JP2007513184A5 - - Google Patents
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Description
(発明の技術分野)
本発明は、プロテインキナーゼのインヒビターとして有用な化合物に関するものである。本発明の化合物を含む薬学的に受容可能な組成物および各種の障害の処置における組成物の使用方法も提供する。
本発明は、プロテインキナーゼのインヒビターとして有用な化合物に関するものである。本発明の化合物を含む薬学的に受容可能な組成物および各種の障害の処置における組成物の使用方法も提供する。
(発明の背景)
新たな治療剤の追求は、疾患に関連する酵素および他の生体分子の構造のより良き理解によって近年、大きく支援されてきた。広範囲に及ぶ研究の主題である酵素の1つの重要なクラスは、プロテインキナーゼである。
新たな治療剤の追求は、疾患に関連する酵素および他の生体分子の構造のより良き理解によって近年、大きく支援されてきた。広範囲に及ぶ研究の主題である酵素の1つの重要なクラスは、プロテインキナーゼである。
プロテインキナーゼは、細胞内の各種のシグナル伝達プロセスの制御に関与する、構造的に関連した酵素の大規模なファミリを構成する(非特許文献1を参照)。プロテインキナーゼは、その構造および触媒機能の保護に起因して、共通の先祖遺伝子から進化したと考えられている。ほぼすべてのキナーゼは、同様の250〜300アミノ酸の触媒ドメインを含有する。キナーゼは、それらがリン酸化する基質によってファミリに分類できる(たとえばタンパク質−チロシン、タンパク質−セリン/トレオニン、脂質など)。一般にこれらのキナーゼファミリそれぞれに対応する配列モチーフが同定されてきた(たとえば、非特許文献2;非特許文献3;非特許文献4;非特許文献5;非特許文献6を参照)。
一般にプロテインキナーゼは、シグナル伝達経路に関与する、ヌクレオシドトリホスフェートからタンパク質受容体までのリン酸基転移を実施することによって、細胞内シグナル伝達を媒介する。これらのリン酸化イベントは、標的タンパク質生物機能を調節または制御できる分子オン/オフスイッチとして作用する。これらのリン酸化イベントは、各種の細胞外および他の刺激に反応して最終的に誘発される。そのような刺激の例は、環境的および化学的ストレスシグナル(たとえば浸透圧衝撃、熱ショック、紫外線照射、細胞内毒素、およびH2O2)、サイトカイン(たとえばインターロイキン−1(IL−1)および腫瘍壊死因子α(TNF−α)、および増殖因子(たとえば顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)、および線維芽細胞増殖因子(FGF))を含む。細胞外刺激は、細胞増殖、移動、分化、ホルモン分泌、転写因子の活性化、筋肉収縮、グルコース代謝、タンパク質合成の制御、および細胞サイクルの調節に関連する1つ以上の細胞反応に影響を及ぼす。
多くの疾患は、上述のようなプロテインキナーゼ媒介性イベントによって誘発された異常な細胞反応に関連している。これらの疾患は、これに限定されるわけではないが、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝性疾患、神経および神経変性疾患、癌、心臓血管疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病、およびホルモン関連疾患を含む。したがって、治療剤として有効であるプロテインキナーゼインヒビターを発見するために、医薬品化学における実質的な努力があった。
グリコーゲンシンターゼキナーゼ−3(GSK−3)は、異なる遺伝子によってそれぞれコード化されるαおよびβアイソフォームより成るセリン/トレオニンプロテインキナーゼである[非特許文献7;および非特許文献8]。GSK−3は、糖尿病、アルツハイマー病、CNS障害、たとえば躁うつ病および神経変性疾患、ならびに心筋細胞肥大を含む各種疾患に関与してきた[特許文献1および特許文献2;ならびに非特許文献9]。これら疾患は、GSK−3が役割を果たす、ある細胞シグナル伝達経路の異常動作に関連している。GSK−3が多数の制御タンパク質をリン酸化およびこれらの制御タンパク質の活性を調節することが見出されている。これらのタンパク質は、グリコーゲン合成に必要な律速酵素であるグリコーゲンシンターゼ、微小管関連タンパク質Tau、遺伝子転写因子β−カテニン、翻訳開始因子e1F2Bはもちろんのこと、ATPシトレートリアーゼ、アキシン、熱ショック因子−1、c−Jun、c−myc、c−myb、CREB、およびCEPBαを含む。これらの多様なタンパク質標的は、細胞代謝、増殖、分化、および発生の多くの側面にGSK−3を関係させている。
II型糖尿病の処置に関連するGSK−3媒介性経路において、インスリン誘発シグナル伝達は、細胞グルコース摂取およびグリコーゲン合成を引き起こす。この経路に従って、GSK−3は、インスリン誘発シグナルの負の制御因子である。通常、インスリンの存在は、グリコーゲンシンターゼのGSK−3媒介性リン酸化および活性解除の阻害を引き起こす。GSK−3の阻害は、グリコーゲン合成およびグルコース摂取の上昇をもたらす[非特許文献10;非特許文献11;非特許文献12;および非特許文献13]。しかしながら、インスリン反応が損なわれた糖尿病患者において、グリコーゲン合成およびグルコース摂取は、比較高い血液レベルでのインスリンの存在にもかかわらず、上昇することができない。このことは、心臓血管疾患、腎不全および失明を引き起こす急性および長期的影響を伴って、異常に高い血液中でのグルコースレベルにつながる。そのような患者では、GSK−3の正常なインスリン誘起阻害が発生できない。II型糖尿病を持つ患者では、GSK−3が過剰発現されることが報告されている[特許文献3を参照]。したがってGSK−3の治療的インヒビターは、インスリンに対する反応障害に苦しむ糖尿病患者を処置するために潜在的に有用である。
GSK−3活性はアルツハイマー病に関連している。この疾患は、周知のβ−アミロイドペプチドおよび細胞内神経原線維のもつれの形成を特徴とする。
これらのβ−アミロイドペプチドの凝集によって形成されるアミロイド−βプラークは、アルツハイマー病の病理学的特質の1つである。アルツハイマー病の動物モデルにおいて、GSK−3α阻害がアミロイドβ−ペプチドを低減することが示されている。たとえば非特許文献14の435、438ページを参照。3週間の期間に渡ってリチウム(GSK−3α阻害物質)で処置したアミロイド前駆体タンパク質(APP)を過剰発現するマウスは、アミロイド−βペプチド組織レベルの50%超の低下を示した。
神経原線維のもつれは、過剰リン酸化タウタンパク質を含有し、タウは異常部位にてリン酸化される。GSK−3は、細胞および動物モデルにおいて、これらの異常部位をリン酸化することが既知である。さらにGSK−3の阻害が、細胞内でのタウの過剰リン酸化を防止することが示されている[非特許文献15;および非特許文献16]。したがってGSK−3活性は、神経原線維のもつれの産生およびアルツハイマー病の進行を促進する。
GSK−3の別の基質は、GSK−3によるリン酸化の後に分解されるβ−カテニンである。β−カテニンのレベル低下は、統合失調症患者で報告されており、神経細胞死を増加させる他の疾患にも関連付けられている[非特許文献17;非特許文18;および非特許文19]。
GSK−3活性は、脳卒中に関連している[非特許文献20;非特許文献21;非特許文献22]。
Janusキナーゼ(JAK)は、JAK1、JAK2、JAK3およびTYK2より成るチロシンキナーゼのファミリである。JAKは、サイトカインシグナル伝達で重要な役割を果たす。キナーゼのJAKファミリの下流基質は、転写のシグナルトランスデューサおよびアクチベータ(STAT)タンパク質を含む。JAK/STATシグナル伝達は、多くの異常免疫反応、たとえばアレルギー、喘息、自己免疫疾患、たとえば移植拒絶、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症はもちろんのこと、固形悪性疾患および血液悪性疾患、たとえば白血病およびリンパ腫の媒介に関与してきた。JAK/STAT経路への製薬的介入が総説されている[非特許文献23および非特許文献24]。
JAK1、JAK2、およびTYK2は遍在的に発現されるが、JAK3は主に造血性細胞にて発現される。JAK3は、一般的なサイトカインレセプタガンマ鎖(γc)に排他的に結合し、IL−2、IL−4、IL−7、IL−9、およびIL−15によって活性化される。IL−4およびIL−9によって誘発されるマウス肥満細胞の増殖および生存は実際に、JAK3−およびγc−シグナル伝達に依存することが示されてきた[非特許文献25]。
感作肥満細胞の高親和性免疫グロブリン(Ig)Eレセプタの架橋は、急性アレルギー、または即時型(I型)過敏症反応を生じさせる多数の血管作用性サイトカインを含む、炎症誘発性メディエータの放出を引き起こす[非特許文献26および非特許文献27]。試験管内および生体内でのIgEレセプタ媒介性肥満細胞反応におけるJAK3の重大な役割が、確立されてきた[非特許文献28]。加えて、JAK3の阻害を通じた肥満細胞活性化によって媒介された、アナフィラキシーを含むI型過敏症反応の防止も、報告されている[非特許文献29]。JAK3インヒビターを用いた肥満細胞の標的化は、試験管内で肥満細胞脱顆粒を調節して、生体内でのIgEレセプタ/抗体媒介性アナフィラキシー反応を防止する。
最近の研究は、免疫抑制および同種移植許容のためのJAK3の正しい標的化について述べている。該研究は、JAK3インヒビター投与時の、Wistar FurthレシピエントへのBuffalo心臓同種移植の用量依存性性能を証明し、移植片対宿主疾患における望ましくない免疫反応を調節する可能性を示している[非特許文献30]。
IL−4媒介性STATリン酸化は、関節リウマチ(RA)の早期および後期段階に関与する機構として関与してきた。RA滑膜および滑液における炎症誘発性サイトカインの上方制御は、疾患の特徴を示している。IL−4/STAT経路のIL−4媒介性活性化は、Janusキナーゼ(JAK1&3)によって媒介されることと、IL−4結合JAKキナーゼがRA滑膜内で発現されることとが、示されている[非特許文献31]。
家族性筋萎縮性側索硬化症(FALS)は、ALS患者の約10%に影響を及ぼす致死性の神経変性障害である。FALSマウスの生存率は、JAK3特異性インヒビターを用いた処置時に上昇した。このことは、JAK3がFALSで役割を果たすことを示している[非特許文献32]。
転写のシグナルトランスデューサおよびアクチベータ(STAT)タンパク質は、とりわけ、JAKファミリキナーゼによって活性化される。最近の研究による結果は、白血病の処置のための特異性インヒビターを用いてJAKファミリキナーゼを標的化することによって、JAK/STATシグナル伝達経路における介入の可能性を示唆した[非特許文献33]。JAK3特異性化合物は、JAK3発現細胞系DAUDI、RAMOS、LC1−19、NALM−6、MOLT−3およびHL−60のクローン原性増殖を阻害することが示されている。
動物モデルでは、TEL/JAK2融合タンパク質は、骨髄増殖性障害を造血細胞系において誘発し、TEL/JAK2の導入は、STAT1、STAT3、STAT5の活性化、およびサイトカイン独立増殖を引き起こした[非特許文献34]。
JAK3およびTYK2の阻害は、STAT3のチロシンリン酸化を排除し、皮膚T細胞性リンパ腫の1つの形である、菌状息肉腫の細胞増殖を阻害する。これらの結果は、菌状息肉腫に存在する構成的に活性化されたJAK/STAT経路にJAKファミリキナーゼを関連させている[非特許文献35]。同様にSTAT3、STAT5、JAK1およびJAK2は、最初にLCK過剰発現を特徴とするマウスT細胞リンパ腫において構成的に活性化されることが証明され、それゆえさらに異常細胞増殖におけるJAK/STAT経路を示唆している[非特許文献36]。加えて、IL−6媒介性STAT3活性化は、JAKのインヒビターによって遮断され、アポトーシスに対する骨髄腫細胞の感作を引き起こす[非特許文献37]。
Sykは、FcεRI媒介性肥満細胞脱顆粒および好酸球活性化で重要な役割を果たすチロシンキナーゼである。したがってSykキナーゼは、各種のアレルギー性疾患に、特に喘息に関与している。SykがN末端SH2ドメインを介してFcεRIレセプタのリン酸化ガンマ鎖に結合し、下流シグナル伝達に不可欠であることが示されている[非特許文献38]。
好酸球アポトーシスの阻害は、喘息における血液および組織好酸球増加症の発生のための主要な機構として示唆されてきた。IL−5およびGM−CSFは、喘息において上方制御され、好酸球アポトーシスの阻害によって血液および組織好酸球増加症を引き起こすことが示唆されている。好酸球アポトーシスの阻害は、喘息における血液および組織好酸球増加症の発生のための主要な機構として示唆されてきた。Sykキナーゼが、(アンチセンスを使用する)サイトカインによる好酸球アポトーシスの防止に必要であることが報告されている[非特許文献39]。
骨髄由来マクロファージでのFcγR依存性および独立性反応におけるSykの役割は、は、Syk−/−胎児による胎児肝細胞を用いて再構成した照射マウスキメラを使用して決定された。Syk欠損マクロファージは、FcγRによって誘発された食作用では不完全であったが、補体に対する反応では正常な食作用を示した[非特許文献40]。エアゾール化SykアンチセンスがSyk発現およびマクロファージからのメディエータ放出を抑制することも報告されている[非特許文献41]。
国際公開第99/65897号パンフレット
国際公開第00/38675号パンフレット
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したがって、プロテインキナーゼのインヒビターとして有用な化合物を開発する、多大な要求がある。特にSYK、JAK−3、またはGSK−3のインヒビターとして有用である化合物を開発することは、特にそれらの活性化に関与する疾患の大半のために現在利用できる不十分な処置を考えると望ましい。
(発明の要旨)
本発明の化合物、およびその薬学的に受容可能な組成物が、プロテインキナーゼのインヒビターとして有効であることが、ここで見出された。ある実施形態において、これらの化合物は、SYK、JAK−3、またはGSK−3のプロテインキナーゼのインヒビターとして有効である。これらの化合物は、一般式I:
本発明の化合物、およびその薬学的に受容可能な組成物が、プロテインキナーゼのインヒビターとして有効であることが、ここで見出された。ある実施形態において、これらの化合物は、SYK、JAK−3、またはGSK−3のプロテインキナーゼのインヒビターとして有効である。これらの化合物は、一般式I:
これらの化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、これに限定されるわけではないが、2、3例を挙げると免疫不全障害、炎症性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、増殖性障害、免疫媒介性疾患、または呼吸器障害を含む、各種の疾患、障害または症状を処置または防止するのに有用である。本発明によって提供される化合物は、生物的および病理的現象におけるキナーゼの研究;そのようなキナーゼによって媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究;および新しいキナーゼインヒビタの比較評価にも有用である。
(発明の詳細な説明)
(I.本発明の化合物の概要)
本発明は、式I:
(I.本発明の化合物の概要)
本発明は、式I:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関し、式中:
R1およびR2はそれぞれ独立して、ハロゲンまたは−L−R’であり;あるいはR1およびR2は、一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された5員もしくは6員の単環式アリール環;あるいは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5員、6員、または7員の飽和単環式環もしくは部分不飽和単環式環を形成し、ここで一緒になったR1およびR2によって形成されたいずれの環も、必要に応じて1つ以上の置換可能な炭素または窒素原子において、Q−RXのn回の独立した出現で置換され、nは0〜5であり;
Lは、結合であるか、または必要に応じて置換されたC1−6アルキリデン鎖であり、Lの2個までの隣接しないメチレン単位が、必要に応じて、−CO−、−CO2−、−COCO−、−CONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRNRNCO−、−NRCO−、−NRCO2−、−NRCONR−、−SO−、SO2−、−NRSO2−、−SO2NR−、−NRSO2NR−、−O−、−S−、または−NR−によって独立して置換され;
Rの各出現は、水素または必要に応じて置換されたC1−6脂肪族基から独立して選択され;R’の各出現は独立して、水素あるいはC1−8脂肪族;窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する、5員〜6員の単環式アリール基または8員〜10員の二環式アリール基;窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3員〜7員の飽和単環式環もしくは部分不飽和単環式環;あるいは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の飽和二環式環系もしくは部分不飽和二環式環系から選択される、必要に応じて置換された基であり、あるいはRおよびR’は、一緒になって、またはR’の2回の出現は、一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3員〜8員のシクロアルキル環、ヘテロシクリル環、アリール環、またはヘテロアリール環を形成し;
Qの各独立した出現は、結合であるか、あるいはQの2個までのメチレン単位が必要に応じて−C(O)−、−C(S)−、−C(O)C(O)−、−CONR−、−CONRNR−、−CO2−、−OC(O)−、−NRCO2−、−O−、−NRCONR−、−OC(O)NR−、−NRNR、−NRCO−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR−、−SO2NR−、または−NRSO2−によって置換されたC1−C6アルキリデン鎖であり;そしてRXの各出現は独立して、R’、ハロゲン、NO2、またはCNであり;
X1は、C=O、S=O、SO2、またはC=NRであり;
X2は、NR、S、O、またはC(R)2であり;
R3は:C1−6脂肪族;窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する、5員〜6員の単環式アリール基または8員〜10員の二環式アリール基;窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、3員〜8員の飽和単環式環もしくは部分不飽和単環式環;あるいは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する、8員〜10員の飽和二環式環系もしくは部分不飽和二環式環系から選択される、必要に応じて置換された基であり、ここでR3は、Z−RYのm個の独立した出現で置換され、mは0〜5であり;Zの各独立した出現は、結合であるか、あるいはC1−C6アルキリデン鎖であり、ここでZの2個までのメチレン単位が必要に応じて、−C(O)−、−C(O)C(O)−、−CONR−、−CONRNR−、−CO2−、−OC(O)−、NRCO2−、−O−、−NRCONR−、−OC(O)NR−、−NRNR、−NRCO−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR−、−SO2NR−、または−NRSO2−によって置換され;RYの各出現が独立して、R’、ハロゲン、NO2、またはCNである。
ある実施形態において、すぐ上で述べた化合物について:
a)X1がCOであるとき、R2は、C(S)NH2またはCNではなく;
b)X1がCOであり、X2がNHであり、R2が3,4−OMe−フェニルであるとき、R3は、n−ブチルではなく;
c)X1がCOであり、X2がCH2であるとき、R1およびR2は、両方が水素ではなく;
d)X1がSO2であり、X2がOであるとき、R1およびR2は、両方が水素ではなく;
e)R1およびR2の両方が水素であり、X1がCOであり、X2がSO2またはNHであるとき、R3は、非置換ベンジル、フェニル、またはシクロヘキシルではなく;
f)R1およびR2がそれぞれメチルであるとき:
i)X1がCOであり、X2がNHであるとき、R3は、非置換シクロヘキシルまたは非置換ベンジルではなく;
ii)X1がCOであり、X2がCH2であるとき、R3は、非置換ベンジルではなく;
g)R1およびR2が、一緒になって、非置換フェニルであるとき:
i)X1がCOであり、X2がCH2であるとき、R3は、置換フリル、2−Cl−フェニル、3,5−ジメチル−2−ベンゾフラニル、3,7−ジメチル−2−ベンゾフラニル、または4−OMe−フェニルではなく;
ii)X1がCOであり、X2がNHであるとき、R3は、2,4−ジクロロ−フェニル、4−Cl−フェニル、4−Me−フェニル、または非置換フェニル、シクロヘキシル、またはベンジルではなく;
iii)X1がCOであり、X2がCHOHであるとき、R1は、非置換フェニルまたは−CHOHCH2OHではなく;
h)R1およびR2が、一緒になって、非置換シクロヘキシルであるとき:
i)X1がCOであり、X2がCH2であるとき、R3は、非置換フェニルではなく;
ii)X1がCOであり、X2がNHであるとき、R3は、非置換ベンジルまたはシクロヘキシルではなく;
i)R1およびR2が、一緒になって、6,7−Me−フェニルであり、X1 がCOであり、X2 がNHであるとき、R3は、n−ヘキシル、n−ブチル、n−プロピル、または−CH2CH=CH2でない。
a)X1がCOであるとき、R2は、C(S)NH2またはCNではなく;
b)X1がCOであり、X2がNHであり、R2が3,4−OMe−フェニルであるとき、R3は、n−ブチルではなく;
c)X1がCOであり、X2がCH2であるとき、R1およびR2は、両方が水素ではなく;
d)X1がSO2であり、X2がOであるとき、R1およびR2は、両方が水素ではなく;
e)R1およびR2の両方が水素であり、X1がCOであり、X2がSO2またはNHであるとき、R3は、非置換ベンジル、フェニル、またはシクロヘキシルではなく;
f)R1およびR2がそれぞれメチルであるとき:
i)X1がCOであり、X2がNHであるとき、R3は、非置換シクロヘキシルまたは非置換ベンジルではなく;
ii)X1がCOであり、X2がCH2であるとき、R3は、非置換ベンジルではなく;
g)R1およびR2が、一緒になって、非置換フェニルであるとき:
i)X1がCOであり、X2がCH2であるとき、R3は、置換フリル、2−Cl−フェニル、3,5−ジメチル−2−ベンゾフラニル、3,7−ジメチル−2−ベンゾフラニル、または4−OMe−フェニルではなく;
ii)X1がCOであり、X2がNHであるとき、R3は、2,4−ジクロロ−フェニル、4−Cl−フェニル、4−Me−フェニル、または非置換フェニル、シクロヘキシル、またはベンジルではなく;
iii)X1がCOであり、X2がCHOHであるとき、R1は、非置換フェニルまたは−CHOHCH2OHではなく;
h)R1およびR2が、一緒になって、非置換シクロヘキシルであるとき:
i)X1がCOであり、X2がCH2であるとき、R3は、非置換フェニルではなく;
ii)X1がCOであり、X2がNHであるとき、R3は、非置換ベンジルまたはシクロヘキシルではなく;
i)R1およびR2が、一緒になって、6,7−Me−フェニルであり、X1 がCOであり、X2 がNHであるとき、R3は、n−ヘキシル、n−ブチル、n−プロピル、または−CH2CH=CH2でない。
他の実施形態において、すぐ上で述べた化合物について:
a)X1がCOであるとき、R2は、C(S)NH2またはCNではなく;
b)X1がCOであり、X2がNHであり、R2が3,4−OMe−フェニルであるとき、R3は、n−ブチルではなく;
c)X1がCOであり、X2がCH2であるとき、R1およびR2は両方が水素ではなく;
d)X1がSO2であり、X2がOであるとき、R1およびR2は両方が水素ではなく;
e)R1およびR2の両方が水素であり、X1がCOであり、X2がSO2またはNHであるとき、R3は、非置換ベンジル、フェニル、またはシクロヘキシルではなく;
f)R1およびR2がそれぞれメチルであるとき:
i)X1がCOであり、X2がNHであるとき、R3は、非置換シクロヘキシルまたは非置換ベンジルではなく;
ii)X1がCOであり、X2がCH2であるとき、R3は、非置換ベンジルではなく;
g)R1およびR2が、一緒になって、非置換フェニルであるとき:
i)X1がCOであり、X2がCHであるとき、R3は、非置換フェニルまたはOHではなく;
ii)X1がCOであり、X2がCH2であるとき、R3は、メチル、非置換フェニル、置換フリル、2−Cl−フェニル、3,5−ジメチル−2−ベンゾフラニル、3,7−ジメチル−2−ベンゾフラニル、または4−OMeフェニルではなく;
iii)X1がCOであり、X2がNHであるとき、R3は、メチル、−C(O)CH3、C(O)O(C1−3アルキル)、C(O)C(O)OH、C(O)C(O)O(C1−3アルキル)、非置換フェニル、シクロヘキシル、ベンジル、置換ベンゾフラニル、2,4−ジクロロ−フェニル、4−Cl−フェニル、または4−Me−フェニルではなく;
iv)X1がCOであり、X2がNMeであるとき、R3は、メチルではなく;
v)X1がCOであり、X2がOであるとき、R3は、メチルではなく;
vi)X1がCOであり、X2はCHOHであるとき、R1は、非置換フェニルまたは−CHOHCH2OHではなく;
h)R1およびR2が、一緒になって、非置換シクロヘキシルであるとき:
i)X1がCOであり、X2がCH2であるとき、R3は、非置換フェニルではなく;
ii)X1がCOであり、X2がNHであるとき、R3は、非置換ベンジルまたはシクロヘキシルではなく;
i)X1がCOであり、X2がNHであるとき:
i)R1およびR2が、一緒になって、6,7−Me−フェニルであるとき、R3は、n−ヘキシル、n−ブチル、n−プロピル、−CH2CH=CH2、−CH=N−CH2CH=CH2、C(=O)NR、C(=O)ORではなく、ここでRは、HまたはC1−3アルキルであり;
ii)R1およびR2が、一緒になって、6−NHAc−7−Me−フェニルであるとき、R3は、−C(=O)CH3ではなく;
iii)R1およびR2が、一緒になって、6,7−OMe−フェニルであるとき、R3は、C(O)C(O)OHまたはC(O)C(O)O(C1−3アルキル)ではなく;
iv)R1およびR2が、一緒になって、置換ピリミジンであるとき、R3は、−C(=O)CH3ではなく;
j)X1がCOであり、X2がOであるとき:
i)R1およびR2が、一緒になって、6,7−Cl−フェニルであるとき、R3は、メチルまたは−CH2CH=CH2ではなく;
ii)R1およびR2が、一緒になって、6−NO2−7−F−フェニルであるとき、R3は、メチルではない。
a)X1がCOであるとき、R2は、C(S)NH2またはCNではなく;
b)X1がCOであり、X2がNHであり、R2が3,4−OMe−フェニルであるとき、R3は、n−ブチルではなく;
c)X1がCOであり、X2がCH2であるとき、R1およびR2は両方が水素ではなく;
d)X1がSO2であり、X2がOであるとき、R1およびR2は両方が水素ではなく;
e)R1およびR2の両方が水素であり、X1がCOであり、X2がSO2またはNHであるとき、R3は、非置換ベンジル、フェニル、またはシクロヘキシルではなく;
f)R1およびR2がそれぞれメチルであるとき:
i)X1がCOであり、X2がNHであるとき、R3は、非置換シクロヘキシルまたは非置換ベンジルではなく;
ii)X1がCOであり、X2がCH2であるとき、R3は、非置換ベンジルではなく;
g)R1およびR2が、一緒になって、非置換フェニルであるとき:
i)X1がCOであり、X2がCHであるとき、R3は、非置換フェニルまたはOHではなく;
ii)X1がCOであり、X2がCH2であるとき、R3は、メチル、非置換フェニル、置換フリル、2−Cl−フェニル、3,5−ジメチル−2−ベンゾフラニル、3,7−ジメチル−2−ベンゾフラニル、または4−OMeフェニルではなく;
iii)X1がCOであり、X2がNHであるとき、R3は、メチル、−C(O)CH3、C(O)O(C1−3アルキル)、C(O)C(O)OH、C(O)C(O)O(C1−3アルキル)、非置換フェニル、シクロヘキシル、ベンジル、置換ベンゾフラニル、2,4−ジクロロ−フェニル、4−Cl−フェニル、または4−Me−フェニルではなく;
iv)X1がCOであり、X2がNMeであるとき、R3は、メチルではなく;
v)X1がCOであり、X2がOであるとき、R3は、メチルではなく;
vi)X1がCOであり、X2はCHOHであるとき、R1は、非置換フェニルまたは−CHOHCH2OHではなく;
h)R1およびR2が、一緒になって、非置換シクロヘキシルであるとき:
i)X1がCOであり、X2がCH2であるとき、R3は、非置換フェニルではなく;
ii)X1がCOであり、X2がNHであるとき、R3は、非置換ベンジルまたはシクロヘキシルではなく;
i)X1がCOであり、X2がNHであるとき:
i)R1およびR2が、一緒になって、6,7−Me−フェニルであるとき、R3は、n−ヘキシル、n−ブチル、n−プロピル、−CH2CH=CH2、−CH=N−CH2CH=CH2、C(=O)NR、C(=O)ORではなく、ここでRは、HまたはC1−3アルキルであり;
ii)R1およびR2が、一緒になって、6−NHAc−7−Me−フェニルであるとき、R3は、−C(=O)CH3ではなく;
iii)R1およびR2が、一緒になって、6,7−OMe−フェニルであるとき、R3は、C(O)C(O)OHまたはC(O)C(O)O(C1−3アルキル)ではなく;
iv)R1およびR2が、一緒になって、置換ピリミジンであるとき、R3は、−C(=O)CH3ではなく;
j)X1がCOであり、X2がOであるとき:
i)R1およびR2が、一緒になって、6,7−Cl−フェニルであるとき、R3は、メチルまたは−CH2CH=CH2ではなく;
ii)R1およびR2が、一緒になって、6−NO2−7−F−フェニルであるとき、R3は、メチルではない。
(2.化合物および定義)
本発明の化合物は、上で一般に述べた化合物を含み、本明細書で開示するクラス、サブクラス、および種によってさらに説明される。別途指示しない限り、本明細書で使用される場合に、以下の定義が適用される。本発明では、化学元素は、元素周期律表、CAS version,Handbook of Chemistry and Physics,75thEdに従って識別される。さらに有機化学の一般原理は、“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999および“March’s Advanced Organic Chemistry”,5thEd.,Ed.:Smith,M.B. and March,J.,John Wiley & Sons,New York:2001に述べられており、その内容全体は参照により本明細書に組み入れられている。
本発明の化合物は、上で一般に述べた化合物を含み、本明細書で開示するクラス、サブクラス、および種によってさらに説明される。別途指示しない限り、本明細書で使用される場合に、以下の定義が適用される。本発明では、化学元素は、元素周期律表、CAS version,Handbook of Chemistry and Physics,75thEdに従って識別される。さらに有機化学の一般原理は、“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999および“March’s Advanced Organic Chemistry”,5thEd.,Ed.:Smith,M.B. and March,J.,John Wiley & Sons,New York:2001に述べられており、その内容全体は参照により本明細書に組み入れられている。
本明細書で述べるように、本発明の化合物は、一般に上で説明したような、または本発明の特定のクラス、サブクラスまたは種によって例示されるような、1つ以上の置換基によって、必要に応じて置換され得る。「必要に応じて置換される」という表現は、「置換または非置換の」という表現と互換的に使用されることが認識されるであろう。一般に「置換され」という用語は、「必要に応じて」という用語が先行してもしなくても、所与の構造内の水素ラジカルの、規定された置換基のラジカルによる置換を指す。別途指示しない限り、必要に応じて置換された基は、基の置換可能な位置それぞれに置換基を有し得、所与の構造内で1を超える位置が、規定された基より選択される1を超える置換基によって置換され得る場合、置換基は、各位置にて同じでも異なっていてもよい。本発明によって想定される置換基の組合せは、好ましくは、安定な、または化学的に可能な化合物の生成をもたらす組合せである。「安定な」という用語は、本明細書で使用される場合に、その生成、検出、および好ましくはその回収、精製、ならびに本明細書で開示した1つ以上の目的のための使用を可能にする条件を受けさせたときに、実質的に変化しない化合物を指す。ある実施形態において、安定な化合物または化学的に可能な化合物は、水分または他の化学反応条件の非存在下で、40℃以下の温度で少なくとも1週間に渡って維持されたときに実質的に変化しない化合物である。
「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は本明細書で使用される場合に、分子の残りへの単結合点を有する、完全に飽和しているか、または1つ以上の不飽和単位を含有する、直鎖(すなわち非分岐)または分岐、置換または非置換炭化水素鎖、あるいは完全に飽和しているか、または1つ以上の不飽和単位を含有するが、芳香族でない(本明細書では「炭素環」「脂環式」または「シクロアルキル」とも呼ぶ)、単環式炭化水素または二環式炭化水素を意味する。別途規定しない限り、脂肪族基は1〜20個の脂肪族炭素原子を含有する。一部の実施形態において、脂肪族基は1〜10個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態において、脂肪族基は1〜8個の脂肪族炭素原子を含有する。なお他の実施形態において、脂肪族基は1〜6個の脂肪族炭素原子を含有し、また他の実施形態において、脂肪族基は1〜4個の脂肪族炭素原子を含有する。一部の実施形態において、「脂環式」(あるいは「炭素環」または「シクロアルキル」)は、完全に飽和しているか、または1つ以上の不飽和単位を含有するが、芳香族でない、分子の残りへの単結合点を有する、単環式C3−C8炭化水素または二環式C8−C12炭化水素を指し、前記二環式環系の個々の環はいずれも3〜7環員を有する。適切な脂肪族基としては、これに限定されるわけではないが、直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル基およびそのハイブリッド、たとえば(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキルまたは(シクロアルキル)アルケニルが挙げられる。
「ヘテロ脂肪族」は本明細書で使用される場合に、1または2個の炭素原子が1個以上の酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素によって独立して置換された脂肪族基を意味する。ヘテロ脂肪族基は、置換または非置換、分岐または非分岐、環式または非環式であり得、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環脂肪族」、または「複素環式」基を含む。
「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環脂肪族」、または「複素環式」は本明細書で使用される場合に、1個以上の環員が独立して選択されるヘテロ原子である、非芳香族の単環式、二環式、または三環式の環系を意味する。一部の実施形態において、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環脂肪族」、または「複素環式」基は、3〜14個の環員を有し、そのうち1個以上の環員が酸素、硫黄、窒素、またはリンから独立して選択されるヘテロ原子であり、系内の各環が3〜7個の環員を含有する。
「ヘテロ原子」という用語は、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素(窒素、硫黄、リン、またはケイ素の任意の酸化形;任意の塩基性窒素の4級化形あるいは;複素環の置換可能な窒素、たとえばN(3,4−ジヒドロ−2H−ピロリルでのように)、NH(ピロリジニルでのように)またはNR+(N−置換ピロリジニルでのように)を含む)のうちの1以上を意味する。
「不飽和」という用語は本明細書で使用される場合に、部分が1つ以上の不飽和単位を有することを意味する。
「アルコキシ」または「チオアルキル」という用語は本明細書で使用される場合に、酸素(「アルコキシ」)または硫黄原子(「チオアルキル」)を通じて主炭素鎖に結合した、以前に定義したようなアルキル基を指す。
「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルコキシ」という用語は、1個以上のハロゲン原子によって置換された、それぞれアルキル、アルケニルまたはアルコキシを意味する。「ハロゲン」という用語は、F、Cl、Br、またはIを意味する。
単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」、または「アリールオキシアルキル」などのより大きな部分の一部として使用される「アリール」という用語は、系内の少なくとも1個の環が芳香族であり、系内の各環が3〜7環員を含有する、合計5〜14環員を有する単環式、二環式、および三環式の環系を指す。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と互換的に使用できる。「アリール」という用語は、以下で定義されるようなヘテロアリール環系も指す。
単独で、または「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」などのより大きな部分の一部として使用される「ヘテロアリール」という用語は、系内の少なくとも1個の環が芳香族であり、系内の少なくとも1個の環が1個以上のヘテロ原子を含み系内の各環が3〜7環員を含有する、合計5〜14環員を有する単環式、二環式、および三環式の環系を指す。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」という用語または「ヘテロ芳香族」という用語と互換的に使用できる。
アリール(アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含む)またはヘテロアリール(ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどを含む)基は、1個以上の置換基を含み得る。アリールまたはヘテロアリールの不飽和炭素原子上の適切な置換基は、ハロゲン;−RO;−ORO;−SRO;1,2−メチレンジオキシ;1,2−エチレンジオキシ;必要に応じてROによって置換されたフェニル(Ph);必要に応じてROによって置換された−O(Ph);必要に応じてROによって置換された−(CH2)1−2(Ph);必要に応じてROによって置換された−CH=CH(Ph);
より選択され、ROの各独立した出現は、水素、必要に応じて置換されたC1−6脂肪族、非置換5員〜6員のヘテロアリールまたは複素環、フェニル、−O(Ph)、または−CH2(Ph)より選択され、あるいは上の定義にかかわらず、同じ置換基または異なる置換基でのROの2回の独立した出現は、各RO基が結合する原子と、一緒になって、5〜8員ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環、あるいは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3員〜8員のシクロアルキル環を形成する。ROの脂肪族基上の任意の置換基は、NH2、NH(C1−4脂肪族)、N(C1−4脂肪族)2、ハロゲン、C1−4脂肪族、OH、O(C1−4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1−4脂肪族)、O(ハロC1−4脂肪族)、またはハロC1−4脂肪族より選択され、ROの上記のC1−4脂肪族基はそれぞれ非置換である。
脂肪族またはヘテロ脂肪族基、あるいは非芳香族複素環は、1つ以上の置換基を含有し得る。脂肪族またはヘテロ脂肪族基の、あるいは非芳香族複素環の飽和炭素上の適切な置換基は、アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素について上に挙げた置換基より選択され、加えて以下:=O、=S、=NNHR*、=NN(R*)2、=NNHC(O)R*、=NNHCO2(アルキル)、=NNHSO2(アルキル)、または=NR* が挙げられ、各R*は、水素または必要に応じて置換されたC1−6脂肪族より独立して選択される。R*の脂肪族基上の任意の置換基は、NH2、NH(C1−4脂肪族)、N(C1−4脂肪族)2、ハロゲン、C1−4脂肪族、OH、O(C1−4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1−4脂肪族)、O(ハロC1−4脂肪族)、またはハロ(C1−4脂肪族)より選択され、R*の上述のC1−4脂肪族基はそれぞれ非置換である。
非芳香族複素環の窒素上の任意の置換基は、−R+、−N(R+)2、−C(O)R+、−CO2R+、−C(O)C(O)R+、−C(O)CH2C(O)R+、−SO2R+、−SO2N(R+)2、−C(=S)N(R+)2、−C(=NH)−N(R+)2、または−NR+SO2R+より選択され;ここでR+は、水素、必要に応じて置換されたC1−6脂肪族、必要に応じて置換されたフェニル,必要に応じて置換された−O(Ph)、必要に応じて置換された−CH2(Ph)、必要に応じて置換された−(CH2)1−2(Ph)、必要に応じて置換された−CH=CH(Ph);あるいは酸素、窒素、または硫黄より独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する非置換5員〜6員のヘテロアリールまたは複素環より選択され、あるいは上の定義にかかわらず、同じ置換基または異なる置換基でのR+の2回の独立した出現は、各R+基が結合する原子と、一緒になって、5〜8員ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環、あるいは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3員〜8員のシクロアルキル環を形成する。R+の脂肪族基またはフェニル環上の任意の置換基は、NH2、NH(C1−4脂肪族)、N(C1−4脂肪族)2、ハロゲン、C1−4脂肪族、OH、O(C1−4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1−4脂肪族)、O(ハロC1−4脂肪族)、またはハロ(C1−4脂肪族)より選択され、R+の上記のC1−4脂肪族基はそれぞれ非置換である。
本明細書で述べるように、(以下に示すような)置換基から多環系内の1個の環の中心へ描かれた結合は、多環系内のいずれかの環におけるいずれかの置換可能位置における置換基の置換を表す。たとえば図aは、図bに示した位置のいずれかにおいて可能な置換を表す。
上で詳説したように、一部の実施形態において、RO(あるいはR+、本明細書で同様に定義されたその他の変形)の2回の独立した出現は、各変形が結合される原子と、一緒になって、5〜8員ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環、あるいは窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3員〜8員のシクロアルキルを形成する。RO(あるいはR+、本明細書で同様に定義されたその他の変形)の2回の独立した出現が、各変形が結合された原子と一緒になって形成される環の例は、これに限定されるわけではないが、以下を含む:a)同じ原子に結合され、その原子と一緒になって、環を形成する、RO(あるいはR+、本明細書で同様に定義されたその他の変形)の2回の独立した出現、たとえばN(RO)2、ここでROの出現は両方が窒素原子と、一緒になって、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、またはホルホリン−4−イル基を形成する;およびb)異なる原子に結合され、それらの原子の両方と一緒になって、環を形成する、RO(あるいはR+、本明細書で同様に定義されたその他の変形)の2回の独立した出現、たとえばフェニル基が、ORO の2回の出現によって置換された場合、
を形成する。RO(あるいはR+、本明細書で同様に定義されたその他の変形)の2回の独立した出現が、各変形が結合する原子と一緒になるときに、各種の他の環を形成できることと、上で詳説した例が限定するものでないことが認識されるであろう。
別途提示しない限り、本明細書で示した構造は、構造のすべての異性体(たとえばエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何異性(あるいは配座異性))形;たとえば各不斉中心についてのRおよびS配置、(Z)および(E)二重結合異性体、ならびに(Z)および(E)配座異性体も含むものとする。したがって単一の立体化学異性体は、本発明の化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何異性(あるいは配座異性)混合物と同様に、本発明の範囲内である。別途提示しない限り、本発明の化合物の互変異性形はすべて、本発明の範囲内である。加えて別途提示しない限り、本明細書に示す構造は、1個以上の同位体濃縮原子の存在のみが異なる化合物も含むものとする。たとえば重水素または三重水素による水素の置換、あるいは13Cまたは14C濃縮炭素による炭素の置換を除いて、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。そのような化合物はたとえば、生物アッセイでの解析ツールまたはプローブとして有用である。
(3.化合物例の説明)
概して上述したように、R1およびR2はそれぞれ独立して、ハロゲンまたは−L−R’であるか、あるいはR1およびR2は、一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された5員もしくは6員の単環式アリール環、あるいは窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する、5員、6員、または7員の飽和単環式環もしくは部分不飽和単環式環を形成する。
概して上述したように、R1およびR2はそれぞれ独立して、ハロゲンまたは−L−R’であるか、あるいはR1およびR2は、一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された5員もしくは6員の単環式アリール環、あるいは窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する、5員、6員、または7員の飽和単環式環もしくは部分不飽和単環式環を形成する。
ある実施形態において、R1およびR2はそれぞれ独立して、ハロゲンまたは−L−R’である。他の実施形態において、R1およびR2はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、あるいはC1−6アルキル、アリール、アリール(C1−6)アルキル、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−COOR’、−NRCOR’、−(CH2)2N(R’)2−、−(CH2)2OR’、−(CH2)2SR’、−COR’、−CON(R’)2、−SO2R’、または−SO2N(R’)2より選択される、必要に応じて置換された基である。なお他の実施形態において、R1およびR2はそれぞれ独立して、H、Cl、Br、F、CF3、Me、Et、−COOH、NH2、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CO(C1−C4アルキル)、−CONH2、−COOCH3、−OH、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2(C1−C4アルキル)、−SO2NH2、−SO2N(CH3)2、あるいはC1−C4アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、またはベンジルオキシより選択される、必要に応じて置換された基である。
他の実施形態において、R1およびR2は、一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された5員もしくは6員の単環式アリール環、あるいは窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、5員、6員、7員もしくは8員の飽和単環式環もしくは部分不飽和単環式環を形成する。
ある実施形態において、R1およびR2は、一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された5員もしくは6員の単環式アリール環を形成する。
他の実施形態において、R1およびR2は、一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された5員、6員、7員もしくは8員の飽和単環式環もしくは部分不飽和単環式環を形成する。
別の実施形態において、R1およびR2は、一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された6員の単環式アリール環を形成する。
好ましい実施形態において、R1およびR2は、一緒になって、以下に示す構造の1つを有する環および化合物を形成する:
他の実施形態において、式I−Aの化合物が提供される。
いずれかの置換可能な窒素または炭素原子上の1つ以上の水素原子が、Q−RXのn回の独立した出現によって必要に応じて置換され得、ここでnは0〜5であることも理解される。
ある実施形態において、Qの各出現は、結合またはC1−C6アルキリデン鎖であり、Qの2個までのメチレン単位は、−C(O)−、−C(O)C(O)−、−CONR−、−CONRNR−、−CO2−、−OC(O)−、−NRCO2−、−O−、−NRCONR−、−OC(O)NR−、−NRNR−、−NRCO−、−S−、−SO−,−SO2−、−NR−、−SO2NR−、または−NRSO2−によって必要に応じて置換される。他の実施形態において、Qの各出現は、必要に応じて置換されたC1−C6アルキルであり、アルキル鎖の2個までのメチレン単位は、−C(O)−、−CONR−、−CO2−、−OC(O)−、−NRCO2−、−O−、−NRCONR−、−NRCO−、−S−、−SO−、−SO2−、または−NR−によって必要に応じて置換される。
一部の実施形態において、各RXは独立して、R’である。他の実施形態において、各RXはHである。他の実施形態において、各RXは独立して、ハロゲン、NO2、またはCNである。
ある好ましい実施形態において、nは0〜4であり、Q−RXの各出現は存在する場合、独立して、ハロゲン、CN、NO2、あるいはC1−4アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、3〜10個の原子を有するシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基、−N(R’)2、−CH2N(R’)2−、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−COOR’、−NRCOR’、−CON(R’)2、または−S(O)2N(R’)2より選択される、必要に応じて置換された基である。
他の好ましい実施形態において、Q−RXの各出現は存在する場合、Cl、Br、F、CF3、メチル、エチル、プロピル、ブチル、CN、−COOH、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH2CH2CH3、−OCH2CH2CH2CH3、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2−、−NHCO(ピリジル)−、−NHCONH2、−NH2、−NHCO(CH2)N(CH2)2、−NHCO(CH2)NH2、あるいはピペリジニル(piperidinyl)、ピペリジニル(piperizinyl)、モルホリノ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、チオフェン、フラン、チアゾール、オキサゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピラゾール、またはピロールより選択される、必要に応じて置換された基である。
一部の実施形態において、Q−RXの各出現は存在する場合、Cl、Br、F、CF3、メチル、エチル、プロピル、ブチル、CN、−COOH、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH2CH2CH3、−OCH2CH2CH2CH3、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2−、−NHCO(ピリジル)−、−NHCONH2、−NH2、−NHCO(CH2)N(CH2)2、または−NHCO(CH2)NH2である。
他の実施形態において、Q−RXの各出現は存在する場合、ピペリジニル(piperidinyl)、ピペリジニル(piperizinyl)、モルホリノ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、チオフェン、フラン、チアゾール、オキサゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピラゾール、またはピロールより選択される、必要に応じて置換された基である。
一部の実施形態において、Q−RXの各出現は存在する場合、必要に応じて置換されたアリールである。他の実施形態において、Q−RXの各出現は存在する場合、必要に応じて置換されたヘテロアリールである。
他の好ましい実施形態において、nは2である。さらに他の好ましい実施形態において、nは1である。なお他の好ましい実施形態において、nは0である。
ある実施形態において、一緒になったR1およびR2によって形成された環上のいずれかの置換可能な窒素原子は、水素によって、あるいはC1−C6アルキル、アリール、アリール(C1−C6)アルキル、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−CH2OR’、−CH2SR’、−(CH2)2N(R’)2、−(CH2)2OR’、−(CH2)2SR’、−COR’、−CON(R’)2、SO2R’、または−S(O)2N(R’)2より選択される、必要に応じて置換された基によって置換される。さらに好ましい実施形態において、一緒になったR1およびR2によって形成された環上のいずれかの置換可能な窒素原子は、H、Me、CF3、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、CO(C1−C4アルキル)、−CONH 2、−COO(C1−C4アルキル)、−CH2OH、−SO2(C1−C4アルキル)、−SO2NH2、SO2N(CH3)2、あるいは必要に応じて置換されたフェニルまたはベンジルによって置換される。
上で一般に述べたように、X1は、C=O、S=O、SO2、またはC=NRである。好ましい実施形態において、X1は、C=OまたはSO2である。さらに好ましい実施形態において、X1は、C=Oであり、化合物は構造:
上で一般に述べたように、X2は、NR、S、O、またはC(R)2である。一部の施形態において、X2は、NRまたはC(R)2である。他の実施形態において、X2は、NR、O、またはSである。なお他の実施形態において、X2は、NRであり、化合物は構造:
別の実施形態において、X1はC=Oであり、X2はNRであり、化合物は構造:
上で一般に述べたように、R3は、C1−6脂肪族;窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する、5員〜6員の単環式アリール基または8員〜10員の二環式アリール基;窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、3員〜8員の飽和単環式環もしくは部分不飽和単環式環;あるいは窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する、8員〜10員の飽和二環式環系もしくは部分不飽和二環式環系より選択される、必要に応じて置換された基であり、ここでR3は、Z−RYのm回の独立した出現によって必要に応じて置換され、mは0〜5である。
ある好ましい実施形態において、R3は、窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する、5員〜6員の単環式アリール基または8員〜10員の二環式アリール基;窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、3員〜8員の飽和単環式環もしくは部分不飽和単環式環;あるいは窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の飽和二環式環系もしくは部分不飽和二環式環系である。
他の好ましい実施形態において、R3は、必要に応じて置換されたC1−6脂肪族基であり、該C1−6脂肪族基は、窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する、5員〜6員の単環式アリール基または8員〜10員の二環式アリール基;窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、3員〜8員の飽和単環式環もしくは部分不飽和単環式環;あるいは窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する、8員〜10員の飽和二環式環系もしくは部分不飽和二環式環系によって、必要に応じて置換される。
ある実施形態において、窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する、5員〜6員の単環式アリール基または8員〜10員の二環式アリール基;窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、3員〜8員の飽和単環式環もしくは部分不飽和単環式環;あるいは窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する、8員〜10員の飽和二環式環系もしくは部分不飽和二環式環系は、以下の基の1つより選択される:
一部の好ましい実施形態において、R3は、i、ii、xxxix、xL、xLi、またはxLiiより選択される、必要に応じて置換された基である。他の好ましい実施形態において、R3は、必要に応じて置換されたフェニル基(i)である。
いずれかの置換可能な窒素または炭素原子上の1つ以上の水素原子は、Z−RYのn回の独立した出現によって必要に応じて置換され得、mが0〜5であることも認識されるであろう。好ましい実施形態において、Zは結合であり、あるいは1個または2個の非隣接メチレン単位が−O−、−NR−、−S−、−SO2−、または−C(O)O−、−CO−によって必要に応じて独立に置換される、必要に応じて置換されたC1−6アルキリデン鎖であり、RYは、R’またはハロゲンである。
他の好ましい実施形態において、ZRYの各出現は独立して、−C1−3アルキル、−O(C1−3アルキル)、−OH、−S(C1−3アルキル)、−SH、CF3、−OCF3、−SCF3、−F、−Cl、−Br、−CN、−COOR’、−COR’、−O(CH2)2N(R)(R’)、−O(CH2)N(R)(R’)、−CON(R)(R’)、−NRCOR’、−(CH2)2OR’、−(CH2)OR’、−N(R)(R’)、−(CH2)2N(R)(R’)、−(CH2)N(R)(R’)、−SO2N(R)(R’)、−NRSO2R’、あるいはピロリジニル、モルホリノ、ピペラジニル、ピペリジニル(piperidinyl)、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、トリアゾリル、ピラゾリル、またはピリジルより選択される、必要に応じて置換された基である。
一部の実施形態において、mは0である。他の実施形態において、mは1である。なお他の実施形態において、mは2である。
好ましい実施形態において、いずれの置換可能な窒素原子も、水素、あるいはC1−6アルキル、アリール、アリール(C1−6)アルキル、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−CH2OR’、−CH2SR’、−(CH2)2N(R’)2、−(CH2)2OR’、−(CH2)2SR’、−COR’、−CON(R’)2、SO2R’、または−S(O)2N(R’)2より選択される、必要に応じて置換された基によって置換される。さらに好ましい実施形態において、いずれの置換可能な窒素原子も、H、Me、CF3、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、CO(C1−C4アルキル)、−CONH2、−COO(C1−C4アルキル)、−CH2OH、−SO2(C1−C4アルキル)、−SO2NH2、SO2N(CH3)2、あるいは必要に応じて置換されたフェニルまたはベンジルによって置換される。
他の好ましい実施形態において、化合物は一般式I−Aを有し:
一部の実施形態において、化合物は
a)nが0であるとき:
i)X1がCOであり、X2がCH2であるとき、R3は、置換フリル、2−Cl−フェニル、3,5−ジメチル−2−ベンゾフラニル、3,7−ジメチル−2−ベンゾフラニル、または4−OMe−フェニルではなく;
ii)X1がCOであり、X2がNHであるとき、R3は、2,4−ジクロロ−フェニル、4−Cl−フェニル、4−Me−フェニル、または非置換フェニル、シクロヘキシル、またはベンジルではなく;
iii)X1がCOであり、X2がCHOHであるとき、R1は、非置換フェニルまたは−CHOHCH2OHではなく;
b)nが2であり、QRXの2回の出現が6,7−Me−フェニルであるとき、そしてX1がCOであり、X2がNHであるとき、R3は、n−ヘキシル、n−ブチル、n−プロピル、または−CH2CH=CH2ではない;
という条件で、一般式I−Aを有する。
a)nが0であるとき:
i)X1がCOであり、X2がCH2であるとき、R3は、置換フリル、2−Cl−フェニル、3,5−ジメチル−2−ベンゾフラニル、3,7−ジメチル−2−ベンゾフラニル、または4−OMe−フェニルではなく;
ii)X1がCOであり、X2がNHであるとき、R3は、2,4−ジクロロ−フェニル、4−Cl−フェニル、4−Me−フェニル、または非置換フェニル、シクロヘキシル、またはベンジルではなく;
iii)X1がCOであり、X2がCHOHであるとき、R1は、非置換フェニルまたは−CHOHCH2OHではなく;
b)nが2であり、QRXの2回の出現が6,7−Me−フェニルであるとき、そしてX1がCOであり、X2がNHであるとき、R3は、n−ヘキシル、n−ブチル、n−プロピル、または−CH2CH=CH2ではない;
という条件で、一般式I−Aを有する。
他の実施形態において、化合物は
a)nが0であるとき:
i)X1がCOであり、X2がCHであるとき、R3は、非置換フェニルまたはOHではなく;
ii)X1がCOであり、X2がCH2であるとき、R3は、メチル、非置換フェニル、置換フリル、2−Cl−フェニル、3,5−ジメチル−2−ベンゾフラニル、3,7−ジメチル−2−ベンゾフラニル、または4−OMe−フェニルではなく;
iii)X1がCOであり、X2がNHであるとき、R3は、メチル、−C(O)CH3、C(O)C(C1−3アルキル)、C(O)C(O)OH、C(O)C(O)O(C1−3アルキル)、非置換フェニル、シクロヘキシル、ベンジル、置換ベンゾフラニル、2,4−ジクロロ−フェニル、4−Cl−フェニル、または4−Me−フェニルではなく;
iv)X1がCOであり、X2がNMeであるとき、R3は、メチルではなく;
v)X1がCOであり、X2がOであるとき、R3は、メチルではなく;
vi)X1がCOであり、X2がCHOHであるとき、R1は非置換フェニルまたは−CHOHCH2OHではなく;
b)nが2であるとき:
i)X1がCOであり、X2がNHであるとき
a)QRXの2回の発現が6,7−Me−フェニルであるとき、R3は、n−ヘキシル、n−ブチル、n−プロピル、o−CH2CH=CH2、−CH=N−CH2CH=CH2、C(=O)NR、C(=O)ORではなく、式中、Rは、HまたはC1−3アルキルであり;
b)そしてQRXの2回の発現が6−NHAc−7−Me−フェニルであるとき、R3は、−C(=O)CH3ではなく
c)そしてQRXの2回の発現が6,7−OMe−フェニルであるとき、R3は、C(O)C(O)OHまたはC(O)C(O)O(C1−3アルキル)ではなく;
d)そしてQRXの2回の発現が6,7−Cl−フェニルであるとき、R3は、メチルまたは−CH2CH=CH2ではなく;
ii)X1がCOであり、X2がOであるとき、
a)QRXの2回の発現が6−NO2−7−F−フェニルであるとき、R3は、メチルではない;
という条件で、一般式I−Aを有する。
a)nが0であるとき:
i)X1がCOであり、X2がCHであるとき、R3は、非置換フェニルまたはOHではなく;
ii)X1がCOであり、X2がCH2であるとき、R3は、メチル、非置換フェニル、置換フリル、2−Cl−フェニル、3,5−ジメチル−2−ベンゾフラニル、3,7−ジメチル−2−ベンゾフラニル、または4−OMe−フェニルではなく;
iii)X1がCOであり、X2がNHであるとき、R3は、メチル、−C(O)CH3、C(O)C(C1−3アルキル)、C(O)C(O)OH、C(O)C(O)O(C1−3アルキル)、非置換フェニル、シクロヘキシル、ベンジル、置換ベンゾフラニル、2,4−ジクロロ−フェニル、4−Cl−フェニル、または4−Me−フェニルではなく;
iv)X1がCOであり、X2がNMeであるとき、R3は、メチルではなく;
v)X1がCOであり、X2がOであるとき、R3は、メチルではなく;
vi)X1がCOであり、X2がCHOHであるとき、R1は非置換フェニルまたは−CHOHCH2OHではなく;
b)nが2であるとき:
i)X1がCOであり、X2がNHであるとき
a)QRXの2回の発現が6,7−Me−フェニルであるとき、R3は、n−ヘキシル、n−ブチル、n−プロピル、o−CH2CH=CH2、−CH=N−CH2CH=CH2、C(=O)NR、C(=O)ORではなく、式中、Rは、HまたはC1−3アルキルであり;
b)そしてQRXの2回の発現が6−NHAc−7−Me−フェニルであるとき、R3は、−C(=O)CH3ではなく
c)そしてQRXの2回の発現が6,7−OMe−フェニルであるとき、R3は、C(O)C(O)OHまたはC(O)C(O)O(C1−3アルキル)ではなく;
d)そしてQRXの2回の発現が6,7−Cl−フェニルであるとき、R3は、メチルまたは−CH2CH=CH2ではなく;
ii)X1がCOであり、X2がOであるとき、
a)QRXの2回の発現が6−NO2−7−F−フェニルであるとき、R3は、メチルではない;
という条件で、一般式I−Aを有する。
式I−Aの化合物について他の好ましい実施形態において、X1はCOであり、X2はNRであり、化合物は一般式I−A−iを有し:
式Iの化合物の代表的な例を、以下で表1に示す。
(表1.式Iの化合物の例)
(4.一般合成方法)
本発明の化合物は、類似の化合物について当業者に既知の方法によって、または以下の実施例に示した方法によって一般的に調製され得る。一般に実施例1は、官能基化キノキサリンの調製について複数の方法を示す。
本明細書ではある実施形態の例を示し、説明するが、本発明の化合物は、当業者が一般に利用できる方法によって適切な開始物質を使用して、一般に上述された方法に従って調製できることが認識されるであろう。
(5.使用、処方および投与)
(薬学的に受容可能な組成物)
上述したように、本発明は、プロテインキナーゼのインヒビターである化合物を提供し、それゆえ本化合物は、これに限定されるわけではないが、免疫不全障害、炎症性疾患、アレルギー疾患、自己免疫疾患、増殖性障害、免疫媒介性疾患、または呼吸器障害を含む、疾患、障害、および症状の処置に有用である。したがって、本発明の別の態様において、薬学的に受容可能な組成物が提供され、これらの組成物は、本明細書で述べる化合物のいずれかを含み、薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルを必要に応じて含む。ある実施形態において、これらの組成物は、1つ以上の治療剤を必要に応じてさらに含む。
(薬学的に受容可能な組成物)
上述したように、本発明は、プロテインキナーゼのインヒビターである化合物を提供し、それゆえ本化合物は、これに限定されるわけではないが、免疫不全障害、炎症性疾患、アレルギー疾患、自己免疫疾患、増殖性障害、免疫媒介性疾患、または呼吸器障害を含む、疾患、障害、および症状の処置に有用である。したがって、本発明の別の態様において、薬学的に受容可能な組成物が提供され、これらの組成物は、本明細書で述べる化合物のいずれかを含み、薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルを必要に応じて含む。ある実施形態において、これらの組成物は、1つ以上の治療剤を必要に応じてさらに含む。
本発明の化合物のいくつかは、処置のために遊離形で、または適切な場合にはその薬学的に受容可能な誘導体として存在できることも認識されるであろう。本発明により、薬学的に受容可能な誘導体としては、これに限定されるわけではないが、必要のある患者への投与時に、本明細書で別なふうに述べた化合物、あるいはその代謝産物または残基を、直接または間接的に提供できる、薬学的に受容可能な塩、エステル、そのようなエステルの塩、あるいは他の付加体または誘導体が挙げられる。
本明細書で使用される場合に、「薬学的に受容可能な塩」という用語は、正しい医療的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずにヒトおよび下等動物の組織に接触させて使用するのに適しており、ベネフィット/リスク比が相応である塩を指す。「薬学的に受容可能な塩」は、レシピエントへの投与時に、本発明の化合物あるいはその阻害活性代謝産物または残基を直接または間接的に提供できる、本発明の化合物の非毒性塩またはエステルの塩を意味する。本明細書で使用される場合に、「その阻害活性代謝産物または残基」という用語は、その代謝産物または残基がSYK、JAK−3、またはGSK−3キナーゼのインヒビターでもあることを意味する。
薬学的に受容可能な塩は当業界で周知される。たとえばS.M.Berge et al.は、参照により本明細書に組み入れられている、J.Pharmaceutical
Sciences,1977,66,1−19で薬学的に受容可能な塩を詳細に述べている。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩は、適切な無機酸および無機塩基ならびに有機酸および有機塩基に由来するものを含む。薬学的に受容可能な非毒性酸付加塩の例は、無機酸(たとえば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸)によって、または有機酸(たとえば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸)によって、あるいは当業界で使用される他の方法、たとえばイオン交換を使用して生成されたアミノ基の塩である。他の薬学的に受容可能な塩は、アジペート、アルギナート、アスコルベート、アスパルテート、ベンゼンスルホナート、ベンゾアート、ビスサルフェート、ボラート、ブチラート、カンファラート、カンファースルホナート、シトレート、シクロペンタンプロピオナート、ジグルコナート、ドデシルサルフェート、エタンスルホナート、ホルメート、フマラート、グルコヘプトナート、グリセロホスフェート、グルコナート、ヘミサルフェート、ヘプタノアート、ヘキサノアート、ヒドロヨージド、2−ヒドロキシ−エタンスルホナート、ラクトビオナート、ラクテート、ラウラート、ラウリルサルフェート、マラート、マレアート、マロナート、メタンスルホナート、2−ナフタレンスルホナート、ニコチナート、ニトレート、オレアート、オキサラート、パルミテート、パモアート、ペクチナート、パーサルフェート、3−フェニルプロピオナート、ホスフェート、ピクラート、ピバラート、プロピオナート、ステアラート、スクシナート、サルフェート、タートラート、チオシアナート、p−トルエンスルホナート、ウンデカノアート、バレラート塩などを含む。適切な塩基に由来する塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびN+(C1−4アルキル)4塩が挙げられる。本発明は、本明細書で開示した化合物の塩基性窒素含有基の4級化も想定している。水あるいは油に可溶性または分散性の生成物は、そのような4級化によって得られ得る。代表的なアルカリ土類金属塩またはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを含む。薬学的に受容可能な塩としてはさらに、適切な場合、非毒性アンモニウム、第4級アンモニウム、および対イオン(たとえばハライド、ヒドロキシド、カルボキシラート、サルフェート、ホスフェート、ニトレート、低級アルキルスルホナートおよびアリールスルホナート)を使用して形成されたアミンカチオンが挙げられる。
Sciences,1977,66,1−19で薬学的に受容可能な塩を詳細に述べている。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩は、適切な無機酸および無機塩基ならびに有機酸および有機塩基に由来するものを含む。薬学的に受容可能な非毒性酸付加塩の例は、無機酸(たとえば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸)によって、または有機酸(たとえば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸)によって、あるいは当業界で使用される他の方法、たとえばイオン交換を使用して生成されたアミノ基の塩である。他の薬学的に受容可能な塩は、アジペート、アルギナート、アスコルベート、アスパルテート、ベンゼンスルホナート、ベンゾアート、ビスサルフェート、ボラート、ブチラート、カンファラート、カンファースルホナート、シトレート、シクロペンタンプロピオナート、ジグルコナート、ドデシルサルフェート、エタンスルホナート、ホルメート、フマラート、グルコヘプトナート、グリセロホスフェート、グルコナート、ヘミサルフェート、ヘプタノアート、ヘキサノアート、ヒドロヨージド、2−ヒドロキシ−エタンスルホナート、ラクトビオナート、ラクテート、ラウラート、ラウリルサルフェート、マラート、マレアート、マロナート、メタンスルホナート、2−ナフタレンスルホナート、ニコチナート、ニトレート、オレアート、オキサラート、パルミテート、パモアート、ペクチナート、パーサルフェート、3−フェニルプロピオナート、ホスフェート、ピクラート、ピバラート、プロピオナート、ステアラート、スクシナート、サルフェート、タートラート、チオシアナート、p−トルエンスルホナート、ウンデカノアート、バレラート塩などを含む。適切な塩基に由来する塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびN+(C1−4アルキル)4塩が挙げられる。本発明は、本明細書で開示した化合物の塩基性窒素含有基の4級化も想定している。水あるいは油に可溶性または分散性の生成物は、そのような4級化によって得られ得る。代表的なアルカリ土類金属塩またはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを含む。薬学的に受容可能な塩としてはさらに、適切な場合、非毒性アンモニウム、第4級アンモニウム、および対イオン(たとえばハライド、ヒドロキシド、カルボキシラート、サルフェート、ホスフェート、ニトレート、低級アルキルスルホナートおよびアリールスルホナート)を使用して形成されたアミンカチオンが挙げられる。
上述したように、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、所望の特定の投薬形に適するように、薬学的に受容可能な担体、アジュバント、またはビヒクル(本明細書で使用される場合にありとあらゆる溶媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散または懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、増粘または乳化剤、保存料、固体バインダ、滑沢剤などが挙げられる)をさらに含む。Remington’s Pharmaceutical Sciences,Sixteenth Edition,E.W.Martin(Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1980)は、薬学的に受容可能な組成物を処方するために使用される各種の担体およびその調製のための既知の技法を開示している。望ましくない生体的影響を生成することによって、またはそうでなければ薬学的に受容可能な組成物のその他の成分と有害な方法で相互作用することによって、従来の担体媒体が本発明の化合物と適合しない場合を除いて、その使用は本発明の範囲内であると考えられる。薬学的に受容可能な担体として作用できる物質の例の一部は、これに限定されるわけではないが、イオン交換体、アルミナ、アルミニウムステアレート、レシチン、血清蛋白質(たとえばヒト血清アルブミン)、緩衝物質(たとえばホスフェート、グリシン、ソルビン酸、またはカリウムソルベート)、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質(たとえばプロタミンサルフェート、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩)、コロイド状シリカ、マグネシウムトリシリケート、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、糖(たとえばラクトース、グルコースおよびスクロース);デンプン(たとえばコーンスターチおよびジャガイモデンプン);セルロースおよびその誘導体(たとえばナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよびセルロースアセテート);粉末トラガカント;麦芽;ゼラチン;タルク;賦形剤(たとえばココアバターおよび坐剤ワックス);油(たとえばピーナッツ油、綿実油;サフラワー油;ゴマ油;オリーブ油;コーン油およびダイズ油);グリコール(たとえばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール);エステル(たとえばエチルオレアートおよびエチルラウラート);寒天;緩衝剤(たとえば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム);アルギン酸;発熱物質を含まない水;等張性食塩水;リンゲル液;エチルアルコール、およびホスフェート緩衝液はもちろんのこと、他の非毒性適合性滑沢剤、たとえばナトリウムラウリルサルフェートおよびマグネシウムステアレートを含み、処方者の判断に従って、着色料、離型剤、コーティング剤、甘味料、着香料および芳香剤、保存料および抗酸化剤も組成物中に存在できる。
(化合物および薬学的に受容可能な組成物の使用)
なお別の態様において、化合物、または化合物を含む薬学的に受容可能な組成物の有効量をその必要のある対象に投与する工程を含む、増殖性障害、心疾患、神経変性障害、自己免疫障害、臓器移植に関連する症状、炎症性障害、または免疫媒介性障害を処置またはその重症度を軽減する方法が提供される。本発明のある実施形態において、「化合物または薬学的に受容可能な組成物の有効量」は、増殖性障害、心疾患、神経変性障害、自己免疫障害、臓器移植に関連する症状、炎症性障害、または免疫媒介性障害を処置またはその重症度を軽減するのに有効な量である。本発明の方法に従って、化合物および組成物は、増殖性障害、心疾患、神経変性障害、自己免疫障害、臓器移植に関連する症状、炎症性障害、または免疫媒介性障害を処置またはその重症度を軽減するのに有効な任意の量および投与経路を使用して投与できる。正確な必要量は、対象の種、年齢、および全身症状、感染の重症度、特定の薬剤、その投与方式などによって、患者ごとに変化するであろう。本発明の化合物は、投与の容易さおよび投薬の均一性のために、好ましくは投薬単位形で処方される。「投薬単位形」という表現は本明細書で使用される場合に、患者が処置されるために適切な薬剤の物理的に個別の単位を指す。しかしながら本発明の化合物および組成物の1日総投薬量は、主治医によって、正しい医療的判断の範囲内で決定されることが理解される。特定の患者または生物の具体的な有効用量レベルは、処置される障害および障害の重症度;利用される特定の化合物の活性;利用される特定の組成物;患者の年齢、体重、全身的な健康、性別および食餌;投与の時間、投与経路、および利用される特定の化合物の排泄率;処置期間;利用される特定の化合物と組合せて、または同時に使用される薬物、および医学界で周知の同様の因子を含む、各種の因子によって変わるであろう。「患者」という用語は本明細書で使用される場合に動物、好ましくは哺乳類、そして最も好ましくはヒトを意味する。
なお別の態様において、化合物、または化合物を含む薬学的に受容可能な組成物の有効量をその必要のある対象に投与する工程を含む、増殖性障害、心疾患、神経変性障害、自己免疫障害、臓器移植に関連する症状、炎症性障害、または免疫媒介性障害を処置またはその重症度を軽減する方法が提供される。本発明のある実施形態において、「化合物または薬学的に受容可能な組成物の有効量」は、増殖性障害、心疾患、神経変性障害、自己免疫障害、臓器移植に関連する症状、炎症性障害、または免疫媒介性障害を処置またはその重症度を軽減するのに有効な量である。本発明の方法に従って、化合物および組成物は、増殖性障害、心疾患、神経変性障害、自己免疫障害、臓器移植に関連する症状、炎症性障害、または免疫媒介性障害を処置またはその重症度を軽減するのに有効な任意の量および投与経路を使用して投与できる。正確な必要量は、対象の種、年齢、および全身症状、感染の重症度、特定の薬剤、その投与方式などによって、患者ごとに変化するであろう。本発明の化合物は、投与の容易さおよび投薬の均一性のために、好ましくは投薬単位形で処方される。「投薬単位形」という表現は本明細書で使用される場合に、患者が処置されるために適切な薬剤の物理的に個別の単位を指す。しかしながら本発明の化合物および組成物の1日総投薬量は、主治医によって、正しい医療的判断の範囲内で決定されることが理解される。特定の患者または生物の具体的な有効用量レベルは、処置される障害および障害の重症度;利用される特定の化合物の活性;利用される特定の組成物;患者の年齢、体重、全身的な健康、性別および食餌;投与の時間、投与経路、および利用される特定の化合物の排泄率;処置期間;利用される特定の化合物と組合せて、または同時に使用される薬物、および医学界で周知の同様の因子を含む、各種の因子によって変わるであろう。「患者」という用語は本明細書で使用される場合に動物、好ましくは哺乳類、そして最も好ましくはヒトを意味する。
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、ヒトまたは他の動物へ、経口的に、直腸的に、非経口的に、大槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に(粉剤、軟膏、または滴剤によってなど)、頬側に、口腔または鼻腔スプレーなどとして、処置される感染の重症度に応じて投与できる。ある実施形態において、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、経口的にまたは非経口的に、1日当たり対象体重の約0.01mg/kg〜約50mg/kg、そして好ましくは約1mg/kg〜約25mg/kgの投薬量レベルで、1日1回以上投与される。
経口投与の液体投薬形としては、これに限定されるわけではないが:薬学的に受容可能なエマルジョン剤、マイクロエマルジョン剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。液体投薬形は活性成分に加えて、当業界で一般に使用される不活性希釈剤、たとえば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、たとえばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾアート、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(特に綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸ならびにその混合物を含み得る。不活性希釈剤以外に、経口組成物はアジュバント、たとえば湿潤剤、乳化および懸濁剤、甘味料、着香料、および芳香剤も含むことができる。
注射用調製物、たとえば滅菌注射用の水性または油性の懸濁物は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、既知の技術に従って処方され得る。滅菌注射用調製物は、たとえば1,3−ブタンジオール中の溶液などの、非毒性非経口希釈剤または溶媒中の滅菌注射用液剤、懸濁剤またはエマルジョンでもあり得る。利用できる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液、U.S.P.および等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて滅菌不揮発性油は従来、溶媒または懸濁化剤として利用されている。このため、合成モノまたはジクリセリドを含む、いずれの無菌性不揮発性油も利用できる。加えて脂肪酸、たとえばオレイン酸は注射用剤の調製に使用される。
注射用処方物はたとえば細菌保持フィルタを通じた濾過によって、あるいは滅菌水または他の滅菌注射用溶媒に使用前に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形で滅菌剤を包含させることによって滅菌できる。
本発明の化合物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射から化合物の吸収を遅延させることがしばしば望ましい。これは、水溶性度の低い結晶性またはアモルファス物質の液体懸濁物の使用により実施できる。そして化合物の吸収速度は、その溶解速度によって変わり、その溶解速度は、結晶サイズおよび結晶形によって変わる。あるいは非経口投与される化合物形の遅延吸収は、この化合物を油ビヒクルに溶解または懸濁させることにより実施される。注射用デポー形は、生分解性ポリマー、たとえばポリラクチド−ポリグリコリド中で化合物のマクロカプセル化マトリクスを形成することによって作製される。化合物のポリマーに対する比および利用される特定のポリマーの性質によって、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例は、ポリ(オルトエステル)およびポリ(無水物)を含む。デポー注射用処方物は、生体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョンに化合物を捕捉することによっても調製される。
直腸または膣投与用の組成物は好ましくは、本発明の化合物を、周囲温度では固体であるが、体温では液体であり、それゆえ直腸腔または膣腔で溶融して活性化合物を放出する適切な非刺激性賦形剤または担体、たとえばココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスと混合することによって調製できる坐剤である。
経口投与用固体投薬形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉剤、および顆粒剤が挙げられる。そのような固体投薬形では、活性化合物は少なくとも1つの不活性の薬学的に受容可能な賦形剤または担体、たとえばクエン酸ナトリウムまたはリン酸ジカルシウム、および/またはa)充填剤または増量剤、たとえばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、b)バインダ、たとえばカルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアラビアゴム、c)保湿剤、たとえばグリセロール、d)崩壊剤、たとえば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、あるシリケート、および炭酸ナトリウム、e)溶解遅延剤、たとえばパラフィン、f)吸収促進剤、たとえば第4級アンモニウム化合物、g)湿潤剤、たとえばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート、h)吸収剤、たとえばカオリンおよびベントナイトクレイ、ならびにi)滑沢剤、たとえばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびその混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、投薬形は緩衝剤を含むこともある。
同様の種類の固体組成物も、ラクトースまたは乳糖はもちろんのこと高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用する軟および硬ゼラチンカプセルで充填剤として利用できる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤などの固体投薬形は、コーティングおよびシェル、たとえば腸溶コーティングおよび製薬処方界で周知の他のコーティングを用いて調製できる。それらは必要に応じて不透明剤を含有し得、腸管のある部分で、活性成分のみを、または優先的に、必要に応じて遅延方式で放出する組成物でもありうる。使用できる包埋組成物の例は、ポリマー物質およびワックスを含む。同様の種類の固体組成物も、ラクトースまたは乳糖はもちろんのこと高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用する軟および硬ゼラチンカプセルで充填剤として利用できる。
活性化合物は、上記の1つ以上の賦形剤とのマイクロカプセル化形でもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤などの固体投薬形は、コーティングおよびシェル、たとえば腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび製薬処方界で周知の他のコーティングを用いて調製できる。そのような固体投薬形において、活性化合物は少なくとも1つの不活性希釈剤、たとえばスクロース、ラクトースまたはデンプンと混合できる。そのような投薬形は、通常の慣行でそうであるように、不活性希釈剤以外の追加物質、たとえば打錠潤滑剤または他の打錠助剤、たとえばステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースも含み得る。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、投薬形は緩衝剤も含み得る。それらは必要に応じて不透明剤を含有し得、腸管のある部分で、活性成分のみを、または優先的に、必要に応じて遅延方式で放出する組成物でもありうる。使用できる包埋組成物の例は、ポリマー物質およびワックスを含む。
本発明の化合物の局所または経皮投与用の投薬形としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉剤、液剤、スプレー剤、吸入剤またはパッチが挙げられる。活性成分は、滅菌条件下で薬学的に受容可能な担体および必要な保存料または緩衝剤と必要に応じて混合される。眼科処方物、点耳剤、点眼剤も、本発明の範囲内であるとして考慮される。加えて本発明は、体への化合物の制御送達を提供するさらなる利点を有する経皮パッチの使用を考慮している。そのような投薬形は、適当な媒体に化合物を溶解または懸濁させることによって作製できる。皮膚を介した化合物の流量を増加させるために、吸収促進剤も使用できる。速度は、速度制御膜を装備すること、または化合物をポリマーマトリクスまたはゲルに分散させることのどちらかによって制御できる。
上で一般に述べたように、本発明の化合物は、プロテインキナーゼのインヒビターとして有用である。1つの実施形態において、本発明の化合物および組成物は、SYK、JAK−3、またはGSK−3の1つ以上のインヒビターであり、それゆえ特定の理論に縛られることなく、化合物および組成物は、SYK、JAK−3、またはGSK−3の1つ以上の活性化が疾患、症状、または障害に関与する、疾患、症状、または障害を処置またはその重症度を軽減するのに特に有用である。SYK、JAK−3、またはGSK−3の活性化が特定の疾患、症状、または障害に関与するとき、疾患、症状、または障害は、「SYK、JAK−3、またはGSK−3媒介性疾患」あるいは疾患症状とも呼ばれる。したがって、別の態様において、本発明は、SYK、JAK−3、またはGSK−3の1つ以上の活性化が疾患症状に関与している、疾患、症状、または障害を処置またはその重症度を軽減する方法を提供する。
SYK、JAK−3、またはGSK−3のインヒビターとして本発明で利用する化合物の活性は、試験管内、生体内または細胞系においてアッセイできる。試験管内アッセイとしては、活性化SYK、JAK−3、またはGSK−3のリン酸化活性またはATPase活性のどちらかの阻害を判定するアッセイが挙げられる。交互の試験管内アッセイは、インヒビターがSYK、JAK−3、またはGSK−3を結合する能力を定量する。インヒビター結合は、結合の前にインヒビターを放射線標識して、インヒビター/SYK、JAK−3、またはGSK−3複合体を単離し、そして結合した放射線標識の量を決定することによって測定され得る。あるいは、インヒビター結合は、新しいインヒビターを既知の放射性リガンドに結合したSYK、JAK−3、またはGSK−3と一緒にインキュベートする競合実験を実施することによって決定できる。
「測定可能に阻害する」という用語は本明細書で使用される場合に、前記組成物ならびにSYK、JAK−3、またはGSK−3キナーゼを含むサンプルと、前記組成物の非存在下でSYK、JAK−3、またはGSK−3を含む同等のサンプルとの間のサンプル間のSYK、JAK−3、またはGSK−3活性の測定可能な変化を意味する。
「GSK−3媒介性疾患」という用語は本明細書で使用される場合に、GSK−3が重要な役割を果たすことが既知である、疾患または他の有害な症状または疾患を意味する。そのような疾患または症状は制限なく、自己免疫疾患、炎症性疾患、代謝、神経、および神経変性疾患、心臓血管疾患、アレルギー、喘息、糖尿病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、AIDS関連認知症、筋萎縮性側索硬化症(AML、ルー・ゲーリグ病)、多発性硬化症(MS)、統合失調症、心筋細胞肥大、再灌流/虚血、脳卒中、および禿頭症を含む。
「JAK媒介性疾患」という用語は本明細書で使用される場合に、JAKファミリキナーゼ、特にJAK−3が役割を果たすことが既知である疾患または他の有害な症状を意味する。そのような症状は制限なく、免疫反応、たとえばアレルギーまたはI型過敏症反応、喘息、自己免疫疾患、たとえば移植拒絶、対宿主性移植片病、慢性関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症、および多発性硬化症、神経変性障害、たとえば家族性筋萎縮性側索硬化症(FALS)はもちろんのこと、固形悪性疾患および血液悪性疾患、たとえば白血病およびリンパ腫を含む。
「SYK媒介性疾患」または「SYK媒介性症状」という用語は本明細書で使用される場合に、SYKプロテインキナーゼが役割を果たすことが既知である疾患または他の有害な症状を意味する。そのような症状は制限なく、アレルギー障害、特に喘息を含む。
他の実施形態において、本発明は、その必要のある患者においてグリコーゲン合成を向上させるおよび/グルコースレベルを低下させる方法であって、式Iの化合物を含む組成物の治療的有効量を前記患者に投与することを含む方法に関する。この方法は、糖尿病患者に特に有用である。
まだ別の実施形態において、本発明は、その必要のある患者において過剰リン酸化タウタンパク質の産生を阻害する方法であって、式Iの化合物を含む組成物の治療的有効量を前記患者に投与することを含む方法に関する。この方法は、アルツハイマー病の進行を停止または遅延させるのに特に有用である。
なお別の実施形態において、本発明は、その必要のある患者においてβ−カテニンのリン酸化を阻害する方法であって、式Iの化合物を含む組成物の治療的有効量を前記患者に投与することを含む方法に関する。この方法は、統合失調症を処置するのに特に有用である。
本発明の化合物および薬学的に受容可能な組成物が併用療法に使用できること、すなわち化合物および薬学的に受容可能な組成物が、1つ以上の他の所望の治療術または医療処置と同時に、その前に、またはそれに続いて投与できることも認識されるであろう。併用計画で利用するための療法(治療術または処置)の特定の組合せは、所望の治療術および/または処置の適合性および達成される所望の治療効果を考慮するであろう。利用された療法が同じ障害に対して所望の効果を達成し得る(たとえば本発明の化合物が、同じ障害を処置するのに使用される別の薬剤と同時に投与できる)こと、またはそれらが異なる効果(たとえば副作用の制御)を達成し得ることも認識されるであろう。本明細書で使用される場合に、特定の疾患、または症状を処置または防止するために通常投与される追加の治療剤は、「処置される疾患、または症状に適切である」として既知である。
本発明の組成物中に存在する追加の治療剤の量は、その治療剤を唯一の活性剤として含む組成物中で通常投与される量以下である。好ましくは、本発明で開示した組成物中の追加治療剤の量は、その薬剤を唯一の治療的活性剤として含む組成物中に通常存在する量の、約50%〜100%の範囲である。
本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な組成物は、インプラント型医療器具、たとえば人工器官、人工弁、血管グラフト、ステントおよびカテーテルをコーティングするために組成物に包含させることもできる。したがって本発明は、別の態様において、一般に上で述べたような、そして本明細書のクラスおよびサブクラス内の、本発明の化合物、および前記インプラント型器具をコーティングするのに適した担体を含む、インプラント型器具をコーティングするための組成物を含む。なお別の態様において、本発明は、一般に上で述べたような、そして本明細書のクラスおよびサブクラス内の、本発明の化合物、および前記インプラント型器具をコーティングするのに適した担体を含む組成物でコーティングされたインプラント型器具を含む。
たとえば血管ステントは、再狭窄(傷害後の血管壁が狭くなること)を克服するために使用されてきた。しかしながらステントまたは他のインプラント型器具を使用する患者は、血塊形成または血小板活性化の危険にさらされている。これらの望ましくない影響は、キナーゼインヒビターを含む薬学的に受容可能な組成物によって器具を事前にコーティングすることによって防止または緩和できる。適切なコーティングおよびコーティングされたインプラント型器具の一般的な作製は、米国特許第6,099,562号;同第5,886,026号;および同第5,304,121号で述べられている。コーティングは通例、生体適合性ポリマー材料、たとえばハイドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレンビニルアセテート、およびその混合物である。コーティングは必要に応じて、組成物中の制御放出特徴を付与するために、フルオロシリコーン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質またはその組合せの適切なトップコートによってさらに被覆される。
本発明の別の態様は、生体サンプルまたは患者におけるSYK、JAK−3、またはGSK−3キナーゼ活性を阻害することに関し、該方法は式Iの化合物または前記化合物を含む組成物を患者に投与すること、または前記生体サンプルを式Iの化合物または前記化合物を含む組成物に接触させることを含む。「生体サンプル」という用語は本明細書で使用される場合に制限なく、細胞培養物またはその抽出物;哺乳類から採取した生検物質またはその抽出物;および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、あるいは他の体液または抽出物を含む。
生体サンプル中のSYK、JAK−3、またはGSK−3キナーゼ活性の阻害は、当業者に既知である各種の目的に有用である。そのような目的の例は、これに限定されるわけではないが、輸血、臓器移植、生体試料貯蔵、および生物アッセイを含む。
(実施例1:本発明の化合物例の合成)
スキームA:
スキームA:
工程A(化合物1)
M−CPBA(6.0g)を3−ブロモキノリン(4.25g/20.4mmol)のCHCl3(31.0mL)溶液に添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和溶液(25mL)および1N NaOH溶液(7.5mL)で希釈した。層を分離して、水層を(12.5mL)CHCl3で再抽出した。合せた有機物を5%(重量による)重硫酸ナトリウム水溶液(25mL)、重炭酸ナトリウム飽和溶液(12.5mL)、水(20mL)および塩水(25mL)によって洗浄した。次に反応混合物を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、乾燥するまで蒸発させた。さらに精製せずに、物質をそのまま使用した。収量:5.61g(不純物、理論収量は4.57gである)。
工程B(化合物2)
化合物2(20.4mmol)およびジメチルサルフェート(2.8mL、29.6mmol)の混合物を70℃にて2時間加熱した(N2中で)。室温への冷却時に水(9.0mL)を添加して、沈殿を生成した。反応混合物をイソプロパノール/ドライアイス浴によって−10℃まで冷却した。シアン化ナトリウム(2.56g/52.2mmol)の水(18.0mL)による溶液を、添加漏斗を通じて滴加した。沈殿した物質を収集して、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶させた。収量2.33g、約50%。
化合物2(20.4mmol)およびジメチルサルフェート(2.8mL、29.6mmol)の混合物を70℃にて2時間加熱した(N2中で)。室温への冷却時に水(9.0mL)を添加して、沈殿を生成した。反応混合物をイソプロパノール/ドライアイス浴によって−10℃まで冷却した。シアン化ナトリウム(2.56g/52.2mmol)の水(18.0mL)による溶液を、添加漏斗を通じて滴加した。沈殿した物質を収集して、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶させた。収量2.33g、約50%。
工程C(化合物3)
化合物3(800mg、3.45mmol)を硫酸(1.0mL、濃縮)中に懸濁させた。反応混合物を80℃まで加熱すると、溶液が生じた。30分後、反応混合物を室温まで冷却して、次に6N水酸化ナトリウム溶液によって塩基性化した(少量の固体NaOHを添加した)。生成物を塩化メチレンによって抽出し、水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、乾燥するまで蒸発させた。この粗物質を酢酸エチル/メタノールから再結晶させた。収量:353.6mg、約40%。
化合物3(800mg、3.45mmol)を硫酸(1.0mL、濃縮)中に懸濁させた。反応混合物を80℃まで加熱すると、溶液が生じた。30分後、反応混合物を室温まで冷却して、次に6N水酸化ナトリウム溶液によって塩基性化した(少量の固体NaOHを添加した)。生成物を塩化メチレンによって抽出し、水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、乾燥するまで蒸発させた。この粗物質を酢酸エチル/メタノールから再結晶させた。収量:353.6mg、約40%。
工程D(化合物4)
化合物4(125.6mg/0.5mmol)を1,4−ジオキサン(1.5mL)に溶解させた。p−アニシジン(67.8mg/0.55mmol)、続いてカリウムtert−ブトキシド(180mg/1.6mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(4.6mg/0.005mmol)および1,3−ビス(2,6−ジイソプロピルフェニル)イミダゾリウムクロライド(4.3mg/0.01mmol)を添加した。反応混合物を100℃まで加熱し(密閉管、アルゴン中)、その温度で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次に酢酸エチルによって希釈した。この有機相を水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、乾燥するまで蒸発させた。この粗物質をシリカゲル1.5インチでクロマトグラフにかけ、1%メタノール/塩化メチレンによって溶出させた。収量:14.1mg。
化合物4(125.6mg/0.5mmol)を1,4−ジオキサン(1.5mL)に溶解させた。p−アニシジン(67.8mg/0.55mmol)、続いてカリウムtert−ブトキシド(180mg/1.6mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(4.6mg/0.005mmol)および1,3−ビス(2,6−ジイソプロピルフェニル)イミダゾリウムクロライド(4.3mg/0.01mmol)を添加した。反応混合物を100℃まで加熱し(密閉管、アルゴン中)、その温度で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次に酢酸エチルによって希釈した。この有機相を水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、乾燥するまで蒸発させた。この粗物質をシリカゲル1.5インチでクロマトグラフにかけ、1%メタノール/塩化メチレンによって溶出させた。収量:14.1mg。
スキームB:
工程E(化合物5)
3−ヒドロキシ−2−キノキサリンカルボン酸(2.86g/15.0mmol)をエタノール(75mL)中に懸濁させた。濃硫酸(5.0mL)を(ゆっくり)添加し、反応混合物を室温にて一晩撹拌した。沈殿生成物を濾過して、減圧下で乾燥させた。さらに精製せずに、物質をそのまま使用した。収量:2.15g。LC/MSデータ−保持時間:10〜90勾配で1.89分。MS+:219.2。
工程F(化合物6)
化合物5(4.5g/20.6mmol)およびオキシ塩化リンの混合物を115℃まで10分間加熱した。過剰なオキシ塩化リンを減圧下で除去して、残留物を破砕氷250グラムに注入した。混合物を水酸化アンモニウムの添加によって中和し、次にエチルエーテルを用いて抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、乾燥するまで蒸発させた。さらに精製せずに、物質をそのまま使用した。収量:3.74g。約77%。
化合物5(4.5g/20.6mmol)およびオキシ塩化リンの混合物を115℃まで10分間加熱した。過剰なオキシ塩化リンを減圧下で除去して、残留物を破砕氷250グラムに注入した。混合物を水酸化アンモニウムの添加によって中和し、次にエチルエーテルを用いて抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、乾燥するまで蒸発させた。さらに精製せずに、物質をそのまま使用した。収量:3.74g。約77%。
工程G(化合物7)
化合物6(1.6g)をエタノール(32.0mL)に溶解させた。反応混合物をアセトン/ドライアイス浴によって約−50℃まで冷却した。アンモニア(g)を溶媒中に約30秒間に渡って通気して、ガラス容器にキャップをした。浴を取外し、反応混合物を徐々に室温まで上昇させて、室温で一晩撹拌した。反応混合物を−50℃まで再冷却して(上記のように)、ガラス容器を開いた。室温まで上昇させた後、固体生成物を濾過によって収集した。少量の冷エタノールによって洗浄した後、生成物を減圧下で乾燥させた。収量:720mg、約52%。
化合物6(1.6g)をエタノール(32.0mL)に溶解させた。反応混合物をアセトン/ドライアイス浴によって約−50℃まで冷却した。アンモニア(g)を溶媒中に約30秒間に渡って通気して、ガラス容器にキャップをした。浴を取外し、反応混合物を徐々に室温まで上昇させて、室温で一晩撹拌した。反応混合物を−50℃まで再冷却して(上記のように)、ガラス容器を開いた。室温まで上昇させた後、固体生成物を濾過によって収集した。少量の冷エタノールによって洗浄した後、生成物を減圧下で乾燥させた。収量:720mg、約52%。
工程H(化合物8)
化合物7(62.3mg/0.30mmol)およびp−アニシジン(36.4mg/0.296mmol)をピリジン(1.5mL)に溶解させた。反応混合物を125℃まで加熱し(密閉管、N2中)、その温度で一晩撹拌した。過剰のピリジンを、加熱およびN 2 流で除去した。残留物をシリカゲル栓(1.75インチ)でクロマトグラフにかけ、10〜25%酢酸エチル/ヘキサンで溶出させた。収量:25.4mg、約30%。
化合物7(62.3mg/0.30mmol)およびp−アニシジン(36.4mg/0.296mmol)をピリジン(1.5mL)に溶解させた。反応混合物を125℃まで加熱し(密閉管、N2中)、その温度で一晩撹拌した。過剰のピリジンを、加熱およびN 2 流で除去した。残留物をシリカゲル栓(1.75インチ)でクロマトグラフにかけ、10〜25%酢酸エチル/ヘキサンで溶出させた。収量:25.4mg、約30%。
工程I(化合物9):
スキームC:
スキームC:
化合物7(64.2mg/0.31mmol)および4−モルホリノアニリン(57.8mg/0.32mmol)を0.1M HCl/イソプロパノール(合計3.0mL)に溶解させた。反応混合物を85℃まで加熱し、その温度で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、沈殿物質を濾過して、エチルエーテルで洗浄し、収集して、減圧下で乾燥させた。この粗物質をメタノール/酢酸エチルから再結晶して、生成物のHClを得た。収量:25.6mg、約22%。1H NMR(500MHz,DMSO d−6)。
スキームD:
工程J(化合物10)
化合物6(77.7mg/0.33mmol)をエタノールに溶解させた。3,5−ジメチルアニリンを添加し、反応混合物(密閉管内)を85℃まで加熱した。一晩撹拌した後、反応物を室温まで冷却させた。沈殿した固体をエタノールによって希釈して、濾過により収集した。収量:33.7mg、約30%。LCデータ−保持時間:7.166分、>95%純度、MS+(FIA)データ:322.1。
工程K(化合物11)
化合物10(33.7mg、0.10mmol)をエタノール中に懸濁させた。反応混合物をイソプロパノール/ドライアイス浴によって約−50℃まで冷却した。アンモニア(g)を溶媒中に約30秒間に渡って通気して、容器にキャップをした。反応混合物を徐々に室温まで上昇させて、その温度で2時間撹拌した。反応混合物を−50℃まで再冷却して、密閉した容器を開いた。室温に達したとき、沈殿した固体を濾過して、エタノールで洗浄した。収量:24.5mg、約84%。1H NMR(500MHz,CDCl3)。
化合物10(33.7mg、0.10mmol)をエタノール中に懸濁させた。反応混合物をイソプロパノール/ドライアイス浴によって約−50℃まで冷却した。アンモニア(g)を溶媒中に約30秒間に渡って通気して、容器にキャップをした。反応混合物を徐々に室温まで上昇させて、その温度で2時間撹拌した。反応混合物を−50℃まで再冷却して、密閉した容器を開いた。室温に達したとき、沈殿した固体を濾過して、エタノールで洗浄した。収量:24.5mg、約84%。1H NMR(500MHz,CDCl3)。
スキームE:
これはキノキサリン環系の8位置への官能基の導入を示す。これらの化合物の調製は、Li and Yue in Tetrahedron Letters,Volume
40(1999)pp.4507−4510の調製および本明細書で述べた調製と類似している。ニトロ基は、アミノ化合物に至るまでの選択した工程にて還元され得、アミノ化合物は、ジアゾ化および続いてのジアゾニウム塩の置換によってさらに多様化できる。
スキームF:
工程S(化合物19)
3−ヒドロキシ−2−キノキサリンカルボン酸(15.0g/78.9mmol)を濃硫酸(225mL)に溶解させた。反応混合物を氷−水浴で冷却して、硝酸カリウム(24.0g/237.4mmol)をゆっくり添加した。添加の完了後、冷浴を取外し、反応混合物を室温に到達させて、その温度で一晩撹拌した。反応混合物を氷(900g)に注入して、得られた沈殿を濾過した。固体を沸騰水(2.4L)に溶解させ、熱いうちに濾過した。室温への冷却時に沈殿した生成物を濾過により収集し、Et2Oによって洗浄した。収量:11.40g(約62%)。
工程T(化合物20)
化合物19(6.65g/28.3mmol)をトルエン(250mL)中に懸濁させた。塩化チオニル(25mL/342.7mmol)を添加して、得られた反応混合物を還流まで加熱した(N2中)。2時間後、減圧下で揮発性物質をすべて除去した。残留物をエタノール(250mL)中に懸濁させ、還流させて(N2中)、そこで一晩撹拌した。すべての揮発性物質を減圧下にて除去し、残留物をエタノールから再結晶させた。収量:2.85g(約38%)。
化合物19(6.65g/28.3mmol)をトルエン(250mL)中に懸濁させた。塩化チオニル(25mL/342.7mmol)を添加して、得られた反応混合物を還流まで加熱した(N2中)。2時間後、減圧下で揮発性物質をすべて除去した。残留物をエタノール(250mL)中に懸濁させ、還流させて(N2中)、そこで一晩撹拌した。すべての揮発性物質を減圧下にて除去し、残留物をエタノールから再結晶させた。収量:2.85g(約38%)。
工程U(化合物21)
化合物20(2.85g/10.83mmol)をトルエン(45mL)中に懸濁させた。塩化チオニル(1.0mL/13.7mmol)、続いてDMF(1.0mL)を添加した。反応混合物を還流まで加熱し、そこで2時間撹拌した。減圧下で揮発性物質をすべて除去して、残留物をEtOAc/ヘキサンから再結晶させた。収量:3.1g(定量的と仮定すれば、やや不純)。
化合物20(2.85g/10.83mmol)をトルエン(45mL)中に懸濁させた。塩化チオニル(1.0mL/13.7mmol)、続いてDMF(1.0mL)を添加した。反応混合物を還流まで加熱し、そこで2時間撹拌した。減圧下で揮発性物質をすべて除去して、残留物をEtOAc/ヘキサンから再結晶させた。収量:3.1g(定量的と仮定すれば、やや不純)。
工程V(化合物22)
化合物21(2.26g/8.0mmol)および4−モルホリノアニリン(1.5g/8.4mmol)を0.1M HCl/イソプロパノール(80mL)中に懸濁させた。反応混合物を還流まで加熱し、そこで1時間撹拌した。室温まで冷却した後、生成物を濾過して収集した。生成物をEt2Oによって洗浄し、一晩ポンプダウンした。生成物を沸騰メタノール(約100mL)に取り、室温まで冷却させた。次に生成物を収集して、Et2Oで洗浄した。収量:1.70g(約50%)。
化合物21(2.26g/8.0mmol)および4−モルホリノアニリン(1.5g/8.4mmol)を0.1M HCl/イソプロパノール(80mL)中に懸濁させた。反応混合物を還流まで加熱し、そこで1時間撹拌した。室温まで冷却した後、生成物を濾過して収集した。生成物をEt2Oによって洗浄し、一晩ポンプダウンした。生成物を沸騰メタノール(約100mL)に取り、室温まで冷却させた。次に生成物を収集して、Et2Oで洗浄した。収量:1.70g(約50%)。
工程W(化合物23)
化合物22(1.70g/4.0mmol)および10%炭素担持パラジウム(170mg)をエタノール(50mL)中に懸濁させた。バルーンを介して水素ガスを添加した。1時間後、TLCは、開始物質すべてが消費されたことを示す。反応混合物を濾過して、減圧下で揮発性物質すべてを除去した。さらに精製せずに、物質をそのまま使用した。収量:1.39g(約88%)。
化合物22(1.70g/4.0mmol)および10%炭素担持パラジウム(170mg)をエタノール(50mL)中に懸濁させた。バルーンを介して水素ガスを添加した。1時間後、TLCは、開始物質すべてが消費されたことを示す。反応混合物を濾過して、減圧下で揮発性物質すべてを除去した。さらに精製せずに、物質をそのまま使用した。収量:1.39g(約88%)。
工程X(化合物24)
化合物23(1.39g/3.5mmol)をMeOH(10mL)および7N NH3/MeOH溶液(10mL)に溶解させた。反応混合物をキャップして、70℃まで加熱した。1時間後、TLCは、一部の開始物質がなお存在することを示す。さらなる量(10mL)の7N NH3/MeOHを添加して、管に再びキャップをして、70℃でさらに1時間加熱し続けた。減圧下で揮発性物質すべてを除去した。残留物を沸騰メタノールに取り、室温まで冷却させた。生成物を収集して、Et2Oで洗浄した。収量:600mg(約47%)。1H NMR(500MHz,DMSO d−6)。
化合物23(1.39g/3.5mmol)をMeOH(10mL)および7N NH3/MeOH溶液(10mL)に溶解させた。反応混合物をキャップして、70℃まで加熱した。1時間後、TLCは、一部の開始物質がなお存在することを示す。さらなる量(10mL)の7N NH3/MeOHを添加して、管に再びキャップをして、70℃でさらに1時間加熱し続けた。減圧下で揮発性物質すべてを除去した。残留物を沸騰メタノールに取り、室温まで冷却させた。生成物を収集して、Et2Oで洗浄した。収量:600mg(約47%)。1H NMR(500MHz,DMSO d−6)。
スキームG:
このスキームは、キノキサリン環系の6位置への官能基の導入を示す。これらの化合物の調製は、Osdene and Timmis in the Journal of the Chemical Society(1955)pp.2027−2031の調製および本明細書で述べた調製と類似している。6−アミノ化合物は、ジアゾ化および続いてのジアゾニウム塩の置換によってさらに多様化できる。
スキームH:
このスキームは、キノキサリン環系の5位置への官能基の導入を示す。これらの化合物の調製は、米国特許第4,264,600号の調製および本明細書で述べた調製と類似している。ニトロ基は、アミノ化合物に至るまでの選択した工程にて還元され得、アミノ化合物は、ジアゾ化および続いてのジアゾニウム塩の置換によってさらに多様化できる。
(実施例2:GSK−3阻害アッセイ)
本発明の化合物を、GSK−3β(AA 1−420)活性を阻害するその能力について、標準結合酵素系を使用してスクリーニングした(Fox et al.,Protein Sci.1998,7,2249)。反応は、100mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、300μM NaDH、1mM DTTおよび1.5% DMSOを含有する溶液中で実施した。アッセイにおける最終基質濃度は、20μM ATP(Sigma Chemicals,セントルイス、ミズーリ州)および300μM ペプチド(American Peptide,サニーベール、カリフォルニア州)であった。反応は30℃および20nM GSK−3βにて実施した。結合酵素系の成分の最終濃度は、2.5mM ホスホエノールピルベート、300μM NADH、30μg/mL ピルベートキナーゼおよび10μg/mL ラクテートデヒドロゲナーゼであった。
本発明の化合物を、GSK−3β(AA 1−420)活性を阻害するその能力について、標準結合酵素系を使用してスクリーニングした(Fox et al.,Protein Sci.1998,7,2249)。反応は、100mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、300μM NaDH、1mM DTTおよび1.5% DMSOを含有する溶液中で実施した。アッセイにおける最終基質濃度は、20μM ATP(Sigma Chemicals,セントルイス、ミズーリ州)および300μM ペプチド(American Peptide,サニーベール、カリフォルニア州)であった。反応は30℃および20nM GSK−3βにて実施した。結合酵素系の成分の最終濃度は、2.5mM ホスホエノールピルベート、300μM NADH、30μg/mL ピルベートキナーゼおよび10μg/mL ラクテートデヒドロゲナーゼであった。
ATPおよび本発明の試験化合物を除いて、上に挙げた試薬すべてを含有するアッセイストック緩衝溶液を調製した。アッセイストック緩衝溶液(175μL)を、本発明の試験化合物5μLを0.002μM〜30μMに渡る最終濃度で含む96ウェルプレートで、30℃にて10分間インキュベートした。通例、本発明の試験化合物の連続希釈物(10mM 化合物ストックから)を、DMSOを用いてドータープレートに調製することによって、12点滴定を実施した。反応はATPを20μL添加することによって開始された(最終濃度20μM)。Molecular Devices Spectramaxプレートリーダ(サニーベール、カリフォルニア州)を使用して30℃にて10分間に渡って、反応速度を得た。速度データからインヒビター濃度の関数としてKi値を決定した。本発明の化合物は、GSK−3を阻害することが見出された。
(実施例3:JAK3阻害アッセイ)
化合物を、JAKを阻害するその能力について、以下に示すアッセイを使用してスクリーニングした。反応は、100mM HEPES(pH7.4)、1mM DTT、10mM MgCl2、25mM NaCl、および0.01% BSAを含有するキナーゼ緩衝液中で実施した。
化合物を、JAKを阻害するその能力について、以下に示すアッセイを使用してスクリーニングした。反応は、100mM HEPES(pH7.4)、1mM DTT、10mM MgCl2、25mM NaCl、および0.01% BSAを含有するキナーゼ緩衝液中で実施した。
アッセイにおける基質濃度は、5μM ATP(200uCi/umole ATP)および1uM ポリ(Glu)4Tyrであった。反応は25℃および1nM JAK3で実施した。
96ウェルポリカーボネートプレートの各ウェルに、候補JAK3インヒビター1.5μLを、2uM ポリ(Glu)4Tyrおよび10uM ATPを含有するキナーゼ緩衝液50μLと共に添加した。これを次に混合して、2nM JAK3酵素を含有するキナーゼ緩衝液50μLを添加して、反応を開始させた。室温(25℃)での20分後、0.4mM ATPも含有する、20% トリクロロ酢酸(TCA)50μLを用いて反応を停止させた。次に各ウェルの内容全体を、TomTek Cell Harvesterを使用して96ウェルガラスファイバーフィルタプレートに移した。洗浄後、シンチレーション液60μLを添加し、33Pの取り込みをPerkin Elmer TopCountで検出した。本発明の化合物は、JAK−3を阻害することが見出された。
(実施例4:JAK2阻害アッセイ)
最終ポリ(Glu)4Tyr濃度が15uMであり、最終ATP濃度が12uMであることを除いて、上と同様(JAK3)。本発明の化合物は、JAK−2を阻害することが見出された。
最終ポリ(Glu)4Tyr濃度が15uMであり、最終ATP濃度が12uMであることを除いて、上と同様(JAK3)。本発明の化合物は、JAK−2を阻害することが見出された。
(実施例5:SYK阻害アッセイ)
化合物を、SYKを阻害するその能力について、標準結合酵素系を使用してスクリーニングした(Fox et al.,Protein Sci.1998,7,2249)。反応は、100mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、1mM DTT、および1.5% DMSOを含有する溶液中で実施した。アッセイにおける最終基質濃度は、200μM ATP(Sigma Chemical Co.)および4μM ポリGly−Tyrペプチド(Sigma Chemical Co.)であった。アッセイは30℃および200nM SYKにて実施した。結合酵素系の成分の最終濃度は、2.5mM ホスホエノールピルベート、300μM NADH、30μg/mL ピルベートキナーゼおよび10μg/mL ラクテートデヒドロゲナーゼであった。
化合物を、SYKを阻害するその能力について、標準結合酵素系を使用してスクリーニングした(Fox et al.,Protein Sci.1998,7,2249)。反応は、100mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、1mM DTT、および1.5% DMSOを含有する溶液中で実施した。アッセイにおける最終基質濃度は、200μM ATP(Sigma Chemical Co.)および4μM ポリGly−Tyrペプチド(Sigma Chemical Co.)であった。アッセイは30℃および200nM SYKにて実施した。結合酵素系の成分の最終濃度は、2.5mM ホスホエノールピルベート、300μM NADH、30μg/mL ピルベートキナーゼおよび10μg/mL ラクテートデヒドロゲナーゼであった。
SYK、DTTおよび本発明の興味のある試験化合物を除いて、上に挙げた試薬すべてを含有するアッセイストック緩衝溶液を調製した。試験反応物56μLを96ウェルプレートにいれ、本発明の試験化合物を含有する2mM DMSOストック1μLの添加を続けた(最終化合物濃度30μM)。プレートを30℃にて約10分間プレインキュベートして、酵素10μL(最終濃度25nM)の添加により反応を開始した。反応速度をBioRad Ultramarkプレートリーダ(ハーキュリーズ、カリフォルニア州)を使用して、読取時間5分、30℃にて得て、本発明の化合物のKi値を標準方法に従って決定した。本発明の化合物は、SYKを阻害することが見出された。
Claims (47)
- 式(I):
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで、
R1およびR2はそれぞれ独立して、ハロゲンまたは−L−R’であり;あるいはR1およびR2は、一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された5員もしくは6員の単環式アリール環;または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する5員、6員、もしくは7員の飽和単環式環もしくは部分不飽和単環式環を形成し、ここで一緒になったR1およびR2によって形成された任意の環は、1つ以上の置換可能な炭素原子または窒素原子において、Q−RXのn回の独立した出現で必要に応じて置換され、ここで、nは0〜5であり;
Lは、結合であるか、または必要に応じて置換されたC1−6アルキリデン鎖であり、Lの2個までの隣接しないメチレン単位は、必要に応じて、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)C(O)−、−C(O)NR−、−OC(O)NR−、−NRNR−、−NRNRC(O)−、−NRC(O)−、−NRC(O)O−、−NRC(O)NR−、−SO−、−SO2−、−NRSO2−、−SO2NR−、−NRSO2NR−、−O−、−S−、または−NR−によって独立して置換され;
Rの各出現は、水素または必要に応じて置換されたC1−6脂肪族基から独立して選択され;R’の各出現は、独立して、水素、またはC1−8脂肪族;窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する、5員〜6員の単環式アリール基または8員〜10員の二環式アリール基;窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3員〜7員の飽和単環式環もしくは部分不飽和単環式環;または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の飽和二環式環系もしくは部分不飽和二環式環系から選択される、必要に応じて置換された基であり、あるいはRおよびR’は、一緒になって、またはR’の2回の出現は、一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3員〜8員のシクロアルキル環、ヘテロシクリル環、アリール環、またはヘテロアリール環を形成し;
Qの各独立した出現は、結合であるか、あるいはQの2個までのメチレン単位が必要に応じて−C(O)−、−C(S)−、−C(O)C(O)−、−C(O)NR−、−C(O)NRNR−、−CO2−、−OC(O)−、−NRCO2−、−O−、−NRC(O)NR−、−OC(O)NR−、−NRNR、−NRC(O)−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR−、−SO2NR−、または−NRSO2−によって置換されたC1−C6アルキリデン鎖であり;そしてRXの各出現は、独立して、R’、ハロゲン、NO2、またはCNであり;
X1は、C=O、S=O、SO2、またはC=NRであり;
X2は、NR、S、O、またはC(R)2であり;そして
R3は:C1−6脂肪族;窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する、5員〜6員の単環式アリール基または8員〜10員の二環式アリール基;窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、3員〜8員の飽和単環式環もしくは部分不飽和単環式環;または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する、8員〜10員の飽和二環式環系もしくは部分不飽和二環式環系から選択される、必要に応じて置換された基であり、ここでR3は、Z−RYのm個の独立した出現で必要に応じて置換され、ここで、mは0〜5であり;Zの各独立した出現は、結合であるか、またはC1−C6アルキリデン鎖であり、ここでZの2個までのメチレン単位は、必要に応じて、−C(O)−、−C(O)C(O)−、−C(O)NR−、−C(O)NRNR−、−CO2−、−OC(O)−、NRC(O)O−、−O−、−NRC(O)NR−、−OC(O)NR−、−NRNR、−NRC(O)−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR−、−SO2NR−、または−NRSO2−によって置換され;RYの各出現は、独立して、R’、ハロゲン、NO2、またはCNであり;
ただし:
a)X1がCOであるとき、R2は、C(S)NH2またはCNではなく;
b)X1がCOであり、X2がNHであり、R2が3,4−OMe−フェニルであるとき、R3は、n−ブチルではなく;
c)X1がCOであり、X2がCH2であるとき、R1およびR2は、両方が水素ではなく;
d)X1がSO2であり、X2がOであるとき、R1およびR2は、両方が水素ではなく;
e)R1およびR2の両方が水素であり、X1がCOであり、X2がSO2またはNHであるとき、R3は、非置換のベンジル、フェニル、またはシクロヘキシルではなく;
f)R1およびR2がそれぞれメチルであるとき:
i)X1がCOであり、X2がNHであるとき、R3は、非置換シクロヘキシルまたは非置換ベンジルではなく;そして
ii)X1がCOであり、X2がCH2であるとき、R3は、非置換ベンジルではなく;
g)R1およびR2が、一緒になって、非置換フェニルであるとき:
i)X1がCOであり、X2がCH2であるとき、R3は、置換フリル、2−Cl−フェニル、3,5−ジメチル−2−ベンゾフラニル、3,7−ジメチル−2−ベンゾフラニル、または4−OMe−フェニルではなく;
ii)X1がCOであり、X2がNHであるとき、R3は、2,4−ジクロロ−フェニル、4−Cl−フェニル、4−Me−フェニル、または非置換フェニル、シクロヘキシル、またはベンジルではなく;そして
iii)X1がCOであり、X2がCHOHであるとき、R1は、非置換フェニルまたは−CHOHCH2OHではなく;
h)R1およびR2が、一緒になって、非置換シクロヘキシルであるとき:
i)X1がCOであり、X2がCH2であるとき、R3は、非置換フェニルではなく;そして
ii)X1がCOであり、X2がNHであるとき、R3は、非置換のベンジルまたはシクロヘキシルではなく;そして
i)R1およびR2が、一緒になって、6,7−Me−フェニルであり、X1はCOであり、X2はNHであるとき、R3は、n−ヘキシル、n−ブチル、n−プロピル、または−CH2CH=CH2ではない、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。 - 請求項1に記載の化合物であって、
a)X1がCOであるとき、R2は、C(S)NH2またはCNではなく;
b)X1がCOであり、X2がNHであり、R2が3,4−OMe−フェニルであるとき、R3は、n−ブチルではなく;
c)X1がCOであり、X2がCH2であるとき、R1およびR2は両方が水素ではなく;
d)X1がSO2であり、X2がOであるとき、R1およびR2は両方が水素ではなく;
e)R1およびR2の両方が水素であり、X1がCOであり、X2がSO2またはNHであるとき、R3は、非置換のベンジル、フェニル、またはシクロヘキシルではなく;
f)R1およびR2がそれぞれメチルであるとき:
i)X1がCOであり、X2がNHであるとき、R3は、非置換シクロヘキシルまたは非置換ベンジルではなく;そして
ii)X1がCOであり、X2がCH2であるとき、R3は、非置換ベンジルではなく;
g)R1およびR2が、一緒になって、非置換フェニルであるとき:
i)X1がCOであり、X2がCHであるとき、R3は、非置換フェニルまたはOHではなく;
ii)X1がCOであり、X2がCH2であるとき、R3は、メチル、非置換フェニル、置換フリル、2−Cl−フェニル、3,5−ジメチル−2−ベンゾフラニル、3,7−ジメチル−2−ベンゾフラニル、または4−OMeフェニルではなく;
iii)XがCOであり、X2がNHであるとき、R3は、メチル、−C(O)CH3、−C(O)O(C1−3アルキル)、−C(O)C(O)OH、−C(O)C(O)O(C1−3アルキル)、非置換フェニル、シクロヘキシル、ベンジル、置換ベンゾフラニル、2,4−ジクロロ−フェニル、4−Cl−フェニル、または4−Me−フェニルではなく;
iv)X1がCOであり、X2がNMeであるとき、R3は、メチルではなく;
v)X1がCOであり、X2がOであるとき、R3は、メチルではなく;
vi)X1がCOであり、X2はCHOHであるとき、R1は、非置換フェニルまたは−CHOHCH2OHではなく;
h)R1およびR2が、一緒になって、非置換シクロヘキシルであるとき:
i)X1がCOであり、X2がCH2であるとき、R3は、非置換フェニルではなく;そして
ii)X1がCOであり、X2がNHであるとき、R3は、非置換のベンジルまたはシクロヘキシルではなく;
i)X1がCOであり、X2がNHであるとき:
i)R1およびR2が、一緒になって、6,7−Me−フェニルであるとき、R3は、n−ヘキシル、n−ブチル、n−プロピル、−CH2CH=CH2、−CH=N−CH2CH=CH2、−C(=O)NR、−C(=O)ORではなく、ここでRは、HまたはC1−3アルキルであり;
ii)R1およびR2が、一緒になって、6−NHAc−7−Me−フェニルであるとき、R3は、−C(=O)CH3ではなく;
iii)R1およびR2が、一緒になって、6,7−OMe−フェニルであるとき、R3は、C(O)C(O)OHあるいはC(O)C(O)O(C1−3アルキル)ではなく;
iv)R1およびR2が、一緒になって、置換ピリミジンであるとき、R3は、−C(=O)CH3ではなく;
j)X1がCOであり、X2がOであるとき:
i)R1およびR2が、一緒になって、6,7−Cl−フェニルであるとき、R3は、メチルまたは−CH2CH=CH2ではなく;
ii)R1およびR2が、一緒になって、6−NO2−7−F−フェニルであるとき、R3は、メチルではない、
化合物。 - R1およびR2がそれぞれ独立して、ハロゲンまたは−L−R’である、請求項1または請求項2に記載の化合物。
- 請求項1または請求項2に記載の化合物であって、R1およびR2がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、あるいはC1−6アルキル、アリール、アリール(C1−6)アルキル、−N(R’)2、−CH2N(R’)、OR’、−CH2OR’、SR’、−CH2SR’、C(O)OR’、−NRCOR’、−(CH2)2N(R’)2、−(CH2)2OR’、−(CH2)2SR’、−COR’、−CON(R’)2、−SO2R’、または−SO2N(R’)2より選択される、必要に応じて置換された基である、化合物。
- 請求項1または請求項2に記載の化合物であって、R1およびR2がそれぞれ独立して、H、Cl、Br、F、CF3、Me、Et、−COOH、NH2、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CO(C1−C4アルキル)、−CONH2、−C(O)OCH3、−OH、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2(C1−C4アルキル)、−SO2NH2、−SO2N(CH3)2、あるいはC1−C4アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、またはベンジルオキシより選択される、必要に応じて置換された基である、化合物。
- 請求項1または請求項2に記載の化合物であって、R1およびR2が、一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された5員もしくは6員の単環式アリール環、あるいは窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する、5員、6員、7員もしくは8員の飽和単環式環もしくは部分不飽和単環式環を形成する、化合物。
- 請求項1または請求項2に記載の化合物であって、R1およびR2が、一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された5員もしくは6員の単環式アリール環を形成する、化合物。
- 請求項1または請求項2に記載の化合物であって、R1およびR2が、一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された6員の単環式アリール環を形成する、化合物。
- 化合物が、式I−A、I−H、I−I、I−J、I−K、I−L、I−M、またはI−Nを有する、請求項9に記載の化合物。
- 化合物が式I−Aを有する、請求項10に記載の化合物。
- 請求項1、2または11のいずれか1項に記載の化合物であって、nが0〜4であり、Q−RXの各出現は、存在する場合、独立して、ハロゲン、CN、NO2、あるいはC1−4アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、3〜10個の原子を有するシクロアルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基、−N(R’)2、−CH2N(R’)2−、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−C(O)OR’、−NRCOR’、−CON(R’)2、または−S(O)2N(R’)2より選択される、必要に応じて置換された基である、化合物。
- 請求項12に記載の化合物であって、Q−RXの各出現は、存在する場合、独立して、ハロゲン、CN、NO2、あるいはC1−4アルキル、−N(R’)2、−CH2N(R’)2−、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−C(O)OR’、−NRCOR’、または−CON(R’)2より選択される、必要に応じて置換された基である、化合物。
- nが0である、請求項12に記載の化合物。
- nが1である、請求項12に記載の化合物。
- 請求項1、2または11のいずれか1項に記載の化合物であって、nが0、1、または2であり、Q−RXの各出現は、存在する場合、Cl、Br、F、CF3、メチル、エチル、プロピル、ブチル、CN、−COOH、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH2CH2CH3、−OCH2CH2CH2CH3、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2−、−NHCO(ピリジル)、−NHCONH2、−NH2、−NHCO(CH2)N(CH2)2、−NHCO(CH2)NH2、あるいはピペリジニル(piperidinyl)、ピペリジニル(piperizinyl)、モルホリノ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、チオフェン、フラン、チアゾール、オキサゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピラゾール、またはピロールより選択される、必要に応じて置換された基である、化合物。
- 請求項16に記載の化合物であって、Q−RXの各出現は、存在する場合、Cl、Br、F、CF3、メチル、エチル、プロピル、ブチル、CN、−COOH、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH2CH2CH3、−OCH2CH2CH2CH3、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、−NHCO(ピリジル)、−NHCONH2、−NH2、−NHCO(CH2)N(CH2)2、または−NHCO(CH2)NH2である、化合物。
- 請求項16に記載の化合物であって、Q−RXの各出現は、存在する場合、ピペリジニル(piperidinyl)、ピペリジニル(piperizinyl)、モルホリノ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、チオフェン、フラン、チアゾール、オキサゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピラゾール、またはピロールより選択される、必要に応じて置換された基である、化合物。
- 請求項1または2に記載の化合物であって、一緒になったR1およびR2によって形成された環上の任意の置換可能な窒素原子が、水素によって、あるいはC1−C6アルキル、アリール、アリール(C1−C6)アルキル、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−CH2OR’、−CH2SR’、−(CH2)2N(R’)2、−(CH2)2OR’、−(CH2)2SR’、−COR’、−CON(R’)2、SO2R’、または−S(O)2N(R’)2より選択される、必要に応じて置換された基によって置換される、化合物。
- 請求項19に記載の化合物であって、一緒になったR1およびR2によって形成された環上の任意の置換可能な窒素原子は、H、Me、CF3、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、CO(C1−C4アルキル)、−CONH2、−COO(C1−C4アルキル)、−CH2OH、−SO2(C1−C4アルキル)、−SO2NH2、SO2N(CH3)2、あるいは必要に応じて置換されたフェニルまたはベンジルによって置換される、化合物。
- X1が、C=O、S=O、SO2、またはC=NRである、請求項1または2に記載の化合物。
- X1が、C=OまたはSO2である、請求項1または2に記載の化合物。
- X2が、NR、S、O、またはC(R)2である、請求項1または2に記載の化合物。
- X2が、NRまたはC(R)2である、請求項1または2に記載の化合物。
- 請求項1、2、11、または28に記載の化合物であって、R3が、窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する、5員〜6員の単環式アリール基または8員〜10員の二環式アリール基;窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、3員〜8員の飽和単環式環もしくは部分不飽和単環式環;あるいは窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の飽和二環式環系もしくは部分不飽和二環式環系である、化合物。
- 請求項1、2、11、または28のいずれか1項に記載の化合物であって、R3が、必要に応じて置換されたC1−6脂肪族基であり、該C1−6脂肪族基が、窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する、5員〜6員の単環式アリール基または8員〜10員の二環式アリール基;窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、3員〜8員の飽和単環式環もしくは部分不飽和単環式環;あるいは窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する、8員〜10員の飽和二環式環系もしくは部分不飽和二環式環系によって、必要に応じて置換される、化合物。
- 請求項31に記載の化合物であって、R3が、i、ii、xxxix、xL、xLi、またはxLiiより選択される、必要に応じて置換された基である、化合物。
- 請求項31に記載の化合物であって、R3が、必要に応じて置換されたフェニル基(i)である、化合物。
- 請求項1、2、11、または28のいずれか1項に記載の化合物であって、Zが結合であるか、あるいは必要に応じて置換されたC1−6アルキリデン鎖であり、ここで、1個または2個の非隣接メチレン単位が、−O−、−NR−、−S−、−SO2−、または−C(O)O−、−CO−によって必要に応じて独立に置換され、RYが、R’またはハロゲンである、化合物。
- 請求項1、2、11、または28のいずれか1項に記載の化合物であって、ZRYの各出現は、存在する場合、独立して、−C1−3アルキル、−O(C1−3アルキル)、−OH、−S(C1−3アルキル)、−SH、CF3、−OCF3、−SCF3、−F、−Cl、−Br、−CN、−COOR’、−COR’、−O(CH2)2N(R)(R’)、−O(CH2)N(R)(R’)、−CON(R)(R’)、−NRCOR’、−(CH2)2OR’、−(CH2)OR’、−N(R)(R’)、−(CH2)2N(R)(R’)、−(CH2)N(R)(R’)、−SO2N(R)(R’)、−NRSO2R’、あるいはピロリジニル、モルホリノ、ピペラジニル、ピペリジニル(piperidinyl)、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、トリアゾリル、ピラゾリル、またはピリジルより選択される、必要に応じて置換された基である、化合物。
- 請求項1、2、11、または28のいずれか1項に記載の化合物であって、R3基中の任意の置換可能な窒素原子が、水素、あるいはC1−6アルキル、アリール、アリール(C1−6)アルキル、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−CH2OR’、−CH2SR’、−(CH2)2N(R’)2、−(CH2)2OR’、−(CH2)2SR’、−COR’、−CON(R’)2、SO2R’、または−S(O)2N(R’)2より選択される、必要に応じて置換された基によって置換される、化合物。
- 請求項36に記載の化合物であって、任意の置換可能な窒素原子が、H、Me、CF3、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、CO(C1−C4アルキル)、−CONH2、−COO(C1−C4アルキル)、−CH2OH、−SO2(C1−C4アルキル)、−SO2NH2、SO2N(CH3)2、あるいは必要に応じて置換されたフェニルまたはベンジルによって置換される、化合物。
- 有効量の請求項1または請求項2に記載の化合物、および薬学的に受容可能な担体、アジュバント、またはビヒクルを含む、薬学的に受容可能な組成物。
- 請求項39に記載の組成物であって、前記化合物が、SYK、JAK−3、またはGSK−3プロテインキナーゼ活性を検出可能に阻害する量で存在する、組成物。
- 請求項39に記載の組成物であって、化学療法剤または抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤または免疫抑制剤、神経栄養因子、心血管疾患を処置するための薬剤、糖尿病を処置するための薬剤、あるいは免疫不全障害を処置するための薬剤より選択される治療剤をさらに含む、組成物。
- (a)患者;または
(b)生体サンプル;
においてSYKキナーゼ活性、JAK−3キナーゼ活性、またはGSK−3キナーゼ活性を阻害するための、請求項39に記載の組成物;または請求項1に記載の化合物を含有する組成物。 - 前記組成物が、SYK活性を阻害する、請求項42に記載の組成物。
- 増殖性障害、心疾患、神経変性障害、自己免疫障害、器官移植に関連する状態、炎症性障害、または免疫媒介性障害から選択される状態の疾患を処置またはその重症度を軽減するための、請求項39に記載の組成物;または請求項1に記載の化合物を含有する組成物。
- 請求項44に記載の組成物であって、以下:
化学療法剤または抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤または免疫抑制剤、神経栄養因子、心血管疾患を処置するための薬剤、糖尿病を処置するための薬剤、あるいは免疫不全障害を処置するための薬剤
より選択されるさらなる治療剤と一緒に投与されるように処方されており、
該さらなる治療剤が、処置されるべき疾患に対して適切であり;そして
該さらなる治療剤が、該組成物と共に単回投薬形態としてか、または該組成物とは別に複数回投薬形態の一部として投与される;
組成物。 - 請求項44に記載の組成物であって、前記疾患または障害が、アレルギーまたはI型過敏症反応、喘息、糖尿病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、AIDS関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症(AML、ルー・ゲーリグ病)、多発性硬化症(MS)、統合失調症、心筋細胞肥大、再灌流/虚血、脳卒中、禿頭症、移植拒絶、対宿主性移植片病、慢性関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ならびに固形悪性疾患および白血病およびリンパ腫のような血液悪性疾患である、組成物。
- 前記疾患または障害が喘息である、請求項44に記載の組成物。
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