JP6921115B2 - サイクリン依存性キナーゼ4/6(cdk4/6)阻害剤のe3リガーゼリガンドとのコンジュゲーションによるcdk4/6の分解および使用法 - Google Patents
サイクリン依存性キナーゼ4/6(cdk4/6)阻害剤のe3リガーゼリガンドとのコンジュゲーションによるcdk4/6の分解および使用法 Download PDFInfo
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Description
本出願は、2016年4月22日提出の米国特許仮出願第62/326,571号に対する優先権およびその恩典を主張し、その全内容は参照により本明細書に組み入れられる。
本発明は、米国立衛生研究所により授与された認可番号R01 CA179483の下、政府支援により行った。政府は本発明において一定の権利を有する。
ユビキチン・プロテアソーム系(UPP)は、タンパク質を調節し、誤って折り畳まれた、または異常なタンパク質を分解する、重要な経路である。UPPは多数の細胞プロセスにとって中心的であり、欠陥があるかまたは不均衡であると、様々な疾患の病因につながる。ユビキチンの特定のタンパク質基質への共有結合は、E3ユビキチンリガーゼの作用を通じて達成される。これらのリガーゼは500を超える異なるタンパク質を含み、それらのE3機能活性の構造要素によって規定される多数のクラスに分類される。例えば、セレブロン(CRBN)はdamaged DNA binding protein 1(DDB1)と相互作用して、カリン4と共にE3ユビキチンリガーゼ複合体を形成し、ここでCRBNによって認識されるタンパク質はユビキチン化され、プロテアソームによって分解される。様々な免疫調節薬(IMiD)、例えば、サリドマイドおよびレナリドマイドはCRBNに結合し、通常の細胞機能の維持に関与するタンパク質因子のユビキチン化および分解におけるCRBNの役割を調節する。
本出願は、標的タンパク質を分解のためにE3ユビキチンリガーゼへと動員するようはたらく、新規二官能性化合物、ならびにその調製法および使用に関する。当該二官能性化合物は式Xのものである:
式中、
標的化リガンドは、サイクリン依存性キナーゼ(例えば、CDK4および/またはCDK6)などの標的タンパク質に結合することができ;
リンカーは、標的化リガンドおよびデグロンに共有結合している基であり;かつ
デグロンは、E3ユビキチンリガーゼ(例えば、セレブロン)などのユビキチンリガーゼに結合することができる。
式中、
R1、R2、R3、A、A'、B、X、およびnは、それぞれ本明細書の定義のとおりであり;
リンカーは、
およびデグロンに共有結合している基であり;
デグロンは、E3ユビキチンリガーゼ(例えば、セレブロン)などのユビキチンリガーゼに結合することができ;かつ
標的化リガンドは、CDK4および/またはCDK6などの標的タンパク質に結合することができる。
式中、Y、Z、R13、R14、R15、R16、v、およびqは、それぞれ本明細書の定義のとおりである。
式中、p1、p2、p3、W、Q、およびZ1は、それぞれ本明細書の定義のとおりであり、リンカーはQの隣の
を介してデグロンに共有結合しており、かつZ1の隣の
を介して標的化リガンドに共有結合している。
[本発明1001]
式Xの二官能性化合物:
式中、
標的化リガンドは、CDK4および/またはCDK6に結合することができ;
リンカーは、標的化リガンドおよびデグロンに共有結合している基であり;かつ
デグロンは、ユビキチンリガーゼに結合することができる。
[本発明1002]
前記標的化リガンドが、式TL-Iのもの、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、立体異性体、もしくは薬学的に許容される塩である、本発明1001の二官能性化合物:
式中、
Aは、存在しないかまたはC(R 4 ) 2 であり;
A'は、NR 5 またはOであり;
Bは
であり;
Xは、NまたはCHであり;
X 2 は、NまたはCR 5 であり;
各R 1 は独立に、(C 1 〜C 4 )アルキルまたは(C 1 〜C 4 )ハロアルキルであり;
R 2 は、H、(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 1 〜C 4 )ハロアルキル、ハロゲン、OH、またはNH 2 であり;
R 3 は、(C 6 〜C 10 )アリール、またはN、O、およびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり、該アリールおよびヘテロアリールは1つまたは複数のR 7 で置換されていてもよく;あるいは
R 2 およびR 3 は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、N、O、およびSから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む5または6員ヘテロシクロアルキルを形成し、該ヘテロシクロアルキルは1つまたは複数のR 8 で置換されていてもよく;またはR 2 およびR 3 は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、N、O、およびSから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリールを形成し、該ヘテロアリールは1つまたは複数のR 9 で置換されていてもよく;
各R 4 は独立に、Hまたは(C 1 〜C 4 )アルキルであり;
R 5 は、Hまたは(C 1 〜C 4 )アルキルであり;
各R 6 は独立に、(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 1 〜C 4 )ハロアルキル、(C 1 〜C 4 )アルコキシ、(C 1 〜C 4 )ハロアルコキシ、ハロゲン、OH、またはNH 2 であり;
各R 7 は独立に、(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 1 〜C 4 )ハロアルキル、(C 1 〜C 4 )アルコキシ、(C 1 〜C 4 )ハロアルコキシ、ハロゲン、OH、またはNH 2 であり;あるいは
各R 8 は独立に、(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 1 〜C 4 )ハロアルキル、(C 1 〜C 4 )アルコキシ、(C 1 〜C 4 )ハロアルコキシ、ハロゲン、C(O)(C 1 〜C 4 )アルキル、C(O)NH 2 、C(O)NH(C 1 〜C 4 )アルキル、C(O)N((C 1 〜C 4 )アルキル) 2 、(C 3 〜C 7 )シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであるか、または2つのR 8 はそれらが結合している炭素と一緒になってC(O)を形成し;
各R 9 は独立に、(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 1 〜C 4 )ハロアルキル、(C 1 〜C 4 )アルコキシ、(C 1 〜C 4 )ハロアルコキシ、ハロゲン、C(O)(C 1 〜C 4 )アルキル、C(O)NH 2 、C(O)NH(C 1 〜C 4 )アルキル、C(O)N((C 1 〜C 4 )アルキル) 2 、(C 3 〜C 7 )シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;かつ
nおよびtは独立に、0、1、2、または3であり、
前記標的化リガンドは
の隣の
を介して前記リンカーに結合している。
[本発明1003]
XがNである、本発明1002の二官能性化合物。
[本発明1004]
Aが存在しない、本発明1002または1003の二官能性化合物。
[本発明1005]
AがCH 2 である、本発明1002または1003の二官能性化合物。
[本発明1006]
A'がNHである、本発明1002〜1005のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1007]
Bが
である、本発明1002〜1006のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1008]
nが0である、本発明1002〜1007のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1009]
tが0である、本発明1002〜1008のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1010]
R 2 がハロゲンである、本発明1002〜1009のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1011]
R 3 が、1つまたは複数のR 7 で置換されていてもよい、N、O、およびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む二環式ヘテロアリールである、本発明1002〜1010のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1012]
R 2 およびR 3 が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、1つまたは複数のR 8 で置換されていてもよい、N、O、およびSから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む6員ヘテロシクロアルキルを形成する、本発明1002〜1008のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1013]
R 2 およびR 3 が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、1つまたは複数のR 9 で置換されていてもよい、N、O、およびSから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む5員ヘテロアリールを形成する、本発明1002〜1008のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1014]
前記標的化リガンドが、式TL-IaまたはTL-Ibのもの:
である、本発明1002の二官能性化合物。
[本発明1015]
前記標的化リガンドが、式TL-IcまたはTL-Idのもの:
である、本発明1002の二官能性化合物。
[本発明1016]
前記標的化リガンドが、式TL-IeまたはTL-Ifのもの:
である、本発明1002の二官能性化合物。
[本発明1017]
前記標的化リガンドが、式TL-Ig、TL-Ih、またはTL-Iiのもの:
である、本発明1002の二官能性化合物。
[本発明1018]
前記リンカーが、式L0のもの、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは立体異性体である、本発明1001〜1017のいずれかの二官能性化合物:
式中、
p1は、0〜12から選択される整数であり;
p2は、0〜12から選択される整数であり;
p3は、1〜6から選択される整数であり;
各Wは独立に、存在しないか、またはCH 2 、O、S、NH、もしくはNR 19 であり;
Z 1 は、存在しないか、またはC(O)、CH 2 C(O)NH、CH 2 、O、NH、もしくはNR 19 であり;
各R 19 は独立に、C 1 〜C 3 アルキルであり;かつ
Qは、存在しないかまたはNHC(O)CH 2 であり、
前記リンカーは、Qの隣の
を介してデグロンに共有結合しており、かつZ 1 の隣の
を介して標的化リガンドに共有結合している。
[本発明1019]
前記リンカーが
から選択される、本発明1018の二官能性化合物。
[本発明1020]
前記デグロンが、式D1のもの、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは立体異性体である、本発明1001〜1019のいずれかの二官能性化合物:
式中、
Yは、結合、(CH 2 ) 1〜6 、(CH 2 ) 0〜6 -O、(CH 2 ) 0〜6 -C(O)NR 11 、(CH 2 ) 0〜6 -NR 11 C(O)、(CH 2 ) 0〜6 -NH、または(CH 2 ) 0〜6 -NR 12 であり;
Zは、C(O)またはC(R 13 ) 2 であり;
R 11 は、HまたはC 1 〜C 6 アルキルであり;
R 12 は、C 1 〜C 6 アルキルまたはC(O)-C 1 〜C 6 アルキルであり;
各R 13 は独立に、HまたはC 1 〜C 3 アルキルであり;
各R 14 は独立に、C 1 〜C 3 アルキルであり;
R 15 は、H、重水素、C 1 〜C 3 アルキル、F、またはClであり;
各R 16 は独立に、ハロゲン、OH、C 1 〜C 6 アルキル、またはC 1 〜C 6 アルコキシであり;
qは、0、1、または2であり;かつ
vは、0、1、2、または3であり、
前記デグロンは
を介して前記リンカーに共有結合している。
[本発明1021]
ZがC(O)である、本発明1020の二官能性化合物。
[本発明1022]
Yが、結合、O、またはNHである、本発明1020または1021の二官能性化合物。
[本発明1023]
前記デグロンが、式D1aまたはD1bのもの:
である、本発明1020〜1022のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1024]
前記デグロンが、式D2のもの、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは立体異性体である、本発明1001〜1019のいずれかの二官能性化合物:
式中、
各R 17 は独立に、C 1 〜C 3 アルキルであり;
q'は、0、1、2、3または4であり;かつ
R 18 は、HまたはC 1 〜C 3 アルキルであり、
前記デグロンは
を介して前記リンカーに共有結合している。
[本発明1025]
R 18 がメチルである、本発明1024の二官能性化合物。
[本発明1026]
前記デグロンが、式D2aまたはD2bのもの:
である、本発明1024の二官能性化合物。
[本発明1027]
治療的有効量の本発明1001〜1026のいずれかの二官能性化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、立体異性体、もしくは薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
[本発明1028]
キナーゼを阻害するかまたはキナーゼの量を調節する方法であって、それを必要としている対象に有効量の本発明1001〜1026のいずれかの二官能性化合物を投与する段階を含む、前記方法。
[本発明1029]
キナーゼを阻害するかまたはサイクリン依存性キナーゼ4(CDK4)の量を調節する方法であって、それを必要としている対象に有効量の本発明1001〜1026のいずれかの化合物を投与する段階を含む、前記方法。
[本発明1030]
キナーゼを阻害するかまたはサイクリン依存性キナーゼ6(CDK6)の量を調節する方法であって、それを必要としている対象に有効量の本発明1001〜1026のいずれかの化合物を投与する段階を含む、前記方法。
[本発明1031]
キナーゼを阻害するかまたはサイクリン依存性キナーゼ4(CDK4)およびサイクリン依存性キナーゼ6(CDK6)の量を調節する方法であって、それを必要としている対象に有効量の本発明1001〜1026のいずれかの化合物を投与する段階を含む、前記方法。
[本発明1032]
増殖性疾患を治療または予防する方法であって、それを必要としている対象に有効量の本発明1001〜1026のいずれかの化合物を投与する段階を含む、前記方法。
[本発明1033]
CDK4および/またはCDK6が関与する疾患を治療または予防する方法であって、それを必要としている対象に有効量の本発明1001〜1026のいずれかの化合物を投与する段階を含む、前記方法。
[本発明1034]
前記疾患が、がんまたは増殖性疾患である、本発明1033の方法。
[本発明1035]
前記がんが、肺がん、結腸がん、乳がん、前立腺がん、肝がん、膵がん、脳がん、腎がん、卵巣がん、胃がん(stomach cancer)、皮膚がん、骨がん、胃がん(gastric cancer)、乳がん、膵がん、神経膠腫、神経膠芽腫、肝細胞がん、乳頭状腎がん、頭頸部扁平上皮細胞がん、白血病、リンパ腫、骨髄腫、または固形腫瘍である、本発明1034の方法。
[本発明1036]
前記疾患が、炎症、関節炎、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、骨関節炎、若年性関節炎、および他の関節炎状態、全身性エリテマトーデス(SLE)、皮膚関連状態、乾癬、湿疹、熱傷、皮膚炎、神経炎症、アレルギー、疼痛、神経因性疼痛、発熱、肺障害、肺炎症、成人呼吸促迫症候群、肺サルコイドーシス、喘息、ケイ肺症、慢性肺炎症性疾患、および慢性閉塞性肺疾患(COPD)、心血管疾患、動脈硬化症、心筋梗塞(心筋梗塞後症候群を含む)、血栓症、うっ血性心不全、心再灌流傷害、ならびに高血圧および/または心不全に伴う合併症、例えば、血管器官損傷、再狭窄、心筋症、虚血性脳卒中および出血性脳卒中を含む脳卒中、再灌流傷害、腎再灌流傷害、脳卒中および脳虚血を含む虚血、ならびに心臓/冠動脈バイパスが原因の虚血、神経変性障害、肝疾患および腎炎、胃腸症状、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、潰瘍性疾患、胃潰瘍、ウイルスおよび細菌感染症、敗血症、敗血症性ショック、グラム陰性敗血症、マラリア、髄膜炎、HIV感染症、日和見感染、感染症または悪性病変に続発する悪液質、後天性免疫不全症候群(エイズ)に続発する悪液質、エイズ、ARC(エイズ関連症候群)、肺炎、ヘルペスウイルス、感染症による筋肉痛、インフルエンザ、自己免疫疾患、移植片対宿主反応および同種移植片拒絶、骨吸収疾患の治療、骨粗鬆症、多発性硬化症、がん、白血病、リンパ腫、直腸結腸がん、脳がん、骨がん、上皮細胞由来新生物(上皮がん)、基底細胞がん、腺がん、胃腸がん、口唇がん、口がん、食道がん、小腸がん、胃がん、結腸がん、肝がん、膀胱がん、膵がん、卵巣がん、子宮頚がん、肺がん、乳がん、皮膚がん、扁平上皮細胞および/または基底細胞がん、前立腺がん、腎細胞がん、および体中の上皮細胞に発症する他の公知のがん、慢性骨髄性白血病(CML)、急性骨髄性白血病(AML)および急性前骨髄球性白血病(APL)、新生物を含む血管新生、転移、中枢神経系障害、炎症またはアポトーシス成分を有する中枢神経系障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、および末梢神経障害、またはB細胞リンパ腫である、本発明1033の方法。
[本発明1037]
CDK4が関与する疾患を治療または予防するための医薬の製造において用いるための、本発明1001〜1026のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1038]
CDK6が関与する疾患を治療または予防するための医薬の製造において用いるための、本発明1001〜1026のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1039]
CDK4およびCDK6が関与する疾患を治療または予防するための医薬の製造において用いるための、本発明1001〜1026のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1040]
CDK4が関与する疾患の治療または予防において用いるための、本発明1001〜1026のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1041]
CDK6が関与する疾患の治療または予防において用いるための、本発明1001〜1026のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1042]
CDK4およびCDK6が関与する疾患の治療または予防において用いるための、本発明1001〜1026のいずれかの二官能性化合物。
本出願の化合物
本出願は、標的タンパク質のユビキチン化およびプロテオソーム分解のモジュレーターとしての有用性を有する二官能性化合物、特に本出願の二官能性化合物によって分解および/またはそれ以外に阻害されるポリペプチドまたはタンパク質に結合することができる部分を含む化合物に関する。特に、本出願は、セレブロンなどのE3ユビキチンリガーゼに結合することができる、サリドマイド様部分などの部分、例えば、小分子部分(すなわち、2,000、1,000、500、または200ダルトン未満の分子量を有する)、および標的タンパク質をユビキチンリガーゼの近くに配置してそのタンパク質の分解(および/または阻害)を行うような様式で、標的タンパク質に結合することができるリガンドを含む、化合物を目的とする。
式中、
標的化リガンドは、CDK4およびCDK6などの標的タンパク質に結合することができ;
リンカーは、標的化リガンドおよびデグロンに共有結合している基であり;かつ
デグロンは、E3ユビキチンリガーゼ(例えば、セレブロン)などのユビキチンリガーゼに結合することができる。
式中、
R1、R2、R3、A、A'、B、X、およびnは、それぞれ本明細書の定義のとおりであり;
リンカーは、
およびデグロンに共有結合している基であり;
デグロンは、E3ユビキチンリガーゼ(例えば、セレブロン)などのユビキチンリガーゼに結合することができ;かつ
標的化リガンドは、CDK4および/またはCDK6などの標的タンパク質に結合することができる。
式中、Y、Z、R13、R14、R15、R16、q、およびvは、それぞれ本明細書の定義のとおりである。
式中、p1、p2、p3、W、Q、およびZ1は、それぞれ本明細書の定義のとおりであり、リンカーはQの隣の
を介してデグロンに共有結合しており、かつZ1の隣の
を介して標的化リガンドに共有結合している。
標的化リガンド(TL)(または標的タンパク質部分もしくは標的タンパク質リガンドもしくはリガンド)は、CDK4および/またはCDK6などの関心対象の標的タンパク質に結合することができる小分子である。
式中、
Aは、存在しないかまたはC(R4)2であり;
A'は、NR5またはOであり;
Bは
であり;
Xは、NまたはCHであり;
X2は、NまたはCR5であり;
各R1は独立に、(C1〜C4)アルキルまたは(C1〜C4)ハロアルキルであり;
R2は、H、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、ハロゲン、OH、またはNH2であり;
R3は、(C6〜C10)アリール、またはN、O、およびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり、該アリールおよびヘテロアリールは1つまたは複数のR7で置換されていてもよく;あるいは
R2およびR3は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、N、O、およびSから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む5または6員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここでヘテロシクロアルキルは1つまたは複数のR8で置換されていてもよく;またはR2およびR3は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、N、O、およびSから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリールを形成し、該ヘテロアリールは1つまたは複数のR9で置換されていてもよく;
各R4は独立に、Hまたは(C1〜C4)アルキルであり;
R5は、Hまたは(C1〜C4)アルキルであり;
各R6は独立に、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、OH、またはNH2であり;
各R7は独立に、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、OH、またはNH2であり;あるいは
各R8は独立に、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、C(O)(C1〜C4)アルキル、C(O)NH2、C(O)NH(C1〜C4)アルキル、C(O)N((C1〜C4)アルキル)2、(C3〜C7)シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであるか、または2つのR8はそれらが結合している炭素と一緒になってC(O)を形成し;
各R9は独立に、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、C(O)(C1〜C4)アルキル、C(O)NH2、C(O)NH(C1〜C4)アルキル、C(O)N((C1〜C4)アルキル)2、(C3〜C7)シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;かつ
nおよびtは独立に、0、1、2、または3であり、
ここで標的化リガンドは
の隣の
を介してリンカーに結合している。
(1)1つの態様において、XはNであり、かつAは存在しない。
(2)1つの態様において、XはNであり、かつAはCH2である。
(3)1つの態様において、XはNであり、かつA'はNR5である。
(4)1つの態様において、XはNであり、Aは存在せず、かつA'はNR5である。
(5)1つの態様において、XはNであり、AはCH2であり、かつA'はNR5である。
(6)1つの態様において、XはNであり、かつBは
である。
(7)1つの態様において、XはNであり、Aは存在せず、かつBは
である。
(8)1つの態様において、XはNであり、AはCH2であり、かつBは
である。
(9)1つの態様において、XはNであり、かつBは
である。
(10)1つの態様において、XはNであり、Aは存在せず、かつBは
である。
(11)1つの態様において、XはNであり、AはCH2であり、かつBは
である。
(12)1つの態様において、XはNであり かつBは
である。
(13)1つの態様において、XはNであり、Aは存在せず、かつBは
である。
(14)1つの態様において、XはNであり、AはCH2であり、かつBは
である。
(15)1つの態様において、XはNであり、かつBは
である。
(16)1つの態様において、XはNであり、Aは存在せず、かつBは
である。
(17)1つの態様において、XはNであり、AはCH2であり、かつBは
である。
(18)1つの態様において、XはNであり、A'はNR5であり、かつBは
である。
(19)1つの態様において、XはNであり、Aは存在せず、A'はNR5であり、かつBは
である。
(20)1つの態様において、XはNであり、AはCH2であり、A'はNR5であり、かつBは
である。
(21)1つの態様において、XはNであり、A'はNR5であり、かつBは
である。
(22)1つの態様において、XはNであり、Aは存在せず、A'はNR5であり、かつBは
である。
(23)1つの態様において、XはNであり、AはCH2であり、A'はNR5であり、かつBは
である。
(24)1つの態様において、XはNであり、A'はNR5であり、かつBは
である。
(25)1つの態様において、XはNであり、Aは存在せず、A'はNR5であり、かつBは
である。
(26)1つの態様において、XはNであり、AはCH2であり、A'はNR5であり、かつBは
である。
(27)1つの態様において、XはNであり、A'はNR5であり、かつBは
である。
(28)1つの態様において、XはNであり、Aは存在せず、A'はNR5であり、かつBは
である。
(29)1つの態様において、XはNであり、AはCH2であり、A'はNR5であり、かつBは
である。
(30)1つの態様において、XはNであり、A'はNR5であり、Bは
であり、かつR5はHである。
(31)1つの態様において、XはNであり、Aは存在せず、A'はNR5であり、Bは
であり、かつR5はHである。
(32)1つの態様において、XはNであり、AはCH2であり、A'はNR5であり、Bは
であり、かつR5はHである。
(33)1つの態様において、XはNであり、A'はNR5であり、Bは
であり、かつR5はHである。
(34)1つの態様において、XはNであり、Aは存在せず、A'はNR5であり、Bは
であり、かつR5はHである。
(35)1つの態様において、XはNであり、AはCH2であり、A'はNR5であり、Bは
であり、かつR5はHである。
(36)1つの態様において、XはNであり、A'はNR5であり、Bは
であり、かつR5はHである。
(37)1つの態様において、XはNであり、Aは存在せず、A'はNR5であり、Bは
であり、かつR5はHである。
(38)1つの態様において、XはNであり、AはCH2であり、A'はNR5であり、Bは
であり、かつR5はHである。
(39)1つの態様において、XはNであり、A'はNR5であり、Bは
であり、かつR5はHである。
(40)1つの態様において、XはNであり、Aは存在せず、A'はNR5であり、Bは
であり、かつR5はHである。
(41)1つの態様において、XはNであり、AはCH2であり、A'はNR5であり、Bは
であり、かつR5はHである。
(1)1つの態様において、XはNであり、かつA'はNR5である。
(2)1つの態様において、XはNであり、かつBは
である。
(3)1つの態様において、XはNであり、かつBは
である。
(4)1つの態様において、XはNであり、かつBは
である。
(5)1つの態様において、XはNであり、かつBは
である。
(6)1つの態様において、XはNであり、A'はNR5であり、かつBは
である。
(7)1つの態様において、XはNであり、A'はNR5であり、かつBは
である。
(8)1つの態様において、XはNであり、A'はNR5であり、かつBは
である。
(9)1つの態様において、XはNであり、A'はNR5であり、かつBは
である。
(10)1つの態様において、XはNであり、A'はNR5であり、かつBは
である。
(11)1つの態様において、XはNであり、A'はNR5であり、Bは
であり、かつR5はHである。
(12)1つの態様において、XはNであり、A'はNR5であり、Bは
であり、かつR5はHである。
(13)1つの態様において、XはNであり、A'はNR5であり、Bは
であり、かつR5はHである。
(14)1つの態様において、XはNであり、A'はNR5であり、Bは
であり、かつR5はHである。
(15)1つの態様において、XはNであり、A'はNR5であり、Bは
であり、かつR5はHである。
式中、X、R1、R3、R6、nおよびtは、それぞれ式TL-Iにおいて上で定義したとおりである。
(1)1つの態様において、XはNである。
(2)1つの態様において、nは0である。
(3)1つの態様において、tは0である。
(4)1つの態様において、nは0であり、かつtは0である。
(5)1つの態様において、R2はハロゲンである。
(6)1つの態様において、R2はFである。
(7)1つの態様において、nは0であり、かつR2はハロゲンである。
(8)1つの態様において、nは0であり、かつR2はFである。
(9)1つの態様において、nは0であり、tは0であり、かつR2はハロゲンである。
(10)1つの態様において、nは0であり、tは0であり、かつR2はFである。
(11)1つの態様において、nは0であり、tは0であり、XはNであり、かつR2はハロゲンである。
(12)1つの態様において、nは0であり、tは0であり、XはNであり、かつR2はFである。
(13)1つの態様において、R3は、1つまたは複数のR7で置換されていてもよい、N、O、およびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む二環式ヘテロアリールである。
(14)1つの態様において、R3は、1つまたは複数のR7で置換された、N、O、およびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む二環式ヘテロアリールである。
(15)1つの態様において、R2はハロゲンであり、かつR3は、1つまたは複数のR7で置換されていてもよい、N、O、およびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む二環式ヘテロアリールである。
(16)1つの態様において、R2はハロゲンであり、かつR3は、1つまたは複数のR7で置換された、N、O、およびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む二環式ヘテロアリールである。
(17)1つの態様において、nは0であり、R2はハロゲンであり、かつR3は、1つまたは複数のR7で置換されていてもよい、N、O、およびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む二環式ヘテロアリールである。
(18)1つの態様において、nは0であり、R2はハロゲンであり、かつR3は、1つまたは複数のR7で置換された、N、O、およびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む二環式ヘテロアリールである。
(19)1つの態様において、nは0であり、R2はハロゲンであり、R3は、1つまたは複数のR7で置換されていてもよい、N、O、およびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む二環式ヘテロアリールであり、かつXはNである。
(20)1つの態様において、nは0であり、R2はハロゲンであり、R3は、1つまたは複数のR7で置換された、N、O、およびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む二環式ヘテロアリールであり、かつXはNである。
(21)1つの態様において、nは0であり、tは0であり、R2はハロゲンであり、かつR3は、1つまたは複数のR7で置換されていてもよい、N、O、およびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む二環式ヘテロアリールである。
(22)1つの態様において、nは0であり、tは0であり、R2はハロゲンであり、かつR3は、1つまたは複数のR7で置換された、N、O、およびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む二環式ヘテロアリールである。
(23)1つの態様において、nは0であり、tは0であり、R2はハロゲンであり、R3は、1つまたは複数のR7で置換されていてもよい、N、O、およびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む二環式ヘテロアリールであり、かつXはNである。
(24)1つの態様において、nは0であり、tは0であり、R2はハロゲンであり、R3は、1つまたは複数のR7で置換された、N、O、およびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む二環式ヘテロアリールであり、かつXはNである。
(25)1つの態様において、各R7は独立に、(C1〜C4)アルキルまたはハロゲンである。
(26)1つの態様において、nは0であり、tは0であり、R2はハロゲンであり、かつR3は、1つまたは複数のR7で置換されていてもよい、N、O、およびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む二環式ヘテロアリールであり、かつ各R7は独立に、(C1〜C4)アルキルまたはハロゲンである。
(27)1つの態様において、nは0であり、tは0であり、R2はハロゲンであり、かつR3は、1つまたは複数のR7で置換された、N、O、およびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む二環式ヘテロアリールであり、かつ各R7は独立に、(C1〜C4)アルキルまたはハロゲンである。
(28)1つの態様において、nは0であり、tは0であり、R2はハロゲンであり、かつR3は、1つまたは複数のR7で置換されていてもよい、N、O、およびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む二環式ヘテロアリールであり、各R7は独立に、(C1〜C4)アルキルまたはハロゲンであり、かつXはNである。
(29)1つの態様において、nは0であり、tは0であり、R2はハロゲンであり、かつR3は、1つまたは複数のR7で置換された、N、O、およびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む二環式ヘテロアリールであり、各R7は独立に、(C1〜C4)アルキルまたはハロゲンであり、かつXはNである。
(30)1つの態様において、R2およびR3はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、1つまたは複数のR8で置換されていてもよい、N、O、およびSから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む6員ヘテロシクロアルキルを形成する。
(31)1つの態様において、R2およびR3はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、1つまたは複数のR9で置換されていてもよい、N、O、およびSから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む5員ヘテロアリールを形成する。
(32)1つの態様において、XはNであり、かつR2およびR3はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、1つまたは複数のR8で置換されていてもよい、N、O、およびSから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む6員ヘテロシクロアルキルを形成する。
(33)1つの態様において、XはNであり、かつR2およびR3はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、1つまたは複数のR9で置換されていてもよい、N、O、およびSから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む5員ヘテロアリールを形成する。
(34)1つの態様において、R2およびR3はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、1つまたは複数のR8で置換された、N、O、およびSから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む6員ヘテロシクロアルキルを形成する。
(35)1つの態様において、R2およびR3はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、1つまたは複数のR9で置換された、N、O、およびSから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む5員ヘテロアリールを形成する。
(36)1つの態様において、XはNであり、かつR2およびR3はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、1つまたは複数のR8で置換された、N、O、およびSから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む6員ヘテロシクロアルキルを形成する。
(37)1つの態様において、XはNであり、かつR2およびR3はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、1つまたは複数のR9で置換された、N、O、およびSから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む5員ヘテロアリールを形成する。
(38)1つの態様において、nは0であり、かつR2およびR3はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、1つまたは複数のR8で置換されていてもよい、N、O、およびSから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む6員ヘテロシクロアルキルを形成する。
(39)1つの態様において、nは0であり、かつR2およびR3はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、1つまたは複数のR9で置換されていてもよい、N、O、およびSから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む5員ヘテロアリールを形成する。
(40)1つの態様において、nは0であり、かつR2およびR3はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、1つまたは複数のR8で置換された、N、O、およびSから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む6員ヘテロシクロアルキルを形成する。
(41)1つの態様において、nは0であり、かつR2およびR3はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、1つまたは複数のR9で置換された、N、O、およびSから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む5員ヘテロアリールを形成する。
(42)1つの態様において、XはNであり、nは0であり、かつR2およびR3はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、1つまたは複数のR8で置換されていてもよい、N、O、およびSから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む6員ヘテロシクロアルキルを形成する。
(43)1つの態様において、XはNであり、nは0であり、かつR2およびR3はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、1つまたは複数のR9で置換されていてもよい、N、O、およびSから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む5員ヘテロアリールを形成する。
(44)1つの態様において、XはNであり、nは0であり、かつR2およびR3はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、1つまたは複数のR8で置換された、N、O、およびSから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む6員ヘテロシクロアルキルを形成する。
(45)1つの態様において、XはNであり、nは0であり、かつR2およびR3はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、1つまたは複数のR9で置換された、N、O、およびSから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む5員ヘテロアリールを形成する。
(46)1つの態様において、nは0であり、tは0であり、かつR2およびR3はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、1つまたは複数のR8で置換されていてもよい、N、O、およびSから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む6員ヘテロシクロアルキルを形成する。
(47)1つの態様において、nは0であり、tは0であり、かつR2およびR3はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、1つまたは複数のR9で置換されていてもよい、N、O、およびSから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む5員ヘテロアリールを形成する。
(48)1つの態様において、nは0であり、tは0であり、かつR2およびR3はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、1つまたは複数のR8で置換された、N、O、およびSから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む6員ヘテロシクロアルキルを形成する。
(49)1つの態様において、nは0であり、tは0であり、かつR2およびR3はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、1つまたは複数のR9で置換された、N、O、およびSから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む5員ヘテロアリールを形成する。
(50)1つの態様において、XはNであり、nは0であり、tは0であり、かつR2およびR3はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、1つまたは複数のR8で置換されていてもよい、N、O、およびSから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む6員ヘテロシクロアルキルを形成する。
(51)1つの態様において、XはNであり、nは0であり、tは0であり、かつR2およびR3はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、1つまたは複数のR9で置換されていてもよい、N、O、およびSから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む5員ヘテロアリールを形成する。
(52)1つの態様において、XはNであり、nは0であり、tは0であり、かつR2およびR3はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、1つまたは複数のR8で置換された、N、O、およびSから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む6員ヘテロシクロアルキルを形成する。
(53)1つの態様において、XはNであり、nは0であり、tは0であり、かつR2およびR3はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、1つまたは複数のR9で置換された、N、O、およびSから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む5員ヘテロアリールを形成する。
(54)1つの態様において、各R8は独立に、(C1〜C4)アルキル、C(O)(C1〜C4)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキルであるか、または2つのR8はそれらが結合している炭素と一緒になってC(O)を形成する。
(55)1つの態様において、各R9は独立に、C(O)NH2、C(O)N((C1〜C4)アルキル)2、または(C3〜C7)シクロアルキルである。
(56)1つの態様において、nは0であり、tは0であり、R2およびR3はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、1つまたは複数のR8で置換されていてもよい、N、O、およびSから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む6員ヘテロシクロアルキルを形成し、かつ各R8は独立に、(C1〜C4)アルキル、C(O)(C1〜C4)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキルであるか、または2つのR8はそれらが結合している炭素と一緒になってC(O)を形成する。
(57)1つの態様において、nは0であり、tは0であり、R2およびR3はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、1つまたは複数のR9で置換されていてもよい、N、O、およびSから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む5員ヘテロアリールを形成し、かつ各R9は独立に、C(O)NH2、C(O)N((C1〜C4)アルキル)2、または(C3〜C7)シクロアルキルである。
(58)1つの態様において、nは0であり、tは0であり、R2およびR3はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、1つまたは複数のR8で置換された、N、O、およびSから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む6員ヘテロシクロアルキルを形成し、かつ各R8は独立に、(C1〜C4)アルキル、C(O)(C1〜C4)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキルであるか、または2つのR8はそれらが結合している炭素と一緒になってC(O)を形成する。
(59)1つの態様において、nは0であり、tは0であり、R2およびR3はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、1つまたは複数のR9で置換された、N、O、およびSから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む5員ヘテロアリールを形成し、かつ各R9は独立に、C(O)NH2、C(O)N((C1〜C4)アルキル)2、または(C3〜C7)シクロアルキルである。
(60)1つの態様において、XはNであり、nは0であり、tは0であり、R2およびR3はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、1つまたは複数のR8で置換されていてもよい、N、O、およびSから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む6員ヘテロシクロアルキルを形成し、かつ各R8は独立に、(C1〜C4)アルキル、C(O)(C1〜C4)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキルであるか、または2つのR8はそれらが結合している炭素と一緒になってC(O)を形成する。
(61)1つの態様において、XはNであり、nは0であり、tは0であり、R2およびR3はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、1つまたは複数のR9で置換されていてもよい、N、O、およびSから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む5員ヘテロアリールを形成し、かつ各R9は独立に、C(O)NH2、C(O)N((C1〜C4)アルキル)2、または(C3〜C7)シクロアルキルである。
(62)1つの態様において、XはNであり、nは0であり、tは0であり、R2およびR3はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、1つまたは複数のR8で置換された、N、O、およびSから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む6員ヘテロシクロアルキルを形成し、かつ各R8は独立に、(C1〜C4)アルキル、C(O)(C1〜C4)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキルであるか、または2つのR8はそれらが結合している炭素と一緒になってC(O)を形成する。
(63)1つの態様において、XはNであり、nは0であり、tは0であり、R2およびR3はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、1つまたは複数のR9で置換された、N、O、およびSから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む5員ヘテロアリールを形成し、かつ各R9は独立に、C(O)NH2、C(O)N((C1〜C4)アルキル)2、または(C3〜C7)シクロアルキルである。
(1)1つの態様において、XはNである。
(2)1つの態様において、nは0である。
(3)1つの態様において、tは0である。
(4)1つの態様において、nは0であり、かつtは0である。
(5)1つの態様において、R2はハロゲンである。
(6)1つの態様において、R2はFである。
(7)1つの態様において、nは0であり、かつR2はハロゲンである。
(8)1つの態様において、nは0であり、かつR2はFである。
(9)1つの態様において、nは0であり、tは0であり、かつR2はハロゲンである。
(10)1つの態様において、nは0であり、tは0であり、かつR2はFである。
(11)1つの態様において、nは0であり、tは0であり、XはNであり、かつR2はハロゲンである。
(12)1つの態様において、nは0であり、tは0であり、XはNであり、かつR2はFである。
(13)1つの態様において、各R7は独立に、(C1〜C4)アルキルまたはハロゲンである。
(14)1つの態様において、nは0であり、tは0であり、R2はハロゲンであり、かつ各R7は独立に、(C1〜C4)アルキルまたはハロゲンである。
(15)1つの態様において、nは0であり、tは0であり、R2はハロゲンであり、各R7は独立に、(C1〜C4)アルキルまたはハロゲンであり、かつXはNである。
(16)1つの態様において、各R8は独立に、(C1〜C4)アルキル、C(O)(C1〜C4)アルキル、または(C3〜C7)シクロアルキルである。
(17)1つの態様において、各R9は独立に、C(O)NH2、C(O)N((C1〜C4)アルキル)2、または(C3〜C7)シクロアルキルである。
(18)1つの態様において、nは0であり、tは0であり、かつ各R8は独立に、(C1〜C4)アルキル、C(O)(C1〜C4)アルキル、または(C3〜C7)シクロアルキルである。
(19)1つの態様において、nは0であり、tは0であり、かつ各R9は独立に、C(O)NH2、C(O)N((C1〜C4)アルキル)2、または(C3〜C7)シクロアルキルである。
デグロンは、プロテオソームによる標的タンパク質の分解のために、リンカーおよび標的化リガンドを通じて標的タンパク質をユビキチンリガーゼに連結するのに役立つ。1つの態様において、デグロンは、E3ユビキチンリガーゼなどのユビキチンリガーゼに結合することができる。1つの態様において、デグロンはセレブロンに結合することができる。
式中、
Yは、結合、(CH2)1〜6、(CH2)0〜6-O、(CH2)0〜6-C(O)NR11、(CH2)0〜6-NR11C(O)、(CH2)0〜6-NH、または(CH2)0〜6-NR12であり;
Zは、C(O)またはC(R13)2であり;
R11は、HまたはC1〜C6アルキルであり;
R12は、C1〜C6アルキルまたはC(O)-C1〜C6アルキルであり;
各R13は独立に、HまたはC1〜C3アルキルであり;
各R14は独立に、C1〜C3アルキルであり;
R15は、H、重水素、C1〜C3アルキル、F、またはClであり;
各R16は独立に、ハロゲン、OH、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシであり;
qは、0、1、または2であり;かつ
vは、0、1、2、または3であり、
ここでデグロンは
を介してリンカーに共有結合している。
(1)1つの態様において、ZはC(O)であり、かつYは結合である。
(2)1つの態様において、ZはC(O)であり、かつYはNHである。
(3)1つの態様において、ZはC(O)であり、かつYは(CH2)0〜6-Oである。さらなる態様において、YはOである。
(4)1つの態様において、ZはC(O)であり;Yは結合であり;かつqおよびvはそれぞれ0である。
(5)1つの態様において、ZはC(O)であり;YはNHであり;かつqおよびvはそれぞれ0である。
(6)1つの態様において、ZはC(O)であり;Yは結合であり;かつR13はHである。
(7)1つの態様において、ZはC(O)であり;Yは結合であり;かつR15はHである。
(8)1つの態様において、ZはC(O)であり;YはNHであり;かつR13はHである。
(9)1つの態様において、ZはC(O)であり;YはNHであり;かつR15はHである。
(10)1つの態様において、ZはC(O)であり;Yは結合であり;かつR13はHであり;かつR15はHである。
(11)1つの態様において、ZはC(O)であり;YはNHであり;かつR13はHであり;かつR15はHである。
(12)1つの態様において、ZはC(O)であり;Yは(CH2)0〜6-Oであり;かつR13はHである。さらなる態様において、YはOである。
(13)1つの態様において、ZはC(O)であり;Yは(CH2)0〜6-Oであり;かつR15はHである。さらなる態様において、YはOである。
(14)1つの態様において、ZはC(O)であり;Yは(CH2)0〜6-Oであり;R13はHであり;かつR15はHである。さらなる態様において、YはOである。
(15)1つの態様において、qおよびvはそれぞれ0であり;かつY、Z、R13、R15、およびR16は、それぞれ(1)〜(3)および(6)〜(14)のいずれかにおいて定義したとおりである。
式中、Y、R14、R16、q、およびvは、それぞれ式D1において上で定義したとおりであり、前述の任意の部分またはその組み合わせから選択され得る。
式中、
各R17は独立に、C1〜C3アルキルであり;
q'は0、1、2、3または4であり;かつ
R18は、HまたはC1〜C3アルキルであり、
ここでデグロンは
を介して別の部分(例えば、化合物、またはリンカー)に共有結合している。
リンカーは、標的化リガンドをデグロンと連結するのに役立つ結合または炭素鎖である。1つの態様において、炭素鎖は任意に、N、O、およびSから選択される、1つ、2つ、3つ、またはそれよりも多くのヘテロ原子を含む。1つの態様において、炭素鎖は飽和鎖炭素原子だけを含む。1つの態様において、炭素鎖は任意に2つ以上の不飽和鎖炭素原子
を含む。1つの態様において、炭素鎖中の1つまたは複数の鎖炭素原子は1つまたは複数の置換基(例えば、オキソ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C3アルコキシ、OH、ハロゲン、NH2、NH(C1〜C3アルキル)、N(C1〜C3アルキル)2、CN、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、およびヘテロアリール)で置換されていてもよい。
式中、
p1は、0〜12から選択される整数であり;
p2は、0〜12から選択される整数であり;
p3は、1〜6から選択される整数であり;
各Wは独立に、存在しないか、またはCH2、O、S、NH、もしくはNR19であり;
Z1は、存在しないか、またはC(O)、CH2C(O)NH、CH2、O、NH、もしくはNR19であり;
各R19は独立に、C1〜C3アルキルであり;かつ
Qは存在しないかまたはNHC(O)CH2であり、
ここでリンカーはQの隣の
を介してデグロンに共有結合しており、かつZ1の隣の
を介して標的化リガンドに共有結合している。
1つの態様において、p1は0〜10から選択される整数である。
1つの態様において、p1は1〜10から選択される整数である。
1つの態様において、p1は1、2、3、4、5、および6から選択される。
1つの態様において、p1は0、1、3、または5である。
1つの態様において、p1は0、1、2、または3である。
1つの態様において、p1は0である。
1つの態様において、p1は1である。
1つの態様において、p1は2である。
1つの態様において、p1は3である。
1つの態様において、p2は0〜10から選択される整数である。
1つの態様において、p2は0、1、2、3、4、5、および6から選択される。
1つの態様において、p2は0、1、2、または3である。
1つの態様において、p2は0である。
1つの態様において、p2は1である。
1つの態様において、p2は2である。
1つの態様において、p3は1〜5から選択される整数である。
1つの態様において、p3は2、3、4、または5である。
1つの態様において、p3は0、1、2、または3である。
1つの態様において、p3は0である。
1つの態様において、p3は1である。
1つの態様において、p3は2である。
1つの態様において、少なくとも1つのWはCH2である。
1つの態様において、少なくとも1つのWはOである。
1つの態様において、少なくとも1つのWはSである。
1つの態様において、少なくとも1つのWはNHである。
1つの態様において、少なくとも1つのWはNR19であり;かつR19はメチル、エチル、およびプロピルから選択されるC1〜C3アルキルである。
1つの態様において、各WはOである。
1つの態様において、Qは存在しない。
1つの態様において、QはNHC(O)CH2である。
1つの態様において、Z1は存在しない。
1つの態様において、Z1はCH2である。
1つの態様において、Z1はOである。
1つの態様において、Z1はC(O)である。
1つの態様において、Z1はCH2C(O)NHである。
1つの態様において、Z1はNR19であり;かつR19はメチル、エチル、およびプロピルから選択されるC1〜C3アルキルである。
1つの態様において、Z1はリンカーに結合している標的化リガンドの一部であり、すなわち、Z1は標的化リガンドの官能基のリンカーとの反応から生成される。
1つの態様において、Qは存在しない。
1つの態様において、QはNHC(O)CH2である。
1つの態様において、p1は1、2、3、または4である。1つの態様において、p1は1である。1つの態様において、p1は2である。1つの態様において、p1は3である。1つの態様において、p1は4である。
1つの態様において、p1は1であり、かつZ1は存在しない。
1つの態様において、p1は2であり、かつZ1は存在しない。
1つの態様において、p1は3であり、かつZ1は存在しない。
1つの態様において、p3は1であり、かつZ1は存在しない。
1つの態様において、p3は2であり、かつZ1は存在しない。
1つの態様において、p3は3であり、かつZ1は存在しない。
1つの態様において、p1は1であり、Z1は存在せず、かつQは存在しない。
1つの態様において、p1は2であり、Z1は存在せず、かつQは存在しない。
1つの態様において、p1は3であり、Z1は存在せず、かつQは存在しない。
1つの態様において、p3は1であり、Z1は存在せず、かつQは存在しない。
1つの態様において、p3は2であり、Z1は存在せず、かつQは存在しない。
1つの態様において、p3は3であり、Z1は存在せず、かつQは存在しない。
1つの態様において、p1は1であり、Z1は存在せず、かつQはNHC(O)CH2である。
1つの態様において、p1は2であり、Z1は存在せず、かつQはNHC(O)CH2である。
1つの態様において、p1は3であり、Z1は存在せず、かつQはNHC(O)CH2である。
1つの態様において、p3は1であり、Z1は存在せず、かつQはNHC(O)CH2である。
1つの態様において、p3は2であり、Z1は存在せず、かつQはNHC(O)CH2である。
1つの態様において、p3は3であり、Z1は存在せず、かつQはNHC(O)CH2である。
1つの態様において、p1は1であり、Z1は存在せず、かつp3は1である。
1つの態様において、p1は2であり、Z1は存在せず、かつp3は1である。
1つの態様において、p1は3であり、Z1は存在せず、かつp3は1である。
1つの態様において、p1は1であり、Z1は存在せず、かつp3は2である。
1つの態様において、p1は2であり、Z1は存在せず、かつp3は2である。
1つの態様において、p1は3であり、Z1は存在せず、かつp3は2である。
1つの態様において、p1は1であり、Z1は存在せず、かつp3は3である。
1つの態様において、p1は2であり、Z1は存在せず、かつp3は3である。
1つの態様において、p1は3であり、Z1は存在せず、かつp3は3である。
1つの態様において、p1は1であり、Z1は存在せず、p3は1であり、かつQは存在しない。
1つの態様において、p1は2であり、Z1は存在せず、p3は1であり、かつQは存在しない。
1つの態様において、p1は3であり、Z1は存在せず、p3は1であり、かつQは存在しない。
1つの態様において、p1は1であり、Z1は存在せず、p3は2であり、かつQは存在しない。
1つの態様において、p1は2であり、Z1は存在せず、p3は2であり、かつQは存在しない。
1つの態様において、p1は3であり、Z1は存在せず、p3は2であり、かつQは存在しない。
1つの態様において、p1は1であり、Z1は存在せず、p3は3であり、かつQは存在しない。
1つの態様において、p1は2であり、Z1は存在せず、p3は3であり、かつQは存在しない。
1つの態様において、p1は3であり、Z1は存在せず、p3は3であり、かつQは存在しない。
1つの態様において、p1は1であり、Z1は存在せず、p3は1であり、かつQはNHC(O)CH2である。
1つの態様において、p1は2であり、Z1は存在せず、p3は1であり、かつQはNHC(O)CH2である。
1つの態様において、p1は3であり、Z1は存在せず、p3は1であり、かつQはNHC(O)CH2である。
1つの態様において、p1は1であり、Z1は存在せず、p3は2であり、かつQはNHC(O)CH2である。
1つの態様において、p1は2であり、Z1は存在せず、p3は2であり、かつQはNHC(O)CH2である。
1つの態様において、p1は3であり、Z1は存在せず、p3は2であり、かつQはNHC(O)CH2である。
1つの態様において、p1は1であり、Z1は存在せず、p3は3であり、かつQはNHC(O)CH2である。
1つの態様において、p1は2であり、Z1は存在せず、p3は3であり、かつQはNHC(O)CH2である。
1つの態様において、p1は3であり、Z1は存在せず、p3は3であり、かつQはNHC(O)CH2である。
1つの態様において、p1は1であり、Z1は存在せず、p3は1であり、かつp2は0である。
1つの態様において、p1は2であり、Z1は存在せず、p3は1であり、かつp2は0である。
1つの態様において、p1は3であり、Z1は存在せず、p3は1であり、かつp2は0である。
1つの態様において、p1は1であり、Z1は存在せず、p3は2であり、かつp2は0である。
1つの態様において、p1は2であり、Z1は存在せず、p3は2であり、かつp2は0である。
1つの態様において、p1は3であり、Z1は存在せず、p3は2であり、かつp2は0である。
1つの態様において、p1は1であり、Z1は存在せず、p3は3であり、かつp2は0である。
1つの態様において、p1は2であり、Z1は存在せず、p3は3であり、かつp2は0である。
1つの態様において、p1は3であり、Z1は存在せず、p3は3であり、かつp2は0である。
1つの態様において、p1は1であり、Z1は存在せず、p3は1であり、p2は0であり、かつQは存在しない。
1つの態様において、p1は2であり、Z1は存在せず、p3は1であり、p2は0であり、かつQは存在しない。
1つの態様において、p1は3であり、Z1は存在せず、p3は1であり、p2は0であり、かつQは存在しない。
1つの態様において、p1は1であり、Z1は存在せず、p3は2であり、p2は0であり、かつQは存在しない。
1つの態様において、p1は2であり、Z1は存在せず、p3は2であり、p2は0であり、かつQは存在しない。
1つの態様において、p1は3であり、Z1は存在せず、p3は2であり、p2は0であり、かつQは存在しない。
1つの態様において、p1は1であり、Z1は存在せず、p3は3であり、p2は0であり、かつQは存在しない。
1つの態様において、p1は2であり、Z1は存在せず、p3は3であり、p2は0であり、かつQは存在しない。
1つの態様において、p1は3であり、Z1は存在せず、p3は3であり、p2は0であり、かつQは存在しない。
1つの態様において、p1は1であり、Z1は存在せず、p3は1であり、p2は0であり、かつQはNHC(O)CH2である。
1つの態様において、p1は2であり、Z1は存在せず、p3は1であり、p2は0であり、かつQはNHC(O)CH2である。
1つの態様において、p1は3であり、Z1は存在せず、p3は1であり、p2は0であり、かつQはNHC(O)CH2である。
1つの態様において、p1は1であり、Z1は存在せず、p3は2であり、p2は0であり、かつQはNHC(O)CH2である。
1つの態様において、p1は2であり、Z1は存在せず、p3は2であり、p2は0であり、かつQはNHC(O)CH2である。
1つの態様において、p1は3であり、Z1は存在せず、p3は2であり、p2は0であり、かつQはNHC(O)CH2である。
1つの態様において、p1は1であり、Z1は存在せず、p3は3であり、p2は0であり、かつQはNHC(O)CH2である。
1つの態様において、p1は2であり、Z1は存在せず、p3は3であり、p2は0であり、かつQはNHC(O)CH2である。
1つの態様において、p1は3であり、Z1は存在せず、p3は3であり、p2は0であり、かつQはNHC(O)CH2である。
1つの態様において、p1は1であり、かつZ1はC(O)である。
1つの態様において、p1は1であり、Z1はC(O)であり、かつp3は2である。
1つの態様において、p1は1であり、Z1はC(O)であり、かつp2は0である。
1つの態様において、p1は1であり、Z1はC(O)であり、p3は2であり、かつp2は0である。
1つの態様において、p1は3であり、かつZ1はC(O)である。
1つの態様において、p1は3であり、Z1はC(O)であり、かつp3は2である。
1つの態様において、p1は3であり、Z1はC(O)であり、かつp2は0である。
1つの態様において、p1は3であり、Z1はC(O)であり、p3は2であり、かつp2は0である。
1つの態様において、p1は5であり、かつZ1はC(O)である。
1つの態様において、p1は5であり、Z1はC(O)であり、かつp3は2である。
1つの態様において、p1は5であり、Z1はC(O)であり、かつp2は0である。
1つの態様において、p1は5であり、Z1はC(O)であり、p3は2であり、かつp2は0である。
1つの態様において、p3は3であり、Z1は存在せず、かつp1は0である。
1つの態様において、p1は5であり、かつZ1は存在しない。
1つの態様において、p1は5であり、Z1は存在せず、かつp3は2である。
1つの態様において、p1は5であり、Z1は存在せず、かつp2は0である。
1つの態様において、p1は5であり、Z1は存在せず、p3は2であり、かつp2は0である。
1つの態様において、p1は1であり、かつZ1はCH2C(O)NHである。
1つの態様において、p1は1であり、Z1はCH2C(O)NHであり、かつp3は2である。
1つの態様において、p1は1であり、Z1はCH2C(O)NHであり、かつQは存在しない。
1つの態様において、p1は1であり、Z1はCH2C(O)NHであり、p3は2であり、かつQは存在しない。
1つの態様において、p1は1であり、Z1はCH2C(O)NHであり、p3は2であり、p2は0であり、かつQは存在しない。
1つの態様において、p1は2であり、かつZ1はCH2C(O)NHである。
1つの態様において、p1は2であり、Z1はCH2C(O)NHであり、かつp3は2である。
1つの態様において、p1は2であり、Z1はCH2C(O)NHであり、かつQは存在しない。
1つの態様において、p1は2であり、Z1はCH2C(O)NHであり、p3は2であり、かつQは存在しない。
1つの態様において、p1は3であり、Z1はCH2C(O)NHであり、p3は2であり、p2は0であり、かつQは存在しない。
1つの態様において、p1は3であり、かつZ1はCH2C(O)NHである。
1つの態様において、p1は3であり、Z1はCH2C(O)NHであり、かつp3は2である。
1つの態様において、p1は3であり、Z1はCH2C(O)NHであり、かつQは存在しない。
1つの態様において、p1は3であり、Z1はCH2C(O)NHであり、p3は2であり、かつQは存在しない。
1つの態様において、p1は3であり、Z1はCH2C(O)NHであり、p3は2であり、p2は0であり、かつQは存在しない。
1つの態様において、Z、Q、p1、p2、および/またはp3は上で定義し、組み合わせたとおりであり、かつ各WはOである。
1つの態様において、p1は2であり、Z1は存在せず、p3は2であり、p2は0であり、Qは存在せず、かつ各WはOである。
1つの態様において、p1は2であり、Z1は存在せず、p3は2であり、p2は0であり、QはNHC(O)CH2であり、かつ各WはOである。
1つの態様において、p1は3であり、Z1は存在せず、p3は2であり、p2は0であり、Qは存在せず、かつ各WはOである。
1つの態様において、p1は3であり、Z1は存在せず、p3は2であり、p2は0であり、QはNHC(O)CH2であり、かつ各WはOである。
1つの態様において、p1は3であり、Z1は存在せず、p3は2であり、p2は0であり、Qは存在せず、かつ各WはOである。
1つの態様において、p1は3であり、Z1はCH2C(O)NHであり、p3は2であり、p2は0であり、QはNHC(O)CH2であり、かつ各WはOである。
1つの態様において、p1は3であり、Z1はCH2C(O)NHであり、p3は2であり、p2は0であり、Qは存在せず、かつ各WはOである。
1つの態様において、Z、Q、p1、p2、および/またはp3は上で定義したとおりであり、かつ各Wは存在しない。
1つの態様において、p1は1であり、Z1は存在せず、p3は2であり、p2は0であり、Qは存在せず、かつWは存在しない。
1つの態様において、p1は1であり、Z1は存在せず、p3は2であり、p2は0であり、QはNHC(O)CH2であり、かつWは存在しない。
以下に挙げるのは、本出願において用いられる様々な用語の定義である。これらの定義は、用語が個々に、またはより大きい群の一部としてのいずれでも、特定の場合にそれ以外に限定されないかぎり、本明細書および特許請求の範囲の全体を通して用いられる場合にそれらに適用される。
-F、-CI、-Br、-I、-OH、保護ヒドロキシ、-NO2、-CN、-NH2、保護アミノ、-NH-C1〜C12アルキル、-NH-C2〜C12アルケニル、-NH-C2〜C12アルケニル、-NH-C3〜C12シクロアルキル、
-NH-アリール、-NH-ヘテロアリール、-NH-ヘテロシクロアルキル、-ジアルキルアミノ、-ジアリールアミノ、
-ジヘテロアリールアミノ、-O-C1〜C12アルキル、-O-C2〜C12アルケニル、-O-C2〜C12アルケニル、
-O-C3-C12シクロアルキル、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、-O-ヘテロシクロアルキル、-C(O)-C1〜C12アルキル、-C(O)-C2〜C12アルケニル、-C(O)-C2〜C12アルケニル、-C(O)-C3〜C12シクロアルキル、-C(O)-アリール、-C(O)-ヘテロアリール、
-C(O)-ヘテロシクロアルキル、-CONH2、-CONH-C1〜C12アルキル、-CONH-C2〜C12アルケニル、
-CONH-C2〜C12アルケニル、-CONH-C3〜C12シクロアルキル、-CONH-アリール、-CONH-ヘテロアリール、
-CONH-ヘテロシクロアルキル、-OCO2-C1〜C12アルキル、-OCO2-C2〜C12アルケニル、-OCO2-C2〜C12アルケニル、
-OCO2-C3〜C12シクロアルキル、-OCO2-アリール、-OCO2-ヘテロアリール、-OCO2-ヘテロシクロアルキル、-OCONH2、
-OCONH-C1〜C12アルキル、-OCONH-C2〜C12アルケニル、-OCONH-C2〜C12アルケニル、
-OCONH-C3〜C12シクロアルキル、-OCONH-アリール、-OCONH-ヘテロアリール、-OCONH-ヘテロシクロアルキル、
-NHC(O)-C1〜C12アルキル、-NHC(O)-C2〜C12アルケニル、-NHC(O)-C2〜C12アルケニル、
-NHC(O)-C3〜C12シクロアルキル、-NHC(O)-アリール、-NHC(O)-ヘテロアリール、-NHC(O)-ヘテロシクロアルキル、
-NHCO2-C1〜C12アルキル、-NHCO2-C2〜C12アルケニル、-NHCO2-C2〜C12アルケニル、
-NHCO2-C3〜C12シクロアルキル、-NHCO2-アリール、-NHCO2-ヘテロアリール、-NHCO2-ヘテロシクロアルキル、NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-C1〜C12アルキル、-NHC(O)NH-C2〜C12アルケニル、
-NHC(O)NH-C2〜C12アルケニル、-NHC(O)NH-C3〜C12シクロアルキル、-NHC(O)NH-アリール、
-NHC(O)NH-ヘテロアリール、NHC(O)NH-ヘテロシクロアルキル、-NHC(S)NH2、
-NHC(S)NH-C1〜C12アルキル、-NHC(S)NH-C2〜C12アルケニル、
-NHC(S)NH-C2〜C12アルケニル、-NHC(S)NH-C3〜C12シクロアルキル、-NHC(S)NH-アリール、
-NHC(S)NH-ヘテロアリール、-NHC(S)NH-ヘテロシクロアルキル、-NHC(NH)NH2、
-NHC(NH)NH-C1〜C12アルキル、-NHC(NH)NH-C2〜C12アルケニル、-NHC(NH)NH-C2〜C12アルケニル、
-NHC(NH)NH-C3〜C12シクロアルキル、-NHC(NH)NH-アリール、-NHC(NH)NH-ヘテロアリール、
-NHC(NH)NHヘテロシクロアルキル、-NHC(NH)-C1〜C12アルキル、-NHC(NH)-C2〜C12アルケニル、
-NHC(NH)-C2〜C12アルケニル、-NHC(NH)-C3〜C12シクロアルキル、-NHC(NH)-アリール、
-NHC(NH)-ヘテロアリール、-NHC(NH)-ヘテロシクロアルキル、-C(NH)NH-C1〜C12アルキル、
-C(NH)NH-C2〜C12アルケニル、-C(NH)NH-C2〜C12アルケニル、C(NH)NH-C3〜C12シクロアルキル、
-C(NH)NH-アリール、-C(NH)NH-ヘテロアリール、-C(NH)NHヘテロシクロアルキル、
-S(O)-C1〜C12アルキル、-S(O)-C2〜C12アルケニル、-S(O)-C2〜C12アルケニル、
-S(O)-C3〜C12シクロアルキル、-S(O)-アリール、-S(O)-ヘテロアリール、-S(O)-ヘテロシクロアルキル-SO2NH2、
-SO2NH-C1〜C12アルキル、-SO2NH-C2〜C12アルケニル、-SO2NH-C2〜C12アルケニル、
-SO2NH-C3〜C12シクロアルキル、-SO2NH-アリール、-SO2NH-ヘテロアリール、-SO2NH-ヘテロシクロアルキル、
-NHSO2-C1〜C12アルキル、-NHSO2-C2〜C12アルケニル、-NHSO2-C2〜C12アルケニル、
-NHSO2-C3〜C12シクロアルキル、-NHSO2-アリール、-NHSO2-ヘテロアリール、-NHSO2-ヘテロシクロアルキル、
-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-アリール、-アリールアルキル、-ヘテロアリール、-ヘテロアリールアルキル、-ヘテロシクロアルキル、
-C3〜C12シクロアルキル、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、-メトキシメトキシ、-メトキシエトキシ、-SH、
-S-C1〜C12アルキル、-S-C2〜C12アルケニル、-S-C2〜C12アルケニル、-S-C3〜C12シクロアルキル、-S-アリール、
-S-ヘテロアリール、-S-ヘテロシクロアルキル、またはメチルチオメチル。
本出願の化合物は、市販の出発原料、文献中で公知の化合物、または用意に調製される中間体を用い、当業者には公知であるか、または本明細書の教示に照らせば当業者には明らかになるであろう、標準の合成法および手順を用いることにより、様々な様式で調製することができる。有機分子の調製ならびに官能基変換および操作のための標準の合成法および手順は、関連する科学文献から、または当分野の標準の教科書から得ることができる。任意の1つまたはいくつかの情報源に限定されないが、 古典的な教科書、例えば、Smith, M. B., March, J., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition, John Wiley & Sons: New York, 2001;およびGreene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons: New York, 1999は参照により本明細書に組み入れられ、当業者には公知の有用かつ認められた有機合成の参考書である。合成法の以下の記載は、本出願の化合物を調製するための一般的手順を例示するためにデザインされ、限定のためではない。この工程は一般には全工程の最後または最後付近で所望の最終化合物を提供するが、一定の場合には、化合物をその薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグにさらに変換することが望ましいこともある。適切な合成経路を以下のスキームに示す。
酵素分解アッセイ
野生型またはセレブロン陰性細胞を対照または本出願の二官能性化合物で処理する。処理後、細胞を緩衝液に再懸濁することにより洗浄および回収し、氷上で30分間溶解する。次いで溶解物を遠心分離により清澄化する。試料を煮沸し、等量のタンパク質をポリアクリルアミドゲル上にロードする。ゲルをニトロセルロースに転写し、CDK6、CDK4またはチューブリンに対してブロットする。
細胞を様々な濃度の対照または本出願の二官能性化合物で所望の期間処理する。次いで細胞を適切な緩衝液中で溶解する。タンパク質濃度を当技術分野において公知の任意の適切なアッセイにより測定してもよい。等量の試料をポリアクリルアミドゲル上にロードし、ニトロセルロース膜に転写し、CDK4およびCDK6ならびにアクチンなどのローディング対照に対する抗体で免疫ブロットする。標識二次抗体を加え、洗浄する。標識からの信号を検出する。
本出願の別の局面は、キナーゼを調節する方法であって、キナーゼを、本明細書において開示する二官能性化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体と、あるいは本明細書において開示する薬学的組成物と接触させる段階を含む方法を提供する。いくつかの態様において、キナーゼはCDK4である。他の態様において、キナーゼはCDK6である。他の態様において、キナーゼはCDK4およびCDK6である。
別の局面において、本出願は、治療的有効量の本出願の二官能性化合物またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、立体異性体、もしくは薬学的に許容される塩、と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物を提供する。
すべての反応を、Acquity UPLC(登録商標) BEH C18カラム(2.1×50mm、粒径1.7μm):溶媒勾配=0分:90%A、1.8分:1%A;溶媒A=0.1%ギ酸/水;溶媒B=0.1%ギ酸/アセトニトリル;流速:0.6mL/分を用いてのWaters Acquity UPLC/MSシステム(Waters PDA eλ Detector、QDa Detector、Sample manager - FL、Binary Solvent Manager)によりモニターした。反応生成物は、CombiFlash(登録商標)RfおよびTeledyne Isco RediSep(登録商標)Rf High Performance GoldまたはSilicycle SiliaSep(商標) High Performanceカラム(4g、12g、24g、40g、または80g)を用いてのフラッシュカラムクロマトグラフィ、SunFire(商標) Prep C18カラム(19×100mm、粒径5μm):溶媒勾配=0分:80%A、25分:5%A;溶媒A=0.035%TFA/水;溶媒B=0.035%TFA/MeOH;流速:25mL/分を用いてのWaters HPLCシステム(方法A)、およびAcquity UPLC(登録商標) BEH C18カラム(2.1×50mm、粒径1.7μm):溶媒勾配=0分:80%A、2分:5%A;溶媒A=0.1%ギ酸/水;溶媒B=0.1%ギ酸/アセトニトリル;流速:0.6mL/分を用いてのWaters Acquity UPLC/MSシステム(Waters PDA eλ Detector、QDa Detector、Sample manager - FL、Binary Solvent Manager)(方法B)により精製した。すべての化合物の純度は95%よりも高く、Waters LC/MSシステムで分析した。1H NMRは500 MHz Bruker Avance IIIを用いて得た。1H NMRの化学シフトはジメチルスルホキシド(δ=2.50)に対して報告する。データは(br=広幅、s=一重線、d=二重線、t=三重線、q=四重線、m=多重線)として報告する。
atm 気圧
br 広幅
DCM ジクロロメタン
DIEA N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMA N,N-ジメチルアセトアミド
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EDCI 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
ESI エレクトロスプレーイオン化
EtOAc 酢酸エチル
HCl 塩酸
h 時間
HATU ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロリン酸
HPLC 高性能液体クロマトグラフィ
LCMS 液体クロマトグラフィ-質量分析
m 多重線
MeOH メタノール
MHz メガヘルツ
min 分
MS 質量分析
NMR 核磁気共鳴
Pd2(dba)3 トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
ppm 百万分率
rt 室温
TBAF フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィ
Xphos 2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル
アセトン(0.5mL)中の6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-((5-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(パルボシクリブ、2-1)(20mg、0.045mmol)の溶液に、4-ブロモブチルカルバミン酸tert-ブチル(2-2、17.2mg、0.068mmol)と、続いてK2CO3(12.3mg、0.09mmol)およびKI(11.3mg、0.068mmol)を加えた。次いで、得られた混合物を加熱還流し、終夜撹拌した。反応混合物をEtOAcおよびH2Oで希釈し、抽出し、食塩水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ(0〜10%MeOH/DCM)で精製して、Boc保護アミン2-3を黄色固体で得た(22.3mg、80%)。LCMS: m/z 620.3 [M+1]。
DCM(0.5mL)中の(4-(4-(6-((6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ブチル)カルバミン酸tert-ブチル(2-3、22mg、0.035mmol)の溶液に、TFA(0.5mL)を加え、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。LCMSにより反応が完了すれば、反応混合物を濃縮して粗生成物2-4を得、これをそれ以上精製せずに次の段階に進めた。
DMF(0.5mL)中の6-アセチル-2-((5-(4-(4-アミノブチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-8-シクロペンチル-5-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(2-4)の溶液に、2-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イルアミノ)酢酸(11.6mg、0.035mmol)と、続いてEDCI(8.7mg、0.046mmol)、HOBT(6.6mg、0.049mmol)、およびTEA(19mg、26μL、0.19mmol)を加え、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をろ過し、逆相HPLC(0〜100%MeOH/H2O)で精製して、化合物I-1を黄色固体で得た(8.7mg、2段階で30%)。
アセトン(0.5mL)中の6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-((5-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(パルボシクリブ、2-1)(20mg、0.045mmol)の溶液に、2-(2-(2-ブロモエトキシ)エトキシ)エチルカルバミン酸tert-ブチル(2-6、21.2mg、0.068mmol)と、続いてK2CO3(12.3mg、0.09mmol)およびKI(11.3mg、0.068mmol)を加え、次いで得られた混合物を加熱還流し、終夜撹拌した。反応混合物をEtOAcおよびH2Oで希釈し、抽出し、食塩水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ(0〜10%MeOH/DCM)で精製して、Boc保護アミン2-7を黄色固体で得た(26.0mg、85%)。LCMS: m/z 679.4 [M+1]。
DCM(0.5mL)中の(2-(2-(2-(4-(6-((6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバミン酸tert-ブチル(2-7、22mg、0.035mmol)の溶液に、TFA(0.5mL)を加え、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。LCMSにより反応が完了すれば、反応混合物を濃縮して粗生成物2-8を得、これをそれ以上精製せずに次の段階に進めた。
DMF(0.5mL)中の6-アセチル-2-((5-(4-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-8-シクロペンチル-5-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(2-8)の溶液に、2-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イルアミノ)酢酸(11.6mg、0.035mmol)と、続いてEDCI(8.7mg、0.046mmol)、HOBT(6.6mg、0.049mmol)、およびTEA(19mg、26μL、0.19mmol)を加え、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をろ過し、逆相HPLC(0〜100%MeOH/H2O)で精製して、化合物I-2を黄色固体で得た(10.9mg、(2)段階で35%)。
DMF(0.5mL)中の6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-((5-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(パルボシクリブ、2-1)(20mg、0.045mmol)の溶液に、ブロモ酢酸tert-ブチル(2-9、13.2mg、0.068mmol)と、続いてK2CO3(12.3mg、0.09mmol)を加え、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をEtOAcおよびH2Oで希釈し、抽出し、食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ(0〜10%MeOH/DCM)で精製して、t-ブチルエステル2-10を黄色固体で得た(22mg、85%)。
DCM(0.5mL)中の2-(4-(6-((6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)酢酸tert-ブチル(2-10、22mg、0.038mmol)の溶液に、TFA(0.5mL)を加え、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮して粗生成物2-11を得、これをそれ以上精製せずに次の段階に進めた。
DMF(0.5mL)中の2-(4-(6-((6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)酢酸トリフルオロ酢酸塩(2-11)の溶液に、4-((2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)アミノ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(17mg、0.038mmol)と、続いてEDC(8.7mg、0.046mmol)、HOBT(6.6mg、0.049mmol)、およびTEA(19mg、26μL、0.19mmol)を加え、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物をろ過し、逆相HPLC(0〜100%MeOH/H2O)で精製して、化合物I-3を黄色固体で得た(9.5mg、2段階で27%)。
アセトン(0.5mL)中の7-シクロペンチル-N,N-ジメチル-2-(5-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド(リボシクリブ、2-13)(19.6mg、0.045mmol)の溶液に、4-ブロモブチルカルバミン酸tert-ブチル(2-2、17.2mg、0.068mmol)と、続いてK2CO3(12.3mg、0.09mmol)およびKI(11.3mg、0.068mmol)を加え、次いで得られた混合物を加熱還流し、終夜撹拌した。反応混合物をEtOAcおよびH2Oで希釈し、抽出し、食塩水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ(0〜10%MeOH/DCM)で精製して、Boc保護アミン2-14を黄色固体で得た(23.5mg、86%)。LCMS: m/z 606.4 [M+1]。
DCM(0.5mL)中の(4-(4-(6-((7-シクロペンチル-6-(ジメチルカルバモイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ブチル)カルバミン酸tert-ブチル(2-14、21.2mg、0.035mmol)の溶液に、TFA(0.5mL)を加え、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。LCMSにより反応が完了すれば、反応混合物を濃縮して粗生成物2-15を得、これをそれ以上精製せずに次の段階に進めた。
DMF(0.5mL)中の2-((5-(4-(4-アミノブチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-7-シクロペンチル-N,N-ジメチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩(2-15)の溶液に、2-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イルアミノ)酢酸(11.6mg、0.035mmol)と、続いてEDCI(8.7mg、0.046mmol)、HOBT(6.6mg、0.049mmol)、およびTEA(19mg、26μL、0.19mmol)を加え、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物をろ過し、逆相HPLC(0〜100%MeOH/H2O)で精製して、化合物I-5を黄色固体で得た(9.5mg、2段階、段階2および3で33%)。
6mLのCH3CN中の4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(2-16、318mg、1mmol)、2,4-ジクロロ-5-フルオロピリミジン(2-17、166mg、1mmol)、およびPd(PPh3)4(115.6mg、0.1mmol)の懸濁液に、2mLの飽和Na2CO3をN2雰囲気下で加えた。混合物を85℃に加熱し、8時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、CHCl3およびイソプロパノール(V/V=4:1)で抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ(0〜10%MeOH/DCM)で精製して、6-(2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール2-18を灰色固体で得た(277mg、86%)。LCMS: m/z 323.1 [M+1]。
5mLのt-BuOH中の6-(2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(2-18、258mg、0.8mmol)、4-((6-アミノピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2-19、350.6mg、1.2mmol)およびCs2CO3(782mg、2.4mmol)の懸濁液に、Pd2(dba)3(73.3mg、0.08mmol)およびキサントホス(23mg、0.04mmol)をN2雰囲気下で加えた。混合物を110℃に加熱し、8時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、CHCl3およびイソプロパノール(V/V=4:1)で抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ(0〜10%MeOH/DCM)で精製して、4-((6-(5-フルオロ-4-(4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-6-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)ピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル2-20を白色固体で得た(403mg、87%)。LCMS: m/z 579.3 [M+1]。
DCM(0.5mL)中の4-((6-((5-フルオロ-4-(4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-6-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2-20、57.9mg、0.1mmol)の溶液に、TFA(0.5mL)を加え、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。LCMSにより反応が完了すれば、反応混合物を濃縮して粗生成物2-21を得、これをそれ以上精製せずに次の段階に進めた。
3mLのアセトン中の5-フルオロ-4-(4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-6-イル)-N-(5-(ピペラジン-1-イルメチル)ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミントリフルオロ酢酸塩(2-22)の溶液に、4-ブロモブチルカルバミン酸tert-ブチル(2-2、50mg、0.2mmol)、K2CO3(41.4mg、0.3mmol)およびKI(33.2mg、0.2mmol)を加え、得られた混合物を加熱還流し、終夜撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、CHCl3およびイソプロパノール(V/V=4/1)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ(0〜10%MeOH/DCM)で精製して、4-(4-((6-(5-フルオロ-4-(4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-6-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)ピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ブチルカルバミン酸tert-ブチル2-22を灰色固体で得た(50.7mg、78%)。LCMS: m/z 650.4 [M+1]。
DCM(0.5mL)中の(4-(4-((6-((5-フルオロ-4-(4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-6-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ブチル)カルバミン酸tert-ブチル(2-22、32.5mg、0.05mmol)の溶液に、TFA(0.5mL)を加え、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。LCMSにより反応が完了すれば、反応混合物を濃縮して粗生成物2-23を得、これをそれ以上精製せずに次の段階に進めた。
1mLのDMF中のN-(5-((4-(4-アミノブチル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-6-イル)ピリミジン-2-アミントリフルオロ酢酸塩の溶液に、2-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イルアミノ)酢酸(16.6mg、0.05mmol)と、続いてEDCI(11.5mg、0.06mmol)、HOBT(8.1mg、0.06mmol)、およびTEA(19mg、26μL、0.19mmol)を加え、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をろ過し、逆相HPLC(0〜100%MeOH/H2O)で精製して、化合物I-9を黄色固体で得た(12.9mg、2段階で30%)。
DCM(0.5mL)中の実施例3から得たt-ブチルエステル(22mg、0.038mmol)の溶液に、TFA(0.5mL)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、DMF(0.5mL)に溶解した。4-((2-(2-アミノエトキシ)エチル)アミノ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(14mg、0.038mmol)と、続いてEDCI(8.7mg、0.046mmol)、HOBT(6.6mg、0.049mmol)、およびTEA(19mg、26μL、0.19mmol)を加えた。混合物を再度室温で終夜撹拌した。混合物をろ過し、逆相HPLC(0〜100%MeOH/H2O)で精製して、化合物I-11を黄色固体で得た(7.9mg、2段階で25%)。
DCM(0.5mL)中の実施例3から得たt-ブチルエステル(22mg、0.038mmol)の溶液に、TFA(0.5mL)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、DMF(0.5mL)に溶解した。4-((2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エチル)アミノ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(15.4mg、0.038mmol)と、続いてEDCI(8.7mg、0.046mmol)、HOBT(6.6mg、0.049mmol)、およびTEA(19mg、26μL、0.19mmol)を加えた。混合物を再度室温で終夜撹拌した。混合物をろ過し、逆相HPLC(0〜100%MeOH/H2O)で精製して、化合物I-12を黄色固体で得た(10.2mg、2段階で30%)。
DCM(0.5mL)中の実施例3から得たt-ブチルエステル(22mg、0.038mmol)の溶液に、TFA(0.5mL)を加え、室温で2時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、DMF(0.5mL)に溶解した。4-((6-アミノヘキシル)アミノ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(14.1mg、0.038mmol)と、次いでEDCI(8.7mg、0.046mmol)、HOBT(6.6mg、0.049mmol)、およびTEA(19mg、26μL、0.19mmol)を加えた。混合物を再度室温で終夜撹拌した。混合物をろ過し、逆相HPLC(0〜100%MeOH/H2O)で精製して、化合物I-13を黄色固体で得た(9.2mg、2段階で28%)。
DCM(0.5mL)中の実施例3から得たt-ブチルエステル(22mg、0.038mmol)の溶液に、TFA(0.5mL)を加え、室温で2時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、DMF(0.5mL)に溶解した。4-((17-アミノ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘプタデシル)アミノ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(20.4mg、0.038mmol)と、続いてEDCI(8.7mg、0.046mmol)、HOBT(6.6mg、0.049mmol)、およびTEA(19mg、26μL、0.19mmol)を加えた。混合物を再度室温で終夜撹拌した。混合物をろ過し、逆相HPLC(0〜100%MeOH/H2O)で精製して、化合物I-14を黄色固体で得た(9.2mg、2段階で28%)。
20mLの無水DMF中の4-ヒドロキシフタル酸ジメチル(1.1g、5mmol)およびK2CO3(1.38g、10mmol)の懸濁液に、(4-ブロモブチル)カルバミン酸tert-ブチル(1.88g、7.5mmol)を室温で滴加した。混合物を80℃に加熱し、終夜撹拌し続け、次いで室温まで冷却した後、水で希釈し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をカラムクロマトグラフィ(ISCO、40gシリカカラム、0〜5%MeOH/DCM 30分の勾配)で精製して、4-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブトキシ)フタル酸ジメチル(1.7g、90%)を得た。LCMS: m/z 382.2 [M+1]。
酵素分解アッセイ
Jurkat細胞または野生型もしくはセレブロン陰性のMolt4細胞を、対照または本出願の二官能性化合物で処理した。処理後、細胞を緩衝液に再懸濁することにより洗浄および回収し、氷上で30分間溶解した。次いで溶解物を遠心分離により清澄化した。試料を煮沸し、等量のタンパク質をゲル上にロードする。ゲルをニトロセルロースに転写し、CDK6、CDK4、またはチューブリンに対してブロットした。図1に見られるとおり、CDK6レベルの経時的低下が観察されたが、CDK4およびチューブリンレベルには影響がなかった。
Jurkat細胞を表示の濃度の表示の化合物で表示の期間処理した。次いで細胞を、プロテアーゼ/ホスファターゼ阻害剤カクテル(Roche)を含むM-PER緩衝液(Thermo Scientific)中で溶解した。BCAアッセイ(Pierce)を用いてタンパク質濃度を測定した。等量の各試料を4〜12%Bis-Trisゲル(Invitrogen)上にロードし、ニトロセルロース膜に転写し、CDK4、CDK6、およびアクチンに対する抗体(Cell Signaling)で免疫ブロットした。IRDye(登録商標) 800-標識ヤギ抗ウサギIgGおよびIRDye(登録商標) 680-標識ヤギ抗マウスIgG(LI-COR)二次抗体はLI-CORから購入し、膜はOdyssey検出システム(LI-COR Biosciences)で検出した。結果を図3A〜図3G、図4、図5、および図6A〜図6Dに示す。
当業者であれば、本明細書に記載の特定の態様および方法に対する多くの均等物を理解し、または日常的な実験だけを用いて確認し得るであろう。そのような均等物は本出願の範囲に含まれることが意図される。
Claims (18)
- 式Xの二官能性化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩:
式中、
標的化リガンド(TL)は、CDK4および/またはCDK6に結合することができ、かつ式TL-I:
(式中、
Aは、存在しないかまたはC(R4)2であり;
A'は、NR5またはOであり;
Bは
であり;
Xは、NまたはCHであり;
X2は、NまたはCR5であり;
各R1は独立に、(C1〜C4)アルキルまたは(C1〜C4)ハロアルキルであり;
R2は、H、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、ハロゲン、OH、またはNH2であり;
R3は、(C6〜C10)アリール、またはN、O、およびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり、該アリールおよびヘテロアリールは1つまたは複数のR7で置換されていてもよく;あるいは
R2およびR3は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、N、O、およびSから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む5または6員ヘテロシクロアルキルを形成し、該ヘテロシクロアルキルは1つまたは複数のR8で置換されていてもよく;またはR2およびR3は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、N、O、およびSから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリールを形成し、該ヘテロアリールは1つまたは複数のR9で置換されていてもよく;
各R4は独立に、Hまたは(C1〜C4)アルキルであり;
R5は、Hまたは(C1〜C4)アルキルであり;
各R6は独立に、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、OH、またはNH2であり;
各R7は独立に、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、OH、またはNH2であり;あるいは
各R8は独立に、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、C(O)(C1〜C4)アルキル、C(O)NH2、C(O)NH(C1〜C4)アルキル、C(O)N((C1〜C4)アルキル)2、(C3〜C7)シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであるか、または2つのR8はそれらが結合している炭素と一緒になってC(O)を形成し;
各R9は独立に、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、C(O)(C1〜C4)アルキル、C(O)NH2、C(O)NH(C1〜C4)アルキル、C(O)N((C1〜C4)アルキル)2、(C3〜C7)シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;かつ
nおよびtは独立に、0、1、2、または3である)のものであり、
前記標的化リガンドは
の隣の
を介して前記リンカーに結合しており;
リンカーは、標的化リガンドおよびデグロンに共有結合している基であり、かつ式L0:
(式中、
p1は、0〜12から選択される整数であり;
p2は、0〜12から選択される整数であり;
p3は、1〜6から選択される整数であり;
各Wは独立に、存在しないか、またはCH2、O、S、NH、もしくはNR19であり;
Z1は、存在しないか、またはC(O)、CH2C(O)NH、CH2、O、NH、もしくはNR19であり;
各R19は独立に、C1〜C3アルキルであり;かつ
Qは、存在しないかまたはNHC(O)CH2である)のもの、またはその立体異性体であり、
前記リンカーは、Qの隣の
を介してデグロンに共有結合しており、かつZ1の隣の
を介して標的化リガンドに共有結合しており;かつ
デグロンは、ユビキチンリガーゼに結合することができ、かつ
式D1:
(式中、
Yは、結合、(CH2)1〜6、(CH2)0〜6-O、(CH2)0〜6-C(O)NR11、(CH2)0〜6-NR11C(O)、(CH2)0〜6-NH、または(CH2)0〜6-NR12であり;
Zは、C(O)またはC(R13)2であり;
R11は、HまたはC1〜C6アルキルであり;
R12は、C1〜C6アルキルまたはC(O)-C1〜C6アルキルであり;
各R13は独立に、HまたはC1〜C3アルキルであり;
各R14は独立に、C1〜C3アルキルであり;
R15は、H、重水素、C1〜C3アルキル、F、またはClであり;
各R16は独立に、ハロゲン、OH、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシであり;
qは、0、1、または2であり;かつ
vは、0、1、2、または3である)のものであり、
前記デグロンは
を介して前記リンカーに共有結合しており;または
式D2:
(式中、
各R17は独立に、C1〜C3アルキルであり;
q'は、0、1、2、3または4であり;かつ
R18は、HまたはC1〜C3アルキルである)のものであり
前記デグロンは
を介して前記リンカーに共有結合している。 - XがNであるか、または
Aが存在しないか、もしくはCH2であるか、または
A'がNHであるか、または
Bが
であるか、または
nが0であるか、または
tが0であるか、または
R2がハロゲンであるか、または
R3が、1つまたは複数のR7で置換されていてもよい、N、O、およびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む二環式ヘテロアリールであるか、または
R2およびR3が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、1つまたは複数のR8で置換されていてもよい、N、O、およびSから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む6員ヘテロシクロアルキルを形成するか、または
R2およびR3が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、1つまたは複数のR9で置換されていてもよい、N、O、およびSから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む5員ヘテロアリールを形成する、請求項1記載の二官能性化合物。 - 治療的有効量の請求項1〜13のいずれか一項記載の二官能性化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
- 対象におけるキナーゼを阻害するかまたはキナーゼの量を調節するための、対象におけるサイクリン依存性キナーゼ4(CDK4)および/またはサイクリン依存性キナーゼ6(CDK6)を阻害するかもしくはCDK4および/またはCDK6の量を調節するための、または対象における増殖性疾患またはCDK4および/もしくはCDK6が関与する疾患を治療するための、薬学的組成物であって、有効量の請求項1〜13のいずれか一項記載の二官能性化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を含む、前記薬学的組成物。
- 前記疾患ががんである、請求項15記載の薬学的組成物。
- 前記がんが、肺がん、結腸がん、乳がん、前立腺がん、肝がん、膵がん、脳がん、腎がん、卵巣がん、胃がん(stomach cancer)、皮膚がん、骨がん、胃がん(gastric cancer)、神経膠腫、神経膠芽腫、肝細胞がん、乳頭状腎がん、頭頸部扁平上皮細胞がん、白血病、リンパ腫、または骨髄腫である、請求項16記載の薬学的組成物。
- 前記疾患が、炎症、関節炎、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、骨関節炎、若年性関節炎、全身性エリテマトーデス(SLE)、皮膚関連状態、乾癬、湿疹、皮膚炎、神経炎症、アレルギー、疼痛、神経因性疼痛、発熱、肺障害、肺炎症、成人呼吸促迫症候群、肺サルコイドーシス、喘息、ケイ肺症、慢性肺炎症性疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、心血管疾患、動脈硬化症、心筋梗塞、血栓症、うっ血性心不全、心再灌流傷害、再狭窄、心筋症、脳卒中、虚血性/出血性脳卒中、再灌流傷害、腎再灌流傷害、脳虚血、虚血、神経変性障害、肝疾患、腎炎、胃腸症状、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、潰瘍性疾患、胃潰瘍、敗血症、敗血症性ショック、グラム陰性敗血症、マラリア、髄膜炎、HIV感染症、悪液質、後天性免疫不全症候群(エイズ)に続発する悪液質、エイズ、肺炎、筋肉痛、インフルエンザ、自己免疫疾患、骨粗鬆症、多発性硬化症、がん、白血病、リンパ腫、直腸結腸がん、脳がん、骨がん、上皮細胞由来新生物、基底細胞がん、腺がん、胃腸がん、口唇がん、口がん、食道がん、小腸がん、胃がん、結腸がん、肝がん、膀胱がん、膵がん、卵巣がん、子宮頚がん、肺がん、乳がん、皮膚がん、扁平上皮細胞がん、基底細胞がん、前立腺がん、腎細胞がん、慢性骨髄性白血病(CML)、急性骨髄性白血病(AML)、急性前骨髄球性白血病(APL)、血管新生、転移、中枢神経系障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、末梢神経障害、またはB細胞リンパ腫である、請求項15記載の薬学的組成物。
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