TWI343920B - 2 - (pyridin -2- ylamino)- pyrido [2,3-d] pyrimidin -7-ones - Google Patents

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1343920 ⑴ 玫、發明說明 (發明說明應敘明：备明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明) 技術領域 本發明係關於經取代之2 -胺基吡啶，其為有效的週期素 -依賴性激酶4之抑制劑，本發明化合物可用以治療發炎疾 病’及細胞増生的疾病，諸如癌症及血管再狹症。 先前技術 週期素-依賴性激酶及相關絲胺酸/酥胺酸蛋白質激酶 是進行調節細胞分裂及增生必要功能之重要細胞酵素，已 知週期素之調控次單位體可活化週期素-依賴性激酶催化 單位體’至少已鑑定出16種哺乳動物類之週期素（強生 (Johnson) D.G.及瓦克（Walker) C.L.藥學毒理年刊 1999 ; 3 9 : 295-3 1 2)。週期素B/cdkl、週期素A/cdk2、週期素 E/cdk2、週期素D/cdk4、週期素D/cdk6及其他可能包括雜 雙體之cdk3及cdk7是細胞循環增生的重要調節子，週期素 /cdk雜雙體的其他功能包括調控轉錄作用、〇ΝA修復、分 化作用及細胞凋零（摩根（Morgan) D.O.，細胞發生生物學 年刊 1997; 13261-13291)。 業已證實增加週期素-依賴性激酶活性或暫時性的異常 活化會導致人類腫瘤的發生（協爾（Sherr) C.J.，科學1996 ，274. 1672-1677)。事實上’人類腫瘤的發生通常與Cdk 蛋白質本身或及其調節子的改變有關（可當-可多 (Cordon-Cardo) C·，美國藥理學雜誌 1995; 147: 545-560 ;卡普（Karp )J_ E.及普洛德（Broder ) S.，自然藥學1995 ;1: 309-320;哈爾（Hall) Μ·等人，進階癌症研究1996 1343920 (2) ;68: 67-108)，天然存在之cdks蛋白質抑制劑（諸如pl6 及p27)會抑制試管内肺癌細胞株的生長（卡姆（Kamb) A.， 今日先進微生物免疫學1998; 227: 139-148)。 小分子Cdk抑制劑亦可用於治療心臟血管疾病，諸如血 管再狹症及粥狀動脈硬化症及其他因為異常細胞增生所 產生之血管疾病。過度表現週期素-依賴性激酶抑制劑蛋 白質p21可抑制血管平滑肌肉增生及氣球血管擴張術後之 内皮增生（張（Chang) M.W.等人，臨床研究雜誌1995; 96 :2260 ;楊（Yang) Z-Y等人，美國國家科學學院論文 (USA) 1 996 ; 93 : 9905)，除此之外，嘌呤cdk2抑制劑 C V T - 3 1 3 (K i = 9 5 η Μ)則會抑制抑制8 〇 %以上之老鼠血管壁 膜再形成（布魯克（Brooks) Ε.Ε.等人，生物化學雜誌1997 :29207-29211)。
Cdk抑制劑可用以治療各種感染源所造成的疾病，包括 真菌、原生寄生蟲（諸如癔原蟲（Plasmodium falciparum)) 及DNA及RNA病毒，例如，單純泡疹病毒（HSV)感染後， 需要週期素-依賴性激酶進行病毒的複製（相（S c h a n g) L · Μ 等人，病毒雜誌1998; 72: 5626)，而在酵母菌中已知Cdk 相似物亦扮演重要的角色》 選擇性C dk抑制劑可用以舒緩各種自體免疫疾病。慢性 發炎疾病風濕性關節炎的特徵為滑液組織增生；抑制滑液 組織增生應可減少發炎並避免關節的壞損。在滑液纖維母 細胞中表現Cdk抑制子蛋白質p 1 6會使其生長受到抑制（太 尼格吉（Taniguchi) K，等人，自然藥學 1 999 ; 5 : 760-7 67) 1343920 (3) 。同理，在老鼠關節炎模式中，經以能表現P 1 6之腺病毒 治療後，關節腫脹實質上受到抑制。Cdk抑制劑可有效的 對抗其他細胞增生之疾病，包括牛皮癬（特徵為角化細胞 過度之增生）、腎絲球腎炎及紅斑性狼瘡。 某些Cdk抑制劑透過其能抑制正常未轉型細胞之細胞 循環增生能力，而可作為化學保護劑（陳（Chen)等人，國 家癌症研究院雜誌2000; 92: 1999-2008)。癌症病患在使 用細胞毒性劑前，先以Cdk抑制劑處理可以減低化學療法 所伴隨發生的一般性副作用，選擇性Cdk抑制劑的作用可 保護正常的增生組織而免於細胞毒性作用。 週期素依賴性激酶之小分子抑制劑的回顧文獻中揭示 辨識抑制專一性Cdk蛋白質而不會抑制其他酵素之化合 物有困難，因此，雖然Cdk抑制劑可用以治療各式的疾病 ’然而，目前尚未有核准之產品上市（非蘇（Fischer)，P.M.， 藥物發明現今觀點200 1，4，623-634 ;夫瑞（Fry)，D.W· 及格瑞特（Garrett)，M.D.致癌、内分泌及代謝研究之現今 觀點2000，2，40-59 ;威普斯特（Webster)，K.R.及金姆伯 (Kimball)，D.藥物發明 2〇〇〇’ 5’ 45-59;希利奇（sielecki)， T.Μ.等人，藥物化學雜誌2000，43，1-18)。 本發明提供式I化合物： 1343920 R1
其中： 虛線為非必須的鍵結， X1、X2及X3於每一實例係獨立選自氫、鹵素、 基、C1-C6鹵燒基、Ci-Cg；fe氧基、Ci_Cg坑氧基燒基、CN 、N02、OR5、NR5R6、C02R5、COR5、S(0)nR5、CONR5R6 、nr5cor6、nr5so2R6、so2nr5r6及 p(o)(or5)(or6); 但是至少X1、X2及x3其中之一必須為氫； n=0-2 ； R1於每一實例獨立選自氫、鹵素、烷基、C〗-C6 鹵烷基、羥基烷基或（：3-(：7環烷基； R2及R4獨立選自氫、鹵素、（：丨-(：8烷基、C3-C7環烷基、 C,-C8烷氧基、CrCs烷氧基烷基、C「C8鹵烷基、CrCj(羥 基烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、腈基、硝基、OR5、SR5 、NR5R6、N(0)R5R6、P(0)(0R5)(0R6)、（CR5R6)mNR7R8 、C0R5、（CR4R5)mC(0)R7、C02R5、C0NR5R6、C(0)NR5S02R6 、NR5S02R6、C(0)NR50R6、S(0)„R5、S02NR5R6、 P(0)(0R5)(0R6)、（CR5R6)mP(0)(0R7)(0R8)、(CR5R6)m-芳基、（CR5R6)m-雜芳基、-T(CH2)mQR5、-C(0)T (CHOmQR5 、NR5C(0)T(CH2)mQR5 及-CR5 = CR6C(0)R7;或 R1及R2可形成含有3-7員之碳環基團，較佳者為5-6員環 •10· 1343920 瑕薄萌廟靡: • (5) ，其中至多有4員可視情況經獨立選自氧、硫及氮等雜原 子取代，其中碳環基團為未經取代或經一、二或三個獨立 選自鹵素、羥基、羥基烷基、腈基、低碳數C^-Cs烷基、 低碳數Ci-Cs烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基 胺基、胺基烷基、三氟甲基、N -羥基乙醯胺、三氟甲基 烷基、胺基，及單或二烷基胺基、（CH2)mC(0)NR5R6及 0(CH2)mC(0)0R5取代，然而，在碳環中至少有一個碳原 子及兩個或多個環上氧原子的情況下，環上氧原子彼此不 會相鄰； T為 Ο、S、NR7、N(0)R7、NR7R8W 或 CR7R8 ; Q為 Ο、S、NR7、N(0)R7、NR7R8W、C02、0(CH2)m-雜芳基、0(CH2)mS(0)nR8、（CH2)-雜芳基，或含有3-7員 之碳環基團，其中至多有4員可視情況為獨立選自氧、硫 及氮等雜原子，然而，在碳環中至少有一個碳原子及兩個 或多個環上氧原子的情況下，環上氧原子彼此不會相鄰， 其中碳環基團為未經取代或經一、二或三個獨立選自鹵素 、羥基、羥基烷基、低碳數烷基、低碳數烷氧基、烷氧基 羰基、烷基羰基、烷基羰基胺基、胺基烷基、三氟甲基、 N -羥基乙醯胺、三氟甲基烷基、胺基及單或二烷基胺基 取代； W為選自氯、溴、三氟乙酸及三乙基銨之陰離子； m = 0 - 6 ； R4及X1、X2及X3其中之一可形成至多含有三個選自氧 、硫及氮等雜原子之芳香環，並視情況可經至多4個獨立 1343920 (6) 麵藝國^ 選自函素、羥基、羥基烷基、低碳數烷基、低碳數烷氧基 、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基胺基、胺基烷基、胺 基烷基羰基、三氟甲基、三氟甲基烷基、三氟甲基烷基胺 基烷基、胺基 '單-或二烷基胺基、N-羥基乙醯胺基、芳 基、雜芳基、羧基烷基、腈基、NR7S02R8、C(0)NR7R8 、NR7C(0)R8、C(0)0R7、C(0)NR7S02R*、（CH2)mS(0)nR7 、（CH2)m-雜芳基、0(CH2)m-雜芳基、（CH2)mC(0)NR7R8 、0(CH2)mC(0)0R7、（CH2)mS02NR7R8 及 C(0)R7 取代； ® R3為氫、芳基、Κ8烷基、Ci-Cs烷氧基、（：3-(：7環烷 基或C 3 - C 7 -雜環基； R及R6獨立為鼠、C”C8虎基、C2-Cg締基、C2-C8炔基 、芳基坑基、¥炫•基、雜環燒基、芳基、雜芳基或雜芳基 烷基；或 當R5及R6連結至同一氮原子上時，可與所連結之氮原 子一起形成含有3 - 8員之雜環基環’至多有4員可视情況經 選自氧、硫、S (Ο )、S (Ο)2及氮等雜原子所取代，然而， 鲁 在碳_ %中至少有一個碳原子及兩個或多個環上氧原子的 情況下’環上氧原子彼此不會相鄰，其中碳環基團為未經 取代或經一、二或三個獨立選自南素、羥基、羥基烷基、 低碳數烷基、低碳數烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、燒 基羰基胺基 '胺基烷基、胺基烷基羰基 '三氟曱基、三氣 甲基丨元基、二氣甲基丨元基胺基虎基、胺基、猜基、單-咬 一炫•基胺基、N-超基乙酿胺基、芳基、雜芳基、幾基，坑 基、NR7S02R8、c(0)nr7r*、nr7c(o)r8、C(〇)〇R7、 -12- 1343920 C(0)NR7S〇2R*、（CH2)mS(〇)nR7、（CH2)m-雜芳基、〇(CH2)m_ 雜芳基、（CH2)mC(〇)NR7R8 、 〇(CH2)mC(〇)〇R7 及 (CH2)S02NR7R8取代； RW獨立為氫、Cl-Cr坑基、c2-C8締基、c2_c8块基 、芳基烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基或雜芳基 炫•基；或 當R7及R8連結至同一氮原子上時，可與所連結之氮原 子一起形成含有3-8員之雜環基環，至多有4員可视情況經 選自氧、硫、S(O)、S(O)2及氤等雜原子所取代，然而， 在碳環中至少有一個碳原子及兩個或多個環上氧原子的 情況下’環上氧原子彼此不會相鄰，其中碳環基困為未經 取代或經一、二或三個獨立選自商素、經基、羥基烷基、 低碳數烷基、低碳數烷氧基、烷氧基叛基、烷基羰基、烷 基羰基胺基、胺基烷基、胺基現基羰基、三氟甲基、三氟 甲基烷基、三氟甲基烷基胺基烷基、胺碁、腈基、單-或 二境•基胺基、N-經基乙酿胺基、芳基、雜芳基、幾基烷 基取代；及 其醫藥學上可接受之鹽、酯、醯胺及前藥。 本發明提供2-(2'-吡啶基）吡咬并[2, ；}-d]嘧啶醐之化合 物，其可作為治療失控性細胞增生疾病，包括，但不侷限 於’癌症、血管再狹症及類風濕性關節炎’除此之外，這 些化合物可用以治療發炎及發炎性的疾病，另外，這些化 合物具有抗感染的用途，更甚者，這些化合物括其能抑制 正常未轉型細胞之細胞週期増生能力，而可作為化學保護 -13 - 1343920 ⑻ 劑之用途。本發明許多化合物在選擇絲胺酸/酥胺酸激酶 週期素-依賴性激酶4及週期素-依賴性激酶6上有意想不 到的進步，這些化合物可輕易地被合成出來，並以各式的 方式投與病患。 式I化合物含有對掌中心，因此，會產生不同的鏡像異 構物及非鏡像異構物形式。本發明係關於式I所有的光學 異構物及所有的立體異構物，包括此種化合物之消旋混合 物、個別的鏡像異構物及非鏡像異構物及其混合物，及所 有的醫藥组合物，及包括前述藥劑或應用前述藥劑之治療 方法。 因為本發明式I化合物可具有至少兩個非對稱中心，因 此，其具有不同的立體異構物或結構。因此，該化合物可 以個別的（ + )-及（-)-光學形式存在，及其混合物形式存在 。本發明包括範圍内所有的形式，利用已知的方法可以製 備個別異構物，諸如光學解析、光學篩選反應，或是製備 最終產物或其中間產物時之層析分離法。 本發明化合物可以非溶劑化形式或以溶劑化形式存在 ，包括水合形式。一般而言，溶劑化形式（包括水合式） 等同於非溶劑化形式，均屬本發明範疇之内。 本發明亦包括經以同位素標記的化合物，其與式I中所 註記者相同，但事實上，惟係經一或多個原子不同於自然 界所存在的原子量或質量之原子取代。可併入本發明化合 物中之同位素實例，包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟及 氣之同位素，諸如 2H、3H、13C、nC、14C、15N、180、170 -14- 1343920
(9) 、31p、32p、35S、"F及36C1。包含前述同位 原子同位素之本發明化合物、其前藥，及該化 藥醫藥學上可接受之鹽類均屬本發明範疇之 些同位素標記的化合物，例如併入具有放射 及14c同位素者，可用於藥物分析及/或受質紐 上。重氫（也就是3H)及碳-14(也就是14C)同位 便性及偵測上特別好。除此之外，經較重同 ，也就是2H)取代後，因為有較大的代謝穩； 以提供某些治療上的好處，諸如增加活體内的 少劑量的需求量，因此，在某些情況下，是車 將非同位素標記之試劑置換成容易取得之同 劑，根據下列所示的流程及/或實例及製備法 程完成本發明式I同位素標記化合物及其前藥 本發明式I化合物可進一步形成含有鹽之醫 受之調配物，其包括，但不侷限於式I化合物 及/或驗加成鹽、溶劑合物及N -氧化物。 本發明亦提供包含療效量之式I化合物或其 受鹽，及醫療上可接受載劑、稀釋劑或賦形濟 所有的形式均屬本發明範疇之内。 本發明所謂π烷基''係指具有1至1 0個碳原子 支鏈的碳氫基團，包括，例如，甲基、乙基 異丙基、正-丁基、第二-丁基、異丁基、第J 戊基、異-戊基、正-己基及類似物。 本發明所謂''烯基"係指具有2至8個碳原子 素及/或其他 ，合物或該前 内。本發明某 性反應之3Η .織分布分析 素在製備方 位素（諸如氘 .性，所以可 I半衰期或減 έ佳的選擇。 位素標記試 ‘所揭示的流 〇 •藥學上可接 ^之酸加成鹽 醫療上可接 卜J之調配物。 •之直鏈或具 、正-丙基、 L _ 丁基、正_ 之直鏈或具 -15- 1343920 (10) 支鏈碳氫基團，且至少具有一個雙鍵，包括但不侷限 烯基、3 -丁晞-1-基、2 -乙烯基丁基、3 -己烯-1-基及 物。"晞基"一詞包括環晞基及雜婦基，其中1至3個雜 選自0、S、N或經取代氮可取代碳原子。 "炔基"係指具有2至8個碳原子之直鏈或具支鏈碳 團，且至少具有一個參鍵，包括但不侷限於乙炔基 丁块-1-基、丙決基、2 -丁块-1-基、3 -戊块-1-基及類 〇 "環烷基"係指具有3至8個碳原子之單環或多環碳 團，例如，環丙基、環庚基、環辛基、環癸基、環丁 金剛烷基、去曱猖基、十氫莕基、去甲畊基、環己基 戊基。這些基團可經諸如羥基、酮基、胺基、烷基及 基胺基及類似物取代，亦包括環上碳原子經1至3個雜 取代之環基，此種基團稱為"雜環基"，其係指帶有至 個選自◦、S、N或經取代氮之雜原子之環烷基，此種 的實例包括，但不偈限於，環氧乙基、吡咯啶基、六 咬基、四氫p比喃及嗎11 林。 "烷氧基"係指經由氧鍵結具有1 -1 〇個碳原子之直 具支鏈烷基。此種基團的實例包括，但不侷限於，甲 、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正-丁氧基、第二-丁 、第三-丁氧基、戊氧基、2 -戊基氧、異戊氧基、新 基、己氧基、2 -己氧基、3 -己氧基及3 -曱基戊氧基， 之外，烷氧基係指聚醚類，諸如- 〇-(CH2)2-0-CH3及 物。 於乙 類似 原子 氫基 ' 3 -似物 氫基 基、 及環 二烷 原子 少一 基團 氫》比 键或 氧基 氧基 戊氧 除此 類似 -16- 1343920 00 螢輯i親竭爾f "醯基"係指經由羰基鍵結（也就是R-C(O)-)具有1-10個 碳原子之烷基或芳基（Ar)基。例如，醯基包括，但不侷限 於，烷醯基（包括經取代之烷醯基），其中烷基部分 可經NR4R5或羧基或雜環基取代，典型的醯基包括乙醯基 、苯甲酿基及類似物。 前述之燒基、缔基、燒氧基及炔基可視情況經取代， 較佳者是選自NR4R5、苯基、經取代苯基、硫烷基 、Κ6烷氧基、羥基、羧基、Ci-Ce烷氧基羰基、鹵素、 腈基、環烷基，及5 -或6 -員碳環或具有1或2個選自氮、經 取代氮、氧及硫雜原子之雜環基。"經取代氮”係指帶有 Κ6烷基或（CH2)pPh之氮，其中p為1、2或3，亦包括過 鹵素及聚鹵素取代作用。 經取代烷基實例包括，但不侷限於，2-胺基乙基、2-羥 基乙基、五氣乙基、三氟甲基、2-二乙基胺基乙基、2-二 甲基胺基丙基、乙氧基羰基甲基、3 -苯基丁基、甲硫基甲 基、甲氧基甲基、3-羥基戊基、2-羧基丁基、4-氣丁基、3-環丙基丙基、五氟乙基、3 -嗎啉基丙基、六氫吡畊基甲基 及2-(4-甲基六氩吡哨基）乙基。 經取代炔基實例包括，但不侷限於，2 -甲氧基乙炔基、 2 -乙基硫基乙炔基、4-(1-六氫吡畊基）-3-(丁块基）、3-苯 基-5-己块基、3 -二乙基胺基-3-丁块基、4 -氣-3-丁块基、 4 -環丁基-4 -己烯基及類似物。 典型經取代烷氧基包括胺基甲氧基、三氟甲氧基、2-二乙基胺基乙氧基、2 -乙氧基羰基乙氧基、3 -羥基丙氧基 -17- 1343920
(12) 、6 -羧己基氧及類似物。 另外，經取代烷基、缔基及炔基實例包括，但不侷限 於，二甲基胺基甲基、羧基甲基、4-二甲基胺基-3-丁烯 -1-基、5-乙基甲基胺基-3-戊炔-1-基、4-嗎啉基丁基、4-四氫吡呢啶基丁基、3 -四氫咪唑-1-基丙基、4 -四氫V»塞唑- 3-基-丁基、苯基甲基、3 -氣苯基甲基及類似物。 "陰離子"係指負電價相對離子，諸如氯、溴、三氟乙酸 及三乙基銨。 本發明"鹵素"係指氟、溴、氯及碘。 ”雜芳基"係指5-、6-或7-員環之一或多個芳香環系統， 含有至少一個，至多四個選自氮、氧或硫雜原子。此種雜 芳基包括，例如，邊吩基、吱喃基、11塞吐基、三吱基、咪 峻基、（異）$咬基、吟二咬基、四嗅基、11比咬基、塞二峻 基、塞二峻基、1塞二咬基、塞三也基、p密唉基、（異） 11奎琳基、茶咬基、S太酿胺基、苯并咪吐基及苯并〃号峻基。 較佳雜芳基為吡啶基。 ••芳基"係指具有單環（例如苯基）、多環（例如聯苯），或 多個複合環，而其中至少一個為芳香環（例如1，2,3,4-四氫 茬基、荅基、蒽基或苯蒽基）之芳香碳環，其可經單、二 、或三個函素、低碳數烷基、低碳數烷氧基、低碳數烷基 硫、低碳數醯基氧、芳基、雜芳基及羥基基團取代。較佳 芳基為苯基。 ”癌症”包括，但不侷限於，下列的癌症：乳癌、卵巢癌 、子宮頸癌、攝護腺癌、睪丸癌、食道癌、胃癌、皮膚癌 -18- 1343920 (13) 、肺癌、骨癌、直腸癌、胰臟癌、甲狀腺癌、膽道癌、頰 腔癌及咽喉癌（口腔癌）、嘴唇癌、舌癌、口腔癌、咽喉癌 、小腸癌、結腸-直腸癌、大腸癌、直腸癌、腦癌及中樞 神經系統癌症、神經膠母細胞瘤、神經母細胞瘤、角化棘 皮瘤、表皮樣癌、大細胞癌、腺癌、腺癌、腺瘤、腺癌、 濾泡癌、未分化癌、乳頭癌、精母細胞癌、黑色素瘤、肉 瘤、膀胱癌、肝癌、腎臟癌、骨髓疾病、淋巴樣疾病、哈 金氏瘤、毛細胞瘤及白血病。 本專利說明書所指”治療"係指反轉、減緩、抑制疾病或 症狀的進展或預防疾病或症狀的進展，或預防一或多種此 種症狀或疾病。本專利說明書所指”治療作用”係指治療的 作用，而治療係上述所定義者。 · 本專利說明書所指”醫藥學上可接受之鹽、酯、醯胺及 前藥”係指本發明化合物之羧酸鹽、胺基酸加成鹽、酯、 醯胺及前藥，其在安全醫藥判斷範疇内，考量合理利益/ 風險比例及其所欲用途之效果上，當本發明化合物及其兩 性離子與與病患組織接觸時，不會產生過度的毒性、不適 、過敏及類似的情況。 所用”鹽"係指本發明化合物相當低毒性之無機及有機 酸加成鹽。這些鹽可以最終分離及純化化合物期間之原位 法製備之，或個別將游離鹼形式之純化化合物與適當之有 機或無機酸反應，並分離因此所形成的鹽。本發明式I化 合物為鹼性化合物，其能夠與各種無機酸及有機酸形成各 式不同的鹽，雖然此種鹽投與動物時必須為醫藥學上可接 -19- 1343920 (14) #矚麵鑛
受的，然在實務上常需自醫藥學上不可接受鹽之反應混合 物上分離出鹼性化合物，而後經以鹼性試劑處理後轉換成 游離鹼，其後將游離鹼轉換成醫藥學上可接受之酸加成鹽 。鹼性化合物之酸加成鹽係將游離鹼形式與所欲足夠量之 酸接觸反應，而產生鹽。利用慣用的方法1將鹽形式與鹼 接觸反應後，並分離出游離鹼，可以再生出游離鹼形式。 游離鹼形式與其對應的鹽形式在某些物理特性上不同，諸 如在極性溶劑中的溶解性，但在本發明目的而言，鹽與其 對應的游離鹼是等同的。 醫藥學上可接受鹼加成鹽係與金屬或胺類（諸如鹼金屬 或鹼土金屬之氧化物）或有機胺反應而形成的。所用金屬 陽離子實例為鈉、鉀、鎂、鈣及類似物。適合的胺之實例 為N，N、二芊基伸乙基二胺、氣普羅卡因（procaine)、膽鹼 、二乙醇胺、伸乙基二胺、N-曱基葡萄糖胺及普羅卡因 :參考，例如柏吉（Berge)等人，前述。
酸性化合物之驗加成鹽係以慣用的方法，將游離酸形 式與所欲足夠量之鹼接觸反應，而產生鹽。利用慣用的方 法，將鹽形式與酸接觸反應後，並分離出游離酸，可以再 生出游離酸形式。游離酸形式與其對應的鹽形式在某些物 理特性上不同，諸如在極性溶劑中的溶解性，但在本發明 目的而言，鹽與其對應的游離酸是等同的。 可自無機酸硫酸、焦硫酸、氫硫酸、亞硫酸、氫亞硫 酸、硝酸 '磷酸、單氫磷酸、二氫磷酸、間磷酸、焦磷酸 、氣、溴、破，諸如氩氣酸、硝酸、墙酸、硫酸、氫漠酸 -20- 1343920 (15)
、氫碘酸、磷酸及類似物製備鹽類。代表性鹽 鹽、氫氣酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、 酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽 、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯 檬酸鹽、順丁晞二酸鹽、反丁烯二酸鹽、琥珀 酸鹽、莕酸鹽、甲磺酸鹽、葡萄糖甲酸鹽、乳 月桂基磺酸鹽及2 -羥乙磺酸鹽及類似物。可自 鹽，諸如脂肪族單-及二羧酸、苯基-取代烷醯 烯酸、烷二醯酸、芳香酸、脂肪族及芳香磺酸 。代表性鹽包括醋酸鹽、丙酸鹽、辛酸鹽、異 酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、栓酸、癸二酸鹽 酸鹽、順丁烯二酸鹽、苦杏仁酸鹽、苯甲酸鹽 鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、酜酸鹽 、甲苯磺酸鹽、苯基醋酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸 二酸鹽、酒石酸鹽、甲烷磺酸鹽及類似物。醫 受鹽包括以驗金屬及驗土金屬為基礎（諸如納 鈣、鎂及類似物）之陽離子鹽，及非毒性銨、 陽離子，其包括但不侷限於，銨、四甲銨、四 、二甲胺、三曱胺、三乙胺、乙胺及類似物， 括胺基酸鹽，諸如精胺酸、葡萄糖酸、半乳糖 物（參考，例如柏吉S.M.等人，"藥學鹽”醫藥科 ;6 6 : 1 - 1 9，該文獻一併併入本專利說明書$ 本發明化合物醫藥學上可接受無毒酯類 Ci-Ce烷基酯，其中烷基為直鏈或具有支鏈， 包括氫溴酸 醋酸鹽、草 、月桂酸鹽 磺酸鹽、檸 酸鹽、酒石 糖醛酸鹽、 有機酸製備 酸、羥基烷 等及類似物 丁酸鹽、草 、反丁缔二 、氣苯甲酸 、苯績酸鹽 鹽、順丁烯 藥學上可接 、链、钟、 四級銨及胺 乙銨、甲胺 本發明亦包 醛酸及類似 學雜誌1 9 7 7 •考）。 t實例包括 可接受酯類 -21 - (16) 8ΗΙΜΒ§Β8ϋ1 ·ΒΗΜΗ·|| 亦包括Cs-C7環烷酯及芳基烷基騎 基酿，CrC4烷基酯為較佳者。本 ”馬氏高級有機化學，第5版Μ . B (March) ’ 約翰威利（j〇hn Wiley)及 示之慣用方法製備之。 本發明化合物醫藥學上可接令北+ ^ &非毒性醯胺實例包括衍
生自氨、一級Cl-c0燒基胺及二級Ci_C6二炫基胺之酿胺， 其中烷基為直鏈或具支鏈者。在二級胺的例子中，胺類亦 可為含有一個氮原子之5 -或6 -員雜環。衍生自氨、 烷基一級胺及Cl-C2二烷基二級胺之醯胺是較佳者。本發 明化合物酿胺可根據慣用的方法製備之，諸如"有機化學 進展’第五版"Μ. B·史密斯（Smith)及J.馬許（March)，約 翰威利（John Wiley)及孫斯（Sons)，2001。 所謂"前藥"係指在活體内’例如藉由血液中的水解作用 ’可輕易轉變而產生上述化學式之專利化合物之化合物。
*諸如（但不侷限於）； 發明化合物酯類可根據 史密斯（Smith)及J.馬許 孫斯（Sons)，2001所揭 在T.希格奇（Higuchi)及V·斯特勒（Stella)所著"新顆傳送 系統的前藥"A . c s研討會第丨4卷及愛德華（Ed ward) B .羅 许（Roche)，美國醫藥學會及Pergamon印行（1987)的藥物 又生物轉換載體中有冗整的討論，此二文獻一併併入本 專利說明書參考。 本發明較佳者為具有式11結構之化合物： -22- 1343920 螢嘲雜镅flw (17) R1
其中R1、R2、R3、R4、X1、X2及X3如式I所定義者。 在本發明一個較佳具體實例中，Xi'X2或χ3之一為氫 、鹵素或烷基。 在本發明另一個較佳具體實例中，X1、X2或X3之一為 OR5、NR5R6 或 COR5。 在本發明最佳的具體實例中，x1 = x2 = x3 = h。 在本發明另一個較佳具體實例中，R1為氫、鹵素或烷 基。 在本發明一個更佳具體實例中，R 1為烷基。 在本發明一個較佳具體實例中，R2及R4之一為氫、鹵 素、Cj-Cg 提> 基、氧基、赌基、OR5、NR5R6、COR5 、（CR4R5)mC(0)R7、C02R5、CONR5R6、（CR5R6)m-芳基或 (CR5R6)m-雜芳基。 在本發明一個更佳具體實例中，R2為氫、鹵素、Cl_C8 烷基、OR5、NR5R6、COR5、（CR5R6)m-芳基或（CR5R6)m- 雜芳基。 在本發明另一個較佳具體實例中，R4為氫、OR5或NR5R6。 在本發明另一個較佳具體實例中，113為Ci-Cs烷基。 在本發明另一個較佳具體實例中，R5及R6為氫、C/Cs -23 - 1343920 ζ㈣額鑛 (18) 烷基、c2-c8烯基、c2-c8炔基、芳基烷基、環烷基、雜環 烷基、芳基、雜芳基或雜芳基烷基》 在本發明另一個較佳具體實例中，R5及R6與所連結的 氮形成含有3-8員之碳環，至多有4員為雜原子。 在本發明另一個較佳具體實例中，R5及R6與所連結的 氮形成含有5或6員之碳環，至多有2員為雜原子。 在本發明另一個較佳具體實例中，R5及R6與所連結的 氮形成六氫？比P井環。 本發明另一個較佳具體實例是其中R4為二取代胺之根 據式I化合物。 本發明特佳具體實例是其中R1為甲基及R3為環戊基之 根據式I化合物。 本發明較佳具體實例包括，但不侷限於下列所示之化 合物： 8-環戊基·2-(ρ比淀-2-基胺基）-8H-p比淀并[2,3-d]p密淀- 7-酮， 6 - >臭-8 -環戊基-2-(5-ττ鼠喷-1-基-p比症-2·基胺基 )-811-?比淀并[2,3-<3]0密矣-7-酮氫氯酸， 8 -環戊基-6 -乙基-2-(5_ττ風p比17井-1-基-p比交-2-基胺基 )-8H_p比岐并[2,3-d]。密矣-7-嗣氫氣酸， 8-環戊基-7·氣-2-(5-ττ風17井·1-基-峨矣-2-基胺基 )-7,8二或比淀并[2,3-d]p_淀-6-幾酸乙酉旨氯氯酸’ 6 -胺基-8-環戊基-2-(5-ττ氯p比哨 -1-基-p比咬-2-基胺基 )-814-0比症并[2,3-d]p密岐-7-酮氫氯酸， -24- 1343920 (19) 6-溴-8-環戍基-2-[5-((R)-l-甲基-1-吡咯啶-2-基）-吡啶 -2 -基胺基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮氫氣酸， 6-溴-8-環己基- 2-0比啶-2-基胺基）-8H-吡啶并[2,3-d]嘧 竞-7 -酮， 6 -乙醯基-8-環戊基-2-[5-(3,5-二甲基-六氫吡畊-1-基）-吡啶-2-基胺基]-5 -甲基- 8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 6 -乙醯基-8-環戊基-2-[5-(3,3-二甲基-六氫吡畊-1-基）-吡啶-2-基胺基]-5 -甲基- 8H·吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 6 -乙醯基-8-環戊基-5 -甲基-2-[5-(4 -甲基-六氫吡啡-1-基）-?比症-2-基胺基]-8 Η - p比淀并[2,3-d] p密症-7-嗣’ 6-乙酿基-2-[5-(3 -胺基-π比洛淀-1 -基）-ρ比遠-2 -基胺基 ]-8-環戊基-5-甲基-811-吡啶并[2,3-(1]嘧啶-7-酮， 6 - >臭-8 -環戊基-5 -甲基-2-(5 -嗎淋-4 -基-ρ比淀-2 -基胺基） -8 Η - p比淀并[2，3 - d ] 口密淀-7 -明， 2-{5-[雙- (2 -甲氧基-乙基）-胺基]-吡啶-2-基胺基卜6-溴 -8-環戊基-5-甲基- 8H-p比症并[2,3-d]p密岐-7-銅’ 6-乙酿基-8-環戍基-5-甲基-2-(5 -嗎淋-4-基-ρ比症-2 -基 胺基）-8H-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 6-乙酿基-2-{5-[雙-(2-甲乳基-乙基）-胺基]比咬-2-基 胺基}-8-環戊基-5-甲基- 8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 4-[6-(8-ί哀戍基-6 -蛾-5 -甲基-7 -氧-7,8 -二氮-p比淀并 [2，3-d]。密矣-2-基胺基）-p比沒-3-基]-六氫说$ -1_竣酸第三 -丁酯， 8-環戊基-6 -蛾-5-甲基- 2- (5-ττ氮17比11井-1-基-ρ比症-2 -基 -25- 1343920 (20) 胺基）-8H-p比淀并[2,3-d]w密淀-7-明， 4-{6-[8-環戊基-6-(2-乙氧基-乙氧基）-7-氧-7,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-吡啶-3-基}-六氫吡畊-1-羧 酸第三-丁酯， 8-環戊基- 6-(2 -乙氧基-乙氧基）-2-(5-六氫吡畊-1-基-吡 啶-2-基胺基）-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 2-{5-[雙-(2 -甲氧基-乙基）-胺基]-吡啶-2-基胺基}-6-溴 -8-環戊基-5·甲基- 8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 6-乙酿基-2-{5 -雙-(2-甲氧基-乙基）-胺基]-η比症-2 -基胺 基卜8-環戍基-5-甲基·8Η·吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 4-[6-(8-異丙基-7-氧-7,8-二氫-叶匕啶并[2,3-(1]嘧啶-2-基 胺基）-咐症-3 -基]-tc氮^比呼-1-致酸第三-丁自旨， 8-異丙基-2-(5-ττ風p比11井-1 -基-ρ比咬-2 -基胺基）-8 Η - 口比 淀并[2,3-d]。密違-7-酮， 4-[6-(8_環戊基-7-氧-7,8-二氫-吡啶并[2,3-(1]嘧啶-2-基 胺基）-卩比症-3 -基]-7T氮卩比〃井-1-幾酸第三-丁 §旨， 8 -壤戊基- 2- (5-7^乳卩比〃井-1 -基-卩比咬-2 -基胺基）-8 Η - p比 咬并[2,3-d] ρ密矣-7-酮， 々-(^-(各-環己基-了-乳-了^-二氯-咐症并^^-^口密淀-二-基 胺基）-吡啶-3 -基]-六氫吡畊-1 -羧酸第三-丁酯， 8 -環己基-2-(5-77氣p比1^井-1 -基-p比咬-2 -基胺基）-8 Η - p比 咬并[2,3-d] p密咬-7-酮， 4-[6-(8-環丙基-7-氧- 7,8 -二氮-t7比淀并[2,3-d]p密淀-2-基 胺基）-吡啶-3 -基]-六氫吡畊-1 -羧酸第三-丁酯， •26- 1343920
(21) 8 -環丙基-2 - ( 5 -六氫吡畊-1 -基-吡啶-2 -基胺基）-8 Η -吡 啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 6-溴-8-環戊基-2-(吡啶-2,6-基二胺基）-8H-吡啶并 [2,3-d]·»密岐-7-酮， 6 -溴-8-環戊基-5-甲基- 2- (吡啶-2-基胺基）-8H -吡啶并 [2,3-d] 密咬-7-酮， 6 -溴-8 -環戊基-5 -曱基-2 - [ 5 - ( 4 -甲基·六氫吡畊-1 -基）-叶匕淀-2-基胺基）-8Η-ρ比淀并[2,3-d]p密咬-7-晒， 8-環戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基）-5-甲基-2-[5-(4-甲基-六氫吡畊-1 -基）-吡啶-2-基胺基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶 -7 -嗣， (1-{6-[8-環戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基）-5 -甲基-7 -氧 _7,8 -二風-ρ比咬并[2,3-d]n密咬-2-基胺基]-说淀-3 -基} - p比 洛咬-3 -基）-胺甲酸第二-丁醋’ 6-乙醯基-8-環戊基-2-(4 -羥基-3,4,5,6 -四氫-2Η-[1，3·] 雙吡啶基-61-基胺基）-5 -甲基- 8Η-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 4-[6-(6->臭-8-5哀戊基-5-甲基-7-氧-7,8-二氮比咬并 [2,3-d]嘧啶-2-基胺基）-吡啶-3-基]-氮雜環庚烷-1-羧酸第 三-丁酯， 6-溴-8-環戊基- 2-(5-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基-吡啶-2-基胺基）-5 -甲基- 8H -吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， (4-{6-[8-接戍基-6-(1-乙氧j基-乙稀基）-5 -甲基-7 -氧 -7,8-二氮-'1比这并[2,3-(1]'>密咬-2-基胺基]-11比唉-3-基}-[1，4] 二氮雜環庚烷-卜羧酸第三-丁酯， -27- 1343920 (22) 發镅镋彌潑f 6-乙醯基-8-環戊基-2-(5-[l，4]二氮雜環庚烷-1-基吡啶 -2-基胺基）-5 -甲基- 8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 6 -乙醯基-8 -環戊基-5-甲基-2-(吡啶-2 -基胺基）-8H -毗 症并[2,3-d]。密淀-7-綱， 4-[6-(8-環戊基-5-甲基-7-氧- 7,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶 -2 -基胺基）-p比淀-3-基]-re氮峨11 井-1-叛酸第三-丁 @旨， 8-環戊基-5 -甲基-2-(5-六氫吡呼-4-基-吡啶-2 -基胺基 )-8H-p比淀并[2,3-d]p密咬-7-調， 4-[6-(6 -溴-8-環戊基-5 -甲基-7 -氧-7,8 -二氫-吡啶并 [2,3-d]嘧啶-2-基胺基）-吡啶-3-基]-2,2-二甲基-六氫吡畊 -1 -羧酸第三-丁酯， 6->臭-8-環戊基- 2- [5-(3,3-二甲基-7T氮17比11 井-1-基）-p比咬 -2-基胺基]-5 -甲基- 8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， (4-{6-[8-環戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基）-5-甲基-7 -氧 -7,8-二風-'?比咬并[2,3-4]11密咬-2-基胺基]->1比淀-3-基}-2,2-二甲基-六氫吡畊-1 -羧酸第三-丁酯， 4-[6-(6->臭-8 -環戊基-5 -甲基-7 -乳-7,8 -二氮-ρ比淀并 [2，3-d] 11密咬-2-基胺基）->»比咬-3-基]-2,6-二甲基-六氮p比p井 -1 -羧酸第三-丁酯， 6-溴-8-環戊基- 2-[5-(3,5-二甲基-六氫吡畊-1-基）-吡啶 -2 -基胺基]-5 -甲基- 8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 4-{6-[8-環戊基- 6- (1-乙氧基-乙缔基）-5 -甲基-7-氧- 7,8· 二氫比这并[2,3-d]p密淀-2-基胺基]-ρ比淀-3-基}-2,6-二甲 基-六氫吡畊-1 -羧酸第三-丁酯， -28- 1343920 (23) 8 -環戊基- 6- (1-乙氧基-乙烯基）-5 -甲基-2-(5 -嗎啉-4-基 -?比淀-2-基胺基）-81'1-1>比咬并[2,3-(1]'^密咬-7-明， 6 -溴-8-環戊基-5 -甲基-2-(3，4,5,6 -四氫-2Η-Π，3·]雙吡 咬基- 6'-基胺基）-8H-p比峻并[2,3-d]〇·密咬-7-嗣， 8 -環戊基- 6- (1-乙氧基-乙締基）-5 -甲基-2-(5-3,4,5,6 -四 氫-2只-[1,3']雙吡啶基-6'-基胺基）-811-吡啶并[2,3-(1]嘧啶 -7 -嗣， 6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-(3,4,5,6 -四氫-2H-[1,3，] 雙吡啶基-6'-基胺基）-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 4-{6-[8-環戍基-6-(2-乙氧基-乙基）-7 -氧- 7,8 -二氯-p比 咬并[2,3-d]·1密咬-2-基胺基]-ρ比咬-3-基}-六氫峨喷-1-叛酸 第三-丁酯， 8 -環戍基-6 - (2 -乙氧基-乙基）-2 - ( 5 -六氫吡p井· 1 -基-吡啶 -2 -基胺基）-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 4-{6-[8-環戊基-6-(2-曱氧基-乙氧基甲基）-7 -氧-7,8-二 氫比峻并[2,3-d]>»密咬-2-基胺基]-ρ比咬-3-基}-六氫ρ比_ -1 -羧酸第三-丁酯， 8-環戊基- 6-(2 -甲氧基-乙氧基甲基）-2-(5-六氫吡畊-1-基-ρ比这-2 -基胺基）-8 Η - ρ比咬并[2,3-d] p密咬-7 -嗣， 4-[6-(8-環戍基-6-乙氧基甲基-7 -氧-7,8 -二氮比咬并 [2,3-d] α密咬-2-基胺基）-ρ比咬-3-基]-六氫ρ比哨'-1-叛酸第三 _丁酯， 8-環戊基-6 -乙氧基甲基-2-(5-六氫吡畊-1-基-吡啶-2-基胺基）-8Η-ρ比峻并[2,3-d]<»密遠-7-嗣， -29- 1343920
(24) 4-[6-(8-環戊基-6-甲氧基甲基-7-氧-7,8-二氫-吡啶并 [2,3-d]嘧啶-2-基胺基）-吡啶-3-基]-六氫吡畊-1-羧酸第三 -丁酯， 8-環戊基-6-甲氧基甲基-2-(5-六氫吡畊-1-基-吡啶-2-基胺基）-811-1»比淀并[2,3-(1]'>密咬-7-網， 6 -溴-8 -環戊基-2 - [ 5 - (2，6 -二甲基-嗎啉-4 -基）-吡啶-2 -基胺基]-5 -甲基- 8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮，
8-環戊基-6-乙氧基甲基-2-(3,4,5,6-四氫-2^1-[1，3']雙吡 啶基- 6' -基胺基）-8H -吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 8-環戊基-6-乙氧基甲基-2-(5-嗎啉-4-基-吡啶-2-基胺 基）-8Η-ι»比咬并[2,3-d]"»密咬-7-嗣， [8-環戊基-7-氧- 2- (3，4,5,6 -四氫- 2H-[1,3·]雙吡啶基- 6'-基胺基）-7,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基甲基]-胺甲酸 苄基酯， 8-環戊基- 2- [5-(2,6-二甲基-嗎p林-4-基）-ρ比咬-2-基胺基] -6-(1-乙氧基-乙烯基）-5 -甲基- 8Η -吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酉同， 6-乙醯基-8-環戊基- 2- [5-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基）-吡啶 -2-基胺基]-5 -甲基- 8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 8-環戊基-5-甲基-2-(5六氫吡畊-1-基-吡啶-2-基胺基 )-6-丙酿基- 8Η-ρ比咬并[2,3-d] p密咬-7-嗣。 本發明其他具體實例包括但不侷限於下列所示化合物： 6 -溴-8-環戊基-2-甲基- 8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 6 -溴-8 -環戊基-5 -甲基-2 - ( 5 -六氫吡畊-1 -基-吡啶-2 -基 -30- 1343920 (25) 胺基）-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 8-環戊基-6-氟-2-(5-六氫吡畊-1-基·吡啶-2-基胺基 )-8^1-<1比咬并[2,3-(1]'1密咬-7-_氫氯酸， 8-環戊基-6 -甲基-2-(5-六氫吡啡-1-基-吡啶-2-基胺基 )-8H-p比淀并[2,3-d]<»密咬-7-嗣氫氯酸， 8 -環戊基-6 -異丁氧基-2 - (5 -六氫吡畊-1 -基-吡啶-2 -基 胺基）-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7 -酮氫氣酸， 6-苄基-8-環戊基-2-(5-六氫吡畊-1·基-吡啶-2-基胺基 )-811-1?比咬并[2,3-<3]，密咬-7-酮氫氯酸， 8 -環戊基-6 -羥基甲基-2 - ( 5 -六氫吡畊-1 -基-吡啶-2 -基 胺基）-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮氫氣酸， 2-[5-(4 -第三-丁氧基羰基-六氫吡畊-1-基）-吡啶-2 -基 胺基]-8-環戊基-5-甲基-7-氧-7,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧 啶-6 -羧酸乙酯， 6-乙酿基-8-環戍基-2-(5-7^氮p比p井-1-基比咬-2 -基胺 基）-8 Η - 比咬并[2，3 - d ] p密咬-7 -嗣’
6-乙酿基-8-環戍基-5-甲基-2-(5-7^氮ρ比哨· - 1 -基-扯咬 -2 -基胺基）-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 6 -漠-8-環戊基-5-甲基-2-(11比咬-2-基胺基）-8Η-ρ比淀并 [2,3-d]»7密咬-7-嗣， 6 -溴-8 -環戊基-2 -(吡啶-2 -基胺基）-8 Η -吡啶并[2，3 - d ]嘧 咬-7 -晒， 6 -〉臭-8 -移戊基-2-[5-(3,5-二甲基氮p比ρ井-1 -基）-ρ比咬 -2 -基胺基]-8 Η - f比这并[2,3-d]ρ密咬-7 -嗣’ -31 - 1343920 翁嘲铤珣 (26) 6-溴-8-環戊基-2-[5-(3，3-二甲基-六氫吡畊-1-基）-吡啶 -2-基胺基]-8Η-ρ比咬并[2,3-d]»密咬-7-明， 6-溴-8-環戊基-2-[5-(4 -甲基-六氫吡畊-1-基）-吡啶-2-基胺基]-8H-11比咬并[2,3-d]密咬-7-網， 2 - [ 5 - (3 -胺基-吡咯啶-1 -基）-吡啶-2 -基胺基]-6 -溴-8 -環 戊基- 8Η-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 6 -溴-8 -環戊基-2 - [ 5 - ( 3 ·乙基胺基-吡咯啶-1 -基）-吡啶 -2-基胺基]-δΗ-»比淀并[2,3-d] π密咬-7-嗣， 6 -溴-8 -環戊基-2 - (5 -吡咯啶-1 -基-吡啶-2 -基胺基）-8 Η -口比咬并[2,3-d] ρ密淀-7-銅， 2-{5-[3-(1-胺基-1-甲基-乙基）-p比嘻咬-1-基]-〇比淀-2_ 基胺基}_6 -溪-8-環戊基- 8H-P比咬并[2,3-d]p密咬-7-嗣’ 1-[6-(6-溴-8-環戊基-7-氧- 7,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶 -2-基胺基）-0比淀-3-基]-ρ比嘻咬-2-幾酸’ 6->臭-8-環戊基-2-[5-(4-二乙基胺基-丁基胺基）-<»比咬-2-基胺基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 6-乙酿基-8-環戊基- 2- [5-(3-乙基胺基-p比哈咬-1 -基）-ρ比 啶-2-基胺基]-5 -甲基- 8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 6 -乙醯基-8 -環戊基-5 -甲基-2 - ( 5 -吡咯啶-1 -基-吡啶-2 -基胺基）-8H -吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 6 -乙醯基-2-{5-[3-(l -胺基-1-甲基-乙基）-吡咯啶-1-基] -吡啶-2-基胺基}-8 -環戊基5 -甲基- 8H -峨啶并[2,3-d]嘧啶 -7 -酉同， 1-[6-(6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-7-氧-7,8-二氫-吡啶 -32- 1343920
(27) 并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基）-吡啶-3-基]-吡咯啶-2-羧酸， 6 -乙醯基-8-環戊基-2-[5-(4-二乙基胺基-丁基胺基）-吡 咬-2-基胺基]-5 -甲基-811-?比喊并[2,3-d]p密咬-7-明， 8-環戊基- 2-[5-(3,5-二甲基-六氫吡畊-1-基）-吡啶-2-基 胺基]-6 -乙基- 8H-p比淀并[2,3-d] p密峻-7-明， 8-環戊基-2-[5-(3,3-二甲基-六氫吡畊-1-基）-吡啶-2-基 胺基]-6 -乙基- 8H-P比咬并[2,3-d]«>密咬-7-嗣， 8-環戊基-6 -乙基-2-[5-(4 -甲基-六氫吡畊-1-基）-吡啶 -2-基胺基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 2-[5-(3 -胺基-p比洛咬-1-基）-p比咬-2-基胺基]-8-環戊基 -6 -乙基-8 Η - p比咬并[2，3 - d ] d密峻-7 -銅， 8-環戊基-6-乙基- 2- [5-(3-乙基胺基-峨洛咬-1 -基）-(»比咬 -2-基胺基]-8H-p比咬并[2,3-d]D密淀-7-嗣’ 8-環戊基-6 -乙基-2-(5-吡咯啶-1-吡啶-2-基胺基）-8H-叶匕淀并[2,3-d] p密咬-7-嗣， 2-{5-[3-(1-胺基-1-甲基-乙基）比哈淀-1-基]-p比咬-2_ 基胺基}-8-環戊基-6-乙基- 8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 1-[6-(8-環戌基-6-乙基-7-氧-7,8-二氫-吡啶并[2,3-(1]嘧 淀-2 -基胺基）-p比唉-3 -基]-p比哈咬-2 -叛酸’ 8-?幕戊基-2-[5-(4·二乙基胺基-丁基胺基）-p比咬-2-基胺 基]-6 -乙基- 8Η-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 6 -苄基-8 -環戊基-2 - [ 5 - (3，5 -二甲基-六氫吡畊-1 -基）-吡 咬-2-基胺基]-8H-I7比咬并[2,3-(1]^密咬-7-調’ 6-苄基-8-環戊基- 2-[5-(3,3-二甲基-六氫吡畊-1-基）-吡 •33 - 1343920
(28) 淀-2-基胺基]-8H-p比淀并[2,3-d] p密咬-7-網， 6-苄基-8-環戊基-2-[5-(4 -甲基-六氫吡畊-1-基）-吡啶 -2-基胺基]-8H-p比峻并[2,3-d]t«密咬-7-網， 2-[5-(3-胺基-吡咯啶-1-基）-吡啶-2-基胺基]-6-芊基- 8-環戊基- 8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 6 -芊基-8-環戊基- 2- [5-(3 -乙基胺基-吡咯啶-1-基）-吡啶 -2-基胺基]-811-»比咬并[2,3-d]〇·密咬-7-獅， 6 -芊基-8 -環戊基-2-(5 -吡咯啶-1-基-吡啶-2 -基胺基 )-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 2-{5-[3-(1-胺基-1-甲基-乙基）-吡咯啶-1-基]-吡啶-2-基胺基}-6 -爷基-8-環戊基- 8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 1-[6-(6 -苄基-8-環戊基-7-氧- 7,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧 咬-2-基胺基）-p比淀-3-基]-p比嘻咬-2-複酸’ 6 -卞基-8-環戊基-2-[5-(4 -二乙基胺基-丁基胺基）-p比咬 -2-基胺基]-δΗ-ι^Ιι咬并[2,3-d]p密咬-7-嗣’ 8 -環戊基-2 - [ 5 - ( 3，5 -二甲基-六氫吡畊-1 -基）-吡啶-2 -基 胺基]-6-羥基甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 8 -環戊基-2 - [ 5 - ( 3,3 -二曱基-六氫吡畊-1 -基）-吡啶-2 -基 胺基]-6-羥基甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 8-環戊基-6-羥基甲基- 2-[5-(4 -甲基-六氫吡畊-1-基）-吡 咬-2-基胺基]-8H-I1比咬并[2,3-d] °密咬-7-酬’ 2 - [ 5 - (3 -胺基-吡咯啶-1 -基）-吡啶-2 -基胺基]-8 -環戊基 -6-羥基甲基-8H -吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 8-振戊基- 2- [5-(3-乙基胺基比哈峻-1-基）-p比矣-2-基胺 -34· 1343920 發瞒難_鼠 (29) 基]-6-羥基甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 8-環戊基-6-羥基甲基-2-(5-吡咯啶-1-吡啶-2-基胺基 )-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 2-{5-[3-(1-胺基-1-甲基-乙基）-ι»比哈咬-1-基]-P比淀-2-基胺基}-8-環戊基-6-羥基甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 1-[6-(8-環戊基-6-羥基甲基-7 -氧-7,8 -二氫-吡啶并 [2,3-d]嘧啶-2-基胺基）-吡啶-3-基]-吡咯啶-2-羧酸， 8 -環戊基-2-[5-(4 -二乙基胺基-丁基胺基）-p比咬-2 -基胺 基]-6-羥基甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 6-胺基-8-環戊基- 2-[5-(3,5-二甲基-六氫吡p井-1-基）-吡 啶-2-基胺基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 6-胺基-8-環戊基-2-[5-(3,3-二甲基-六氫吡_ -1-基）-吡 啶-2-基胺基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 6-胺基-8-環戊基-2-[5-(4-甲基-六氫吡_ -1-基）-吡啶 -2 -基胺基]-8 Η - p比咬并[2，3 - d ] °密咬-7 -銅， 6 -胺基-2-[5-(3 -胺基-ρ比洛咬-1-基）-(»比淀-2-基胺基]-8 -環戊基- 8Η-Ί1比咬并[2,3-d]t>密唉-7 -嗣， 6 -胺基-8-環戊基- 2- [5-(3-乙基胺基-p比嘻咬-1-基）-p比咬 -2-基胺基]-δΗ-ρ比咬并[2,3-d] p密咬-7-晒， 6 -胺基-8-環戊基-2-(5 -〇比洛咬-1-基-ρ比淀-2-基胺基 )-8H-p比这并[2,3-d]f密咬-7-嗣， 6 -胺基-2-{5-[3-(l -胺基-1-甲基-乙基）-u比洛淀-1-基]-吡啶-2-基胺基}-8-環戊基- 8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， -35- 1343920 (30) 1- [6-(6-胺基-8-環戊基-7-氧- 7,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧 症-2-基胺基）-p比咬-3-基]-p比嘻淀-2-幾酸， 6 -胺基-8-環戊基-2-[5-(4-二乙基胺基-丁基胺基）-ρ比咬 -2-基胺基]-8H-p比淀并[2,3-d]。密咬-7-明， 6-溴-8-環戊基-2-(3,4,5,6-四氫-2H[l，3·]雙吡啶基-6、 基胺基）-8H-p比^¾;并[2,3-d]p密咬-7-S(¾， 6-溴-8-環戊基- 2-(5-嗎啉-4-基-吡啶-2-基胺基）-8H-吡 症并[2,3-d] σ密淀-7-酮， 6-溴-8-環戊基-2-(5-二乙基胺基-吡啶-2-基胺基）-8Η-ρ比淀并[2,3-d] ρ密淀-7-闕， 2- { 5-[雙-(2-羥基-乙基）-胺基]-吡啶-2-基胺基卜6-溴 -8-環戊基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 2-{5-[雙-(2-甲氧基-乙基）-胺基]-p比淀-2-基胺基}-6->臭 -8 -壤戌基-8 Η - ϊ*比淀并[2，3 - d ] °密矣-7 -嗣’ 2-[5-(2·胺基-乙基胺基）-p比症-2-基胺基）-6->臭-8-環戊 基-8 Η - p比咬并[2，3 - d ]p密淀-7 -嗣’ 6 ->臭-8-環戊基-2-(5-二甲基胺基-ρ比淀-2-基胺基）-8H-p比矣并[2,3-d] 口密淀-7-嗣， N-[6-(6-'/臭-8-環戊基-7-乳- 7,8 -二氨-p比淀并[2,3-d]^ 啶-2-基胺基）·吡啶-3-基]-N-甲基-乙醯胺， 6-溴-8-環戊基- 2-[5-(2 -甲氧基-乙氧基）-吡啶-2-基胺基） -81'1-?比沒并[2,3-(1]喊淀-7-嗣， 6->臭-8-?哀戍基-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基甲基）-11比咬-2-基 胺基）-811-0比症并[2,3-(1]'»密矣-7-酮， -36- 1343920
I参蜩筠1萌翁E (31) 6-溴-8-環戊基-2-[5-(2-二乙基胺基-乙氧基）-吡啶-2-基 胺基）-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 6 -溴-8 -環戊基-2 - ( 5 -吡咯啶-1 -基-吡啶-2 -基胺基）-8 Η -吡啶并[2，3 - d ]嘧啶-7 -酮， 6 -溴-8 -環戊基-2 - (6 -甲基· 5 -六氫吡畊-1 -基-吡啶-2 -基 胺基比咬并[2,3-d]i»密咬-7-朗， 6 -溴-8-環戊基-5 -甲基-2-(3，4,5,6 -四氫- 2H-[1，3’]雙吡 啶-6、基胺基）-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 6 -溴-8-環戊基- 2-(5-二乙基胺基-吡啶-2-基胺基）-5 -甲 基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-.7-酮， 2-{5-[雙-(2-羥基-乙基）-胺基]-吡啶-2-基胺基}-6-溴 -8-環戊基-5-甲基- 8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 2-[5-(2-胺基-乙基胺基）-ρ比咬-2-基胺基]-6 -澳-8-環戊 基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 臭-8-環戊基- 2- (5-二甲基胺基-。比咬-2-基胺基）-5 -曱 基- 8Η-ρ比咬并[2,3-d]>»密咬-7-酮， N-[6-(6 -漠-8-環戊基-5 -甲基-7 -氧-7,8 -二氮比咬并 [2,3-d]*1·密咬-2-基胺基）-11比咬-3-基]-N-甲基-乙酿胺， 6-溴-8-環戊基- 2-[5-(2-甲氧基-乙氧基）-吡啶-2-基胺基] -5 -甲基- 8H-I1比淀并[2,3-(3]^1密淀-7-酮， 6-溴-8-環戊基-2-[5-(2 -甲氧基-乙氧基甲基）-吡啶-2-基 胺基]-5 -曱基- 8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 6-溴-8-環戊基- 2-[5-(2-二乙基胺基-乙氧基）-吡啶-2-基 胺基]-5 -甲基- 8H-p比咬并[2,3-d] °密淀-7-嗣’ -37- 1343920 (32) 6-溴-8-環戊基-5-甲基- 2-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-2-基胺 基）-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 6-溴-8-環戊基-5-甲基-2-(6 -曱基-5-六氫吡畊-1-基-吡 咬-2-基胺基）-8Η-ι»比咬并[2,3-d]D密咬-7-網， 6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-(3,4,5,6 -四氫-2H-[1，3'] 雙吡啶-61-基胺基）-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7 -酮， 6 -乙醯基-8-環戊基-2-(5-二乙基胺基-吡啶-2-基胺基 )-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 6 -乙醯基-2-{5-[雙-(2-羥基-乙基）-胺基]-吡啶-2-基胺 基}-8-環戊基-5-甲基- 8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 6-乙醯基-2-[5-(2 -胺基-乙基胺基）-吡啶-2 -基胺基]-8-環戊基-5 -甲基- 8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 6 -乙醯基-8-環戊基-2-(5-二甲基胺基-吡啶-2-基胺基 )-5 -甲基- 8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， N-[6-(6-乙酿基-8-環戊基-5-甲基-7 -氧- 7,8 -二氮-p比咬 并[2,3-d]11密咬-2-基胺基）-?比咬-3-基]-N-甲基-乙酿胺， 6 -乙醯基-8-環戊基- 2-[5-(2 -甲氧基-乙氧基）-吡啶-2-基 胺基]-5 -甲基- 8H - ϊ»比咬并[2,3-d] 〇密咬-7 -嗣， 6 -乙酿基-8-環戊基- 2- [5-(2 -甲氧基-乙氧基甲基）-?比咬 -2-基胺基]-5 -甲基- 8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 6 -乙醯基-8-環戊基- 2-[5-(2-二乙基胺基-乙氧基）-吡啶 -2-基胺基]-5 -甲基- 8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 6·乙酿基-8-環戍基-5-甲基- 2- (5-17比嘻咬-1-基-p比咬- 2-基胺基）_ 8 Η - p比咬并[2,3-(1]^密咬_ 7 -嗣’ -38- 1343920 (33) 6 -乙醯基-8 -環戊基-5 -甲基-2-(6 -甲基-5-六氫吡啡-1-基-p比淀-2-基胺基比咬并[2,3-d]<»密咬-7-銅， 6 -乙醯基-8-環戊基-2-(3，4,5,6 -四氫- 2H-[1,3，]-雙吡啶 -6、基胺基）-8Η-ρ比咬并[2,3-d]p密咬-7-闕， 6-乙醯基-8 -環戊基-2-(5 -嗎啉-4 -基-吡啶-2 -基胺基 )-8Η-ρ比症并[2,3-d]*»密咬-7-闕， 6 -乙醯基-8-環戊基-2-(5-二乙基胺基-吡啶-2-基胺基 )-811-11比咬并[2,3-(1]^密咬-7-酮， 6 -乙醯基- 2-{5-[雙-(2-羥基-乙基）-胺基]-吡啶-2-基胺 基}-8-環戊基- δΗ-ι1比咬并[2,3-d]>»密咬-7-嗣， 6-乙醯基-2-{5-[雙-(2 -甲氧基-乙基）-胺基]-吡啶-2-基 胺基}-8-環戊基-811-吡啶并[2,3-€1]嘧啶-7-酮， 6-乙酿基- 2- [5-(2-胺基-乙基胺基）-ρ比咬-2-基胺基]-8-環戊基-8^1-1»比这并[2,3-(1]喊咬-7-嗣， 6-乙酿基- 8-¾•戊基-2-(5-二甲基胺基-ρ比咬-2-基胺基 )-8?^口比啶并[2,3-0]嘧啶-7-酮， N-[6-(6-乙醯基-8-環戊基-7-氧-7,8-二氫-吡啶并[2,3-d] 17密咬-2-基胺基）-ρ比淀-3-基]-N-甲基-乙酿胺’ 6 -乙醯基-8-環戊基- 2-[5-(2 -甲氧基-乙氧基）-吡啶-2-基 胺基]-8Η-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 6-乙醯基-8-環戍基-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基甲基）-吡啶 -2 -基胺基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 6 -乙醯基-8-環戊基- 2-[5-(2-二乙基胺基-乙氧基）-吡啶 -2-基胺基]-8Η-ρ比咬并[2,3-d] η密淀-7-朗， -39- 1343920 (34) 發簡绻_爾: 6 -乙醯基-8-環戊基-2-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-2-基胺基 )-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 6 -乙醯基-8-環戊基-2-(6 -甲基·5-六氫吡畊-1-基-吡啶 -2-基胺基）-8Η-ρ比淀并[2,3-d]»密咬-7-鋼， 6-溴-8-環戊基- 2·[5-(2-甲氧基-乙氧基）-吡啶-2-基胺基] -8Η-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 6-溴-8-環戍基- 2-[5-(2 -甲氧基-乙基胺基）-吡啶-2-基胺 基]-8H -吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 2-(5 -吖丁啶-1-基-吡啶-2 -基胺基）-6 -溴-8-環戊基- 8H-吡啶并[2，3 - d ]嘧啶-7 -酮， 2-(5-氮雜環庚燒-1-基-p比淀-2-基胺基）-6 ->臭-8-環戊基 -8 Η ·p比咬并[2,3-d] °密咬-7 -銅’ N-[6-(6->；^ - 8-環戍基-7·氧-7,8 -二氯-ρ比淀并[2,3-d] 口密 淀-2-基胺基）-ρ比症-3-基]-乙酿胺’ 6-溴-8-環戊基-2-(5-苯基胺基-吡啶-2-基胺基）-8Η-吡 淀并[2,3-d]p密症-7-鋼， 6->臭-8-環戊基-2-[5-(4 -氟-爷基胺基）-ρ比矣-2-基胺基 ]-8Η-ρ比咬并[2,3-d]p密矣-7-酮， 1^-[6-(6->臭-8-環戊基-7-氧-7,8-二氮-0比矣并[2,3-(1]1?密 啶-2-基胺基）-吡啶-3-基]-甲烷磺醯胺， 6-溴-8_環戊基- 2-(5-甲烷磺醯基·吡啶-2-基胺基）-8Η· 叶匕岐并[2，3 - d ]喊症-7 -酮， 6->臭-8-環戍基- 2- (5 -苯基比淀-2-基胺基）-8Η-ρ比淀并 [2,3-d]^1 密淀-7-酬， •40- 1343920 (35) 6-胺基-8-環戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基）-吡啶-2-基胺 基]-8H-p比症并[2,3-d]p密唉-7-嗣， 6-胺基-8-環戊基- 2-[5-(2-甲氧基-乙基胺基）-吡啶-2-基 胺基]-8Η-ρ比咬并[2,3-d] p密咬-7-嗣， 6-胺基-2-(5-吖丁啶-1-基-吡啶-2-基胺基）-8-環戊基 -8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 6-胺基-2-(5-氮雜環庚烷-1-基-吡啶-2-基胺基）-8-環戊 基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7·酮， N-[6-(6 -胺基-8-環戊基-7 -氧-7,8 -二氫-说淀并[2,3-d] p密读-2 -基胺基）-ρ比淀-3-基]-乙酿胺’ 6-胺基-8-環戊基-2-(5-苯基胺基-吡啶-2-基胺基）-8Η-ρ比淀并[2,3-d] ρ密矣-7-酮， 6 -胺基-8-環戊基- 2- [5·(4 -氟-节基胺基）-ρ比淀-2-基胺基] -8 Η - ρ比矣并[2，3 - d ] °密矣-7 -網， N-[6-(6 -胺基-8-環戊基-7-氧- 7,8 -二氮-p比淀并[2,3-d] p密症-2 -基胺基）-p比淀-3-基]-甲燒績酿胺’ 6 -胺基-8-環戊基-2-(5-曱烷磺醯基-吡啶-2 -基胺基 )-81^-叶1:淀并[2,3-(1]。密淀-7-嗣， 6 -胺基- 8- ¾戊基-2-(5 -苯基，说遠-2-基胺基）-8H-p比咬 幷[2,3-d]。密淀-7-嗣， 6 -乙醯基-8-環戊基·2-[5-(2-甲氧基-乙氧基）-吡啶-2-基 胺基]-5 -甲基- 8Η-Ρ比症并[2,3-d] ρ密症-7-酮， 6 -乙臨基- 8-J哀戍基- 2- [5-(2 -甲氧基-乙基腔基）-p比这-2-基胺基]-5 -甲基- 8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， -41 - 1343920 (36) 6-乙醯基-2-(5-吖丁啶-1-基-吡啶-2-基胺基）-8-環戊基 -5 -甲基- 8Η-ρ比淀并[2,3-d]»密咬-7-嗣， 6 -乙醯基-2-(5-氮雜環庚烷-1-基-吡啶-2-基胺基）-8-環 戊基-5-甲基- 8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， N-[6-(6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-7-氧- 7,8 -二氫-吡啶 并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基）-吡啶-3-基]-乙醯胺， 6 -乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-(5 -苯基胺基-吡啶-2 -基 胺基）-8H-^咬并[2,3-d]n密咬-7-酮， 6-乙酿基-8-環戊基- 2- [5-(4 -氣—κ基胺基）-ρ比淀-2-基胺 基]-5 -甲基- 8Η-ρ比淀并[2,3-(1]°密咬-7-酌， >1-[6-(6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-7-氧-7,8-二氫-吡啶 并（^，，-(^。密咬-之-基胺基^说咬^-基卜甲燒績酿胺， 6 -乙醯基-8-環戊基-2-(5-甲烷磺醯基-吡啶-2 -基胺基 )-5 -甲基- 8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 6 -乙醯基-8-環戊基-5-甲基- 2- (5 -苯基-吡啶-2-基胺基 )-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 6- +基-8-環戊基- 2- [5-(2-曱氧基-乙氧基）-?比咬-2-基胺 基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， +基-8-環戍基- 2- [5-(2-甲氧基-乙基胺基）-p比咬-2-基 胺基]比岐并[2,3-d]〇密淀-7-酬， 2-(5-p「丁咬-1-基-p比咬-2-基胺基）-6 -卞基-8-環戊基 -811-'1比咬并[2,3-(]]口密咬-7-_， 2-(5-氮雜球庚；fe -1-基-p比峻-2-基胺基）-6-爷基-8-環戊 基-8 Η -吡啶并[2,3 - d ]嘧啶-7 -酮， -42 - 1343920 (37) 1^-[6-(6-苄基-8-環戊基-7-氧-7,8-二氫-吡啶并[2,3-(1] p密淀-2-基胺基）-批淀-3-基]-乙臨胺， 6-芊基-8-環戊基-2-(5-苯基胺基-吡啶-2-基胺基）-8H-p比淀并[2,3-d]p密淀- 7- _， 6-苄基-8-環戊基- 2-[5-(4-氟-芊基胺基）-吡啶-2-基胺基] -8^1-咐症并[2,3-<1]。密症-7-酮， N-[6-(6-芊基-8-環戊基-7-氧-7,8-二氫-吡啶并[2,3-d] p密淀-2-基胺基）-p比淀-3-基]-甲虎績酿胺， 6 -芊基-8 -環戊基-2-(5-甲烷磺醯基-吡啶-2-基胺基 )-811-?比症并[2,3-<1]。密淀-7-銅， 6 -卞基-8 -環戊基-2-(5-苯基-ρ比淀-2 -基胺基）-8 Η - p比虎 并[2,3-d] ρ密淀-7-嗣， 8-環戊基-6-羥基甲基-2-[5-(2 -甲氧基-乙氧基）-吡啶-2-基胺基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 8-環戊基-6-羥基甲基-2-[5-(2 -甲氧基-乙基胺基）-吡啶 -2-基胺基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 2-(5-叶丁症-1-基-p比淀-2-基胺基）-8-環戊基-6-經基甲 基- 8H-p比症并[2,3-d]p密淀-7-嗣， 2-(5-^雜環庚坑-1-基比症-2-基胺基）-8-環戊基- 6- ¾ 基甲基-8H-吡啶幷[2,3-d]嘧啶-7-酮， N-[6-(8-環戊基-6-¾基甲基-7 -氧-7,8-二氯比淀并 [2,3-d]p密咬-2-基胺基）-p比咬-3-基]-乙酿胺， 8-環戊基-6-羥基甲基-2-(5-苯基胺基-吡啶-2-基胺基 )-81~1-口比咬幷[2,3-(1]。密症-7-酮， -43 - 1343920 (38)
ζ!_绻觸E 8-環戊基-2-[5-(4 -氟-苄基胺基）-吡啶-2-基胺基]-6-羥 基甲基-8H-p比淀并[2,3-d]e密症-7 -嗣， ^[6-(8-環戊基-6-羥基甲基-7-氧-7,8-二氫-吡啶并 [2,3-d]嘧啶-2-基胺基）-吡啶-3-基]-甲烷磺醯胺， 8-環戊基-6-羥基甲基-2-(5-甲烷磺醯基-吡啶-2-基胺基） -8Η-ρ比淀并[2,3-d]p密咬-7-嗣， 8-環戍基-6·羥基甲基-2-(5-苯基-吡啶-2-基胺基）-8H-p比淀并[2,3-d] p密淀-7-酮， 8-環戊基-6-乙基- 2-[5-(2 -甲氧基-乙氧基）-吡啶·2·基胺 基]-8Η-吡啶并[2,3_d]嘧啶-7-酮， 8-環戊基-6-乙基- 2- [5-(2-甲氧基-乙基胺基）-p比淀-2-基 胺基]-8 Η - 口比？^并[2,3-d] p密吃-7 -嗣， 2-(5-叶丁症-1-基-ρ比咬-2-基胺基）-8-環戊基-6 -乙基 -81^-*1比淀并[2,3-(1]口密症-7-嗣， 2-(5-氮雜環庚燒-1-基-?比淀-2-基胺基）-8-環戊基-6-乙 基-8 Η -。比咬并[2，3 - d ]喊症-7 -嗣， N-[6-(8-環戊基-6 -乙基-7 -氧-7,8 -二氮- π比虔并[2,3-d] 17密淀-2-基胺基）-p比淀-3-基]-乙酿胺* 8-環戊基-6-乙基- 2-(5 -苯基胺基-吡啶-2-基胺基）-8H-p比咬并[2,3-d] p密淀-7-酮， 8-環戊基-6-乙基- 2- [5-(4 -氟-节基胺基）-ρ比症-2-基胺基] -8?1-口比喊并[2,3-(1]口密淀-7-酉同， N-[6-(8-環戊基-6 -乙基-7 -氧- 7,8 -二氣-p比淀并[2,3-d] 。密矣-2-基胺基）-p比咬-3-基]-甲燒續酿胺， -44 - 1343920 (39) 8-環戊基-6-乙基-2-(5-甲烷磺醯基-吡啶-2 -基胺基 )-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 8-環戌基-6 -乙基-2-(5-苯基-吡啶-2-基胺基）-8H-吡啶 并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 6-溴-8-環戊基-2-[5-(六氫吡畊-1-羰基）-吡啶-2-基胺基] -8H-p比咬并[2,3-d]«·密峻-7-明， 6-溴-8-環戊基- 2-[5-(3,5-二甲基-六氫吡畊-1-羰基）-吡 淀-2-基胺基]-8H-p比淀并[2,3-d]>»密咬-7-朗， 2-[5-(3 -胺基-吡咯啶-1-羰基）-吡啶-2 -基胺基]-6 -溴- 8-環戊基- 8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 6 -溴-8 -環戊基-2-[5-(嗎啉-4 -羰基）-吡啶-2 -基胺基] -8 Η - p比咬并[2，3 - d ]。密咬-7 -嗣’ 6 -溴-8-環戊基-5 -甲基-2-[5-(六氫吡畊-1-羰基）-吡啶 -2-基胺基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 6-溴-8-環戊基- 2-[5-(3,5-二甲基-六氫吡畊-1-羰基）-吡 啶-2-基胺基]-5 -甲基- 8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 2-[5-(3-胺基-p比咯啶-1-羰基）-吡啶-2-基胺基]-6-溴- 8-環戊基-5-甲基- 8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 6-溴-8-環戊基-5-甲基-2-[5-(嗎啉-4-羰基）-吡啶-2-基 胺基]-8H-p比淀并[2,3-d]»密咬-7-酮， 6 -乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-[5-(六氫吡畊-1-羰基）-吡 峻-2 -基胺基]-8Η-ρ比咬并[2,3-d] σ密咬-7 -嗣， 6 -乙醯基-8-環戊基-2-[5-(3,5-二曱基-六氫吡畊-1-羰基） -ρ比咬-2-基胺基]-5 -甲基- 8Η-ρ比咬并[2,3-d]f密咬-7-酉同， -45 - 1343920
(40) 6 -乙醯基- 2-[5-(3-胺基-吡咯啶-1-羰基）-吡啶-2-基胺基] -8 -環戊基-5-甲基- 8H -吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 6 -乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-[5-(嗎啉-4 -羰基）-吡啶 -2 -基胺基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 8 -環戊基-6 -乙基-2 - [ 5 -(六氫吡啡-1 -羰基）-吡啶-2 -基胺 基]-8H-P比这并[2,3-(1]^密这-7-嗣， 8-環戊基- 2-[5-(3,5-二甲基-六氫吡呼-1-羰基）-吡啶- 2-基胺基]-6 -乙基- 8H-p比淀并[2,3-d] π密咬-7-嗣， 2-[5-(3-胺基-吡咯啶-1-羰基）-吡啶-2-基胺基]-8-環戊 基-6-乙基-8Η-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 8-環戊基-6 -乙基-2-[5-(嗎啉-4-羰基）-吡啶-2-基胺基 ]-8^{-?1比咬并[2,3-(1]'1密咬-7-酮， 6-溴-8-環戊基-2-[5-(六氫吡畊-1-磺醯基）-吡啶-2-基胺 基]-8Η-<»比症并[2,3-d]〇·密咬-7-朗， 6-溴-8-環戊基-2-[5-(嗎啉-4-磺醯基）-吡啶-2-基胺基 ]-81^-11比咬并[2,3-(1]'^密咬-7-酮， 2 - [ 5 - (3 -胺基-吡咯啶-1 -磺醯基）-吡啶-2 -基胺基]-6 -溴 -8-環戍基- 8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 6-溴-8-環戊基-2-[ 5-(3,5-二甲基-六氫吡畊-1-磺醯）-吡 咬-2-基胺基]-8H-p比咬并[2,3-(1]^密咬-7-銅， 6->臭-8-環戊基-5-曱基-2- [5-(六氫p比17井-1-績醯基）-p比咬 -2-基胺基]比咬并[2,3-d]*1密虎-7-嗣， 6 -溴-8 -環戊基-5 -甲基-2 - [ 5 -(嗎啉-4 -磺醯基）-吡啶-2 -基胺基]-8H-p比症并[2,3-d]p密咬-7-嗣， -46- 1343920 (41) 2-[5-(3-胺基-吡咯啶-1-磺醯基）-吡啶-2-基胺基]-6-溴 -8-·?哀戊基-5-甲基- 8H-11比咬并[2,3-d]»»密咬-7-嗣， 6 -溴-8-環戊基- 2- [5-(3,5-二甲基-六氫吡哨"-1-磺醯基）-11比淀-2-基胺基]-5-甲基-81'1-1»比咬并[2,3-(1]*»密咬-7-嗣， 8-環戊基-6-乙基-2-[5-(六氫p比°井-1-績酿基）-p比咬-2-基 胺基]-8 Η -吡啶并[2，3 - d ]嘧啶-7 -酮， 8-環戊基-6-乙基-2-[5-(嗎啉-4-磺醯基）-吡啶-2-基胺基] -8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 2 - [ 5 - (3 -胺基-吡咯啶-1 -磺醯基）-吡啶-2 -基胺基]-8 -環 戊基-6-乙基- 8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 8 -環戊基-2 - [ 5 - ( 3，5 -二曱基-六氫吡畊-1 -磺醯基）-吡啶 -2-基胺基]-6 -乙基- 8H-p比症并[2,3-d] π密咬-7-嗣， 6 -乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-[5-(六氫吡畊-1-磺醯基）-吡啶-2-基胺基]-8Η -口比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 6-乙酿基-8-環戊基-5-甲基-2- [5-(嗎休-4 -績酿基）-ρ比咬 -2 -基胺基]-8 Η - p比咬并[2,3-d] π密咬· 7 -酬， 6-乙酿基- 2- [5-(3-胺基-ρ比哈咬-1-績酿基）-p比吃-2-基胺 基]-8-環戊基-5-甲基- 8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 6-乙酿基- 8-J衣戊基- 2- [5-(3,5-二甲基-六氮p比ρ井-1-績酿 基）-<1比咬-2-基胺基]_5-甲基-81^-'?比淀并[2,3-(1]响咬-7-自同， 6-乙醯基-8 -環戍基-5 -甲基-2-([1，6]莕啶-2 -基胺基 )-8Η -口比咬并密咬-7-嗣， 6-乙醯基-8-環戊基- 2- [5-(l，l-二氧-116-噻嗎啉-4-基）-口比淀-2-基]-5-甲基-8}1->7比咬并[2,3-(1]口密淀-7-嗣， -47- 1343920 (42) 8-環戊基-6-羥基甲基-5-甲基-2-(5-六氫吡〃井-1-基-吡 咬-2-基胺基）-8H-p比咬并[2,3-d]〇·密淀-7-嗣， 6-乙酿基- 2- (3 -氣·5 -六氮比p井-1-基-n比咬-2-基胺基）-8-環戊基-5-甲基- 8H -吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 4-[6 -乙醯基-5-甲基-7-氧-2-(吡啶-2 -基胺基）-7H -吡啶 并[2,3-d]嘧啶-8-基]-環己烷羧酸， 4-[6 -乙醯基-2-(5-二甲基胺基-吡啶-2-基胺基）-5 -甲基 -7-氧- 7H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-8-基]-環己烷羧酸， 6 -溴-8 -環戍基-5 -甲基-2 - [ 5 -(六氫吡畊-1 -磺醯基）-吡啶 -2-基胺基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 6-(8-環戊基-6-乙基-7 -氧-7,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶 -2-基胺基）-3-六氫吡畊-1-基-吡啶-2-羧酸， 2- (6 -乙醯基-5-六氫吡畊-1-基-吡啶-2-基胺基）-8-環戊 基-6-乙基- 8Η-Ι»比淀并[2,3-(1]^密淀-7-嗣， 3- {2-[6-(8 -環戊基-6 -乙基-7-乳- 7,8-二氮-口 比症并[2，3 - d ] p密咬-2-基胺基）-p比淀-3-基氧]-乙氧基}-丙酸， [6-(8-環戊基-6 -乙基-7-氧-7,8-二氮-p比咬并[2,3-d] p密 峻-2 -基胺基）-0比咬-3-基氧]-乙酸’ 8·環戊基-2-(5-{2-[2-(5 -甲基-吡啶-2-基）-乙氧基]-乙 氧基比咬-2-基胺基）-811-5比淀并[2,3-d]n密咬-7-嗣， 2-[5-(3-參績酿基-丙氧基）-p比咬-2-基胺基]-8-環戌基 -811-(：比咬并[2,3-(1]'1密咬-7-酮， 8-環戊基-6-乙基-2-{5-[2-(2 -甲氧基-乙氧基）-乙氧基]-吡啶-2-基胺基}-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， -48 - 1343920 (43) 8-環戊基-2-(5-{[3-(3,5-二甲基-六氫吡畊-1-基）-丙基]-甲基-胺基}-吡啶-2-基胺基）-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 8-環戊基-2-{5-[(3-咪唑-1-基-丙基）-甲基-胺基]-吡啶 -2-基胺基}-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 6 -乙醯基-5-甲基-2-(5 -甲基-吡啶-2 -基胺基）-8-六氫吡 咬-4-基- 8H-I7比咬并[2,3-d]*1密咬-7-銅， 6-乙酿基- 2- [5-(3,4 -二起基-p比洛咬-1-基）-p比咬-2-基胺 基]-8 -甲氧基甲基-5-甲基- 8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮。 本發明提供治療哺乳動物（包括人類）疾病及症狀之方 法，這些疾病及症狀選自於細胞增生疾病（諸如癌症、粥 狀動脈硬化症之血管平滑肌增生疾病、術後血管狹窄症、 血管再狹症及子宮内膜異位）；包括病毒感染（諸如類似疱 疹之DNA病毒及類似HI V之RNA病毒）及真菌感染之感染 症；自體免疫疾病（諸如牛皮癬、類似類風濕關節炎之發 炎症狀、紅斑性狼瘡、第1型糖尿病、糖尿病引起之腎病 變、多發性硬化症及腎絲球腎炎、器官移植排斥（包括宿 主對移植體之疾病））所組之群，此方法包括投與該哺乳動 物能有效治療此種疾病或症狀含量之式I化合物，或其醫 藥學上可接受之鹽。 本發明另外提供用以治療異常細胞增生（諸如癌症）之式 I化合物，本發明提供治療異常細胞增生疾病之方法，諸 如選自乳癌、卵巢癌、子宮頸癌、攝護腺癌、睪丸癌、 食道癌、胃癌、皮膚癌、肺癌、骨癌、直腸癌、胰臟癌 、甲狀腺癌、膽道癌、頰腔癌及咽喉癌（口腔癌）、嘴唇癌 -49- 1343920 (44) 、舌癌、口腔癌、咽喉癌、小腸癌、結腸-直腸癌、大腸 癌、直腸癌、腦癌及中樞神經系統癌症、神經膠母細胞 瘤、神經母細胞瘤、角化棘皮瘤、表皮樣癌、大細胞癌 、腺瘤、腺癌、濾泡癌、未分化癌、乳頭癌、精母細胞 癌、黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌、腎臟癌、骨髓疾 病、淋巴樣疾病、哈金氏瘤、毛細胞瘤及白血病所組之群 的癌症，該方法包括投與需要此種治療受體有效治療量之 式I化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。 本發明另一個具體實例是治療罹患因血管平滑肌細胞 增生所造成疾病之受體之方法，本發明範疇内之化合物可 有效地抑制血管平滑肌細胞增生及移動，該方法包括投與 需要此種治療受體足以抑制平滑肌增生及/或移動之式I 化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。 本發明另外提供治療罹患痛風受體之方法，其包括投 與需要此種治療受體足以治療此種病症之含量之式I化合 物，或其醫藥學上可接受之鹽。 本發明另外提供治療罹患腎臟疾病受體之方法，其包 括投與需要此種治療受體足以治療此種病症之含量之式I 化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。 因為本發明具有對抗cdks及其他激酶的抑制性活性，是 以，本發明亦可用以作為研究這些激酶在活體外及活體内 作用機制的研究工具。 前述治療的方法較佳係投與需要治療受體之有效治療 含量之式I化合物（如後述）來完成。本發明化合物為經取 -50- 1343920 發璁戴爾. (45) 代-2-胺基吡啶，其為週期素-依賴性激酶之有效抑 制劑。本發明化合物可輕易地被合成，並可經各種的途徑 投藥，包括經口或非經腸途徑，而且其具有非常低毒性或 不具有毒性。本發明化合物為式1化合物中的成員。 本發明提供—種醫藥組合物，其包括有效治療量之式I 化合物’或其醫藥學上讦接受鹽，及醫藥學上可接受之載 劑、稀釋劑或眯裂劑。 本發明泮多化合物為週期素依賴性激酶c d k 4的選擇性 抑制劑，也就是說，其抑制cdk4的效果較抑制酶胺酸激酶 及其他絲胺酸-稣胺酸激酶（包括諸如cdk2週期素-依賴性 激酶）的效果為佳，雖然其對C(jk4抑制性有選擇性，然本 發明化合物亦可抑制其他激酶，雖然其所需濃度較抑制 cdk4時所需者高。不過，本發明化合物在與抑制cdk4相同 的濃度下亦可抑制cdk6，因為cdk6結構性與cdk4相似，且 具有相似的功能。 本發明較佳的具體實例是抑制cdk4功效較抑制以^至 少約1 0 0倍以上之式I化合物。 本發明較佳的具體實例是提供以較抑制cdk2為低之劑 量來抑制c d k 4之方法，其包括投與比c d k 2更能選擇抑制 cdk4之含量之較佳式I化合物。 本發明式I化合物具有有用的藥學及醫藥特性，本發明 許多化合物呈現出明顯選擇性Cdk4抑制性活性，因此， 在治療各式cdk4激酶異常上升或活化或具有正常含量及 活性，但抑制cdks是治療細胞增生疾病之臨床疾病上具有 -51 - 1343920
(46) 價值，此種疾病包括，但不侷限於如下所列的 本發明化合物可用於治療癌症（例如，白血 乳癌、前列腺癌及皮膚癌（如黑色素瘤））及其 ，包括但不侷限於，牛皮癖、HSV' HIV、血 粥狀動脈硬化症。為利用本發明化合物治療邊 種治療病患，諸如罹患癌症或其他增生疾病清 效治療量之醫藥學上可接受组合物，其包含至 明化合物。 本發明化合物為cdk4之選擇性抑制劑，也 抑制c d k 4的效果較抑制酪胺酸激酶及其他絲J 激酶（包括諸如cdk2週期素-依賴性激酶）的效 然其具有cdk4抑制性的選擇性，然本發明化合 其他激酶，雖然其所需濃度較抑制cdk4所需 ，本發明化合物在抑制cdk4相同的濃度下亦 ，因為c d k 6結構性與c d k 4相似，且具有相似的 實施方式 本發明化合物製備說明示於流程1至1 3中。 本發明化合物係根據一般流程1製備之。成 合通常需要在適當的溶劑（諸如D M S Ο、甲苯, 行結合反應，並將此混合物加熱至8 0 - 1 4 0 °C。 護作用步驟端視取代基R4的特性而定。 疾病。 病及肺癌、 他增生疾病 管再狹症及 丨症，需要此 ^，須投用有 少一種本發 就是說，其 按酸-酥胺酸 果為佳*雖 物亦可抑制 L度高。不過 可抑制c d k 6 功能。 分A及B的组 或吡啶）中進 其後的去保 -52- 1343920 (47) 流程1
合成結構式A之亞嗪前已揭示於PCT申請案WO 98/33798及WO 01/70741中，此中間產物係經由已建立且 已發表的步驟，以市售的嘧啶、4-氣-2·甲基硫烷基-嘧啶 -5-羧酸乙酯為起始物組合而成（布威恩（Barvian)等人，醫 藥化學雜誌 2000，43, 4606-4616)。X1=X2 = X3 =氩之吡啶 衍生物可自市售5 -溴-2 -硝基吡啶，藉由親核劑（諸如醇類 或一級或二級胺）以鹼或鈀促進取代溴的作用，而後將硝 基還原。此方法的代表性實例示於流程2中。此反應可用 的檢實例包括K2C〇3或Na2C〇3’這些驗可在相位移動催化 劑（諸如Bu<»NI)存在下使用，鈀促進反應典型是以催化劑 進行，諸如在2 5 -1 1 0 °C下溶於非極性有機溶劑 （諸如笨 、甲苯、四氫呋喃或乙腈）中之Pd(〇Ac)2、Pdddba^A P d (P P h3)4及類似物。這些催化劑典型應用適當的配位雜 ，諸如BINAP、Xantphos或有關之膦基礎之pd配位禮。將 硝基還原典型是利用雷尼鎳進行，雖然其他還原劑亦可使 用，包括碳上鈀或Fe/HCl。 -53- 1343920 (48) 澄萌戴银 流程2
HN V-OH Bu4NI
當至少一個X 1、X2或X3不為氫時，吡啶衍生物B是根據 技藝中所熟知的方法製備之，代表步驟實例揭示於理解雜 環化學，A.R,卡力茲奇（Katritzky)出版，C. W.利茲（Rees)， 1984，？6^&111〇11，紐約；第2卷，第2.08章，|»比咬及其苯并 衍生物：合成，股諾斯瓊斯（G u r η 〇 s J ο n e s)。另外，係根 據理解雜環化學11，A · R.卡利茲奇出版，C . W.利茲，E .斯 利文恩（Scriven)，1996，Pergamori’ 紐約；第 25卷，第 5.05 章，吡啶及其苯并衍生物：合成，股諾斯瓊斯。代表實例 揭示於流程3中。 流程3
NC^CN NH3
CN NH； H2N ,C02Et h2n
CHO 〇aN—< CHO
另一種製備本發明化合物之途徑如流程4所示，將吡啶 并嘧啶中心段轉換成吡啶并嘧啶C - 2胺，並且利用此胺化 合物作為親核劑取代吡啶段上的脫離基（諸如溴或碘），此 反應係以鈀催化劑進行，可產生流程1所示途徑等量的標 -54- 1343920 (49) #艰绻锻 的化合物。此反應可採用的鈀催化劑實例包括Pd(OAc)2 、Pd2(dba)34 Pd(PPh3)4及 PdCl2(PPh3)。這些催化劑典型 係與適當的配位體使用，諸如BINAP、Xantphos或有關的 膦基礎之Pd配位體。典型的溶劑包括二甲氧基乙烷、四氫 呋喃、乙腈及甲苯。反應典型是在介於25°C與60°C及160°C之間 進行，在某些情形下，吡啶環上存有與脫離基為鄰位之拉 電子取代基可加速反應的進行（瓊克威斯（Jonckers), Τ.Η.Μ.等人四面體 200 1，57，7027-7034)。
流程4 B3
0
另一種製備本發明化合物之途徑，是將吡啶片段轉換 成胍，並經由縮合反應與適當的配對化合物進行縮合反應 產生嘧啶環（流程5)。此縮合反應典型將溶於適當非-極性 溶劑（諸如氯苯、硝基苯或Dowtherm)之含反應成分〇.5Μ 至2M溶液加熱至溫度1〇〇-200 °C之間。 流程5
(PG)為保護基固，諸如Cbz或Boc» -55- 1343920 (50)
除此之外，可藉由經取代嘧啶中間物合成本發明化合 物，諸如流程6 -1 3所示者。因此，流程6中，利用皮爾斯 (Piers)所揭示之化學（例如皮爾斯.E.麥克伊奇恩 (McEachern)，E.J及洛米羅（Romero), M.A.有機化學雜誌、 1997，62，6034-6040)將4-胺基、5 -鹵素-嘧啶硫化物直接 轉換成吡啶并嘧啶酮。另一種方式是，利用標準步驟（參 考上述），取代C 2位置的嗪，而加上側鏈吡啶基-胺，經由 S t i 11偶合反應及環閉合反應，產生吡啶并嘧啶酮。流程7 係以2 -氣嘧啶為起始物質採用相似的化學作用。流程6及 流程7中的S t i 11反應典型係在鈀催化劑下進行，諸如 Pd(OAc)2、Pd2(dba)3 或 Pd(PPh3)4 及 PdCl2(PPh3)。典型的 溶劑包括二甲氧基乙烷、四氫呋喃、乙腈及甲苯，其在反 應期間，可加熱至1 0 0 - 2 0 0 °c之間。環閉合反應係自然發 生的，或在適當有機溶劑中，將慢慢加溫至低於1 00°C完 成的。流程7中加上C 2側鏈反應典型係以Ρ Ο P d、P d (Ο A c) 2 或Pd2dba3及適當的配位體（諸如BINAP、Xantphos或相關 磷基礎Pd配位體）完成的。 -56- 争 1343920 (51) 流程6
流程7
另一種產生吡啶酮環的方法，是以簡單經取代4 -胺基嘧 咬位置C5之趁或酮開始，並進行Wittig， Horner-Wadsworth Emmons, Knoevenagel或相關化學（諸如缔醇 鹽陰離子化學，以便加上吡啶并嘧啶酮系統上的C4-C 5 雙鍵。熟識技藝者熟知這些反應的條件，而採用適當的鹼 ，諸如 NaH、NaOEt、LDA、BuLi、HMDS 及類似物。當 雙鍵立體學為嘧啶及酯與新合成的雙鍵處於順式關係時 ，環閉合反應典型在反應條件下自然發生，否則需緩和加 -57- 1343920 (52) 熱適當有機溶劑至低於1 ο 0 °c，以促進環閉合反應。當雙 鍵立體學為嘧啶及酯與新合的雙鍵處於反式關係時，雙鍵 的異構物作用會驅動環閉合反應，例如以技藝中所熟知的 條件將DBU加熱至100及200 °c之間，或以自由基來源處理 (諸如碘及U V光）。環形成及加上側鏈的順序可顛倒，如 流程1 1 - 1 3所示。 流程8
流程9
流程1 0
G!&G2為拉電子官能基，諸如CN、C02Et、C02Me。 -58- 1343920 (53) 流程1 1
9
流程1 2
流程1 3
G,&G2為拉電子官能基，諸如CN、C02Et、C02Me。 本發明化合物可經調配，並以各式的口服或非經腸劑 量形式投藥之，包括經皮及肛門投藥。熟知技藝者咸欲了 解下列劑量形式包括活性成分，不論是式I化合物或式I 化合物的對應的醫藥學上可接受鹽或溶劑合物。 本發明亦包括醫藥調配物，其係由有效含量之式I化合 -59- 1343920 (54) 物與醫藥學上可接受載劑、稀釋劑或賦型劑所組成。為製 備含本發明化合物之醫藥組合物，醫藥學上可接受載劑可 為固體或液體。固體形成的藥劑包括粉末、錠片、藥丸、 膠囊、藥片、栓劑及分散顆粒《固體載劑為一或多種物質 ，其亦可作為稀釋劑、芳香劑、鍵結劑、保存劑、錠片分 散劑或製膠物質》 在粉末中，載劑為顆粒極細之分散固態物，諸如滑石 粉或澱粉，其與顆粒極細之分散活性成分混合。在錠片中 ，活性成分與具有必要鍵結特性之載劑，以適當的比例混 合，並打錠成所要的形狀及大小。 本發明調配物較佳含有約5%至約70%或更多的活性化 合物，適當的載劑包括碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、 乳糖、果膠、糊精、澱粉、動物膠、黃耆膠、甲基纖維素 、羧基甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可奶油及類似物a 口 服較佳的形式為包覆載劑，並與結合之膠囊，該膠囊包括 將活性化合物與作為載劑之製膠物質調配後，產生含或不 含其他載劑之活性成分的膠囊。 為製備栓劑，先將低熔點蠟（諸如脂肪酸甘油酯或可可 奶油）融解，而後利用攪拌將活性成分均質地分散其中， 後將融解均質混合物倒入方便大小模型，冷卻，並固化。 液態形式製劑包括溶液、懸浮液及乳化液，諸如水或 水/丙二醇溶液。以非經腸注射劑而言，液態製劑於聚乙 二醇水溶液、等張鹽水、5 %葡萄糖水溶液及類似物中調 配。適合口服用的液態溶液係將活性成分溶解於水中，並 -60- 1343920 (55) 加入適當所要的呈色劑、芳香劑、穩定劑及黏稠劑。適合 口服的液態懸浮液係將顆粒極細分散之活性成分分散於 水中，並與黏稠物質（諸如天然膠或合成膠、樹脂、甲基 纖維素、羧基甲基纖維素鈉或其他熟知的懸浮劑）混合而 成。 亦包括於使用前，將固態形式製劑轉換成所要的口服 投藥之液態形式製劑。此種液態形式包括溶液、懸浮液或 乳化液。除了活性成分外，這些製劑可包括呈色劑、芳香 劑、穩定劑、緩衝劑、人工甘味劑或天然甘味劑、分散劑 、黏稠劑、助溶劑及類似物。蠟、聚合物、微顆粒及類似 物可用以製備持續-釋放的劑量形式，另外，可採用滲透 性幫浦以便長時間均一性的傳送活性成分。 本發明醫藥製劑較佳為單位劑量形式，此種形式中， 將製劑次分為含有適當含量活性成分之單位劑量，單位劑 量形式可為包裝製劑，該包裝製劑中含有個別量的製劑， 諸如包裝錠片、膠囊，及瓶裝或安瓿裝粉末。另外，單位 劑量形式可為膠囊、錠片、藥片或其藥丸，或其可為此等 任何數量的包裝形式。 式I化合物之治療有效劑量有所不同，每日約0.0 1毫克/ 公斤體重至約1 〇 〇毫克/公斤體重，典型成人劑量每曰約 0.1毫克至約3 0 0 0毫克，單位劑量製劑中活性成分含量各 異或可根據特定的應用及活性成分效價而調整至约0.1毫 克至約500毫克，較佳者約0.6毫克至100毫克。倘有需要 ，組合物亦可含有其他相容性治療藥劑。需要以式I化合 -61 - 1343920 (56) 物治療之受體每曰投與約0.6至約5 0 0毫克劑量，可一次投 藥或2 4小時期間内投用數次。只要有需要，可於連續間隔 給予重複此種治療。 本發明提供一種治療疾病及症狀之醫藥組合物，這些 疾病及症狀選自於細胞增生疾病（諸如癌症、粥狀動脈硬 化症之血管平滑肌增生疾病、術後血管狹窄症、血管再狹 症及子宮内膜異位）；包括病毒感染（諸如類似症疫之DNA 病毒及類似HI V之RN A病毒）及真菌感染之感染症；自體免 疫疾病（諸如牛皮癬、類似類風濕關節炎之發炎症狀、紅 斑性狼瘡、第I型糖尿病、糖尿病引起之腎病變、多發性 硬化症及腎絲球腎炎、器官移植排斥（包括宿主對移植體 之疾病））所組之群。 後述實例意欲說明本發明特定具體實例，非用以限制 本發明範疇或申請專利範圍。 熟識技藝者咸欲了解，不同起始物質及採用額外步驟 可用以製備下列實例中所示之本發明所包括之化合物，下 列的實例僅係用以說明本發明目的，非用以侷限本發明， 熟識技藝者咸欲了解所作的變更及修飾均未與本發明精 神及範疇抵觸。 實例1 8 ^戍基·2_(口t匕咬-2-基胺基_ 8 Η _ 口比咬并『2,3-dl 口密这_7_嗣 將根據世界專利WO 9 8/3 3 79 8實例107(該文獻一併併 入本專利說明書參考）所述製備之8-環戍基-2-甲烷硫烷 基- 8H-吡啶并[2,3-(1]嘧啶-7-酮（200毫克，0.7毫莫耳）與2- -62- 1343920 (57) 胺基吡啶（130毫克’ 14毫莫耳）加入至1〇毫升圓底燒瓶中 ，將氮氣充入至燒瓶（10分鐘）’而後在160它油浴中加熱 (30分鐘）》冷卻之後，用水磨碎橙色殘餘物，產生撥色的 固態物’進一步以逆相HPLC純化之。[Vydac C18 TP254(30毫米 xlOO毫米）；A : ACN(乙猜）+ 〇.i%tfa(三氟 乙酸）；B: H2〇 + 0.1%TFA; 10%-76% B，時間 40 分鐘]。 可分離出15毫克黃色固態物8·環戊基- 2- ( p比咬-2-基胺基 )-8Η-ρ比咬并[2,3-d]〇^ 症-7-鲷。Mp: >250 °C ，分析 馨 HPLC[Vydac C18 ΤΡ254(4·6 毫米 X 150 毫米）；A : ACN + 0.1%TFA·’ B: H2〇 + 〇.1%TFA; 1 0 % - 7 6 % B > 時間 20 分鐘]:>98% Rt= 13.9分鐘。 實例2 4-|~6-(6澳-8-環戊基-7-氣-7,8 -二盡，-g比咬轉 f2,3-d 1 ^ -2 -基胺基）-g比峻-3 -基1 -六氢峨g井-1 -淼酸第三-丁酯 在乾燥氬氣下，將6-溴-8-環戊基-2-甲烷硫烷基_8Η·吡 啶并[2,3-(1]嘧啶-7-酮（0_78克，2.19毫莫耳，係根據\^〇 鲁 98/33798實例107所製備，該文獻一併併入本專利說明書 參考）與溶劑之4-(6-胺基-吡啶-3-基）-六氫吡畊-1·羧酸第 三-丁酯（0.67克，2.4毫莫耳）於無溶劑下進行結合反應， 燒瓶抽真空，加熱至1 2 0 °C 1小時，經矽膠層析法以氣仿 沖堤純化混合物後，可得0.2 8 8克黃色泡沫狀物，自乙腈 中進行再結晶作用，可產生4 - [ 6 - (6 -溴-8 -環戊基-7 -氧 -7,8·二氩·吡啶并[2，3-d]嘧啶-2·基胺基）-吡啶-3-基]-六氫 吡畊-卜羧酸第三-丁酯（0.2 6 6 克，2 1 %)。M S (A P CI) ; Μ + + 1 -63- 1343920 (58) :計算值5 7 0.1 7，發現值5 7 0.0。 實例3 6-溴-8-環戊基-2-(5-六氤吡4 -1-基-吡啶-2-某胺基）-8Η-口比咬并f 2，3 - d 1 口密咬-7 -銅盘，氣酸
將實例2所製備之4-[6-(6-溴-8-環戊基-7-氧-7,8-二氫-吡啶并[2,3 - d ]嘧啶-2 -基胺基）-吡啶-3 -基]-六氫吡畊-1 -羧 酸第三-丁酯（0.26克，0.46毫莫耳）溶解於1: 1氣仿/甲醇 (15毫升）中，而後加入二乙醚（2 5毫升）。將無水氣化氫氣 ® 體充入至溶液中，並將燒瓶塞住1 8小時。過濾所得之白色 固態物，經二乙醚清洗，於6 0 °C真空下乾燥後，可得淡黃 色固態物6 -溴-8 -環戊基-2 - ( 5 -六氫吡畊-1 -基-吡啶-2 -基 胺基）-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮氫氯酸（0.254克）。MS (APCI); M + +1:計算值 470,12,發現值 470.0。C21H24BrN20 1.25 H20 2.2 HC1分析：計算值：C 44.01 ; Η 5.05; N 17.11 ; Cl(陰離子）13.61 ; H20 3.93。發現值：C 43.74; Η 5.07 ; Ν 16.78 ; Cl(陰離子）13.73 ; Η20 3.81。 • 實例4 4Α I - ό- ^i I d # [2,3-(11^ -2 -基胺基）-口比咬-3-基1-7T氮口比17井-1·幾酸第三-丁酉旨 將8 -環戊基-6 -乙基-2 -甲烷硫烷基-8 Η -吡啶并[2,3 - d ]嘧 啶-7-酮（0.80克，2.62毫莫耳）及4-(6-胺基-α比啶-3-基）-六 氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯（1.82克，6.55毫莫耳）加至甲苯 (10毫升）中，加熱至105 °C歷時10小時後，可製備4-[6-(8-環戊基-6 -乙基-7-氧-7，8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基胺 -64- 1343920
1#嘲幾1锻爾I (59) 基）-吡啶-3 -基]-六氫毗畊-1 -羧酸第三-丁酯。過濾所得之 懸浮液，以甲苯清洗固態物，真空下乾燥後，可得固態物 4-[6-(8-環戊基-6-乙基-7-氧- 7,8 -二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶 -2-基胺基）-吡啶-3-基]-六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯（0.204 克）。MS (APCI) ; M + +1 :計算值 520,3，發現值 520.1。 實例5 8 -環戍基-ό_乙基- 2_(5_ττ逛，叶匕^井-1-基p比咬-2-基胺基）-8 Η · ρ比咬并『2,3-dl 口密咬-7-酮氫氣酸 將實例4所製備之4-[6-(8-環戊基-6-乙基-7-氧-7,8-二 氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基）-吡啶-3-基]-六氫吡畊 -1-羧酸第三-丁酯（0.204克，0.39毫莫耳）溶解於1: 1氯仿 /甲醇（1 6毫升），並充入無水氣化氫氣體。攪拌3.5小時後 ，加入二乙醚（8毫升），產生固態沉搬物，過滤固態物， 以二乙醚清洗，真空下乾燥可產生0.1 80克黃色固態之8-環戊基-6-乙基-2-(5-ττ氮p比17井-1-基p比咬-2-基胺基）-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮氫氣酸。MS (APCI) ; M + +1 :計 算值 420.5 2，發現值 420.2。C34H29N70 1 .2 H2〇 2.1 HC1 分析：計算值：C 53.36;H 6.52;N 18.93;C1(陰離子）14.38 ;H20 4.17。發現值：C 53.25; Η 6.43; N 18.80; Cl(陰 離子）1 4.36 ; H20 3.87。 實例6 2-「5-(4 -第三-丁氣基羰某-六氤吡畊-1-基）-吡啶-2-某胺基 1-8-¾戍基-7-氧- 7,8 -二氮_口比咬并[~2,3_d] 口密咬-β-基喊8¾ 乙酯 -65 - 1343920 (60) 將8-環戊基-2-甲烷硫烷基-7-氧-7,8-二氫-吡啶并 [2,3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯（0.936克，2.68毫莫耳）及4-(6-胺 基-吡啶-3-基）-六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯（3.0克，10.8毫 莫耳）加至甲苯（5毫升）中，並加熱至1〇〇 °C1小時，加入二 乙醚（1 0毫升），產生固態物沉澱，過濾收集此固態物，以 二乙醚清洗，真空下乾燥後，可產生黃色固態物2-[5-(4-第三-丁氧基羰基-六氫吡喷-1-基）-吡啶-2-基胺基]-8-環 戊基-7 -氧-7,8-二氫-p比咬并[2,3-d] 〇密咬-6-基幾酸乙酿 (0.42 克，28%)。MS (APCI) ; Μ + +1 :計算值 564.29，發現 值 5 6 4.3。 實例7 8 -環戊某-7 -氣-2 - ( 5 -六氤吡畊-：ί -基-吡啶-2 -基胺基）-7,8 -二f.-吡啶并ί 2，3 - d 1嘧啶-6 -基羧酸乙酯氫氟酸 將2 - [ 5 - (4 -第三-丁氧基羰基-六氩吡畊-1 -基）-吡啶-2 -基胺基]-8-環戊基-7 -氧-7,8 -二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基羧酸乙酯（0.40克，0.709毫莫耳，根據實例6所製備）溶 解於氣仿（15毫升）及乙醇（15毫升）之混合物中，溶液中充 入無水氯化氫氣體，2小時後，加入乙酸乙酯會產生固態 物沉澱，過濾固態物，以二乙醚清洗，真空下乾燥後，可 產生0.4克黃色固態物8-環戊基-7-氧-2-(5-六氫吡啡-1-基 -吡啶-2-基胺基）-7,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基羧酸 乙酯氫氣酸。MS (APCI) ; M + + 1 :計算值464.53，發現值 464.4。C24H29N703 0.75 H2〇 2.0 HC1分析： 計算值：C 52.41 ; Η 5.96; N 17.83; Cl(陰離子）12.89; -66 - 1343920
(61) H20 2.46。 發現值·· C 52·25; Η 5.86; N 17.85; Cl(陰離子）12.10; H20 1 ‘52。 實例8 (8 -環戊某-2 -甲某硫烷基-7 -氣-7，8 -二紅-吡啶并丨2.3 - (Π嘧 啶-6-基胺甲酸第三-丁酯 將8-環戊基-2-甲基硫烷基-7-氧-7,8-二氫-吡啶并 [2,3-d]嘧啶-6-基羧酸（2.48克，8.02毫莫耳）及三乙胺 (0.974克，9.63毫莫耳）加至無水第三-丁醇（30毫升）中， 歷時5分鐘後，一邊授:拌一邊加入二苯基鱗醯基叠氮（2.65 克，9.63毫莫耳），混合物在75 °C下加熱1 8小時，過濾混 合物，以乙酸乙酯清洗固態物，將洗液濃縮至富含油狀物 之所欲產物。用己烷/二乙醚磨碎油狀物，洗液經矽膠及 矽膠過濾，真空下濃縮濾液後可產生結晶固態物（8 -環戊 基-2-甲基磺醯基-7-氧-7,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基 )-胺甲酸第三-丁酯（1·37 克，45%)。MS (APCI); M + +1: 計算值3 7 7 . 1 6，發現值3 7 7.2。 實例9 (8-環戊基-2-甲烷亞硫醯基-7-氣- 7,8-二證，-吡啶并f2,3-dl 嘧啶-6 -基）-胺甲酸第三-丁酯 將（8-環戊基-2-甲基磺醯基-7-氧-7,8-二氫-吡啶并 [2,3-d]嘧啶-6-基）-胺甲酸第三-丁酯（1.3克，3.45毫莫耳， 根據實例8所製備）加至5 0 : 5 0二氯甲烷/甲醇（1 2毫升）中， 而後加入2 -苯磺醯基-3 -苯基-吟腺丙烷（1.08克，4,14毫莫 -67- 1343920
(62) 耳）。混合物在2 5 °C下攪拌3.5小時，蒸發至油狀，並經矽 膠以氣仿沖堤，含有產物之分液經蒸發後可產生固態物 (8-環戊基-2-甲烷亞硫醯基-7-氧-7,8-二氫-吡啶并[2,3-d] 嘧啶-6-基）-胺甲酸第三-丁酯（1.2克，89%)。MS (APCI) ;Μ + + 1 :計算值 3 9 3 . 1 5，發現值 3 9 3.1。 實例1 0 4-『6-(6 -第三-丁氳基羰某胺某-8-環戊基-7-氣-7,8 -二氣-吡啶并丨2，3 - d 1嘧啶-2 -基胺基）-吡啶-3 -基卜六氫吡畊-1 -羧 酸第三-丁酯 將（8-環戊基-2-甲烷亞硫醯基-7-氧-7,8-二氫-吡啶并 [2,3-d]嘧啶-6-基）-胺甲酸第三-丁酯（1.2克，3.06毫升，根 據實例9所製備）與4-(6-胺基-吡啶-3-基）-六氫吡畊-1-羧 酸第三-丁酯（2.36克，8.48毫莫耳）於甲苯（4毫升）中進行 結合反應，並加熱至1 0 5 °C下1 2小時。以甲苯稀釋所得之 糊狀物，過濾，以甲苯清洗，並以二乙醚及1N檸檬酸進 行分配。過濾混合物，以水及二乙醚清洗固態物，而後將 固態物溶解在氯仿中，經無水硫酸鎂乾燥，過濾，以二乙 醚稀釋濾液後，可產生固態沉澱物，過濾收集固態物，真 空下乾燥後，可產生固態物4-[6-(6-第三-丁氧基羰基胺基 -8-環戊基-7-氧-7,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基）-吡啶-3-基]-六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯（0.31 1克，17%)。 MS (APCI); M + +1 :計算值 607.3，發現值 607.2。 實例1 1 θ -月妄基-8 -球戍基-2-(5-77 见，比 口并 -1-基-口比淀-2-某胺基 -68 - 1343920 (63) )-8 Η -吡啶并丨2，3 - dl嘧啶-7 -酮氤氟酸 將根據實例10所製備之4-[6-(6-第三-丁氧基羰基胺基 -8-環戊基-7-氧-7,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基）-吡啶-3-基]-六氫吡畊-1 -羧酸第三-丁酯（0.3 1克，0.5 1 1毫 莫耳）加至1 : 1氣仿/甲醇（20毫升）中，混合物中充入無水 氣化氫氣體，並在室溫下攪拌混合物1 8小時，過濾收集所 得之固態物，以二乙醚清洗，真空下乾燥後，可產生黃色 固態物6 -胺基-8 -環戊基-2·(5-ττ乱p比p井-1-基比咬-2 -基 胺基）-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮氫氣酸（0.202克，100%) 。MS (APCI) ； M + +l ：計算值 407.48，發現值 407.4。 C2iH26NgO 1.25 H2〇 2 HC1分析：計算值：C 50.46 ; Η 6.02; Ν 22.14; Cl(陰離子）15.98; Η20 4.58。發現值：C 50.25 ;Η 6.13 ; N 22.32 ; Cl(陰離子）14.13 ; H20 4.49。 實例1 2 ό - ;臭-8 -環戍基-2-[~5-(S)-l -甲基-1- 口比洛咬-2 -基）-ι^ 咬-2_ 基胺基1-8H-P比啶并『2,3-dl嘧啶-7-酮氫氯酸 將5-(1-甲基-吡咯啶-2-基）-吡啶-2-基胺（1.19克，6.7毫 莫耳，根據世界專利WO 0 1 /70730所製備）及6-溴-8-環戊 基-2 -甲烷亞硫醯基-8 Η -吡啶并[2,3 - d ]嘧啶-7 -酮（1.0克， 2.8 1毫莫耳）加至甲苯（4毫升）中，混合物在105 °C下加熱1 小時，冷卻混合物，過濾，以甲苯及二乙醚清洗，真空下 乾燥成固態物（0.25 6克）。將固態物溶解於氣仿（20毫升） 中，並與無水氯化氫氣體反應產生黏稠狀沉澱物。加入甲 醇（2毫升）使沉澱物溶解，將溶液加至快速攪拌的二乙醚 -69- 1343920 (64) 而產生白色沉澱物，過濾收集所得之固態物，以二乙醚清 洗，真空下乾燥後，可產生白色固態物6-溴-8-環戊基 -2[5-((Κ)-1-甲基-1-吡咯啶-2-基）-吡啶-2-基胺基]-8H-吡 啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮氫氯酸（0.30 克，23%)。MS (APCI) ;M + +1:計算值 469.13，發現值 469.1。C22H25BrN60 0.75 H2〇 1.75 HC1分析：計算值：C 48.33; Η 5.20; N 15.37 ;Cl(陰離子）11.34; H20 2.47。發現值：C 48.23; Η 5.29 ;Ν 15.21 ; Cl(陰離子）11·55 ; Η20 3.81。
實例1 3 6 -溴-8-環己基-2(吡啶-2-基胺基）-8Η-吡啶并丨2,3-dl嘧啶 -7 -酮 根據世界專利W Ο 9 8 /3 3 7 9 8所述之方法製備6 -溴-8 -環 己基-2 -甲烷亞硫醯基- 8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（1.04 克，2.81毫莫耳），並與2-胺基吡啶（2.5克，26,6亳莫耳） 混合，於缺乏所添加溶劑下將混合物加熱至9 2 °C 4小時， 產生固態沉澱物，當其溫度介於24-60 °C間時，過濾混合 物，以T苯清洗所得之固態物，而後以氣仿清洗之，在真 空下乾燥，可得黃色固態物6-溴-8-環己基-2 (吡啶-2-基胺 基）-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7 -酮（0.126 克，17%) » MS (八？(：1);1^ + +1:計算值 401.27，發現值401.卜（：18^1>15〇 分析：計算值：C 54.01; Η 4.53; N 17.50; Br 19.96。 發現值：C 53.87; H4.52; Ν 15.21; Βγ20·09» 實例1 4 6->臭_8-環戍基-2-甲基- 8Η-Ι7比峻并[~2,3-dl 口密峻-7-嗣；與6 - -70- 1343920 #哺缀.领梅f (65) 甲基菸鹼醯胺化合 將6-溴-8-環戍基-2 -甲烷亞硫醯基- 8H-吡啶并[2,3-d]嘧 啶-7-酮（1.09克，3.06毫莫耳）與6-胺基-菸鹼醯胺（2.51克 ，18毫莫耳）於甲苯（8毫升）中結合反應，並加熱至100 °C 18小時，而後用二甲基嗪（8毫升）稀釋混合物，並加熱至 1 2 0 °C 2小時，而後將混合物倒入水（1 2 0毫升）中快速攪拌 ，加入二乙醚，過濾收集所產生的固態物，以1 : 1溫熱乙 酸乙酯/四氫呋喃清洗固態物，並在真空下乾燥後，可得 黃色固態物6-溴-8-環戊基-2-甲基- 8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶 -7-酮（0.233克，18%)。河3(八？(：1);1^ + +1:計算值 429.06 ，發現值 429.1。C18H17BrN602 分析： 實例1 5 6 -溴-8 -環戊基-5 -甲基-2 - (5 -六氤吡畊-1 -基-吡啶-2 -基胺 基比啶并Γ2,3-(Π嘧啶-7-酮 將6-溴-8-環戊基-2-甲烷亞硫醯基-5-曱基-8Η-吡啶并 [2,3-d]嘧啶-7-酮（0.2克，0.54毫莫耳，根據世界專利WO 0 1 / 7 0 7 4 1實例5所製備）及4 - (6 -胺基-吡啶-3 -基）-六氫吡畊 -1-羧酸第三-丁酯（0·6克，2.16毫莫耳）於甲苯（3毫升）中結 合反應，並隔夜加熱至110 °C，添加琥珀酸酐（0.2克）終止 反應，冷卻後產生固態物。將固態物懸浮於CH2C12中，過 遽可得白色固態物。以飽和碳酸氮鈉水溶液清洗滅液，而 後以飽和氣化納清洗，並經無水硫酸錢乾燥，以珍膠層析 法純化粗製產物，以7 5 %乙酸乙酯：2 5 %己烷沖堤，可得 4-[6-(6·溴-8-環戊基-5-甲基-7-氧-7,8-二氫-吡啶并[2,3-d] -71 - 1343920
(66) 嘧啶-2-基胺基）-吡啶-3-基]-六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯 (0.04 克，13%)» MS (APCI); M + +l:計算值 584.19，發現 值 5 8 4 . 1。 將4-[6-(6-溴-8-環戊基-5-甲基-7-氧-7,8-二氫-吡啶并 [2,3-d]嘧啶-2-基胺基）-吡啶-3·基]-六氫吡畊-1-羧酸第三 -丁酯（0.04克，0.07毫莫耳）懸浮於CH2C12 (10毫升）中，加 入MeOH以便製成溶液（最多〜6毫升），一邊撥摔一邊加入 溶於乙醚之2M HC 1(10毫升），室溫下攪拌反應混合物達3 ® 天，而後在減壓下以蒸發作用去除溶劑，殘餘的固態物懸 浮於乙醚中，過濾後，於50°C真空下乾燥，可得黃色固態 物6 - >臭-8 -壤戊基-5 -曱基-2-(5-ττ氮p比p井-1 -基-^比咬-2 -基 胺基）-8Η·吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮。MS (APCI); M + +1: 計算值 486.15，發現值 486.1。C23H26N7OBr 2.64 H2〇 2.0 HC1分析：計算值·· C 43.68; Η 5.55; N 16.21; Cl( 陰離子）11.72。發現值：C44.08; H 5.32; N 15.23; Cl( 陰離子）1 1.65。 • 實例1 6 8 -環戊基-6 -氟-2 -甲烷亞硫醯基-8 Η -吡啶并丨2，3 - d 1嘧啶 7 - S同 將8 -環戊基-6 -氣-2-甲基硫虎基-8 Η -。比咬并[2,3-d] b密咬 -7 -酮（10.5克，37.9毫莫耳）及2 -苯磺醯基-3-苯基-哼腺丙 烷（11.8克，45.4毫莫耳）於二氣甲烷（120毫升）中結合反應 ，並在室溫下攪拌1 8小時，蒸發混合物成油狀物，自乙酸 乙酯/二乙醚中進行結晶，過濾，並在真空下乾燥，可得 -72- 1343920
(67) 白色固態物8-環戊基-6-氟-2-甲烷亞硫醯基-8H-吡啶并 [2,3-d]嘧啶-7-酮（8.88 克，79.6%)。4 NMR 5 (400 MHz ，CDC13) 8.94(s, 1H)，7.25(d，1H)，6.06-5.99(m，1H)， 2.98(s，3H)，2.28-2.21(m，2H)，2.18-2.12(m，2H)， 2.02- 1.94(m, 2H) » 1 . 7 4 -1 · 6 7 ( m , 2 H)。 實例1 7 4-『6-(8-環戊某-6 -氟-7 -氣-7,8 -二氣-吡啶并『2,3-dl嘧啶 -2-基胺基吡啶-3-基卜六氪吡畊-1-羧酸第三-丁酯 8-環戊基-6-氟-2-甲烷亞硫醯基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶 -7-酮（2.0克，6.77毫莫耳，根據實例16所製備）及5 4-(6-胺基-吡啶-3-基）-六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯（6.0克，21 毫莫耳）加至甲苯（8毫升）中，並加熱至98 °C 18小時。過濾 混合物，以甲苯清洗，並將固態物懸浮於二乙醚中，過濾 混合物，將固態物溶解於氣仿中，以1N檸檬酸，鹽水清 洗之，並經無水硫酸鎂乾燥，用二乙醚磨碎粗製產物，並 於真空下乾燥後，可得固態物4-[6-(8-環戊基-6-氟-7-氧 -7,8-二氣-11比咬并[2,3-(1]°密咬-2-基胺基）-(1比咬-3-基]-7^氣 吡畊-1-羧酸第三-丁酯（0.88 克，25%)。MS (APCI); M + +1 :計算值5 1 0,3，發現值5 1 0.2。 實例1 8 8-¾戍基-6-氣- 2- (5 -六氫叶匕口井-1-基比咬-2-基胺基）-8H-叶匕咬并『2，3 - d 1 p密淀-7 -酉同惫.氣酸 將根據實例1 7所製備之4-[6-(8-環戊基-6-氟-7-氧- 7,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基）·吡啶-3-基]-六氮吡-井 -73 - 1343920 (68) #碉雜铜續豫 -1-羧酸第三-丁酯（0.195克，0.38毫莫耳）溶解於1: 1氯仿 /甲醇（8毫升）中，充入無水氣化氫氣體，並在室溫下攪拌 2 · 5小時，在混合物中加入二乙醚（1 5毫升）可產生沉澱物 ，過濾，以乙醚清洗，真空下乾燥後，可得黃色固態物8-環戊基-6-氟- 2-(5-六氫吡畊-1-基-吡啶-2-基胺基）-8H-吡 啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮氫氣酸（0.177 克，88%)。MS (APCI) ;M + +1:計算值 410.46,發現值 410.3。C21H24N70 1.0 H2〇 2.0 HC1分析：計算值：C 50.73; Η 5.75; N 19.46; Cl( 陰離子）13.77; H20 1.41。發現值：C 50.41: Η 5·64; N 19.59 ； Cl(陰離子）14.16; Η20 3.60。 實例1 9 4-『6-(8-環戊某-6-甲基-7-氣- 7,8-二氪-吡啶并「2,3-dl嘧啶 _ 2 ·基胺基）-口比咬·3_基1·ρ比口井_1_幾第二-丁酉旨 將8-環戊基-6-甲基-2-甲烷亞硫醯基- 8H-吡啶并[2,3-d] 嘧啶-7-酮（1.0克，3.43毫莫耳）加至含有4-(6 -胺基-吡啶·3-基）-六氫吡畊-卜羧酸第三-丁酯（1.91克，6.86毫莫耳）之甲 苯（5毫升）中，混合物加熱至1 0 0 °C歷時1 8小時，而後與二 乙醚反應產生沉澱，過濾收集此沉澱物，而後在真空下乾 燥，可得黃色固態物4-[6-(8-環戊基-6-甲基-7-氧-7,8-二 氮-被咬并[2,3-d] p密咬-2-基胺基）-ρ比咬-3 -基]-p比13井-1-叛 酸第三-丁酯（0.411克）。MS(APCI);M + +l:計算值 506.28 ，發現值5 0 6.2。 實例20 8 _ 3哀戍基-ό -曱基-2-(5 - 7Τ ^ 口比 口井-1 -基_ 口比咬_ 2 _呆胺基 -74- 1343920 (69) )-8H-g比咬并丨2,3-d~|p密淀- 7- _邀，氣酸 將根據實例19所製備之4-[6-(8 -環戊基-6 -甲基-7 -氧 -7,8 -二氫-ρ比咬并[2,3-d]密咬-2-基胺基）-?比咬-3-基]比11井 -1-羧酸第三-丁酯（0.411克，0.813毫莫耳）溶解於1: 1甲 醇/氣仿中，充入無水氣化氩氣體，室溫下攪拌2小時，添 加二乙醚後產生固態沉澱物，過濾懸浮液，真空下乾燥殘 餘物，可得黃色固態物8 -環戊基-6 -甲基-2 - (5 -六氫吡啡-1 -基-吡啶-2-基胺基）-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮氫氣酸 (0.393克）。（八卩(：1);^[ + +1:計算值406.50，發現值 406.2 。（：22Η27Ν70 2.85 H20 2.2 HC1分析：計算值：C 49.20 ;Η 6.55; N 18.26; Cl(陰離子）14.52; H20 9.56。 發現值：C49.43; Η6·32; N 17.87; Cl(陰離子）14.38; H20 7.3 5。 實例2 1 4-【6-(8-環戊基-6-異丁氧基-7-氣-7,8-二氫-吡啶并丨2,3-(11 嘴咬-2 -基胺基）-g比咬-3-基1_ρ比口井-1-戎酸第三-丁醋 用己烷清洗溶於油中之60%氫化鈉（0.182克，4.4毫莫耳 )，並添加至2 -甲基-1-丙醇（10毫升）中。此混合物冒出氣 泡’並形成落液。在此溶液中加入4-[6-(8 -環戊基-6-氣- 7-乳- 7,8 -二氮-峨淀并[2,3-(1]^密淀-2-基胺基）-ρ比咬-3-基]-7Τ 氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯（0.225克，0.44毫莫耳，根據實 例1 7所製備），將混合物在9 5 °C下加熱7 2小時，蒸發溶劑 ，將殘餘物溶解於二乙醚中，而後過濾，蒸發濾液後，可 產生結晶固態物4· [6-(8-環戊基-6-異丁氧基-7-氧-7,8-二 -75- 1343920 (70) 氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基）-吡啶-3-基]-吡畊-1-羧 酸第三-丁酯（0.092 克，37%)。MS(APCI); M + +1:計算值 564.3，發現值 564.3。 實例22 8 -環戍基-6 -異丁氣基-2 - (5 -六氳吡畊-1 -基-吡啶-2 -基胺 基）_8H_p比咬并『2,3-dl妒密咬-7-酮氪氣酸
將4-[6-(8-環戊基-6-異丁氧基-7-氧-7,8-二氫-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-2-基胺基）-吡啶-3-基]-六氫吡畊-1-羧酸第三 -丁酯（0.067克，0· 1 19毫莫耳）溶解於氯仿（5毫升）中，冷 卻至0 °C。溶液中充入無水氣化氫氣體，並將燒瓶塞住3 小時，混合物中加入二乙醚，可產生沉澱物，過濾沉澱物 ，並在真空下乾燥，可產生固態物8 -環戊基-6-異丁氧基 -2-(5 -六氫吡畊-1-基-吡啶-2-基胺基）-8H-吡啶并[2,3-d] 嘧啶-7-酮氫氣酸（0.056克）。MS (APCI); M + +1:計算值 464.5，發現值 464.3。C25H33N702 1.0 H20 2.0 HC1 分
析：計算值：C 54.15; Η 6.72; N 17.68; Cl(陰離子）12.78 ;H20 3.25。發現值：C54.18;H6.98;N17.51;C1 ( 陰離予）1 2. 1 5 ; H20 2.60 » 實例2 3 4 -『6-(6 —ί^·基-8-環戍基-7-乳- 7,8 -二ML - p比淀并『2,3-dl 口密咬 _ 2 _基胺基）_ p比咬_ 3 -基1 _六惫，p比17井_ 1 _我酸第三-丁醋 將溶於甲苯（10毫升）之6-芊基-8-環戊基-2-甲烷亞硫醯 基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（0.64克，1.74毫莫耳）及 4-(6 -胺基-p比咬-3-基）-ττ氮-叛酸第三-丁 g旨（0.87克 -76 - 1343920 (71) ，2.9 6毫莫耳）加熱至9 5 °c 2 8小時，讓反應混合物冷卻， 而後進行矽膠層析法，利用溶於己烷之2 0至5 0 %乙酸乙酯 梯度沖堤。蒸發含有產物之分液，利用乙腈磨碎殘餘物， 可得固態物，過濾收集固態物，真空下乾燥後，可得 4-[6-(6-芊基-8-環戊基-7-氧-7,8-二氫-吡啶并[2,3-(1]嘧啶 •2-基胺基）-7比淀-3·基]-7T氮？比17井-1-幾酸弟二-丁自旨（0.201 克，19.8%)。MS (APCI); M + +l:計算值 582.31，發現值 5 82.3 〇 籲 實例24 θ _卞基_ 8 -環戍基_2_(5_ττ 胤 比口井-1-基-口比咬-2 -基胺基 )-8 Η - g比》^并f2,3-dl 口密咬-7-嗣览氣酸 將根據實例23所製備之4-[6-(6 -苄基-8-環戊基-7 -氧 -7,8-二氮-'1比咬并[2,3-(1]°密咬-2-基胺基）-<1比淀-3-基]-7^氮 吡畊-1-羧酸第三-丁酯（0.21克，0.36毫莫耳）溶解於1 : 1 氣仿/甲醇（15毫升）中，充入無水氣化氫氣體，並瓶子塞 住3小時，將混合物倒至二乙醚（5 0毫升）中，產生沉澱物 • ，過濾沉澱物，並在真空下乾燥，可得6-笮基-8-環戊基 -2-(5-六氫吡_ -卜基·吡啶-2-基胺基）-8H-吡啶并[2,3-d] 嘧啶-7-酮氫氣酸（0.162克）°C28H31N72 1.5H20 1.5HC1 分析：計算值：C 57.26; Η 6·09;Ν 16.69; Cl(陰離子）9.05 ;H2〇 4.60。發現值：C 57.95; Η 6.23; N 16.80; Cl(陰 離子）9.87 ; H20 4.59。 實例2 5 6-溴甲基-8-環戊基-2-甲基硫烷基-8H-p比啶并丨2,3-dl嘧啶 -77- 1343920 (72) -7 -嗣 溶於四氣化碳（100毫升）之8-環戊基-6 -甲基-2 -甲烷硫 烷基- 8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（3.5克，12.7毫莫耳）及 N -溴琥珀亞醯胺（2 · 6克，1 4.6毫莫耳）以紫外線照射，讓溫 度達到4 5 °C 3小時。過濾混合物，用稀釋的亞硫酸鈉溶液 清洗，而後用鹽水清洗，經無水硫酸鎂乾燥，粗製產物經 矽膠層析以1 : 1乙酸乙酯：己烷沖堤純化後，可得結晶固 態物6-溴甲基-8-環戊基-2-甲基硫烷基- 8H-吡啶并[2,3-d] 嘧啶-7-酮（1.46 克，32 % 產量），mp 103-105 °C。 實例26 乙酸8-環戊基-2-甲某硫烷某-7-氣-7,8-二氫-吡啶并丨2,3-dl 嘧啶-6 -基甲酯 將根據實例25所製備之6-溴甲基-8-環戊基-2-甲基硫烷 基-8^1-吡啶并[2,3-(1]嘧啶-7-酮（1.33克，3.75毫莫耳）及醋 酸銀（1.03克，6.2毫莫耳）加至冰醋酸（10毫升）中，並加熱 至1 1 0 °C 5小時，而後在減壓下蒸發溶劑，將所得之殘餘物 懸浮於乙酸乙酯中，並過濾，所得之固態物自乙酸乙酯進 行再結晶，可得固態物乙酸8 -環戊基-2 -甲基硫烷基-7 -氧 -7,8 -二氮比咬并[2,3-d]11密咬-6-基甲酉旨（0.89克’ 71%)。MS (APCI) M + +1 :計算值 334.1 1，發現值 334.2。 實例27 乙酸8 -環戍基-2 ·甲烷亞硫醯基-7 -氣-7，8 -二氤-吡啶并 |~2,3-dl 口密咬-6-基甲酉旨 將根據實例26所製備之乙酸8-環戊基-2-甲基硫烷基-7- -78- 1343920 (73) 氧-7,8-二氫-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-基甲酯（0.85克，2.55毫 莫耳）及2-苯磺醯基-3-苯基-呤腺丙烷（0.8克，3.06毫莫耳） 混合於二氣甲烷（20毫升）中，並在室溫下攪拌5小時，將 二乙醚加至此混合物中，產生固態沉澱物，過濾沉澱物， 真空下乾燥，可得固態物乙酸8 -環戊基-2 -甲烷亞硫醯基 -7 -氧- 7,8 -二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基甲酯（0.81克，91%) 。^18(八卩(：1)\1 + +1:計算值 350.41，發現值 350.2。 實例2 8 4-丨6-(6-乙醯氣基甲基-8-環戊基-7-氣- 7,8-二遗，-吡啶并 『2,3-dl嘧啶-2-基胺基）-吡啶-3-基卜六氫吡畊-1-羧酸第三 -丁酉旨 將根據實例27所製備之乙酸8-環戊基-2 -甲烷亞硫醯基 -7-氧- 7,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基甲酯（0.80克，2.29 毫莫耳）及4-(6-胺基-吡啶-3-基）-六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯（1.17克，4.20毫莫耳）加至甲苯（8毫升）中，並加熱至 9 6 °C 6小時，讓反應混合物冷卻，而後過濾，以甲苯清洗 殘餘物，所得固態物在真空下乾燥，而後在氣仿/二乙醚 中進行再結晶作用，可得固態物4-[6-(6-乙醯氧基甲基-8-環戊基-7-氧-7,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基）-吡 啶-3-基]-六氫吡啡-1-羧酸第三-丁酯（0.2 13克，16.5%)。 MS (A PCI) M + +1 :計算值 564.2，發現值 5 64.3。 實例2 9 8 -環戊基-6 -羥基甲基-2 - ( 5 -六氫吡畊-1 -基-吡啶-2 -某胺 基）-8H-吡啶并[2,3-dl嘧啶-7-酮氪氣酸 -79- 1343920
(74) 將根據實例28所製備之4-[6-(6-乙醯氧基甲基-8·環戊 基-7-氧-7,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基比这-3-基]-六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯（0.21克，0.36毫莫耳）溶解 於1: 1氣仿/甲醇（8毫升）中，充入無水氣化氫氣體，旅在 室溫下攪拌3小時，將混合物倒入二乙醚（5 0毫升）中，玎 產生沉澱物，過濾收集固態物，以二乙醚清洗，而後在真 空下乾燥，可得8-環戌基-6-¾基曱基-2-(5 -六氫峨^并-卜 基-P比啶-2-基胺基）-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮氫氯酸 # (0.17 克，93%)。MS(APCI) ; M + +1 :計算值 422.5，發现 值 422.2。C22H27N702 1.0 H20 2.0 HC1分析：計算值 :C 51.56; Η 6.10; N 19.13; Cl(陰離子）13.84; H2〇 3.51 。發現值：C 51.13; Η 5.95; N 19.05; Cl(陰離子）i3.7〇 ；H2〇 〇·67 « 實例30 2 -丨5-(4 -第三-丁氧基羰基-六氡ρ比畊-1-基）·»比啶-2-某胺 -8-環戍基-5-甲基-7-乳- 7,8 -二氣-P比咬并|~2,3-d~|p密哈-6二 酸乙醋 在〜600 PSI的CO下’攪拌溶於EtOH(20毫升）之6-溴-8_ 環戊基-5 -甲基-2 ·甲基硫烷基_ 8 Η -吡啶并[2，3 - d ]嘧啶—7 -酮（442毫克’ I.25毫莫耳，根據世界專利WO 01/7〇741實 例9製備）、Pd(OAc)2(312毫克，^4毫莫耳）、雙（二苯基膦 基）丙烷（400毫克’ 0.97毫莫耳）及n，N-二異丙基乙胺（1.1 克，8.8 7毫莫耳），並加熱至1 〇 〇 1 6小時，過濾所得的溶 液，減壓下濃縮滤液，產生撥色油狀物，將其以層析法純 -80- 1343920 (75) 化後（20%乙酸乙酯/己烷），可得油狀物8-環戊基-5-甲基 -2 -甲基硫烷基-7-氧-7,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸 乙酯（1 3 8毫克，3 6 %產量）。Μ + + 1 :計算值3 4 8 · 4，發現值 348.2 ° 將8-環戊基-5-甲基-2-甲基硫烷基-7-氧- 7,8-二氫-吡啶 并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯（138毫克，0.40毫莫耳）溶解於 CH2Cl2(6毫升）中，並加入2-苯績酿基-3-苯基号棘丙炫 (155毫克，0.6毫莫耳），室溫下攪拌反應混合物18小時， 而後減壓下去除溶劑，利用製備TLC( 50%乙酸乙酯/己烷） 純化所剩之殘餘物。含有產物之較極性反應萃取至CH2C12 中，蒸發溶劑後，可得白色固態物8-環戊基-2-甲烷亞硫 酿基-5-甲基-7-氧-7,8 -二氯比淀并[2，3-d] 17密咬-6-幾酸乙 酯（1 10毫克，75.7%)。M + +1 :計算值 364.4，發現值 364.2 〇 將含有8-環戊基-2 -甲烷亞硫醯基-5-甲基-7-氧-7,8-二 氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基乙酯（110毫克，0.3毫莫耳）及 4-(6-胺基-吡啶-3-基）-六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯（3 10毫 克，1. 1毫莫耳）之甲苯溶液在1 〇 〇 °C下加熱1 〇小時，而後 冷卻至室溫，將二乙醚加至反應混合物中，沉澱產物，過 濾收集沉澱物，乾燥後，可得2-[5-(4-第三-丁氧基羰基-六風比1^井_1·基）_p比咬-2-基胺基]-8-環戊基-5-1^基-7 -乳 -7,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯（50毫克，29%) 。Μ + + 1 :計算值5 7 8 · 3，發現值5 7 8.4。 實例3 1 -81· 1343920
(76) 8 -環戊基-5 -甲基-7 -氣-2 - (5 -六氪吡畊-1 -某-吡啶-2 -某胺 基）_8H-p比咬并[~2,3-dl 口密咬-6-藉酸乙酉旨邀.氣酸 室溫下，將無水HC1氣體充入含有2-[5-(4-第三-丁氧基 羰基-六氫吡畊-1-基）-吡啶-2-基胺基]-8-環戊基-5-甲基 -7-乳- 7,8 -二或-峨淀并[2,3-d]0密咬-6-幾酸乙醋（50毫克， 0.086毫莫耳，根據實例30所製備）之CH2Cl2/EtOH溶液中 ，並攪拌反應物24小時，將二乙醚加至反應混合物中，分 離所產生的固態沉澱物，乾燥後，可得黃色固態物8 -環戊 基-5 -甲基-7-氧-2-(5-六氫吡畊-1-基·吡啶-2 -基胺基） -8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯氫氯酸（12毫克，29%) 。mp 216 〜218 °C。M + +1:計算值 478.6，發現值 478.6。 HPLC滯留時間：5.77分鐘。 實例32 4-|~ό-(ό-乙酿基 _8_ 環戌基-7-氣- 7,8 -二‘-p比咬并 r2,3-dlp密 峻-2-基胺基）_ 口比咬_3_基1_六遗』口比g井-1_戎酸第二·丁 i旨 將三丁基（1-乙氧基乙烯基）錫（〇_39毫升，1.15毫莫耳） 加至含有根據實例2所製備之4-[6-(6-溴-8-環戍基-7-氧 -7,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基）-吡啶-3-基]-六氫 吡畊-1-羧酸第三-丁酯（440毫克，0.77毫莫耳）及肆（三苯 基膦）鈀（0)(88毫克，0.077毫莫耳）之甲苯（5毫升）溶液中， 反應混合物在1 1 〇 °C下加熱1小時，而後冷卻至室溫，過濾 收集所形成的固態物，並以甲苯清洗，乾燥後，可得 4-[6-(6-乙酿基-8-環戍基-7-私- 7,8 -二氮-f比咬并[2,3-d]51密 淀-2 -基胺基）-p比淀-3 -基]-六氩被_ -1 -幾酸第三-丁 g旨。 -82 - 1343920
(77) M +1 :計算值534.6，發現值534.2» 實例33 羞-8 -環戊基-2 - (5 -六蔚叶fc »并某-1 -基-f比啶-2 •其择 嘧啶-7-酮蔚氣酸 室溫下，將無水HC1氣體充入含有4-[6-(6-乙醯基-8·環 戊基-7-氧-7，8·二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2 -基胺基）·吡啶 ·3-基]-六氫吡'•井-1-羧酸第三-丁酯（398毫克，0.74毫莫耳 ’根據實例32所製備）之MeOH/CH2Cl2(l〇毫升/10毫升）溶 液中〜5分鐘，並隔夜攪拌反應混合物，而後.在減壓下去 除溶劑，以溫熱乙酸乙酯磨碎剩下的殘餘物，乾燥後，可 诗6-乙酿基_8·環戊基·2_(5_六氫p比u井基-1-基-p比咬-2_基 胺基）-8Η-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮氫氯酸（329毫克，76%) °mp >3〇〇 eC23H27N7〇2 4.25 HC1分析：計算值：C 46,94 ;H 5.35; N 16.66;發現值：C 46.77; Η 5·33;Ν 16.30 。Μ + +1 :計算值434.2，發現值434.2。 實例3 4 4-Γ6-(6·溴-8-環戊基-5-甲甚-7-氧- 7.8 -二氣-吡啶并丨2.3-dl p密咬-2-基胺基比咬-3-基1-六ip比p并-1-我酸第三·丁酷 氮氣下，將含有6-溴-8-環戍基-2·甲烷亞硫醯基-5·甲基 -8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（lo.oo克，0.027莫耳，根據 世界專利WO 0 1/707〇4〗實例6所製備，一併併入本專利說 明書參考）及10.37克（0.0373吴耳）4-(6 -胺基比咬-3-基）· 六氫吡畊-1 -羧酸第三-丁酯之甲苯（1 〇〇毫升）懸浮液在油 浴中加熱7小時。薄層層析法（Si〇2，10% MeOH/DCM)顯 -83 - 1343920
(78) 示兩種起始物質殘留，將懸浮液再加熱迴流1 8小時，將所 得之懸浮液冷卻至室溫，過濾後，可得4-[6-(6-溴-8-環戊 基-5-甲基-7-氧-7,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基）-吡啶-3-基]-六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯（5·93克，38%)。 11^>250°〇。1^5(八？(：1);]^ + +1:計算值 584.2，發現值 584.2 實例3 5 4-丨6-丨8-環戊基- 6-(1-乙氣某-乙烯基）-5-甲某-7-氣-7,8-二 氫-吡啶并丨2,3-dl嘧啶-2-基胺基1-吡啶-3-某卜六氪吡4 -1 -斿酸第三-丁酯 加熱迴流含有4-[6-(6->臭-8-環戊基-5-甲基-7-乳- 7,8 -二 氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2 -基胺基）-吡啶-3-基]-六氫吡畊 -1-羧酸第三-丁酯（5.93克，0.010莫耳，根據實例34所製 備）、肆（三苯基膦）铯（0)(1.40克，0.00121莫耳）及三丁基 (1-乙氧基乙烯基）錫（5.32毫升，0.0157莫耳）之甲苯（30毫 升）溶液，冷卻混合物，過濾後可得固態物，經矽膠層析 以5 - 6 6 %乙酸乙酯/己烷梯度沖堤1 5分鐘純化固態物，可得 黃色泡沫狀4-{6-[8-環戊基- 6-(1-乙氧基-乙烯基）-5 -甲基 -7-氧-7,8-二氮-p比咬并[2,3-d] °密咬-2-基胺基]-p比咬-3-基 }.六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯（4.50克，78%)。MS (APCI) ;Μ + + 1 ;計算值5 7 6 · 2，發現值5 7 6 · 3。 實例3 6 6 -乙醯基-8 -環戊基-5 -甲基-2 - ( 5 -六氫吡畊基-1 -某-p比啶 .2 -基月安基）-8H -口比峻并「2,3-dl 口密症_7·嗣乳氣酸 -84- 1343920 (79)
將氣化氫氣體充入經冰浴冷卻含有4-{6-[8 -環戊基 -6-(1-乙氧基-乙烯基）-5 -甲基-7 -氧-7,8 -二氫-吡啶并 [2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-吡啶-3-基}-六氫吡畊-1-羧酸第三 -丁酯（4.50克，0.00783莫耳，根據實例35所製備）之 DCM( 100毫升）溶液，塞住所得懸浮液，並在室溫下隔夜 攪拌，而後以二乙醚（200毫升）稀釋，過濾收集固態物， 以二乙醚清洗，乾燥後，可得黃色固態物6 -乙醯基-8 -環 戊基-5-甲基-2-(5-六氫吡畊基-1-基-吡啶-2-基胺基）-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮之氫氯酸鹽（4.01克，92%)。mp 200°C，HPLC，C18反相，22分鐘内進行 0.1% TFA/CH3CN 於 0.1% TFA/H20之 10-95%梯度：在 11.04分鐘時 99.0%。 MS (APCI); M + +1 :計算值 448.2,發現值 448.3。C24H29N702 2.4 H20 1.85 HC1分析：計算值：C 51.64; Η 6.44; N 17.56; Cl(總量）11.75。發現值：C 51.31; Η 6.41; N 17.20 ;C 1 (總量）1 2 . 1 1。 實例3 7 ό · >臭· 8 _環戌基-5 -甲基-2-( 口比咬_ 2 _基胺基口比咬并 f2,3-d~l 口密咬-7-嗣
含有6 -溴-8 -環戊基-2 -甲烷亞硫醯基-5 -甲基-8 Η -吡啶 并[2,3-d]嘧啶-7-酮（370毫克，1毫莫耳，根據世界專利WO 0 1 /70 704 1實例6所製備，一併併入本專利說明書參考）及 2-胺基吡啶（140毫克，1.5毫莫耳）之甲苯（5毫升）混合物在 1 1 0 °C加熱1 8小時，而後冷卻至室溫。過濾收集所形成的 固態物，並以甲苯清洗，而後以丙酮清洗，真空下乾燥後 -85- 1343920 (80) ，可得灰褐色固態物6 -溴-8 -環戊基-5 -甲基-2 -(吡啶-2 -基 胺基）-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（22毫克，30%)。mp 267〜268°C。C18H18BrN502 0·33 H20分析：計算值：C 53.22 ;Η 4.63; N 17.24。發現值：C 52.88; Η 4.38; N 17.04 實例3 8 ό_·/臭-8-環戍基_2_(ρ比咬_2_基胺基咬并[2,3-(1111密咬 -7-81¾
根據實例3 7所述的步驟，將6 -溴-8 -環戊基-2 -甲烷亞硫 醯基- 8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮與2 -胺基吡啶進行反應 ，可得37%產量之6-、/臭-8-環戊基-2 - (p比淀-2 -基胺基）-8 Η_ 吡啶并[2,3-<1]嘧啶-7-酮。11^ 273〜275 °(：。（：17^1168犷>^50 0.1 Η20分析：計算值：C 52.62; Η 4.21; Ν 18.05。發現 值：C 5 2.2 3 ; Η 4·10 ; Ν 17,91。Μ + +1 :計算值 3 86.0 5， 發現值3 8 5.9。 實例3 9
8-環戍基-2-甲基硫坑基-7-氣- 7,8 -二氣_叶匕咬并[2,3 - d 1 啶-6 -羧酸乙酯 氮氣下，於-20°C下，將吡啶（2.6毫升，32毫莫耳）加至 含有4-環戊基胺基-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-羧酸乙酯（92克 ，8毫莫耳）之THF(80毫升）中’而後加入含有TiCl4(1.75 毫升，16毫莫耳）之CH2C12(20毫升）溶液，移除冷卻裝置 ，室溫下攪拌反應混合物1小時，用水（1 0毫升）終止反應 ，而後用乙醚稀釋之，並以飽和氯化銨水溶液清洗三次， -86 - 1343920 (si) 而後用鹽水清洗一次，有機層經無水硫酸鎂乾燥，去除乾 燥劑，蒸發溶劑後可得黃色油狀物，直接使用無需進一步 純化。將此油狀物溶解於乾燥DMF( 150毫升），並以1,8-二偶氮雙環并[5.4.0]十一 -7-烯（119微升，0.8毫莫耳）處理 ，所得溶液加熱至8 0 °C 1小時，而後冷卻至室溫，以乙酸 乙酯稀釋之。用水清洗此混合物，而後用飽和氣化銨水溶 液清洗（3次），而後用鹽水清洗。有機層經無水硫酸鎂乾 燥，過濾，真空下去除溶劑，可得棕色油狀物，置於室溫 下結晶後可產生黃色固態物，過濾收集此固態物，以乙酸 乙酯潤洗，而後真空下乾燥。濃縮濾液，經矽膠層析法以 溶於己烷之2 0 - 5 0 %乙酸乙酯沖堤，去除溶劑後，可得另 外的產物，此兩種固態物結合後，可得所欲之產物8 -環戊 基-2-甲基硫烷基-7-氧- 7,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧 酸乙酯，兩步驟產量為42°/〇。1H NMR 5 (400MHz, CDC13) 8.64(s, 1H)> 8.23(s, 1 Η) > 5.9 0 - 5.9 9 (m, 1 Η) > 4.3 7 (q, J= 1. 8 Hz, 2H)'2.60(s, 3H) > 2.27-2.35(m, 2 H) - 2.0 2 - 2.1 0 (m, 2H) > 1.81-1.89(m, 2H)> 1.63 - 1.70(m, 2H)> 1.37(t, J = 7Hz, 3H) 實例4 0 8-環戊基-2-曱烷亞硫醯基-7-氣-7,8-二氣-吡啶并r2.3-dl 嘧啶-6 -羧酸乙酯 將8-環戊基-2-甲基硫烷基-7-氧- 7,8-二氫-p比啶并[2,3-d] 嘧啶-6-羧酸乙酯（1.2克，3.6毫莫耳）溶解於（^2(：12(20毫升 )，並在室溫下以2 -苯磺醯基-3-苯基-崎腺丙烷（1.13克， -87- 1343920 (82) 4.32毫莫耳）處理，並攪拌1天。減壓下濃縮後，粗 製反應混合物經矽膠層析法以乙酸乙酯沖堤’可得白色固 態物8-環戊基·2 -甲烷亞硫醯基-7-氧-7,8-二氫-吡啶并 [2,3-<1]嘧啶-6-羧酸乙酯（〇.85克，68%)。1^8(八？(：1);1^ + +1 :計算值350.1，發現值350.0。 實例4 1 4-(6-础某-毗啶-3-基六遗.吡4 -1-羧酸第三-丁酯 將5 -溴-2·硝基p比咬（203克’ 1.365莫耳）、四-正-丁基琪 化銨（25.2克，0.068莫耳）、六氫吡畊（152.8克，1.774莫 耳）及碳酸鉀（207.44克’1.50莫耳）混合於〇]^8〇(2.6公升） 中，將反應混合物加熱至80°C ’並放熱至l〇〇°C，讓混合 物冷卻至80 °C，並隔夜保持此一溫度，冷卻至室溫後， 將反應混合物倒至水（7公升）中’過滤收集所得之固態物 ，以二氯甲烷磨碎此固態物（每次1公升），以氣仿（4x2公 升）萃取液狀母液’用水（2公升）及鹽水（2公升）清洗合併 的有機層，用氣仿（3x2公升）反南萃取母液’而後用鹽水 清洗（1 5公升）。濃縮合併有機萃取液’可產生撥色固態物 (4 9 0.4 6克）’其可直接使用無須進一步純化。將此固態物 溶解於THF(2公升）中’加入水（5〇〇毫升）及碳酸氩麵 (119.22克’ 1.419莫耳）’而後在2.5小時内一部分一部分 加入二破酸二第三-丁酯（262克’ 1,2莫耳）’讓溫度不超 過2 6 °C。3小時後’減壓下去除揮發性物質’以水（1公升 )稀釋殘餘物，並以二氯甲燒（3xl公升）萃取之’合併有機 層，並以水（1公升）清洗，而後用更多的二氣甲烷（300毫 -88 · 1343920 (83) 升）反萃取此水液，合併有機萃取液，經硫酸鎂乾燥，過 濾，濃縮後可產生棕色固態物，此物質於2.0公升乙酸乙 酯中升溫至60°C，當在60°C時，過濾去除固態物，可得橙 色固態物產物4-(6-硝基·吡啶-3-基）-六氫吡畊-1-羧酸第 三·丁酯（1 9 0.9 3 克，62%)° 實例42 4-(6-胺基-p比咬-3 -基）-六赴p比口井-1-滅酸第三-丁酷 將含有4-(6-硝基-p比咬-3-基）-7Τ氮比p井-1-幾酸第二-丁 酯（83克，0.269莫耳）之曱醇（1.3公升）與雷尼鎳（15克，溶 於水中50%漿狀物）置於帕爾（Parr)震盪器中，並於50 psi 氫氣下進行氫化作用5小時，經硅土墊過濾反應混合物， 並濃縮成棕色固態物，用二乙醚（120毫升）磨碎此物質4 小時，加入庚烷，並將混合物冷卻至0 °C 4 5分鐘，過濾收 集固態物，乾燥後，可得黑色固態物4-(6-胺基-吡啶-3-基-六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯（62.46克，83%)。mp 130 〜132〇C » MS (ESI) ； M + +l ：計算值 279,2，發現值 279 。C14H22N403分析：計算值：C 60.41 ; Η 7.97; N 20.13 。發現值：C 60.45; Η 7.60; N 19.87。 實例4 3 6 -溴-8 -環己基-2 -甲烷亞硫醯基-8 Η -吡啶并丨2，3 - d 1嘧啶 -7 -嗣 將8 -環己基-2 -甲基硫烷基-8 Η - p比啶并[2，3 - d ]嘧啶-7 -酮 (4克，14.5毫莫耳）溶解於二甲基甲醯胺（100毫升），並在 此溶液中加入N-溴琥珀亞醯胺（3.9克，21.8毫莫耳）及過氧 •89- 1343920
(84) 化苯甲醯（0.53克，2.2毫莫耳），室溫下攪拌反應混合物3 天，而後用乙酸乙酯稀釋，用水清洗，用飽和碳酸氩鈉水 溶液清洗兩次，有機層經硫酸鎂乾燥，過濾，蒸發後，可 得奶油色固態物6-溴-8-環己基-2-甲基硫烷基-8H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-酮（8克），將此粗製中間產物再溶解於 CH2C12中，並與2-苯磺醯基-3-苯基-呤腺丙烷（3.78克， 14.5毫莫耳）處理，室溫下隔夜攪拌所得之溶液，而後減 壓下濃縮溶液，並經矽膠層析以乙酸乙酯沖堤純化，可得 無色固態物6 -溴-8 -環己基-2 -甲烷亞硫醯基-8 Η -吡啶并 [2,3-d]嘧啶-7-酮（3.72 克，67%)。4 NMR: (5(400 MHz， CDC13) 8.90(s, 1H)> 8.13(s, 1H)> 5.41(br s, 1H)> 2.96(s, 3H) - 2.5 8- 1.70(m, 2H) > 1 · 8 7 (b r d， J = 1 3 H z， 2 H)， 1 .3 1 -1.47(m, 2H)，1.28(t，J = 3Hz，2H)。 實例44 6-溴-8 -環戊基-2-甲烷亞硫醯基-8H-吡啶并ί 2，3 -dl嘧啶 7 -嗣 將8-環戊基-2 -甲基硫烷基- 8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 (5克，19毫莫耳）懸浮於二甲基甲醯胺（80毫升）中，並與 N-溴琥珀亞醯胺（5.1克，28.7毫莫耳）及過氧化苯甲醯（0.7 克，2.87毫莫耳）反應，室溫下攪拌5小時後，用乙酸乙酯 稀釋反應混合物，並以水、飽和碳酸氫納及鹽水清洗，而 後有機層經硫酸鎂乾燥，過濾後，去除溶劑，粗製產物經 矽膠以2 0 %乙酸乙酯：8 0 %己烷沖堤進行層析作用，可得 蓬鬆白色固態物6 -溴-8 -環戊基-2 -甲烷亞硫醯基-8 Η -吡啶 -90- 并[2,3-d]嘧啶-7.酮（4.2 克，65%)。NMR : (5 (400 MHz, CDC13) 8.56(s，1H)，7.98(s，lH)，5.97-6,〇5(m，lH)，2‘59(s， 3H)，2.22-2.29(m，2H)，2.06-2.07(m，2h)，i a·"，， 2H)，i ,64. i 68(m，2H)。 實例4 5 碘-Λ-.甲棊-2-甲基碌·1.羞^咗并
將硫化物、8-環戊基-5-甲基-2-甲基嵘烷基·8H_毗啶并 [Hd]嘧啶-7-酮（7.〇3克，25.51毫莫耳）及碘（7 12克， 28,06毫莫耳）於乾燥二氣甲烷（12〇毫升）中結合反應，混合 物避光，並於室溫下攪拌27分鐘’加入一部分雙（三耽乙 酿氧基）琪苯（13.16克，30.61毫莫耳），並讓反應混合物加 熱至37C2小時，而後冷卻至室溫2小時，加入5〇 % (重量/ 體積）硫代硫酸鈉水溶液（1 1 4毫升），撥拌兩相3 〇分鐘，而 後將兩相分開，以二氣甲烷（50毫升）萃取水相，以50%( 重量/體積）硫代硫酸鈉（5 0毫升）及水（4 X 1 3 0毫升）清洗合 併有機相，乾燥有機相，過濾，真空下濃縮後，可得粗製 產品，其經層析作用（15%庚烷/二氣甲烷）後，可得白色固 態物8-琢戊基-6 -蛾-5 -甲基-2-平基硫炫> 基-8H-p比咬并 [2,3-d]嘧啶-7-酮（5.94 克，58%)。MS (ESI); M + +1 :計算 值 401，發現值 401。NMR δ (300 MHz, CDC13) 8.91(s, 1H) * 6.12-6.00(m, 1H) > 2.70(s, 3H) · 2.62(s, 3H) > 2.30-2.24(m, 2H)，2.15-2.08(m，2H)，1.93-1.81(m, 2H) ，1 ‘7 5 - 1 .5 7 (m，2H)。 1343920
(86) 實例46 8-環戊基-6-碘-2-甲烷亞硫醯基-5-甲基- 8H-吡啶并丨2,3-dl p密咬-7 -酮 將8 -環戊基-6 -碘-5 -甲基-2-甲基硫烷基-8H -吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-酮（1_51克，3.76毫莫耳）及2 -苯磺醯基-3-苯基-吟腺丙烷（〇_98克，3.76毫莫耳）於二氯甲烷（14毫升） 中進行結合反應，並在室溫下攪拌直至未剩下起始物質。 真空下去除溶劑後，殘餘物經層析法純化（溶於庚烷之 5 0 %乙酸乙酯至1 0 0 %乙酸乙酯梯度）後，可得白色固態物 8-環戊基-6-碘-2-甲烷亞硫醯基-5-甲基- 8H-吡啶并[2,3-d] 嘧啶-7-酮（1,16 克，74%)。MS (ESI); M + +1:計算值 418 ，發現值 418。lH NMR5(300 MHz，CDC13) 9.13(s，1H) ，6.1 4-6.02(m, 1H)> 2.98(s, 3H)，2.80(s，3 H)，2.2 7 - 2.0 6 (m， 4H)，2.00-1.87(m，2H)，1.72-l_63(m，2H)。 實例47 6-溴-8 -環戊基-2 -甲烷亞硫醯基-8 H-吡啶并f 2,3 -d〗嘧啶 -7-51¾ 依照製備8-環戊基-6-碘-2-甲烷亞硫醯基-5-甲基- 8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮所述之步驟，自6 -溴-8-環戊基- 2-甲基硫烷基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮製備之。 C13H14BrN302S 之 MS (APCI)計算值：357，355.0。發現值 :3 5 8 (Μ + 1)，3 5 6。1 Η N M R <5 (4 0 Ο Μ H z，D M S Ο - d 6) 9 · 1 4 (s， 1Η)> 8.63(s, 1Η)> 5.91-5.86(m, 1Η)> 2.89(s, 3Η)> 2.15(br s, 2Η) > 2.04(br s，2Η)，1.87- 1 .79(m，2H)，1.6 1 -1. 5 8(m，2H)。 -92- 1343920 (87) 實例4 8 6-溴環戊某-2-甲烷亞硫醯某-5-甲基-8H-吡啶并ί2.3·(Π 口密咬-7 -網
依照製備8·環戊基·6-碘-2 -甲烷亞硫醯基-5-甲基- 8Η-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮所述之步驟，自6-溴-8-環戊基-5-甲基-2 -甲基硫烷基-8 Η ·吡啶并[2，3 - d ]嘧啶-7 -酮製備之》 CI4H 丨 6BrN3〇2S 之 MS (APCI)計算值：371.01，369.0 1。發 現值 3 72.9(M+1)，371.9» *11 NMR5 (400 MHz，CDC13) 9.01(s, 1H)* 6.06-5.97(m, 1H)* 2.93(s, 3H)> 2.67(s, 3H) ，2.21-2.1 l(m, 2H)，2.10-2,04(m，2H)，1.94- 1.87(m, 2H) ，1 _67-1.62(m，2H)。 實例4 9 4-「6-(8-環戍某-6-碘-5-甲基-7-氣-7,8-二氫-吡啶舁m-dl 嘧啶-2 -基胺某)-毗嘧-3 -基〗-六氫吡_ -1 -羧酸第三-丁酯 將含有8 -環戊基-6 -碘-2 ·甲烷亞硫醯基-5 ·甲基-8 Η -吡 啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（1〇〇毫克，0.240毫莫耳）及2 -胺基-4-第三-丁氧基羰基-六氫吡畊基吡啶（96毫克，0.34毫莫耳） 之無水甲苯（3毫升）之密封試管加熱至1 1〇-1 20X： 42小時 ，混合物冷卻至室溫’並以二氣甲烷（2 0毫升）稀釋，以水 (1 0毫升）及鹽水（1 0毫补）清洗混合物’而後經無水硫酸鈉 乾燥，移至其他容器’立在減壓下濃縮成固態物，經甲苯 磨碎後，可產生橘黃色固態物4-[6-(8 -環戊基-6-碘-5-甲基 -7-氧-7,8-二氫-吡啶并[2,3-£1]嘧啶-2-基胺基）-吡啶-3-基 ]-六氫吡喷-1 -羧酸第三-丁醋（6 3毫克，4 1 %)。M S (E SI) -93 - 1343920 (88) ;M + +l:計算值 632，發現值 632» ’H NMR5(300 MHz, CDC13) 8.88 (s，1H)’ 8.73(bs，1H)，8.19(d，J = 9.1Hz，lH) ’ 8.08 (d，J = 2.8Hz，1 H)，7 · 3 3 (d d，J = 3，9.1 Hz，1 H) * 5.99(pent. J = 8.7Hz, 1H)> 3.64-3.60(m, 4H)> 3.15-3.11(m, 4H) · 2.69(s, 3H) · 2.35-2.28(m, 2H) > 2.13-2.09(m, 2H) ’ 1.89- 1.86(m，2H)，1.71-1.63(m，2H)，1.50(s，9H)。 實例50 8-環戍基-6 -蛾-5-甲基-2-(5-y?氣》比咕-1-墓比遗-2 -基胺 基）-8H-吡啶并丨2.3-dl嘧啶-7-酮 氣氣下’ 4-[6-(8-環戊基-6 -哄-5 -甲基-7 -氧-7,8-二氫· 吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基）-吡啶-3-基]••六氫吡味_ι_叛 酸第三-丁酯（60毫克，0.09 6毫莫耳）及無水二氣甲坡（4毫 升）以一滴一滴三氟乙酸（0.4毫升’ 5毫莫耳）處理1〇分鐘， 欖拌2 · 6小時後，減壓下濃縮混合物，將所得殘餘物溶解 於二氯甲烷（2x2毫升），並在減壓下濃縮，而後以無水乙 醚（2x2毫升）磨碎，可得63毫克橙色固態物，此固態物經 二鼠甲燒及飽和碳酸氫鈉水溶液分配，過滤去除不溶物， 以二氣甲烷（2 X 1 0毫升）萃取水層，合併有機溶液經硫酸鈉 乾燥’移至其他容器，並在減壓下濃縮後，可產生黃色殘 餘物，經層析法純化後（溶於二氣甲烷之5 %甲醇+ 1 % NH4OH)，可得黃色固態物8-環戊基-6-破-5-甲基_2·(5·六 氫吡畊-1-基-吡啶-2-胺基）-8Η-吡啶并[2,3-d]嘧咬-7·酮 (1 5 毫克，28%)。Mp>24(TC。MS (ESI) ; M + + 1 :計算值 532 ’發現值 532。lH NMR<5(300 MHz, CDC13) 8,79(s, 1H) • 94- 1343920 (89) « 8. 1 6(d, J = 9. 1 Hz, 1H)> 8.02(d, J = 2.8Hz, lH)，7.84(s，1H) ，8.02(d，J = 2.8Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.35-7.31(m，1H) ，5.99(pent. J = 8.7Hz，1 H)，3 · 2 0-3 . 1 3 (m，4H)，3.0 8-3.0 5 (m， 4H)，2.69(s，3H)，2‘34-2‘25(m，2H)，2· 1 l-2.02(m，2H)， 1 .89- 1,86(m, 2H) * l‘71-1.63(m，2H)» 實例5 1 8-環戊基-6 -乙基-2-(4-羥某-3,4,5,6-四 j. -2Η-Γ1.3Ί 雙吡 啶基-6、基胺某）-8H-吡啶并「2,3-dl嘧啶-7-酮
將8-環戊基-6-乙基-2-甲烷磺醯基- 8H-吡啶并[2,3-d]嘧 啶-7-酮（0.115克，0.47毫莫耳）及6·-胺基-3,4,5,6-四氫 雙吡啶基-4-醇（0.117克，0.61毫莫耳）於乾燥二 甲苯中進行結合反應，並於氮氣下，在140 °C下隔夜加熱 。而後將粗製反應混合物冷卻，並以CH2C12稀釋，過濾收 集沉澱物，於真空下乾燥，可得8-環戍基-6-乙基·2-(4-羥 基-3,4,5,6-四氫-21[1,3']雙吡啶基-6|-基胺基）-81!-吡啶 并[2,3-(1]嘧啶-7-酮（15毫克，7%)。肘8(八？(：1);1^ + +1: 計算值4 3 5 _ 2，發現值4 3 5 · 2。 實例5 2 4-{6-『8-環戍基_6-(2-乙氧基-乙乳基）-7 -乳-7,8 -二 Μ. _口比 啶并丨2,3-dl嘧啶-2-基胺基1-吡啶-3-基卜六氤吡畊-1-斿酸 第三-丁酯 氮氣下，將8-環戊基-6-(2-乙氧基-乙氧基）-2-甲烷亞硫 醯基-8H-〇比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（溶於甲苯之0.46M溶液 ，1.2毫升，0.552毫莫耳）及4-(6 -胺基-吡啶-3-基）-六氫吡 -95- 1343920 (90)
畊-1-羧酸第三-丁酯（0.307克，1.1毫莫耳）於甲苯中進行 結合反應，並加熱至1 1 0 °C，4小時後，以二甲苯（1毫升） 取代甲苯，並持績隔夜加熱迴流，冷卻至室溫後，將粗製 混合物溶解於C Η 2 C 12中，並以飽和氣化按水溶液清洗，而 後用鹽水清洗，乾燥有機層（MgS04)，過濾，蒸發至乾。 經矽膠以溶於C Η 2 C 12之5 % C Η 3 Ο Η沖堤進行層析作用，其 後以乙酸乙酯沖堤進行第二次層析作用，可得黃色固態物 4-{6-[8-環戊基-6-(2 -乙氧基-乙氧基）-7-氧- 7,8-二氫-吡 咬并[2,3-d]·»密咬-2 -基胺基]-p比咬-3-基}-六氫f比w井-1-叛酸 第三-丁酯（70 毫克，22%)。MS (APCI) ; M + +1 :計算值 580.32,發現值 580.2"Η NMR: <5 (400MHz, DMSO)8.50(s， 1H)，8.26(d, J = 9Hz, 1H)，7.94(d, J = 3Hz, 1H) - 7.39(dd, J = 3.9Hz, 1 H)，6.78(s，1H)，5.89-5.98(m，1H)，4.15(t， J = 5Hz, 2H) > 3.86(t, J = 5Hz, 2H) > 3.56-3.62(m, 6H)' 3.09(br t，J = 5Hz, 4H)，2.29-2.33 (m, 2H)，2.07-2.10(m，2H) ，1.84- 1.92(m，2H)，1.63- 1.69(m，2H)，1.47(s，9H)，1.22(t， J = 7Hz，3H)。 實例5 3 8-環戍基- 6- (2-乙氧基-乙氣基）-2-(5-ττ氮口比p井-1-基-g比咬 -2 -基胺基）-8H-吡啶并丨2,3-dl嘧啶-7-酮 將4-{6-[8-環戊基-6-(2-乙氧基-乙氧1基）-7-氧-7,8-二氮 ->;比咬并[2,3-(1]11密咬-2-基胺基]-<1比咬-3-基}-7^氮11比':井-1-羧酸第三-丁酯（70毫克，0.12毫莫耳）溶解於CH2C12(2.5毫 升）中，並加入溶於乙醚之2MHC1(2.5毫升）。室溫下攪拌 -96- 1343920 (91) 此混合物2小時，形成黃色沉澱物，減壓下去除溶劑，所 得之固態物懸浮於乙醚中，過濾收集固態物，並於5 0 °C真 空下隔夜乾燥，可得8 -環戊基-6-(2 -乙氧基-乙氧基） -2-(5-六氫吡畊-1-基-吡啶-2-基胺基）-8H-吡啶并[2,3-d] 嘧啶-7-酮氫氯酸鹽（30毫克，52%)。MS(APCI) ; M + +1 : 計算值 480.3，發現值 480.4。C25H33N703 2HC1 3.44H2〇 分析計算值：C 48.87; Η 6.87; N 15.96;發現值；C 48.48 ;Η 6.66 ; N 1 5.66。 實例5 4 2-(5-「臀- (2-甲氣某-乙基）-胺基1-吡啶-2-某胺某溴- 8-環戊基-5 -甲基-8Η-»比啶并[2,3-dl嘧啶-7-酮 將6 -溴-8-環戊基-2 -甲烷亞硫醯基-5-甲基- 8H-吡啶并 [2,3-d]嘧啶-7-酮（0.4克，1.08毫莫耳）及N5，N5-雙-(2-甲氧 基-乙基）-吡啶-2,5-二胺（0.5克，2,2毫莫耳）於甲苯（3.5毫 升）中進行結合反應，並加熱至1 1 0 °C »反應混合物攪拌5 小時後冷卻至室溫，粗製產物直接經矽膠以溶於己烷之 2 5 % - 1 0 0 %乙酸乙酯沖堤之層析作用純化，可得橙色膠狀 物2-{5-[雙-(2 -甲氧基-乙基）-胺基]-吡啶-2-基胺基}-6-溴 -8-環戊基-5-甲基- 8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（0.49克， 85%)。mp94-95 °C。MS (APCI) ; M + +l :計算值 5 3 0.2，發 現值 5 3 0. 1。0.13H2O分析計算值·· C 54.00 ;Η 5.90; N 15.74。發現值：C 53.61 ; Η 5.68; N 15.60 實例5 5 -97- 1343920 (92) 6 乙酿某：-2 二甲氧某-乙基）-胺基1 - f比攻-9. 革骑: 某丨-8 -瓊戊基-吡啶笄2 Ί 3 - d 1嘧啶-7 - 將2-{5-[雙_(2-甲氧基-乙基）-胺基]-吡啶-2-基胺基}·6-溴-8-環戊基-5-中基- 8Η_吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-輞（〇 4克， 0.75毫莫斗）、三丁基-U-乙氧基-乙烯基）-錫烷（0.42克， 1.175毫莫耳）及肆三苯基膦鈀（0.1克，〇.〇9毫莫耳）於充入 N2之甲苯（4毫补）中進行結合反應，並加熱至110 °C。2小 時後，將反應5昆合物冷卻，並加入在氧化鋁上之 4 0 % K F (0.2克）’以甲笨（1 5毫升）稀釋此混合物並旋轉混合 2分鐘。過濾後’去除溶劑’粗製產物經矽膠以溶於己烷 之5 0-6 5%乙酸乙酿沖堤進行層析純化，可得橙色膠狀物 (0.298克）》將此膠狀物溶解於CH2C12中，並以溶於H20之 1 0 % K F清洗，而後以鹽水清洗，並乾燥（M g S Ο 4)，去除乾 燥劑後，蒸發溶劑’所剩物質溶解於乙酸乙酯（1 0毫升） 中，並以1M HC1(水溶液）處理，室溫下強力攪拌所得混合 物1小時，加入足夠量的CH2C12，以溶解所形成的沉澱物 ，以飽和碳酸氫鈉水溶液清洗有機溶液，用C Η 2 C 12回萃取 兩次，合併有機層經乾燥（MgS04)，去除乾燥劑，蒸發溶 劑，可得泡沫狀固態物，將其溶解於乙酸乙酯（2 〇毫升） 中，過濾，而後以等量己烷稀釋，保存在4。(：下，過滅收 集所形成的黃色晶體，真空下乾燥，可得6-乙醯基 雙-(2 -甲氧基-乙基）-胺基]-吡啶-2-基胺基}-8·環戊基-5_ 甲基-8H- p比啶并[2,3-d]嘧啶-7 -酮（120毫克，32%) ° Mpl38-138°C。MS (APCI); M + +1:計算值 494.3，發現值 -98- 1343920 (93) #嘲邀嘲 495.3。C26H34N6〇4分析計算值：C 63.14; Η 6.93; N 16.99 ;發現值；C 63.04; Η 6.77; Ν 16.86。 實例5 6 4-f6-(8-異丙基-7-氣- 7,8-二氣-吡啶并丨2,3-dl嘧啶-2-基胺 基）-吡啶-3 -基1 -六氳吡_ -1 -羧酸第三-丁酯 將含有2 -氣-8-異丙基- 8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（338 毫克，1.5毫莫耳）及4-(6-胺基-吡啶-3-基）-六氫吡畊-1-羧 酸第三-丁酯（460毫克，2.0毫莫耳）之甲苯（6毫升）混合物 在1 1 0 °C下加熱〜2 0小時，而後冷卻至室溫。過濾收集固 態物，以甲苯清洗，並乾燥，樣品溶解於CH2C12中，並經 兩次製備TLC片（以10%MeOH/CH2Cl2沖堤）純化，萃取具 有Rf=0.23紋線者，可得黃色固態物4-[6-(8-異丙基-7-氧 -7,8-二氣->1比咬并[2,3-(1]°密咬-2-基胺基）-?比淀-3-基]-7^氮 吡畊-1-羧酸第三-丁酯（180毫克，26%)。h NMR <5 (400MHz, DMSO)9.29(s, 1 Η)，8.8 0 (b r，1 Η)，8 .1 7 - 8.9 (m， 2H)，7.70(d，J = 2.5Hz，1 H)，7.2 (d，J = 9.8 Η z，1H)，6.88(d, J = 9.6Hz, 1 H)> 5.6-5 .5(m, lH)>4.06(m, 1 H) > 3.4-3.9(m, 4H) >3.14(d, J = 5.2Hz, 2H)>2.98(m, 4H)> 1.52(s, 3H)» 1.1.50(s, 3H) - 1 .38(s，9H)。 實例5 7 8-異丙基-2-(5-六氪吡畊-1-基-吡啶-2-基胺基）-8H-吡啶 并f2,3-dl嘧啶-7-酮 室溫下，將HC1氣體充入含有4-[6-(8 -異丙基-7-氧- 7,8-二氫比咬并[2,3-d]p密咬-2-基胺基）-ρ比喊-3-基]-六氫u比p井 -99- 1343920
(94)
-1-羧酸第三-丁酯（180毫克’ 〇.39毫莫耳）之CH2C丨2(5毫井 )溶液中，五小時後’過遽收集所形成的黃色固態物’固 態物為具有吸濕性’故將其溶解於M e 0 H中，並在溶液中 加入數滴的水，而後在減壓下去除溶劑’可得玻璃狀固態 物，以丙銅清洗固態物’進一步乾燥後’可得8 -異丙基 -2-(5 -六氫p比$ -1-基比咬-2-基胺基）-8Η-ρ比咬并[2,3-d] 嘧啶-7-酮氫氣酸鹽（101毫克 ’ 66%)。mP 237_240°C ’ lH NMR <5 (4 0 0 Μ Η z，D M S 〇 - d 6) 9 · 3 8 ( b r s，1 Η) ’ 9.2 8 (s，1 Η) ’ • 8.88(br s, 1H)> 8.l4(d, J = 9.5Hz, 1H)> 8.07(d, J = 9.0Hz, 1 H) 1 7 7 3 (s 1H)· 7.23(d, J = 9.5Hz, 1H)» 6.85(d, J = 9.5Hz, 1 H)，5 · 5 7 - 5.0 1 (m1 H) ’ 3.2 3 (b r s，4 H ) ’ 3.1 7 (b r s，4 H) > 1.49(s, 3H) > 1.47(s, 3H) « 實例5 8 4-Γ6-(8-環戊某-7,8-二氫-此咬并丨_2,3-dl°密咬-2-基·^-某V吡啶-3-某1-六j 比呻.I·羧酸第工酿 將含有環戊基-2 -甲炫亞硫酿基- 8H-P比唉并[2,3-d]p密 φ 啶-7-酮（416毫克’卜5毫莫耳）及4_(6 -胺基_1?比咬_3_基）_六 氫吡畊-卜羧酸第三-丁酷（460毫克’ 2.0毫莫耳）之甲苯（6 毫升）混合物在11 〇 °c下加熱〜2 0小時’而後冷卻至室溫° 過濾收集所形成的固態物’並以甲苯清洗’乾燥後’可得 所要的產物4-[6-(8-環戊基氧- 7,8 -二氫-p比咬并[2,3-d] P密啶-2 ·基胺基）-p比淀-3 -基]-六氫1^ P井-1_幾酸第三-丁酯 (143毫克），產量 19.4%。4 NMR ¢5(400 MHz’ DMSO) 9.97(s，lH)，8.72(s，lH)，8.03(d，J = 3_0Hz，lH)，7.85(m，lH) -100- (95) ，7.74(d，J = 9.2Hz，lH)，7.25(m,lH)，6.31(d，J = 9.3Hz，lH) ，5.80(m，lH)，3.4(m，4H)，3.28(m，4H)，2.47(m，2H)， 1.9(m，2H)，1.87(br，2H)，1.6〜1.8(br，2H)，1.5-1.6(m，2H) ，1 .39(s，9H)。 實例5 9 8-環戊基-2-(5-六氤吡畊-1-某-P比啶-2-基胺基）-8H-吡啶 并f2,3-dl嘧啶-7-酮 室溫下，含有4-[6-(8-環戊基-7-氧-7,8-二氫-吡啶并 [2,3-<1]<>密咬-2-基胺基）-'»比咬-3-基]-六氮1>比11井-1-敌酸第三 -丁酯（143 毫克，0.29 毫莫耳）之 CH2Cl2/MeOH(6 毫升 /1.5 毫升）溶液以HC1氣體處理〜3分鐘，室溫下攪拌溶液〜6小 時，而後過濾收集固態物，以CH2C12清洗此固態物，並於 真空下乾燥，可得8-環戊基-2-(5-六氫吡畊-1-基-吡啶-2-基胺基）-8H-峨啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮氫氣酸鹽（98毫克， 66%)。mp 213-215 1。C21H25N70 2.0HC1 2·5Η20 分析 計算值：C 49·51; Η 5.90; Ν 15.74; Cl 13.92。發現值； C 49.64 ; Η 6·12; N 19.23 ; C1 14.20。 實例6 0 4-「6-(8-環己基-7-氣- 7,8-二®.-吡啶并丨2,3-dl嘧啶-2-基胺 基）-吡啶-3-基卜六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯 將含有8-環己基-2-甲烷亞硫醯基-8H-p比啶并[2,3-d]嘧 啶-7-酮（43 0毫克，1.47毫莫耳）及4-(6-胺基-吡啶-3-基）-六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯（556毫克，2.43毫莫耳）之甲苯 (5毫升）混合物在1 0 0 °C下加熱1 8小時，冷卻至室溫，收集 1343920
(96) 所形成的固態物，並以甲苯清洗，乾燥後，可得所要的產 物4-[6-(8-環己基-7-氧-7,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基 胺基）-?比淀-3 -基]-六氫p比哨·_1-幾酸第三-丁醋（105毫克， 14%) = 'Η NMR δ (400 MHz>DMSO) 10.02(s, lH)-8.70(s, lH)»8.04(d, J = 3.0Hz, lH)»7.72(d, J = 9.2Hz, lH)>7.44(dd, J = 9.2, 3.1Hz, lH)>6.28(m, lH)-3.60(m, 4H)-3.08(m, 4H) ，1 .6〜1 _8(m, 1 OH)，1 _39(s，9H) » 實例6 1 8 -環己某-2 - (5 -六氪吡畊-1 -某-吡啶-2 -基胺基）-8 H -吡啶 并『2,3-(11»密咬- 7·_ 室溫下，含有4-[6-(8-環己基-7-氧-7,8-二氫-吡啶并 [2,3-d]嘧啶-2-基胺基）-吡啶-3-基]-六氫吡畊-1-羧酸第三 -丁酯（105毫克，0.21毫莫耳）之CH2C12(3毫升）溶液充入 H C丨氣體，直至固態物形成，室溫下授拌混合物6小時， 過濾收集固態物，固態物具有吸濕性，添加數滴水，自 M e Ο Η中進行再結晶作用，可產生8 -環己基-2 - (5 -六氫吡畊 -1 -基-ρ比咬-2 -基胺基）-8 Η - ρ比淀并[2，3 - d ]<*密峻-7 -銅鼠氣酸 鹽（40 毫克，35%)。mp : 228-23 0 t 。C22H27N70 2.0HC1 3.5^12〇分析計算值：€48,80;1^6.70;1^18.11;(：113.09 。發現值：C 48.88; Η 6.39; N 17.95; C1 12.88。 實例62 8-環丙基-2-甲基亞硫醯基-8Η-吡啶并[2,3·(Π嘧啶-7-酮 室溫下，攪拌含有8 -環丙基-2 -甲基硫烷-8 Η -毗啶并 [2,3-d]嘧啶-7-酮（0.5克，2,1毫莫耳）及2-苯磺醯基-3 -苯基 -102- 1343920 1#囉_寄 (97) -呤腺丙烷（0.84克’ 3.2毫莫耳）之（^2〇12(5毫升）溶液20小 時，以過濾法收集所形成的白色固態物’並以己炫清洗’ 乾燥後，可得8 -環丙基-2 -甲基亞破酿基- 8Η-<Ί：1:咬并[2,3-d] 嘧啶-7-酮（0.388 克，74%)。NMR: (5 (400 MHz，DMSO) 9.1 5 (s，1 Η) ’ 8 · 0 (d，J = 9.5 Η z，1 Η) ’ 6.7 4 (d，J = 9.5 Η z，1 Η) ，2.92(s，1H)，1.18〜1.14(m，2H)，0.83-0.79(m，2H)。 實例63 4_『6-(8 -该丙華 -7 -氣-7,8 -二產-叶匕淀并丨2.3-dlp密咬-2 -基胺 其咄忒-3-某卜六氫吡畊-1-羧酸第三-丁罐_ 將含有8-環丙基-2 -甲基亞硫醯基- 8H-吡啶并[2,3-d]嘧 啶-7-酮（3 8 8毫克，1_56毫莫耳）及4-(6-胺基-吡啶-3-基）-六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯（462毫克，2.0毫莫耳）之甲苯 (5毫升）混合物在1 0 〇 下加熱1 8小時’冷卻至室溫’過濾 收集固態物’以甲苯清洗’並乾燥’可得4 - [6 - (8 ·環丙基 -7 -氧- 7,8 -二氫比咬并[2,3-d]喊咬-2-基胺基）-p比咬-3-基] -六氫吡畊-1-羧酸第三·丁酯（96毫克，13%)。4 NMR <5 (400 MHz, DMSO) 9_ 97(s，1 Η)，8.67(s，1 Η)，8 ‘39(d， J = 9.3Hz, lH)>8.0(d, J = 2.95Hz, lH)»7.71(d, J = 9.3Hz, 1H) ，6.28(d，J = 9.3Hz, lH)’3.42(br, 4H)，3.05(br, 4H)’2.80(m, 1H)，1 .37(s，9H)，1 _20(d，J = 6. 1 Hz, 2H)，0.76(br，2H) » 實例64 8-環丙基-2-(5-六氪吡畊-1-基-吡啶-2-某胺基）-8H-吡啶 并Γ2,3-(Π 口密咬-7-銅 室溫下，含有4-[6-(8-環丙基·7-氧-7,8-二氫·吡啶并 -103- 1343920 (98) [2,3-d]嘧啶-2·基胺基）-吡啶-3-基]-六氫吡畊-1-羧酸第三 -丁酯（96毫克，0.21毫莫耳）之CH2C12(5毫升）溶液充入HC1 氣體數分鐘，直至固態物形成，室溫下攪拌混合物1 8小時 ，過濾收集固態物，以CH2C12清洗，而後在真空下乾燥， 可得8-環丙基-2-(5-六氫吡嗜-1-基-吡啶-2-基胺基）-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮氫氣酸鹽（83毫克，85 %)。mp> 300 °C。C19H21N70 2.1HC1 1·5Η20分析計算值：C 48.87; Η 5.63 ; Ν 20.99。發現值：C 49.23 ; Η 5.53 ; Ν 20.68。 實例6 5 6 -溴-8-環戊基- 2-(吡啶-2,6-基二胺基）-811-吡啶并丨2,3-(11 口密咬-7 -嗣 含有6 -溴-8 -環戊基-2 -甲烷亞硫醯基-8 Η -吡啶并[2，3 - d ] 嘧啶-7-酮（370毫克，1.0毫莫耳）及2,6 -二胺基吡啶（164毫 克，1.5毫莫耳）之甲苯（5毫升）混合物在120 °C下隔夜加熱 ，過濾收集冷卻後所形成的固態物，以甲苯清洗，在熱甲 醇中去水，乾燥後，可得6-溴-8-環戊基-2-(吡啶-2,6-基二 胺基）-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（105毫克，26%)。 m p > 3 0 0 °C。（：i7H17N6〇Br分析計算值：C 50.89; Η 4.27 ;Ν 20.94。發現值：C 51.00; Η 4.20; Ν 21.04。 實例66 ό_>臭-8-環戍基_5·甲基_2_( 口比咬_ 2 _基胺基)-8 Η - ptb攻并 『2,3-d~| 口密咬-7-酮 含有6 -溴-8 -環戊基-2 -甲烷亞硫醯基-5 -甲基-8 Η -吡啶 并[2,3-d]嘧啶-7-酮（370毫克，1.0毫莫耳）及2,6-二胺基吡 -104 - 1343920 (99)
啶（163毫克，1.5毫莫耳）之甲苯（5毫升）混合物在120 °C下 隔夜加熱，過濾收集冷卻後所形成的固態物，以甲苯清洗 ，在熱甲醇中去水，過濾後，將固態物體進一步乾燥，可 得所要產物2-(6-胺基-吡啶-2-基胺基）-6-溴-8-環戍基- 5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（39毫克，9.3%)。 mp>274.6 〜276 °C » C18H19BrN60 0.2 Η2 Ο 分析計算值：C 51.61 ; Η 4.67 ; N 20.06。發現值：C 51.42 ; Η 4.44 ; N 19.87。 實例67 8-環戊基-6-乙基-2-甲烷磺醯某-8H-吡啶并丨2,3-d〗嘧啶 -7 -嗣 氮氣下，將間-氣過苯甲酸（MCPBA)(7.4克，30.0毫莫耳 )加至冰冷（0 °C ，冰浴）的8 -環戊基-6 -乙基-2 -甲基硫烷基 -8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（5.0克，17.28毫莫耳）之二氣 甲烷（2 5毫升）溶液中，移除冰浴，室溫下攪拌反應混合物 3小時，將反應混合物倒至NaHC03水溶液（飽和溶液，100 毫升）中，以二氣甲烷（總量300毫升）萃取三次，合併有機 層，經硫酸鎂乾燥，去除乾燥劑，蒸發溶劑後，可得暗橙 色油狀物，經矽膠層析法以乙酸乙酯/二氯甲烷梯度沖堤 後，可得白色粉末8-環戊基·6 -乙基-2-甲烷磺醯基- 8H-吡 啶并[2，3 · d ]嘧啶· 7 -酮，自二氣甲烷/己烷進行再結晶作用 後，可產生白色針狀物（3.56克，11.1毫莫耳）》mp 174-176 。(：（未修正）；NMR δ (400 MHz, C D C 13) 8.8 7 (s, 1H) > 7.50(s，1H)，5.9 8 -5.8 9(m, 1H)，3.36(s，3H)，2‘68(q, J = 7.3Hz, 2H)，2.3 0-2.22(m， 2H)，2.16-2.1 l(m， 1H)， -105- 1343920 發_翁_萄f (100) 1.97- 1.89(m，1H)，1.72-1.68(m，1H)，1.26(t，J = 7,3Hz，3H) ;MS(APCI + )322(M+1, 100)。 實例68 8 -環戊基-6-(2 -乙氧基-乙氧基）-2-甲某硫院基-8H -峨啶并 『2,3-dlp密峻-7-酮 氮氣下，將2 -乙氧基乙醇（113毫克，1.25毫莫耳）加至 含有氫化鈉（4 5毫克’ 1.1毫莫耳，6 〇 °/。油狀懸浮液）之 THF(10毫升）懸浮液中，室溫下攪拌反應混合物30分鐘， 加入8-環戊基-6-氟-2-甲基硫坡基- 比咬并[2,3-d] ρ密咬 -7-酮，而後加熱迴流，並隔夜授拌，以水（25毫升）終止 冷卻的溶液，並以乙酸乙酯（50毫升）萃取之，而後以NH4C1 水溶液清洗有機層兩次（每次20毫升），另以鹽水（20毫升） 清洗，有機層經硫酸鎂乾燥，去除乾燥劑，蒸發溶劑後， 可得黃色油狀物’經矽膠層析法以乙酸乙酯/己烷梯度沖 堤後，可得透明油狀8-環戍基-6-(2-乙氧基-乙氧基）-2-甲 基硫烷基- 8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（289毫克，0.83毫莫 耳）。4 NMR 5 (400 MHz, CDC13) 8.52(s，1H)，6.77(s， 1H) > 6.04-5.95(m，1H)，4.16(t，J = 4.0Hz，2H)，3.86(t， J = 4.0Hz, 2H) ' 3.58(q, J = 8.0Hz} 2H) » 2.59(s, 3H)， 2.34-2.25(m, 2H) * 2.13-2.03(m, 2H) > 1.91-1.82(m, 2H) ，1.71-l‘60(m，2H)，1.20(t，J = 8.0Hz, 3H); MS (APCI + ) 3 50(M+ 1 )。 實例69 8 -琿成矣-6 - (2 - L氧基-乙氳基）-2 -甲烷亞硫醯焱-8 Η -吡啶 -106- 1343920 (101) 并Γ2,3-(Π嘧啶-7-酮 將2-苯磺醯基-3-苯基-崎棘丙烷（281毫克，1.07毫莫耳） 加至含有8-環戊基-6-(2-乙氧基-乙氧基）-2-甲基硫烷基 -8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（289毫克，0.83毫莫耳）之氣 仿（5毫升）溶液中，氮氣下，於室溫隔夜攪拌反應混合物 ，去除溶劑，粗製產物經矽膠層析法以5 %甲醇-乙酸乙酯 /己烷梯度沖堤後，可得透明油狀物8-環戊基-6-(2-乙氧 基-乙氧基）-2 -甲烷亞硫醯基-8 Η 吡啶并[2,3 - d ]嘧啶-7 -酮 (210 毫克，0.56 毫莫耳）。NMR 5(400 MHz, CDC13) 8.84(s， 1H)，6.89(s， 1H)，6.06-5.98(m， 1H)，4.23(t， J = 4.0Hz, 2H) · 3.89(t, J = 4.0Hz, 2H) > 3.60(q, J = 6.9Hz, 2H) -2.95(s, 3H) > 2.28-2.19(m, 2H)> 2.15-2.10(m, 2H)> 1.97- 1.88(m，2H) - 1.71-1 .64(m, 2H)> 1.2 l(t, J = 6.9Hz, 3H) ;MS(APCI + )3 5 0(M+ 1) » 實例70 6-溴-8-環戊某-5-甲基-2丨5-(4 -甲基-六氫吡畊-1-某）-吡啶 -2 -基胺基卜8H -吡啶并丨2,3-dl嘧啶-7-酮 氮氣下，將6-溴-8-環戊基-2-甲烷亞硫醯基-5-甲基- 8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（1.0克，2.7毫莫耳）及5-(4-甲基-六氫吡畊-l-基）-吡啶-2-基胺（l·48克，7.7毫莫耳）於甲苯 (3.0毫升）中進行結合反應，反應混合物加熱迴流，並授; 拌4小時，將反應混合物冷卻至室溫，過濾，以額外的曱 苯（總量2 5毫升）清洗固態物，真空下乾燥，可得黃色粉末 (338 毫克，0.78 毫莫耳）。mp 278-280 °C(未修正）； -107- 1343920 (102) MS(APCI + )498 - 500( 1 00) ； *H NMR δ (400 MHz, CDC13) 10.71-10.64(m，2H)，9.01(s, 1H)，8.10-8.09(m，1H)， 7.89((1, J = 0.10Hz, 1H) > 7.52-7.30(m, 1H) - 5.97-5.89(m, 1H) > 3.87-3.84(m, 2H) > 3.5 3 - 3.5 0 (m, 2 H)，3.22-3.09(m, 4H)，2.83-2.82(m，3H)，2_60(s, 3H)，2.21-2.15(m，2H) ，1 _94(br，2H)，1 .8 1 -1 .78(m，2H)，1.62- 1.60(m, 2H); C23H28BrN7O,3.00 Η20·1.65 H C 1 · 0.6 0 C 2 H5 Ο H 分析計算 值：C 43.70; Η 5.74; N 14.74。發現值：C 43.76; Η 5.79 ;N 14.39 。 實例7 1 8-環戊基-6-Π-乙氣某-乙烯基）-5-甲基-2 -丨5-(4-甲基-六 氤吡畊-1 -基）-吡啶-2 -某胺某1 - 8 Η -吡啶并丨2,3 - dl嘧啶-7 - 酮 6-打蘭瓶中加入6 -溴-8-環戊基-5-甲基-2-[5-(4 -甲基-六氫p比p井-1 -基）-p比1it - 2 -基胺基]-8 Η - p比咬并[2，3 - d ] η密咬 -7-酮（266毫克，0.53毫莫耳）及肆（三苯膦）鈀（0)(61毫克， 0.053毫莫耳），並充入氬氣置換大氣，加入甲苯（5毫升） ，而後加入三丁基-(1-乙氧基-乙烯基）-錫烷（289毫克，0.80 毫莫耳），將瓶子加熱至1 1 〇 °C，並攪拌1 2小時，以氣仿（2 5 毫升）稀釋反應混合物，吸附至矽膠上，經矽膠層析法純 化（氯仿/2-丙醇+1% TEA梯度）後，可得8-環戊基-6-(1-乙 乳基-乙締基）-5 -甲基- 2- [5-(4 -甲基-穴氣p井-1 -基）-ρ比咬 -2 -基胺基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（237毫克，0.48毫 莫耳）。MS(APCI + )490(M+1，100)。 -108 - 1343920 (103) 實例72 6 -乙醯基-8-環戌某-5-甲基-2-丨5-(4 -甲某-六g.吡畊-1-某）-17比咬-2-基胺基I-8H-0比咬并丨2,3-d~|p密淀-7-嗣
將氣化氫（2M醚的溶液，2.0毫升，4.0毫莫耳）加至含有 8-環戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基）-5-甲基-2-[5-(4 -甲基-六 氫吡畊-1-基）-吡啶-2-基胺基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶- 7-酮（237毫克，0.48毫莫耳）之氣仿（5毫升）溶液中，室溫下 攪拌反應混合物1 2小時，蒸發溶劑，將殘餘物溶解於乙醇 中’ r泰發乙醇後’可得6 -乙酿基-8-環戊基-5-甲基- 2- [5-(4· 甲基-六氫吡畊-1-基）-吡啶-2-基胺基]-8Η-吡啶并[2,3-d] 嘧啶-7-酮（239 毫克，0.52 毫莫耳）。MS(APCI + )462(M+1 ，100) ； lH NMR δ (400 MHz, DMSOd6) ； 10.83(m, 2H) ，9.00(s, 1 H) > 8. 1 (m, 1 H)，7.8 8 · 7.8 2 (m，2 H)，5.8 9 - 5.8 0 (m， 1H)，3.8 8-3.8 5 (m，2H)，3.54-3.51(m，2H)，3.23-3.11(m， 4H)，2.83-2‘82(m，3H)，2.43(s，3H)，2.34(s，3H)， 2.23-2.ll(m，2H)，1.93(br，2H)，1.81-1.77(m, 2H)，
1.60- 1.5 9(m，2H);C25H31N702 2.70 HC 卜 1.05 C2H5OH 分析 計算值：C 53.50; H 6.63; N 16.12。發現值：C 53.45; H 6.47 ; N 1 5.85。 實例7 3 -『8 -3哀戍基- 6(1-乙·^基-乙婦基）-5-甲基-7-氧-7,8 -二 _叶匕咬并Γ 2,3 - d 1 - 2_基月安基1-口比淀_3-基}_'>比|>各峻_3_ 基）-胺甲酸第三-丁酯 6 -打蘭瓶中加入{ 1 - [ 6 - (6 -溴-8 -環戊基-5 -曱基-7 -氧 -109- 1343920 (104) -7,8·二氫-吡啶并[2,3_d]嘧啶_2_基胺基）·吡啶_3_基]_吡咯 啶-3-基卜胺甲酸第二-丁酯（379毫克，〇65毫莫耳）及肆 (三苯基膦）鈀（0)(75毫克，0.065毫莫耳），並充入氬氣置 換大氣，加入甲苯（5毫升），而後加入三丁基_(丨-乙氧基 乙烯基）-錫烷（3 52毫克，0.97毫莫耳），將瓶子加熱至11〇它 ，並攪拌12小時，以氣仿（25毫升）稀釋反應混合物，吸附 至珍膠上’經矽膠層析法純化（氣仿/2_丙醇+1 % tea梯度 )後’可得黃色固態物（1-{6-[8-環戊基-6(1_乙氧基-乙缔基 )·5 -甲基-7-氧-7,8 -二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基胺基卜吡 咬-3-基}-吡咯啶-3-基）-胺甲酸第三-丁酯（394毫克，〇68 毫莫耳）。MS(APCI + )576(M+1，1〇〇)，548。 實例74 包-乙醯基2 - [ 5 - (3 -胺基-吡咯啶-1 -某毗啶-2 -某胺某_ 環戊基-5 -甲某-8H-吡啶并Γ2.3·(11嘧咬-7-酮 將氣化氫（2Μ醚的溶液，2.0毫升，4.0毫莫耳）加至含有 (1-{6-[8-環戊基-6(1-乙氧基-乙烯基）_5-甲基-7-氧-7,8-二 氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]•吡啶-3-基}-吡咯啶-3_ 基）-胺甲酸第三·丁酯（3 94毫克，0.68毫莫耳）之氣仿（5毫 升）溶液中，室溫下攪拌反應混合物1 2小時，蒸發溶劑， 將殘餘物溶解於乙醇中，蒸發乙醇後，可得6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基- 2- [5-(4 -甲基-六氫p比井-1-基）-u比咬-2 -基 胺基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（239毫克’ 0.52毫莫耳） 。M S (A P CI +) 4 8 7，3 9 1，2 7 9 ( 1 0 0) ; 1Η N M R <5 (4 0 0 Μ Η z， DMSOd6) ； 8.98(s, 1Η) > 8.34(br, 2H) > 7.78-7.73(m, 2H) -110- 1343920
(105) ，7.51(br, 1H)，5.89-5.80(m， 1H)，3.98(br， 2H)， 3.62-3.51(m, 4H)> 2.40-3.23(m, 2H) > 2.44(s, 3H)» 3.34(s, 3H) ’ 2.25-2.20(m，2H) ’ 2.16-2.13(m，1H)，1.93(br，2H) ’ 1.80- 1.78(m，2H)’ i.61.158(m，2H); C24h29N7〇2 2 1〇 HC1 2·85Η2〇 〇.45C2H5〇H分析計算值：C50.16;H6.68 ;N 16.45; Cl 12.49» 發現值：c 50.37; H 6.90; N 16.45 ;CT 12.6 1。 實例7 5 6 二连.環戊基 基-3 4 5 6·四奇-2Η-Γ13Ί^ 毗咗 棊-A’二碁胺基-吡啶掉r2.3-dl嘧啶-7-酮 氮氣下’將6 -溴-8-環戊基-2_甲烷亞硫醯基-5_甲基·8H_ 叶匕呢并[2,3-(1]»密呀-7-酮（25〇克，6.76毫莫耳）及6，-胺基 -3,4,5,6-四氫-211-[1，3|]雙吡啶基-4_醇（196克，1〇.13毫莫 耳）於甲苯（10.0毫升）中進行結合反應，反應混合物加熱迴 流’並授拌4小時’將反應混合物冷卻至室溫，過濾，以 額外的甲苯（總量7 5毫升）清洗固態物，真空下乾燥，可得 黃色粉末（ 5 6 6宅克，i 13毫莫耳）。ms(APCI + )499， 501(M + 2> 100)； JH NMR δ (400 MHz, DMSOd6)； 10.06(s, 1H)> 8.96(s, 1H)> 8.〇4(s, 1H)> 7.83(d, J = 9.3Hz, 1H)> 7.46(d, J = 7.3Hz, 1H). 5.93-5.89(m, 1H)« 4.71(s, 1H)> 3.65-3.60(m, 1H)，3.53-3_51(m，2H)，2.8 8-2.83(m，2H) ，2.57(s，3H)’2,18(br，2H)，1.90-1.81(m，5H)，1.59-1.48(m， 3H) ; CnUnNsOz 0.45 h20分析計算值：c 54.43 ; H 5.54 ;N 16.56。發現值：c 54.04 ; H 5.23; N 16.33。 -in - 1343920
(106) 實例76 8-環戊某-6-Π-乙氣基-乙烯基-2-(4-羥某-3,4,5.6-四氪 -2Η-「1,3Ί臀毗啶基-6、基胺某）-5 -甲基- 8H-吡啶并「2,3-dl 口密咬-7 -嗣 6-打蘭瓶中加入6 -漠-8-環戊基- 2- (4-經基-3,4,5，6-四氫 -21[1,31雙吡啶基-6、基胺基）-5-甲基-811-吡啶并[2,3-(1] 嘧啶-7 -酮（316毫克，0.63毫莫耳）及肆（三苯膦）鈀（0)(72 毫克，0.063毫莫耳），並充入氬氣置換大氣，加入甲苯（5 毫升），而後加入三丁基-(1-乙氧基-乙烯基）-錫烷（343毫 克，0.95毫莫耳），將瓶子加熱至110 °C，並攪拌12小時， 以氣仿（2 5毫升）稀釋反應混合物，吸附至矽膠上，經矽膠 層析法純化（氣仿/2-丙醇+1% TEA梯度）後，可得6-溴-8-環戊基-2-(4-羥基- 3,4,5,6-四氫- 2H-[1，3」雙吡啶基-6·-基 胺基）-5 -甲基- 8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（255毫克，0.52 毫莫耳）。MS(APCI + )463，491(M+1，100)。 實例7 7 6-乙醯某-8-環戊基-2-(4 -羥某-3,4,5,6 -四氤-2H -丨1.3Ί雙 口比咬基- 6’-基胺基）-5 -甲基- 8H-f比咬并[~2,3-d~|p密喊-7-酮 將氣化氫（2M醚的溶液，5.0毫升，10.0毫莫耳）加至含 有8-環戊基- 6- (1-乙氧基-乙坪基-2-(4-¾基-3,4,5,6 -四氧 -211-[1,3']雙毗啶基-6'-基胺基）-5-甲基-811-吡啶并[2,3-£1] 嘧啶-7-酮（25 5毫克，0.52毫莫耳）之氯仿（2毫升）溶液中， 室溫下攪拌反應混合物1 2小時，蒸發溶劑，將殘餘物溶解 於乙醇中，蒸發乙醇後，可得6 -乙醯基-8 -環戊基- 2- (4 -羥 -112- 1343920 (107) #囉缚哦萄f 基-3,4,5,6 -四氫-2H-[1，3']雙吡啶基-6'-基胺基）-5 -甲基 -8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（213毫克’ 0.46毫莫耳）》MS (APCI + ) 463(M+1* 100)； NMR δ (400 MHz, DMSO-d6) ;10.90(br，1H)，9.07(s，1H)，8,19(s，1H)，7.91(br，2H) ，5.91-5.89(m，1H)，3.77(br，1H)，3.62(br，2H)，3.07(br， 2H)，2.58(s, 3H)，2.40(s，3H)，2,30(br，2H)，1.98- 1.86(m， 5H) > 1.65(br, 4H) ； C25H3〇N603 -1.76 C3H8〇i 〇.36 CHC13 分析計算值：C60.20 ; H 7.33 ; N 13.75。發現值；60.48 ;Η 6.97 ; N 13.35。 實例7 8 4-「6-(6->臭-8-環成某-5-甲基-7-乳-7,8-二氤-|»比咬并丨2,3-(1~| 嘧啶-2 -基胺某）-吡啶-3 -羞1 ·吖丁烷-1 -淼酸第三·丁酯 將含有4 - (6 -胺基-吡啶-3 -基）-吖丁烷-1 _羧酸第三-丁酯 (614毫克，2.10毫莫耳）之曱苯（10毫升）溶液於Dean-Stark 裝置中加熱迴流3小時，移除熱源，而後加入6 -溴-8 -環戊 基-2-甲烷亞硫醯基-5-甲基- 8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 (700毫克’ 1·89毫莫耳），氮氣下，加熱迴流此混合物12 小時，加入琥珀酐（5 0 〇毫克）並持續迴流3小時。冷卻反應 混合物，並溶解於乙酸乙酿（1 0 0毫升）中，用水（總量1 〇 〇 毫升）清洗有機層，有機層經碗酸鎮乾燥，蒸發溶劑，粗 製產物經碎膠層析法以氣仿/ 2胃丙醇梯度沖堤後，可得黃 色粉末狀4-[6-(6·溴-8-環戊基-5-甲基-7 -氧-7,8 -二氫-吡 咬并[2,3-(1]»密咬-2-基胺基）-1»比唉-3-基]_1>丫丁燒1_1-叛酸第 三-丁酯（414毫克，0.82毫莫耳）。MS(APCI + )500，600(Μ+1 -113 - 1343920
(108) ，100) ° 實例79
6-·;臭-8·環成基-2-(5-丨1,41二爵.雜環庚炫- I-基-说咬-乎， 胺基）-5 -甲某- 8Η-ρ比唉并这-7-將氯化氫氣體充入含有4-[6-(6·溴-8 -環戊基-5 -甲基-7-氧 -7,8 -二氫-p比淀并[2,3-d]>»密淀-2-基胺基）-?比咬_3-基]-氮雜 環庚烷-1-羧酸第三-丁酯（80毫克，〇.13毫莫耳）之氣仿（5 毫升）中3 0分鐘，蒸發溶劑，將殘餘物以乙醇（5毫升）磨碎 ，可得黃色粉末狀之6-溴-8-環戊基-2-(5-[1，4]二氮雜環 庚燒1-1-基-'7比咬-2-基胺基）-5-甲基_811->»比咬并[2,3-(1]喊咬 -7-酮氩氯酸鹽（44毫克，0.089毫莫耳）。MS(APCI + )499， 501(Μ + 2 · 100) ； *H NMR <5 (400 MHz, DMSO-d6); 8.84(s, 2H) ’ 8.13(s, 1H) ’ 7.66-7.64(m，1H)，7.42-7.39(m, 1H) -5.8 6- 5.82(m, 1H)> 4.36(s, 1H)> 3.81(s, 2H)« 3.60(s, 2H) » 3.16(s, 2H) « 2.09(s, 4H) - 1.99(s, 2H) · 1.79(br, 2H) ’ 1.6 0 (s，2 H) ’ 1.0 5 (s，2 H) ’ C 2 3 H 2 8 B r i N 7 0 ! » 0.15 HC1 ，2.5 5 C2H5OH ’ 0,45 CHC13分析計算值：c 50.79 ; H 6 55 ; N 14.52。發現值：C，50.83 ; H 5.69 ; N 14.2卜實例 80 4-{6-『8-環戊基- 6- (1-乙氧-基-乙嫌襄、甲農_7·铲-78** 氫-说咬并『2,3:d〗嘧咬-2-基胺基某Kri 一氤 雜環庚烷-1-#酸第三-丁酯 6-d_瓶中加入4-[6-(6-溴-8-環戊基_5·甲基_7_氧-口 二氫-p比咬并[2,3-d]〇·密在-2 -基 烷-1·羧酸第三-丁酯（123毫克 鈀（0)(29毫克，0.025毫莫耳） 胺基）' 吡呢·3 _基]-氮雜環庚 〇·25毫莫耳）及肆（三苯膦） ’並充入氬氣置換大氣，加 -114· 1343920
(109)
入甲苯（5毫升），而後加入三丁基_(1_乙氧基·乙烯基）·錫 燒（137¾克’ 〇·37毫莫耳），將瓶子加熱至n(rc，並攪拌 1 2小時’以氣仿（2 5毫升）稀釋反應混合物，吸附至矽膠上 ’經梦膠層析法純化（氣仿/乙酸乙酯梯度）後，可得 4-{6-[8-環戍基-6-(1-乙氧基-乙烯基）_5•甲基-7 -氧·78·二 氫-0比呢并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基；吡啶-3-基}-[1，4]二氮 雜環庚烷-1-羧酸第三-丁酯（116毫克，〇2〇毫莫耳p MS :(APCI + )125(100)，490，590(M+1，100)，624 » 實例8 1 6.- &醯基-8 -環戍基-2-(5 -丨1，41二f.雜環庚烷-1 -某-吡啶 -2 -基胺基）-5 -甲基- 8H-吡啶并[2.3-dl嘧啶-7-酮 將氣化氫（2M醚的溶液，5.0毫升，10.0毫莫耳）加至含 有4-{6-[8-環戍基- 6-(1-乙氧基-乙烯基）-5 -甲基-7-氧-7,8-一或_11比读并[2,3-(1]>^密淀-2-基胺基]-1»比咬-3-基}-[1，4]·一 氮雜環庚烷-1-羧酸第三-丁酯（116毫克，0.20毫莫耳）之氣 仿（5毫升）溶液中，室溫下攪拌反應混合物1 2小時，蒸發 溶劑，將殘餘物溶解於乙醇中，蒸發乙醇後，可得6-乙醯 基-8-環戊基-2-(5-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基-吡啶-2-基胺 基）-5 -甲基- 8H -吡啶并[2,3-d]嘧啶-7 -酮氫氣酸鹽（47毫 克，0.10毫莫耳）°MS(APCI + )432, 462(M+卜 100); NMR <5(400 MHz, DMSO-d6);9.19(br，2H)，8.99(s，lH)，7.91(s， 1H)，7.7 8-7.7 5 (m’ 2H)，5.88-5.80(m, 1 H)，3.8 0 - 3 · 7 7 (m， 3H)> 3.25(br, 3H)> 3.16(br, 2H)> 2.44(s, 3H)> 2.34(s, 3H) ，2.49-2.18(m, 2H)，2.12-2.10(m, 2H)’ 1.93(br, 2H)’ 1.81-1.78(m，2H)，1.61-1.58(m，2H) ; C25H31N7O2 ’ 2.80 -115 - 1343920 (110) HCM， 0.45 C3H8〇2 分析計算值：C 53.35;Η 6.25;Ν 16.25 。發現值：C，52.96; Η 6.62; Ν 15.95。 實例82 6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-(吡啶-2-基胺基）-8Η-吡啶 并『2,3-dl嘧啶-7-酮 將6-乙酿基-2-胺基-8-環戊基-5 -甲基- 8H-P比咬并[2,3-d] 嘧啶-7-酮（195毫克，0.681毫莫耳）及第三·丁氧化鈉（92毫 克，0.953毫莫耳）懸浮於充入N2氣體之甲苯（5毫升）中，在 此懸浮液中加入2 -溴吡啶（7 8微升）、三（二伸苄基丙酮）-二鈀（0)(25毫克，0.027 毫莫耳）及 BINAP(34毫克，0.054 毫莫耳），反應瓶子中充入氬氣，並在70°C下隔夜加熱反 應混合物，以乙醚及甲醇稀釋反應混合物，經硅土墊過濾 ，減壓下濃縮，粗製產物經矽膠以4 0 %至1 0 0 %溶於己烷之 乙酸乙酯梯度沖堤後，可得固態物6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2·(吡啶-2-基胺基）-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（40 毫克，16%)。NMR δ (400 MHz, CDC13) 8.84(s, 1H) -8.3 5 -8.3 2(m, 2H)- 8.21(bs, 1H)> 7.75-7.71(m, 1H)> 7.03-7.01 (m, 1 H)，5 . 8 9 - 5 · 8 5 (m, 1H)，2.54(s，3H) > 2.37(s, 3H) > 2.03-2.08(m, 2H) > 1 .9 2 - 1 . 8 7 (m, 2H)，1.73- 1.67(m, 2H)，M + H之 MS(APCI)計算值：363.2，發現值：364.1。 Η P L C 純度=9 2 %。 實例8 3 4-|~6-(8-?哀戍基-5-甲基-7-乳- 7,8 -二組.比咬并l~2,3-d~|p密咬 _2_基胺基比咬·3_基1_7~?氣口比口井·！-教酸弟二-丁 §a 將8 -環戊基-2 -甲烷亞硫醯基-5 -甲基-8 Η -吡啶并[2，3 - d ] -116- 1343920 (111) 嘧咬-7 -鲷（0.40克，1.37毫莫耳）及4·(6-胺基-»1比咬-3-基）-六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯（0.497克，1.78毫莫耳）在甲苯 (4毫升）中加熱迴流16小時，反應混合物冷卻至室溫，以 過滤法收集所形成的沉澱物，用甲苯（3 X 1 〇毫升）在漏斗中 清洗’可得棕灰色固態物4-[6-(8-環戊基_5·甲基-7-氧 -7,8-二氫-1>比咬并[2,3-(1]喊咬-2-基胺基）-1»比咬-3-基]-六氫 吡畊-1-羧酸第三-丁酯（0.100 克，16.2%)» ΑΝΜΙΙόΗΟΟ MHz, DMSO-d6)9.92(s, 1 Η) . 8.78(s, 1 Η) * 8.02 (d, J = 2.9 Η ζ，1 Η)，7.8 7 (d，J = 9.3 Η ζ，1 Η)，7 · 5 Ο (d d, J = 2 · 9， 9.0Hz, 1Η) » 6.18(s, 1H) « 5.77(m, 1H) > 3.44(m, 4H) > 3.07(m, 4H) > 2.39(s, 3H) > 2.20(m, 2H) 5 1.85(m, 2H) > 1.71(m，2H)，1.55(m，2H)，i.39(s，9H)〇 實例84 8-環戊基-5-甲基-2-(5-六邀.说# -4 -基-〇比峻-2-基胺基）-8Η-»比淀并Γ2,3-(11喷咬-7-备同 將4_[6-(8 -環戊基-5-甲基-7-氧-7,8 -二氩-吡啶并[2,3-d] 嘧啶-2 -基胺基）-吡啶-3 -基]-六氫吡畊-1 _羧酸第三·丁酯 (0.093克’ 0.184毫莫耳）溶解於二氣甲烷（3毫升）中，並將 溶於二乙醚之2N HC 1(2毫升）加入其中，攪拌所得之混合 物2天，加入2 N H C 1，再授拌1 6小時，去除溶劑後，可得 黃色固態物8 -環戊基-5 -甲基-2-(5·六氫Ρ比井-4 -基-ρ比咬 -2-基胺基）-811->?比咬并[2,3-(1]响咬-7-_氫氣酸鹽（〇.〇80 克，90.9%)。4 NMR <5 (400 MHz, DMSO-d6)9.92(s，2Η) ，8.85(s，1H)，8.02(d，J = 2.9Hz，1H)，7.91(d，J = 9.3Hz，1H) ，7.78(d，J = 9.3Hz，lH)，6.33(s，lH)，5.79(m，lH)，3.40(m， -117- 1343920 (112) 4H). 3.22(m, 4H). 2.39(s, 3H)J 2-20(m, 2H) > 1.91(m, 2H) ’ 1.74(m，2H)，1.56(m，2H)。 實例85 2，2 -二甲基-4 - (6 -石寺果_ p比症_ 3 _基^)-六氫1^比g井-1--竣酸弟二二 丁酯 將5-’/臭-2 -硝基u比咬（10.67克，52.6¾莫耳）、确·化四_正 •丁基铵（0.97克，〇2_63毫莫耳）、2,2，-二甲基-穴氫说口井 (6.60克，57.8毫莫耳）及碳酸钾（8.00克，57.8毫莫耳）混合 於DMSO(50毫升）中，反應混合物加溫至95C5小時’將反 應混合物倒入冰塊中（約2 〇 〇毫井），而後以二氣甲统（6 X 7 5 毫升）萃取’合併有機層經M g s Ο 4乾燥’以過濾法去除無 機鹽，濃縮所剩下的溶劑，可產生橙色固態物，將此固態 物融解於二氣甲烷（100毫升）中，並加入三乙胺（10‘65克， 14,7毫升，105毫莫耳）及二·第三-丁基二碳酸（13.8克， 63.12毫莫耳），16小時後，加入更多的二-第三-丁基二碳 酸（3.8克，17.41毫莫耳），加熱迴流混合物3小時，而後將 反應混合物冷卻至室溫，以二氯甲烷（1 0 0毫升）稀釋，以 水（1 X 1 0 0毫升）清洗，有機層經M g S 〇 4乾燥’過濾，蒸發 溶劑後，可得撥色固態物2,2 -二甲基-4 - (6 ·硝基-吡啶-3 -基）-六氫吡'•井d -羧酸第三-丁酯（1 4·9 1克，84.2%)。1]H NMR (5 (400 MHz, CDCl3)8.17(d， J = 9.3Hz， 1H) - 7.97(d, J = 2.9Hz，1H)，7.01(dd，J = 2.9，9.〇Hz，1H)’ 3.91(m，2H) ，3.54(m，4H)，I.48(s，9H)，i.43(s，6H) » 實例86 -118-
1343920 (113) 胺基-吡啶-3 -基上~2 A--— ϋ -亡复p比畊-1 -羧酶 TJL. 將2 2 -二甲基- 4- (6-梢基-p比咬-3 -基）-六氮〃比〃井-1-棱酸 第三-丁酯（14.63克’ 43·5毫莫耳）溶解於THF(400毫升）中 ,龙加入雷尼鎳（6.8克）’在氫氣下（50 psi)震盪反應混合 物4小時，過濾去除催化劑’蒸發溶劑後，可得紫色固態 物4-(6-胺基-吹峻-3-基）-2,2-二甲基-六氫p比呼-1-幾酸第 二 _ 丁酯（1 1.26 克，84.5%)。NMR 5 (400 MHz，CDCl3) 7.63(d, J = 2.4Hz, lH)-7.06(dd, J = 2.9, 8.8Hz, 1H)>6.51 (d, j：=8.BHz, 1H) « 3.68(m, 2H) « 3.16(ms 2H) » 2.98(s, 2H) > ^480, 9H)，1.43(s, 6H)。 實例87 4-Γθ-(6->臭-8-環戍基-5-甲_基_-7-3^ - 7,8-二氣-叶匕咬弁 l~2,3-dl 嘧啶-2-基胺基吡啶-3-基卜2,2.-二甲某-六氪吡畊-1-羧 酸第三-丁酯 將6-溴-8-環戊基-2-甲烷亞硫醯基-5-甲基-8H-吡啶并 [2,3-<1]嘧啶-7-酮（1_0克，2_70毫莫耳）及4-(6-胺基-吡啶-3-基）-2,2-二甲基-六氫吡畊-i_羧酸第三-丁酯（1·丨4克，3.73 t莫耳）在甲苯（10毫升）中加熱迴流16小時，反應混合物 冷卻至室溫，過濾收集所形成的沉澱物，用甲苯（3x 1 0毫 升）在漏斗中清洗，可得棕灰色固態物4-[6-(6-溴-8-環戊 基-5-甲基-7_氧-7,8-二氫-吡啶并[2,3_(1]嘧啶-2_基胺基）· °比咬-3-基]·2，2，-二曱基-六氫吡畊-1-羧酸第三·丁酯 (0-525 克，31.8%)。'H NMR <5 (400 MHz, DMSO-d6)9.96(s， •119- 1343920
(114) 1H)，8.91(s，1H)，7.89(d，J = 2.7Hz，1H)，7.74(d，J = 8.8Hz， 1 H)> 7.26(dd, J = 3.2, 9.3Hz, lH)，6.18(s, lH)，5.86(m，1H) ，3.67(m，2H)，3.37(m，4H)，2.54(s，3H)，2.15(m，2H) ，1.84(m，2H)，1.71(m，2H)，1.53(m, 2H)，1.39(s，9H) ，1 .33(s，6H)。 實例88 6-溴-8-環戌某-2-丨5-(3,3-二甲基-六氮吡畊-1·基）-吡啶-2-某胺某1-5·甲某- 8H-吡啶并丨2,3-dl嘧啶-7-酮
將4-[6·(6 -澳-8-環戊基-5 -甲基-7 -氧- 7,8 -二氮-〃比咬并 [2,3-d]嘧啶-2-基胺基）-吡啶-3-基]-2,2，-二甲基-六氫吡畊 -1-羧酸第三-丁酯（0.051克，0.083毫莫耳）溶解於二氣甲 烷（3毫升）中，並於其中加入2NHC1(2毫升），室溫下攪拌 所得之混合物2小時，濃縮此混合物，靜置1 〇天，而後溶 解於2N HC 1(2毫升）中，室溫下攪拌5小時，去除溶劑後， 可得黃色固態物6-溴-8-環戊基- 2-[5-(3,3-二甲基-六氫吡 畊-1-基）-吡啶-2-基胺基]-5 -甲基- 8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶 -7-酮氫氣酸鹽（0.035 克，7 1.4%)。1H NMR 6 (400 MHz, DMSO-d6)9.32(s, 2H) > 8.98(s, 1H)，8.04(d, J = 2.7Hz, 1H) ，7.83(d，J = 9.3Hz，lH)，7.26(m，lH)，5.89(m，lH)，3,34(m， 2H)，3.23(m，4H)，2.58(s，3H)，2.14(m，2H)，1.91(m，2H) ，1.77(m，2H)，1.57(m，2H)，1.38(s，6H)。 實例8 9 4 -丨6-『8-環戊基- 6- (1-乙氫基-乙烯基）-5 -甲基-7-氣-7,8 -二 虚.比咬并i2,3-d~|p密咬-2-基胺基1-口比咬_3_基}-2,2-二甲基 -120- 1343920 (115) -六氪吡畊-1 -羟酸第三-丁酯 4-[6-(6->臭-8-環戊基-5 -甲基-7 -氧-了^-二氮-峨淀并 [2,3-d]嘧啶-2-基胺基）·吡啶-3-基]-2,2,-二甲基-六氫吡畊 -1-羧酸第三-丁酯（0.412毫克，0.673毫莫耳）、肆（三苯膦） 鈀（0)(0.093克，0.081毫莫耳）及三丁基- (1-乙氧基-乙締基 )錫烷（0.379克，1.05毫莫耳）溶解於甲苯（3毫升）中，並慢 慢加熱迴流1小時，蒸發溶劑，將固態物再溶解於二氣甲 烷（8毫升）中，經矽膠層析法純化後，可得黃色固態物 4-{6-[8-環戊基- 6-(1-乙氧基-乙烯基）-5-甲基-7-氧-7,8-二 氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-吡啶-3-基}-2,2 -甲基-六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯（0.405克，99.0%)。NMR <5 (400 MHz, CDC13)8.73(s, 1 Η)，8 . 1 5 ( d，J = 9 · 0 Η z，1 Η)， 8.00(s, 1H)> 7.85(d, J = 2.9Hz, 1H)> 7.18(m, 1H)« 5.90(m, 1 H) > 4.52(d, J = 2.4Hz，1 H) « 4.1 8(d, J = 2.4Hz, 1H)，3.93(q， J = 7.1Hz，2H)，3.80(m, 2H)，3.38(m, 2H)，3.26(s，2H)， 2.41(s, 3H) - 2.35(m, 2H)> 2.06(m, 2H)> 1.85(m, 2H)-1,64(m, 2H) > 1.49(s, 9H) > 1 .45(s, 6H)，1 . 3 6 (t，J = 7.1 H z， 3H)。 實例90 6 -乙西盛基->臭-8-環戍基- 2-「5-(3,3-二甲基-tc姐‘ p比口并-1 -基） 比咬-2-基月安基~|-5 -甲基- 8H-g比咬并[2,3-d~lp密咬-7-嗣 將4-{6-[8-球戊基-6-(1-乙乳基-乙★布基）-5-甲基-7 -乳 -7,8-二氮-<1比咬并[2,3-(1]'1密咬-2-基胺基]-峨咬-3-基}-2,2-二甲基-六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯（0.400克，0.663毫莫 -121 - 1343920 (116) 耳）溶解於乙酸乙酯（10毫升）及6N HC1(10毫升）中’並在室 溫下攪拌2小時，蒸發溶劑後，得黃色固態物’其於5 〇°C 真空烘箱中乾燥5小時，以EtOH(20毫升）磨碎固態物’過 濾後’可得黃色固態物6 -乙醯基-8 -環戌基-2 - [ 5 - (3，3 -二甲 基-六氫吡畊-1-基）-吡啶-2-基胺基]-5-甲基-8H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7 -酮氫氣酸鹽（0.120 克，38.1%)。4 NMR <5 (400 MHz, DMSO-d6)9.1 5(s, 2H) « 8.93(s, 1H)> 8.04(d, j = 3.2Hz，lH)，7.82(d，J = 9.1Hz，lH)’7.64(m，lH)，5.78(m， 1H)，3.31(m，2H)，3.24(m, 2H)，3.18(s，2H)’ 2.38(s，3H) ，2.28(s，3H)，2.18(m, 2H)，1.85(m，2H)，1.73(m，2H) ，1.54(m，2H)，1.35(s，6H)。M + H 之 MS(APCI)計算值： 476.3，發現值：476.1。C26H33N7024.38 HC1 分析計算值 :C 49.16; Η 5.93; N 15.43，發現值：C 49.55; Η 6.80 ;N 14.76 。 實例9 1 4-(6 -月基-叶匕歧-3-基）-2,6-二甲基·六 It. 口比口井-1-减酸第三_ 丁酯 將5-溴-2-硝基吡啶（10.81克，53.3毫莫耳）、碘化四-正 -丁基銨（0.98克，2.66毫莫耳）、2,6-二甲基-六氫吡，井（6·69 克，58·6毫莫耳）及碳酸鉀（8.10克，58.6毫莫耳）混合於 DM S Ο(5 0毫升）中，反應混合物加溫至80 °C 4小時，以TLC 分析確認反應已完成，以二氣甲烷稀釋反應混合物，以水 (3X75毫升）清洗之’合併有機層經MgS04乾燥，過濾去除 無機鹽，濃縮所剩下的溶劑後，可得橙色固態物。將此固 -122- 1343920 (117) 態物溶解於二氣甲烷（150毫升）中，並加入三乙胺（1〇8克
，14.8毫升，108毫莫耳）及二-第三_丁基二碳酸（1 3 95克 ，6 3.9毫莫耳），反應混合物加熱迴流3小時，而後冷卻至 至溫，並以二氯甲烷（100毫升）稀釋，用水（1Χ10()毫升）清 洗’而後有機層經MgSCU乾燥’過濾，蒸發溶劑後，可得 燈色固態物，將橙色固態物溶解於THF(500毫升）中，加 入雷尼鎳（9.23克），氫氣下（50 psi)震盪反應混合物4小時 ’過濾去除催化劑，蒸發溶劑後，可得粗製紫色固態物， 此固態物經層析法以乙酸乙酯沖堤後，可得紫色固態物 4-(6-胺基-吡啶-3-基）-2,6-二甲基··六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯（4.36 克，26.7%)。NMR δ (400 MHz, CDC13) 7.72(d，J = 2.4Hz，1 Η)，7· 18(dd，J = 2.9， 8.8Hz, 1H)， 6.51(d, J = 8.8Hz, 1H)> 4.35(s, 2H) « 4.21(m, 2H)> 3.08(dd, J = 4.4, 11.7Hz, 2H) > 1.48(s, 9H) > 1.35(d, J = 6.8Hz, 6H) 實例92
4-f6-(6->臭-8-環戍基-5-甲基-7_氣- 7,8 -二通上-口比读掉[~2、3-dl 口密咬-2-基胺基~)-〇比峻-3-基~|-2,6-二甲基-7~?亂|>比<>并-1-游§^ 第三-丁酯 將6-溴-8-環戊基-2-甲烷亞硫醯基-5-甲基-8H·吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-酮（1.0克，2.70毫莫耳）及4-(6-胺基-吡啶·3. 基）-六氫？比〃井-1-幾酸第三-丁酯（1.14克’ 3·73毫莫耳）在甲 苯（1 0毫升）中加熱迴流1 6小時，反應混合物冷卻至室溫， 過滤收集所形成的沉澱物，用甲苯（3 X 1 〇毫升）在漏斗中清 -123 - 1343920 (118) 洗’可得棕灰色固態物4 - [ 6 - (6 -溴-8 -環戊基-5 -甲基.7 ·氧 •7,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2·基胺基）·吡啶-3-基]-2,6-二甲基·六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯（0.620克，37.6%)。丨Η NMR δ (400 MHz, C D C13) 8.7 9 (s, ih) > 8.23(d, J = 8.8Hz, 1 H)，7.99(d，J = 2‘7Hz，1H)，7,36(dd，J = 2.7, 8.8Hz, 1 H) ’ 5.99(m, 1H)，4.28(m, 2H)’ 3,3〇(m，2H)，2.93(dd，J = 4.4’ 11.7Hz，2H)，2.61(s，3H)，2.3〇(m，2H)，2.ll(m，2H)， 1.89(m，2H)，l，68(m，2H)，1.49(s，9H)，1.38(d，J = 6.8Hz， 6H)。 實例93 H - 8 -環戊基-2 - JJ - (3，5 -二甲某-六氫吡畊-1 -某）-吡啶· 2 · 羞胺基卜5 -甲基- 8H-P比症并r2,3-d~|pt^-7-_ 將4-[6-(6-溴-8-環戊基-5-甲基-7-氧-7,8-二氩-毗啶并 [2，3 - d ]嘧啶· 2 -基胺基）-吡啶-3 -基]-2，6 -二甲基-六氫吡畊 -1-羧酸第三-丁酯（0.051克，〇·〇83毫莫耳）溶解於二氯甲 虎（3毫升）中’並於其中加入2nhC 1(2毫升），室溫下攪拌 所得之混合物2小時，濃縮此混合物，靜置丨〇天，而後溶 解於2N HC 1(2毫升）中，室溫下攪拌5小時，去除溶劑後， 可得黃色固態物6-溴-8_環戊基·2·[5·(3,5·二甲基-六氫吡 崎-1-基）·咐咬-2-基胺基]_5_甲基·8Η·吡啶并[2,3_d]嘧啶 -7-酮氫氣酸鹽（〇.〇39克，7 i 4%)。iH nmR δ (400 MHz, DMSO-d6)9.51(m，iH)，9.〇2(m，1H)，8.98(s，1H)，8.07(s， IH) > 7.83(s, 2H) , 5.90(m, 1H)> 3.85(d, J=11.2Hz, 2H) ’ 3‘35(m，2H)，2‘76(dd，J=12.0, 12‘0Hz，2H)，2.58(s，3H) -124- 1343920 (119) #嗎缀嗎翰f ，2.l4(m，2H) ’ l_92(m，2H)，i.77(m, 2H)，1.58(m，2H) ，1 .28(d，J = 6.4Hz，6H)。 實例94 4-{idL8 環戊基氩乙烯某）-5 -甲基-7-氫- 7,8-二 氤羞基1-吡啶-3-其卜2,6-二甲某 比〃并-1-叛酸第三-丁酷_ 4-[6-(6 -溴-8-環戊基-5 -甲基_7·氧_7,8·二氫吡啶并 [2,3-d]嘧啶-2·基胺基）-吡啶_3·基]-2,6_二甲基-六氩吡畊 # -1-羧酸第三-丁酯（〇.450毫克’ 0,735毫莫耳）、肆（三苯膦） 鈀（0)(0.102克’ 0.088毫莫耳）及三丁基_(1·乙氧基-乙烯基 )錫炫（Ο·4〗4克’ I.15毫莫耳）溶解於甲苯（4毫升）中，並慢 慢加熱迴流2小時’蒸發溶劑，將固態物再溶解於二氣甲 炫（8毫升）中’此溶液經石夕膠層析法純化後，可得黃色固 態物4-{6-[8·環戍基-6-(1-乙氧基-乙烯基）_5•甲基-7_氧 _7,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-吡啶·3·基卜2,6-二甲基-六氫吡11 井-1-羧酸第三-丁酯（0.275克，61.9%)。土 • NMR^(400 MHz. CDC13)8.73(s, 1H)> 8.20(d, J = 9.0Hz, 1H)> 8.〇6(s, 1H)» 8.00(d, J = 2.7Hz, 1H)« 7.32(dd, J = 2.7, 9.0Hz, 1H)* 5.89(m, 1H)> 4.51(d, J = 2.4Hz, 1H)« 4.26(m, 2H), 4.17(d, J = 2.4Hz, 1H)» 3.93(q, J = 6.8Hz, 2H)' 3.28(d, j= ! 1 .7, 2H) > 2.90(dd, J = 4.2, 1 1.7Hz, 1H) > 2.4 l(s, 3H) ,2.35(m, 2H) - 2.06(m, 2H) · 1.85(m, 2H) - 1.65(m, 2H) ，1.48(s，9H)，1.45(s，6H)，1.36(m，9H)。 實例9 5 -125- (120)1343920 L 6 .酿_基二8 -_環戊基二5 - (3 · 5 -二甲基-六舒，毗»并-卜基）-呐 啶-2-基膣—羞」二毗啶并Γ2,3-(Π嘧啶-7-酮_
將4-{6-[8-環戊基·6-(1乙氧基-乙烯基）_5_甲基-7 -氧 -7,8 -二氫-吡咬并[2,3-d]»密啶-2-基胺基]-吡咬-3-基}-2,2-二甲基-六氫〇比畊-1-羧酸第三-丁酯（〇25〇克，0.414毫莫 耳）溶解於二氣曱烷（3毫升）中，並於其中加入溶於二乙醚 之2N HC1(3毫升），室溫下攪拌混合物16小時，蒸發溶劑 ，於5 0 °C真空烘箱中乾燥固態物2 4小時，可得黃色固態物 6 -乙醯基-8-環戊基- 2- [5-(3,5-二甲基-六氫吡呼-卜基）·吡 啶-2-基胺基]-5 -甲基·8Η-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮氫氣酸 鹽（0.120 克，38.1%) 。 NMR δ (400 MHz, DMSO-d6)9.51(m，2H)，9.0(m，1H)，8.97(s，1H)，8.08(d， J = 2.7Hz，lH)，7.84(d，J = 9.3Hz，lH)，7.78(m, lH)，5.80(m， lH)，3.35(d，J=11.5Hz，2H)，3.35(m，2H)，2.75(dd，J=12.2, 2H)，2.40(s，3H)，2.30(s，3H)，2.1 9(m，2H)，1 .88(m, 2H)
，1.76(m，2H)，1.57(m，2H)，i,29(d，J = 6.6Hz，6H)。 MS(APCI) ; M + +1 :計算值 476.3，發現值 476.1。 C26H33N702 2.70 HC1，0.10 H2〇分析計算值：C 54.23 ; Η 6.28; N 17,03。發現值：C 54.60; Η 6.68; N 16.57。 實例96 4 - (6 -硝基-p比遂-3 -基）-嗎1# 將5 -溴-2 -硝基吡啶（5.1 4克，2 5.3毫莫耳）、碘化四_正· 丁基銨（0.467克，1.27毫莫耳）、嗎啉（2.43克，27.9毫莫耳 )及碳酸鉀（3.85克’ 27.9毫莫耳）藏合於〇?^〇(50毫升）中 -126- 1343920 缚萌 (121) ，反應混合物加溫至8 0 °C 1 5小時，以乙酸乙酯稀釋反應混 合物，並過濾去除固態物，用水清洗有機濾液，而後蒸發 溶劑，用二氣曱烷/己烷混合物磨碎殘餘物後，可得棕色 針狀物4-(6-硝基-吡啶-3-基）-嗎啉（2.90克，54.8%)。4 NMR5 (400MHz,CDC13) 8.16(m,lH) > 7.97(d, J = 2.9Hz, 1 Η) ，7.15(dd，J = 3.2, 9.3Hz，lH)，3.45(m，4H)，l_72(m，4H)。 實例97 5 -嗎**林-4 -墓-口比咬-2 -基胺
將4-(6-硝基-吡啶-3-基）-嗎啉（2.86克，13.7毫莫耳）溶 解於THF(100毫升）中，並加入雷尼鎳（1.03克），氫氣（50 psi)下震盪反應混合物4小時，過濾去除催化劑，蒸發溶 劑，可得紫色固態物5 -嗎琳-4 -基〃比唉-2 -基胺（1,9 1克， 78.0%)〇 *H NMR5 (400 MHz, CDC13) 7.76(d, J = 2.0Hz, 1H) ’7.16(dd，J = 2.7，8,8Hz，lH)’6.50(d, J = 8.8Hz, 1H)，4.24(s， 2H)，3.84(m，4H)，3.16(m，4H)，3.01(m，4H)〇 實例98 遠8 -環戊棊-·5 基-2 - (5 -嗎啉-4 -某-毗冷 2 -某胺基 )-8Η-ρ比啶并『2,3-dl 哺峻- 7- g|g| 將6-溴-8-環戊基-2·甲烷亞硫醯基_5_甲基·8H•吡啶并 [2,3-d]嘧啶-7-酮（1.〇克，2_7〇毫莫耳）及5_嗎啉_4基-吡啶 -2-基胺（0.668克，3.73毫莫耳）在甲苯（1〇毫升）中加熱迴流 16小時，反應混合物冷卻至室溫，過濾收集所形成的沉澱 物，用甲苯（3^0毫升）在漏斗中清洗，所得之固態物再於 乙酸乙酯（15毫升）中加熱迴流’冷卻’過濾，可得暗棕灰 •127· 1343920 (122) 色固態物6 -澳-8-環戊基-5-甲基- 2- (5 -嗎p株-4-基-·>比咬-2-基胺基）-8Η->»比峻并[2,3-d]喊症-7 -酮（0.350 克，26.7%)。 1H NMR δ (400 MHz, CDC13)8.78(s, 1H) ， 8.17(d, J = 9.0Hz, lH)«8.02(d, J = 2.7Hz, lH)«7.97(s, lH)>7.32(dd, J = 2.9，9.0Hz, lH)，5.99(m，lH)，3.89(m, 4H)’3.16(m, 4H) ，2.61(s，3H)，2.30(m，2H)，2.10(m，2H)，l_88(m，2H) ，1 .68(m，2H)。 實例99 8-環戍基-6-(1-乙氣某-乙烯基）-5-甲基-2-(5 -嗎冰-4 -某-吡啶-2-基胺某）-8H-吡啶并丨2,3-dl嘧啶-7-明_ 6 -漠-8-環戊基-5-甲基-2-(5-嗎》林-4-基-p比峻-2-基胺基） -8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（0.290毫克’ 0.597毫莫耳）、 肆（三苯膦）鈀（0)(0.083克，0.072毫莫耳）及三丁基-(1-乙 氧基-乙晞基）錫烷（0.336克，0.932毫莫耳）溶解於曱苯（4 毫升）中，並慢慢加熱迴流3小時，此反應混合物經矽膠層 析法純化後，可得黃色固態物8-環戊基-6-(1-乙氧基-乙烯 基）-5 -甲基-2 - (5 -嗎啉-4 -基-吡啶-2 -基胺基）-8 Η -吡啶并 [2,3-d]嘧啶-7-酮（0.110 克，38·6%)。NMR(5 (400 MHz， DMSO-d6)8.95(s，1H)，8.83(s，1H)，8.02(d，J = 2.9Hz，1H) > 7.86(d, J = 9.0Hz, 1 H)，7.4 4 (d d, J = 3 · 2，9.3 Η z，1H) ’ 5.79(m, 1H)» 4.42(d, J = 2.0Hz, 1H)> 4.01(d, J = 2.0Hz, 1H) > 3.79(q, J = 6.8Hz, 2H)> 3.72(m, 4H)> 3.09(m, 4H)* 2.34(s, 3H)> 2.17(m, 2H)« 1.85(m, 2H)» 1.71(m, 2H)« 1.55(m, 2H) ’ 1 .2 1 (m，3H)。 / -128- 1343920 (123) 實例1 0 0 6 -乙醯某-8-環戊基-5 -甲基- 2- (5 -嗎啉-4 -基-吡啶-2-基胺 基）-8H-g比咬并r2,3_dl 口密咬-7-銅 將8 -環戊基- 6- (1-乙氧基-乙烯基）-5 -甲基-2-(5 -嗎啉- 4-基-吡啶-2 -基胺基）-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（0.490克 ，1.03毫莫耳）溶解於二氯甲烷（5毫升）中，並於其中加入 溶於二乙醚之2N HC 1(3毫升），室溫下攪拌混合物4小時， 而後再加溶於二乙醚之2N HC 1(2毫升），再攪拌混合物12 小時，以二氣甲烷及NaHC03水溶液稀釋反應混合物，分 層，有機層經M g S Ο 4乾燥，過濾，蒸發溶劑，可得黃色固 態物。此固態物自己烷、乙酸乙酯及二氯曱烷混合物進行 再結晶作用，可得黃色固態物6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基 -2-(5-嗎17林-4-基-p比咬-2-基胺基）-8Η-ι^咬并密咬 -7-酮（0.280克，60.7%)。河8(八？(：1);]^ + +1:計算值 449.2 ，發現值 449·2。1HNMRδ(400 MHz，DMSO-d6)8,79(s，lH) ，8. 1 7(d, J = 9.0Hz, 1H) > 8.02(d, J = 2.7Hz, 1H)，7.3 l(dd, J = 2.9, 9.0Hz, 1H)> 5.86(m, 1 H) · 3,88(m, 4H) - 3 .1 5(m, 4H) > 2.54(s, 3H) - 2.36(s, 3H) > 2.32(m, 2H) > 2.05(m, 2H) > 1 .87(m, 2H) > 1 .68(m, 2H)。 實例1 0 1 61-硝某- 3.4,5,6-四氤-2 Η-Π、3Ί臀吡啶某 將5-溴-2-硝基吡啶（5.6克，27.6毫莫耳）、碘化四-正-丁基銨（0.510克，1.38毫莫耳）、六氫吡啶（2.58克，30.3 毫莫耳）及碳酸鉀（3·85克，30.3毫莫耳）混合於DMSO(50 -129- 1343920 (124)
.以乙酸乙酯稀釋 毫升）中，反應混合物加溫至801 4小時’以& & f酿，用水（5〇 反應混合物，益過濾，濃縮體積去除乙酸 .. ,Λ ，在以過遽法 毫升）稀釋所剩下的溶液，沉澱物立即形成 ’
说姑色固態物6’_硝 收集之，用水於漏斗中清洗後，可得榻-标 lTT 8 5 70/〇)。Η 基-3,4,5,6-四氫-2Η-[1，3·]雙吡啶基（4.90 克’ · j = 7.3Hz， NMR 5 (400 MHz，CDC13)7.76(s，1H) ’ 7·1” ’ ,<u、 ， 3 00(m， 4H)’ 1H)，6.49(d，J = 8_5Hz，1H)，3,84(m，5H) ’ 2.60(s，1H)。
實例102 Κ5,6·四氤- 2Η-Γ1,3Ί嘮吡忒篡- 6·-基腌·
將6，-硝基-3,4,5,6-四氫-211-[1，3，]雙毗啶基（4.69克’ 22.6毫莫耳）溶解於THF(100毫升）中，加入雷尼鎳（丨.〇8克） ’氫氣下（50 psi)震盪反應混合物4小時，過濾去除催化劑 ，蒸發溶劑後，可得紫色固態物3，4，5，6 -四氫-2 Η - [ 1,3 ·】雙 ρ比啶基-6'-基胺（4.86 克，85.7%)。NMR5(400 ΜΗζ， CDC13) 7.76(d, J = 2.4Hz, 1H)> 7.l9(dd, J = 2.9, 8.8Hz, 1H) ’ 6.47(dd，J = 〇.7, 8.8Hz, 1H)，4.18(s, 2H)，2.97(m, 4H) ’ 1 ·7 1 (m，4H)，1,53(m，2H)。 實例103 環戊皋-5 -甲某-2-f3.4.5-6-四氫-2H-MV1咿毗咗 基二基胺基）-8Η-吡啶并f2.3-til嘧啶-7-酮 將6-溴-8-環戊基-2-甲烷亞硫醯基-5-甲基-8H-吡啶并 [2,3-d]嘧啶·7_酮（1 .〇克，2 7〇毫莫耳）及3,4,5,6·四氫 -2Η-[1，3']雙ρ比咬基_6'·基胺（0.668克’ 3.73毫莫耳）在甲苯 •130· 1343920 (125)
(1 〇毫升）中加熱迴流1 6小時，反應混合物冷卻至室溫，過 濾收集所形成的沉澱物，用曱苯（3x 1 0毫升）在漏斗中清洗 ，可得棕色固態物6-溴-8-環戊基-5-甲基- 2-(3，4,5,6-四氫 -2H-[1，3']雙吡啶基-6、基胺基）-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶- 7-酮（0.3 5 8 克，27.3%)。NMR 5 (400 MHz, CDC13)8.79(s， 1H)，8_27(s，1H)，8.17(d, J = 9.0Hz，1H)，8.01(s，1H)， 7.38(d, J = 6.8Hz, 1H) > 5 · 9 8 (m，1 H)，3 . 1 (m，4 H)，2 · 6 0 (s， 3H)，2.30(m，2H)，2.11(m，2H)，1.88(m, 2H)，1.57- 1.75 (m， 8H)。 實例1 0 4 8 -，哀戍基-6-(1-乙乳基-乙燥基）-5 -甲基-2-(3,4,5,6 -四氣 -2H-丨1，3Ί雙吡啶基W -基胺基）-8H-吡啶并「2,3-dl嘧啶- 7-酮
6 ->臭-8-環戊基-5-甲基- 2- (5 -嗎淋-4-基-I1比咬-2-基胺基） -8H -吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（0.310毫克，0.641毫莫耳）、 肆（三苯膦）鈀（0)(0.089克，0.077毫莫耳）及三丁基-(1-乙 氧基-乙烯基）錫烷（0.361克，1.0毫莫耳）溶解於甲苯（3毫 升）中，並慢慢加熱迴流2小時，冷卻反應混合物，而後經 矽膠層析法純化後，可得黃色固態物 8-環戊基-6-(1-乙 氧基-乙烯基）-5 -甲基-2-(3,4,5,6-四氫-2^1-[1，3']雙吡啶基 -61-基胺基）-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（0.180 克，59.2%) 。4 NMR δννν(400 MHz, C D C 13) 8.7 3 (s，1 Η)，8 · 1 6 (d， J-9.0Hz, 1H)> 8.05(s, lH)，8.01(d, J = 2.9Hz, lH)，7.36(dd， J = 2.9, 9.3Hz, 1H) > 5.90(m, 1H) > 4.5 2 ( d，J = 2.4 H z，1 H)， -131 -
1343920 (126) 4.18(d, J = 2.2Hz, 1H)» 3.93(q, J = 7.1Hz, 2H)» 3.14(m, 4H) ，2.41(s, 3H)，2.36(m，2H)，2.06(m，2H)，1.84(m, 2H) ’ 1.56-l_77(m，8H)，1.21(t，J = 7.1Hz，3H)。 實例1 0 5 6-Λ醯某-8-環戊基-5 -甲某-2-(3,4,5,6-四氫-2H-Π,3Ί臀 毗咗某· 6、某胺某）-8 Η - ρ比啶并丨2,3 - dl嘧啶-7 -酮 將8-環戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基）-5-甲基-2-(3，4,5,6-四氫-211-[1，3’]雙吡啶基-6'-基胺基）-81^吡啶并[2,3-(1]嘧 啶-7 -酮（0.180克，0.379毫莫耳）溶解於乙酸乙酯（10毫升） 中，並於其中加入6N HC1(10毫升），室溫下攪拌混合物2 小時，而後以二氣甲燒及N a H C Ο 3水溶液稀釋混合物，分 層，有機層經MgS04乾燥，過濾，蒸發溶劑，可得黃色固 態物6-乙酿基-8-環戊基-5-甲基-2-(3,4，5,6 -四氮- 2H-[1，3·] 雙吡啶基-6· -基胺基）-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（0.120 克，71.0%)。4 NMRd(400 MHz, CDC13)8.78(s，1H)， 8.20(d, J = 8.5Hz, 1H) > 7.95(s, 1H)，7.39(m，1H) > 5.85(m, 1H)' 3.15(m, 4H)> 2.53(s, 3H)* 2.36(s, 3H)> 2.33(m, 2H) -2.05(m, 2H) > 1 .87(m, 2H) > 1.7 7-1.56(m，8H)。MS(APCI) ;M + +1 :計算值 447.2，發現值 447.2，C25H3〇N602 0.35 H20分析計算值：C 66.31; H6.83; N 18.56，發現值：C 6 6.68 ； H 6.76 ; N 18.07» 實例1 0 6 8-谩戍基-6-(2 -乙氧基-乙某）-2-甲基硫烷基-8H-吡啶并 . 3 - dl嘧啶-7 -酮 -132- 1343920 (127) 螢#態嘲爾1 將雙（三甲基矽烷基）醯胺鋰（77.0毫升，76.85毫莫耳， 溶於THF之1M溶液）加至4 -乙氧基-丁酸乙酯（9.85克， 61.47毫莫耳）之1^?(25毫升）冰冷溶液（-78°(：)中，攪拌反 應混合物10分鐘，形成陰離子。而後加入4-環戊基胺基-2-甲基硫烷基-嘧啶-5 -碳醛，讓反應混合物回溫至室溫，並 隔夜攪拌，以1 0 % H C 1水溶液（1 0 0毫升）終止反應混合物， 用乙酸乙酯（總量1 5 0毫升）萃取水層，合併有機層，濃縮 產生黃色油狀物，經矽膠層析法（氯仿/乙酸乙酯梯度）純 化後，可得8-環戊基- 6-(2 -乙氧基-乙基）-2 -甲基硫烷基 -8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（3.22克，9.65毫莫耳）。 MS(APCI + ) 3 34(M+1 ， 100) ； 'H NMR δ (400 MHz, DMSO-d6)8.54(s, 1 H) > 7.4 7 - 7.4 6 (m, 1 H) > 5.9 9 - 5.9 0 (m, 1H) ，3.69(t，J = 6.25Hz，2H)，3.49(q，J = 7.03Hz，2H)，2.84(t， J = 6.25Hz, 2H) ， 2.59(s, 3H) ， 2.34-2.29(m, 2H) > 2.08-2.02(m, 2H)> 1.8 8- 1.8 3 (m, 2H) » 1.69- 1.65(m, 3H) ，1 . 1 7(t，J = 7.04Hz，3H)。 Φ 實例1 0 7 4-(6-(8 - 3¾戌基-6-(2-乙乳基-乙基）-7-乳-7,8 -二鱼，-口比咬 并『2,3-d~|p密咬-2-基胺基1_叶匕咬-3-基j-77里，.叶匕？井_ 1 _势酸第 三-丁酯 8 -環戊基-6 - ( 2 -乙氧基-乙基）-2 -甲烷亞硫醯基-8 Η -吡啶 并[2,3-d]嘧啶-7-酮（1.0克，2.86毫莫耳）及4-(6-胺基-吡啶 -3-基）-六氫吡11井-1-羧酸第三-丁酯（1.10克，3.95毫莫耳） 於曱苯（1 0毫升）中加熱迴流1 6小時，將混合物冷卻至室溫 -133 - 1343920 (128) ，經矽膠層析法純化後，可得橙色固態物4-{6-[ 8-環戊基 -6-(2 -乙氧基·乙基）-7 -氧-7,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶- 2-基胺基]-吡啶-3-基}-六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯（0.328克 >20.4%)〇^ NMR5 (400 MHz, CDC13)8.54(s, lH)>8.26(d, J = 9.0Hz, 1H)' 7.98(d, J = 2.9Hz, lH)，7.45(s, 1 H)> 7.38(dd, J = 2.9，9.3Hz, 1H) > 5.90(m, 1H) > 3.70(t, J = 6.3, 1H) *
3.61(m, 4H)，3.51(q, J = 7.1，1H)，3.11(m, 4H)，2.84(t, J = 5.9, 1H)，2.33(m，2H)，2.08(m，2H)，1.87(m，2H)， 1.69(m，2H)，1.48(s，9H)，1.19(t，J = 7.1，1H)。 實例1 0 8 8-?衰戍基- 6- (2-乙乳基-乙婦基）-2-(5-tc氣叶匕p井-1-基-p比咬 -2 -基胺基）-8Η -口比咬并[~2,3-d~| 口密峻-7-嗣 4-{6-[8-環戊基-6-(2-乙乳基-乙基）-7 -氧！ - 7,8-二氮-ρ比 啶并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-吡啶-3-基}-六氫吡畊-1-羧酸 第三-丁酯（0,325毫克，0.577毫莫耳）溶於二氣甲烷（4毫升 )中，加入溶於二乙醚之2N HC 1(4毫升），室溫下攪拌混合 物18小時，蒸發溶劑後，可得黃色固態物8-環戊基-6-(2-乙乳基-乙缔基）-2-(5-ττ風p比p井-1-基-p比咬-2-基胺基） -8H-咐啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮氫氣酸鹽（0.292克，97.7%) 。M + H 之 MS(APCI)計算值：449.2，發現值 449.2。 C25H33N7〇2 2.6HC1，0.35H2O分析計算值：C 52.26; Η 6.56 ;Ν 16.88。發現值：C 52.01 ; Η 6.96; Ν 16.88。 實例1 0 9 8 -環戊基-6 - (2 -甲氣基-乙氣基甲基）-2 -甲基硫烷某-8 Η -吡 -134- 1343920 (129) t并丨2.3-dl嘧啶-7-酮 將6 ·溴曱基-8 ·環戊基· 2 -甲基硫娱•基-8 Η - p比咬并[2，3 - d ] 嘧啶-7 -酮（1.33克，3.75毫莫耳）溶解於2 -甲氧基乙醇（1〇 毫升）中，並加入碳酸钟（0.778克’ 5.63毫莫耳）’室溫下 攪拌混合物2小時，過滤反應混合物’用乙酸乙醋清洗鹽 類，蒸發合併有機層，可得蠛狀固態物8 -環戊基-6 ·(2 -甲 氧基-乙氧基甲基）-2·甲基硫烷基- 8H-p比啶并[2,3-d]嘧啶 -7酮（1.00克，76.3%)。1HNMR5(400 MHz，CDCl3)8·60(s， 1H)，7.71(t，J=1.6Hz，1H)，5.95(m, 1H)’ 4.52(d，J=l.6Hz， 1H)，3.76(m，2H)，3.63(m，2H)，3.4l(s，3H)，2.60(s，3H) ，2.32(m，2H)，2.06(m，2H)，1.87(m, 2H) ’ 丨·68^ 2H)。 實例1 1 0 8-環戍某-2-甲烷亞硫醯某-6-(2-甲氧j 甲-基）-8H- 吡啶并丨2.3 - d 1嘧啶-7 -酮 將8-環戊基-6-(2-甲氧基-乙氧基f基）-2-甲基硫烷基 -8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（1.46克’ 4·18毫莫耳）及2-苯 磺醯基-3-苯基-哼腺丙烷（1.31克，5.〇1毫莫耳）溶解於二 氣甲烷（1 〇毫升）中，室溫下攪拌1 2小時’反應混合物經碎 膠層析法純化後’可得白色蠟狀固態物8-環戊基·2·甲烷 亞硫醯基- 6-(2 -甲氧基-乙氧基甲基比咬并[2,3-dp密 啶-7 -酮（0.60 克，39.3%)。4 NMR5(4〇〇 MHz, CDC13) 8.94(s, 1H)> 7.88(t, J=1.7Hz, 1H)> 5.95(m, 1H)> 4.52(d, J=1.7Hz, 1H)，3.80(m, 2H)，3.65(m，2H)，3.43(s，3H) ’ 2.98(s，3H)，2.25(m，2H)，2.13(m，2H)，1.94(m，2H)， -135- 1343920 (130) 1 .70(m，2H)。 實例1 1 1 4-{6-[8_?哀/^基-0-(2-甲氣基-乙氣基甲基）-7-氣-7,8-二氣 -口比喊并l~2,3-d~| 口密咬-2-基胺基1-叶匕咬-3-基六氣g比11丼-1-羧酸第三-丁酯
將8-環戊基-2-甲烷亞硫醯基- 6-(2 -甲氧基-乙氧基甲基 )-8H -吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（1.0克，2.86毫莫耳）及4-(6-胺基-p比咬-3 -基）-六氫ρ比17井-1-幾酸第三-丁醋（1.10克， 3.95毫莫耳）於甲苯（10毫升）中加熱迴流16小時，將反應混 合物冷卻至室溫，經矽膠層析法純化後，可得黃色固態物 4-{6-[8 -環戊基-6-(2 -甲氧基-乙氧基甲基）-7 -氧-7,8 -二氫 -吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-吡啶-3-基}-六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯（0.140 克，14,7%)。NMR5 (400 MHz, CDC13)8.60(s, lH) - 8.34(m, 1 Η)，7.9 5 (s, 1 Η)，7.6 9 (t，
J=1.4Hz, 1H)> 7.42(m, lH)>5.91(m, 1 H) > 4.5 3 (t, J= 1 .2 H z, 1H)> 3.78(m, 1H)> 3.63(m, 6H) > 3.43(s, 3H)> 3.11(m, 4H) > 2.35(m, 2H)，2.08(m，2H)，1 . 8 8 (m，2 H)，1 · 6 9 (m，2 H) ，1 .48(s, 9H)。 實例1 1 2 8-環戊基-6-(2 -甲氣基-乙氣基甲基）-2-(5-六氫吡畊- l-基-g比咬-2-基月安基匕咬并f2,3-dl 口密淀-7-嗣 將4-{6-[8-環戊基- 6-(2 -曱氧基·乙氧基曱基）-7-氧- 7,8· 二鼠比咬并[2,3-d]°密咬-2-基胺基]比歧-3-基}-ττ氯叶匕 畊-1-羧酸第三-丁酯（0.140克，0.242毫莫耳）溶解於二氯 -136- 1343920 (131) 甲燒（2毫升）中，加入溶於二乙醚之2NHC丨（2毫升），室溫 下授掉反應混合物18小時，蒸發溶劑後’可得黃色固態物 8-環戊基-6-(2 -甲氧基-乙氧基甲基）_2·(5·六氫吡畊-丨-基-吡啶-2-基胺基）·8Η·峨淀并[2,3-d] ♦咬-7-嗣氮氣酸鹽 (0.1 16 克，85.9%)。MS(APCI) ; M + +1 :計算值 480.3，發 現值 480.2，C25H33N702 2.16 HC1分析計算值：C 53.78 ;H 6 35 ; N17.56，發現值：C 54.03 ; Η 6.64 ; N 17.17。 實例1 1 3 只-項尨某-6-乙息_#甲基-2-甲基硫二啦淀并F2,3-dl _邊-7 -酮 將3_乙氧基-丙酸乙酯（12.3 1克’ 84.2毫莫耳）溶解於四 氫呋喃（40毫升）中’並慢慢加ALiHMDS(89毫升’ 88.9毫 莫耳’溶於THF之1.0M溶液）’而後加入4 -環戊基胺基-2-甲基硫炫•基-σ密咬-5 -碳搭（1〇_〇克’ 42·2愛莫耳）’ i溫下 授掉反應混合物1 7小時’而後加熱迴流7小時’以乙酸乙 酯及水稀釋反應混合物，分離層’有機層經MgS〇4乾燥’ 蒸發溶劑，可得粗製油狀物，將粗製產物溶解於乙酸乙酯 中，用己烷稀釋，可產生沉殿物’過滅收集沉澱物’可得 灰白色固態物8 -環戊基-6-乙氧基甲基·2-甲基硫燒基- 8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（4.70 克 ’ 34.9%)» WNMRd (400 MHz, CDC13)8.47(s, lH)» 7.52(t, J=1.5Hz, 1H)« 5.82(m, 1H)> 4.32(d, J=1.7Hz, 1H)' 3.53(q, J = 7.1Hz, 2H) » 2.47(s, 3H)，2.17(m, 2H)，1.93(m，2H)’ 1.73(m，2H)，l_54(m, 2H) ’ 1.15(t，J = 7*lHz，3H) 0 • 137- 1343920 (132) 實例1 1 4 8-環戊基-6-乙氣基甲基-2-甲烷亞硫醯基-8H-吡啶并 f2,3-dl 嘧啶-7-酮 將8-環戊基-6 -乙氧基甲基-2-甲基硫烷基-8H-吡啶并 [2,3-d]嘧啶-7-酮（4.60克，14.40毫莫耳）及2-苯磺醯基-3-苯基-哼腺丙烷（4.89克，18.72毫莫耳）溶解於二氯甲烷（30 毫升）中，並於室溫下攪拌1 2小時，而後以矽膠層析法純 化粗製產物後，可得白色蠟狀固態物8-環戊基-6-乙氧基 甲基-2-甲烷亞硫醯基- 8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（2.67 克，55.3%)。'H NMR<5(400 MHz，CDC13) 8.94(s，1H)， 7.8 1 (t, J=l_7Hz，1H) > 5.9 8 (m , 1 H)，4.5 0 ( d，J = 1 · 7 H z，1 H) ，3.68(q，J = 7. 1 Hz, 2H)，2.96(s，3H) * 2.22(m, 2H) > 2.12(m, 2H)，1.94(m, 2H)，1.69(m，2H)，1 .3 1 (t，J = 7 · 1 Hz，3H)。 實例1 1 5 4-丨6-(8-環戊基-6-乙氣基甲基-7 -氣-7,8-二i.-吡啶并 l~2,3-dl嘧啶-2-基胺基）-吡啶-3-基卜六氫吡畊-1-#酸第三 -丁酯 將8-環戊基-6-乙氧基甲基-2-甲烷亞硫醯基-8H-吡啶并 [2,3-d]嘧啶-7-酮（1.0克，2.86毫莫耳）及4-(6-胺基-吡啶- 3-基）-六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯（1.10克，3.95毫莫耳）於甲 苯（1 0毫升）中加熱迴流1 6小時，反應混合物冷卻至室溫， 經矽膠層析法純化後，可得黃色固態物4-[6·(8-環戊基-6-乙氧基甲基-7-氧-7,8-二氮-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基 )-吡啶-3-基]-六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯（0.140克，14.7%) -138- 1343920 (133) 。4 NMR 5 (400 MHz, CDC13) 8 · 5 9(s， 1 H)，8.26(d， J = 9.3Hz, 1H)> 7.97(d, J = 2.7Hz, 1H)> 7.6(t, J=1.5Hz, 1H) ，7.38(dd, J = 2.7, 9.0Hz, 1H) * 5.89(m, 1H) · 4.55(d, j=1.2Hz, lH)>3.66(q, J = 7.1Hz, 2H)>3.60(m, 4H)»3.11(m, 4H)> 2.34(m, 2H)« 2.07(m, 2H)· 1.88(m, 2H)* 1.69(m, 2H) ^48(5, 9H) > 1.30(t, J = 6.8Hz, 3H) * 實例1 1 6 某-6-乙氣基甲某-2-(5-六氫吡4 -1-基-吡啶-2-某 )-8H-〇比咬并i2,3-d〗p密咬-7-酮 將4-[6-(8-環戊基-6-(2-曱氧基-乙氧基甲基）-7-氧-7,8->氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基）-吡啶-3-基]-六氫吡畊 _卜羧酸第三-丁酯（0.1 40克’ 0.242毫莫耳）溶解於二氣甲 ,j^(2毫升）中，加入溶於二乙醚之2NHC1(2毫升），並於室 溫下攪拌反應混合物1 8小時，蒸發溶劑後，可得黃色固態 物8-環戊基-6-(2-甲氧基-乙氧基甲基）-2-(5-六氫吡啩-1-基-毗啶-2-基胺基）-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（0.116克 ，85_9%)。M+1 之 MS(APCI)計算值：450.3，發現值·· 450.1 。NMR6 (400 MHz, DMSO-d6) 9.12(s，2H)，8.34(s，1H) ，8.01(d，J = 2.7Hz, 1H)’ 7.86(s，1H)，7.83(s，1H)，7.76(t， j==9.5Hz, 1H)> 5.84(m, 1H)« 4.32(d, J=1.2Hz, lH)，3.57(q， j^6.8Hz, 2H)，3.38(m, 4H) > 3.23(m, 4H) > 2.26(m, 2H) ,!.89(m, 2H)> 1.75(m, 2H)^ 1.58(m, 2H)> 1.19(t, J = 6.8Hz, 3H)。 實例1 1 7 -139- (134)1343920 8-環氣基甲某-2-甲某硫烷某 4啶-7-綱_ 將3-甲氧基-丙酸f酯（9.95克，84·2毫莫耳）溶解於四氫 呋喃（40毫升）中，並慢慢加入LiHMDS(89毫升，88 9 * •笔吴
耳，溶於THF之1.0M溶液），而後加入4-環戌基胺基·2•甲 基硫烷基-嘧啶-5-碳醛（1〇.〇克，42.2毫莫耳），加熱迴流 反應混合物7天，以乙酸乙酯及水稀釋反應混合物，分離 層，有機層經MgS〇4乾燥，蒸發溶劑，可得粗製油狀物， 將粗製產物溶解於乙酸乙酯中，用己烷稀釋，可產生沉救 物’過濾收集沉澱物，可得灰白色固態物8 -環戊基-6 -甲 氧基甲基-2-甲基硫烷基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 (3.11克’24·l%)。1HNMR<5(400 MHz，CDCl3)8.46(s，lH) -7.49(t, J=1.7Hz, lH)*5.81(m, lH)>4.28(d, J=1.7Hz, 1H) '3.37(s, 3H) > 2.47(s, 3H) > 2.18(m, 2H) > 1.93(m, 2H) ’ 1 .73(m，2H)，1 .55(m，2H) » 實例1 1 8
甲烷亞硫醯基-6-甲氣基甲基-8H-吡啶并 r2,3-dlps? ^ - Ί .m 將8_環戊基-6·甲氧基曱基-2-甲基硫烷基·8Η·吡啶并 [2’3-£1]嘧啶-7_酮（4.44克，14.54毫莫耳）及2_苯磺醯基-3_ 苯基-气腺丙烷（4.94克，18.90毫莫耳）溶解於二氯甲烷 (1 〇 〇爱升）中，並於週遭溫度下攪拌丨2小時，溶劑體積減 少至約S 〇毫升，後經矽膠層析法純化後，可得白色蠟狀固 態物8'環戊基-2-甲烷亞硫醯基-6-甲氧基甲基-8H-吡啶并 -140- 1343920 (135) [2,3-d]嘧啶-7-酮（2.51克，53.7o/o)。1HNMRδ(400 MHz， CDC13) 8.93(s，1H)，7.78(t，J=1.7Hz，1H)，5.99(m，1H) ，4.46(d，J = 1.7Hz，1H)，3.53(s，3H)，2.96(s，3H)，2.23(m， 2H)，2.12(m，2H)，1.93(m，2H)，1.69(m，2H)。 實例1 1 9 4-|~6-(8-環戍基-6-甲乳基甲基-7-氣-7,8 -二规-〇比咬并 f2,3-dl嘧啶·2-基胺臬吡啶-3-某1-六箭，吡畊-1-羧酸第三 -丁酯
將8-環戊基-2-曱烷亞硫醯基-6 -甲氧基甲基- 8Η-吡啶并 [2，3-d]喊咬-7-綱（2·5克’7.78毫莫耳）及4-(6 -胺基-比咬-3-基）-六氫吡畊-1-羧酸第三·丁酯（2.99克’ 10.73毫莫耳）於 甲苯（25毫升）中加熱迴流16小時，反應混合物冷卻至室溫 ，經矽膠層析法純化後’可得黃色固態物4 - [6 - (8 -環戊基 -6-甲氧基甲基-7 -氧-7,二氫比咬并[2,3-d] p密咬-2 -基胺 基）-吡啶-3 -基]-六氫p比畊_1 -羧酸第三-丁酯（1 .2 4克’ 30.5%)° *H NMR(5 (4〇〇 MHz, CDC13) 8.59(s, 1H)> 8.26(d, J = 9.3Hz, 1H)，7.97(d，J = 2.7Hz, 1H)’ 7.6(t, J=1.5Hz, 1H) ，7.38(dd, J = 2.7， 9.〇Hz, 1 H) ’ 5.8 9 (m，1 H) ’ 4 · 5 5 (d， J=1.2Hz, lH)'3.66(q，J = 7.1Hz, 2H)>3.60(m, 4H)>3.11(m, 4H)5 2.34(m, 2H)* 2.〇7(m> 2H)' l-88(m, 2H)« 1.69(m, 2H) ,1.48(s，9H)，1.3〇(t，J = 6,8Hz，3H)。 實例120
熳戊基-6-甲氪某S-碁一—2 · ( 5 ·合哒-吩二-1二基-吡啶.2 *棊 眩某 V8H-nh 啶并 疾-7-JL -141 - 1343920 (136)
將4-{6-[8-環戍基-6-(2 -甲氧基-乙氧基甲基）-7-氧-7,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2·基胺基]-吡啶-3-基}-六氫吡 畊-1-羧酸第三-丁酯（0.110克，0.205毫莫耳）溶解於二氯 甲烷（2毫升）中，加入溶於二乙醚之2NHC1(2毫升），並於 室溫下攪拌反應混合物1 8小時，蒸發溶劑後，可得黃色固 態物8·環戊基-6-(2 -甲氧基-乙氧基甲基）-2-(5 -六氫吡畊 -1·基-吡啶-2-基胺基）-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮氫氣酸 鹽（0.096 克，92.1%)。M+1 之 MS(APCI)計算值：450.3， 發現值：450·卜1H NMR5 (400 MHz, DMSO-d6) 9.12(s，2H) ，8.34(s，1H)，8.01(d，J = 2.7Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.83(s， lH)，7.76(d，J = 9.5Hz，lH)，5.84(m，lH)，4.32(d，J=1.2Hz， 1H)，3.57(q，J = 6_8Hz，2H) ’ 3.38(m，4H)，3.23(m，4H) ’ 2·26〇，2H)，1.89(m，2H)，1.75(m，2H) ’ 1.58(m，2H) ’ 碏疾·毗花二
〔t，J = 6.8Hz，3H)。 實例1 2 1 二甲某-4(6-硝其-毗啶_-3二JOAA· 溴-2·硝基以（4_84克，23.84毫莫尋）、嫉化四-正 按(0.440克，1>19毫莫尊）、2,6·二甲基-嗎啉(3.02克 22毫莫耳)及碳酸鉀(3.62克，26.22毫莫耳)混合： »(45毫升）中，反應混合物加溫至8〇°C 6小時，以乙匕， |釋反應混合物，炎過濾’濃縮體積去除乙^ : 50毫升）稀釋所剩下的溶液’沉澱物A即形成^ Ά %斗中清洗後，可得橙色固& 收集之，用水於漏斗γ 、 .甲基部 林（4.39 克，78.〇%)° -142 1343920 (137) 'H NMR 5 (400 MHz, CDC13) 8.16(d, J = 9.0Hz, 1H)， 8.1 l(d, J = 2.9Hz, lH)>7.19(dd, J = 2.9, 9.3Hz, lH)>3.77(m, 2H)，3.65(dd，J = 2.2， 12.9Hz，2H)，2.66(dd，J=10.7, 12,5Hz，2H)，1 .29(d，J = 6.4Hz，6H)。 實例122 5-(2,6-二甲基_巧馬淋_4_基）比峻-2-某脸 將2,6-二甲基-4-(6-梢基比遠-3 -基）-嗎I»林（4.00克， 16.86毫莫耳）溶解於1^?(100毫升）中，加入雷尼鎳（3.10 克），氮氣（50 psi)下，震盪反應混合物4小時，過濾掉催 化劑，蒸發溶劑後，可得紫色固態物5-(2,6-二甲基-嗎啉 -4-基）-吡啶-2-基胺（3.05 克 ’ 87.4%)。NMR 6 (400 MHz， C D C 13) 7.7 4 (d，J = 2 · 4 Η z，1 Η)，7 . 1 6 (d d，J = 2 · 9，8.8 Η z，1 Η) ，6.49(dd, J = 0.7, 8.8Hz, 1H)，3.79(m, 2H)，2.34(dd, J=10.5, 10.5，2H)，1.22(d, J = 6.3Hz, 6H)。 實例123 6 -漠-8-環戍基-2-【5-(2,6-二甲基-嗎B林-4-基）-g比峻-2-某胺 某卜5 -甲某- 8H-吡啶并「2.3-cH嘧啶-7·酮 將6-溴-8-環戊基-2-甲烷亞硫醢基-5-甲基-8H-吡啶并 [2,3-d]嘧啶-7-酮（1,0克，2.70毫莫耳）及5-(2,6-二甲基-嗎 琳-4-基）-ι»比咬-2-基胺（0.668克’ 3.73毫莫耳）於甲苯（1〇毫 升）中加熱迴流1 6小時，反應混合物冷卻至室溫，以過遽 法收集所形成的沉澱物，以甲苯（3 X 1 0毫升）於漏斗中清洗 之，可得棕色固態物6-溴-8-環戊基-2-[5-(2,6-二甲基-嗎 17林-4 -基）-峨咬-2-基胺基]-5 -甲基- 8Η-Ϊ»比咬并[2,3-d]t>密咬 -143 - 1343920 (138) 缀 ___ _7-酮（0.3 58 克，27.3%)。河+1之 MS(ApCI)計算值：5 13.2， 發現值：513.1。c24H29BrN602分析計算值：C 56.14 ; Η 5.69 ;Ν 16.37，發现值：C55·90; Η5·62; Ν 16.10。 實例1 2 4 8 -頊；^某-6 -乙i基甲基-2 - (3，4，5，6 -四齔 2 Η - Γ1.3 Ί臀咄咗 基- 6' -某脖某·比咬并丨2,3-dl喊淀-7-酮 將8 -環戊基-乙氧基甲基_2·甲烷亞硫醯基- 8H -吡啶并 [2,3-d]，密咳-7 -酮（〇.6〇 克 ’ 1.79¾ 莫耳）及 3,4,5,6 -四氫 _ -2H-[1，3’]雙p比峻基·6' -基胺（0.438克’ 2_47毫莫耳）在甲笨 (6毫升）中加熱迴流1 6小時’反應混合物冷卻至室溫，以 過濾法過濾掉形成的沉澱物，用甲苯（2χ4毫升）在漏斗中 清洗，可得8-環戊基-6-乙氧基甲基-2-(3，4,5,6 -四氫 -2H-[1,3，]雙吡歧基_6'·基胺基）_8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶- 7-酮（0.122 克，15.2%)。M+1 之 MS(APCI)計算值：449.3， 發現值：449.3。C25H32N602 分析計算值：C 66.94; Η 7,19 ;Ν 18.74，發現值：C66.72; Η7.13; Ν 18.57。 Φ 實例1 2 5 8 -環戍某-6 -乙氧基甲某-2 - ( 5 -嗎# - 4 -基-吡啶-2 -某眩芊 )-8Η-毗咗并Γ2.3_-(11嘧啶-7-酮 將8 -環戊基-6 -乙氧基甲基-2 -甲炫亞硫醯基· 8 Η -吡啶并 [2，3 - d ]嘧啶· 7 -酮（0 · 6 〇克，1.7 9毫莫耳）及5 -嗎啉-4 -基-吡 咬-2-基胺（0.442克’ 2.47毫莫耳）在甲苯（6毫升）中加熱迴 流1 6小時，反應混合物冷卻至室溫’以過濾掉形成的沉澱 物，用甲苯（2x4毫升）在漏斗中清洗，可得8-環戊基-6·乙 -144 - 1343920 (139) 氧基甲基-2-(5-嗎啉-4-基-吡啶·2_基胺基）·8Η·吡啶并 [2,3-<1]嘧啶-7-酮（〇.142克，176%)。^1+1之1^3(八？(：1)計算 值：45 1.3’ 發現值：451.3。c25H32N602 分析計算值：C 63.98 ;Η 6.71 ; N 18.65 ’ 發現值：c 64.03 ; Η 6.66; N 18.49 實例1 2 6 (8-環戊基-2 -甲基硫烷主二7 ·氩·7.8 ·二氣-吡啶并丨2.3 _d·[嘧 峻-6·基甲基）-胺甲酸节i
將3 -芊基氧羰基胺基，丙酸乙酯（668克，26.58毫莫耳） 溶解於四氫呋喃（40毫升）中，並慢慢加入LiHMDS(28毫升 ，28毫莫耳’溶於THF之1·〇Μ溶液），而後加入4-環戊基 胺基-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-碳醛（3.15克，13.29毫莫耳） ，加熱迴流反應混合物7小時，以乙酸乙酯及水稀釋反應 混合物，分離層，有機層經MgS04乾燥，蒸發溶劑，可得 粗製油狀物，粗製油狀物經矽膠層析法純化後，可得淡黃 色蠟狀固態物（8-環戊基-2-甲基硫烷基-7-氧-7,8-二氫-吡 啶并[2,3-d]嘧啶-6-基曱基）-胺甲酸芊酯（1.67克，29.6%) » NMR5 (400 MHz，CDCI3) 8.57(s，1H)，7,56(s，1H) .7.26-7.36(m, 5H) > 5.93(m, 1H) · 5.56(t, J = 6.1Hz, 1H) .5.08(s, 2H)» 4.25(d, J = 6.2Hz, 2H)> 2.60(s, 3H)> 2.30(m, 2H)，2.05(m，2H)，1 · 8 6 (m，2 H)，1 .6 9 (m，2 H)。 實例127 n谩戊基-2 -甲烷亞硫醯基-7-氧- 7,8-二j.-吡啶并Γ2.3-<Π 忒咗-6-基甲基胺甲酸芊酯 -145 - 1343920
(140) 將（8-環戊基·2-甲基硫垸基-7 -氧-7,8-二氫比咬并 [2,3-d]嘧啶-6-基甲基）-胺甲酸芊酯（1.67毫克，3.93毫莫 耳）及2 -苯磺醯基·3_苯基号腺丙烷（1.34克’ 5_11毫莫耳） 溶解於二氯甲烷（20毫升）中，並於週遭溫度下攪拌12小時 ，反應混合物經石夕膠層析法純化後，可得白色固態物（8_ 環戊基-2 -甲娱•亞疏酿基·7 -氧-7,8-二氫比这并[2,3-d]喊 啶-6-基甲基）·胺甲酸苄酯（0.98克，56.6%)。4 NMR6 (400 MHz, CDC13) B.89(s, 1H) . 7.68(s, 1 Η)，7.32(m，5H) ’ 5.96(m, 1H)> 5.52(t, J = 6.4Hz, 1H)1 5.09(s, 2H)> 4.32(d, J = 6.3Hz, 2H) > 2.95(s, 3H) . 2.22(m, 2H) > 2.12(m, 2H) > 1.95(m, 2H)，1.69(m，2H)。 實例1 2 8 『8-3衣戍某-7-乳-2-(3,4.516-四箭.-214-『1,3|1臀|>比峻基-6’-基 -二氤，吡啶并Γ2 J -d 1嘧啶-6 -某甲某1 -胺甲酸芊 基酯 將8 -環戊基-6 -乙氧基甲基-2 -甲烷亞硫醯基-8 Η -吡啶并 [2,3-<1]嘧啶-7-酮（〇,90克，2.04毫莫耳）及3,4,5,6-四氫 雙吡啶基_6’_基胺（〇 497克，2 82毫莫耳）在甲苯 (1 0毫升）中加熱迴流1 6小時，反應混合物冷卻至室溫，過 滤掉形成的沉澱物，用甲苯（2 χ 4毫升）清洗，可得[8 _環戊 基-7 -氧-2-(3,4,5,6-四氫-2只-[1，3|]雙吡啶基-6，-基胺基 )_7’8·二氣-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基曱基]-胺甲酸芊基酯 (0.3 20 克，28 3〇/〇)。iH NMR5 (400 MHz，CDC13) 8.55(s， 1H)’ 8.U(d，J = 9.0Hz，1H)，8.03(d，J = 2.9Hz，1H)，7.95(s， -146 - 1343920 (141) 1H)« 7.54(s, 1H)> 7.27-7.35(m, 5H) * 5.88(m, 1H)> 5.62(1, J = 6.1Hz, 1H)' 5.09(s, 2H)* 4.25(d, J = 6.4Hz, 2H)- 2.34(m, 2H) ，2.04(m，2H)，1.88(m，2H)，1.71(m，5H)，1.60(m, 3H)。 實例1 2 9 8-環戊基-2-丨5-(2,6-二甲某-噁琳-4-某）·毗啶-2-基胺基 卜6-Π-乙氧某-乙烯基）-5 -甲某- 8H-吡啶并f2,3-d〗嘧啶·7- 酮 6-溴-8-環戊基-2- [5(2,6-二甲基-嗎琳-4-基）-0比咬-2-基 胺基]-5 -甲基- 8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（0.062克’ 0.121 毫莫耳）、肆（三苯膦）鈀（〇)(〇.017克，0.015毫莫耳）及三丁 基-(N乙氧基-乙晞基）錫烷（0·068毫克’ 〇」88毫莫耳）溶解 於甲苯（2毫升）中，並慢慢加熱迴流1 2小時’再加入肆（三 苯膦）鈀（0)(0 · 〇 1 0克）’並加熱迴流1 6小時’冷卻反應混合 物，而後經矽膠層析法純化後’可得黃色固態物8_環戊基 -2-[5-(2,6-二甲基-嗎琳-4 -基）-p比咬-2-基胺基]-6-(1-乙乳 基-乙缔基）-5-f基- 8H-吡啶并[2,3_d]嘧啶-7-酮（0·055克 ，90.2%)。1H NMR δ (400 MHz, CDC13) 8.72(s, 1H) > 8.17(d, J = 9.〇Hz, 1H)> 7.99(d, J = 2.9Hz, 1H)> 7.83(s, 1H) ,7.29(dd, J = 2.9, 9.0Hz, IH) > 5.89(m, 1H) > 4.51(d, J = 2 5 H z，1 H)，4.1 7 (d，J = 2 · 4 H z，1 H) ’ 3 · 9 3 (q，J = 7.1 H z，2 H) ，3.83(m，2H) ’ 3 · 3 7 ( d，J = 1 0.3 H z，2 H)，2.4 4 (d d，J = 1 0 · 5， 10.5, 2H)»2.41(S> 3H)>2.34(m, 2H)»2.06(m, 2H)« 1.84(111, 2H)· 1.65(m, 2H)> 1.36(t, J = 7.1Hz, 3H)* 1.26(d, J = 6.4Hz, 6H)。 -147- 1343920 (142) 實例1 3 0 6-乙醯某-8-環戊基-2-丨5-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基）-吡啶- 2-基胺基1-5 -甲基- 8H-吡啶并丨2,3-dl嘧啶-7-酮
將8-環戊基-2-[5-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基）-吡啶-2-基胺 基]-6-(1-乙氧基-乙埽基）-5-甲基- 8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶 -7-酮（0.055克，0.109毫莫耳）溶解於乙酸乙酯（3毫升）及 IN HC1水溶液（2毫升）中，室溫下攪拌48小時，以二氯曱 燒及N a H C Ο 3水溶液稀釋反應混合物，分層，有機層經 MgS04乾燥，過濾，蒸發溶劑後，可得6-乙醯基-8-環戊基 -2-[5-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基）-吡啶-2-基胺基]-5 -甲基 -8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（0.020 克，38.4%)。M+1 之 MS(APCI)計算值：477.3，發現值：477.2，iNMRS (400 MHz, CDC13) 8.79(s, 1H) > 8.1(d, J = 9.0Hz, 1H)> 8.00(d, J = 2.7Hz, 1H) > 7.90(s, 1H)> 7.30(dd, J = 3.1, 9.3Hz, 1H) -5.87(m, lH)'3.83(m, 2H)>3.37(d, J=10.0Hz, 2H)>2.54(s, 3H)，2.46(dd，J = 1 1 .7，1 1 · 7，2 H)，2 · 3 7 (s，3 H)，2.3 2 (m，2 H)
，2.05(m，2H)，1.87(m，2H)，1.68(m, 2H)，1.27(d, J = 6.4Hz, 6H)。 實例1 3 1 8-環戍某-6-甲基-2-甲某硫烷基-8H-吡啶并丨2,3-dl嘧啶 -7 -酉同 將2-(二乙氧基-磷醯基）-丙酸乙酯（15.24克，64毫莫耳） 溶解於四氫呋喃（1 0 0毫升）中，並於-7 0 °C慢慢加入正·丁 鋰（47.7毫升，1 19毫莫耳，溶於己烷之2.5M溶液），而後 -148- 1343920 (143) 將溶於四氫呋喃（70毫升）之4 -環戊基胺基-2 -甲基硫烷基-嘧啶-5-碳醛（15克，63毫莫耳）溶液加至反應混合物中， 讓反應回溫至-4 0 °C，3小時後，反應回溫至室溫，倒入冷 的1N擰檬酸，並以二乙醚萃取，用鹽水清洗有機層，經 MgS04乾燥，過濾，濃縮後，可得黃色油狀物，經矽膠層 析法純化，將所得之油狀物溶解於1，8 -二偶氮雙環并 [5.4.0]十一 -7-晞（75毫升）中，並加熱至150 °C 4小時，反 應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯（3 50毫升）稀釋，以5% HC丨及鹽水清洗，經MgS04乾燥，過濾，真空下濃縮，以 乙酸乙酯稀釋所剩下的殘餘物，過濾掉沉澱固態物，可得 白色固態物8 -環戊基-6 -甲基-2 -甲基硫烷基-8 Η -吡啶并 [2,3-d]嘧啶-7-酮（6.33 克，31.3%)。1H NMR5(400 ΜΗζ， CDC13) 8.52(s, 1H) > 7.39(d, J=1.2Hz, 1H) > 5.96(m, 1H) ，2.59(s，3H)，2.30(m, 2H)，2.19(d，J=1.2Hz, 3H)，2.07(m， 2H) - 1 .86(m, 2H) - 1 .67(m, 2H)。 實例1 3 2 8 -環戊基-2 -甲烷亞硫醯基-6 -甲基-8 Η -吡啶并丨2,3 - d 1嘧啶 -7 -酉同 將8-環戊基-6-甲基-2-甲基硫烷基- 8H-吡啶并[2,3-d]嘧 啶-7-酮（2.56克，9.3 0毫莫耳）溶於二氯甲烷（17毫升）及曱 醇（17毫升）中，加入2 -苯績酿基-3·苯基-。号腺丙统，撥拌 反應混合物1 6小時，去除溶劑，加入二乙醚，過濾收集沉 澱的固態物，可得白色固態物8 -環戊基-2 -甲烷亞硫醯基 -6 -甲基- 8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（2.30 克，84.8%)。 -149- 1343920
(144) NMR (5 (400 MHz, CDC13)8.8 5(s, 1H) » 7.54(s, 1H)， 5.99(m，1H)，2.95(s，3H)，2.27(d，J=1.2Hz, 3H)，2.24(m’ 2H)，2.13(m，2H)，1.94(m，2H)，1.70(m，2H)。 實例1 3 3 t溴-8-瑷戊某-2-(4 -甲氣基·芋基胺基）-5 -甲某-8ij二 并[2，3 - dl痛啤-7 -嗣 加熱迴流含有6 -溴-8 -環戊基-2 -甲基亞硫醯基-5-甲基 -8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（1.00克，2.70毫莫耳）及4_甲 氧基苄基胺（0.39毫升，4.0毫莫耳）之甲苯（15毫升）懸浮液 2小時，冷卻溶液，過濾收集所得之固態物，可得6-溴-8-環戊基- 2-(4 -甲氧基-芊基胺基）-5 -甲基- 8H-吡啶并[2，3-d] 嘧啶-7-酮（1·〇4 克，86.4%) » NMR δ (400 MHz, CDCl3)l.6(m，2H)，1.8(m，2H)，2.0(m，2H)，2.2(m，2H) ’ 2」3(s，3H)，3.79(s，3H)，4.59(m，2H)，5.96(m，1H) ’ 6.l(m，1H)，6.86(d，J = 8.3Hz，2H)，7.27(d, J = 8.1Hz，2H) ’ 8,5(br s，1H)。M + H之 MSCAPCIKCnHnBqNWO計算值 :4 4 3 . 1 ;發現值：4 4 3 · 1。 實例1 3 4 tiL·座基- 牵基-乙烯基-2-M-甲氣基·芊基胺某）-5- · Pth 冷并（~ 2.3 - d 1 p密咬 7 -酉同 加熱迴流含有6-溴-8-環戊基-2-(4-甲氧基-苄基胺基 )-5 -甲基- 8Η-Ι»比症并[2,3-d]"密淀-7-酮（〇·44克’ 毫莫耳） 、三丁基（1-乙氧基乙烯基）錫（0.53毫扑’ 16毫莫耳）及肆 (二苯膦）鈀（0)(0.14克’ 0.12毫莫耳）之甲苯（5毫升）懸浮液 -150- 1343920 昏镅镫嘲_ f. (145) 2小時，懸浮液冷卻至室溫’並過濾，濃縮濾液，以己烷 磨碎殘餘物可得固態物’經矽膠層析法純化（溶於己烷之5 至5 0%乙酸乙酯，15分鐘内），可得8-環戊基_6-(1-乙氧基 -乙浠基- 2- (4-甲氧基-苄基胺基）·5-甲基·8Η-吡啶并[2,3-d] 嘧啶-7-酮（0.35 克 ’ 81%) ◊ 4 NMR 5 (400 MHz, CDCI3) 1.34(t, J = 7.1Hz, 3H) » 1.6(m, 2H) * 1.7(m, 2H) > 2.0(m, 2H)* 2.3(m, 2H)* 2.34(s, 3H)« 3.78(s, 3H)« 3.90(q, J = 7.0Hz, 2H)«4.13(d, J = 2.2Hz, lH)>4.48(d, J = 2.2Hz, 1H) > 4.59(d, J = 5.4Hz, 2H) > 5.87(m, 1H)» 6.0(m, 1H)« 6.86(d,
J = 8.6Hz，2H)’ 7.27(d，J = 8.6Hz, 2H)，8.5(br s，1H)。M + H 之 MS(APCI)(C25H3〇N403)計算值：435‘2;發現值：435.3。 實例1 3 5 θ·乙酿基_2_胺基_8_環戍基_5_甲基- 8H-P比咬并【2,3_<1~1口密 咬-7 -嗣 加熱迴流含有8 -環戊基- 6·(1-乙氧基·乙烯基·2_(4·甲氧 基-芊基胺基）-5 -甲基- 8Η·ρ比咬并[2,3-d]嘧咬-7-賙（2.90克 ，6.67毫莫耳）之三氟乙酸（50毫升）溶液8小時，冷卻之後 ，真空下濃縮溶液’並以水稀釋之。以1 N N a Ο Η將所得懸 浮液調成鹼性’過濾收集固態物’將固態物溶解於C Η 2 C 12 中，經矽膠層析法以乙酸乙酯沖堤後，可得6_乙醯基_2_ 胺基-8-環戍基-5-甲基- 8Η-(»比咬并[2,3-d] 口密咬-7-酮（1.51 克，79.1%)。mp 1 82- 1 86。(： 》 NMR <5 (400 MHz, CDCl3)1.6(m，2H)，1.8(m，2H) ’ 2.〇(m，2H)，2.3(m，2H) ’ 2.32(s，3H)，2.52(s，3H)，5.34(s，2H)，5.84(m，1H)， -151 - 1343920 (146) 8.63(s，1H)。M + H之 MS(APCI)(C15H18N402)計算值：287」 ;發現值：2 8 7.1。 實例1 3 6 生物分析 為測定本發明化合物抗C d k 4及有關激酶的抑制效價及 選擇性’利用慣以測定週期素-依賴性激酶酵素及其他蛋 白激酶抑制性之例行性標準分法評估化合物（參考，例如 D.W.福利（Fry)等人’生物化學雜諸2001， 276, 16617-16623)’分析法如下所述。 抑制Cdk2/週期杳A分折法 根據下列所述測定Cdk2酵素1C 5〇及動力學。使用96·槽 孔過濾盤（米你普耳MADVN6550)，最後分析體積為（^毫 升，包含緩衝液A(20 mM TRIS(三[羥基甲基]胺基甲烷） (pH 7.4)、50 mM NaC 卜 1 mM 二硫蘇糖醇、10 mM MgCl2) 、包括 0.25 μ(：ί[32Ρ]ΑΤΡ 之 12 mM ATP、20毫微克 Cdk2/ 週期素A、1微克視網膜母細胞瘤蛋白及於緩衝液a中適當 稀釋之代測化合物（不加代測化合物只有緩衝液A者作為 沒有抑制性之控制組，含有過量EDTA之緩衝液A用以測 定沒有酵素活性時之32P背景值）。除了 ATP外，將所有的 成分加至槽孔中，將培養盤置於培養盤混合器上2分鐘， 加入[32P]ATP啟動反應，將培養盤置於25°C下培養15分鐘 ，加入0.1毫升20% TCA終止反應，將培養盤保存於下 至少1小時，以便受質沉澱，而後用0.2毫升10% TCA清洗 槽孔5次，用貝它培養盤測定器（Wallac公司，Gaithersburg， -152- 1343920 (147) MD)測定所併入的32p。利用中數影響方法測定代測化合 物之IC5〇(周（Chou，T-C及泰勒樂（Talalay)，Ρ.應用中數影 響原理評估致癌劑的低劑量風險，及定性化學治療劑的相 乘作用及拮抗作用，開發癌症化學療法之新道路（河洛普 (Harrap)，K.T.及可諾斯（Connors)，T.A.出版），37-64 頁 ，學院印行，紐約，1 9 8 7)。 抑制Cdk4/週期素D分拚法 根據下列所述測定Cdk4酵素1C 50及動力學。使用96-槽 孔過濾盤（米你普耳MADVN65 50)，最後分析體積為0.1毫 升，包含緩衝液A(20 mM TRIS(三[羥基甲基]胺基甲烷） (pH 7.4)、50 mM NaCl、1 mM二硫蘇糖醇、10 mM MgCl2) 、包括 0.25 μ(Μ[32Ρ]ΑΤΡ 之 25 μΜ ATP、20 毫微克 Cdk4、1 微克視網膜母細胞瘤蛋白及於緩衝液A中適當稀釋之代 測化合物，不加代測化合物只有緩衝液A者作為沒有抑制 性之控制組，含有過量E D T A之緩衝液A用以測定沒有酵 素活性時之3 2 P背景值。除了 A T P外，將所有的成分加至 槽孔中，將培養盤置於培養盤混合器上2分鐘，加入 [32P]ATP開始反應，將培養盤置於25°C下培養15分鐘，加 入0.1毫升20%三氣乙酸（TCA)終止反應，將培養盤保存於 4°C下至少1小時’以便受質沉澱，而後用0.2毫升10%TCA 清洗槽孔5次，用貝它培養盤測定器（w a 11 a c公司， Gaithersburg，MD)測定所併入的32p。利用中數影響方法 測定代測化合物之IC5〇(周（Ch〇u，Τ-C及泰勒樂（TalaUy) ，P .應用中數影響原理評估致癌劑的低劑量風險，及定性 -153- (148) (148)j34392〇 化學療劑的相乘作用及拮抗作用，開發癌症化學療法之 新道路（河洛普（Harrap)，κ·τ及可諾斯（c〇nn〇rs)，T a出版 )’ 37-64頁，學院印行，紐約，1987)。 抑分析法
為了 FGF受體（FGFr)酪胺酸激酶分析法，最佳化96-槽 孔培養盤（1 00 pL/培養/槽孔）及條件，以測定自[γ32ρ]ATp 將p併入至麩胺酸-酪胺酸共聚合物受質的含量^簡而言 之’在每個槽孔中加入82.5微升的培養緩衝液B(25 mM
Hepes (pH 7.0)、150 mM NaCM、0.1% Triton X-100、0.2 mM PMSF、0,2 mM Na3V04、10 mM MnCl2)及 7 50微克 / 毫升聚（4: 1)麩胺酸-酪胺酸，而後加入溶於緩衝液B中之 2.5微升代測化合物及5微升7.5微克/微升F G F r溶液，以啟 動反應的進行。在25 °C下培養10分鐘後，每個槽孔中加入 [γ32Ρ]ΑΤΡ(0.4 μ(：ί加 50 μΜ ATP)，樣品於 25°C 下再培養 1〇 分鐘，加入100微升含有20 mM焦磷酸鈉之30 %三氣乙酸 (TCA)終止反應，並以玻璃纖維墊（Wallac)過濾沉澱物質 ，用含有100 mM焦磷酸鈉之1 5% TCA清洗3次’以Wallac 1 2 5 0貝它讀取器計數留滯在濾膜上的放射活性。非專一性 活性定義是只有緩衝液之樣品（沒有酵素）經培養後留滞 在濾膜上的放射活性，專一性酵素活性（酵素加上緩衝液） 定義為總活性減去#專〆性活性。抑制50%專一性活性 (1C 5〇)之代測化合物濃度係根據抑制曲線測定出來的。 本發明數種化合物進行前述分析法結果與揭示於w 0 9 8/33798化合物示於表1中，為便比較，亦提供每個實例 •154- 1343920 (149) 化合物C2苯基胺基類似物之數據，這些類似物不同於實 例化合物，其以CH取代吡啶環上氮原子，並於右上加撇 註記，以便與本發明化合物區分（例如實例化合物1之苯基 胺基類似物註記為1')。這些C 2 -苯基胺基吡啶并嘧啶酮前 已揭示於專利案WO 98/3 3798及WO 0 1/7074 1中。
表1 實例 Cdk4 IC50 (μΜ) Cdk2 IC50 (μΜ) FGFr IC50 (μΜ) 1' 0.21 0.021 2.98 1 0.145 5.01 >5 3, 0.002 0.043 0.08 3 0.016 6.052 1.032 5' 0.001 0.142 0.086 5 0.019 ΝΑ 0.99 7' 0.004 5.950 0.042 7 0.595 >5 ΝΑ 11' 0.005 0.095 0.088 11 0.012 ΝΑ 2.12 12 0.175 ΝΑ ΝΑ 13 >5 ΝΑ ΝΑ 14 0.260 ΝΑ ΝΑ 15· 0.005 0.439 1.74 15 0.160 >5 >5 18' 0.015 0.139 ΝΑ 18 0.051 >5 ΝΑ -155- 1343920
(150) 20' 0.002 0.059 0.153 20 0.027 4.05 1.605 22' 0.009 3.149 ΝΑ 22 1,70 >5 >5 24’ 0.004 >5 ΝΑ 24 0.005 >5 >5 29' ΝΑ ΝΑ ΝΑ 29 0.013 >5 4.38 31' 0.006 5 3.943 31b 0.049 >5 >5 33, 0.006 0.556 0.535 33 0.123 >5 >5 36’ 0.006 0.233 1.83 36 0.011 >5 >5 37， ΝΑ ΝΑ ΝΑ 37 >5 >5 >5 38' 0.088 0.080 ΝΑ 38 0.95 >5 >5 50 0.145 >5 >5 51' 0.005 0.179 0.711 51 0.135 >5 ΝΑ 53' 0.018 >5 0.94 53 0.036 >5 >5 54 1.1 >5 >5 55 0.024 >5 >5 -156- 1343920
(151) 57' 0.014 0.084 >5 57 >5 >5 >5 59' 0.006 0.024 0.081 59 0.015 2.5 1.52 61， 0.006 0.119 4.35 61 0.013 0.835 1.38 64 0.92 >5 4.47 65 0.430 3.30 >5 66 0.763 >5 0.515 70 0.135 >5 >5 72 0.005 >5 74 0.014 >5 >5 75 0.074 >5 >5 77 0.019 >5 >5 81 0.012 >5 >5 82 0.440 >5 >5 84， 0.007 >5 1.078 84 0.580 >5 >5 88' 0.020 1.33 >5 88 90 0.021 >5 >5 93' 0.015 1.86 >5 93 0.063 >5 >5 95' 0.005 0.545 1.815 95 0.037 >5 >5 -157- 1343920 態聰_f: 98 1.95 >5 >5 100 0.004 >5 >5 103 >5 >5 NA 105 0.005 >5 >5 108， 0.007 0.205 0.136 108 0.124 >5 >5 112 0.031 >5 >5 116 0.018 >5 >5 120 0.013 3.800 2.470 124 0.545 >5 >5 125 0.018 >5 >5 130 0.030 >5 >5 調配物實例 如示，本發明化合物可與一般賦型劑、稀釋劑及載劑 調配成相當適合方便投與哺乳動物之組合物。下列實例說 明本發明另一個具體實例之典型組合物。 • 實例1 3 7 調配物 鍵片調配物 成分 含量 實例36之化合物36b 50毫克 乳糖 80毫克 玉米澱粉(混合用） 10毫克 玉米澱粉(糊狀物用） 8毫克 硬脂酸鎂(1%) 2毫克 150毫克 -158- 1343920 (153) 本發明化合物與乳糖及玉米澱粉（混合 成均質粉末，將玉米澱粉（糊狀物用）懸诗 並邊加熱邊攪拌成糊狀物》將糊狀物加至 將混合物顆粒化，濕潤的顆粒經過8號硬篩 ，以1 %硬脂酸鎂潤滑，打錠成錠片。病 片，以預防及治療癌症。 實例1 3 8 非經腸溶液 將20.0克本發明化合物36b加至700毫却 升注射用水之溶液中，攪拌混合物，以j 至5 · 5，用注射用水將體積調至1 000毫升 填充至5.0毫升安瓿中，每個安瓿中含有 化合物），並在氮氣下密封。利用注射法 患癌症並有需要治療的病患。 現在已經以完整、清楚、精確及正確 明及利用此等之方法及製備過程，以便讓 能製備並使用。咸欲了解前所揭示本發明 及修飾均不脫本發明申請專利範圍精神东 及及清楚地聲明發明有關主體，本專利說 申請專利範圍總結。 用）混合，並打散 -於6毫升水中， 混合的粉末中， ，並於50°C乾燥 患每日投用1至4 •丙二醇及200毫 I氣酸將pH調整 ，溶液經滅菌， 2.0毫升（40毫克 將此溶液投與羅 的用詞說明本發 有關熟識技藝者 較佳的具體實例 L疇。為明確指出 明書係以後述之 -159-

Claims (1)

1343920 ., 第092101242號專利申請案 「 '一一 中文申請專利範圍替_•本(99^rr芳1------ >V A. it ! 1今年）月j日修(更)正本 么 《叫 拾、申請專利範圍 1 · 一種式I化合物，
R1
或其醫藥學上可接受鹽， 其中： 虛線為非必須的鍵*
X1、X2及X3係獨立選自氫、鹵素、（^-(：6烷基、匚丨-(：6 鹵烷基、Ci-Cs烷氧基、Ci-Cs烷氧基烷基、CN、N02 、OR5、NR5R6、C02R5、COR5、S(0)nR5、CONR5R6、 NR5COR6、NR5S02R6、S02NR5R6 及 p(o)(or5)(or6); 但是至少X1、X2及X3其中之一必須為氫； η = 0 - 2 ； R1為C「C6烷基； R2及R4係獨立選自氫、鹵素、ϋ8烷基、C3-C7環烷 基、C^-Cs烷氧基、Ci-Cs烷氧基烷基、Ci-Cs鹵烷基、 C^-Cs羥基烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、腈基、硝基 、OR5、SR5、NR5R6、N(0)R5R6、P(0)(〇R5)(0R6)、 (CR5R6)mNR7R8、COR5、（CR4R5)mC(0)R7、C02R5、 82572-990309.doc CONR5R6、C(0)NR5S02R6 ' NR5S02R6、C(0)NR50R6 、S(0)nR5、S02NR5R6、P(〇)(〇R5)(〇R6)、（CR5R6)m P(0)(0R7)(0R8)、（CR5R6)m-芳基、（CR5R6)m-雜芳基、 -T(CH2)mQR5、-C(0)T(CH2)mQR5、NR5C(0)T(CH2)mQR5 及-CR5 = CR6C(0)R7 ; T為 0、S、NR7、N(0)R7、NR7R8W，或 CR7r8 ; Q為 O、S、NR7、N(0)R7、NR7R8W、C〇2、〇(CH2)m-雜芳基、CKCDmSCCOnR8、（CH2)·雜芳基，或含有3-7 員之碳環基團，其中至多有4員可視情況為獨立選自氧 、硫及氮等雜原子，然而’碳環中至少有一個碳原子 且倘若在具有兩個或多個環上氧原子的情況下’環上 氧原子彼此不會相鄰，其中碳環基團為未經取代或經 一、二或三個獨立選自齒素、羥基、羥基烷基、低碳 數烷基、低碳數烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、坑 基羰基胺基、胺基烷基、三氟曱基、N_羥基乙醯胺' 三氟曱基烧基、胺基，及單或二烧基胺基之基團取代 > W為選自氣、溴、三氟乙酸及三乙基銨之陰離子； m = 0-6 ; R3為環戊基； R4及X1、X2及X3其中之〆'^形成至多含有三個獨立 選自氧、硫及氮之雜原子之芳香環，並視情況可經至 多4個獨立選自函素、羥基、羥基烷基、低碳數烷基、 低碳數烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基胺 82572-990309.doc 圆 基、胺基烷基、胺基烷基羰基、三氟甲基、三氟甲基 烧基、三氣1甲基烧基胺基烧基、胺基、單-或二烧基胺 基、N-羥基乙醯胺基、芳基、雜芳基、羧基烷基、腈 基、NR7S02R8、C(0)NR7R8、NR7C(0)R8、C(0)0R7、 C(0)NR7S02R8、（CH2)mS(0)nR7、（CH2)m-雜芳基、 0(CH2)m-雜芳基 ' (CHOmCCC^NW、OCCHzUCCCOOR7 、（CH2)mS02NR7R8及 C(0)R7之基團取代； R5及R6獨立為氫、Ci-C8烷基、C2-C8烯基' (：2-(：8炔 基、芳基烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基或 雜芳基烷基；或 當R5及R6連結至同一氮原子上時，可與所連結之氮 原子一起形成含有3 - 8員之雜環基環，至多有4員可視情 況經獨立選自氧、硫、S ( 0)、S (0) 2及氮之雜原子所取 代，然而，在雜環中至少有一個碳原子且倘若在具有 兩個或多個環上氧原子的情況下，環上氧原子彼此不 會相鄰，其中雜環基團為未經取代或經一、二或三個 獨立選自鹵素、羥基、羥基烷基、低碳數烷基、低碳 數烷氧基、烷氡基羰基、烷基羰基、烷基羰基胺基、 胺基烷基、胺基烷基羰基、三氟曱基、三氟曱基烷基 、三氟曱基烧基胺基烧基、胺基、赌基、單-或二炫基 胺基、N-羥基乙醯胺基、芳基、雜芳基、羧基烷基、 NR7S02R8、C(0)NR7R8、NR7C(0)R8、C(0)0R7、 C(0)NR7S02R8、（CHJmSCOhR7、（CH2)m-雜芳基、 CKCDm-雜芳基、（CH2)mC(0)NR7R8、0(CH2)mC(0)0R7 82572-990309.doc Γ343920
及（ch2)so2nr7r8之基團取代； R7及R8獨立為氫' C丨-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔 基、芳基烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基或 雜芳基烷基；或 當R7及R8連結至同一氮原子上時，可與所連結之氮 原子一起形成含有3 - 8員之雜環基環，至多有4員可視情 況經獨立選自氧、硫、S(O)、S(0)2及氮之雜原子所取 代，然而，在雜環中至少有一個碳原子且倘若在具有 兩個或多個環上氧原子的情況下，環上氧原子彼此不 會相鄰，其中雜環基團為未經取代或經一、二或三個 獨立選自il素、羥基、羥基烷基、低碳數烷基、低碳 數烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基胺基、 胺基烷基、胺基烷基羰基、三氟甲基、三氟曱基烷基 、三氣甲基院基胺基院基、胺基、猜基、单-或二烧基 胺基、N -羥基乙醯胺基、芳基、雜芳基、羧基烷基之 基團取代。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其具有下列結構：
χ3Ν^,
82572-990309.doc 1343920
其中R1、R2、R3、R4、X1、X2及X3如申請專利範圍第1 項式I所定義者。 3. 根據申請專利範圍第2項之化合物，其中R 1為甲基。 4. 根據申請專利範圍第2項之化合物，其中R2為（CO)CH3 〇 5·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自下列所組 之群： 6-乙醯基-8-環戊基-2-[5-(3,5-二曱基-六氫吡畊-1-基）-吡啶-2-基胺基]-5 -甲基- 8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶- 7-酮， 6 -乙醯基-8 -環戊基-2 - [ 5 - (3,3 -二曱基-六氫吡畊-1 -基）-吡啶-2-基胺基]-5 -甲基- 8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-[5-(4-曱基-六氫 吡畊-1 -基）-吡啶-2 -基胺基]-8 Η -吡啶并[2,3 - d ]嘧啶-7 -嗣， 6-乙酿基- 2- [5-(3 -胺基-ob °各α定-1-基）-ρ比咬-2-基胺基] -8 -環戍基-5-曱基- 8Η -说啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 6 - >臭-8 -環戍基-5 -曱基-2 - ( 5 -嗎咕-4 -基-口比咬-2 -基胺 基）-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 2-{5-[雙- (2 -甲氧基-乙基）-胺基]-吡啶-2-基胺基}-6-溴-8 -環戊基-5 -甲基-8 Η -吡啶并[2,3 - d ]嘧啶-7 -酮， 6 -乙醯基-8 -環戊基-5 -曱基-2 - (5 -嗎啉-4 -基-吡啶-2 · 基胺基）-8 Η -吡啶并[2,3 - d ]嘧啶-7 -酮， 82572-990309.doc T143920
6-乙醯基- 2-{5-[雙- (2 -曱氧基-乙基）-胺基]-吡啶- 2-基胺基}-8-環戊基-5-曱基- 8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 4-[6-(8-5哀戍基-6-埃-5 -甲基-7-氧- 7,8 -二氮-口比咬弁 [2，3 - d ]嘧啶-2 -基胺基）-吡啶-3 -基]-六氫吡喷-1 -羧酸第 三-丁酯， 8 -環戍基_ 6 -埃-5-曱基- 2- (5 -六氣p比p井-1 -基-p比咬-2 _ 基胺基）-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮，
2_{5_[雙- (2-曱氧基-乙基）-胺基]-叶匕咬-2-基胺基}-6_ 溴-8-環戊基-5-甲基- 8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 6-乙醯基- 2- {5 -雙- (2 -曱氧基-乙基）-胺基]-吡啶-2-基 胺基}-8-環戊基-5-曱基-81^-吡啶并[2,3-(1]嘧啶-7-酮， 臭- 8-ί哀戍基-5-甲基-2 -(的匕咬-2 -基胺基）-8 Η - p比咬 并[2，3 - d ]嘧啶-7 -酮， 6-溴-8-環戊基-5-曱基- 2-[5-(4 -曱基-六氫吡畊-1-基） -吡啶-2-基胺基）-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮，
8-環戊基- 6-(1-乙氧基-乙烯基）-5 -曱基- 2-[5-(4 -曱基 -六氫吡畊-1 -基）-吡啶-2 -基胺基]-8 Η -吡啶并[2,3 - d ]嘧 咬-7 -酮， (1-{6-[8-環戊基- 6-(1-乙氧基-乙烯基）-5-曱基-7-氧 -7,8 -二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-吡啶-3-基 U此咯咭-3 -某Ί -胺甲酸第三-丁酯， J •擎一 · ， _ — y ,〆 * _ _ · 6-乙醯基-8-環戊基- 2- (4 -羥基·3,4,5,6 -四氫- 2Η-[1,3·] 雙吡啶基-6、基胺基）-5 -曱基- 8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶- 7-， 82572-990309.doc 4-[6-(6-溴-8-環戍基-5-甲基-7-氧- 7,8-二氫-吡啶并 [2,3-d]嘧啶-2-基胺基）-吡啶-3-基]-氮雜環庚烷-1-羧酸 第三-丁酯， 6-溴-8-環戊基- 2-(5-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基·吡啶 -2 -基胺基）-5-f基- 8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， (4-{6-[8-環戊基- 6-(1-乙氧基-乙烯基）-5-甲基-7-氧 -7,8 -二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-吡啶-3 -基 }-[1，4]二氮雜環庚烷-1-羧酸第三-丁酯， 6 -乙醯基-8-環戊基-2-(5-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基吡 啶-2-基胺基）-5 -曱基- 8H-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 6 -乙醯基-8-環戊基-5-甲基- 2- (吡啶-2-基胺基）-8H -吡 啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 4-[6-(8 -環戍基-5 -甲基-7 -乳- 7,8 -二氮-ρ比咬并[2,3-d] °密°定-2-基胺基）-1>比咬-3 -基]-六氫ρ比11井- l- 缓酸第三-丁醋 » 8-環戍基-5-甲基- 2- (5 -六氮ρ比^-4-基比淀-2-基胺基 )-8 Η - p比贫并[2，3 - d ]嘴咬-7 -明， 4-[6-(6->臭- 8- ¾戍基·5 -曱基-7-乳- 7,8·二鼠-p比淀并 [2,3-d]嘧啶-2-基胺基）-吡啶-3-基]-2,2-二甲基-六氫 吡畊-1 -羧酸第三-丁酯， 6-溴-8-環戊基- 2-[5-(3,3-二甲基-六氫吡4-1-基）-吡 啶-2-基胺基]-5 -曱基- 8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， (4-{6-[8-環戊基- 6-(1-乙氧基·乙烯基）-5 -曱基·7-氧 -7，8-二氮-ρ比咬并[2,3-d] σ密淀-2-基胺基]比咬-3 -基 82572-990309.doc 1343920
}-2,2-二曱基-六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯， 4-[6-(6->臭-8·環戍基-5-甲基-7-氧- 7,8 -二氮-ρ比咬并 [2,3-d]嘧啶-2-基胺基）-吡啶-3-基]-2,6-二甲基-六氫 吡畊-1 -羧酸第三-丁酯， 6 -溴-8 -環戊基-2 - [ 5 - (3,5 -二甲基-六氫吡嗜-1 -基）-吡 咬-2-基胺基]-5 -曱基- 8Η-ρ比咬并[2,3-d]°密咬-7-嗣， 4-{6-[8-環戊基-6-0-乙氧基-乙烯基）-5 -甲基-7 -氧 -7，8 -二鼠-ρ比咬并[2,3-d] α密咬-2 -基胺基]-p比咬-3 -基 } - 2，6 -二甲基-六氬吡。井-1 -羧酸第三-丁酯， 8 -環戍基-6-(1-乙氧基-乙稀基）-5 -甲基-2-(5 -嗎17休-4 _ 基-吡啶-2-基胺基）-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 6-溴-8-環戊基-5-甲基-2-(3,4,5,6-四氫-21^-[1，3']雙 吡啶基- 6'-基胺基）-8H-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 8-環戍基-6-(1-乙氧基-乙稀基）-5-曱基-2-(3,4,5,6_ 四氫-2只-[1,3」雙吡啶基-6'-基胺基）-8只-吡啶并[2,3-(1] 。密 °定-7 - _， 6 -乙醯基-8-環戊基-5-甲基- 2-(3,4,5,6 -四氫- 2H-[I,3'] 雙吡啶基-6'-基胺基）-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 6->臭-8-3哀戍基-2-[5-(2,6-二曱基-嗎|>林-4-基）->1比咬-2-基胺基]-5 -甲基- 8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 5 -環戊基-2 - [ 5 - (2，6 -二甲基-嗎啉-4 -基）-吡啶-2 -基胺 基]-6-(卜乙氡基-乙烯基）-5 -甲基- 8H-吡啶并[2,3-d]嘧 咬-7 -酮， 6 -乙醯基-8-環戊基- 2-[5-(2,6-二曱基-嗎啉-4-基）-吡 82572-990309.doc 1343920
啶-2-基胺基]-5 -曱基- 8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 8 -環戊基-5 -曱基-2 - ( 5 -六氫吡畊-1 -基-吡啶-2 -基胺基 )-6-丙醯基- 8H-p比咬并[2,3-(1]°¾咬-7-酮， 6 -溴· 8 -環戊基-5 -甲基-2 - ( 5 -六氫吡畊-1 -基-吡啶-2 -基胺基）-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 2-[5-(4-第三-丁氧基羰基-六氫吡畊-1-基）-吡啶-2-基 胺基]-8-環戊基-5-曱基-7-氧-7,8 -二氫-吡啶并[2,3-d]
嘧啶-6 -羧酸乙酯， 6 -乙醯基-8 -環戊基-5 -曱基-2 - ( 5 -六氫吡畊-1 -基-吡啶 -2-基胺基）-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 6 -溴-8 -環戊基-5 -甲基-2 -(吡啶-2 -基胺基）-8 Η -说啶并 [2,3 - d ]嘧啶-7 -酮， 6-乙酿基-8-環戍基- 2- [5-(3-乙基胺基-p比鳴·咬-1-基）_ 吡啶-2-基胺基]-5 -甲基- 8H -吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮，
6 -乙醯基-8 -環戊基-5 -甲基-2 - ( 5 -吡咯啶-1 -基-吡啶 -2 -基胺基）-8 Η -吡啶并[2,3 · d ]嘧啶· 7 -酮， 6 -乙酿基-2-{5-[3-(l -胺基-1 -曱基-乙基）-p比D各咬-1 _ 基]-吡啶-2-基胺基}-8-環戊基5 -甲基- 8H-吡啶并[2,3-d] 喊咬-7 -酮， 1 - [ 6 - (6 -乙醯基-8 -環戊基-5 -甲基-7 -氧-7，8 -二氫-吡 咬并[2,3-d]α密咬-2-基胺基）-17比咬-3-基]比0各咬-2-幾酸’ 6-乙醯基-8 -環戊基-2-[5-(4 -二乙基胺基-丁基胺基 )-ρ比咬-2-基胺基]-5 -甲基- 8H-f比咬弁[2,3-d]°密咬-7 -嗣， 6 -溴-8-環戊基-5-曱基-2-(3,4,5,6 -四氫-2H-[1,3，]雙 82572-990309.doc -9- 1343920
叶匕咬- 6·-基胺基）-8H-p比咬弁[2,3-d]°^咬-7-嗣， 6 ->臭- 8- ¾戍基- 2- (5-二乙基胺基-p比咬-2-基胺基）-5_ 曱基-81^-毗啶并[2,3-(1]嘧啶-7-酮， 2-{5-[雙-(2-羥基-乙基）-胺基]-吡啶-2-基胺基丨-6-溴 -8 -環戊基-5-曱基- 8H -吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 2 - [ 5 - (2 -胺基-乙基胺基）-吡啶-2 -基胺基]-6 -溴-8 -環 戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 6 ->臭-8-環戍基- 2- (5-二甲基胺基比咬-2-基胺基）-5-曱基- 8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮，1^-[6-(6->臭-8 -壤戍基-5-曱基-7-乳- 7,8-二風-口比咬弁 [2，3-d]嘧啶-2-基胺基）-吡啶-3-基]-N -甲基-乙醯胺，6->臭- 8- ¾戍基- 2- [5-(2-甲乳基-乙氧基）-p比咬-2-基胺 基]-5 -甲基- 8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 6-〉臭-8-枝戌基-2-[5-(2-甲氧1基-乙氧基甲基）-'?比咬-2-基胺基]-5 -曱基- 8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶_7·酮，6-漠- 8- ¾戍基- 2- [5-(2-二乙基胺基-乙氧基）-p比咬- 2-基胺基]-5 -甲基- 8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 6 -溴-8 -環戊基-5 -甲基-2 - ( 5 -吡咯啶-1 -基-吡啶-2 -基 胺基）-8 Η -吡啶并[2,3 - d ]嘧啶-7 -酮， 6 - >臭-8 -環戍基-5-甲基-2-(6·曱基-5 -六風p比哨 -1_基 -吡啶-2 -基胺基）-8 Η -吡啶并[2 : 3 - d ]嘧啶-7 -酮， 6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基 雙吡啶-6、基胺基）-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 6-乙酿基-8-環戊基- 2- (5-二乙基胺基比咬-2-基胺基）
82572-990309.doc -10-
-5 -曱基- 8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 6 -乙醯基- 2- {5-[雙-(2-羥基-乙基）-胺基]-吡啶-2 -基 胺基}-8-環戊基-5-曱基-811-吡啶并[2,3-(1]嘧啶-7-酮， 6-乙酿基-2-[5-(2-胺基-乙基胺基）-p比淀-2-基胺基 ]-8-環戊基-5-甲基-8^1-吡啶并[2,3-(1]嘧啶-7-酮， 6 -乙醯基-8-環戊基- 2-(5-二甲基胺基-吡啶-2-基胺基） -5-曱基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， Ν-[6·(6-乙酿基-8 -壤戍基-5 -甲基-7-氣- 7,8-二鼠-ρ比 淀弁[2,3-d] σ密淀-2-基胺基）-ρ比淀-3-基]-N-曱基-乙酿胺 ’ 6-乙醯基-8-環戊基-2-[5-(2 -甲氧基-乙氧基）-吡啶-2-基胺基]-5 -曱基-8 Η - ρ比淀并[2，3 - d ] °密受-7 -嗣， 6 -乙醯基-8-環戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基曱基）-吡 咬-2 -基胺基]-5 -曱基-8 Η - 口比。定并[2，3 - d ] °密咬-7 -嗣， 6 -乙酿基-8 -壞戍基-2-[5-(2-二乙基胺基-乙氧基）-口比 啶-2-基胺基]-5 -曱基- 8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 6 -乙酿基-8 -壤戍基-5 -甲基-2 - ( 5 - p比嘻淀-1 -基-ρ比咬 -2 -基胺基）·8Η·吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 6 -乙酿基-8 -壞戍基-5 -曱基-2 - ( 6 -曱基-5 -六鼠p比命-1 _ 基-吡啶-2-基胺基）-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 6-乙酿基-8-環戍基- 2- [5-(2-曱氧基-乙乳基）-ρ比0¢-2-基胺基]-5 -曱基- 8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 6-乙酿基-8-環戍基- 2- [5-(2-曱氧基-乙基胺基）-p比咬 -2 -基胺基]-5 -甲基- 8H -吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 82572-990309.doc -11 - 1343920
6 -乙酿基-2-(5-17^ 丁咬-1-基-地咬-2 -基胺基）-8 -壤戊 基-5-曱基- 8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 6 -乙酿基- 2- (5 -氣雜壤庚烧-1 -基-p比咬-2 -基胺基）-8 _ 環戊基-5-甲基- 8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， N-[6-(6-乙酿基-8 -環戍基-5 -曱基-7-氧- 7,8 -二氣·p比 σ定并[2,3-(1]°¾。定-2-基胺基）-0比咬-3-基]-乙酿胺’
6 -乙酿基-8 -環戍基-5 -曱基-2 - ( 5 -苯基胺基-口比咬-2 _ 基胺基）-8H -吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 6-乙醯基-8-環戊基- 2-[5-(4-氟-苄基胺基）-吡啶-2-基 胺基]-5 -曱基- 8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， N-[6-(6 -乙酿基-8 -環戍基-5-甲基-7 -氧- 7,8 -二氮-17比 啶并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基）-吡啶-3-基]-甲烷磺醯胺， 6 -乙醯基-8 -環戊基-2 - (5 -甲烷磺醯基-吡啶-2 -基胺基） -5 -曱基- 8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮，
6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基- 2·(5 -苯基-吡啶-2-基胺 基）-8Η-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮，
6-溴-8-環戊基-5-曱基-2-[5-(六氫吡畊-1-羰基）-吡啶 -2-基胺基]-8H -吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 6 -溴-8 -環戊基-2-[5-(3,5 -二甲基-六氫吡畊-1-羰基 )-吡啶-2-基胺基]-5 -甲基- 8H -吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 2 - [ 5 - ( 3 -胺基·吡咯啶-1 -羰基）-吡啶-2 -基胺基]-6 -溴 -8-環戊基-5-曱基- 8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 6 - >臭-8 - ί哀戍基-5-曱基-2- [5-(嗎咐-4 -叛基）-ρ比咬_ 2 -基 胺基]-8Η -吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 82572-990309.doc -12- 1343920 6 -乙醯基-8 -環戊基-5 -甲基-2 - [ 5 -(六氫吡畊-1 -羰基 )-吡啶-2-基胺基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 6-乙醯基-8-環戊基- 2- [5-(3,5-二曱基-六氫吡畊-1-羰 基）·吡啶-2-基胺基]-5 -甲基- 8H -吡啶并[2,3-d]嘧啶- 7-酮， 6-乙酿基- 2- [5-(3 -胺基-p比B各咬-1-幾基）-11比咬-2-基胺 基]-8-環戊基-5-曱基- 8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮，
6 -乙醯基-8 -環戊基-5 -甲基-2 - [ 5 -(嗎啉-4 -羰基）-吡啶 -2-基胺基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 6 -溴-8 -環戊基-5 -甲基-2 - [ 5 -(六氫吡畊-1 -磺醯基）-吡 啶-2-基胺基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 6 -溴-8 -環戊基-5 -甲基-2 - [ 5 -(嗎啉-4 -磺醯基）-吡啶-2 -基胺基]-8H -吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 2-[5-(3 -胺基-ρ比^各咬-1 -續S藍基）-p比咬-2-基胺基]-6· 溴-8 -環戊基-5 -甲基-8 Η -吡啶并[2，3 - d ]嘧啶-7 -酮，
6 -溴-8 -環戊基-2 - [ 5 - ( 3,5 -二曱基-六氫吡畊-1 -磺醯基 )-p比咬-2 -基胺基]-5 -甲基-8 Η - p比咬并[2,3-(1]°¾咬-7-網， 6 -乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2- [5-(六氫吡畊-1-磺醯基 )_ p比咬_ 2 -基胺基]-8 Η - p比咬弁[2，3 - d ]鳴°定-7 -嗣， 6 -乙醯基-8 -環戊基-5 -甲基-2 - [ 5 -(嗎啉-4 -基-磺醯基） -吡啶-2-基胺基]-8H -吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 6 -乙酿基- 2- [5-(3 -胺基-p比。各咬-1 -績酿基）-p比咬-2 -基 胺基]-8-環戊基-5-曱基- 8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 6 -乙醯基-8 -環戊基-2 - [ 5 - (3，5 -二曱基-六氫吡畊-1 -磺 82572-990309.doc -13 - 1343920 申請專f範圍續頁 I 醯基）-吡啶-2-基胺基]-5 -甲基- 8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶 -7 - _ ， 6-乙酿基-8-環戍基-5-曱基-2-([l ,6]¾咬-2-基胺基 )-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 6 -乙酿基-8 -壞戍基- 2- [5-(l，l -二乳-116 -硫嗎琳-4 -基） -吡啶-2-基]-5 -曱基- 8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮，
8-環戊基-6-羥基曱基-5-甲基- 2-(5-六氫吡畊-1-基-p比 啶-2-基胺基）-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 6-乙酿基-2-(3 -氣-5-六氮ρ比p丼-1 -基-口比咬-2 -基胺基 )-8 -環戊基-5 -甲基-8 Η -吡啶并[2，3 · d ]嘧啶-7 -酮， 6->臭- 8- ¾戍基-5-曱基-2- [5-(六鼠p比w井-1-續酿基）-p比 啶-2-基胺基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮。 6. —種化合物，其係選自下列所組之群： 6->臭-8-環戍基-5 -甲基- 2- (5 -六鼠峨11井-1-基-口比咬-2 -基胺基）-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮，
2 - [ 5 - (4 -第三·丁氧基羰基-六氫吡畊-1 -基）-吡啶-2 -基 胺基]-8-環戍基-5-甲基-7-氧- 7,8 -二氣-叶b咬并[2,3-d] 嘧啶-6 -羧酸乙酯， 6 -乙酿基-8 -環戍基-5 -甲基-2-(5 -六氮p比p井_ 1 -基_ p比咬 -2 -基胺基）-8H -吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮， 6 -浪-8 -環戊基-5 -曱基--(吡啶-2 -基胺基）-8 Η -吡啶并 [2，3 - d ]响咬-7 - 81¾，及 其醫藥學上可接受鹽。 7.根據申請專利範圍第6項之化合物，其係6 -乙醯基-8 - 82572-990309.doc -14- 1343920
環戊基-5-曱基-2-(5 -六氫吡畊-1-基-吡啶-2 -基胺基 )-8 Η -。比咬并[2，3 - d ]σ密咬-7 -綱。 8. —種根據申請專利範圍第1項之化合物之用途，其係用 於製造供治療哺乳動物中因異常細胞增生所引起之疾 病或病症用之醫藥品。
9. 根據申請專利範圍第8項之用途，其中欲治療之疾病或 病症係選自由與粥狀動脈硬化症相關之血管平滑肌增 生、術後血管狹窄症及血管再狹症、及子宮内膜異位 所組成之群。 10. —種根據申請專利範圍第1項之化合物之用途，其係用 於製造供治療哺乳動物（包括人類）中因感染所造成之 疾病或病症用之醫藥品，上述感染係選自由病毒感染 及真菌性感染所組之群。 11. 一種根據申請專利範圍第1項之化合物之用途，其係用 於製造供治療哺乳動物（包括人類）中下述疾病用之醫 藥品，該疾病係選自由牛皮癬、發炎、紅斑性狼瘡、 第1型糖尿病、糖尿病腎病變、多發性硬化症、腎絲球 腎炎、器官移植排斥（包括宿主對移植物的排斥）所組成 之群。 12. —種根據申請專利範圍第1項之化合物之用途，其係用 於製造供治療哺乳動物（包括人類）之阿茲海默症疾病 用之醫藥品。 13. 根據申請專利範圍第1 2項之用途，其中異常細胞增生 為癌症，其選自由乳癌、卵巢癌、子宮頸癌、攝護腺 82572-990309.doc 15 Τ3Ώ920
癌、睪丸癌、食道癌、胃癌、皮膚癌、肺癌、骨癌、 直腸癌、胰臟癌、曱狀腺癌、膽道癌、頰腔癌及咽喉 癌、嘴唇癌、舌癌、口腔癌 '咽喉癌、小腸癌、結腸-直腸癌、大腸癌、直腸癌、腦癌及中樞神經系統癌症 、神經膠母細胞瘤、神經母細胞瘤、角化棘皮瘤、表 皮樣癌、大細胞癌、腺癌、腺癌、腺瘤、腺癌、濾泡 癌、未分化癌、乳頭癌、精母細胞癌、黑色素瘤、肉 瘤、膀胱癌、肝癌、腎臟癌、骨髓疾病、淋巴樣疾病 、哈金氏瘤、毛細胞瘤及白血病所組成之群。 14. 一種醫藥組合物，其包括有效治療量之根據申請專利 範圍第1項之化合物，及其醫藥上之載劑、稀釋劑或賦 型劑。 15. —種6 -乙醯基· 8 -環戊基-5 -甲基-2 - [ 5 -(六氫咄嗜-1 -基 )-吡啶-2-基胺基]-8H -吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮之醫藥上 可接受鹽。
82572-990309.doc 16-
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