JP2010523700A5

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Publication number: JP2010523700A5
Application number: JP2010503221A
Authority: JP
Filing date: 2008-04-11
Publication date: 2012-05-24

Description

これら化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、インビトロ、インビボ、およびエキソビボでキナーゼを阻害するのに有用である。このような用途としては、骨髄増殖性障害および増殖性障害（例えば、黒色腫、骨髄腫、白血病、リンパ腫、神経芽細胞腫、および癌）を処置もしくは予防することが挙げられる。他の用途としては、生物学的現象および病理的現象におけるキナーゼの研究；このようなキナーゼによって媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究；ならびに新たなキナーゼインヒビターの比較評価が挙げられる。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｉの化合物

もしくはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
Ｈｔは、

であり；
Ｒ ^２は、Ｈ、Ｃ _１−３アルキル、もしくはシクロプロピルであり；
Ｒ ^２’ はＨであり；
Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、もしくは−Ｃ（Ｒ’） _２ −であり；
Ｒ ^Ｘは、ＨもしくはＦであり；
Ｒ ^Ｙは、

であり；
各Ｊは、個々にＦもしくはＣ _１−６アルキルであり；
ｎは、１もしくは２であり；
Ｒ ^４は、Ｈ、Ｃ _１−６アルキル、Ｃ _３−８脂環式、またはＯ、Ｎ、もしくはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員のヘテロシクリルであり；ここで該アルキル、脂環式またはヘテロシクリルは、Ｃ _１−６アルキル、−Ｏ−（Ｃ _１−６アルキル）、ＮＨ _２、ＯＨ、＝Ｏ、ハロ、ＣＮ、もしくはＮＯ _２の０〜６個の存在で、必要に応じてかつ個々に置換されており；
Ｒ ^１は、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を含みかつ必要に応じて、０〜４個のＪ ^Ｄで置換された８〜１２員の二環式ヘテロアリール環であり；
各Ｊ ^Ｄは、独立して、Ｃ _１−６アルキル、−Ｏ−（Ｃ _１−６アルキル）、ハロ、もしくはオキソであり、ここで各Ｃ _１−６アルキルは、必要に応じて、０〜６個のフルオロで置換されている、
化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩。
（項目２）
Ｑは−Ｓ−である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｈｔは

である、項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ ^２は、Ｃ _１−３アルキルもしくはシクロプロピルである、項目３に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ ^２’ はＨである、項目４に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ ^ｘはＨである、項目５に記載の化合物。
（項目７）
ｎは１である、項目１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目８）
ｎは２である、項目１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ ^４は、Ｈ、Ｃ _１−６アルキル、Ｃ _３−８脂環式、またはＯもしくはＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員のヘテロシクリルであり；ここで該アルキル、脂環式またはヘテロシクリルは、Ｃ _１−６アルキル、−Ｏ−（Ｃ _１−６アルキル）、ＮＨ _２、ＯＨ、＝Ｏ、ハロ、ＣＮ、もしくはＮＯ _２の０〜６個の存在で、必要に応じてかつ個々に置換されている、項目７または８に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ ^４は、Ｃ _１−６アルキル、Ｃ _３−８脂環式、またはＯもしくはＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員のヘテロシクリルであり；ここで該アルキル、脂環式またはヘテロシクリルは、Ｃ _１−６アルキル、−Ｏ−（Ｃ _１−６アルキル）、ＮＨ _２、ＯＨ、＝Ｏ、ハロ、ＣＮ、もしくはＮＯ _２の０〜６個の存在で、必要に応じてかつ個々に置換されている、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ ^４は、ＯもしくはＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員のヘテロシクリルである、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ ^４は、ＯもしくはＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロシクリルである、項目１０に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ ^４は、Ｃ _１−６アルキルである、項目１０に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ ^４は、Ｃ _３−６シクロアルキルである、項目１０に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ ^１は、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を含みかつ必要に応じて、０〜４個のＪ ^Ｄで置換されている８〜１２員の二環式ヘテロアリールである、項目１０に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ ^１は、６：６環系である、項目１５に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ ^１はキノリンである、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ ^１は、６：５環系である、項目１５に記載の化合物。
（項目１９）
前記６：５環系は、２個の窒素原子を含む、項目１８に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ ^１は、ベンゾイミダゾール、インダゾール、もしくはイミダゾピリジン環である、項目１９に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ ^１は、ベンゾイミダゾール環である、項目２０に記載の化合物。
（項目２２）
Ｈｔは、

である、項目２に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ ^２は、Ｃ _１−３アルキルもしくはシクロプロピルである、項目２２に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ ^２’ はＨである、項目２３に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ ^ｘはＨである、項目２４に記載の化合物。
（項目２６）
ｎは１である、項目１、２および２２〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２７）
ｎは２である、項目１、２および２２〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２８）
Ｒ ^４は、Ｈ、Ｃ _１−６アルキル、Ｃ _３−８脂環式、またはＯもしくはＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員のヘテロシクリルであり；ここで該アルキル、脂環式またはヘテロシクリルは、Ｃ _１−６アルキル、−Ｏ−（Ｃ _１−６アルキル）、ＮＨ _２、ＯＨ、＝Ｏ、ハロ、ＣＮ、もしくはＮＯ _２の０〜６個の存在で、必要に応じてかつ個々に置換されている、項目２６または２７に記載の化合物。
（項目２９）
Ｒ ^４は、Ｃ _１−６アルキル、Ｃ _３−８脂環式、またはＯもしくはＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員のヘテロシクリルであり；ここで該アルキル、脂環式またはヘテロシクリルは、Ｃ _１−６アルキル、−Ｏ−（Ｃ _１−６アルキル）、ＮＨ _２、ＯＨ、＝Ｏ、ハロ、ＣＮ、もしくはＮＯ _２の０〜６個の存在で、必要に応じてかつ個々に置換されている、項目２８に記載の化合物。
（項目３０）
Ｒ ^４は、ＯもしくはＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員のヘテロシクリルである、項目２９に記載の化合物。
（項目３１）
Ｒ ^４は、ＯもしくはＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロシクリルである、項目２９に記載の化合物。
（項目３２）
Ｒ ^４は、Ｃ _１−６アルキルである、項目２９に記載の化合物。
（項目３３）
Ｒ ^４は、Ｃ _３−６シクロアルキルである、項目２９に記載の化合物。
（項目３４）
Ｒ ^１は、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を含みかつ必要に応じて、０〜４個のＪ ^Ｄで置換されている８〜１２員の二環式ヘテロアリールである、項目２９に記載の化合物。
（項目３５）
Ｒ ^１は、６：６環系である、項目３４に記載の化合物。
（項目３６）
Ｒ ^１はキノリンである、項目３５に記載の化合物。
（項目３７）
Ｒ ^１は、６：５環系である、項目３４に記載の化合物。
（項目３８）
前記６：５環系は、２個の窒素原子を含む、項目３７に記載の化合物。
（項目３９）
Ｒ ^１は、ベンゾイミダゾール、インダゾール、もしくはイミダゾピリジン環である、項目３８に記載の化合物。
（項目４０）
Ｒ ^１は、ベンゾイミダゾール環である、項目３９に記載の化合物。
（項目４１）
以下：

から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目４２）
式Ｉ：

の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を含む組成物であって、ここでその変数は、項目１〜４１のいずれか１項に記載のように定義されるとおりである、
組成物。
（項目４３）
生物学的サンプル中のＡｕｒｏｒａプロテインキナーゼ活性を阻害するための方法であって、該方法は、
該生物学的サンプルと、式Ｉ：

の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩とを接触させる工程であって、ここで該変数は、項目１〜４１のいずれか１項に記載されるように定義されるとおりである、工程、を包含する、方法。
（項目４４）
患者における増殖性障害を処置するための方法であって、該方法は、
式Ｉ：

の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を該患者に投与する工程であって、ここで該変数は、項目１〜４１のいずれか１項に記載されるように定義されるとおりである、工程、
を包含する、方法。
（項目４５）
前記増殖性障害は癌である、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
前記増殖性障害は、黒色腫、骨髄腫、白血病、リンパ腫、神経芽細胞腫、または結腸癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、中枢神経系（ＣＮＳ）癌、腎癌（ｒｅｎａｌｃａｎｃｅｒ）、前立腺癌、膀胱癌、膵臓癌、脳の癌（神経膠腫）、頭頚部癌、腎臓癌（ｋｉｄｎｅｙｃａｎｃｅｒ）、肝臓癌、黒色腫、肉腫、もしくは甲状腺癌から選択される癌、から選択される、項目４４に記載の方法。
（項目４７）
別の治療剤の逐次投与もしくは同時投与をさらに包含する、項目４５に記載の方法。
（項目４８）
前記治療剤は、タキサン、ｂｃｒ−ａｂｌのインヒビター、ＥＧＦＲのインヒビター、ＤＮＡ損傷剤、および代謝拮抗物質から選択される、項目４７に記載の方法。
（項目４９）
前記治療剤は、パクリタキセル、グリベック、ダサチニブ、ニロチニブ、タルセバ、イレッサ、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、アントラサイクリン、ＡｒａＣおよび５−ＦＵから選択される、項目４７に記載の方法。
（項目５０）
前記治療剤は、カンプトテシン、ドキソルビシン、イダルビシン、シスプラチン、タキソール、タキソテール、ビンクリスチン、タルセバ、ＭＥＫインヒビター、Ｕ０１２６、ＫＳＰインヒビター、ボリノスタット、グリベック、ダサチニブ、およびニロチニブから選択される、項目４７に記載の方法。
（項目５１）
前記治療剤はダサチニブである、項目５０に記載の方法。
（項目５２）
前記治療剤はニロチニブである、項目５０に記載の方法。

Claims

式Ｉの化合物
もしくはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
Ｈｔは、
であり；
Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１−３アルキル、もしくはシクロプロピルであり；
Ｒ^２’はＨであり；
Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、もしくは−Ｃ（Ｒ’）_２−であり；
Ｒ^Ｘは、ＨもしくはＦであり；
Ｒ^Ｙは、
であり；
各Ｊは、個々にＦもしくはＣ_１−６アルキルであり；
ｎは、１もしくは２であり；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−８脂環式、またはＯ、Ｎ、もしくはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員のヘテロシクリルであり；ここで該アルキル、脂環式またはヘテロシクリルは、Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−６アルキル）、ＮＨ_２、ＯＨ、＝Ｏ、ハロ、ＣＮ、もしくはＮＯ_２の０〜６個の存在で、必要に応じてかつ個々に置換されており；
Ｒ^１は、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を含みかつ必要に応じて、０〜４個のＪ^Ｄで置換された８〜１２員の二環式ヘテロアリール環であり；
各Ｊ^Ｄは、独立して、Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−６アルキル）、ハロ、もしくはオキソであり、ここで各Ｃ_１−６アルキルは、必要に応じて、０〜６個のフルオロで置換されている、
化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩。
Ｑは−Ｓ−である、請求項１に記載の化合物。
Ｈｔは
である、請求項２に記載の化合物。
Ｒ^２は、Ｃ_１−３アルキルもしくはシクロプロピルである、請求項３に記載の化合物。
Ｒ^２’はＨである、請求項４に記載の化合物。
Ｒ^ｘはＨである、請求項５に記載の化合物。
ｎは１である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
ｎは２である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−８脂環式、またはＯもしくはＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員のヘテロシクリルであり；ここで該アルキル、脂環式またはヘテロシクリルは、Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−６アルキル）、ＮＨ_２、ＯＨ、＝Ｏ、ハロ、ＣＮ、もしくはＮＯ_２の０〜６個の存在で、必要に応じてかつ個々に置換されている、請求項７または８に記載の化合物。
Ｒ^４は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−８脂環式、またはＯもしくはＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員のヘテロシクリルであり；ここで該アルキル、脂環式またはヘテロシクリルは、Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−６アルキル）、ＮＨ_２、ＯＨ、＝Ｏ、ハロ、ＣＮ、もしくはＮＯ_２の０〜６個の存在で、必要に応じてかつ個々に置換されている、請求項９に記載の化合物。
Ｒ^４は、ＯもしくはＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員のヘテロシクリルである、請求項１０に記載の化合物。
Ｒ^４は、ＯもしくはＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロシクリルである、請求項１０に記載の化合物。
Ｒ^４は、Ｃ_１−６アルキルである、請求項１０に記載の化合物。
Ｒ^４は、Ｃ_３−６シクロアルキルである、請求項１０に記載の化合物。
Ｒ^１は、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を含みかつ必要に応じて、０〜４個のＪ^Ｄで置換されている８〜１２員の二環式ヘテロアリールである、請求項１０に記載の化合物。
Ｒ^１は、６：６環系である、請求項１５に記載の化合物。
Ｒ^１はキノリンである、請求項１６に記載の化合物。
Ｒ^１は、６：５環系である、請求項１５に記載の化合物。
前記６：５環系は、２個の窒素原子を含む、請求項１８に記載の化合物。
Ｒ^１は、ベンゾイミダゾール、インダゾール、もしくはイミダゾピリジン環である、請求項１９に記載の化合物。
Ｒ^１は、ベンゾイミダゾール環である、請求項２０に記載の化合物。
Ｈｔは、
である、請求項２に記載の化合物。
Ｒ^２は、Ｃ_１−３アルキルもしくはシクロプロピルである、請求項２２に記載の化合物。
Ｒ^２’はＨである、請求項２３に記載の化合物。
Ｒ^ｘはＨである、請求項２４に記載の化合物。
ｎは１である、請求項１、２および２２〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
ｎは２である、請求項１、２および２２〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−８脂環式、またはＯもしくはＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員のヘテロシクリルであり；ここで該アルキル、脂環式またはヘテロシクリルは、Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−６アルキル）、ＮＨ_２、ＯＨ、＝Ｏ、ハロ、ＣＮ、もしくはＮＯ_２の０〜６個の存在で、必要に応じてかつ個々に置換されている、請求項２６または２７に記載の化合物。
Ｒ^４は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−８脂環式、またはＯもしくはＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員のヘテロシクリルであり；ここで該アルキル、脂環式またはヘテロシクリルは、Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−６アルキル）、ＮＨ_２、ＯＨ、＝Ｏ、ハロ、ＣＮ、もしくはＮＯ_２の０〜６個の存在で、必要に応じてかつ個々に置換されている、請求項２８に記載の化合物。
Ｒ^４は、ＯもしくはＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員のヘテロシクリルである、請求項２９に記載の化合物。
Ｒ^４は、ＯもしくはＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロシクリルである、請求項２９に記載の化合物。
Ｒ^４は、Ｃ_１−６アルキルである、請求項２９に記載の化合物。
Ｒ^４は、Ｃ_３−６シクロアルキルである、請求項２９に記載の化合物。
Ｒ^１は、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を含みかつ必要に応じて、０〜４個のＪ^Ｄで置換されている８〜１２員の二環式ヘテロアリールである、請求項２９に記載の化合物。
Ｒ^１は、６：６環系である、請求項３４に記載の化合物。
Ｒ^１はキノリンである、請求項３５に記載の化合物。
Ｒ^１は、６：５環系である、請求項３４に記載の化合物。
前記６：５環系は、２個の窒素原子を含む、請求項３７に記載の化合物。
Ｒ^１は、ベンゾイミダゾール、インダゾール、もしくはイミダゾピリジン環である、請求項３８に記載の化合物。
Ｒ^１は、ベンゾイミダゾール環である、請求項３９に記載の化合物。
以下：
から選択される、請求項１に記載の化合物。
式Ｉ：
の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を含む組成物であって、ここでその変数は、請求項１〜４１のいずれか１項に記載のように定義されるとおりである、
組成物。
生物学的サンプル中のＡｕｒｏｒａプロテインキナーゼ活性を阻害するための方法であって、該方法は、
該生物学的サンプルと、式Ｉ：
の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩とを接触させる工程であって、ここで該変数は、請求項１〜４１のいずれか１項に記載されるように定義されるとおりである、工程、を包含する、方法。
患者における増殖性障害を処置するための組成物であって、該組成物は、
式Ｉ：
の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を含み、ここで該変数は、請求項１〜４１のいずれか１項に記載されるように定義されるとおりである、
組成物。
前記増殖性障害は癌である、請求項４４に記載の組成物。
前記増殖性障害は、黒色腫、骨髄腫、白血病、リンパ腫、神経芽細胞腫、または結腸癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、中枢神経系（ＣＮＳ）癌、腎癌（ｒｅｎａｌｃａｎｃｅｒ）、前立腺癌、膀胱癌、膵臓癌、脳の癌（神経膠腫）、頭頚部癌、腎臓癌（ｋｉｄｎｅｙｃａｎｃｅｒ）、肝臓癌、黒色腫、肉腫、もしくは甲状腺癌から選択される癌、から選択される、請求項４４に記載の組成物。
前記組成物は、別の治療剤と組み合わせて逐次投与されるもしくは同時投与されることを特徴とする、請求項４５に記載の組成物。
前記治療剤は、タキサン、ｂｃｒ−ａｂｌのインヒビター、ＥＧＦＲのインヒビター、ＤＮＡ損傷剤、および代謝拮抗物質から選択される、請求項４７に記載の組成物。
前記治療剤は、パクリタキセル、グリベック、ダサチニブ、ニロチニブ、タルセバ、イレッサ、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、アントラサイクリン、ＡｒａＣおよび５−ＦＵから選択される、請求項４７に記載の組成物。
前記治療剤は、カンプトテシン、ドキソルビシン、イダルビシン、シスプラチン、タキソール、タキソテール、ビンクリスチン、タルセバ、ＭＥＫインヒビター、Ｕ０１２６、ＫＳＰインヒビター、ボリノスタット、グリベック、ダサチニブ、およびニロチニブから選択される、請求項４７に記載の組成物。
前記治療剤はダサチニブである、請求項５０に記載の組成物。
前記治療剤はニロチニブである、請求項５０に記載の組成物。