкілом, нижчим алкокси, нижчим алкілтіо, трифторметилом, нижчим ацилокси, арилом, гетероарилом і гідрокси. Переважним арилом є феніл.

Ге! Термін "рак" включає, але не обмежується, наступними видами раку: ракмолочної залози, яєчників, шийки, простати, яєчка, стравоходу, шлунку, шкіри, легені, кістки, товстої кишки, підшлункової залози, щитовидної ко залози, жовчовивідних протоків, щоки і глотки (оральний), губ, язика, роту, зеву, тонкої кишки, ободочної і прямої кишки, великої кишки, прямої кишки, мозку і центральної нервової системи, гліобластома, нейробластома, 60 кератоакантома, епідермоїдна карцинома, великоклітинна карцинома, аденокарцинома, аденома, аденокарцинома, фолікулярна карцинома, недиференційована карцинома, сосковидна карцинома, семінома, меланома, саркома, карцинома сечового міхура, карцинома печінки, карцинома нирки, мієлоїдні розлади, лімфоїдні розлади, хвороба Ходжкіна, рак ворсистих клітин і лейкемія.

Термін "лікування", як тут використовується, стосується обернення, полегшення, інгібування розвитку або 65 попередження розладу або стану для кого такі терміни використовуються, або попередження одного або більшої кількості симптомів такого стану або розладу. Термін "терапія", як тут використовується, стосується акту лікування, де "лікування" є визначеним тут вище.

Термін "фармацевтично прийнятні солі, естери, аміди і проліки", як тут використовується, стосується тих карбоксилатних солей, амінокислотних адитивних -солей, естерів, амідів і проліків сполук представленого винаходу, які є, в межах рамок медичних формулювань, придатними для використання в контакті з тканинами без провокування надмірної токсичності, подразнення, алергічної відповіді і т.і., співставимий з помірним співвідношенням користь/ризик, і ефективним для їх плануємого використання, також як і цвітеріонні форми, коли можливо, сполук винаходу.

Термін "солі" стосується відносно нетоксичних, неорганічних і органічних кислотноадитивних солей сполук 7/0 представленого винаходу. Ці солі можна одержати іп віїи під час кінцевого виділення і очищення сполук або за допомогою окремої реакції очищеної сполуки в її вільноосновній формі з придатною органічною або неорганічною кислотою і виділення одержаної таким чином солі. Оскільки сполуки формули І цього винаходу є основними сполуками, вони всі здатні утворювати широкий перелік різних солей з різними неорганічними і органічними кислотами. Хоча такі солі повинні бути фармацевтично прийнятними для введення тваринам, часто бажано на практиці спочатку виділити основну сполуку з реакційної суміші як рармацевтично неприйнятну сіль і потім просто перетворити у вільну основу сполуки шляхом обробки лужним реагентом і потім перетворити вільну основу у фармацевтично прийнятну кислотноадитивну сіль. Кислотноадитивні солі основних сполук одержують шляхом контактування вільної основи з достатньою кількістю бажаної кислоти з утворенням солі. Вільноосновну форму можна регенерувати шляхом контактування сольової форми з основою і виділення вільної основи звичайним чином. Вільноосновні форми відрізняються від їх відповідних сольових форм деякими фізичними властивостями, такими як розчинність в полярних розчинниках, але в іншому солі є еквівалентними їх відповідним вільним основам для цілей представленого винаходу.

Фармацевтично прийнятні основноадитивні солі одержують з металів або амінів, таких як гідроксиди лужних або лужноземельних металів або органічні аміни. Прикладами металів, що використовуються як катіони є натрій, сч калій, магній, кальцій і ті. Прикладами придатних амінів є М,М'-дибензилетилендіамін, хлорпрокаїн, холін, діетаноламін, етилендіамін, М-метилглюкамін і прокаїн; дивіться, наприклад, Вегоде еї а!., зирга)|. о

Основноадитивні солі кислих сполук одержують шляхом контактування вільнокислотної форми з достатньою кількістю бажаної основи з утворенням солі звичайним чином. Вільнокислотну форму можна регенерувати шляхом контактування сольової форми з кислотою і виділення вільної кислоти звичайним чином. Вільнокислотні «Е зо форми відрізняються від їх відповідних сольових форм деякими фізичними властивостями такими як розчинність в полярних розчинниках, але в іншому солі є еквівалентними їх відповідним вільним кислотам для цілей « представленого винаходу. «г

Солі можна одержати з неорганічних кислот неорганічних кислот сульфат, піросульфат, бісульфат, сульфіт, бісульфіт, нітрат, фосфат, гідрофосфат, дигідрофосфат, метафосфат, пірофосфат, хлорид, бромід, йодид, з Ме

Зв таких як хлорводнева, азотна, фосфорна, сірчана, бромводнева, йодводнева, фосфориста і ті. Характерними М солями є гідробромідна, гідрохлоридна, сульфатна, бісульфатна, нітратна, ацетатна, оксалатна, валератна, олеатна, пальмітатна, стеаратна, лауратна, боратна, бензоатна, лактатна, фосфатна, тозилатна, цитратна, малеатна, фумаратна, сукцинатна, тартратна, нафтилатна, мезилатна, глюкогептаноатна, лактобіонатна, лаурилсульфонатна і ізотіонатна солі і т.і. Солі також можна одержати з органічних кислот, таких як « аліфатичні моно- і дикарбонові кислоти, феніл-заміщені алканові кислоти, гідроксиалканові кислоти, пт) с алкандіонові кислоти, ароматичні кислоти, аліфатичні і ароматичні сульфонові кислоти і т.і.. Характерними солями є ацетатна, пропіонатна, капратна, ізобутиратна, оксалатна, малонатна, сукцинатна, субератна, ;з» себакатна, фумаратна, малеатна, манделатна, бензоатна, хлорбензоатна, метилбензоатна, динітробензоатна, фталатна, бензолсульфонатна, толуолсульфонатна, фенілацетатна, цитратна, лактатна, малеатна, тартратна,

Мметансульфонатна і т.і. Фрамацевтично прийнятні солі можуть включати катіони лужних і лужноземельних -І металів, такі як натрій, літій, калій, кальцій, магній і т.і., також як і нетоксичні амонієві, четвертинні амонієві і аміно катіони включають, але не обмежується, амонієм, тетраметиламонієм, тетраетиламонієм, ісе) метиламіном, диметиламіном, триметиламіном, триетиламін, етиламін і т.і. Також охоплюються солі їх амінокислот, такі як аргінат, глюконат, галактуронат і т.і. Дивіться, наприклад, Вегде 5. М. еї аї., "Рпагтасеціїса! Заї(в," у). Ріпагт. Зсі., 1977; 66: 1-19), який включений сюди як посилання. о Прикладами фармацевтично прийнятних нетоксичних естерів сполук цього винаходу є С 4-Свалкілові ї» естери, де оалкільна група є розгалуженою або нерозгапуженою. Прийнятними естерами також є

С5-Суциклоалкілові естери, також як і арилалкілові естери, такі як, але не обмежується, бензилові.

С.-Слалкілові естери є переважними. Естери сполук представленого винаходу можна одержати згідно з загальновідомими способами |"Магспз Ааймапсей Огдапіс Спетівігу, Б Байоп". М. В. Зтій 8 .. Магсй, допп

УМіеу 5 Бопв, 20011. о Прикладами фармацевтично прийнятних нетоксичних амідів сполук цього винаходу є аміди, що є похідними ко від амонію, первинних С.-Свалкіламінів і вторинних С.-Седіалкіламінів, де алкільні групи є розгалуженими або нерозгалуженими. У випадку вторинних амінів, амін також може бути у формі 5- або б--ленного гетероциклу, що бо містить один атом азоту. Аміди, що є похідними від амонію, С--Сзалкіл первинні аміни і Сі-Содіалкіл вторинні амині є переважними. Аміди сполук представленого винаходу можна одержати згідно з загальновідомими способами, такими як ("Магсі"з Адмапсед Огдапіс Спетівігу, 5 Едйоп". М. В. Зтійй 8. у). Магсй, дойп Уміїєу 8

Зопв, 20011.

Термін "пролікарська форма" стосується сполук, що легко трансформуються іп мімо з утворенням вихідної 65 сполуки приведеної вище формули, наприклад, під дією гідролізу в крові. Повний огляд приведений в |Т. Нідиспі апа М. БіеМйа, "Рго-дгидз аз Моме! ОЮеїїмегу Зувіетв, МоЇ.14 ої (Ше А.С.5. Зутровішт бегіев5, і в

Віогемегвіріе Саїгтіеге іп ЮОгид ЮОезідп, ед. Едулага В. Коспе, Атегісап РПпагтасеціїса| Авззосіайоп апа Регдатоп

Ргезв, 1987), обидва з яких включені сюди як посилання.

Переважними сполуками представленого винаходу є такі, що мають формулу ІІ:

ЇЇ в якій В", 2, ВЗ, В, Х7, Х2 і ХУ, є такими як визначено для формули І. в одному з переважних втілень представленого винаходу один з Х', Х? або ХО є воднем, галогеном або алкілом. 2 В наступному переважному втіленні представленого винаходу один з Х", Х? або Х? є ОВ?, МА?Е? або СОКУ,

В найбільш переважному втіленні представленого винаходу Х'-Х2-Х3-Н,

В іншому переважному втіленні представленого винаходу В є воднем, галогеном або алкілом.

В більш переважному втіленні представленого винаходу В є алкілом. с

В переважному втіленні представленого винаходу один з В2 ії 8 є воднем, галогеном, С.-Свалкілом, о

С.-Сдалкокси, нітрилом, ОБУ, МАР? сов, (СВУ) (ОВ, соОовб, соМмАРве, (СВУ), рарил або (СЕРЕ) п-гетероарил.

В більш переважному втіленні представленого винаходу В є воднем, галогеном, С.-Свалкілом, ОВ, « зо МАУ, СОУ, (СВУВУ) у-арил або (СРУРУ) у-гетероарил.

В наступному переважному втіленні представленого винаходу В" є воднем, ОВ? або МАО, М

В іншому переважному втіленні представленого винаходу ВЗ є С.і-Свалкілом. «І

В ще одному іншому переважному втіленні представленого винаходу БК? і КЗ є воднем, С.-Свалкілом, Фо

С.-Свдапкенілом, Со-Свалкінілом, арилалкілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, гетероарилом або

Зо гетероарилалкілом. ї-

В наступному переважному втіленні представленого винаходу В? і ВУ разом з атомом азоту до якого вони приєднані утворюють карбоциклічне кільце, що містить 3-8 члени, до чотирьох членів якого є гетероатомами.

В більш переважному втіленні представленого винаходу Б? і 29 разом з атомом азоту до якого вони « дю приєднані утворюють карбоциклічне кільце, що містить 5 або 6 членів, до двох членів якого є гетероатомами. з

В найбільш переважному втіленні представленого винаходу КЕ? і 29 разом з атомом азоту до якого вони с приєднані утворюють піперазинове кільце. ;» Наступними переважними втіленнями представленого винаходу є сполуки Формули !, в якій Б 7 є дизаміщеним аміном.

Особливо переважними втіленнями представленого винаходу є сполуки Формули І, в яких ВК! є метилом і ВЗ -І є циклопентилом.

Переважними втіленнями представленого винаходу є, але не обмежується, сполуки приведені нижче: шо 8-Циклопентил-2-(піридин-2-іламіно)-8Н-піридо(2,3-4|піримідин-7-он, «г» 6-Бром-8-циклопентил-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридоЇ2,3-4|Іпіримідин-7-ону гідрохлорид, 8-Циклопентил-б-етил-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-ону гідрохлорид, ве 8-Циклопентил-7-оксо-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-7,8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-б-карбонової

ГТ» кислоти етиловий естер гідрохлорид, 6-Аміно-8-циклопентил-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4Іпіримідин-7-ону гідрохлорид, 6б-Бром-8-циклопентил-2-(5-(К)-1-метил-1-піролідин-2-іл)піридин-2-іламіно|-8Н-піридо(2,3-4|піримідин-7-ону гідрохлорид, 6-Бром-8-циклогексил-2-(піридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он,

-он, 6-Ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(5-морфолін-4-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридої2,3-4|піримідин-7-он, 6-Ацетил-2-(5-|біс-(2-метоксиетил)аміно|піридин-2-іламіно)-8-циклопентил-5-метил-8Н-піридої2,3-4|піримідин -7-он, 4-(6--8-Диклопентил-6-йод-5-метил-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4Іпіримідин-2-іламіно)піридин-3-іл|піперази н-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер, 8-Циклопентил-6-йод-5-метил-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он, 4-16-(Я8-Диклопентил-6-(2-етоксиетокси)-7-оксо-7 8-дигідропіридо(|2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно|піридин-З-ілу)піп 7/0 еразин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер, 8-Циклопентил-6-(2-етоксиетокси)-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он, 2-(5-ІБіс-(2-метоксиетил)аміно|піридин-2-іламіно)-6-бром-8-циклопентил-5-метил-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7 -он, 6-Ацетил-2-(5-|біс-(2-метоксиетил)аміно|піридин-2-іламіно)-8-циклопентил-5-метил-8Н-піридої2,3-4|піримідин -7-он, 4-І6-(8-Ізопропіл-7-оксо-7 8-дигідропіридо|2,З|Іпіримідин-2-іламіно)піридин-3-іл|Іпіперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер, 8-Ізопропіл-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридої2,3-4|піримідин-7-он, 4-І6-(8-циклопентил-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно)піридин-3-іл|Іпіперазин-1-карбонової

Кислоти трет-бутиловий естер, 8-циклопентил-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридої2,3-4|піримідин-7-он, 4-І6-(8-циклогексил-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно)піридин-3-іл|Іпіперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер, 8-циклогексил-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридоїЇ2,3-4|піримідин-7-он, сч 4-І6-(8-циклопропіл-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно)піридин-3-іл|Іпіперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер, і) 8-циклопропіл-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридоїЇ2,3-4|піримідин-7-он, 6-Бром-8-циклопентил-2-(піридин-2,б-ілдіаміно)-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он, 6-Бром-8-циклопентил-5-метил-2-(піридин-2-іламіно)-8Н-піридої2,3-4|піримідин-7-он, «Е зо 6-Бром-8-циклопентил-5-метил-2-І(5-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин-2-іламіно|-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он, 8-Циклопентил-6-(1-етоксивініл)-5-метил-2-І5-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин-2-іламіно|-8Н-піридо|2,3-а|пір « имідин-7-он, «Е (1--6-(Я-Циклопентил-6-(1-етоксивініл)-5-метил-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4|піримідин-2-іламіно|піридин-

З-ілІ/-піролідин-3-іл)укарбамінової кислоти трет-бутиловий естер, Ме 6-Ацетил-3-циклопентил-2-(4-гідрокси-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-І(1,3|біпіридиніл-6б'-іламіно)-5-метил-8Н-піридо М (2,3-4Іпіримідин-7-он, 4-(6-(6-Бром-8-циклопентил-5-метил-7-оксо-7,8-дигідропіридої2,3-4|піримідин-2-іламіно)піридин-3-іл|азепан- 1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер, 6-Бром-8-циклопентил-2-(5-|1,4)діазепан-1-ілпіридин-2-іламіно)-5-метил-8Н-піридої/2,3-4|піриійідин-7-он, « 4-16-(Я8-Диклопентил-6-(1-етоксивініл)-5-метил-7-оксо-7 8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно|піридин-3 з с -іл)-І1,4діазепан-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер, . 6-Ацетил-8-циклопентил-2-(5-(1,4)діазепан-1-ілпіридин-2-іламіно)-5-метил-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он, а 6-Ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(піридин-2-іламіно)-8Н-піридої2,3-4|піримідин-7-он, 4-(6-(8-Циклопентил-5-метил-7-оксо-7 ,8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно)піридин-3-іл|піперазин-1-ка рбонової кислоти трет-бутиловий естер, -І 8-Циклопентил-5-метил-2-(5-піперазин-4-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридої2,3-4|піримідин-7-он, 4-(6-(6-Бром-8-циклопентил-5-метил-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно)піридин-3-іл|-2,2-ди і, метилпіперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер, їх 6-Бром-8-циклопентил-2-І|5-(3,3-диметилпіперазин-1-іл)піридин-2-іламіно|-5-метил-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин- 7-он, о 4-16-(Я8-Диклопентил-6-(1-етоксивініл)-5-метил-7-оксо-7 8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно|піридин-3 ї» -іл)-2,2-диметилпіперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер, 4-(6(6-Бром-в-циклопентил-5-метил-7-оксо-7 8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно)піридин-3-іл|-2,6-дим етилпіперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер, 6-Бром-8-циклопентил-2-І|5-(3,5-диметилпіперазин-1-іл)піридин-2-іламіно|-5-метил-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин- 7-он,

Ф) 4-16-(Я8-Диклопентил-6-(1-етоксивініл)-5о-метил-7-оксо-7 8-дигідро-піридоЇ2,3-4|піримідин-2-іламіно|піридин- ка З-іл)-2,6-диметилпіперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер, 8-Циклопентил-6-(1-етоксивініл)-5-метил-2-(5-морфолін-4-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридоїЇ2,3-4|піримідин-7-он, во 6-Бром-в-циклопентил-5-метил-2-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-/1,3біпіридиніл-6б'-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|піримі дин-7-он, 8-Циклопентил-6-(1-етоксивініл)-5-метил-2-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(1,3біпіридиніл-6б'-іламіно)-8Н-піридої2 "3-д|Іпіримідин-7-он, 6-Ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-|(1,3біпіридиніл-6б'-іламіно)-8Н-піридої|2,3-4|піри 65 мідин-7-он, 4-16-(Я8-ДЦиклопентил-6-(2-етоксиетил)-7-оксо-7 ,8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно|піридин-З-іл)піпер азин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер, 8-Циклопентил-6-(2-етоксиетил)-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридої2,3-4|піримідин-7-он, 4-16-(Я8-ДЦиклопентил-6-(2-метоксиетоксиметил)-7-оксо-7 ,8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно|піридин-3- іл)упіперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер, 8-Циклопентил-6-(2-метоксиетоксиметил)-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо(|2,3-4|Іпіримідин-7-о н, 4-(6-(8-Циклопентил-б-етоксиметил-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4|піримідин-2-іламіно)піридин-3-іл|піперази н-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер, 70 8-Циклопентил-б-етоксиметил-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридої2,3-4|піримідин-7-он, 4-(6-(8-Циклопентил-б-метоксиметил-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4|піримідин-2-іламіно)піридин-3-іл|піпераз ин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер, 8-Циклопентил-б-метоксиметил-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|піриіийідин-7-он, 6-Бром-8-циклопентил-2-І5-(2,6-диметилморфолін-4-іл)піридин-2-іламіно|-5-метил-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7 -он, 9 8-Циклопентил-б-етоксиметил-2-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(1,3|біпіридиніл-б'-іламіно)-8Н-піридої2,3-4|піримід ин-7-он, 8-Циклопентил-б-етоксиметил-2-(5-морфолін-4-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридої2,3-4|піримідин-7-он,

ІЗ-Диклопентил-7-оксо-2-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-|1,3біпіридиніл-б'-іламіно)-7,8-дигідропіридо|2,3-4|Іпірим ідин-б6-ілметилікарбаійінової кислоти бензиловий естер, 8-Циклопентил-2-(5-(2,6-диметил-морфолін-4-іл)піридин-2-іламіно|-6-(1-етоксивініл)-5--метил-8Н-піридої|2,3-й

Інші втілення представленого винаходу включають, але не обмежується, приведені нижче сполуки: і) 6-Бром-8-циклопентил-2-метил-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он, 6-Бром-8-циклопентил-5-метил-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он, 8-Циклопентил-б-фтор-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-ону гідрохлорид, «Е зо 8-Циклопентил-б-метил-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридоїЇ2,3-4|Іпіримідин-7-ону гідрохлорид, 8-Циклопентил-б-ізобутокси-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо(|2,3-4|Іпіримідин-7-ону « гідрохлорид, «Е 6-Бензил-8-циклопентил-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-ону гідрохлорид, 8-Циклопентил-б-гідроксиметил-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-ону Ме гідрохлорид, М 2-І5-(4-трет-Бутоксикарбонілпіперазин-1-іл)піридин-2-іламіно|-8-циклопентил-5-метил-7-оксо-7,8-дигідропіри до|2,3-4|Іпіримідин-б6-карбонової кислоти етиловий естер, 6-Ацетил-8-циклопентил-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридої2,3-4|піримідин-7-он, 6-Ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он, « 6-Бром-8-циклопентил-5-метил-2-(піридин-2-іламіно)-8Н-піридої2,3-4|піримідин-7-он, з с 6-Бром-8-циклопентил-2-(піридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он, . 6-Бром-8-циклопентил-2-|5-(3,5-диметилпіперазин-1-іл)піридин-2-іламіно|-8Н-піридої2,3-4|піримідин-7-он, а 6-Бром-8-циклопентил-2-І|5-(3,3-диметилпіперазин-1-іл)піридин-2-іламіно|-8Н-піридої2,3-4|піримідин-7-он, 6-Бром-8-цикпопентил-2-І(5-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин-2-іламіно|-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он, 2-І5-(3-Амінопіролідин-1-іл)піридин-2-іламіно|-6-бром-8-циклопентил-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он, -І 6-Бром-8-циклопентил-2-|5-(З-етиламінопіролідин-1-іл)піридин-2-іламіно|-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он, 6-Бром-8-циклопентил-2-(5-піролідин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он, і, 2-(5-І3-(1-Аміно-1-метилетил)піролідин-1-іл|Іпіридин-2-іламіно)-6-бром-8-циклопентил-8Н-піридої|2,3-4|піримі їх дин-7-он, 1-І(6-(6-Бром-8-циклопентил-7-оксо-7,8-дигідропіридо(|2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно)піридин-3З-іл|піролідин-2-кар ве бонова кислота, ї» 6-Бром-8-циклопентил-2-|5-(4-діетиламінобутиламіно)піридин-2-іламіно|-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он, 6-Ацетил-8-циклопентил-2-|5-(З-етиламінопіролідин-1-іл)піридин-2-іламіно|-5-метил-8Н-піридо|2,3-4|піриміди н-7-он, 6-Ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(5-піролідин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридої2,3-4|піримідин-7-он, 6-Ацетил-2-15-ІЗ-(1-аміно-1-метилетил)піролідин-1-іл|піридин-2-іламіно)-8-цдциклопентил-5-метил-8Н-піридої2, (Ф. З-а|піримідин-7-он, ка 1-І(6--(6-Ацетил-8-циклопентил-5-метил-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно)піридин-3-іл|пірол ідин-2-карбонова кислота, во 6-Ацетил-8-циклопентил-2-І5-(4-діетиламінобутиламіно)піридин-2-іламіно|-5-метил-8Н-піридо|2,3-4|піримідин- 7-он, 8-Циклопентил-2-(5-(3,5-диметилпіперазин-1-іл)піридин-2-іламіно|-б-етил-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он, 8-Циклопентил-2-(5-(3,3-диметилпіперазин-1-іл)піридин-2-іламіно|-б-етил-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он, 8-Циклопентил-б-етил-2-(5-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин-2-іламіно|-8Н-піридо(|2,3-4|Іпіримідин-7-он, 65 2-І5-(3-Амінопіролідин-1-іл)піридин-2-іламіно|-З-цдциклопентил-б-етил-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он, 8-Циклопентил-б-етил-2-І(5-(З-етиламінопіролідин-1-іл)піридин-2-іламіно|-8Н-піридої2,3-4|піримідин-7-он,

8-Циклопентил-б-етил-2-(5-піролідин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он, 2-15-І3-"1-Аміно-1-метилетил)піролідин-1-іл|Іпіридин-2-іламіно)-8-циклопентил-б-етил-8Н-піридо|2,3-4|піримі дин-7-он, 1-І(6-(8-Диклопентил-б-етил-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно)піридин-3-іл|Іпіролідин-2-кар бонова кислота, 8-Циклопентил-2-І(5-(4-діетиламінобутиламіно)піридин-2-іламіно|-б-етил-8Н-піридо|2,3-4Іпіримідин-7-он, 6-Бензил-8-циклопентил-2-(5-(3,5-диметилпіперазин-1-іл)піридин-2-іламіно|-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он, 6-Бензил-8-циклопентил-2-(5-(3,3-диметилпіперазин-1-іл)піридин-2-іламіно|-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он, 70 6-Бензил-8-циклопентил-2-(5-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин-2-іламіно|-8Н-піридоїЇ2,3-4|піримідин-7-он, 2-І5-(3-Амінопіролідин-1-іл)піридин-2-іламіно|-6-бензил-8-диклопентил-8Н-піридої|2,3-4|Іпіримідин-7-он, 6-Бензил-8-циклопентил-2-(5-(З-етиламінопіролідин-1-іл)піридин-2-іламіно|-8Н-піридої2,3-4|піримідин-7-он, 6-Бензил-8-циклопентил-2-(5-піролідин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4Іпіримідин-7-он, 2-(5-І3-(1-Аміно-1-метилетил)піролідин-1-іл|Іпіридин-2-іламіно)-6-бензил-8-циклопентил-8Н-піридої|2,3-4|піри мідин-7-он, 1-І(6-(6-Бензил-8-циклопентил-7-оксо-7 ,8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно)піридин-3-іл|Іпіролідин-2-к арбонова кислота, б6-Бензил-8-циклопентил-2-І5-(4-діетиламінобутиламіно)піридин-2-іламіно|-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он, 8-Циклопентил-2-І(5-(3,5-диметилпіперазин-1-іл)піридин-2-іламіно|-б-гідроксиметил-8Н-піридо|2,3-4|піримідин -7-он, 8-Циклопентил-2-І(5-(3,3-диметилпіперазин-1-іл)піридин-2-іламіно|-б-гідроксиметил-8Н-піридо|2,3-4|піримідин -7-он, 8-Циклопентил-б-гідроксиметил-2-(5-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин-2-іламіно|-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он, 2-І5-(3-Амінопіролідин-1-іл)піридин-2-іламіно|-8-циклопентил-б-гідроксиметил-8Н-піридої2,3-4|піримідин-7-он, сч 8-Циклопентил-2-(5-(З-етиламінопіролідин-1-іл)піридин-2-іламіно|-6-гідроксиметил-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин -7-он, о 8-Циклопентил-б-гідроксиметил-2-(5-піролідин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридої2,3-4|Іпіримідин-7-он, 2-15-І3-«1-Аміно-1-метилетил)піролідин-1-іл|Іпіридин-2-іламіно)-8-циклопентил-б-гідроксиметил-8Н-піридоїЇ2, З -Я|піримідин-7-он, «Е зо 1-І(6-(8-Диклопентил-6б-гідроксиметил-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно)піридин-З-іл|піролі дин-2-карбонова кислота, - 8-Циклопентил-2-І(5-(4-діетиламінобутиламіно)піридин-2-іламіно)|-6-гідроксиметил-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7 «Е -он, 6-Аміно-8-циклопентил-2-І|5-(3,5-диметилпіперазин-1-іл)піридин-2-ілаіїйіно|-8Н-піридої2,3-4|піримідин-7-он, Ме 6-Аміно-8-циклопентил-2-І(5-(3,3-диметилпіперазин-1-іл)піридин-2-іламіно|-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он, М 6-Аміно-8-циклопентил-2-(5-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин-2-іламіно|-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он, 6-Аміно-2-(5-(3-амінопіролідин-1-іл)піридин-2-іламіно|-З-циклопентил-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он, 6-Аміно-8-циклопентил-2-(5-(З-етиламінопіролідин-1-іл)піридин-2-іламіно|-8Н-піридої2,3-4|піримідин-7-он, 6-Аміно-8-циклопентил-2-(5-піролідин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он, « 6-Аміно-2-15-(3-(1-аміно-1-метилетил)піролідин-1-іл|Іпіридин-2-іламіно)-8-циклопентил-8Н-піридо|2,3-4|пірим з с ідин-7-он, . 1-І(6-(6-Аміно-8-циклопентил-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4|піримідин-2-іламіно)піридин-3-іл|піролідин-2-ка и? рбонова кислота, 6-Аміно-8-циклопентил-2-(5-(4-діетиламінобутиламіно)піридин-2-іламіно|-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он, 6-Бром-8-циклопентил-2-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-І(1,3біпіридиніл-6б'-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4Іпіримідин-7-он, -І 6-Бром-8-циклопентил-2-(5-морфолін-4-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он, 6-Бром-8-циклопентил-2-(5-діетиламінопіридин-2-іламіно)-8Н-піридоїЇ2,3-4|піримідин-7-он, і, 2-(5-ІБіс-(2-гідроксиетил)аміно|піридин-2-іламіно)-6-бром-8-циклопентил-8Н-піридої|2,3-4Іпіримідин-7-он, їх 2-(5-ІБіс-(2-метоксиетил)аміно|піридин-2-іламіно)-6-бром-8-циклопентил-8Н-піридої|2,3-4Іпіримідин-7-он, 2-І5-(2-Аміно-етиламіно)піридин-2-іламіно|-6-бром-8-циклопентил-8Н-піридої|2,3-4Іпіримідин-7-он, о 6-Бром-8-циклопентил-2-(5-диметиламінопіридин-2-іламіно)-8Н-піридої2,3-4|піримідин-7-он, ї» ІМ-(6-(6-Бром-8-циклопентил-7-оксо-7 8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно)піридин-3-іл|-М-метилацетамі д, 6-Бром-8-циклопентил-2-|5-(2-метоксиетокси)піридин-2-іламіно|-8Н-піридоїЇ2,3-4|піримідин-7-он, 6-Бром-8-циклопентил-2-|5-(2-метоксиетоксиметил)піридин-2-іламіно|-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он, 6-Бром-8-циклопентил-2-|5-(2-діетиламіноетокси)піридин-2-іламіно|-8Н-піридої2,3-4|піримідин-7-он,

Ф) 6-Бром-8-циклопентил-2-(5-піролідин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он, ка 6-Бром-8-циклопентил-2-(6-метил-5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он, 6-Бром-в-циклопентил-б-метил-2-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-/1,3біпіридиніл-6б'-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|піримі во дин-7-он, 6-Бром-8-циклопентил-2-(5-діетиламінопіридин-2-іламіно)-5-метил-8Н-піридої2,3-4|піримідин-7-он, 2-(5-ІБіс-(2-гідроксиетил)аміно|піридин-2-іламіно)-6-бром-8-циклопентил-5-метил-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин- 7-он, 2-І5-(2-Аміноетиламіно)піридин-2-іламіно|-6-бром-8-циклопентил-5-метил-8Н-піридої2,3-4|піримідин-7-он, 65 6-Бром-8-циклопентил-2-(5-диметиламінопіридин-2-іламіно)-5--метил-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он,

ІМ-(6-(6-Бром-8-циклопентил-5-метил-7-оксо-7,8-дигідропіридої2,3-4|піримідин-2-іламіно)піридин-3-іл|-М-мети лацетамід, 6-Бром-8-циклопентил-2-|5-(2-метоксиетокси)піридин-2-іламіно|-5-метил-8Н-піридої2,3-4|піримідин-7-он, 6-Бром-8-циклопентил-2-|5-(2-метоксиетоксиметил)піридин-2-іламіно|-5-метил-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он, 6-Бром-8-циклопентил-2-|5-(2-діетиламіноетокси)піридин-2-іламіно|-5-метил-8Н-піридої2,3-4|піримідин-7-он, 6-Бром-8-циклопентил-5-метил-2-(5-піролідин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридої2,3-4|піримідин-7-он, 6-Бром-8-циклопентил-5-метил-2-(б-метил-5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он, 6-Ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-|(1,3біпіридиніл-6б'-іламіно)-8Н-піридої|2,3-4|піри мідин-7-он, 70 6-Ацетил-8-циклопентил-2-(5-діетиламінопіридин-2-іламіно)-5-метил-8Н-піридої2,3-4|піримідин-7-он, 6-Ацетил-2-(5-І|біс-(2-гідроксиетил)аміно|піридин-2-іламіно)-8-циклопентил-5-метил-8Н-піридої2,3-4|піриміди н-7-он, 6-Ацетил-2-І5-(2-аміноетиламіно)піридин-2-іламіно|-3-дциклопентил-5-метил-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он, 6-Ацетил-8-циклопентил-2-(5-диметиламінопіридин-2-іламіно)-5--метил-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он,

ІМ-(6-(6-Бром-8-циклопентил-7-оксо-7 ,8-дигідропіридо(|2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно)піридин-3-іл|Іметансульфонамі д, т 6-Бром-8-циклопентил-2-(5-метансульфонілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он, і, 6-Бром-8-циклопентил-2-(5-фенілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он, їх 6-Аміно-8-циклопентил-2-І(5-(2-метоксиетокси)піридин-2-іламіно|-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он, 6-Аміно-8-циклопентил-2-І(5-(2-метоксиетиламіно)піридин-2-іламіно|-8Н-піридої2,3-4|піримідин-7-он, о 6-Аміно-2-(5-азетидин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8-диклопентил-8Н-піридої2,3-4|піримідин-7-он, ї» 6-Аміно-2-(5-азепан-1-ілпіридин-2-іламіно)-8-цдциклопентил-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он,

6-Ацетил-8-циклопентил-2-І5-(4-фторбензиламіно)піридин-2-іламіно|-5-метил-8Н-піридої2,3-4|піримідин-7-он,

ІМ-(6-(6-Бензил-8-циклопентил-7-оксо-7 ,8-дигідропіридо|2,3-4|піримідин-2-іламіно)піридин-3-іл)метансульфона 75 Мід, 6-Бензил-8-циклопентил-2-(5-метансульфонілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридої2,3-4|піримідин-7-он, 6-Бензил-8-циклопентил-2-(5-фенілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он, 8-Циклопентил-б-гідроксиметил-2-(5-(2-метоксиетокси)піридин-2-іламіно|-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он, 8-Циклопентил-б-гідроксиметил-2-І5-(2-метоксиетиламіно)піридин-2-іламіно|-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он, 2-(5-Азетидин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8-дциклопентил-б-гідроксиметил-8Н-піридої2,3-4|піримідин-7-он, 2-(5-Азепан-1-ілпіридин-2-іламіно)-8-дциклопентил-б-гідроксиметил-8Н-піридо|2,3-4Іпіримідин-7-он,

ІМ-(6-(8-Диклопентил-6б-гідроксиметил-7-оксо-7,8-дигідропіридої2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно)піридин-3-іл)іацетам

ІД, 8-Циклопентил-б-гідроксиметил-2-(5-феніламінопіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он, сч 8-Циклопентил-2-(5-(4-фторбензиламіно)піридин-2-іламіно|-6-гідроксиметил-8Н-піридої2,3-4|піримідин-7-он,

ІМ-(6-(8-Диклопентил-6б-гідроксиметил-7-оксо-7,8-дигідропіридої2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно)піридин-3-іл)метанс і) ульфонамід, 8-Циклопентил-б-гідроксиметил-2-(5-метансульфонілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он, 8-Циклопентил-б-гідроксиметил-2-(5-фенілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридої2,3-4|піримідин-7-он, «Е зо 8-Циклопентил-б-етил-2-(5-(2-метоксиетокси)піридин-2-іламіно|-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он, 8-Циклопентил-б-етил-2-(5-(2-метоксиетиламіно)піридин-2-іламіно|-8Н-піридої2,3-4|піримідин-7-он, « 2-(5-Азетидин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8-диклопентил-б-етил-8Н-піридої2,3-4|піримідин-7-он, «Е 2-(5-Азепан-1-ілпіридин-2-іламіно)-8-диклопентил-б-етил-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он,

Цей винахід забезпечує спосіб лікування розладу або стану, що вибирають з групи, яка містить розлади о проліферації клітин, такі як рак, проліферація гладких м'язів судин пов'язана з атеросклерозом, ї» післяхірургічним васкулярним стенозом, рестенозом і ендометріозом; інфекції, включаючи вірусні інфекції, такі як ДНК віруси подібні герпесу і РНК віруси подібні ВІЛ, і фунгіцидні інфекції; аутоїмунні захворювання, такі як псоріаз, запалення подібне ревматоїдному артриту, вовчак, діабет типу 1, діабетична нефропатія, розсіяний бв склероз і гломерулонефрит, відторгнення трансплантованого органу, включаючи трансплантат проти хазяїна, у ссавця, включаючи людину, що полягає у введенні згаданому ссавцеві ефективної для лікування такого розладу

Ф) або стану кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі. ка Цей винахід також забезпечує сполуки формули І, що корисні для лікування ненормальної проліферації клітин, такої як рак. Винахід забезпечує спосіб лікування розладів ненормальної проліферації, таких як рак, бр що вибирають з групи, яка містить наступні види раку: ракмолочної залози, яєчників, шийки, простати, яєчка, стравоходу, шлунку, шкіри, легені, кістки, товстої кишки, підшлункової залози, щитовидної залози, жовчовивідних протоків, щоки і глотки (оральний), губ, язика, роту, зеву, тонкої кишки, ободочної і прямої кишки, великої кишки, прямої кишки, мозку і центральної нервової системи, гліобластома, нейробластома, кератоакантома, епідермоїдна карцинома, великоклітинна карцинома, аденокарцинома, аденома, 65 аденокарцинома, фолікулярна карцинома, недиференційована карцинома, сосковидна карцинома, семінома, меланома, саркома, карцинома сечового міхура, карцинома печінки, карцинома нирки, мієлоїдні розлади,

лімфоїдні розлади,хв.ороба Ходжкіна, рак ворсистих клітин і лейкемія, що полягає у введенні суб'єкту, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки формули | або її фармацевтично прийнятної солі.

Наступним втіленням цього винаходу є спосіб лікування суб'єктів, що страждають від захворювань викликаних проліферацією гладких м'язів судин. Сполуки в межах представленого винаходу ефективно інгібують проліферацію і міграцію клітин гладких м'язів судин. Спосіб включає введення суб'єкту, що потребує такого лікування, достатньої для інгібування проліферації і/або міграції гладких м'язів судин кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі. 70 Цей винахід також забезпечує спосіб лікування суб'єкта, що страждає на подагру, що полягає у введенні згаданому суб'єкту, що потребує лікування, достатньої для лікування стану кількості сполуки формули І! або її фармацевтично прийнятної солі.

Цей винахід також забезпечує спосіб лікування суб'єкта що страждає нахв.оробу нирок, таку як полікістозна нирка, що полягає у введенні згаданому суб'єкту, що потребує лікування, достатньої для лікування /5 бтану кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі.

Оскільки вони мають інгібуючу активність по відношенню до саке і інших кіназ, сполуки представленого винаходу також корисні як дослідницькі інструменти для дослідження механізмів дії цих кіназ, як іп міо, так і іп мімо.

Описані вище способи лікування переважно здійснюють шляхом введення терапевтично ефективної кількості 2о сполуки формули ! (викладено нижче) суб'єкту, що потребує лікування. Сполуки представленого винаходу є заміщеними 2-амінопіридинами, що є сильними інгібіторами циклінзалежних кіназ 4 (сак4). Сполуки легко синтезувати і можна ввести за допомогою різних шляхів, включаючи перорально і парентерально, і мають малу або зовсім нетоксичні. Сполуки винаходу є членами класу сполук Формули І.

Цей винахід забезпечує фармацевтичну композицію, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки сч

Формули І або її фармацевтично прийнятну сіль і її фармацевтичо прийнятний носій, розріджувач або о наповнювач.

Багато сполук представленого винаходу є селективними інгібіторами циклінзалежної кінази сак4, що говорить, що вони інгібують сак4 більш сильно ніж інші серин-треонін кінази, включаючи інші циклінзалежні кінази, такі як сак2. Недивлячись на їх селективне інгібування сак4, сполуки винаходу можуть інгібувати інші «Е зо Кінази, хоча і при вищих концентраціях, ніж при яких вони інгібують сак4. Однак, сполуки представленого винаходу також можуть інгібувати СакбЄ при концентраціях подібним тим, що необхідні для інгібування сак4, « оскільки Сакб є структурно подібною і виконує подібні з сак4 функції. «Е

Переважними втіленнями представленого винаходу є сполуки формули !, що інгібують сак4, принаймні, приблизно в 100-разів сильніше ніж вони інгібують сакаг. Ме

Переважне втілення представленого винаходу забезпечує спосіб інгібування сак4 в нижчій дозі, ніж М необхідно для інгібування сак2, що полягає у введенні переважної сполуки формули І в кількості, що селективно інгібує сак4 порівняно з сакг.

Сполуки формули | цього винаходу мають корисні фармацевтичні і медичні властивості. Більшість сполук формули І цього винаходу демонструють значну селективну інгібувальну активність до сакаА і тому є цінними при « лікуванні широкого переліку клінічних станів, в яких ненормально збільшується вміст сак4 кінази, або з с активується або присутня в нормальних кількостях і активності, але при яких інгібування сак5 є бажаним для лікування розладів клітинної проліферації. Такими розладами є, але не обмежується, перераховані в приведених ;з» нижче параграфах.

Сполуки представленого винаходу корисні для лікування раку (наприклад, лейкемії і раку легенів, грудей, простати і шкіри, такого як меланома) і інших проліферативних захворювань, включаючи, але не обмежується, -І псоріаз, Н5М, ВІЛ, рестеноз і атеросклероз. Застосування сполук представленого винаходу для лікування рака, пацієнтом що потребує такого лікування, такого що має рак або інше проліферативне захворювання, полягає у і, прийнятті терапевтично ефективної кількості композиції, що містить, принаймні, одну сполуку представленого ї5» винаходу.

Сполуки представленого винаходу є селективними інгібіторами сак4, що говорить, що вони інгібіують сака о більш сильно ніж інші тірозинкінази і інші серин-треонін кінази, включаючи інші циклінзалежні кінази, такі як ї» сак2. Недивлячись на їх селективне інгібування сак4, сполуки винаходу можуть інгібувати інші кінази, хоча і при вищих концентраціях, ніж при яких вони інгібують сак4. Однак, сполуки представленого винаходу також можуть інгібувати Сакб при концентраціях подібним тим, що необхідні для інгібування сак4, оскільки Сакб є ов структурно подібною і виконує подібні з сак4 функції.

Ілюстрація одержання сполук представленого винаходу показана на Схемах 1-13.

Ф) Синтез ка Сполуки винаходу можна одержати згідно з загальною Схемою 1. Збірку компонентів А і В зазвичай потребує їх комбінування в придатному розчиннику, такому як ДМСО, толуол або піридин, і нагрівання цієї суміші при бо 80-1402С. Може бути необхідна наступна стадія зняття захисту в залежності від природи замісника в. б5

Схема 7! ни няня Й І 70 4 : '

Синтез сульфоксидів представлених структурою А описаний раніше |в публікаціях РСТ УУО 98/33798 і МО 01/70741). Такі проміжні сполуки одержують використовуючи стандартні і описані методики |Вагміап еї аї.,..

Меа. Спет. 2000, 4З, 4606-4616) виходячи Кк! комерційно доступного піримідину, 4-хлор-2-метилсульфанілпіримідин-5-карбонової кислоти етилового естеру. Похідні піридину В, де

Х-Х2-ХЗ-водень можна одержати з комерційно доступного 5-бром-2-нітропіридину на основі або промотованого паладієм заміщення брому нуклеофілом, таким як спирт або первинний або вторинний амін, з наступним відновленням нітрогрупи. Характерний приклад цього способу показаний на Схемі 2. Прикладами основ, що можуть бути використані в цій реакції, є КаСОз або Ма»СОз. Ці основи можуть бути використані в присутності каталізатору переносу фаз, такого як Ви, МІ. Реакції, що промотуються паладієм, типово проводять з каталізатором, таким як РЯ(ОАс) », Рах(ара)з або РЯІ(РРз)4 і т.і. в неполярних органічних розчинниках, таких с як бензол, толуол, тетрагідрофуран або ацетонітрил при температурах 25-110 С. Ці каталізатор типово о використовують з придатним лігандом, таким як придатний ліганд, такий як ВІМАР, Хапірпоз або подібні лігаднди на основі фосфіну і Ра. Відновлення нітрогрупи зазвичай проводять використовуючи нікель Ренея хоча можуть бути використані і інші відновлювальні агенти, включаючи паладій на вугіллі або Ре/НСІ. « зо Сита? « т ні У ни М Рота о во Я, косо " Я, о я С в

Коли, принаймні, один з Х, Х? або ХЗ не є воднем, похідні піридину В одержують способами відомими з « 20 попереднього рівня техніки. Приклади характерних методик можна знайти в |Сотргепепзіме Негйегосусіїс -в

Спетівігу, Едз. А. МК. КаїпйяКу, С. МУ. Кеез, 1984, Регдатоп, М.МУ.; Моіїште 2, СПаріег 2.08, Ругідіпев апа с Іпеїг Вепгодегімайймевз: Зупіпевзів, Сбигповз уУопев). Також, посилаючись на (Сотргепепвзіме Нейегосусіїс Спетівігу :з» П, Еав. А. МК. КаїгаКу, С МУ. Кеев., Е. бсгімеп, 1996, Регдатоп, М.МУ.; Моіїште 25, Спаріег 5.05,, Ругіаіпев апа (Пеїіг Вепгодегімаймев: Зупіпевів, бигпов допеві. Характерні приклади показані на Схемі 3.

І

-5 КСмема З і . в

ШЛюніншитутнй- їх 50 о й зд асо в5 Альтернативний шлях одержання сполук представленого винаходу включає перетворення піридопіримідинового ядру у піридопіримідин С-2 амін як показано на Схемі 4 і використання цього аміну як нуклеофілу для заміни групи, що відходить, такої як бромід або йодид на піридиновому фрагменті. Цю реакцію проводять з паладієвим каталізатором з одержанням цільових сполук з виходами еквівалентними шляху показаному на Схемі 1. Прикладами паладієвих каталізаторів, що можуть бути використані в цій реакції є РФ(ОАс)», Рах(ара)з або РЯ(РРАз)4, і РаСіІХ(РРИз)». Ці каталізатори типово використовують з придатними лігандами, такими як ВІМАР, Хапірпоз або подібні ліганди Ра на основі фосфіну. Типовими розчинниками є диметоксиетан, тетрагідрофуран, ацетонітрил і толуол. Реакції типово проводять при температурах від 25920 до 16020. В деяких випадках, реакція прискорюється в присутності електронакцепторних замісників в орто-положенні до групи, що відходить, на піридиновому кільці (ЧопсКеге, Т. Н. М. еї аїЇ. Те(гапедгоп 2001, 70.51, 7027-7034). 19 Вся ок гу ; РЕ нг ;

Інший альтернативній шлях до сполук представленого винаходу, піридиновий фрагмент перетворюють у гуанідин і конденсують з прийнятним партнером з утворенням піримідинового кільця використовуючи реакцію конденсації (Схема 5). Ця реакція конденсації типово потребує нагрівання компонентів реакції при концентраціях 0,5М-2М в придатному не полярному органічному розчиннику, такому як хлорбензол, нітробензол, сч 29 або даунтермі до температури в інтервалі 100-20020. Ге) з "ЖК. й : «І ". гл іні : а т Шк. -Е Ен м шк й | т

Ї ДІ . Я - - КЕ сни рів є. . Ї «о ай Це ів й ді я Ше т спід си. ; В З й я Бій і й Її. в , їв кін и , . У ди я (о)

Ше .'нйя чі ли Б но З . й я й Шо ча а й їй А ій Він я, Й г. Й т « - . . - ч Крім того, синтез сполук представленого винаходу можна здійснити через проміжні заміщені піримідини, такі "» як ті, що показані на Схемах 6-13. Таким чином, на Схемі 6, 4-аміно, 5-галопіримідинсульфід перетворюють безпосередньо в піридопіримідинон використовуючи методику запропоновану Піерсом Інаприклад, Ріегв, Е.

МесЕаснет, Е. У. апа Котего, М. А. у). Огу. Спет. 1997, 62, 6034-6040). Альтернативно, піридиламін в бічному -і ланцюзі вводять за допомогою заміщення сульфоксиду в С2 положенні використовуючи стандартні методики с (дивіться вище), і потім піридопіримідинон будуть використовуючи конденсування Стілла і реакцію замикання кільця. Подібна методика використовуються і на Схемі 7 починаючи з 2-хлорпіримідину. Реакції Стілла на

Її Схемах 6 і 7 типово проводять над паладієвим каталізатором, використовуючи реагенти, такі як РЯ(ОАс) 5, їз 50 Раз(ара)з, або Ра(РРИз)х, і РасСіІХ(РРИз)». Типовими розчинниками є диметоксиетан, тетрагідрофуран, ацетонітрил і толуол, і можна нагріти під час реакції до температур в інтервалі 100-2002С. Замикання циклу

Я» відбувається спонтанно або при обережному нагріванні в придатному органічному розчиннику до температур менше ніж 1002. Введення С2 бічного ланцюга на Схемі 7 типово проводять в присутності каталізатора РОРАа,

РЯ(ОАс)» або Рагава»з і придатного ліганду, такого як ВІМАР, Хапірноз або подібні ліганди Ра на основі фосфіну.

Ф) іме) 60 б5 гл щу! т й У є

М я "т и ЩЕ б Ж. -е т ША - "ШИ т й

ЕВ ар аа гі М у МИ що я тя як їі ш 7. , д

Н й т.ч ек. «ДЛ ді й -- ЗІ ж чі 7 й п в і й й -відний - . Пі. 75 с . зн -й ба щЯн тич. зів 2 в - я й до

ЖК: н ц | що Я й ай майя сте В нове як і "є Ех а . ц я В те с Ши . й т 4 Е с 25: в . їк Ге) т | Щ іх - х - - що й . сіні В АК г-1 й ЕВ «І о - Н дь: и. із д-: ШІ дл шко З Й хо. в Я. й. в, | маше пад» чий 7 й. Ф й - а щи сл, В й: щі

А 0 з СИХ -

К , т

Інший шлях побудови піридонового кільця починається з альдегіду або кетону в С5 положенні простого заміщеного 4-амінопіримідину і проводиться використовуючи реакцію Віттіга, Норнера-Вандсворта Еммонса, « 20 Кновенагеля або подібні реакції, такі як енолятаніонна реакція введення С 4-Св подвійного зв'язку -в с піридопіримідинової системи. Ці реакції проводять за умов, що будуть добре відомі спеціалісту в цій галузі, з використанням придатної основи, такої як Ман, Маокї, ІА, Ви, НМОЗ5 і т.і. Замикання циклу типово проходить :з» спонтанно за умов реакції, коли геометрія подвійного зв'язку є такою, що і піримідину і естер розташований в цис-положенні до нового подвійного зв'язку, що утворюється. В іншому випадку може бути потрібне обережне нагрівання в придатному органічному розчиннику до температури менше ніж 1002 для промотування замикання -1 циклу. Коли геометрія подвійного зв'язку є такою, що піримідин і естер розташованій в транс положенні відносно подвійного зв'язку, замикання кільця керується ізомеризацією подвійного зв'язку, наприклад, шляхом іс), нагрівання в ОВИ до температури від 100 до 2002С, або шляхом обробки джерелом радикалів, таким як йод і УФ ї5» випромінювання за умов, що будуть добре відомі спеціалісту в цій галузі. Для того щоб одержати кільце і

Ввести бічний ланцюг можна звернутись до Схем 11-13. щ» с» іме) 60 б5

Стіна 8: г і

ОККО

Хол те - й | « ія | зі ве » 9 ВО й ї-

Як о с чо тиці код, оп, ;» щ 45

Ф с» їх 50

Я» (Ф) юю р : ' я і п шо сні |. Чу : їн 7 шк Н В й й т т - . " ' шо с "В Я І т 70 ; в не щі

Ж А - (а їй :) їх д. "ай щі с 7 ' . кі ' - Й ї. з Сімя 1 20 . а " с ту чн їн й 25 . - т : «7 Я ях ї й з (8) « з х я і 1. милий н ку Яд ій г. - «І їн ши Ку но й Пд т У є -о в. . т. п. -7й -й т Б. ; : --к й ї- ий и За й -Щ.- й . 1 вай з - : а я - щі В й й й вжи : |, . ій « в, їі їй РО СО й п й В й нні пий на й м й г - ій й шщ ж "7 . . и? Сполуки представленого винаходу можна сформувати і вводити за допомогою широкого переліку різноманітних пероральних і парентеральних дозованих форм, включаючи трансдермальне і ректальне введення. Спеціалісту в цій галузі повинно бути зрозуміло, що наступні дозовані форми можуть включати як -І активний компонент або сполуку Формули І, або відповідну фармацевтично прийнятну сіль або сольват сполуки

Формули І. і, Цей винахід також включає фармацевтичну рецептуру, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки їх Формули | разом з фармацевтичо прийнятним носієм, розріджувачем або наповнювачем. Для одержання фармацевтичної композиції з сполукою представленого винаходу, фармацевтично прийнятні носії можуть бути те або твердими, або рідкими. Твердими формами рецептур є порошки, таблетки, пігулки, капсули, каше, ї» супозиторії і гранули, що диспергуються. Твердим носієм може бути одна або декілько речовин, які також можуть виступати як розріджувачі, ароматизатори, зв'язувальні агенти, консерванти, дезінтегратори таблеток або інкапсулюючі матеріали.

В порошках, носієм є добре подрібнена тверда речовина, така як тальк або крохмаль, яка знаходиться в суміші з добре подрібненим активним компонентом. В таблетках, активний компонент змішаний з носієм, що має

Ф) необхідні зв'язувальні властивості в придатних пропорціях і сформований у форму бажаного виду і розміру. ка Рецептури цього винаходу переважно містять від приблизно 595 до приблизно 7095 або більше активної сполуки. Придатними носіями є карбонат магнію, стеарат магнію, тальк, цукор, лактоза, пектин, декстрин, бо крохмаль, желатин, трагакант, метилцелюлоза, натрій карбоксиметилцелюлоза, низькоплавкі воски, масло какао, і т.ї.. Переважною формою для перорального застосування є капсули, які включають рецептуру активної сполуки з інкапсулюючим матеріалом, як носієм, що забезпечує капсулу в якій активний компонент з або без інших носіїв, оточується носієм, який є таким чином в асоційованим з ним. Подібно, включають каше і лозенги.

Таблетки, порошки, капсули, пігулки, каше і лозенги можуть бути використані у вигляді твердих дозованих форм 65 придатних для перорального застосування.

Для одержання супозиторіїв, низькоплавкий віск, такий як суміш гліцеридів жирних . кислот або масло какао, спочатку розтоплюють і гомогенно диспергують у ньому активний компонент при перемішуванні.

Розплавлену гомогенну суміш потім виливають у формочки придатного розміру, залишають охолоджуватись і таким чином твердіти.

Рідкими формами рецептур є розчини, суспензії і емульсії, такі як вода або розчини вода/пропіленгліколь.

Для парентерального ін'єктування, рідкі рецептури можна сформувати у розчин у водному розчині поліетиленгліколю, ізотонічному саліні, 59 водному розчині глюкози, і т.і. Водні розчини придатні для перорального застосування можна одержати шляхом розчинення активного компоненту у воді і додавання, при бажанні, придатних барвників, ароматизаторів, стабілізаторів і загусників. Водні суспензії придатні для 7/0 перорального застосування можна одержати шляхом диспергування добре подрібненого активного компоненту у воді і змішуванні з в'язким матеріалом, таким як природні і синтетичні кемеді, смоли, метилцелюлоза, натрій карбоксиметилцелюлоза або інші добре відомі суспендувальні агенти.

Також включені тверді форми рецептур, що призначені для безпосереднього відновлення перед використанням у рідкі форми рецептур для перорального введення. Такі рідкі форми включають розчини, /5 буспензії ії емульсії. Ці рецептури можуть містити, крім активного компоненту, барвники, ароматизатори, стабілізатори, буфери, штучні і природні підсолоджувачи, диспергатори, загусники, солюбілізатори і т...

Воски, полімери, мікрочасточки і т.і. можуть бути використані для одержання дозованих форм з уповільненим вивільненням. Також, осмотичні помпи можуть бути використані для вивільнення активної сполуки однорідно протягом довгого проміжку часу.

Фармацевтичні рецептури винаходу є переважно у формі одиничних дозованих форм. В такій формі, рецептуру розділяють на одичні дозовані форми, що містять прийнятні кількості активного компоненту. Одинична дозована форма може бути упакованою рецептурою, упакування містить дискретні кількості рецептури, такі як запакування таблеток, капсул і порошків в пляшечки і ампули. Також, одинична дозована форма може бути капсулою, таблеткою, пігулкою або лозенгом, або вона може бути в прийнятній кількості будь-яких з цих с ов Запакованих форм.

Терапевтично ефективна доза сполуки Формули І буде змінюватись від приблизно 0,01мг/кг до приблизно і) 100 мг/кг ваги тіла на день. Типова добова доза буде від приблизно О,їмг до приблизно З0ООмг на день.

Кількість активного компоненту в одиничні дозованій рецептурі можна змінювати або регулювати від приблизно 0О,1мг до приблизно 50Омг, переважно від приблизно О,бмг до 100Омг відповідно із особливістю застосування і «Е зо ефективності активного компоненту. Композиція може, при бажанні, містити інші сумісні терапевтичні агенти.

Суб'єкту, що потребує, лікування сполукою Формули І вводять дозу від приблизно 0,6 до приблизно 50Омг на « день, в одиничній або розподіленій дозах протягом 24-годин. Таке лікування можна повторювати з інтервалами «Е так довго, як це потрібно.

Цей винахід забезпечує фармацевтичну композицію для лікування розладу або стану, що вибирають з групи, б»

Зв яка містить розлади проліферації клітин, такі як рак, проліферація гладких м'язів судин обумовлена М атеросклерозом, післяхірургічний васкулярний стеноз, рестеноз і ендометріоз; інфекції, включаючи вірусні інфекції, такі як ДНК віруси подібні герпесу і РНК віруси подібні ВІЛ, і грибкові інфекції; аутоімунні захворювання, такі як псоріаз, запалення подібні ревматоїдному артриту, вовчак, діабет типу І, діабетична нефропатія, розсіяний склероз і гломерулонефрит, відторгнення трансплантованого органу, включаючи реакцію « хазяїн проти трансплантату. з с Приклади приведені нижче приведені тільки для ілюстрації особливостей втілень винаходу і не призначені для обмеження рамок опису або пунктів формули будь-яким чином. ;» Спеціалісту в цій галузі повинно бути зрозуміло, що вихідні матеріали можуть змінюватись і можуть використовуватись додаткові стадії для одержання сполук, що охоплюються представленим винаходом, як показано в наступних прикладах. Наступні приклади приведені тільки для ілюстрації і не для обмеження, і не -І повинні вони трактуватись як такі, що обмежують винахід будь-яким чином. Спеціалісту в цій галузі повинно бути зрозуміло, що варіації і модифікації можуть бути зроблені без відходу від духу або рамок винаходу. ісе) Приклад 1 їх 8-Циклопентил-2-(піридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он 8-Циклопентил-2-метансульфініл-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он (200мг, О,7ммоль) одержували як в Прикладі о 107 (МО 98/33798)| (включена сюди як посилання) і 2-амінопіридин (13Омг, 1,4ммоль) об'єднували в 1Омл ї» круглодонній колбі. Колбу промивали азотом (1Охв.), потім нагрівали в 1609С масляній бані (ЗОхв.). Після охолодження, оранжевий залишок розтирали з водою одержуючи оранжеву тверду речовину, яку потім очищали за допомогою ВЕРХ з оберненою фазою. (Мудас Сів ТР254 (ЗоОммх1ООмм); А: АСМ (ацетонітрил)нО, 1956 ТФО (трифтороцтова кислота); В; НьОО,196 тФо; 1095-7690 в протягом 4Охв'|. 15мМг 8-циклопентил-2-(піридин-2-іламіно)-8Н-піридо(|2,3-4|піримідин-7-ону виділяли як жовту тверду речовину. о Тпл.: 225023, Анал. ВЕРХ |Мудас Сів ТР254 (4,6Х15О0мм); А: АСМО, 195 ТФО; В; НоОО 1956 ТФО; 1095-7695 В іме) протягом 2Охв.|: 29895 ЧУ-13,ОХхв.

Приклад 2 60 4-(6-(6-Бром-8-циклопентил-7-оксо-7 8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно)ліридин-3-іл|піперазин-1-кар бонової кислоти трет-бутиловий естер в атмосфері сухого аргону об'єднували б-бром-8-циклопентил-2-метансульфініл-8Н-піридо(2,3-4|піримідин-7-он (0,78г, 2,19ммоль, одержували як в

Прикладі 107 (М/о 98/33798| (включена сюди як посилання)) і 4-(б-амінопіридин-3-іл)піперазин-1-карбонової 65 кислоти трет-бутиловий естер (0,67г, 2,4ммоль) без розчинника. Колбу виймали і нагрівали при 1202 протягом 1 години. Суміш очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, елюювали хлороформом, одержуючи жовту піну, 0,288г. Перекристалізували З ацетонітрилу одержуючи 4-(6-(6-бром-8-циклопентил-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4|піримідин-2-іламіно)піридин-3-іл|піперазин-1-карбоно вої кислоти трет-бутиловий естер (0,266г, 2195). МС (ХІАТ); М"1: Розраховано, 570,17, Знайдено, 570,0.

Приклад З 6-Бром-8-циклопентил-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-ону гідрохлорид 4-(6-(6-Бром-8-циклопентил-7-оксо-7 8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно)піридин-3-іл|піперазин-1-кар бонової кислоти трет-бутиловий естер (0,26г, 0,4бммоль) одержували як в Прикладі 2 розчиняли в 1:1 хлороформ/метанол (15мл), до якого додавали діетиловий етер (25мл). Розчин промивали безводним хлоридом 70 водню і закривали на 18 годин. Одержану білу тверду речовину фільтрували, промивали діетиловим етером і сушили у вакуумі при 60 одержуючи 6-бром-8-циклопентил-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4)піримідин-7-ону гідрохлорид як блідо-жовту тверду речовину (0,254г). МС (ХІАТ); М'1: Розраховано, 470,12, Знайдено, 470,0. Аналізували

С.4НогаВгМ20.1,25Н20.2,2НС1: Розраховано: С, 44,01; Н, 5,05; М, 17,11, СІ (іонний), 13,61; НьО, 3,93. Знайдено: 75 С, 43,74; Н, 5,07; М, 16,78; СІ (іонний), 13,73; НО, 3,81

Приклад 4 4-(6-(8-Циклопентил-б-етил-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно)піридин-3-іл|піперазин-1-кар бонової кислоти трет-бутиловий естер 4-(6-(8-Циклопентил-б-етил-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно)піридин-3-іл|піперазин-1-кар бонової кислоти трет-бутиловий естер одержували шляхом додавання 8-циклопентил-б-етил-2-метансульфініл-ВН-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-ону (0,80г, 2,62ммоль) і 4-(6-амінопіридин-3-іл)/піперазин-1-карбонової кислоти трет-бутилового естеру (1,82г, б,55ммоль) до толуолу (1Омл) після чого нагрівали при 10592 протягом 10 годин. Одержану суспензію фільтрували, тверду речовину промивали толуолом і сушили у вакуумі одержуючи с 29 А-І6-(8-Циклопентил-б-етил-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4Іпіримідин-2-іламіно)піридин-3-іл|Іпіперазин-1-карбоно Ге) вої кислоти трет-бутиловий естер як тверду речовину (0,204г). МС (ХІАТ); М"--1; Розраховано 520,3, Знайдено 5201

Приклад 5 8-Циклопентил-б-етил-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-ону гідрохлорид З 4-(6-(8-Циклопентил-б-етил-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно)піридин-3-іл|піперазин-1-кар «І бонової кислоти трет-бутиловий естер (0,204г, 0,39ммоль), одержували як в Прикладі 4, розчиняли в 1:1 хлороформ/метанол (1бмл) і промивали безводним хлоридом водню. Після перемішування протягом 3,5 годин, З додавали діетиловий етер (8мл) одержуючи твердий осад. Тверду речовину фільтрували, промивали Фд) діетиловим етером і сушили у вакуумі одержуючи 0,180г

Зо 8-циклопентил-б-етил-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо(2,3-4|Іпіримідин-7-ону гідрохлориду як - жовту тверду речовину. МС (ХІАТ); М'яї: Розраховано, 420,52, Знайдено, 420,2. Аналізували

С3АНоюімМ,0.1,2Н.0.2 НОЇ: Розраховано: С, 53,36; Н, 6,52; М, 18,93, СІ (іонний), 14,38; НьЬО, 4,17. Знайдено: С, 53,25; Н, 6,43; М, 18,80; СІ (іонний), 14,36; НО, 3,87 «

Приклад 6 в с 2-І5-(4-трет-Бутоксикарбонілпіперазин-1-іл)піридин-2-іламіно|-8-циіслопентил-7-оксо-7 8-дигідропіридої|2,3-

Фпіримідин-б6-карбонової кислоти етиловий естер ;» 8-Циклопентил-2-метансульфініл-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-б-карбонової кислоти етиловий естер (0,936г, 2,6в8ммоль) і 4-(6-амінопіридин-3-іл)піперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер (З,Ог, 10,в6ммоль) додавали до толуолу (бмл) і нагрівали при 1002 1 годину. Додавали діетиловий етер (1Омл) -І одержуючи твердий осад. Цю тверду речовину збирали фільтруванням, промивали діетиловим етером і сушили у вакуумі одержуючи о 2-(І5-(4-трет-Бутоксикарбонілпіперазин-1-іл)піридин-2-іламіно|-8-циклопентил-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4|пір т» имідин-б-карбонової кислоти етиловий естер як жовту тверду речовину (0,42г, 2895). МО (ХІАТ); М 1:

Розраховано 564,29, Знайдено 564,3 ве Приклад 7

ЧТ» 8-Циклопентил-7-оксо-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-7,8-дигідропіридо(2,3-4Іпіримідин-б-карбонової кислоти етиловий естер гідрохлорид 2-І5-(4-трет-Бутоксикарбонілпіперазин-1-іл)піридин-2-іламіно|-8-циклопентил-7-оксо-7 8-дигідропіридої2,3-а |піримідин-б-карбонової кислоти етиловий естер (0,40г, 0,709ммоль, одержували як в Прикладі 6, розчиняли в суміші хлороформ (15мл) і етанол (15мл) і розчин промивали безводним хлоридом водню. Через 2 години, і) додавали етилацетат осаджуючи тверду речовину, яку фільтрували, промивали діетиловим етером і сушили у ко вакуумі одержуючи о, 4г 8-циклопентил-7-оксо-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-7,8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-б-карбонової 60 кислоти етиловий естер гідрохлорид як жовту тверду речовину. МС (ХІАТ); М 7-1: Розраховано, 464,53,

Знайдено, 464,4. Аналізували Со4НооМ7О3.0,75 НьО.2,ОНСІ:

Розраховано: С, 52,41; Н, 5,96; М, 17,83, СІ (іонний), 12,89; НьЬО, 2,46. Знайдено: С, 52,25; Н, 5,86; М, 17,85; СІ (іонний), 12,10; НьО, 1,52

Приклад 8 б5 (8-Циклопентил-2-метилсульфаніл-7-оксо-7 ,8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-б-іл)укарбамінової кислоти трет-бутиловий естер

До безводного т-бутанолу (ЗОмл) додавали 8-циклопентил-2-метилсульфаніл-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4Іпіримідин-6-карбонову кислоту (2,48Гг, 8,02ммоль), триетиламін (0,974г, 9,6Зммоль) і протягом 5хв.илин дифенілфосфорилазид (2,65г, 9,6Зммоль) при перемішуванні. Цю суміш нагрівали при 759С протягом 18 годин. Суміш фільтрували і тверду речовину промивали етилацетатом. Промивні розчини концентрували до масла збагаченого бажаним продуктом. Масло розтирали з гексан/діетиловий етер і промивні розчини фільтрували крізь силікагель і целіт. Фільтрат концентрували у вакуумі одержуючи (8-циклопентил-2-метилсульфаніл-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4|піримідин-б-іл)укарбамінової кислоти 70 трет-бутиловий естер як кристалічну речовину (1,37г, 4595). МС (ХІАТ): М'-1: Розраховано, 377,16, Знайдено 377,2.

Приклад 9 (8-Циклопентил-2-метансульфініл-7-оксо-7 8-дигідропіридо|2,3-4|піримідин-б-іл)укарбамінової кислоти трет-бутиловий естер (8-Циклопентил-2-метилсульфаніл-7-оксо-7 ,8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-б-іл)укарбамінової кислоти трет-бутиловий естер (1,3г, 345Бммоль, одержували згідно з Прикладом 8) додавали до 50:50 дихлорметан/метанол (12мл) після чого 2-бензолсульфоніл-З-фенілоксазиридин (1,08г, 4,14ммоль). Суміш перемішували при 2592 протягом 3,5 годин, випарювали до масла і елюювали крізь силікагель хлороформом.

Фракції, що містять продукт, випарювали одержуючи (8-циклопентил-2-метансульфініл-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4|піримідин-б-іл)/карбамінової кислоти трет-бутиловий естер як тверду речовину (1,2г, 8995). МС (ХІАТ); М"1: Розраховано, 393,15, Знайдено 393,1.

Приклад 10 4-І(І6-(б-трет-Бутоксикарбоніламіно-8-циклопентил-7-оксо-7 8-дигідропіридо|2,3-4|піримідин-2-іламіно)піридин -3-іл|піперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер.ї С (8-Циклопентил-2-метансульфініл-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-б-іл)укарбамінової кислоти о трет-бутиловий естер (1,2г, З,Обмл, одержували згідно з Прикладом 9) і 4-(6-амінопіридин-3-іл)/піперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер (2,36г, 8,48ммоль) об'єднували в толуолі (4мл) і нагрівали при 10597 протягом 12 годин. Одержану пасту розводили толуолом, фільтрували, промивали толуолом і розділяли між діетиловим етером і 1 М лимонною кислотою. Суміш фільтрували і тверду « речовину промивали водою і діетиловим етером. Тверду речовину потім розчиняли в хлороформі, сушили над « безводним сульфатом магнію, фільтрували і фільтрат розводили діетиловим етером, одержуючи твердий осад.

Цю тверду речовину збирали фільтруванням і сушили у вакуумі одержуючи « 4-І(І6-(б-трет-бутоксикарбоніламіно-8-диклопентил-7-оксо-7 8-дигідропіридо|2,3-4|піримідин-2-іламіно)піридин-3-ї б л|піперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер як тверду речовину (0,311г, 1790). МО (ХІАТ) М 71; 325 Розраховано, 607,3, Знайдено, 607,2. -

Приклад 11 6-Аміно-8-циклопентил-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-ону гідрохлорид 4-І(І6-(б-трет-Бутоксикарбоніламіно-8-циклопентил-7-оксо-7 8-дигідропіридо|2,3-4|піримідин-2-іламіно)піридин « -3-іл|Іпіперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер (6,31г, 0,511ммоль) одержували як в Прикладі 10, З додавали до 1:11 хлороформ/метанол (20мл) і суміш промивали безводним хлоридом водню потім перемішували с при кімнатній температурі протягом 18 годин. Одержану тверду речовину збирали фільтруванням, промивали з» діетиловим етером, і сушили у вакуумі одержуючи б-аміно-8-циклопентил-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-ону гідрохлорид як жовту тверду речовину (0,202г, 10095). МС (ХІАТ); М": Розраховано, 407,48, Знайдено, 407,4. Аналізували -1 15 С.4НовМ гО.1,25Н20.2Н1: Розраховано: С, 50,46; Н, 6,02; М, 22,14, СІ (іонний), 15,98; НьО, 4,58. Знайдено: С, 50,25; Н, 6,13; М, 22,32; СІ (іонний), 14,13; Н2О, 4,49 (се) Приклад 12 їз 6-Бром-8-циклопентил-2-І|5-(5)-1-метил-1-піролідин-2-іл)піридин-2-іламіно|-8Н-піридоїЇ2,3-4|піримідин-7-ону Гдрохлорид ї- До сухого толуолу (4мл) додавали 5-(1-метил-піролідин-2-іл)піридин-2-іламін (1,19г, б,/ммоль, одержували

Т» |Як описано в УУО 01/707301) і б-бром-8-циклопентил-2-метансульфініл-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он (1,ОГг, 2,8ммоль) і суміш нагрівали при 1059 протягом 1 години. Суміш охолоджували, фільтрували, промивали толуолом і діетиловим етером і сушили до твердої речовини у вакуумі (0,256г). Тверду речовину розчиняли в хлороформі (20мл) і обробляли безводним хлоридом водню одержуючи гумоподібний осад. Додавали метанол (2мл) викликаючи розчинення осаду і розчин додавали до швидко перемішуваного діетилового етеру одержуючи (Ф) білий осад. Тверду речовину збирали фільтруванням, промивали діетиловим етером і сушили у вакуумі

ГІ одержуючи б-бром-8-циклопентил-2-І(5-(К)-1-метил-1-піролідин-2-іл)піридин-2-іламіно|-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-ону во гідрохлорид (0,30г, 2395) як білу тверду речовину. МС (ХІАТ); М 7-1: Розраховано, 469,13, Знайдено, 469,1.

Аналізували. С22НоБВгМ6О.0,75Н20.1,75НСЇІ: Розраховано: С, 48,33; Н, 5,20; М, 15,37, СІ (іонний), 11,34; НоО, 2,47. Знайдено: С, 48,23; Н, 5,29; М, 15,21; СІ (іонний), 11,55Н20, 3,81

Приклад 13 6-Бром-8-циклогексил-2-(піридин-2-іламіно)-8Н-піридо(|2,3-4|піримідин-7-он 65 6-Бром-8-циклогексил-2-метансульфініл-8ВН-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он (1,04г, 2,81ммоль) одержували за способом |описаним в МУ 98/33798) і змішували з 2-амінопіридином (2,5г, 26,б6ммоль). Суміш нагрівали у відсутності додаткового розчинника при 922С протягом 4 годин одержуючи твердий осад. Суміш фільтрували коли її температура була в межах 24-60Сб, і одержану тверду речовину промивали толуолом, потім хлороформом і сушили у вакуумі одержуючи б8-бром-8-циклогексил-2-(піридин-2-іламіно)-8ВН-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он як жовту тверду речовину (0,126Гг, 1795). МС (ХІАТ); М": Розраховано, 401,27, Знайдено, 401,1. Аналізували Сч8НувВгМБО: Розраховано: С, 54,01; Н, 4,53; М, 17,50; Вг, 19,96. Знайдено: С, 53,87; Н, 4,52; М, 15,21; Вг, 20,09.

Приклад 14 6-Бром-8-циклопентил-2-метил-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он; сполука з б-метил-нікотинаміду 6-Бром-8-циклопентил-2-метансульфініл-8Н-піридо(2,3-4|піримідин-7-он (1,09г, З,Обммоль) і б-амінонікотинамід (2,51г, 18ммоль) об'єднували в толуолі (8мл) і нагрівали при 1002 протягом 18 годин. Суміш потім розводили диметилсульфоксидом (8мл) і нагрівали при 12023 протягом 2 годин. Суміш потім виливали у воду (120мл) при швидкому перемішуванні. Додавали діетиловий етер і одержану тверду речовину збирали фільтруванням. Цю тверду речовину промивали 1:1 гарячим етилацетат/тетрагідрофуран і сушили у вакуумі 12 одержуючи б6-бром-8-циклопентил-2-метил-8Н-піридо(2,3-4Іпіримідин-7-он як жовту тверду речовину (0,233Г, 18965). МС (ХІАТ); М'1: Розраховано, 429,06, Знайдено, 429,1. Аналізували Сі8Н417ВгМеО»:

Приклад 15 6-Бром-8-циклопентил-5-метил-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он 6-Бром-8-циклопентил-2-метансульфініл-5-метил-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он (0,2г, О,54ммоль, одержували згідно з Прикладом 5 |в УМО 01/707411) і 4-(6-Амінопіридин-3-іл)/піперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер (0,6г, 2,16бммоль) об'єднували в толуолі (Змл) і нагрівали при 11092 протягом ночі.

Реакцію гасили додаючи сук циновий ангідрид (0,2г) Її залишали охолоджуватись одержуючи тверду речовину.

Цю тверду речовину суспендували в СНоСі» і фільтрували одержуючи білу тверду речовину. Фільтрат промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію потім насиченим водним хлоридом натрію і сушили сч 29 над безводним сульфатом магнію. Неочищений продукт очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, (У елюювали 7590 етилацетат:2590 гексани, одержуючи 4-(6-(6-Бром-8-циклопентил-5-метил-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно)піридин-3-іл|піперазин-к арбонової кислоти трет-бутиловий естер (0,04г, 1395). МС (ХІАТ) М" 1: Розраховано, 584,19, Знайдено, 584,1. 4-(6-(6-Бром-8-циклопентил-5-метил-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно)піридин-3З-іл|піпераз З ин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер (0,04г, О,07ммоль) суспендували в СНоСіІ» (1Омл) і Меон че додавали для одержання розчину (до бмл). При перемішуванні додавали 2М НС! в етері (1Омл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі загалом З дні, потім розчинники видаляли випарюванням при З пониженому тиску. Тверду речовину, що залишилась, суспендували в етері і фільтрували одержуючи о) б-бром-8-циклопентил-5-метил-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридоЇ2,3-4|піримідин-7-он як жовту м тверду речовину, яку сушили у вакуумі при 502. МС (ХІАТ); М'-ї: Розраховано, 486,15, Знайдено, 486,1.

Аналізували СозНовМ7ОВг,2,64Н20.2,0НСІ: Розраховано: С, 43,68; Н, 5,55; М, 16,21, СІ (іонний), 11,72.

Знайдено: С, 44,08; Н, 5,32; М, 15,23, СІ (іонний), 11,65.

Приклад 16 « 8-Циклопентил-б-фтор-2-метансульфініл-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он -о с 8-Циклопентил-б-фтор-2-метилсульфаніл-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он (10,5г, 37,Ммоль) і 2-бензолсульфоніл-3-фенілоксазиридин (11,8г, 45,4ммоль) об'єднували в дихлорметані (120мл) і перемішували з при кімнатній температурі протягом 18 годин. Суміш овипарювали до масла, кристалізували з етилацетат/діетиловий етер, фільтрували і сушили у вакуумі одержуючи 8-циклопентил-6-фтор-2-метансульфініл-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он як білу тверду речовину (8,88Гг, -і 79,696). "ЯН ЯМР 5 (400МГц, СОСІз) 8,94 (С, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 6,06-5,99 (м, 1Н), 2,98 (с, ЗН), 2,28-2,21 (м, 2Н), 2,18-2,12 (м, 2Н), 2,02--1,94 (м.2Н), 1,74-1,67 (м.2Н). іш Приклад 17 ьч 4-(6-(8-Диклопентил-б-фтор-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно)піридин-3-іл|піперазин-1-кар бонової кислоти трет-бутиловий естер е 8-Циклопентил-б-фтор-2-метансульфініл-8Н-піридої2,3-4|Іпіримідин-7-он (2,0г, 6,77ммоль, одержували згідно «з» З Прикладом 16) і 5,4-(6-Амінопіридин-3-іл)упіперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер (б,Ог, 21ммоль) додавали до толуолу (8мл) і нагрівали при 9823 протягом 18 годин. Суміш фільтрували, промивали толуолом і тверду речовину суспендували в діетиловому етері. Суміш фільтрували і тверду речовину розчиняли

В хлороформі, промивали 1М лимонною кислотою, насиченим водним розчином хлориду натрію і сушили над безводним сульфатом магнію. Неочищений продукт розтирали з діетиловим етером і сушили у вакуумі о одержуючи іме) 4-(6-(8-циклопентил-б-фтор-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4Іпіримідин-2-іламіно)піридин-3-іл|-піперазине-1-карбо нової кислоти трет-бутиловий естер як тверду речовину (0,88г, 2590). МС (ХІАТ) М 7-1: Розраховано, 510,3, 6бо Знайдено 510,2.

Приклад 18 8-Циклопентил-б-фтор-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-ону гідрохлорид 4-(6-(8-Диклопентил-б-фтор-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно)піридин-3-іл|піперазин-1-кар бонової кислоти трет-бутиловий естер (0,195г, О0,3вммоль) одержували як в Прикладі 17, розчиняли в 1:1 65 Ххлороформ/метанол (8мл), промивали безводним хлоридом водню і перемішували протягом 2,5 годин при кімнатній температурі. До суміші додавали діетиловий етер (15мл) одержуючи осад, що фільтрували, промивали етером і сушили у вакуумі одержуючи 8-циклопентил-б-фтор-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4)піримідин-7-ону гідрохлорид як жовту тверду речовину (0,177г, 8890). МС (ХІАТ); М'я1: Розраховано, 410,46, Знайдено, 410,3. Аналізували

С21Н24М70.1,0Н50.2,0НСЇІ: Розраховано: С, 50,73; Н, 5,75; М, 19,46, СІ (іонний), 13,77; Н2О, 1,41. Знайдено: С, 50,41; Н, 5,64; М, 19,59; СІ (іонний), 14,16; НО, 3,60.

Приклад 19 4-(6-(8-Циклопентил-б-метил-7-оксо-7 ,8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно)піридин-3-іл|піперазин-1-ка рбонової кислоти трет-бутиловий естер 8-Циклопентил-б-метил-2-метансульфініл-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он (1,0г, 3,4Зммоль) додавали до 4-(6-амінопіридин-3-іл)/піперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер (1,91г, 6б,.8бммоль) в толуолі (мл). Суміш нагрівали при 1002С протягом 18 годин потім обробляли діетиловим етером одержуючи осад. Цей осад збирали фільтруванням потім сушили у вакуумі одержуючи 4-(6-(8-циклопентил-б-метил-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-а|піримідин-2-іламіно)піридин-3-іл|Іпіперазин-1-карбон 75 ової кислоти трет-бутиловий естер як жовту тверду речовину (0,411г). МС (ХІАТ) М'-1: Розраховано, 506,28,

Знайдено 506,2.

Приклад 20 8-Циклопентил-б-метил-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-ону гідрохлорид 4-(6-(8-Циклопентил-б-метил-7-оксо-7 ,8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно)піридин-3-іл|піперазин-1-ка рбонової кислоти трет-бутиловий естер (0,411г, О0,81З3ммоль), одержували як в Прикладі 19, розчиняли в 1:1 суміші метанол/хлороформ, промивали безводним хлоридом водню, перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі і осаджували речовину шляхом додавання діетилового етеру. Суспензію фільтрували і залишок сушили у вакуумі одержуючи 8-циклопентил-б6-метил-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-ону гідрохлорид як с жовту тверду речовину (0,393г). (ХІАТ); М'-1: Розраховано, 406,50, Знайдено, 406,2. Аналізували Ге)

СОон.М7,0.2,85820.2,2НС1: Розраховано: С, 49,20; Н, 6,55; М, 18,26, СІ (іонний), 14,52; Н»О, 9,56 Знайдено: С, 49,43; Н, 6,32; М, 17,87; СІ (іонний), 14,38; НьО,7,35

Приклад 21 4-І6-(8-Диклопентил-б6-ізобутокси-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно)піридин-3-іл|Іпіперазин З

ЗА -карбонової кислоти трет-бутиловий естер ЧІ 6095 Гідрид натрію в маслі (0,182г, 4, 4ммоль) промивали гексаном і додавали до 2-метил-1-пропанолу (1Омл).

Ця суміш закипала і утворювався розчин. До цього розчину додавали З 4-І6-(8-циклопентил-б-фтор-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4|піримідин-2-іламіно)піридин-3-іл|піперазин-1-карбоно (о) вої кислоти трет-бутиловий естер (0,225г, 0,44ммоль, одержували як в Прикладі 17) і суміш нагрівали при 9590 м протягом 72 годин. Розчинники випарювали і залишок розчиняли в діетиловому етері, потім фільтрували.

Фільтрат випарювали одержуючи 4-І6-(8-циклопентил-6б-ізобутокси-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4|піримідин-2-іламіно)піридин-3-іл|піперазин-1-к арбонової кислоти трет-бутиловий естер як кристалічну речовину (0,092г, 3790). МС (ХІАТ) М'-1: Розраховано, « 20 564,3, Знайдено 564,3. з с Приклад 22 8-Циклопентил-б-ізобутокси-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо(|2,3-4Іпіримідин-7-ону гідрохлорид :з» 4-І6-(8-Диклопентил-б6-ізобутокси-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно)піридин-3-іл|Іпіперазин -1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер (0,067г, 0,119ммоль) розчиняли в хлороформі (5мл), охолоджували

ДО 02С. Цей розчин промивали безводним хлоридом водню і закривали на З години. До суміші додавали -І діетиловий етер одержуючи осад, що фільтрували, і сушили у вакуумі одержуючи 8-циклопентил-б-ізобутокси-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-ону гідрохлорид ї-о як тверду речовину (0,0056г). МС (ХІАТ); М 7-1: Розраховано, 464,5, Знайдено, 464,3. Аналізували

Сг» СовНазазМ70,.1,0Н20.2 ОН: Розраховано: С, 54,15; Н, 6,72; М, 17,68, СІ (іонний), 12,78; НьО, 3,25. Знайдено: С, їх 50 54,18; Н, 6,98; М, 17,51; СІ (іонний), 12,15; НьЬО, 2,60.

Приклад 23

Я» 4-(6-(6-Бензил-8-циклопентил-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4|піримідин-2-іламіно)піридин-3-іл|піперазин-1-к арбонової кислоти трет-бутиловий естер 6-Бензил-8-циклопентил-2-метансульфініл-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он (0,64г, 1,74ммоль) і 4-(6-Амінопіридин-3-іл)піперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер (0,87г, 2,9бммоль) в толуолі о (1Омл) нагрівали при 959С протягом 28 годин. Реакційну суміш залишали охолоджуватись потім хроматографували на силікагелі використовуючи градієнт 20-5095 етилацетат в гексані. Фракції, що містять ю продукт, випарювали і залишок розтирали з ацетонітрилом одержуючи тверду речовину. Цю тверду речовину збирали фільтруванням і сушили у вакуумі одержуючи 60 4-(6-(6-бензил-8-циклопентил-7-оксо-7 8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно)піридин-3-іл|піперазин-1-карбо нової кислоти трет-бутиловий естер (0,201г, 19,895). МС (ХІАТ) М"-1: Розраховано, 582,31, Знайдено, 582,3.

Приклад 24 6-Бензил-8-циклопентил-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо/2,3-4|піримідин-7-ону гідрохлорид 4-(6-(6-Бензил-8-циклопентил-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4|піримідин-2-іламіно)піридин-3-іл|піперазин-1-к бо арбонової кислоти трет-бутиловий естер (0,21г, 0,З3бммоль), одержували як в Прикладі 23, розчиняли в 1:1 хлороформ:метанол (15мл), промивали безводним хлоридом водню і закривали на З години. Суміш виливали в діетиловий етер (5бОмл) одержуючи осад, який фільтрували і сушили у вакуумі одержуючи б-бензил-8-циклопентил-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-ону гідрохлорид (0,162г). Аналізували СовНіз1М7-1,5Н20.1,5НСЇІ: Розраховано: С, 57,26; Н, 6,09; М, 16,69, СІ (іонний), 9,05; Н2О, 4,60. Знайдено: С, 57,95; Н, 6,23; М, 16,80; СІ (іонний), 9,87; Н2О,4,59.

Приклад 25 6-Бромметил-8-циклопентил-2-метилсульфаніл-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он 8-Циклопентил-б-метил-2-метилсульфаніл-8Н-піридої|2,3-4|Іпіримідин-7-он (3,5г, 12,7ммоль) і 70. М-бромсукцинімід (2,6г, 14,бммоль) в тетрахлориді вуглецю (100мл) опромінювали ультрафіолетом дозволяючи температурі піднятися до 45 «С на З години. Суміш фільтрували, промивали розведеним розчином сульфіту натрію, потім насиченим водним розчином хлориду натрію і сушили над безводним сульфатом магнію.

Неочищений продукт хроматографували на силікагелі, елюювали 1:1 етилацетаттексан, одержуючи б-бромметил-8-циклопентил-2-метилсульфаніл-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он як кристалічну речовину 75 одержуючи (1,46г, 3295 вихід), Тпл. 103-10520.

Приклад 26

Оцтової кислоти 8-циклопентил-2-метилсульфаніл-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-б-ілметиловий естер 6-Бромметил-8-циклопентил-2-метилсульфаніл-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он (1,33Гг, З,75мМмоль), одержували як в Прикладі 25, і ацетат срібла (1,03г, б6,2ммоль) додавали до льодяної оцтової кислоти (1Омл) і нагрівали при 1109 протягом 5 годин. Розчинники потім випарювали при пониженому тиску і одержаний залишок суспендували в етилацетаті і фільтрували. Тверду речовину одержували перекристалізацією з етилацетату одержуючи оцтової кислоти 8-циклопентил-2-метилсульфаніл-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-б-ілметиловий естер як тверду Ге речовину (0,89г, 7195). МС (ХІАТ) М" 1; Розраховано 334,11, Знайдено 334,2. о

Приклад 27

Оцтової кислоти 8-циклопентил-2-метансульфініл-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-б-ілметиловий естер

Оцтової кислоти 8-циклопентил-2-метилсульфаніл-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-аІпіримідин-б-ілметиловий (Ж естер (0,85г, 2,55ммоль), одержували як в Прикладі 26, і 2-бензолсульфоніл-З-фенілоксазиридин (0,8Гг, « 3,0бммоль) змішували з дихлорметаном (20мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 5 годин. До цієї суміші додавали дієтиловий етер одержуючи твердий осад, який фільтрували і сушили у вакуумі одержуючи (Ж оцтової кислоти 8-циклопентил-2-метансульфініл-7-оксо-7 8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-б-ілметиловий естер б як тверду речовину (0,81г, 9195). МС (ХІАТ) М"1; Розраховано 350,41, Знайдено 350,2. 3о Приклад 28 - 4-(6--(6-Фцетоксиметил-8-циклопентил-7-оксо-7,8-дигідропіридоїЇ2,3-о|піримідин-2-іламіно)піридин-3З-іл|піпера зин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер

Оцтової кислоти 8-циклопентил-2-метансульфініл-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-б-ілметиловий « естер (0,80г, 2,29ммоль), одержували як в Прикладі 27, і 4-(6-Амінопіридин-3-іл)піперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер (1,17г, 4,20ммоль) додавали до толуолу (8мл), нагрівали при 962С протягом 6 но) с годин. Реакційну суміш залишали охолоджуватись, потім фільтрували і залишок промивали толуолом. Одержану з» тверду речовину сушили у вакуумі потім перекристалізували з хлороформ/діетиловий етер одержуючи 4-(6-(6б-ацетоксиметил-8-циклопентил-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно)піридин-3-іл|піперазин- 1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер як тверду речовину (0,213г, 16,595). МС (ХІАТ) М"1; Розраховано,

У

- 564,2, Знайдено, 564,3.

Приклад 29 (Се) 8-Циклопентил-б-гідроксиметил-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-ону 1» гідрохлорид 4-(6--6-Ацетоксиметил-8-циїшопентил-7-оксо-7 т» 50 8-дигідропіридо|2,3-4|піримідин-2-іламіно)піридин-3-іл|піперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер

Т» (0,21г, О,3бммоль), одержували як в Прикладі 28, розчиняли в 1:1 хлороформ:метанол (8мл), і розчин промивали безводним хлоридом водню потім залишали перемішуватись протягом З годин при кімнатній температурі. Цю суміш додавали до діетилового етеру (5ббмл) одержуючи тверду речовину, яку збирали фільтруванням, промивали діетиловим етером, потім сушили у вакуумі одержуючи 8-циклопентил-6-гідроксиметил-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-ону (Ф) гідрохлорид як тверду речовину (0,17г, 9395). МС (ХІАТ); М 7-1: Розраховано, 422,5, Знайдено, 422,2. г Аналізували С22Н»7М705.1,0Н50.2,О0НСЇІ: Розраховано: С, 51,56; Н, 6,10; М, 19,13, СІ (іонний), 13,84; НО, 3,51.

Знайдено: С, 51,13; Н, 5,95; М, 19,05; СІ (іонний), 13,70; НьО, 0,67. во Приклад 30 2-І5-(4-трет-Бутоксикарбонілпіперазин-1-іл)піридин-2-іламіно|-8-циклопентил-5-метил-7-оксо-7,8-дигідропіри до|2,3-4|Іпіримідин-б6-карбонової кислоти етиловий естер

Суміш 6б-бром-8-циклопентил-5-метил-2-метилсульфаніл-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-ону (442мг, 1,25ммоль, одержували згідно з Прикладом 9 в (МО 01/707411), РІ(ОАс)» (312мг, 1,4ммоль), бісідифенілфосфін)пропану 65 (400мг, 0,97ммоль) і М,М-діїзопропілетиламіну (1,1г, 8,87ммоль) в ЕЮН (20Омл) перемішували при -600 псі СО і нагрівали при 1002С протягом 16 годин. Розчин одержаний таким чином фільтрували і фільтрат концентрували при пониженому тиску одержуючи оранжеве масло, яке очищали за допомогою хроматографії (20905 етилацетат/гексан) одержуючи 8-циклопентил-5-метил-2-метилсульфаніл-7-оксо-7 8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-б-карбонової|ї кислоти етиловий естер як масло (138мг, 3690 вихід). М'71: Розраховано. 348,4, Знайдено, 348,2. 8-циклопентил-5-метил-2-метилсульфаніл-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-б-карбонової кислоти етиловий естер (138 мг, О,4ОмМмоль) розчиняли в сн 2С12 (бмл) і додавали 2-бензолсульфоніл-З-фенілоксазиридин (155мг, 0О,бммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин потім розчинник видаляли при пониженому тиску і залишок, що залишився, 70 очищали за допомогою препаративної ТШХ (5095 етилацетат/гексан). Більш полярну продуктвмісну реакційну суміш екстрагували в СНьЬСІЬ і розчинник випарювали одержуючи 8-циклопентил-2-метансульфініл-5-метил-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-б-карбонової кислоти етиловий естер як білу тверду речовину (110мг, 75,795). М"1: Розраховано. 364,4, Знайдено 364,2.

Розчин 8-циклопентил-2-метансульфініл-5-метил-7-оксо-7 8-дигідропіридо|2,3-4|піримідин-б6-карбонової 75 кислоти етилового оестеру (110мг, 0,ЗОммоль) і 4-(б-амінопіридин-3-іл)/піперазин-1-карбонової кислоти трет-бутилового естеру (З310мг, 1,1ммоль) в толуолі нагрівали при 1002С протягом 10 годин і потім охолоджували до кімнатної температури. До реакційної суміші додавали діетиловий етер і продукт осаджували. Цей осад збирали фільтруванням і сушили одержуючи 2-І5-(4-трет-бутоксикарбонілпіперазин-1-іл)піридин-2-іламіно|)-8-цдциклопентил-5-метил-7-оксо-7,8-дигідропіридої2 20 ,3-д|піримідин-б-карбонової кислоти етиловий естер (5Омг, 2995). М"-1: Розраховано. 578,3, Знайдено 578,4.

Приклад 31 8-циклопентил-5-метил-7-оксо-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-7,8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-6б-кар бонової кислоти етиловий естер гідрохлорид

Безводний неї барботували крізь розчин СМ 25 2-ІБ-(А-трет-бутоксикарбонілпіперазин-1-іл)піридин-2-іламіно|-8-циклопентил-5-метил-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2 ге) ,3-дІпіримідин-б-карбонової кислоти етилового естеру (5Омг, 0,08бммоль, одержували як в Прикладі 30) в

СНЬСІО/ЕЮН при кімнатній температурі і реакцію перемішували протягом 24г. Діетиловий етер додавали до реакційної суміші, виділяли твердий осад і сушили одержуючи 8-циклопентил-5-метил-7-оксо-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-7,8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-б6-карбоно « 30 вої кислоти етиловий естер гідрохлорид, як жовту тверду речовину (12мг, 2995). Тпл. 216-218 20. М'1. «І

Розраховано. 478,6, Знайдено 478,1. ВЕРХ, час утримання: 5,7 7хв.

Приклад 32 - 4-(6-(6-Ацетил-8-циклопентил-7-оксо-7 8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно)піридин-3-іл|піперазин-1-к Ф арбонової кислоти трет-бутиловий естер: 35 Трибутил(1-етоксивініл)олова (0,39мл, 1,15ммоль) додавали до суміші - 4-І6-(6-бром-8-циклопентил-7-оксо-7 8-дигідропіридо|2,3-4|піримідин-2-іламіно)піридин-3-іл|піперазин-1-карбоно вої кислоти трет-бутилового естеру (440мг, 0,77ммоль), одержували як в Прикладі 2, і тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0) (88мг, 0,077ммоль) в толуолі (мл). Реакційну суміш нагрівали при 1102 « протягом 1 години, потім охолоджували до кімнатної температури. Тверду речовину одержану таким чином - 70 збирали фільтруванням і промивали толуолом, потім сушили одержуючи с 4-(6-(6б-ацетил-8-циклопентил-7-оксо-7 8-дигідропіридо|2,3-4|піримідин-2-іламіно)піридин-3-іл|Іпіперазин-1-карбо :з» нової кислоти трет-бутиловий естер. М'"1: Розраховано. 534,6, Знайдено 534,2.

Приклад 33 6-Ацетил-8-циклопентил-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридоЇ2,3-4|Іпіримідин-7-ону гідрохлорид - Безводний неї барботували крізь розчин 4-(6-(6б-ацетил-8-циклопентил-7-оксо-7 8-дигідропіридо|2,3-4|піримідин-2-іламіно)піридин-3-іл|Іпіперазин-1-карбо (Се) нової кислоти трет-бутилового естеру (398мг, 0,74ммоль, одержували як в Прикладі 32), в Меон/сн 5Сі» їх (1Омл/1Омл) при кімнатній температурі протягом х"бхв. Реакційну суміш перемішували протягом ночі і потім розчинник видаляли при пониженому тиску. Тверду речовину, що залишилась, розтирали з гарячим т» 20 етилацетатом і сушили одержуючи

ГТ» б-ацетил-8-циклопентил-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридоЇ2,3-4|Іпіримідин-7-ону гідрохлорид (329мг, 7690). Тпл. »3002С. Анал. Розраховано для С 23На7М7О0»2.4,25 НС: С, 46,94; Н, 5,35; М, 16,66.

Знайдено: С, 46,77; Н, 5,33; М, 16,30. М"--1: Розраховано: 434,2, Знайдено 434,2.

Приклад 34 4-(6-(6-Бром-8-циклопентил-5-метил-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно)піридин-3З-іл|піпераз (Ф) ин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер. ко Суспензію б-бром-8-циклопентил-2-теШапсульфініл-5-метил-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-ону (10,00г, 0,027моль, одержували як Ів Прикладі 6 МО 01/707041), яка включена сюди як посилання) і 10,37г (0,037Змоль) 60 4-(6-аміноліридин-3-іл)піперазин-1-карбонової кислоти трет-бутилового естеру в толуолі (10Омл) нагрівали під азотом в масляній бані протягом 7 годин. Тонкошарова хроматографія (ЗО 5», 109060 Меон/осм) показала, що обидва вихідні матеріали залишились. Суспензію нагрівали із зворотнім холодильником протягом ще 18 годин.

Одержану суспензію охолоджували до кімнатної температури і фільтрували одержуючи 4-І6-(6-бром-8-циклопентил-5-метил-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4|піримідин-2-іламіно)піридин-3-іл|піперазин-1 бв -карбонової кислоти трет-бутиловий естер (5,93г, 3895). Тпл.»2502С. МС (ХІАТ); М'!: Розраховано, 584,2,

Знайдено, 584,2

Приклад 35 4-16-(Я8-Диклопентил-6-(1-етоксивініл)-5-метил-7-оксо-7 8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно|піридин-3 -іл)іпіперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер

Суспензію 4-І6-(6-бром-8-циклопентил-5-метил-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4|піримідин-2-іламіно)піридин-3-іл|піперазин-1 -карбонової кислоти трет-бутилового естеру (5,93г, 0,01О0моль, одержували як в Прикладі 34) тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0) (1,40г, 0,00121моль) і трибутил(1-етоксивініл)уолова (5,32мл, 0,0157моль) в толуолі (ЗОмл) нагрівали із зворотнім холодильником протягом 3,5 годин. Суміш охолоджували і -фільтрували /о одержуючи тверду речовину. Очищали тверду речовину за допомогою хроматографії на силікагелі використовуючи градієнт 5-6690 етилацетат/гексан протягом 15 хвилин одержуючи 4-16-(В-циклопентил-6-(1-етоксивініл)-5-метил-7-оксо-7 8-дигідропіридо|2,3-4|піримідин-2-іламіно|піридин-З-іл) піперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер як жовту піну (4,50г, 7890). МС (ХІАТ) М"; Розраховано 576,2, Знайдено, 576,3.

Приклад 36 6-Ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-ону гідрохлорид.

Хлорид водню барботували в охолоджений банею з льодом розчин 4-16-(З-циклопентил-6-(1-етоксивініл)-5-метил-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно|піридин-З-іл) піперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер (4,50г, 0,0078З3моль, одержували як в Прикладі 35) в ОСМ (100мл). Одержану суспензію закривали і перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім розводили діетиловим етером (200мл). Тверду речовину збирали фільтруванням, промивали діетиловим етером і сушили одержуючи гідрохлоридну сіль б-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-ону як жовту Га тверду речовину (4,01г, 9295). Тпл. 20090. ВЕРХ, Сі обернена фаза, 10-9590 градієнт 01957 ФО/СНЗУСМ в о 019607 ФО/НЬО протягом 22 хвилин: 99,095 протягом 11,04 хвилин. МС (ХІАТ); М 7-1: Розраховано, 448,2,

Знайдено, 448,3. Анал. Розраховано для С 24НооМ7О».2,4Н50.1,85НСІ: С, 51,64; Н, 644; М, 17,56, СІ (загалом), 11,75. Знайдено: С, 51,31; Н, 6,41; М, 17,20; СІ (загалом), 12,11.

Приклад 37 «І 6-Бром-8-циклопентил-5-метил-2-(піридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он «

Суміш 6-бром-8-циклопентил-2-метансульфініл-5-метил-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-ону (37Омг, ммоль, одержували як |в Прикладі 6 МО 01/707041)|, яка включена сюди як посилання) і 2-амінопіридин (14Омг, « 1,5ммоль) в толуолі (5мл) нагрівали при 11023 протягом 18 годин потім охолоджували до кімнатної температури. о

Одержану тверду речовину збирали фільтруванням і промивали толуолом, потім ацетоном, і сушили у вакуумі

Зо одержуючи 6б-бром-8-циклопентил-5-метил-2-(піридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4Іпіримідин-7-он як бежеву тверду - речовину (22мг, ЗОУв). Тпл. 267-2682С. Анал. Розраховано для С 18Н/8ВгМ5О.0,33НьЬО: С, 53,22; Н, 4,63; М, 17,24. Знайдено: С, 52,88; Н, 4,38; М, 17,04.

Приклад 38 « 6-Бром-8-циклопентил-2-(піридин-2-іламіно)-8Н-піридо(|2,3-4|Іпіримідин-7-он 6-Бром-8-циклопентил-2-метансульфініл-ВН-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он і 2-амінопіридин реагували згідно з но) с методикою приведеною в Прикладі 37 одержуючи з» б6-бром-8-циклопентил-2-(піридин-2-іламіно)-8Н-піридо(|2,3-4|Іпіримідин-7-он з 3795 виходом. Тпл.: 273-27596.

Анал. Розраховано для С.47Н.6ВгМ5О.0,1Н250: С, 52,62; Н, 4,21; М, 18,05. Знайдено: С, 52,23; Н, 4,10; М, 17,91.

М": Розраховано: 386,05, Знайдено 385,9. -І Приклад 39 8-циклопентил-2-метилсульфаніл-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4|піримідин-б-карбонової кислоти етиловий іс) естер їз До 4-циклопентиламіно-2-метилсульфанілпіримідин-5-карбонової кислоти етилового естеру (92г, вммоль) в

ТГФ (8Омл) при -202С під азотом додавали піридин (2,бмл, З2ммоль) після чого ТісСіу (1,75мл, 1бммоль) в СНьЬСІі» пи (20мл). Охолоджувальну баню видаляли і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом г.

Т» Реакцію гасили водою (1Омл), потім розводили етером і промивали три рази насиченим водним розчином хлориду амонію, потім один раз насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічний шар сушили над безводним сульфатом магнію. Видаляли осушники і випарювали розчинник одержуючи жовте масло, що

Використовували без подальшого очищення. Це масло розчиняли в сухому ДМФА (15Омл) і обробляли 1,8-діазабіцикло|5.4.Фундец-7-ен (119мкл, О,вммоль). Одержаний розчин нагрівали при 802С протягом 1г потім (Ф, залишали охолоджуватись до кімнатної температури і розводили етилацетатом. Цю суміш промивали водою ка потім насиченим водним розчином хлориду амонію (З рази), потім насиченим водним розчином хлориду натрію.

Органічний шар сушили над безводним сульфатом магнію, потім фільтрували і розчинники видаляли у вакуумі бо одержуючи коричневе масло, яке кристалізували одержуючи жовту тверду речовину при стоянні при кімнатній температурі. Цю тверду речовину збирали фільтруванням і промивали етилацетатом потім сушили у вакуумі.

Фільтрат концентрували і хроматографували на силікагелі, елюювали 20-5095 етилацетат в гексанах, одержуючи додатковий продукт як тверду речовину після видалення розчинників. Дві тверді речовини об'єднували одержуючи бажаний продукт, б5 /8-циклопентил-2-метилсульфаніл-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-б-карбонової кислоти етиловий естер (1,2г) з 42965 після двох стадій. "Н ЯМР 5 (400МГц, СОСІз) 8,64 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 5,90-5,99 (м, 1Н), 4,37

(Кк, 9У-1,8Гц, 2Н), 2,60 (с, ЗН), 2,27-2,35 (м, 2Н), 2,02-2,10 (м, 2Н), 1,81-1,89 (м, 2Н), 1,63-1,70 (м, 2Н), 1,37 (т, У9-7Гц, ЗН).

Приклад 40 8-Циклопентил-2-метансульфініл-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-б-карбонової кислоти етиловий естер 8-Циклопентил-2-метилсульфаніл-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-б-карбонової кислоти етиловий естер (1,2г, З,бммоль) розчиняли в СНьоСі» (20мл) і обробляли 2-бензолсульфоніл-3-феніл-оксазиридином (1,13Гг, 4,32ммоль) при кімнатній температурі і перемішували протягом 1 дня. Після концентрації при пониженому тиску, /о неочищену реакційну суміш хроматографували на силікагел, елюювали етилацетатом одержуючи 8-циклопентил-2-метансульфініл-7-оксо-7 8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-б6-карбонової кислоти етиловий естер як білу тверду речовину (0,85г, 6890). МС (ХІАТ); М": Розраховано, 350,1, Знайдено 350,0.

Приклад 41 4-(6-Нітропіридин-3-іл)піперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер 5-Бром-2-нітропіридин (203г, 1,365моль), тетра-н-бутиламоній йодид (25,2г, 0,06б8моль), піперазин (152,8Гг, 1,774моль) і карбонат калію (207,44г, 1,50моль) змішували з ДМСО (2,бл). Реакційну суміш нагрівали до 809С і вона розігрівалась до 10020. Суміш залишали охолоджуватись до 802С і підтримували цю температуру протягом ночі. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш виливали у воду (7л) і одержану тверду речовину збирали фільтруванням. Цю тверду речовину двічі розтирали з дихлорметаном (1л кожен раз). Водний матковий розчин екстрагували хлороформом (4х2л) і об'єднані органічні шари промивали водою (2л) потім насиченим водним розчином хлориду натрію (2л). Повторно екстрагували матковий розчин хлороформом (Зх2л) після чого промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (15л). Об'єднані органічні екстракти концентрували одержуючи оранжеву тверду речовину (490,46г), яку використовували без подальшого очищення.

Цю тверду речовину розчиняли в ТГФ (2л) і воді (500мл) і додавали бікарбонат натрію (119,22г, 1,419моль), с після чого порціями протягом 2,5г ди-трет-бутилдикарбонат (262г, 1,2моль), так що температура не піднімалась г) вище 26б2С. Через Зг леткі матеріали видаляли при пониженому тиску і залишок розводили водою (1л) і екстрагували дихлорметаном (Зх1л). Органічні шари об'єднували і промивали водою (1л). Воду потім ще раз екстрагували дихлорметаном (ЗО0Омл). Органічні екстракти об'єднували і сушили сульфатом магнію, фільтрували і концентрували одержуючи коричневу тверду речовину. Цей матеріал нагрівали в 2,0л етилацетату до 6020. З

При 60 тверді речовини видаляли фільтруванням одержуючи продукт чІ 4-(6б-нітропіридин-3-іл)/піперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер як оранжеву тверду речовину « (190,93г, 62905).

Приклад 42 Ге) 4-(6-Амінопіридин-3-іл)/піперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер м 4-(6-Нітропіридин-3-іл)/піперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер (83г, 0,269моль) в метанолі (1,3л) плюс нікель Ренея (15г, 5095 суспензія у воді) поміщали в шейкер Парра і гідрували при тиску водню

БОпсі протягом 5г. Реакційну суміш фільтрували крізь шар целіту і концентрували до коричневої твердої речовини. Цей матеріал розтирали з діетиловим етером (120мл) протягом 4г. Додавали гептан і суміш « 20 охолоджували до 02 протягом 45хв. Тверду речовину збирали фільтруванням і сушили одержуючи продукт -в с 4-(6-амінопіридин-3-іл)-піперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер як жовто-коричневу тверду . речовину (62,46г, 8395). Тпл. 130-1322С. МС (ЕСІ); М'1: Розраховано, 279,2, Знайдено 279. Анал. Розраховано и? для С14Но2МалОз: С, 60,41; Н, 7,97; М, 20,13. Знайдено; С, 60,45; Н, 7,60; М, 19,87.

Приклад 43 6-Бром-8-циклогексил-2-метансульфініл-8ВН-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он -І 8-Циклогексил-2-метилсульфаніл-8Н-піридо(|2,3-4|піримідин-7-он (аг, 14, 5ммоль) розчиняли в диметилформаміді (10Омл) і до цього розчину додавали М-бромсукцинімід (3,9г, 21,8ммоль) і бензоїлпероксид і, (0,53г, 2,2ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З днів, потім розводили їх етилацетатом і промивали водою, потім двічі насиченим водним розчином бікарбонату натрію. Органічний шар 5р сушили над сульфатом магнію, фільтрували і випарювали одержуючи о б-бром-8-циклогексил-2-метилсульфаніл-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он кремову тверду речовину (8г). Цей ї» неочищений інтермедіат розчиняли в СН Сі» і обробляли 2-бензолсульфоніл-З-фенілоксазиридином (3З,78Г, 14,5ммоль). Одержаний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім концентрували при пониженому тиску і хроматографували на силікагелі, елюювали етилацетатом. дв 8-Бром-8-циклогексил-2-метансульфініл-ВН-піридо|2,3-4|піримідин-7-он одержували як безбарвну тверду речовину (3,72г, 6795). "Н ЯМР: 5 (400МГц, СОСІз) 8,90 (с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 5,41 (ш с, 1Н), 2,96 (с, ЗН), о 2,58-1,70 (м, 2Н), 1,87 (ш д, У-13Гц, 2Н), 1,31-1,47 (м, 2Н), 1,28 (т, 9-З3Гц, 2Н). ко Приклад 44 6-Бром-8-циклопентил-2-метансульфініл-ВН-піридо(|2,3-4|піримідин-7-он 60 8-Циклопентил-2-метилсульфаніл-8Н-піридо(|2,3-4|піримідин-7-он (5г, 19ммоль) суспендували в диметилформаміді (8Омл) і обробляли М-бромсукцинімідом (5,1г, 28,/7ммоль) і бензоілпероксидом (0,7г, 2,87ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 5г, реакційну суміш розводили етилацетатом і промивали водою, насиченим водним розчином бікарбонату натрію і насиченим водним розчином хлориду натрію, потім органічний шар сушили над сульфатом магнію. Після фільтрування і видалення 65 розчинника, неочищений продукт хроматографували на силікагелі, елюювали 2095 етилацетат: 8095 гексани, одержуючи б-бром-8-циклопентил-2-метансульфініл-ВН-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он як пухку білу тверду речовину (4,2г, 6595). "Н ЯМР: 5 (400МГц, СОСІв) 8,56 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 5,97-6,05 (м, 1Н), 2,59 (с, ЗН), 2,22-2,29 (м, 2Н), 2,06-2,07 (м, 2Н), 1,86-1,88 (м, 2Н), 1,64-1,68 (м, 2Н).

Приклад 45 8-Циклопентил-6-йод-5-метил-2-метилсульфаніл-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он

Сульфід, 8-циклопентил-5-метил-2-метилсульфаніл-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он (7,03г, 25,51ммоль) і йод (7,12г, 28,0бммоль) об'єднували в сухому дихлорметані (120мл). Суміш екранували від світла і перемішували при кімнатній температурі протягом 27 хвилин. Однією порцією додавали біс(трифторацетокси)йодбензол (13,16Гг, 30,61ммоль) і реакційну суміш нагрівали при 372С протягом 2г, потім охолоджували до кімнатної температури 70 протягом 2г. Додавали 50905 водний (в/о) тіосульфат натрію (114мл) і дві фази перемішували протягом ЗО хвилин і потім розділяли. Водну фазу екстрагували дихлорметаном (5Омл) і об'єднані органічні фази промивали 5090 водним (в/о) тіосульфатом натрію (5Омл) і водою (4Х13Омл). Органічну фазу сушили, фільтрували і концентрували у вакуумі одержуючи неочищений продукт, який очищали за допомогою хроматографії (1590 гептан/ідихлорметан) одержуючи 8-циклопентил-6-йод-5-метил-2-метилсульфаніл-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он 75 (5,94г, 5895) як білу тверду речовину. МС (ЕСІ); М 7-1: Розраховано, 401, Знайдено 401.1Н ЯМР 5 (З00МГЦц,

СОСІ5) 8,91 (с, 1Н), 6,12-6,00 (м, 1Н), 2,70 (с, ЗН), 2,62 (с, ЗН), 2,30-2,24 (м, 2Н), 2,15-2,08 (м, 2Н), 1,93-1,81 (м, 2Н), 1,75-1,57 (м, 2Н)

Приклад 46 8-Циклопентил-6-йод-2-метансульфініл-5--метил-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он 8-Циклопентил-6-йод-5-метил-2-метилсульфаніл-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он (1,51г, З,7бммоль) і 2-бензолсульфоніл-3-фенілоксазиридин (0,98г, 3,7/бммоль) об'єднували в дихлорметані (14мл) і перемішували при кімнатній температурі до зникнення вихідних матеріалів. Розчинник видаляли у вакуумі і залишок очищали за допомогою хроматографії (градієнт 5095 оетилацетату в гептані до 10095 етилацетату) одержуючи 8-циклопентил-6-йод-2-метансульфініл-5-метил-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он (1,16бг, 7490) як білу тверду с 29 речовину. МС (ЕСІ); М'1: Розраховано, 418, Знайдено 418. ІН ЯМе 5 (ЗООМГЦц, СОСІз) 9,13 (с, 1Н), 6,14-6,02 о (м, 1Н), 2,98 (с, ЗН), 2,80 (с, ЗН), 2,27-2,06 (м, 4Н), 2,00-1,87 (м, 2Н), 1,72-1,63 (м, 2Н).

Приклад 47 6-Бром-8-циклопентил-2-метансульфініл-ВН-піридо(|2,3-4|піримідин-7-он «

Одержували з б-бром-8-циклопентил-2-метилсульфаніл-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-ону за методикою описаною для 8-циклопентил-б-йод-2-метансульфініл-5-метил-8Н-піридо|2,3-4Іпіримідин-7-ону. МС (ХІАТ) «

Розраховано для С43Н44ВгМ3О0»5: 357, 355,0. «

Знайдено: 358 (М-1), 356."Н ЯМР 5 (400МГц, ДМСО-йв) 9,14 (с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 5,91-5,86 (М, 1Н), 2,89 (с, ЗН), 2,15 (ш с, 2Н), 2,04 (ш с, 2Н), 1,87-1,79 (м, 2Н), 1,61-1,58 (м, 2Н). о

Приклад 48 ї- 6-Бром-8-циклопентил-2-метансульфініл-5-метил-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он

Одержували з б-бром-8-циклопентил-5-метил-2-метилсульфаніл-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-ону за методикою описаною для 8-циклопентил-б-йод-2-метансульфініл-5--метил-8Н-піридо(|2,3-4Іпіримідин-7-ону. МС « (ХІАТ) Розраховано для С 445Ні6ВгМ3О025: 371,01, 369,01. Знайдено: 372,9 (М1), 371,9. ІН ЯМе 5 (400МГЦц,

СОСІ3) 9,01 (с, 1Н), 6,06-5,97 (м, 1Н), 2,93 (с, ЗН), 2,67 (с, ЗН), 2,21-2,11 (м, 2Н), 2,10-2,04 (м, 2Н), - с 1,94-1,87 (м, 2Н), 1,67-1,62(м, 2Н). "» Приклад 49 " 4-(6--8-Диклопентил-6-йод-5-метил-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4Іпіримідин-2-іламіно)піридин-3-іл|піперази н-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер 8-Циклопентил-6-йод-2-метансульфініл-5--метил-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он (10Омг, О,24О0ммоль) і - 2-аміно-4-трет-бутоксикарбонілпіперазинілпіридин (9бмг, О,34ммоль) в безводному толуолі (Змл) нагрівали при со 110-12092С в закритій пробірці протягом 42г. Суміш охолоджували до кімнатної температури і розводили дихлорметаном (20мл). Цю суміш промивали водою (1Омл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (1Омл) о потім сушили над безводним сульфатом натрію, декантували і концентрували при пониженому тиску до твердої ї» 20 речовини, яку розтирали Кк! толуолом одержуючи 4-І6-(8--диклопентил-6-йод-5-метил-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4|піримідин-2-іламіно)піридин-3-іл|Іпіперазин-1

Т» -карбонової кислоти трет-бутиловий естер (63 мг, 4195) як жовто-оранжеву тверду речовину. МС (ЕСІ); М 71:

Розраховано, 632, Знайдено 632. ІН ЯМе 5 (ЗООМГц, СОСІз) 8,88 (с, 1Н), 8,73 (шс, 1Н), 8,19 (д, У-91ГЦц, 1Н), 8,08 (д, 9-2,8Гц, 1Н), 7,33 (дд, 9-3, 9,1ГЦ, 1Н), 5,99 (пент, 4-8,7Гц, 1Н), 3,64-3,60 (м, 4Н), 3,15-3,11 (м, 4Н), 2,69 (с, ЗН), 2,35-2,28 (м, 2Н), 2,13-2,09 (м, 2Н), 1,89-1,86 (м, 2Н), 1,71-1,63 (м, 2Н), 1,50 (с, 9Н).

ГФ) Приклад 50 з 8-Циклопентил-6-йод-5-метил-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо(|2,3-4|Іпіримідин-7-он 4-І6-(8-циклопентил-б6-йод-5-метил-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно)піридин-3-іл|піперази во н-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер (бОмг, 0,09бммоль) і безводний дихлорметан (4мл) під азотом обробляли по краплям протягом 10 хвилин трифтороцтовою кислотою (0,4мл, ммоль). Після перемішування протягом 2,бг, реакційну суміш концентрували при пониженому тиску. Одержаний залишок розчиняли в дихлорметані (2х2мл) і концентрували при пониженому тиску. Залишок потім розтирали з безводним етиловим етером (2х2мл) одержуючи бЗмг оранжевої твердої речовини. Цю тверду речовину розділяли між б5 дихлорметаном і насиченим водним розчином бікарбонату натрію. Нерозчинний матеріал видаляли фільтруванням. Водний шар екстрагували дихлорметаном (2 х1Омл) і об'єднані органічні розчини сушили над сульфатом натрію, декантували і концентрували при пониженому тиску до жовтого залишку, який очищали за допомогою хроматографії (590 метанолу в дихлорметанік1 до МН;АОН) одержуючи 8-циклопентил-6б-йод-5-метил-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо(2,3-4|Іпіримідин-7-он як жовту тверду речовину (15мг, 2895). Тпл.22402С. МС (ЕСІ); М'1: Розраховано, 532, Знайдено 532.!Н ЯМР 5 (З00МГЦ,

СОСІз) 8,79 (с, 1Н), 8,16 (д, 9У-9,1ГЦ, 1), 8,02 (д, 9У-2,8ГЦ, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 8,02 (д, 9У-2,8Гц, 1Н), 7,84 (с, 71), 7,35-7,31 (м, 1Н), 5,99 (пент, 9У-8,7ГЦ, 71Н), 3,20-3,13 (м, 4Н), 3,08-3,05 (м, 4Н), 2,69 (с, ЗН), 2,34-2,25 (м, 2Н), 2,11-2,02 (м, 2Н), 1,89-1,86 (м, 2Н), 1,71-1,63 (м, 2Н).

Приклад 51 70 8-Циклопентил-б-етил-2-(4-гідрокси-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-/1,3біпіридиніл-6б'-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|пір имідин-7-он 8-Циклопентил-б-етил-2-метансульфоніл-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он (0,115г, О,47ммоль) і 6'-аміно-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-/1,3|біпіридиніл-4-ол. (0,117г, 0,б'ммоль) об'єднували в сухих ксиленах і нагрівали при 1402 під азотом протягом ночі. Неочищену реакційну суміш потім залишали охолоджуватись і 75 розводили СНьоСІ». Осад збирали фільтруванням і сушили у вакуумі одержуючи 8-циклопентил-б-етил-2-(4-гідрокси-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-|(1,3біпіридиніл-6б'-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримід ин-7-он (15мг, 795). МС (ХІАТ); М"--1: Розраховано, 435,2, Знайдено 435,2.

Приклад 52 4-16-(Я8-Диклопентил-6-(2-етоксиетокси)-7-оксо-7 8-дигідропіридо(|2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно|піридин-З-ілу)піп еразин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер 8-Циклопентил-6-(2-етоксиетокси)-2-метансульфініл-ВН-піридо|2,3-4|піримідин-7-он (12мл 0,46М розчин в толуолі, 0,552ммоль) і 4-(6-амінопіридин-3-іл)/піперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер (0,307г, 1,ммоль) об'єднували в толуолі під азотом і нагрівали при 11020. Через 4г толуол заміняли ксиленами (мл) і нагрівання продовжували із зворотнім холодильником протягом ночі. Після охолодження до кімнатної с температури неочищену реакційну суміш розчиняли в СНоСі» і промивали насиченим водним розчином хлориду о амонію, потім насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічний шар сушили (М950,5), фільтрували і випарювали до суха. Хроматографували на силікагелі, елюювали 595 СНЗОН в СНьеСІі», після чого на другій стадії хроматографії елюювали етилацетатом одержуючи 4-16-(Я-циклопентил-6-(2-етоксиетокси)-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно|піридин-3-іл)піпераз « ин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер (7Омг, 2295) як жовту тверду речовину. МС (ХІАТ); М 1: «Її

Розраховано, 580,32, Знайдено 580,2.1Н ЯМР: 5 (400МГц, ДМСО) 8,50 (с, 1Н), 8,26 (д, У-9ГцЦ, 1Н), 7,94 (д,

УЗГЦ, 1), 7,39 (дд, 9-3, 9ГЦ, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 5,89-5,98 (м, 1Н), 4,15 (т, 9У-5Гц, 2Н), 3,86 (т, 9-5Гц, ч 2Н), 3,56-3,62 (м, 6Н), 3,09 (ш т, 9-5Гц, 4Н), 2,29-2,33 (м, 2Н), 2,07-2,10 (м, 2Н), 1,84-14,92 (м, 28), Ф 1,63-1,69 (м, 2Н), 1,47 (с, 9Н), 1,22 (т, 9-7Гц, ЗН). м

Приклад 53 8-Циклопентил-6-(2-етоксиетокси)-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он 4-16-(Я8-Диклопентил-6-(2-етоксиетокси)-7-оксо-7 8-дигідропіридо(|2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно|піридин-З-ілу)піп еразин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер (7Омг, 0,12ммоль) розчиняли в СН Сі» (2,5мл) і додавали « 20 2М НОЇ в етері (2,5мл). Цю суміш перемішували протягом 2г при кімнатній температурі і утворювався жовтий -в осад. Розчинники видаляли при пониженому тиску і одержану тверду речовину суспендували в етері і збирали с фільтруванням потім сушили протягом ночі у вакуумі при 50 Фі одержуючи з 8-циклопентил-6-(2-етоксиетокси)-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-фіримідин-7-ону гідрохлорид (ЗОмг, 5295). МС (ХІАТ); М'-1: Розраховано, 480,3, Знайдено 480,4. Анал. Розраховано для 45. СовНаззіМ7О3.2НСІ.3,44Н20: С, 48,87; Н, 6,87; М, 15,96. Знайдено; С, 48,48; Н, 6,66; М, 15,66. -І Приклад 54 со 2-55-ІБіс-(2-метоксиетил)аміно|піридин-2-іламіно)-6-бром-8-циклопентил-5-метил-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7 -он т» 6-Бром-8-циклопентил-2-метансульфініл-5-метил-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он (0,4г, 1,08ммоль) і ї» 50... М9,М9-Біс-(2-метоксиетил)піридин-2,5-діамін (0,5г, 2,2ммоль) об'єднували в толуолі (3,5мл) і нагрівали при 1102Сб. Через 5Бг реакційну суміш залишали оохолоджуватись і неочищений продукт безпосередньо ї» хроматографували на силікагелі, елюювали градієнтом 2595-10095 етилацетату в гексанах одержуючи 2-(5-Ібіс-(2-метоксиетил)аміно|піридин-2-іламіно)-6-бром-8-циклопентил-5-метил-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он (0,49г, 85905) як оранжеву гуму. Тпл. 94-9520. МС (ХІАТ); М'!: Розраховано, 530,2, Знайдено 530,1. Анал. 29 Розраховано для С24НазоМеОзВг.0,13Н20: С, 54,00; Н, 5,90; М, 15,74. Знайдено; С, 53,61; Н, 5,68; М, 15,60.

ГФ) Приклад 55 т 6-Ацетил-2-(5-|біс-(2-метоксиетил)аміно|піридин-2-іламіно)-8-циклопентил-5-метил-8Н-піридої2,3-4|піримідин -7-он 2-(5-ІБіс-(2-метоксиетил)аміно|піридин-2-іламіно)-6-бром-8-циклопентил-5-метил-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7 бо -он (0,4г, 0,75ммоль), трибутил-(1-етоксивініл)станан (0,42г, 1,175ммоль) і паладію тетракістрифенілфосфін (0,1г, О,09ммоль) об'єднували в промитому Мо толуолі (4мл) і нагрівали при 11020. Через 2г реакційну суміш залишали охолоджуватись і додавали тверду 4095 КЕ на оксиді алюмінію (0,2г). Цю суміш розводили толуолом (15мл) і змішували при перемішуванні протягом 2 хвилин. Після фільтрування і видалення розчинника, в5 неочищений продукт хроматографували на силікагелі елюювали 50-65956 етилацетат в гексанах одержуючи оранжеву гуму (0,298г). Цю гуму розчиняли в СН Сі» і промивали 1095 КЕ в НьО, потім насиченим водним розчином хлориду натрію і сушили (МазО)). Після видалення висушую чого агенту і випарювання розчинника, матеріал, що залишився, розчиняли в етилацетаті (1Омл) і обробляли 1М НСЇ (водним). Одержану суміш інтенсивно перемішували протягом г при кімнатній температурі. Додавали достатню кількість СН Сі» до розчинення осаду що утворювався і органічний розчин промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію. Водний шар знову двічі екстрагували СНоСі» і об'єднані органічні шари сушили (М950,;). Видалення осушника і випарювання розчинника давало спінену тверду речовину, яку розчиняли в етилацетаті (20мл) фільтрували, потім розводили еквівалентним об'ємом гексанів і зберігали при 49Сб. Жовті кристали, що утворювались, збирали фільтруванням і сушили у вакуумі одержуючи 70. 8-ацетил-2-15-|біс-(2-метоксиетил)аміно|піридин-2-іламіно)-8-диклопентил-5-метил-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-о н (120 мг, 3295). Тпл. 138-1382С. МС (ХІАТ); М'-1: Розраховано, 494,3, Знайдено 495,3. Анал. Розраховано для СовНзаМеОд: С, 63,14; Н, 6,93; М, 16,99. Знайдено; С, 63,04; Н, 6,77; М, 16,86.

Приклад 56 4-І6-(8-ізопропіл-7-оксо-7 8-дигідропіридої|2,З|Іпіримідин-2-іламіно)піридин-3-іл|Іпіперазин-1-карбонової 75 кислоти трет-бутиловий естер

Суміш 2-хлор-8-ізопропіл-ВН-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-ону (3З8мг, 1,5ммоль) і 4-(6-амінопіридин-3-іл)/піперазин-1-карбонової кислоти трет-бутилового естеру (460мг, 2,О0ммоль) в толуолі (бмл) нагрівали при 11097 протягом 20г і потім охолоджували до кімнатної температури. Тверду речовину збирали фільтруванням, промивали толуолом і сушили. Зразок розчиняли в СН Сі» і очищали за допомогою двох ТШХ платівок (елюювали 1095 Меон/СнНьЬсСІ») Смугу з КеЕО23 екстрагували одержуючи 4-(6-(8-ізопропіл-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,З|піримідин-2-іламіно)піридин-3-іл|піперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер як жовту тверду речовину (180мг, 26965). "Н ЯМР 5 (400МГц, ДМСО) 9,29 (с, 1Н), 8,80 (ш, 1Н), 8,17-8,9 (м, 2Н), 7,70 (д, 9-2,5ГЦ,1Н), 7,2 (д, 9У-9,8ГЦ, 71Н), 6,88 (д, 9У-9,6ГЦ, 1Н), 5,65,5 (м, 1Н), 4,06(м, 1Н), 3,43,9 (м, 4Н), 3,14 (д, У-5,2Гц, 2Н), 2,98 (м, 4Н), 1,52 (с, ЗН), 1,1,50 (с, ЗН), 1,38 (с, 9Н) с

Приклад 57 о 8-ізопропіл-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он неї барботували крізь розчин 4-І6-(8-ізопропіл-7-оксо-7-,8-дигідропіридо|2,ЗІпіриімідин-2-іламіно)піридин-3-іл|піперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер (180мг, О0,3Оммоль) в СНоСіІ» (бБмл) при кімнатній температурі. Світло-жовту « тверду речовину, що утворилася, збирали фільтруванням через п'ять годин. Тверда речовина була « гігроскопічною, тому її розчиняли в МеоОН і до розчину додавали декілька крапель води. Розчинник потім видаляли при пониженому тиску одержували кристалічну речовину. Тверду речовину промивали ацетоном і « сушили одержуючи 8-ізопропіл-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридоїЇ2,3-4|піримідин-7-ону б гідрохлорид (101мг, 6695). Тпл. 237-2402С. "Н ЯМР 5 (400МГц, ДМСО-дв) 9,38 (ш с, 1Н), 9,28 (с, 1Н), 8,88 (ш с, 1Н), 8,14 (д, 9У-9,5ГЦ, 1Н), 8,07 (д, 9У-9,0ГЦ, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,23 (д, 9-9,5ГЦ, 71Н), 6,85 (д, 9У-9,5Гц, - 1Н), 5,57-5,01 (м, 1Н), 3,23 (ш с, АН), 3,17 (ш с, 4Н), 1,49 (с, ЗН), 1,47(с, ЗН).

Приклад 58 4-І6-(8-циклопентил-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно)піридин-3-іл|Іпіперазин-1-карбонової « кислоти трет-бутиловий естер З7З 70 Суміш 8-циклопентил-2-метансульфініл-8ВН-піридо|2,3-Іпіримідин-7-ону (416мг, 1,5ммоль) і с 4-(6-амінопіридин-3-іл)/піперазин-1-карбонової кислоти трет-бутилового естеру (460мг, 2,О0ммоль) в толуолі хз (бмл) нагрівали при 110922 протягом 20 годин потім охолоджували до кімнатної температури. Одержану тверду речовину збирали фільтруванням, промивали толуолом і сушили одержуючи бажаний продукт 4-І6-(8-циклопентил-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно)піридин-3-іл|Іпіперазин-1-карбонової -1 75 кислоти трет-бутиловий естер (14Змг,)) з 19496 виходом. "Н ЯМР 5 (400МГц, ДМСО) 9,97(с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 8,03 (д, 9У-3,0ГЦ, 71Н), 7,85 (м, 71Н), 7,74 (д, У-92ГЦ, 1Н), 7,25 (м, 1Н), 6,31 (д, 9У-9,3ГЦ, 71Н), 5,80 (м, ік 1Н), 3,4 (м, 4Н), 3,28 (м, 4Н), 2,47 (м, 2Н), 1,9 (м, 2Н), 1,87 (ш, 2Н), 1,61,8 (ш, 2Н), 1,51,6 (м, 2Н), 1,39 (с, 9Н). ї» Приклад 59 8-циклопентил-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он ве Розчин

Т» 4-І6-(8-циклопентил-7-оксо-7,8-дигідропіридої|2,3-4|Іпіриімідин-2-іламіно)піридин-3-іл|піперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер (14Змг, 0,29ммоль) в СНЬСІ./Меон (бмл/1,5мл) обробляли газоподібним НОСІ при кімнатній температурі протягом З хв. Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 6 годин потім фільтрували збираючи тверду речовину. Цю тверду речовину промивали СНоСі» і сушили у вакуумі одержуючи 8-циклопентил-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо(2,3-4|піримідин-7-ону гідрохлорид (9Вмг, 6695).

Ф) Тпл. 213-2159ФС,. Анал. Розраховано для С 24Но5М70.2,0НСІ.2,5Н2О: С, 49,51; Н, 5,90; М, 15,74; СІ, 13,92. ка Знайдено: С, 49,64; Н, 6,12; М, 19,23, СІ, 14,20.

Приклад 60 60 4-І6-(8-циклогексил-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно)піридин-3-іл|Іпіперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер

Суміш 8-циклогексил-2-метансульфініл-8ВН-піридо|2,3-4Іпіримідин-7-ону (43Омг, 1,47ммоль) і 4-(6-амінопіридин-3-іл)/піперазин-1-карбонової кислоти трет-бутилового естеру (556бмг, 2,4З3ммоль) в толуолі (бБмл) нагрівали при 1002С протягом 18 годин. її охолоджували до кімнатної температури | одержану тверду 65 речовину збирали і промивали толуолом, потім сушили, одержуючи 4-І6-(8-циклогексил-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно)піридин-3-іл|Іпіперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер (105мг, 1495). "Н ЯМР 5 (400МГц, ДМСО) 10,02 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,04 (д,

УЕЗ,ОГЦ, 1), 7,72 (д, 9У-92Гц, 1Н), 7,44 (дд, 9У-9,2, З1Гц, 1 Н), 6,28 (м, 1Н), 3,60 (м, 4Н), 3,08 (м, 4Н), 1,61,8 (м, ТОН), 1,39 (с, 9Н).

Приклад 61 8-циклогексил-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо(|2,3-4|піримідин-7-он неї газ барботували крізь розчин 4-І6-(8-циклогексил-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно)піридин-3-іл|Іпіперазин-1-карбонової кислоти трет-бутилового естеру (105мг, 0,21ммоль) в СНоСі» (Змл) при кімнатній температурі до утворення 70 твердої речовини. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 6 годин і одержану тверду речовину збирали фільтруванням. Тверда речовина була гігроскопічною. Її перекристалізували з МеонН з додаванням декількох крапель води одержуючи 8-циклогексил-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-ону гідрохлорид (4Омг, 3595).

Тпл.: 228-2302С. Анал. Розраховано для С 22Н27М70.2,0НСІ.3,5НьО: С, 48,80; Н, 6,70; М, 18,11; СІ, 13,09. 75 Знайдено: С, 48,88; Н, 6,39; М, 17,95; СІ, 12,88.

Приклад 62 8-циклопропіл-2-метилсульфініл-ВН-піридо(|2,3-4|Іпіримідин-7-он

Розчин 8-циклопропіл-2-метилсульфаніл-8Н-піридої2,3-4|Іпіримідин-7-ону (0,5г, 2,ммоль) і 2-бензолсульфоніл-З-фенілоксазиридину (0,84г, 3З,2ммоль) в СНоСі» (бмл) перемішували при кімнатній температурі протягом 20 годин. Білу тверду речовину, що утворилась, збирали фільтруванням і промивали гексаном, потім сушили одержуючи 8-циклопропіл-2-метилсульфініл-ВН-піридо(|2,3-4|Іпіримідин-7-он (0,388Г, 7495). "Н ЯМР: 5 (400МГц, ДМСО) 9,15 (с, 1Н), 8,0 (д, 9У-9,5Гц, 1), 6,74 (д, 9У-9,5Гц, 1Н), 2,92 (с, 1Н), 1,18-1,14(м, 2Н), 0,83-0,79 (м, 2Н).

Приклад 63 с 4-І6-(8-циклопропіл-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно)піридин-3-іл|Іпіперазин-1-карбонової о кислоти трет-бутиловий естер

Суміш 8-циклопропіл-2-метилсульфініл-ВН-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-ону (з388мг, 1,5бммоль) і 4-(6-амінопіридин-3-іл)/піперазин-1-карбонової кислоти трет-бутилового естеру (462мг, 2,О0ммоль) в толуолі (Бмл) нагрівали при 1002С протягом 18 годин. Її охолоджували до кімнатної температури і тверду речовину « збирали фільтруванням і промивали толуолом і сушили одержуючи « 4-І6-(8-циклопропіл-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно)піридин-3-іл|Іпіперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер (9бмг, 1395). "ЯН ЯМР 5 (400МГц, ДМСО) 9,97 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,39 (д, т 35-9,3ГЦ, 71), 8,0 (д, 9У-2,95ГЦ, 1), 7,71 (д, 9У-9,3ГцЦ, 1 Н), 6,28 (д, 9У-9,3ГцЦ, 1Н), 3,42 (ш, 4Н), 3,005 (ш, Ф 4НО, 2,80 (м, 1Н), 1,37 (с, 9Н), 1,20 (д, 9-6,1Гц, 2Н), 0,76 (ш, 2Н). п вА і - риклад 8-циклопропіл-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо(|2,3-4|піримідин-7-он неї газ барботували крізь розчин 4-І6-(8-циклопропіл-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно)піридин-3-іл|Іпіперазин-1-карбонової « дю кислоти трет-бутилового естеру (9бмг, 0,21ммоль) в СНЬСіІ» (мл) протягом декількох хвилин до утворення з твердої речовини. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин і одержану тверду с речовину збирали фільтруванням і промивали СН 5Сі»о потім сушили у вакуумі одержуючи бажаний продукт :з» 8-циклопропіл-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он як його гідрохлоридну сіль (8Змг, 8595). Тпл. »3002С. Анал. Розраховано для С 19Н241М70.2,1НСІ.1,5НьО: С, 48,87; Н, 5,63; М, 20,99.

Знайдено: С, 49,23; Н, 5,53; М, 20,68. -1 Приклад 65 6-Бром-8-циклопентил-2-(піридин-2,6б-ілдіаміно)-8Н-піридо(|2,3-4|піримідин-7-он се) Суміш /б-бром-8-циклопентил-2-метансульфініл-8ВН-піридо(2,3-4|піримідин-7-ону /(37Омг, 100ммоль) «4 ї» 2,6-діамінопіридину (16б4мг, 1,5ммоль) в толуолі (мл) нагрівали при 1202 протягом ночі. Одержану тверду речовину при охолодженні збирали фільтруванням, промивали толуолом, потім сонікували в гарячому метанолі і ве сушили одержуючи бажаний продукт

Ї» б6-бром-8-циклопентил-2-(піридин-2,6-ілдіаміно)-8Н-піридо(2,3-4|Іпіримідин-7-он (1О05мг, 26965). Тпл.»3009б. Анал.

Розраховано для С.47Н.7МеОВг: С, 50,89; Н, 4,27; М, 20,94. Знайдено: С, 51,00; Н, 4,20; М, 21,04.

Приклад 66 6-Бром-8-циклопентил-5-метил-2-(піридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он

Суміш 6б-бром-8-циклопентил-2-метансульфініл-5--метил-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-ону (37Омг, 1,Оммоль) і (Ф) 2,6-діамінопіридину (16Змг, 1,5ммоль) в толуолі (мл) нагрівали при 1202 протягом ночі. Одержану тверду ко речовину при охолодженні збирали фільтруванням, промивали толуолом і сонікували в гарячому Меон. Після фільтрування тверду речовину сушили одержуючи ще бажаний продукт бо /2-(6-амінопіридин-2-іламіно)-6-бром-8-циклопентил-5-метил-8Н-піридо|2,3-4)піримідин-7-он (ЗОмг, 9,396).

Тпл.: 2274,6-27620. Розраховано для Сл8НлоВгМекО.0,2НьО: С, 51,61; Н, 4,67; М, 20,06. Знайдено: С, 51,42; Н, 4,44; М, 19,87.

Приклад 67 8-Циклопентил-б-етил-2-метансульфоніл-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он 65 До охолодженого (02С, льодяна баня) розчину 8-циклопентил-б-етил-2-метилсульфаніл-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-ону (5,0г, 17,28ммоль) в дихлорметані

(25мл) під азотом додавали м-хлорпербензойну кислоту (МСРВА) (7,4г, ЗО, Оммоль). Охолоджувальну баню видаляли і реакційну суміш перемішували при кт протягом Зг. Реакційну суміш виливали в вод. Мансо уз (насичений розчин, 10Омл) і екстрагували три рази дихлорметаном (загалом ЗО0Омл). Органічні шари об'єднували

ЇЇ сушили над сульфатом магнію. Видаляли висушувальні агенти і випарювали розчинник одержуючи темно-оранжеве масло, яке хроматографували на силікагелі елюювали градієнтом етилацетат/дихлорметан одержуючи 8-циклопентил-б-етил-2-метансульфоніл-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он як білий порошок.

Перекристалізували з дихлорметан/гексани одержуючи білі голки (3,56бг, 1,1ммоль). Тпл. 174-17696. (некорегувапи); "Н ЯМР 5 (400МГЦц, СОСІз) 8,87 (с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 5,98-5,89 (м, 1Н), 3,36 (с, ЗН), 2,68 70 (Кк, уе7,ЗГЦ, 2), 2,30-2,22 (м, 2Н), 2,16-2,11 (м, 1Н), 1,97-1,89 (м, 1), 1,72-168 (м, 1Н), 1,26 (т,

У-7,3Гц, ЗН); МО (ХІАТ.ю) 322 (М'-1, 100).

Приклад 68 8-Циклопентил-6-(2-етоксиетокси)-2-метилсульфаніл-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он

До суспензії гідриду натрію (45мг, 1,1ммоль, 60906 дисперсія в маслі) в ТГФ (1Омл), під азотом, додавали 75 2-етоксиетанол (113мг, 1,25ммоль). Реакційну суміш перемішували при кт протягом ЗОхв. До цієї суміші, додавали 8-циклопентил-б6-фтор-2-метилсульфаніл-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он. Реакційну суміш потім нагрівали із зворотнім холодильником і перемішували протягом ночі. Охолоджений розчин гасили водою (25мл) і екстрагували етилацетатом (5Омл). Органічний шар послідовно двічі промивали вод. МНАСІ (кожен 2Омл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (20мл). Органічний шар сушили над сульфатом магнію. Видаляли висушувальні агенти і випарювали розчинник одержуючи жовте масло, яке хроматографували на силікагелі, елюювали градієнтом етилацетат/гексан, одержуючи 8-циклопентил-6-(2-етоксиетокси)-2-метилсульфаніл-8Н-піридо(|2,3-4|Іпіримідин-7-он як прозоре масло (289МмгГ,

О,8Зммоль). "Н ЯМР 5 (400МГЦц, СОСІз) 8,52 (с, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 6,04-5,95 (м, 1Н), 4,16 (т, 9У-4,0Гц, 2Н), 3,86 (т, 9У-4,0Ггц, 2Н), 3,58 (к, У-8,0Гц, 2Н), 2,59 (с, ЗН), 2,34-2,25 (м, 2Н), 2,13-2,03 (м, 2Н), 1,91-1,р02...СЄМ (м, 2Н), 1,71-1,60 (м, 2Н), 1,20 (т, У-8,0Гц, ЗН); МС (ХІАТ) 350 (М-н1). ге)

Приклад 69 8-Циклопентил-6-(2-етоксиетокси)-2-метансульфініл-8Н-піридо(|2,3-4|піримідин-7-он

До розчину 8-циклопентил-6-(2-етоксиетокси)-2-метилсульфаніл-8Н-піридо(|2,3-4|Іпіримідин-7-ону (289мг, 0О,вЗммоль) в хлороформі (5мл) додавали 2-бензолсульфоніл-З-фенілоксазиридин (281мг, 1,07ммоль). Реакційну « суміш перемішували при кт протягом ночі, під азотом. Розчинники видаляли і неочищений продукт «г хроматографувапи на силікагелі елюювали градієнтом 596 метанол-етилацетат/гексан, одержуючи 8-циклопентил-6-(2-етоксиетокси)-2-метансульфініл-ВН-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он як прозоре масло (210Омг, «

О,Ббммоль). "Н ЯМР 5 (400МГЦц, СОСІз) 8,84 (с, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 6,06-5,98 (м, 1Н), 4,23 (т, 9У-4,0Гц, 2Н), Ге») 3,89 (т, 9У-4,0ГЦц, 2Н), 3,60 (к, 9-6,9ГЦц, 2Н), 2,95 (с, ЗН), 2,28-2,19 (м, 2Н), 2,15-2,10 (м, 2Н), 1,97-1,88 (м, 2Н), 1,71-1,64 (м, 2Н), 1,21 (т, У-6,9Гц, ЗН); МС (ХІАТ) 350 (М'н1). -

Приклад 70 6-Бром-8-циклопентил-5-метил-2-І(5-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин-2-іламіно|-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он 6-Бром-8-циклопентил-2-метансульфініл-5-метил-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он (1,Ог, 2,7мМмМоль) і « 5-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин-2-іламін (1,48г, 7,7ммоль) об'єднували в толуолі (ЗОмл) під азотом. 7 70 Реакційну суміш нагрівали із зворотнім холодильником і перемішували протягом 4г. Реакційну суміш с охолоджували до кт і фільтрували. Тверді речовини промивали ще толуолом (загалом 25мл) і сушили у вакуумі :з» одержуючи жовтий порошок (338мг, 0,78ммоль). Тпл. 278-2802С. (роз.); МС (ХІАТю) 498, 500 (100); "Н ЯМР 5 (400МГц, СОСІз) 10,71-10,64 (м, 2Н), 9,01 (с, 1Н), 8,10-8,09 (м, 1Н), 7,89 (д, 9У-0,10ГЦц, 1), 7,52-7,30 (м, 415 1Н), 5,97-5,89 (м, 7Н), 3,87-3,84 (м, 2Н), 3,53-3,50 (м, 2Н), 3,22-3,09 (м, 4Н), 2,83-2,82 (м, ЗН), 2,60 (с, -І ЗН), 2,21-2,15 (м, 2Н), 1,94 (ш, 2Н), 1,81-1,78 (м, 2Н), 1,62-1,60 (м, 2Н); Анал. Розраховано для

С2зНовВгМ701.3,00Н20.1,65НС1.0,60СоНБОН: С, 43,70; Н, 5,74; М, 14,74. Знайдено; С, 43,76; Н, 5,79; М, 14,39. ік Приклад 71 їз 8-Циклопентил-6-(1-етоксивініл)-5-метил-2-І5-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин-2-іламіно|-8Н-піридої|2,3-4|пір имідин-7-он те У б-драхмну колбу завантажували ї» б-бром-8-циклопентил-5-метил-2-(5-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин-2-іламіно|-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он (26бмг, О,5Зммоль) і тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0) (б1мг, О0,053ммоль) і атмосферу заміняли аргоном.

Додавали толуол (5мл), після чого трибутил-(1-етоксивініл)станан (289мг, 0,вО0ммоль). Колбу нагрівали при 102С | перемішували протягом 12г. Реакційну суміш розводили хлороформом (25мл) і адсорбували на силікагель.

Хроматографічне очищення на силікагелі (хлороформ/2-пропанол -1950ТЕА градієнт) давало іФ) 8-циклопентил-6-(1-етоксивініл)-5-метил-2-(5-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин-2-іламіно|-8Н-піридо|2,3-фіримідин ка -т-он (237мг, 0,48ммоль). МС (ХІАТ к) 490 (М--1, 100).

Приклад 72 во 6-Ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-І(5-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин-2-іламіно|-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7- он

До розчину 8-циклопентил-6-(1-етоксивініл)-5-метил-2-(5-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин-2-іламіно|-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримід ин-7-ону (237мг, 0,48ммоль) в хлороформі (мл) додавали хлорид водню (2М етерний розчин, 2,Омл, 4,О0ммоль). 65 Реакційну суміш перемішували при кт протягом 12г. Розчинники випарювали і залишок розчиняли в етанолі.

Етанол випарювали одержуючи б-ацетил-8-циклопентил-5-т-етил-2-(5-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин-2-іламіно|-ЗН-піридо(|2,3-4|Іпіримідин-7-он (239 мг, 0,52ммоль). МС (ХІАТ) 462 (Ма-1, 100); "Н ЯМР 5 (400МГц, ДМСО-айв) 10,83 (м, 2Н), 9,00 (с, 1Н), 81 (м, 71), 7,88-7,82 (м, 2Н), 5,89-5,80 (м, 7Н), 3,88-3,85 (м, 2Н), 3,54-3,51 (м, 2Н), 3,23-3,11 (м, 4Н), 2,83-2,82 (м, ЗН), 2,43 (с, ЗН), 2,34 (с, ЗН), 2,23-2,11 (м, 2Н), 1,93 (ш, 2Н), 1,81-1,77 (м, 2Н), 1,60-1,59 (м, 2Н); Анал. Розраховано для С»25Нз1М70О», 2,70 НСІ, 1,05 СоНБОНн: С, 53,50; Н, 6,63; М, 16,12. Знайдено: С, 53,45; Н, 6,47; М, 15,85.

Приклад 73 (1--6-(Я-Циклопентил-6-(1-етоксивініл)-5--метил-7-оксо-7 8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-2-ілламіно|піридин 70. -З-іл-піролідин-З-іл)/укарбамінової кислоти трет-бутиловий естер

У б-драхмну колбу завантажували 11-(6-(6-бром-8-циклопентил-5-метил-7-оксо-7 8-дигідропіридо|2,3-4|піримідин-2-іламіно)піридин-3-іл|піролідин-

З-іл)ікарбамінової кислоти трет-бутиловий естер (379мг, 0О,ббммоль) і тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0) (УбБмг, 0,0ббммоль) і атмосферу заміняли аргоном. Додавали толуол (бмл), після чого 75 трибутил-(1-етоксивініл)устанан (352мг, 0,97ммоль). Колбу нагрівали при 11093 і перемішували протягом 12г.

Реакційну суміш розводили хлороформом (25мл) і адсорбували на силікагель. Хроматографічне очищення на силікагелі (хлороформ/2-пропанол -190ТЕА градієнт) давало (1--6-(Я-циклопентил-6-(1-етоксивініл)-5-метил-7-оксо-7 8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно|піридин-3-іл -піролідин-3-іл)укарбамінової кислоти трет-бутиловий естер як жовту тверду речовину (394мг, 0,68ммоль). М5: «(ХІАТя) 576 (М.-1, 100), 548.

Приклад 74 6-Ацетил-2-І5-(3З-амінопіролідин-1-іл)піридин-2-іламіно|-8-диклопентил-5-метил-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он

До розчину (1--6-(Я-циклопентил-6-(1-етоксивініл)-5-метил-7-оксо-7 8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно|піридин-3-іл Ге )піролідин-3-іл)карбамінової кислоти трет-бутилового естеру (394мг, 0,68ммоль) в хлороформі (5мл) додавали (5) хлорид водню (2М етерний розчин, 2,0мл, 4,0ммоль). Реакційну суміш перемішували при кт протягом 12Гг.

Розчинники випарювали і залишок розчиняли в етанолі Етанол випарювали одержуючи б-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(5-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин-2-іламіно|-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он (239мг, О0,52ммоль). МС (ХІАТю 487, 391, 279 (100); "Н ЯМР 5 (400МГц, ДМСО-дв) 8,98 (с, 1Н), 8,34 (ш, 2Н), Ж 7,78-7,73 (м, 2Н), 7,51 (ш, 1), 5,89-5,80 (м, 1), 3,98 (ш, 2Н), 3,62-3,51 (м, 4Н), 2,40-3,23 (м, 2Н), 2,44 « (с, ЗН), 3,34 (с, ЗН), 2,25-2,20 (м, 2Н), 2,16-2,13 (м, 1Н), 1,93 (ш, 2Н), 1,80-1,78 (м, 2Н), 1,61-1,58 (м, 2Н); Анал. Розраховано для С »24НооМ70».2,10НСІ.2,85850.0,45С2НБОН: С, 50,16; Н, 6,68; М, 16,45; СІ, 12,49. «

Знайдено: С, 50,37; Н, 6,90; М. 16,45; СІ, 12,61. Ге»!

Приклад 75 325 6-Бром-8-циклопентил-2-(4-гідрокси-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-|1,3|біпіридиніл-б'-іламіно)-5-метил-8Н-піридої|2, -

З-4|піримідин-7-он 6-Бром-8-іиклопентил-2-метансульфініл-5-метил-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он (2,5О0Гг, 6,7бммоль) і 6'-аміно-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-/1,3біпіридиніл-4-ол. (1,96г, 10,1З3ммоль) об'єднували в толуолі (10,Омл) під « азотом. Реакційну суміш нагрівали із зворотнім холодильником і перемішували протягом 4г. Реакційну суміш охолоджували до кт і фільтрували. Тверді речовини промивали ще толуолом (загалом 75мл) і сушили у вакуумі но) с одержуючи жовтий порошок (566мг, 1,1З3ммоль). МС (ХІАТю 499, 501 (М--2, 100); "Н ЯМР 5 (400МГц, ДМСО-дв) :з» 10,06 (с, 1Н), 8,96 (с, 1 Н), 8,04 (с, 1Н), 7,83 (д, 9У-9,3Гц, 1Н), 7,46 (д, 9У-7,3ГЦ, 1Н), 5,93-5,89 (м, 1Н), 4,71 (с, 1Н), 3,65-3,60 (м, 71Н), 3,53-3,51 (м, 2Н), 2,88-2,83 (м, 2Н), 2,57 (с, ЗН), 2,18 (ш, 2Н), 1,90-1,81 (м, 5Н), 1,59-148 (м, ЗН); Анал. Розраховано для О 23Но7ВІМеО».0,45Н50: С, 5443; Н, 5,54; М, 16,56. -1 35 Знайдено: С, 54,04; Н, 5,23; М, 16,33.

Приклад 76 се) 8-Циклопентил-6-(1-етоксивініл)-2-(4-гідрокси-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-/1,3біпіридиніл-6б'-іламіно)-5-метил- ї» 8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он

У б-драхмну колбу завантажували т. 50 б-бром-8-циклопентил-2-(4-гідрокси-3-,4,5,6-тетрагідро-2Н-(/1,3біпіридиніл-б'-іламіно)-5-метил-8Н-піридої|2,3-

Т» а|Іпіримідин-7-он (З1бмг, О,бЗммоль) і тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0) (72мг, О,0б6Зммоль) і атмосферу заміняли аргоном. Додавали толуол (5мл), після чого трибутил-(1-етоксивініл)станан (34Змг, О0,95ммоль). Колбу нагрівали при 11092 і перемішували протягом 12г. Реакційну суміш розводили хлороформом (25мл) і адсорбували на силікагель. Хроматографічне очищення на силікагелі (хлороформ/2-пропанол 4195ТЕА градієнт) давало (Ф) б-бром-8-циклопентил-2-(4-гідрокси-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-|(1,3біпіридиніл-6б'-іламіно)-5-метил-8Н-піридо|2,3-а

ГІ Іпіримідин-7-он (255мг, 0,52ммоль). МС (ХІАТ к) 463, 491 (М--1, 100).

Приклад 77 во 6-Ацетил-8-циклопентил-2-(4-гідрокси-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-І(1,3|біпіридиніл-6б'-іламіно)-5-метил-8Н-піридо (2,3-4|Іпіримідин-7-он

До розчину 8-циклопентил-6-(1-етоксивініл)-2-(4-гідрокси-3,4,-5,6-тетрагідро-2Н-|1,3біпіридиніл-6б'-іламіно)-5-метил-8Н- піридо(2,3-4|Іпіримідин-7-ону (255мг, О0,52ммоль) в хлороформі (2мл) додавали хлорид водню (2М етерний бе Розчин, 5,Омл, 10, О0ммоль). Реакційну суміш перемішували при кт протягом 12г. Розчинники випарювали і залишок розчиняли в етанолі. Етанол випарювали одержуючи б-ацетил-8-циклопентил-2-(4-гідрокси-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-/1,3|біпіридиніл-6б'-іламіно)-5-метил-8Н-піридої2, З -4|Іпіримідин-7-он (21Змг, О0,4бммоль). МС (ХІАТю) 463 (М--1, 100); "Н ЯМР 5 (400МГц, ДМСО-дв) 10,90 (ш, 1Н), 9,07 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 7,91 (ш, 2Н), 5,91-5,89 (м, 1Н), 3,77 (ш, 1Н), 3,62 (ш, 2Н), 3,07 (ш, 2Н), 2,58 (с, ЗН), 2,40 (с, ЗН), 2,30 (ш, 2Н), 1,98-186 (м, 5Н), 1,65 (ш, 4Н); Анал. Розраховано для

СоБНзоМеОз-1,76С3НавО.1.0,36СНеЇІз: С, 60,20; Н, 7,33; М, 13,75. Знайдено: С, 60,48; Н, 6,97; М, 13,35.

Приклад 78 4-(6-(6-Бром-8-циклопентил-5-метил-7-оксо-7,8-дигідропіридої2,3-4|піримідин-2-іламіно)піридин-3-іл|азепан- 1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер

Розчин 4-(6-амінопіридин-3-іл)уазепан-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер -(614мг, 2,1О0ммоль) в толуолі (1Омл) кип'ятили із зворотнім холодильником в апараті Діна-Старка протягом /Зг. Нагрівання завершували і коли кип'ятіння припинялось додавали б-бром-8-циклопентил-2-метансульфініл-5--метил-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он (70Омг, 1,89ммоль). Цю суміш кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 12г під М о». Додавали ангідрид сукцинової кислоти (50Омг") і 75 кип'ятіння продовжували протягом Зг. Реакційну суміш охолоджували і розчиняли в етилацетаті (1О0Омл) і органічний шар промивали водою (загалом 100мл). Органічний шар сушили над сульфатом магнію і розчинники випарювали. Неочищений продукт піддавали хроматографії на силікагелі і елюювали градієнтом хлороформ/2-пропанол одержуючи 4-І6-(6-бром-8-циклопентил-5-метил-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4Іпіримідин-2-іламіно)піридин-3-іл)іазепан-1-ка рбонової кислоти трет-бутиловий естер як жовтий порошок (414мг, 0,82ммоль). МС (ХІАТ Кк) 500, 600(М 1,100).

Приклад 79 6-Бром-8-циклопентил-2-(5-|1,4)діазепан-1-ілпіридин-2-іламіно)-5-метил-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он

Хлорид водню барботували крізь розчин 4-(6-(6-бром-8-циклопентил-5-метил-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4|піримідин-2-іламіно)піридин-3-іл)іазепан-1-ка с рбонової кислоти трет-бутилового естеру (8Омг, О,1Зммоль) в хлороформі (бмл) протягом ЗОхв. Розчинники о випарювали і залишок розтирали з етанолом (бБмл). 6-Бром-8-циклопентил-2-(5-|1,4)діазепан-1-ілпіридин-2-іламіно)-5-метил-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-ону гідрохлорид збирали як жовтий порошок (44мг, 0,089ммоль). МС (ХІА Т.Ю 499, 501 (М.н2, 100); "Н ЯМР 5 (400МГЦ,

ДМСО-ар) 8,84 (с, 2Н), 8,13 (с, 1Н), 7,66-7,64 (м, 1Н), 7,42-7,39 (м, 1Н), 5,86-5,82 (м, 1Н), 4,36 (с, 1Н), в 3,81 (с, 2Н), 3,60 (с, 2Н), 3,16 (с, 2Н), 2,09 (с, 4Н), 1,99 (с, 2Н), 1,79 (ш, 2Н), 1,60 (с, 2Н), 1,05 (с, « 2Н); Анал. Розраховано для С 23НовВг4М704.0,15НС1.2,55С02Н5ОН.045СНСІЗ: С, 50,79; Н, 6,55; М, 14,52.

Знайдено: С, 50,83; Н, 5,69; М,14,21. в

Приклад 80 Ге»! 4-16-(Я8-Диклопентил-6-(1-етоксивініл)-5-метил-7-оксо-7 8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно|піридин-3

Зо -іл)-І11,4Здіазепан-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер -

У б-драхмну колбу завантажували 4-І6-(6-бром-8-циклопентил-5-метил-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4Іпіримідин-2-іламіно)піридин-3-іл)іазепан-1-ка рбонової кислоти трет-бутиловий естер (123мг, 0,25ммоль) і тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0) (29мг, « 0,025ммоль) і атмосферу заміняли аргоном. Додавали толуол (5мл) після чого трибутил-(1-етоксивініл)станан - т0 (137мг, 0,37ммоль). Колбу нагрівали при 11092 і перемішували протягом 12г. Реакційну суміш розводили с хлороформом (25мл) і адсорбували на силікагель. Хроматографічне очищення на силікагелі :з» (хлороформ/етилацетат градієнт) давало 4-16-(З-циклопентил-6-(1-етоксивініл)-5-метил-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно|піридин-З-іл) -МП,4)діазепан-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер як жовту тверду речовину (116бмг, 0,20ммоль). М5: 395 (ХІАТю) 125 (100), 490, 590 (М.-1,100), 624. -І

Приклад 81 (Се) 6-Ацетил-8-циклопентил-2-(5-(1,4)діазепан-1-ілпіридин-2-іламіно)-5-метил-8Н-піридо(|2,3-4|піримідин-7-он

До розчину те 4-16-(З-циклопентил-6-(1-етоксивініл)-5-метил-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно|піридин-З-іл) г» 50 -МП,4)діазепан-1-карбонової кислоти трет-бутилового естеру (11бмг, 0,20ммоль) в хлороформі (5мл) додавали

Т» хлорид водню (2М етерний розчин, 5,О0мл, 10, О0ммоль). Реакційну суміш перемішували при кт протягом 12г.

Розчинники випарювали і залишок розчиняли в етанолі Етанол випарювали одержуючи б-ацетил-8-циклопентил-2-(5-(1,4)діазепан-1-ілпіридин-2-іламіно)-5-метил-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-ону гідрохлорид (47мг, 0,1Оммоль). МС (ХІАТю) 432, 462 (Ма1, 100); "Н ЯМР 5 (400МГц, ДМСО-ав) 9,19 (ш, 2Н), 8,99 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,78-7,75 (м, 2Н), 5,88-5,80 (м, 71Н), 3,80-3,77 (м, ЗН), 3,25 (ш, ЗН), 3,16 (ш, (Ф. 2Н), 2,44 (с, ЗН), 2,34 (с, ЗН), 2,49-2,18 (м, 2Н), 2,12-2,10 (м, 2Н), 1,93 (ш, 2Н), 1,81-1,78 (м, 2Н),

ГІ 1,61-1,58 (м, 2Н); Анал. Розраховано для О 25Н34М70»5.2,80НСІ.045С3Н8вО»: С, 53,35; Н, 625; М, 16,25.

Знайдено: С, 52,96; Н, 6,62; М, 15,95. 60 Приклад 82 6-Ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(піридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он 6-Ацетил-2-аміно-8-дикпопентил-5-метил-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он (195мг, 0,681ммоль) і трет-бутоксид натрію (92мг, 0,953ммоль) суспендували в толуолі промитому Мо (Ббмл). До цієї суспензії додавали 2-бромпіридин (78мкл), трис(дибензиліденацетон)дипаладію (0) (25мг, 0,027ммоль) і ВІМАР (З4мг, 0,054ммоль). 65 Реакційну колбу промивали аргоном | реакцію нагрівали при 702 протягом ночі. Реакційну суміш розводили етером | метанолом, фільтрували крізь шар целіту і концентрували при пониженому тиску. Неочищений продукт хроматографували на силікагелі елюювали градієнтом 4095 - 10095 етилацетат в гексанах. 6-Ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(піридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он одержували як тверду речовину (40мг, 1695). "Н ЯМР 5 (400МГц, СОСІз) 8,84 (с, 1Н), 8,35-8,32 (м, 2Н), 8,21 (шс, 1Н), 7,75-7,71 (м, 1Н), 7,03-7,01 (м, 1Н), 5,89-5,85 (м, 1Н), 2,54 (с, ЗН), 2,37 (с, 13Н), 2,03-2,08 (м, 2Н), 1,92-1,87 (м, 2Н), 1,73-1,67 (м, 2Н). МС (ХІАТ) Розраховано для М.Н: 363,2, Знайдено: 364,1. Чистота за ВЕРХ-92965.

Приклад 83 4-(6-(8-Циклопентил-5-метил-7-оксо-7 ,8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно)піридин-3-іл|піперазин-1-ка рбонової кислоти трет-бутиловий естер 70 8-Циклопентил-2-метансульфініл-5-метил-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он (0,40г, 1,37ммоль) і 4-(6-амінопіридин-3-іл)/піперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер (0,497г, 1,78ммоль) нагрівали із зворотнім холодильником в толуолі (4Амл) протягом 16 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і осад, що утворився, збирали фільтруванням і промивали на воронці толуолом (3 х1Омл) одержуючи 75. 4-І(67(8-циклопентил-5-метил-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно)піридин-3-іл|піперазин-1-карбон ової кислоти трет-бутиловий естер як темно-коричневу-сіру тверду речовину (0,100г, 16,2965). "Н ЯМР 5 (400МГЦ,

ДМСО-ав) 9,92 (с, 1Н), 8,78 (с, 1Н), 8,02 (д, 9У-2,9ГЦ, 1), 7,87 (д, 9У-9,3ГЦ, 1Н), 7,50 (дд, У-2,9, 9,0Гц, 1Н), 6,18 (с, 1Н), 5,77 (м, 1Н), -3,44 (м, 4Н), 3,07 (м, 4Н), 2,39 (с, ЗН), 2,20 (м, 2Н), 1,85 (м, 2Н), 1,71 (м, 2Н), 1,55 (м, 2Н), 1,39 (с, 9Н).

Приклад 84 8-Циклопентил-5-метил-2-(5-піперазин-4-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо(|2,3-4|піримідин-7-он 4-(6-(8-Циклопентил-5-метил-7-оксо-7 ,8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно)піридин-3-іл|піперазин-1-ка рбонової кислоти трет-бутиловий естер (0,093г, 0,184ммоль) розчиняли в дихлорметані (Змл) до якого додавали 2М НОЇ в діетиловому етері (2мл) і одержану суміш перемішували протягом 2 днів. Додавали ще 2М НС! |і с перемішування продовжували протягом 16 годин. Розчинник видаляли одержуючи ге) 8-циклопентил-5-метил-2-(5-піперазин-4-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-ону гідрохлорид як жовту тверду речовину (0,080г, 90,995). "Н ЯМР 5 (400МГц, ДМСО-йв) 9,92 (с, 2Н), 8,85 (с, 1Н), 8,02 (д,

У-2,9ГЦ, 1), 7,91 (д, 9У-9,3ГцЦ, 1), 7,78 (д, 9У-9,З3ГЦ, 1Н), 6,33 (с, 71Н), 5,79 (м, 71), 3,40 (м, 4Н), 3,22 (м, 4Н), 2,39 (с, ЗН), 2,20 (м, 2Н), 1,91 (м, 2Н), 1,74 (м,2Н), 1,56 (м,2Н). З

Приклад 85 «І 2,2-диметил-4-(б-нітропіридин-3-іл)/піперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер 5-Бром-2-нітропіридин (10,67г, 52,бммоль), тетра-н-бутиламоній йодид (0,97г, 02,6З3ммоль), М 2,2-диметилпіперазин (6,б0г, 57,8ммоль) і карбонат калію (8,00г, 57,9ммоль) змішували з ДМСО (5Омл). Ф)

Реакційну суміш нагрівали при 95922 протягом 5 годин. Реакційну суміш виливали на шматочки льоду (приблизно 200Омл), потім екстрагували дихлорметаном (бх/бмл). Об'єднані органічні розчини сушили над Мазо - , х А, неорганічні солі видаляли фільтруванням і розчинники, що залишились, концентрували одержуючи оранжеву тверду речовину. Цю тверду речовину розчиняли в дихлорметані (10Омл) до якої додавали триетиламін (10,65г, 14,7мл, ЛОБбммоль) і ди-трет-бутилдикарбонат (13,8г, 63,12ммоль). Через 16 годин, додавали ще « 20 ди-трет-бутилдикарбонат (3,8г, 17,41ммоль) і "суміш кип'ятили протягом З годин. Реакційну суміш потім -в охолоджували до кімнатної "температури і розводили дихлорметаном (100мл) і промивали водою (1х1О0Омл). с Органічний шар потім сушили над Мо95О), фільтрували, і розчинник випарювали одержуючи :з» 2,2-диметил-4-(б-нітропіридин-3-іл)піперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер як оранжеву тверду речовину (14,91г, 84,2905). "ІН ЯМР 5 (400МГц, СОСІз) 8,17 (д, 9-9,3ГЦ, 1Н), 7,97 (д, У-2,9ГЦ, М1Н), 7,01 (дд, 42,9, 9,0ГЦ, 1Н), 3,91 (м, 2Н), 3,54 (м.4Н), 1,48 (с, 9Н), 1,43 (с, 6Н). -І Приклад 86 4-(6-Амінопіридин-3-іл)-2,2-диметилпіперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер іш 2,2-диметил-4-(б-нітропіридин-З3-іл)/піперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер (14,63Гг, «» 43,5ммоль) розчиняли в ТГФ (400мл) і додавали нікель Ренея (6,8г). Реакційну суміш збовтували в атмосфері водню (5Опсі) протягом 4 годин. Каталізатор видаляли фільтруванням і розчинник випарювали одержуючи шк 4-(6-амінопіридин-3-іл)-2,2-диметилпіперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер як пурпурову тверду їз» речовину (11,26г, 84,596). "Н ЯМР 5 (400МГц, СОСІз) 7,63 (д, У-2,4Гц, 1Н), 7,06 (дд, 4-2,9, 8,8Гц, 1Н), 6,51 (д, --8,8ГЦ, 1Н), 3,68 (м, 2Н), 3,16 (м, 2Н), 2,98 (с, 2Н), 1,48 (с, 9Н), 1,43 (с, 6Н).

Приклад 87 4-(6--6-Бром-8-циклопентил-5-метил-1-оксо-7,8-дигідропіридої2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно)піридин-З-іл|-2,2-ди о метилпіперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер 6-Бром-8-циклопентил-2-метансульфініл-5-метил-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он (1,Ог, 2,7Оммоль) і їмо) 4-(6-амінопіридин-3-іл)-2,2-диметилпіперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер (1,14г, З3,7Зммоль) нагрівали із зворотнім холодильником в толуолі (1Омл) протягом 16 годин. Реакційну суміш охолоджували до бо кімнатної температури і осад, що утворився, збирали фільтруванням і промивали на воронці толуолом (З х1Омл) одержуючи 4-(6-(6-бром-8-циклопентил-5-метил-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4|піримідин-2-іламіно)піридин-3-іл|-2,2-димети лпіперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер як темну коричнево-сіру тверду речовину (0,525г, 31,8905). "ЯН ЯМР 5 (400МГгц, ДМСО-йв) 9,96 (с, 1 Н), 8,91 (с, 1 Н), 7,89 (д, 9-2,7Гц, 1 Н), 7,74 (д, У-8,8Гц, 1 бо Н), 7,26 (дд, 9У-3,2, 9,3ГЦ, 1Н), 6,18 (с, 1Н), 5,86 (м, 1Н), 3,67 (м, 2Н), 3,37 (м, 4Н), 2,54 (с, ЗН), 2,15

(м, 2Н), 1,84 (м, 2Н), 1,71 (м, 2Н), 1,53 (м, 2Н), 1,39 (с, 9Н), 1,33 (с, 6Н).

Приклад 88 6-Бром-8-циклопентил-2-І|5-(3,3-диметилпіперазин-1-іл)піридин-2-іламіно|-5-метил-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин- 7-он й 4-(6-(6-Бром-8-циклопентил-5-метил-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно)піридин-3-іл|-2,2-ди метилпіперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер (0,051г, 0,083ммоль) розчиняли в дихлорметані (Змл), до якого додавали 2М НСЇ (2мл) і одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Цю суміш концентрували і залишали стояти протягом 10 днів, його потім розчиняли в 2М НОСІ (2мл) і /о перемішували при кімнатній температурі протягом 5 годин. Розчинник видаляли одержуючи б-бром-8-циклопентил-2-І5-(3,3-диметилпіперазин-1-іл)піридин-2-іламіно|-5-метил-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он у гідрохлорид як жовту тверду речовину (0,035г, 71,496). "Н ЯМР 5 (400МГц, ДМСО-дв) 9,32 (с, 2Н), 8,98 (с, 1Н), 8,04 (д, 9У-2,7ГЦ, 1), 7,83 (д, 9У-9,3ГЦ, 71Н), 7,26 (м, 1Н), 5,89 (м, 71Н), 3,34 (м, 2Н), 3,23 (м, 4Н), 2,58 (с, ЗН), 2,14 (м, 2Н), 1,91 (м, 2Н), 1,77 (м, 2Н), 1,57 (м, 2Н), 1,38 (с, 6Н).

Приклад 89 4-16-(В-Диклопентил-6-(1-етоксивініл)-5-метил-7-оксо-7 8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно|піридин-3 -іл-2,2-диметилпіперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер 4-(6-(6-Бром-8-циклопентил-5-метил-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно)піридин-3-іл|-2,2-ди метилпіперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер (0,412г, 0О,67Зммоль), тетракіс(трифенілфосфін)іпаладію (0,093г, 0,081ммоль) і трибутил-(1-етоксивініл)станан (0,379г, 1,05ммоль) розчиняли в толуолі (Змл) і повільно доводили до кипіння протягом 1 години. Розчинник випарювали і тверду речовину розчиняли в дихлорметані (дмл) і очищали за допомогою хроматографії на силікагелі одержуючи 4-16-(В-циклопентил-6-(1-етоксивініл)-5-метил-7-оксо-7 8-дигідропіридо|2,3-4|піримідин-2-іламіно|піридин-З-іл) -2,2-диметилпіперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер як жовту тверду речовину (0,405г, 99,095). /Н се

ЯМР 5 (400МГц, СОСІз) 8,73 (с, 1Н), 8,15 (д, 9У-90Гуц, 1), 8,00 (с, 1), 7,85 (д, 9У-2,9ГцЦ, 1Н), 7,18 (м, о 1Н), 5,90 (м, 71Н), 4,52 (д, 9У-24ГцЦ, 1), 4,18 (д, У-2,4Гц, 1), 3,93 (к, 9-7,1Гц, 2Н), 3,80 (м, 2Н), 3,38 (м, 2), 3,26 (с, 2Н), 2,41 (с, ЗН), 2,35 (м, 2Н), 2,06 (м, 2Н), 1,85 (м, 2Н), 1,64 (м, 2Н), 1,49 (с, 9Н), 1,45 (с, 6Н), 1,36 (т, 9-7 1Гц, ЗН).

Приклад 90 «І 6-Ацетил-8-циклопентил-2-|5-(3,3-диметилпіперазин-1-іл)іпіридин-2-іламіно|-5-метил-8Н-піридо|2,3-4|Іпіриміди « н-7-он 4-16-(Я8-Диклопентил-6-(1-етоксивініл)-5-метил-7-оксо-7 8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно|піридин-3 « -іл)-2,2-диметилпіперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер (0400г, 0,6б6Зммоль) розчиняли в о етилацетаті (1Омл) і ЄМ НС (10мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Розчинник випарювали одержуючи жовту тверду речовину, яку сушили у вакуумній печі протягом 5 годин при 502С. Тверду ї- речовину розтирали з ЕЮН (20мл) і фільтрували одержуючи б-ацетил-8-циклопентил-2-|5-(3,3-диметилпіперазин-1-іл)іпіридин-2-іламіно|-5-метил-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7- ону гідрохлорид як жовту тверду речовину (0,120г, 38,195). "Н ЯМР 5 (400МГц, ДМСО-дв) 9,15 (с, 2Н), 8,93 « (с, 1Н), 8,04 (д, 9У-3,2ГцЦ, 1), 7,82 (д, 9У-91ГЦ, 1 Н), 7,64 (м, 1Н), 5,78 (м, 71Н), 3,31 (м, 2Н), 3,24 (м, З7З 70 2Н), 3,18 (с, 2Н), 2,38 (с, ЗН), 2,28 (с, ЗН), 2,18 (м, 2Н), 1,85 (м, 2Н), 1,73 (м, 2Н), 1,54 (м, 2Н), 1,35 с (с, 6Н). МО (ХІАТ) Розраховано для М.Н: 476,3. Знайдено: 476,1. Анал. Розраховано для С 26НззМ7О» 4,38 НОСІ: з С, 49,16; Н, 5,93; М, 15,43. Знайдено; С, 49,55; Н, 6,80; М, 14,76.

Приклад 91 4-(6-Амінопіридин-3-іл)-2,6-диметилпіперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер 5-Бром-2-нітропіридин (10,81г, 53,3Ммоль), тетра-н-бутиламоній йодид (0,98г, 2,6бммоль), - 2,6-диметилпіперазин (6,69г, 58,б6ммоль) і карбонат калію (8,10г, 58,6ммоль) змішували з ДМСО (5О0мл). (Се) Реакційну суміш нагрівали при 802 протягом 4 годин -1 .за цей час реакція завершувалася, що підтвердив ТШХ 1» аналіз. Реакційну суміш розводили дихлорметаном і промивали водою (Зх7бмл). Об'єднані органічні розчини сушили над МазО,, неорганічні солі видаляли фільтруванням і розчинники, що залишились, концентрували т. 50 одержуючи оранжеву тверду речовину. Цю тверду речовину розчиняли в дихлорметані (15О0мл), до якого

Т» додавали триетиламін (10,8г, 14,вмл, 108ммоль) і ди-третбутилдикарбонат (13,95г, 63, 9Уммоль). Реакційну суміш нагрівали із зворотнім холодильником протягом З годин потім охолоджували до кімнатної температури і розводили дихлорметаном (100мл) і промивали водою (1х100мл). Органічний шар потім сушили над Мао», фільтрували і розчинник випарювали одержуючи оранжеву тверду речовину. Оранжеву тверду речовину розчиняли в ТГФ (500мл) до якого додавали нікель Ренея (9,23г). Реакційну суміш збовтували в атмосфері (Ф) водню (5Опсі) протягом 4 годин. Каталізатор видаляли фільтруванням і розчинник випарювали одержуючи з неочищену пурпурову тверду речовину. Цю тверду речовину очищали за допомогою хроматографії елюювали етилацетатом одержуючи 4-(6б-амінопіридин-3-іл)-2,6-диметилпіперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий бо естер як пурпурову тверду речовину (4,36г, 26,795). "Н ЯМР 5 (400МГц, СОСІз) 7,72 (д, 9-2,4Гц, 1Н), 7,18 (дд, У-2,9, 8,8ГЦ, 1Н), 6,51 (д, У-8,8ГЦ, 1Н), 4,35 (с, 2Н), 4,21 (м, 2Н), 3,08 (дд, 9-44, 11,7Гц, 2Н), 1,48 (с, 9Н), 1,35 (д, У-6,8Гц, 6Н).

Приклад 92 4-(6--6-Бром-8-циклопентил-5-метил-7-оксо-7,8-дигідропіридої2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно)піридин-3З-іл|-2,6-ди б5 метилпіперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер 6-Бром-8-циклопентил-2-метансульфініл-5-метил-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он (1,Ог, 2,7Оммоль) і

4-(6-амінопіридин-3-іл)-2,6-диметилпіперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер (1,14г, З3,7Зммоль) нагрівали із зворотнім холодильником в толуолі (1Омл) протягом 16 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і осад, що утворився, збирали фільтруванням і промивали на воронці толуолом (З х1Омл) одержуючи 4-(6-(6-бром-8-циклопентил-5-метил-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4|піримідин-2-іламіно)піридин-3-ілІ|-2,6-димети лпіперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер - як темну коричнево-сіру тверду речовину (0,620Гг, 37,6965). "Н ЯМР 5 (400МГц, СОСІз) 8,79 (с, 1Н), 8,23 (д, 9У-8,8Гц, 71Н), 7,99 (д, 9-2,7Гц, 1Н), 7,36 (дд, 3-2,7, 8,8ГЦ, 71), 5,99 (м, 1Н), 4,28 (м, 2Н), 3,30 (м, 2Н), 2,93 (дд, 9-44, 11,7Гц 2Н), 2,61 (с, ЗН), 2,30 70. (м, 2Н), 2,11 (м, 2Н), 1,89 (м, 2Н), 1,68 (м, 2Н), 1,49 (с, 9Н), 1,938 (д, У-6,8Гц, 6Н).

Приклад 93 6-Бром-8-циклопентил-2-І|5-(3,5-диметилпіперазин-1-іл)піридин-2-іламіно|-5-метил-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин- 7-он 4-(6-(6-Бром-8-циклопентил-5-метил-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно)піридин-3-іл|-2,6-ди 75 метилпіперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер (0,051г, 0,08Зммоль) розчиняли в дихлорметані (Змл), до якого додавали 2М НСЇ (2мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Цю суміш концентрували і залишали стояти протягом 10 днів, його потім розчиняли в 2М НСЇ (2мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 5 годин. Розчинник видаляли одержуючи б-бром-8-циклопентил-2-І5-(3,5-диметилпіперазин-1-іл)піридин-2-іламіно|-5-метил-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он у гідрохлорид як жовту тверду речовину (0,039г, 71,495). "Н ЯМР 5 (400МГц, ДМСО-айв) 9,51 (м, 1Н), 9,02 (м, 1Н), 8,98 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,83 (с, 2Н), 5,90 (м, 71Н), 3,85 (д, 9У-11,2ГцЦ, 2Н), 3,35 (м, 2Н), 2,76 (дд, у-12,0, 12,0Гце2Н), 2,58 (с, ЗН), 2,14 (м, 2Н), 1,92 (м, 2Н), 1,77 (м, 2Н), 1,58 (м, 2Н), 1,28 (д, У-6,4Гц, 6Н).

Приклад 94 4-16-(8-Диклопентил-6-(1-етоксивініл)-5о-метил-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4|піримідин-2-іламіно|піридин-3 с 29 -іл)-2,6-диметилпіперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер о 4-(6--6-Бром-8-циклопентил-5-метил-7-оксо-7,8-дигідропіридої2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно)піридин-3З-іл|-2,6-ди метилпіперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер (0,450г, О,735ммоль), тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0,102г, 0,088ммоль) і трибутил-(1-етоксивініл)устанан (0,414г, 1,15ммоль) розчиняли в толуолі (4мл) і повільно доводили до кипіння протягом 2 годин. Розчинник випарювали і тверду « речовину розчиняли в дихлорметані (дмл). Цей розчин очищали за допомогою хроматографії на силікагелі «г одержуючи 4-16-(З-циклопентил-6-(1-етоксивініл)-5-метил-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно|піридин-З-іл) « -2,6-диметилпіперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер як жовту тверду речовину (0,275г, 61,995). / Н Ге»!

ЯМР 67 (400МГц, СОСІз) 8,73 (с, 1Н), 8,20 (д, 9У-9,0ГЦ, 1), 8,06 (с, 1 Н). 8,00 (д, 9-2,7ГЦ, 1), 7,32 (дд, у-2,7, 9,0ГЦ, 1Н), 5,89 (м, 1Н), 4,51 (д, У-2,АГЦ, 1Н), 4,26 (м, 2Н), 4,17 (д, 9У-2,4ГЦ, 1Н), 3,93 (Кк, -

УбеГц, 2Н), 3,28 (д, 911,7, 2Н), 2,90 (дд, 9У-4,2, 11,7Гц, 1Н), 2,41 (с, ЗН), 2,35 (м, 2Н), 2,06 (м, 2Н), 1,85 (м, 2Н), 1,65 (м, 2Н), 1,48 (с, 9Н), 1,45 (с, 6Н), 1,36 (м, 9Н).

Приклад 95 « ю 6-Ацетил-8-циклопентил-2-|5-(3,5-диметилпіперазин-1-іл)іпіридин-2-іламіно|-5-метил-8Н-піридо|2,3-4|Іпіриміди З н-7-он с 4-16-(Я8-Диклопентил-6-(1-етоксивініл)-5-метил-7-оксо-7 8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно)1-піридин з» -3-іл-2,2-диметилпіперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер (0,250г, 0,414ммоль) розчиняли в дихлорметані (Змл) до якого додавали 2М НСЇ в діетиловову етері (Змл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Розчинник випарювали і тверду речовину сушили у вакуумній печі протягом 24 годин при 5026 одержуючи - б-ацетил-8-циклопентил-2-|5-(3,5-диметилпіперазин-1-іл)іпіридин-2-іламіно|-5-метил-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7- се) ону гідрохлорид як жовту тверду речовину (0,120г, 38,195). "Н ЯМР 5 (400МГц, ДМСО-дв) 9,51 (м, 2Н), 9,0 (м, їз 1Н), 8,97 (с, 1), 8,08 (д, 9-2,7ГЦ, 7), 7,84 (д, 9У-9,3ГЦ, 1Н), 7,78 (м, 7Н), 5,0 (м, 7Н), 3,35 (д,

У11,5Гц, 2Н), 3,35 (м, 2Н), 2,75 (дд, 9У-12,2, 2Н), 2,40 (с, ЗН), 2,30 (с, ЗН), 2,19 (м, 2Н), 1,88 (м, 2Н), ве 1,76 (м, 2Н), 1,57 (м, 2Н), 1,29 (д, У-6,6Гц, 6Н). МС (ХІАТ); М": Розраховано, 476,3, Знайдено 476,1. Анал. ї» Розраховано для СовбНаззМ70».2,7ОНСІ, 01020: С, 54,23, Н, 6,28, М, 17,03. Знайдено: С, 54,60; Н, 6,68; М, 16,57.

Приклад 96 4-(6-Нітропіридин-3-іл)уморфолін 5-Бром-2-нітропіридин (5,14г, 25,3ммоль), тетра-н-бутиламоній йодид (0,467г, 1,27ммоль), морфолін (2,43Гг, 27,9ммоль) і карбонат калію (3,85г, 27,9ммоль) змішували з ДМСО (50мл). Реакційну суміш нагрівали при 802С о протягом 15 годин. Реакційну суміш - розводили етилацетатом і тверді речовини видаляли фільтруванням. ко Органічний фільтрат промивали водою, потім розчинник випарювали. Залишок потім розтирали з сумішшю дихлорметан/гексани одержуючи 4-(6б-нітропіридин-З-ілуморфолін як коричневі голки (2,90г, 54,895). "Н ЯМР 5 бо (400МГу, СОСІ») 8,16 (м, 1Н), 7,97 (д, У-2,9Гц, 1Н), 7,15 (дд, 9У-3,2, 9,3Гц, 1Н), 3,45 (м, 4Н), 1,72 (м, 4Н).

Приклад 97 5-Морфолін-4-ілпіридин-2-іламін 4-(6-Нітропіридин-3-іл)уморфолін (2,86бг, 13,7/ммоль) розчиняли в ТГФ (10О0мл) додавали до нікелю Ренея (1,03г). Реакційну суміш збовтували в атмосфері водню (5Опсі) протягом 4 годин. Каталізатор видаляли б5 фільтруванням і розчинник випарювали одержуючи 5-морфолін-4-ілпіридин-2-іламін як пурпурову тверду речовину (1,91г, 78,090). "Н ЯМР 5 (400МГц, СОСІв) 7,76 (д, 9У-2,0Гц, 1Н), 7,16 (дд, уУ-2,7, 8,8ГЦ, 1Н), 6,50 (д, --8,8ГЦ, 1Н), 4,24 (с, 2Н), 3,84 (м, 4Н), 3,16 (м, 4Н), 3,01 (м, 4Н).

Приклад 98 6-Бром-8-циклопентил-5-метил-2-(5-морфолін-4-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он 6-Бром-8-циклопентил-2-метансульфініл-5-метил-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он (1,Ог, 2,7Оммоль) і 5-морфолін-4-ілпіридин-2-іламін (0,668г, З,/Зммоль) нагрівали із зворотнім холодильником в толуолі (1Омл) протягом 16 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і осад, що утворився, збирали фільтруванням і промивали на воронці толуолом (З х1Омл). Тверду речовину одержували кип'ятінням в 70 етилацетаті (І5мл), охолоджували і фільтрували одержуючи б-бром-8-циклопентил-5-метил-2-(5-морфолін-4-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он як темну коричнево-сіру тверду речовину (0,350г, 26,7956). "Н ЯМР 5 (400МГц, СОСІв) 8,78 (с, 1Н), 8,17 (д, 9-9,0Гц, 1Н), 8,02 (д, 9-2,7ГцЦ, 1Н), 7,97 (с, 1), 7,32 (дд, 9У-2,9, 9,0ГЦ, 71Н), 5,99 (м, 1Н), 3,89 (м, 4Н), 3,16 (м,

АН), 2,61 (с, ЗН), 2,30 (м, 2Н), 2,10 (м, 2Н), 1,88 (м, 2Н), 1,68 (м, 2Н).

Приклад 99 8-Циклопентил-6-(1-етоксивініл)-5-метил-2-(5-морфолін-4-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо(2,3-4|піримідин-7-он 6б-Бром-8-циклопентил-5-метил-2-(5-морфолін-4-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридої|2,3-4|Іпіримідин-7-он (0,290Гг, 0,597ммоль), тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0,083г, 0,072ммоль) і трибутил-(1-етоксивініл)станан (0,336Гг, 0,932ммоль) розчиняли в толуолі (4мл) і повільно доводили до кипіння протягом З годин. Реакційну суміш очищали за допомогою хроматографії на силікагелі одержуючи 8-циклопентил-6-(1-етоксивініл)-5-метил-2-(5-морфолін-4-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он як жовту тверду речовину (0,110г, 38,696). "Н ЯМР 5 (400МГц, ДМСО-дв) 8,95 (с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,02 (д,

У2,9Гц, 71Н), 7,86 (д, 9У-9,0Гц, 1Н), 7,44 (дд, 9У-3,2, 9,3ГЦ, 1Н), 5,79 (м, 1Н), 4,42 (д, 9-2,0Гц, 1Н), 4,01 (д, 9У-2,0ГЦ, 1), 3,79 (к, 9У-6,8ГЦ, 2Н), 3,72 (м, 4Н), 3,09 (м, 4Н), 2,34 (с, ЗН), 2,17 (м, 2Н), 1,85 (м, с 29 2Н), 1,71 (м, 2Н), 1,55 (м, 2Н), 1,21 (м, ЗН). о

Приклад 100 6-Ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(5-морфолін-4-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он 8-Циклопентил-6-(1-етоксивініл)-5-метил-2-(5-морфолін-4-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо(|2,3-4|Іпіримідин-7-о н (0,490г, 1,0З3ммоль) розчиняли в дихлорметані (мл). Додавали 2М НСЇ в діетиловому етері (Змл) і одержану З суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин. Потім, додавали ще 2М НСЇ в діетиловому «І етері (2мл) і суміш перемішували протягом ще 12 годин. Реакційну суміш розводили дихлорметаном і водним

Мансо». Шари розділяли і органічний шар сушили над Мо50;, фільтрували, і розчинник випарювали одержуючи З жовту тверду речовину. Тверду речовину перекристалізували з суміші гексани, етилацетат і дихлорметан Фд) одержуючи б-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(5-морфолін-4-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо(|2,3-4|піримідин-7-он як жовту тверду речовину (0,280г, 60,795). МС (ХІАТ); М 41: Розраховано, 449,2, Знайдено 449,2. "ІН яЯМе 5 ї- (400МГц, ДМСО-йдв) 8,79 (с, 1Н), 8,17 (д, 9-9,0Гц, 1Н), 8,02 (д, 9У-2,7ГЦ, 1Н), 7,31 (дд, 9У-2,9, 9,0Гц, 1), 5,86 (м, 1Н), 3,88 (м, 4Н), 3,15 (іп, 4Н), 2;54 (с, ЗН), 2,36 (с, ЗН), 2,32 (м, 2Н), 2,05 (м, 2Н), 1,87 (м, 2Н), 1,68 (м, 2Н).

Приклад 101 « 20 6-Нітро-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(1,3|біпіридиніл ш-в 5-Бром-2-нітропіридин (5,6г, 27,бммоль), тетра-н-бутиламоній йодид (0,510г, 1,3вммоль), піперидин (2,58Г, с З0,Зммоль) і карбонат калію (3,85г, 3О,Зммоль) змішували з ДМСО (5Омл). Реакційну суміш нагрівали при 802 з протягом 4 годин. Реакційну суміш розводили етилацетатом і фільтрували. Об'єм зменшували видаляючи етилацетат, розчин, що залишився, розводили водою (5Омл). Негайно утворювався осад і його збирали фільтруванням і промивали на воронці водою одержуючи 6'-нітро-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(/1,3|біпіридиніл як -І оранжево-коричневу тверду речовину (4,90г, 85,796). "Н ЯМР 5 (400МГц, СОСІз) 7,76 (с, 1Н), 7,15 (д, -7,ЗГЦ, 1Н), 6,49 (д, 9У-8,5ГЦ, 1Н), 3,84 (м, 5Н), 3,00 (м, 4Н), 2,60 (с, 1Н). ї-о Приклад 102 с» 3,4,5,6-Тетрагідро-2Н-/1,3біпіридиніл-б'-іламін 6-Нітро-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(1,3біпіридиніл (4,69г, 22,бммоль) розчиняли в ТГФ (100мл), додавали е нікель Ренея (1,08г). Реакцію збовтували в атмосфері водню (5Опсі) протягом 4 годин. Каталізатор видаляли «з» фільтруванням і розчинник випарювали одержуючи 3,4,5,6-тетрагідро-2Н-П1,3біпіридиніл-б'-іламін як пурпурову тверду речовину (4,86г, 85,795). "Н ЯМР 5 (400МГц, СОСІз) 7,76 (д, 9-2,4Гц, 1Н), 7,19 (дд, 4-2,9, 8,8ГЦ, 1Н), 6,47 (дд, У-0,7, 8,8ГцЦ, 1Н), 4,18 (с, 2Н), 2,97 (м, 4Н), 1,71 (м, 4Н), 1,53 (м, 2Н).

Приклад 103 о 6-Бром-8-циклопентил-5-метил-2-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-/1,3біпіридиніл-6б'-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|піримі дин-7-он іме) 6-Бром-8-циклопентил-2-метансульфініл-5-метил-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он (1,Ог, 2,7Оммоль) і 3,4,5,6-тетрагідро-2Н-І1,3|біпіридиніл-б-іламін (0,668г, З3,7Зммоль) нагрівали із зворотнім холодильником в 60 толуолі (1Омл) протягом 16 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і осад, що утворився, збирали фільтруванням і промивали на воронці толусолом (3 хіОмл) одержуючи б-бром-8-циклопентил-5-метил-2-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(1,3біпіридиніл-б ! -іламіно)-8ВН-піридо|2,3-4|піримідин-7-он як коричневу тверду речовину (0,358г, 27,395). "Н ЯМР 5 (400МГЦ,

СОСІЩ) 8,79 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,17 (д, У-9,0Гу, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,38 (д, У-6,8Гц, 1Н), 5,98 (м, 1Н), 65 3,1 (м, 4Н), 2,60 (с, ЗН), 2,30 (м, 2Н), 2,11 (м, 2Н), 1,88 (м, 2Н), 1,57-1,75 (м, 8Н).

Приклад 104 8-Циклопентил-6-(1-етоксивініл)-5-метил-2-(3 4,514 б-тетрагідро-2Н-/1,3біпіридиніл-бЧламіно)-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он 6-Бром-8-циклопентил-5-метил-2-(5-морфолін-4-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридої2,3-4|Іпіримідин-7-он (0,310Гг, 0,641ммоль), тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0,089г, 0,077ммоль) і трибутил-(1-етоксивініл)станан (0,361г, 1,0ммоль) розчиняли в толуолі (Змл) і повільно доводили до кипіння протягом 2 годин. Реакційну суміш залишали охолоджуватись, потім очищали за допомогою хроматографії на силікагелі одержуючи 8-циклопентил-6-(1-етоксивініл)-5-метил-2-(3,4,5,6-тетрапдро-2-Н-І1,3біпіридиніл-б'-іламіно)-8Н-піридої2,3-а 70 |піримідин-7-он як жовту тверду речовину (0,180 мг, 592905). "ІН ЯМР 5МММ (400МГЦ, СОСІ»з) 8,73 (с, 1Н), 8,16 (д, 9У-9,0ГЦ, 71Н), 8,05 (с, 1Н), 8,01 (д, 9У-2,9Гц, 1Н), 7,36 (дд, У-2,9, 9,3ГцЦ, 1Н), 5,90 (м, 1Н), 4,52 (д,

У-2,4АГЦ, 1Н), 4,18 (д, 9У-2,2ГЦ, 1), 3,93 (к, 9У-7,1ГЦц, 2Н), 3,14 (м, 4Н), 2,41 (с, ЗН), 2,36 (м, 2Н), 2,06 (м, 2Н), 1,84 (м, 2Н), 1,56-1,77 (м, 8Н), 1,21 (т, 9-7 1Гц, ЗН).

Приклад 105 6-Ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-|(1,3біпіридиніл-6б'-іламіно)-8Н-піридої|2,3-4|піри мідин-7-он 8-Циклопентил-6-(1-етоксивініл)-5-метил-2-(3,4,5 б-тетрагідро-2Н-(/1,3біпіридиніл-6б'-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он (0,180г, 0,379ммоль) розчиняли в етилацетаті (1Омл) і додавали ЄМ НОЇ (1Омл), потім суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Суміш розводили дихлорметаном і водним МанНсСО»з. Шари розділяли і органічний шар сушили над

Мазо,, фільтрували і розчинник випарювали одержуючи б-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-11,3біпіридиніл-б ! -іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он як жовту тверду речовину (0,120г, 71,096). "Н ЯМР 5 (400МГЦц, -СОСІз) 8,78 (с, 1), 8,20 (д, 9-8,5ГЦ, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,39 (м, 71), 5,85 (м, 1Н), 3,15 (м, 4Н), 2,53 (с, ЗН), ЦСЄ 2,36 (с, ЗН), 2,33 (м, 2Н), 2,05 (м, 2Н), 1,87 (м, 2Н), 1,77-1,56 (м, 8Н). МС (ХІАТ); М'1: Розраховано, 4472, г)

Знайдено 447,2. Анал. Розраховано для С »о25НзоМеО».0,35НьЬО: С, 66,31; Н, 6,83; М, 18,56. Знайдено: С, 66,68;

Н, 6,76; М, 18,07.

Приклад 106 8-Циклопентил-6-(2-етоксиетил)-2-метилсульфаніл-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он З

До охолодженого (-782С) розчину 4-етоксимасляної кислоти етилового естеру (9,85г, 61,47ммоль) в ТГФ «І (25мл) додавали біс(триметилсиліл)амід літію (77,О0мл, 76,85ммоль, 1М розчин в ТГФ). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хвилин до утворення аніону. Потім додавали З 4-циклопентиламіно-2-метилсульфаніл-піримідин-5-карбальдегід і реакцію залишали онагріватись до кт і (с) перемішували протягом ночі. Реакційну суміш гасили 1095 водним НСІ (100мл). Водний шар екстрагували

Зо етилацетатом (загалом 15Омл) і органічні шари об'єднували і концентрували одержуючи жовте масло. -

Хроматографічне очищення на силікагелі (хлороформ/етилацетат градієнт) давало 8-циклопентил-6-(2-етоксиетил)-2-метилсульфаніл-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он (3,22г, 9,65ммоль). МС (ХІАТ к) 334 (Ма-1, 100); "Н ЯМР 5 (400МГц, ДМСО-йв) 8,54 (с, 1Н), 7,47-7,46 (м, 1Н), 5,99-5,90 (м, 1Н), 3,69 (т, « 20 3-6,25ГЦ, 2Н), 3,49 (к, 9-7,03Гц, 2Н), 2,84 (т, У-6,25Гц, 2Н), 2,59 (с, ЗН), 2,34-2,29 (м, 2Н), 2,08-2,02 (м, 73 2Н), 1,88-1,83 (м, 2Н), 1,69-1,65 (м, ЗН), 1,17(т, У-7,04Гц, ЗН). с Приклад 107 з 4-16-(В-Диклопентил-6-(2-етоксиетил)-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно|піридин-З-іл)піпер азин-1 -карбонової кислоти трет-бутиловий естер 8-Циклопентил-6-(2-етоксиетил)-2-метансульфініл-ВН-піридо(|2,3-4|Іпіримідин-7-он (1,Ог, 2,86бммоль) і -І 4-(6-амінопіридин-3-іл)/піперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер (1,10г, 3,95ммоль) нагрівали із зворотнім холодильником в толуолі (1Омл) протягом 16 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури і іс) очищали за допомогою хроматографії на силікагелі одержуючи їз 4-16-(Я-циклопентил-6-(2-етоксиетил)-7-оксо-7,8-дигідропіридоЇ2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно|піридин-З-іл)піперазин -1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер як оранжеву тверду речовину (0,328г, 20,496). "Н ЯМР 5 (400МГу, шк СОСІз) 8,54 (с, 1), 8,26 (д, 9-9,0ГЦ, 1Н), 7,98 (д, 9У-2,9ГЦ, 1), 7,45 (с, 1Н), 7,38 (дд, 9У-2,9, 9,3Гц,

Т» 1Н), 5,90 (м, 1Н), 3,70 (т, 9У-6,3, 1Н), 3,61 (м, 4Н), 3,51 (к, 9У-7,1, 1Н), 3,11 (м, 4Н), 2,84 (т, 9У-5,9, 1Н), 2,33 (м, 2Н), 2,08 (м, 2Н), 1,87 (м, 2Н), 1,69 (м, 2Н), 1,48 (с, 9Н), 1,19(, 9-7,1,1Н).

Приклад 108 8-Циклопентил-6-(2-етоксиетил)-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он 4-16-(Я8-ДЦиклопентил-6-(2-етоксиетил)-7-оксо-7 ,8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно|піридин-З-іл)піпер іФ) азин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер (0,325г, 0,577ммоль) розчиняли в дихлорметані (4мл). ко Додавали 2М НСЇІ в діетиловому етері (4мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин.

Розчинник випарювали одержуючи бо 8-циклопентил-6-(2-етоксиетил)-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-ону гідрохлорид як жовту тверду речовину (0,292г, 97,7905). МО (ХІАТ) Розраховано для М.Н: 449,2. Знайдено: 449,2.

Анал. Розраховано для С »о5НззМ70».2,6НСІ.0,35НьЬО: С, 52,26; Н, 6,56; М, 16,88. Знайдено: С, 52,01; Н, 6,96;

М, 16,88.

Приклад 109 65 8-Циклопентил-6-(2-метоксиетоксиметил)-2-метилсульфаніл-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он 6-Бромметил-8-циклопентил-2-метилсульфаніл-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он (1,33г, З,75ммоль) розчиняли в 2-метоксиетанолі (1Омл), додавали карбонат калію (0,778г, 5,6З3ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш потім фільтрували і солі промивали етилацетатом. Об'єднані органічні розчини випарювали одержуючи 8-циклопентил-6-(2-метоксиетоксиметил)-2-метилсульфаніл-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он як соскоподібну тверду речовину (1,00г, 76,390). "ІН ЯМе 5 (400МГуц, СОСІ»з) 8,60 (с, 1Н), 7,71 (т, 9У-1,6ГЦ, 1Н), 5,95 (м, 1Н), 4,52 (д, 9У-1,6ГЦ, 7Н), 3,76 (м, 2Н), 3,63 (м, 2Н), 3,41 (с, ЗН), 2,60 (с, ЗН), 2,32 (м, 2Н), 2,06 (м, 2Н), -1,87(м, 2Н), 1,68 (м, 2Н).

Приклад 110 70 8-Циклопентил-2-метансульфініл-6-(2-метоксиетоксиметил)-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он 8-Циклопентил-6-(2-метоксиетоксиметил)-2-метилсульфаніл-8Н-піридої2,3-4|Іпіримідин-7-он (1,46г, 4,1в8ммоль) і 2-бензолсульфоніл-З-фенілоксазиридин (1,31г, 5,01ммоль) розчиняли в дихлорметані (1Омл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 12 годин. Реакційну суміш потім очищали за допомогою хроматографії на силікагелі одержуючи 75 8-циклопентил-2-метансульфініл-6-(2-метоксиетоксиметил)-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он як білу воскоподібну тверду речовину (0,60г, 39,3956). "Н ЯМР 5 (400МГц, СОСІз) 8,94 (с, 1 Н), 7,88 (т, 9-1,7Гц, 1Н), 5,95 (м, 1Н), 4,52 (д, 9-1,7ГЦ, 7Н), 3,80 (м, 2Н), 3,65 (м, 2Н), 3,43 (с, ЗН), 2,98 (с, ЗН), 2,25 (м, 2Н), 2,13 (м, 2Н), 1,94 (м, 2Н), 1,70 (м, 2Н).

Приклад 111 20 4-16-(8-Диклопентил-6-(2-метоксиетоксиметил)-7-оксо-7,8-дигідропіридо(2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно|піридин-3- іл)піперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер 8-Циклопентил-2-метансульфініл-6-(2-метоксиетоксиметил)-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он (1,0г, 2,8бммоль) і 4-(6-амінопіридин-3-іл)-піперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер (1,10г, 3,95ммоль) нагрівали із зворотнім холодильником в толуолі (1Омл) протягом 16 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної с 25 температури і очищали за допомогою хроматографії на силікагелі одержуючи у у 4-16-(З8-циклопентил-6-(2-метоксиетоксиметил)-7-оксо-7 8-дигідропіридо(|2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно|піридин-З-ілуп іперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер як жовту тверду речовину (0,140г, 14,795). "НН ЯМР 5 (400МГц, СОСІз) 8,60 (с, 1Н), 8,34 (м, 71Н), 7,95 (с, 1Н), 7,69 (т, 9У-1,4ГЦ, 1Н), 7,42 (м, 1Н), 5,91 (м, 1Н), 4,53 (д, 9У-1,2ГЦ, 1Н), 3,78 (м, 71Н), 3,63 (м, 6Н), 3,43 (с, ЗН), 3,11 (м, 4Н), 2,35 (м, 2Н), 2,08 (м, М 30 2н), 1,88 (м, 2Н), 1,69 (м, 2Н), 1,48 (с, 9Н). «

Приклад 112 8-Циклопентил-6-(2-метоксиетоксиметил)-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8ВН-піридо(|2,3-4|Іпіримідин-7-он в 4-16-(Я8-ДЦиклопентил-6-(2-метоксиетоксиметил)-7-оксо-7 ,8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно|піридин-3- Ге»! іл)упіперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер (0,140г, 0,242ммоль) розчиняли в дихлорметані (2мл). 3о Додавали 2М НОЇ в діетиловому етері (2мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом в 18 годин. Розчинник випарювали одержуючи 8-циклопентил-6-(2-метоксиетоксиметил)-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-ону гідрохлорид як жовту тверду речовину (0,116г, 85,995). МС (ХІАТ); М"--1: Розраховано, 480,3, Знайдено 480,2. «

Анал. Розраховано для Со5НззіМ7О0».2,16НСЇІ: С, 53,78; Н, 6,35; М, 17,56. Знайдено; С, 54,03; Н, 6,64; М, 17,17. -о то Приклад 113 с 8-Циклопентил-б-етоксиметил-2-метилсульфаніл-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он :з» З-Етоксипропіонової кислоти етиловий естер (12,31г, 84,2ммоль) розчиняли в тетрагідрофурані (4Омл), повільно додавали нМО5 (вВОмл, 88,9мМмоль, 1,0М в ТГФ). Потім додавали 4-циклопентиламіно-2-метилсульфаніл-піримідин-5-карбальдегід (10,0г, 42,2ммоль) і реакційну суміш -1 перемішували при кімнатній температурі протягом 17 годин, потім доводили до кипіння протягом 7 годин.

Реакційну суміш розводили етилацетатом і водою, шари розділяли, органічний шар сушили над Мозо у і (се) розчинник випарювали одержуючи неочищене масло. Неочищений продукт розчиняли в етилацетаті і розводили їх гексанами одержуючи осад, який збирали фільтруванням одержуючи 8-циклопентил-б-етоксиметил-2-метилсульфаніл-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он як майже-білу тверду речовину пи (4,70г, 34,996). "Н ЯМР 5 (400МГц, СОСІз) 8,47 (с, 1Н), 7,52 (т, 9У-1,5ГЦ, 1 Н), 5,82 (м, 1Н), 4,32 (д, ї» У-1,7ГЦ, 1Н), 3,53 (к, 9У-7,1Гц, 2Н), 2,47 (с, ЗН), 2,17 (м, 2Н), 1,93 (м, 2Н), 1,73 (м, 2Н), 1,54 (м, 2Н), 1,15 (т, У-7 1Гц, ЗН).

Приклад 114 8-Циклопентил-б-етоксиметил-2-метансульфініл-ВН-піридо|2,3-4|піримідин-7-он 8-Циклопентил-б-етоксиметил-2-метилсульфаніл-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он -(4,60Ог, 14 40ммоль) і

Ф) 2-бензолсульфоніл-3-фенілоксазиридин (4,89г, 18,72ммоль) розчиняли в дихлорметані (ЗОмл) і перемішували ка при кімнатній температурі протягом 12 годин. Неочищений продукт потім очищали за допомогою хроматографії на силікагелі одержуючи 8-циклопентил-б-етоксиметил-2-метансульфініл-8ВН-піридо(2,3-4|піримідин-7-он як білу бо воскоподібну тверду речовину (2,67г, 55,3905). "ІН ЯМе 5 (400МГуЦ, СОСІ5) 8,94 (с, 1Н), 7,81 (т, 9-1,7ГуЦ, 1Н), 5,98 (м, 1Н), 4,50 (д, 9-1,7ГЦ, 71Н), 3,68 (к, 9У-7,1ГЦц, 2Н), 2,96 (с, ЗН), 2,22 (м,2Н), 2,12 (м, 2Н), 1,94 (м, 2Н), 1,69 (м, 2Н), 1,31 (т, 9-7 1Гц, ЗН).

Приклад 115 4-(6--8-Диклопентил-б-етоксиметил-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4|піримідин-2-іламіно)піридин-3-іл|піперази 65 н-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер 8-Циклопентил-б-етоксиметил-2-метансульфініл-ВН-піридо(|2,3-4|піримідин-7-он (1,Ог, 2,86бммоль) і

4-(6-амінопіридин-3-іл)/піперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер (1,10г, 3,95ммоль) нагрівали із зворотнім холодильником в толуолі (1Омл) протягом 16 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і очищали за допомогою хроматографії на силікагелі одержуючи 500 4-16-(8-циклопентил-б-етоксиметил-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4|піримідин-2-іламіно)піридин-3-ілІпіперазин-1- карбонової кислоти трет-бутиловий естер як жовту тверду речовину (0,140г, 14,795). "Н ЯМР 5 (400МГЦ, СОС») 8,59 (с, 1), 8,26 (д, 9-9,3ГцЦ, 1Н), 7,97 (д, 9У-2,7ГЦ, 1), 7,6 (т, 9У-1,5ГЦ, 71Н), 7,38 (дд, 9-2,7, 9,ОГц, 1Н), 5,89 (м, 71Н), 4,55 (д, 9У-1,2ГЦц, 1), 3,66 (к, 9-7,1Гц, 2Н), 3,60 (м, 4Н), 3,11 (м, 4Н), 2,34 (м, 2Н), 2,07 (м, 2Н), 1,88 (м, 2Н), 1,69 (м, 2Н), 1,48 (с, 9Н), 1,30 (т, У-6,8Гц, ЗН). 70 Приклад 116 8-Циклопентил-б-етоксиметил-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он 4-16-(Я8-ДЦиклопентил-6-(2-метоксиетоксиметил)-7-оксо-7 ,8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно|піридин-3- іл)упіперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер (0,140г, 0,242ммоль) розчиняли в дихлорметані (2мл).

Додавали 2М НОЇ в діетиловому етері (2мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 75 18 годин. Розчинник випарювали одержуючи 8-циклопентил-6-(2-метоксиетоксиметил)-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он як жовту тверду речовину (0,116г, 85,995). МС (ХІАТ) Розраховано для М.н1: 450,3. Знайдено: 450,1. "Н ЯМР 5 (400МГц, ДМСО-ав) 9,12 (с, 2Н), 8,34 (с, 1Н), 8,01 (д, 9У-2,7ГЦ, 71Н), 7,86 (с, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,76 (д, 35-9,5ГЦ, 1Н), 5,84 (м, 1Н), 4,32 (д, 9У-1,2ГЦ, 1Н), 3,57 (к, 9У-6,8ГЦ, 2Н), 3,38 (м, 4Н), 3,23 (м, 4Н), 2,26 (м,2Н), 1,89 (м, 2Н), 1,75 (м, 2Н), 1,58 (м, 2Н), 1,19 (т, У-6,8Гц, ЗН).

Приклад 117 8-Циклопентил-б-метоксиметил-2-метилсульфаніл-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он

З-Метоксипропіонової кислоти метиловий естер (9,95г, 84,2ммоль) розчиняли в тетрагідрофурані (4Омл), повільно додавали нМОо5 (вВОмл, 88,9мМмоль, 1,0М в ТГФ). Потім додавали се 4-циклопентиламіно-2-метилсульфанілпіримідин-5-карбальдегід (10,0г, 42,2ммоль) і реакційну суміш кип'ятили о протягом 7 днів. Реакційну суміш розводили етилацетатом і водою, шари розділяли, органічний шар сушили над

Ма5о, і розчинник випарювали одержуючи неочищене масло. Неочищений продукт розчиняли в етилацетаті і розводили гексанами одержуючи осад, який збирали фільтруванням одержуючи 8-циклопентил-б-метоксиметил-2-метилсульфаніл-8Н-піридо|2,3-4Іпіримідин-7-он як майже-білу тверду речовину Ж (3Зл1г, 24,19). "НН ЯМР 5 (400МГЦц, СОСІз) 8,46 (с, 1Н), 7,49 (т, 9-1,7ГцЦ, 1Н), 5,81 (м, ІН), 4,28 (д, «Е -1,7ГЦ, 1Н), 3,37 (с, ЗН), 2,47 (с, ЗН), 2,18 (м, 2Н), 1,93 (м, 2Н), 1,73 (м.,2Н), 1,55 (м.2Н).

Приклад 118 - 8-Циклопентил-2-метансульфініл-б6-метоксиметил-8Н-піридої|2,3-4|Іпіримідин-7-он Ге»! 8-Циклопентил-б-метоксиметил-2-метилсульфаніл-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-/-он (4,44г, 14,54ммоль) (|і 3о 2-бензолсульфоніл-3-фенілоксазиридин (4,94г, 18,90ммоль) розчиняли в дихлорметані (10Омл) і перемішували в при кімнатній температурі протягом 12 годин. Об'єм розчинника зменшували до приблизно 5Омл і потім очищали за допомогою хроматографії на силікагелі одержуючи 8-циклопентил-2-метансульфініл-б6-метоксиметил-8Н-піридої|2,3-4|піримідин-7-он як майже-білу тверду речовину « (2,51г, 53,796). "Н ЯМР 5 (400МГц, СОСІї) 8,93 (с, 1Н), 7,78 (т, 9-1,7Гц, 1Н), 5,99 (м, 1Н), 4,46 (д, -о то -1,7ГЦ, 1Н), 3,53 - (с, ЗН), 2,96 (с, ЗН), 2,23 (м, 2Н), 2,12 (м, 2Н), 1,93 (м, 2Н), 1,69 (м, 2Н). с Приклад 119 :з» 4-(6-(8-Циклопентил-б-метоксиметил-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4|піримідин-2-іламіно)піридин-3-іл|піпераз ин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер 8-Циклопентил-2-метансульфініл-б6-метоксиметил-8Н-піридої|2,3-4|Іпіримідин-7-он (2,5г, 7,78мМмоль) і й й НИ . У й й -1 4-(6-амінопіридин-3-іл)/піперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер (2,99г, 10,7Зммоль) нагрівали із зворотнім холодильником в толуолі (25мл) протягом 16 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної се) температури і очищали за допомогою хроматографії на силікагелі одержуючи їх 4-(6-(8-циклопентил-б6-метоксиметил-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4|піримідин-2-іламіно)піридин-3-іл|піперазин-1 20 -карбонової кислоти трет-бутиловий естер як жовту тверду речовину (1,24г, 30,595). "Н ЯМР 5 (400МГЦ, СОСІ»з) те 8,59 (с, 1), 8,26 (д, 9-9,3ГцЦ, 1Н), 7,97 (д, 9У-2,7ГЦ, 1), 7,6 (т, 9У-1,5ГЦ, 71Н), 7,38 (дд, 9-2,7, 9,ОГц, ї» 1Н), 5,89 (м, 71Н), 4,55 (д, 9У-1,2ГЦц, 1), 3,66 (к, 9-7,1Гц, 2Н), 3,60 (м, 4Н), 3,11 (м, 4Н), 2,34 (м, 2Н), 2,07 (м, 2Н), 1,88 (м, 2Н), 1,69 (м, 2Н), 1,48 (с, 9Н), 1,30 (т, У-6,8Гц, ЗН).

Ф) іл)упіперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер (0,110г, 0,205ммоль) розчиняли в дихлорметані (2мл). ка Додавали 2М НОЇ в діетиловому етері (2мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Розчинник випарювали одержуючи бо 8-циклопентил-6-(2-метоксиетоксиметил)-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-ону гідрохлорид як жовту тверду речовину (0,096г, 92,190). МС (ХІАТ) Розраховано для М-1: 450,3. Знайдено: 450,1.7Н ЯМР 5 (400МГц, ДМСО-айв) 9,12 (с, 2Н), 8,34 (с, 1Н), 8,01 (д, 9У-2,7ГЦ, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,83 (с, 1), 7,76 (д, 9У-9,5ГЦ, 1Н), 5,84 (м, 1), 4,32 (д, 9У-1,2ГцЦ, 1), 3,57 (к, 9У-6,8Гц, 2Н), 3,38 (м, 4Н), 3,23 (м, 4Н), 2,26 (м, 2Н), 1,89 (м, 2Н), 1,75 (м, 2Н), 1,58 (м, 2Н), 1,19 (т, У-6,8Гц, ЗН). 6Е Приклад 121 2,6-Диметил-4-(б-нітропіридин-3-іл)уморфолін

5-Бром-2-нітропіридин (4,84г, 23,84ммоль), тетра-н-бутиламоній йодид (0,440г, 1,19ммоль), 2,6-диметил-морфолін (3,02г, 26,22ммоль) і карбонат калію (3,62г, 26,22ммоль) змішували з ДМСО (45мл).

Реакційну суміш нагрівали при 802С протягом 6 годин. Реакційну суміш розводили етилацетатом І! фільтрували.

Об'єм фільтрату зменшували до видалення етилацетату і розчин, що залишився, розводили водою (50мл).

Негайно утворювався осад | його збирали фільтруванням потім промивали на воронці водою одержуючи 2,6-диметил-4-(б-нітропіридин-3-іл)уморфолін як оранжеву тверду речовину (4,39г, 78,096). "Н ЯМР 5 (400МГЦ,

СОСІз) 8,16 (д, 9У-9,0ГЦ, 1Н), 8,11 (д, 9У-2,9ГЦ, 1Н), 7,19 (дд, 9-2,9, 9,3ГЦ, 71Н), 3,77 (м, 2Н), 3,65 (дд, 2,2, 12,9Гц, 2Н), 2,66 (дд, уУ-10,7, 12,5Гц, 2Н), 1,29(д, 9У-6,4Гц, 6Н).

Приклад 122 5-(2,6-Диметил-морфолін-4-іл)піридин-2-іламін 2,6-Диметил-4-(б-нітропіридин-3-іл)уморфолін (4,00г, 16,8бммоль) розчиняли в ТГФ (100мл), додавали нікель

Ренея (3,10г). Реакційну суміш збовтували в атмосфері водню (5Опсі) протягом 4 годин. Каталізатор фільтрували і розчинник випарювали одержуючи 5-(2,6-диметилморфолін-4-іл)піридин-2-іламін як пурпурову тверду речовину 75 (3,05г, 874965). "Н ЯМР 5 (400МГц, СОСІя) 7,74 (д, 9-2,4Гц, 1Н), 7,16 (дд, 9-2,9, 8,8Гц, 1Н), 6,49 (дд, 90,7, 8,8Гц, 1Н), 3,79 (м, 2Н), 2,34 (дд, У-10,5, 10,5, 2Н), 1,22 (д, У-6,93Гц, 6Н).

Приклад 123 6-Бром-8-циклопентил-2-|5-(2,6-диметил-морфолін-4-іл)піридин-2-іламіно|-5-метил-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин- 7-он 6-Бром-8-циклопентил-2-метансульфініл-5-метил-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он (1,Ог, 2,7Оммоль) і 5-(2,6-диметил-морфолін-4-іл)піридин-2-іламін (0,668г, З,/Зммоль) нагрівали із зворотнім холодильником в толуолі (1Омл) протягом 16 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і осад, що утворився, збирали -фільтруванням і промивали на воронці толуолом (3 хіОмл) одержуючи б-бром-8-циклопентил-2-І5-(2-,6-диметил-морфолін-4-іл)піридин-2-іламіно|-5-метил-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-о с 29 н як коричневу тверду речовину (0,358г, 27,3965). МС (ХІАТ) Розраховано для М.-1: 513,2. Знайдено: 513,1. Анал. Го)

Розраховано для С2/НооВгМеО»: С, 56,14; Н, 5,69; М, 16,37. Знайдено; С, 55,90; Н, 5,62; М, 16,10.

Приклад 124 8-Циклопентил-б-етоксиметил-2-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(1,3|біпіридиніл-б'-іламіно)-8Н-піридої2,3-4|піримід ин-7-он в 8-Циклопентил-б-етоксиметил-2-метансульфініл-ВН-піридо(|2,3-4|піримідин-7-он (0,6Ог, 1,79ммоль) Її «Е 3,4,5,6-тетрагідро-2Н-І(1,3|біпіридиніл-б-іламін (0,438г, 2,47ммоль) нафівали із зворотнім холодильником в толуолі (бмл) протягом 16 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і осад, що утворився, - відфільтровували і промивали толуолом (2х4мл) одержуючи ду 8-циклопентил-б-етоксиметил-2-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(/1,3біпіридиніл-б'-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7 39 он (0,122г, 15,295). МС (ХІАТ) Розраховано для Ма1: 449,3. Знайдено: 449,3. Анал. Розраховано для -

СоБНзоМеО»: С, 66,94; Н, 7,19; М, 18,74. Знайдено: С, 66,72; Н, 7,13; М, 18,57.

Приклад 125 8-Циклопентил-б-етоксиметил-2-(5-морфолін-4-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо(|2,3-4|піримідин-7-он « 8-Циклопентил-б-етоксиметил-2-метансульфініл-ВН-піридо(|2,3-4|піримідин-7-он (0,6Ог, 1,79ммоль) і т0 5-морфолін-4-ілпіридин-2-іламін (0,442г, 2,47ммоль) нагрівали із зворотнім холодильником в толуолі (бмл) 8 с протягом 16 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і осад, що утворився, з» відфільтровували і промивали толуолом (2х4мл) одержуючи 8-циклопентил-б-етоксиметил-2-(5-морфолін-4-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он (0,142г, 415 17,6965). МО (ХІАТ); М'1: Розраховано, 451,3, Знайдено 451,3. Анал. Розраховано для С о5НзоМеО»: С, 63,98; -1 Н, 6,71; М, 18,65. Знайдено; С, 64,03; Н, 6,66; М, 18,49.

Приклад 126 се) (8-Циклопентил-2-метилсульфаніл-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-б6-ілметил)карбамінової кислоти їх бензиловий естер

З-Бензилоксикарбоніламінопропіонової кислоти етиловий естер (6,68г, 26,58ммоль) розчиняли в т» 50 тетрагідрофурані (40мл), повільно додавали ГІНМО5 (28мл, 28ммоль, 1,0М в ТГФ). Потім додавали

Т» 4-циклопентиламіно-2-метилсульфанілпіримідин-5-карбальдегід (3,15г, 13,29ммоль) і реакційну суміш доводили до кипіння протягом 7 годин. Реакційну суміш розводили етилацетатом і водою, шари розділяли, органічний шар сушили над Ма5О); і розчинник випарювали одержуючи неочищене масло. Неочищене масло очищали за допомогою хроматографії на силікагелі одержуючи (8-циклопентил-2-метилсульфаніл-7-оксо-7 8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-б6-ілметил)карбамінової кислоти (Ф. бензиловий естер як блідо-жовту воскоподібну тверду речовину (1,67г, 29,696). "Н ЯМР 5 (400МГц, СОСІз) 8,57 ка (с, 1), 7,56 (с, 1Н), 7,26-7,36 (м, 5Н), 5,3 (м, 7Н), 5,56 (т, 9У-6,1ГЦ, 71Н), 5,8 (с, 2Н), 4,25 (д,

У-6,2ГЦ, 2Н), 2,60 (с, ЗН), 2,30 (м, 2Н), 2,05 (м, 2Н), 1,86 (м, 2Н), 1,69 (м,2Н). 60 Приклад 127 (8-Циклопентил-2-метансульфініл-7-оксо-7 8-дигідропіридо|2,3-4|піримідин-б-ілметил)карбамінової кислоти бензиловий естер (8-Циклопентил-2-метилсульфаніл-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-б6-ілметил)карбамінової кислоти бензиловий естер (1,67г, 3,9Зммоль) і 2-бензолсульфоніл-З-фенілоксазиридин (1,34г, 5,11ммоль) розчиняли в б5 дихлорметані (20мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 12 годин. Реакційну суміш потім очищали за допомогою хроматографії на силікагелі одержуючи

(8-циклопентил-2-метансульфініл-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-б6-ілметил)карбамінової кислоти бензиловий естер як білу тверду речовину (0,98г, 56,696). "Н ЯМР 5 (400МГц, СОСІ») 8,89 (с, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,32 (м, 5Н), 5,96 (м, 1Н), 5,52 (т, У-64ГЦ, 1Н), 5,09 (с, 2Н), 4,32 (д, 9У-6,3Гц, 2Н), 2,95 (с, ЗН), 52,22 (м, 2Н), 2,12 (м, 2Н), 1,95 (м, 2Н), 1,69 (м, 2Н).

Приклад 128

ІЗ-Диклопентил-7-оксо-2-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-|1,3біпіридиніл-б'-іламіно)-7,8-дигідропіридо|2,3-4|Іпірим ідин-6-ілметиліІкарбамінової кислоти бензиловий естер 8-Циклопентил-б-етоксиметил-2-метансульфініл-ВН-піридо(|2,3-4|піримідин-7-он (0,90г, 2,04ммоль) і 70. 3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(/1,3біпіридиніл-б'-іламін (0,497г, 2,82ммоль) нагрівали із зворотнім холодильником в толуолі (1Омл) протягом 16 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і осад, що утворився, відфільтровували і промивали толуолом (2 хамл) одержуючи

ІВ-циклопентил-7-оксо-2-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-І(1,3|біпіридиніл-б'-іламіно)-7,8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин -в-ілметил|карбамінової кислоти бензиловий естер (0,320г, 28,395). "Н ЯМР 5 (400МГЦ, СОСІз) 8,55 (с, 1Н), 72 8,12 (д, 9-9,0ГцЦ, 1), 8,03 (д, 9-2,9Гц, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,54 (с, 1), 7,27-7,35 (м, БН), 5,88 (м, 1), 5,62 (т, 9У-61ГЦ, 1Н), 5,09 (с, 2Н), 4,25 (д, 9У-6,4Гц, 2Н), 2,34 (м, 2Н), 2,04 (м, 2Н), 1,88 (м, 2Н), 1,71 (м, 5Н), 1,60 (м, ЗН).

Приклад 129 8-Циклопентил-2-(5-(2,6-диметил-морфолін-4-іл)піридин-2-іламіно|-6-(1-етоксивініл)-5--метил-8Н-піридої|2,3-й |піримідин-7-он 6-Бром-8-циклопентил-2-І5-(2,6-диметилморфолін-4-іл)піридин-2-іламіно|-5-метил-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7 -он (0,062г, 0,121ммоль), тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0,017г, О,015ммоль) і трибутил-(1-етоксивініл)станан (0,068мг, 0,18в8ммоль) розчиняли в толуолі (2мл) і повільно доводили до кипіння і кип'ятили протягом 12 годин. Додавали ще тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0,010г) і реакцію доводили до с кипіння і кип'ятили протягом 16 годин. Реакційну суміш охолоджували і очищали за допомогою хроматографії на о силікагелі одержуючи 8-циклопентил-2-І5-(2,6-диметилморфолін-4-іл)піридин-2-іламіно|-6-(1-етоксивініл)-5о--метил-8Н-піридо|2,3-4|піри мідин-7-он як жовту тверду речовину (0,055г, 90,296). "Н ЯМР 5 (400МГЦц, СОСІз) 8,72 (с, 1Н), 8,17 (д, 959,0ГЦ, 1), 7,99 (д, 9-2,9Гц, 1), 7,83 (с, 1Н), 7,29 (дд, 9У-2,9, 9,0ГЦ, 7Н), 5,89 (м, 1Н), 4,51 (д, З 9-2,5ГЦ, 1Н), 4,17 (д, 49-2,4ГЦ, 1Н), 3,93 (к, 9У-7,1Гц, 2Н), 3,83 (м, 2Н), 3,37 (д, 9У-10,3Гц, 2), 2,44 (дд, чЕ

У-10,5, 10,5, 2Н), 2,41 (с, ЗН), 2,34 (м, 2Н), 2,06 (м, 2Н), 1,84 (м, 2Н), 1,65 (м, 2Н), 1,36 (т, 9У-7 ГЦ,

ЗН), 1,26 (д, У-6,4Гц, 6Н). т

Іпіримідин-7-он (0,055г, 0,109ммоль) розчиняли в етилацетаті (Змл) і 1М водному НСЇ (2мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 48 годин. Реакційну суміш розводили дихлорметаном і водним МансСо 3. Шари « розділяли і органічний шар сушили над Мо5О /5, фільтрували і розчинник випарювали одержуючи 7 70 б-ацетил-8-циклопентил-2-І5-(2,6-диметилморфолін-4-іл)піридин-2-іламіно|-5-метил-8Н-піридої|2,3-4|піримідин-7-о с н (0,020г, 38,495). МС (ХІАТ) Розраховано для М.1: 477,3. Знайдено: 477,2. ІН ЯМР 5 (400МГуц, СОС») 8,79 (с, з 1), 8,1 (д, 9-9,0Гц, 1), 8,00 (д, 9-2,7ГЦ, 71), 7,90 (с, 1), 7,30 (дд, 9У-3,1, 9,3ГЦ, 1Н), 5,87 (м, 1Н), 3,83 (м, 2Н), 3,37 (д, 9У-10,0Гц, 2Н), 2,54 (с, ЗН), 2,46 (дд, 9У-11,7, 11,7, 2Н), 2,37 (с, ЗН), 2,32 (м, 2Н), 415 2,05 (м, 2Н), 1,87 (м, 2Н), 1,68 (м, 2Н), 1,27 (д, У-6,4Гц, 6Н). -І Приклад 131 8-Циклопентил-б-метил-2-метилсульфаніл-8Н-піридої|2,3-4|Іпіримідин-7-он іс) 2-(Діетоксифосфорил)пропіонової кислоти етиловий естер (15,24г, бі4ммоль) розчиняли в тетрагідрофурані їз (100мл), повільно при -709С додавали н-бутиллітій (47,7мл, 119ммоль, 2,5М в гексанах). 4-Циклопентиламіно-2-метилсульфанілпіримідин-5-карбальдегід (15г, бЗммоль) розчиняли в тетрагідрофурані пи (7Омл), потім додавали до реакційної суміші і залишали її нагріватись до -402С. Через З годин реакцію нагрівали ї» до кімнатної температури, виливали в холодну 1М лимонну кислоту і екстрагували діетиловим етером.

Органічний шар промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Мо95О,, фільтрували і концентрували одержуючи жовте масло, яке очищали за допомогою хроматографії на силікагелі. Одержане дв масло розчиняли в 1,8-діазабіцикло|5.4.0)ундец-7-ені (75мл) і нагрівали при 1502 протягом 4 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розводили етилацетатом (35О0мл), промивали 5905 НОСІ і іФ) насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над М95О5, потім фільтрували і концентрували у вакуумі ко Залишок, що залишився, розводили "діетиловим етером і осад, що випав, відфільтровували одержуючи 8-циклопентил-б6-метил-2-метилсульфаніл-8Н-піридо|2,3-4Іпіримідин-7-он як білу тверду речовину (6,33Гг, бо 3З1,390). "Н ЯМР 5 (400МГц, СОСІз) 8,52 (с, 1Н), 7,39 (д, 9-1,2Гц, 1), 5,96, (м, 1Н), 2,59 (с, ЗН), 2,30 (м, 2Н), 2,19 (д, У-1,2Гц, ЗН), 2,07 (м, 2Н), 1,86 (м, 2Н), 1,67 (м, 2Н).

Приклад 132 8-Циклопентил-2-метансульфініл-б6-метил-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он 8-Циклопентил-б-метил-2-метилсульфаніл-8Н-піридої2,3-4|Іпіримідин-7-он (2,56г, 9,ЗОммоль) розчиняли в 65 дихлорметані (17мл) і метанолі (17мл), додавали 2-бензолсульфоніл-З-фенілоксазиридин і реакційну суміш перемішували протягом 16 годин. Розчинник видаляли і додавали діетиловий етер. Осад збирали фільтруванням одержуючи 8-циклопентил-2-метансульфініл-б-метил-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он як білу тверду речовину (2,30г, 84,895). "Н ЯМР 5 (400МГц, СОСІз) 8,85 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 5,99, (м, 1Н), 2,95 (с, ЗН), 2,27 (д, 9-1,2Гц, ЗН), 2,24 (м, 2Н), 2,13 (м, 2Н), 1,94 (м, 2Н), 1,70 (м, 2Н).

Приклад 133 6-Бром-8-циклопентил-2-(4-метокси-бензиламіно)-5-метил-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он.

Суспензію 6-бром-8-циклопентил-2-метансульфініл-5-метил-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-ону (1,0Ог, 2,7Оммоль) і 4-метоксибензиламіну (0,39мл, 4,0ммоль) в толуолі (15мл) нагрівали із зворотнім холодильником протягом 2 годин. Розчин охолоджували і одержану тверду речовину збирали фільтруванням одержуючи 70. в-бром-8-циклопентил-2-(4-метокси-бензиламіно)-5-метил-8Н-піридо|2,3-4Іпіримідин-7-он (1,04г, 86,495).. /Н

ЯМР 5 (400МГЦц, СОСІз) 1,6 (м, 2Н), 1,8 (м, 2Н), 2,0 (м, 2Н), 2,2 (м, 2Н), 2,53 (с, ЗН), 3,79 (с, ЗН), 4,59 (м, 2Н), 5,96 (м, 1Н), 6,1 (м, 71Н), 6,86 (д, 9У-8,3ГЦ, 2Н), 7,27 (д, 9У-8,1Гц, 2Н), 8,5 (ш с, 1Н). МС (ХІАТ) (С24НозВгі МАО»): Розраховано для МАН, 443,1; Знайдено, 443,1

Приклад 134 8-Циклопентил-6-(1-етоксивініл-2-(4-метокси-бензиламіно))-5-метил-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он

Суспензію 6-бром-8-циклопентил-2-(4-метокси-бензиламіно)-5-метил-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-ону (0,44г, 1,0ммоль), трибутил(1-етоксивініл)лолова (0,5Змл, 1,бммоль) і тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0) (0,14г,

О,12ммоль) в толуолі (5мл) нагрівали із зворотнім холодильником протягом двох годин. Суспензію охолоджували до кімнатної температури і фільтрували. Фільтрат концентрували і залишок розтирали з гексаном одержуючи тверду речовину. Хроматографували на силікагелі (5-5095 етилацетат в гексані протягом 15 хвилин) одержуючи 8-циклопентил-6-(1-етоксивініл-2-(4-метокси-бензиламіно))-5-метил-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он (0,35г, 8196). "ІН ЯМР 5 (400МГц, СОСІв) 1,34 (т, 9-7,1Гц, ЗН), 1,6 (м, 2Н), 1,7 (м, 2Н), 2,0 (м, 2Н), 2,3 (м, 2Н), 2,34 (с, ЗН), 3,78 (с, ЗН), 3,90 (к, 9-7,0ГЦ, 2Н), 4,13 (д, 9У-2,2ГЦ, 1Н),4,48 (д, 9-2,2ГЦ, 1), 4,59 (д,

У-54ГЦ, 2Н), 5,87 (м, 1Н), 6,0 (м, 71Н), 6,86 (д, 9У-8,6ГцЦ, 2Н), 7,27 (д, 9У-8,6Гц, 2Н), 8,5 (ш с, 1Н). МО с 29 (ХІАТ) (С25НЗОМ403) Розраховано для МНН, 435,2; Знайдено, 435,3. Ге)

Приклад 135 6-Ацетил-2-аміно-8-цдциклопентил-5-метил-8Н-піридої2,3-4|піримідин-7-он.

Розчин 8-циклопентил-6-(1-етоксивініл-2-(4-метокси-бензиламіно)-5-метил-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-ону (2,90г, 6,67ммоль) в трифтороцтовій кислоті (5Омл) нагрівали із зворотнім холодильником протягом 8 годин. З

Після охолодження, розчин концентрували у вакуумі і розводили водою. Одержану суспензію робили основною «І використовуючи 1М Маон і тверду речовину збирали фільтруванням. Тверду речовину розчиняли в СН Сі» і хроматографували на силікагелі, елюювали етилацетатом одержуючи З б-ацетил-2-аміно-8-цдиклопентил-5-метил-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он (1,51г, 79,196). Тпл. 182-1862С. "Н ЯМР 5 (о) (400МГц, СОСІз) 1,6 (м, 2Н), 1,8 (м, 2Н), 2,0 (м, 2Н), 2,3 (м, 2Н), 2,32 (с, ЗН), 2,52 (с, ЗН), 5,34 (с, м 2Н), 5,84 (м, 1Н), 8,63 (с, 1Н). МС (ХІАТ) (С15Ні8М4О») Розраховано для МАН, 287,1; Знайдено, 2871.

Приклад 136

Біологічні дослідження

Для визначення інгібувальної здатності і селективності сполук представленого винаходу по відношенню до « 20 Сака і подібних кіназ, сполуки оцінювали в стандартних тестах як заведено використовуючи вимірювання -в інгібування циклінзалежних кіназ і інших протеїнкіназ |дивіться наприклад ОО. МУ. Егу еї аї., у. ВіоІї. Спет. с 2001, 276, 16617-16623). :з» Дослідження проводили як описано нижче.

Дослідження інгібування Сакг/Циклін А 15 Дослідження по визначенню ІС со Сак? ферменту і кінетичну оцінку проводили наступним чином. -1 Використовували 96б-луночні фільтрувальні планшети (Мійїроге МАЮМУМ6550). Кінцевий досліджуваний об'єм становить О,їмл і містить буфер А (20мм ТКІ5 (трисі(гідроксиметил|іамінометан) (рН7,4), 5О0мм Масі, їмм со дитіотреітол, 10мм Мосі»), 12мм АТФ, що містить 0,25мксі ІЗ2РІАТФ, 20онг Сакг/циклін А, 1мкг ретинобластоми і їх тестуємої сполуки прийнятно розведеної в буфері А (Буфер А, один без додавання тестуємої сполуки 5р Використовували як контрольний для неїінгібованої. Буфер А містить надлишок ЕОТА, що використовували для т- визначення рівня фонового З2Р у відсутності активності ферменту). Всі компоненти, за винятком АТА, додавали

ЧТ» до лунок і планшети поміщали на змішувач планшетів на 2 хвилини. Реакцію починали шляхом додавання

ГЗР)АТФ і планшети інкубували при 2523 протягом 15 хвилин. Реакцію закінчували шляхом додавання 0,1мл 2096 ТСА. Планшет зберігали при 42С протягом, принаймні, 1 години дозволяючи субстрату випасти в осад.

Лунки потім промивали п'ять разів О0,2мл 1095 ТСА і визначали включення З2Р використовуючи планшетний

Ге) беталічильник (УУаїїас Іпс., Сайпегериго, Ма.) Визначали ІСбсо тестованої сполуки використовуючи метод середньої дії (Споч, Т-С і ТаїЇаіау, Р. Арріїсайопе ої (Ше тедіап еПесі ргіпсіріе ог (Ше аззеззтепі ої о Іом-дозе гізК ої сагсіподепв і їог (Ше диапійаєцоп ої взупегдізвт і апіадопізвт ої сПпетоїіПпегарецііїс адепів. Іп:

Мем Амепцез іп Юемеортепіаї Рак Спетоїпегару (Едв. Натар, К. Т. і Соппогв, Т. А.), рр.37-64. Асадетіс 60 Ргезв, Мем/ Хогк, 19871.

Дослідження інгібування Сака4/Циклін Ю

Дослідження по визначенню ІС со Сак4 ферменту і кінетичну оцінку проводили наступним чином.

Використовували 9б-луночні фільтрувальні планшети (МіПроге -МАЮММ6550). Кінцевий досліджуваний об'єм становить О,їмл і містить буфер А (20мм ТКІ5 (трисі(гідроксиметил|іамінометан) (рН7,4), 5О0мм Масі, їмм бо дитіотреіїтол, ЛОмм МаосСі»), 25мМкМ АТФ, що містить 0,25мкСі Г2РІАТР, 2Онг Сак4, мкг ретинобластоми і -БО0-

тестуємої сполуки прийнятно розведеної в буфері А. Буфер А, один без додавання тестуємої сполуки використовували як контрольний для неїінгібованої. Буфер А містить надлишок ЕОТА, що використовували для визначення рівня фонового З2Р у відсутності активності ферменту. Всі компоненти, за винятком АТА, додавали до лунок і планшети поміщали на змішувач планшетів на 2 хвилини. Реакцію починали шляхом додавання

Г2РІАТФ і планшети інкубували при 252С протягом 15 хвилин. Реакцію закінчували шляхом додавання 0,1 мл 20906 трихлороцтової кислоти (ТСА). Планшет зберігали при 49С протягом, принаймні, 1 години дозволяючи субстрату випасти в осад. Лунки потім промивали п'ять разів О0,2мл 1095 ТСА і визначали включення ЗР використовуючи планшетний беталічильник (УМаїас Іпс., Зайпегзриго, Ма.). Визначали ІСро тестованої сполуки 70 використовуючи метод середньої дії (Спо, Т-С і Таївіау, Р. Арріїсайопе ої (фе теаіап ейесі ргіпсіріе ог їЇїе аззевзвтепі ої ому-дозе гізК ої осагсіподепе і бог о (йбе диапійайоп ої звупегдізт і апіадопівт ої спетоїПпегареціїс адепів. іп: Мемжм/ Амепицез іп ЮОемеіортепіа! Рак СпетоїПегару (Еавз. Нагтар, К. Т. і Соппогв, Т.

А.), рр.37-64. Асадетіс Ргезв, Мем" Хогк, 19871.

Дослідження інгібування ЕОЕг

Для дослідження БОБ рецептору (БОРГ) тірозинкінази використовували 9б-луночні планшети (100мкл/інкубування/лунка) і умови оптимізували для вимірювання включення 92Р з Іу?РІДТФ в глудамат-тірозин співполімерний субстрат. Коротко, до кожної лунки додавали 82,5мкл інкубаційного буферу В (25мм Нерез (РН7,0), 15О0мм Масі, 0,190 Топ Х-100, 0,2мм РМБЗЕ, 0,2мм МазмМО);, 10мм Мис») і 75Омг/мл Роїу (4:1) глутамат-тірозин після чого 2,5мкл сполуки, що тестується, в буфері В і бмкл 7,5мкг/мкл розчину ЕОЕг для 720 ініціювання реакції. Потім 10-хвилин інкубували при 252С, до кожної лунки додавали 1Омл ІугРІАТФ (0,4мксі плюс 50мкМ АТФ) і зразки інкубували протягом ще 10 хвилин при 2520. Реакцію закінчували додаючи 10Омкл

ЗО трихлороцтової кислоти (ТСА), що містить 20мм пірофосфату натрію і осаджували матеріал на фільтр з скловолокна (УМаїїас) Фільтри промивали три рази 1590 ТСА, що містить 100мм пірофосфату натрію, і с відраховували радіоактивність, що залишилась на фільтрі в зчитувач и УУаЇйас 1250 Вейаріае. Визначали неспецифічну активність як радіоактивність, що залишилась на фільтрах після інкубування зразків тільки з о) буфером (без ферменту). Специфічну ферменту активність (фермент плюс буфер) визначали як загальну активність мінус неспецифічна активність. Концентрацію тестованої сполуки, що інгібує специфічну активність на 5096 (ІСво) визначали грунтуючись на кривій інгібування. « зо Результати приведених вище досліджень для декількох сполук представленого винаходу порівнювали з сполуками (описаними в УУО 98/33798| і приведеними в Таблиці 1. Для порівняння, де можливо, також - забезпечуються дані для С2 феніламіноаналогів кожної сполуки Прикладу. Ці аналоги відрізняються від сполук « прикладів заміною атому азоту піридильного кільця на СН і відрізняються від сполук даного винаходу верхнім індексом (наприклад, феніламіноаналог сполуки Прикладу 1 позначається 13. Ці (2)

С2-феніламінопіридопіримідинони були раніше |описані в заявках на патенти МО 98/33798 ії УМО 01/707411. їм « 4 З с ї» ог г в нс НС 15 - о г я. т їз о й бо бо зі 0,049 »5 55 о см в вжа 1800000 о ою 180

З зо « з

Ф з щ ст ння о ПОЛ ви 1808 « ю З с

І» яв 1лев 1616 4 -

Ф їх во

І»

Приклади рецептур іФ) Як зазначено вище, сполуки винаходу будуть типово формуватись із звичайними наповнювачами, ко розріджувачами і носіями з утворенням композицій, що добре придатні для зручного введення ссавцям. Наступні приклади ілюструють типові композиції, що , забезпечуються в наступних втіленнях цього винаходу. во Приклад 137

Рецептури

Склад таблетки

Інгредієнт Кількість 65 сполука 365 Прикладу 36 Бомг лактоза 8Омг кукурудзяний крохмаль (для суміші) 1омг кукурудзяний крохмаль (для пасти) мг стеарат магнію (195) 2мМг 15Омг.

Сполуки представленого винаходу змішували з лактозою і кукурудзяним крохмалем (для суміші) і перемішували до однорідного порошку. Кукурудзяний крохмаль (для пасти) суспендували в бмл води і нагрівали при перемішуванні до утворення пасти. Пасту додавали до перемішуваного порошку і суміш гранулювали. Вологі /о ГВанули пропускали крізь жорстке сито Мо8 і сушили при 502С. Суміш змащували 195 стеарату магнію і пресували в таблетку. Таблетки вводили пацієнтові в дозі від 1 до 4 кожен день для попередження і лікування раку.

Приклад 138

Парентеральний розчин

До розчину 70Омл пропіленгліколю і 200мл води для ін'єкції додавали 20,0г сполуки З366Б представленого /5 винаходу. Суміш перемішували і рН доводили до 5,5 використовуючи хлорводневу кислоту. Об'єм доводили до 1000мл водою для ін'єкцій. Розчин стерилізували, наповнювали 5,0мл ампули, кожна містила 2,Омл (40мг сполуки), і запаювали під азотом. Розчин вводили за допомогою ін'єктування пацієнтові, що страждає на ракі потребує такого лікування.

Винахід і способи і процеси його проведення і використання зараз описані так повно, зрозуміло, коротко і чіткими термінами, що дає можливість будь-якій особі, що є спеціалістом в цій галузі, виконати і використати його. Зрозуміло, що вище описуються переважні втілення представленого винаходу і що модифікації можуть бути зроблені без відходу від духу або рамок представленого винаходу, як показано в пунктах формули.

Особливо вказуються і чітко окреслюють предмет винаходу наступні пункти формули, що закінчують цей опис. с

Claims

Формула винаходу о

1. Сполука формули І: В () ч в я м ти з ру й ля Зо НМ М 7 о ї- М св е « хз хі - с І» 2 і її фармацевтично прийнятна сіль, естер, амід або пролікарська форма, в якій: - пунктирна лінія представляє, необов'язково, зв'язок, (се) ХТ,Х2їХ3, незалежно, вибирають з водню, галогену, С4-Св алкілу, С--Св галогеналкілу, С--Св алкокси, С41-Св їз» алкоксіалкілу, СМ, МО», ОБ?, МАР? СО», СО, (0182, СОМ, МеАСсОоВе, МА550285, 5805МАЕ і Р(ІФОХОВ ХО); при умові, що принаймні один з Х", Х2 і Х? повинен бути воднем; ї п - 0-2; ї» в! є, в кожному випадку, незалежно, воднем, галогеном, С4-Св алкілом, С4-Св галогеналкілом, С4-Св гідроксіалкілом або С3-С7 циклоалкілом; В2 ї В7, незалежно, вибирають з водню, галогену, С4-Сдя алкілу, С--С7 циклоалкілу, Сі--Св алкокси, С41-Св алкоксіалкілу, Сі-Ся галогеналкілу, Сі-Св гідроксіалкілу, Со-Св алкенілу, Со-Св алкінілу, нітрилу, нітро, ОБ, о 585, МАР? Мм(ОвВРв5 Р(ОХОВОУХОВУ), (своем 8, сов», (СВУ) пс(ОвВ', сов, СОМ, сС(0)Ме?50о85, Ме?80о85, с(0)МегОов?, (0089, 80оМее, Р(ОХОВХОВУ), (СВ? 9)пР(ОХОВ ОВ, о (свое) гарилу, (СЕЗ) п-гетероарилу, -Т(СНо)тОВ?, -С(О)Т(СНо)тОВ?, МАРС (ОТ(СНо)ОВО сії -св5-вС(ОВ 7; або бо В'ї в б і і 3-7 кі і 5-6 кі і можуть утворювати карбоциклічну групу, що містить кільцевих членів, переважно кільцевих членів, до чотирьох з яких можуть, необов'язково, бути замінені гетероатомом, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту, і де карбоциклічна група незаміщена або заміщена однією, двома або трьома групами, що незалежно вибирають з галогену, гідрокси, гідроксіалкілу, нітрилу, нижчого Сі-Свя алкілу, нижчого С.--Св б5 ЗлКОКСИ, алкоксикарбонілу, алкілкарбонілу, алкілкарбоніламіно, аміноалкілу, трифторметилу, М-гідроксіацетаміду, трифторметилалкілу, аміно і моно- або діалкіламіно, (СНо)пС(О)Ме Ре ї О(СНо)птС(ФООВ,

однак, при умові, що присутній, принаймні, один атом вуглецю в карбоциклічному кільці, ії якщо присутні два або більша кількість атомів кисню, кільцеві атоми кисню не знаходяться в сусідніх положеннях один до одного; т 6, 5, МВ", ОВ, Ме ВМ або СВ В; О є 0, 85, МА", МОВ, МА'ВМУ, СО», О(СНо)тп-гетероарил, О(СНо)те(О)0889, (СНо)-гетероарил або карбоциклічною групою, що містить 3-7 кільцеві члени, до чотирьох з яких є, необов'язково, гетероатомами, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту, однак, при умові, що присутній, принаймні, один атом вуглецю в карбоциклічному кільці, і якщо присутні два або більша кількість атомів кисню, кільцеві атоми кисню не знаходяться в сусідніх положеннях один до одного, де карбоциклічна група незаміщена або заміщена однією, 70 двома або трьома групами, що незалежно вибирають з галогену, гідрокси, гідроксіалкілу, нижчого алкілу, нижчого алкокси, алкоксикарбонілу, алкілкарбонілу, алкілкарбоніламіно, аміноалкілу, трифторметилу, М-гідроксіацетаміду, трифторметилалкілу, аміно і моно або діалкіламіно; МУ є аніоном, що вибирають з групи, яка містить хлорид, бромід, трифторацетат і триетиламоній; т - 0-6; В ї один з Х", Х2 і ХО можуть утворювати ароматичне кільце, яке містить до трьох гетроатомів, які незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту, і, необов'язково, заміщене до 4 груп, що незалежно вибирають з галогену, гідрокси, гідроксіалкілу, нижчого алкілу, нижчого алкокси, алкоксикарбонілу, алкілкарбонілу, алкілкарбоніламіно, аміноалкілу, аміноалкілкарбонілу, трифторметилу, трифторметилалкілу, трифторметилалкіламіноалкілу, аміно, моно- або діалкіламіно, М-гідроксіацетамідо, арилу, гетероарилу, карбоксіалкілу, нітрилу, МЕ'/850283, с(ОМЕ'ВЗ, мв'с(ов8, с(0)овВ', с(оме' 5088, (СНо)те(ОВ 7, (СН) угетероарилу, О(СН»)т-гетероарилу, (СНо)пС(ОМА "В8, О(СНо)пс(ФО0О8 7, (СНо)тВОоМв ВВ ї СІОВ"; ВЗ є циклопентильною групою; ії 29, незалежно, є воднем, С.-Св алкілом, Со-Свя алкенілом, Со-Св алкінілом, арилалкілом, циклоалкілом, сч об Гетероциклоалкілом, арилом, гетероарилом або гетероарилалкілом; або В в, коли приєднані до одного атома азота, узяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, о утворюють гетероциклічне кільце, що містить 3-8 кільцевих членів, до чотирьох членів якого можуть бути, необов'язково, замінені гетероатомами, що незалежно вибирають з кисню, сірки, (0), 5(О)2 і азоту, однак, при умові, що присутній, принаймні, один атом вуглецю в гетероциклічному кільці, і якщо присутні два або «Її більша кількість атомів кисню, кільцеві атоми кисню не знаходяться в сусідніх положеннях один до одного, де гетероциклічна група незаміщена або заміщена однією, двома або трьома групами, що незалежно вибирають з З галогену, гідрокси, гідроксіалкілу, нижчого алкілу, нижчого алкокси, алкоксикарбонілу, алкілкарбонілу, «Її алкілкарбоніламіно, аміноалкілу, аміноалкілкарбонілу, трифторметилу, трифторметилалкілу, трифторметилалкіламіноалкілу, аміно, нітрилу, моно- або діалкіламіно, М-гідроксіацетамідо, арилу, о гетероарилу, карбоксіалкілу, МЕ'/80289, сС(О)Мв ВУ, Ммв'с(оОвВ8, С(О0ООв", с(О)Ме 80588, (СНо)тО(О)В, не (СНо)п-гетероарилу, О(СНо)т-гетероарилу, (СНо)пС(О)МВ 88, О(СНо)тСс(О0ОВ 1 і (СсНоВОоМв в; В/ ї в8 є, незалежно, водень, С.і-Св алкіл, Со-Св алкеніл, Со-Св алкініл, арилалкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил або гетероарилалкіл; або « В ії 8, коли приєднані до одного атома азоту, узяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть З т0 утворювати гетероциклічне кільце, що містить 3-8 кільцевих членів, до чотирьох членів якого є, необов'язково, с гетероатомами, що незалежно вибирають з кисню, сірки, (0), 5(0)» і азоту, однак, при умові, що присутній, з» принаймні, один атом вуглецю в гетероциклічному кільці, і якщо присутні два або більша кількість атомів кисню, кільцеві атоми кисню не знаходяться в сусідніх положеннях один до одного, де гетероциклічна група незаміщена або заміщена однією, двома або трьома групами, що незалежно вибирають з галогену, гідрокси, гідроксіалкілу, нижчого алкілу, нижчого алкокси, алкоксикарбонілу, алкілкарбонілу, алкілкарбоніламіно, і аміноалкілу, аміноалкілкарбонілу, трифторметилу, трифторметилалкілу, трифторметилалкіламіноалкілу, аміно, (Се) нітрилу, моно- або діалкіламіно, М-гідроксіацетамідо, арилу, гетероарилу, карбоксіалкілу.

2. Сполука згідно з пунктом 1, що має наступну структуру: щ» В! (І) їз 50 ї» Кк й ЗЕ Ак о я М Ії о іме) М ез бо ХЗ хи З 2 4 б5 -Б4-

в якій В", 2, 23, 7, Х", Х2 І ХЗ є такими, як визначено для формули І.

3. Сполука згідно з пунктом 2, в якій В! є алкілом.

4. Сполука згідно з пунктом 2, в якій В! є метилом.

5. Сполука згідно з пунктом 2, в якій К2 є (СО)СН».

6. Сполука, яку вибирають з групи, що містить: 8-циклопентил-2-(піридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он, б-бром-8-циклопентил-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-ону гідрохлорид, 8-циклопентил-б-етил-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридоїЇ2,3-4|Іпіримідин-7-ону гідрохлорид, 8-циклопентил-7-оксо-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-7,8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-б-карбонової кислоти етиловий естер гідрохлорид, б-аміно-8-циклопентил-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-ону гідрохлорид, б-бром-8-циклопентил-2-І(5-(К)-1-метил-1-піролідин-2-іл)піридин-2-іламіно|-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-ону гідрохлорид, 19 б-бром-8-циклогексил-2-(піридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он, б-ацетил-8-циклопентил-2-|5-(3,5-диметилпіперазин-1-іл)піридин-2-іламіно|-5-метил-8Н-піридо|2,3-4|Іпіриміди н-7-он, б-ацетил-8-циклопентил-2-|5-(3,3-диметилпіперазин-1-іл)піридин-2-іламіно|-5-метил-8Н-піридо|2,3-4|Іпіриміди н-7-он, б-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(5-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин-2-іламіно|-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7- он, б-ацетил-2-І5-(3З-амінопіролідин-1-іл)піридин-2-іламіно|-8-диклопентил-5-метил-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он, б-бром-8-циклопентил-5-метил-2-(5-морфолін-4-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4Іпіримідин-7-он, 2-(5-Ібіс-(2-метоксіетил)аміно|Іпіридин-2-іламіно)-6-бром-8-циклопентил-5-метил-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7 с -он, Ге) б-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(5-морфолін-4-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридої2,3-4|піримідин-7-он, б-ацетил-2-(5-І|біс-(2-метоксіетил)аміно|піридин-2-іламіно)-8-циклопентил-5-метил-8Н-піридої2,3-4|Іпіримідин -7-он, 4-І6-(8-циклопентил-б6-йод-5-метил-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно)піридин-3-іл|піперази « н-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер, «г 8-циклопентил-6б-йод-5-метил-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он, 4-16-(Я-циклопентил-6-(2-етоксіетоксі)-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4|піримідин-2-іламіно|піридин-З-іл)піп « еразин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер, б 8-циклопентил-6-(2-етоксіетокси)-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он, Зо 2-(5-Ібіс-(2-метоксіетил)аміно|Іпіридин-2-іламіно)-6-бром-8-циклопентил-5-метил-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7 ї- -он, б-ацетил-2-(5-І|біс-(2-метоксіетил)аміно|піридин-2-іламіно)-8-циклопентил-5-метил-8Н-піридої2,3-4|Іпіримідин -7-он, « 4-І6-(8-циклопентил-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно)піридин-3-іл|Іпіперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер, З с 8-циклопентил-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо(2,3-4|піримідин-7-он, "» б-бром-8-циклопентил-2-(піридин-2,6б-ілдіаміно)-8Н-піридої2,3-4|піримідин-7-он, " б-бром-8-циклопентил-5-метил-2-(піридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он, б-бром-8-циклопентил-5-метил-2-І|5-(4-метилпіперазин-1-іл)іпіридин-2-іламіно|-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он, 8-циклопентил-6-(1-етоксивініл)-5-метил-2-(5-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин-2-іламіно|-8Н-піридо|2,3-4|пір - имідин-7-он, Ге) (1--6-(Я-циклопентил-6-(1-етоксивініл)-5-метил-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4|піримідин-2-іламіно|піридин- З-іл)/піролідин-3З-іл)укарбамінової кислоти трет-бутиловий естер, о б-ацетил-8-циклопентил-2-(4-гідрокси-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-І(1,3|біпіридиніл-б -іламіно)-5-метил-8Н-піридо Т» 70 І2,3-дІпіримідин-7-он, 4-І6-(6-бром-8-циклопентил-5-метил-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4Іпіримідин-2-іламіно)піридин-3-іл)азепан- Т» 1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер, б-бром-8-циклопентил-2-(5-(1,4)діазепан-1-ілпіридин-2-іламіно)-5-метил-8Н-піридої2,3-4|піримідин-7-он, 4-16-(Я-циклопентил-6-(1-етоксивініл)-5-метил-7-оксо-7,8-дигідропіридої2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно|піридин-3 99 -ілЛІ-И1 4)діазепан-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер, ГФ) б-ацетил-8-циклопентил-2-(5-(1,4)діазепан-1-ілпіридин-2-іламіно)-5-метил-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он, б-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(піридин-2-іламіно)-8Н-піридої2,3-4|піримідин-7-он, де 4-(6-(8-циклопентил-5-метил-7-оксо-7,8-дигідропіридо(|2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно)піридин-3-іл|Іпіперазин-1-ка рбонової кислоти трет-бутиловий естер, 60 8-циклопентил-5-метил-2-(5-піперазин-4-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он, 4-І6-(6-бром-8-циклопентил-5-метил-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4Іпіримідин-2-іламіно)піридин-3-іл|-2,2-ди метилпіперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер, б-бром-8-циклопентил-2-І5-(3,3-диметилпіперазин-1-іл)піридин-2-іламіно|-5-метил-8Н-піридо|2,3-4|піримідин- 7-он, б5 4-16-(Я-циклопентил-6-(1-етоксивініл)-5-метил-7-оксо-7,8-дигідропіридої2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно|піридин-3

-іл)-2,2-диметилпіперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер, 4-І6-(6-бром-8-циклопентил-5-метил-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4Іпіримідин-2-іламіно)піридин-3-ілІ-2,6-ди метилпіперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер, б-бром-8-циклопентил-2-І5-(3,5-диметилпіперазин-1-іл)піридин-2-іламіно|-5-метил-8Н-піридо|2,3-4|піримідин- 7-он, 4-16-(Я-циклопентил-6-(1-етоксивініл)-5-метил-7-оксо-7,8-дигідропіридої2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно|піридин-3 -іл)-2,6-диметилпіперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер, 8-циклопентил-6-(1-етоксивініл)-5-метил-2-(5-морфолін-4-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он, 70 б-бром-8-циклопентил-5-метил-2-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(1,3біпіридиніл-б'-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|піримі дин-7-он, 8-циклопентил-6-(1-етоксивініл)-5-метил-2-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-І/1,3|біпіридиніл-б -іламіно)-8Н-піридо|2 "3-д|Іпіримідин-7-он, б-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-|(1,3біпіридиніл-б'-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|піри мідин-7-он, 4-16-(З-циклопентил-6-(2-етоксіетил)-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно|піридин-З-іл)піпер азин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер, 8-циклопентил-6-(2-етоксіетил)-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он, 4-16-(З8-циклопентил-6-(2-метоксіетоксиметил)-7-оксо-7 8-дигідропіридо(|2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно|піридин-3- іл)упіперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер, 8-циклопентил-6-(2-метоксіетоксиметил)-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он, 4-(6-(8-циклопентил-б-етоксиметил-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно)піридин-3-іл|піперази н-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер, 8-циклопентил-б-етоксиметил-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он, сч 4-(6-(8-циклопентил-б6-метоксиметил-7-оксо-7 ,8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно)піридин-3-іл|піпераз ин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер, і) 8-циклопентил-б6-метоксиметил-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он, б-бром-8-циклопентил-2-І5-(2,6-диметилморфолін-4-іл)піридин-2-іламіно|-5-метил-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7 -он, «І зо 8-циклопентил-б-етоксиметил-2-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(/1,3|біпіридиніл-6б'-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4Іпіримід ин-7-он, « 8-циклопентил-б-етоксиметил-2-(5-морфолін-4-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он, «Е ІВ-циклопентил-7-оксо-2-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(1,3біпіридиніл-б' -іламіно)-7,8-дигідропіридо|2,3-4|пірим ідин-6-ілметиліІкарбамінової кислоти бензиловий естер, Ме 8-циклопентил-2-І|5-(2,6-диметилморфолін-4-іл)піридин-2-іламіно|-6-(1-етоксивініл)-5--метил-8Н-піридо|2, 3-41 М піримідин-7-он, б-ацетил-8-циклопентил-2-І|І5-(2,6-диметилморфолін-4-іл)піридин-2-іламіно|-5-метил-8Н-піридої2,3-4|піримідин -7-он, 8-циклопентил-5-метил-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-6-пропіоніл-ВН-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он, « б-бром-8-циклопентил-2-метил-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он, з с б-бром-8-циклопентил-5-метил-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он,

. 8-циклопентил-6б-фтор-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо(|2,3-4|Іпіримідин-7-ону гідрохлорид, а 8-циклопентил-б6-метил-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-ону гідрохлорид, 8-циклопентил-б-ізобутокси-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-ону гідрохлорид, -І б-бензил-8-циклопентил-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-ону гідрохлорид, 8-циклопентил-6-гідроксиметил-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-ону ісе) гідрохлорид, їх 2-І5-(4-трет-бутоксикарбонілпіперазин-1-іл)піридин-2-іламіно|-8-циклопентил-5-метил-7-оксо-7,8-дигідропіри до|2,3-4|Іпіримідин-б6-карбонової кислоти етиловий естер, о б-ацетил-8-циклопентил-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридої2,3-4|піримідин-7-он, ї» б-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он, б-бром-8-циклопентил-5-метил-2-(піридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он, б-бром-8-циклопентил-2-(піридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он, б-бром-8-циклопентил-2-І5-(3,5-диметилпіперазин-1-іл)піридин-2-іламіно|-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он, б-бром-8-циклопентил-2-І5-(3,3-диметилпіперазин-1-іл)піридин-2-іламіно|-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он, Ф) б-бром-8-циклопентил-2-(5-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин-2-іламіно|-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он, ка 2-І5-(З-амінопіролідин-1-іл)/піридин-2-іламіно|-6-бром-8-циклопентил-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он, б-бром-8-циклопентил-2-І5-(З-етиламінопіролідин-1-іл)іпіридин-2-іламіно|-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он, во б-бром-8-циклопентил-2-(5-піролідин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он, 2-(5-І3-(1-аміно-1-метилетил)піролідин-1-іл|Іпіридин-2-іламіно)-6-бром-8-циклопентил-8Н-піридої|2,3-4|піримі дин-7-он, 1-(6-(6-бром-8-циклопентил-7-оксо-7 8-дигідропіридо|2,3-4|піримідин-2-іламіно)піридин-3-іл|Іпіролідин-2-кар бонова кислота, 65 б-бром-8-циклопентил-2-І5-(4-діетиламінобутиламіно)піридин-2-іламіно|-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он, б-ацетил-8-циклопентил-2-|І5-(З-етиламінопіримідин-1-іл)піридин-2-іламіно|-5-метил-8Н-піридо|2,3-4|піриміди -58в-

н-7-он, б-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(5-піролідин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридої2,3-4|піримідин-7-он, б-ацетил-2-15-ІЗ-(1-аміно-1-метилетил)піролідин-1-іл|піридин-2-іламіно)-8-цдциклопентил-5-метил-8Н-піридої2,

З-4|піримідин-7-он, 1-І(6-(б-ацетил-8-циклопентил-5-метил-7-оксо-7,8-дигідропіридої2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно)піридин-3-іл|пірол ідин-2-карбонова кислота, б-ацетил-8-циклопентил-2-І5-(4-діетиламінобутиламіно)піридин-2-іламіно|-5-метил-8Н-піридої2,3-4|піримідин- 7-он,

-7-он, 8-циклопентил-6-гідроксиметил-2-(5-піролідин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он, з с 2-15-І(3-(1-аміно-1-метилетил)піролідин-1-іл|Іпіридин-2-іламіно)-8-циклопентил-б-гідроксиметил-8Н-піридоїЇ2, З . -Я|піримідин-7-он, а 1-І(6-(8-циклопентил-б-гідроксиметил-7-оксо-7 8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно)піридин-3З-іл|піролі дин-2-карбонова кислота,

8-циклопентил-2-(5-(4-діетиламінобутиламіно)піридин-2-іламіно|-6-гідроксиметил-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7

-І -он,

б-аміно-2-(5-(3-амінопіролідин-1-іл)піридин-2-іламіно|-З-циклопентил-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он,

о б-аміно-8-циклопентил-2-І(5-(З-етиламінопіролідин-1-іл)піридин-2-іламіно|-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он, ї» б-аміно-8-циклопентил-2-(5-піролідин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он, б-аміно-2-15-(3-(1-аміно-1-метилетил)піролідин-1-іл|Іпіридин-2-іламіно)-8-циклопентил-8Н-піридої2,3-4|пірим ідин-7-он, 1-І(6-(6-аміно-8-циклопентил-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4|піримідин-2-іламіно)піридин-3-іл|-піролідин-2-к арбонова кислота, Ф) б-аміно-8-циклопентил-2-І(5-(4-діетиламінобутиламіно)піридин-2-іламіно|-8Н-піридо|2,3-4Іпіримідин-7-он, ка б-бром-8-циклопентил-2-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-І(1,3біпіридиніл-б'-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он, б-бром-8-циклопентил-2-(5-морфолін-4-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридої2,3-4|піримідин-7-он,

б-бром-8-циклопентил-2-І|5-(2-метоксіетоксиметил)піридин-2-іламіно|-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он, б-бром-8-циклопентил-2-І(5-(2-діетиламіноетокси)піридин-2-іламіно|-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он, б-бром-8-циклопентил-2-(5-піролідин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он, б-бром-8-циклопентил-2-(б-метил-5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он, б-бром-8-циклопентил-5-метил-2-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(1,3біпіридиніл-б'-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|піримі дин-7-он, б-бром-8-циклопентил-2-(5-діетиламінопіридин-2-іламіно)-5-метил-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он, 2-(5-Ібіс-(2-гідроксіетил)аміно|Іпіридин-2-іламіно)-6-бром-8-циклопентил-5-метил-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин- 70 7-он, 2-І5-(2-аміноетиламіно)піридин-2-іламіно|-6-бром-8-циклопентил-5-метил-8Н-піридої2,3-4|піримідин-7-он, б-бром-8-циклопентил-2-(5-диметиламінопіридин-2-іламіно)-5-метил-8Н-піридої2,3-4|піримідин-7-он, І-І6-(6-бром-8-циклопентил-5-метил-7-оксо-7 ,8-дигідропіридо|2,3-4|піримідин-2-іламіно)піридин-З3-іл|-М-мети лацетамід, б-бром-8-циклопентил-2-І|5-(2-метоксіетокси)піридин-2-іламіно|-5-метил-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он, б-бром-8-циклопентил-2-І|5-(2-метоксіетоксиметил)піридин-2-іламіно|-5-метил-8Н-піридо|2,3-4Іпіримідин-7-он, б-бром-8-циклопентил-2-І5-(2-діетиламіноетокси)піридин-2-іламіно|-5-метил-8Н-піридої2,3-4|піримідин-7-он, б-бром-8-циклопентил-5-метил-2-(5-піролідин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4Іпіримідин-7-он, б-бром-8-циклопентил-5-метил-2-(6-метил-5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4Іпіримідин-7-он, б-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-|(1,3біпіридиніл-б'-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|піри мідин-7-он, б-ацетил-8-циклопентил-2-(5-діетиламінопіридин-2-іламіно)-5-метил-8Н-піридої2,3-4|піримідин-7-он, б-ацетил-2-(5-І|біс-(2-гідроксіетил)аміно|піридин-2-іламіно)-8-циклопентил-5-метил-8Н-піридої2,3-4|піриміди н-7-он, сч б-ацетил-2-І5-(2-аміноетиламіно)піридин-2-іламіно|-3-циклопентил-5-метил-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он, б-ацетил-8-циклопентил-2-(5-диметиламінопіридин-2-іламіно)-5-метил-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он, і) ІМ-(6-(6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно)піридин-З-іл|-М-ме тилацетамід, б-ацетил-8-циклопентил-2-|5-(2-метоксіетокси)піридин-2-іламіно|-5-метил-8Н-піридої2,3-4|піримідин-7-он, «Е зо б-ацетил-8-циклопентил-2-|5-(2-метоксіетоксиметил)піридин-2-іламіно|-5-метил-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-о « н, б-ацетил-8-циклопентил-2-|5-(2-діетиламіноетокси)піридин-2-іламіно|-5-метил-8Н-піридої2,3-4|піримідин-7-он, «Е б-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(5-піролідин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридої2,3-4|піримідин-7-он, б-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(6-метил-5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-о Ме М - б-ацетил-8-циклопентил-2-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-І(1,3біпіридиніл-б'-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он, б-ацетил-8-циклопентил-2-(5-морфолін-4-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он, б-ацетил-8-циклопентил-2-(5-діетиламінопіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он, б-ацетил-2-(5-І|біс-(2-гідроксіетил)аміно|Іпіридин-2-іламіно)-8-циклопентил-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он, « б-ацетил-2-(5-І|біс-(2-метоксіетил)аміно|піридин-2-іламіно)-8-циклопентил-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он, з с б-ацетил-2-І5-(2-аміноетиламіно)піридин-2-іламіно|-8-циклопентил-8Н-піридо|2,3-4Іпіримідин-7-он,

б-аміно-8-циклопентил-2-(5-(4-фторбензиламіно)піридин-2-іламіно|-8Н-піридо|2,3-4Іпіримідин-7-он, ІМ-(6-(6-аміно-8-циклопентил-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно)піридин-3-іліметансульфонам ІД,

70 б-ацетил-2-(5-азепан-1-ілпіридин-2-іламіно)-8-диклопентил-5-метил-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он, ІМ-(6-(6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-7-оксо-7,8-дигідропіридоїЇ2,3-4|піримідин-2-іламіно)піридин-3-іл|Іацета

МІД, б-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(5-феніламінопіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он, б-ацетил-8-циклопентил-2-(5-(4-фторбензиламіно)піридин-2-іламіно|-5-метил-8Н-піридої2,3-4|піримідин-7-он,

б-бензил-8-циклопентил-2-(5-(2-метоксіетиламіно)піридин-2-іламіно|-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он, 2-(5-азетидин-1-ілпіридин-2-іламіно)-6-бензил-8-циклопентил-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он, 2-(5-азепан-1-ілпіридин-2-іламіно)-6-бензил-8-диклопентил-8Н-піридої|2,3-4|Іпіримідин-7-он, ІМ-І6-(б-бензил-8-циклопентил-7-оксо-7 8-дигідропіридо|2,3-4|піримідин-2-іламіно)піридин-3-ілІацетамід, б-бензил-8-циклопентил-2-(5-феніламінопіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он, сч б-бензил-8-циклопентил-2-(5-(4-фторбензиламіно)піридин-2-іламіно|-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он, ІМ-І6-(б-бензил-8-циклопентил-7-оксо-7 8-дигідропіридо|2,3-4|піримідин-2-іламіно)піридин-3-ілІметансульфона і)

МІД, б-бензил-8-циклопентил-2-(5-метансульфонілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он, б-бензил-8-циклопентил-2-(5-фенілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4Іпіримідин-7-он, «Е зо 8-циклопентил-6б-гідроксиметил-2-(5-(2-метоксіетокси)піридин-2-іламіно|-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он, 8-циклопентил-6б-гідроксиметил-2-(5-(2-метоксіетиламіно)піридин-2-іламіно|-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он, « 2-(5-азетидин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8-дциклопентил-6-гідроксиметил-8Н-піридої2,3-4|піримідин-7-он, «Е 2-(5-азепан-1-ілпіридин-2-іламіно)-8-цдциклопентил-б-гідроксиметил-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он, ІМ-(6-(8-циклопентил-6б-гідроксиметил-7-оксо-7 8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно)піридин-3-іліацетамід, Ме

8-циклопентил-6-гідроксиметил-2-(5-феніламінопіридин-2-іламіно)-8Н-піридої2,3-4|піримідин-7-он, М 8-циклопентил-2-(5-(4-фторбензиламіно)піридин-2-іламіно|-6-гідроксиметил-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он, ІМ-(6-(8-циклопентил-6б-гідроксиметил-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4|піримідин-2-іламіно)піридин-3-іл|метанс ульфонамід, 8-циклопентил-6-гідроксиметил-2-(5-метансульфонілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридоїЇ2,3-4|піримідин-7-он, « 8-циклопентил-6-гідроксиметил-2-(5-фенілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он, з с 8-циклопентил-б-етил-2-|5-(2-метоксіетокси)піридин-2-іламіно|-8Н-піридо(|2,3-4|Іпіримідин-7-он, . 8-циклопентил-б-етил-2-І5-(2-метоксіетиламіно)піридин-2-іламіно|-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он, а 2-(5-азетидин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8-диклопентил-б-етил-8Н-піридої2,3-4|піримідин-7-он, 2-(5-азепан-1-ілпіридин-2-іламіно)-8-цдциклопентил-б-етил-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он, ІМ-(6-(8-циклопентил-б-етил-7-оксо-7 8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно)піридин-3-іл|іацетамід, -І 8-циклопентил-б-етил-2-(5-феніламінопіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он, 8-циклопентил-б-етил-2-І5-(4-фторбензиламіно)піридин-2-іламіно|-8Н-піридої2,3-4|піримідин-7-он, і, ІМ-(6-(8-циклопентил-б-етил-7-оксо-7 ,8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно)піридин-3-іл|метансульфонамі д, ть 50 8-циклопентил-б-етил-2-(5-метансульфонілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридої2,3-4|піримідин-7-он, о 8-циклопентил-б-етил-2-(5-фенілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он, ї» б-бром-8-циклопентил-2-І(5-(піперазин-1-карбоніл)піридин-2-іламіно|-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он, б-бром-8-циклопентил-2-І5-(3,5-диметилпіперазин-1-карбоніл)піридин-2-іламіно|-8Н-піридої2,3-4|піримідин-7- он,

о

7. Сполука згідно з пунктом 6, яку вибирають з групи, що містить: ї» 8-циклопентил-2-(піридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он, б-бром-8-циклопентил-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-ону гідрохлорид, 8-циклопентил-б-етил-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридоїЇ2,3-4|Іпіримідин-7-ону гідрохлорид, 8-циклопентил-7-оксо-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-7,8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-б-карбонової кислоти етиловий естер гідрохлорид, Ф) б-аміно-8-циклопентил-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-ону гідрохлорид, ка б-бром-8-циклопентил-2-І5-(К)-метил-1-піролідин-2-іл)піридин-2-іламіно|-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-ону гідрохлорид, во б-бром-8-циклопентил-2-метил-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он, б-бром-8-циклопентил-5-метил-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он, 8-циклопентил-6б-фтор-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо(|2,3-4|Іпіримідин-7-ону гідрохлорид, 8-циклопентил-б6-метил-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-ону гідрохлорид, 8-циклопентил-б-ізобутокси-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-ону 65 гідрохлорид, б-бензил-8-циклопентил-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-ону гідрохлорид,

8-циклопентил-6-гідроксиметил-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-ону гідрохлорид, 2-І5-(4-трет-бутоксикарбонілпіперазин-1-іл)піридин-2-іламіно|-8-циклопентил-5-метил-7-оксо-7,8-дигідропіри до|2,3-4|Іпіримідин-б6-карбонової кислоти етиловий естер, б-ацетил-8-циклопентил-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридої2,3-4|піримідин-7-он, б-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он, б-бром-8-циклопентил-5-метил-2-(піридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он і б-бром-8-циклопентил-2-(піридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он. 70 8. 6-Ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он.

9. Спосіб лікування розладу або стану, викликаного ненормальною проліферацією клітин у ссавця, включаючи людину, що полягає у введенні згаданому ссавцю ефективної для лікування такого стану або розладу кількості сполуки згідно з пунктом 1.

10. Спосіб згідно з пунктом 9, де розлад або стан, що лікується, вибирають з групи, що містить 7/5 проліферацію гладких м'язів судин, пов'язану з атеросклерозом, післяхірургічним васкулярним стенозом і рестенозом, і ендометріоз.

11. Спосіб лікування розладу або стану, викликаного інфекціями, що вибирають з групи, яка містить вірусні інфекції, такі як ДНК віруси, подібні герпесу, і РНК віруси, подібні ВІЛ, і фунгіцидні інфекції у ссавця, включаючи людину, що полягає у введенні згаданому ссавцю ефективної для лікування такого стану або 2о розладу кількості сполуки згідно з пунктом 1.

12. Спосіб лікування розладу, що вибирають з групи, яка містить аутоїмунні захворювання, що вибирають з групи, яка містить псоріаз, запалення, подібне ревматоїдному артриту, вовчак, діабет типу 1, діабетична нефропатія, розсіяний склероз і гломерулонефрит, відторгнення трансплантованого органа, включаючи трансплантат проти хазяїна, у ссавця, включаючи людину, що полягає у введенні згаданому ссавцю ефективної с ов для лікування такого стану або розладу кількості сполуки згідно з пунктом 1.

13. Спосіб лікування нейродегенеративних розладів, таких як хвороба Альцгеймера, у ссавця, включаючи і) людину, що полягає у введенні згаданому ссавцю ефективної для лікування такого стану або розладу кількості сполуки згідно з пунктом 1.

14. Спосіб згідно з пунктом 9, де ненормальною проліферацією клітин є рак, що вибирають з групи, яка «Е зо Містить наступні види раку: рак молочної залози, яєчників, шийки матки, простати, яєчка, стравоходу, шлунка, шкіри, легені, кістки, товстої кишки, підшлункової залози, щитовидної залози, жовчовивідних протоків, щоки і « глотки (оральний), губ, язика, рота, зіва, тонкої кишки, ободової і прямої кишки, великої кишки, прямої «Е кишки, мозку і центральної нервової системи, гліобластома, нейробластома, кератоакантома, епідермоїдна карцинома, великоклітинна карцинома, аденокарцинома, аденома, аденокарцинома, фолікулярна карцинома, б» зв недиференційована карцинома, соскоподібна карцинома, семінома, меланома, саркома, карцинома сечового М міхура, карцинома печінки, карцинома нирки, мієлоїдні розлади, лімфоїдні розлади, хвороба Ходжкіна, рак ворсистих клітин і лейкемія. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних « Мікросхем", 2007, М 9, 25.06.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і плв) с науки України. ;» -І се) щ» їз 50 с» Ф) іме) 60 б5