JP2019514883A5 - - Google Patents
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Description
本出願の全体を通して引用されるすべての参照文(参照文献、発行された特許、公開された特許出願、および同時係属中の特許出願を含む)の内容は、その全体が参照により本明細書に明白に組み入れられる。本明細書において引用される参照文は本出願に対する先行技術であると認められるものではない。
[本発明1001]
式Xの二官能性化合物:
式中、
標的化リガンドは、CDK4および/またはCDK6に結合することができ;
リンカーは、標的化リガンドおよびデグロンに共有結合している基であり;かつ
デグロンは、ユビキチンリガーゼに結合することができる。
[本発明1002]
前記標的化リガンドが、式TL-Iのもの、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、立体異性体、もしくは薬学的に許容される塩である、本発明1001の二官能性化合物:
式中、
Aは、存在しないかまたはC(R 4 ) 2 であり;
A'は、NR 5 またはOであり;
Bは
であり;
Xは、NまたはCHであり;
X 2 は、NまたはCR 5 であり;
各R 1 は独立に、(C 1 〜C 4 )アルキルまたは(C 1 〜C 4 )ハロアルキルであり;
R 2 は、H、(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 1 〜C 4 )ハロアルキル、ハロゲン、OH、またはNH 2 であり;
R 3 は、(C 6 〜C 10 )アリール、またはN、O、およびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり、該アリールおよびヘテロアリールは1つまたは複数のR 7 で置換されていてもよく;あるいは
R 2 およびR 3 は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、N、O、およびSから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む5または6員ヘテロシクロアルキルを形成し、該ヘテロシクロアルキルは1つまたは複数のR 8 で置換されていてもよく;またはR 2 およびR 3 は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、N、O、およびSから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリールを形成し、該ヘテロアリールは1つまたは複数のR 9 で置換されていてもよく;
各R 4 は独立に、Hまたは(C 1 〜C 4 )アルキルであり;
R 5 は、Hまたは(C 1 〜C 4 )アルキルであり;
各R 6 は独立に、(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 1 〜C 4 )ハロアルキル、(C 1 〜C 4 )アルコキシ、(C 1 〜C 4 )ハロアルコキシ、ハロゲン、OH、またはNH 2 であり;
各R 7 は独立に、(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 1 〜C 4 )ハロアルキル、(C 1 〜C 4 )アルコキシ、(C 1 〜C 4 )ハロアルコキシ、ハロゲン、OH、またはNH 2 であり;あるいは
各R 8 は独立に、(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 1 〜C 4 )ハロアルキル、(C 1 〜C 4 )アルコキシ、(C 1 〜C 4 )ハロアルコキシ、ハロゲン、C(O)(C 1 〜C 4 )アルキル、C(O)NH 2 、C(O)NH(C 1 〜C 4 )アルキル、C(O)N((C 1 〜C 4 )アルキル) 2 、(C 3 〜C 7 )シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであるか、または2つのR 8 はそれらが結合している炭素と一緒になってC(O)を形成し;
各R 9 は独立に、(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 1 〜C 4 )ハロアルキル、(C 1 〜C 4 )アルコキシ、(C 1 〜C 4 )ハロアルコキシ、ハロゲン、C(O)(C 1 〜C 4 )アルキル、C(O)NH 2 、C(O)NH(C 1 〜C 4 )アルキル、C(O)N((C 1 〜C 4 )アルキル) 2 、(C 3 〜C 7 )シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;かつ
nおよびtは独立に、0、1、2、または3であり、
前記標的化リガンドは
の隣の
を介して前記リンカーに結合している。
[本発明1003]
XがNである、本発明1002の二官能性化合物。
[本発明1004]
Aが存在しない、本発明1002または1003の二官能性化合物。
[本発明1005]
AがCH 2 である、本発明1002または1003の二官能性化合物。
[本発明1006]
A'がNHである、本発明1002〜1005のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1007]
Bが
である、本発明1002〜1006のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1008]
nが0である、本発明1002〜1007のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1009]
tが0である、本発明1002〜1008のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1010]
R 2 がハロゲンである、本発明1002〜1009のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1011]
R 3 が、1つまたは複数のR 7 で置換されていてもよい、N、O、およびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む二環式ヘテロアリールである、本発明1002〜1010のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1012]
R 2 およびR 3 が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、1つまたは複数のR 8 で置換されていてもよい、N、O、およびSから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む6員ヘテロシクロアルキルを形成する、本発明1002〜1008のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1013]
R 2 およびR 3 が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、1つまたは複数のR 9 で置換されていてもよい、N、O、およびSから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む5員ヘテロアリールを形成する、本発明1002〜1008のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1014]
前記標的化リガンドが、式TL-IaまたはTL-Ibのもの:
である、本発明1002の二官能性化合物。
[本発明1015]
前記標的化リガンドが、式TL-IcまたはTL-Idのもの:
である、本発明1002の二官能性化合物。
[本発明1016]
前記標的化リガンドが、式TL-IeまたはTL-Ifのもの:
である、本発明1002の二官能性化合物。
[本発明1017]
前記標的化リガンドが、式TL-Ig、TL-Ih、またはTL-Iiのもの:
である、本発明1002の二官能性化合物。
[本発明1018]
前記リンカーが、式L0のもの、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは立体異性体である、本発明1001〜1017のいずれかの二官能性化合物:
式中、
p1は、0〜12から選択される整数であり;
p2は、0〜12から選択される整数であり;
p3は、1〜6から選択される整数であり;
各Wは独立に、存在しないか、またはCH 2 、O、S、NH、もしくはNR 19 であり;
Z 1 は、存在しないか、またはC(O)、CH 2 C(O)NH、CH 2 、O、NH、もしくはNR 19 であり;
各R 19 は独立に、C 1 〜C 3 アルキルであり;かつ
Qは、存在しないかまたはNHC(O)CH 2 であり、
前記リンカーは、Qの隣の
を介してデグロンに共有結合しており、かつZ 1 の隣の
を介して標的化リガンドに共有結合している。
[本発明1019]
前記リンカーが
から選択される、本発明1018の二官能性化合物。
[本発明1020]
前記デグロンが、式D1のもの、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは立体異性体である、本発明1001〜1019のいずれかの二官能性化合物:
式中、
Yは、結合、(CH 2 ) 1〜6 、(CH 2 ) 0〜6 -O、(CH 2 ) 0〜6 -C(O)NR 11 、(CH 2 ) 0〜6 -NR 11 C(O)、(CH 2 ) 0〜6 -NH、または(CH 2 ) 0〜6 -NR 12 であり;
Zは、C(O)またはC(R 13 ) 2 であり;
R 11 は、HまたはC 1 〜C 6 アルキルであり;
R 12 は、C 1 〜C 6 アルキルまたはC(O)-C 1 〜C 6 アルキルであり;
各R 13 は独立に、HまたはC 1 〜C 3 アルキルであり;
各R 14 は独立に、C 1 〜C 3 アルキルであり;
R 15 は、H、重水素、C 1 〜C 3 アルキル、F、またはClであり;
各R 16 は独立に、ハロゲン、OH、C 1 〜C 6 アルキル、またはC 1 〜C 6 アルコキシであり;
qは、0、1、または2であり;かつ
vは、0、1、2、または3であり、
前記デグロンは
を介して前記リンカーに共有結合している。
[本発明1021]
ZがC(O)である、本発明1020の二官能性化合物。
[本発明1022]
Yが、結合、O、またはNHである、本発明1020または1021の二官能性化合物。
[本発明1023]
前記デグロンが、式D1aまたはD1bのもの:
である、本発明1020〜1022のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1024]
前記デグロンが、式D2のもの、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは立体異性体である、本発明1001〜1019のいずれかの二官能性化合物:
式中、
各R 17 は独立に、C 1 〜C 3 アルキルであり;
q'は、0、1、2、3または4であり;かつ
R 18 は、HまたはC 1 〜C 3 アルキルであり、
前記デグロンは
を介して前記リンカーに共有結合している。
[本発明1025]
R 18 がメチルである、本発明1024の二官能性化合物。
[本発明1026]
前記デグロンが、式D2aまたはD2bのもの:
である、本発明1024の二官能性化合物。
[本発明1027]
治療的有効量の本発明1001〜1026のいずれかの二官能性化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、立体異性体、もしくは薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
[本発明1028]
キナーゼを阻害するかまたはキナーゼの量を調節する方法であって、それを必要としている対象に有効量の本発明1001〜1026のいずれかの二官能性化合物を投与する段階を含む、前記方法。
[本発明1029]
キナーゼを阻害するかまたはサイクリン依存性キナーゼ4(CDK4)の量を調節する方法であって、それを必要としている対象に有効量の本発明1001〜1026のいずれかの化合物を投与する段階を含む、前記方法。
[本発明1030]
キナーゼを阻害するかまたはサイクリン依存性キナーゼ6(CDK6)の量を調節する方法であって、それを必要としている対象に有効量の本発明1001〜1026のいずれかの化合物を投与する段階を含む、前記方法。
[本発明1031]
キナーゼを阻害するかまたはサイクリン依存性キナーゼ4(CDK4)およびサイクリン依存性キナーゼ6(CDK6)の量を調節する方法であって、それを必要としている対象に有効量の本発明1001〜1026のいずれかの化合物を投与する段階を含む、前記方法。
[本発明1032]
増殖性疾患を治療または予防する方法であって、それを必要としている対象に有効量の本発明1001〜1026のいずれかの化合物を投与する段階を含む、前記方法。
[本発明1033]
CDK4および/またはCDK6が関与する疾患を治療または予防する方法であって、それを必要としている対象に有効量の本発明1001〜1026のいずれかの化合物を投与する段階を含む、前記方法。
[本発明1034]
前記疾患が、がんまたは増殖性疾患である、本発明1033の方法。
[本発明1035]
前記がんが、肺がん、結腸がん、乳がん、前立腺がん、肝がん、膵がん、脳がん、腎がん、卵巣がん、胃がん(stomach cancer)、皮膚がん、骨がん、胃がん(gastric cancer)、乳がん、膵がん、神経膠腫、神経膠芽腫、肝細胞がん、乳頭状腎がん、頭頸部扁平上皮細胞がん、白血病、リンパ腫、骨髄腫、または固形腫瘍である、本発明1034の方法。
[本発明1036]
前記疾患が、炎症、関節炎、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、骨関節炎、若年性関節炎、および他の関節炎状態、全身性エリテマトーデス(SLE)、皮膚関連状態、乾癬、湿疹、熱傷、皮膚炎、神経炎症、アレルギー、疼痛、神経因性疼痛、発熱、肺障害、肺炎症、成人呼吸促迫症候群、肺サルコイドーシス、喘息、ケイ肺症、慢性肺炎症性疾患、および慢性閉塞性肺疾患(COPD)、心血管疾患、動脈硬化症、心筋梗塞(心筋梗塞後症候群を含む)、血栓症、うっ血性心不全、心再灌流傷害、ならびに高血圧および/または心不全に伴う合併症、例えば、血管器官損傷、再狭窄、心筋症、虚血性脳卒中および出血性脳卒中を含む脳卒中、再灌流傷害、腎再灌流傷害、脳卒中および脳虚血を含む虚血、ならびに心臓/冠動脈バイパスが原因の虚血、神経変性障害、肝疾患および腎炎、胃腸症状、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、潰瘍性疾患、胃潰瘍、ウイルスおよび細菌感染症、敗血症、敗血症性ショック、グラム陰性敗血症、マラリア、髄膜炎、HIV感染症、日和見感染、感染症または悪性病変に続発する悪液質、後天性免疫不全症候群(エイズ)に続発する悪液質、エイズ、ARC(エイズ関連症候群)、肺炎、ヘルペスウイルス、感染症による筋肉痛、インフルエンザ、自己免疫疾患、移植片対宿主反応および同種移植片拒絶、骨吸収疾患の治療、骨粗鬆症、多発性硬化症、がん、白血病、リンパ腫、直腸結腸がん、脳がん、骨がん、上皮細胞由来新生物(上皮がん)、基底細胞がん、腺がん、胃腸がん、口唇がん、口がん、食道がん、小腸がん、胃がん、結腸がん、肝がん、膀胱がん、膵がん、卵巣がん、子宮頚がん、肺がん、乳がん、皮膚がん、扁平上皮細胞および/または基底細胞がん、前立腺がん、腎細胞がん、および体中の上皮細胞に発症する他の公知のがん、慢性骨髄性白血病(CML)、急性骨髄性白血病(AML)および急性前骨髄球性白血病(APL)、新生物を含む血管新生、転移、中枢神経系障害、炎症またはアポトーシス成分を有する中枢神経系障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、および末梢神経障害、またはB細胞リンパ腫である、本発明1033の方法。
[本発明1037]
CDK4が関与する疾患を治療または予防するための医薬の製造において用いるための、本発明1001〜1026のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1038]
CDK6が関与する疾患を治療または予防するための医薬の製造において用いるための、本発明1001〜1026のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1039]
CDK4およびCDK6が関与する疾患を治療または予防するための医薬の製造において用いるための、本発明1001〜1026のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1040]
CDK4が関与する疾患の治療または予防において用いるための、本発明1001〜1026のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1041]
CDK6が関与する疾患の治療または予防において用いるための、本発明1001〜1026のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1042]
CDK4およびCDK6が関与する疾患の治療または予防において用いるための、本発明1001〜1026のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1001]
式Xの二官能性化合物:
式中、
標的化リガンドは、CDK4および/またはCDK6に結合することができ;
リンカーは、標的化リガンドおよびデグロンに共有結合している基であり;かつ
デグロンは、ユビキチンリガーゼに結合することができる。
[本発明1002]
前記標的化リガンドが、式TL-Iのもの、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、立体異性体、もしくは薬学的に許容される塩である、本発明1001の二官能性化合物:
式中、
Aは、存在しないかまたはC(R 4 ) 2 であり;
A'は、NR 5 またはOであり;
Bは
であり;
Xは、NまたはCHであり;
X 2 は、NまたはCR 5 であり;
各R 1 は独立に、(C 1 〜C 4 )アルキルまたは(C 1 〜C 4 )ハロアルキルであり;
R 2 は、H、(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 1 〜C 4 )ハロアルキル、ハロゲン、OH、またはNH 2 であり;
R 3 は、(C 6 〜C 10 )アリール、またはN、O、およびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり、該アリールおよびヘテロアリールは1つまたは複数のR 7 で置換されていてもよく;あるいは
R 2 およびR 3 は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、N、O、およびSから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む5または6員ヘテロシクロアルキルを形成し、該ヘテロシクロアルキルは1つまたは複数のR 8 で置換されていてもよく;またはR 2 およびR 3 は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、N、O、およびSから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリールを形成し、該ヘテロアリールは1つまたは複数のR 9 で置換されていてもよく;
各R 4 は独立に、Hまたは(C 1 〜C 4 )アルキルであり;
R 5 は、Hまたは(C 1 〜C 4 )アルキルであり;
各R 6 は独立に、(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 1 〜C 4 )ハロアルキル、(C 1 〜C 4 )アルコキシ、(C 1 〜C 4 )ハロアルコキシ、ハロゲン、OH、またはNH 2 であり;
各R 7 は独立に、(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 1 〜C 4 )ハロアルキル、(C 1 〜C 4 )アルコキシ、(C 1 〜C 4 )ハロアルコキシ、ハロゲン、OH、またはNH 2 であり;あるいは
各R 8 は独立に、(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 1 〜C 4 )ハロアルキル、(C 1 〜C 4 )アルコキシ、(C 1 〜C 4 )ハロアルコキシ、ハロゲン、C(O)(C 1 〜C 4 )アルキル、C(O)NH 2 、C(O)NH(C 1 〜C 4 )アルキル、C(O)N((C 1 〜C 4 )アルキル) 2 、(C 3 〜C 7 )シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであるか、または2つのR 8 はそれらが結合している炭素と一緒になってC(O)を形成し;
各R 9 は独立に、(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 1 〜C 4 )ハロアルキル、(C 1 〜C 4 )アルコキシ、(C 1 〜C 4 )ハロアルコキシ、ハロゲン、C(O)(C 1 〜C 4 )アルキル、C(O)NH 2 、C(O)NH(C 1 〜C 4 )アルキル、C(O)N((C 1 〜C 4 )アルキル) 2 、(C 3 〜C 7 )シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;かつ
nおよびtは独立に、0、1、2、または3であり、
前記標的化リガンドは
の隣の
を介して前記リンカーに結合している。
[本発明1003]
XがNである、本発明1002の二官能性化合物。
[本発明1004]
Aが存在しない、本発明1002または1003の二官能性化合物。
[本発明1005]
AがCH 2 である、本発明1002または1003の二官能性化合物。
[本発明1006]
A'がNHである、本発明1002〜1005のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1007]
Bが
である、本発明1002〜1006のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1008]
nが0である、本発明1002〜1007のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1009]
tが0である、本発明1002〜1008のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1010]
R 2 がハロゲンである、本発明1002〜1009のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1011]
R 3 が、1つまたは複数のR 7 で置換されていてもよい、N、O、およびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む二環式ヘテロアリールである、本発明1002〜1010のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1012]
R 2 およびR 3 が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、1つまたは複数のR 8 で置換されていてもよい、N、O、およびSから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む6員ヘテロシクロアルキルを形成する、本発明1002〜1008のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1013]
R 2 およびR 3 が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、1つまたは複数のR 9 で置換されていてもよい、N、O、およびSから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む5員ヘテロアリールを形成する、本発明1002〜1008のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1014]
前記標的化リガンドが、式TL-IaまたはTL-Ibのもの:
である、本発明1002の二官能性化合物。
[本発明1015]
前記標的化リガンドが、式TL-IcまたはTL-Idのもの:
である、本発明1002の二官能性化合物。
[本発明1016]
前記標的化リガンドが、式TL-IeまたはTL-Ifのもの:
である、本発明1002の二官能性化合物。
[本発明1017]
前記標的化リガンドが、式TL-Ig、TL-Ih、またはTL-Iiのもの:
である、本発明1002の二官能性化合物。
[本発明1018]
前記リンカーが、式L0のもの、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは立体異性体である、本発明1001〜1017のいずれかの二官能性化合物:
式中、
p1は、0〜12から選択される整数であり;
p2は、0〜12から選択される整数であり;
p3は、1〜6から選択される整数であり;
各Wは独立に、存在しないか、またはCH 2 、O、S、NH、もしくはNR 19 であり;
Z 1 は、存在しないか、またはC(O)、CH 2 C(O)NH、CH 2 、O、NH、もしくはNR 19 であり;
各R 19 は独立に、C 1 〜C 3 アルキルであり;かつ
Qは、存在しないかまたはNHC(O)CH 2 であり、
前記リンカーは、Qの隣の
を介してデグロンに共有結合しており、かつZ 1 の隣の
を介して標的化リガンドに共有結合している。
[本発明1019]
前記リンカーが
から選択される、本発明1018の二官能性化合物。
[本発明1020]
前記デグロンが、式D1のもの、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは立体異性体である、本発明1001〜1019のいずれかの二官能性化合物:
式中、
Yは、結合、(CH 2 ) 1〜6 、(CH 2 ) 0〜6 -O、(CH 2 ) 0〜6 -C(O)NR 11 、(CH 2 ) 0〜6 -NR 11 C(O)、(CH 2 ) 0〜6 -NH、または(CH 2 ) 0〜6 -NR 12 であり;
Zは、C(O)またはC(R 13 ) 2 であり;
R 11 は、HまたはC 1 〜C 6 アルキルであり;
R 12 は、C 1 〜C 6 アルキルまたはC(O)-C 1 〜C 6 アルキルであり;
各R 13 は独立に、HまたはC 1 〜C 3 アルキルであり;
各R 14 は独立に、C 1 〜C 3 アルキルであり;
R 15 は、H、重水素、C 1 〜C 3 アルキル、F、またはClであり;
各R 16 は独立に、ハロゲン、OH、C 1 〜C 6 アルキル、またはC 1 〜C 6 アルコキシであり;
qは、0、1、または2であり;かつ
vは、0、1、2、または3であり、
前記デグロンは
を介して前記リンカーに共有結合している。
[本発明1021]
ZがC(O)である、本発明1020の二官能性化合物。
[本発明1022]
Yが、結合、O、またはNHである、本発明1020または1021の二官能性化合物。
[本発明1023]
前記デグロンが、式D1aまたはD1bのもの:
である、本発明1020〜1022のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1024]
前記デグロンが、式D2のもの、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは立体異性体である、本発明1001〜1019のいずれかの二官能性化合物:
式中、
各R 17 は独立に、C 1 〜C 3 アルキルであり;
q'は、0、1、2、3または4であり;かつ
R 18 は、HまたはC 1 〜C 3 アルキルであり、
前記デグロンは
を介して前記リンカーに共有結合している。
[本発明1025]
R 18 がメチルである、本発明1024の二官能性化合物。
[本発明1026]
前記デグロンが、式D2aまたはD2bのもの:
である、本発明1024の二官能性化合物。
[本発明1027]
治療的有効量の本発明1001〜1026のいずれかの二官能性化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、立体異性体、もしくは薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
[本発明1028]
キナーゼを阻害するかまたはキナーゼの量を調節する方法であって、それを必要としている対象に有効量の本発明1001〜1026のいずれかの二官能性化合物を投与する段階を含む、前記方法。
[本発明1029]
キナーゼを阻害するかまたはサイクリン依存性キナーゼ4(CDK4)の量を調節する方法であって、それを必要としている対象に有効量の本発明1001〜1026のいずれかの化合物を投与する段階を含む、前記方法。
[本発明1030]
キナーゼを阻害するかまたはサイクリン依存性キナーゼ6(CDK6)の量を調節する方法であって、それを必要としている対象に有効量の本発明1001〜1026のいずれかの化合物を投与する段階を含む、前記方法。
[本発明1031]
キナーゼを阻害するかまたはサイクリン依存性キナーゼ4(CDK4)およびサイクリン依存性キナーゼ6(CDK6)の量を調節する方法であって、それを必要としている対象に有効量の本発明1001〜1026のいずれかの化合物を投与する段階を含む、前記方法。
[本発明1032]
増殖性疾患を治療または予防する方法であって、それを必要としている対象に有効量の本発明1001〜1026のいずれかの化合物を投与する段階を含む、前記方法。
[本発明1033]
CDK4および/またはCDK6が関与する疾患を治療または予防する方法であって、それを必要としている対象に有効量の本発明1001〜1026のいずれかの化合物を投与する段階を含む、前記方法。
[本発明1034]
前記疾患が、がんまたは増殖性疾患である、本発明1033の方法。
[本発明1035]
前記がんが、肺がん、結腸がん、乳がん、前立腺がん、肝がん、膵がん、脳がん、腎がん、卵巣がん、胃がん(stomach cancer)、皮膚がん、骨がん、胃がん(gastric cancer)、乳がん、膵がん、神経膠腫、神経膠芽腫、肝細胞がん、乳頭状腎がん、頭頸部扁平上皮細胞がん、白血病、リンパ腫、骨髄腫、または固形腫瘍である、本発明1034の方法。
[本発明1036]
前記疾患が、炎症、関節炎、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、骨関節炎、若年性関節炎、および他の関節炎状態、全身性エリテマトーデス(SLE)、皮膚関連状態、乾癬、湿疹、熱傷、皮膚炎、神経炎症、アレルギー、疼痛、神経因性疼痛、発熱、肺障害、肺炎症、成人呼吸促迫症候群、肺サルコイドーシス、喘息、ケイ肺症、慢性肺炎症性疾患、および慢性閉塞性肺疾患(COPD)、心血管疾患、動脈硬化症、心筋梗塞(心筋梗塞後症候群を含む)、血栓症、うっ血性心不全、心再灌流傷害、ならびに高血圧および/または心不全に伴う合併症、例えば、血管器官損傷、再狭窄、心筋症、虚血性脳卒中および出血性脳卒中を含む脳卒中、再灌流傷害、腎再灌流傷害、脳卒中および脳虚血を含む虚血、ならびに心臓/冠動脈バイパスが原因の虚血、神経変性障害、肝疾患および腎炎、胃腸症状、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、潰瘍性疾患、胃潰瘍、ウイルスおよび細菌感染症、敗血症、敗血症性ショック、グラム陰性敗血症、マラリア、髄膜炎、HIV感染症、日和見感染、感染症または悪性病変に続発する悪液質、後天性免疫不全症候群(エイズ)に続発する悪液質、エイズ、ARC(エイズ関連症候群)、肺炎、ヘルペスウイルス、感染症による筋肉痛、インフルエンザ、自己免疫疾患、移植片対宿主反応および同種移植片拒絶、骨吸収疾患の治療、骨粗鬆症、多発性硬化症、がん、白血病、リンパ腫、直腸結腸がん、脳がん、骨がん、上皮細胞由来新生物(上皮がん)、基底細胞がん、腺がん、胃腸がん、口唇がん、口がん、食道がん、小腸がん、胃がん、結腸がん、肝がん、膀胱がん、膵がん、卵巣がん、子宮頚がん、肺がん、乳がん、皮膚がん、扁平上皮細胞および/または基底細胞がん、前立腺がん、腎細胞がん、および体中の上皮細胞に発症する他の公知のがん、慢性骨髄性白血病(CML)、急性骨髄性白血病(AML)および急性前骨髄球性白血病(APL)、新生物を含む血管新生、転移、中枢神経系障害、炎症またはアポトーシス成分を有する中枢神経系障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、および末梢神経障害、またはB細胞リンパ腫である、本発明1033の方法。
[本発明1037]
CDK4が関与する疾患を治療または予防するための医薬の製造において用いるための、本発明1001〜1026のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1038]
CDK6が関与する疾患を治療または予防するための医薬の製造において用いるための、本発明1001〜1026のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1039]
CDK4およびCDK6が関与する疾患を治療または予防するための医薬の製造において用いるための、本発明1001〜1026のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1040]
CDK4が関与する疾患の治療または予防において用いるための、本発明1001〜1026のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1041]
CDK6が関与する疾患の治療または予防において用いるための、本発明1001〜1026のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1042]
CDK4およびCDK6が関与する疾患の治療または予防において用いるための、本発明1001〜1026のいずれかの二官能性化合物。
Claims (15)
- 式Xの二官能性化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩:
式中、
標的化リガンドは、式TL-I:
(式中、
Aは、存在しないかまたはC(R 4 ) 2 であり;
A'は、NR 5 またはOであり;
Bは
であり;
Xは、NまたはCHであり;
X 2 は、NまたはCR 5 であり;
各R 1 は独立に、(C 1 〜C 4 )アルキルまたは(C 1 〜C 4 )ハロアルキルであり;
R 2 は、H、(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 1 〜C 4 )ハロアルキル、ハロゲン、OH、またはNH 2 であり;
R 3 は、(C 6 〜C 10 )アリール、またはN、O、およびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり、該アリールおよびヘテロアリールは1つまたは複数のR 7 で置換されていてもよく;あるいは
R 2 およびR 3 は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、N、O、およびSから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む5または6員ヘテロシクロアルキルを形成し、該ヘテロシクロアルキルは1つまたは複数のR 8 で置換されていてもよく;またはR 2 およびR 3 は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、N、O、およびSから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリールを形成し、該ヘテロアリールは1つまたは複数のR 9 で置換されていてもよく;
各R 4 は独立に、Hまたは(C 1 〜C 4 )アルキルであり;
R 5 は、Hまたは(C 1 〜C 4 )アルキルであり;
各R 6 は独立に、(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 1 〜C 4 )ハロアルキル、(C 1 〜C 4 )アルコキシ、(C 1 〜C 4 )ハロアルコキシ、ハロゲン、OH、またはNH 2 であり;
各R 7 は独立に、(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 1 〜C 4 )ハロアルキル、(C 1 〜C 4 )アルコキシ、(C 1 〜C 4 )ハロアルコキシ、ハロゲン、OH、またはNH 2 であり;あるいは
各R 8 は独立に、(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 1 〜C 4 )ハロアルキル、(C 1 〜C 4 )アルコキシ、(C 1 〜C 4 )ハロアルコキシ、ハロゲン、C(O)(C 1 〜C 4 )アルキル、C(O)NH 2 、C(O)NH(C 1 〜C 4 )アルキル、C(O)N((C 1 〜C 4 )アルキル) 2 、(C 3 〜C 7 )シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであるか、または2つのR 8 はそれらが結合している炭素と一緒になってC(O)を形成し;
各R 9 は独立に、(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 1 〜C 4 )ハロアルキル、(C 1 〜C 4 )アルコキシ、(C 1 〜C 4 )ハロアルコキシ、ハロゲン、C(O)(C 1 〜C 4 )アルキル、C(O)NH 2 、C(O)NH(C 1 〜C 4 )アルキル、C(O)N((C 1 〜C 4 )アルキル) 2 、(C 3 〜C 7 )シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;かつ
nおよびtは独立に、0、1、2、または3であり、
前記標的化リガンドは
の隣の
を介して前記リンカーに結合している)のものであり;;
リンカーは、標的化リガンドおよびデグロンに共有結合している基であり、かつ式L0:
(式中、
p1は、0〜12から選択される整数であり;
p2は、0〜12から選択される整数であり;
p3は、1〜6から選択される整数であり;
各Wは独立に、存在しないか、またはCH 2 、O、S、NH、もしくはNR 19 であり;
Z 1 は、存在しないか、またはC(O)、CH 2 C(O)NH、CH 2 、O、NH、もしくはNR 19 であり;
各R 19 は独立に、C 1 〜C 3 アルキルであり;かつ
Qは、存在しないかまたはNHC(O)CH 2 であり、
前記リンカーは、Qの隣の
を介してデグロンに共有結合しており、かつZ 1 の隣の
を介して標的化リガンドに共有結合している)のもの、またはその立体異性体であり;かつ
デグロンは、ユビキチンリガーゼに結合することができ、かつ
式D1:
(式中、
Yは、結合、(CH 2 ) 1〜6 、(CH 2 ) 0〜6 -O、(CH 2 ) 0〜6 -C(O)NR 11 、(CH 2 ) 0〜6 -NR 11 C(O)、(CH 2 ) 0〜6 -NH、または(CH 2 ) 0〜6 -NR 12 であり;
Zは、C(O)またはC(R 13 ) 2 であり;
R 11 は、HまたはC 1 〜C 6 アルキルであり;
R 12 は、C 1 〜C 6 アルキルまたはC(O)-C 1 〜C 6 アルキルであり;
各R 13 は独立に、HまたはC 1 〜C 3 アルキルであり;
各R 14 は独立に、C 1 〜C 3 アルキルであり;
R 15 は、H、重水素、C 1 〜C 3 アルキル、F、またはClであり;
各R 16 は独立に、ハロゲン、OH、C 1 〜C 6 アルキル、またはC 1 〜C 6 アルコキシであり;
qは、0、1、または2であり;かつ
vは、0、1、2、または3である)のものであり、
前記デグロンは
を介して前記リンカーに共有結合しており;または
式D2:
(式中、
各R 17 は独立に、C 1 〜C 3 アルキルであり;
q'は、0、1、2、3または4であり;かつ
R 18 は、HまたはC 1 〜C 3 アルキルである)のものであり
前記デグロンは
を介して前記リンカーに共有結合している。 - XがNであるか、または
Aが存在しないか、もしくはCH 2 であるか、または
A'がNHであるか、または
Bが
であるか、または
nが0であるか、または
tが0であるか、または
R 2 がハロゲンであるか、または
R 3 が、1つまたは複数のR 7 で置換されていてもよい、N、O、およびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む二環式ヘテロアリールであるか、または
R 2 およびR 3 が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、1つまたは複数のR 8 で置換されていてもよい、N、O、およびSから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む6員ヘテロシクロアルキルを形成するか、または
R 2 およびR 3 が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、1つまたは複数のR 9 で置換されていてもよい、N、O、およびSから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む5員ヘテロアリールを形成する、請求項1記載の二官能性化合物。 - 治療的有効量の請求項1〜10のいずれか一項記載の二官能性化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
- 対象におけるキナーゼを阻害するかまたはキナーゼの量を調節するための、対象におけるサイクリン依存性キナーゼ4(CDK4)および/またはサイクリン依存性キナーゼ6(CDK6)を阻害するかもしくはCDK4および/またはCDK6の量を調節するための、対象における増殖性疾患またはCDK4および/もしくはCDK6が関与する疾患を治療するための、薬学的組成物であって、有効量の請求項1〜10のいずれか一項記載の二官能性化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を含む、前記薬学的組成物。
- 前記疾患ががんである、請求項12記載の薬学的組成物。
- 前記がんが、肺がん、結腸がん、乳がん、前立腺がん、肝がん、膵がん、脳がん、腎がん、卵巣がん、胃がん(stomach cancer)、皮膚がん、骨がん、胃がん(gastric cancer)、神経膠腫、神経膠芽腫、肝細胞がん、乳頭状腎がん、頭頸部扁平上皮細胞がん、白血病、リンパ腫、または骨髄腫である、請求項13記載の薬学的組成物。
- 前記疾患が、炎症、関節炎、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、骨関節炎、若年性関節炎、全身性エリテマトーデス(SLE)、皮膚関連状態、乾癬、湿疹、皮膚炎、神経炎症、アレルギー、疼痛、神経因性疼痛、発熱、肺障害、肺炎症、成人呼吸促迫症候群、肺サルコイドーシス、喘息、ケイ肺症、慢性肺炎症性疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、心血管疾患、動脈硬化症、心筋梗塞、血栓症、うっ血性心不全、心再灌流傷害、再狭窄、心筋症、脳卒中、虚血性/出血性脳卒中、再灌流傷害、腎再灌流傷害、脳虚血、虚血、神経変性障害、肝疾患、腎炎、胃腸症状、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、潰瘍性疾患、胃潰瘍、敗血症、敗血症性ショック、グラム陰性敗血症、マラリア、髄膜炎、HIV感染症、悪液質、後天性免疫不全症候群(エイズ)に続発する悪液質、エイズ、肺炎、筋肉痛、インフルエンザ、自己免疫疾患、骨粗鬆症、多発性硬化症、がん、白血病、リンパ腫、直腸結腸がん、脳がん、骨がん、上皮細胞由来新生物、基底細胞がん、腺がん、胃腸がん、口唇がん、口がん、食道がん、小腸がん、胃がん、結腸がん、肝がん、膀胱がん、膵がん、卵巣がん、子宮頚がん、肺がん、乳がん、皮膚がん、扁平上皮細胞がん、基底細胞がん、前立腺がん、腎細胞がん、慢性骨髄性白血病(CML)、急性骨髄性白血病(AML)、急性前骨髄球性白血病(APL)、血管新生、転移、中枢神経系障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、末梢神経障害、またはB細胞リンパ腫である、請求項12記載の薬学的組成物。
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WO2017185023A1 (en) * | 2016-04-22 | 2017-10-26 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Degradation of cyclin-dependent kinase 9 (cdk9) by conjugation of cdk9 inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use |
PL3660004T3 (pl) * | 2016-10-11 | 2023-10-02 | Arvinas Operations, Inc. | Związki i sposoby do ukierunkowanej degradacji receptora androgenowego |
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WO2018106870A1 (en) * | 2016-12-08 | 2018-06-14 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Compositions and methods for treating cdk4/6-mediated cancer |
US11173211B2 (en) | 2016-12-23 | 2021-11-16 | Arvinas Operations, Inc. | Compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated Fibrosarcoma polypeptides |
CN109516989B (zh) * | 2017-09-17 | 2021-12-31 | 上海美志医药科技有限公司 | 一类抑制并降解cdk的化合物 |
CA3085366A1 (en) | 2017-12-22 | 2019-06-27 | Petra Pharma Corporation | Aminopyridine derivatives as phosphatidylinositol phosphate kinase inhibitors |
WO2019160890A1 (en) * | 2018-02-13 | 2019-08-22 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Cyclin-dependent kinase degraders and methods of use |
WO2019161224A1 (en) | 2018-02-15 | 2019-08-22 | GiraFpharma LLC | Heterocyclic compounds as kinase inhibitors |
CA3091041A1 (en) * | 2018-02-22 | 2019-08-29 | Ichan School Of Medicine At Mount Sinai | Protein arginine methyltransferase 5 (prmt5) degradation / disruption compounds and methods of use |
CA3092677A1 (en) * | 2018-03-06 | 2019-09-12 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Serine threonine kinase (akt) degradation / disruption compounds and methods of use |
CA3096790C (en) * | 2018-04-09 | 2024-03-19 | Shanghaitech University | Target protein degradation compounds, their anti-tumor use, their intermediates and use of intermediates |
WO2019246570A1 (en) * | 2018-06-21 | 2019-12-26 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Wd40 repeat domain protein 5 (wdr5) degradation / disruption compounds and methods of use |
US20230070613A1 (en) * | 2018-07-05 | 2023-03-09 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Protein tyrosine kinase 6 (ptk6) degradation / disruption compounds and methods of use |
CA3106523A1 (en) * | 2018-07-23 | 2020-01-30 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Degradation of cyclin-dependent kinase 4/6 (cdk4/6) by conjugation of cdk4/6 inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use |
CN112912376A (zh) | 2018-08-20 | 2021-06-04 | 阿尔维纳斯运营股份有限公司 | 用于治疗神经变性疾病的具有E3泛素连接酶结合活性并靶向α-突触核蛋白的蛋白水解靶向嵌合(PROTAC)化合物 |
US20220002291A1 (en) * | 2018-11-02 | 2022-01-06 | The Wistar Institute Of Anatomy And Biology | Proteolysis-targeting chimeras |
CN113423701A (zh) | 2018-11-13 | 2021-09-21 | 拜欧斯瑞克斯公司 | 取代的异吲哚啉酮 |
WO2020191369A1 (en) | 2019-03-21 | 2020-09-24 | Codiak Biosciences, Inc. | Process for preparing extracellular vesicles |
CA3133314A1 (en) | 2019-03-21 | 2020-09-24 | Codiak Biosciences, Inc. | Extracellular vesicle conjugates and uses thereof |
US20220153722A1 (en) | 2019-04-04 | 2022-05-19 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Cdk2/5 degraders and uses thereof |
CN113645972A (zh) * | 2019-04-09 | 2021-11-12 | 达纳-法伯癌症研究所有限公司 | 通过atp-竞争性akt抑制剂gdc-0068与e3连接酶配体的接合降解akt及使用方法 |
US20220227734A1 (en) * | 2019-04-23 | 2022-07-21 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Degraders of cyclin-dependent kinase 12 (cdk12) and uses thereof |
EP3976621A4 (en) * | 2019-06-03 | 2023-11-15 | Regents of the University of Minnesota | COMPOUNDS THAT DEGRADE KINASES AND THEIR USES |
TWI769382B (zh) * | 2019-06-21 | 2022-07-01 | 長庚大學 | 利博西林用於製備治療罹患磷酸二酯酶4介導疾病的患者的醫藥組合物及用途 |
CN110143948B (zh) * | 2019-06-21 | 2021-05-14 | 上海博悦生物科技有限公司 | Cdk4/6抑制剂、其药物组合物、制备方法及应用 |
EP3999182A1 (en) | 2019-07-17 | 2022-05-25 | Arvinas Operations, Inc. | Tau-protein targeting compounds and associated methods of use |
CN114521196A (zh) * | 2019-09-16 | 2022-05-20 | 诺华股份有限公司 | 双官能团降解剂及其使用方法 |
BR112022011796A2 (pt) | 2019-12-18 | 2022-08-30 | Novartis Ag | Derivados de 3-(5-metóxi-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona e usos dos mesmos |
EP4122925A4 (en) * | 2020-03-17 | 2024-04-17 | Medshine Discovery Inc | PROTEOLYSIS REGULATOR AND METHOD OF USE |
CN115605488A (zh) * | 2020-05-06 | 2023-01-13 | 新锐思生物制药股份有限公司(Us) | 造血祖细胞激酶的双功能降解剂及其治疗用途 |
WO2021237100A1 (en) | 2020-05-21 | 2021-11-25 | Codiak Biosciences, Inc. | Methods of targeting extracellular vesicles to lung |
CN111909155B (zh) * | 2020-08-21 | 2022-10-18 | 东莞理工学院 | 蛋白水解靶向嵌合体、提高其口服生物利用度的前药分子及应用 |
WO2022066928A2 (en) | 2020-09-23 | 2022-03-31 | Codiak Biosciences, Inc. | Process for preparing extracellular vesicles |
CN114349738B (zh) * | 2020-10-14 | 2023-05-05 | 清华大学 | 一类靶向降解cdk2的小分子缀合物及其应用 |
IL305860A (en) | 2021-04-16 | 2023-11-01 | Arvinas Operations Inc | BCL6 proteolysis modulators and related methods of use |
CA3234615A1 (en) * | 2021-10-14 | 2023-04-20 | Jing Liu | Modified proteins and protein degraders |
WO2023178130A1 (en) * | 2022-03-16 | 2023-09-21 | Biotheryx, Inc. | Sos1 protein degraders, pharmaceutical compositions, and therapeutic applications |
TW202406904A (zh) * | 2022-04-25 | 2024-02-16 | 大陸商上海岸闊醫藥科技有限公司 | Cdk抑制劑、醫藥組成物及其治療應用 |
CN115364100B (zh) * | 2022-08-25 | 2023-08-29 | 杭州天玑济世生物科技有限公司 | Ly2835219作为线粒体自噬诱导剂的用途 |
WO2024054591A1 (en) | 2022-09-07 | 2024-03-14 | Arvinas Operations, Inc. | Rapidly accelerated fibrosarcoma (raf) degrading compounds and associated methods of use |
WO2024083257A1 (zh) * | 2022-10-21 | 2024-04-25 | 上海领泰生物医药科技有限公司 | Sos1蛋白降解剂及其应用 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ534069A (en) * | 2002-01-22 | 2007-03-30 | Warner Lambert Co | 2-(Pyridin-2-ylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones to be used to treat neurodegenerative disorders, viruses and cancer |
BRPI0917791B1 (pt) * | 2008-08-22 | 2022-03-22 | Novartis Ag | Compostos de pirrolopirimidina como inibidores de cdk, bem como composição farmacêutica e combinação |
JO2885B1 (en) * | 2008-12-22 | 2015-03-15 | ايلي ليلي اند كومباني | Protein kinase inhibitors |
WO2015160845A2 (en) * | 2014-04-14 | 2015-10-22 | Arvinas, Inc. | Imide-based modulators of proteolysis and associated methods of use |
CN105294655B (zh) | 2014-07-26 | 2019-03-15 | 广东东阳光药业有限公司 | Cdk类小分子抑制剂的化合物及其用途 |
WO2016040848A1 (en) * | 2014-09-12 | 2016-03-17 | G1 Therapeutics, Inc. | Treatment of rb-negative tumors using topoisomerase inhibitors in combination with cyclin dependent kinase 4/6 inhibitors |
EP3191098A4 (en) * | 2014-09-12 | 2018-04-25 | G1 Therapeutics, Inc. | Combinations and dosing regimes to treat rb-positive tumors |
JP6815318B2 (ja) * | 2014-12-23 | 2021-01-20 | ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート,インコーポレイテッド | 二官能性分子によって標的化タンパク質分解を誘導する方法 |
EP3445764B1 (en) * | 2016-04-22 | 2022-06-08 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Degradation of cyclin-dependent kinase 8 (cdk8) by conjugation of cdk8 inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use |
CA3106523A1 (en) * | 2018-07-23 | 2020-01-30 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Degradation of cyclin-dependent kinase 4/6 (cdk4/6) by conjugation of cdk4/6 inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use |
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