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本出願全体を通じて引用されるすべての参考資料(参考文献、発行特許、公開特許出願、および同時係属中の特許出願を含む)の内容は、その全体が参照により明確に本明細書に組み入れられる。別途定義がない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、当業者に一般公知の意味と一致する。
[本発明1001]
式(I')の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体:
式中、
R 1 は(C 6 〜C 10 )アリール、あるいは、1個または2個の5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜4個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールであり、該アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ1個または複数のR 11 で置換されていてもよく;
各R 11 は独立して(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 1 〜C 4 )ハロアルキル、(C 1 〜C 4 )アルコキシ、(C 1 〜C 4 )ハロアルコキシ、ハロゲン、NO 2 、OH、CN、C(O)R 13 、C(O)OR 13 、C(O)NR 13 R 14 、NR 13 R 14 、(C 3 〜C 7 )シクロアルキル、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリル、(C 6 〜C 10 )アリール、ならびに、1個または2個の5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜4個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールより選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ1個または複数のR 12 で置換されていてもよく;
各R 12 は独立して(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 1 〜C 4 )ハロアルキル、(C 1 〜C 4 )アルコキシ、(C 1 〜C 4 )ハロアルコキシ、ハロゲン、NO 2 、OH、CN、(C 3 〜C 7 )シクロアルキル、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリル、(C 6 〜C 10 )アリール、ならびに、1個または2個の5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜4個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールより選択され、該アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 1 〜C 4 )アルコキシ、(C 1 〜C 4 )ハロアルキル、(C 1 〜C 4 )ハロアルコキシ、ハロゲン、NH 2 、NH(C 1 〜C 4 )アルキル、N((C 1 〜C 4 )アルキル) 2 、(C 3 〜C 7 )シクロアルキル、ならびに、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリルより独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
各R 13 は独立してH、(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 3 〜C 7 )シクロアルキル、ならびに、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリルより選択され、該アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルはそれぞれ、(C 1 〜C 4 )アルキル、ハロゲン、OH、NH 2 、NH(C 1 〜C 4 )アルキル、N((C 1 〜C 4 )アルキル) 2 、ならびに、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリルより独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
各R 14 は独立してHまたは(C 1 〜C 3 )アルキルであり;
R 2 はHまたは(C 1 〜C 3 )アルキルであり;
R 3 はHまたは(C 1 〜C 3 )アルキルであり;
R 4 は(C 1 〜C 3 )アルキルまたは
であり;
X 1 はNまたはCR 6 であり;
R 6 はH、(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 1 〜C 4 )ハロアルキル、(C 1 〜C 4 )アルコキシ、(C 1 〜C 4 )ハロアルコキシ、ハロゲン、NO 2 、NH 2 、(CH 2 ) q OH、S(O) r R 23 、またはCNであり;
各R 7 は独立して(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 1 〜C 4 )ハロアルキル、(C 1 〜C 4 )アルコキシ、(C 1 〜C 4 )ハロアルコキシ、ハロゲン、NO 2 、NH 2 、(CH 2 ) q OH、S(O) r R 23 、およびCNより選択され;
R 5 はNR 15 R 16 であり;
R 5' はHまたは(C 1 〜C 4 )アルキルであり;
R 15 はHまたは(C 1 〜C 3 )アルキルであり;
R 16 は(C 6 〜C 10 )アリール、または、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールであり、該アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ1個または複数のR 18 で置換されていてもよく; あるいは、
R 15 およびR 16 は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される1個または2個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよくかつ1個または複数のオキソ基で置換されていてもよい、5員または6員ヘテロシクリルを形成し、該ヘテロシクリルは、1個または複数のR 19 で置換されていてもよいフェニル環と縮合しており;
各R 18 は独立して(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 1 〜C 4 )アルコキシ、(C 1 〜C 4 )ハロアルキル、(C 1 〜C 4 )ハロアルコキシ、ハロゲン、C(O)O(C 1 〜C 4 )アルキル、NO 2 、C(O)NH(C 1 〜C 4 )アルキル、NH 2 、NH(C 1 〜C 4 )アルキル、およびN((C 1 〜C 4 )アルキル) 2 より選択され、該アルキルは、ハロゲン、OH、NH 2 、NH(C 1 〜C 4 )アルキル、およびN((C 1 〜C 4 )アルキル) 2 より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
各R 19 は独立してハロゲン、O(CH 2 ) 1〜3 -OH、(C 3 〜C 7 )シクロアルキル、(C 4 〜C 7 )シクロアルケニル、(C 6 〜C 10 )アリール、NH-(C 6 〜C 10 )アリール、ならびに、1個または2個の5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜4個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールより選択され、該アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ1個または複数のR 20 で置換されていてもよく; あるいは、
2個のR 19 は、それらが結合している原子と一緒になって、1個または複数のR 20 で置換されていてもよい(C 6 〜C 10 )アリールを形成し;
各R 20 は独立して(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 1 〜C 4 )アルコキシ、(C 1 〜C 4 )ハロアルキル、(C 1 〜C 4 )ハロアルコキシ、ハロゲン、C(O)OH、C(O)O(C 1 〜C 4 )アルキル、C(O)NR 21 R 22 、O(CH 2 ) 1〜3 -OH、NH 2 、OH、CN、O(CH 2 ) 0〜3 -(C 6 〜C 10 )アリール、ならびに、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含む(CH 2 ) 0〜3 -ヘテロシクリルより選択され、該ヘテロシクリルは、(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 1 〜C 4 )アルコキシ、(C 1 〜C 4 )ハロアルキル、(C 1 〜C 4 )ハロアルコキシ、ハロゲン、NH 2 、NH(C 1 〜C 4 )アルキル、N((C 1 〜C 4 )アルキル) 2 、S(O) 2 NH 2 、(CH 2 ) s OH、C(O)(CH 2 ) s OH、およびC(O)O(C 1 〜C 4 )アルキル)より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R 21 はHまたは(C 1 〜C 3 )アルキルであり;
R 22 はH、あるいは、NH 2 、NH(C 1 〜C 4 )アルキル、N((C 1 〜C 4 )アルキル) 2 、ならびに、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリルより独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい(C 1 〜C 4 )アルキルであり; あるいは、
R 21 およびR 22 は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される1〜2個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい5員または6員ヘテロシクリルを形成し;
R 23 はHまたはNH 2 であり;
mおよびnはそれぞれ独立して0または1であり;
各rおよび各qは独立して0、1、または2であり;
各sは1または2であり;
pは0、1、2、3または4であるが;
但し、mが0であり、nが0であり、pが0であり、R 15 およびR 16 がそれらが結合している窒素原子と一緒になって非置換イソインドリノンを形成し、かつR 6 がHである場合、R 1 は
ではなく;
但し、R 4 は4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニルではない。
[本発明1002]
mが0である、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
R 5 が、1〜3個のR 19 で置換されていてもよい
である、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1004]
1個のR 19 がフェニル、あるいは、1個または2個の5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜4個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールであり、該フェニルおよびヘテロアリールがそれぞれ1個または複数のR 20 で置換されていてもよい、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1005]
R 20 がハロゲン、O(CH 2 ) 1〜3 -OH、または、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含む置換されていてもよい(CH 2 ) 0〜3 -ヘテロシクリルである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1006]
R 20 がピペラジニル、あるいは、(C 1 〜C 4 )アルキル、S(O) 2 NH 2 、(CH 2 ) s OH、およびC(O)(CH 2 ) s OHより独立して選択される1個または複数の置換基で置換されたピペラジニルである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1007]
R 1 が
である、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1008]
R 4 が、2個以上のR 7 で置換されたフェニルである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1009]
少なくとも1個のR 7 がハロゲンであるか、あるいは、少なくとも1個のR 7 がハロゲンでありかつ少なくとも1個のR 7 がOHである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1010]
nが0である、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1011]
nが1である、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1012]
下記構造
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
[本発明1013]
本発明1001〜1012のいずれかの化合物と薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
[本発明1014]
キナーゼを阻害する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明1001〜1012のいずれかの化合物を投与する段階を含む方法。
[本発明1015]
上皮成長因子受容体(EGFR)を阻害する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明1001〜1012のいずれかの化合物を投与する段階を含む方法。
[本発明1016]
疾患を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明1001〜1012のいずれかの化合物を投与する段階を含む方法。
[本発明1017]
疾患ががんまたは増殖性疾患である、本発明1016の方法。
[本発明1018]
EGFRが関与する疾患を処置または予防するための医薬の製造における使用のための、本発明1001〜1012のいずれかの化合物。
[本発明1019]
EGFRが関与する疾患の処置または予防における、本発明1001〜1012のいずれかの化合物の使用。
[本発明1001]
式(I')の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体:
R 1 は(C 6 〜C 10 )アリール、あるいは、1個または2個の5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜4個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールであり、該アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ1個または複数のR 11 で置換されていてもよく;
各R 11 は独立して(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 1 〜C 4 )ハロアルキル、(C 1 〜C 4 )アルコキシ、(C 1 〜C 4 )ハロアルコキシ、ハロゲン、NO 2 、OH、CN、C(O)R 13 、C(O)OR 13 、C(O)NR 13 R 14 、NR 13 R 14 、(C 3 〜C 7 )シクロアルキル、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリル、(C 6 〜C 10 )アリール、ならびに、1個または2個の5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜4個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールより選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ1個または複数のR 12 で置換されていてもよく;
各R 12 は独立して(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 1 〜C 4 )ハロアルキル、(C 1 〜C 4 )アルコキシ、(C 1 〜C 4 )ハロアルコキシ、ハロゲン、NO 2 、OH、CN、(C 3 〜C 7 )シクロアルキル、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリル、(C 6 〜C 10 )アリール、ならびに、1個または2個の5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜4個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールより選択され、該アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 1 〜C 4 )アルコキシ、(C 1 〜C 4 )ハロアルキル、(C 1 〜C 4 )ハロアルコキシ、ハロゲン、NH 2 、NH(C 1 〜C 4 )アルキル、N((C 1 〜C 4 )アルキル) 2 、(C 3 〜C 7 )シクロアルキル、ならびに、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリルより独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
各R 13 は独立してH、(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 3 〜C 7 )シクロアルキル、ならびに、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリルより選択され、該アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルはそれぞれ、(C 1 〜C 4 )アルキル、ハロゲン、OH、NH 2 、NH(C 1 〜C 4 )アルキル、N((C 1 〜C 4 )アルキル) 2 、ならびに、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリルより独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
各R 14 は独立してHまたは(C 1 〜C 3 )アルキルであり;
R 2 はHまたは(C 1 〜C 3 )アルキルであり;
R 3 はHまたは(C 1 〜C 3 )アルキルであり;
R 4 は(C 1 〜C 3 )アルキルまたは
X 1 はNまたはCR 6 であり;
R 6 はH、(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 1 〜C 4 )ハロアルキル、(C 1 〜C 4 )アルコキシ、(C 1 〜C 4 )ハロアルコキシ、ハロゲン、NO 2 、NH 2 、(CH 2 ) q OH、S(O) r R 23 、またはCNであり;
各R 7 は独立して(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 1 〜C 4 )ハロアルキル、(C 1 〜C 4 )アルコキシ、(C 1 〜C 4 )ハロアルコキシ、ハロゲン、NO 2 、NH 2 、(CH 2 ) q OH、S(O) r R 23 、およびCNより選択され;
R 5 はNR 15 R 16 であり;
R 5' はHまたは(C 1 〜C 4 )アルキルであり;
R 15 はHまたは(C 1 〜C 3 )アルキルであり;
R 16 は(C 6 〜C 10 )アリール、または、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールであり、該アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ1個または複数のR 18 で置換されていてもよく; あるいは、
R 15 およびR 16 は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される1個または2個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよくかつ1個または複数のオキソ基で置換されていてもよい、5員または6員ヘテロシクリルを形成し、該ヘテロシクリルは、1個または複数のR 19 で置換されていてもよいフェニル環と縮合しており;
各R 18 は独立して(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 1 〜C 4 )アルコキシ、(C 1 〜C 4 )ハロアルキル、(C 1 〜C 4 )ハロアルコキシ、ハロゲン、C(O)O(C 1 〜C 4 )アルキル、NO 2 、C(O)NH(C 1 〜C 4 )アルキル、NH 2 、NH(C 1 〜C 4 )アルキル、およびN((C 1 〜C 4 )アルキル) 2 より選択され、該アルキルは、ハロゲン、OH、NH 2 、NH(C 1 〜C 4 )アルキル、およびN((C 1 〜C 4 )アルキル) 2 より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
各R 19 は独立してハロゲン、O(CH 2 ) 1〜3 -OH、(C 3 〜C 7 )シクロアルキル、(C 4 〜C 7 )シクロアルケニル、(C 6 〜C 10 )アリール、NH-(C 6 〜C 10 )アリール、ならびに、1個または2個の5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜4個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールより選択され、該アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ1個または複数のR 20 で置換されていてもよく; あるいは、
2個のR 19 は、それらが結合している原子と一緒になって、1個または複数のR 20 で置換されていてもよい(C 6 〜C 10 )アリールを形成し;
各R 20 は独立して(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 1 〜C 4 )アルコキシ、(C 1 〜C 4 )ハロアルキル、(C 1 〜C 4 )ハロアルコキシ、ハロゲン、C(O)OH、C(O)O(C 1 〜C 4 )アルキル、C(O)NR 21 R 22 、O(CH 2 ) 1〜3 -OH、NH 2 、OH、CN、O(CH 2 ) 0〜3 -(C 6 〜C 10 )アリール、ならびに、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含む(CH 2 ) 0〜3 -ヘテロシクリルより選択され、該ヘテロシクリルは、(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 1 〜C 4 )アルコキシ、(C 1 〜C 4 )ハロアルキル、(C 1 〜C 4 )ハロアルコキシ、ハロゲン、NH 2 、NH(C 1 〜C 4 )アルキル、N((C 1 〜C 4 )アルキル) 2 、S(O) 2 NH 2 、(CH 2 ) s OH、C(O)(CH 2 ) s OH、およびC(O)O(C 1 〜C 4 )アルキル)より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R 21 はHまたは(C 1 〜C 3 )アルキルであり;
R 22 はH、あるいは、NH 2 、NH(C 1 〜C 4 )アルキル、N((C 1 〜C 4 )アルキル) 2 、ならびに、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリルより独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい(C 1 〜C 4 )アルキルであり; あるいは、
R 21 およびR 22 は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される1〜2個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい5員または6員ヘテロシクリルを形成し;
R 23 はHまたはNH 2 であり;
mおよびnはそれぞれ独立して0または1であり;
各rおよび各qは独立して0、1、または2であり;
各sは1または2であり;
pは0、1、2、3または4であるが;
但し、mが0であり、nが0であり、pが0であり、R 15 およびR 16 がそれらが結合している窒素原子と一緒になって非置換イソインドリノンを形成し、かつR 6 がHである場合、R 1 は
但し、R 4 は4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニルではない。
[本発明1002]
mが0である、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
R 5 が、1〜3個のR 19 で置換されていてもよい
[本発明1004]
1個のR 19 がフェニル、あるいは、1個または2個の5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜4個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールであり、該フェニルおよびヘテロアリールがそれぞれ1個または複数のR 20 で置換されていてもよい、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1005]
R 20 がハロゲン、O(CH 2 ) 1〜3 -OH、または、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含む置換されていてもよい(CH 2 ) 0〜3 -ヘテロシクリルである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1006]
R 20 がピペラジニル、あるいは、(C 1 〜C 4 )アルキル、S(O) 2 NH 2 、(CH 2 ) s OH、およびC(O)(CH 2 ) s OHより独立して選択される1個または複数の置換基で置換されたピペラジニルである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1007]
R 1 が
[本発明1008]
R 4 が、2個以上のR 7 で置換されたフェニルである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1009]
少なくとも1個のR 7 がハロゲンであるか、あるいは、少なくとも1個のR 7 がハロゲンでありかつ少なくとも1個のR 7 がOHである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1010]
nが0である、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1011]
nが1である、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1012]
下記構造
[本発明1013]
本発明1001〜1012のいずれかの化合物と薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
[本発明1014]
キナーゼを阻害する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明1001〜1012のいずれかの化合物を投与する段階を含む方法。
[本発明1015]
上皮成長因子受容体(EGFR)を阻害する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明1001〜1012のいずれかの化合物を投与する段階を含む方法。
[本発明1016]
疾患を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明1001〜1012のいずれかの化合物を投与する段階を含む方法。
[本発明1017]
疾患ががんまたは増殖性疾患である、本発明1016の方法。
[本発明1018]
EGFRが関与する疾患を処置または予防するための医薬の製造における使用のための、本発明1001〜1012のいずれかの化合物。
[本発明1019]
EGFRが関与する疾患の処置または予防における、本発明1001〜1012のいずれかの化合物の使用。
Claims (20)
- 式(I')の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体:
式中、
R1は(C6〜C10)アリール、あるいは、1個または2個の5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜4個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールであり、該アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ1個または複数のR11で置換されていてもよく;
各R11は独立して(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、NO2、OH、CN、C(O)R13、C(O)OR13、C(O)NR13R14、NR13R14、(C3〜C7)シクロアルキル、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリル、(C6〜C10)アリール、ならびに、1個または2個の5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜4個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールより選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ1個または複数のR12で置換されていてもよく;
各R12は独立して(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、NO2、OH、CN、(C3〜C7)シクロアルキル、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリル、(C6〜C10)アリール、ならびに、1個または2個の5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜4個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールより選択され、該アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、NH2、NH(C1〜C4)アルキル、N((C1〜C4)アルキル)2、(C3〜C7)シクロアルキル、ならびに、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリルより独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
各R13は独立してH、(C1〜C4)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、ならびに、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリルより選択され、該アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルはそれぞれ、(C1〜C4)アルキル、ハロゲン、OH、NH2、NH(C1〜C4)アルキル、N((C1〜C4)アルキル)2、ならびに、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリルより独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
各R14は独立してHまたは(C1〜C3)アルキルであり;
R2はHまたは(C1〜C3)アルキルであり;
R3はHまたは(C1〜C3)アルキルであり;
R4は(C1〜C3)アルキルまたは
であり;
X1はNまたはCR6であり;
R6はH、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、NO2、NH2、(CH2)qOH、S(O)rR23、またはCNであり;
各R7は独立して(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、NO2、NH2、(CH2)qOH、S(O)rR23、およびCNより選択され;
R5はNR15R16であり;
R5'はHまたは(C1〜C4)アルキルであり;
R15はHまたは(C1〜C3)アルキルであり;
R16は(C6〜C10)アリール、または、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールであり、該アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ1個または複数のR18で置換されていてもよく; あるいは、
R15およびR16は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される1個または2個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよくかつ1個または複数のオキソ基で置換されていてもよい、5員または6員ヘテロシクリルを形成し、該ヘテロシクリルは、1個または複数のR19で置換されていてもよいフェニル環と縮合しており;
各R18は独立して(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、C(O)O(C1〜C4)アルキル、NO2、C(O)NH(C1〜C4)アルキル、NH2、NH(C1〜C4)アルキル、およびN((C1〜C4)アルキル)2より選択され、該アルキルは、ハロゲン、OH、NH2、NH(C1〜C4)アルキル、およびN((C1〜C4)アルキル)2より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
各R19は独立してハロゲン、O(CH2)1〜3-OH、(C3〜C7)シクロアルキル、(C4〜C7)シクロアルケニル、(C6〜C10)アリール、NH-(C6〜C10)アリール、ならびに、1個または2個の5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜4個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールより選択され、該アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ1個または複数のR20で置換されていてもよく; あるいは、
2個のR19は、それらが結合している原子と一緒になって、1個または複数のR20で置換されていてもよい(C6〜C10)アリールを形成し;
各R20は独立して(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、C(O)OH、C(O)O(C1〜C4)アルキル、C(O)NR21R22、O(CH2)1〜3-OH、NH2、OH、CN、O(CH2)0〜3-(C6〜C10)アリール、ならびに、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含む(CH2)0〜3-ヘテロシクリルより選択され、該ヘテロシクリルは、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、NH2、NH(C1〜C4)アルキル、N((C1〜C4)アルキル)2、S(O)2NH2、(CH2)sOH、C(O)(CH2)sOH、およびC(O)O(C1〜C4)アルキル)より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R21はHまたは(C1〜C3)アルキルであり;
R22はH、あるいは、NH2、NH(C1〜C4)アルキル、N((C1〜C4)アルキル)2、ならびに、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリルより独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい(C1〜C4)アルキルであり; あるいは、
R21およびR22は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される1〜2個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい5員または6員ヘテロシクリルを形成し;
R23はHまたはNH2であり;
mおよびnはそれぞれ独立して0または1であり;
各rおよび各qは独立して0、1、または2であり;
各sは1または2であり;
pは0、1、2、3または4であるが;
但し、mが0であり、nが0であり、pが0であり、R15およびR16がそれらが結合している窒素原子と一緒になって非置換イソインドリノンを形成し、かつR6がHである場合、R1は
ではなく;
但し、R4は4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニルではない。 - mが0である、請求項1記載の化合物。
- R5が、1〜3個のR19で置換されていてもよい
である、請求項1〜2のいずれか一項記載の化合物。 - 1個のR19がフェニル、あるいは、1個または2個の5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜4個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールであり、該フェニルおよびヘテロアリールがそれぞれ1個または複数のR20で置換されていてもよい、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
- R20がハロゲン、O(CH2)1〜3-OH、または、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含む置換されていてもよい(CH2)0〜3-ヘテロシクリルである、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
- R20がピペラジニル、あるいは、(C1〜C4)アルキル、S(O)2NH2、(CH2)sOH、およびC(O)(CH2)sOHより独立して選択される1個または複数の置換基で置換されたピペラジニルである、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
- R1が
である、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。 - R4が、2個以上のR7で置換されたフェニルである、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
- 少なくとも1個のR7がハロゲンであるか、あるいは、少なくとも1個のR7がハロゲンでありかつ少なくとも1個のR7がOHである、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
- nが0である、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
- nが1である、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
- 下記構造
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。 - 以下：
より選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。 - 請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
- 有効量の請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物を含む、対象におけるキナーゼを阻害するための薬学的組成物。
- 有効量の請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物を含む、対象における上皮成長因子受容体(EGFR)を阻害するための薬学的組成物。
- 有効量の請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物を含む、対象における疾患を処置または予防するための薬学的組成物。
- 疾患ががんまたは増殖性疾患である、請求項17記載の薬学的組成物。
- 請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物を含む、EGFRが関与する疾患を処置または予防するための薬学的組成物。
- EGFRが関与する疾患を処置または予防するための医薬の製造における、請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物の使用。
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