JP2005519909A - ２−（ピリジン−２−イルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン - Google Patents

２−（ピリジン−２−イルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン Download PDF

Info

Publication number
JP2005519909A
JP2005519909A JP2003562114A JP2003562114A JP2005519909A JP 2005519909 A JP2005519909 A JP 2005519909A JP 2003562114 A JP2003562114 A JP 2003562114A JP 2003562114 A JP2003562114 A JP 2003562114A JP 2005519909 A JP2005519909 A JP 2005519909A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
pyrido
cyclopentyl
ylamino
pyridin
pyrimidin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2003562114A
Other languages
English (en)
Other versions
JP4291696B2 (ja
Inventor
マーク・ロバート・バーヴィアン
リチャード・ジョン・ブース
ジョン・クウィン・ザ・サード
ジョゼフ・トマス・リパイン
デレク・ジェイムズ・シーアン
ピーター・ロレンス・トゥーグッド
スコット・ノーマン・ヴァンダーウェル
ハイロン・ヅォウ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Warner Lambert Co LLC
Original Assignee
Warner Lambert Co LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27613435&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP2005519909(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Warner Lambert Co LLC filed Critical Warner Lambert Co LLC
Publication of JP2005519909A publication Critical patent/JP2005519909A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4291696B2 publication Critical patent/JP4291696B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

本発明は細胞増殖性障害の治療において有用な置換２−アミノピリジンを提供する。本発明の新しい化合物はサイクリン依存性キナーゼ４（ｃｄｋ４）の強力な阻害剤である。
【化１】

Description

本発明はサイクリン依存性キナーゼ４の強力な阻害剤である置換２−アミノピリジンに関する。本発明の化合物は炎症および癌および再狭窄のような細胞増殖性障害の治療のために有用である。
サイクリン依存性キナーゼおよび関連のセリン／スレオニン蛋白キナーゼは細胞の分裂と増殖の調節において必須の機能を果たす重要な細胞内酵素である。サイクリン依存性キナーゼの触媒単位はサイクリンとして知られる調節サブユニットにより活性化される。少なくとも１６種の哺乳類サイクリンが同定されている(Johnson D.G.and Walker C.L., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1999;39:295-312)。サイクリンＢ／ｃｄｋ１、サイクリンＡ／ｃｄｋ２、サイクリンＥ／ｃｄｋ２、サイクリンＤ／ｃｄｋ４、サイクリンＤ／ｃｄｋ６、およびおそらくはＣｄｋ３およびＣｄｋ７を含む他のヘテロ２量体が細胞周期の進行の重要な調節物質である。サイクリン／Ｃｄｋヘテロ２量体の別の機能には、転写、ＤＮＡ修復、分化およびアポトーシスの調節が含まれる(Morgan D.O., Annu. Rev. Cell, Dev. Biol. 1997;13261-13291)。
サイクリン依存性キナーゼの上昇した活性および一時的に異常な活性化はヒトの腫瘍の形成をもたらすことが分かっている（Sherr C. J., Science 1996;274:1672-1677）。実際、ヒト腫瘍の形成は共通してＣｄｋ蛋白自体またはその調節物質の何れかの改変に関わっている（Cordon-Cardo C., Am.J.Pathol.1995；147:545-560;Karp J.E.and Broder S., Nat.Med.1995;1:309-320；Hall M.et al., Adv.Cancer Res.1996;68:67-108)。ｐ１６およびｐ２７のような天然のＣｄｋの蛋白阻害剤は肺癌細胞系統においてインビトロの生育抑制をもたらす（Kamb A., Curr. Top. Microbiol. Immunol. 1998:227:139-148)。
小型分子のＣｄｋ阻害剤はまた再狭窄およびアテローム性動脈硬化症のような心臓血管障害および異常な細胞の増殖が原因である他の血管障害の治療に使用することができる。バルーン血管形成術の後の血管平滑筋の増殖および内膜の過形成はサイクリン依存性キナーゼ阻害剤蛋白ｐ２１の過剰発現により抑制される（Chang M.W. et al., J.Clin.Invest., 1995;96:2260; Yang Z-Y. et al., Proc.Natl. Acad. Sci.(USA)1996;93:9905）。更に、プリンｃｄｋ２阻害剤ＣＶＴ−３１３（Ｋｉ＝９５ｎＭ）はラットにおいて新内膜形成の８０％超の抑制をもたらした（Brooks E.E. et al., J. Biol. Chem. 1997:29207-29211）。
ｃｄｋ阻害剤は種々の感染源、例えばカビ、原虫、寄生虫、例えばＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍおよびＤＮＡおよびＲＮＡウィルスにより引き起こされる疾患の治療のために用いることができる。例えば、サイクリン依存性キナーゼは単純ヘルペスウィルス（ＨＳＶ）による感染後のウィルス複製のために必要であり（Schang L.M. et al., J. Virol. 1998;72:5626）、そしてＣｄｋ相同体は酵母において必須の役割を果たすことが分かっている。
選択的Ｃｄｋ阻害剤は種々の自己免疫疾患の作用を緩解するために使用することができる。慢性炎症性疾患である慢性関節リューマチは滑膜組織の過形成を特徴とし、滑膜組織の増殖の抑制は炎症を最小限にし、関節の破壊を予防するはずである。滑膜線維芽細胞におけるＣｄｋ阻害剤蛋白ｐ１６の発現は生育の抑制をもたらしている（Taniguchi K. et al., Nat. Med. 1999;5:760-767）。同様に関節炎のラットモデルにおいて、関節の浮腫はｐ１６発現アデノウィルスの投与により実質的に抑制された。Ｃｄｋ阻害剤は乾癬（ケ
ラチノサイトの増殖亢進を特徴とする）、糸球体腎炎および狼瘡を含む細胞増殖の他の障害に対しても有効である。
特定のＣｄｋ阻害剤は正常な未形質転換細胞の細胞周期の進行を抑制するその能力を介して化学保護物質として有用である場合がある（Chen et al., J. Natl. Cancer Institute, 2000;92:1999-2008）。細胞毒性剤の使用に先立ってＣｄｋ阻害剤を癌患者に予備投与することにより化学療法剤に共通して伴っている副作用を低減することができる。正常に増殖している組織は選択的Ｃｄｋ阻害剤の作用により細胞毒性から保護される。
サイクリン依存性キナーゼの小型分子阻害剤の研究論文は他の酵素を阻害することなく特定のＣｄｋ蛋白を阻害する化合物を発見することの困難さを指摘している。即ち、種々の疾患を治療する能力にもかかわらず、Ｃｄｋ阻害剤は現在市販を許可されていない（Fischer, P.M., Curr. Opin. Drug Discovery 2001, 4, 623-634; Fry, D.W. & Garrett, M.D.Curr. Opin. Oncologic, Endocrine & Metabolic Invest. 2000, 2, 40-59; Webster, K.R. & Kimball, D.Emerging Drugs 2000, 5, 45-59; Sielecki, T.M. et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 1-18）。
本発明は下記式Ｉ：
Figure 2005519909
 ［式中、
破線は任意の結合を示し、
Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は各々の場合、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、Ｃ1−Ｃ8アルコキシアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲ5、ＮＲ5Ｒ6、ＣＯ2Ｒ5、ＣＯＲ5，Ｓ(Ｏ)nＲ5、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5ＣＯＲ6、ＮＲ5ＳＯ2Ｒ6、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6およびＰ(Ｏ)(ＯＲ5)(ＯＲ6)から選択され；ただしここでＸ1、Ｘ2およびＸ3の少なくとも１つは水素でなければならず；
ｎ＝０〜２であり；
Ｒ1は各々の場合独立して水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキルまたはＣ3−Ｃ7シクロアルキルであり；
Ｒ2およびＲ4は独立して水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、Ｃ1−Ｃ8アルコキシアルキル、Ｃ1−Ｃ8ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ8ヒドロキシアルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、ニトリル、ニトロ、ＯＲ5、ＳＲ5、ＮＲ5Ｒ6、Ｎ(Ｏ)Ｒ5Ｒ6、Ｐ(Ｏ)(ＯＲ5)(ＯＲ6)、(ＣＲ5Ｒ6)mＮＲ7Ｒ8、ＣＯＲ5、(ＣＲ4Ｒ5)mＣ(Ｏ)Ｒ7、ＣＯ2Ｒ5、ＣＯＮＲ5Ｒ6、Ｃ(Ｏ)ＮＲ5ＳＯ2Ｒ6、ＮＲ5ＳＯ2Ｒ6、Ｃ(Ｏ)ＮＲ5ＯＲ6、Ｓ(Ｏ)nＲ5、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、Ｐ(Ｏ)(ＯＲ5)(ＯＲ6)、(ＣＲ5Ｒ6)mＰ(Ｏ)(ＯＲ7)(ＯＲ8)、(ＣＲ5Ｒ6)m−アリール、(ＣＲ5Ｒ6)m−ヘテロアリール、−Ｔ(ＣＨ2)mＱＲ5、−Ｃ(Ｏ)Ｔ(ＣＨ2)mＱＲ5、ＮＲ5Ｃ(Ｏ)Ｔ(ＣＨ2)mＱＲ5および−ＣＲ5＝ＣＲ6Ｃ(Ｏ)Ｒ7から選択されるか；または、
Ｒ1およびＲ2は環員３〜７個、好ましくは環員５〜６個を含む炭素環基を形成し、そのうち４個までは場合により酸素、イオウおよび窒素から独立して選択されるヘテロ原子で
置き換えられることができ、そしてここで、炭素環基は未置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトリル、低級Ｃ1−Ｃ8アルキル、低級Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、トリフルオロメチル、Ｎ−ヒドロキシアセトアミド、トリフルオロメチルアルキル、アミノおよびモノまたはジアルキルアミノ、(ＣＨ2)mＣ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ6およびＯ(ＣＨ2)mＣ(Ｏ)ＯＲ5から独立して選択される基１、２または３個により置換されており、ただしここで炭素環内に少なくとも１個の炭素原子が存在し、環酸素原子２個または２個より多くが存在する場合は環酸素原子は相互に隣接しておらず；
ＴはＯ、Ｓ、ＮＲ7、Ｎ(Ｏ)Ｒ7、ＮＲ7Ｒ8ＷまたはＣＲ7Ｒ8であり；
ＱはＯ、Ｓ、ＮＲ7、Ｎ(Ｏ)Ｒ7、ＮＲ7Ｒ8Ｗ、ＣＯ2、Ｏ(ＣＨ2)m−ヘテロアリール、Ｏ(ＣＨ2)mＳ(Ｏ)nＲ8、(ＣＨ2)−ヘテロアリールまたは環員３〜７個を含む炭素環基、ただしその環員のうち４個までは場合により酸素、イオウおよび窒素から独立して選択されるヘテロ原子であり、ただしここで炭素環内に少なくとも１個の炭素原子が存在し、環酸素原子２個または２個より多くが存在する場合は環酸素原子は相互に隣接しておらず、そしてここで炭素環基は未置換であるか、または、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、トリフルオロメチル、Ｎ−ヒドロキシアセトアミド、トリフルオロメチルアルキル、アミノおよびモノまたはジアルキルアミノから独立して選択される基１、２または３個により置換されており；
Ｗは塩素、臭素、トリフルオロアセテートおよびトリエチルアンモニウムよりなる群から選択されるアニオンであり；
ｍ＝０〜６であり；
Ｒ4およびＸ1、Ｘ2およびＸ3の１つは酸素、イオウおよび窒素から独立して選択されるヘテロ原子３個までを含む芳香族環を形成し、そして、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、アミノアルキルカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルアルキル、トリフルオロメチルアルキルアミノアルキル、アミノ、モノ−またはジアルキルアミノ、Ｎ−ヒドロキシアセトアミド、アリール、ヘテロアリール、カルボキシアルキル、ニトリル、ＮＲ7ＳＯ2Ｒ8、Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｒ8、Ｃ(Ｏ)ＯＲ7、Ｃ(Ｏ)ＮＲ7ＳＯ2Ｒ8、(ＣＨ2)mＳ(Ｏ)nＲ7、(ＣＨ2)m−ヘテロアリール、Ｏ(ＣＨ2)m−ヘテロアリール、(ＣＨ2)mＣ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、Ｏ(ＣＨ2)mＣ(Ｏ)ＯＲ7、(ＣＨ2)mＳＯ2ＮＲ7Ｒ8およびＣ(Ｏ)Ｒ7から独立して選択される基４個までにより置換されており；
Ｒ3は水素、アリール、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルまたはＣ3−Ｃ7ヘテロサイクリルであり；
Ｒ5およびＲ6は独立して水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであるか；または、
Ｒ5およびＲ6は同じ窒素原子に結合している場合はそれらが結合している窒素原子と一緒になって環員３〜８個を含む複素環を形成し、その環員のうち４個までは場合により酸素、イオウ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)2および窒素から独立して選択されるヘテロ原子により置き換えられることができ、ただしここで炭素環内に少なくとも１個の炭素原子が存在し、環酸素原子２個または２個より多くが存在する場合は環酸素原子は相互に隣接しておらず、そしてここで、複素環基は未置換であるか、または、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、アミノアルキルカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルアルキル、トリフルオロメチルアルキルアミノアルキル、アミノ、ニトリル、モノまたはジアルキルアミノ、Ｎ−ヒドロキシアセトアミド、アリール、ヘテロアリール、カルボキシアルキル、ＮＲ7ＳＯ2Ｒ8、Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｒ8、Ｃ(Ｏ)ＯＲ7、Ｃ(Ｏ)ＮＲ7ＳＯ2Ｒ8、(ＣＨ2)mＳ(Ｏ)nＲ7、(ＣＨ2)m−ヘテロアリール、Ｏ(ＣＨ2)m−ヘテロアリール、(ＣＨ2)mＣ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、Ｏ(ＣＨ2)mＣ(Ｏ)ＯＲ7および(ＣＨ2)ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8から独立して選択される基１、２または３個で置換されており；
Ｒ7およびＲ8は独立して水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであるか；または、
Ｒ7およびＲ8は同じ窒素原子に結合している場合はそれらが結合している窒素原子と一緒になって環員３〜８個を含む複素環を形成し、その環員のうち４個までは場合により酸素、イオウ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)2および窒素から独立して選択されるヘテロ原子であり、ただしここで炭素環内に少なくとも１個の炭素原子が存在し、環酸素原子２個または２個より多くが存在する場合は環酸素原子は相互に隣接しておらず、そしてここで、複素環基は未置換であるか、または、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、アミノアルキルカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルアルキル、トリフルオロメチルアルキルアミノアルキル、アミノ、ニトリル、モノまたはジアルキルアミノ、Ｎ−ヒドロキシアセトアミド、アリール、ヘテロアリール、カルボキシアルキルから独立して選択される基１、２または３個で置換されている］の化合物；および、
その製薬上許容しうる塩、エステル、アミドおよびプロドラッグ
を提供する。
本発明は、限定されるものではないが、癌、再狭窄および慢性関節リューマチのような増殖性疾患を含む制御不能な細胞増殖性の疾患を治療するために有用である化合物として２−(２’−ピリジル)ピリド［２,３−ｄ］ピリミジノンを同定している。さらにまた、これらの化合物は炎症および炎症性疾患の治療のために有用である。さらにまた、これらの化合物は抗感染剤としての用途も有する。また、これらの化合物は正常な未形質転換細胞の細胞周期の進行を抑制するその能力により、化学保護剤としての用途も有する。本発明の化合物の多くがセリン／スレオニンキナーゼサイクリン依存性キナーゼ４およびサイクリン依存性キナーゼ６に対する選択性が意外にも改善されている。化合物は容易に合成でき、種々の方法により患者に投与できる。
式Ｉの化合物はキラル中心を有し、従って、種々のエナンチオマーおよびジアステレオマー型として存在してよい。本発明は式Ｉの化合物の全ての光学異性体および立体異性体のラセミ混合物として、および、そのような化合物の個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーとしての双方のもの、およびこれ等の混合物、およびそれぞれがこれらを含有するか使用している全ての医薬組成物および上記治療方法に関する。
本発明の式Ｉの化合物は少なくとも２個の不斉中心を有するため、それらは種々の立体異性体の型または配置において存在することができる。従って、化合物は分離された（＋）−および（−）−の光学活性型並びにこれらの混合物として存在できる。本発明は全てのこのような型をその範囲内に包含する。個々の異性体は知られた方法、例えば最終生成物またはその中間体の調製の間の光学分割、光学選択的反応、またはクロマトグラフィー分離により得ることができる。
本発明の化合物は未溶媒和形態、並びに水和された形態を含む溶媒和形態として存在することができる。一般的に、水和形態を含む溶媒和形態は未溶媒和形態と同等であり、
本発明の範囲内に包含される。
本発明はまた同位体標識された化合物も含む、それらは、原子１個または１個より多くが天然に通常存在する原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられているという事実以外は、式Ｉに示したものと同一である。本発明の化合物に組み込むことのできる同位体の例は水素、炭素、窒素、酸素、リン、イオウ、フッ素および塩素の同位体、例えば2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、11Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆおよび36Ｃｌをそれぞれ包含する。上記した同位体および／または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物、そのプロドラッグおよびそのような化合物またはそのようなプロドラッグの製薬上許容しうる塩もまた本発明に包含される。本発明の特定の同位体標識化合物、例えば3Ｈ、および14Ｃのような放射性同位体が取り込まれているものは薬剤および／または基質の組織分布試験において有用である。トリチウム化、即ち3Ｈ、および炭素−１４、即ち14Ｃの同位体は製造の容易さおよび検出性のために特に好ましい。更にまた、重水素、即ち2Ｈのようなより重い同位体は、より大きい代謝安定性から得られる特定の治療上の利点、例えば増大したインビボの半減期または低減した用量必要性をもたらすことができ、従って、一部の状況下においては好ましいものである。同位体標識された本発明の式Ｉの化合物およびそのプロドラッグは一般的に、容易に入手できる同位体標識試薬と非同位体標識試薬をおきかえることにより、以下に記載するスキームおよび／または実施例および製造例に記載した操作法を実施することにより製造できる。
式Ｉの化合物は塩、限定されるものではないが、酸付加塩および／または塩基塩、溶媒および式Ｉの化合物のＮオキシドを含有する製薬上許容しうる製剤を更に形成することができる。
本発明はまた式Ｉの化合物または治療上許容できるその塩の治療有効量、およびそのための製薬上許容しうる担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬製剤を提供する。これらの形態の全てが本発明の範囲に含まれる。
「アルキル」とは、本発明においては、炭素原子１〜１０個を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味し、そして例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル等を包含する。
「アルケニル」とは炭素原子２〜８個および二重結合少なくとも１個を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味し、例えばエテニル、３−ブテン−１−イル、２−エテニルブチル、３−ヘキセン−１−イル等を包含する。「アルケニル」という用語はシクロアルケニルおよびＯ、Ｓ、Ｎまたは置換された窒素から選択されるヘテロ原子１〜３個が炭素原子で置き換えられているヘテロアルケニルを包含する。
「アルキニル」とは炭素原子２〜８個および三重結合少なくとも１個を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味し、例えばエチニル、３−ブチン−１−イル、プロピニル、２−ブチル−１−イル、３−ペンチン−１−イル等を包含する。
「シクロアルキル」とは炭素原子３〜８個を有する単環または多環のヒドロカルビル基、例えばシクロプロピル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロブチル、アダマンチル、ノルピナニル、デカリニル、ノルボルニル、シクロヘキシルおよびシクロペンチルを意味する。このような基はヒドロキシ、ケト、アミノ、アルキルおよびジアルキルアミノ等の基で置換されていることができる。更にヘテロ原子１〜３個が炭素原子を置き換えている環も包含される。このような基は「ヘテロサイクリル」と称され、Ｏ、Ｓ、Ｎまたは置換された窒素から選択されるヘテロ原子少なくとも１個を担持しているシクロアルキル基を意味する。このような基には、限定されるものではないが、オキシラニル、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピランおよびモルホリンを包含する。
「アルコキシ」とは、炭素原子１〜１０個を有し酸素を介して連結している直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。このような基の例には、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、２−ペンチルオキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシおよび３−メチルペントキシが包含される。更に、アルコキシは−Ｏ−(ＣＨ2)2−Ｏ−ＣＨ3等のようなポリエーテルも指す。
「アシル」とはカルボニル基を介して結合した炭素原子１〜１０個を有するアルキルまたはアリール（Ａｒ）基、即ちＲ−Ｃ(Ｏ)−を意味する。例えば、アシルには、限定されるものではないが、置換アルカノイルを含むＣ1−Ｃ6アルカノイルが包含され、ここでアルキル部分はＮＲ4Ｒ5またはカルボキシルまたは複素環基により置換されていることができる。典型的なアシル基はアセチル、ベンゾイル等を包含する。
上記したアルキル、アルケニル、アルコキシおよびアルキニル基は場合により、好ましくはＮＲ4Ｒ5、フェニル、置換フェニル、チオＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、ハロ、ニトリル、シクロアルキル、および５−または６−員の炭素環または窒素、置換された窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子１または２個を有する複素環から選択される基１〜３個で置換されている。「置換された窒素」とはＣ1−Ｃ6アルキルまたはｐが１、２または３である(ＣＨ2)pＰｈを担持した窒素を意味する。過ハロゲンおよびポリハロゲン置換もまた含まれる。
置換されたアルキル基の例には、限定されるものではないが、２−アミノエチル、２−ヒドロキシエチル、ペンタクロロエチル、トリフルオロメチル、２−ジエチルアミノエチル、２−ジメチルアミノプロピル、エトキシカルボニルメチル、３−フェニルブチル、メタニルスルファニルメチル、メトキシメチル、３−ヒドロキシペンチル、２−カルボキシブチル、４−クロロブチル、３−シクロプロピルプロピル、ペンタフルオロエチル、３−モルホリノプロピル、ピペラジニルメチルおよび２−(４−メチルピペラジニル)エチルが包含される。
適当なアルキニル基の例は、限定されるものではないが、２−メトキシエチニル、２−エチルスルファニルエチニル、４−(１−ピペラジニル)−３−(ブチニル)、３−フェニル−５−ヘキシニル、３−ジエチルアミノ−３−ブチニル、４−クロロ−３−ブチニル、４−シクロブチル−４−ヘキセニル等を包含する。
典型的な置換されたアルコキシ基にはアミノメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−ジエチルアミノエトキシ、２−エトキシカルボニルエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、６−カルボキシヘキシルオキシ等が包含される。
更にまた、置換されたアルキル、アルケニルおよびアルキニル基の例には、限定されるものではないが、ジメチルアミノメチル、カルボキシメチル、４−ジメチルアミノ−３−ブテン−１−イル、５−エチルメチルアミノ−３−ペンチン−１−イル、４−モルホリノブチル、４−テトラヒドロピリニジルブチル、３−イミダゾリジン−１−イルプロピル、４−テトラヒドロチアゾール−３−イル−ブチル、フェニルメチル、３−クロロフェニルメチル等が包含される。
「アニオン」という用語は負荷電の対イオン、例えばクロリド、ブロミド、トリフルオロアセテートおよびトリエチルアンモニウムを意味する。
「ハロゲン」という用語は本発明においては、フッ素、臭素、塩素およびヨウ素を意味する。
「ヘテロアリール」とは、窒素、酸素またはイオウから選択されるヘテロ原子少なくとも１個および４個までを含む５−、６−または７−員環の芳香族環系１個または１個より多くを意味する。このようなヘテロアリール基には、例えば、チエニル、フラニル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、(イソ)オキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、オキサチアジアゾリル、チアトリアゾリル、ピリミジニル、(イソ)キノリニル、ナフチリジニル、フタルイミジル、ベンズイミダゾリルおよびベンゾキサゾリルが包含される。好ましいヘテロアリールはピリジンである。
「アリール」とは単一の環（例えばフェニル）、複数の環（例えばビフェニル）、または少なくとも１つが芳香族である複数の縮合環（例えば１,２,３,４−テトラヒドロナフチル、ナフチル、アントリルまたはフェナントリル）を有する芳香族炭素環を意味し、これらは例えばハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、トリフルオロメチル、低級アシルオキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヒドロキシで一、二または三置換されていることができる。好ましいアリールはフェニルである。
「癌」という用語は、限定されるものではないが、以下の癌、即ち：乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、精巣癌、食道癌、胃癌、皮膚癌、肺癌、骨癌、結腸癌、膵臓癌、甲状腺癌、胆道癌、口腔および咽頭（口部）の癌、口唇癌、舌癌、口部癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳および中枢神経系の癌、グリア芽細胞癌、神経芽細胞癌、角化棘細胞腫、類表皮癌腫、大細胞癌腫、腺癌、腺腫、濾胞状癌、未分化の癌腫、乳頭癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌腫、肝臓癌腫、腎臓癌腫、骨髄系障害、リンパ系障害、ホジキン病、ヘアリーセル癌および白血病を包含する。
「治療する」という用語は本明細書においては、そのような用語を適用する障害または状態を逆行、緩解、進行を抑制、または予防すること、または、そのような状態または障害の症状１種または１種より多くを予防することを指す。「治療」という用語は本明細書においては、、上記における「治療する」の定義の通りの治療する行為を指す。
「製薬上許容しうる塩、エステル、アミドおよびプロドラッグ」という用語は本明細書においては、調和の取れた医療上の判断において不必要な毒性、刺激性、アレルギー応答等を伴うことなく患者の組織に接触させて使用するのに適し、合理的な利益／危険性の比率を満足し、そして、その意図する使用のために効果的である本発明の化合物のカルボキシレート塩、アミノ酸付加塩、エステル、アミドおよびプロドラッグ、並びに本発明の化合物の可能な両性イオン型を指す。
「塩」という用語は本発明の化合物の比較的無毒性の、無機および有機の酸の付加塩を指す。このような塩は化合物の最終単離精製の間にインサイチュで、または、適当な有機または無機の酸に遊離の塩の形態の精製化合物を個別に反応させ、これにより形成した塩を単離することにより、製造することができる。本発明の式Ｉの化合物が塩基性化合物である限り、それらは全て種々の無機および有機の酸と広範な種類の塩を形成することができる。このような塩は動物への投与に対して製薬上許容しうるものでなければならないが、実際には、まず製薬上許容しえない塩として反応混合物から塩基性化合物を単離し、次に単にアルカリ性試薬による処理により遊離塩基化合物に変換し、その後、遊離の塩基を製薬上許容しうる酸付加塩に変換することが望ましい。塩基性化合物の酸付加塩は、従来の方法において、望ましい酸の十分な量に遊離の塩基の形態を接触させて塩を生成することにより製造する。遊離の塩基の形態は、従来の方法において、塩形態を塩基と接触させ、遊離の塩基を単離することにより再生してよい。遊離の塩基の形態は、極性溶媒中の溶解度のような特定の物理的性質において幾分その該当する塩の形態とは異なるが、その他の点においては、本発明の目的のためにはその該当する遊離の塩基と同等である。
製薬上許容しうる塩基付加塩は、金属またはアミン類、例えばアルカリおよびアルカリ土類金属の水酸化物または有機アミンを用いて形成する。カチオンとして使用する金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等である。適当なアミンの例は、Ｎ,Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミンおよびプロカインであり、例えばBerge et al., 上出が参照できる。
酸性化合物の塩基付加塩は従来の方法において、望ましい塩基の十分な量に遊離の酸の形態を接触させて塩を生成することにより製造する。遊離の酸の形態は、従来の方法において、塩形態を酸と接触させ、遊離の酸を単離することにより再生してよい。遊離の酸の形態は、極性溶媒中の溶解度のような特定の物理的性質において幾分その該当する塩の形態とは異なるが、その他の点においては、本発明の目的のためにはその該当する遊離の酸と同等である。
塩は無機酸のから製造してよく、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、例えば塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸等を用いる。代表的な塩は、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフトエ酸塩、メタンスルホン酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩およびイセチオン酸塩の塩等を包含する。塩は脂肪族のモノまたはジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族のスルホン酸等のような有機酸から製造してもよい。代表的な塩は酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等を包含する。製薬上許容しうる塩はアルカリおよびアルカリ土類金属系のカチオンを含み、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等、並びに無毒性のアンモニウム、第四アンモニウムおよびアミンカチオン、限定されるものではないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン等が包含される。アミノ酸の塩、例えばアルギン酸塩、グルコン酸塩、ガラクツロン酸塩等もまた企図されている（例えばBerge S.M. et al.,“Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci., 1977;66:1-19を参照でき、これは参照により本明細書に組み込まれる）。
本発明の化合物の製薬上許容しうる無毒性のエステルの例はアルキル基が直鎖または分枝鎖であるＣ1−Ｃ6アルキルエステルを包含する。許容できるエステルはまた、Ｃ5−Ｃ7シクロアルキルエステル並びにアリールアルキルエステル、例えばベンジルであるが、これに限定されるものではない。Ｃ1−Ｃ4エステルが好ましい。本発明の化合物のエステルは従来の方法である「March's Advanced Organic Chemistry, the 5th edition」、M.B. Smith & J. March, John Wiley & Sons, 2001に従って製造することができる。
本発明の化合物の製薬上許容しうる無毒性のアミドの例はアンモニア、アルキル基が直鎖または分枝鎖である第一級Ｃ1−Ｃ6アルキルアミンおよび第二級Ｃ1−Ｃ6ジアルキルアミンから誘導されたアミドを包含する。第二級アミンの場合は、アミンは窒素原子１個を
含む５または６員の複素環の形態であってよい。アンモニア、Ｃ1−Ｃ3アルキル第一級アミンおよびＣ1−Ｃ2ジアルキル第二級アミンから誘導されたアミドが好ましい。本発明の化合物のアミドは従来の方法である「March's Advanced Organic Chemistry, the 5th edition」、M.B. Smith & J. March, John Wiley & Sons, 2001に従って製造することができる。
「プロドラッグ」という用語は例えば血中の加水分解により急速にインビボで変換されて上記した式の親化合物となる化合物を指す。詳しい説明はT.Higuchi and V. Stella, “Pro-drugs as Novel Delivery System”, Vol.14, A.C.S. Symposium SeriesおよびBioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B.Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に記載されており、両方とも参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の好ましい化合物は下記式II：
Figure 2005519909
 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は式Ｉの通り定義される］を有するものである。
本発明の１つの好ましい実施形態においては、Ｘ1、Ｘ2またはＸ3の１つは水素、ハロゲンまたはアルキルである。
本発明の別の好ましい実施形態においては、Ｘ1、Ｘ2またはＸ3の１つはＯＲ5、ＮＲ5Ｒ6またはＣＯＲ5である。
本発明の最も好ましい実施形態においては、Ｘ1＝Ｘ2＝Ｘ3＝Ｈである。
本発明の別の好ましい実施形態においては、Ｒ1は水素、ハロゲンまたはアルキルである。
本発明のより好ましい実施形態においては、Ｒ1はアルキルである。
本発明の好ましい実施形態においては、Ｒ2およびＲ4は水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、ニトリル、ＯＲ5、ＮＲ5Ｒ6、ＣＯＲ5、(ＣＲ4Ｒ5)mＣ(Ｏ)Ｒ7、ＣＯ2Ｒ5、ＣＯＮＲ5Ｒ6、(ＣＲ5Ｒ6)m−アリールまたは(ＣＲ5Ｒ6)m−ヘテロアリールである。
本発明のより好ましい実施形態においては、Ｒ2は水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ8アルキル、ＯＲ5、ＮＲ5Ｒ6、ＣＯＲ5、(ＣＲ5Ｒ6)m−アリールまたは(ＣＲ5Ｒ6)m−ヘテロアリールである。
本発明の更に好ましい実施形態においては、Ｒ4は水素、ＯＲ5またはＮＲ5Ｒ6である。
本発明の別の好ましい実施形態においては、Ｒ3はＣ1−Ｃ8アルキルである。
本発明の更に別の好ましい実施形態においては、Ｒ5およびＲ6は水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
本発明の更に別の好ましい実施形態においては、Ｒ5およびＲ6はそれらが結合している窒素原子と一緒になって３〜８員を含む炭素環を形成し、環員のうち４個まではヘテロ原子である。
本発明の更に別の好ましい実施形態においては、Ｒ5およびＲ6はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５または６員を含む炭素環を形成し、環員のうち２個まではヘテロ原子である。
本発明の最も好ましい実施形態においては、Ｒ5およびＲ6はそれらが結合している窒素原子と一緒になってピペラジン環を形成する。
本発明の更に別の好ましい実施形態はＲ4がジ置換アミンである式Ｉの化合物である。
本発明の特に好ましい実施形態はＲ1がメチル基であり、Ｒ3がシクロペンチル基である式Ｉの化合物である。
好ましい本発明の具体例は、次に挙げる化合物を含むが、これらに限定されるものではない：
8-シクロペンチル-2-(ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、
8-シクロペンチル-6-エチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、
8-シクロペンチル-7-オキソ-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチルエステル塩酸塩、
6-アミノ-8-シクロペンチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-((R)-1-メチル-1-ピロリジン-2-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(3,3-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-モルホリン-4-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
2-{5-[Bis(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-ピリジン-2-イルアミノ}-6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-モルホリン-4-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-2-{5-[bis(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-ピリジン-2-イルアミノ}-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
4-[6-(8-シクロペンチル-6-ヨード-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
8-シクロペンチル-6-ヨード-5-メチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
4-{6-[8-シクロペンチル-6-(2-エトキシ-エトキシ)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-ピリジン-3-イル}-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
8-シクロペンチル-6-(2-エトキシ-エトキシ)-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イ
ルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
2-{5-[Bis(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-ピリジン-2-イルアミノ}-6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-2-{5-[bis-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-ピリジン-2-イルアミノ}-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
4-[6-(8-イソプロピル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
8-イソプロピル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
4-[6-(8-シクロペンチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
8-シクロペンチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
4-[6-(8-シクロヘキシル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
8-シクロヘキシル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
4-[6-(8-シクロプロピル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
8-シクロプロピル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(ピリジン-2,6-イルジアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
8-シクロペンチル-6-(1-エトキシ-ビニル)-5-メチル-2-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
(1-{6-[8-シクロペンチル-6-(1-エトキシ-ビニル)-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-ピリジン-3-イル}-ピロリジン-3-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(4-ヒドロキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-6'-イルアミノ)-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
4-[6-(6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-アゼパン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(5-[1,4]ジアゼパン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
4-{6-[8-シクロペンチル-6-(1-エトキシ-ビニル)-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-ピリジン-3-イル}-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(5-[1,4]ジアゼパン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
4-[6-(8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-ピペラジン-4-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピ
リド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
4-[6-(6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-2,2-ジメチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(3,3-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
4-{6-[8-シクロペンチル-6-(1-エトキシ-ビニル)-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-ピリジン-3-イル}-2,2-ジメチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
4-[6-(6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-2,6-ジメチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
4-{6-[8-シクロペンチル-6-(1-エトキシ-ビニル)-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-ピリジン-3-イル}-2,6-ジメチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
8-シクロペンチル-6-(1-エトキシ-ビニル)-5-メチル-2-(5-モルホリン-4-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-6'-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
8-シクロペンチル-6-(1-エトキシ-ビニル)-5-メチル-2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-6'-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-6'-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
4-{6-[8-シクロペンチル-6-(2-エトキシ-エチル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-ピリジン-3-イル}-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
8-シクロペンチル-6-(2-エトキシ-エチル)-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
4-{6-[8-シクロペンチル-6-(2-メトキシ-エトキシメチル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-ピリジン-3-イル}-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
8-シクロペンチル-6-(2-メトキシ-エトキシメチル)-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
4-[6-(8-シクロペンチル-6-エトキシメチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
8-シクロペンチル-6-エトキシメチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
4-[6-(8-シクロペンチル-6-メトキシメチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
8-シクロペンチル-6-メトキシメチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
8-シクロペンチル-6-エトキシメチル-2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニ
ル-6'-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
8-シクロペンチル-6-エトキシメチル-2-(5-モルホリン-4-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
[8-シクロペンチル-7-オキソ-2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-6'-イルアミノ)-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-6-イルメチル]-カルバミン酸ベンジルエステル、
8-シクロペンチル-2-[5-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-(1-エトキシ-ビニル)-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-6-プロピオニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン。
本発明の他の具体例には以下のものが含まれるが、これらに限定されるものではない:
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
8-シクロペンチル-6-フルオロ-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、
8-シクロペンチル-6-メチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、
8-シクロペンチル-6-イソブトキシ-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、
6-ベンジル-8-シクロペンチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩
8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、
2-[5-(4-tert-ブトキシカルボニル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチルエステル、
6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(3,3-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-ブロモ-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(3-エチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-
イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(5-ピロリジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
2-{5-[3-(1-アミノ-1-メチル-エチル)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-6-ブロモ-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
1-[6-(6-ブロモ-8-シクロペンチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピロリジン-2-カルボン酸、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(3-エチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-ピロリジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-2-{5-[3-(1-アミノ-1-メチル-エチル)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
1-[6-(6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピロリジン-2-カルボン酸、
6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-エチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
8-シクロペンチル-2-[5-(3,3-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-エチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
8-シクロペンチル-6-エチル-2-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチル-6-エチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
8-シクロペンチル-6-エチル-2-[5-(3-エチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
8-シクロペンチル-6-エチル-2-(5-ピロリジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
2-{5-[3-(1-アミノ-1-メチル-エチル)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-8-シクロペンチル-6-エチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
1-[6-(8-シクロペンチル-6-エチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピロリジン-2-カルボン酸、
8-シクロペンチル-2-[5-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-エチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ベンジル-8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ベンジル-8-シクロペンチル-2-[5-(3,3-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ベンジル-8-シクロペンチル-2-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3d]ピリミジン-7-オン、
2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-ベンジル-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ベンジル-8-シクロペンチル-2-[5-(3-エチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ベンジル-8-シクロペンチル-2-(5-ピロリジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-
ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
2-{5-[3-(1-アミノ-1-メチル-エチル)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-6-ベンジル-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
1-[6-(6-ベンジル-8-シクロペンチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピロリジン-2-カルボン酸、
6-ベンジル-8-シクロペンチル-2-[5-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-ヒドロキシメチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
8-シクロペンチル-2-[5-(3,3-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-ヒドロキシメチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-2-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]- 8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
8-シクロペンチル-2-[5-(3-エチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-ヒドロキシメチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-2-(5-ピロリジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
2-{5-[3-(1-アミノ-1-メチル-エチル)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
1-[6-(8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピロリジン-2-カルボン酸、
8-シクロペンチル-2-[5-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-ヒドロキシメチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アミノ-8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アミノ-8-シクロペンチル-2-[5-(3,3-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アミノ-8-シクロペンチル-2-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3d]ピリミジン-7-オン、
6-アミノ-2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アミノ-8-シクロペンチル-2-[5-(3-エチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アミノ-8-シクロペンチル-2-(5-ピロリジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アミノ-2-{5-[3-(1-アミノ-1-メチル-エチル)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
1-[6-(6-アミノ-8-シクロペンチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピロリジン-2-カルボン酸、
6-アミノ-8-シクロペンチル-2-[5-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-6'-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(5-モルホリン-4-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(5-ジエチルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド
[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
2-{5-[Bis(2-ヒドロキシ-エチル)-アミノ]-ピリジン-2-イルアミノ}-6-ブロモ-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
2-{5-[Bis-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-ピリジン-2-イルアミノ}-6-ブロモ-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
2-[5-(2-アミノ-エチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-ブロモ-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(5-ジメチルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
N-[6-(6-ブロモ-8-シクロペンチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-N-メチル-アセトアミド、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシメチル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(5-ピロリジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(6-メチル5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-6'-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(5-ジエチルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
2-{5-[Bis-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミノ]-ピリジン-2-イルアミノ}-6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
2-[5-(2-アミノ-エチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(5-ジメチルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
N-[6-(6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-N-メチル-アセトアミド、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシメチル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-ピロリジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(6-メチル-5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-6'-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(5-ジエチルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル2-{5-[bis-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミノ]-ピリジン-2-イルアミノ}-8-シ
クロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-2-[5-(2-アミノ-エチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(5-ジメチルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
N-[6-(6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-N-メチル-アセトアミド、
6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシメチル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-ピロリジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(6-メチル-5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-6'-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(5-モルホリン-4-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(5-ジエチルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-2-{5-[bis-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミノ]-ピリジン-2-イルアミノ}-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-2-{5-[bis-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-ピリジン-2-イルアミノ}-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル2-[5-(2-アミノ-エチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(5-ジメチルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
N-[6-(6-アセチル-8-シクロペンチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-N-メチル-アセトアミド、
6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシメチル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(5-ピロリジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(6-メチル-5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
2-(5-アゼチジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-6-ブロモ-8-シクロペンチル-8H-ピ
リド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
2-(5-アゼパン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-6-ブロモ-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
N-[6-(6-ブロモ-8-シクロペンチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-アセトアミド、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(5-フェニルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
N-[6-(6-ブロモ-8-シクロペンチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-メタンスルホンアミド、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(5-メタンスルホニル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(5-フェニル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アミノ-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アミノ-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アミノ-2-(5-アゼチジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アミノ-2-(5-アゼパン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
N-[6-(6-アミノ-8-シクロペンチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-アセトアミド、
6-アミノ-8-シクロペンチル-2-(5-フェニルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アミノ-8-シクロペンチル-2-[5-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
N-[6-(6-アミノ-8-シクロペンチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-メタンスルホンアミド、
6-アミノ-8-シクロペンチル-2-(5-メタンスルホニル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アミノ-8-シクロペンチル-2-(5-フェニル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-2-(5-アゼチジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
6-アセチル-2-(5-アゼパン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
N-[6-(6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-アセトアミド、
6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-フェニルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
N-[6-(6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-メタンスルホンアミド、
6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(5-メタンスルホニル-ピリジン-2-イルアミノ)-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-フェニル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ベンジル-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ベンジル-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
2-(5-アゼチジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-6-ベンジル-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
2-(5-アゼパン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-6-ベンジル-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
N-[6-(6-ベンジル-8-シクロペンチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-アセトアミド、
6-ベンジル-8-シクロペンチル-2-(5-フェニルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ベンジル-8-シクロペンチル-2-[5-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
N-[6-(6-ベンジル-8-シクロペンチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-メタンスルホンアミド、
6-ベンジル-8-シクロペンチル-2-(5-メタンスルホニル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ベンジル-8-シクロペンチル-2-(5-フェニル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-2-[5-(2-メトキシ-エチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
2-(5-アゼチジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
2-(5-アゼパン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
N-[6-(8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-アセトアミド、
8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-2-(5-フェニルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
8-シクロペンチル-2-[5-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-ヒドロキシメチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
N-[6-(8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-メタンスルホンアミド、
8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-2-(5-メタンスルホニル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-2-(5-フェニル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
8-シクロペンチル-6-エチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
8-シクロペンチル-6-エチル-2-[5-(2-メトキシ-エチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
2-(5-アゼチジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8-シクロペンチル-6-エチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
2-(5-アゼパン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8-シクロペンチル-6-エチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
N-[6-(8-シクロペンチル-6-エチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-アセトアミド、
8-シクロペンチル-6-エチル-2-(5-フェニルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
8-シクロペンチル-6-エチル-2-[5-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
N-[6-(8-シクロペンチル-6-エチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-メタンスルホンアミド、
8-シクロペンチル-6-エチル-2-(5-メタンスルホニル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
8-シクロペンチル-6-エチル-2-(5-フェニル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(ピペラジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-ブロモ-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(モルホリン-4-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-[5-(ピペラジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-[5-(モルホリン-4-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-[5-(ピペラジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-l-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-[5-(モルホリン-4-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
8-シクロペンチル-6-エチル-2-[5-(ピペラジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-エチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチ
ル-6-エチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
8-シクロペンチル-6-エチル-2-[5-(モルホリン-4-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(ピペラジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(モルホリン-4-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-ブロモ-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-[5-(ピペラジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-[5-(モルホリン-4-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
8-シクロペンチル-6-エチル-2-[5-(ピペラジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
8-シクロペンチル-6-エチル-2-[5-(モルホリン-4-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチル-6-エチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6エチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-[5-(ピペラジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-[5-(モルホリン-4-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、および
6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-([1,6]ナフチリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(1,1-ジオキソ-1,6-チオモルホリン-4-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-5-メチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-2-(3-クロロ-5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
4-[6-アセチル-5-メチル-7-オキソ-2-(ピリジン-2-イルアミノ)-7H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-8-イル]-シクロヘキサンカルボン酸、
4-[6-アセチル-2-(5-ジメチルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-5-メチル-7-オキソ-7H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-8-イル]-シクロヘキサンカルボン酸、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-[5-(ピペラジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-
イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-(8-シクロペンチル-6-エチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-3-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-カルボン酸、
2-(6-アセチル-5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8-シクロペンチル-6-エチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
3-{2-[6-(8-シクロペンチル-6-エチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イルオキシ]-エトキシ}プロピオン酸、
[6-(8-シクロペンチル-6-エチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イルオキシ]-酢酸、
8-シクロペンチル-2-(5-{2-[2-(5-メチル-ピリジン-2-イル)-エトキシ]-エトキシ}-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
2-[5-(3-ベンゼンスルホニル-プロポキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
8-シクロペンチル-6-エチル-2-{5-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-ピリジン-2-イルアミノ}-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
8-シクロペンチル-2-(5-{[3-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-プロピル]-メチル-アミノ}-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
8-シクロペンチル-2-{5-[(3-イミダゾール-1-イル-プロピル)-メチル-アミノ]-ピリジン-2-イルアミノ}-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-5-メチル-2-(5-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-8-ピペリジン-4-イル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-2-[5-(3,4-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-メトキシメチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン。
本発明はヒトを含む哺乳類における、癌、アテローム性動脈硬化症関連の血管平滑筋増殖、術後の血管狭窄および再狭窄、および、子宮内膜炎のような増殖性障害；ヘルペスのようなＤＮＡウィルスおよびＨＩＶのようなＲＮＡウィルスのウィルス感染症、およびカビ感染症を含む感染症；乾癬、慢性関節リューマチのような炎症、狼瘡、Ｉ型糖尿病、糖尿病性腎症、多発性硬化症および糸球体腎炎、宿主ｖｓ移植片疾患を含む臓器移植拒絶反応を含む自己免疫疾患；よりなる群から選択される障害または状態の治療方法であって、該状態または障害の治療に有効な式Ｉの化合物または製薬上許容しうるその塩の量を該哺乳類に投与することを包含する上記方法を提供する。
本発明は更に癌のような異常な細胞増殖を治療するのに有用である式Ｉの化合物を提供する。本発明は乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、精巣癌、食道癌、胃癌、皮膚癌、肺癌、骨癌、結腸癌、膵臓癌、甲状腺癌、胆道癌、口腔および咽頭（口部）の癌、口唇癌、舌癌、口部癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳および中枢神経系の癌、グリア芽細胞癌、神経芽細胞癌、角化棘細胞腫、類表皮癌腫、大細胞癌腫、腺癌、腺腫、濾胞状癌、未分化の癌腫、乳頭癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌腫、肝臓癌腫、腎臓癌腫、骨髄系障害、リンパ系障害、ホジキン病、ヘアリーセル癌および白血病よりなる群から選択される癌のような異常な細胞増殖性の障害の治療方法であって、該治療の必要な対象に式Ｉの化合物または製薬上許容しうるその塩の治療有効量を投与することを包含する上記方法を提供する。
本発明の更に別の実施形態は血管平滑筋細胞増殖により引き起こされる疾患に罹患した対象を治療する方法である。本発明の範囲に含まれる化合物は血管平滑筋細胞の増殖および移動を効果的に抑制する。方法は血管平滑筋の増殖および／または移動を抑制するのに十分な式Ｉの化合物または製薬上許容しうるその塩の量を治療を要する対象に投与することを包含する。
本発明は更に、痛風に罹患した対象の症状を治療するために十分な式Ｉの化合物または製薬上許容しうるその塩の量を治療を要する該対象に投与することを包含する該治療方法を提供する。
本発明は更に、多膿疱性腎疾患のような腎疾患に罹患した対象の症状を治療するために十分な式Ｉの化合物または製薬上許容しうるその塩の量を治療を要する該対象に投与することを包含する該治療方法を提供する。
ｃｄｋ類および他のキナーゼ類に対する抑制作用により、本発明の化合物はこれらのキナーゼのインビトロおよびインビボの両方の作用機序を調べるための有用な研究用ツールとなる。
上記した治療方法は好ましくは治療を要する対象に式Ｉの化合物の治療有効量（後記）を投与することにより実施する。本発明の化合物はサイクリン依存性キナーゼ４（ｃｄｋ４）の強力な阻害剤である置換２−アミノピリジンである。化合物は容易に合成され、経口および非経腸を含む種々の経路で投与でき、そして、毒性は僅かであるか全く無い。本発明の化合物は式Ｉの化合物のクラスのメンバーである。
本発明は式Ｉの化合物または製薬上許容しうるその塩の治療有効量、および、そのための製薬上許容しうる担体、希釈剤または賦形剤を含有する医薬組成物を提供する。
本発明の化合物の多くはサイクリン依存性キナーゼｃｄｋ４の選択的阻害剤であり、即ち、これらはチロシンキナーゼおよび他のセリン−スレオニンキナーゼ、例えば他のサイクリン依存性キナーゼ、例えばｃｄｋ２を阻害するよりも更に強力にｃｄｋ４を阻害する。ｃｄｋ４阻害のその選択性にも関わらず、本発明の化合物は、それらがｃｄｋ４を阻害する濃度よりも高濃度においてではあるものの、他のキナーゼも抑制する。しかしながら、本発明の化合物はＣｄｋ６に対しては、Ｃｄｋ６がｃｄｋ４と構造的に同様であり同様の機能を発揮することから、ｃｄｋ４の阻害に必要な濃度と同様の濃度において阻害する。
本発明の好ましい実施形態はｃｄｋ２の阻害よりも少なくとも約１００倍強力にｃｄｋ４を阻害する式Ｉの化合物である。
本発明の好ましい実施形態はｃｄｋ２よりもｃｄｋ４を選択的に阻害する量で式Ｉの好ましい化合物を投与することを包含するｃｄｋ２の阻害に要する濃度より低濃度でｃｄｋ４を阻害する方法を提供する。
本発明の式Ｉの化合物は有用な薬学的および医学的な特性を有する。本発明の式Ｉの化合物の多くは顕著な選択的ｃｄｋ４阻害活性を示し、このため、ｃｄｋ４キナーゼが異常に上昇または活性化しているか、または、正常な量と活性において存在しているがｃｄｋ類の阻害が細胞増殖性障害を治療するために望ましい種々の臨床状態の治療において価値あるものである。このような障害には、限定されるものではないが、後述するパラグラフにおいて列挙するものが含まれる。
本発明の化合物は癌（例えば白血病、および肺、乳房、前立腺および皮膚の癌、例えば黒色腫）および、限定するものではないが、乾癬、ＨＳＶ、ＨＩＶ、再狭窄およびアテローム性動脈硬化症を包含する他の増殖性障害の治療のために有用である。癌の治療のために本発明の化合物を利用するには、そのような治療が必要な患者、例えば癌または他の増殖性障害を有する患者に本発明の化合物少なくとも１種を含有する製薬上許容しうる組成物の治療有効量を投与する。
本発明の化合物は選択的ｃｄｋ４阻害剤であり、即ちこれらはチロシンキナーゼおよび他のセリン−スレオニンキナーゼ、例えば他のサイクリン依存性キナーゼ、例えばｃｄｋ
２を阻害するよりも更に強力にｃｄｋ４を阻害する。ｃｄｋ４阻害のその選択性にも関わらず、本発明の化合物は、それらがｃｄｋ４を阻害する濃度よりも高濃度においてではあるものの、他のキナーゼも抑制する。しかしながら、本発明の化合物はｃｄｋ６に対しては、ｃｄｋ６がｃｄｋ４と構造的に同様であり同様の機能を発揮することから、ｃｄｋ４の阻害に必要な濃度と同様の濃度において阻害する。
本発明の化合物の製造の説明はスキーム１〜１３に示すとおりである。
合成
本発明の化合物は一般スキーム１に従って製造することができる。化合物ＡおよびＢの組み立ては一般的にはＤＭＳＯ、トルエンまたはピリジンのような適当な溶媒中のそれらの組み合わせ、およびこの混合物を８０〜１４０℃に加熱することを必要とする。その後の脱保護工程は置換基Ｒ4の性質に応じて必要となる場合がある。
Figure 2005519909
構造Ａにより示されるスルホキシドの合成はＰＣＴ出願ＷＯ９８／３３７９８およびＷＯ０１／７０７４１において以前に記載されている。このような中間体は確立され公開されたプロトコル（Barvian et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 4606-4616）を用いて、市販のピリミジン、４−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルを原料として組み立てる。Ｘ1＝Ｘ2＝Ｘ3＝水素であるピリジン誘導体Ｂはアルコールまたは第一級または第二級アミンのような親核物質による臭素の塩基またはパラジウムにより促進された置換、次いでニトロ基の還元により、市販の５−ブロモ−２−ニトロピリジンから製造できる。この方法の代表的な例をスキーム２に示す。この反応のために使用してよい塩基の例はＫ2ＣＯ3またはＮａ2ＣＯ3を包含する。これらの塩基はＢｕ4ＮＩのような相転移触媒の存在下に使用してもよい。パラジウムにより促進される反応は典型的には２５〜１１０℃の温度でベンゼン、トルエン、テトラヒドロフランまたはアセトニトリルのような非極性有機溶媒中、Ｐｄ(ＯＡｃ)2、Ｐｄ2(ｄｂａ)3またはＰｄ(ＰＰｈ3)4のような触媒を用いて行われる。これらの触媒は典型的にはＢＩＮＡＰ、Ｘａｎｔｐｈｏｓまたは関連のホスフィン系Ｐｄリガンドのような適当なリガンドを用いる。ニトロ基の還元は典型的にはラネーニッケルを用いて行うが、Ｐｄ／ＣまたはＦｅ／ＨＣｌのような他の還元剤も用いてよい。
Figure 2005519909
Ｘ1、Ｘ2またはＸ3の少なくとも１個が水素ではない場合、ピリジン誘導体Ｂは当該分
野で知られた方法で製造する。代表的な操作法の例はComprehensive Heterocyclic Chemistry, Eds. A.R.Katritzky, C.W. Rees, 1984, Pergamon, NY; Volume 2, Chapter 2.08, Pyridines and their Benzoderivatives: Synthesis, Gurnos Jonesに記載されている。更に、Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Eds. A.R.Katritzky, C.W. Rees., E.Scriven, 1996, Pergamon, NY; Volume 25, Chapter 5.05, Pyridines and their Benzoderivatives: Synthesis, Gurnos Jonesも参照できる。代表例をスキーム３に示す。
Figure 2005519909
本発明の化合物を得るための別の経路は、スキーム４に示すとおり、ピリドピリミジンＣ−２アミンへのピリドピリミジンコアフラグメントの変換およびこのアミンを親核試薬として使用することによりピリジンフラグメントから臭化物またはヨウ化物のような脱離基を転位させることを包含する。この反応はパラジウム触媒を用いながら進行させることにより、スキーム１に示した経路と等しい収率で目的化合物が得られる。この反応において使用してよいパラジウム触媒の例はＰｄ(ＯＡｃ)2、Ｐｄ2(ｄｂａ)3またはＰｄ(ＰＰｈ3)4およびＰｄＣｌ2(ＰＰｈ3)2である。これらの触媒は典型的にはＢＩＮＡＰ、Ｘａｎｔｐｈｏｓまたは関連のホスフィン系Ｐｄリガンドのような適当なリガンドを用いる。典型的な溶媒はジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルおよびトルエンを包含する。反応は典型的には２５℃〜１６０℃の温度で行う。場合により反応はピリジン環上の脱離基に対してオルト位の電子吸引性置換基の存在により加速される（Jonckers, T.H.M. et al., Tetrahedron 2001, 57, 7027-7034）。
Figure 2005519909
本発明の化合物への別の代替経路においては、ピリジンフラグメントをグアニジンに変換し、縮合反応を介して適切な相手と縮合させることによりピリミジン環を形成する（スキーム５）。この縮合反応は典型的には１００〜２００℃の範囲の温度でクロロベンゼン
、ニトロベンゼンまたはＤｏｗｔｈｅｒｍのような適当な非極性有機溶媒中０.５Ｍ〜２Ｍの濃度で反応成分を加熱することを必要とする。
Figure 2005519909
更に、本発明の化合物の合成はスキーム６〜１３に示すもののような置換ピリミジン中間体を経由して進行してよい。即ち、スキーム６において、４−アミノ、５−ハロ−ピリミジンスルフィドをＰｉｅｒｓにより紹介された化学反応を用いて直接ピリドピリミジノンに変換する（例えばPiers, E.McEachern, E.J. and Romero, M.A.J. Org. Chem. 1997, 62, 6034-5040）。或いは、標準的な操作法（上記参照）を用いてＣ２位におけるスルホキシドの置換を経て側鎖ピリジルアミンを形成し、次に、ピリドピリミジノンをＳｔｉｌｌｅカップリングおよび閉環反応を介して形成する。同様の化学反応は２−クロロピリミジンを原料とするスキーム７において使用されている。スキーム６および７におけるＳｔｉｌｌｅ反応は典型的にはＰｄ(ＯＡｃ)2、Ｐｄ2(ｄｂａ)3またはＰｄ(ＰＰｈ3)4およびＰｄＣｌ2(ＰＰｈ3)2のような試薬を用いてパラジウム触媒下に行う。典型的な溶媒にはジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルおよびトルエンが含まれ、これらは１００〜２００℃の範囲の温度まで反応中に加温してよい。閉環は自動的に起こるか、または適当な有機溶媒中で１００℃未満の温度まで穏やかに加温しながら行う。スキーム７におけるＣ２側鎖の形成は典型的には、ＰＯＰｄ、Ｐｄ(ＯＡｃ)2またはＰｄ2(ｄｂａ)3およびＢＩＮＡＰ、Ｘａｎｔｐｈｏｓまたは関連のホスフィン系Ｐｄリガンドのような適当なリガンドにより触媒を用いて進行する。
Figure 2005519909
ピリジン環を形成する別の方法は単純な置換４−アミノピリミジンのＣ５位におけるアルデヒドまたはケトンから出発し、そしてＷｉｔｔｉｇ、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ Ｅｍｍｏｎｓ、Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌまたは関連の化学反応、例えばエノレートアニオン化学反応を行うことによりピリドピリミジノン系のＣ４−Ｃ５二重結合を形成することである。これらの反応は当業者のよく知る条件下に進行し、ＮａＨ、ＮａＯＥｔ、ＬＤＡ、ＢｕＬｉ、ＨＭＤＳ等のような適当な塩基を使用する。閉環は典型的には、二重結合の幾何学的特徴がピリミジンおよびエステルが新しく形成された二重結合に渡ってシス関係に位置するような場合には、反応条件化で自発的に起こる。それ以外は、１００℃未満の温度まで適当な有機溶媒中穏やかに加温することが閉環を誘導するために必要となる。二重結合の幾何学的特徴がピリミジンおよびエステルが二重結合に渡ってトランス関係に位置するような場合には、閉環は例えばＤＢＵ中１００〜２００℃の温度まで加熱するか、または当業者のよく知る条件下にヨウ素およびＵＶ光のようなラジカル源で処理することによるなど、二重結合の異性化により駆動することができる。環形成および側鎖の形成の順番はスキーム１１〜１３に示すとおり逆にしても良い。
Figure 2005519909
Figure 2005519909
本発明の化合物は広範な種類の経口および経皮および直腸投与を含む非経口の剤型として製剤し、投与することができる。当業者の知るとおり、以下に示す剤型は活性成分として、式Ｉの化合物または相当する式Ｉの化合物の製薬上許容しうる塩または溶媒和物を含有してよい。
本発明はまた、式Ｉの化合物の治療有効量を、そのための製薬上許容しうる担体、希釈剤または賦形剤と共に含有する医薬組成物を包含する。本発明の化合物を用いて医薬組成物を製造するためには、製薬上許容しうる担体は固体または液体であることができる。固体形態の製剤は粉末、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤および分散性顆粒を包含する。固体担体は希釈剤、着香剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤またはカプセル化材料としても機能する物質１種または１種より多くであることができる。
粉末においては、微細分割された活性成分との混合物中のタルクまたはデンプンのような微細分割固体である。錠剤においては、活性成分は適当な比率で必要な結合特性を有す
る担体と混合され、そして所望の形状およびサイズに圧縮成型される。
本発明の製剤は好ましくは活性化合物約５％〜約７０％以上を含有する。適当な担体には炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂等である。経口用途のための好ましい形態はカプセルであり、これはカプセルを与える担体としてのカプセル化剤とともに活性化合物を製剤したものも包含し、その場合、活性化合物は他の担体を伴うか伴うことなくこれに組み合わせられる担体により囲まれている。同様にカシェ剤およびロゼンジ剤も含まれる。錠剤、粉末、カプセル剤、丸剤、カシェ剤およびロゼンジ剤が経口投与に適する固体剤型として使用できる。
坐剤を製造するには、脂肪酸グリセリドおよびカカオ脂の混合物のような低融点ワックスをまず溶融させ、そして活性成分を例えば攪拌によりその中に分散させる。次に溶融した均質な混合物を好都合な大きさの金型に注ぎ込み、冷却固化させる。
液体形態の製剤には、溶液、懸濁液および乳液、例えば水溶液または水／プロピレングリコール溶液が包含される。非経口の注射のためには、液体製剤は水性のポリエチレングリコール溶液、等張性食塩水、５％水性グルコース中の溶液として製剤できる。経口投与のための水溶液は水に活性成分を溶解し、そして、適当な着色料、着香剤、安定化剤および粘稠化剤を所望により添加することにより調製できる。経口投与に適する水性懸濁液は、水に微細分割活性成分を分散し、そして、天然または合成のガム類、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび他のよく知られた懸濁剤のような粘稠な物質と混合することにより製造できる。
使用直前に経口投与用の液体製剤に変換することを意図した固体形態の製剤も包含される。このような製剤は活性成分のほかに、着色料、着香剤、安定化剤、緩衝液、人工および天然の甘味料、分散剤、可溶化剤等を含有してよい。ワックス、重合体、微粒子等を利用することにより除放性形態を製造してよい。更に、浸透圧ポンプを使用して長時間にわたり均一に活性化合物をデリバリーすることができる。
本発明の医薬組成物は好ましくは単位剤型である。このような形態において、製剤は活性成分の適量を含有する単位用量に細分される。単位剤型はパッケージされた製剤であることができ、パッケージは異なる量の製剤を含んでおり、パック入り錠剤、カプセルおよびバイアルまたはアンプル入りの粉末である。また、単位剤型は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤またはロゼンジ剤自体であることができ、またはパッケージされた形態のこれらの何れかの適当な数量であることができる。
式Ｉの化合物の治療有効量は一日当たり約０.０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲で変化する。典型的な成人の用量は一日当たり約０.１ｍｇ〜約３０００ｍｇである。単位剤型の製剤中の活性成分の量は特定の用途および活性成分の力価に従って、約０.１ｍｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは約０.６ｍｇ〜１００ｍｇに変動または調節してよい。組成物は、所望により、他の適合する治療薬も含有できる。式Ｉの化合物の投与を必要とする対象には、単回で、または２４時間に渡り多用量において、約０.６〜約５００ｍｇ／日の用量を投与する。このような投与は必要に応じた期間、連続する時間間隔において反復してよい。
本発明は、癌、アテローム性動脈硬化症関連の血管平滑筋増殖、術後の血管狭窄および再狭窄、および、子宮内膜炎のような増殖性障害；ヘルペスのようなＤＮＡウィルスおよびＨＩＶのようなＲＮＡウィルスのウィルス感染症およびカビ感染症を含む感染症；乾癬
、慢性関節リューマチのような炎症、狼瘡、Ｉ型糖尿病、糖尿病性腎症、多発性硬化症および糸球体腎炎、宿主ｖｓ移植片疾患を含む臓器移植拒絶反応を含む自己免疫疾患；よりなる群から選択される障害または状態の治療のための医薬組成物を提供する。
以下に記載する実施例は本発明の特定の実施形態を説明するものであり、明細書や請求項の範囲を制限する意図は全く無い。
当業者の知るとおり、出発物質は変更してよく、そして以下の実施例に示されるとおり本発明に含まれる化合物を製造するために更に別の工程を使用してよい。以下の実施例は説明を目的とするのみであり、本発明の限定するものと解釈してはならない。当業者の知るとおり種々の変更や改変が本発明の精神および範囲を外れることなく可能である。
〔実施例１〕
８−シクロペンチル−２−（ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
ＷＯ９８／３３７９８（参照により本明細書に組み込まれる）の実施例１０７に記載の通り製造した８−シクロペンチル−２−メタンスルフィニル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（２００ｍｇ、０.７ミリモル）および２−アミノピリジン（１３０ｍｇ、１.４ミリモル）を１０ｍｌ容の丸底フラスコ中で合わせた。フラスコを窒素パージ（１０分間）し、次に１６０℃のオイルバス中加熱した（３０分）。冷却後、橙色残留物を水で磨砕して得られた橙色固体を更に逆相ＨＰＬＣ精製により精製した。［Ｖｙｄａｃ Ｃ１８ ＴＰ２５４（３０ｍｍ×１００ｍｍ）；Ａ：ＡＣＮ（アセトニトリル）＋０.１％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；Ｂ；Ｈ2Ｏ＋０.１％ＴＦＡ；４０分間で１０％〜７６％Ｂ］。黄色固体として８−シクロペンチル−２−(ピリジン−２−イルアミノ)−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン１５ｍｇを得た。融点：＞２５０℃、分析値。ＨＰＬＣ［Ｖｙｄａｃ Ｃ１８ ＴＰ２５４（４.６×１５０ｍｍ）；Ａ：ＡＣＮ＋０.１％ＴＦＡ；Ｂ；Ｈ2Ｏ＋０.１％ＴＦＡ；２０分間で１０％〜７６％Ｂ］：＞９８％ Ｒｔ＝１３.９分。
〔実施例２〕
４−［６−（６−ブロモ−８−シクロペンチル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
乾燥アルゴン雰囲気下に６−ブロモ−８−シクロペンチル−２−メタンスルフィニル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（０.７８ｇ、２.１９ミリモル、ＷＯ９８／３３７９８（参照により本明細書に組み込まれる）の実施例１０７に記載の通り製造）および４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０.６７ｇ、２.４ミリモル）を溶媒を用いることなく合わせた。フラスコを脱気し、１時間１２０℃に加熱した。混合物をクロロホルムで溶離しながらシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、黄色泡状物０.２８８ｇを得た。アセトニトリルから再結晶して４−［６−(６−ブロモ−８−シクロペンチル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０.２６６ｇ、２１％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）；Ｍ+＋１：計算値、５７０.１７、測定値、５７０.０。
〔実施例３〕
６−ブロモ−８−シクロペンチル−２−(５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ)−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン塩酸塩
実施例２の通り製造した４−［６−(６−ブロモ−８−シクロペンチル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０.２６ｇ、０.４６ミリモル）を１：１クロロホルム／メタノール（１５ｍｌ）に溶解し、これにジエチルエーテル（２５ｍｌ）を添加した。溶液を無水塩化水素ガスでパージし、１８時間蓋をした。得られた白色固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、６０℃真空下に乾燥し、淡黄色固体として６−ブロモ−８−シクロペンチル−２−(５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ)−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン塩酸塩（０.２５４ｇ）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）；Ｍ+＋１：計算値、４７０.１２、測定値、４７０.０。元素分析値：Ｃ21Ｈ24ＢｒＮ2Ｏ・１.２５Ｈ2Ｏ・２.２ＨＣｌ：計算値：Ｃ、４４.０１；Ｈ、５.０５；Ｎ、１７.１１、Ｃｌ（イオン性）、１３.６１；Ｈ2Ｏ、３.９３。測定値：Ｃ、４３.７４；Ｈ、５.０７；Ｎ、１６.７８；Ｃｌ（イオン性）、１３.７３；Ｈ2Ｏ、３.８１。
〔実施例４〕
４−［６−（８−シクロペンチル−６−エチル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
４−［６−（８−シクロペンチル−６−エチル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルは８−シクロペンチル−６−エチル−２−メタンスルフィニル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（０.８０ｇ、２.６２ミリモル）および４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１.８２ｇ、６.５５ミリモル）をトルエン（１０ｍｌ）に添加し、その後１０時間にわたり１０５℃で加熱することにより調製した。得られた懸濁液を濾過し、固体をトルエンで洗浄し、真空下に乾燥し固体として４−［６−（８−シクロペンチル−６−エチル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０.２０４ｇ）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）；Ｍ+＋１：計算値、５２０.３、測定値、５２０.１。
〔実施例５〕
８−シクロペンチル−６−エチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン塩酸塩
実施例４の通り製造した４−［６−（８−シクロペンチル−６−エチル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０.２０４ｇ、０.３９ミリモル）を１：１クロロホルム／メタノール（１６ｍｌ）に溶解し、無水塩化水素ガスでパージした。３.５時間攪拌した後、ジエチルエーテル（８ｍｌ）を添加することにより固体沈殿物を得た。固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下に乾燥し、黄色固体として８−シクロペンチル−６−エチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン塩酸塩０.１８０ｇを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）；Ｍ+＋１：計算値、４２０.５２、測定値、４２０.２。元素分析値：Ｃ34Ｈ29Ｎ7Ｏ・１.２Ｈ2Ｏ・２.１ＨＣｌ：計算値：Ｃ、５３.３６；Ｈ、６.５２；Ｎ、１８.９３、Ｃｌ(イオン性)、１４.３８；Ｈ2Ｏ、４.１７。測定値：Ｃ、５３.２５；Ｈ、６.４３；Ｎ、１８.８０；Ｃｌ(イオン性)、１４.３６；Ｈ2Ｏ、３.８７。
〔実施例６〕
２−［５−（４−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−８−シクロペンチル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル
８−シクロペンチル−２−メタンスルフィニル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル（０.９３６ｇ、２.６８ミリモル）および４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３.０ｇ、１０.８ミリモル）をトルエン（５ｍｌ）に溶解し、１時間１００℃で加熱した。ジエチルエーテル（１０ｍｌ）を添加し、固体を沈殿させた。この固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下に乾燥し、黄色固体として２−［５−（４−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−８−シクロペンチル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル（０.４２ｇ、２８％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）；Ｍ+＋１：計算値、５６４.２９、測定値、５６４.３。
〔実施例７〕
８−シクロペンチル−７−オキソ−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル塩酸塩
２−［５−（４−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−８−シクロペンチル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル（０.４０ｇ、０.７０９ミリモル、実施例６の通り製造）をクロロホルム（１５ｍｌ）およびエタノール（１５ｍｌ）の混合物に溶解し、溶液を無水塩化水素ガスでパージした。２時間後、酢酸エチルを添加することにより沈殿した固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下に乾燥し、黄色固体として８−シクロペンチル−７−オキソ−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−カルボン酸エチルエステル塩酸塩０.４ｇを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）；Ｍ+＋１：計算値、４６４.５３、測定値、４６４.４。元素分析値：Ｃ24Ｈ29Ｎ7Ｏ3・０.７５Ｈ2Ｏ・２.０ＨＣｌ：
計算値：Ｃ、５２.４１；Ｈ、５.９６；Ｎ、１７.８３、Ｃｌ（イオン性）、２３.８９；Ｈ2Ｏ、２.４６。測定値：Ｃ、５２.２５；Ｈ、５.８６；Ｎ、１７.８５；Ｃｌ(イオン性)、１２.１０；Ｈ2Ｏ、１.５２。
〔実施例８〕
（８−シクロペンチル−２−メタンスルファニル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
無水ブタノール（３０ｍｌ）に８−シクロペンチル−２−メチルスルファニル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２.４８ｇ、８.０２ミリモル）、トリエチルアミン（０.９７４ｇ、９.６３ミリモル）を添加し、そして５分間にわたりジフェニルホスホリルアジド（２.６５ｇ、９.６３ミリモル）を攪拌しながら添加した。この混合物を１８時間７５℃で加熱した。混合物を濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄した。洗液を濃縮して所望の生成物を多く含む油状物を得た。油状物をヘキサン／ジエチルエーテルで磨砕し、洗液をシリカゲルおよびセライトで濾過した。濾液を真空下に濃縮し、結晶性固体として（８−シクロペンチル−２−メタンスルファニル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１.３７ｇ、４５％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）；Ｍ+＋１：計算値、３７７.１６、測定値、３７７.２。
〔実施例９〕
（８−シクロペンチル−２−メタンスルフィニル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
（８−シクロペンチル−２−メタンスルファニル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１.３ｇ、３.４５ミリモル、実施例８にしたがって製造）を５０：５０ジクロロメタン／メタノール（１２ｍｌ）に添加し、次に２−ベンゼンスルホニル−３−フェニル−オキサジリジン（１.０８ｇ、４.１４ミリモル）を添加した。混合物を３.５時間２５℃で攪拌し、蒸発させて油状物とし、クロロホルムを用いてシリカゲルを通して溶離させた。生成物を含有する画分を蒸発させて固体として（８−シクロペンチル−２−メタンスルフィニル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１.２ｇ、８９％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）；Ｍ+＋１：計算値、３９３.１５、測定値、３９３.１。
〔実施例１０〕
４−［６−（６−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−８−シクロペンチル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
（８−シクロペンチル−２−メタンスルフィニル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１.２ｇ、３.０６ｍｌ、実施例９に従って製造）および４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２.３６ｇ、８.４８ミリモル）をトルエン（４ｍｌ）中であわせ、１２時間１０５℃で加熱した。得られたペースト状物をトルエンで希釈し、濾過し、トルエンで洗浄し、ジエチルエーテルと１Ｎクエン酸との間に分配した。混合物を濾過し、固体を水およびジエチルエーテルで洗浄した。次に固体をクロロホルムに溶解し、無水硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、濾液をジエチルエーテルで希釈し、固体沈殿物を得た。この固体を濾取し、真空下に乾燥し、４−［６−（６−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−８−シクロペンチル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０.３１１ｇ、１７％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）；Ｍ+＋１：計算値、６０７.３、測定値、６０７.２。
〔実施例１１〕
６−アミノ−８−シクロペンチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン塩酸塩
実施例１０の通り調製した４−［６−（６−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−８−シクロペンチル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０.３１ｇ、０.５１１ミリモル）を１：１クロロホルム／メタノール（２０ｍｌ）に添加し、混合物を無水塩化水素ガスでパージし、次に１８時間室温で攪拌した。得られた固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下に乾燥し、黄色固体として６−アミノ−８−シクロペンチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン塩酸塩（０.２０２ｇ、１００％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）；Ｍ+＋１：計算値、４０７.４８、測定値、４０７.４。元素分析値：Ｃ21Ｈ26Ｎ8Ｏ・１.２５Ｈ2Ｏ・２.２ＨＣｌ：計算値：Ｃ、５０.４６；Ｈ、６.０２；Ｎ、２２.１４、Ｃｌ（イオン性）、１５.９８；Ｈ2Ｏ、４.５８。測定値：Ｃ、５０.２５；Ｈ、６.１３；Ｎ、２２.３２；Ｃｌ(イオン性)、１４.１３；Ｈ2Ｏ、４.４９。
〔実施例１２〕
６−ブロモ−８−シクロペンチル−２−［５−（(Ｓ)−１−メチル−１−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン塩酸塩
乾燥トルエン（４ｍｌ）に５−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミン（１.１９ｇ、６.７ミリモル、ＷＯ０１／７０７３０に記載の通り製造）および６−ブロモ−８−シクロペンチル−２−メタンスルフィニル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（１.０ｇ、２.８１ミリモル）を添加し、１時間１０５℃で加熱した。混合物を冷却し、濾過し、トルエンおよびジエチルエーテルで洗浄し、真空下に乾燥して固体とした（０.２５６ｇ）。固体をクロロホルム（２０ｍｌ）に溶解し、無水塩化水素ガスで処理し、ガム状の沈殿物を得た。メタノール（２ｍｌ）を添加して沈殿物を溶解させ、溶液を急速に攪拌したジエチルエーテルに添加し、白色沈殿物を得た。固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下に乾燥して、白色固体として６−ブロモ−８−シクロペンチル−２−［５−（(Ｒ)−１−メチル−１−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン塩酸塩（０.３０ｇ、２３％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）；Ｍ+＋１：計算値、４６９.１３、測定値、４６９.１。元素分析値：Ｃ22Ｈ25ＢｒＮ6Ｏ・０.７５Ｈ2Ｏ・１.７５ＨＣｌ：計
算値：Ｃ、４８.３３；Ｈ、５.２０；Ｎ、１５.３７、Ｃｌ(イオン性)、１１.３４；Ｈ2Ｏ、２.４７。測定値：Ｃ、４８.２３；Ｈ、５.２９；Ｎ、１５.２１；Ｃｌ(イオン性)、１１.５５；Ｈ2Ｏ、３.８１。
〔実施例１３〕
６−ブロモ−８−シクロヘキシル−２−（ピリジン−２−イル−アミノ）−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
６−ブロモ−８−シクロヘキシル−２−メタンスルフィニル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（１.０４ｇ、２.８１ミリモル）をＷＯ９８／３３７９８に記載の方法により製造し、２−アミノピリジン（２.５ｇ、２６.６ミリモル）と混合した。混合物を４時間９２℃に追加の溶媒の不存在下で加熱し、固体沈殿物を得た。混合物を２４〜６０℃の間の温度で濾過し、得られた固体をトルエンその後クロロホルムで洗浄し、真空下に乾燥し、黄色固体として６−ブロモ−８−シクロヘキシル−２−（ピリジン−２−イル−アミノ）−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（０.１２６ｇ、１７％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）；Ｍ+＋１：計算値、４０１.２７、測定値、４０１.１。元素分析値：Ｃ18Ｈ18ＢｒＮ5Ｏ：計算値：Ｃ、５４.０１；Ｈ、４.５３；Ｎ、１７.５０；Ｂｒ、１９.９６。測定値：Ｃ、５３.８７；Ｈ、４.５２；Ｎ、１５.２１；Ｂｒ、２０.０９。
〔実施例１４〕
６−ブロモ−８−シクロペンチル−２−メチル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン；６−メチル−ニコチンアミドとの化合物
６−ブロモ−８−シクロペンチル−２−メタンスルフィニル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（１.０９ｇ、３.０６ミリモル）および６−アミノ−ニコチンアミド（２.５１ｇ、１８ミリモル）をトルエン（８ｍｌ）中に合わせ、１８時間１００℃に加熱した。その後混合物をジメチルスルホオキシド（８ｍｌ）に希釈し、２時間１２０℃に加熱した。その後混合物を急速に攪拌しながら水（１２０ｍｌ）に注ぎ込んだ。ジエチルエーテルを添加し、得られた固体を濾取した。固体を１：１温酢酸エチル／テトラヒドロフランで洗浄し、真空下に乾燥し、黄色固体として６−ブロモ−８−シクロペンチル−２−メチル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（０.２３３ｇ、１８％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）；Ｍ+＋１：計算値、４２９.０６、測定値、４２９.１。元素分析値：Ｃ18Ｈ17ＢｒＮ6Ｏ2：
〔実施例１５〕
６−ブロモ−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペリジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
６−ブロモ−８−シクロペンチル−２−メタンスルフィニル−５−メチル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（０.２ｇ、０.５４ミリモル、ＷＯ０１／７０７４１の実施例５に従って製造）および４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０.６ｇ、２.１６ミリモル）をトルエン（３ｍＬ）中に合わせ、１夜１１０℃に加熱した。反応混合物を無水コハク酸（０.２ｇ）の添加によりクエンチングし、放冷し、固体を得た。この固体をＣＨ2Ｃｌ2中に懸濁し、濾過し、白色固体を得た。濾液を飽和重炭酸ナトリウム水、その後飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上に乾燥した。粗生成物を７５％酢酸エチル：２５％ヘキサンで溶離しながらシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、４−［６−（６−ブロモ−８−シクロペンチル−５−メチル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０.０４ｇ、１３％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）；Ｍ+＋１：計算値、５８４.１９、測定値、５８４.１。
４−［６−（６−ブロモ−８−シクロペンチル−５−メチル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０.０４ｇ、０.０７ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中に懸濁し、ＭｅＯＨを添加し、溶液（〜６ｍＬまで）を生成した。エーテル中の２ＭＨＣｌ（１０ｍＬ）を攪拌しながら添加した。反応混合物を合計３日間室温で攪拌し、その後溶媒を減圧下の蒸発により除去した。残存する固体をエーテルに懸濁し、濾過し、黄色固体として得られた６−ブロモ−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペリジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オンを５０℃で真空下に乾燥した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）；Ｍ+＋１：計算値、４８６.１５、測定値、４８６.１。元素分析値：Ｃ23Ｈ26Ｎ7ＯＢｒ・２.６４Ｈ2Ｏ・２.０ＨＣｌ：計算値：Ｃ、４３.６８；Ｈ、５.５５；Ｎ、１６.２１、Ｃｌ(イオン性)、１１.７２。測定値：Ｃ、４４.０８；Ｈ、５.３２；Ｎ、１５.２３；Ｃｌ(イオン性)、１１.６５。
〔実施例１６〕
８−シクロペンチル−６−フルオロ−２−メタンスルフィニル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
８−シクロペンチル−６−フルオロ−２−メタンスルファニル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（１０.５ｇ、３７.９ミリモル）および２−ベンゼンスルホニル−３−フェニル−オキサジリジン（１１.８ｇ、４５.４ミリモル）をジクロロメタン（１２０ｍｌ）中に合わせ、１８時間室温で攪拌した。混合物を蒸発させて油状物にし、酢酸エチル／ジエチルエーテルから結晶化させ、濾過し、真空下に乾燥し、白色固体として８−シクロペンチル−６−フルオロ−２−メタンスルフィニル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（８.８８ｇ、７９.６％）を得た。
1ＨＮＭＲδ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）８.９４（ｓ、１Ｈ）、７.２５（ｄ、１Ｈ）、６.０６−５.９９（ｍ、１Ｈ）、２.９８（ｓ、３Ｈ）、２.２８−２.２１（ｍ、２Ｈ）、２.１８−２.１２（ｍ、２Ｈ）、２.０２−１.９４（ｍ、２Ｈ）、１.７４−１.６７（ｍ、２Ｈ）。
〔実施例１７〕
４−［６−（８−シクロペンチル−６−フルオロ−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
８−シクロペンチル−６−フルオロ−２−メタンスルフィニル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（２.０ｇ、６.７７ミリモル、実施例１６に従って製造）および５４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（６.０ｇ、２１ミリモル）をトルエン（８ｍｌ）に添加し、１８時間９８℃に加熱した。混合物を濾過し、トルエンで洗浄し、固体をジエチルエーテル中に懸濁した。混合物を濾過し、固体をクロロホルムに溶解し、１Ｎクエン酸、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上に乾燥した。粗生成物をジエチルエーテルで磨砕し、真空下に乾燥し、固体として４−［６−（８−シクロペンチル−６−フルオロ−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０.８８ｇ、２５％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ+＋１：計算値、５１０.３、測定値、５１０.２。
〔実施例１８〕
８−シクロペンチル−６−フルオロ−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン塩酸塩
実施例１７の通り製造した４−［６−（８−シクロペンチル−６−フルオロ−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−
３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０.１９５ｇ、０.３８ミリモル）を１：１クロロホルム／メタノール（８ｍｌ）に溶解し、無水塩化水素ガスでパージし、室温で２.５時間攪拌した。混合物にジエチルエーテル（１５ｍｌ）を添加し、得られた沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、真空下に乾燥し、黄色固体として８−シクロペンチル−６−フルオロ−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン塩酸塩（０.１７７ｇ、８８％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）；Ｍ+＋１：計算値、４１０.４６、測定値、４１０.３。元素分析値：Ｃ21Ｈ24Ｎ7Ｏ・１.０Ｈ2Ｏ・２.０ＨＣｌ：計算値：Ｃ、５０.７３；Ｈ、５.７５；Ｎ、１９.４６、Ｃｌ（イオン性）、１３.７７；Ｈ2Ｏ、１.４１。測定値：Ｃ、５０.４１；Ｈ、５.６４；Ｎ、１９.５９；Ｃｌ(イオン性)、１４.１６；Ｈ2Ｏ、３.６０。
〔実施例１９〕
４−［６−（８−シクロペンチル−６−メチル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
８−シクロペンチル−６−メチル−２−メタンスルフィニル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（１.０ｇ、３.４３ミリモル）をトルエン（５ｍｌ）中の４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１.９１ｇ、６.８６ミリモル）に添加した。混合物を１８時間かけて１００℃に加熱し、その後ジエチルエーテルで処理し、沈殿物を生成した。この沈殿物を濾取し、その後真空下に乾燥し、黄色固体として４−［６−（８−シクロペンチル−６−メチル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０.４１１ｇ）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）；Ｍ+＋１：計算値、５０６.２８、測定値、５０６.２。
〔実施例２０〕
８−シクロペンチル−６−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン塩酸塩
実施例１９の通り製造した４−［６−（８−シクロペンチル−６−メチル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０.４１１ｇ、０.８１３ミリモル）をメタノール／クロロホルムの１：１混合物に溶解し、無水塩化水素ガスでパージし、室温で２時間攪拌し、ジエチルエーテルの添加により固体を沈殿させた。懸濁液を濾過し、残留物を真空下に乾燥し、黄色固体として８−シクロペンチル−６−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン塩酸塩（０.３９３ｇ）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）；Ｍ+＋１：計算値、４０６.５０、測定値、４０６.２。元素分析値：Ｃ22Ｈ27Ｎ7Ｏ・２.８５Ｈ2Ｏ・２.２ＨＣｌ：計算値：Ｃ、４９.２０；Ｈ、６.５５；Ｎ、１８.２６、Ｃｌ（イオン性）、１４.５２；Ｈ2Ｏ、９.５６。測定値：Ｃ、４９.４３；Ｈ、６.３２；Ｎ、１７.８７；Ｃｌ(イオン性)、１４.３８；Ｈ2Ｏ、７.３５。
〔実施例２１〕
４−［６−（８−シクロペンチル−６−イソブトキシ−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
油中の６０％水素化ナトリウム（０.１８２ｇ、４.４ミリモル）をヘキサンで洗浄し、２−メチル−１−プロパノール（１０ｍｌ）に添加した。混合物は発泡し溶液を形成した。この溶液に４−［６−（８−シクロペンチル−６−フルオロ−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０.２２５ｇ、０.４４ミリモル、実施例１７の通り製造）を添加し、混合物を７２時間９５℃で加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をジエチルエーテルに溶解し、その後濾過した。濾液を蒸発させ、結晶性固体として４−［６−（８−シクロペンチル−６−イソブトキシ−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０.０９２ｇ、３７％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）；Ｍ+＋１：計算値、５６４.３、測定値、５６４.３。
〔実施例２２〕
８−シクロペンチル−６−イソブトキシ−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン塩酸塩
４−［６−（８−シクロペンチル−６−イソブトキシ−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０.０６７ｇ、０.１１９ミリモル）をクロロホルム（５ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を無水塩化水素ガスでパージし、３時間蓋した。ジエチルエーテルを混合物に添加し、得られた沈殿物を濾過し、真空下に乾燥し、固体として８−シクロペンチル−６−イソブトキシ−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン塩酸塩（０.０５６ｇ）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）；Ｍ+＋１：計算値、４６４.５、測定値、４６４.３。元素分析値：Ｃ25Ｈ33Ｎ7Ｏ2・１.０Ｈ2Ｏ・２.０ＨＣｌ：計算値：Ｃ、５４.１５；Ｈ、６.７２；Ｎ、１７.６８、Ｃｌ(イオン性)、１２.７８；Ｈ2Ｏ、３.２５。測定値：Ｃ、５４.１８；Ｈ、６.９８；Ｎ、１７.５１；Ｃｌ(イオン性)、１２.１５；Ｈ2Ｏ、２.６０。
〔実施例２３〕
４−［６−（６−ベンジル−８−シクロペンチル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
トルエン（１０ｍｌ）中の６−ベンジル−８−シクロペンチル−２−メタンスルフィニル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（０.６４ｇ、１.７４ミリモル）および４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０.８７ｇ、２.９６ミリモル）を２８時間９５℃に加熱した。反応混合物を放冷し、その後ヘキサン中の２０から５０％酢酸エチル勾配を使用してシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。生成物を含む画分を蒸発させ、残留物をアセトニトリルで磨砕し、固体を得た。この固体を濾取し、真空下に乾燥し、４−［６−（６−ベンジル−８−シクロペンチル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０.２０１ｇ、１９.８％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）；Ｍ+＋１：計算値、５８２.３１、測定値、５８２.３。
〔実施例２４〕
６−ベンジル−８−シクロペンチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン塩酸塩
実施例２３の通り製造した４−［６−（６−ベンジル−８−シクロペンチル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０.２１ｇ、０.３６ミリモル）を１：１クロロホルム：メタノール（１５ｍｌ）に溶解し、無水塩化水素ガスでパージし、３時間蓋した。混合物をジエチルエーテル（５０ｍｌ）に注ぎ込み、得られた沈殿物を濾過し、真空下に乾燥し、６−ベンジル−８−シクロペンチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン塩酸塩（０.１６２ｇ）を得た。元素分析値：Ｃ28Ｈ31Ｎ72・１.５Ｈ2Ｏ・１.５ＨＣｌ：計算値：Ｃ、５７.２６；Ｈ、６.０９；Ｎ、１６.６９、Ｃｌ(イオン性)、９.０５；Ｈ2Ｏ、４.６０。測定値：Ｃ、５７.９５；Ｈ、６.２３；Ｎ、１６.８０；Ｃｌ(イオン性)、９.８７；Ｈ2Ｏ、４.５９。
〔実施例２５〕
６−ブロモメチル−８−シクロペンチル−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
四塩化炭素（１００ｍｌ）中の８−シクロペンチル−６−メチル−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（３.５ｇ、１２.７ミリモル）およびＮ−ブロモスクシンイミド（２.６ｇ、１４.６ミリモル）を３時間かけて温度を４５℃に到達させながら紫外線で照射した。混合物を濾過し、希亜硫酸ナトリウム溶液、その後塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上に乾燥した。粗生成物を１：１酢酸エチル：ヘキサンで溶離しながらシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、結晶性固体生成物として６−ブロモメチル−８−シクロペンチル−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（１.４６ｇ、収率３２％）を得た。融点１０３〜１０５℃。
〔実施例２６〕
酢酸８−シクロペンチル−２−メチルスルファニル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イルメチルエステル
実施例２５の通り製造した６−ブロモメチル−８−シクロペンチル−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（１.３３ｇ、３.７５ミリモル）および酢酸銀（１.０３ｇ、６.２ミリモル）を氷酢酸（１０ｍｌ）に添加し、５時間１１０℃に加熱した。その後溶媒を減圧下に蒸発させ、得られた残留物を酢酸エチル中に懸濁し、濾過した。得られた固体を酢酸エチルから再結晶させ、固体として酢酸８−シクロペンチル−２−メチルスルファニル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イルメチルエステル（０.８９ｇ、７１％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）；Ｍ+＋１：計算値、３３４.１１、測定値、３３４.２。
〔実施例２７〕
酢酸８−シクロペンチル−２−メタンスルフィニル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イルメチルエステル
実施例２６の通り製造した酢酸８−シクロペンチル−２−メチルスルファニル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イルメチルエステル（０.８５ｇ、２.５５ミリモル）および２−ベンゼンスルホニル−３−フェニル−オキサジリジン（０.８ｇ、３.０６ミリモル）をジクロロメタン（２０ｍｌ）中に混合し、５時間室温で攪拌した。この混合物にジエチルエーテルを添加し、得られた固体沈殿物を濾過し、真空下に乾燥し、固体として酢酸８−シクロペンチル−２−メタンスルフィニル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イルメチルエステル（０.８１ｇ、９１％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）；Ｍ+＋１：計算値、３５０.４１、測定値、３５０.２。
〔実施例２８〕
４−［６−（６−アセトキシメチル−８−シクロペンチル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
実施例２７の通り製造した酢酸８−シクロペンチル−２−メタンスルフィニル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イルメチルエステル（０.８０ｇ、２.２９ミリモル）および４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１.１７ｇ、４.２０ミリモル）をトルエン（８ｍｌ）に添加し、６時間９６℃に加熱した。反応混合物を放冷し、その後濾過し、残留物をトルエンで洗浄した。得られた固体を真空下に乾燥し、その後クロロホルム／ジエチルエーテルから再結晶させ、固体として４−［６−（６−アセトキシメチル−８−シクロペンチル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０.２１３ｇ、１６.５％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）；Ｍ+＋１：計算値、５６４.２、測定値、５６４.３。
〔実施例２９〕
８−シクロペンチル−６−ヒドロキシメチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン塩酸塩
実施例２８の通り製造した４−［６−（６−アセトキシメチル−８−シクロペンチル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０.２１ｇ、０.３６ミリモル）を１：１クロロホルム：メタノール（８ｍｌ）に溶解し、溶液を無水塩化水素ガスでパージし、その後室温で３時間攪拌した。この混合物をジエチルエーテル（５０ｍｌ）に添加し、得られた固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、その後真空下に乾燥し、固体として８−シクロペンチル−６−ヒドロキシメチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン塩酸塩（０.１７ｇ、９３％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）；Ｍ+＋１：計算値、４２２.５、測定値、４２２.２。元素分析値：Ｃ22Ｈ27Ｎ7Ｏ2・１.０Ｈ2Ｏ・２.０ＨＣｌ：計算値：Ｃ、５１.５６；Ｈ、６.１０；Ｎ、１９.１３、Ｃｌ(イオン性)、１３.８４；Ｈ2Ｏ、３.５１。測定値：Ｃ、５１.１３；Ｈ、５.９５；Ｎ、１９.０５；Ｃｌ(イオン性)、１３.７０；Ｈ2Ｏ、０.６７。
〔実施例３０〕
２−［５−（４−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−８−シクロペンチル−５−メチル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の６−ブロモ−８−シクロペンチル−５−メチル−２−メタンスルファニル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（４４２ｍｇ、１.２５ミリモル、ＷＯ０１／７０７４１の実施例９に従って製造）、Ｐｄ(ＯＡｃ)2（３１２ｍｇ、１.４ミリモル）、ビス（ジフェニルホスフィニック）プロパン（４００ｍｇ、０.９７ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１.１ｇ、８.８７ミリモル）の混合物を〜６００ＰＳＩ下のＣＯで攪拌し、１６時間１００℃に加熱した。このようにして得られた溶液を濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、得られた橙色油状物をクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、油状物として８−シクロペンチル−５−メチル−２−メチルスルファニル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル（１３８ｍｇ、収率３６％）を得た。Ｍ+＋１：計算値、３４８.４、測定値、３４８.２。
８−シクロペンチル−５−メチル−２−メチルスルファニル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル（１３８ｍｇ、０.４０ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2(６ｍＬ）に溶解し、２−ベンゼンスルホニル−３−フェニル−オキサジリジン（１５５ｍｇ、０.６ミリモル）を添加した。反応混合物を１８時間室温で攪拌し、その後溶媒を減圧下に除去し、残存する残留物を分取ＴＬＣ（５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製した。より極性で生成物を含む反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2中に抽出し溶媒を除去し、白色固体として８−シクロペンチル−２−メタンスルフィニル−５−メチル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル（１１０ｍｇ、７５.７％）を得た。Ｍ+＋１：計算値、３６４.４、測定値、３６４.２。
トルエン中の８−シクロペンチル−２−メタンスルフィニル−５−メチル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル（１１０ｍｇ、０.３０ミリモル）および４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３１０ｍｇ、１.１ミリモル）の溶液を１０時間１００℃で加熱し、その後室温に冷却した。ジエチルエーテルを反応混合物に添加し、生成物を沈殿させた。この沈殿物を濾取し、乾燥して２−［５−（４−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−８−シクロペンチル−５−メチル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル（５０ｍｇ、２９％）を得た。Ｍ+＋１：計算値、５７８.３、測定値、５７８.４。
〔実施例３１〕
８−シクロペンチル−５−メチル−７−オキソ−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル塩酸塩
無水ＨＣｌガスを室温でＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＨ中の２−［５−（４−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−８−シクロペンチル−５−メチル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル（５０ｍｇ、０.０８６ミリモル、実施例３０の通り製造）の溶液を通してバブリングし、反応混合物を２４時間攪拌した。ジエチルエーテルを反応混合物に添加し、単離した固体沈殿物を乾燥し、黄色固体として８−シクロペンチル−５−メチル−７−オキソ−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル塩酸塩（１２ｍｇ、２９％）を得た。融点２１６〜２１８℃。
Ｍ+＋１：計算値、４７８.６、測定値、４７８.１。ＨＰＬＣ、保持時間：５.７７分。
〔実施例３２〕
４−［６−（６−アセチル−８−シクロペンチル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（０.３９ｍＬ、１.１５ミリモル）をトルエン（５ｍＬ）中の実施例２の通り製造した４−［６−（６−ブロモ−８−シクロペンチル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４４０ｍｇ、０.７７ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(０)（８８ｍｇ、０.０７７ミリモル）の混合物に添加した。反応混合物を１時間１１０℃で加熱し、その後室温に冷却した。このようにして形成した固体を濾取し、トルエンで洗浄し、その後乾燥して４−［６−（６−アセチル−８−シクロペンチル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを得た。Ｍ+＋１：計算値、５３４.６、測定値、５３４.２。
〔実施例３３〕
６−アセチル−８−シクロペンチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン塩酸塩
無水ＨＣｌガスを〜５分間室温でＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ／１０ｍＬ）中の４−［６−（６−アセチル−８−シクロペンチル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１
−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３９８ｍｇ、０.７４ミリモル、実施例３２の通り製造）の溶液を通してバブリングした。反応混合物を１夜攪拌し、その後溶媒を減圧下に除去した。残存する固体を熱酢酸エチルで磨砕し、乾燥し、６−アセチル−８−シクロペンチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン塩酸塩（３２９ｍｇ、７６％）を得た。融点＞３００℃。元素分析値：Ｃ23Ｈ27Ｎ7Ｏ2・４.２５ＨＣｌ：計算値：Ｃ、４６.９４；Ｈ、５.３５；Ｎ、１６.６６。測定値：Ｃ、４６.７７；Ｈ、５.３３；Ｎ、１６.３０。Ｍ+＋１：計算値、４３４.２、測定値、４３４.２。
〔実施例３４〕
４−［６−（６−ブロモ−８−シクロペンチル−５−メチル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
トルエン（１００ｍＬ）中の６−ブロモ−８−シクロペンチル−２−メタンスルフィニル−５−メチル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（１０.００ｇ、０.０２７ミリモル、参照により本明細書に組み込まれるＷＯ０１／７０７０４１の実施例６の通り製造）および４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル１０.３７ｇ（０.０３７３モル）の懸濁液を７時間オイルバス中窒素下に加熱した。薄層クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）は両出発物質が残存していることを示した。懸濁液を更に１８時間還流下に加熱した。得られた懸濁液を室温に冷却し、濾過し、４−［６−（６−ブロモ−８−シクロペンチル−５−メチル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５.９３ｇ、３８％）を得た。融点＞２５０℃。ＭＳ（ＡＰＣＩ）；Ｍ+＋１：計算値、５８４.２、測定値、５８４.２。
〔実施例３５〕
４−｛６−［８−シクロペンチル−６−（１−エトキシ−ビニル）−５−メチル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
トルエン（３０ｍＬ）中の４−［６−（６−ブロモ−８−シクロペンチル−５−メチル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５.９３ｇ、０.０１０モル、実施例３４の通り製造）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(０)（１.４０ｇ、０.００１２１ミリモル）、およびトリブチル（１−エトキシビニル）スズ（５.３２ｍＬ、０.０１５７モル）の懸濁液を３.５時間還流下に加熱した。混合物を冷却し、濾過し、固体を得た。固体を１５分間かけて５〜６６％酢酸エチル／ヘキサン勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、黄色泡状物として４−｛６−［８−シクロペンチル−６−（１−エトキシ−ビニル）−５−メチル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４.５０ｇ、７８％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）；Ｍ+＋１：計算値、５７６.２、測定値、５７６.３。
〔実施例３６〕
塩酸６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
塩化水素ガスをＤＣＭ（１００ｍＬ）中の４−｛６−［８−シクロペンチル−６−（１−エトキシ−ビニル）−５−メチル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４.５０ｇ、０.００７８３モル、実施例３５の通り製造）のアイスバス冷却溶液の中にバブリングした。得られた懸濁液を蓋し、１夜室温で攪拌し、その後ジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈した。固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、黄色固体として６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オンの塩酸塩（４.０１ｇ、９２％）を得た。融点２００℃。ＨＰＬＣ、Ｃ１８逆相、２２分間で０.１％ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ中の０.１％ＴＦＡ／ＣＨ3ＣＮ１０〜９５％勾配：１１.０４分で９９.０％。ＭＳ（ＡＰＣＩ）；Ｍ+＋１：計算値、４４８.２、測定値、４４８.３。元素分析値：Ｃ24Ｈ29Ｎ7Ｏ2・２.４Ｈ2Ｏ・１.８５ＨＣｌ：計算値：Ｃ、５１.６４；Ｈ、６.４４；Ｎ、１７.５６、Ｃｌ(合計)、１１.７５。測定値：Ｃ、５１.３１；Ｈ、６.４１；Ｎ、１７.２０；Ｃｌ(合計)、１２.１１。
〔実施例３７〕
６−ブロモ−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
トルエン（５ｍＬ）中の６−ブロモ−８−シクロペンチル−２−メタンスルフィニル−５−メチル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（３７０ｍｇ、１ミリモル、参照により本明細書に組み込まれるＷＯ０１／７０７０４１の実施例６の通り製造）および２−アミノピリジン（１４０ｍｇ、１.５ミリモル）の混合物を１８時間１１０℃で加熱し、その後室温に冷却した。形成した固体を濾取し、トルエンその後アセトンで洗浄し、真空下に乾燥し、ベージュ色固体として６−ブロモ−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（２２ｍｇ、３０％）を得た。融点２６７〜２６８℃。元素分析値：Ｃ18Ｈ18ＢｒＮ5Ｏ・０.３３Ｈ2Ｏ：計算値：Ｃ、５３.２２；Ｈ、４.６３；Ｎ、１７.２４。測定値：Ｃ、５２.８８；Ｈ、４.３８；Ｎ、１７.０４。
〔実施例３８〕
６−ブロモ−８−シクロペンチル−２−（ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
６−ブロモ−８−シクロペンチル−２−メタンスルフィニル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オンおよび２−アミノピリジンを実施例３７に概説した操作法に従って反応させ、３７％の収率で６−ブロモ−８−シクロペンチル−２−（ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オンを得た。融点２７３〜２７５℃。元素分析値：Ｃ17Ｈ16ＢｒＮ5Ｏ・０.１Ｈ2Ｏ：計算値：Ｃ、５２.６２；Ｈ、４.２１；Ｎ、１８.０５。測定値：Ｃ、５２.２３；Ｈ、４.１０；Ｎ、１７.９１。Ｍ+＋１：計算値、３８６.０５、測定値、３８５.９。
〔実施例３９〕
８−シクロペンチル−２−メチルスルファニル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル
窒素下に−２０℃でＴＨＦ（８０ｍＬ）中の４−シクロペンチルアミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（９２ｇ、８ミリモル）にピリジン（２.６ｍＬ、３２ミリモル）次いで、ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中のＴｉＣｌ4（１.７５ｍＬ、１６ミリモル）を添加した。冷却バスを除去し、反応混合物を１時間室温で攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチングし、その後エーテルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で３回、その後塩水で１回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上に乾燥した。乾燥試薬を除去し、溶媒を蒸発させて、得られた黄色油状物をさらに精製することなく使用した。この油状物を乾燥ＤＭＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカン−７−エン（１１９μＬ、０.８ミリモル）で処理した。得られた溶液を１時間８０℃に加熱し、その後室温に戻し、酢酸エチルで希釈した。この混合物を水、その後飽和塩化アンモニウム水溶液（３回）、その後塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上に乾燥し、その後濾過し、溶媒を真空下に除去して得られた茶色油状物を室温で放置して結晶化させ、黄色固体を得た。この固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄し、その後真空下に乾燥した。濾液を濃縮し、ヘキサン中の２０〜５０％酢酸エチルで溶離しながらシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、溶媒を除去して固体として追加の生成物を得た。２つの固体を合わせ、２工程にわたり４２％で所望の生成物８−シクロペンチル−２−メチルスルファニル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル（１.２ｇ）を得た。
1H NMR δ(400 MHz, CDCl3) 8.64 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 5.90-5.99(m, 1H), 4.37 (q,
J = 1.8 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.27-2.35(m, 2H), 2.02-2.10(m, 2H), 1.81-1.89 (m, 2H), 1.63-1.70(m, 2H), 1.37 (t, J = 7Hz, 3H).
〔実施例４０〕
８−シクロペンチル−２−メタンスルフィニル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル
８−シクロペンチル−２−メチルスルファニル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル（１.２ｇ、３.６ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）に溶解し、室温で２−ベンゼンスルホニル−３−フェニル−オキサジリジン（１.１３ｇ、４.３２ミリモル）で処理し、１日間攪拌した。減圧下に濃縮後、粗製の反応混合物を酢酸エチルで溶離しながらシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、白色固体として８−シクロペンチル−２−メタンスルフィニル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル（０.８５ｇ、６８％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）；Ｍ+＋１：計算値、３５０.１、測定値、３５０.０。
〔実施例４１〕
４−（６−ニトロ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
５−ブロモ−２−ニトロピリジン（２０３ｇ、１.３６５モル）、ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（２５.２ｇ、０.０６８モル）、ピペラジン（１５２.８ｇ、１.７７４モル）および炭酸カリウム（２０７.４４ｇ、１.５０モル）をＤＭＳＯ（２.６Ｌ）中に混合した。反応混合物を８０℃に加温し、発熱して１００℃になった。混合物を放冷して８０℃に戻し、１夜この温度を維持した。室温に戻した後、反応混合物を水（７Ｌ）に注ぎ込み、得られた固体を濾取した。この固体をジクロロメタン（各回１Ｌ）で２回磨砕した。水性の母液をクロロホルム（４×２Ｌ）で抽出し、合わせた有機層を水（２Ｌ）その後塩水（２Ｌ）で洗浄した。母液をクロロホルム（３×２Ｌ）で再抽出し、次いで塩水（１５Ｌ）で洗浄した。合わせた有機抽出物を濃縮し、得られた橙色固体（４９０.４６ｇ）をさらに精製することなく使用した。この固体をＴＨＦ（２Ｌ）に溶解し、水（５００ｍＬ）および重炭酸ナトリウム（１１９.２２ｇ、１.４１９モル）を添加し、次いでジ炭酸ジ−ｔ−ブチル（２６２ｇ、１.２モル）を温度が２６℃より高く上がらないように２.５時間かけて少しずつ添加した。３時間後、揮発性の物質を減圧下に除去し、残留物を水（１Ｌ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１Ｌ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１Ｌ）で洗浄した。その後、この水をさらにジクロロメタン（３００ｍＬ）で逆抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、濃縮して茶色固体を得た。この物質を酢酸エチル２.０Ｌ中に６０℃に加温した。６０℃の間、固体を濾過により除去し、橙色固体として生成物４−（６−ニトロ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１９０.９３ｇ、６２％）を得た。
〔実施例４２〕
４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
メタノール（１.３Ｌ）中の４−（６−ニトロ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−
１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（８３ｇ、０.２６９モル）およびラネーニッケル（１５ｇ、水中５０％スラリー）をＰａｒｒ振とう器中に入れ、５時間水素５０ｐｓｉで水素化した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、茶色固体に濃縮した。この物質を４時間ジエチルエーテル（１２０ｍＬ）で磨砕した。ヘプタンを添加し、混合物を４５分間０℃に冷却した。固体を濾取し、乾燥し、褐色固体として４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（６２.４６ｇ、８３％）を得た。融点１３０〜１３２℃。ＭＳ（ＥＳＩ）；Ｍ+＋１：計算値、２７９.２、測定値、２７９。元素分析値：Ｃ14Ｈ22Ｎ4Ｏ3：計算値：Ｃ、６０.４１；Ｈ、７.９７；Ｎ、２０.１３。測定値：Ｃ、６０.４５；Ｈ、７.６０；Ｎ、１９.８７。
〔実施例４３〕
６−ブロモ−８−シクロヘキシル−２−メタンスルフィニル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
８−シクロヘキシル−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（４ｇ、１４.５ミリモル）をジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解し、この溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（３.９ｇ、２１.８ミリモル）および過酸化ベンゾイル（０.５３ｇ、２.２ミリモル）を添加した。反応混合物を３日間室温で攪拌し、その後酢酸エチルで希釈し、水、その後飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、蒸発させてクリーム色固体として６−ブロモ−８−シクロヘキシル−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（８ｇ）を得た。この粗製の中間体をＣＨ2Ｃｌ2に再溶解し、２−ベンゼンスルホニル−３−フェニル−オキサジリジン（３.７８ｇ、１４.５ミリモル）で処理した。得られた溶液を１夜室温で攪拌し、その後減圧下に濃縮し、酢酸エチルで溶離しながらシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。無色固体として６−ブロモ−８−シクロヘキシル−２−メタンスルフィニル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（３.７２ｇ、６７％）を得た。
1H NMR: δ(400 MHz, CDCl3) 8.90 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 5.41 (br s, 1H), 2.96 (s,
3H), 2.58-1.70 (m, 2H), 1.87 (br d, J = 13 Hz, 2H), 1.31-1.47 (m, 2H), 1.28 (t,
J = 3 Hz, 2H).
〔実施例４４〕
６−ブロモ−８−シクロペンチル−２−メタンスルフィニル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
８−シクロペンチル−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（５ｇ、１９ミリモル）をジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）中に懸濁し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５.１ｇ、２８.７ミリモル）および過酸化ベンゾイル（０.７ｇ、２.８７ミリモル）で処理した。５時間室温で攪拌後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄し、その後有機層を硫酸マグネシウム上に乾燥した。濾過し、溶媒を除去後、粗生成物を２０％酢酸エチル：８０％ヘキサンで溶離しながらシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、綿毛状白色固体として６−ブロモ−８−シクロペンチル−２−メタンスルフィニル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（４.２ｇ、６５％）を得た。
1H NMR:δ(400 MHz, CDCl3) 8.56 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 5.97-6.05 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.22-2.29 (m, 2H), 2.06-2.07 (m, 2H), 1.86-1.88 (m, 2H), 1.64-1.68 (m, 2H).
〔実施例４５〕
８−シクロペンチル−６−ヨード−５−メチル−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
硫化物、８−シクロペンチル−５−メチル−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［
２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（７.０３ｇ、２５.５１ミリモル）およびヨウ素（７.１２ｇ、２８.０６ミリモル）を乾燥ジクロロメタン（１２０ｍＬ）中に合わせた。混合物を光から遮断し、２７分間室温で攪拌した。ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨードベンゼン（１３.１６ｇ、３０.６１ミリモル）を１回に添加し、反応混合物を２時間３７℃に加熱し、その後２時間室温に冷却した。５０％（ｗ／ｖ）チオ硫酸ナトリウム水（１１４ｍＬ）を添加し、２層を３０分間攪拌し、その後分離した。水層をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を５０％（ｗ／ｖ）チオ硫酸ナトリウム水（５０ｍＬ）および水（４×１３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、真空下に濃縮し、得られた粗生成物をクロマトグラフィー（１５％ヘプタン／ジクロロメタン）により精製し、白色固体として８−シクロペンチル−６−ヨード−５−メチル−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（５.９４ｇ、５８％）を得た。MS(ESI) ; M++1 : 計算値 401, 測定値 401. 1H NMR δ(3.00 MHz, CDCl3) 8.91 (s, 1H), 6.12-6.00(m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.30-2.24(m, 2H), 2.15-2.08(m, 2H), 1.93-1.81 (m, 2H), 1.75-1.57 (m, 2H)
〔実施例４６〕
８−シクロペンチル−６−ヨード−２−メタンスルフィニル−５−メチル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
８−シクロペンチル−６−ヨード−５−メチル−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（１.５１ｇ、３.７６ミリモル）および２−ベンゼンスルホニル−３−フェニルオキサジリジン（０.９８ｇ、３.７６ミリモル）をジクロロメタン（１４ｍＬ）中にあわせ、出発物質が残存しなくなるまで室温で攪拌した。溶媒を真空下に除去し、残留物をクロマトグラフィー（ヘプタン中の５０％酢酸エチルから１００％酢酸エチル勾配）により精製し、白色固体として８−シクロペンチル−６−ヨード−２−メタンスルフィニル−５−メチル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（１.１６ｇ、７４％）を得た。
MS(ESI) ; M++1 :計算値 418, 測定値 418. 1H NMR δ(300 MHz, CDCl3) 9.13 (s, 1H),
6.14-6.02 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.27-2.06(m, 4H), 2.00-1.87(m, 2H), 1.72-1.63(m, 2H).
〔実施例４７〕
６−ブロモ−８−シクロペンチル−２−メタンスルフィニル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
８−シクロペンチル−６−ヨード−２−メタンスルフィニル−５−メチル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オンについて記載された操作法に従い、６−ブロモ−８−シクロペンチル−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オンから製造した。
MS (APCI) C13Hl4BrN3O2S に対する計算値：357, 355.0. 測定値: 358(M+1), 356. 1H NMR δ(400 MHz, DMSO-d6) 9.14 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 5.91-5.86 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.15 (br s, 2H), 2.04 (br s, 2H), 1.87-1.79 (m, 2H), 1.61-1.58 (m, 2H).
〔実施例４８〕
６−ブロモ−８−シクロペンチル−２−メタンスルフィニル−５−メチル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
８−シクロペンチル−６−ヨード−２−メタンスルフィニル−５−メチル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オンについて記載された操作法に従い、６−ブロモ−８−シクロペンチル−５−メチル−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オンから製造した。
MS (APCI) C13Hl4BrN3O2S に対する計算値：371.01, 369.01. 測定値：372.9 (M+1), 371.9. 1H NMR δ(400 MHz, CDCl3) 9.01 (s, 1H), 6.06-5.97 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.21-2.11 (m, 2H), 2.10-2.04 (m, 2H), 1.94-1.87 (m, 2H), 1.67-1.62 (m, 2H).
〔実施例４９〕
４−［６−（８−シクロペンチル−６−ヨード−５−メチル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
無水トルエン（３ｍＬ）中の８−シクロペンチル−６−ヨード−２−メタンスルフィニル−５−メチル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（１００ｍｇ、０.２４０ミリモル）および２−アミノ−４−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジニルピリジン（９６ｍｇ、０.３４ミリモル）を４２時間密封試験管中で１１０〜１２０℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈した。この混合物を水（１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、その後無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、傾瀉し、減圧下に濃縮した固体をトルエンで磨砕し、黄橙色固体として４−［６−（８−シクロペンチル−６−ヨード−５−メチル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（６３ｍｇ、４１％）を得た。
MS(ESI); M++1 : 計算値 632, 測定値 632. 1HNMR δ(300 MHz, CDCl3) 8.88 (s, 1H), 8.73 (bs, 1H), 8.19 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 3, 9.1 Hz, 1H), 5.99 (pent, J = 8.7 Hz, 1H), 3.64-3.60(m, 4H), 3.15-3.11(m, 4H), 2.69 (s, 3H), 2.35-2.28(m, 2H), 2.13-2.09(m, 2H), 1.89-1.86(m, 2H), 1.71-1.63(m, 2H), 1.50 (s, 9H).
〔実施例５０〕
８−シクロペンチル−６−ヨード−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
窒素下に４−［６−（８−シクロペンチル−６−ヨード−５−メチル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（６０ｍｇ、０.０９６ミリモル）および無水ジクロロメタン（４ｍＬ）をトリフルオロ酢酸（０.４ｍＬ、５ミリモル）で１０分間かけて滴下処理した。２.６時間攪拌後、反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン（２×２ｍＬ）に溶解し、減圧下に濃縮した。その後残留物を無水エチルエーテル（２×２ｍＬ）で磨砕し、橙色固体６３ｍｇを得た。この固体をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水の間に分配した。不溶性の物質を濾過により除去した。水層をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機溶液を硫酸ナトリウム上に乾燥し、傾斜し、減圧下に濃縮した黄色残留物をクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の５％メタノール＋１％ＮＨ4ＯＨ）により精製し、黄色固体として８−シクロペンチル−６−ヨード−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（１５ｍｇ、２８％）を得た。
Mp > 24.0 ℃. MS(ESI); M++1 : 計算値 532, 測定値 532. 1H NMR δ(300 MHz, CDCl3) 8.79 (s, 1H), 8.16 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.84 (s,1H), 8.02 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.84 (s,1H), 7.35-7.31(m, 1H), 5.99 (pent, J = 8.7 Hz, 1H), 3.20-3.13(m, 4H), 3.08-3.05 (m, 4H), 2.69 (s, 3H), 2.34-2.25(m, 2H), 2.11-2.02(m, 2H), 1.89-1.86 (m, 2H), 1.71-1.63(m, 2H).
〔実施例５１〕
８−シクロペンチル−６−エチル−２−（４−ヒドロキシ−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,３’］ビピリジニル−６’−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
８−シクロペンチル−６−エチル−２−メタンスルホニル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（０.１１５ｇ、０.４７ミリモル）および６’−アミノ−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,３’］ビピリジニル−４−オール（０.１１７ｇ、０.６１ミリモル）を乾燥キシレン中に合わせ、１夜窒素下に１４０℃で加熱した。その後、粗製の反応混合物を放冷し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈した。沈殿物を濾取し、真空下に乾燥し、８−シクロペンチル−６−エチル−２−（４−ヒドロキシ−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,３’］ビピリジニル−６’−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（１５ｍｇ、７％）を得た。ＭＳ(ＡＰＣＩ)；Ｍ+＋１：計算値、４３５.２、測定値、４３５.２。
〔実施例５２〕
４−｛６−［８−シクロペンチル−６−（２−エトキシ−エトキシ）−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
８−シクロペンチル−６−（２−エトキシ−エトキシ）−２−メタンスルフィニル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（トルエン中の０.４６Ｍ溶液１.２ｍＬ、０.５５２ミリモル）および４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０.３０７ｇ、１.１ミリモル）を窒素下にトルエン中に合わせ、１１０℃に加熱した。４時間後トルエンをキシレン（１ｍＬ）で置換し、１夜還流下に加熱を続行した。室温に冷却後、粗製の反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、飽和塩化アンモニウム水溶液、その後塩水で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、蒸発させ乾燥した。ＣＨ2Ｃｌ2中の５％ＣＨ3ＯＨで溶離しながらシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、次いで酢酸エチルで溶離しながら２番目のクロマトグラフィー工程に付し、黄色固体として４−｛６−［８−シクロペンチル−６−（２−エトキシ−エトキシ）−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（７０ｍｇ、２２％）を得た。
MS(APCI) ; M++1 : 計算値 580.32, 測定値 580.2. 1H NMR: δ(400 MHz, DMSO) 8.50 (s,1H), 8.26 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 3.9 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.89-5.98 (m, 1H), 4.15 (t, J = 5 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 5 Hz, 2H), 3.56-3.62 (m, 6H), 3.09 (br t, J = 5 Hz, 4H), 2.29-2.33 (m, 2H), 2.07-2.10 (m, 2H), 1.84-1.92 (m, 2H), 1.63-1.69 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.22 (t, J = 7 Hz, 3H).
〔実施例５３〕
８−シクロペンチル−６−（２−エトキシ−エトキシ）−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
４−｛６−［８−シクロペンチル−６−（２−エトキシ−エトキシ）−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（７０ｍｇ、０.１２ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2（２.５ｍＬ）に溶解し、エーテル（２.５ｍＬ）中の２ＭＨＣｌを添加した。この混合物を室温で２時間攪拌し、黄色沈殿物が形成した。溶媒を減圧下に除去し、得られた固体をエーテルに懸濁し、濾取し、その後５０℃で真空下に１夜乾燥し、８−シクロペンチル−６−（２−エトキシ−エトキシ）−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン塩酸塩（３０ｍｇ、５２％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）；Ｍ+＋１：計算値、４８０.３、測定値、４８０.４。元素分析値：Ｃ25Ｈ33Ｎ7Ｏ3・２ＨＣｌ３.４４Ｈ2Ｏ：計算値：Ｃ、４８.８７；Ｈ、６.８７；Ｎ、１５.９６。測定値：Ｃ、４８.４８；Ｈ、６.６６；Ｎ、１５.６６。
〔実施例５４〕
２−｛５−［ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−ピリジン−２−イルアミノ｝−６−ブロモ−８−シクロペンチル−５−メチル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
６−ブロモ−８−シクロペンチル−２−メタンスルフィニル−５−メチル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（０.４ｇ、１.０８ミリモル）およびＮ5，Ｎ5−ビス−（２−メトキシ−エチル）−ピリジン−２,５−ジアミン（０.５ｇ、２.２ミリモル）をトルエン（３.５ｍＬ）中に合わせ、１１０℃に加熱した。５時間後、反応混合物を放冷し、粗生成物をヘキサン中の２５％から１００％酢酸エチル勾配で溶離しながらシリカゲル上のクロマトグラフィーに直接付し、橙色ガム状物として２−｛５−［ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−ピリジン−２−イルアミノ｝−６−ブロモ−８−シクロペンチル−５−メチル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（０.４９ｇ、８５％）を得た。融点９４〜９５℃。ＭＳ（ＡＰＣＩ）；Ｍ+＋１：計算値、５３０.２、測定値、５３０.１。元素分析値：Ｃ24Ｈ32Ｎ6Ｏ3Ｂｒ1０.１３Ｈ2Ｏ：計算値：Ｃ、５４.００；Ｈ、５.９０；Ｎ、１５.７４。測定値：Ｃ、５３.６１；Ｈ、５.６８；Ｎ、１５.６０。
〔実施例５５〕
６−アセチル−２−｛５−［ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−ピリジン−２−イルアミノ｝−８−シクロペンチル−５−メチル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
２−｛５−［ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−ピリジン−２−イルアミノ｝−６−ブロモ−８−シクロペンチル−５−メチル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（０.４ｇ、０.７５ミリモル）、トリブチル−（１−エトキシ−ビニル）−スタンナン（０.４２ｇ、１.１７５ミリモル）およびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０.１ｇ、０.０９ミリモル）をＮ2パージしたトルエン（４ｍＬ）中に合わせ、１１０℃に加熱した。２時間後、反応混合物を放冷し、アルミナ上の固体４０％ＫＦ（０.２ｇ）を添加した。混合物をトルエン（１５ｍＬ）で希釈し、２分間かき混ぜて混合した。濾過し、溶媒を除去後、粗生成物をヘキサン中の５０〜６５％酢酸エチルで溶離しながらシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、橙色ガム状物（０.２９８ｇ）を得た。このガム状物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、Ｈ2Ｏ中の１０％ＫＦ、その後塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。乾燥試薬を除去し、溶媒を蒸発させた後、残存する物質を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、１ＭＨＣｌ（水）で処理した。得られた混合物を室温で１時間激しく攪拌した。十分な量のＣＨ2Ｃｌ2を添加し、形成した沈殿物を溶解し、有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水層をＣＨ2Ｃｌ2で２回逆抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）した。乾燥試薬を除去し、溶媒を蒸発させて、得られた泡状固体を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、濾過し、その後等量のヘキサンに希釈し、４℃で保存した。形成した黄色結晶を濾取し、真空下に乾燥し、６−アセチル−２−｛５−［ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−ピリジン−２−イルアミノ｝−８−シクロペンチル−５−メチル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（１２０ｍｇ、３２％）を得た。融点１３８〜１３８℃。ＭＳ（ＡＰＣＩ）；Ｍ+＋１：計算値、４９４.３、測定値、４９５.３。元素分析値：Ｃ26Ｈ34Ｎ6Ｏ4：計算値：Ｃ、６３.１４；Ｈ、６.９３；Ｎ、１６.９９。測定値：Ｃ、６３.０４；Ｈ、６.７７；Ｎ、１６.８６。
〔実施例５６〕
４−［６−（８−イソプロピル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３］ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
トルエン（６ｍＬ）中の２−クロロ−８−イソプロピル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］
ピリミジン−７−オン（３３８ｍｇ、１.５ミリモル）および４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４６０ｍｇ、２.０ミリモル）の混合物を〜２０時間１１０℃で加熱し、その後室温に冷却した。固体を濾取し、トルエンで洗浄し、乾燥した。試料をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、２つの分取ＴＬＣプレート（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2中に溶離）により精製した。Ｒf＝０.２３のバンドを抽出して黄色固体として４−［６−（８−イソプロピル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３］ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１８０ｍｇ、２６％）を得た。
1H NMR δ(400 MHz, DMSO) 9.29(s, 1H), 8.80 (br, 1H), 8.17〜8.9 (m, 2H), 7.70 (d,
J = 2.5 Hz, 1H), 7.2 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.6-5.5 (m,
1H), 4.06 (m, 1H), 3.4-3.9 (m, 4H), 3.14 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.98 (m, 4H), 1.52 (s, 3H), 1.1.50 (s, 3H), 1.38 (s, 9H)
〔実施例５７〕
８−イソプロピル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
ＨＣｌガスを室温でＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中の４−［６−（８−イソプロピル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３］ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１８０ｍｇ、０.３９ミリモル）の溶液を通してバブリングした。形成した明黄色固体を５時間後濾取した。固体は吸湿性なのでＭｅＯＨに溶解し、水数滴を溶液に添加した。その後溶媒を減圧下に除去し、ガラス状固体を生成した。固体をアセトンで洗浄し、さらに乾燥し、８−イソプロピル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン塩酸塩（１０１ｍｇ、６６％）を得た。
mp 237-240℃. 1H NMR δ(400 MHz, DMSO-d6) 9.38 (br s, 1 H), 9.28 (s, 1 H), 8.88
(br s, 1 H), 8.14 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1 H),
7.23 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.57-5.01(m, 1 H), 3.23 (br
s, 4 H), 3.17 (br s, 4 H), 1.49 (s, 3 H), 1.47 (s, 3H).
〔実施例５８〕
４−［６−（８−シクロペンチル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
トルエン（６ｍＬ）中の８−シクロペンチル−２−メタンスルフィニル−８Ｈ−ピリド［２,３−］ピリミジン−７−オン（４１６ｍｇ、１.５ミリモル）および４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４６０ｍｇ、２.０ミリモル）の混合物を〜２０時間１１０℃で加熱し、その後室温に冷却した。形成した固体を濾取し、トルエンで洗浄し、乾燥し、１９.４％の収率で所望の生成物４−［６−（８−シクロペンチル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１４３ｍｇ）を得た。
1H NMR δ(400 MHz, DMSO) 9.97(s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.03 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.74 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.31 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.80 (m, 1 H), 3.4 (m, 4H), 3.28(m, 4H), 2.47 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.87 (br, 2H), 1.6〜1.8 (br, 2H), 1.5〜1.6 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
〔実施例５９〕
８−シクロペンチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（６ｍＬ／１.５ｍＬ）中の４−［６−（８−シクロペンチル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１４３ｍｇ、０.２９ミリモル）の溶液を〜３分間室温でＨＣｌガスで処理した。溶液を〜６時間室温で攪拌し、その後濾過し固体を収集した。この固体をＣＨ2Ｃｌ2で洗浄し、真空下に乾燥し、８−シクロペンチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン塩酸塩（９８ｍｇ、６６％）を得た。融点２１３〜２１５℃。元素分析値：Ｃ21Ｈ25Ｎ7Ｏ２.０ＨＣｌ２.５Ｈ2Ｏ：計算値：Ｃ、４９.５１；Ｈ、５.９０；Ｎ、１５.７４、Ｃｌ、１３.９２。測定値：Ｃ、４９.６４；Ｈ、６.１２；Ｎ、１９.２３；Ｃｌ、１４.２０。
〔実施例６０〕
４−［６−（８−シクロヘキシル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
トルエン（５ｍＬ）中の８−シクロヘキシル−２−メタンスルフィニル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（４３０ｍｇ、１.４７ミリモル）および４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５５６ｍｇ、２.４３ミリモル）の混合物を１８時間１００℃で加熱した。室温に冷却し、形成した固体を採集し、トルエンで洗浄し、その後乾燥し、４−［６−（８−シクロヘキシル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１０５ｍｇ、１４％）を得た。
1H NMR δ(400 MHz, DMSO) 10.02 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.04 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 9.2, 3.1 Hz, 1H), 6.28 (m, 1H), 3.60 (m,
4H), 3.08 (m, 4H), 1.6〜1.8 (m, 10H), 1.39 (s, 9H).
〔実施例６１〕
８−シクロヘキシル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
固体が形成されるまで室温でＨＣｌガスをＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中の４−［６−（８−シクロヘキシル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１０５ｍｇ、０.２１ミリモル）の溶液に通してバブリングした。混合物を６時間室温
で攪拌し、形成した固体を濾取した。固体は吸湿性であった。数滴の水を添加しＭｅＯＨから再結晶させ、８−シクロヘキシル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン塩酸塩（４０ｍｇ、３５％）を得た。融点２２８〜２３０℃。元素分析値：Ｃ22Ｈ27Ｎ7Ｏ・２.０ＨＣｌ３.５Ｈ2Ｏ：計算値：Ｃ、４８.８０；Ｈ、６.７０；Ｎ、１８.１１;Ｃ、ｌ１３.０９。測定値：Ｃ、４８.８８；Ｈ、６.３９；Ｎ、１７.９５；Ｃｌ、１２.８８。
〔実施例６２〕
８−シクロプロピル−２−メチルスルフィニル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中の８−シクロプロピル−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（０.５ｇ、２.１ミリモル）および２−ベンゼン
スルホニル−３−フェニル−オキサジリジン（０.８４ｇ、３.２ミリモル）の溶液を２０時間室温で攪拌した。形成した白色固体を濾取し、ヘキサンで洗浄し、その後乾燥して８−シクロプロピル−２−メチルスルフィニル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（０.３８８ｇ、７４％）を得た。
1H NMR:δ(400 MHz, DMSO) 9.15 (s, 1H), 8.0 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 9.5
Hz, 1H), 2.92(s, 1H), 1.18〜1.14(m, 2H), 0.83〜0.79 (m, 2H).
〔実施例６３〕
４−［６−（８−シクロプロピル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
トルエン（５ｍＬ）中の８−シクロプロピル−２−メチルスルフィニル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（３８８ｍｇ、１.５６ミリモル）および４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４６２ｍｇ、２.０ミリモル）の混合物を１８時間１００℃で加熱した。室温に冷却し、固体を濾取し、トルエンで洗浄し、乾燥し、４−［６−（８−シクロプロピル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（９６ｍｇ、１３％）を得た。1H NMR δ(400 MHz, DMSO) 9.97 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.39 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.0 (d, J = 2.95 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.42 (br,4H), 3.05 (br, 4H0, 2.80 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.20 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 0.76 (br, 2H).
〔実施例６４〕
８−シクロプロピル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
固体が形成するまで数分間ＨＣｌガスをＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中の４−［６−（８−シクロプロピル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（９６ｍｇ、０.２１ミリモル）の溶液を通してバブリングした。混合物を１８時間室温で攪拌し、形成した固体を濾取し、ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄し、その後真空下に乾燥し、塩酸塩として所望の生成物８−シクロプロピル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（８３ｍｇ、８５％）を得た。融点＞３００℃。元素分析値：Ｃ19Ｈ21Ｎ7Ｏ・２.１ＨＣｌ・１.５Ｈ2Ｏ：計算値：Ｃ、４８.８７；Ｈ、５.６３；Ｎ、２０.９９。測定値：Ｃ、４９.２３；Ｈ、５.５３；Ｎ、２０.６８。
〔実施例６５〕
６−ブロモ−８−シクロペンチル−２−（ピリジン−２,６−イルジアミノ）−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
トルエン（５ｍｌ）中の６−ブロモ−８−シクロペンチル−２−メタンスルフィニル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（３７０ｍｇ、１.０ミリモル）および２,６−ジアミノピリジン（１６４ｍｇ、１.５ミリモル）の混合物を一夜１２０℃で加熱した。冷却により形成した固体を濾取し、トルエンで洗浄し、次に熱メタノール中で超音波処理し、乾燥して所望の生成物６−ブロモ−８−シクロペンチル−２−（ピリジン−２,６−イルジアミノ）−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（１０５ｍｇ、２６％）を得た。融点＞３００℃。元素分析値：Ｃ17Ｈ17Ｎ6ＯＢｒ：計算値：Ｃ、５０.８９；Ｈ、４.２７；Ｎ、２０.９４。測定値：Ｃ、５１.００；Ｈ、４.２０；Ｎ、２１.０４。
〔実施例６６〕
６−ブロモ−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（ピリジン−２,６−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
トルエン（５ｍｌ）中の６−ブロモ−８−シクロペンチル−２−メタンスルフィニル−
５−メチル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（３７０ｍｇ、１.０ミリモル）および２,６−ジアミノピリジン（１６３ｍｇ、１.５ミリモル）の混合物を一夜１２０℃で加熱した。冷却により形成した固体を濾取し、トルエンで洗浄し、そして熱ＭｅＯＨ中で超音波処理した。濾過後、固体を更に乾燥し、所望の生成物２−（６−アミノ−ピリジン−２−イルアミノ）−６−ブロモ−８−シクロペンチル−５−メチル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（３９ｍｇ、９.３％）を得た。融点：＞２７４.６〜２７６℃。元素分析値：Ｃ18Ｈ19ＢｒＮ6Ｏ．０.２Ｈ2Ｏ：計算値：Ｃ、５１.６１；Ｈ、４.６７；Ｎ、２０.０６。測定値：Ｃ、５１.４２；Ｈ、４.４４；Ｎ、１９.８７。
〔実施例６７〕
８−シクロペンチル−６−エチル−２−メタンスルホニル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
窒素下ジクロロメタン（２５ｍｌ）中の８−シクロペンチル−６−エチル−２−メタンスルファニル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（５.０ｇ、１７.２８ミリモル）の冷却（０℃、アイスバス）溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）（７.４ｇ、３０.０ミリモル）を添加した。冷却バスを取り外し、反応混合物を３時間室温で攪拌した。反応混合物を水性ＮａＨＣＯ3（飽和溶液、１００ｍｌ）に注ぎ込み、ジクロロメタン（総量３００ｍｌ）で３回抽出した。有機層をあわせ硫酸マグネシウム上に乾燥した。乾燥剤を除去し、溶媒を蒸発させて得られた暗橙色の油状物を酢酸エチル／ジクロロメタン勾配で溶離しながらシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、白色粉末として８−シクロペンチル−６−エチル−２−メタンスルホニル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オンを得た。ジクロロメタン／ヘキサンから再結晶することにより白色針状物（３.５６ｇ、１１.１ミリモル）を得た。融点１７４〜１７６℃（未補正）；
1H NMR δ(400 MHz, CDCl3) 8.87 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 5.98-5.89 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.68 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.30-2.22 (m, 2H), 2.16-2.11 (m, 1H), 1.97-1.89 (m, 1H), 1.72-1.68 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (APCI +) 322 (M+1, 100).
〔実施例６８〕
８−シクロペンチル−６−（２−エトキシ−エトキシ）−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（４５ｍｇ、１.１ミリモル、６０％油中分散物）の懸濁液に、窒素下、２−エトキシエタノール（１１３ｍｇ、１.２５ミリモル）を添加した。反応混合物を３０分間室温で攪拌した。この混合物に、８−シクロペンチル−６−フルオロ−２−メチルスファニル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オンを添加した。次に反応混合物を還流下に加熱し、一夜攪拌した。冷却した溶液を水（２５ｍｌ）でクエンチングし、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。その後有機層を２回水性ＮＨ4Ｃｌ（各々２０ｍｌ）および塩水（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上に乾燥した。乾燥剤を除去し溶媒を蒸発させ得られた黄色油状物を酢酸エチル／ヘキサン勾配で溶離するクロマトグラフィーに付し、透明の油状物として８−シクロペンチル−６−（２−エトキシ−エトキシ）−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オンを得た（２８９ｍｇ、０.８３ミリモル）。
1H NMR δ(400 MHz, CDCl3) 8.52 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.04-5.95 (m, 1H), 4.16 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.58 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.34-2.25 (m, 2H), 2.13-2.03 (m, 2H), 1.91-1.82 (m, 2H), 1.71-1.60 (m, 2H), 1.20 (t, J = 8.0 Hz, 3H); MS (APCI+) 3.50 (M+1).
〔実施例６９〕
８−シクロペンチル−６−（２−エトキシ−エトキシ）−２−メチルスルフィニル−８Ｈ
−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
クロロホルム（５ｍｌ）中の８−シクロペンチル−６−（２−エトキシ−エトキシ）−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（２８９ｍｇ、０.８３ミリモル）の溶液に２−ベンゼンスルホニル−３−フェニル−オキサジリジン（２８１ｍｇ、１.０７ミリモル）を添加した。反応混合物を窒素下一夜室温で攪拌した。溶媒を除去し、粗生成物を５％メタノール−酢酸エチル／ヘキサン勾配で溶離しながらシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、透明な油状物として８−シクロペンチル−６−（２−エトキシ−エトキシ）−２−メチルスルフィニル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オンを得た（２１０ｍｇ、０.５６ミリモル）。
1H NMR δ(400 MHz, CDCl3) 8.84 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.06-5.98 (m, 1H), 4.23 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.60 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.28-2.19 (m, 2H), 2.15-2.10 (m, 2H), 1.97-1.88 (m, 2H), 1.71-1.64 (m, 2H), 1.21 (t, J = 6.9 Hz, 3H); MS (APCI +) 350 (M+1).
〔実施例７０〕
６−ブロモ−８−シクロペンチル−５−メチル−２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
６−ブロモ−８−シクロペンチル−２−メタンスルフィニル−５−メチル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（１.０ｇ、２.７ミリモル）および５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミン（１.４８ｇ、７.７ミリモル）を窒素下トルエン（３.０ｍｌ）中で合わせた。反応混合物を還流下に加熱し、４時間攪拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、濾過した。固体を更にトルエン（総量２５ｍｌ）で洗浄し、真空下に乾燥し、黄色粉末（３３８ｍｇ、０.７８ミリモル）を得た。
mp 278-280℃ (dec.); MS (APCI +) 498.500 (100) ; 1H NMR δ(400 MHz, CDCl3) 10.71-10.64 (m, 2H), 9.01 (s,1H), 8.10-8.09 (m, 1H), 7.89 (d, J = 0.10 Hz, 1H), 7.52-7.30 (m, 1H), 5.97-5.89 (m, 1H), 3.87-3.84 (m, 2H), 3.53-3.50 (m, 2H), 3.22-3.09 (m, 4H), 2.83-2.82 (m, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.21-2.15 (m, 2H), 1.94 (br, 2H), 1.81-1.78 (m, 2H), 1.62-1.60 (M, 2H); 元素分析値：C23H28BrN7O1・3.00 H2O 1.65 HCl 0.60 C2H5OH : 計算値 C, 43.70 ; H, 5.74 ; N, 14.74. 測定値 C, 43.76 ; H, 5.79 ; N, 14.39.
〔実施例７１〕
８−シクロプロピル−６−（１−エトキシ−ビニル）−５−メチル−２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
６ドラムのバイアルに６−ブロモ−８−シクロペンチル−５−メチル−２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（２６６ｍｇ、０.５３ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(０)（６１ｍｇ、０.０５３ミリモル）を入れ、雰囲気をアルゴン置換した。トルエン（５ｍｌ）次いでトリブチル−（１−エトキシ−ビニル）−スタンナン（２８９ｍｇ、０.８０ミリモル）を添加した。バイアルを１１０℃に加熱し、１２時間攪拌した。反応混合物をクロロホルム（２５ｍｌ）で希釈し、シリカゲルに吸着させた。シリカゲル上のクロマトグラフィー精製（クロロホルム／２−プロパノール＋１％ＴＥＡ勾配）により、８−シクロプロピル−６−（１−エトキシ−ビニル）−５−メチル−２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（２３７ｍｇ、０.４８ミリモル）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）４９０（Ｍ＋１、１００）。
〔実施例７２〕
６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
クロロホルム（５ｍｌ）中の８−シクロプロピル−６−（１−エトキシ−ビニル）−５−メチル−２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（２３７ｍｇ。０.４８ミリモル）の溶液に塩化水素（２Ｍエーテル溶液、２.０ｍｌ、４.０ミリモル）を添加した。反応混合物を１２時間室温で攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をエタノールに溶解した。エタノールを蒸発させ、６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（２３９ｍｇ、０.５２ミリモル）を得た。
MS (APCI+) 462 (M+1, 100) ; 1H NMR δ(400 MHz, DMSOd6) 10.83 (m, 2H), 9.00 (s, 1H), 8.1 (m, 1H), 7.88-7.82 (m, 2H), 5.89-5.80 (m,1H), 3.88-3.85 (m, 2H), 3.54-3.51 (m, 2H), 3.23-3.11 (m, 4H), 2.83-2.82 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.23-2.11 (m, 2H), 1.93 (br, 2H), 1.81-1.77 (m, 2H), 1.60-1.59 (m, 2H); 元素分析値：C25H31N7O2・2.70 HCl, 1.05 C2H5OH : 計算値 C, 53.50 ; H, 6.63 ; N, 16.12. 測定値 C, 53.45 ; H, 6.47 ; N, 15.85.
〔実施例７３〕
（１−｛６−［８−シクロペンチル−６−（１−エトキシ−ビニル）−５−メチル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
６ドラムのバイアルに｛１−［６−（６−ブロモ−８−シクロペンチル−５−メチル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（３７９ｍｇ、０.６５ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(０)（７５ｍｇ、０.０６５ミリモル）を入れ、雰囲気をアルゴン置換した。トルエン（５ｍｌ）次いでトリブチル−（１−エトキシ−ビニル）−スタンナン（３５２ｍｇ、０.９７ミリモル）を添加した。バイアルを１１０℃に加熱し、１２時間攪拌した。反応混合物をクロロホルム（２５ｍｌ）で希釈し、シリカゲルに吸着させた。シリカゲル上のクロマトグラフィー精製（クロロホルム／２−プロパノール＋１％ＴＥＡ勾配）により、黄色固体として（１−｛６−［８−シクロペンチル−６−（１−エトキシ−ビニル）−５−メチル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（３９４ｍｇ、０.６８ミリモル）を得た。ＭＳ：(ＡＰＣＩ＋)５７６（Ｍ＋１、１００）、５４８。
〔実施例７４〕
６−アセチル−２−［５−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−８−シクロペンチル−５−メチル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
クロロホルム（５ｍｌ）中の（１−｛６−［８−シクロペンチル−６−（１−エトキシ−ビニル）−５−メチル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（３９４ｍｇ、０.６８ミリモル）の溶液に塩化水素（２Ｍエーテル溶液、２.０ｍｌ、４.０ミリモル）を添加した。反応混合物を１２時間ＲＴで攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をエタノールに溶解した。エタノールを蒸発させ、６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（２３９ｍｇ、０.５２ミリモル）を得た。
MS (APCI+)487,391,279 (100) ; 1H NMR δ(400 MHz, DMSOd6) 8.98 (s, 1H), 8.34 (br,
2H), 7.78-7.73 (m, 2H), 7.51 (br, 1H), 5.89-5.80 (m, 1H), 3.98 (br, 2H), 3.62-3.51 (m, 4H), 2.40-3.23 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.25-2.20 (m, 2H), 2.16-2.13 (m, 1H), 1.93 (br, 2H), 1.80-1.78 (m, 2H), 1.61-1.58 (m, 2H); 元素分析値：C24H29N7O2・2.10 HCl, 2.85 H2O, 0.45 C2H5OH : 計算値 C, 50.16 ; H, 6.68 ; N, 16.45 ;Cl-, 12.49. 測定値 C, 50.37 ; H, 6.90 ; N, 16.45 ;Cl-, 12.61.
〔実施例７５〕
６−ブロモ−８−シクロペンチル−２−（４−ヒドロキシ−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,３’］ビピリジニル−６’−イルアミノ）−５−メチル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
６−ブロモ−８−シクロペンチル−２−メタンスルフィニル−５−メチル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（２.５０ｇ、６.７６ミリモル）および６’−ア
ミノ−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,３’］ビピリジニル−４−オール（１.９６ｇ、１０.１３ミリモル）を窒素下トルエン（１０.０ｍｌ）中で合わせた。反応混合物を還流下に加熱し、４時間攪拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、濾過した。固体を更にトルエン（総量７５ｍｌ）で洗浄し、真空下に乾燥し、黄色粉末を得た（５６６ｍｇ、１.１３ミリモル）。
MS (APCI+) 499,501 (M+2, 100); 1H NMR δ(400 MHz, DMSO-d6) 10.06 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.83 (d, J = 9.3Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.3Hz, 1H), 5.93-5.89 (m, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.53-3.51 (m, 2H), 2.88-2.83 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.18 (br, 2H), 1.90-1.81 (m, 5H), 1.59-1.48 (m, 3H); 元素分析値：C23H27Br1N6O2・0.45 H2O : 計算値 C, 54.43 ; H, 5.54 ; N, 16.56. 測定値 C, 54.04 ; H, 5.23 ; N, 16.33.
〔実施例７６〕
８−シクロプロピル−６−（１−エトキシ−ビニル）−２−（４−ヒドロキシ−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,３’］ビピリジニル−６’−イルアミノ）−５−メチル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
６ドラムのバイアルに６−ブロモ−８−シクロペンチル−２−（４−ヒドロキシ−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,３’］ビピリジニル−６’−イルアミノ）−５−メチル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（３１６ｍｇ、０.６３ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(０)（７２ｍｇ、０.０６３ミリモル）を入れ、雰囲気をアルゴン置換した。トルエン（５ｍｌ）次いでトリブチル−（１−エトキシ−ビニル）−スタンナン（３４３ｍｇ、０.９５ミリモル）を添加した。バイアルを１１０℃に加熱し、１２時間攪拌した。反応混合物をクロロホルム（２５ｍｌ）で希釈し、シリカゲルに吸着させた。シリカゲル上のクロマトグラフィー精製（クロロホルム／２−プロパノール＋１％ＴＥＡ勾配）により６−ブロモ−８−シクロプロピル−２−（４−ヒドロキシ−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,３’］ビピリジニル−６’−イルアミノ）−５−メチル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（２５２ｍｇ、０.５２ミリモル）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）４６３、４９１（Ｍ＋１、１００）。
〔実施例７７〕
６−アセチル−８−シクロペンチル−２−（４−ヒドロキシ−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,３’］ビピリジニル−６’−イルアミノ）−５−メチル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
クロロホルム（２ｍｌ）中の８−シクロプロピル−６−（１−エトキシ−ビニル）−２−（４−ヒドロキシ−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,３’］ビピリジニル−６
’−イルアミノ）−５−メチル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（２５５ｍｇ、０.５２ミリモル）の溶液に塩化水素（２Ｍエーテル溶液、５.０ｍｌ、１０.０ミリモル）を添加した。反応混合物を１２時間ＲＴで攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をエタノールに溶解した。エタノールを蒸発させ、６−アセチル−８−シクロペンチル−２−（４−ヒドロキシ−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,３’］ビピリジニル−６’−イルアミノ）−５−メチル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（２１３ｍｇ、０.４６ミリモル）を得た。
MS (APCI+) 463 (M+1, 100); 1H NMR δ(400 MHz, DMSO-d6) 10.90 (br, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.91 (br, 2H), 5.91-5.89 (m, 1H), 3.77 (br, 1H), 3.62 (br, 2H), 3.07 (br, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.30 (br, 2H), 1.98-1.86 (m, 5H), 1.65 (br, 4H); 元素分析値：C25H30N6O3・1.76 C3H8O1, 0.36 CHCl3: 計算値 C, 60.20 ; H, 7.33 ; N, 13.75. 測定値: C, 60.48 ; H, 6.97 ; N, 13.35.
〔実施例７８〕
４−［６−（６−ブロモ−８−シクロペンチル−５−メチル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−アゼパン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
トルエン（１０ｍｌ）中の４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−アゼパン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（６１４ｍｇ、２.１０ミリモル）を３時間Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置中還流した。熱を除き、還流が停止した時点で６−ブロモ−８−シクロペンチル−２−メタンスルフィニル−５−メチル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（７００ｍｇ、１.８９ミリモル）を添加した。この混合物をＮ2下に１２時間還流した。無水コハク酸（５００ｍｇ）を添加し、還流を３時間継続した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解し、有機層を水（総量１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上に乾燥し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をクロロホルム／２−プロパノール勾配で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、黄色粉末として４−［６−（６−ブロモ−８−シクロペンチル−５−メチル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−アゼパン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４１４ｍｇ、０.８２ミリモル）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）５００、６００（Ｍ＋１、１００）。
〔実施例７９〕
６−ブロモ−８−シクロペンチル−２−（５−［１,４］ジアゼパン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−５−メチル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
塩化水素ガスを３０分間クロロホルム（５ｍｌ）中の４−［６−（６−ブロモ−８−シクロペンチル−５−メチル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−アゼパン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（８０ｍｇ、０.１３ミリモル）の溶液にバブリングした。溶媒を蒸発させ、残留物をエタノール（５ｍｌ）で磨砕した。６−ブロモ−８−シクロペンチル−２−（５−［１,４］ジアゼパン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−５−メチル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン塩酸塩を黄色粉末として収集した（４４ｍｇ、０.０８９ミリモル）。
MS (APCI+) 499,501 (M+2, 100) ; 1H NMR δ(400 MHz, DMSO-d6) 8.84 (s, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.66-7.64 (m, 1H), 7.42-7.39 (m, 1H), 5.86-5.82 (m, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.16 (s, 2H), 2.09 (s, 4H), 1.99 (s, 2H), 1.79 (br, 2H), 1.60 (s, 2H), 1.05 (s, 2H) ; 元素分析値：C23H28Br1N7O1・0.15 HCl, 2.55 C2H5OH, 0.45 CHCl3 : 計算値 C, 50.79 ; H, 6.55 ; N, 14.52. 測定値: C, 50.83 ; H, 5.69 ; N, 14.21.
〔実施例８０〕
４−｛６−［８−シクロペンチル−６−（１−エトキシ−ビニル）−５−メチル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−［１,４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
６ドラムのバイアルに４−［６−（６−ブロモ−８−シクロペンチル−５−メチル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−アゼパン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１２３ｍｇ、０.２５ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(０)（２９ｍｇ、０.０２５ミリモル）を入れ、雰囲気をアルゴン置換した。トルエン（５ｍｌ）次いでトリブチル−（１−エトキシ−ビニル）−スタンナン（１３７ｍｇ、０.３７ミリモル）を添加した。バイアルを１１０℃に加熱し、１２時間攪拌した。反応混合物をクロロホルム（２５ｍｌ）で希釈し、シリカゲルに吸着させた。シリカゲル上のクロマトグラフィー精製（クロロホルム／酢酸エチル勾配）により、黄色固体として４−｛６−［８−シクロペンチル−６−（１−エトキシ−ビニル）−５−メチル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−［１,４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１１６ｍｇ、０.２０ミリモル）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）１２５（１００）、４９０、５９０（Ｍ＋１、１００）、６２４。
〔実施例８１〕
６−アセチル−８−シクロペンチル−２−（５−［１,４］ジアゼパン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−５−メチル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
クロロホルム（５ｍｌ）中の４−｛６−［８−シクロペンチル−６−（１−エトキシ−ビニル）−５−メチル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−［１,４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１１６ｍｇ、０.２０ミリモル）の溶液に塩化水素（２Ｍエーテル溶液、５.０ｍｌ、１０.０ミリモル）を添加した。反応混合物を１２時間室温で攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をエタノールに溶解した。エタノールを蒸発させ、６−アセチル−８−シクロペンチル−２−（５−［１,４］ジアゼパン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−５−メチル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン塩酸塩（４７ｍｇ、０.１０ミリモル）を得た。
MS (APCI+) 432,462(M+1, 100) ; 1H NMR δ(400 MHz, DMSO-d6) 9.19 (br, 2H), 8.99 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.78-7.75 (m, 2H), 5.88-5.80 (m, 1H), 3.80-3.77 (m, 3H), 3.25 (br, 3H), 3.16 (br, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.49-2.18 (m, 2H), 2.12-2.10 (m, 2H), 1.93 (br, 2H), 1.81-1.78 (m, 2H), 1.61-1.58 (m, 2H) ; 元素分析値：C25H31N7O2・2.80 HCl, 0.45 C3H8O2 : 計算値 C, 53.35 ; H, 6.25 ; N, 16.25. 測定値: C, 52.96 ; H, 6.62 ; N, 15.95.
〔実施例８２〕
６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
６−アセチル−２−アミノ−８−シクロペンチル−５−メチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（１９５ｍｇ、０.６８１ミリモル）およびナトリウムｔ−ブトキシド（９２ｍｇ、０.９５３ミリモル）をＮ2パージトルエン（５ｍｌ）中に懸濁した。この懸濁液に２−ブロモピリジン（７８μｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（２５ｍｇ、０.０２７ミリモル）およびＢＩＮＡＰ（３４ｍｇ。０.０５４ミリモル）を添加した。反応バイアルをアルゴンパージし、反応混合物を一夜７０℃に加熱した。反応混合物をエーテルおよびメタノールで希釈し、セライトパッドで濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をヘキサン中４０％〜１００％酢酸エチルの勾配を用いて溶離しながらシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。固体として６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（４０ｍｇ、１６％）を得た。
1H NMR δ (400 MHz, CDCl3) 8.84 (s, 1H), 8.35-8.32 (m, 2H), 8.21 (bs, 1H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.03-7.01 (m, 1H), 5.89-5.85 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.03-2.08(m, 2H), 1.92-1.87 (m, 2H), 1.73-1.67 (m, 2H). MS(APCI) M+Hに対する計算値：363.2, 測定値: 364.1. Purity by HPLC = 92%.
〔実施例８３〕
４−［６−（８−シクロペンチル−５−メチル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
８−シクロペンチル−２−メタンスルフィニル−５−メチル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（０.４０ｇ、１.３７ミリモル）および４−（６−アミノ−ピ
リジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０.４９７ｇ、１.７８ミリモル）を１６時間トルエン（４ｍｌ）中で還流下に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、形成した沈殿を濾取し、トルエン（３×１０ｍｌ）で漏斗上で洗浄し、暗茶灰色の固体として４−［６−（８−シクロペンチル−５−メチル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０.１００ｇ、１６.２％）を得た。
1H NMR δ(400 MHz, DMSO-d6) 9.92 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 2.9, 9.0 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.77 (m, 1H), 3.44 (m, 4H), 3.07 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.20 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
〔実施例８４〕
８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−４−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
４−［６−（８−シクロペンチル−５−メチル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０.０９３ｇ、０.１８４ミリモル）をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解し、これにジエチルエーテル（２ｍｌ）中２Ｎの塩酸を添加し、得られた混合物を２日間攪拌した。更に２ＮＨＣｌを添加し、攪拌を１６時間継続した。溶媒を除去し、黄色固体として８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−４−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン塩酸塩（０.０８０ｇ、９０.９％）を得た。
1H NMR δ(400 MHz, DMSO-d6) 9.92 (s, 2H), 8.85 (s,1H), 8.02 (d, J = 2.9 Hz, 1H),
7.91 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.79 (m, 1H),
3.40 (m, 4H), 3.22 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.20 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.56 (m, 2H).
〔実施例８５〕
２,２−ジメチル−４−（６−ニトロ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
５−ブロモ−２−ニトロピリジン（１０.６７ｇ、５２.６ミリモル）、ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０.９７ｇ、２.６３ミリモル）、２,２−ジメチル−ピペラジン（６.６０ｇ、５７.８ミリモル）および炭酸カリウム（８.００ｇ、５７.８ミリモル）をＤＭＳＯ（５０ｍｌ）中混合した。反応混合物を５時間９５℃に加温した。反応混合物を粉砕氷（約２００ｍｌ）上に注ぎ込み、次にジクロロメタン（６×７５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ4上に乾燥し、無機の塩を濾過し、残存する溶媒を濃縮して橙色固体を得た。この固体をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、これにトリエチルアミン（１０.６５ｇ、１４.７ｍｌ、１０５ミリモル）およびジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１３.８ｇ、６３.１２ミリモル）を添加した。１６時間後、更にジ−ｔ−ブチルジカーボネート（３.８ｇ、１７.４１ミリモル）を添加し、混合物を３時間還流した。次に反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、水（１×１００ｍｌ）で洗浄した。次に有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、溶媒を蒸発させて橙色固体として２,２−ジメチル−４−（６−ニトロ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１４.９１ｇ、８４.２％）を得た。
1H NMR δ(400 MHz, CDCl3) 8.17 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 2.9, 9.0 Hz, 1H), 3.91(m, 2H), 3.54(m, 4H), 1.48 (s, 9H), 1.43 (s, 6H).
〔実施例８６〕
４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−２,２−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
２,２−ジメチル−４−（６−ニトロ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１４.６３ｇ、４３.５ミリモル）をＴＨＦ（４００ｍｌ）に溶解し、これにラネーニッケル（６.８ｇ）を添加した。反応混合物を４時間水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）に振とうした。触媒を濾去し、溶媒を蒸発させて紫色の固体として４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−２,２−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１１.２６ｇ、８４.５％）を得た。
1H NMR δ(400 MHz, CDCl3) 7.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 2.9, 8.8 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.68(m, 2H), 3.16(m, 2H), 2.98 (s, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.43 (s, 6H).
〔実施例８７〕
４−［６−（６−ブロモ−８−シクロペンチル−５−メチル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−２,２−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
６−ブロモ−８−シクロペンチル−２−メタンスルフィニル−５−メチル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（１.０ｇ、２.７ミリモル）および４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−２,２−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１.１４ｇ、３.７３ミリモル）を１６時間トルエン（１０ｍｌ）中で還流下に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、形成した沈殿を濾取し、トルエン（３×１０ｍｌ）で漏斗上で洗浄し、暗茶灰色の固体として４−［６−（６−ブロモ−８−シクロペンチル−５−メチル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−２,２−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０.５２５ｇ、３１.８％）を得た。
1H NMR δ(400 MHz, DMSO-d6) 9.96 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.89 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 3.2, 9.3 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.86 (m, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.37 (m, 4H), 2.54 (s, 3H), 2.15 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.33 (s, 6H).
〔実施例８８〕
６−ブロモ−８−シクロペンチル−２−［５−（３,３−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−５−メチル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
４−［６−（６−ブロモ−８−シクロペンチル−５−メチル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−
２,２−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０.０５１ｇ、０.０８３ミリモル）をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解し、これに２ＮＨＣｌ（２ｍｌ）を添加し、得られた混合物を２時間室温で攪拌した。この混合物を濃縮し、１０日間放置し、次に２ＮＨＣｌ（２ｍｌ）に溶解し、５時間室温で攪拌した。溶媒を除去し黄色固体として６−ブロモ−８−シクロペンチル−２−［５−（３,３−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−５−メチル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン塩酸塩（０.０３５ｇ、７１.４％）を得た。
1H NMR δ(400 MHz, DMSO-d6) 9.32 (s, 2H), 8.98 (s, 1H), 8.04 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 5.89 (m, 1H), 3.34 (m, 2H), 3.23 (m, 4H), 2.58 (s, 3H), 2.14 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.38 (s, 6H).
〔実施例８９〕
４−｛６−［８−シクロペンチル−６−（１−エトキシ−ビニル）−５−メチル−７−オ
キソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−２,２−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
４−［６−（６−ブロモ−８−シクロペンチル−５−メチル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−２,２−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０.４１２ｇ、０.６７３ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０.０９３ｇ、０.０８１ミリモル）およびトリブチル−（１−エトキシ−ビニル）−スタンナン（０.３７９ｇ、１.０５ミリモル）をトルエン（３ｍｌ）中に溶解し、ゆっくり昇温して１時間還流した。溶媒を蒸発させ、固体をジクロロメタン（８ｍｌ）に再溶解し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、黄色固体として４−｛６−［８−シクロペンチル−６−（１−エトキシ−ビニル）−５−メチル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−２,２−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０.４０５ｇ、９９.０％）を得た。
1H NMR δ(400 MHz, CDCl3) 8.73 (s, 1H), 8.15 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.85 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.18 (m, 1H), 5.90 (m, 1H), 4.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.93 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.26 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.35 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.45 (s, 6H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
〔実施例９０〕
６−アセチル−８−シクロペンチル−２−［５−（３,３−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−５−メチル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
４−｛６−［８−シクロペンチル−６−（１−エトキシ−ビニル）−５−メチル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−ピリジン−３−イル］−２,２−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０.４００ｇ、０.６６３ミリモル）を酢酸エチル（１０ｍｌ）および６ＮＨＣｌ（１０ｍｌ）に溶解し、２時間室温で攪拌した。溶媒を蒸発させて黄色固体とし、これを５０℃で５時間真空オーブン中で乾燥した。固体をＥｔＯＨ（２０ｍｌ）で磨砕し、濾過し、黄色固体として６−アセチル−８−シクロペンチル−２−［５−（３,３−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−５−メチル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン塩酸塩（０.１２０ｇ、３８.１％）を得た。
1H NMR δ(400 MHz, DMSO-d6) 9.15 (s, 2H), 8.93 (s, 1H), 8.04 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.64 (m, 1H), 5.78 (m, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.18 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.18 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.35 (s, 6H). MS (APCI) 計算値 for M+H: 476.3. 測定値: 476.1. 元素分析値：C26H33N7O2・4.38 HCl : 計算値 C, 49.16 ; H, 5.93 ; N, 15.43. 測定値; C, 49.55 ; H, 6.80 ; N, 14.76.
〔実施例９１〕
４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−２,６−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
５−ブロモ−２−ニトロピリジン（１０.８１ｇ、５３.３ミリモル）、ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０.９８ｇ、２.６６ミリモル）、２,６−ジメチル−ピペラジン（６.６９ｇ、５８.６ミリモル）および炭酸カリウム（８.１０ｇ、５８.６ミリモル）をＤＭＳＯ（５０ｍｌ）中混合した。反応混合物を４時間８０℃に加温し、その時間までに反応をＴＬＣ分析により完了させた。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水（３×７５ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機物をＭｇＳＯ4上に乾燥し、無機の塩を濾過し、残
存する溶媒を濃縮して橙色固体を得た。この固体をジクロロメタン（１５０ｍｌ）に溶解
し、これにトリエチルアミン（１０.８ｇ、１４.８ｍｌ、１０８ミリモル）およびジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１３.９５ｇ、６３.９ミリモル）を添加した。反応混合物を３時間還流下に加熱し、次に室温に冷却し、ジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、水（１×１００ｍｌ）で洗浄した。次に有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて橙色固体を得た。橙色固体をＴＨＦ（５００ｍｌ）に溶解し、これにラネーニッケル（９.２３ｇ）を添加した。反応混合物を４時間水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）に振とうした。触媒を濾去し、溶媒を蒸発させて粗製の紫色の固体を得た。この固体を酢酸エチルで溶離しながらクロマトグラフィーにより精製し、紫色の固体として４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−２,６−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４.３６ｇ、２６.７％）を得た。
1H NMR δ(400 MHz, CDCl3) 7.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 2.9, 8.8 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.21 (m, 2H), 3.08 (dd, J = 4.4, 11.7 Hz 2H), 1.48 (s, 9H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
〔実施例９２〕
４−［６−（６−ブロモ−８−シクロペンチル−５−メチル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−２,６−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
６−ブロモ−８−シクロペンチル−２−メタンスルフィニル−５−メチル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（１.０ｇ、２.７ミリモル）および４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−２,６−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１.１４ｇ、３.７３ミリモル）を１６時間トルエン（１０ｍｌ）中で還流下に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、形成した沈殿を濾取し、トルエン（３×１０ｍｌ）で漏斗上で洗浄し、暗茶灰色の固体として４−［６−（６−ブロモ−８−シクロペンチル−５−メチル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−２,６−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０.６２０ｇ、３７.６％）を得た。
1H NMR δ(400 MHz, CDCl3) 8.79 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 2.7, 8.8 Hz, 1H), 5.99 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.93 (dd, J = 4.4, 11.7 Hz 2H), 2.61 (s, 3H), 2.30 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
〔実施例９３〕
６−ブロモ−８−シクロペンチル−２−［５−（３,５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−５−メチル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
４−［６−（６−ブロモ−８−シクロペンチル−５−メチル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−２,６−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０.０５１ｇ、０.０８３ミリモル）をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解し、これに２ＮＨＣｌ（２ｍｌ）を添加し、得られた混合物を２時間室温で攪拌した。この混合物を濃縮し、１０日間放置し、次に２ＮＨＣｌ（２ｍｌ）に溶解し、５時間室温で攪拌した。溶媒を除去し黄色固体として６−ブロモ−８−シクロペンチル−２−［５−（３,５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−５−メチル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン塩酸塩（０.０３９ｇ、７１.４％）を得た。
1H NMR δ(400 MHz, DMSO-d6) 9.51 (m, 1H), 9.02 (m, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.83 (s, 2H), 5.90 (m, 1H), 3.85 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.76 (dd, J = 12.0, 12.0 Hz 2H), 2.58 (s, 3H), 2.14 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
〔実施例９４〕
４−｛６−［８−シクロペンチル−６−（１−エトキシ−ビニル）−５−メチル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−２,６−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
４−［６−（６−ブロモ−８−シクロペンチル−５−メチル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−２,６−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０.４５０ｇ、０.
７３５ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０.１０２ｇ、０.０８８ミリモル）およびトリブチル−（１−エトキシ−ビニル）−スタンナン（０.４１４ｇ、１.１５ミリモル）をトルエン（４ｍｌ）中に溶解し、ゆっくり昇温して２時間還流した。溶媒を蒸発させ、固体をジクロロメタン（８ｍｌ）に再溶解した。この溶液をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、黄色固体として４−｛６−［８−シクロペンチル−６−（１−エトキシ−ビニル）−５−メチル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−２,６−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０.２７５ｇ、６１.９％）を得た。
1H NMR δ(400 MHz, CDCl3) 8.73 (s, 1H), 8.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.00 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 2.7, 9.0 Hz, 1H), 5.89(m, 1H), 4.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.26 (m, 2H), 4.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.93 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.28 (d, J = 11.7, 2H), 2.90 (dd, J = 4.2, 11.7 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.35(m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.45 (s, 6H), 1.36 (m, 9H).
〔実施例９５〕
６−アセチル−８−シクロペンチル−２−［５−（３,５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−５−メチル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
４−｛６−［８−シクロペンチル−６−（１−エトキシ−ビニル）−５−メチル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−ピリジン−３−イル］−２,２−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０.２５０ｇ、０.４１４ミリモル）をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解し、これにジエチルエーテル中２ＮＨＣｌ（３ｍｌ）を添加し、混合物を１６時間室温で攪拌した。溶媒を蒸発させて、固体を５０℃で２４時間真空オーブン中で乾燥し、黄色個体として６−アセチル−８−シクロペンチル−２−［５−（３,５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−５−メチル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン塩酸塩（０.１２０ｇ、３８.１％）を得た。
1H NMR δ(400 MHz, DMSO-d6) 9.51 (m, 2H), 9.0 (m, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.08 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.78 (m, 1H), 5.80 (m, 1H), 3.35 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.75 (dd, J = 12.2, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.19 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.29 (d, J = 6.6 Hz, 6H). MS (APCI) ; M++1 :計算値, 476.3, 測定値 476.1. 元素分析値：C26H33N7O2・2.70 HCl, 0.10 H2O : 計算値 C, 54.23, H, 6.28, N, 17.03. 測定値: C, 54.60 ; H, 6.68 ; N, 16.57.
〔実施例９６〕
４−（６−ニトロ−ピリジン−３−イル）−モルホリン
５−ブロモ−２−ニトロピリジン（５.１４ｇ、２５.３ミリモル）、ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０.４６７ｇ、１.２７ミリモル）、モルホリン（２.４３ｇ、２７.９ミリモル）および炭酸カリウム（３.８５ｇ、２７.９ミリモル）をＤＭＳＯ（５０ｍｌ）中混合した。反応混合物を１５時間８０℃に加温した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、固体を濾去した。有機性の濾液を水で洗浄し、次に溶媒を蒸発させた。次に残留物をジクロロメタン／ヘキサン混合物で磨砕し、茶色針状物として４−（６−ニトロ−ピリジン−３−イル）−モルホリン（２.９０ｇ、５４.８％）を得た。
1H NMR δ(400 MHz, CDCl3) 8.16 (m, 1H), 7.97 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 3.2, 9.3 Hz, 1H), 3.45 (m, 4H), 1.72 (m, 4H).
〔実施例９７〕
５−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルアミン
４−（６−ニトロ−ピリジン−３−イル）−モルホリン（２.８６ｇ、１３.７ミリモル）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解し、これにラネーニッケル（１.０３ｇ）を添加した。反応混合物を４時間水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）振とうした。触媒を濾去し、溶媒を蒸発させ、紫色の固体として５−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルアミン（１.９１ｇ、７８.０％）を得た。
1H NMR δ(400 MHz, CDCl3) 7.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 2.7, 8.8 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.84 (m, 4H), 3.16 (m, 4H), 3.01 (m, 4H).
〔実施例９８〕
６−ブロモ−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
６−ブロモ−８−シクロペンチル−２−メタンスルフィニル−５−メチル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（１.０ｇ、２.７０ミリモル）および５−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルアミン（０.６６８ｇ、３.７３ミリモル）を１６時間トルエン（１０ｍｌ）中還流下に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、形成した沈殿を濾取し、トルエン（３×１０ｍｌ）で漏斗上で洗浄した。得られた固体を酢酸エチル（１５ｍｌ）中で還流し、冷却し、濾過し、暗茶灰色の固体として６−ブロモ−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（０.３５０ｇ、２６.７％）を得た。
1H NMR δ(400 MHz, CDCl3) 8.78 (s, 1H), 8.17 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 2.9, 9.0 Hz, 1H), 5.99 (m, 1H), 3.89 (m, 4H), 3.16 (m, 4H), 2.61 (s, 3H), 2.30 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.68 (m, 2H).
〔実施例９９〕
８−シクロペンチル−６−（１−エトキシ−ビニル）−５−メチル−２−（５−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
６−ブロモ−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（０.２９０ｇ、０.５９７ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(０)（０.０８３ｇ、０.０７２ミリモル）およびトリブチル−（１−エトキシ−ビニル）−スタンナン（０.３３６ｇ、０.９３２ミリモル）をトルエン（４ｍｌ）中に溶解し、ゆっくり昇温して３時間還流した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、黄色固体として８−シクロペンチル−６−（１−エトキシ−ビニル）−５−メチル−２−（５−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（０.１１０ｇ、３８.６％）を得た。
1H NMR δ(400 MHz, DMSO-d6) 8.95 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 3.2, 9.3 Hz, 1H), 5.79 (m, 1H), 4.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.79 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.72 (m, 4H), 3.09 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.17 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.21 (m, 3H).
〔実施例１００〕
６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
８−シクロペンチル−６−（１−エトキシ−ビニル）−５−メチル−２−（５−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（０.４９０ｇ、１.０３ミリモル）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解した。ジエチルエーテル中２ＮＨＣｌ（３ｍｌ）を添加し、得られた混合物を４時間室温で攪拌した。次に、更にジエチルエーテル中２ＮＨＣｌ（２ｍｌ）を添加し、混合物を更に１２時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンおよび水性ＮａＨＣＯ3で希釈した。相を分離させ、有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、黄色個体を得た。固体をヘキサン、酢酸エチルおよびジクロロメタンの混合物から再結晶させ、黄色固体として６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（０.２８０ｇ、６０.７％）を得た。
MS(APCI); M++1 : 計算値 449.2, 測定値 449.2. 1H NMR δ(400 MHz, DMSO-d6) 8.79 (s, 1H), 8.17 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 2.9, 9.0 Hz, 1H), 5.86 (m, 1H), 3.88(m, 4H), 3.15(m, 4H), 2.54 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.32(m, 2H), 2.05(m, 2H), 1.87(m, 2H), 1.68(m, 2H).
〔実施例１０１〕
６’−ニトロ−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,３’］ビピリジニル
５−ブロモ−２−ニトロピリジン（５.６ｇ、２７.６ミリモル）、ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０.５１０ｇ、１.３８ミリモル）、ピペラジン（２.５８ｇ、３０.３ミリモル）および炭酸カリウム（３.８５ｇ、３０.３ミリモル）をＤＭＳＯ（５０ｍｌ）中混合した。反応混合物を４時間８０℃に加温した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過した。容量を低減して酢酸エチルを除去し、残存する溶液を水（５０ｍｌ）で希釈した。沈殿が即座に形成し、これを濾取し、水で漏斗上で洗浄し、オレンジ−茶色の固体として６’−ニトロ−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,３’］ビピリジニル（４.９０ｇ、８５.７％）を得た。
1H NMR δ(400 MHz, CDCl3) 7.76 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.84 (m, 5H), 3.00 (m, 4H), 2.60 (s, 1H).
〔実施例１０２〕
３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,３’］ビピリジニル−６’−イルアミン
６’−ニトロ−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,３’］ビピリジニル（４.６９ｇ、２２.６ミリモル）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解し、これにラネーニッケル（１.０８ｇ）を添加した。反応混合物を４時間水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）で振とうした。触媒を濾去し、溶媒を蒸発させて紫色の固体として３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,３’］ビピリジニル−６’−イルアミン（４.８６ｇ、８５.７％）を得た。
1H NMR δ(400 MHz,CDCl3) 7.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 2.9, 8.8 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 0.7, 8.8 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 2.97 (m, 4H), 1.71 (m, 4H), 1.53 (m, 2H).
〔実施例１０３〕
６−ブロモ−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,３’］ビピリジニル−６’−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
６−ブロモ−８−シクロペンチル−２−メタンスルフィニル−５−メチル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（１.０ｇ、２.７０ミリモル）および３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,３’］ビピリジニル−６’−イルアミン（０.６６８ｇ、３.７３ミリモル）を１６時間トルエン（１０ｍｌ）中で還流下に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、形成した沈殿を濾取し、トルエン（３×１０ｍｌ）で漏斗上で洗浄し、茶色固体として６−ブロモ−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,３’］ビピリジニル−６’−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（０.３５８ｇ、２７.３％）を得た。
1H NMR δ(400 MHz, CDCl3) 8.79 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.17 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.38 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.98 (m, 1H), 3.1 (m, 4H), 2.60 (s, 3H),
2.30 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.57-1.75 (m, 8H).
〔実施例１０４〕
８−シクロペンチル−６−（１−エトキシ−ビニル）−５−メチル−２−（３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,３’］ビピリジニル−６’−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
６−ブロモ−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（０.３１０ｇ、０.６４１ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(０)（０.０８９ｇ、０.０７７ミリモル）およびトリブチル−（１−エトキシ−ビニル）−スタネート（０.３６１ｇ、１.０ミリモル）をトルエン（３ｍｌ）中に溶解し、ゆっくり昇温して２時間還流した。反応混合物を放冷し、次にシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体として８−シクロペンチル−６−（１−エトキシ−ビニル）−５−メチル−２−（３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,３’］ビピリジニル−６’−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（０.１８０ｇ、５９.２％）を得た。
1H NMR δvvv (400 MHz, CDCl3) 8.73 (s, 1H), 8.16 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.01 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 2.9, 9.3 Hz, 1H), 5.90 (m, 1H), 4.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.93 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.14 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.36 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.56-1.77 (m, 8H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
〔実施例１０５〕
６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,３’］ビピリジニル−６’−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
８−シクロペンチル−６−（１−エトキシ−ビニル）−５−メチル−２−（３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,３’］ビピリジニル−６’−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（０.１８０ｇ、０.３７９ミリモル）を酢酸エチル（１０ｍｌ）に荷溶解し、そして６ＮＨＣｌ（１０ｍｌ）を添加し、次に混合物を２時間室温で攪拌した。混合物をジクロロメタンおよび水性ＮａＨＣＯ3で希釈した。層を分離させ、有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させて黄色固体として６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,３’］ビピリジニル−６’−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（０.１２０ｇ、７１.０％）を得た。
1H NMR δ(400 MHz, CDCl3) 8.78 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.39 (m, 1H), 5.85 (m, 1H), 3.15 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.33 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.77-1.56 (m, 8H). MS(APCI); M++1 : 計算値, 447.2, 測定値 447.2. 元素分析値：C25H30N6O2・0.35H2O : 計算値 C, 66.31 ; H, 6.83 ; N, 18.56. 測定値: C, 66.68 ; H, 6.76 ; N, 18.07.
〔実施例１０６〕
８−シクロペンチル−６−（２−エトキシ−エチル）−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の４−エトキシ−酪酸エチルエステル（９.８５ｇ、６１.４７ミリモル）の冷却（−７８℃）溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（７７.０ｍｌ、７６.８５ミリモル、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を添加した。反応混合物を１０分間攪拌してアニオンを形成した。次に４−シクロペンチルアミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボアルデヒドを添加し、反応混合物を室温に戻し、一夜攪拌した。反応混合物を１０％水性ＨＣｌ（１００ｍｌ）でクエンチングした。水相を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせ、濃縮して黄色油状物を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィー精製（クロロホルム／酢酸エチル勾配）により８−シクロペンチル−６−（２−エトキシ−エチル）−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（３.２２ｇ、９.６５ミリモル）を得た。
MS (APCI+) 334(M+1, 100) ; 1H NMR δ(400 MHz, DMSO-d6) 8.54 (s, 1H), 7.47-7.46 (m, 1H), 5.99-5.90 (m, 1H), 3.69 (t, J = 6.25 Hz, 2H), 3.49 (q, J = 7.03 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 6.25 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.34-2.29 (m, 2H), 2.08-2.02 (m, 2H), 1.88-1.83 (m, 2H), 1.69-1.65 (m, 3H), 1.17 (t, J = 7.04 Hz, 3H).
〔実施例１０７〕
４−｛６−［８−シクロペンチル−６−（２−エトキシ−エチル）−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
８−シクロペンチル−６−（２−エトキシ−エチル）−２−メタンスルフィニル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（１.０ｇ、２.８６ミリモル）および４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１.１０ｇ、３.９５ミリモル）を１６時間トルエン（１０ｍｌ）中還流下に加熱した。混合物を室温に冷却し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、橙色固体として４−｛６−［８−シクロペンチル−６−（２−エトキシ−エチル）−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０.３２８ｇ、２０.４％）を得た。1H NMR δ(400 MHz, CDCl3) 8.54 (s, 1H), 8.26 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 2.9, 9.3 Hz, 1H), 5.90 (m, 1H), 3.70 (t, J = 6.3, 1H), 3.61 (m, 4H), 3.51 (q, J = 7.1, 1H), 3.11 (m, 4H), 2.84 (t, J = 5.9, 1H), 2.33 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.19 (t, J = 7.1, 1H).
〔実施例１０８〕
８−シクロペンチル−６−（２−エトキシ−エチル）−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
４−｛６−［８−シクロペンチル−６−（２−エトキシ−エチル）−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０.３２５ｇ、０.５７７ミリモル）をジクロロメタン（４ｍｌ）に溶解した。ジエチルエーテル中２ＮＨＣｌ（４ｍｌ）を添加し、混合物を１８時間室温で攪拌した、溶媒を蒸発させ、黄色固体として８−シクロペンチル−６−（２−エトキシ−エチル）−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン塩酸塩（０.２９２ｇ、９７.７％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）；Ｍ＋Ｈ：計算値、４４９.２、測定値、４４９.２。元素分析値：Ｃ25Ｈ33Ｎ7Ｏ2２.６ＨＣｌ、０.３５Ｈ2Ｏ：計算値：Ｃ、５２.２６；Ｈ、６.５６；Ｎ、１６.８８。測定値：Ｃ、５２.０１；Ｈ、６.９６；Ｎ、１６.８８。
〔実施例１０９〕
８−シクロペンチル−６−（２−メトキシ−エトキシメチル）−２−メタンスルファニル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
６−ブロモメチル−８−シクロペンチル−２−メタンスルファニル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（１.３３ｇ、３.７５ミリモル）を２−メトキシエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、これに炭酸カリウム（０.７７８ｇ、５.６３ミリモル）を添加し、混合物を２時間室温で攪拌した。次に反応混合物を濾過し、塩を酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機物を蒸発させてワックス状固体として８−シクロペンチル−６−（２−メトキシ−エトキシメチル）−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（１.００ｇ、７６.３％）を得た。
1H NMR δ(400 MHz, CDCl3) 8.60 (s, 1H), 7.71 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 5.95 (m, 1H), 4.52 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.76 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.32 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.68 (m, 2H).
〔実施例１１０〕
８−シクロペンチル−２−メタンスルフィニル−６−（２−メトキシ−エトキシメチル）−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
８−シクロペンチル−６−（２−メトキシ−エトキシメチル）−２−メタンスルファニル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（１.４６ｇ、４.１８ミリモル）および２−ベンゼンスルホニル−３−フェニル−オキサジリジン（１.３１ｇ、５.０１ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、１２時間周囲温度で攪拌した。次に反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、白色のワックス状固体として８−シクロペンチル−２−メタンスルフィニル−６−（２−メトキシ−エトキシメチル）−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（０.６０ｇ。３９.３％）を得た。
1H NMR δ(400 MHz, CDCl3) 8.94 (s, 1H), 7.88 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 5.95 (m, 1H), 4.52 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.25 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.70 (m, 2H).
〔実施例１１１〕
４−｛６−［８−シクロペンチル−６−（２−メトキシ−エトキシメチル）−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
８−シクロペンチル−２−メタンスルフィニル−６−（２−メトキシ−エトキシメチル）−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（１.０ｇ、２.８６ミリモル）および４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１.１０ｇ、３.９５ミリモル）を１６時間トルエン（１０ｍｌ）中還流下に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体として４−｛６−［８−シクロペンチル−６−（２−メトキシ−エトキシメチル）−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０.１４０ｇ、１４.７％）を得た。
1H NMR δ(400 MHz, CDCl3) 8.60 (s, 1H), 8.34 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.69 (t, J= 1.4 Hz, 1H), 7.42 (m, 1H), 5.91 (m, 1H), 4.53 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.63 (m, 6H), 3.43 (s, 3H), 3.11 (m, 4H), 2.35 (m, 2H), 2.08(m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
〔実施例１１２〕
８−シクロペンチル−６−（２−メトキシ−エトキシメチル）−２−（５−ピペラジン−
１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
４−｛６−［８−シクロペンチル−６−（２−メトキシ−エトキシメチル）−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０.１４０ｇ、０.２４２ミリモル）をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解した。ジエチルエーテル中２ＮＨＣｌ（２ｍｌ）を添加し、反応混合物を１８時間室温で攪拌した。溶媒を蒸発させ黄色固体として８−シクロペンチル−６−（２−メトキシ−エトキシメチル）−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（０.１１６ｇ、８５.９％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）；Ｍ+＋１：計算値、４８０.３、測定値、４８０.２。元素分析値：Ｃ25Ｈ33Ｎ7Ｏ2２.１６ＨＣｌ：計算値：Ｃ、５３.７８；Ｈ、６.３５；Ｎ、１７.５６。測定値：Ｃ、５４.０３；Ｈ、６.６４；Ｎ、１７.１７。
〔実施例１１３〕
８−シクロペンチル−６−エトキシメチル−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
３−エトキシ−プロピオン酸エチルエステル（１２.３１ｇ、８４.２ミリモル）をテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）に溶解し、これにＬｉＨＭＤＳ（８９ｍｌ、８８.９ミリモル、ＴＨＦ中１.０Ｍ）をゆっくり添加した。次に４−シクロペンチルアミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボアルデヒド（１０.０ｇ、４２.２ミリモル）をそのまま添加し、反応混合物を１７時間周囲温度で攪拌し、次に７時間還流下に加熱した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分離させ、有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、溶媒を蒸発させて粗製の油状物を得た。粗生成物を酢酸エチルに溶解し、ヘキサンで希釈し、形成した沈殿を濾取し、オフホワイトの固体として８−シクロペンチル−６−エトキシメチル−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（４.７０ｇ、３４.９％）を得た。
1H NMR δ(400 MHz, CDCl3) 8.47 (s, 1H), 7.52 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 5.82 (m, 1H), 4.32 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.53 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.17 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
〔実施例１１４〕
８−シクロペンチル−６−エトキシメチル−２−メタンスルフィニル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
８−シクロペンチル−６−エトキシメチル−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（４.６０ｇ、１４.４０ミリモル）および２−ベンゼンスルホニル−３−フェニル−オキサジリジン（４.８９ｇ、１８.７２ミリモル）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解し、１２時間周囲温度で攪拌した。次に粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、白色のワックス状の固体として８−シクロペンチル−６−エトキシメチル−２−メタンスルフィニル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（２.６７ｇ、５５.３％）を得た。
1H NMR δ(400 MHz, CDCl3) 8.94 (s, 1H), 7.81 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 5.98 (m, 1H), 4.50 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.68 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.22 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
〔実施例１１５〕
４−［６−（８−シクロペンチル−６−エトキシメチル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
８−シクロペンチル−６−エトキシメチル−２−メタンスルフィニル−８Ｈ−ピリド［
２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（１.０ｇ、２.８６ミリモル）および４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１.１０ｇ、３.９５ミリモル）を１６時間トルエン（１０ｍｌ）中で還流下に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、黄色固体として４−［６−（８−シクロペンチル−６−エトキシメチル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０.１４０ｇ、１４.７％）を得た。
1H NMR δ(400 MHz, CDCl3) 8.59 (s,1H), 8.26 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.6 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 2.7, 9.0 Hz, 1H), 5.89 (m, 1H), 4.55 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.66 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.60 (m, 4H), 3.11 (m, 4H), 2.34 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.30 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
〔実施例１１６〕
８−シクロペンチル−６−エトキシメチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
４−｛６−［８−シクロペンチル−６−（２−メトキシ−エトキシメチル）−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔブチルエステル（０.１４０ｇ、０.２４２ミリモル）をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解した。ジエチルエーテル中２ＮＨＣｌ（２ｍｌ）を添加し、反応混合物を１８時間室温で攪拌した。溶媒を蒸発させ黄色固体として８−シクロペンチル−６−（２−メトキシ−エトキシメチル）−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（０.１１６ｇ、８５.９％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）；Ｍ+＋１：計算値、４５０.３、測定値、４５０.１。
1H NMR δ(400 MHz, DMSO-d6) 9.12 (s, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.01 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.76 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.84 (m, 1H), 4.32 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.57 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.38 (m, 4H), 3.23 (m, 4H), 2.26 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.19 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
〔実施例１１７〕
８−シクロペンチル−６−メトキシメチル−２−メタンスルファニル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
３−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル（９.９５ｇ、８４.２ミリモル）をテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）に溶解し、これにＬｉＨＭＤＳ（８９ｍｌ、８８.９ミリモル
、ＴＨＦ中１.０Ｍ）をゆっくり添加した。次に４−シクロペンチルアミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボアルデヒド（１０.０ｇ、４２.２ミリモル）をそのまま添加し、反応混合物を７日間還流下に加熱した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分離させ、有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、溶媒を蒸発させて粗製の油状物を得た。粗生成物を酢酸エチルに溶解し、ヘキサンで希釈し、形成した沈殿を濾取し、オフホワイトの固体として８−シクロペンチル−６−メトキシメチル−２−メタンスルファニル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（３.１１ｇ、２４.１％）を得た。
1H NMR δ(400 MHz, CDCl3) 8.46 (s, 1H), 7.49 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 5.81 (m, 1H), 4.28 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.18 (m, 2H), 1.93 (m, 2H),
1.73 (m, 2H), 1.55 (m, 2H).
〔実施例１１８〕
８−シクロペンチル−２−メタンスルフィニル−６−メトキシメチル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
８−シクロペンチル−６−メトキシメチル−２−メタンスルファニル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（４.４４ｇ、１４.５４ミリモル）および２−ベンゼンスルホニル−３−フェニル−オキサジリジン（４.９４ｇ、１８.９０ミリモル）をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、１２時間周囲温度で攪拌した。溶媒の容量を約５０ｍｌに低減し、次にシリカゲルクロマトグラフィーで精製してオフホワイトの固体として８−シクロペンチル−２−メタンスルフィニル−６−メトキシメチル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（２.５１ｇ、５３.７％）を得た。
1H NMR δ(400 MHz, CDCl3) 8.93 (s, 1H), 7.78 (t, J =1.7 Hz, 1H), 5.99 (m, 1H), 4.46 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.23 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.69 (m, 2H).
〔実施例１１９〕
４−［６−（８−シクロペンチル−６−メトキシメチル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
８−シクロペンチル−２−メタンスルフィニル−６−メトキシメチル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（２.５ｇ、７.７８ミリモル）および４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２.９９ｇ、１０.７３ミリモル）を１６時間トルエン（２５ｍｌ）中で還流下に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、黄色固体として４−［６−（８−シクロペンチル−６−メトキシメチル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１.２４ｇ、３０.５％）を得た。
1H NMR δ(400 MHz, CDCl3) 8.59 (s, 1H), 8.26 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.6 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 2.7, 9.0 Hz, 1H), 5.89 (m, 1H), 4.55 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.66 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.60 (m, 4H), 3.11 (m, 4H), 2.34 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.30 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
〔実施例１２０〕
８−シクロペンチル−６−メトキシメチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
４−｛６−［８−シクロペンチル−６−（２−メトキシ−エトキシメチル）−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０.１１０ｇ、０.２０５ミリモル）をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解した。ジエチルエーテル中２ＮＨＣｌ（２ｍｌ）を添加し、反応混合物を１８時間室温で攪拌した。溶媒を蒸発させ黄色固体として８−シクロペンチル−６−（２−メトキシ−エトキシメチル）−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン塩酸塩（０.０９６ｇ、９２.１％）を得た。
MS(APCI) M+1 に対する計算値：450.3. 測定値: 450.1. 1H NMR δ(400 MHz, DMSO-d6) 9.12 (s, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.01 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.76 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.84 (m, 1H), 4.32 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.57 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.38 (m, 4H), 3.23 (m, 4H), 2.26 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.19 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
〔実施例１２１〕
２,６−ジメチル−４−（６−ニトロ−ピリジン−３−イル）−モルホリン
５−ブロモ−２−ニトロピリジン（４.８４ｇ、２３.８４ミリモル）、ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０.４４０ｇ、１.１９ミリモル）、２,６−ジメチル−モルホ
リン（３.０２ｇ、２６.２２ミリモル）および炭酸カリウム（３.６２ｇ、２６.２２ミリモル）をＤＭＳＯ（４５ｍｌ）中混合した。反応混合物を６時間８０℃に加温した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液の容量を低減して酢酸エチルを除去し、残存する溶液を水（５０ｍｌ）で希釈した。即座に沈殿が形成し、これを濾取し、次に水で漏斗上で洗浄し、橙色固体として２,６−ジメチル−４−（６−ニトロ−ピリジン−３−イル）−モルホリン（４.３９ｇ、７８.０％）を得た。
1H NMR δ(400 MHz, CDCl3) 8.16 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 2.9, 9.3 Hz, 1H), 3.77 (m, 2H), 3.65 (dd, J= 2.2, 12.9 Hz, 2H), 2.66 (dd, J = 10.7, 12.5 Hz, 2H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
〔実施例１２２〕
５−（２,６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン
２,６−ジメチル−４−（６−ニトロ−ピリジン−３−イル）−モルホリン（４.００ｇ、１６.８６ミリモル）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解し、これにラネーニッケル（３.１０ｇ）を添加した。反応混合物を４時間水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）振とうした。触媒を濾去し、溶媒を蒸発させ、紫色の固体として５−（２,６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン（３.０５ｇ、８７.４％）を得た。
1H NMR δ(400 MHz, CDCl3) 7.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 2.9, 8.8 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 0.7, 8.8 Hz, 1H), 3.79 (m, 2H), 2.34 (dd, J = 10.5, 10.5, 2H), 1.22 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
〔実施例１２３〕
６−ブロモ−８−シクロペンチル−２−［５−（２,６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−５−メチル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
６−ブロモ−８−シクロペンチル−２−メタンスルフィニル−５−メチル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（１.０ｇ、２.７０ミリモル）および５−（２,６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン（０.６６８ｇ、３.７３ミリモル）を１６時間トルエン（１０ｍｌ）中で還流下に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、形成した沈殿を濾取し、トルエン（３×１０ｍｌ）で漏斗上で洗浄し、茶色固体として６−ブロモ−８−シクロペンチル−２−［５−（２,６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−５−メチル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（０.３５８ｇ。２７.３％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）；Ｍ＋１：計算値、５１３.２、測定値、５１３.１。元素分析値：Ｃ24Ｈ29ＢｒＮ6Ｏ2：計算値：Ｃ、５６.１４；Ｈ、５.６９；Ｎ、１６.３７。測定値：Ｃ、５５.９０；Ｈ、５.６２；Ｎ、１６.１０。
〔実施例１２４〕
８−シクロペンチル−６−エトキシメチル−２−（３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,３’］ビピリジニル−６’−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
８−シクロペンチル−６−エトキシメチル−２−メタンスルフィニル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（０.６０ｇ、１.７９ミリモル）および３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,３’］ビピリジニル−６’−イルアミン（０.４３８ｇ、２.４７ミリモル）を１６時間トルエン（６ｍｌ）中で還流下に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、形成した沈殿を濾過し、トルエン（２×４ｍｌ）で洗浄し、８−シクロペンチル−６−エトキシメチル−２−（３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,３’］ビピリジニル−６’−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（０.１２２ｇ、１５.２％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）；Ｍ＋１：計算値、４４９.３、測定値、４４９.３。元素分析値：Ｃ25Ｈ32Ｎ6Ｏ2：計算値：Ｃ、６６.９４；Ｈ、７.１９；Ｎ、１８.７４。測定値：Ｃ、６６.７２；Ｈ、７.１３；Ｎ、１８.５７。
〔実施例１２５〕
８−シクロペンチル−６−エトキシメチル−２−（５−モリホリン−４−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
８−シクロペンチル−６−エトキシメチル−２−メタンスルフィニル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（０.６０ｇ、１.７９ミリモル）および５−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルアミン（０.４４２ｇ、２.４７ミリモル）を１６時間トルエン（６ｍｌ）中で還流下に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、形成した沈殿を濾過し、トルエン（２×４ｍｌ）で洗浄し、８−シクロペンチル−６−エトキシメチル−２−（５−モリホリン−４−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（０.１４２ｇ、１７.６％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）；Ｍ＋１：計算値、４５１.３、測定値、４５１.３。元素分析値：Ｃ25Ｈ32Ｎ6Ｏ2：計算値：Ｃ、６３.９８；Ｈ、６.７１；Ｎ、１８.６５。測定値：Ｃ、６４.０３；Ｈ、６.６６；Ｎ、１８.４９。
〔実施例１２６〕
（８−シクロペンチル−２−メチルスルファニル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−カルバミン酸ベンジルエステル
３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオン酸エチルエステル（６.６８ｇ、２６.５８ミリモル）をテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）に溶解し、これにＬｉＨＭＤＳ（２８ｍｌ、２８ミリモル、ＴＨＦ中１.０Ｍ）をゆっくり添加した。次に４−シクロペンチルアミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボアルデヒド（３.１５ｇ、１３.２９ミリモル）をそのまま添加し、反応混合物を７時間還流下に加熱した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分離させ、有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、溶媒を蒸発させて粗製の油状物を得た。粗製の油状物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、淡黄色のワックス状固体として（８−シクロペンチル−２−メチルスルファニル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−カルバミン酸ベンジルエステル（１.６７ｇ、２９.６％）を得た。
1H NMR δ(400 MHz, CDCl3) 8.57 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.26-7.36 (m, 5H), 5.93 (m, 1H), 5.56 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.25 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.30 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.69 (m, 2H).
〔実施例１２７〕
（８−シクロペンチル−２−メタンスルフィニル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリ
ド［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−カルバミン酸ベンジルエステル
（８−シクロペンチル−２−メチルスルファニル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピ
リド［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−カルバミン酸ベンジルエステル（１.６７ｇ、３.９３ミリモル）および２−ベンゼンスルホニル−３−フェニル−オキサジリジン（１.３４ｇ、５.１１ミリモル）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、１２時間周囲温度で攪拌した。次に反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、白色固体として（８−シクロペンチル−２−メタンスルフィニル−７−オキソ−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−カルバミン酸ベンジルエステル（０.９８ｇ、５６.６％）を得た。
1H NMR δ(400 MHz, CDCl3) 8.89 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.32 (m, 5H), 5.96 (m, 1H), 5.52 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.32 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.22 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.69 (m, 2H).
〔実施例１２８〕
［８−シクロペンチル−７−オキソ−２−（３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,３
’］ビピリジニル−６’−イルアミノ）−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−カルバミン酸ベンジルエステル
８−シクロペンチル−６−エトキシメチル−２−メタンスルフィニル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（０.９０ｇ、２.０４ミリモル）および３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,３’］ビピリジニル−６’−イルアミン（０.４９７ｇ、２.８２ミリモル）を１６時間トルエン（１０ｍｌ）中で還流下に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、形成した沈殿を濾過し、トルエン（２×４ｍｌ）で洗浄し、［８−シクロペンチル−７−オキソ−２−（３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,３’］ビピリジニル−６’−イルアミノ）−７,８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（０.３２０ｇ、２８.３％）を得た。
1H NMR δ(400 MHz, CDCl3) 8.55 (s, 1H), 8.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.27-7.35 (m, 5H), 5.88 (m, 1H), 5.62 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.25 (d, J = 6.4 Hz,2H), 2.34 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.88(m, 2H), 1.71 (m, 5H), 1.60 (m, 3H).
〔実施例１２９〕
８−シクロペンチル−２−［５−（２,６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−（１−エトキシ−ビニル）−５−メチル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
６−ブロモ−８−シクロペンチル−２−［５−（２,６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−５−メチル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（０.０６２ｇ、０.１２１ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(０)（０.０１７ｇ、０.０１５ミリモル）およびトリブチル−（１−エトキシ−ビニル）−スタンナン（０.０６８ｍｇ、０.１８８ミリモル）をトルエン（２ｍｌ）中に溶解し、ゆっくり昇温して１２時間還流した。更にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０.０１０ｇ）を添加し、反応混合物を１６時間還流下に加熱した。反応混合物を冷却し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、黄色固体として８−シクロペンチル−２−［５−（２,６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−（１−エトキシ−ビニル）−５−メチル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（０.０５５ｇ、９０.２％）を得た。
1H NMR δ(400 MHz,CDCl3) 8.72 (s, 1H), 8.17 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 2.9, 9.0 Hz, 1H), 5.89 (m, 1H), 4.51 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.93 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.83(m, 2H), 3.37 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 2.44 (dd, J = 10.5, 10.5, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.34(m, 2H), 2.06(m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.65(m, 2H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
〔実施例１３０〕
６−アセチル−８−シクロペンチル−２−［５−（２,６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−５−メチル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
８−シクロペンチル−２−［５−（２,６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−（１−エトキシ−ビニル）−５−メチル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（０.０５５ｇ、０.１０９ミリモル）を酢酸エチル（３ｍｌ）および１Ｎ水性ＨＣｌ（２ｍｌ）に溶解し、４８時間室温で攪拌した。反応混合物をジクロロメタンおよび水性ＮａＨＣＯ3で希釈した。層を分離させ有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて６−アセチル−８−シクロペンチル−２−［５−（２,６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−５−メチル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（０.０２０ｇ、３８.４％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）；Ｍ＋１：計算値、４７７.３、測定値、４７７.２。
1H NMR δ(400 MHz,CDCl3) 8.79 (s, 1H), 8.1 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.7
Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 3.1, 9.3 Hz, 1H), 5.87 (m, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.37 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.46 (dd, J = 11.7, 11.7, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.32 (m, 2H), 2.05(m, 2H), 1.87(m, 2H), 1.68(m, 2H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
〔実施例１３１〕
８−シクロペンチル−６−メチル−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
２−（ジエトキシ−ホスホリル）−プロピオン酸エチルエステル（１５.２４ｇ、６４ミリモル）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、これにｎ−ブチルリチウム（４７.７ｍｌ、１１９ミリモル、ヘキサン中２.５Ｍ）を−７０℃でゆっくり添加した。４−シクロペンチルアミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボアルデヒド（１５ｇ、６３ミリモル）をテトラヒドロフラン（７０ｍｌ）に溶解し、反応温度を−４０℃まで上昇させながら反応混合物に添加した。３時間後反応混合物を室温に加温し、冷１Ｎクエン酸に注ぎ込み、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮し、得られた黄色油状物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。得られた油状物を１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカン−７−エン（７５ｍｌ）に溶解し、４時間１５０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（３５０ｍｌ）で希釈し、５％ＨＣｌおよび塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。残存する残留物をジエチルエーテルで希釈し、沈殿した固体を濾過し、白色固体として８−シクロペンチル−６−メチル−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（６.３３ｇ、３１.３％）を得た。
1H NMR δ(400 MHz, CDCl3) 8.52 (s, 1H), 7.39 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.96, (m, 1H),
2.59 (s, 3H), 2.30 (m, 2H), 2.19 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.07 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.67 (m, 2H).
〔実施例１３２〕
８−シクロペンチル−２−メタンスルフィニル−６−メチル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
８−シクロペンチル−６−メチル−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（２.５６ｇ、９.３０ミリモル）をジクロロメタン（１７ｍｌ）およびメタノール（１７ｍｌ）に溶解し、これに２−ベンゼンスルホニル−３−フェニル−オキサジリジンを添加し、反応混合物を１６時間攪拌した。溶媒を除去し、ジエチルエーテルを添加した。沈殿した固体を濾取し、白色固体として８−シクロペンチル−２−メタンスルフィニル−６−メチル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（２.３０ｇ、８４.８％）を得た。
1H NMR δ(400 MHz, CDCl3) 8.85 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 5.99, (m, 1H),2.95 (s, 3H), 2.27 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.24 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.70 (m, 2H).
〔実施例１３３〕
６−ブロモ−８−シクロペンチル−２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−５−メチル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
トルエン（１５ｍｌ）中の６−ブロモ−８−シクロペンチル−２−メタンスルフィニル−５−メチル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（１.００ｇ、２.７０ミリモル）および４−メトキシベンジルアミン（０.３９ｍｌ、４.０ミリモル）の懸濁液を２時間還流下に加熱した。溶液を冷却し、得られた固体を濾取し、６−ブロモ−８−シクロペンチル−２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−５−メチル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（１.０４ｇ、８６.４％）を得た。
1H NMR δ(400 MHz, CDCl3) 1.6 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.59 (m, 2H), 5.96 (m, 1H), 6.1 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.5 (br s, 1H). MS(APCI)(C21H23Br1N4O2)：M+H に対する計算値：443.1 ; 測定値, 443.1
〔実施例１３４〕
８−シクロペンチル−６−（１−エトキシ−ビニル−２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ））−５−メチル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
トルエン（５ｍｌ）中の６−ブロモ−８−シクロペンチル−２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−５−メチル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（０.４４ｇ、１.０ミリモル）、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（０.５３ｍｌ、１.６ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(０)（０.１４ｇ、０.１２ミリモル）の懸濁液を２時間還流下に加熱した。懸濁液を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をヘキサンで磨砕して固体を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィー（１５分間にわたりヘキサン中５〜５０％酢酸エチル）により８−シクロペンチル−６−（１−エトキシ−ビニル−２−(４−メトキシ−ベンジルアミノ)）−５−メチル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（０.３５ｇ、８１％）を得た。
1H NMR δ(400 MHz, CDCl3) 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.6 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.90 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.13 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 5.87 (m, 1H), 6.0 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.5(br s, 1H). MS(APCI)(C25H30N4O3) M+H に対する計算値：435.2 ; 測定値, 435.3.
〔実施例１３５〕
６−アセチル−２−アミノ−８−シクロペンチル−５−メチル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン
トリフルオロ酢酸（５０ｍｌ）中の８−シクロペンチル−６−（１−エトキシ−ビニル−２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−５−メチル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（２.９０ｇ、６.６７ミリモル）の溶液を８時間還流下に加熱した。放冷した後、溶液を真空下に濃縮し、水で希釈した。得られた懸濁液を１ＮＮａＯＨで塩基性化し、固体を濾取した。固体をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、酢酸エチルで溶離しながらシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、６−アセチル−２−アミノ−８−シクロペンチル−５−メチル−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（１.５１ｇ、７９.１％）を得た。融点１８２〜１８６℃。
1H NMR δ(400 MHz, CDCl3) 1.6 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 5.34 (s, 2H), 5.84 (m, 1H), 8.63 (s, 1H). MS(APCI)(C15H18N4O2) M+H に対する計算値：287.1; 測定値, 287.1.
〔実施例１３６〕
生物学的試験
Ｃｄｋ４および関連キナーゼに対する本発明の化合物の阻害能力および選択性を調べるために、サイクリン依存性キナーゼ酵素および他の蛋白キナーゼの阻害を測定するために通常用いられている標準的な試験法において化合物を評価した（例えばD.W.Fry et al., J. Biol. Chem. 2001, 276, 16617-16623 参照）。試験法は以下に記載するとおり実施した。
Ｃｄｋ２／サイクリンＡの阻害に関する試験
ＩＣ50の測定および速度論的評価のためのＣｄｋ２酵素試験は以下の通り行う。９６穴フィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＭＡＤＶＮ６５５０）を使用する。最終試験容量は緩衝液Ａ（２０ｍＭＴＲＩＳ（トリス［ヒドロキシメチル］アミノメタン）（ｐＨ
７.４）、５０ｍＭＮａＣｌ、１ｍＭジチオスレイトール、１０ｍＭＭｇＣｌ2）、０.２５μＣｉ［32Ｐ］ＡＴＰを含有する１２ｍＭＡＴＰ、２０ｎｇＣｄｋ２／サイクリンＡ、１μｇ網膜芽細胞種蛋白および緩衝液Ａ中の適切な希釈度の被験化合物を含有する０.１ｍｌとする（被験化合物無添加の緩衝液Ａのみは無阻害の対照として使用した。過剰のＥＤＴＡを含有する緩衝液Ａは酵素活性の不存在下のバックグラウンド32Ｐの濃度を測定するために使用した。）。ＡＴＰ以外の全成分をウェルに添加し、プレートを２分間プレートミキサー上に置く。反応は［32Ｐ］ＡＴＰの添加により開始し、プレートは１５分間２５℃でインキュベートする。反応は２０％ＴＣＡ０.１ｍｌを添加することにより停止する。プレートを少なくとも１時間４℃に維持し、基質を沈殿させる。次にウェルを５回１０％ＴＣＡ０.２ｍｌで洗浄し、32Ｐの取り込みをベータプレートカウンター（Ｗａｌｌａｃ Ｉｎｃ.，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）を用いて測定する。被験化合物のＩＣ50値は中央値作用法（ｍｅｄｉａｎ ｅｆｆｅｃｔ ｍｅｔｈｏｄ）を用いて測定した（Chou, T-C and Talalay, P.、発がん性物質の低用量の危険性の評価および化学療法剤の相乗作用および拮抗作用の定量のための中央値作用の原理の適用(Application of the median effect principle for the assessment of low-dose risk of carcinogens and for the quantification of synergism and antagonism of chemotherapeutic agents)、New Avenues in Developmental Cancer Chemotherapy (Eds. Harrap, K.T. and Connors, T.A.), pp.37-64. Academic Press, New York, 1987）。
Ｃｄｋ４／サイクリンＤの阻害に関する試験
ＩＣ50の測定および速度論的評価のためのＣｄｋ４酵素試験は以下の通り行う。９６穴フィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＭＡＤＶＮ６５５０）を使用する。最終試験容量は緩衝液Ａ（２０ｍＭＴＲＩＳ（トリス［ヒドロキシメチル］アミノメタン）（ｐＨ７.４）、５０ｍＭＮａＣｌ、１ｍＭジチオスレイトール、１０ｍＭＭｇＣｌ2）、０.２５μＣｉ［32Ｐ］ＡＴＰを含有する２５μＭＡＴＰ、２０ｎｇＣｄｋ４、１μｇ網膜芽細胞種蛋白および緩衝液Ａ中の適切な希釈度の被験化合物を含有する０.１ｍｌとする。被験化合物無添加の緩衝液Ａのみは無阻害の対照として使用した。過剰のＥＤＴＡを含有する緩衝液Ａは酵素活性の不存在下のバックグラウンド32Ｐの濃度を測定するために使用した。ＡＴＰ以外の全成分をウェルに添加し、プレートを２分間プレートミキサー上に置く。反応は［32Ｐ］ＡＴＰの添加により開始し、プレートは１５分間２５℃でインキュベートする。反応は２０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）０.１ｍｌを添加することにより停止する。プレートを少なくとも１時間４℃に維持し、基質を沈殿させる。次にウェルを５回１０％ＴＣＡ０.２ｍｌで洗浄し、32Ｐの取り込みをベータプレートカウンター（Ｗａｌｌａｃ Ｉｎｃ.，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）を用いて測定する。被験化合物のＩＣ50値は中央値作用法（ｍｅｄｉａｎ ｅｆｆｅｃｔ ｍｅｔｈｏｄ）を用いて測定した（Chou, T-C and Talalay, P.、発がん性物質の低用量の危険性の評価および化学療法剤の相乗作用および拮抗作用の定量のための中央値作用の原理の適用。New Avenues in Developmental Cancer Chemotherapy (Eds. Harrap, K.T. and Connors, T.A.), pp.37-64. Academic Press, New York, 1987）。
ＦＧＦｒの阻害に関する試験
ＦＧＦ受容体（ＦＧＦｒ）チロシンキナーゼ試験のために、９６穴プレート（１００μＬ／インキュベーション／ウェル）および条件を、グルタメート−チロシン共重合体基質への［γ32Ｐ］ＡＴＰからの32Ｐの取り込みを測定するために至適化する。慨すれば、各ウェルに、８２.５μＬのインキュベーション緩衝液Ｂ（２５ｍＭＨｅｐｅｓ（ｐＨ７.０）、１５０ｍＭＮａＣｌ、０.１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、０.２ｍＭＰＭＳＦ、０.２ｍＭＮａ3ＶＯ4、１０ｍＭ ＭｎＣｌ2）および７５０μｇ／ｍｌのポリ（４：１）グルタメート−チロシン、ついで２.５μＬの緩衝液Ｂ中被験化合物および５μＬの７.５μＬ／μＬＦＧＦｒ溶液を添加し、反応を開始する。２５℃で１０分間インキュベートした後、１０ｍＬ［γ32Ｐ］ＡＴＰ（０.４μＣｉ＋５０μＭＡＴＰ）を各ウェルに添加し、試料を更に１０分間２５℃でインキュベートする。２０ｍＭピロリン酸ナトリウムを含有する３０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）１００μＬを添加しガラス繊維マット（Ｗａｌｌａｃ）に物質を沈殿させることにより反応を停止する。フィルターは１００ｍＭピロリン酸ナトリウムを含有する１５％ＴＣＡで３回洗浄し、フィルター上に残存する放射能をＷａｌｌａｃ１２５０ベータプレートカウンターを用いて計数する。非特異的活性は緩衝液のみ（無酵素）とともに試料をインキュベートした後にフィルター上に残存する放射能として定義する。特異的酵素活性（酵素＋緩衝液）は全活性−非特異的活性として定義する。特異的活性を５０％阻害する被験化合物の濃度（ＩＣ50）を阻害曲線に基づいて求める。
ＷＯ９８／３３７９８に開示されている化合物と比較した場合の本発明の化合物数種類の結果を表１に示す。比較のために、可能な場合は各実施例の化合物のＣ２フェニルアミノ類縁体に関するデータも呈示する。これ等の類縁体はＣＨによるピリジル環の窒素原子の置き換えにより実施例の化合物とは異なっており、添え字のダッシュにより本発明の化合物と区別してある（例えば実施例化合物１のフェニルアミノ類縁体は１’と標記する）。これらのＣ２−フェニルアミノピリドピリミジノンは親出願であるＷＯ９８／３３７９８およびＷＯ０１／７０７４１において以前に報告している。
Figure 2005519909
Figure 2005519909
Figure 2005519909
Figure 2005519909
製剤実施例
上記した通り、本発明の化合物は典型的には一般的な賦形剤、希釈剤および担体と共に製剤し、哺乳類への好都合な投与のために十分適する組成物とする。以下の実施例は本発明の別の実施形態を与える典型的な組成物を説明するものである。
〔実施例１３７〕
製剤
Figure 2005519909
本発明の化合物を乳糖およびコーンスターチ（ミックス用）と混合し、ブレンドして均一にし、粉末を得る。コーンスターチ（ペースト用）を水６ｍｌに溶解し、攪拌しながら加熱してペーストを形成する。ペーストを混合粉末に添加し、混合物を顆粒化する。湿潤顆粒をＮｏ.８ハードスクリーンに通し、５０℃で乾燥する。混合物を１％ステアリン酸マグネシウムで滑沢化し、圧縮成型して錠剤とする。錠剤は癌の防止および治療のためには各日１〜４個の比率で患者に投与する。
〔実施例１３８〕
非経口溶液
プロピレングリコール７００ｍｌおよび注射用水２００ｍｌの溶液に、本発明の化合物３６ｂを２０.０ｇ添加する。混合物を攪拌し、塩酸でｐＨ５.５とする。容量を注射用水で１０００ｍｌとする。溶液を滅菌し、５.０ｍｌのアンプルに充填し、各々２.０ｍｌ（化合物４０ｍｇ）の内容量とし、窒素下に密封する。癌に罹患し、治療の必要な患者に注射により溶液を投与する。
本発明およびそれを作成し使用する方法および工程は、当業者がこれを作成し、使用できるように、上記の通り詳しく明確で厳密な用語において記載した。上記は本発明の好ましい実施形態を記載するものであり、請求項に記載した本発明の精神および範囲を外れずに変更を行うことができる。発明とみなされる要件を特に指摘し明確に請求するために、
添付の請求項により本明細書を決定付ける。

Claims (15)

  1. 下記式Ｉ：
    Figure 2005519909
     の化合物ならびにその製薬上許容しうる塩、エステル、アミドおよびプロドラッグ。
    式中、
    破線は任意の結合を示し、
    Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は独立して水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、Ｃ1−Ｃ8アルコキシアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲ5、ＮＲ5Ｒ6、ＣＯ2Ｒ5、ＣＯＲ5、Ｓ(Ｏ)nＲ5、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5ＣＯＲ6、ＮＲ5ＳＯ2Ｒ6、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6およびＰ(Ｏ)(ＯＲ5)(ＯＲ6)であり；ただしここでＸ1、Ｘ2およびＸ3の少なくとも１つは水素でなければならず；
    ｎ＝０〜２であり；
    Ｒ1は各々の場合独立して水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキルまたはＣ3−Ｃ7シクロアルキルであり；
    Ｒ2およびＲ4は独立して水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、Ｃ1−Ｃ8アルコキシアルキル、Ｃ1−Ｃ8ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ8ヒドロキシアルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、ニトリル、ニトロ、ＯＲ5、ＳＲ5、ＮＲ5Ｒ6、Ｎ(Ｏ)Ｒ5Ｒ6、Ｐ(Ｏ)(ＯＲ5)(ＯＲ6)、(ＣＲ5Ｒ6)mＮＲ7Ｒ8、ＣＯＲ5、(ＣＲ4Ｒ5)mＣ(Ｏ)Ｒ7、ＣＯ2Ｒ5、ＣＯＮＲ5Ｒ6、Ｃ(Ｏ)ＮＲ5ＳＯ2Ｒ6、ＮＲ5ＳＯ2Ｒ6、Ｃ(Ｏ)ＮＲ5ＯＲ6、Ｓ(Ｏ)nＲ5、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、Ｐ(Ｏ)(ＯＲ5)(ＯＲ6)、(ＣＲ5Ｒ6)mＰ(Ｏ)(ＯＲ7)(ＯＲ8)、(ＣＲ5Ｒ6)m−アリール、(ＣＲ5Ｒ6)m−ヘテロアリール、−Ｔ(ＣＨ2)mＱＲ5、−Ｃ(Ｏ)Ｔ(ＣＨ2)mＱＲ5、ＮＲ5Ｃ(Ｏ)Ｔ(ＣＨ2)mＱＲ5および−ＣＲ5＝ＣＲ6Ｃ(Ｏ)Ｒ7から選択されるか；または、
    Ｒ1およびＲ2は環員３〜７個、好ましくは環員５〜６個を含む炭素環基を形成してよく、そのうち４個までは場合により酸素、イオウおよび窒素から独立して選択されるヘテロ原子で置き換えられることができ、そしてここで、炭素環基は未置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトリル、低級Ｃ1−Ｃ8アルキル、低級Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、トリフルオロメチル、Ｎ−ヒドロキシアセトアミド、トリフルオロメチルアルキル、アミノおよびモノまたはジアルキルアミノ、(ＣＨ2)mＣ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ6およびＯ(ＣＨ2)mＣ(Ｏ)ＯＲ5から独立して選択される基１、２または３個により置換されており、ただしここで炭素環内に少なくとも１個の炭素原子が存在し、環酸素原子２個または２個より多くが存在する場合は環酸素原子は相互に隣接しておらず；
    ＴはＯ、Ｓ、ＮＲ7、Ｎ(Ｏ)Ｒ7、ＮＲ7Ｒ8ＷまたはＣＲ7Ｒ8であり；
    ＱはＯ、Ｓ、ＮＲ7、Ｎ(Ｏ)Ｒ7、ＮＲ7Ｒ8Ｗ、ＣＯ2、Ｏ(ＣＨ2)m−ヘテロアリール、Ｏ(ＣＨ2)mＳ(Ｏ)nＲ8、(ＣＨ2)−ヘテロアリールまたは環員３〜７個を含む炭素環基、ただしその環員のうち４個までは場合により酸素、イオウおよび窒素から独立して選択されるヘテロ原子であり、ただしここで炭素環内に少なくとも１個の炭素原子が存在し、環酸素原子２個または２個より多くが存在する場合は環酸素原子は相互に隣接しておらず、そしてここで炭素環基は未置換であるか、または、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、トリフルオロメチル、Ｎ−ヒドロキシアセトアミド、トリフルオロメチルアルキル、アミノおよびモノまたはジアルキルアミノから独立して選択される基１、２または３個により置換されており；
    Ｗは塩素、臭素、トリフルオロアセテートおよびトリエチルアンモニムよりなる群から選択されるアニオンであり；
    ｍ＝０〜６であり；
    Ｒ4およびＸ1、Ｘ2およびＸ3の１つは酸素、イオウおよび窒素から独立して選択されるヘテロ原子３個までを含む芳香族環を形成してよく、そして、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、アミノアルキルカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルアルキル、トリフルオロメチルアルキルアミノアルキル、アミノ、モノ−またはジアルキルアミノ、Ｎ−ヒドロキシアセトアミド、アリール、ヘテロアリール、カルボキシアルキル、ニトリル、ＮＲ7ＳＯ2Ｒ8、Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｒ8、Ｃ(Ｏ)ＯＲ7、Ｃ(Ｏ)ＮＲ7ＳＯ2Ｒ8、(ＣＨ2)mＳ(Ｏ)nＲ7、(ＣＨ2)m−ヘテロアリール、Ｏ(ＣＨ2)m−ヘテロアリール、(ＣＨ2)mＣ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、Ｏ(ＣＨ2)mＣ(Ｏ)ＯＲ7、(ＣＨ2)mＳＯ2ＮＲ7Ｒ8およびＣ(Ｏ)Ｒ7から独立して選択される基４個までにより置換されており；
    Ｒ3は水素、アリール、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルまたはＣ3−Ｃ7ヘテロサイクリルであり；
    Ｒ5およびＲ6は独立して水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであるか；または、
    Ｒ5およびＲ6は同じ窒素原子に結合している場合はそれらが結合している窒素原子と一緒になって環員３〜８個を含む複素環を形成し、その環員のうち４個までは場合により酸素、イオウ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)2および窒素から独立して選択されるヘテロ原子により置き換えられることができ、ただしここで炭素環内に少なくとも１個の炭素原子が存在し、環酸素原子２個または２個より多くが存在する場合は環酸素原子は相互に隣接しておらず、そしてここで、複素環基は未置換であるか、または、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、アミノアルキルカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルアルキル、トリフルオロメチルアルキルアミノアルキル、アミノ、ニトリル、モノまたはジアルキルアミノ、Ｎ−ヒドロキシアセトアミド、アリール、ヘテロアリール、カルボキシアルキル、ＮＲ7ＳＯ2Ｒ8、Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｒ8、Ｃ(Ｏ)ＯＲ7、Ｃ(Ｏ)ＮＲ7ＳＯ2Ｒ8、(ＣＨ2)mＳ(Ｏ)nＲ7、(ＣＨ2)m−ヘテロアリール、Ｏ(ＣＨ2)m−ヘテロアリール、(ＣＨ2)mＣ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、Ｏ(ＣＨ2)mＣ(Ｏ)ＯＲ7および(ＣＨ2)ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8から独立して選択される基１、２または３個で置換されており；
    Ｒ7およびＲ8は独立して水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであるか；または、
    Ｒ7およびＲ8は同じ窒素原子に結合している場合はそれらが結合している窒素原子と一緒になって環員３〜８個を含む複素環を形成し、その環員のうち４個までは場合により酸素、イオウ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)2および窒素から独立して選択されるヘテロ原子であり、ただしここで炭素環内に少なくとも１個の炭素原子が存在し、環酸素原子２個または２個より多くが存在する場合は環酸素原子は相互に隣接しておらず、そしてここで、複素環基は未置換であるか、または、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、アミノアルキルカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルアルキル、トリフルオロメチルアルキルアミノアルキル、アミノ、ニトリル、モノまたはジアルキルアミノ、Ｎ−ヒドロキシアセトアミド、アリール、ヘテロアリール、カルボキシアルキルから独立して選択される基１、２または３個で置換されている。
  2. 下記構造：
    Figure 2005519909
     ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は式Ｉの通り定義される］を有する請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ3がシクロペンチル基である請求項１または２記載の化合物。
  4. Ｒ1がアルキルである請求項２または３記載の化合物。
  5. Ｒ1がメチルである請求項２または３記載の化合物。
  6. Ｒ2が（ＣＯ）ＣＨ3である請求項２または３記載の化合物。
  7. 次の群から選ばれる、請求項１に記載の化合物：
    8-シクロペンチル-2-(ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、
    8-シクロペンチル-6-エチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、
    8-シクロペンチル-7-オキソ-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチルエステル塩酸塩、
    6-アミノ-8-シクロペンチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、
    6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-((R)-1-メチル-1-ピロリジン-2-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、
    6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(3,3-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-アセチル-2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-モルホリン-4-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    2-{5-[Bis-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-ピリジン-2-イルアミノ}-6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-モルホリン-4-イル-ピリジン-2-イルア
    ミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-アセチル-2-{5-[bis(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-ピリジン-2-イルアミノ}-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    4-[6-(8-シクロペンチル-6-ヨード-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
    8-シクロペンチル-6-ヨード-5-メチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    4-{6-[8-シクロペンチル-6-(2-エトキシ-エトキシ)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-ピリジン-3-イル}-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
    8-シクロペンチル-6-(2-エトキシ-エトキシ)-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    2-{5-[Bis-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-ピリジン-2-イルアミノ}-6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-アセチル-2-{5-[bis-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-ピリジン-2-イルアミノ}-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    4-[6-(8-イロプロピル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
    8-イロプロピル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    4-[6-(8-シクロペンチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
    8-シクロペンチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    4-[6-(8-シクロヘキシル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
    8-シクロヘキシル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    4-[6-(8-シクロプロピル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
    8-シクロプロピル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(ピリジン-2,6-イルジアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    8-シクロペンチル-6-(1-エトキシ-ビニル)-5-メチル-2-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    (1-{6-[8-シクロペンチル-6-(1-エトキシ-ビニル)-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-ピリジン-3-イル}-ピロリジン-3-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル、
    6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(4-ヒドロキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-6'-イルアミノ)-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    4-[6-(6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-アゼパン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
    6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(5-[1,4]ジアゼパン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-5
    -メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    4-{6-[8-シクロペンチル-6-(l-エトキシ-ビニル)-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-ピリジン-3-イル}-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
    6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(5-[1,4]ジアゼパン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    4-[6-(8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
    8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-ピペラジン-4-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    4-[6-(6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-2,2-ジメチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
    6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(3,3-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イ
    ルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    4-{6-[8-シクロペンチル-6-(1-エトキシ-ビニル)-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-ピリジン-3-イル}-2,2-ジメチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
    4-[6-(6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-2,6-ジメチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
    6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    4-{6-[8-シクロペンチル-6-(1-エトキシ-ビニル)-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-ピリジン-3-イル}-2,6-ジメチル-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、
    8-シクロペンチル-6-(1-エトキシ-ビニル)-5-メチル-2-(5-モルホリン-4-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-6'-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    8-シクロペンチル-6-(1-エトキシ-ビニル)-5-メチル-2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-6'-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-6'-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    4-{6-[8-シクロペンチル-6-(2-エトキシ-エチル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-ピリジン-3-イル}-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
    8-シクロペンチル-6-(2-エトキシ-エチル)-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    4-{6-[8-シクロペンチル-6-(2-メトキシ-エトキシメチル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-ピリジン-3-イル}-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
    8-シクロペンチル-6-(2-メトキシ-エトキシメチル)-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    4-[6-(8-シクロペンチル-6-エトキシメチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
    8-シクロペンチル-6-エトキシメチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ
    )-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    4-[6-(8-シクロペンチル-6-メトキシメチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
    8-シクロペンチル-6-メトキシメチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    8-シクロペンチル-6-エトキシメチル-2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-6'-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    8-シクロペンチル-6-エトキシメチル-2-(5-モルホリン-4-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    [8-シクロペンチル-7-オキソ-2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-6'-イルアミノ)-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-6-イルメチル]-カルバミン酸ベンジルエステル、
    8-シクロペンチル-2-[5-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-(1-エトキシ-ビニル)-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-6-プロピオニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    8-シクロペンチル-6-フルオロ-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、
    8-シクロペンチル-6-メチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、
    8-シクロペンチル-6-イソブトキシ-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、
    6-ベンジル-8-シクロペンチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、
    8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、
    2-[5-(4-tert-ブトキシカルボニル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチルエステル、
    6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(3,3-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルア
    ミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-ブロモ-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(3-エチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(5-ピロリジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    2-{5-[3-(1-アミノ-1-メチル-エチル)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-6-ブロモ-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    1-[6-(6-ブロモ-8-シクロペンチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピロリジン-2-カルボン酸、
    6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(3-エチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-ピロリジン-1-イル-ピリジン-2-イルア
    ミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-アセチル-2-{5-[3-(1-アミノ-1-メチル-エチル)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    1-[6-(6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピロリジン-2-カルボン酸、
    6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-エチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    8-シクロペンチル-2-[5-(3,3-ジメチル-ピペラジン-l-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-エチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    8-シクロペンチル-6-エチル-2-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチル-6-エチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    8-シクロペンチル-6-エチル-2-[5-(3-エチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    8-シクロペンチル-6-エチル-2-(5-ピロリジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    2-{5-[3-(1-アミノ-1-メチル-エチル)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-8-シクロペンチル-6-エチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    1-[6-(8-シクロペンチル-6-エチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピロリジン-2-カルボン酸、
    8-シクロペンチル-2-[5-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-エチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-ベンジル-8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-ベンジル-8-シクロペンチル-2-[5-(3,3-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-ベンジル-8-シクロペンチル-2-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3d]ピリミジン-7-オン、
    2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-ベンジル-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-ベンジル-8-シクロペンチル-2-[5-(3-エチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2
    -イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-ベンジル-8-シクロペンチル-2-(5-ピロリジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    2-{5-[3-(1-アミノ-1-メチル-エチル)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-6-ベンジル-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    1-[6-(6-ベンジル-8-シクロペンチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピロリジン-2-カルボン酸、
    6-ベンジル-8-シクロペンチル-2-[5-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-ヒドロキシメチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    8-シクロペンチル-2-[5-(3,3-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-ヒドロキシメチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-2-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    8-シクロペンチル-2-[5-(3-エチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-ヒドロキシメチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-2-(5-ピロリジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    2-{5-[3-(1-アミノ-1-メチル-エチル)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    1-[6-(8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピロリジン-2-カルボン酸、
    8-シクロペンチル-2-[5-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-ヒドロキシメチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-アミノ-8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-アミノ-8-シクロペンチル-2-[5-(3,3-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-アミノ-8-シクロペンチル-2-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-アミノ-2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-アミノ-8-シクロペンチル-2-[5-(3-エチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-アミノ-8-シクロペンチル-2-(5-ピロリジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-アミノ-2-{5-[3-(1-アミノ-1-メチル-エチル)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    1-[6-(6-アミノ-8-シクロペンチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピロリジン-2-カルボン酸、
    6-アミノ-8-シクロペンチル-2-[5-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-6'-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(5-モルホリン-4-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(5-ジエチルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド
    [2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    2-{5-[Bis(2-ヒドロキシ-エチル)-アミノ]-ピリジン-2-イルアミノ}-6-ブロモ-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    2-{5-[Bis(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-ピリジン-2-イルアミノ}-6-ブロモ-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    2-[5-(2-アミノ-エチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-ブロモ-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(5-ジメチルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    N-[6-(6-ブロモ-8-シクロペンチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-N-メチル-アセトアミド、
    6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシメチル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(5-ピロリジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(6-メチル-5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-6'-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(5-ジエチルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    2-{5-[Bis(2-ヒドロキシ-エチル)-アミノ]-ピリジン-2-イルアミノ}-6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    2-[5-(2-アミノ-エチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(5-ジエチルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    N-[6-(6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-N-メチル-アセトアミド、
    6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシメチル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-ピロリジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(6-メチル-5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-6'-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(5-ジエチルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-アセチル-2-{5-[bis-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミノ]-ピリジン-2-イルアミノ}-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-アセチル-2-[5-(2-アミノ-エチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチ
    ル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(5-ジメチルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    N-[6-(6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-N-メチル-アセトアミド、
    6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシメチル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-ピロリジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(6-メチル-5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-6'-
    イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(5-モルホリン-4-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(5-ジエチルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-アセチル-2-{5-[bis-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミノ]-ピリジン-2-イルアミノ}-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-アセチル-2-{5-[bis-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-ピリジン-2-イルアミノ}-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-アセチル-2-[5-(2-アミノ-エチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(5-ジメチルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    N-[6-(6-アセチル-8-シクロペンチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-N-メチル-アセトアミド、
    6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシメチル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(5-ピロリジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(6-メチル-5-ピペラジン-l-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    2-(5-アゼチジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-6-ブロモ-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    2-(5-アゼパン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-6-ブロモ-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    N-[6-(6-ブロモ-8-シクロペンチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-
    2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-アセトアミド、
    6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(5-フェニルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    N-[6-(6-ブロモ-8-シクロペンチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-メタンスルホンアミド、
    6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(5-メタンスルホニル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(5-フェニル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-アミノ-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-アミノ-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-アミノ-2-(5-アゼチジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8-シクロペンチル-8H-ピ
    リド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-アミノ-2-(5-アゼパン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    N-[6-(6-アミノ-8-シクロペンチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-アセトアミド、
    6-アミノ-8-シクロペンチル-2-(5-フェニルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-アミノ-8-シクロペンチル-2-[5-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    N-[6-(6-アミノ-8-シクロペンチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-メタンスルホンアミド、
    6-アミノ-8-シクロペンチル-2-(5-メタンスルホニル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-アミノ-8-シクロペンチル-2-(5-フェニル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-アセチル-2-(5-アゼチジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-アセチル-2-(5-アゼパン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    N-[6-(6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-アセトアミド、
    6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-フェニルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ] -5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    N-[6-(6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-メタンスルホンアミド、
    6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(5-メタンスルホニル-ピリジン-2-イルアミノ)-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-フェニル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-
    ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-ベンジル-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-ベンジル-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    2-(5-アゼチジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-6-ベンジル-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    2-(5-アゼパン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-6-ベンジル-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    N-[6-(6-ベンジル-8-シクロペンチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-アセトアミド、
    6-ベンジル-8-シクロペンチル-2-(5-フェニルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-ベンジル-8-シクロペンチル-2-[5-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    N-[6-(6-ベンジル-8-シクロペンチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジ
    ン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-メタンスルホンアミド、
    6-ベンジル-8-シクロペンチル-2-(5-メタンスルホニル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-ベンジル-8-シクロペンチル-2-(5-フェニル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-2-[5-(2-メトキシ-エチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    2-(5-アゼチジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    2-(5-アゼパン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    N-[6-(8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-アセトアミド、
    8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-2-(5-フェニルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    8-シクロペンチル-2-[5-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-ヒドロキシメチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    N-[6-(8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-メタンスルホンアミド、
    8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-2-(5-メタンスルホニル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-2-(5-フェニル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    8-シクロペンチル-6-エチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    8-シクロペンチル-6-エチル-2-[5-(2-メトキシ-エチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    2-(5-アゼチジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8-シクロペンチル-6-エチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    2-(5-アゼパン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8-シクロペンチル-6-エチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    N-[6-(8-シクロペンチル-6-エチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-
    2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-アセトアミド、
    8-シクロペンチル-6-エチル-2-(5-フェニルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    8-シクロペンチル-6-エチル-2-[5-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    N-[6-(8-シクロペンチル-6-エチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-メタンスルホンアミド、
    8-シクロペンチル-6-エチル-2-(5-メタンスルホニル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    8-シクロペンチル-6-エチル-2-(5-フェニル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(ピペラジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(モルホリン-4-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-[5-(ピペラジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-ブロモ-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-[5-(モルホリン-4-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-[5-(ピペラジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-アセチル-2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-[5-(モルホリン-4-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    8-シクロペンチル-6-エチル-2-[5-(ピペラジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-エチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチル-6-エチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    8-シクロペンチル-6-エチル-2-[5-(モルホリン-4-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(ピペラジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(モルホリン-4-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-ブロモ-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-スルホニル)-ピリジン
    -2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-[5-(ピペラジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-[5-(モルホリン-4-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    8-シクロペンチル-6-エチル-2-[5-(ピペラジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    8-シクロペンチル-6-エチル-2-[5-(モルホリン-4-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチル-6-エチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6エチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-[5-(ピペラジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-[5-(モルホリン-4-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-アセチル-2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、および
    6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-([1,6]ナフチリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(1,1-ジオキソ-1,6-チオモルホリン-4-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-5-メチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-アセチル-2-(3-クロロ-5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    4-[6-アセチル-5-メチル-7-オキソ-2-(ピリジン-2-イルアミノ)-7H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-8-イル]シクロヘキサンカルボン酸、
    4-[6-アセチル-2-(5-ジメチルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-5-メチル-7-オキソ-7H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-8-イル]-シクロヘキサンカルボン酸、
    6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-[5-(ピペラジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-(8-シクロペンチル-6-エチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-3-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-カルボン酸、
    2-(6-アセチル-5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8-シクロペンチル-6-エチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
    3-{2-[6-(8-シクロペンチル-6-エチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イルオキシ]-エトキシ}プロピオン酸、
    [6-(8-シクロペンチル-6-エチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イルオキシ]-酢酸、
    8-シクロペンチル-2-(5-{2-[2-(5-メチル-ピリジン-2-イル)-エトキシ]-エトキシ}-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    2-[5-(3-ベンゼンスルホニル-プロポキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチル
    -8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    8-シクロペンチル-6-エチル-2-{5-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-ピリジン-2-イルアミノ}-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    8-シクロペンチル-2-(5-{[3-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-プロピル]-メチル-アミノ}-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    8-シクロペンチル-2-{5-[(3-イミダゾール-1-イル-プロピル)-メチル-アミノ]-ピリジン-2-イルアミノ}-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-アセチル-5-メチル-2-(5-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-8-ピペリジン-4-イル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-アセチル-2-[5-(3,4-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-メトキシメチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン。
  8. 次の群から選ばれる、請求項１に記載の化合物：
    8-シクロペンチル-2-(ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、
    8-シクロペンチル-6-エチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、
    8-シクロペンチル-7-オキソ-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチルエステル塩酸塩、
    6-アミノ-8-シクロペンチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、
    6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-((R)-1-メチル-1-ピロリジン-2-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、
    6-ブロモ-8-シクロヘキシル-2-(ピリジン-2-イル-アミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    8-シクロペンチル-6-フルオロ-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、
    8-シクロペンチル-6-メチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、
    8-シクロペンチル-6-イソブトキシ-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、
    6-ベンジル-8-シクロペンチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、
    8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、
    2-[5-(4-tert-ブトキシカルボニル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチルエステル、
    6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
    6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン。
  9. 6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン。
  10. ヒトを含む哺乳類における異常な細胞増殖により生じる障害または状態の治療方法であって、該状態または障害を治療するのに有効な請求項１記載の化合物の量を該哺乳類に投与することを包含する上記方法。
  11. 治療する障害または状態がアテローム性動脈硬化症関連の血管平滑筋増殖、術後の血管狭窄および再狭窄、ならびに子宮内膜炎よりなる群から選択される請求項１４記載の方法。
  12. ヒトを含む哺乳類におけるヘルペスのようなＤＮＡウィルスおよびＨＩＶのようなＲＮＡウィルスのウィルス感染症、ならびにカビ感染症よりなる群から選択される感染症により生じる障害または状態の治療方法であって、該状態または障害の治療に有効な請求項１記載の化合物の量を該哺乳類に投与することを包含する上記方法。
  13. ヒトを含む哺乳類における、乾癬、慢性関節リューマチのような炎症、狼瘡、Ｉ型糖尿病、糖尿病性腎症、多発性硬化症、糸球体腎炎、宿主対移植片疾患を含む臓器移植拒絶反応よりなる群から選択される自己免疫疾患よりなる群から選択される障害の治療方法であって、該状態または障害の治療に有効な請求項１記載の化合物の量を該哺乳類に投与することを包含する上記方法。
  14. ヒトを含む哺乳類におけるアルツハイマー病のような神経変性性障害の治療方法であって、該状態または障害の治療に有効な請求項１記載の化合物の量を該哺乳類に投与することを包含する上記方法。
  15. 異常な細胞増殖が、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、精巣癌、食道癌、胃癌、皮膚癌、肺癌、骨癌、結腸癌、膵臓癌、甲状腺癌、胆道癌、口腔および咽頭（口部）の癌、口唇癌、舌癌、口部癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳および中枢神経系の癌、グリア芽細胞癌、神経芽細胞癌、角化棘細胞腫、類表皮癌腫、大細胞癌腫、腺癌、腺腫、濾胞状癌、未分化の癌腫、乳頭癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌腫、肝臓癌腫、腎臓癌腫、骨髄系障害、リンパ系障害、ホジキン病、ヘアリーセル癌および白血病よりなる群から選択される癌である請求項１４記載の方法。
JP2003562114A 2002-01-22 2003-01-10 ２−（ピリジン−２−イルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン Expired - Lifetime JP4291696B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US35087702P 2002-01-22 2002-01-22
PCT/IB2003/000059 WO2003062236A1 (en) 2002-01-22 2003-01-10 2-(PYRIDIN-2-YLAMINO)-PYRIDO[2,3d]PYRIMIDIN-7-ONES

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2005519909A true JP2005519909A (ja) 2005-07-07
JP4291696B2 JP4291696B2 (ja) 2009-07-08

Family

ID=27613435

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2003562114A Expired - Lifetime JP4291696B2 (ja) 2002-01-22 2003-01-10 ２−（ピリジン−２−イルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン

Country Status (53)

Country Link
US (4) US6936612B2 (ja)
EP (1) EP1470124B1 (ja)
JP (1) JP4291696B2 (ja)
KR (2) KR100669578B1 (ja)
CN (3) CN102295643B (ja)
AP (1) AP1767A (ja)
AR (2) AR038814A1 (ja)
AT (1) ATE314370T1 (ja)
AU (1) AU2003237009B2 (ja)
BE (1) BE2017C005I2 (ja)
BR (2) BRPI0307057B8 (ja)
CA (1) CA2473026C (ja)
CO (1) CO5700765A2 (ja)
CR (1) CR20120129A (ja)
CY (2) CY1105686T1 (ja)
DE (1) DE60303009T2 (ja)
DK (1) DK1470124T3 (ja)
DO (1) DOP2003000561A (ja)
EA (1) EA007395B3 (ja)
EC (2) ECSP045201A (ja)
ES (1) ES2251677T3 (ja)
FR (1) FR17C1012I2 (ja)
GE (1) GEP20063909B (ja)
GT (1) GT200300005A (ja)
HK (3) HK1104296A1 (ja)
HN (1) HN2003000039A (ja)
HR (1) HRP20040660B1 (ja)
HU (2) HUS1700009I1 (ja)
IL (3) IL162721A0 (ja)
IS (1) IS2423B (ja)
LT (1) LTC1470124I2 (ja)
LU (1) LUC00009I2 (ja)
MA (1) MA27166A1 (ja)
ME (1) ME00230B (ja)
MX (1) MXPA04005939A (ja)
MY (1) MY134818A (ja)
NI (1) NI200300008A (ja)
NL (1) NL300863I2 (ja)
NO (2) NO329350B1 (ja)
NZ (1) NZ534069A (ja)
OA (1) OA12755A (ja)
PA (1) PA8563701A1 (ja)
PE (1) PE20030975A1 (ja)
PL (2) PL218692B1 (ja)
RS (1) RS51044B (ja)
SI (1) SI1470124T1 (ja)
SV (1) SV2004001459A (ja)
TN (1) TNSN04126A1 (ja)
TW (1) TWI343920B (ja)
UA (1) UA79444C2 (ja)
UY (1) UY27617A1 (ja)
WO (1) WO2003062236A1 (ja)
ZA (1) ZA200404840B (ja)

Cited By (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010506902A (ja) * 2006-10-16 2010-03-04 ジーピーシー・バイオテック・インコーポレーテッド ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン類およびキナーゼ阻害剤としてのそれらの使用
WO2011025006A1 (ja) * 2009-08-31 2011-03-03 日本ケミファ株式会社 Ｇｐｒ１１９作動薬
JP2012500785A (ja) * 2008-08-22 2012-01-12 ノバルティス アーゲー Ｃｄｋ阻害剤としてのピロロピリミジン化合物
JP2012504646A (ja) * 2008-10-01 2012-02-23 ザ ユニバーシティ オブ ノース カロライナ アット チャペル ヒル 選択的サイクリン依存性キナーゼ４／６阻害剤を用いた化学療法化合物に対する造血系の防護
JP2013507395A (ja) * 2009-10-09 2013-03-04 アフラクシス・インコーポレイテッド Ｃｎｓ障害治療用の８−エチル−６−（アリール）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８ｈ）−オン
JP2013514983A (ja) * 2009-12-18 2013-05-02 テンプル・ユニバーシティ−オブ・ザ・コモンウェルス・システム・オブ・ハイアー・エデュケイション 置換ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン及びそれらの治療用の使用
JP2014508808A (ja) * 2011-03-23 2014-04-10 アムジエン・インコーポレーテツド Ｃｄｋ４／６およびｆｌｔ３の縮合三環系二重阻害剤
JP2016512831A (ja) * 2013-03-15 2016-05-09 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 重水素化されたパルボシクリブ
US9464092B2 (en) 2013-03-15 2016-10-11 G1 Therapeutics, Inc. Transient protection of normal cells during chemotherapy
WO2016194831A1 (ja) * 2015-05-29 2016-12-08 帝人ファーマ株式会社 ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン誘導体及びその薬学的に許容される塩
JP2017502013A (ja) * 2013-12-20 2017-01-19 バイオメッド バレー ディスカバリーズ，インコーポレイティド Ｃｄｋ阻害剤およびｅｒｋ阻害剤の組み合わせを使用するがん処置
US9616062B2 (en) 2009-05-13 2017-04-11 The University Of North Carolina At Chapel Hill Cyclin dependent kinase inhibitors and methods of use
US9717735B2 (en) 2014-04-17 2017-08-01 G1 Therapeutics, Inc. Tricyclic lactams for use in HSPC-sparing treatments for RB-positive abnormal cellular proliferation
JP2017524702A (ja) * 2014-07-26 2017-08-31 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドＳｕｎｓｈｉｎｅ Ｌａｋｅ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． ＣＤＫ阻害剤としての２−アミノ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン誘導体及びその使用
JP2017532347A (ja) * 2014-11-07 2017-11-02 ジエンス ハンセン ファーマセウティカル グループ カンパニー リミテッド サイクリン阻害剤を含有する医薬製剤およびその製造方法
US9808461B2 (en) 2010-11-17 2017-11-07 The University Of North Carolina At Chapel Hill Protection of renal tissues from ischemia through inhibition of the proliferative kinases CDK4 and CDK6
JP2018534352A (ja) * 2015-09-30 2018-11-22 グアンジョウ ベベター メディシン テクノロジー カンパニー リミテッド ピリミジン又はピリドピロドン類化合物、及びその応用
JP2018537482A (ja) * 2015-12-13 2018-12-20 ハンジョウ イノゲート ファーマ カンパニー リミテッドＨａｎｇｚｈｏｕ Ｉｎｎｏｇａｔｅ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． 抗癌薬として使用される複素環式化合物
JP2019500389A (ja) * 2015-12-31 2019-01-10 シャンハイ ファーマシューティカルズ ホールディング カンパニー，リミティド 窒素含有縮合複素環化合物、製造方法、中間体、組成物および使用
US10231969B2 (en) 2014-09-12 2019-03-19 GI Therapeutics, Inc. Anti-neoplastic combinations and dosing regimens using CDK4/6 inhibitor compounds to treat RB-positive tumors
JP2019510822A (ja) * 2016-04-11 2019-04-18 シャンハイ シュンフェァ ファーマシューティカル テクノロジー カンパニー リミテッドＳｈａｎｇｈａｉ Ｘｕｎｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． Ｃｄｋ阻害剤としてのヘテロ環置換ピリジノピリミジノン誘導体およびその用途
KR20190067247A (ko) * 2016-11-28 2019-06-14 데이진 화-마 가부시키가이샤 피리도[3,4-d]피리미딘 유도체 또는 그 용매화물의 결정
US10413547B2 (en) 2014-09-12 2019-09-17 G1 Therapeutics, Inc. Treatment of Rb-negative tumors using topoisomerase with cyclin dependent kinase 4/6 inhibitors
US10709711B2 (en) 2013-03-15 2020-07-14 G1 Therapeutics, Inc. Highly active anti-neoplastic and anti-proliferative agents

Families Citing this family (267)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7053070B2 (en) * 2000-01-25 2006-05-30 Warner-Lambert Company Pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,7-diamine kinase inhibitors
BR0113037A (pt) * 2000-08-04 2004-01-20 Warner Lambert Co Processo para preparação de 2-(4-piridil) amino-6-dialquilox fenil-pirido[2,3-d] pirimidin-7-onas
MXPA03000289A (es) * 2000-08-04 2003-06-06 Warner Lambert Co Proceso para preparar 2-(4-piridil) amino-6-dialquiloxifenil-pirido (2,3-d) pirimidin-7-onas..
NZ526961A (en) * 2001-02-12 2005-03-24 F 6-substituted pyrido-pyrimidines
EP1364950A4 (en) * 2001-02-26 2005-03-09 Tanabe Seiyaku Co PYRIDOPYRIMIDINE OR NAPHTHYRIDINE DERIVATIVE
US20030100572A1 (en) * 2001-06-21 2003-05-29 Ariad Pharmaceuticals,Inc. Novel pyridopyrimidones and uses thereof
US20050154046A1 (en) * 2004-01-12 2005-07-14 Longgui Wang Methods of treating an inflammatory-related disease
EA007395B3 (ru) 2002-01-22 2018-02-28 Уорнер-Ламберт Компани Ллс 2-(ПИРИДИН-2-ИЛАМИНО)ПИРИДО[2,3-d]ПИРИМИДИН-7-ОНЫ
RU2324695C2 (ru) 2002-08-06 2008-05-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг 6-АЛКОКСИПИРИДОПИРИМИДИНЫ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ АКТИВНОСТЬЮ ИНГИБИТОРОВ КИНАЗЫ МАР р38
US7112676B2 (en) 2002-11-04 2006-09-26 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrimido compounds having antiproliferative activity
AU2003288994A1 (en) 2002-12-10 2004-06-30 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compounds and medicinal use thereof
BRPI0409366A (pt) 2003-04-10 2006-04-25 Hoffmann La Roche compostos de pirimido
KR100816945B1 (ko) * 2003-07-11 2008-03-25 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 선택적인 사이클린 의존성 키나제 4 억제제로서의이세싸이오네이트 염
WO2005012256A1 (en) 2003-07-22 2005-02-10 Astex Therapeutics Limited 3, 4-disubstituted 1h-pyrazole compounds and their use as cyclin dependent kinases (cdk) and glycogen synthase kinase-3 (gsk-3) modulators
KR20060036105A (ko) 2003-07-29 2006-04-27 제논 파마슈티칼스 인크. 피리딜 유도체 및 그의 치료제로서의 용도
WO2005047284A1 (en) * 2003-11-13 2005-05-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Hydroxyalkyl substituted pyrido-7-pyrimidin-7-ones
EP1699477A2 (en) * 2003-12-11 2006-09-13 Theravance, Inc. Compositions for use in the treatment of mutant receptor tyrosine kinase driven cellular proliferative diseases
US7968557B2 (en) * 2004-02-14 2011-06-28 Novartis Ag Substituted pyrrolo[2,3-2]pyrimidines as protein kinase inhibitors
JP2007523151A (ja) * 2004-02-18 2007-08-16 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー ２−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
JP2007530654A (ja) * 2004-03-30 2007-11-01 ファイザー・プロダクツ・インク シグナル伝達阻害剤の組合せ
US7378423B2 (en) 2004-06-11 2008-05-27 Japan Tobacco Inc. Pyrimidine compound and medical use thereof
PT2298768E (pt) * 2004-06-11 2012-12-05 Japan Tobacco Inc Derivados de 5-amino-2,4,7-trioxo-3,4,7,8-tetra-hidro-2hpirido[ 2,3-d]pirimidina e compostos relacionados para o tratamento do cancro
CA2586761A1 (en) 2004-11-10 2006-05-18 Genzyme Corporation Methods of treating diabetes mellitus
US20060142312A1 (en) * 2004-12-23 2006-06-29 Pfizer Inc C6-aryl and heteroaryl substituted pyrido[2,3-D] pyrimidin-7-ones
AR054425A1 (es) 2005-01-21 2007-06-27 Astex Therapeutics Ltd Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico.
EP1845975A1 (en) * 2005-01-21 2007-10-24 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors and further antitumor agents
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
US20080161251A1 (en) * 2005-01-21 2008-07-03 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical Compounds
BRPI0606455A (pt) * 2005-01-21 2008-03-11 Astex Therapeutics Ltd compostos farmacêuticos
JP5272408B2 (ja) 2005-02-25 2013-08-28 小野薬品工業株式会社 含窒素複素環化合物およびその医薬用途
UY29440A1 (es) * 2005-03-25 2006-10-02 Glaxo Group Ltd Nuevos compuestos
PE20061193A1 (es) * 2005-03-25 2006-12-02 Glaxo Group Ltd DERIVADOS DE 3,4-DIHIDROPIRIMIDO[4,5-d]PIRIMIDIN-2-[1H]-0NA COMO INHIBIDORES DE QUINASA p38
PL2559690T3 (pl) 2005-05-10 2016-09-30 Modulatory 2,3-dioksygenazy indoloaminy i sposoby ich zastosowania
KR100734837B1 (ko) * 2005-09-16 2007-07-03 한국전자통신연구원 다중 생체 인식 시스템 및 그 방법
WO2007036791A1 (en) * 2005-09-28 2007-04-05 Ranbaxy Laboratories Limited Pyrido-pyridimidine derivatives useful as antiinflammatory agents
CA2624965A1 (en) * 2005-10-07 2007-04-19 Exelixis, Inc. Pyridopyrimidinone inhibitors of pi3k.alpha.
EA016945B1 (ru) * 2005-10-07 2012-08-30 Экселиксис, Инк. ПИРИДОПИРИМИДИНОНОВЫЕ ИНГИБИТОРЫ PI3Kα
US20090142337A1 (en) * 2006-05-08 2009-06-04 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical Combinations of Diazole Derivatives for Cancer Treatment
HUE026057T2 (en) 2006-05-09 2016-05-30 Genzyme Corp Procedures for the Treatment of Fatty Liver Disease, which comprises inhibition of glycosphingolipid synthesis
MX2009002069A (es) * 2006-09-08 2009-03-06 Pfizer Prod Inc Sintesis de 2-(piridin-2-ilamino)pirido[2,3-d]pirimidin-7-onas.
ES2366489T3 (es) 2006-09-15 2011-10-20 Pfizer Products Inc. Compuesto de pirido (2,3-d) piridinona y sus uso como inhibidores de pi3.
EP1914234A1 (en) 2006-10-16 2008-04-23 GPC Biotech Inc. Pyrido[2,3-d]pyrimidines and their use as kinase inhibitors
WO2008150260A1 (en) * 2007-06-06 2008-12-11 Gpc Biotech, Inc. 8-oxy-2-aminopyrido (2, 3-d) pyrimidin-7-one derivatives as kinase inhibitors and anticancer agents
CN101535308A (zh) * 2006-11-09 2009-09-16 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为激酶抑制剂的取代的6-苯基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮衍生物及其使用方法
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
SG10201707161PA (en) 2007-10-05 2017-10-30 Genzyme Corp Method of treating polycystic kidney diseases with ceramide derivatives
CN101945867A (zh) 2007-12-19 2011-01-12 安姆根有限公司 作为细胞周期抑制剂的稠合吡啶、嘧啶和三嗪化合物
EP2278973B1 (en) 2008-04-07 2011-11-02 Amgen Inc. Gem-disubstituted and spirocyclic amino pyridines/pyrimidines as cell cycle inhibitors
EP2112150B1 (en) 2008-04-22 2013-10-16 Forma Therapeutics, Inc. Improved raf inhibitors
DK2824100T3 (en) 2008-07-08 2018-04-16 Incyte Holdings Corp 1,2,5-oxadiazoles as inhibitors of indolamine-2,3-dioxygenase
WO2010014554A1 (en) 2008-07-28 2010-02-04 Genzyme Corporation Glucosylceramide synthase inhibition for the treatment of collapsing glomerulopathy and other glomerular disease
CA2738909A1 (en) * 2008-10-01 2010-05-06 The University Of North Carolina At Chapel Hill Hematopoietic protection against ionizing radiation using selective cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors
CN107935983A (zh) 2008-10-03 2018-04-20 简詹姆公司 2‑酰胺基丙醇型葡糖神经酰胺合酶抑制剂
JO2885B1 (en) * 2008-12-22 2015-03-15 ايلي ليلي اند كومباني Protein kinase inhibitors
EA031116B1 (ru) 2009-04-03 2018-11-30 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ПОЛИМОРФНЫЕ ФОРМЫ {3-[5-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-1H-ПИРРОЛО[2,3-b]ПИРИДИН-3-КАРБОНИЛ]-2,4-ДИФТОРФЕНИЛ}АМИДА ПРОПАН-1-СУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТЫ
MX2012005284A (es) 2009-11-06 2012-06-28 Plexxikon Inc Compuestos y metodos para la modulacion de cinasas. e indicaciones para ello.
WO2011080510A1 (en) 2009-12-31 2011-07-07 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors
MX2012011912A (es) * 2010-04-13 2012-11-16 Novartis Ag Combinacion que comprende un inhibidor de cinasa 4 dependiente de ciclina o cinasa dependiente de ciclia (cdk4/6) y un inhibidor de mtor para tratar cancer.
TWI619713B (zh) 2010-04-21 2018-04-01 普雷辛肯公司 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
EP2580217A4 (en) * 2010-06-10 2014-06-18 Afraxis Holdings Inc 6- (ETHYNYL-) PYRIDO- [2,3-D-] PYRIMIDIN-7- (8H) -ONE FOR THE TREATMENT OF DISEASES OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM
ES2685171T3 (es) 2010-06-14 2018-10-05 The Scripps Research Institute Reprogramación de células a un nuevo destino
NZ606281A (en) 2010-08-05 2014-09-26 Univ Temple 2-substituted-8-alkyl-7-oxo-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carbonitriles and uses thereof
US8691830B2 (en) 2010-10-25 2014-04-08 G1 Therapeutics, Inc. CDK inhibitors
CN103429243B (zh) 2010-10-25 2016-06-08 G1治疗公司 Cdk抑制剂
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
WO2012098387A1 (en) 2011-01-18 2012-07-26 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) 6, 7-ring-fused triazolo [4, 3 - b] pyridazine derivatives as pim inhibitors
PT2672967T (pt) 2011-02-07 2018-12-07 Plexxikon Inc Compostos e métodos de modulação da quinase e suas indicações
CN103747787A (zh) 2011-05-27 2014-04-23 坦普尔大学 取代的2-亚苄基-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮类、其衍生物及其治疗应用
PE20141973A1 (es) * 2012-03-14 2014-12-12 Lupin Ltd Compuestos de heterociclilo como inhibidores de mek
WO2013148748A1 (en) 2012-03-29 2013-10-03 Francis Xavier Tavares Lactam kinase inhibitors
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
DK3176170T3 (en) 2012-06-13 2019-01-28 Incyte Holdings Corp SUBSTITUTED TRICYCLIC RELATIONS AS FGFR INHIBITORS
RS62233B1 (sr) 2012-07-11 2021-09-30 Blueprint Medicines Corp Inhibitori receptora fibroblast faktora rasta
CA3163776A1 (en) 2012-08-03 2014-02-06 Foundation Medicine, Inc. Human papilloma virus as predictor of cancer prognosis
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
EP2885303B1 (en) 2012-08-17 2018-12-26 CoNCERT Pharmaceuticals, Inc. Deuterated baricitinib
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
WO2014109858A1 (en) 2013-01-14 2014-07-17 Amgen Inc. Methods of using cell-cycle inhibitors to modulate one or more properties of a cell culture
PT2958916T (pt) * 2013-02-21 2018-11-21 Pfizer Formas sólidas de um inibidor de cdk4/6 seletivo
ES2893725T3 (es) 2013-04-19 2022-02-09 Incyte Holdings Corp Heterocíclicos bicíclicos como inhibidores del FGFR
WO2014183520A1 (zh) * 2013-05-17 2014-11-20 上海恒瑞医药有限公司 吡啶并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2014203129A1 (en) 2013-06-19 2014-12-24 Olema Pharmaceuticals, Inc. Combinations of benzopyran compounds, compositions and uses thereof
CA2928042C (en) 2013-10-25 2022-05-10 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
US9949976B2 (en) 2013-12-31 2018-04-24 Xuanzhu Pharma Co., Ltd. Kinase inhibitor and use thereof
US9796701B2 (en) 2013-12-31 2017-10-24 Xuanzhu Pharma Co., Ltd. Kinase inhibitor and use thereof
US9695165B2 (en) 2014-01-15 2017-07-04 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
EP3148532B1 (en) 2014-05-28 2021-03-03 Piramal Enterprises Limited Pharmaceutical combination comprising a cdk inhibitor and a thioredoxin reductase inhibitor for the treatment of cancer
SG10202004716RA (en) * 2014-07-24 2020-06-29 Beta Pharma Inc 2-h-indazole derivatives as cyclin-dependent kinase (cdk) inhibitors and therapeutic uses thereof
EP3174878A4 (en) * 2014-07-31 2017-12-27 Sun Pharmaceutical Industries Limited A process for the preparation of palbociclib
AR101504A1 (es) * 2014-08-11 2016-12-21 Acerta Pharma Bv Combinaciones terapéuticas de un inhibidor de la btk, un inhibidor de la pi3k, un inhibidor de la jak-2, y/o un inhibidor de la cdk4/6
WO2016024249A1 (en) * 2014-08-14 2016-02-18 Sun Pharmaceutical Industries Limited Crystalline forms of palbociclib
CN105111201B (zh) * 2014-10-16 2017-01-11 上海页岩科技有限公司 5-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮化合物
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
CN105622638B (zh) * 2014-10-29 2018-10-02 广州必贝特医药技术有限公司 嘧啶或吡啶并吡啶酮类化合物及其制备方法和应用
WO2016066420A1 (en) * 2014-10-29 2016-05-06 Sandoz Ag Crystalline forms of palbociclib monohydrochloride
US20170306046A1 (en) 2014-11-12 2017-10-26 Siamab Therapeutics, Inc. Glycan-interacting compounds and methods of use
CN104447743B (zh) 2014-11-26 2016-03-02 苏州明锐医药科技有限公司 帕博西尼的制备方法
CN104496983B (zh) * 2014-11-26 2016-06-08 苏州明锐医药科技有限公司 一种帕博西尼的制备方法
WO2016090257A1 (en) * 2014-12-05 2016-06-09 Crystal Pharmatech Inc. Salts and crystalline forms of 6-acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2((5-(piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)amino)pyrido[2,3-d] pyrimidin-7(8h)-one (palbociclib)
WO2016092442A1 (en) * 2014-12-08 2016-06-16 Sun Pharmaceutical Industries Limited Processes for the preparation of crystalline forms of palbociclib acetate
CN105732615B (zh) * 2014-12-31 2018-05-01 山东轩竹医药科技有限公司 Cdk激酶抑制剂
JP6581197B2 (ja) 2014-12-31 2019-09-25 深▲セン▼市薬欣生物科技有限公司Ｓｈｅｎｚｈｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｉｎ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． 医薬組成物及びその製造方法
CN104610254B (zh) * 2015-01-26 2017-02-01 新发药业有限公司 一种帕博赛布的低成本制备方法
CZ201589A3 (cs) 2015-02-11 2016-08-24 Zentiva, K.S. Pevné formy soli Palbociclibu
TWI690533B (zh) 2015-02-12 2020-04-11 南北兄弟藥業投資有限公司 Ｃｄｋ類小分子抑制劑的化合物及其用途
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
CN107438607B (zh) 2015-02-20 2021-02-05 因赛特公司 作为fgfr抑制剂的双环杂环
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
AR104068A1 (es) 2015-03-26 2017-06-21 Hoffmann La Roche Combinaciones de un compuesto inhibidor de fosfoinosítido 3-cinasa y un compuesto inhibidor de cdk4/6 para el tratamiento del cáncer
EP3078663A1 (en) 2015-04-09 2016-10-12 Sandoz Ag Modified particles of palbociclib
WO2016156070A1 (en) 2015-04-02 2016-10-06 Sandoz Ag Modified particles of palbociclib
WO2016169422A1 (zh) * 2015-04-22 2016-10-27 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种周期素依赖性蛋白激酶抑制剂的结晶形式及其制备方法
TWI696617B (zh) * 2015-04-28 2020-06-21 大陸商上海復尚慧創醫藥研究有限公司 特定蛋白質激酶抑制劑
KR102068423B1 (ko) * 2015-06-04 2020-01-20 화이자 인코포레이티드 팔보시클립의 고체 투여 형태
CN104892604B (zh) * 2015-06-19 2016-08-24 北京康立生医药技术开发有限公司 一种cdk4抑制剂的合成方法
CN106699785A (zh) * 2015-07-13 2017-05-24 南开大学 作为CDK4/6抑制剂的2-(N-氧化吡啶-2基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮类化合物
US10526326B2 (en) 2015-08-05 2020-01-07 Ratiopharm Gmbh Crystalline form and acetic acid adducts of palbociclib
CN105085517B (zh) * 2015-08-06 2016-11-23 天津华洛康生物科技有限公司 一种结晶型帕博西尼游离碱水合物及其制备方法
HU230962B1 (hu) 2015-10-28 2019-06-28 Egis Gyógyszergyár Zrt. Palbociclib sók
CN106632311B (zh) 2015-11-02 2021-05-18 上海科胜药物研发有限公司 一种帕博西尼晶型a和晶型b的制备方法
CN116217729A (zh) 2015-11-12 2023-06-06 思进公司 聚糖相互作用化合物及使用方法
CN105418603A (zh) * 2015-11-17 2016-03-23 重庆莱美药业股份有限公司 一种高纯度帕布昔利布及其反应中间体的制备方法
CN106810536A (zh) 2015-11-30 2017-06-09 甘李药业股份有限公司 一种蛋白激酶抑制剂及其制备方法和医药用途
CN105418609B (zh) * 2015-12-31 2017-06-23 山东大学 4‑(1,2,3‑三氮唑取代苯胺基)‑吡啶骈嘧啶酮衍生物及其制备方法与应用
CN106967061A (zh) * 2016-01-13 2017-07-21 常州方楠医药技术有限公司 帕博西林的盐、晶型及其制备方法
WO2017130219A1 (en) 2016-01-25 2017-08-03 Mylan Laboratories Limited Amorphous solid dispersion of palbociclib
WO2017145054A1 (en) 2016-02-24 2017-08-31 Lupin Limited Modified particles of crystalline palbociclib free base and process for the preparation thereof
WO2017161253A1 (en) 2016-03-18 2017-09-21 Tufts Medical Center Compositions and methods for treating and preventing metabolic disorders
US10449195B2 (en) 2016-03-29 2019-10-22 Shenzhen Pharmacin Co., Ltd. Pharmaceutical formulation of palbociclib and a preparation method thereof
CN107266421B (zh) * 2016-04-08 2020-12-04 正大天晴药业集团股份有限公司 取代的苯并咪唑类衍生物
JP6921115B2 (ja) * 2016-04-22 2021-08-18 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド サイクリン依存性キナーゼ４／６（ｃｄｋ４／６）阻害剤のｅ３リガーゼリガンドとのコンジュゲーションによるｃｄｋ４／６の分解および使用法
CN106336411B (zh) * 2016-04-27 2018-03-06 上海医药集团股份有限公司 Cdk4/6抑制剂帕博西尼高纯度原料药的制备工艺及用途
CN105949189B (zh) * 2016-06-05 2017-09-22 童明琼 一种用于治疗乳腺癌的帕博西尼的制备方法
WO2018005863A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 G1 Therapeutics, Inc. Pyrimidine-based compounds for the treatment of cancer
WO2018005533A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 G1 Therapeutics, Inc. Antiproliferative pyrimidine-based compounds
JP2019520379A (ja) 2016-07-01 2019-07-18 ジー１ セラピューティクス， インコーポレイテッド ピリミジン系の抗増殖剤
WO2018007927A1 (en) 2016-07-04 2018-01-11 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for preparation of palbociclib
JP6870082B2 (ja) 2016-07-07 2021-05-12 プランテックス・リミテッド 二メシル酸パルボシクリブの固体形態
LT3497103T (lt) * 2016-08-15 2021-07-26 Pfizer Inc. Piridopirimidinono cdk2/4/6 inhibitoriai
BR112019003722A2 (pt) 2016-08-23 2019-05-28 Eisai R&D Man Co Ltd terapias de combinação para o tratamento de carcinoma hepatocelular
CN110022900A (zh) 2016-09-08 2019-07-16 蓝图药品公司 成纤维细胞生长因子受体4抑制剂与细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的组合
WO2018065999A1 (en) 2016-10-07 2018-04-12 Mylan Laboratories Limited Novel polymorph of an intermediate for palbociclib synthesis
WO2018073574A1 (en) 2016-10-20 2018-04-26 Cipla Limited Polymorphic forms of palbociclib
EP3528812B1 (en) 2016-10-20 2020-12-30 Pfizer Inc Palbociclib for treating pah
CN106565707B (zh) * 2016-11-03 2019-01-04 杭州科巢生物科技有限公司 帕博西尼新合成方法
WO2018089518A1 (en) 2016-11-08 2018-05-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods of modulating anti-tumor immunity
CA3043681A1 (en) 2016-11-16 2018-05-24 Pfizer Inc. Combination of an egfr t790m inhibitor and a cdk inhibitor for the treatment of non-small cell lung cancer
EP3541847A4 (en) 2016-11-17 2020-07-08 Seattle Genetics, Inc. COMPOUNDS INTERACTING WITH GLYCANE AND METHODS OF USE
US11084814B2 (en) 2016-11-28 2021-08-10 Teijin Pharma Limited Pyrido[3, 4-d]pyrimidine derivative and pharmaceutically acceptable salt thereof
CN110382495B (zh) 2016-12-16 2022-04-05 基石药业（苏州）有限公司 Cdk4/6抑制剂
WO2018129387A1 (en) 2017-01-06 2018-07-12 G1 Therapeutics, Inc. Combination therapy for the treatment of cancer
CN108191857B (zh) * 2017-01-24 2020-10-23 晟科药业（江苏）有限公司 6-取代的吡啶并[2,3-d]嘧啶类化合物作为蛋白激酶抑制剂
US10729692B2 (en) * 2017-02-26 2020-08-04 Institute For Cancer Research Dual inhibition of CDK and HSP90 destabilize HIF1alpha and synergistically induces cancer cell death
CN110809576B (zh) * 2017-03-03 2022-08-30 奥克兰联合服务有限公司 Fgfr激酶抑制剂和药物用途
EP3589319A4 (en) 2017-03-03 2021-07-14 Seagen Inc. COMPOUNDS INTERACTING WITH GLYCAN AND METHODS OF USE
SG11201908531WA (en) 2017-03-16 2019-10-30 Eisai R&D Man Co Ltd Combination therapies for the treatment of breast cancer
CN108658855A (zh) * 2017-03-28 2018-10-16 中国海洋大学 一种含氮双环化合物及其制备方法和用途
CN108658854A (zh) * 2017-03-28 2018-10-16 中国海洋大学 一种生物碱化合物及其制备方法和作为海洋防污剂的应用
EP3606518A4 (en) 2017-04-01 2021-04-07 The Broad Institute, Inc. METHODS AND COMPOSITIONS FOR DETECTION AND MODULATION OF IMMUNOTHERAPY RESISTANCE GENE SIGNATURE IN CANCER
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
KR20200016969A (ko) 2017-06-16 2020-02-17 베타 파마, 인크. N-(2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-메톡시-5-((4-(1-메틸-1h-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드 및 그의 염의 제약 제제
CN110913861B (zh) 2017-06-29 2024-01-09 G1治疗公司 G1t38的形态学形式及其制造方法
EA036060B1 (ru) * 2017-07-17 2020-09-21 Пфайзер Инк. Пиридопиримидиноновые ингибиторы cdk2/4/6
EA202090402A1 (ru) 2017-07-28 2020-05-19 Синтон Б.В. Фармацевтическая композиция, содержащая пальбоциклиб
CN109384767B (zh) * 2017-08-08 2020-05-05 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种吡啶并嘧啶类衍生物的制备方法及其中间体
US20230160016A1 (en) 2017-08-31 2023-05-25 Novartis Ag Methods of selecting a treatment for cancer patients
CN107488175A (zh) * 2017-09-04 2017-12-19 上海微巨实业有限公司 一种帕博西林关键中间体的制备方法
AU2018388404B2 (en) 2017-12-22 2023-11-02 HiberCell Inc. Aminopyridine derivatives as phosphatidylinositol phosphate kinase inhibitors
CN108586452A (zh) * 2018-01-12 2018-09-28 重庆市碚圣医药科技股份有限公司 一种帕博西尼中间体的合成方法
SG11202006748RA (en) 2018-01-29 2020-08-28 Beta Pharma Inc 2h-indazole derivatives as cdk4 and cdk6 inhibitors and therapeutic uses thereof
CN108218861B (zh) * 2018-02-05 2019-07-23 黑龙江中医药大学 一种预防和治疗糖尿病的药物及其制备方法
US20190292188A1 (en) 2018-02-27 2019-09-26 Incyte Corporation Imidazopyrimidines and triazolopyrimidines as a2a / a2b inhibitors
EP3758753A1 (en) 2018-02-27 2021-01-06 Pfizer Inc Combination of a cyclin dependent kinase inhibitor and a bet-bromodomain inhibitor
BR112020022392A2 (pt) 2018-05-04 2021-02-02 Incyte Corporation formas sólidas de um inibidor de fgfr e processos para preparação das mesmas
MA52493A (fr) 2018-05-04 2021-03-10 Incyte Corp Sels d'un inhibiteur de fgfr
WO2019220253A1 (en) 2018-05-14 2019-11-21 Pfizer Inc. Oral solution formulation
MX2020012376A (es) 2018-05-18 2021-03-09 Incyte Corp Derivados de pirimidina fusionados como inhibidores de los receptores de adenosina a2a/a2b.
WO2019224194A1 (en) 2018-05-24 2019-11-28 Synthon B.V. A process for making palbociclib
AU2019297361A1 (en) 2018-07-05 2021-02-25 Incyte Corporation Fused pyrazine derivatives as A2A / A2B inhibitors
MX2021000847A (es) 2018-07-23 2021-03-26 Hoffmann La Roche Procedimientos para el tratamiento del cancer con el inhibidor de pi3k, gdc 0077.
WO2020041770A1 (en) 2018-08-24 2020-02-27 G1 Therapeutics, Inc. Improved synthesis of 1,4-diazaspiro[5.5]undecan-3-one
JP6952747B2 (ja) 2018-09-18 2021-10-20 ファイザー・インク がん処置のためのＴＧＦβ阻害剤およびＣＤＫ阻害剤の組合せ
JP2022504388A (ja) 2018-10-08 2022-01-13 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト Ｐｉ３ｋアルファ阻害剤およびメトホルミンを用いたがんの処置方法
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
CN113166148B (zh) * 2018-12-07 2024-04-12 杭州英创医药科技有限公司 作为cdk-hdac双通路抑制剂的杂环化合物
CA3124330A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Daiichi Sankyo Company, Limited Combination of antibody-drug conjugate and kinase inhibitor
EP3902801A4 (en) * 2018-12-28 2022-12-14 SPV Therapeutics Inc. CYCLINE-DEPENDENT KINASE INHIBITORS
TWI829857B (zh) 2019-01-29 2024-01-21 美商英塞特公司 作為a2a / a2b抑制劑之吡唑并吡啶及三唑并吡啶
WO2020157709A1 (en) 2019-02-01 2020-08-06 Pfizer Inc. Combination of a cdk inhibitor and a pim inhibitor
JP2022519772A (ja) 2019-02-15 2022-03-24 インサイト・コーポレイション サイクリン依存性キナーゼ２バイオマーカー及びその使用
US11384083B2 (en) 2019-02-15 2022-07-12 Incyte Corporation Substituted spiro[cyclopropane-1,5′-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin]-6′(7′h)-ones as CDK2 inhibitors
US11472791B2 (en) 2019-03-05 2022-10-18 Incyte Corporation Pyrazolyl pyrimidinylamine compounds as CDK2 inhibitors
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
WO2020186101A1 (en) 2019-03-12 2020-09-17 The Broad Institute, Inc. Detection means, compositions and methods for modulating synovial sarcoma cells
WO2020205560A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as cdk2 inhibitors
WO2020223558A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as cdk2 inhibitors
US11440914B2 (en) 2019-05-01 2022-09-13 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
EP3976043A1 (en) 2019-05-24 2022-04-06 Pfizer Inc. Combination therapies using cdk inhibitors
CA3141531A1 (en) 2019-05-24 2020-12-03 Pfizer Inc. Combination therapies using cdk inhibitors
CN112010844B (zh) * 2019-05-31 2023-07-25 中国药科大学 N-(嘧啶-2-基)香豆素-7-胺衍生物作为蛋白激酶抑制剂的制法和应用
CN112094272A (zh) 2019-06-18 2020-12-18 北京睿熙生物科技有限公司 Cdk激酶抑制剂
WO2020253808A1 (zh) * 2019-06-20 2020-12-24 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种药物组合物以及其制备方法
CN110143948B (zh) * 2019-06-21 2021-05-14 上海博悦生物科技有限公司 Cdk4/6抑制剂、其药物组合物、制备方法及应用
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
AU2020319875A1 (en) 2019-08-01 2022-02-17 Incyte Corporation A dosing regimen for an IDO inhibitor
JP2023509260A (ja) 2019-08-14 2023-03-08 インサイト・コーポレイション Ｃｄｋ２阻害剤としてのイミダゾリルピリミジニルアミン化合物
CN115298177A (zh) 2019-10-11 2022-11-04 因赛特公司 作为cdk2抑制剂的双环胺
CR20220169A (es) 2019-10-14 2022-10-27 Incyte Corp Heterociclos bicíclicos como inhibidores de fgfr
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
CN112759589B (zh) * 2019-11-01 2022-04-08 暨南大学 嘧啶并吡啶酮类化合物及其应用
US11697648B2 (en) 2019-11-26 2023-07-11 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Fused pyrimidine pyridinone compounds as JAK inhibitors
MX2022006566A (es) 2019-12-03 2022-07-01 Genentech Inc Tratamientos conjuntos para tratamiento de cancer de mama.
WO2021113462A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Derivatives of an fgfr inhibitor
JP2023505258A (ja) 2019-12-04 2023-02-08 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての三環式複素環
JP2023507141A (ja) * 2019-12-16 2023-02-21 ルネラ・バイオテック・インコーポレーテッド 選択的ｃｄｋ４／６阻害剤のがん治療薬
US20230117684A1 (en) 2020-03-05 2023-04-20 Pfizer Inc. Combination of an anaplastic lymphoma kinase inhibitor and a cyclin dependent kinase inhibitor
EP4114401A1 (en) 2020-03-06 2023-01-11 Incyte Corporation Combination therapy comprising axl/mer and pd-1/pd-l1 inhibitors
WO2021183994A1 (en) * 2020-03-13 2021-09-16 Prosenestar Llc Pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-ones as cdk inhibitors
JP2021167301A (ja) 2020-04-08 2021-10-21 ファイザー・インク Ｃｄｋ２阻害剤に対する腫瘍適応を抑制するためのｃｄｋ４／６およびｃｄｋ２阻害剤による同時処置
IL297165A (en) 2020-04-16 2022-12-01 Incyte Corp Soysag tricyclic CRS inhibitors
US11739102B2 (en) 2020-05-13 2023-08-29 Incyte Corporation Fused pyrimidine compounds as KRAS inhibitors
AU2021273744A1 (en) 2020-05-19 2022-12-08 G1 Therapeutics, Inc. Cyclin-dependent kinase inhibiting compounds for the treatment of medical disorders
US10988479B1 (en) 2020-06-15 2021-04-27 G1 Therapeutics, Inc. Morphic forms of trilaciclib and methods of manufacture thereof
CN113880809B (zh) 2020-07-03 2022-10-18 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 一种嘧啶类衍生物及其制备方法和应用
CN116113407A (zh) 2020-07-15 2023-05-12 辉瑞公司 用于癌症治疗的kat6抑制剂方法及组合
JP2022020583A (ja) 2020-07-20 2022-02-01 ファイザー・インク 併用療法
WO2022047093A1 (en) 2020-08-28 2022-03-03 Incyte Corporation Vinyl imidazole compounds as inhibitors of kras
CN114246841B (zh) * 2020-09-24 2024-02-02 南京济群医药科技股份有限公司 一种羟乙磺酸哌柏西利的组合物及药物
CN114306245A (zh) 2020-09-29 2022-04-12 深圳市药欣生物科技有限公司 无定形固体分散体的药物组合物及其制备方法
US11767320B2 (en) 2020-10-02 2023-09-26 Incyte Corporation Bicyclic dione compounds as inhibitors of KRAS
WO2022091001A1 (en) 2020-10-29 2022-05-05 Pfizer Ireland Pharmaceuticals Process for preparation of palbociclib
WO2022123419A1 (en) 2020-12-08 2022-06-16 Pfizer Inc. Treatment of luminal subtypes of hr-positive, her2-negative early breast cancer with palbociclib
CN112569361B (zh) * 2020-12-30 2023-01-10 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司 一种哌柏西利干混悬组合物及其制备方法
WO2022155941A1 (en) 2021-01-25 2022-07-28 Qilu Regor Therapeutics Inc. Cdk2 inhibitors
WO2022162122A1 (en) 2021-01-29 2022-08-04 Biotx.Ai Gmbh Genetically verified netosis inhibitor for use in the treatment of a sars-cov2 infection
WO2022206888A1 (en) 2021-03-31 2022-10-06 Qilu Regor Therapeutics Inc. Cdk2 inhibitors and use thereof
EP4323405A1 (en) 2021-04-12 2024-02-21 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a nectin-4 targeting agent
WO2022261160A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
AR126101A1 (es) 2021-06-09 2023-09-13 Incyte Corp Heterociclos tricíclicos como inhibidores de fgfr
WO2023283213A1 (en) 2021-07-07 2023-01-12 Incyte Corporation Tricyclic compounds as inhibitors of kras
CA3224841A1 (en) 2021-07-14 2023-01-19 Zhenwu Li Tricyclic compounds as inhibitors of kras
TW202320795A (zh) 2021-07-26 2023-06-01 美商凱爾科迪股份有限公司 使用1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲治療癌症之方法
US20230174555A1 (en) 2021-08-31 2023-06-08 Incyte Corporation Naphthyridine compounds as inhibitors of kras
CN113683612B (zh) * 2021-09-07 2022-06-17 山东铂源药业股份有限公司 一种帕布昔利布的制备方法
WO2023040914A1 (zh) * 2021-09-14 2023-03-23 甘李药业股份有限公司 一种cdk4/6抑制剂的医药用途
WO2023049697A1 (en) 2021-09-21 2023-03-30 Incyte Corporation Hetero-tricyclic compounds as inhibitors of kras
WO2023056421A1 (en) 2021-10-01 2023-04-06 Incyte Corporation Pyrazoloquinoline kras inhibitors
CA3235146A1 (en) 2021-10-14 2023-04-20 Incyte Corporation Quinoline compounds as inhibitors of kras
TW202320792A (zh) 2021-11-22 2023-06-01 美商英塞特公司 包含ｆｇｆｒ抑制劑及ｋｒａｓ抑制劑之組合療法
WO2023102184A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Incyte Corporation Bicyclic amine compounds as cdk12 inhibitors
WO2023107705A1 (en) 2021-12-10 2023-06-15 Incyte Corporation Bicyclic amines as cdk12 inhibitors
WO2023107525A1 (en) 2021-12-10 2023-06-15 Eli Lilly And Company Cdk4 and 6 inhibitor in combination with fulvestrant for the treatment of hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced or metastatic breast cancer in patients previously treated with a cdk4 and 6 inhibitor
WO2023111810A1 (en) 2021-12-14 2023-06-22 Pfizer Inc. Combination therapies and uses for treating cancer
WO2023114264A1 (en) 2021-12-15 2023-06-22 Eli Lilly And Company Combination for treatment of high-risk metastatic hormone-sensitive prostate cancer
WO2023122134A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Incyte Corporation Salts and solid forms of an fgfr inhibitor and processes of preparing thereof
TW202341982A (zh) 2021-12-24 2023-11-01 大陸商上海齊魯銳格醫藥研發有限公司 Ｃｄｋ２抑制劑及其用途
WO2023168686A1 (en) 2022-03-11 2023-09-14 Qilu Regor Therapeutics Inc. Substituted cyclopentanes as cdk2 inhibitors
CN114456180B (zh) * 2022-02-18 2023-07-25 贵州大学 用于治疗和/或预防恶性肿瘤的化合物及药物制剂和应用
WO2023172921A1 (en) 2022-03-07 2023-09-14 Incyte Corporation Solid forms, salts, and processes of preparation of a cdk2 inhibitor
HUP2200147A1 (hu) * 2022-05-10 2023-11-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Palbociclibet és letrozolt tartalmazó gyógyszerkészítmény
WO2023250430A1 (en) 2022-06-22 2023-12-28 Incyte Corporation Bicyclic amine cdk12 inhibitors
EP4302832A1 (en) 2022-07-07 2024-01-10 Lotus Pharmaceutical Co., Ltd. Palbociclib formulation containing glucono delta lactone
EP4302755A1 (en) 2022-07-07 2024-01-10 Lotus Pharmaceutical Co., Ltd. Palbociclib formulation containing an amino acid
US20240101557A1 (en) 2022-07-11 2024-03-28 Incyte Corporation Fused tricyclic compounds as inhibitors of kras g12v mutants
CN117430597A (zh) * 2022-07-14 2024-01-23 浙江同源康医药股份有限公司 用作cdk4激酶抑制剂的化合物及其应用
WO2024023703A1 (en) 2022-07-29 2024-02-01 Pfizer Inc. Dosing regimens comprising a kat6 inhibitor for the treatment of cancer
WO2024049926A1 (en) 2022-08-31 2024-03-07 Arvinas Operations, Inc. Dosage regimens of estrogen receptor degraders

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1132137A (en) 1979-06-14 1982-09-21 David S. Duch Alkoxybenzylpyridopyrimidines, methods for their preparation, formulations thereof and their use in medicine
JPS5618982A (en) 1979-06-14 1981-02-23 Wellcome Found Pyrimidine derivatives and medicinal drug containing them
US4959474A (en) 1979-06-14 1990-09-25 Burroughs Wellcome Co. Dialkoxy pyridopyrimidine compounds
EP0278686A1 (en) 1987-02-07 1988-08-17 The Wellcome Foundation Limited Pyridopyrimidines methods for their preparation and pharmaceutical formulations thereof
ES2108120T3 (es) 1991-05-10 1997-12-16 Rhone Poulenc Rorer Int Compuestos bis arilicos y heteroarilicos mono- y biciclicos que inhiben tirosina quinasa receptora de egf y/o pdgf.
US5426110A (en) 1993-10-06 1995-06-20 Eli Lilly And Company Pyrimidinyl-glutamic acid derivatives
GB9325217D0 (en) 1993-12-09 1994-02-09 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
WO1996015128A2 (en) 1994-11-14 1996-05-23 Warner-Lambert Company 6-ARYL PYRIDO[2,3-d]PYRIMIDINES AND NAPHTHYRIDINES FOR INHIBITING PROTEIN TYROSINE KINASE MEDIATED CELLULAR PROLIFERATION
US5801183A (en) 1995-01-27 1998-09-01 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon Aza and aza (N-oxy) analogs of glycine/NMDA receptor antagonists
IL117923A (en) 1995-05-03 2000-06-01 Warner Lambert Co Anti-cancer pharmaceutical compositions containing polysubstituted pyrido¬2,3-d¾pyrimidine derivatives and certain such novel compounds
US5620981A (en) 1995-05-03 1997-04-15 Warner-Lambert Company Pyrido [2,3-D]pyrimidines for inhibiting protein tyrosine kinase mediated cellular proliferation
CA2250943A1 (en) 1996-04-12 1997-10-23 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Piperidinylpyrimidine derivatives
US5948786A (en) 1996-04-12 1999-09-07 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Piperidinylpyrimidine derivatives
EP0964864B1 (en) * 1997-02-05 2008-04-09 Warner-Lambert Company LLC Pyrido 2,3-d pyrimidines and 4-aminopyrimidines as inhibitors of cellular proliferation
US6498163B1 (en) * 1997-02-05 2002-12-24 Warner-Lambert Company Pyrido[2,3-D]pyrimidines and 4-aminopyrimidines as inhibitors of cellular proliferation
KR20010082501A (ko) 1997-10-27 2001-08-30 개리 이. 프라이드만 4-아미노티아졸 유도체, 그 제조방법 및 싸이클린-의존성키나아제의 억제제로서의 이용방법
ES2310039T3 (es) * 1998-05-26 2008-12-16 Warner-Lambert Company Llc Pirimidinas biciclicas y 3,4-dihidropirimidinas biciclicas como inhibidores de la proliferacion celular.
ATE342892T1 (de) 1998-08-29 2006-11-15 Astrazeneca Ab Pyrimidine verbindungen
AU6314900A (en) 1999-07-26 2001-02-13 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Biarylurea derivatives
YU18502A (sh) 1999-09-15 2004-12-31 Warner-Lambert Company Pteridinoni kao inhibitori kinaza
BR0017075A (pt) * 2000-01-27 2002-11-05 Warner Lambert Co Derivados de piridopirimidinona para tratamento de doença neurodegenerativa
SK12472002A3 (sk) * 2000-03-06 2003-04-01 Warner-Lambert Company 5-Alkylpyrido[2,3-d]pyrimidínové inhibítory tyrosínových kináz
ATE408613T1 (de) * 2000-08-04 2008-10-15 Warner Lambert Co 2-(4-pyridyl)amino-6-dialkoxyphenyl-pyrido(2,3- d)pyrimidin-7-one
AU2001271611A1 (en) 2000-09-01 2002-03-22 Glaxo Group Limited Oxindole derivatives
GB0101686D0 (en) 2001-01-23 2001-03-07 Cancer Res Campaign Tech Cyclin dependent kinase inhibitors
NZ526961A (en) * 2001-02-12 2005-03-24 F 6-substituted pyrido-pyrimidines
EP1463730B1 (en) 2001-12-17 2006-04-19 SmithKline Beecham Corporation Pyrazolopyridazine derivatives
EA007395B3 (ru) 2002-01-22 2018-02-28 Уорнер-Ламберт Компани Ллс 2-(ПИРИДИН-2-ИЛАМИНО)ПИРИДО[2,3-d]ПИРИМИДИН-7-ОНЫ
AU2003287178A1 (en) 2002-10-10 2004-05-04 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
PT1567112E (pt) 2002-11-22 2009-01-08 Smithkline Beecham Corp Novos compostos químicos
US20050009849A1 (en) * 2003-01-03 2005-01-13 Veach Darren R. Pyridopyrimidine kinase inhibitors
WO2004065378A1 (en) 2003-01-17 2004-08-05 Warner-Lambert Company Llc 2-aminopyridine substituted heterocycles as inhibitors of cellular proliferation
EP1597234B1 (en) 2003-02-27 2008-10-08 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
KR100816945B1 (ko) 2003-07-11 2008-03-25 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 선택적인 사이클린 의존성 키나제 4 억제제로서의이세싸이오네이트 염
MX2009002069A (es) 2006-09-08 2009-03-06 Pfizer Prod Inc Sintesis de 2-(piridin-2-ilamino)pirido[2,3-d]pirimidin-7-onas.

Cited By (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010506902A (ja) * 2006-10-16 2010-03-04 ジーピーシー・バイオテック・インコーポレーテッド ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン類およびキナーゼ阻害剤としてのそれらの使用
JP2012500785A (ja) * 2008-08-22 2012-01-12 ノバルティス アーゲー Ｃｄｋ阻害剤としてのピロロピリミジン化合物
JP2012504646A (ja) * 2008-10-01 2012-02-23 ザ ユニバーシティ オブ ノース カロライナ アット チャペル ヒル 選択的サイクリン依存性キナーゼ４／６阻害剤を用いた化学療法化合物に対する造血系の防護
US9616062B2 (en) 2009-05-13 2017-04-11 The University Of North Carolina At Chapel Hill Cyclin dependent kinase inhibitors and methods of use
WO2011025006A1 (ja) * 2009-08-31 2011-03-03 日本ケミファ株式会社 Ｇｐｒ１１９作動薬
JP2013507395A (ja) * 2009-10-09 2013-03-04 アフラクシス・インコーポレイテッド Ｃｎｓ障害治療用の８−エチル−６−（アリール）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８ｈ）−オン
JP2013514983A (ja) * 2009-12-18 2013-05-02 テンプル・ユニバーシティ−オブ・ザ・コモンウェルス・システム・オブ・ハイアー・エデュケイション 置換ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン及びそれらの治療用の使用
US9808461B2 (en) 2010-11-17 2017-11-07 The University Of North Carolina At Chapel Hill Protection of renal tissues from ischemia through inhibition of the proliferative kinases CDK4 and CDK6
JP2014508808A (ja) * 2011-03-23 2014-04-10 アムジエン・インコーポレーテツド Ｃｄｋ４／６およびｆｌｔ３の縮合三環系二重阻害剤
US10085992B2 (en) 2013-03-15 2018-10-02 G1 Therapeutics, Inc. Transient protection of normal cells during chemotherapy
US10966984B2 (en) 2013-03-15 2021-04-06 G1 Therapeutics, Inc. Transient protection of normal cells during chemotherapy
US9527857B2 (en) 2013-03-15 2016-12-27 GI Therapeutics, Inc. HSPC-sparing treatments for RB-positive abnormal cellular proliferation
US10434104B2 (en) 2013-03-15 2019-10-08 G1 Therapeutics, Inc. HSPC-sparing treatments for Rb-positive abnormal cellular proliferation
US9487530B2 (en) 2013-03-15 2016-11-08 G1 Therapeutics, Inc. Transient protection of normal cells during chemotherapy
US10660896B2 (en) 2013-03-15 2020-05-26 GI Therapeutics, Inc. Transient protection of normal cells during chemotherapy
US10709711B2 (en) 2013-03-15 2020-07-14 G1 Therapeutics, Inc. Highly active anti-neoplastic and anti-proliferative agents
US10925878B2 (en) 2013-03-15 2021-02-23 G1 Therapeutics, Inc. HSPC-sparing treatments for RB-positive abnormal cellular proliferation
US9464092B2 (en) 2013-03-15 2016-10-11 G1 Therapeutics, Inc. Transient protection of normal cells during chemotherapy
US11654148B2 (en) 2013-03-15 2023-05-23 G1 Therapeutics, Inc. HSPC-sparing treatments for RB-positive abnormal cellular proliferation
US11040042B2 (en) 2013-03-15 2021-06-22 G1 Therapeutics, Inc. Transient protection of normal cells during chemotherapy
US9931345B2 (en) 2013-03-15 2018-04-03 Presidents And Fellows Of Harvard College Transient protection of normal cells during chemotherapy
US10076523B2 (en) 2013-03-15 2018-09-18 G1 Therapeutics, Inc. HSPC-sparing treatments for RB-positive abnormal cellular proliferation
JP2016512831A (ja) * 2013-03-15 2016-05-09 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 重水素化されたパルボシクリブ
JP2017502013A (ja) * 2013-12-20 2017-01-19 バイオメッド バレー ディスカバリーズ，インコーポレイティド Ｃｄｋ阻害剤およびｅｒｋ阻害剤の組み合わせを使用するがん処置
US9717735B2 (en) 2014-04-17 2017-08-01 G1 Therapeutics, Inc. Tricyclic lactams for use in HSPC-sparing treatments for RB-positive abnormal cellular proliferation
US10376519B2 (en) 2014-04-17 2019-08-13 G1 Therapeutics, Inc. Tricyclic lactams for use in HSPC-sparing treatments for Rb-positive abnormal cellular proliferation
JP2017524702A (ja) * 2014-07-26 2017-08-31 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドＳｕｎｓｈｉｎｅ Ｌａｋｅ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． ＣＤＫ阻害剤としての２−アミノ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン誘導体及びその使用
US11090306B2 (en) 2014-09-12 2021-08-17 G1 Therapeutics, Inc. Treatment of Rb-negative tumors using topoisomerase inhibitors in combination with cyclin dependent kinase 4/6 inhibitors
US11446295B2 (en) 2014-09-12 2022-09-20 G1 Therapeutics, Inc. Anti-neoplastic combinations and dosing regimens using CDK4/6 inhibitor compounds to treat Rb-positive tumors
US10413547B2 (en) 2014-09-12 2019-09-17 G1 Therapeutics, Inc. Treatment of Rb-negative tumors using topoisomerase with cyclin dependent kinase 4/6 inhibitors
US10231969B2 (en) 2014-09-12 2019-03-19 GI Therapeutics, Inc. Anti-neoplastic combinations and dosing regimens using CDK4/6 inhibitor compounds to treat RB-positive tumors
JP2017532347A (ja) * 2014-11-07 2017-11-02 ジエンス ハンセン ファーマセウティカル グループ カンパニー リミテッド サイクリン阻害剤を含有する医薬製剤およびその製造方法
KR20180011122A (ko) * 2015-05-29 2018-01-31 데이진 화-마 가부시키가이샤 피리도[3,4-d]피리미딘 유도체 및 그 약학적으로 허용되는 염
WO2016194831A1 (ja) * 2015-05-29 2016-12-08 帝人ファーマ株式会社 ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン誘導体及びその薬学的に許容される塩
KR102601320B1 (ko) 2015-05-29 2023-11-10 데이진 화-마 가부시키가이샤 피리도[3,4-d]피리미딘 유도체 및 그 약학적으로 허용되는 염
RU2695337C2 (ru) * 2015-05-29 2019-07-23 Тейдзин Фарма Лимитед ПРОИЗВОДНОЕ ПИРИДО[3,4-d]ПИРИМИДИНА И ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМАЯ СОЛЬ
US10124004B2 (en) 2015-05-29 2018-11-13 Teijin Pharma Limited Pyrido[3,4-d]pyrimidine derivative and pharmaceutically acceptable salt thereof
JPWO2016194831A1 (ja) * 2015-05-29 2017-12-21 帝人ファーマ株式会社 ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン誘導体及びその薬学的に許容される塩
JP2018534352A (ja) * 2015-09-30 2018-11-22 グアンジョウ ベベター メディシン テクノロジー カンパニー リミテッド ピリミジン又はピリドピロドン類化合物、及びその応用
JP2018537482A (ja) * 2015-12-13 2018-12-20 ハンジョウ イノゲート ファーマ カンパニー リミテッドＨａｎｇｚｈｏｕ Ｉｎｎｏｇａｔｅ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． 抗癌薬として使用される複素環式化合物
US10662186B2 (en) 2015-12-31 2020-05-26 Shanghai Pharmaceuticals Holding Co., Ltd. Substituted pyrimidines as cyclin-dependent kinase inhibitors
JP2019500389A (ja) * 2015-12-31 2019-01-10 シャンハイ ファーマシューティカルズ ホールディング カンパニー，リミティド 窒素含有縮合複素環化合物、製造方法、中間体、組成物および使用
US10988476B2 (en) 2015-12-31 2021-04-27 Shanghai Pharmaceuticals Holding Co., Ltd. Substituted pyrimidines as cyclin-dependent kinase inhibitors
JP2019510822A (ja) * 2016-04-11 2019-04-18 シャンハイ シュンフェァ ファーマシューティカル テクノロジー カンパニー リミテッドＳｈａｎｇｈａｉ Ｘｕｎｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． Ｃｄｋ阻害剤としてのヘテロ環置換ピリジノピリミジノン誘導体およびその用途
KR102352637B1 (ko) 2016-11-28 2022-01-17 데이진 화-마 가부시키가이샤 피리도[3,4-d]피리미딘 유도체 또는 그 용매화물의 결정
KR20190067247A (ko) * 2016-11-28 2019-06-14 데이진 화-마 가부시키가이샤 피리도[3,4-d]피리미딘 유도체 또는 그 용매화물의 결정

Also Published As

Publication number Publication date
EA200400860A1 (ru) 2004-12-30
IS7323A (is) 2004-06-16
KR20060111716A (ko) 2006-10-27
SI1470124T1 (sl) 2006-04-30
USRE47739E1 (en) 2019-11-26
NI200300008A (es) 2004-12-03
CN102295643B (zh) 2013-12-04
TW200302224A (en) 2003-08-01
FR17C1012I1 (ja) 2017-07-07
PL391191A1 (ja) 2005-07-11
HUS1700019I1 (hu) 2017-05-29
CN101906104B (zh) 2013-06-05
AU2003237009B2 (en) 2008-10-02
UA79444C2 (uk) 2007-06-25
CO5700765A2 (es) 2006-11-30
HK1146048A1 (ja) 2011-05-13
EA007395B3 (ru) 2018-02-28
NL300863I2 (nl) 2017-08-03
CR20120129A (es) 2012-06-12
HK1162026A1 (en) 2012-08-17
IL162721A (en) 2009-12-24
MA27166A1 (fr) 2005-01-03
WO2003062236A1 (en) 2003-07-31
HRP20040660B1 (hr) 2012-10-31
HN2003000039A (es) 2005-11-12
AP2004003085A0 (en) 2004-09-30
MY134818A (en) 2007-12-31
JP4291696B2 (ja) 2009-07-08
US20070179118A1 (en) 2007-08-02
SV2004001459A (es) 2004-07-07
DE60303009T2 (de) 2006-07-13
FR17C1012I2 (fr) 2018-06-08
HK1104296A1 (ja) 2008-01-11
AP1767A (en) 2007-08-13
CY2017011I2 (el) 2017-11-14
NO2017014I2 (no) 2017-04-19
TWI343920B (en) 2011-06-21
US20030149001A1 (en) 2003-08-07
CY2017011I1 (el) 2017-11-14
KR100669578B1 (ko) 2007-01-15
HRP20040660A2 (en) 2004-12-31
AR083686A2 (es) 2013-03-13
BR122016021801B1 (pt) 2021-02-09
CA2473026A1 (en) 2003-07-31
NZ534069A (en) 2007-03-30
IL198243A (en) 2013-05-30
ECSP105201A (es) 2010-02-26
GEP20063909B (en) 2006-08-25
BE2017C005I2 (ja) 2022-05-17
TNSN04126A1 (fr) 2007-03-12
ECSP045201A (es) 2004-08-27
US7208489B2 (en) 2007-04-24
PA8563701A1 (es) 2003-09-17
GT200300005A (es) 2003-08-22
CY1105686T1 (el) 2010-12-22
LTPA2017013I1 (lt) 2017-05-25
PL372046A1 (en) 2005-07-11
US7456168B2 (en) 2008-11-25
NO2017014I1 (no) 2017-04-19
US6936612B2 (en) 2005-08-30
LUC00009I2 (ja) 2017-05-30
LTC1470124I2 (lt) 2019-04-25
BRPI0307057B1 (pt) 2018-05-29
RS51044B (sr) 2010-10-31
EP1470124B1 (en) 2005-12-28
DOP2003000561A (es) 2003-09-15
CN101001857A (zh) 2007-07-18
EP1470124A1 (en) 2004-10-27
NO20043484L (no) 2004-10-15
NO329350B1 (no) 2010-10-04
ZA200404840B (en) 2005-09-28
IS2423B (is) 2008-10-15
HUS1700009I1 (hu) 2017-07-28
WO2003062236A8 (en) 2003-12-24
LUC00009I1 (ja) 2017-03-16
US20050137214A1 (en) 2005-06-23
CN102295643A (zh) 2011-12-28
BR0307057A (pt) 2004-10-26
MEP46108A (en) 2011-02-10
BR122016021801B8 (pt) 2021-05-25
PE20030975A1 (es) 2003-11-12
PL220952B1 (pl) 2016-01-29
RS59804A (en) 2006-12-15
ES2251677T3 (es) 2006-05-01
KR20040077759A (ko) 2004-09-06
UY27617A1 (es) 2003-08-29
DE60303009D1 (de) 2006-02-02
ATE314370T1 (de) 2006-01-15
MXPA04005939A (es) 2005-01-25
DK1470124T3 (da) 2006-04-18
EA007395B1 (ru) 2006-10-27
CA2473026C (en) 2011-05-03
CN101906104A (zh) 2010-12-08
IL162721A0 (en) 2005-11-20
BRPI0307057B8 (pt) 2021-05-25
CN101001857B (zh) 2011-06-22
OA12755A (en) 2006-07-03
PL218692B1 (pl) 2015-01-30
ME00230B (me) 2011-02-10
AR038814A1 (es) 2005-01-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
USRE47739E1 (en) 2-(pyridin-2-ylamino)-pyrido[2,3-D]pyrimidin-7-ones
AU2003237009A1 (en) 2-(pyridin-2-ylamino)-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-ones
US9062046B2 (en) Substituted imidazoquinoline derivatives as kinase inhibitors
US20050182078A1 (en) 2-(Pyridin-3-ylamino)-pyrido[2,3-D]pyrimidin-7-ones
US20230219946A1 (en) Pyrimidin-4(3h)-one heterocyclic compound, preparation method thereof, and pharmaceutical use thereof
CA2826123A1 (en) Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
KR20210137134A (ko) 페롭토시스-관련 장애의 치료를 위한 헤테로방향족 및 헤테로바이시클릭 방향족 유도체
CA3023460A1 (en) Cdk4/6 inhibitors for the treatment of hyper-proliferative diseases
MXPA06009359A (en) 2-(pyridin-3-ylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20080610

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20080611

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20080910

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20080918

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20081210

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20090310

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20090403

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

Ref document number: 4291696

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120410

Year of fee payment: 3

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130410

Year of fee payment: 4

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140410

Year of fee payment: 5

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R153 Grant of patent term extension

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R153 Grant of patent term extension

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153