JP2019535744A5 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- JP2019535744A5 JP2019535744A5 JP2019527335A JP2019527335A JP2019535744A5 JP 2019535744 A5 JP2019535744 A5 JP 2019535744A5 JP 2019527335 A JP2019527335 A JP 2019527335A JP 2019527335 A JP2019527335 A JP 2019527335A JP 2019535744 A5 JP2019535744 A5 JP 2019535744A5
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- independently
- cancer
- formula
- linker
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 45
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 230000001588 bifunctional Effects 0.000 claims description 43
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 102000001714 Agammaglobulinaemia Tyrosine Kinase Human genes 0.000 claims description 11
- 108010029445 Agammaglobulinaemia Tyrosine Kinase Proteins 0.000 claims description 11
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 206010017758 Gastric cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000008443 Pancreatic Carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010073071 Hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010024324 Leukaemias Diseases 0.000 claims description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010025310 Other lymphomas Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 102000006275 Ubiquitin-Protein Ligases Human genes 0.000 claims description 2
- 108010083111 Ubiquitin-Protein Ligases Proteins 0.000 claims description 2
- 201000005216 brain cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 claims description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 claims description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 2
- 230000002062 proliferating Effects 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 claims 1
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory Effects 0.000 description 1
Description
本出願の全体を通して引用されるすべての参照文（参照文献、発行された特許、公開された特許出願、および同時係属中の特許出願を含む）の内容は、その全体が参照により本明細書に明白に組み入れられる。本明細書において引用される参照文は本出願に対する先行技術であると認められるものではない。
[本発明1001]
式Xの二官能性化合物：
式中、
標的指向性リガンドは、BTKに結合することができ；
リンカーは、標的指向性リガンドおよびデグロンに共有結合している基であり；かつ
デグロンは、ユビキチンリガーゼに結合することができる。
[本発明1002]
前記標的指向性リガンドが、式TL-Iのもの、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、立体異性体、もしくは薬学的に許容される塩である、本発明1001の二官能性化合物：
式中、
Bは、フェニル、またはNおよびSから選択される1つもしくは2つのヘテロ原子を含有する5員もしくは6員ヘテロアリールであり、該フェニルまたはヘテロアリールは1〜3つのR 9 で置換されていてもよく、ここでY 1 が存在しない場合は、Bは
における炭素原子またはY 4 に結合しており；
Y 1 は、存在しないかまたはC(O)であり、ここでY 1 は
における炭素原子またはY 4 に結合しており；
Y 2 は、NR 10a またはOであり；
Y 3 は、C(O)NR 10b またはNR 10b C(O)であり；
Y 4 はNR 5 'であるか、または、Y 1 がY 4 に結合している場合もしくはY 1 が存在せずかつBがY 4 に結合している場合は、Y 4 はNであり；
R 5 'は、H、(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 1 〜C 4 )ハロアルキル、(C 1 〜C 4 )アルコキシ、(C 1 〜C 4 )ハロアルコキシ、またはハロゲンであり；
各R 5 は独立に、(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 1 〜C 4 )ハロアルキル、(C 1 〜C 4 )アルコキシ、(C 1 〜C 4 )ハロアルコキシ、ハロゲン、またはオキソであり；
R 6 は、H、(C 1 〜C 4 )アルキル、または(C 1 〜C 4 )ハロアルキルであり；
各R 7 は独立に、(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 1 〜C 4 )ハロアルキル、(C 1 〜C 4 )アルコキシ、(C 1 〜C 4 )ハロアルコキシ、(C 1 〜C 4 )ヒドロキシアルキル、ハロゲン、OH、またはNH 2 であり；
各R 8 は独立に、(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 1 〜C 4 )ハロアルキル、(C 1 〜C 4 )アルコキシ、(C 1 〜C 4 )ハロアルコキシ、ハロゲン、OH、またはNH 2 であり；
各R 9 は独立に、(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 1 〜C 4 )ハロアルキル、(C 1 〜C 4 )アルコキシ、(C 1 〜C 4 )ハロアルコキシ、またはハロゲンであり；
R 10a およびR 10b はそれぞれ独立に、H、(C 1 〜C 4 )アルキル、または(C 1 〜C 4 )ハロアルキルであり；かつ
o1、o2、およびo3はそれぞれ独立に、0、1、2、または3であり；
前記標的指向性リガンドは
の隣の
を介して前記リンカーに結合している。
[本発明1003]
R 6 が(C 1 〜C 4 )アルキルである、本発明1002の二官能性化合物。
[本発明1004]
各R 7 が独立に(C 1 〜C 4 )アルキルまたは(C 1 〜C 4 )ヒドロキシアルキルである、本発明1002または1003の二官能性化合物。
[本発明1005]
各R 7 が独立に(C 1 〜C 4 )アルキルである、前記本発明のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1006]
Y 2 がNHである、前記本発明のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1007]
Y 3 がC(O)NR 10b である、前記本発明のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1008]
Bがフェニルまたはピリジニルである、前記本発明のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1009]
Bがフェニルである、前記本発明のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1010]
各R 8 が独立に(C 1 〜C 4 )アルキルまたはハロゲンである、前記本発明のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1011]
Y 1 がC(O)である、前記本発明のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1012]
o1が0である、前記本発明のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1013]
o2が1である、前記本発明のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1014]
o3が1である、前記本発明のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1015]
前記標的指向性リガンドが、式TL-Ia、TL-Ib、TL-Ic、TL-Id、またはTL-Ieのもの：
である、本発明1002の二官能性化合物。
[本発明1016]
前記リンカーが、式L1のもの、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは立体異性体である、本発明1001〜1015のいずれかの二官能性化合物：
式中、
p1は、0〜12から選択される整数であり；
p2は、0〜12から選択される整数であり；
p3は、1〜6から選択される整数であり；
各Wは独立に、存在しないか、またはCH 2 、O、S、もしくはNR 24 であり；
Z 1 は、存在しないか、またはC(O)、CH 2 、O、(CH 2 ) j NR 24 、O(CH 2 ) j C(O)NR 24 、C(O)NR 24 、(CH 2 ) j C(O)NR 24 、NR 24 C(O)、(CH 2 ) j NR 24 C(O)、(CH 2 ) k NR 24 (CH 2 ) j C(O)NR 24 、もしくはNR 24 (CH 2 ) j C(O)NR 24 であり；
各R 24 は独立に、HまたはC 1 〜C 3 アルキルであり；
jは、1、2、または3であり；
kは、1、2、または3であり；かつ
Q 1 は、存在しないか、またはC(O)、NHC(O)CH 2 、OCH 2 C(O)、もしくはO(CH 2 ) 1〜2 であり；
前記リンカーは、Q 1 の隣の
を介してデグロンに共有結合しており、かつZ 1 の隣の
を介して標的指向性リガンドに共有結合している。
[本発明1017]
前記リンカーが、
から選択される、本発明1016の二官能性化合物。
[本発明1018]
前記リンカーが、式L2のもの、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは立体異性体である、本発明1001〜1015のいずれかの二官能性化合物：
式中、
p4およびp4'はそれぞれ独立に、0〜12から選択される整数であり；
p5は、0〜12から選択される整数であり；
p6は、1〜6から選択される整数であり；
各W 1 は独立に、存在しないか、またはCH 2 、O、S、もしくはNR 25 であり；
W 2 は、NR 25 C(O)(CH 2 ) 0〜2 または
であり；
各W 3 は独立に、存在しないか、またはCH 2 、O、S、もしくはNR 25 であり；
Z 2 は、存在しないか、またはC(O)、CH 2 、O、(CH 2 ) j1 NR 25 、O(CH 2 ) j1 C(O)NR 25 、C(O)NR 25 、(CH 2 ) j1 C(O)NR 25 、NR 25 C(O)、(CH 2 ) j1 NR 25 C(O)、(CH 2 ) k1 NR 25 (CH 2 ) j1 C(O)NR 25 、もしくはNR 25 (CH 2 ) j1 C(O)NR 25 であり；
各R 25 は独立に、HまたはC 1 〜C 3 アルキルであり；
j1は、1、2、または3であり；
k1は、1、2、または3であり；かつ
Q 2 は、存在しないか、またはC(O)、NHC(O)CH 2 、もしくはO(CH 2 ) 1〜2 であり；
前記リンカーは、Q 2 の隣の
を介してデグロンに共有結合しており、かつZ 2 の隣の
を介して標的指向性リガンドに共有結合している。
[本発明1019]
前記リンカーが、
から選択される、本発明1018の二官能性化合物。
[本発明1020]
前記デグロンが、式D1のもの、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは立体異性体である、本発明1001〜1019のいずれかの二官能性化合物：
式中、
Yは、結合、(CH 2 ) 1〜6 、(CH 2 ) 0〜6 -O、(CH 2 ) 0〜6 -C(O)NR 26 、(CH 2 ) 0〜6 -NR 26 C(O)、(CH 2 ) 0〜6 -NH、または(CH 2 ) 0〜6 -NR 27 であり；
Z 3 は、C(O)またはC(R 28 ) 2 であり；
R 26 は、HまたはC 1 〜C 6 アルキルであり；
R 27 は、C 1 〜C 6 アルキルまたはC(O)-C 1 〜C 6 アルキルであり；
各R 28 は独立に、HまたはC 1 〜C 3 アルキルであり；
各R 29 は独立に、C 1 〜C 3 アルキルであり；
R 30 は、H、重水素、C 1 〜C 3 アルキル、F、またはClであり；
各R 31 は独立に、ハロゲン、OH、C 1 〜C 6 アルキル、またはC 1 〜C 6 アルコキシであり；
qは、0、1、または2であり；かつ
vは、0、1、2、または3であり、
前記デグロンは
を介して前記リンカーに共有結合している。
[本発明1021]
Z 3 が、C(O)またはCH 2 である、本発明1020の二官能性化合物。
[本発明1022]
Yが、結合、O、またはNHである、本発明1020または1021の二官能性化合物。
[本発明1023]
前記デグロンが、式D1a、D1b、D1c、D1d、D1e、D1f、D1g、D1h、D1i、D1j、D1k、またはD1lのもの：
である、本発明1020〜1022のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1024]
前記デグロンが、式D2のもの、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは立体異性体である、本発明1001〜1019のいずれかの二官能性化合物：
式中、
各R 32 は独立に、C 1 〜C 3 アルキルであり；
q'は、0、1、2、3、または4であり；かつ
R 33 は、HまたはC 1 〜C 3 アルキルであり、
前記デグロンは
を介して前記リンカーに共有結合している。
[本発明1025]
R 33 がメチルである、本発明1024の二官能性化合物。
[本発明1026]
前記デグロンが、式D2a、D2b、D2c、またはD2dのもの：
である、本発明1024の二官能性化合物。
[本発明1027]
治療有効量の、本発明1001〜1026のいずれかの二官能性化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、立体異性体、もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
[本発明1028]
ブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）を阻害するかまたはBTKの量を調節する方法であって、それを必要としている対象に有効量の本発明1001〜1026のいずれかの化合物を投与する段階を含む、前記方法。
[本発明1029]
BTKが役割を果たす疾患を治療または予防する方法であって、それを必要としている対象に有効量の本発明1001〜1026のいずれかの化合物を投与する段階を含む、前記方法。
[本発明1030]
前記疾患が、がんまたは増殖性疾患である、本発明1029の方法。
[本発明1031]
前記がんが、肺がん、結腸がん、乳がん、前立腺がん、肝がん、膵がん（pancreas cancer）、脳がん、腎がん、卵巣がん、胃がん（stomach cancer）、皮膚がん、骨がん、胃がん（gastric cancer）、乳がん、膵がん（pancreatic cancer）、神経膠腫、神経膠芽腫、肝細胞がん、乳頭状腎がん、頭頸部扁平上皮がん、白血病、リンパ腫、骨髄腫、または固形腫瘍である、本発明1030の方法。
[本発明1032]
BTKが役割を果たす疾患を治療または予防するための医薬の製造における、本発明1001〜1026のいずれかの二官能性化合物の使用。
[本発明1033]
BTKが役割を果たす疾患を治療または予防するための、本発明1001〜1026のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1001]
式Xの二官能性化合物：
標的指向性リガンドは、BTKに結合することができ；
リンカーは、標的指向性リガンドおよびデグロンに共有結合している基であり；かつ
デグロンは、ユビキチンリガーゼに結合することができる。
[本発明1002]
前記標的指向性リガンドが、式TL-Iのもの、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、立体異性体、もしくは薬学的に許容される塩である、本発明1001の二官能性化合物：
Bは、フェニル、またはNおよびSから選択される1つもしくは2つのヘテロ原子を含有する5員もしくは6員ヘテロアリールであり、該フェニルまたはヘテロアリールは1〜3つのR 9 で置換されていてもよく、ここでY 1 が存在しない場合は、Bは
Y 1 は、存在しないかまたはC(O)であり、ここでY 1 は
Y 2 は、NR 10a またはOであり；
Y 3 は、C(O)NR 10b またはNR 10b C(O)であり；
Y 4 はNR 5 'であるか、または、Y 1 がY 4 に結合している場合もしくはY 1 が存在せずかつBがY 4 に結合している場合は、Y 4 はNであり；
R 5 'は、H、(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 1 〜C 4 )ハロアルキル、(C 1 〜C 4 )アルコキシ、(C 1 〜C 4 )ハロアルコキシ、またはハロゲンであり；
各R 5 は独立に、(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 1 〜C 4 )ハロアルキル、(C 1 〜C 4 )アルコキシ、(C 1 〜C 4 )ハロアルコキシ、ハロゲン、またはオキソであり；
R 6 は、H、(C 1 〜C 4 )アルキル、または(C 1 〜C 4 )ハロアルキルであり；
各R 7 は独立に、(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 1 〜C 4 )ハロアルキル、(C 1 〜C 4 )アルコキシ、(C 1 〜C 4 )ハロアルコキシ、(C 1 〜C 4 )ヒドロキシアルキル、ハロゲン、OH、またはNH 2 であり；
各R 8 は独立に、(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 1 〜C 4 )ハロアルキル、(C 1 〜C 4 )アルコキシ、(C 1 〜C 4 )ハロアルコキシ、ハロゲン、OH、またはNH 2 であり；
各R 9 は独立に、(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 1 〜C 4 )ハロアルキル、(C 1 〜C 4 )アルコキシ、(C 1 〜C 4 )ハロアルコキシ、またはハロゲンであり；
R 10a およびR 10b はそれぞれ独立に、H、(C 1 〜C 4 )アルキル、または(C 1 〜C 4 )ハロアルキルであり；かつ
o1、o2、およびo3はそれぞれ独立に、0、1、2、または3であり；
前記標的指向性リガンドは
[本発明1003]
R 6 が(C 1 〜C 4 )アルキルである、本発明1002の二官能性化合物。
[本発明1004]
各R 7 が独立に(C 1 〜C 4 )アルキルまたは(C 1 〜C 4 )ヒドロキシアルキルである、本発明1002または1003の二官能性化合物。
[本発明1005]
各R 7 が独立に(C 1 〜C 4 )アルキルである、前記本発明のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1006]
Y 2 がNHである、前記本発明のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1007]
Y 3 がC(O)NR 10b である、前記本発明のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1008]
Bがフェニルまたはピリジニルである、前記本発明のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1009]
Bがフェニルである、前記本発明のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1010]
各R 8 が独立に(C 1 〜C 4 )アルキルまたはハロゲンである、前記本発明のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1011]
Y 1 がC(O)である、前記本発明のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1012]
o1が0である、前記本発明のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1013]
o2が1である、前記本発明のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1014]
o3が1である、前記本発明のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1015]
前記標的指向性リガンドが、式TL-Ia、TL-Ib、TL-Ic、TL-Id、またはTL-Ieのもの：
[本発明1016]
前記リンカーが、式L1のもの、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは立体異性体である、本発明1001〜1015のいずれかの二官能性化合物：
p1は、0〜12から選択される整数であり；
p2は、0〜12から選択される整数であり；
p3は、1〜6から選択される整数であり；
各Wは独立に、存在しないか、またはCH 2 、O、S、もしくはNR 24 であり；
Z 1 は、存在しないか、またはC(O)、CH 2 、O、(CH 2 ) j NR 24 、O(CH 2 ) j C(O)NR 24 、C(O)NR 24 、(CH 2 ) j C(O)NR 24 、NR 24 C(O)、(CH 2 ) j NR 24 C(O)、(CH 2 ) k NR 24 (CH 2 ) j C(O)NR 24 、もしくはNR 24 (CH 2 ) j C(O)NR 24 であり；
各R 24 は独立に、HまたはC 1 〜C 3 アルキルであり；
jは、1、2、または3であり；
kは、1、2、または3であり；かつ
Q 1 は、存在しないか、またはC(O)、NHC(O)CH 2 、OCH 2 C(O)、もしくはO(CH 2 ) 1〜2 であり；
前記リンカーは、Q 1 の隣の
[本発明1017]
前記リンカーが、
[本発明1018]
前記リンカーが、式L2のもの、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは立体異性体である、本発明1001〜1015のいずれかの二官能性化合物：
p4およびp4'はそれぞれ独立に、0〜12から選択される整数であり；
p5は、0〜12から選択される整数であり；
p6は、1〜6から選択される整数であり；
各W 1 は独立に、存在しないか、またはCH 2 、O、S、もしくはNR 25 であり；
W 2 は、NR 25 C(O)(CH 2 ) 0〜2 または
各W 3 は独立に、存在しないか、またはCH 2 、O、S、もしくはNR 25 であり；
Z 2 は、存在しないか、またはC(O)、CH 2 、O、(CH 2 ) j1 NR 25 、O(CH 2 ) j1 C(O)NR 25 、C(O)NR 25 、(CH 2 ) j1 C(O)NR 25 、NR 25 C(O)、(CH 2 ) j1 NR 25 C(O)、(CH 2 ) k1 NR 25 (CH 2 ) j1 C(O)NR 25 、もしくはNR 25 (CH 2 ) j1 C(O)NR 25 であり；
各R 25 は独立に、HまたはC 1 〜C 3 アルキルであり；
j1は、1、2、または3であり；
k1は、1、2、または3であり；かつ
Q 2 は、存在しないか、またはC(O)、NHC(O)CH 2 、もしくはO(CH 2 ) 1〜2 であり；
前記リンカーは、Q 2 の隣の
[本発明1019]
前記リンカーが、
[本発明1020]
前記デグロンが、式D1のもの、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは立体異性体である、本発明1001〜1019のいずれかの二官能性化合物：
Yは、結合、(CH 2 ) 1〜6 、(CH 2 ) 0〜6 -O、(CH 2 ) 0〜6 -C(O)NR 26 、(CH 2 ) 0〜6 -NR 26 C(O)、(CH 2 ) 0〜6 -NH、または(CH 2 ) 0〜6 -NR 27 であり；
Z 3 は、C(O)またはC(R 28 ) 2 であり；
R 26 は、HまたはC 1 〜C 6 アルキルであり；
R 27 は、C 1 〜C 6 アルキルまたはC(O)-C 1 〜C 6 アルキルであり；
各R 28 は独立に、HまたはC 1 〜C 3 アルキルであり；
各R 29 は独立に、C 1 〜C 3 アルキルであり；
R 30 は、H、重水素、C 1 〜C 3 アルキル、F、またはClであり；
各R 31 は独立に、ハロゲン、OH、C 1 〜C 6 アルキル、またはC 1 〜C 6 アルコキシであり；
qは、0、1、または2であり；かつ
vは、0、1、2、または3であり、
前記デグロンは
[本発明1021]
Z 3 が、C(O)またはCH 2 である、本発明1020の二官能性化合物。
[本発明1022]
Yが、結合、O、またはNHである、本発明1020または1021の二官能性化合物。
[本発明1023]
前記デグロンが、式D1a、D1b、D1c、D1d、D1e、D1f、D1g、D1h、D1i、D1j、D1k、またはD1lのもの：
[本発明1024]
前記デグロンが、式D2のもの、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは立体異性体である、本発明1001〜1019のいずれかの二官能性化合物：
各R 32 は独立に、C 1 〜C 3 アルキルであり；
q'は、0、1、2、3、または4であり；かつ
R 33 は、HまたはC 1 〜C 3 アルキルであり、
前記デグロンは
[本発明1025]
R 33 がメチルである、本発明1024の二官能性化合物。
[本発明1026]
前記デグロンが、式D2a、D2b、D2c、またはD2dのもの：
[本発明1027]
治療有効量の、本発明1001〜1026のいずれかの二官能性化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、立体異性体、もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
[本発明1028]
ブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）を阻害するかまたはBTKの量を調節する方法であって、それを必要としている対象に有効量の本発明1001〜1026のいずれかの化合物を投与する段階を含む、前記方法。
[本発明1029]
BTKが役割を果たす疾患を治療または予防する方法であって、それを必要としている対象に有効量の本発明1001〜1026のいずれかの化合物を投与する段階を含む、前記方法。
[本発明1030]
前記疾患が、がんまたは増殖性疾患である、本発明1029の方法。
[本発明1031]
前記がんが、肺がん、結腸がん、乳がん、前立腺がん、肝がん、膵がん（pancreas cancer）、脳がん、腎がん、卵巣がん、胃がん（stomach cancer）、皮膚がん、骨がん、胃がん（gastric cancer）、乳がん、膵がん（pancreatic cancer）、神経膠腫、神経膠芽腫、肝細胞がん、乳頭状腎がん、頭頸部扁平上皮がん、白血病、リンパ腫、骨髄腫、または固形腫瘍である、本発明1030の方法。
[本発明1032]
BTKが役割を果たす疾患を治療または予防するための医薬の製造における、本発明1001〜1026のいずれかの二官能性化合物の使用。
[本発明1033]
BTKが役割を果たす疾患を治療または予防するための、本発明1001〜1026のいずれかの二官能性化合物。
Claims (14)
- 式Xの二官能性化合物：
式中、
標的指向性リガンドは、BTKに結合することができ、かつ式TL-Iのもの、またはその立体異性体、もしくは薬学的に許容される塩であり：
式中、
Bは、フェニル、またはNおよびSから選択される1つもしくは2つのヘテロ原子を含有する5員もしくは6員ヘテロアリールであり、該フェニルまたはヘテロアリールは1〜3つのR 9 で置換されていてもよく、ここでY 1 が存在しない場合は、Bは
における炭素原子またはY 4 に結合しており；
Y 1 は、存在しないかまたはC(O)であり、ここでY 1 は
における炭素原子またはY 4 に結合しており；
Y 2 は、NR 10a またはOであり；
Y 3 は、C(O)NR 10b またはNR 10b C(O)であり；
Y 4 はNR 5 'であるか、または、Y 1 がY 4 に結合している場合もしくはY 1 が存在せずかつBがY 4 に結合している場合は、Y 4 はNであり；
R 5 'は、H、(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 1 〜C 4 )ハロアルキル、(C 1 〜C 4 )アルコキシ、(C 1 〜C 4 )ハロアルコキシ、またはハロゲンであり；
各R 5 は独立に、(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 1 〜C 4 )ハロアルキル、(C 1 〜C 4 )アルコキシ、(C 1 〜C 4 )ハロアルコキシ、ハロゲン、またはオキソであり；
R 6 は、H、(C 1 〜C 4 )アルキル、または(C 1 〜C 4 )ハロアルキルであり；
各R 7 は独立に、(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 1 〜C 4 )ハロアルキル、(C 1 〜C 4 )アルコキシ、(C 1 〜C 4 )ハロアルコキシ、(C 1 〜C 4 )ヒドロキシアルキル、ハロゲン、OH、またはNH 2 であり；
各R 8 は独立に、(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 1 〜C 4 )ハロアルキル、(C 1 〜C 4 )アルコキシ、(C 1 〜C 4 )ハロアルコキシ、ハロゲン、OH、またはNH 2 であり；
各R 9 は独立に、(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 1 〜C 4 )ハロアルキル、(C 1 〜C 4 )アルコキシ、(C 1 〜C 4 )ハロアルコキシ、またはハロゲンであり；
R 10a およびR 10b はそれぞれ独立に、H、(C 1 〜C 4 )アルキル、または(C 1 〜C 4 )ハロアルキルであり；かつ
o1、o2、およびo3はそれぞれ独立に、0、1、2、または3であり；
標的指向性リガンドは
の隣の
を介してリンカーに結合しており；
リンカーは、標的指向性リガンドおよびデグロンに共有結合している基であり；かつ
デグロンは、ユビキチンリガーゼに結合することができ、かつ式D1のもの、もしくはその立体異性体、または式D2のもの、もしくはその立体異性体であり：
式中、
Yは、結合、(CH 2 ) 1〜6 、(CH 2 ) 0〜6 -O、(CH 2 ) 0〜6 -C(O)NR 26 、(CH 2 ) 0〜6 -NR 26 C(O)、(CH 2 ) 0〜6 -NH、または(CH 2 ) 0〜6 -NR 27 であり；
Z 3 は、C(O)またはC(R 28 ) 2 であり；
R 26 は、HまたはC 1 〜C 6 アルキルであり；
R 27 は、C 1 〜C 6 アルキルまたはC(O)-C 1 〜C 6 アルキルであり；
各R 28 は独立に、HまたはC 1 〜C 3 アルキルであり；
各R 29 は独立に、C 1 〜C 3 アルキルであり；
R 30 は、H、重水素、C 1 〜C 3 アルキル、F、またはClであり；
各R 31 は独立に、ハロゲン、OH、C 1 〜C 6 アルキル、またはC 1 〜C 6 アルコキシであり；
qは、0、1、または2であり；かつ
vは、0、1、2、または3であり、
デグロンは
を介してリンカーに共有結合している；
式中、
各R 32 は独立に、C 1 〜C 3 アルキルであり；
q'は、0、1、2、3、または4であり；かつ
R 33 は、HまたはC 1 〜C 3 アルキルであり、
デグロンは
を介してリンカーに共有結合している。 - R6が(C1〜C4)アルキルである、請求項1記載の二官能性化合物。
- 各R7が独立に(C1〜C4)アルキルまたは(C1〜C4)ヒドロキシアルキルである、請求項1または2記載の二官能性化合物。
- 各R7が独立に(C1〜C4)アルキルである、および/または
Y 2 がNHである、および/または
Y 3 がC(O)NR 10b である、および/または
Bがフェニルもしくはピリジニルである、および/または
各R 8 が独立に(C 1 〜C 4 )アルキルもしくはハロゲンである、および/または
Y 1 がC(O)である、および/または
o1が0である、および/または
o2が1である、および/または
o3が1である、
請求項1〜3のいずれか一項記載の二官能性化合物。 - 前記標的指向性リガンドが、式TL-Ia、TL-Ib、TL-Ic、TL-Id、またはTL-Ieのもの：
である、請求項1記載の二官能性化合物。 - 前記リンカーが、式L1のもの、またはその立体異性体であるか、または前記リンカーが、式L2のもの、またはその立体異性体である、請求項1〜5のいずれか一項記載の二官能性化合物：
式中、
p1は、0〜12から選択される整数であり；
p2は、0〜12から選択される整数であり；
p3は、1〜6から選択される整数であり；
各Wは独立に、存在しないか、またはCH2、O、S、もしくはNR24であり；
Z1は、存在しないか、またはC(O)、CH2、O、(CH2)jNR24、O(CH2)jC(O)NR24、C(O)NR24、(CH2)jC(O)NR24、NR24C(O)、(CH2)jNR24C(O)、(CH2)kNR24(CH2)jC(O)NR24、もしくはNR24(CH2)jC(O)NR24であり；
各R24は独立に、HまたはC1〜C3アルキルであり；
jは、1、2、または3であり；
kは、1、2、または3であり；かつ
Q1は、存在しないか、またはC(O)、NHC(O)CH2、OCH2C(O)、もしくはO(CH2)1〜2であり；
前記リンカーは、Q1の隣の
を介してデグロンに共有結合しており、かつZ1の隣の
を介して標的指向性リガンドに共有結合している；
式中、
p4およびp4'はそれぞれ独立に、0〜12から選択される整数であり；
p5は、0〜12から選択される整数であり；
p6は、1〜6から選択される整数であり；
各W 1 は独立に、存在しないか、またはCH 2 、O、S、もしくはNR 25 であり；
W 2 は、NR 25 C(O)(CH 2 ) 0〜2 または
であり；
各W 3 は独立に、存在しないか、またはCH 2 、O、S、もしくはNR 25 であり；
Z 2 は、存在しないか、またはC(O)、CH 2 、O、(CH 2 ) j1 NR 25 、O(CH 2 ) j1 C(O)NR 25 、C(O)NR 25 、(CH 2 ) j1 C(O)NR 25 、NR 25 C(O)、(CH 2 ) j1 NR 25 C(O)、(CH 2 ) k1 NR 25 (CH 2 ) j1 C(O)NR 25 、もしくはNR 25 (CH 2 ) j1 C(O)NR 25 であり；
各R 25 は独立に、HまたはC 1 〜C 3 アルキルであり；
j1は、1、2、または3であり；
k1は、1、2、または3であり；かつ
Q 2 は、存在しないか、またはC(O)、NHC(O)CH 2 、もしくはO(CH 2 ) 1〜2 であり；
前記リンカーは、Q 2 の隣の
を介してデグロンに共有結合しており、かつZ 2 の隣の
を介して標的指向性リガンドに共有結合している。 - 前記リンカーが式L1のものであり、かつ
から選択されるか、または
前記リンカーが式L2のものであり、かつ
から選択される、請求項6記載の二官能性化合物。 - 前記デグロンが式D1のものであり、かつ式D1a、D1b、D1c、D1d、D1e、D1f、D1g、D1h、D1i、D1j、D1k、およびD1l：
から選択される、請求項1〜7のいずれか一項記載の二官能性化合物。 - 前記デグロンが式D2のものであり、かつ式D2a、D2b、D2c、およびD2d：
から選択される、請求項1記載の二官能性化合物。 - 構造I-5〜I-37：
、並びにその立体異性体、および薬学的に許容される塩から選択される、二官能性化合物。 - またはその立体異性体、もしくは薬学的に許容される塩である、請求項10記載の二官能性化合物。
- 治療有効量の、請求項1〜11のいずれか一項記載の二官能性化合物、またはその立体異性体、もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
- 有効量の請求項1〜11のいずれか一項記載の二官能性化合物、またはその立体異性体、もしくは薬学的に許容される塩を含む、対象におけるブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）を阻害するかまたは調節するための薬学的組成物。
- 有効量の請求項1〜11のいずれか一項記載の二官能性化合物、またはその立体異性体、もしくは薬学的に許容される塩を含む、対象におけるBTKが役割を果たす疾患を治療または予防するための薬学的組成物であって、該疾患が、がんまたは増殖性疾患であり、該がんが、肺がん、結腸がん、乳がん、前立腺がん、肝がん、膵がん（pancreas cancer）、脳がん、腎がん、卵巣がん、胃がん（stomach cancer）、皮膚がん、骨がん、胃がん（gastric cancer）、乳がん、膵がん（pancreatic cancer）、神経膠腫、神経膠芽腫、肝細胞がん、乳頭状腎がん、頭頸部扁平上皮がん、白血病、リンパ腫、骨髄腫、または固形腫瘍である、前記薬学的組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201662425204P | 2016-11-22 | 2016-11-22 | |
| US62/425,204 | 2016-11-22 | ||
| PCT/US2017/063011 WO2018098275A1 (en) | 2016-11-22 | 2017-11-22 | Degradation of bruton's tyrosine kinase (btk) by conjugation of btk inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2019535744A JP2019535744A (ja) | 2019-12-12 |
| JP2019535744A5 true JP2019535744A5 (ja) | 2020-12-24 |
| JP7038712B2 JP7038712B2 (ja) | 2022-03-18 |
Family
ID=62195645
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2019527335A Active JP7038712B2 (ja) | 2016-11-22 | 2017-11-22 | ブルトン型チロシンキナーゼ（ｂｔｋ）阻害剤のｅ３リガーゼリガンドとのコンジュゲーションによるｂｔｋの分解および使用法 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10842878B2 (ja) |
| EP (1) | EP3544975B1 (ja) |
| JP (1) | JP7038712B2 (ja) |
| KR (1) | KR102566109B1 (ja) |
| AU (1) | AU2017363252B2 (ja) |
| CA (1) | CA3042297A1 (ja) |
| WO (1) | WO2018098275A1 (ja) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2017232906B2 (en) | 2016-03-16 | 2022-03-31 | H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Inc. | Small molecules against cereblon to enhance effector T cell function |
| EP4353747A3 (en) | 2016-08-19 | 2024-06-26 | BeiGene Switzerland GmbH | Combination of zanubrutinib with an anti-cd20 or an anti-pd-1 antibody for use in treating cancer |
| US11173211B2 (en) | 2016-12-23 | 2021-11-16 | Arvinas Operations, Inc. | Compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated Fibrosarcoma polypeptides |
| EP3645569A4 (en) | 2017-06-26 | 2021-03-24 | BeiGene, Ltd. | IMMUNOTHERAPY FOR LIVER CELL CARCINOMA |
| US11786529B2 (en) | 2017-11-29 | 2023-10-17 | Beigene Switzerland Gmbh | Treatment of indolent or aggressive B-cell lymphomas using a combination comprising BTK inhibitors |
| JP2021512059A (ja) * | 2018-01-29 | 2021-05-13 | ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート，インコーポレイテッド | ブルトン型チロシンキナーゼ（ｂｔｋ）阻害剤のｅ３リガーゼリガンドとのコンジュゲーションによるｂｔｋの分解および使用方法 |
| SG11202012464WA (en) * | 2018-07-11 | 2021-01-28 | H Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute Inc | Dimeric immuno-modulatory compounds against cereblon-based mechanisms |
| WO2020041331A1 (en) | 2018-08-20 | 2020-02-27 | Arvinas Operations, Inc. | Proteolysis targeting chimeric (protac) compound with e3 ubiquitin ligase binding activity and targeting alpha-synuclein protein for treating neurodegenerative diseases |
| CN113412259A (zh) * | 2018-10-15 | 2021-09-17 | 紐力克斯治疗公司 | 通过泛素蛋白酶体途径降解btk的双官能化合物 |
| CA3133314A1 (en) | 2019-03-21 | 2020-09-24 | Codiak Biosciences, Inc. | Extracellular vesicle conjugates and uses thereof |
| US20220387906A1 (en) | 2019-03-21 | 2022-12-08 | Codiak Biosciences, Inc. | Process for preparing extracellular vesicles |
| EP3953346A1 (en) | 2019-04-09 | 2022-02-16 | Nurix Therapeutics, Inc. | 3-substituted piperidine compounds for cbl-b inhibition, and use of a cbl-b inhibitor in combination with a cancer vaccine and/or oncolytic virus |
| EP3969447A1 (en) | 2019-05-17 | 2022-03-23 | Nurix Therapeutics, Inc. | Cyano cyclobutyl compounds for cbl-b inhibition and uses thereof |
| WO2020264398A1 (en) | 2019-06-26 | 2020-12-30 | Nurix Therapeutics, Inc. | Substituted benzyl-triazole compounds for cbl-b inhibition, and further uses thereof |
| JP2022540935A (ja) | 2019-07-17 | 2022-09-20 | アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッド | タウタンパク質標的化化合物および関連する使用方法 |
| CN114174299A (zh) * | 2019-07-26 | 2022-03-11 | 百济神州有限公司 | 通过btk抑制剂与e3连接酶配体缀合对布鲁顿氏酪氨酸激酶(btk)的降解以及使用方法 |
| WO2021091575A1 (en) * | 2019-11-08 | 2021-05-14 | Nurix Therapeutics, Inc. | Bifunctional compounds for degrading btk via ubiquitin proteosome pathway |
| BR112022010349A2 (pt) * | 2019-12-04 | 2022-08-16 | Nurix Therapeutics Inc | Compostos bifuncionais para degradar btk por meio de via da ubiquitina-proteossoma |
| CN114829342A (zh) * | 2019-12-23 | 2022-07-29 | 上海济煜医药科技有限公司 | 一种蛋白降解剂化合物的制备方法和应用 |
| EP4126068A1 (en) * | 2020-03-31 | 2023-02-08 | Orum Therapeutics Inc. | Conjugates |
| WO2021237100A1 (en) | 2020-05-21 | 2021-11-25 | Codiak Biosciences, Inc. | Methods of targeting extracellular vesicles to lung |
| TWI781651B (zh) | 2020-06-12 | 2022-10-21 | 大陸商上海濟煜醫藥科技有限公司 | 酞嗪酮類化合物及其製備方法和醫藥用途 |
| CN113943293A (zh) * | 2020-07-16 | 2022-01-18 | 百济神州(北京)生物科技有限公司 | 用于制备作为protac btk降解剂的双官能化合物的方法 |
| WO2022066928A2 (en) | 2020-09-23 | 2022-03-31 | Codiak Biosciences, Inc. | Process for preparing extracellular vesicles |
| WO2022152821A1 (en) | 2021-01-13 | 2022-07-21 | Monte Rosa Therapeutics Ag | Isoindolinone compounds |
| EP4319739A2 (en) | 2021-04-08 | 2024-02-14 | Nurix Therapeutics, Inc. | Combination therapies with cbl-b inhibitor compounds |
| IL305860A (en) | 2021-04-16 | 2023-11-01 | Arvinas Operations Inc | BCL6 proteolysis modulators and related methods of use |
| CA3240051A1 (en) * | 2021-12-30 | 2023-07-06 | Beigene Switzerland Gmbh | Degradation of bruton's tyrosine kinase (btk) by conjugation of btk inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use |
| CN114853735B (zh) * | 2022-07-06 | 2022-10-21 | 北京鑫开元医药科技有限公司 | 靶向泛素化降解trk的化合物及其制备方法、组合物和用途 |
| US11957759B1 (en) | 2022-09-07 | 2024-04-16 | Arvinas Operations, Inc. | Rapidly accelerated fibrosarcoma (RAF) degrading compounds and associated methods of use |
| CN116283929B (zh) * | 2023-01-10 | 2023-11-07 | 暨南大学 | 诱导egfr降解的化合物及其应用 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1863766B1 (en) * | 2005-03-10 | 2015-05-20 | Gilead Connecticut, Inc. | Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof |
| CL2008002793A1 (es) * | 2007-09-20 | 2009-09-04 | Cgi Pharmaceuticals Inc | Compuestos derivados de amidas sustituidas, inhibidores de la actividad de btk; composicion farmaceutica que los comprende; utiles en el tratamiento del cancer, trastornos oseos, enfermedades autoinmunes, entre otras |
| CA2723237A1 (en) | 2008-05-06 | 2009-11-12 | Peter A. Blomgren | Substituted amides, method of making, and use as btk inhibitors |
| BRPI0913879A2 (pt) | 2008-07-02 | 2019-09-24 | Hoffmann La Roche | fenilpirazinonas como inibidores de quinase |
| JP2013104687A (ja) * | 2011-11-10 | 2013-05-30 | Carna Biosciences Inc | 新規な蛍光プローブ及びキナーゼ阻害剤の新規スクリーニング方法 |
| CN104736569A (zh) * | 2012-01-12 | 2015-06-24 | 耶鲁大学 | 通过e3泛素连接酶增强靶蛋白质及其他多肽降解的化合物和方法 |
| AU2015247817C1 (en) * | 2014-04-14 | 2022-02-10 | Arvinas Operations, Inc. | Imide-based modulators of proteolysis and associated methods of use |
| EP3256470B1 (en) | 2014-12-23 | 2023-07-26 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules |
| US9694084B2 (en) | 2014-12-23 | 2017-07-04 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules |
| CA2979070A1 (en) | 2015-03-18 | 2016-09-22 | Arvinas, Inc. | Compounds and methods for the enhanced degradation of targeted proteins |
| GB201506871D0 (en) * | 2015-04-22 | 2015-06-03 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Novel compounds |
-
2017
- 2017-11-22 WO PCT/US2017/063011 patent/WO2018098275A1/en unknown
- 2017-11-22 KR KR1020197018105A patent/KR102566109B1/ko active IP Right Grant
- 2017-11-22 CA CA3042297A patent/CA3042297A1/en active Pending
- 2017-11-22 US US16/343,974 patent/US10842878B2/en active Active
- 2017-11-22 EP EP17873155.0A patent/EP3544975B1/en active Active
- 2017-11-22 JP JP2019527335A patent/JP7038712B2/ja active Active
- 2017-11-22 AU AU2017363252A patent/AU2017363252B2/en not_active Ceased
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2019535744A5 (ja) | ||
| JP2019535746A5 (ja) | ||
| JP2019517487A5 (ja) | ||
| JP2018522879A5 (ja) | ||
| JP2019514883A5 (ja) | ||
| JP2020521740A5 (ja) | ||
| JP2020007311A5 (ja) | ||
| JP2018505880A5 (ja) | ||
| JP2019514882A5 (ja) | ||
| JP2020506951A5 (ja) | ||
| RU2018119173A (ru) | Производное бензофурана, способ его получения и его применение в медицине | |
| JP2018504418A5 (ja) | ||
| JP2014193925A5 (ja) | ||
| JP2018510191A5 (ja) | ||
| JP2019514876A5 (ja) | ||
| JP2012153722A5 (ja) | ||
| JP2018516917A5 (ja) | ||
| RU2014115847A (ru) | Пирролопиримидиновые соединения для лечения злокачественной опухоли | |
| JP2018503639A5 (ja) | ||
| RU2007116987A (ru) | Новые соединения | |
| RU2015143717A (ru) | 2-Аминопиримидин-6-оны и аналоги, проявляющие противораковые и антипролиферативные действия | |
| JP2015518899A5 (ja) | ||
| JP2011509309A5 (ja) | ||
| JPWO2020061101A5 (ja) | ||
| JP2011511095A5 (ja) |