JP2005516005A - Gsk−3阻害剤として有用なピリミジンベースの化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は米国特許法35U.S.C.119(e)に基づき米国予備出願第60/338857号(2001年12月7日出願、題名「GSK−3阻害剤として有用なピリミジンベースの化合物」)を基礎とする優先権を主張しその全ての内容をここで資料として使用する。
QはC1〜4アルキリデン鎖であり(但し、上記QのそれぞれのメチレンユニットはR2及びR2'により置換され、上記Qの隣接していないメチレンユニット2つまでは任意で独立して−SO2又は−C(=O)で置換されていても良い。);
C環はフェニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、又は1,2,4−トリアジニル環から選ばれ(但し、上記C環は任意で独立して−R1から選ばれた1又は2のオルト置換基を有し、C環上の置換可能な炭素位置はいずれも独立して−R5により置換されても良く、C環上の2つの隣接する置換基は任意でそれらを介在する原子と共に、縮合、不飽和又は一部不飽和の、酸素、イオウ又は窒素から選ばれた0〜3ヘテロ原子を有する5〜6員環を形成しても良く、上記縮合環は、任意でハロ、オキソ、又は−R8で置換されても良い。);
R1は−ハロ、−CN、−NO2、T−V−R6、フェニル、5〜6員のヘテロアリール環、5〜6員の複素環、又はC1〜6脂肪族基から選ばれ(但し、上記フェニル、ヘテロアリール、及び複素環はそれぞれ任意でハロ、オキソ、又は−R8から独立して選ばれた3までの基で置換されても良く、上記C1〜6脂肪族基は任意でハロ、シアノ、ニトロ、又は酸素で置換されても良く、R1及び隣接する置換基はそれらを介在する原子と共に、C環へ縮合する上記環を形成しても良い。);
それぞれのR2は独立してH、−OH、C1〜10脂肪族;(C1〜10脂肪族)−NH−(C1〜10脂肪族);−O−(C1〜10脂肪族);−NH2、−NH(C1〜10脂肪族)、−N(C1〜10脂肪族)2、−C(=O)R、アリール、又はヘテロアリールから選ばれ(但し、上記脂肪族、アリール、又はヘテロアリールは任意で置換されても良い。);
RはC1〜10脂肪族、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルから選ばれた任意で置換された基から選ばれ;
それぞれのR2'は独立してH又は任意で置換されたC1〜10脂肪族基から選ばれ;
RX及びRYは独立してT−R3から選ばれてもよく、RX及びRYはそれらを介在する原子と共に、縮合、一部不飽和又は芳香族の、酸素、イオウ又は窒素から選ばれた0〜3環ヘテロ原子を有する5〜8員環を形成しても良く(但し、RX及びRYにより形成された上記縮合環上の置換可能な(substitutable)炭素は、オキソ又はT−R3で置換されてもよく、RX及びRYにより形成された上記環上の置換可能な窒素はR4で置換されてもよい。);
Tは原子価結合又はC1〜4アルキリデン鎖であり;
R3は−R’、−ハロ、−OR’、−C(=O)R’、−CO2R’、−COCOR’、−COCH2COR’、−NO2、−CN、−S(O)R’、−S(O)2R’、−SR’、−N(R4)2、−CON(R7)2、−SO2N(R7)2、−OC(=O)R’、−N(R7)COR’、−N(R7)CO2(任意で置換されたC1〜6脂肪族)、−N(R4)N(R4)2、−C=NN(R4)2、−C=N−OR’、−N(R7)CON(R7)2、−N(R7)SO2N(R7)2、−N(R4)SO2R、又は−OC(=O)N(R7)2から選ばれ;
それぞれのR’は独立して水素又は、C1〜6脂肪族、C6〜10アリール、5〜10環原子を有するヘテロアリール環、若しくは5〜10環原子を有する複素環から選ばれた任意で置換された基から選ばれ;
それぞれのR4は独立して−R7、−COR7、−CO2(C1〜6脂肪族)、−CON(R7)2、若しくは−SO2R7から選ばれてもよく、同一の窒素に結合している2つのR4は共に、5〜8員の複素環又はヘテロアリール環を形成してもよく;
それぞれのR5は独立して−R’、ハロ、−OR’、−C(=O)R’、−CO2R’、−COCOR’、−NO2、−CN、−S(O)R’、−SO2R’、−SR’、−N(R4)2、−CON(R4)2、−SO2N(R4)2、−OC(=O)R’、−N(R4)COR’、−N(R4)CO2(任意で置換されたC1〜6脂肪族)、−N(R4)N(R4)2、−C=NN(R4)2、−C=N−OR’、−N(R4)CON(R4)2、−N(R4)SO2N(R4)2、−N(R4)SO2R’、又は−OC(=O)N(R4)2から選ばれてもよく、R5及び隣接する置換基はそれらを介在する原子と共に、C環へ縮合する上記環を形成しても良く;
Vは−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−N(R6)SO2−、−SO2N(R6)−、−N(R6)−、−CO−、−CO2−、−N(R6)CO−、−N(R6)C(O)O−、−N(R6)CON(R6)−、−N(R6)SO2N(R6)−、−N(R6)N(R6)−、−C(O)N(R6)−、−OC(O)N(R6)−、−C(R6)2O−、−C(R6)2S−、−C(R6)2SO−、−C(R6)2SO2−、−C(R6)2SO2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)C(O)−、−C(R6)2N(R6)C(O)O−、−C(R6)=NN(R6)−、−C(R6)=N−O−、−C(R6)2N(R6)N(R6)−、−C(R6)2N(R6)SO2N(R6)−、又は−C(R6)2N(R6)CON(R6)−であり;
それぞれのR6は独立して水素又は任意で置換されたC1〜4脂肪族基から選ばれてもよく、同一の窒素原子に結合した2つのR6基は窒素原子と共に、5〜6員の複素環又はヘテロアリール環を形成してもよく;
それぞれのR7は独立して水素又は任意で置換されたC1〜6脂肪族基から選ばれてもよく、同一の窒素原子に結合した2つのR7基は窒素原子と共に、5〜8員の複素環又はヘテロアリール環を形成してもよく;並びに
それぞれのR8は独立して任意で置換されたC1〜4脂肪族基、OR6、−SR6、−COR6、−SO2R6、−N(R6)2、−N(R6)N(R6)2、−CN、−NO2、−CON(R6)2又は−CO2R6から選ばれてもよい。
(a)Bは任意で置換されていてもよい、5〜6員の単環又は8〜10員の二環芳香族環であり(但し、上記単環又は二環は、酸素、イオウ又は窒素から選ばれた1〜4のヘテロ原子を有する。);
(b)C環は独立して−R1から選ばれる1又は2のオルト置換基を有する、フェニル又はピリジニル環であり(但し、C環は−R5により更に置換され、C環及びその上の2つの隣接する置換基が二環系を形成する場合、その二環系はナフチル、キノリニル又はイソキノリニル環から選ばれる。);
(c)RXは水素又はC1〜4脂肪族であり、RYはT−R3であるか、RX及びRYは介在原子と共に、任意で置換された、0〜2の環窒素を有する5〜7員の一部飽和又は芳香族環を形成してもよく;並びに
(d)R1は−ハロ、任意で置換されたC1〜6脂肪族基、フェニル、−COR6、−OR6、−CN、−SO2R6、−SO2NH2、−N(R6)2、−CO2R6、−CONH2、−NHCOR6、−OC(O)NH2、又は−NHSO2R6である。
(a)Bはピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、インドリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、トリアゾリル、チエニル、フラニル、キノリニル、プリニル、ナフチル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピリジル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、フェニル、ベンゾチオフェニル、又はピリドチオフェニルから選ばれた、任意で置換された基であり;
(b)R2はH、アルキル、ハロアルキル、複素環アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、及びアルキルから選ばれ(但し、1〜10炭素原子を有する全てのアルキル成分は非置換である。);
(c)C環は独立して−R1から選ばれる1又は2のオルト置換基を有する、フェニル又はピリジニル環であり(但し、C環は−R5により更に置換され、C環及びその上の2つの隣接する置換基が二環系を形成する場合、その二環系はナフチル環である。);
(d)RXは水素又はメチルであり、RYは−R’、N(R4)2、若しくは−OR’であるか、RX及びRYは介在原子と共に、5〜7員の一部飽和又は芳香族炭素環を形成してもよく(但し、上記一部飽和又は芳香族環は任意で−R’、ハロ、−OR’、−C(=O)R’、−CO2R’、−COCOR’、−NO2、−CN、−S(O)R’、−SO2R’、−SR’、−N(R4)2、−CON(R4)2、−SO2N(R4)2、−OC(=O)R’、−N(R4)COR’、−N(R4)CO2(任意で置換されたC1〜6脂肪族)、−N(R4)N(R4)2、−C=NN(R4)2、−C=N−OR’、−N(R4)CON(R4)2、−N(R4)SO2N(R4)2、−N(R4)SO2R’、又は−OC(=O)N(R4)2で置換されていてもよい。);
(e)R1は−ハロ、C1〜6ハロ脂肪族基、C1〜6脂肪族基、フェニル、OMe、OH、又は−CNから選ばれ;並びに
(f)それぞれのR5は独立して−ハロ、−CN、−NO2、−N(R4)2、任意で置換されたC1〜6脂肪族基、−OR’、−C(O)R’、−CO2R’、−CONH(R4)、−N(R4)COR’、−SO2N(R4)2、又は−N(R4)SO2R’から選ばれる。
(a)Bは0、1、又は2のR9により任意で置換されたピリジル基であり(但し、それぞれのR9は独立して水素、C1〜4アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、シアノメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、及びメトキシから選ばれる。);
(b)R2はH、アルキル、ハロアルキル、複素環アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、及びアルキルであり(但し、1〜10炭素原子を有する全てのアルキル成分は非置換である。);
(c)C環は独立して−R1から選ばれる1又は2のオルト置換基を有する、フェニル又はピリジニル環であり(但し、C環は−R5により更に置換され、C環及びその上の2つの隣接する置換基が二環系を形成する場合、その二環系はナフチル環である。);
(d)RXは水素又はメチルであり、RYは−R’、N(R4)2、若しくは−OR’であるか、RX及びRYは介在原子と共に、1〜2窒素環原子を有する5〜7員の一部飽和又は芳香族炭素環を形成してもよく(但し、上記一部飽和又は芳香族環は任意で
−R’、ハロ、−OR’、−C(=O)R’、−CO2R’、−COCOR’、−NO2、−CN、−S(O)R’、−SO2R’、−SR’、−N(R4)2、−CON(R4)2、−SO2N(R4)2、−OC(=O)R’、−N(R4)COR’、−N(R4)CO2(任意で置換されたC1〜6脂肪族)、−N(R4)N(R4)2、−C=NN(R4)2、−C=N−OR’、−N(R4)CON(R4)2、−N(R4)SO2N(R4)2、−N(R4)SO2R’、又は−OC(=O)N(R4)2で置換されていてもよい。);
(e)R1は−ハロ、C1〜6ハロ脂肪族基、C1〜6脂肪族基、フェニル、OMe、OH、又は−CNから選ばれ;並びに
(f)それぞれのR5は独立して−ハロ、−CN、−NO2、−N(R4)2、任意で置換されたC1〜6脂肪族基、−OR’、−C(O)R’、−CO2R’、−CONH(R4)、−N(R4)COR’、−SO2N(R4)2、又は−N(R4)SO2R’から選ばれる。
(a)Bは2のR9により任意で独立して置換されたピリジル基であり(但し、それぞれのR9は独立して水素、C1〜4アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、シアノメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、及びメトキシから選ばれる。);
(b)それぞれのR2及びR2'はHであり;
(c)C環は独立して−R1から選ばれる1又は2のオルト置換基を有する、フェニル環であり(但し、C環は−R5により更に置換されている。);
(d)RXは水素又はメチルであり、RYはメチル、メトキシメチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、t−ブチル、アルキル−又は、任意で置換された、2−ピリジル、4ピリジル、ピペリジニル、又はフェニルから選ばれる基であるか、RX及びRYは介在原子と共に、任意で置換されたベンゾ環又は一部飽和の炭素6員環を形成してもよく;
(e)R1は−ハロ、任意でハロゲン置換されたC1〜4脂肪族基、OMe、OH、又は−CNから選ばれ;並びに
(f)それぞれのR5は独立して−Cl、−F、−CN、−CF3、−NH2、−NH(C1〜4脂肪族)、−N(C1〜4脂肪族)2、−O(C1〜4脂肪族)、任意で置換されたC1〜4脂肪族、及び−CO2(C1〜4脂肪族)から選ばれる。
下記HPLC方法を下記合成例で特定した化合物の分析に使用した。
A)LC−MS:カラム:ウォータース社製(YMC)ODS−AQ。2.0×50mm、S5、120A。
(濃度)勾配:90%水(0.2%ギ酸)、10%アセトニトリル(0.1%ギ酸含有)〜10%水(0.1%ギ酸)、90%アセトニトリル(0.1%ギ酸含有)5.0分間、0.分保持し初期条件へ戻した。合計試行時間7.0分。流速:1.0mL/分。
1H−NMR(500MHz、DMSO(d6)):δ13.20(s、1H)、10.20(m、1H)、8.38(d、2H)、8.00(m、2H)、7.82(m、1H)、7.78(d、2H)、7.72(t、1H)、6.80(s、1H)、6.70(d、1H)、3.90(m、7H)、3.83(s、3H).FIA−MS:(ES−)m/e=425.3(M−H)、(ES+)m/e=427.2(M+H)。
1H−NMR(500MHz、DMSO(d6)):δ13.80(s、1H)、10.30(t、1H)、8.48(d、1H)、8.32(s、1H)、8.06(t、1H)、7.93(d、1H)、7.76(m、2H)、7.68(m、2H)、7.50(d、1H)、7.29(d、1H)、7.10(t、1H)、6.40(br.s、1H)、4.05(m、2H)、4.00(s、3H)、3.75(m、2H).FIA−MS:(ES+)m/e=397.3(M+H)、(ES−)m/e=395.2(M−H)。
1H−NMR(500MHz、DMSO(d6)):δ14.80(s、1H)、8.85(t、1H)、8.48(s、1H)、8.35(d、1H)、8.27(d、1H)、7.85(m、2H)、7.80(d、1H)、7.67(m、1H)、7.60(t、1H)、7.36(t、1H)、6.92(m、2H)、6.58(m、1H)、3.90(m、2H)、3.73(m、2H).FIA−MS:(ES+)m/e=383.2(M+H)、(ES−)m/e=381.2(M−H)。
Rf=0.05(SiO2、1:9メタノール:ジクロロメタン;1H−NMR(500MHz、CD3OD、ppm)87.65(d、J=7.3Hz、1H)、7.27(m、2H)、6.96(dt、J=1.0、7.2Hz、1H)、3.48(t、J=6.5Hz、2H)、3.01(t、J=6.0Hz、2H)(+不純物ピーク);MS(LC/MS)177.01(M+H);HPLC−Rt=1.100分。
Rf=0.16(SiO2、1:9メタノール:ジクロロメタン);1H−NMR(500MHz、CD3OD、ppm)δ7.56(d、J=7.4Hz、1H)、7.23(d、J=8.8Hz、1H)、7.14(t、J=7.6Hz、1H)、6.75(t、J=7.5Hz、1H)、4.19(t、J=6.3Hz、2H)、3.08(t、J=6.3Hz、2H)(+不純物ピーク);MS(LC/MS)177.01(M+H);HPLC−Rt=0.500分。
化合物I−1、I−2、I−8、I−9、I−11、I−19、I−62、I−118、I−183、I−188、I−189、I−190、I−191、I−195、I−197、I−198、及びI−200。
化合物I−3、I−10、I−29、I−32、I−105、I−113、I−158、I−182、I−187、I−192、I−193、I−194、I−196、I−199、I−202、及びI−203。
Claims (39)
- 式(I)で表される化合物又はそれらの医薬的に許容できる誘導体若しくはプロドラッグであり:
QはC1〜4アルキリデン鎖であり(但し、上記QのそれぞれのメチレンユニットはR2及びR2'により置換され、上記Qの隣接していないメチレンユニット2つまでは任意で独立して−SO2又は−C(=O)で置換されていても良い。);
C環はフェニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、又は1,2,4−トリアジニル環の群から選ばれ(但し、上記C環は任意で独立して−R1から選ばれた1又は2のオルト置換基を有し、C環上の置換可能な炭素位置はいずれも独立して−R5により置換されても良く、C環上の2つの隣接する置換基は任意でそれらを介在する原子と共に、縮合、不飽和又は一部不飽和の、酸素、イオウ又は窒素から選ばれた0〜3ヘテロ原子を有する5〜6員環を形成しても良く、上記縮合環は、任意でハロ、オキソ、又は−R8で置換されても良い。);
R1は−ハロ、−CN、−NO2、T−V−R6、フェニル、5〜6員のヘテロアリール環、5〜6員の複素環、又はC1〜6脂肪族基の群から選ばれ(但し、上記フェニル、ヘテロアリール、及び複素環はそれぞれ任意でハロ、オキソ、又は−R8から独立して選ばれた3までの基で置換されても良く、上記C1〜6脂肪族基は任意でハロ、シアノ、ニトロ、又は酸素で置換されても良く、R1及び隣接する置換基はそれらを介在する原子と共に、C環へ縮合する上記環を形成しても良い。);
それぞれのR2は独立してH、−OH、C1〜10脂肪族;(C1〜10脂肪族)−NH−(C1〜10脂肪族);−O−(C1〜10脂肪族);−NH2、−NH(C1〜10脂肪族)、−N(C1〜10脂肪族)2、−C(=O)R、アリール、又はヘテロアリールの群から選ばれ(但し、上記脂肪族、アリール、又はヘテロアリールは任意で置換されても良い。);
RはC1〜10脂肪族、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルの群から選ばれた任意で置換された基から選ばれ;
それぞれのR2'は独立してH又は任意で置換されたC1〜10脂肪族基から選ばれ;
RX及びRYは独立してT−R3から選ばれてもよく、RX及びRYはそれらを介在する原子と共に、縮合、一部不飽和又は芳香族の、酸素、イオウ又は窒素から選ばれた0〜3環ヘテロ原子を有する5〜8員環を形成しても良く(但し、RX及びRYにより形成された上記縮合環上の置換可能な(substitutable)炭素は、オキソ又はT−R3で置換されてもよく、RX及びRYにより形成された上記環上の置換可能な窒素はR4で置換されてもよい。);
Tは原子価結合又はC1〜4アルキリデン鎖であり;
R3は−R’、−ハロ、−OR’、−C(=O)R’、−CO2R’、−COCOR’、−COCH2COR’、−NO2、−CN、−S(O)R’、−S(O)2R’、−SR’、−N(R4)2、−CON(R7)2、−SO2N(R7)2、−OC(=O)R’、−N(R7)COR’、−N(R7)CO2(任意で置換されたC1〜6脂肪族)、−N(R4)N(R4)2、−C=NN(R4)2、−C=N−OR’、−N(R7)CON(R7)2、−N(R7)SO2N(R7)2、−N(R4)SO2R、又は−OC(=O)N(R7)2の群から選ばれ;
それぞれのR’は独立して水素又は、C1〜6脂肪族、C6〜10アリール、5〜10環原子を有するヘテロアリール環、若しくは5〜10環原子を有する複素環の群から選ばれた任意で置換された基から選ばれ;
それぞれのR4は独立して−R7、−COR7、−CO2(C1〜6脂肪族)、−CON(R7)2、若しくは−SO2R7の群から選ばれてもよく、同一の窒素に結合している2つのR4は共に、5〜8員の複素環又はヘテロアリール環を形成してもよく;
それぞれのR5は独立して−R’、ハロ、−OR’、−C(=O)R’、−CO2R’、−COCOR’、−NO2、−CN、−S(O)R’、−SO2R’、−SR’、−N(R4)2、−CON(R4)2、−SO2N(R4)2、−OC(=O)R’、−N(R4)COR’、−N(R4)CO2(任意で置換されたC1〜6脂肪族)、−N(R4)N(R4)2、−C=NN(R4)2、−C=N−OR’、−N(R4)CON(R4)2、−N(R4)SO2N(R4)2、−N(R4)SO2R’、又は−OC(=O)N(R4)2の群から選ばれてもよく、R5及び隣接する置換基はそれらを介在する原子と共に、C環へ縮合する上記環を形成しても良く;
Vは−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−N(R6)SO2−、−SO2N(R6)−、−N(R6)−、−CO−、−CO2−、−N(R6)CO−、−N(R6)C(O)O−、−N(R6)CON(R6)−、−N(R6)SO2N(R6)−、−N(R6)N(R6)−、−C(O)N(R6)−、−OC(O)N(R6)−、−C(R6)2O−、−C(R6)2S−、−C(R6)2SO−、−C(R6)2SO2−、−C(R6)2SO2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)C(O)−、−C(R6)2N(R6)C(O)O−、−C(R6)=NN(R6)−、−C(R6)=N−O−、−C(R6)2N(R6)N(R6)−、−C(R6)2N(R6)SO2N(R6)−、又は−C(R6)2N(R6)CON(R6)−であり;
それぞれのR6は独立して水素又は任意で置換されたC1〜4脂肪族基から選ばれてもよく、同一の窒素原子に結合した2つのR6基は窒素原子と共に、5〜6員の複素環又はヘテロアリール環を形成してもよく;
それぞれのR7は独立して水素又は任意で置換されたC1〜6脂肪族基から選ばれてもよく、同一の窒素原子に結合した2つのR7基は窒素原子と共に、5〜8員の複素環又はヘテロアリール環を形成してもよく;並びに
それぞれのR8は独立して任意で置換されたC1〜4脂肪族基、−OR6、−SR6、−COR6、−SO2R6、−N(R6)2、−N(R6)N(R6)2、−CN、−NO2、−CON(R6)2、又は−CO2R6の群から選ばれてもよい。 - A環は上記式I−A、I−B、I−C、I−D、I−E、I−F、I−G、I−H、I−I、I−J、I−K、I−L、又はI−Mで表される化合物の群から選ばれる請求項2の化合物。
- A環は上記式I−A、I−B、I−C、I−F、又はI−Hで表される化合物の群から選ばれる請求項2の化合物。
- qは0〜4であり、T−R3置換基は−R’、ハロ、−OR’、−C(=O)R’、−CO2R’、−COCOR’、−NO2、−CN、−S(O)R’、−SO2R’、−SR’、−N(R4)2、−CON(R4)2、−SO2N(R4)2、−OC(=O)R’、−N(R4)COR’、−N(R4)CO2(任意で置換されたC1〜6脂肪族)、−N(R4)N(R4)2、−C=NN(R4)2、−C=N−OR’、−N(R4)CON(R4)2、−N(R4)SO2N(R4)2、−N(R4)SO2R’、又は−OC(=O)N(R4)2(但し、R4置換基は、−R7、−COR7、−CO2(C1〜6脂肪族)、−CON(R7)2、若しくは−SO2R7の群から選ばれてもよく、同一の窒素に結合している2つのR4は共に、5〜8員の複素環又はヘテロアリール環を形成してもよい。)の群から選ばれる請求項2の化合物。
- 式(I)で表される化合物はRX及びRYで置換された単環ピリミジン環系を有する(但し、RX基は水素、アルキルアミノ若しくはジアルキルアミノ、アセトアミド、又はメチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル若しくはt−ブチル等のC1〜4脂肪族基を含み、RY基はT−R3を含む。ここでTは原子価結合又はメチレンであり、R3は−R’、−N(R4)2又は−OR’である。)請求項1の化合物。
- Qは−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、若しくは−CH2CH2CH2CH2−、−SO2CH2−、−CH2SO2−、−(C=O)CH2−、又は−CH2(C=O)−の群から選ばれる請求項1の化合物。
- B基は任意で置換された、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、インドリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、トリアゾリル、チエニル、フラニル、キノリニル、プリニル、ナフチル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピリジル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、フェニル、ベンゾチオフェニル、又はピリドチオフェニルの群から選ばれる請求項1の化合物。
- B基の置換基はそれぞれ独立して、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロ、チオアミド、アミジノ、オキサミジノ、アルコキシアミジノ、イミジノ、グアニジノ、スルホンアミド、カルボキシル、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルコキシ、アルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アルキルチオ、アミノアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルの群から選ばれる請求項8の化合物。
- R9置換基は、水素、C1〜4アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、シアノメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、又はメトキシの群から選ばれる請求項10の化合物。
- Bは、任意に1以上のR9で独立して置換された(但し、R9置換基は、水素、C1〜4アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、シアノメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、又はメトキシの群から選ばれる。)インダゾリル、ピラゾリル、又はチアゾリルである請求項1の化合物。
- C環は任意で置換されたフェニル又はピリジニルである請求項1の化合物。
- C環は任意で置換されたナフチル、キノリニル、イソキノリニル又はベンゾジオキソリルである請求項1の化合物。
- C環上の任意の置換基はR1又はR5から選ばれ(但し、それぞれのR1は独立して、−ハロ、任意で置換されたC1〜6脂肪族基、フェニル、−COR6、−OR6、−CN、−SO2R6、−SO2NH2、−N(R6)2、−CO2R6、−CONH2、−NHCOR6、−OC(O)NH2、又は−NHSO2R6の群から選ばれ;それぞれのR5は−ハロ、−CN、−NO2、−N(R4)2、任意で置換されたC1〜6脂肪族基、−OR’、−C(O)R’、−CO2R’、−CONH(R4)、−N(R4)COR’、−SO2N(R4)2、又は−N(R4)SO2R’の群から選ばれる。)請求項13又は14の化合物。
- R1基は−CF3、−Cl、−F、−CN、−COCH3、−OCH3、−OH、−CH2CH3、−OCH2CH3、−CH3、−CF2CH3、シクロヘキシル、t−ブチル、イソプロピル、シクロプロピル、−C≡CH、−C≡C−CH3、−SO2CH3、−SO2NH2、−N(CH3)2、−CO2CH3、−CONH2、−NHCOCH3、−OC(O)NH2、−NHSO2CH3、又は−OCF3の群から選ばれ;R5基は−Cl、−F、−CN、−CF3、−NH2、−NH(C1〜4脂肪族)、−N(C1〜4脂肪族)2、−O(C1〜4脂肪族)、C1〜4脂肪族、又は−CO2(C1〜4脂肪族)の群から選ばれる請求項15の化合物。
- 下記式で表される化合物から選ばれる請求項1の化合物。:
- C環はフェニル環であり、R1はハロ、メチル、シアノ、OMe、OH、又はトリフルオロメチルである請求項17の化合物。
- 1以上の、それぞれの、B、C環、RX、RY、又はR1は下記のとおり定義される請求項1の化合物:
(a)Bは任意で置換されていてもよい、5〜6員の単環又は8〜10員の二環芳香族環であり(但し、上記単環又は二環は、酸素、イオウ又は窒素から選ばれた1〜4のヘテロ原子を有する。);
(b)C環は独立して−R1から選ばれる1又は2のオルト置換基を有する、フェニル又はピリジニル環であり(但し、C環は−R5により更に置換され、C環及びその上の2つの隣接する置換基が二環系を形成する場合、その二環系はナフチル、キノリニル又はイソキノリニル環から選ばれる。);
(c)RXは水素又はC1〜4脂肪族であり、RYはT−R3であるか、RX及びRYは介在原子と共に、任意で置換された、0〜2の環窒素を有する5〜7員の一部飽和又は芳香族環を形成してもよく;並びに
(d)R1は−ハロ、任意で置換されたC1〜6脂肪族基、フェニル、−COR6、−OR6、−CN、−SO2R6、−SO2NH2、−N(R6)2、−CO2R6、−CONH2、−NHCOR6、−OC(O)NH2、又は−NHSO2R6である。 - 1以上の、それぞれの、B、R2、C環、RX、RY、R1、又はR5は下記のとおり定義される請求項1の化合物:
(a)Bはピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、インドリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、トリアゾリル、チエニル、フラニル、キノリニル、プリニル、ナフチル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピリジル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、フェニル、ベンゾチオフェニル、又はピリドチオフェニルの群から選ばれた、任意で置換された基であり;
(b)R2はH、アルキル、ハロアルキル、複素環アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、及びアルキルの群から選ばれ(但し、1〜10炭素原子を有する全てのアルキル成分は非置換である。);
(c)C環は独立して−R1から選ばれる1又は2のオルト置換基を有する、フェニル又はピリジニル環であり(但し、C環は−R5により更に置換され、C環及びその上の2つの隣接する置換基が二環系を形成する場合、その二環系はナフチル環である。);
(d)RXは水素又はメチルであり、RYは−R’、N(R4)2、若しくは−OR’であるか、RX及びRYは介在原子と共に、5〜7員の一部飽和又は芳香族炭素環を形成してもよく(但し、上記一部飽和又は芳香族環は任意で−R’、ハロ、−OR’、−C(=O)R’、−CO2R’、−COCOR’、−NO2、−CN、−S(O)R’、−SO2R’、−SR’、−N(R4)2−CON(R4)2、−SO2N(R4)2、−OC(=O)R’、−N(R4)COR’、−N(R4)CO2(任意で置換されたC1〜6脂肪族)、−N(R4)N(R4)2、−C=NN(R4)2、−C=N−OR’、−N(R4)CON(R4)2、−N(R4)SO2N(R4)2、−N(R4)SO2R’、又は−OC(=O)N(R4)2で置換されていてもよい。);
(e)R1は−ハロ、C1〜6ハロ脂肪族基、C1〜6脂肪族基、フェニル、OMe、OH、又は−CNの群から選ばれ;並びに
(f)それぞれのR5は独立して−ハロ、−CN、−NO2、−N(R4)2、任意で置換されたC1〜6脂肪族基、−OR’、−C(O)R’、−CO2R’、−CONH(R4)、−N(R4)COR’、−SO2N(R4)2、又は−N(R4)SO2R’の群から選ばれる。 - 1以上の、それぞれの、B、R2、C環、RX、RY、R1、又はR5は下記のとおり定義される請求項1の化合物:
(a)Bは0、1、又は2のR9により任意で置換されたピリジル基であり(但し、それぞれのR9は独立して水素、C1〜4アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、シアノメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、及びメトキシの群から選ばれる。);
(b)R2はH、アルキル、ハロアルキル、複素環アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、及びアルキルの群から選ばれ(但し、1〜10炭素原子を有する全てのアルキル成分は非置換である。);
(c)C環は独立して−R1から選ばれる1又は2のオルト置換基を有する、フェニル又はピリジニル環であり(但し、C環は−R5により更に置換され、C環及びその上の2つの隣接する置換基が二環系を形成する場合、その二環系はナフチル環である。);
(d)RXは水素又はメチルであり、RYは−R’、N(R4)2、若しくは−OR’であるか、RX及びRYは介在原子と共に、1〜2窒素環原子を有する5〜7員の一部飽和又は芳香族炭素環を形成してもよく(但し、上記一部飽和又は芳香族環は任意で−R’、ハロ、OR’、−C(=O)R’、−CO2R’、−COCOR’、−NO2、−CN、−S(O)R’、−SO2R’、−SR’、−N(R4)2、−CON(R4)2、−SO2N(R4)2、−OC(=O)R’、−N(R4)COR’、−N(R4)CO2(任意で置換されたC1〜6脂肪族)、−N(R4)N(R4)2、−C=NN(R4)2、−C=N−OR’、−N(R4)CON(R4)2、−N(R4)SO2N(R4)2、−N(R4)SO2R’、又は−OC(=O)N(R4)2で置換されていてもよい。);
(e)R1は−ハロ、C1〜6ハロ脂肪族基、C1〜6脂肪族基、フェニル、OMe、OH、又は−CNの群から選ばれ;並びに
(f)それぞれのR5は独立して−ハロ、−CN、−NO2、−N(R4)2、任意で置換されたC1〜6脂肪族基、−OR’、−C(O)R’、−CO2R’、−CONH(R4)、−N(R4)COR’、−SO2N(R4)2、又は−N(R4)SO2R’の群から選ばれる。 - 1以上の、それぞれの、B、R2、C環、RX、RY、R1、又はR5は下記のとおり定義される請求項1の化合物:
(a)Bは2のR9により任意で独立して置換されたピリジル基であり(但し、それぞれのR9は独立して水素、C1〜4アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、シアノメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、及びメトキシの群から選ばれる。);
(b)それぞれのR2及びR2'はHであり;
(c)C環は独立して−R1から選ばれる1又は2のオルト置換基を有する、フェニルであり(但し、C環は−R5により更に置換されている。);
(d)RXは水素又はメチルであり、RYはメチル、メトキシメチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、t−ブチル、アルキル−又は、任意で置換された、2−ピリジル、4ピリジル、ピペリジニル、又はフェニルの群から選ばれる基であるか、RX及びRYは介在原子と共に、任意で置換されたベンゾ環又は一部飽和の炭素6員環を形成してもよく;
(e)R1は−ハロ、任意でハロゲン置換されたC1〜4脂肪族基、OMe、OH、又は−CNの群から選ばれ;並びに
(f)それぞれのR5は独立して−Cl、−F、−CN、−CF3、−NH2、−NH(C1〜4脂肪族)、−N(C1〜4脂肪族)2、−O(C1〜4脂肪族)、任意で置換されたC1〜4脂肪族、及び−CO2(C1〜4脂肪族)の群から選ばれる。 - 請求項1の化合物、並びに医薬的に許容できるキャリア、補助剤、又は媒体を含む組成物。
- 治療有効量の請求項1の化合物、及び医薬的に許容できるキャリア、補助剤、又は媒体を含む組成物。
- 治療有効量はGSK−3活性を阻害できる量である請求項25の組成物。
- 更に1以上の追加的治療薬を含む請求項24の組成物。
- 上記生物学的サンプルを(a)請求項25の組成物;又は(b)請求項1の化合物、と接触させるステップを有する生物学的サンプル中でのGSK−3キナーゼ活性の阻害方法。
- 患者の、自己免疫性疾患、炎症性疾患、代謝障害、神経学的若しくは神経変性障害、又は心臓血管疾患を治療し、又は、その重篤度を軽減する方法であり、(a)請求項25の組成物;又は(b)請求項1の化合物を上記患者へ投与するステップを含む方法。
- 疾患は、アレルギー、喘息、糖尿病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、AIDS由来痴呆症、筋萎縮性側索硬化症(AML、ルー・ゲーリック病)、多発性硬化症(MS)、精神分裂病、心筋細胞肥大、再潅流/虚血障害、脳卒中、又は禿頭症の群から選ばれる請求項29の方法。
- 疾患は脳卒中である請求項29の方法。
- 疾患は神経学的若しくは神経変性障害である請求項29の方法。
- 追加的治療薬を患者へ投与する追加的ステップを有する請求項29の方法であり;上記追加的治療薬はアルツハイマー病治療薬、パーキンソン病治療薬、多発性硬化症(MS)治療薬、喘息治療薬、抗炎症剤、免疫調節剤若しくは免疫抑制剤、神経栄養因子、脳卒中治療薬、心臓血管疾患治療薬、又は糖尿病治療薬の群から選ばれ;上記追加的治療薬は治療される疾患に適しており;上記追加的治療薬は、上記組成物と共に単回投与剤形として、又は上記組成物とは分離して複数回投与剤形の一部として投与される方法。
- 患者のGSK−3介在性疾患又は症状を治療し、又は、その重篤度を軽減する方法であり、(a)請求項25の組成物;又は(b)請求項1の化合物を上記患者へ投与するステップを含む方法。
- 上記GSK−3介在性疾患は自己免疫性疾患、炎症性疾患、代謝障害、神経学的若しくは神経変性障害、又は心臓血管疾患の群から選ばれる請求項34の方法。
- 上記GSK−3介在性疾患は、アレルギー、喘息、糖尿病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、AIDS由来痴呆症、筋萎縮性側索硬化症(AML、ルー・ゲーリック病)、多発性硬化症(MS)、精神分裂病、心筋細胞肥大、再潅流/虚血障害、脳卒中、又は禿頭症の群から選ばれる請求項34の方法。
- 上記GSK−3介在性疾患は脳卒中である請求項34の方法。
- 上記GSK−3介在性疾患は神経学的若しくは神経変性障害である請求項34の方法。
- 追加的治療薬を、患者へ投与する追加的ステップを有する請求項34の方法であり;上記追加的治療薬はアルツハイマー病治療薬、パーキンソン病治療薬、多発性硬化症(MS)治療薬、喘息治療薬、抗炎症剤、免疫調節剤又は免疫抑制剤、神経栄養因子、脳卒中治療薬、心臓血管疾患治療薬、又は糖尿病治療薬の群から選ばれ;上記追加的治療薬は治療される疾患に適しており;上記追加的治療薬は、上記組成物と共に単回投与剤形として、又は上記組成物とは分離して複数回投与剤形の一部として投与される方法。
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