JP2005509592A - プロテインキナーゼインヒビターとしての５−（２−アミノピリミジン−４−イル）ベンズイソキサゾール - Google Patents

Abstract

式Ｉのベンズイソキサゾール化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体もしくはプロドラッグが本明細書中に記載され、ここで、Ａ−Ｂは、Ｎ−ＯまたはＯ−Ｎであり；Ａｒは、必要に応じて置換されたＣ_５−１０のアリール基であり；Ｒ^１は、水素またはＣ_１−１０脂肪族、Ｃ_５−１０アリール、Ｃ_６−１２アラルキル、Ｃ_３−１０ヘテロシクリル、もしくはＣ_４−１２ヘテロシクリルアルキルから選択された、必要に応じて置換された基であり；そしてＴ、ｎ、Ｒ^２およびＲ^３は明細書中に記載されるとおりである。これらの化合物は、プロテインキナーゼ、特にＧＳＫ−３およびＪＡＫ哺乳動物プロテインキナーゼのインヒビターである。本発明はまた、本発明の化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物および種々のプロテインキナーゼ媒介性障害の処置においてこれらの化合物および組成物を利用する方法を提供する。

Description

（発明の分野）
本発明は、医化学の分野であり、そしてプロテインキナーゼインヒビターである化合物、このような化合物を含む組成物および使用方法に関する。より詳細には、この化合物は、ＧＳＫ−３およびＪＡＫのインヒビターであり、そしてＧＳＫ−３インヒビターによって緩和される疾患状態（例えば、糖尿病およびアルツハイマー病）、およびアレルギー性障害、自己免疫疾患、およびＪＡＫインヒビターによって緩和される臓器移植に関する状態の処置のために有用である。

新しい治療剤の検索は、標的の疾患に関する酵素および他の生体分子の構造のより良い理解によって近年非常に助けられている。広範な研究の目的である１つの重要なクラスの酵素は、プロテインキナーゼである。

プロテインキナーゼは、細胞内シグナル変換を媒介する。これらは、ヌクレオシド三リン酸からタンパク質アクセプターへのホスホリル伝達を行うことによってなされ、これはシグナル伝達経路に関する。細胞外刺激および他の刺激が、細胞の内側で種々の細胞応答を引き起こす、多数のキナーゼおよび経路が存在する。このような刺激の例としては、以下が挙げられる：環境ストレスシグナルおよび化学ストレスシグナル（例えば、浸透圧ショック、熱ショック、紫外線照射、細菌のエンドトキシン、Ｈ_２Ｏ_２）、サイトカイン（例えば、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、および腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α））、および増殖因子（例えば、顆粒球マクロファージ−コロニー−刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、および線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ））。細胞外刺激は、以下に関連する１つ以上の細胞応答をもたらし得る：細胞増殖、細胞移動、細胞分化、ホルモンの分泌、転写因子の活性化、筋肉収縮、グルコース代謝、タンパク質合成の制御、および細胞周期の調節。

多くの疾患状態は、プロテインキナーゼ媒介事象によって誘引される異常な細胞応答と関連する。これらの疾患としては、自己免疫疾患、炎症疾患、代謝疾患、神経学的疾患および神経変性疾患、癌、心臓血管疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病またはホルモン関連疾患が挙げられる。従って、治療剤として有効なプロテインキナーゼインヒビターを発見するための医化学における実質的な努力が存在する。選択的様式で作用するプロテインキナーゼインヒビターを発見するために、チャレンジがなされる。種々の細胞応答に関する多数のプロテインキナーゼが存在するために、非選択的インヒビターは、望ましくない副作用を導き得る。

グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ−３）は、αアイソフォームおよびβアイソフォームから構成されるセリン／スレオニンプロテインキナーゼであり、これらは、それぞれ異なる遺伝子によってコードされる［Ｃｏｇｈｌａｎら、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｂｉｏｌｏｇｙ，７、７９３〜８０３（２０００）；ＫｉｍおよびＫｉｍｍｅｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｄｅｖ．，１０，５０８〜５１４（２０００）］。ＧＳＫ−３は、以下を含む種々の疾患に関連している：糖尿病、アルツハイマー病、ＣＮＳ障害（例えば、躁うつ病障害および神経変性疾患）、および心筋細胞肥大［ＷＯ ９９／６５８９７；ＷＯ ００／３８６７５；およびＨａｑら、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．（２０００）１５１，１１７］。これらの疾患は、ＧＳＫ−３が役割を果たす特定のシグナル伝達経路の異常な操作によって生じ得るか、またはそれを生じ得る。ＧＳＫ−３は、多数の調節タンパク質をリン酸化し、そしてその活性を調節することが見出されている。これらとしては、以下が挙げられる：グルコーゲン合成のために必要な速度制限酵素であるグリコーゲンシンターゼ、微小管関連タンパク質Ｔａｕ、遺伝子転写因子β−カテニン、翻訳開始因子ｅｌＦ２Ｂ、ならびにＡＴＰシトレートリアーゼ、アクチン、熱ショック因子−１、ｃ−Ｊｕｎ、ｃ−Ｍｙｃ、ｃ−Ｍｙｂ、ＣＲＥＢ、およびＣＥＰＢα。これらの多様な標的は、細胞の代謝、増殖、分化および発達の多くの局面においてＧＳＫ−３に関する。

ＩＩ型糖尿病の処置に関するＧＳＫ−３媒介経路において、インスリン誘導シグナル伝達は、細胞のグルコース取り込みおよびグリコーゲン合成を導く。この経路に従って、ＧＳＫ−３は、インスリン誘導シグナルのネガティブな調節因子である。通常、インスリンの存在は、ＧＳＫ−３媒介リン酸化の阻害、およびグリコーゲンシンターゼの不活性化を生じる。ＧＳＫ−３の阻害は、グリコーゲン合成およびグルコース取り込みの増大を導く［Ｋｌｅｉｎら、ＰＮＡＳ，９３，８４５５〜９（１９９６）；Ｃｒｏｓｓら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３０３，２１〜２６（１９９４）；Ｃｏｈｅｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．，２１，５５５〜５６７（１９９３）；Ｍａｓｓｉｌｌｏｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ．２９９，１２３〜１２８（１９９４）］。しかし、インスリン応答を減損した糖尿病患者において、グリコーゲン合成およびグルコース取り込みは、インスリンの比較的高い血液レベルの存在にも関わらず増大し損なう。これは、急性効果および慢性効果を伴なうインスリンの異常に高い血液レベルを導き、これは、最終的に心臓血管疾患、腎不全および失明を生じ得る。このような患者において、ＧＳＫ−３の正常なインスリン誘導阻害は、生じ損なう。ＩＩ型糖尿病を有する患者において、ＧＳＫ−３が過剰発現することもまた、報告されている［ＷＯ ００／３８６７５］。故に、ＧＳＫ−３の治療インヒビターは、インスリンに対する減損した応答に悩まされている糖尿病患者の処置について潜在的に有用である。

ＧＳＫ−３活性もまた、アルツハイマー病と関連している。この疾患は、周知のβ−アミロイドペプチドおよび細胞内神経原線維変化の形成によって特徴づけられる。神経原線維変化は、高リン酸化Ｔａｕタンパク質を含み、ここでＴａｕは、異常な部位でリン酸化される。ＧＳＫ−３は、細胞および動物モデルにおいてこれらの異常な部位をリン酸化することが示されている。さらに、ＧＳＫ−３の阻害は、細胞中のＴａｕの高リン酸化を予防することが示されている［Ｌｏｖｅｓｔｏｎｅら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｙ ４，１０７７〜８６（１９９４）；Ｂｒｏｗｎｌｅｅｓら、Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ ８，３２５１〜５５（１９９７）］。故に、ＧＳＫ−３活性は、神経原線維変化の生成およびアルツハイマー病の進行を促進し得ると考えられている。

ＧＳＫ−３の別の基質は、β−カテニンであり、これは、ＧＳＫ−３によるリン酸化の後に分解される。β−カテニンのレベルの減少は、分裂病患者において報告されており、そして神経細胞死の増加に関連する他の疾患ともまた関連している［Ｚｈｏｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ，３９５，６９８〜７０２（１９９８）；Ｔａｋａｓｈｉｍａら、ＰＮＡＳ，９０，７７８９〜９３（１９９３）；Ｐｅｉら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．Ｅｘｐ，５６，７０〜７８（１９９７）；Ｓｍｉｔｈら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１１，６３５〜６３９（２００１）］。

ＧＳＫ−３の低分子インヒビターが近年報告されている［ＷＯ ９９／６５８９７（Ｃｈｉｒｏｎ）およびＷＯ ００／３８６７５（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）］。

Ｊａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ）は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２からなるチロシンキナーゼのファミリーである。ＪＡＫは、サイトカインシグナル伝達において重要な役割を果たす。キナーゼのＪＡＫファミリーの下流基質としては、シグナル変換器および転写（ＳＴＡＴ）タンパク質のアクティベーターが挙げられる。ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達は、多くの異常な免疫応答（例えば、アレルギー、喘息、自己免疫疾患（例えば、移植拒絶）、慢性関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症、および多発性硬化症の媒介、ならびに固体悪性疾患および血行性悪性疾患（例えば、白血病およびリンパ腫）に関する。ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路における薬学的介入が、概説されている［Ｆｒａｎｋ Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．５：４３２〜４５６（１９９９）＆ Ｓｅｉｄｅｌら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １９．２６４５〜２６５６（２０００）］。

ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、およびＴＹＫ２が偏在的に発現される一方で、ＪＡＫ３は、造血細胞中で優先的に発現される。ＪＡＫ３は、共通のサイトカインレセプターγ鎖（γｃ）に強く結合し、そしてＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、およびＩＬ−１５によって活性化される。実際、ＩＬ−４およびＩＬ−９によって誘導されるマウス肥満細胞の増殖および生存は、ＪＡＫ３シグナル伝達およびγｃシグナル伝達に依存していることが示されている［Ｓｕｚｕｋｉら、Ｂｌｏｏｄ ９６：２１７２〜２１８０（２０００）］。

感作した肥満細胞の高親和性免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｅレセプターの架橋は、前炎症性（ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）媒介物の放出を導き、この媒介物は、急性アレルギー、または即時型（Ｉ型）過敏性反応を生じる多数の血管作用性サイトカインを含む［Ｇｏｒｄｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ ３４６：２７４〜２７６（１９９０）＆ Ｇａｌｌｉ，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３２８：２５７〜２６５（１９９３）］。インビトロおよびインビボでのＩｇＥレセプター媒介肥満細胞応答におけるＪＡＫ３についての重大な役割が、証明されている［Ｍａｌａｖｉｙａら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２５７：８０７〜８１３（１９９９）］。さらに、ＪＡＫ３の阻害を介する肥満細胞活性化によって媒介されるアナフィラキシーを含むＩ型過敏性反応の予防もまた、報告されている［Ｍａｌａｖｉｙａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：２７０２８〜２７０３８（１９９９）］。ＪＡＫ３インヒビターを用いた肥満細胞の標的化は、インビトロでの肥満細胞脱顆粒を調節し、そしてインビボでのＩｇＥレセプター／抗原−媒介アナフィラキシー反応を予防した。

近年の研究は、免疫抑制および同種移植片受容体についてのＪＡＫ３の都合の良い標的化を説明している。この研究は、宿主性疾患 対 移植片における望ましくない免疫応答を調節する可能性を示すＪＡＫ３のインヒビターの投与における、Ｗｉｓｔａｒ Ｆｕｒｔｈレシピエントでのバッファロー心臓同種移植片の用量依存性生存性を実証した［Ｋｉｒｋｅｎ，ｔｒａｎｓｐｌ．ｐｒｏｃ．３３：３２６８〜３２７０（２００１）］。

ＩＬ−４媒介性ＳＴＡＴリン酸化は、慢性関節リウマチ（ＲＡ）の初期段階および後期段階に関する機構に関する。ＲＡ滑膜および滑液における前炎症性サイトカインのアップレギュレーションは、この疾患の特徴である。ＩＬ−４／ＳＴＡＴ経路のＩＬ−４媒介活性化が、Ｊａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ １および３）を介して媒介され、ＩＬ−４関連ＪＡＫキナーゼが、ＲＡ滑膜中で発現されることが実証されている［Ｍｕｌｌｅｒ−Ｌａｄｎｅｒら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４：３８９４〜３９０１（２０００）］。

家族性の筋萎縮性側索硬化症（ＦＡＬＳ）は、致命的な神経変性障害であり、約１０％のＡＬＳ患者に影響する。ＦＡＬＳマウスの生存率は、ＪＡＫ３特異的インヒビターでの処置に依存して増加した。これは、ＪＡＫ３がＦＡＬＳにおいて役割を果たすことを示唆した［Ｔｒｉｅｕら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２６７：２２〜２５（２０００）］。

シグナル変換器および転写（ＳＴＡＴ）タンパク質のアクティベーターは、数ある中でＪＡＫファミリーキナーゼによって活性化される。近年の研究による結果は、白血病の処置について特異的なインヒビターでＪＡＫファミリーキナーゼを標的化することによって、ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達経路における介入の可能性を示唆した［Ｓｕｄｂｅｃｋら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５：１５６９−１５８２（１９９９）］。ＪＡＫ３特異的化合物は、ＪＡＫ３−発現細胞株（ＤＡＵＤＩ、ＲＡＭＯＳ、ＬＣ１；１９、ＮＡＬＭ−６、ＭＯＬＴ−３およびＨＬ−６０）のクローン原性増殖を阻害することが示された。

動物モデルにおいて、ＴＥＬ／ＪＡＫ２融合タンパク質は、骨髄増殖性障害、ならびに造血細胞株におけるＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ５およびサイトカイン非依存性増殖の活性化を生じるＴＥＬ／ＪＡＫ２の導入を誘導した［Ｓｃｈｗａｌｌｅｒら、ＥＭＢＯ Ｊ．１７：５３２１〜５３３３（１９９８）］。

ＪＡＫ３およびＴＹＫ２の阻害は、ＳＴＡＴ３のチロシンリン酸化を抑止し、そして皮膚のＴ細胞リンパ種の形態である菌状息肉腫の細胞増殖を阻害した。これらの結果は、菌状息肉腫に存在する恒常的に活性化したＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路におけるＪＡＫファミリーキナーゼに関する［Ｎｉｅｌｓｅｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９４：６７６４〜６７６９（１９９７）］。同様に、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ５、ＪＡＫ１およびＪＡＫ２が、ＬＣＫ過剰発現によって初めに特徴づけられたマウスＴ細胞リンパ種において恒常的に活性され、従って異常な細胞増殖においてＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路にさらに関連することを実証した［Ｙｕら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５９：５２０６〜５２１０（１９９７）］。さらに、ＩＬ−６媒介ＳＴＡＴ３活性化を、ＪＡＫのインヒビターによってブロックし、骨髄腫細胞を感作してアポトーシスを導いた［Ｃａｔｌｅｔｔ−Ｆａｌｃｏｎｅら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １０：１０５〜１１５（１９９９）］。

ヒト疾患を処置するための新しい治療剤を発見することの必要性が存在し続けている。従って、特にこれらの障害の大半について現在利用可能な不適切な処置を考えると、ＧＳＫ−３およびＪＡＫ活性化と関連する種々の疾患または状態の処置において有用であるＧＳＫ−３およびＪＡＫプロテインキナーゼのヒンヒビターを開発する大きな必要性がある。

（発明の詳細な説明）
本発明の化合物、およびその薬学的組成物が、プロテインキナーゼインヒビター、特にＧＳＫ−３およびＪＡＫのインヒビターとして有効であることが、現在見出されている。これらの化合物は一般式Ｉ：

または、その薬学的に受容可能な誘導体またはプロドラッグを有し、ここで：
Ａ−Ｂは、Ｎ−ＯまたはＯ−Ｎであり；
Ａｒは、必要に応じて置換されたＣ_５〜１０アリール基であり；
Ｔは、Ｃ_１〜４アルキリデン鎖であって、ここでＴの１個または２個のメチレン単位が、Ｏ、ＮＲ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ、ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ、ＳＯ_２、ＳＯ_２ＮＲ、ＮＲＳＯ_２、ＮＲＳＯ_２ＮＲ、ＣＯ_２、ＯＣ（Ｏ）、ＮＲＣＯ_２またはＯＣ（Ｏ）ＮＲによって必要に応じてかつ独立して置換され；
ｎは、０または１であり；
Ｒ^１は、水素、またはＣ_ｌ〜１０脂肪族、Ｃ_５〜１０アリール、Ｃ_６〜１２アラルキル、Ｃ_３〜１０ヘテロシクリル、もしくはＣ_４〜１２ヘテロシクリルアルキルから選択される必要に応じて置換された基であり；
各Ｒ^２は、Ｒ、ハロ、ＣＮ、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）_２、ＳＲ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、ＣＯ_２Ｒ、ＣＯＮＲ_２、ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、ＮＲＣＯ_２（Ｃ_１〜６脂肪族）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、ＳＯ_２Ｒ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、ＳＯ_２ＮＲ_２、またはＮＲＳＯ_２（Ｃ_ｌ〜６脂肪族）から独立して選択され；
各Ｒ^３は、Ｒ、ハロ、ＣＮ、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）_２、ＳＲ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、ＣＯ_２Ｒ、ＣＯＮＲ_２、ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、ＮＲＣＯ_２（Ｃ_１〜６脂肪族）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、ＳＯ_２Ｒ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、ＳＯ_２ＮＲ_２、またはＮＲＳＯ_２（Ｃ_ｌ〜６脂肪族）から独立して選択され；そして
各Ｒは、水素、Ｃ_１〜８脂肪族基から独立して選択されるか、または同じ窒素上の２つのＲは、窒素と一緒になって窒素、酸素または硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜８員の複素環式環を形成する。

本明細書中において使用される場合、特に示されない限り、以下の定義が適用される。

句「必要に応じて置換された」は、句「置換、または非置換の」と交換可能に使用される。特に示されない限り、必要に応じて置換された基は、基の各置換可能な位置で置換基を有し得、そして各置換は、互いに独立している。

本明細書中で使用される場合、用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、完全に飽和されたか、または１つ以上の不飽和の単位を含む直鎖もしくは分枝鎖のＣ_１〜Ｃ_１０炭化水素鎖、あるいは完全に飽和されたか、または１つ以上の不飽和の単位を含む単環式Ｃ_３〜Ｃ_８炭化水素または二環式Ｃ_８〜Ｃ_１２炭化水素を意味するが、これは芳香族ではなく（本明細書中ではまた、「炭素環式」または「シクロアルキル」という）、これは上記二環式環系における任意の個々の環が３〜７員を有する分子の残りの部分に付着する単一点を有する。例えば、適切な脂肪族基としては、置換または非置換の直鎖または分枝鎖のアルキル、アルケニル、アルキニル基およびこれらのハイブリッド（例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、または（シクロアルキル）アルケニル）が挙げられる。

単独でか、またはより大きな部分の一部として使用される用語「アルキル」、「アルコキシ」、「ヒドロキシアルキル」、「アルコキシアルキル」、および「アルコキシカルボニル」は、１〜１２個の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖の両方を含む。単独でか、またはより大きな部分の一部として使用される用語「アルケニル」および「アルキニル」は、２〜１２個の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖の両方を含む。

用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルコキシ」は、１つ以上のハロゲン原子で置換され得る場合のアルキル、アルケニルまたはアルコキシを意味する。用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。

用語「ヘテロ原子」は、窒素、酸素または硫黄を意味し、そして任意の酸化形態の窒素および硫黄、ならびに４級化形態の任意の塩基性窒素を含む。用語「窒素」はまた、複素環式環の置換可能な窒素を含む。例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和環または部分的に不飽和な環において、窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中にあるような）、ＮＨ（ピロリジニル中にあるような）、またはＮＲ^＋（Ｎ置換ピロリジニルにあるような）であり得る。本発明の化合物は、安定な化合物として天然に存在し得るものに制限されることが、理解される。

本明細書中で使用される場合、用語「不飽和」は、不飽和の１つ以上の単位を有する部分を意味し、そしてアリール環を含む。

単独でか、または「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」でのような大きい部分の一部として使用される、用語「アリール」は、計５〜１４個の環員を有する単環式系、二環式系および三環式系をいい、ここでこの系における少なくとも１つの環は、芳香族であり、そしてこの系においてそれぞれの環は３〜７個の環員を含む。用語「アリール」は、用語「アリール環」と交換可能に使用され得る。用語「アリール」はまた、本明細書中の以下で規定されるようなヘテロアリール環系をいう。

本明細書中で使用される場合、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、または「複素環式」は、５〜１４個の環員を有する非芳香族の単環式系環、二環式環系または三環式環系を意味し、ここで１つ以上の環員は、ヘテロ原子であり、この系における各環は３〜８個の環員を含む。

単独でか、または「ヘテロリールアルキル」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」におけるような大きな部分の一部として使用される、用語「ヘテロアリール」とは、計５〜１４個の環員を有する、単環式系、二環式系および三環式系をいい、ここで、系における少なくとも１つの環が芳香族であり、系における少なくとも１つの環が１つ以上のヘテロ原子を含み、そして系における各環が３〜７個の環員を含む。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」または用語「ヘテロ芳香族」と交換可能に使用され得る
アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含む）またはヘテロアリール（ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルコキシなどを含む）基は、１個以上の置換基を含み得る。アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキル基の不飽和炭素原子上の適切な置換基は、以下から独立して選択される：ハロゲン、−Ｒ^Ｏ、−ＯＲ^Ｏ、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｙＲ^Ｏ、−ＳＲ^Ｏ、１，２−メチレン−ジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、Ｒ^Ｏで必要に応じて置換されたフェニル（Ｐｈ）、Ｒ^Ｏで必要に応じて置換された−Ｏ（Ｐｈ）、Ｒ^Ｏで必要に応じて置換された−ＣＨ_２（Ｐｈ）、Ｒ^Ｏで必要に応じて置換された−ＣＨ_２ＣＨ_２（Ｐｈ）、Ｒ^Ｏで必要に応じて置換された５〜８員のヘテロアリール、Ｒ^Ｏで必要に応じて置換された５〜８員の複素環、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ^Ｏ）_２、−Ｎ（Ｒ^Ｏ）（ＣＨ_２）_ｙＲ^Ｏ、−ＮＲ^ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｏ、−ＮＲ^ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｏ）_２、−ＮＲ^ＯＣＯ_２Ｒ^Ｏ、−ＮＲ^ＯＮＲ^ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｏ、−ＮＲ^ＯＮＲ^ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｏ）_２、−ＮＲ^ＯＮＲ^ＯＣＯ_２Ｒ^Ｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｏ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｏ、−ＣＯ_２Ｒ^Ｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｏ）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｏ）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｏ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^Ｏ）_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^Ｏ、−ＮＲ^ＯＳＯ_２Ｎ（Ｒ^Ｏ）_２、−ＮＲ^ＯＳＯ_２Ｒ^Ｏ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^Ｏ）_２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ^Ｏ）_２または−（ＣＨ_２）_ｙＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^Ｏ、ここで、各Ｒ^Ｏは、水素、必要に応じて置換された、Ｃ_１〜６脂肪族、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）または−ＣＨ_２（Ｐｈ）から選択され、ここでｙは、０〜６である。Ｒ^Ｏが、Ｃ_１〜６脂肪族基またはフェニル環である場合、これは、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ_１〜４脂肪族）_２、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１〜４脂肪族）、−ＳＯ_２（Ｃ_１〜４脂肪族），ハロゲン、−（Ｃ_１〜４脂肪族）、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ_１〜４脂肪族）、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１〜４脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ_１〜４脂肪族）またはハロ（Ｃ_１〜４脂肪族）から選択される１つ以上の置換基で置換され得；ここで、各Ｃ_１〜４脂肪族は、非置換である。

脂肪族基または非芳香族複素環式環は、１つ以上の置換基を含み得る。脂肪族基の飽和炭素または非芳香族複素環式環の飽和炭素は、１つ以上の置換基を有し得る。脂肪族基の飽和炭素上の適切な置換基または非芳香族複素環式環の飽和炭素上の適切な置換基は、アリール基またはヘテロアリール基の非飽和炭素について上記に列挙した置換基、ならびに以下から選択される：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ^＊、＝ＮＮ（Ｒ^＊）_２、＝Ｎ−、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^＊、＝ＮＮＨＣＯ_２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ_２（アルキル）または＝ＮＲ^＊、ここで、各々のＲ^＊は、水素または必要に応じて置換されたＣ_１〜６脂肪族から独立して選択される。Ｒ^＊がＣ_ｌ〜６脂肪族である場合、これは、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ_１〜４脂肪族）_２、ハロゲン、Ｃ_１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ_１〜４脂肪族）、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ_１〜４脂肪族）、またはハロ（Ｃ_１〜４脂肪族）から独立して選択される、１つ以上の置換基で置換され得る；ここで、各々のＣ_１〜４脂肪族は置換されていない。

非芳香族複素環式環の窒素上の置換基は、−Ｒ^＋、−Ｎ（Ｒ^＋）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^＋、−ＣＯ_２Ｒ^＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^＋、−ＳＯ_２Ｒ^＋、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^＋）_２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^＋）_２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ^＋）_２、または−ＮＲ^＋ＳＯ_２Ｒ^＋から選択され；ここで、各々のＲ^＋は、水素、必要に応じて置換されたＣ_１〜６脂肪族、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換された−Ｏ（Ｐｈ）、必要に応じて置換された−ＣＨ_２（Ｐｈ）、必要に応じて置換された−ＣＨ_２ＣＨ_２（Ｐｈ）、または非置換の５〜６員のヘテロアリール環もしくは複素環式環から独立して選択される。Ｒ^＋がＣ_１〜６脂肪族基またはフェニル環である場合、これは、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ_１〜４脂肪族）_２、ハロゲン、Ｃ_１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ_１〜４脂肪族）、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ_１〜４脂肪族）、またはハロ（Ｃ_１〜４脂肪族）から選択される１つ以上の置換基で置換され得；ここで、各々のＣ_１〜４脂肪族は置換されていない。

用語「アルキリデン鎖」とは、完全に飽和であり得るかまたは１以上の不飽和単位を有し得る、直鎖状炭素鎖または分枝炭素鎖をいい、そしてその分子の残りに対するの２つの結合を有する。

置換基または変数の組み合わせは、その組み合わせが安定な化合物または化学的に実施可能な化合物を生じる場合にのみ許容可能である。安定な化合物または化学的に実施可能な化合物は、４０℃以下の温度で保たれる場合、水分も他の化学的に反応性の条件もない状態で、少なくとも１週間、実質的に変質されない化合物である。

本発明の特定の化合物が互変異性型で存在し得、これら化合物の全てのこのような互変異性形態が本発明の範囲内にあることは、当業者に明かである。

他に明言されていない場合、本明細書中に示される構造はまた、その構造の全ての立体化学形態（すなわち、各々の不斉中心に対するＲ立体配置およびＳ立体配置）を包含するように意味される。従って、本発明の化合物の、１つの立体化学的異性体ならびに鏡像異性体とジアステレオ異性体との混合物は、本発明の範囲内である。他に明言されていない場合、本明細書中に示される構造は、また、１つ以上の同位体に富んだ原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、重水素またはトリチウムによる水素の置き換え、または^１３Ｃに富んだ炭素または^１４Ｃに富んだ炭素による炭素の置き換え以外は、本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。

本発明の１つの実施形態は、以下に示す式Ｉ−Ａにより表される、２，１−ベンズイソオキサゾールである化合物に関する。本発明の別の実施形態は、以下に示す式Ｉ−Ｂにより表される、１，２−ベンズイソオキサゾールである化合物に関する：

ここで、Ａｒ、Ｔ、ｎ、Ｒ^１およびＲ^２は、式Ｉについて上に記載した通りである。

Ａｒは好ましくは、置換または非置換の５員芳香族環または６員芳香族環であり、窒素、硫黄または酸素から選択される、０〜２個の環ヘテロ原子を有する。より好ましいＡｒは、０〜２個の環窒素を有する、置換または非置換の６員芳香族環である。最も好ましくは、Ａｒ基は置換または非置換のフェニル環である。好ましくは、Ａｒは、Ｃ_１〜１０脂肪族、Ｃ_５〜１０アリール、Ｃ_６〜１２アラルキル、Ｃ_３〜１０ヘテロシクリル、Ｃ_４〜１２ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）_２、ＳＲ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、ＣＯ_２Ｒ、ＣＯＮＲ_２、ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、ＮＲＣＯ_２（Ｃ_１〜６脂肪族）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、ＳＯ_２Ｒ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、ＳＯ_２ＮＲ_２、もしくはＮＲＳＯ_２（Ｃ_１〜６脂肪族）から独立して選択される、１つ以上の置換基で置換されるか、または隣接位置にある２つの置換基が必要に応じてその介在原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する、縮合した５〜８員の不飽和環または部分的不飽和環を形成し；ここで、Ｒは式Ｉについて上に記載した通りである。

Ｒ^１は、好ましくは、水素またはアリール環（例えば、フェニル環またはピリジル環）である。Ｒ^１上の任意の置換基は、ハロゲン、−Ｒ、−ＯＲ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＲ、保護されたＯＨ（例えば、アシルオキシ）、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＮＨＲ、−Ｎ（Ｒ）_２、−ＮＨＣＯＲ、−ＮＨＣＯＮＨＲ、−ＮＨＣＯＮ（Ｒ）_２、−ＮＲＣＯＲ、ＮＨＣＯ_２Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯＲ、−ＣＯＮＨＲ、−ＣＯＮ（Ｒ）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、ＳＯ_２ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ_２ＮＨＲ、または−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒから独立して選択され、ここで、ＲはＣ_１〜６脂肪族基または置換したＣ_１〜６脂肪族基であり、好ましくは１〜３個の炭素を有する。Ｃ_１〜６脂肪族基上の特に好ましい置換基は、−ＳＯ_２ＮＨ_２である。

Ｒ^２は、好ましくは水素またはＣ_１〜４アルキル基であり、最も好ましくは水素である。

Ｒ^３は、好ましくは水素、ハロ、Ｏ（Ｃ_１〜４アルキル）、またはＣ_１〜４アルキル基である。最も好ましいＲ^３は水素である。式Ｉ−Ａの化合物の代表例は、以下の表１に示される。

（表１．式Ｉ−Ａの化合物の例）

本発明の化合物は、類似の化合物について当業者に公知の方法によって一般的に調製され得、以下の概略スキームおよび以下の調製例によって例示される。

（スキームＩ）

試薬および条件：（ａ）ＡｒＣＨ_２ＣＮ、ＫＯＨ、ＭｅＯＨ、室温（ｒｔ）；（ｂ）ギ酸、ｒｔ；（ｃ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、ＣＨ_３ＣＮ、８０℃；（ｄ）Ｎ−フェニルグアニジン−ＨＣｌ、ＣＨ_３ＣＮ、還流。

上記のスキームＩは、本発明の化合物を調製するための合成経路を示す。種々のＡｒ基について、中間体３は市販で入手され得るか、または上記の工程（ａ）および（ｂ）に示されるような公知の方法によって得られ得る。Ｒ．Ｂ．ＤａｖｉｓおよびＬ．Ｃ．Ｐｉｚｚｉｎｉ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９６０、２５、１８８４〜１８８８を参照のこと。マンニッヒ反応は、中間体４を提供し、これはフェニルグアニジンで処理されて所望の化合物５を提供し得る。フェニルグアニジンが他のアリールグアニジンと置き換えられ得ることは当業者に明らかであり、他のアリールグアニジンは、本発明の他の化合物を提供するために容易に利用可能である。

（スキームＩＩ）

試薬および条件：（ａ）Ｒ^１ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２−ＨＣｌ、ＣＨ_３ＣＮ、還流；（ｂ）４−Ｂｒ−Ｃ_６Ｈ_４−ＣＨ_２ＣＮ、ＫＯＨ、ＭｅＯＨ、室温（ｒｔ）；（ｃ）Ｒ^４Ｂ（ＯＨ）_２、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｎａ_２ＣＯ_３、ジオキサン。

上記のスキームＩＩは、ベンズイソキサゾール環の前にピリミジン環が構築される、代替の合成経路を示す。工程（ａ）および（ｂ）は、これら工程が反対の順序で実施されることを除いて、上記スキームＩにおいて示された対応する工程に類似である。工程（ｃ）は、当業者に公知の多くの方法の内の１つを図示し、ここで、本発明の特定の化合物が、本発明のさらなる化合物を提供するように改変され得る。例えば、化合物８のブロモ置換基は、標準的なカップリング方法を使用して、他の基に置換され得る。Ｒ^４は好ましくはアリール環またはヘテロアリール環である。このスキームが本発明の他の化合物を提供するように変更され得ることは、当業者に明らかである。
（スキームＩＩＩ）

試薬および条件：（ａ）ＮａＨ、ＤＭＦ／ＴＨＦ １：１、Ｒ^５Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、周囲温度；ここで、Ｒ^１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５である；（ｂ）Ｒ^７ＮＣＯ、ＤＭＳＯ、周囲温度／８０℃；ここで、Ｒ^１は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^７である：（ｃ）［ｐ−ＮＯ_２−フェニルカルバミン酸エステルから］Ｒ^７ＮＨ_２、ＤＭＳＯ／ＴＨＦ １：１、８０℃；ここで、Ｒ^１は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^７である。
代替的に、カルバメートの形成（示さず）のための試薬および条件：（ａ）Ｒ^６ＯＣ（Ｏ）Ｃｌ、ＤＭＳＯ、ＤＩＰＥＡ、周囲温度；ここで、Ｒ^１は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６である。

スキームＩＩＩは、式Ｉの化合物を調製するための概略の方法を示し、ここで、ＮＨ−Ｒ^１は一緒になってアミド（上記の工程（ａ）に示される）、カルバメート（示さず）または尿素（上記の工程（ａ）および（ｃ）または工程（ｂ）に示される）を形成する。アミノピリミジンと酸塩化物、クロロホルメート、およびイソシアネートのアシル化は、それぞれ、アミド、カルバメート、および尿素を提供する。あるいは、尿素は、対応するｐ−ニトロフェニルカルバメートを介して、第１級アミンまたは第２級アミンを用いた求核置換反応によって生成され得る。

（スキームＩＶ）

試薬および条件：ａ）ＮＨＲ°_２、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐ−ｔＢｕ_３、ＫＯｔＢｕ、トルエン、９０℃。

スキームＩＶは、化合物２を得るための概略の方法を示し（スキームＩ）、ここで、Ａｒ基は、２ｂにあるように、アミン官能基で置換され、そしてここでＲ°は上記の通りである。次いで、２ｂ型の化合物は、スキームＩ〜ＩＩＩに従って先に進められ得る。

ＧＳＫ−３キナーゼまたはＪＡＫキナーゼのインヒビターとして、本発明において利用される化合物の活性は、当該分野で公知の方法に従って、インビトロ、インビボまたは細胞株にて、アッセイされ得る。インビトロアッセイとしては、活性化ＧＳＫ−３または活性化ＪＡＫのリン酸化活性またはＡＴＰａｓｅ活性のいずれかの阻害を決定するアッセイが挙げられる。代替インビトロアッセイは、インヒビターがＧＳＫ−３またはＪＡＫに結合する能力を定量する。インヒビターの結合は、結合前のインヒビターを放射性標識し、そのインヒビター／ＧＳＫ−３複合体またはインヒビター／ＪＡＫ複合体を単離し、そして結合した放射標識の量を決定することにより、測定され得る。あるいは、インヒビターの結合は、既知の放射性リガンドに結合したＧＳＫ−３またはＪＡＫと共に新たなインヒビターをインキュベートするような競合実験を行うことによって決定し得る。ＧＳＫ−３キナーゼまたはＪＡＫキナーゼのインヒビターとして本発明において利用される化合物をアッセイするための詳細な条件は、以下の実施例に記載される。

別の実施形態に従い、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体と、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルとを含む、組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的サンプル中または患者において、タンパク質キナーゼ、特にＧＳＫ−３キナーゼまたはＪＡＫキナーゼを検出可能に阻害するのに有効である量である。好ましくは、本発明の組成物は、このような組成物を必要とする患者への投与のために処方され得る。最も好ましくは、本発明の組成物は患者への経口投与のために処方される。

用語「患者」とは、本明細書中で使用される場合、動物、好ましくは哺乳動物、そして最も好ましくはヒトを意味する。

用語「薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクル」とは、共に処方される化合物の薬理学的活性を壊さない、無毒性のキャリア、アジュバントまたはビヒクルをいう。本発明の組成物において使用され得る薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルとしては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、植物飽和脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ろう、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。

用語「検出可能に阻害する」とは、本明細書中で使用される場合、前記組成物およびＧＳＫ−３キナーゼまたはＪＡＫキナーゼを含むサンプルと、前記組成物の非存在下でＧＳＫ−３キナーゼまたはＪＡＫキナーゼを含む等価なサンプルとの間での、ＧＳＫ−３キナーゼまたはＪＡＫキナーゼの測定可能な変化を意味する。

本明細書中で使用される場合、用語「ＪＡＫ」は、用語「ＪＡＫキナーゼ」および用語「ＪＡＫファミリーキナーゼ」と相互交換可能に使用される。好ましくは、ＪＡＫとはＪＡＫ３キナーゼをいう。

「薬学的に受容可能な誘導体」とは、レシピエントへの投与の際に、本発明の化合物またはその阻害的に活性な代謝産物もしくは残渣を、直接的または間接的のいずれかで提供することができる、本発明の化合物の任意の無毒性の塩、エステル、エステル塩、または他の誘導体を意味する。本明細書中で使用される場合、「阻害的に活性な代謝産物物またはその残渣」とは、代謝産物またはその残渣がまたＧＳＫ−３ファミリーキナーゼまたはＪＡＫファミリーキナーゼのインヒビターであることを意味する。

本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩としては、薬学的に受容可能な、無機酸および有機酸、ならびに無機塩基および有機塩基から誘導されたものが挙げられる。適切な酸塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウ、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パルモン酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバレート、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。他の酸（例えば、シュウ酸）は、それ自体は薬学的に受容可能ではないが、本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製において、使用され得る。

適切な塩基由来の塩としては、以下が挙げられる：アルカリ金属（例えば、ナトリウムおよびカリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、アンモニウム塩およびＮ^＋（Ｃ_１−４アルキル）_４塩。本発明はまた、本明細書中に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を想定する。水溶性もしくは油溶性の生成物または水もしくは油に分散可能な生成物は、このような四級化によって得られ得る。

本発明の組成物は、経口的、非経口的に、吸入噴霧により、局所的に、直腸から、鼻から、口腔から、膣から、または移植したレザバを介して、投与され得る。本明細書中で使用する「非経口的」との用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、鞘内、肝臓内、病巣内および頭蓋内の注射技術または注入技術を含める。好ましくは、これらの組成物は、経口的、腹腔内、または静脈内で投与される。本発明の組成物の無菌の注射可能な形状は、水性懸濁液または油性懸濁液であり得る。この懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、当該技術分野で公知の技術に従って、処方できる。この無菌の注射可能な調製物はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液であり得る。使用できる受容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、従来、溶媒または懸濁媒体として、無菌の不揮発性油が使用されている。

この目的には、任意の刺激の少ない不揮発性油が使用でき、これには、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドが含まれる。脂肪酸（例えば、オレイン酸）およびそのグリセリド誘導体は、天然の薬学的に受容可能な油（例えば、オリーブ油またはひまし油、特に、それらのポリオキシエチレン化した型）と同様に、注射可能物の調製に有用である。これらの油性溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤（例えば、カルボキシメチルセルロース）または類似の分散剤（これらは、乳濁液または懸濁液を含めた薬学的に受容可能な剤形を処方する際に、通常、使用される）を含有できる。他の通常使用される界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎおよび他の乳化剤）またはバイオアベイラビリティー増強剤（これらは、薬学的に受容可能な固体、液状または他の投薬形態を製造する際に、通例使用される）もまた、処方の目的のために、使用できる。

本発明の薬学的に受容可能な組成物は、任意の経口的に受容可能な投薬形態（これには、カプセル、錠剤、および水性懸濁液および水溶液が含まれるが、それらに限定されない）で、経口投与できる。経口用途のための錠剤の場合に、通常使用されるキャリアには、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）もまた、典型的に添加される。カプセル形状での経口投与に有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。経口用途に水性懸濁液が必要な場合、その活性成分は、乳化剤および懸濁剤と組み合わされる。望ましい場合、特定の甘味料、香料または着色剤もまた添加され得る。

あるいは、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与され得る。これらは、この薬剤を、適切な非刺激性賦形剤（これは、室温では固体であるが、直腸温度では液体であり、それ故、直腸で溶解し、薬物を放出する）と混合することによって調製され得る。このような物質としては、ココアバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールが挙げられる。

本発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、処置の標的が局所投与によって容易に接近可能な領域および器官を含む場合、特に局所投与され得、この標的としては、眼、皮膚、または下部腸管の疾患が挙げられる。適切な局所処方物は、これらの領域および器官の各々について容易に調製される。

下部腸管に対する局所適用は、直腸坐剤処方物（上記を参照のこと）または適切な浣腸処方物に影響され得る。局所的経皮パッチもまた、使用され得る。

局所適用について、薬学的に受容可能な組成物は、１つ以上のキャリアに懸濁または溶解された活性成分を含有する適切な軟膏中に処方され得る。本発明の化合物の局所投与のためのキャリアとしては、鉱油、流動パラフィン、白色鉱油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が挙げられるがこれらに限定されない。あるいは、薬学的に受容可能な組成物は、１つ以上の薬学的に受容可能なキャリアに懸濁または溶解された活性成分を含有する適切なローションまたはクリーム中に処方され得る。適切なキャリアとしては、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるがこれらに限定されない。

眼への用途について、薬学的に受容可能な組成物は、塩化ベンザルコニウムのような防腐剤を含有するかまたは含有せずのいずれかで、ｐＨ調製された等張性の滅菌生理食塩水中の微小化懸濁物として、または、好ましくは、ｐＨ調製された等張性の滅菌生理食塩水中溶液として、処方され得る。あるいは、薬学的に受容可能な組成物は、眼への用途について、ワセリンのような軟膏中に処方され得る。

本発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、鼻エアロゾルまたは吸入によって投与され得る。このような組成物は、薬学的処方物の技術分野で周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコールもしくは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティーを増強する吸収促進剤、フルオロカーボンおよび／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を使用する生理食塩水中の溶液として調製され得る。

最も好ましくは、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、経口投与のために処方される。

キャリア物質と合わせられて、単一投薬量形態の組成物を生成し得る本発明の化合物の量は、処置される宿主、特定の投与様式に依存して変化する。好ましくは、この組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／体重ｋｇ／日の投薬量のインヒビターがこれらの組成物を受容する患者に投与され得るように処方されるべきである。

任意の特定の患者のための特定の投薬量および処置レジメンが、種々の因子（使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、ならびに処置する医師の判断および処置される特定の疾患の重篤度を含む）に依存することは理解されるべきである。組成物中の本発明の化合物の量はまた、組成物中の特定の化合物に依存する。

処置または予防される特定の状態または疾患に依存して、この状態を処置または予防するために通常投与される、追加治療剤はまた、本発明の組成物中に存在し得る。本明細書中に使用される場合、特定の疾患または状態を処置または予防するために通常投与される追加治療剤は、「処置される疾患または状態に適切な」追加治療剤として公知である。

例えば、化学治療剤または他の抗増殖剤は、増殖疾患および癌を処置するために本発明の化合物と併用され得る。公知の化学治療剤の例としては、Ｇｌｅｅｖｅｃ^ＴＭ、アドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、タキソール、インターフェロン、および白金誘導体が挙げられるがこれらに限定されない。

本発明のインヒビターの薬剤の他の例はまた、以下を含むがこれらに限定されない薬剤と併用され得る：Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）およびＥｘｃｅｌｏｎ（登録商標）；パーキンソン病の治療薬（例えば、Ｌ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｒｏｌｅ）、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキセフェンジル（ｔｒｉｈｅｘｅｐｈｅｎｄｙｌ）およびアマンタジン）；多発性硬化症（ＭＳ）の治療剤（例えば、βインターフェロン（例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）およびＲｅｂｉｆ（登録商標））、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）、および、ミトザントロン）；喘息の治療薬（例えば、アルブテロールおよびＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標））；精神分裂病の治療剤（例えば、ジプレキサ、リスパダール、セロクエル（ｓｅｒｏｑｕｅｌ）、およびハロペリドール）；抗炎症剤（例えば、コルチコステロイド、ＴＮＦブロッカー、ＩＬ−１ ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジン）；免疫調節剤および免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、およびスルファサラジン）；神経栄養因子（例えば、アセチルコリンエステラーゼインヒビター、ＭＡＯインヒビター、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネルブロッカー、リルゾール、および抗パーキンソン症候群薬剤）；心血管疾患治療剤（例えば、β−ブロッカー、ＡＣＥインヒビター、利尿薬、硝酸塩、カルシウムチャネルブロッカー、およびスタチン）；肝臓疾患を処置するための薬剤（コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤）；血液障害を処置するための薬剤（例えば、コルチコステロイド、抗白血病剤、および増殖因子）；ならびに免疫不全障害の処置のための薬剤（例えば、γグロブリン）。

本発明の組成物中に存在する追加治療剤の量は、この治療剤を唯一の活性因子として含有する組成物中で通常投与され得る量を超えない。好ましくは、本発明で開示される組成物中の追加治療剤の量は、この薬剤を唯一の治療活性薬剤として含有する組成物中に通常存在する量の約５０％〜約１００％の範囲にある。

別の実施形態によると、本発明は、生物学的サンプル中のＧＳＫ−３キナーゼ活性またはＪＡＫキナーゼ活性を阻害する方法に関し、この生物学的サンプルを本発明の化合物もしくはこの化合物を含む組成物と接触させる工程を包含する。

用語「生物学的サンプル」としては、本明細書中で使用される場合、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、または他の体液もしくはその抽出物が挙げられるが、これらに限定されない。

生物学的サンプル中でのＧＳＫ−３キナーゼまたはＪＡＫキナーゼの阻害は、当業者に公知の種々の目的のために有用である。このような目的の例としては、輸血、器官移植、生物学的標本の保存、および生物学的アッセイが挙げられるがこれらに限定されない。

別の実施形態に従って、本発明は、患者においてＧＳＫ−３−媒介性疾患またはＧＳＫ−３−媒介性状態の重篤度を処置または軽減するための方法を提供し、この方法は、本発明に従う組成物をこの患者に投与する工程を包含する。

用語「ＧＳＫ−３−媒介性状態」は、本明細書中で使用される場合、ＧＳＫ−３が特定の役割を果たすことが公知である、任意の疾患または他の有害な状態を意味する。このような疾患または状態としては、糖尿病、アルツハイマー病、ハンティングトン病、パーキンソン病、ＡＩＤＳ関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＭＬ）、多発性硬化症（ＭＳ）、精神分裂病、心筋細胞肥大、虚血／再灌流および禿頭症が挙げられるがこれらに限定されない。

別の実施形態に従うと、本発明は、患者においてＪＡＫ−媒介性疾患またはＪＡＫ−媒介性状態の重篤度を処置または軽減するための方法を提供し、この方法は、本発明に従う組成物をこの患者に投与する工程を包含する。

用語「ＪＡＫ−媒介性疾患」は、本明細書中で使用される場合、ＪＡＫファミリーキナーゼが（特に、ＪＡＫ３）特定の役割を果たすことが公知である任意の疾患または他の有害な状態を意味する。このような状態としては、免疫応答（例えば、アレルギー性過敏性反応またはＩ型過敏性反応）、喘息、自己免疫疾患（例えば、移植拒絶、対宿主性移植片病、慢性関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症、および多発性硬化症）、神経変性障害（例えば、家族性筋萎縮性側索硬化症（ＦＡＬＳ）、ならびに固体悪性疾患および血液性悪性疾患（例えば、白血病およびリンパ腫）が挙げられるがこれらに限定されない。

代替的な実施形態において、追加治療剤を含有しない組成物を使用する、本発明の方法は、前記患者に追加治療剤を別個に投与するさらなる工程を包含する。これらの追加治療剤を別個に投与する場合、これらの追加治療剤を、本発明の組成物の投与の前に、それと同時に、またはその後にこの患者に投与し得る。

本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な組成物はまた、移植可能な医療デバイス（例えば、人工器官、人工弁、脈管移植片、ステントおよびカテーテル）をコーティングするための組成物に組込まれ得る。例えば、脈管ステントは、再狭窄（損傷後血管壁の再狭小化）に克服するために使用される。しかし、ステントまたは他の移植可能なデバイスを使用する患者は、血餅形成または血小板活性化の危険に曝される。これらの望ましくない効果は、キナーゼインヒビターを含有する薬学的に受容可能な組成物でこのデバイスを前もってコーティングすることによって予防または緩和され得る。コーティングされた移植可能なデバイスの適切なコーティングおよび一般的な調製は、米国特許第６，０９９，５６２号；同第５，８８６，０２６号；および同第５，３０４、１２１号に記載される。コーティングは、代表的な生体適合性材料（例えば、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニル、およびそれらの混合物）である。コーティングは、必要に応じて、フルオロシリコーン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質、またはこれらの組み合わせの適切なトップコートによってさらに覆われ、組成物の制御された放出特性を付与する。本発明の化合物でコーティングされた移植可能なデバイスは、本発明の別の実施形態で得ある。

本明細書中に記載される本発明が、より完全に理解され得るために、以下の実施例が示される。これらの実施例は、例示の目的のためだけであり、いずれの様式によっても本発明を限定するものとしては解釈されるべきではないことが、理解されるべきである。

（合成実施例）
（実施例１．Ｎ−フェニルグアニジン）
ジオキサン（８ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）中のアニリン（３０ｍｍｏｌ、１当量）、シアナミド（１．３ｇ、３１ｍｍｏｌ、１．０３当量）、および４Ｎ塩化水素を、室温で１０分間攪拌し、８０℃で１８時間加熱した。混合物を、水（３０ｍＬ）およびジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈した。水層を、エーテル（３０ｍＬ）で洗浄し、そして有機層を捨てた。水層を、６Ｎの塩酸水溶液（６ｍＬ）で中和し、そして酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。水層を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で４回抽出した。合わせた有機層を、減圧下で濃縮し、固体化合物を得た。この固体を、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）で洗浄し、薄黄色の表題の化合物を得た。この化合物を、ＬＣ／ＭＳおよびＨＰＬＣで特徴付けた。

以下のアリールグアニジン中間体を、アニリンを以下の適切なアリールアミンで置き換えた以外は、上記実施例１に記載される手順で調製した：Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−グアニジン；Ｎ−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−グアニジン；Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−グアニジン；Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−グアニジン；Ｎ−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−グアニジン；４−グアニジノ−ベンゼンスルホンアミド；３−グアニジノ−ベンゼンスルホンアミド。

以下の合成中間体を、（Ｂｉｏｎｅｔから）商業的に入手した：１−［３−フェニル−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−５−イル］−エタノン；１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−５−イル］−エタノン；１−［３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−５−イル］−エタノン；３−ジメチルアミノ−１−（３−フェニル−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−５−イル）−プロペノン；３−ジメチルアミノ−１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−５−イル］−プロペノン；３−ジメチルアミノ−１−［３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−５−イル］−プロペノン；および１−（４−クロロ−フェニル）−３−ジメチルアミノ−プロペノン。

（実施例２．フェニル−［４−（３−フェニル−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（化合物Ｉ−Ａ１））

３−ジメチルアミノ−１−（５−メチル−３−メチルスルファニル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−プロペノン（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニルグアニジン（１５ｍｇ、１．１当量）を、アセトニトリル（０．５ｍＬ）中にスラリー化し、そして１００℃で２４時間加熱した。混合物を、メタノール（２ｍＬ）で希釈し、そして短時間加熱し、そして冷却した。得られた固体を、濾過し、そしてメタノール（１ｍＬ）で洗浄した。この固体を、減圧下で乾燥し、表題の化合物を得た。この化合物を、ＬＣ／ＭＳおよびＨＰＣＬで特徴付けた。

（実施例３．（４−フルオロ−フェニル）−［４−（３−フェニル−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（化合物Ｉ−Ａ２））

化合物Ｉ−Ａ２を、Ｎ−フェニルグアニジンをＮ−（４−フルオロ−フェニル）−グアニジンに置き換えた以外は、実施例２の上記手順に従って、調製した。

（実施例４．（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−［４−（３−フェニル−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（化合物Ｉ−Ａ３））

化合物Ｉ−Ａ３を、Ｎ−フェニルグアニジンをＮ−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−グアニジンに置き換えた以外は、実施例２の上記手順に従って、調製した。

（実施例５．（３−クロロ−フェニル）−［４−（３−フェニル−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（化合物Ｉ−Ａ４）

化合物Ｉ−Ａ４を、Ｎ−フェニルグアニジンをＮ−（３−クロロ−フェニル）グアニジンに置き換えた以外は、実施例２の上記手順に従って、調製した。

（実施例６．４−［４−（３−フェニル−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド（化合物Ｉ−Ａ１９））

化合物Ｉ−Ａ１９を、Ｎ−フェニルグアニジンを４−グアニジノ−ベンゼンスルホンアミドに置き換えた以外は、実施例２の上記手順に従って、調製した。

（実施例７．Ｎ−｛４−［３−（４−クロロ（Ｃｈｏｒｏ）フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−５−イル］−ピリミジン−２−イル｝−アセトアミド（Ｉ−Ａ２２））

（工程Ａ．４−［３−（４−クロロフェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−５−イル］−ピリミジン−２−イルアミン）
塩酸グアニジン（１０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）および市販の１−［３−（４−クロロフェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−５−イル］−３−ジメチルアミノ−プロペノン（５０ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）を、メタノール（１ｍＬ）中のナトリウムペレット（１４ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で添加した。この反応混合物を、８０℃で１８時間加熱した。この混合物を、室温まで冷却し、水で希釈した（６ｍＬ）。顆粒状沈殿物を、濾過し、ジクロロメタン中に溶解し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィー（４：１ 酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、黄色固体として、４−［３−（４−クロロフェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−５−イル］−ピリミジン−２−イルアミンを得た（３５ｍｇ、収率９８％）。

（工程Ｂ．Ｎ−｛４−［３−（４−クロロ（Ｃｈｏｒｏ）フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−５−イル］−ピリミジン−２−イル｝−アセトアミド）
無水酢酸（０．５ｍＬ）を、トルエン（１．５ｍＬ）中の４−［３−（４−クロロフェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−５−イル］−ピリミジン−２−イルアミンの懸濁物に添加した。この混合物を、１００℃で３時間加熱した。反応混合物を、水（６ｍＬ）で希釈し、沈殿を濾過し、次いで、トルエンで洗浄した（２×６ｍＬ）。精製を、シリカゲルクロマトグラフィー（４：１ 酢酸エチル／ヘキサン次いで２％メタノール／ジクロロメタン）によって実施し、続いて、５％炭酸水素ナトリウム水溶液での洗浄（１×５０ｍＬ）をし、黄色固体として表題の化合物を得た（１２ｍｇ、収率３０％）。

（実施例８．｛４−［３−（４−クロロフェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−５−イル］−ピリミジン−２−イル｝−メチルアミン（Ｉ−Ａ２３））

この化合物を、１−メチルグアニジン塩酸を使用して実施例２に記載される様式と類似した様式で調製して、黄色固体として表題の化合物を得た（３０ｍｇ、収率９８％）。

（実施例９．３−（４−クロロフェニル）−５−（２−モルホリン（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎ）−４−イル−ピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール（Ｉ−Ａ２４））

この化合物を、モルホリノホルムアミド臭化水素酸塩を使用したことを除いて、実施例１３の工程Ｅに記載される手順に従って調製し、黄色固体として、３−（４−クロロフェニル）−５−（２−モルホリン（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎ）−４−イル−ピリミジン４−イル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾールを得た（３０ｍｇ、収率９８％）。

（実施例１０．４−［３−（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−５−イル］ピリミジン−２−イルアミン（Ｉ−Ａ３２））

（工程Ａ．５−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−３−（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール）
この化合物を、ピペリジンで開始したこと、および２．５時間の反応時間以外は、実施例１３の工程Ｂに記載される手法と類似する手法で調製し、精製の後、山吹色固体として、表題の化合物を得た（１７４ｍｇ、収率６９％）。

（工程Ｂ．１−［３−（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−５−イル）エタノン）
この化合物を、実施例１７の工程Ｃに記載される様式と類似する様式で調製し、橙色油として表題の化合物を得た（４２．６ｍｇ、収率９７％）。

（工程Ｃ．４−［３−（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−５−イル］ピリミジン−２−イルアミン（Ｉ−Ａ３２））
この化合物を、実施例１７の工程ＤおよびＥに記載される様式と類似する様式で調製し、橙色油として表題の化合物を得た（３０ｍｇ、１−［３−（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−５−イル）エタノンから収率７０％）。

（実施例１１．４−［３−（３−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソキサゾール−５−イル］−ピリミジン−２−イルアミン（Ｉ−Ａ３３））

（工程Ａ．３−（３−ブロモフェニル）−５−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）ベンゾ［ｃ］イソキサゾール）
室温でＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中、ＫＯＨ（５８ｇ、１．０３ｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中、２−メチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−［１，３］ジオキソラン（１０．７ｇ、０．０５１ｍｏｌ）および３−ブロモフェニルアセトニトリル（１１．３４ｇ、０．０５８ｍｏｌ）の溶液を添加した。この混合物を、窒素流下にて室温で４日間攪拌した。この生成物を、実施例１５の工程Ａに与えられる手順に従って単離した（８．５ｇ、４６％収率）。

（工程Ｂ．３−ジメチルアミノ−ｌ−［３−（３−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソキサゾール−５−イル］−プロパン）
実施例１３に記載の手順に従って調製して、褐色の固体として表題の化合物を得た。（１４１ｍｇ、３−（３−ブロモフェニル）−５−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）ベンゾ［ｃ］イソキサゾールから４８％収率）。

ＨＰＬＣ（シアノカラム）１４．１３分。
（工程Ｃ．４−［３−（３−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソキサゾール−５−イル］−ピリミジン−２−イルアミン（Ｉ−Ａ３３））
この化合物を、実験１７の工程Ｅに記載されるものと類似の様式で調整した。表題の化合物を、黄色／褐色の固体として単離した（９７ｍｇ、６９％）。

ＨＰＬＣ（シアノカラム）１２．０１分。
（実施例１２．４−［４−（４−ニトロ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド）

アセトニトリル（１ｍＬ）中、１−（４−ニトロ−フェニル）−３−ジメチルアミノ−プロペノン（３ｍｍｏｌ）および４−グアニジノ−ベンゼンスルホンアミド（３．３ｍｍｏｌ）を、３６時間還流した。この混合物を、メタノール（５ｍＬ）で希釈し、そして室温まで冷却した。この黄色の固体を濾過し、メタノール（３ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下で乾燥して表題の化合物を得た。この化合物を、ＬＣ／ＭＳおよびＨＰＬＣによって特徴付けた。
（実施例１３．４−［３−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）ベンゾ［ｃ］イソキサゾール−５−イル］ピリミジン−２−イルアミン（Ｉ−Ａ３４））

（工程Ａ．３−（４−ブロモフェニル）−５−（２−メチル−［１，３］−ジオキソラン−２−イル）−ベンゾ［ｃ］イソキサゾール）
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中０〜１０℃の、ＫＯＨ（２８．４６ｇ、５０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中４−ブロモフェニルアセトニトリル（６．３２ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）および２−メチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−［１，３］−ジオキソラン（Ｉ）（５．３５ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この混合物を、窒素下にて室温で１８時間攪拌し、濃いスラリーを得た。水（１００ｍＬ）を添加し、その沈殿物を濾過し、そして水（２×７５ｍＬ）で洗浄した。この固体を、温ＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、濾過し、そしてエバポレートして褐色の固体を得た。Ｅｔ_２Ｏで繰り返し粉砕し、明るいオレンジ色の固体として生成物を得た（５．１９ｇ、５６％収率）。

（工程Ｂ．５−（２−メチル−［１，３］−ジオキソラン−２−イル）−３−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソキサゾール）
炎光乾燥した、アルゴンフラッシュフラスコに、無水トルエン（１ｍＬ）中、３−（４−ブロモフェニル）−５−（２−メチル−［１，３］−ジオキソラン−２−イル）−ベンゾ［ｃ］イソキサゾール（１９９．６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡＣ）_２（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｔＢｕ）_３（３０μＬのトルエン中１０％溶液、０．０１２ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（７８．８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１５０μＬ、１．７２ｍｍｏｌ）でチャージした。この混合物を、アルゴン下にて８０℃で３時間加熱した。この溶媒をエバポレートして、最初１：９のＥｔＯＡｃ：ヘキサンから３：７のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２）による精製によって、明るい黄色の固体として表題の化合物を得た（４９ｍｇ、２４％収率）。

ＨＰＬＣ（シアノカラム）８．６１分。

（工程Ｃ．１−［３−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）ベンゾ［ｃ］イソキサゾール−５−イル］エタノン）
ギ酸（８８％溶液、１．５ｍＬ）中、５−（２−メチル−［１，３］−ジオキソラン−２−イル）−３−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソキサゾール（３７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で７０分間攪拌した。ギ酸を減圧下で除去し、生じた固体をＣＨ_２Ｃｌ_２中に溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートしてオレンジ色の固体として生成物を得た（１．４２ｇ、８７％収率）。

（工程Ｄ．３−ジメチルアミノ−ｌ−［３−（４−モルホリノ−４−イル−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソキサゾール−５−イル］プロペノン）
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中、１−［３−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）ベンゾ［ｃ］イソキサゾール−５−イル］エタノン（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ−ＤＭＡ（５０μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）で処理し、そして９０℃で３６時間、さらに１００℃で１８時間加熱した。この溶媒をエバポレートして、褐色の油として粗生成物を得た（３５．２ｍｇ）。これを、次の工程に、精製せずに直接使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ＝３７８．２（Ｍ＋Ｈ）。

（工程Ｅ．４−［３−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）ベンゾ［ｃ］イソキサゾール−５−イル］ピリミジン−２−イルアミン（Ｉ−Ａ３４））
窒素下にて室温でＭｅＯＨ（０．７ｍＬ）中、ナトリウム（球体、２５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中、塩酸グアニジン（１０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）および３−ジメチルアミノ−ｌ−［３−（４−モルホリノ−４−イル−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソキサゾール−５−イル］プロペノン（０．０８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そしてその反応物を、９０℃で１８時間加熱した。生じた沈殿物を濾過し、オレンジ色の固体として生成物を得た（２５ｍｇ、８４％収率）。

ＨＰＬＣ（シアノカラム）９．４２分。

（実施例１４．４−｛４−［３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソキサゾール−５−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−ベンゼンスルホンアミド（化合物Ｉ−Ａ３５））

ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中、４−［（４−（４−ニトロ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド（０．２ｍｍｏｌ）および３，４−ジメトキシ−フェニルアセトニトリル（０．４ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴温度にてエタノール（０．５ｍＬ）中２０％ナトリウムエトキシドで処理した。この混合物を、室温で１８時間攪拌し、そしてメタノール（２ｍＬ）で希釈した。固体を収集し、メタノール（３ｍＬ）中に再溶解し、そして８０℃で１０分間加熱し室温まで冷却した。この固体を、メタノール中で２回再結晶化して、黄色の表題の化合物を得た。この化合物を、ＬＣ／ＭＳおよびＨＰＬＣによって特徴付けた。

（実施例１５．４−［３−（４−ブロモフェニル）−ベンゾ［ｃ］イソキサゾール−５−イル］ピリミジン−２−イルアミン（Ｉ−Ａ３６））

（工程Ａ．１−［３−（４−ブロモフェニル）−ベンゾ［ｃ］イソキサゾール−５−イル］−エタノン）
ギ酸（８８％溶液、５０ｍＬ）中、３−（４−ブロモフェニル）−５−（２−メチル−［１，３］−ジオキソラン−２−イル）−ベンゾ［ｃ］イソキサゾール（実施例１、工程Ａ）（２．１３ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３０分間攪拌して濃黄色の沈殿物を得た。ギ酸を減圧下で除去し、そして生じた固体を、ＣＨ_２Ｃｌ_２中に溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートしてオレンジ色の固体として生成物を得た（１．４２ｇ、７６％収率）。

ＨＰＬＣ（シアノカラム）１７．６８分。

（工程Ｂ．１−［３−（４−ブロモフェニル）−ベンゾ［ｃ］イソキサゾール−５−イル］−３−ジメチルアミノ−プロペノン）
反応時間が１８時間であることを除いて実験１５の工程Ｄと類似の様式で、この化合物を、［３−（４−ブロモフェニル）−ベンゾ［ｃ］イソキサゾール−５−イル］−エタノンより調製した。この生成物を、褐色の固体として単離し、精製することなく次の工程に使用した（１．６１ｇ、９７％収率）。

（工程Ｃ．４−［３−（４−ブロモフェニル）−ベンゾ［ｃ］イソキサゾール−５−イル］−ピリミジン−２−イルアミン）
この化合物を、４−［３−（４−クロロフェニル）−ベンゾ［ｃ］イソキサゾール−５−イル］−ピリミジン−２−イルアミンと類似の様式で調製した（実施例１３を参照のこと）。ジクロロメタンで粉砕することによって精製を達成し、４−［３−（４ブロモフェニル）−ベンゾ［ｃ］イソキサゾール−５−イル］−ピリミジン−２−イルアミンを黄色の固体として得た（５５９ｍｇ、４９％収率）。

（実施例１６．３−［４−（３−フェニル−ベンゾ［ｃ］イソキサゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド（化合物Ｉ−Ａ３７））

Ｎ−フェニルグアニジンを３−グアニジノベンゼンスルホンアミドと置換したことを除いて、実施例２に上記した手順に従って、化合物Ｉ−Ａ３７を調製した。

（実施例１７．Ｎ−（４−｛３−［３−（２，５−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−ベンゾ［ｃ］イソキサゾール−５−イル｝−ピリミジン−２−イル）−アセトアミド（化合物Ｉ−Ａ５０））

（工程Ａ：Ｎ−｛４−［３−（３−ブロモフェニル）−ベンゾ［ｃ］イソキサゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝−アセトアミド）
４−［３−（３−ブロモフェニル）−ベンゾ［ｃ］イソキサゾール−５−イル］−ピリミジン−２−イルアミンを４−［３−（４−クロロフェニル）−ベンゾ［ｃ］イソキサゾール−５−イル］−ピリミジン−２−イルアミンの代わりに使用して、実施例７の工程Ｂの手順に従って、化合物Ｉ−Ａ５０を調製した。減圧下で溶媒を除去し、そしてジクロロメタンで粉砕し、黄色の粉末として物質を単離した（４３０ｍｇ、７７％収率）。

（工程Ｂ：Ｎ−（４−｛３−［３−（２，５−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−ベンゾ［ｃ］イソキサゾール−５−イル｝−ピリミジン−２−イル）−アセトアミド）
Ｎ−｛４−［３−（３−ブロモフェニル）−ベンゾ［ｃ］イソキサゾール−５−イル］−ピリミジン−２−イル｝−アセトアミド（１００ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）、セシウムカーボネート（９７．７ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）、および２，５−ジメトキシピリミジン−６−ボロン酸（５５．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、フラスコに充填した。このフラスコから排気し、そして５ｍＬの脱気したｐ−ジオキサンおよび１ｍＬの脱気したＤＭＦを添加する前に窒素で５〜７回充填し戻した。１２５μＬの１０％ｗ／ｖトリ−ｔｅｒｔブチルホスフィンのベンゼン溶液を、この攪拌溶液／懸濁液に添加し、続いて１ｍＬの脱気したＤＭＦにスラリー化されたＰｄ_２（ｄｂａ）_３（２５ｍｇ、０．０２７２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を窒素雰囲気下にて８０℃で攪拌した。反応物を、続いてＨＰＬＣに供し、４時間以内に完了したとみなした。この反応混合物を、珪藻土のパッドを通して吸引熱濾過し、ＤＭＦおよびアセトニトリルでこの沈殿物を洗浄した。この濾過物を減圧下にて油へと還元し、粗物質を、アセトニトリル／水／ＴＦＡを溶離剤と使用するＨＰＬＣを介して精製した。この物質を明るい黄色の粉末として単離した（１５ｍｇ、１３０％収率）。

（実施例１８．｛４−［３−（３−ブロモフェニル）−ベンゾ［ｃ］イソキサゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸エチルエステル（化合物Ｉ−Ａ５５））

１ｍｌのｐ−ジオキサンおよび０．５ｍＬのＤＭＳＯ中、４−［３−（３−ブロモフェニル）−ベンゾ［ｃ］イソキサゾール−５−イル］−ピリミジン−２−イルアミン（７５ｍｇ；０．２０５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、４０μＬのエチルクロロホルメート（４５．６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、続いて７３ｐＬのジイソプロピルエチルアミン（５４．３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、封着した容器中にて５０℃で８時間攪拌した。この溶媒を減圧下で除去し、そして粗物質を、アセトニトリル／水／ＴＦＡを溶離剤と使用するＨＰＬＣを介して精製した。この物質を、黄色の粉末として単離した（３０ｍｇ、３２％収率）。

（実施例１９．チオフェン−２−カルボン酸｛４−［３−（３−ブロモフェニル）−ベンゾ［ｃ］イソキサゾール−５−イル］−ピリミジン−２−イル）−アミド（化合物Ｉ−Ａ５６））

４−［３−（３−ブロモフェニル）−ベンゾ［ｃ］イソキサゾール−５−イル］−ピリミジン−２−イルアミン（１００ｍｇ；０．２７２ｍｍｏｌ）を、３ｍＬの乾燥ＤＭＦ／ＴＨＦ混合物（２：１）中に溶解し、窒素雰囲気下にて周囲温度で攪拌した。水素化ナトリウム（１５ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ、６０％油分散物）を、この反応物に添加し、そして３０分間攪拌した。チオフェンカルボニルクロリド（３２μＬ；４３．７ｍｇ；０．２９９ｍｍｏｌ）を５００μＬの乾燥ＤＭＦ中に２分間滴下し、そしてこの反応物を、周囲温度で１８時間攪拌した。減圧下にてこの溶媒を除去することによってかすが生じ、そして生じた残渣を、メチルｔｅｒｔブチルエーテルで粉砕した。塩化メチレン中５％エタノールを用いるシリカカラムクロマトグラフィーを介して、この粗固体を精製して、３２ｍｇの黄褐色の粉末を得た；２４％収率。

（生化学法）
（ＧＳＫ−３阻害についてのＩＣ_５０の測定）
ＧＳＫ−３β（アミノ酸１〜４２０）の活性を阻害する能力について、標準的結合酵素系（Ｆｏｘら（１９９８）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．７，２２４９）を用いて、化合物をスクリーニングした。１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、２５ｍＭ ＮａＣｌ、３００μＭ ＮＡＤＨ、１ｍＭ ＤＴＴおよび１．５％ ＤＭＳＯを含有する溶液中で、反応を行った。このアッセイでの最終基質濃度は、１０μＭ ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）および３００μＭペプチド（ＨＳＳＰＨＱＳ（ＰＯ_３Ｈ_２）ＥＤＥＥＥ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）であった。反応を、３０℃および６０ｎＭ ＧＳＫ−３βで行った。この結合酵素系の成分の最終濃度は、２．５ｍＭ ホスホエノールピルベート、３００μＭ ＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍｌピルビン酸キナーゼおよび１０μｇ／ｍｌ乳酸デヒドロゲナーゼであった。

ＡＴＰおよび目的の試験化合物以外の上記で列挙した全ての試薬を含有するアッセイストック緩衝溶液を、調製した。５９μｌの試験反応液を、９６ウェル１／２直径プレート（９６ｗｅｌｌ １／２ ｄｉａｍｅｔｅｒ ｐｌａｔｅ）（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＮＹ）中に静置し、次いで、試験化合物を含む２ｍＭ ＤＭＳＯストック（最終化合物濃度３０μＭ）１μｌで処理した。このプレートを、３０℃で約１０分間インキュベートし、次いで、７μｌのＡＴＰの添加（最終濃度１０μＭ）の添加によって反応を開始した。反応速度を、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅ Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘプレートリーダー（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を使用して３０℃で５分間の読み取り時間にわたって得た。標準ウェル（ＤＭＳＯを含むが化合物を含まない）に対する５０％より高い阻害を示す化合物を滴定し、そして最終容量２００μｌにスケールしたアッセイを用いる同様のプロトコルを使用して、標準的９６ウェルプレート中でＩＣ_５０値を測定した。

上記のＧＳＫ−３阻害アッセイにおいて、試験した本発明の化合物の多くが１μＭ未満のＩＣ_５０値を提供することを、見出した。

（ＧＳＫ−３阻害についてのＫ_ｉの測定）
ＧＳＫ−３β（アミノ酸１〜４２０）の活性を阻害する能力について、標準的結合酵素系（Ｆｏｘら（１９９８）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．７，２２４９）を用いて、化合物をスクリーニングした。１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、２５ｍＭ ＮａＣｌ、３００μＭ ＮＡＤＨ、１ｍＭ ＤＴＴおよび１．５％ ＤＭＳＯを含有する溶液中で、反応を行った。このアッセイでの最終基質濃度は、２０μＭ ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）および３００μＭペプチド（ＨＳＳＰＨＱＳ（ＰＯ_３Ｈ_２）ＥＤＥＥＥ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）であった。反応を、３０℃および２０ｎＭ ＧＳＫ−３βで行った。この結合酵素系の成分の最終濃度は、２．５ｍＭ ホスホエノールピルベート、３００μＭ ＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍｌピルビン酸キナーゼおよび１０μｇ／ｍｌ乳酸デヒドロゲナーゼであった。

ＡＴＰおよび目的の試験化合物以外の上記で列挙した全ての試薬を含有するアッセイストック緩衝溶液を、調製した。このアッセイストック緩衝溶液（１７５μｌ）を、目的の試験化合物５μｌ（最終濃度は０．００２μＭ〜３０μＭにわたる）とともに、３０℃で１０分間９６ウェルプレート中でインキュベートした。典型的には、娘プレート中で（１０ｍＭ化合物ストックから）ＤＭＳＯを用いて試験化合物の段階希釈液を調製することによって、１２点の滴定を行った。２０μｌのＡＴＰの添加（最終濃度２０μＭ）の添加によって反応を開始した。反応速度を、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅ Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘプレートリーダー（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を使用して３０℃で１０分間にわたって得た。インヒビター濃度の関数として、速度データからＫ_ｉ値を決定した。

上記のＧＳＫ−３阻害アッセイにおいて、試験した本発明の化合物の多くが１μＭ未満のＫ_ｉ値を提供することを、見出した。

（ＪＡＫ阻害アッセイ）
ＪＡＫの化合物阻害を、以下の様式においてＧ．Ｒ．Ｂｒｏｗｎら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０００，ｖｏｌ．１０，ｐｐ ５７５−５７９によって記載される方法によってアッセイした。ポリ（Ｇｌｕ，Ａｌａ，Ｔｙｒ）（６：３：１）で４℃で予めコートし、次いでリン酸緩衝化生理食塩水および０．０５％Ｔｗｅｅｎ（ＰＢＳＴ）で洗浄した、Ｍａｘｉｓｏｒｂプレートに、２μＭ ＡＴＰ、５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、およびＤＭＳＯ中の化合物溶液を添加した。この反応物を、ＪＡＫ酵素を用いて開始させ、そしてこのプレートを、３０℃で６０分間インキュベートした。次いで、このプレートをＰＢＳＴで洗浄し、１００μＬ ＨＲＰ複合体化４Ｇ１０抗体を添加し、そしてこのプレートを、３０℃で９０分間インキュベートした。このプレートをＰＢＳＴで再度洗浄し、１００μＬ ＴＭＢ溶液を添加し、そしてこのプレートを、３０℃でさらに３０分間インキュベートした。亜硫酸（１Ｍを１００μＬ）を添加してこの反応を停止し、そしてこのプレートを４５０ｎｍで読み取り、分析のための最適密度を得てＩＣ_５０値を決定した。

本発明者らは、多くの実施形態を記載するが、本発明者らの基本的実施例を変更して本発明の化合物および方法を使用する他の実施形態を提供し得ることが明らかである。よって、本発明の範囲は、例示の目的で示されている特定の実施形態よりも添付の特許請求の範囲によって規定されるべきであることが理解される。

Claims (21)

1. 式Ｉの化合物：
   

   

   またはその薬学的に受容可能な誘導体もしくはプロドラッグであって、ここで、
   Ａ−Ｂは、Ｎ−ＯまたはＯ−Ｎであり；
   Ａｒは、必要に応じて置換されたＣ_５−１０のアリール基であり；
   Ｔは、Ｃ_１−４のアルキリデン鎖であって、ここでＴの１つまたは２つのメチレン単位は、Ｏ、ＮＲ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ、ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ、ＳＯ_２、ＳＯ_２ＮＲ、ＮＲＳＯ_２、ＮＲＳＯ_２ＮＲ、ＣＯ_２、ＯＣ（Ｏ）、ＮＲＣＯ_２、またはＯＣ（Ｏ）ＮＲで必要に応じておよび独立して置換され；
   ｎは、０または１であり；
   Ｒ^１は、水素またはＣ_１−１０脂肪族、Ｃ_５−１０アリール、Ｃ_６−１２アラルキル、Ｃ_３−１０ヘテロシクリル、もしくはＣ_４−１２ヘテロシクリルアルキルから選択された、必要に応じて置換された基であり；
   各Ｒ^２は、Ｒ、ハロ、ＣＮ、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）_２、ＳＲ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、ＣＯ_２Ｒ、ＣＯＮＲ_２、ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、ＮＲＣＯ_２（Ｃ_１−６脂肪族）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、ＳＯ_２Ｒ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、ＳＯ_２ＮＲ_２、またはＮＲＳＯ_２（Ｃ_１−６脂肪族）から独立して選択され；
   各Ｒ^３は、Ｒ、ハロ、ＣＮ、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）_２、ＳＲ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、ＣＯ_２Ｒ、ＣＯＮＲ_２、ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、ＮＲＣＯ_２（Ｃ_１−６脂肪族）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、ＳＯ_２Ｒ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、ＳＯ_２ＮＲ_２、またはＮＲＳＯ_２（Ｃ_１−６脂肪族）から独立して選択され；そして
   各Ｒは、水素、Ｃ_１−８脂肪族基から独立して選択されるかまたは、同一の窒素上の２つのＲは窒素と一緒になって窒素、酸素もしくは硫黄から選択された１〜３個のヘテロ原子を有する４〜８員のヘテロ環式環を形成する、
   化合物。
2. 前記化合物が、２，１−ベンズイソオキサゾールである、請求項１に記載の化合物。
3. 請求項２に記載の化合物であって、ここで、各Ｒ^２が、独立して水素またはＣ_１−４アルキル基であり、そして各Ｒ^３は、水素、ハロ、−Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）またはＣ_１−４アルキルから独立して選択される、化合物。
4. 請求項３に記載の化合物であって、ここで、Ａｒは、置換されたかまたは非置換の、窒素、硫黄、および酸素から選択された０〜２個のヘテロ原子を有する５または６員の芳香環である、化合物。
5. 請求項４に記載の化合物であって、ここで、Ａｒは、置換されたかまたは非置換の、０〜２個の環窒素原子を有する６員の芳香環である、化合物。
6. 請求項５に記載の化合物であって、ここで、Ａｒは、Ｃ_１−１０脂肪族、Ｃ_５−１０アリール、Ｃ_６−１２アラルキル、Ｃ_３−１０ヘテロシクリル、Ｃ_４−１２ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）_２、ＳＲ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、ＣＯ_２Ｒ、ＣＯＮＲ_２、ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、ＮＲＣＯ_２（Ｃ_１−６脂肪族）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、ＳＯ_２Ｒ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、ＳＯ_２ＮＲ_２、もしくはＮＲＳＯ_２（Ｃ_１−６脂肪族）から独立して選択される、１つ以上の置換基によって必要に応じて置換されたフェニル環であるか、または隣接する位置にある２つの置換基は、それらの介在性原子と必要に応じて一緒になって、窒素、酸素または硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する、縮合された５〜８員の不飽和または部分的に不飽和の環を形成する、化合物。
7. 請求項６に記載の化合物であって、ここで、Ｒ^１は、ハロゲン、−Ｒ、−ＯＲ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＲ、保護されたＯＨ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＮＨＲ、−Ｎ（Ｒ）_２、−ＮＨＣＯＲ、−ＮＨＣＯＮＨＲ、−ＮＨＣＯＮ（Ｒ）_２、−ＮＲＣＯＲ、−ＮＨＣＯ_２Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯＲ、−ＣＯＮＨＲ、−ＣＯＮ（Ｒ）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、ＳＯ_２ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ_２ＮＨＲ、または−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒで必要に応じて置換されたフェニル環またはピリジル環であって、ここで、Ｒは、１〜３個の炭素を有する脂肪族基または置換された脂肪族基である、
   化合物。
8. 請求項７に記載の化合物であって、ここで、Ｒ^１は、−ＳＯ_２ＮＨ_２または−ＳＯ_２ＮＨＲで置換されている、化合物。
9. 請求項１に記載の化合物であって、ここで、該化合物は、以下：
   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   のうちのいずれか１つから選択される、化合物。
10. ＧＳＫ−３もしくはＪＡＫプロテインキナーゼ活性を検出可能に阻害するための量の請求項１に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含有する、組成物。
11. 請求項１０に記載の組成物であって、化学療法薬または抗増殖薬、アルツハイマー病のための治療薬、パーキンソン病のための治療薬、多発性硬化症（ＭＳ）のための治療薬、喘息のための治療薬、抗炎症薬、免疫調節薬または免疫抑制薬、神経栄養因子、心臓血管疾患の処置ための薬剤、肝臓疾患の処置のための薬剤、血液障害の治療のための薬剤、または免疫欠損障害の処置のための薬剤から選択されるさらなる治療薬をさらに含有する、組成物。
12. 生物学的サンプルにおいてＧＳＫ−３またはＪＡＫキナーゼ活性を阻害する方法であって、該方法は、該生物学的サンプルと以下：
    ａ）請求項１０に記載の組成物；または
    ｂ）請求項１に記載の化合物
    とを接触させる工程を包含する、方法。
13. 患者におけるＧＳＫ−３媒介性疾患もしくは状態またはＪＡＫ媒介性疾患もしくは状態を処置するかまたはその重篤度を軽減する方法であって、該方法は、該患者に以下：
    ａ）請求項１０に記載の組成物；または
    ｂ）請求項１に記載の化合物
    を投与する工程を包含する、
    方法。
14. 請求項１３に記載の方法であって、前記ＧＳＫ−３−媒介性疾患が、糖尿病、アルツハイマー病、ハンティングトン病、パーキンソン病、ＡＩＤＳ関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＭＬ）、多発性硬化症（ＭＳ）、精神分裂病、心筋細胞肥大、虚血／再灌流および禿頭症から選択される、方法。
15. 請求項１３に記載の方法であって、前記ＪＡＫ媒介性疾患が、免疫応答、自己免疫疾患、神経変性疾患、または固形もしくは血液学的悪性疾患から選択される、方法。
16. 請求項１５に記載の方法であって、前記ＪＡＫ媒介性疾患が、アレルギーもしくはＩ型過敏性反応、ぜん息、移植拒絶、対宿主性移植片病、慢性関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、家族性筋萎縮性側索硬化症（ＦＡＬＳ）、白血病、またはリンパ腫から選択される、方法。
17. 請求項１３に記載の方法であって、該方法は、化学療法薬または抗増殖薬、アルツハイマー病のための治療薬、パーキンソン病のための治療薬、多発性硬化症（ＭＳ）のための薬剤、喘息のための治療薬、精神分裂病を治療するための薬剤、抗炎症薬、免疫調節薬または免疫抑制薬、神経栄養因子、心臓血管疾患の処置ための薬剤、肝臓疾患の処置のための薬剤、血液障害の処置のための薬剤、または免疫欠損障害の処置のための薬剤から選択されるさらなる治療薬を前記患者に投与するさらなる工程を包含し、ここで：
    該さらなる治療薬は、処置されるべき該疾患に適切であり；そして
    該さらなる治療薬は、単回投薬形態として前記組成物と共にかまたは複数回投薬形態の一部として該組成物と別々に投与される、
    方法。
18. 過剰リン酸化Ｔａｕタンパク質の産生を、その必要がある患者において阻害する方法であって、該方法は、治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物を該患者に投与する工程を包含する、方法。
19. β−カテニンのリン酸化を、その必要がある患者において阻害する方法であって、該方法は、治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物を該患者に投与する工程を包含する、方法。
20. 移植可能デバイスをコーティングするための組成物であって、該組成物が請求項１に記載の化合物および該移植可能デバイスをコーティングするのに適切なキャリアを含有する、組成物。
21. 請求項２０に記載の組成物によってコーティングされた、移植可能デバイス。