JP2018538248A5 - - Google Patents

Description

本発明の化合物および薬学的に許容されるその組成物は、ｍＴＯＲＣ１に関連する、様々な疾患、障害または状態の処置に有用である。このような疾患、障害または状態には、本明細書に記載されているものなどの、糖尿病、てんかん、神経変性、免疫応答、骨格筋成長の抑制および細胞増殖性障害（例えば、がん）が含まれる。
本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
式Ｉの化合物：

または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ ^１ は、ＨまたはＣ _１〜６ アルキルであり、
Ｒ ^２ は、Ｒ、−（ＣＨ _２ ） _ｎ −フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ _２ Ｒまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） _２ であり、
ｎは、０、１または２であり、
Ｒはそれぞれ独立して、水素、−ＣＮ、あるいは飽和もしくは不飽和Ｃ _１〜６ 脂肪族、フェニル、４〜７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和または部分飽和の複素環式環から選択される、任意選択で置換されている基であり、
Ｒ ^３ は、環Ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） _２ 、−ＳＯ _３ Ｈ、−ＳＯ _２ Ｎ（Ｒ） _２ 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）環Ａ、−ＯＲまたは−Ｂ（ＯＲ） _２ であり、この場合、同一ホウ素上の２つのＯＲ基はそれらの介在原子と一緒になって、前記ホウ素および２個の酸素に加えて、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、５〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式環を形成するか、またはＲ ^３ とＲ ^４ が一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される０〜１個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されている５〜６員環を形成し、
Ｌは、共有結合、または１〜９つのフルオロ基により任意選択で置換されている直鎖もしくは分枝状Ｃ _１〜６ アルキレン鎖であり、
環Ａは、フェニル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されている５〜６員のヘテロアリール環から選択される、任意選択で置換されている環であり、
Ｒ ^４ は、Ｒ、−ＣＦ _３ 、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ） _２ 、−Ｓｉ（Ｒ） _３ もしくは−ＳＲであるか、またはＲ ^３ とＲ ^４ が一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される０〜１個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されている５〜６員環を形成し、
Ｒ ^５ は、ＨまたはＣ _１〜４ アルキルである）であって、
前記式Ｉの化合物は、表２に図示されているもの以外である、式Ｉの化合物。
（項目２）
Ｒ ^１ がＨである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ ^１ がＣ _１〜６ アルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ ^２ が、−（ＣＨ _２ ） _ｎ −フェニルである、項目１に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ ^２ が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ _２ Ｒまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） _２ である、項目１に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ ^２ が、メチル、−（ＣＨ _２ ）−フェニルまたは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ _３ である、項目１に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ ^３ が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） _２ 、−ＳＯ _３ Ｈ、−ＳＯ _２ Ｎ（Ｒ） _２ 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）環Ａ、−ＯＲまたは−Ｂ（ＯＲ） _２ である、項目１から６のいずれかに記載の化合物。
（項目８）
前記化合物が、式ＩＩ：

の化合物または薬学的に許容されるその塩である、項目１から６のいずれかに記載の化合物。
（項目９）
環Ａが、任意選択で置換されているフェニルである、項目８に記載の化合物。
（項目１０）
環Ａが、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されている５員のヘテロアリール環である、項目８に記載の化合物。
（項目１１）
環Ａが、１〜２個の窒素原子を有する、任意選択で置換されている６員のヘテロアリール環である、項目８に記載の化合物。
（項目１２）
環Ａが、イミダゾリル、イソオキサゾリル、１Ｈ−ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジルまたはピリミジニルから選択される、任意選択で置換されている環である、項目８に記載の化合物。
（項目１３）
Ｌが共有結合である、項目１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１４）
Ｌが、１〜４つのフルオロ基により任意選択で置換されている直鎖または分枝状Ｃ _１〜６ アルキレン鎖である、項目１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１５）
Ｌが、メチレン、ｎ−ブチレニル、エチレニルまたはｎ−プロピレニルである、項目１４に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ ^４ が、−ＣＦ _３ 、−ＯＲまたは−ＳＲである、項目１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ ^４ が、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、ｓｅｃ−ブチル、メトキシルまたはメチルチオイルである、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ ^５ がＨである、項目１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ ^５ がメチルである、項目１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２０）
式ＩＩＩの化合物：

または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｑが、−Ｃ（Ｒ’） _２ −または−ＮＨ−であり、
Ｒ ^ｘ およびＲ ^ｙ はそれぞれ、水素であるか、またはＲ ^ｘ とＲ ^ｙ は一緒になって、＝Ｏを形成し、

は、二重結合または単結合であり、
Ｒはそれぞれ独立して、水素、−ＣＮ、あるいはＣ _１〜６ 脂肪族、フェニル、４〜７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和または部分飽和の複素環式環から選択される、任意選択で置換されている基であり、
Ｒ’はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、あるいはＣ _１〜６ 脂肪族、フェニル、４〜７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和または部分飽和の複素環式環から選択される、任意選択で置換されている基であり、
Ｌは、共有結合、または１〜９つのフルオロ基により任意選択で置換されている直鎖もしくは分枝状Ｃ _１〜６ アルキレン鎖であり、
Ｒ ^４’ は、Ｒ、−ＣＦ _３ 、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ） _２ 、−Ｓｉ（Ｒ） _３ または−ＳＲであり、Ｒ ^５’ は、Ｈ、−ＯＲまたはＣ _１〜４ アルキルである）。
（項目２１）
Ｑが、−ＮＨ−、−ＣＨ _２ −または−ＣＨＦ−である、項目２０に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ ^ｘ およびＲ ^ｙ がそれぞれ、水素であるか、またはＲ ^ｘ とＲ ^ｙ が一緒になって、＝Ｏを形成する、項目２０に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ ^５’ が、Ｈまたは−ＯＨである、項目２０から２２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２４）

が単結合であるか、または

が二重結合である、項目２０から２３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２５）
Ｌが、−ＣＨ _２ −である、項目２０から２４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２６）
項目１から２５のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む、薬学的に許容される組成物。
（項目２７）
追加の治療剤と組み合わせた、項目２６に記載の組成物。
（項目２８）
前記追加の治療剤が、抗増殖性化合物である、項目２７に記載の組成物。
（項目２９）
セストリン−ＧＡＴＯＲ２相互作用をモジュレートして、これにより生物試料中で間接的に、ｍＴＯＲＣ１活性を選択的にモジュレートする方法であって、前記生物試料を項目１から２５のいずれか一項に記載の化合物に接触させるステップを含む方法。
（項目３０）
セストリン−ＧＡＴＯＲ２相互作用をモジュレートして、これにより患者において、間接的に、ｍＴＯＲＣ１活性を選択的にモジュレートする方法であって、前記患者に項目２６に記載の組成物を投与するステップを含む方法。
（項目３１）
ｍＴＯＲＣ１によって媒介される障害を処置することを必要とする患者において、ｍＴＯＲＣ１によって媒介される障害を処置する方法であって、前記患者に項目２６に記載の組成物を投与するステップを含む方法。

Claims (8)

1. 式Ｉの化合物：
   

   

   
   または薬学的に許容されるその塩であって、
   Ｒ^１は、Ｈであり、
   Ｒ^２は、Ｈであり、
   Ｒ ^３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、
   Ｌは、
   

   

   であり、
   Ｒ ^４は、−ＣＦ_３、−ＣＨ _２ Ｆまたは−ＣＨＦ _２ であり、
   Ｒ^５は、Ｈである、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩。
2. 

   から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
3. 

   から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
4. 

   のうちのいずれか１つから選択される化合物または薬学的に許容されるその塩。
5. 請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む、薬学的に許容される組成物。
6. 追加の治療剤と組み合わせた、請求項５に記載の組成物。
7. うつ病を処置することを必要とする患者において、うつ病を処置するための組成物であって、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または請求項５もしくは６に記載の組成物を含む、組成物。
8. うつ病を処置することを必要とする患者において、うつ病を処置するための組成物であって、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または請求項５もしくは６に記載の組成物を含み、前記組成物が前記患者に投与されることを特徴とする、組成物。