JP2010528021A5

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Publication number: JP2010528021A5
Application number: JP2010509424A
Authority: JP
Filing date: 2008-05-02
Publication date: 2012-06-21

Description

これら化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、インビトロ、インビボ、およびエキソビボでキナーゼを阻害するために有用である。このような使用としては、骨髄走触性障害および増殖性障害（例えば、黒色腫、骨髄腫、白血病、リンパ腫、神経芽細胞腫、および癌を処置もしくは予防することが挙げられる。他の使用としては、生物学的現象および病理的現象におけるキナーゼの研究；このようなキナーゼによって媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究；および新たなキナーゼインヒビターの比較評価が挙げられる。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｉの化合物：

またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
Ｘ ^１は、ＮもしくはＣＨであり；
Ｘ ^２は、ＮもしくはＣＨであり；
Ｘ ^３は、ＮもしくはＣＲ ^Ｘであり；
ただし、Ｘ ^３がＣＲ ^Ｘである場合、Ｘ ^１およびＸ ^２のうちの一方のみがＮであり；そしてただしＸ ^１、Ｘ ^２およびＸ ^３のうちの少なくとも１つはＮであり；
Ｈｔは、チアゾールもしくはピラゾールであり、ここで各環は、必要に応じてかつ独立して、Ｒ ^２およびＲ ^２’ で置換され；
Ｑは、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、もしくは−Ｃ（Ｒ’） _２ −であり；
Ｒ ^Ｘは、ＨもしくはＦであり；
Ｒ ^Ｙは、−Ｚ−Ｒ ^１０であり；
Ｒ ^１は、Ｔ−（環Ｄ）であり；
環Ｄは、５〜７員の単環式アリールもしくはヘテロアリール環であり、ここで該ヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有し；環Ｄは、必要に応じて、環Ｄ’と縮合され得；
環Ｄ’は、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０〜４個の環ヘテロ原子を含む、５〜８員の芳香族の、部分飽和の、もしくは完全不飽和の環であり；
環Ｄおよび環Ｄ’は、各々独立してかつ必要に応じて、オキソもしくは−Ｗ−Ｒ ^５の０〜４個の存在で置換され；
各Ｔは、独立して、Ｃ _１−４アルキリデン鎖であるかもしくは存在せず；
Ｒ ^２は、Ｈ、Ｃ _１−３アルキル、もしくはシクロプロピルであり；
Ｒ ^２’ はＨであり；
各ＺおよびＷは、独立して、存在しないかもしくはＣ _１−１０アルキリデン鎖であり、ここで該アルキリデン鎖の最大６個までのメチレン単位は、必要に応じて、Ｖによって置換され；
各Ｖは、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ） _２ −、−Ｓ−、もしくは−Ｎ（Ｒ ^４）−から選択され；
各Ｒ ^５は、独立して、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ _２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、ＣＯＣＨ _２ＣＯＲ、−ＮＯ _２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ） _２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ ^４） _２、−ＣＯＮ（Ｒ ^７） _２、−ＳＯ _２Ｎ（Ｒ ^７） _２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ ^７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ ^７）ＣＯ _２（Ｃ _１−６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ ^４）Ｎ（Ｒ ^４） _２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ ^４） _２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ ^７）ＣＯＮ（Ｒ ^７） _２、−Ｎ（Ｒ ^７）ＳＯ _２Ｎ（Ｒ ^７） _２、−Ｎ（Ｒ ^４）ＳＯ _２Ｒ、もしくは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ^７） _２であり；
各Ｒは、Ｈ、Ｃ _１−６脂肪族基、Ｃ _６−１０アリール環、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは４〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環であり；ここで該ヘテロアリール環もしくはヘテロシクリル環は、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有し；Ｒは、必要に応じて、０〜６個のＲ ^９で置換されており；
各Ｒ ^４は、−Ｒ ^７、−ＣＯＲ ^７、−ＣＯ _２Ｒ ^７、−ＣＯＮ（Ｒ ^７） _２、もしくは−ＳＯ _２Ｒ ^７であり；
各Ｒ ^７は、独立して、Ｈもしくは１〜６個のハロもしくは−Ｏ（Ｃ _１−６アルキル）で必要に応じて置換されたＣ _１−６脂肪族であるか；または同じ窒素上の２つのＲ ^７が該窒素と一緒になって、必要に応じて置換された、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４〜８員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ ^９は、−Ｒ’、−ハロ、−ＯＲ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ _２Ｒ’、−ＣＯＣＯＲ’、ＣＯＣＨ _２ＣＯＲ’、−ＮＯ _２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ） _２Ｒ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’） _２、−ＣＯＮ（Ｒ ^’ ） _２、−ＳＯ _２Ｎ（Ｒ ^’ ） _２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯＲ’、−Ｎ（Ｒ ^’ ）ＣＯ _２（Ｃ _１−６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’） _２、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯＮ（Ｒ ^’ ） _２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ _２Ｎ（Ｒ ^’ ） _２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ _２Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’） _２、＝ＮＮ（Ｒ ^’ ） _２、＝Ｎ−ＯＲ’、もしくは＝Ｏであり；
各Ｒ ^１０は、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから選択される１個のヘテロ原子を含む５〜６員の複素環式環であり；各Ｒ ^１０は、必要に応じて、０〜６個のＪの存在で置換されており；
各Ｊは、独立して、Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ _２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ _２ＣＯＲ、−ＮＯ _２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ） _２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ ^４） _２、−ＣＯＮ（Ｒ ^７） _２、−ＳＯ _２Ｎ（Ｒ ^７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ ^７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ ^７）ＣＯ _２（Ｃ _１−６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ ^４）Ｎ（Ｒ ^４） _２、＝ＮＮ（Ｒ ^４） _２、＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ ^７）ＣＯＮ（Ｒ ^７） _２、−Ｎ（Ｒ ^７）ＳＯ _２Ｎ（Ｒ ^７） _２、−Ｎ（Ｒ ^４）ＳＯ _２Ｒ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ^７） _２、もしくは−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ”） _２であるか；または
同じ原子上もしくは異なる原子上の２個のＪ基が、それらが結合される原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和の、部分飽和の、もしくは不飽和の環を形成し；ここで該２個のＪ基によって形成される該環上の１〜４個の水素原子は、必要に応じて、Ｊ ^Ｒで置換されるか；または該環上の２つの水素原子は、必要に応じて、オキソもしくはスピロ結合Ｃ _３−４シクロアルキルで置換され；ここで該Ｃ _３−４アルキルは、必要に応じて、１〜３個のフッ素で置換され；
各Ｊ ^Ｒは、ＦもしくはＲ ^７’ であり；
各Ｒ ^７’ は、独立して、Ｃ _１−６脂肪族；−Ｏ（Ｃ _１−６脂肪族）；もしくはＯ、Ｎ、もしくはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリールであり；各Ｒ ^７’ は、必要に応じて、０〜３個のＪ ^７で置換され；
Ｊ ^７は、独立して、ＮＨ _２、ＮＨ（Ｃ _１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ _１−４脂肪族） _２、ハロゲン、Ｃ _１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ _１−４脂肪族）、ＮＯ _２、ＣＮ、ＣＯ _２Ｈ、ＣＯ _２（Ｃ _１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ _１−４脂肪族）、もしくはハロＣ _１−４脂肪族であり；
各Ｒ ^’ は、独立して、ＨもしくはＣ _１−６脂肪族基であるか；または２個のＲ’は、それらが結合される原子と一緒になって、３〜６員のカルボシクリル、またはＯ、Ｎ、もしくはＳから選択される０〜１個のヘテロ原子を含む３〜６員のヘテロシクリルを形成し；そして
各Ｒ”は、独立して、ＨもしくはＣ _１−２アルキルである、
化合物。
（項目２）
Ｘ ^３はＣＲ ^Ｘである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｘ ^３はＮである、項目１に記載の化合物。
（項目４）
Ｘ ^１はＮである、項目２もしくは３に記載の化合物。
（項目５）
Ｘ ^１はＣＨである、項目２または３に記載の化合物。
（項目６）
Ｘ ^２はＮである、項目２〜５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７）
Ｘ ^２はＣＨである、項目２〜５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目８）
式Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、もしくはＩ−ｆの化合物から選択される、項目１に記載の化合物：

（項目９）
式Ｉ−ｂの化合物から選択される、項目８に記載の化合物。
（項目１０）
Ｈｔは、

である、項目１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１１）
Ｑは−Ｓ−である、項目１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１２）
Ｑは−Ｏ−である、項目１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ ^２は、ＨもしくはＣ _１−３アルキルである、項目１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１５）
環Ｄは、５〜６員の単環式アリールもしくはヘテロアリール環であり；そして環Ｄは、環Ｄ’と縮合されている、項目１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１６）
環Ｄ−Ｄ’は、８〜１２員の二環式アリールまたは窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１〜５個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである、項目１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１７）
環Ｄ−Ｄ’は６：６環系である、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
環Ｄ−Ｄ’はキノリンである、項目１７に記載の化合物。
（項目１９）
環Ｄ−Ｄ’は、６：５環系である、項目１６に記載の化合物。
（項目２０）
前記６：５環系は、２個の窒素原子を含む、項目１９に記載の化合物。
（項目２１）
環Ｄ−Ｄ’は、ベンズイミダゾール、インダゾール、もしくはイミダゾピリジン環である、項目２０に記載の化合物。
（項目２２）
環Ｄ−Ｄ’は、ベンズイミダゾールである、項目２１に記載の化合物。
（項目２３）
環Ｄは、５〜６員の単環式アリールもしくはヘテロアリール環であり；Ｄは、Ｄ’と縮合されていない、項目１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２４）
環Ｄは、６員の単環式アリールもしくはヘテロアリール環である、項目２３に記載の化合物。
（項目２５）
環Ｄはフェニルもしくはピリジルである、項目２４に記載の化合物。
（項目２６）
環Ｄはフェニルである、項目２５に記載の化合物。
（項目２７）
環Ｄはフェニルであり、該フェニルは、独立して、−ハロおよび−Ｎ（Ｒ ^７）ＣＯ _２（Ｃ _１−６脂肪族）から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている、項目２５に記載の化合物。
（項目２８）
環Ｄはフェニルであり、該フェニルは、独立して、−Ｆおよび−ＮＨＣＯ _２（Ｃ _１−３脂肪族）で置換されている、項目２５に記載の化合物。
（項目２９）
環Ｄはフェニルであり、該フェニルは、独立して、−Ｆおよび−ＮＨＣＯ _２（シクロプロピル）で置換されている、項目２５に記載の化合物。
（項目３０）
環Ｄは、

である、項目２５に記載の化合物。
（項目３１）
Ｒ ^Ｙは、−Ｚ−Ｒ ^１０である、項目１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３２）
Ｚは存在しない、項目３０に記載の化合物。
（項目３３）
Ｚは、Ｃ _１−６アルキリデン鎖であり、ここでＺの１〜２個のメチレン単位は、必要に応じて、Ｏ、−Ｎ（Ｒ ^４）−、もしくはＳで置換されている、項目３０に記載の化合物。
（項目３４）
Ｒ ^１０は、１個の窒素原子を含む５〜６員の複素環式環である、項目３０〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３５）
Ｒ ^１０はピロリジンである、項目３３に記載の化合物。
（項目３６）
Ｒ ^１０はピペリジンである、項目３３に記載の化合物。
（項目３７）
Ｒ ^Ｙは、

であり、ここでｎは１もしくは２である、項目１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３８）
各Ｊは、独立して、Ｃ _１−６アルキル、Ｆ、−Ｎ（Ｒ ^４） _２、ＣＮ、もしくは−ＯＲであり、ここで各−Ｎ（Ｒ ^４） _２基のうちの少なくとも１個のＲ ^４は、Ｈではないか；または２個のＪ基が、これらが結合される原子と一緒になって、ＮもしくはＯから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜７員のヘテロシクリル環を形成し；ここで該環は、必要に応じて、０〜３個のＪ ^Ｒで置換されている、項目３６に記載の化合物。
（項目３９）
Ｒは、Ｈ、Ｃ _１−４アルキルもしくはＣ _３−６シクロアルキルであり；ここで該Ｃ _１−４アルキルもしくはＣ _３−６シクロアルキルは、必要に応じて、１〜３個のフッ素原子で置換されている、項目３７に記載の化合物。
（項目４０）
Ｒ ^４は、Ｈ、Ｃ _１−５アルキル、もしくはＣ _３−６シクロアルキルであり；ここで各−Ｎ（Ｒ ^４） _２基のうちの少なくとも１個のＲ ^４は、Ｈではないか；または２個のＲ ^４は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜６員の単環式環を形成し；ここで該単環式環は、必要に応じて、０〜３個のＪ ^Ｒで置換されている、項目３７に記載の化合物。
（項目４１）
Ｊ ^Ｒは、ハロ、Ｃ _１−３アルキル、もしくは−Ｏ（Ｃ _１−３アルキル）である、項目１〜３９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４２）
Ｒ ^Ｙは、

であり、ここでｎは１もしくは２である、項目１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４３）
Ｊは、Ｆ、−Ｎ（Ｒ ^４） _２、ＣＮ、−ＯＲ、オキソ（＝Ｏ）、または必要に応じて、ＯＨもしくはＯＣＨ _３の１個の存在で置換されたＣ _２−６アルキルであり；ここで各−Ｎ（Ｒ ^４） _２基のうちの少なくとも１個のＲ ^４は、Ｈではない、項目４１に記載の化合物。
（項目４４）
ＪはＦである、項目４２に記載の化合物。
（項目４５）
ｎは１である、項目３６〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４６）
ｎは２である、項目３６〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４７）
Ｚは存在せず；
Ｒ ^Ｙは、

であり；
ｎは２であり；そして
各Ｊは、独立してＣ _１−６アルキル、Ｆ、−Ｎ（Ｒ ^４） _２、ＣＮ、もしくは−ＯＲであり、ここで各−Ｎ（Ｒ ^４） _２基のうちの少なくとも１個のＲ ^４は、Ｈではない、
項目１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４８）
Ｚは存在せず、
Ｒ ^Ｙは、

であり；
ｎは２であり；そして
２個のＪ基は、それらが結合される原子と一緒になって、ＮもしくはＯから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜７員のヘテロシクリル環を形成し；ここで該環は、必要に応じて、０〜３個のＪ ^Ｒで置換されている、
項目１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４９）
前記２個のＪ基は、それらが結合される原子と一緒になって、ＮもしくはＯから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜７員のスピロ環式ヘテロシクリル環を形成し；ここで該環は、必要に応じて、０〜３個のＪ ^Ｒで置換されている、項目４７に記載の化合物。
（項目５０）
前記２個のＪ基は、それらが結合される原子と一緒になって、ＮもしくはＯから選択される１個のヘテロ原子を含む５員のスピロ環式ヘテロシクリル環を形成し；ここで該環は、必要に応じて、０〜３個のＪ ^Ｒで置換されている、項目４８に記載の化合物。
（項目５１）
前記２個のＪ基は、それらが結合される原子と一緒になって、１個のＮヘテロ原子を含む５員のスピロ環式ヘテロシクリル環を形成し；ここで該環は、必要に応じて、０〜３個のＪ ^Ｒで置換されている、項目４９に記載の化合物。
（項目５２）
前記２個のＪ基は、それらが結合される原子と一緒になって、１個のＮヘテロ原子を含む５員のスピロ環式ヘテロシクリル環を形成し；ここで該環は、必要に応じて、１個のＪ ^Ｒで置換されている、項目５０に記載の化合物。
（項目５３）
Ｊ ^Ｒは、ハロ、Ｃ _１−３アルキル、もしくは−Ｏ（Ｃ _１−３アルキル）である、項目４６〜５１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５４）
Ｒ ^Ｙは、

である、項目５１に記載の化合物。
（項目５５）
Ｒ ^Ｙは、

である、項目５２に記載の化合物。
（項目５６）
Ｊ ^ＲはＣＨ _３である、項目５４に記載の化合物。
（項目５７）
Ｒ ^Ｙは、

であり；
ｎは１であり；
Ｊは、Ｆ、−Ｎ（Ｒ ^４） _２、ＣＮ、−ＯＲ、オキソ（＝Ｏ）、もしくは必要に応じて、ＯＨもしくはＯＣＨ _３の１個の存在で置換されているＣ _２−６アルキルであり；ここで各−Ｎ（Ｒ ^４） _２基のうちの少なくとも１個のＲ ^４は、Ｈではなく；
Ｒ ^１は、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ _１−６脂肪族）の１個の存在で置換されており、ここで該Ｃ _１−６脂肪族は、０〜６個のハロで置換されている、
項目１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５８）
Ｒ ^Ｙは、

であり；
ｎは１であり；
ＪはＦであり；そして
Ｒ ^１は、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ _１−６脂肪族）の１個の存在で置換されており、ここで該Ｃ _１−６脂肪族は、０〜６個のハロで置換されている、
項目１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５９）
Ｒ ^Ｙは、

である、項目５６に記載の化合物。
（項目６０）
Ｒ ^Ｙは、

である、項目５８に記載の化合物。
（項目６１）
式Ｉに記載の化合物：

もしくはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリアを含み、ここでその変数は、項目１〜５９のいずれか１項に定義されるとおりである、組成物。
（項目６２）
生物学的サンプル中のＡｕｒｏｒａプロテインキナーゼ活性を阻害するための方法であって、該方法は、該生物学的サンプルと、式Ｉの化合物：

もしくはその薬学的に受容可能な塩とを接触させる工程を包含し、ここでその変数は、項目１〜５９のいずれか１項に記載のとおりに定義されている、方法。
（項目６３）
患者における増殖性障害を処置するための方法であって、該方法は、式Ｉの化合物：

またはその薬学的に受容可能な塩を、該患者に投与する工程を包含し、ここでその変数は、項目１〜５９のいずれか１項に記載のとおりに定義されている、方法。
（項目６４）
前記増殖性障害は癌である、項目６２に記載の方法。
（項目６５）
前記増殖性障害は、黒色腫、骨髄腫、白血病、リンパ腫、神経芽細胞腫、または結腸癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、中枢神経系（ＣＮＳ）癌、腎癌、前立腺癌、膀胱癌、膵臓癌、脳の癌（神経膠腫）、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、黒色腫、肉腫、もしくは甲状腺癌から選択される癌、から選択される、項目６２に記載の方法。
（項目６６）
別の治療剤を逐次的投与する工程または同時に投与する工程をさらに包含する、項目６３に記載の方法。
（項目６７）
前記治療剤は、タキサン、ｂｃｒ−ａｂｌのインヒビター、ＥＧＦＲのインヒビター、ＤＮＡ損傷剤、および代謝拮抗産物から選択される、項目６５に記載の方法。
（項目６８）
前記治療剤は、パクリタキセル、グリベック、ダサチニブ、ニロチニブ、タルセバ、イレッサ、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、アントラサイクリン、ＡｒａＣおよび５−ＦＵから選択される、項目６５に記載の方法。
（項目６９）
前記治療剤は、カンプトテシン、ドキソルビシン、イダルビシン、シスプラチン、タキソール、タキソテール、ビンクリスチン、タルセバ、ＭＥＫインヒビター、Ｕ０１２６、ＫＳＰインヒビター、ボリノスタット、グリベック、ダサチニブ、およびニロチニブから選択される、項目６５に記載の方法。
（項目７０）
前記治療剤は、ダサチニブもしくはニロチニブである、項目６５に記載の方法。
（項目７１）
前記治療剤はダサチニブである、項目６５に記載の方法。
（項目７２）
前記治療剤はニロチニブである、項目６５に記載の方法。
（項目７３）
以下：
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イルチオ）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド；および
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリジン−２−イルチオ）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド．
から選択される、項目１に記載の化合物。

Claims

式Ｉの化合物：

またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
Ｘ^１は、ＮもしくはＣＨであり；
Ｘ^２は、ＮもしくはＣＨであり；
Ｘ^３は、ＮもしくはＣＲ^Ｘであり；
ただし、Ｘ^３がＣＲ^Ｘである場合、Ｘ^１およびＸ^２のうちの一方のみがＮであり；そしてただしＸ^１、Ｘ^２およびＸ^３のうちの少なくとも１つはＮであり；
Ｈｔは、チアゾールもしくはピラゾールであり、ここで各環は、必要に応じてかつ独立して、Ｒ^２およびＲ^２’で置換され；
Ｑは、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、もしくは−Ｃ（Ｒ’）_２−であり；
Ｒ^Ｘは、ＨもしくはＦであり；
Ｒ^Ｙは、−Ｚ−Ｒ^１０であり；
Ｒ^１は、Ｔ−（環Ｄ）であり；
環Ｄは、５〜７員の単環式アリールもしくはヘテロアリール環であり、ここで該ヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有し；環Ｄは、必要に応じて、環Ｄ’と縮合され得；
環Ｄ’は、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０〜４個の環ヘテロ原子を含む、５〜８員の芳香族の、部分飽和の、もしくは完全不飽和の環であり；
環Ｄおよび環Ｄ’は、各々独立してかつ必要に応じて、オキソもしくは−Ｗ−Ｒ^５の０〜４個の存在で置換され；
各Ｔは、独立して、Ｃ_１−４アルキリデン鎖であるかもしくは存在せず；
Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１−３アルキル、もしくはシクロプロピルであり；
Ｒ^２’はＨであり；
各ＺおよびＷは、独立して、存在しないかもしくはＣ_１−１０アルキリデン鎖であり、ここで該アルキリデン鎖の最大６個までのメチレン単位は、必要に応じて、Ｖによって置換され；
各Ｖは、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ−、もしくは−Ｎ（Ｒ^４）−から選択され；
各Ｒ^５は、独立して、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、ＣＯＣＨ_２ＣＯＲ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ^４）_２、−ＣＯＮ（Ｒ^７）_２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）_２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ^７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ^７）ＣＯ_２（Ｃ_１−６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ^４）Ｎ（Ｒ^４）_２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ^４）_２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ^７）ＣＯＮ（Ｒ^７）_２、−Ｎ（Ｒ^７）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）_２、−Ｎ（Ｒ^４）ＳＯ_２Ｒ、もしくは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）_２であり；
各Ｒは、Ｈ、Ｃ_１−６脂肪族基、Ｃ_６−１０アリール環、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは４〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環であり；ここで該ヘテロアリール環もしくはヘテロシクリル環は、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有し；Ｒは、必要に応じて、０〜６個のＲ^９で置換されており；
各Ｒ^４は、−Ｒ^７、−ＣＯＲ^７、−ＣＯ_２Ｒ^７、−ＣＯＮ（Ｒ^７）_２、もしくは−ＳＯ_２Ｒ^７であり；
各Ｒ^７は、独立して、Ｈもしくは１〜６個のハロもしくは−Ｏ（Ｃ_１−６アルキル）で必要に応じて置換されたＣ_１−６脂肪族であるか；または同じ窒素上の２つのＲ^７が該窒素と一緒になって、必要に応じて置換された、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４〜８員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ^９は、−Ｒ’、−ハロ、−ＯＲ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ_２Ｒ’、−ＣＯＣＯＲ’、ＣＯＣＨ_２ＣＯＲ’、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）_２、−ＣＯＮ（Ｒ^’）_２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^’）_２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯＲ’、−Ｎ（Ｒ^’）ＣＯ_２（Ｃ_１−６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯＮ（Ｒ^’）_２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^’）_２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ_２Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、＝ＮＮ（Ｒ^’）_２、＝Ｎ−ＯＲ’、もしくは＝Ｏであり；
各Ｒ^１０は、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから選択される１個のヘテロ原子を含む５〜６員の複素環式環であり；各Ｒ^１０は、必要に応じて、０〜６個のＪの存在で置換されており；
各Ｊは、独立して、Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ_２ＣＯＲ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ^４）_２、−ＣＯＮ（Ｒ^７）_２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ^７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ^７）ＣＯ_２（Ｃ_１−６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ^４）Ｎ（Ｒ^４）_２、＝ＮＮ（Ｒ^４）_２、＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ^７）ＣＯＮ（Ｒ^７）_２、−Ｎ（Ｒ^７）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）_２、−Ｎ（Ｒ^４）ＳＯ_２Ｒ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）_２、もしくは−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ”）_２であるか；または
同じ原子上もしくは異なる原子上の２個のＪ基が、それらが結合される原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和の、部分飽和の、もしくは不飽和の環を形成し；ここで該２個のＪ基によって形成される該環上の１〜４個の水素原子は、必要に応じて、Ｊ^Ｒで置換されるか；または該環上の２つの水素原子は、必要に応じて、オキソもしくはスピロ結合Ｃ_３−４シクロアルキルで置換され；ここで該Ｃ_３−４アルキルは、必要に応じて、１〜３個のフッ素で置換され；
各Ｊ^Ｒは、ＦもしくはＲ^７’であり；
各Ｒ^７’は、独立して、Ｃ_１−６脂肪族；−Ｏ（Ｃ_１−６脂肪族）；もしくはＯ、Ｎ、もしくはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリールであり；各Ｒ^７’は、必要に応じて、０〜３個のＪ^７で置換され；
Ｊ^７は、独立して、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ_１−４脂肪族）_２、ハロゲン、Ｃ_１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ_１−４脂肪族）、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ_１−４脂肪族）、もしくはハロＣ_１−４脂肪族であり；
各Ｒ^’は、独立して、ＨもしくはＣ_１−６脂肪族基であるか；または２個のＲ’は、それらが結合される原子と一緒になって、３〜６員のカルボシクリル、またはＯ、Ｎ、もしくはＳから選択される０〜１個のヘテロ原子を含む３〜６員のヘテロシクリルを形成し；そして
各Ｒ”は、独立して、ＨもしくはＣ_１−２アルキルである、
化合物。
Ｘ^３はＣＲ^Ｘである、請求項１に記載の化合物。
Ｘ^３はＮである、請求項１に記載の化合物。
Ｘ^１はＮである、請求項２もしくは３に記載の化合物。
Ｘ^１はＣＨである、請求項２または３に記載の化合物。
Ｘ^２はＮである、請求項２〜５のいずれか１項に記載の化合物。
Ｘ^２はＣＨである、請求項２〜５のいずれか１項に記載の化合物。
式Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、もしくはＩ−ｆの化合物から選択される、請求項１に記載の化合物：
式Ｉ−ｂの化合物から選択される、請求項８に記載の化合物。
Ｈｔは、

である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
Ｑは−Ｓ−である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
Ｑは−Ｏ−である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^２は、ＨもしくはＣ_１−３アルキルである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
環Ｄは、５〜６員の単環式アリールもしくはヘテロアリール環であり；そして環Ｄは、環Ｄ’と縮合されている、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
環Ｄ−Ｄ’は、８〜１２員の二環式アリールまたは窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１〜５個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
環Ｄ−Ｄ’は６：６環系である、請求項１５に記載の化合物。
環Ｄ−Ｄ’はキノリンである、請求項１６に記載の化合物。
環Ｄ−Ｄ’は、６：５環系である、請求項１５に記載の化合物。
前記６：５環系は、２個の窒素原子を含む、請求項１８に記載の化合物。
環Ｄ−Ｄ’は、ベンズイミダゾール、インダゾール、もしくはイミダゾピリジン環である、請求項１９に記載の化合物。
環Ｄ−Ｄ’は、ベンズイミダゾール環である、請求項２０に記載の化合物。
環Ｄは、５〜６員の単環式アリールもしくはヘテロアリール環であり；Ｄは、Ｄ’と縮合されていない、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
環Ｄは、６員の単環式アリールもしくはヘテロアリール環である、請求項２２に記載の化合物。
環Ｄはフェニルもしくはピリジルである、請求項２３に記載の化合物。
環Ｄはフェニルである、請求項２４に記載の化合物。
環Ｄはフェニルであり、該フェニルは、独立して、−ハロおよび−Ｎ（Ｒ^７）ＣＯ_２（Ｃ_１−６脂肪族）から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている、請求項２４に記載の化合物。
環Ｄはフェニルであり、該フェニルは、独立して、−Ｆおよび−ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−３脂肪族）で置換されている、請求項２４に記載の化合物。
環Ｄはフェニルであり、該フェニルは、独立して、−Ｆおよび−ＮＨＣＯ_２（シクロプロピル）で置換されている、請求項２４に記載の化合物。
環Ｄは、

である、請求項２４に記載の化合物。
Ｒ^Ｙは、−Ｚ−Ｒ^１０である、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
Ｚは存在しない、請求項２９に記載の化合物。
Ｚは、Ｃ_１−６アルキリデン鎖であり、ここでＺの１〜２個のメチレン単位は、必要に応じて、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^４）−、もしくはＳで置換されている、請求項２９に記載の化合物。
Ｒ^１０は、１個の窒素原子を含む５〜６員の複素環式環である、請求項２９〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^１０はピロリジンである、請求項３２に記載の化合物。
Ｒ^１０はピペリジンである、請求項３２に記載の化合物。
Ｒ^Ｙは、

であり、ここでｎは１もしくは２である、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
各Ｊは、独立して、Ｃ_１−６アルキル、Ｆ、−Ｎ（Ｒ^４）_２、ＣＮ、もしくは−ＯＲであり、ここで各−Ｎ（Ｒ^４）_２基のうちの少なくとも１個のＲ^４は、Ｈではないか；または２個のＪ基が、これらが結合される原子と一緒になって、ＮもしくはＯから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜７員のヘテロシクリル環を形成し；ここで該環は、必要に応じて、０〜３個のＪ^Ｒで置換されている、請求項３５に記載の化合物。
Ｒは、Ｈ、Ｃ_１−４アルキルもしくはＣ_３−６シクロアルキルであり；ここで該Ｃ_１−４アルキルもしくはＣ_３−６シクロアルキルは、必要に応じて、１〜３個のフッ素原子で置換されている、請求項３６に記載の化合物。
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１−５アルキル、もしくはＣ_３−６シクロアルキルであり；ここで各−Ｎ（Ｒ^４）_２基のうちの少なくとも１個のＲ^４は、Ｈではないか；または２個のＲ^４は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜６員の単環式環を形成し；ここで該単環式環は、必要に応じて、０〜３個のＪ^Ｒで置換されている、請求項３６に記載の化合物。
Ｊ^Ｒは、ハロ、Ｃ_１−３アルキル、もしくは−Ｏ（Ｃ_１−３アルキル）である、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^Ｙは、

であり、ここでｎは１もしくは２である、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
Ｊは、Ｆ、−Ｎ（Ｒ^４）_２、ＣＮ、−ＯＲ、オキソ（＝Ｏ）、または必要に応じて、ＯＨもしくはＯＣＨ_３の１個の存在で置換されたＣ_２−６アルキルであり；ここで各−Ｎ（Ｒ^４）_２基のうちの少なくとも１個のＲ^４は、Ｈではない、請求項４０に記載の化合物。
ＪはＦである、請求項４１に記載の化合物。
ｎは１である、請求項３５〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
ｎは２である、請求項３５〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
Ｚは存在せず；
Ｒ^Ｙは、

であり；
ｎは２であり；そして
各Ｊは、独立してＣ_１−６アルキル、Ｆ、−Ｎ（Ｒ^４）_２、ＣＮ、もしくは−ＯＲであり、ここで各−Ｎ（Ｒ^４）_２基のうちの少なくとも１個のＲ^４は、Ｈではない、
請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
Ｚは存在せず、
Ｒ^Ｙは、

であり；
ｎは２であり；そして
２個のＪ基は、それらが結合される原子と一緒になって、ＮもしくはＯから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜７員のヘテロシクリル環を形成し；ここで該環は、必要に応じて、０〜３個のＪ^Ｒで置換されている、
請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
前記２個のＪ基は、それらが結合される原子と一緒になって、ＮもしくはＯから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜７員のスピロ環式ヘテロシクリル環を形成し；ここで該環は、必要に応じて、０〜３個のＪ^Ｒで置換されている、請求項４６に記載の化合物。
前記２個のＪ基は、それらが結合される原子と一緒になって、ＮもしくはＯから選択される１個のヘテロ原子を含む５員のスピロ環式ヘテロシクリル環を形成し；ここで該環は、必要に応じて、０〜３個のＪ^Ｒで置換されている、請求項４７に記載の化合物。
前記２個のＪ基は、それらが結合される原子と一緒になって、１個のＮヘテロ原子を含む５員のスピロ環式ヘテロシクリル環を形成し；ここで該環は、必要に応じて、０〜３個のＪ^Ｒで置換されている、請求項４８に記載の化合物。
前記２個のＪ基は、それらが結合される原子と一緒になって、１個のＮヘテロ原子を含む５員のスピロ環式ヘテロシクリル環を形成し；ここで該環は、必要に応じて、１個のＪ^Ｒで置換されている、請求項４９に記載の化合物。
Ｊ^Ｒは、ハロ、Ｃ_１−３アルキル、もしくは−Ｏ（Ｃ_１−３アルキル）である、請求項４５〜５０のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^Ｙは、

である、請求項５０に記載の化合物。
Ｒ^Ｙは、

である、請求項５１に記載の化合物。
Ｊ^ＲはＣＨ_３である、請求項５３に記載の化合物。
Ｒ^Ｙは、

であり；
ｎは１であり；
Ｊは、Ｆ、−Ｎ（Ｒ^４）_２、ＣＮ、−ＯＲ、オキソ（＝Ｏ）、もしくは必要に応じて、ＯＨもしくはＯＣＨ_３の１個の存在で置換されているＣ_２−６アルキルであり；ここで各−Ｎ（Ｒ^４）_２基のうちの少なくとも１個のＲ^４は、Ｈではなく；
Ｒ^１は、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−６脂肪族）の１個の存在で置換されており、ここで該Ｃ_１−６脂肪族は、０〜６個のハロで置換されている、
請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^Ｙは、

であり；
ｎは１であり；
ＪはＦであり；そして
Ｒ^１は、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−６脂肪族）の１個の存在で置換されており、ここで該Ｃ_１−６脂肪族は、０〜６個のハロで置換されている、
請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^Ｙは、

である、請求項５５に記載の化合物。
Ｒ^Ｙは、

である、請求項５７に記載の化合物。
式Ｉに記載の化合物：

もしくはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリアを含み、ここでその変数は、請求項１〜５９のいずれか１項に定義されるとおりである、組成物。
生物学的サンプル中のＡｕｒｏｒａプロテインキナーゼ活性を阻害するための方法であって、該方法は、該生物学的サンプルと、式Ｉの化合物：

もしくはその薬学的に受容可能な塩とを接触させる工程を包含し、ここでその変数は、請求項１〜５９のいずれか１項に記載のとおりに定義されている、方法。
患者における増殖性障害を処置するための組成物であって、該組成物は、式Ｉの化合物：

またはその薬学的に受容可能な塩を含み、ここでその変数は、請求項１〜５９のいずれか１項に記載のとおりに定義されている、組成物。
前記増殖性障害は癌である、請求項６２に記載の組成物。
前記増殖性障害は、黒色腫、骨髄腫、白血病、リンパ腫、神経芽細胞腫、または結腸癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、中枢神経系（ＣＮＳ）癌、腎癌、前立腺癌、膀胱癌、膵臓癌、脳の癌（神経膠腫）、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、黒色腫、肉腫、もしくは甲状腺癌から選択される癌、から選択される、請求項６２に記載の組成物。
別の治療剤と組み合わせて、逐次的に投与または同時に投与されることを特徴とする、請求項６２に記載の組成物。
前記治療剤は、タキサン、ｂｃｒ−ａｂｌのインヒビター、ＥＧＦＲのインヒビター、ＤＮＡ損傷剤、および代謝拮抗産物から選択される、請求項６５に記載の組成物。
前記治療剤は、パクリタキセル、グリベック、ダサチニブ、ニロチニブ、タルセバ、イレッサ、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、アントラサイクリン、ＡｒａＣおよび５−ＦＵから選択される、請求項６５に記載の組成物。
前記治療剤は、カンプトテシン、ドキソルビシン、イダルビシン、シスプラチン、タキソール、タキソテール、ビンクリスチン、タルセバ、ＭＥＫインヒビター、Ｕ０１２６、ＫＳＰインヒビター、ボリノスタット、グリベック、ダサチニブ、およびニロチニブから選択される、請求項６５に記載の組成物。
前記治療剤は、ダサチニブもしくはニロチニブである、請求項６５に記載の組成物。
前記治療剤はダサチニブである、請求項６５に記載の組成物。
前記治療剤はニロチニブである、請求項６５に記載の組成物。
以下：
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イルチオ）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド；および
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリジン−２−イルチオ）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド
から選択される、請求項１に記載の化合物。