JP2001500153A

JP2001500153A - 置換２―ピリミジンアミン類、それらの製造法およびそれらのタンパク質キナーゼ阻害剤としての使用

Info

Publication number: JP2001500153A
Application number: JP10513394A
Authority: JP
Inventors: デービス，ピーター，デビッド; モファット，デビッド，フェスタス，チャールズ; バッチュラー，マーク，ジェームズ
Original assignee: セルテックセラピューティックスリミテッド
Priority date: 1996-09-16
Filing date: 1997-09-12
Publication date: 2001-01-09
Also published as: US6093716A; GB9619284D0; EP0929549A1; AU4308397A; WO1998011095A1

Abstract

(57)【要約】一般式（１）［式中、Ｈｅｔは置換されていてもよいヘテロ芳香族基であり；Ｒ¹は水素原子若しくは直鎖または分枝鎖アルキル基であり；Ｒ²は水素またはハロゲン原子若しくは基−Ｘ¹−Ｒ^2a（式中、Ｘ¹は直接結合若しくはリンカー原子または基であり、Ｒ^2aは置換されていてもよい直鎖または分枝鎖アルキル、アルケニルまたはアルキニル基である）であり；Ｒ³は置換されていてもよい芳香族またはヘテロ芳香族基である］を有する化合物ならびにその塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドを開示する。これら化合物は、タンパク質キナーゼ、とりわけキナーゼｐ５６^lck、ＺＡＰ−７０およびタンパク質キナーゼＣ、の選択的な阻害剤であり、不適当なタンパク質キナーゼ作用が一因と考えられる免疫疾患、過剰増殖性障害その他の諸疾患の予防および治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】置換２−ピリミジンアミン類、それらの製造法およびそれらのタンパク質キナーゼ阻害剤としての使用本発明は、一連の置換２−ピリミジンアミン類、それらの製造法、これら化合物を含有する医薬組成物、ならびに薬物におけるこれらの使用に関するものである。タンパク質キナーゼは、細胞外媒介物質や環境の変化に応じて細胞の活性化、増殖および分化を制御するシグナル事象(signalling events)に関与する。一般にこれらキナーゼは二種に分類される。即ち、セリンおよび（または）トレオニン残基を優先的にホスホリル化する群およびチロシン残基を優先的にホスホリル化する群である［Hanks，S K，Hunter T，FASEB，J．９，５７６−５９６（１９９５）］。セリン／トレオニンキナーゼの例として、例えばタンパク質キナーゼＣイソ型［Newton A C，J．Biol．Chem.２７０，２８４９５−２８４９８（１９９５）］およびサイクリン依存性キナーゼ群、例えばｃｄｃ２[Pines J．Trends in Biochemical Sciences１８，１９５−１９７（１９９５）］が挙げられる。チロシンキナーゼとしては、メンブレン−スパンニング（membrance-spanning）増殖因子受容体、例えば表皮増殖因子受容体［Iwashita S and Kobayashi M.Cel lular Signalling ４，１２３−１３２（１９９２），およびシトゾル非受容体キナーゼ、例えばｐ５６^lckｐ５９^fynＺＡＰ−７０およびｃｓｋキナーゼ[Chan C等，Ann．Rev．Immunol.１２，５５５−５９２(１９９４)]が挙げられる。タンパク質キナーゼの不適当に高い活性は、異常な細胞機能から生ずる多くの疾病を誘発してきた。このことは、例えばキナーゼに対する適切な制御機構の機能不全により、あるいは、キナーゼのシグナル上流または下流信号の変換に同じく関係するサイトカインまたは成長因子の過剰または過少産生により、直接的または間接的に例えば酵素の突然変異、発現過多、あるいは不適当な活性化に関連して起こることがある。これらの場合は、すべてキナーゼの作用の選択的抑制が有益な効果を生むと期待される。本発者等は、タンパク質キナーゼの強力かつ選択的阻害剤である一連の置換２ −ピリミジンアミン類を発見した。これら化合物は、不適当なタンパク質キナーゼ作用が一因であると考えられる免疫疾患、過剰増殖疾患、およびその他の疾病の予防と治療に有用である。従って、本発明の一面においては、式（１）：式中、Ｈｅｔは置換されていてもよいヘテロ芳香族基であり；Ｒ¹は水素原子若しくは直鎖または分枝鎖のアルキル基であり；Ｒ²は水素またはハロゲン原子若しくは基−Ｘ¹−Ｒ^2a（式中、Ｘ¹は直接結合若しくはリンカー原子または基であり、Ｒ^2aは置換されていてもよい直鎖または分枝鎖アルキル、アルケニルまたはアルキニル基である）であり；Ｒ³は置換されていてもよい芳香族またはヘテロ芳香族基である、を有する化合物ならびにその塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドが提供される。式（１）の化合物における基Ｈｅｔは、置換されていてもよいＣ_1-13ヘテロ芳香族基、例えば酸素、硫黄または窒素原子から選ばれる１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含む、例えばＣ_1-9ヘテロ芳香族基であってよい。一般に、Ｈｅｔは、例えば単環式ヘテロ芳香族基、あるいは二環式または三環式縮合環ヘテロ芳香族基でよい。単環式ヘテロ芳香族基の例として、例えば酸素、硫黄または窒素原子から選ばれる１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロ芳香族基が挙げられる。二環式ヘテロ芳香族基の例として、例えば酸素、硫黄または窒素原子から選ばれる１個、２個またはそれ以上のヘテロ原子を含む９員から１３員縮合環ヘテロ芳香族基が挙げられる。三環式ヘテロ芳香族基の例として、例えば酸素、硫黄または窒素原子から選ばれる１個、２個またはそれ以上のヘテロ原子を含む１０員から１４員縮合環ヘテロ芳香族基が挙げられる。ヘテロ芳香族基はその環炭素原子のいずれかを介して式（１）の化合物の残部に結合することができる。Ｈｅｔにより表わされるヘテロ芳香族基の個々の例として、置換されていてもよいピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾール、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３− トリアジニル、ベンゾフリル、［２，３−ジヒドロ］ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピリジル、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル、ピリド［４，３−ｂ］ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサンテニルまたはベンゾキノリルが挙げられる。Ｈｅｔにより表わされるヘテロ芳香族基上に存在してもよい置換基としては、１個、２個、３個またはそれ以上の、各々原子または基Ｒ⁴または−Ａｌｋ（Ｒ⁴ ）_mにより表わされる置換基が挙げられ、この場合Ｒ⁴はハロゲン原子、またはアミノ（−ＮＨ₂）、置換アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル（−ＯＨ）、置換ヒドロキシル、ホルミル、カルボキシル（−ＣＯ₂Ｈ）、エステル化されたカルボキシル、チオール（−ＳＨ）、置換チオール、−ＣＯＲ⁵［式中、Ｒ⁵は−Ａｌｋ（Ｒ⁴）ｍ、アリールまたはヘテロアリール基である］、−ＣＳＲ⁵、−ＳＯ₃ Ｈ、−ＳＯ₂Ｒ⁵、−ＳＯ₂ＮＨ₂、−ＳＯ₂ＮＨＲ⁵、 −ＳＯ₂Ｎ[Ｒ⁵]₂、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＳＮＨ₂、−ＣＯＮＨＲ⁵、−ＣＳＮＨＲ⁵ 、−ＣＯＮ[Ｒ⁵]₂、−ＣＳＮ[Ｒ⁵]₂、−ＮＨＳＯ₂Ｈ、−ＮＨＳＯ₂Ｒ⁵、−Ｎ[ＳＯ₂Ｒ⁵]₂、−ＮＨＳＯ₂ＮＨ₂、−ＮＨＳＯ₂ＮＨＲ⁵、−ＮＨＳＯ₂Ｎ［Ｒ⁵］₂、 −ＮＨＣＯＲ⁵、−ＮＨＣＯＮＨ₂、−ＮＨＣＯＮＨＲ⁵、−ＮＨＣＯＮ[Ｒ⁵]₂、 −ＮＨＣＳＲ⁵、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ⁵、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；Ａｌｋは直鎖または分枝Ｃ_1-6アルキレン、Ｃ_2-6アルケニレンまたはＣ_2-6アルキニレン鎖であり、そしてこの鎖は１個、２個または３個の−Ｏ−または−Ｓ−原子により、あるいはＳ−（Ｏ）− 、−Ｓ(Ｏ)₂−または−Ｎ（Ｒ⁶）−（式中、Ｒ⁶は水素原子あるいは直鎖または分枝鎖Ｃ_1-6アルキル基である）から選ばれる基により中断されていてもよく；ｍはゼロあるいは整数１，２または３である。基−Ａｌｋ（Ｒ⁴）_m中のｍが整数１，２または３である場合、置換基または置換基群Ｒ⁴は、−Ａｌｋ中のいずれの適当な炭素原子上に存在してもよいと理解されるべきである。１個より多くのＲ⁴置換基が存在する場合、これらは適宜、同じであっても異なってもよく、− Ａｌｋ中またはＲ４中の同一原子上に存在してもよいし、異なる原子上に存在してもよい。従って、例えば、−Ａｌｋ(Ｒ⁴)_mは−ＣＨ（Ｒ⁴）₂基、例えば−ＣＨ（ＯＨ）Ａｒ基（式中、Ａｒは後に定義するように、アリールまたはヘテロアリール基である）、を表わしてもよい。言うまでもなく、ｍがゼロで、置換基R4が存在しないときは、Ａｌｋにより表わされるアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン鎖は、それぞれアルキル、アルケニルまたはアルキニル基となる。Ｒ⁴が置換アミノ基である場合、それは、例えば基−ＮＨＲ⁵（式中、Ｒ⁵は前に定義した通りである）であってもよく、基−Ｎ［Ｒ⁵］₂（式中、各Ｒ⁵基は同じかまたは異なる）であってもよい。Ｒ⁴がハロゲン原子である場合、それは、例えばフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子であってよい。Ｒ⁴が置換ヒドロキシルまたは置換チオール基である場合、それは、例えばそれぞれ基−ＯＲ⁵または−ＳＲ⁵であってよい。基Ｒ⁴により表わされるエステル化されたカルボキシル基としては、式−ＣＯ₂ Ａｌｋ¹を有する基が挙げられ、ここで前記Ａｌｋ¹は直鎖または分枝の、置換されていてもよいＣ_1-8アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ− プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチルまたはｔ−ブチル基；Ｃ_6-12アリールＣ_1-8アルキル基、例えば置換されていてもよいベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、１−ナフチルメチルまたは２−ナフチルメチル基；Ｃ_6- ₁₂ アリール基、例えば置換されていてもよいフェニル、１−ナフチルまたは２− ナフチル基；Ｃ_6-12アリールオキシＣ_1-8アルキル基、例えば置換されていてもよいフェニルオキシメチル、フェニルオキシエチル、１−ナフチルオキシメチル、または２−ナフチルオキシメチル基;置換されていてもよいＣ_1-8アルカノイルオキシＣ_1-8アルキル基、例えばピバロイルオキシメチル、プロピオニルオキシエチルまたはプロピオニルオキシプロピル基；あるいはＣ_6-12アロイルオキシＣ_1-8 アルキル基、例えば置換されていてもよいベンゾイルオキシエチルまたはベンゾイルオキシプロピル基である。Ａｌｋ¹基の上に存在してもよい置換基としては、前記Ｒ⁴置換基が挙げられる。Ａｌｋが置換基中に、または置換基として存在する場合、それは例えばメチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｉ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｉ−ブチレン、ｓ−ブチレン、ｔ−ブチレン、エテニレン、２−プロペニレン、２−ブテニレン、３−ブテニレン、エチニレン、２−プロピニレン、２−ブチニレンまたは３ −ブチニレン鎖でよく、その鎖は１個、２個、または３個の−Ｏ−または−Ｓ− 原子により、あるいは−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−または−Ｎ（Ｒ⁶）−基により中断されていてもよい。基Ｒ⁴により表わされるシクロアルキル基には、Ｃ_5-7シクロアルキル基、例えばシクロペンチルまたはシクロヘキシル基が含まれる。基Ｒ⁴により表わされるヘテロシクロアルキル基には、１個または２個の酸素、硫黄または窒素原子を含む、置換されていてもよいヘテロＣ_3-6シクロアルキル基が含まれる。このような基の具体的な例として、置換されていてもよいアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニル基が挙げられる。このヘテロシクロアルキル基は、その環炭素原子のいずれかを介して、あるいはもし存在する場合には、環窒素原子を介して、分子の残部に結合することができる。この型の基上に存在してもよい置換基の例として、１個または２個のＣ_1-6アルキル、例えばメチルまたはエチル、ヒドロキシル（−ＯＨ）、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、例えばヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチル、またはＣ_1-6アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシ基が挙げられる。置換基（複数のことがある）は、利用できる環炭素または窒素原子上に適宜存在しうる。基Ｒ⁴、Ｒ⁵またはＡｒにより表わされるアリール基およびヘテロアリール基の例として、例えば置換されていてもよい単環式または二環式Ｃ_6-12芳香族基、例えばフェニル基、またはＣ_1-9ヘテロ芳香族基、例えば基Ｈｅｔに関して前述した基が挙げられる。Ｒ⁴またはＡｌｋ（Ｒ⁴）_mにより表わされる特に有用な原子または基としては、適宜、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、あるいはＣ_1-6アルキル、例えばメチルまたはエチル、Ｃ_1-6アルキルアミノ、例えばメチルアミノまたはエチルアミノ、Ｃ_1-6ヒドロキシアルキル、例えばヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチル、Ｃ_1-6アルキルチオール、例えばメチルチオールまたはエチルチオール、Ｃ_1-6アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシ、Ｃ_5-7シクロアルコキシ、例えばシクロペンチルオキシ、ハロＣ_1-6アルキル、例えばトリフルオロメチル、Ｃ_1-6アルキルアミノ、例えばメチルアミノ、またはエチルアミノ、アミノ（−ＮＨ₂）、アミノＣ_1-6アルキル、例えばアミノメチルまたはアミノエチル、Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、例えばジメチルアミノまたはジエチルアミノ、イミド、例えばフタルイミドまたはナフタルイミド、例えば１，８−ナフタルイミド、１，１，３−トリオキソ−ベンゾ［ｄ］−チアゾリジノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル（−ＯＨ）、ホルミル［ＨＣ（Ｏ）−］、カルボキシル（−ＣＯ₂Ｈ）、−ＣＯ₂Ａｌｋ¹（式中、Ａｌｋ¹は前に定義した通りである）、Ｃ_1-6アルカノイル、例えばアセチル、チオール（−ＳＨ）、チオＣ_1-6アルキル、例えばチオメチルまたはチオエチル、−ＳＣ（ＮＨ₂＋）ＮＨ₂、スルホニル（−ＳＯ₃Ｈ）、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、例えばメチル−スルホニル、アミノスルホニル（ −ＳＯ₂ＮＨ₂）、Ｃ_1-6アルキルアミノスルホニル、例えばメチルアミノスルホニルまたはエチルアミノスルホニル、Ｃ_1-6ジアルキルアミノスルホニル、例えばジメチルアミノスルホニルまたはジエチルアミノスルホニル、フェニルアミノスルホニル、カルボキサミド（−ＣＯＮＨ₂）、Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニル、例えばメチルアミノカルボニルまたはエチルアミノカルボニル、Ｃ_1-6ジアルキルアミノカルボニル、例えばジメチルアミノカルボニルまたはジエチルアミノカルボニル、スルホニルアミノ（−ＮＨＳＯ₂Ｈ）、Ｃ_1-6アルキルスルホニルアミノ、例えばメチルスルホニルアミノまたはエチルスルホニルアミノ、Ｃ_1-6ジアルキルスルホニルアミノ、例えばジメチルスルホニルアミノまたはジエチルスルホニルアミノ、置換されていてもよいフェニルスルホニルアミノ、例えば２−、３−または４− 置換フェニルスルホニルアミノ、例えば２−ニトロフェニルスルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ（−ＮＨＳＯ₂ＮＨ₂）、Ｃ_1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、例えばメチルアミノスルホニルアミノまたはエチルアミノスルホニルアミノ、Ｃ_1-6ジアルキルアミノスルホニルアミノ、例えばジメチルアミノスルホニルアミノまたはジエチルアミノスルホニルアミノ、フェニルアミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、例えばメチルアミノカルボニルアミノまたはエチルアミノカルボニルアミノ、Ｃ_1-6 ジアルキルアミノカルボニルアミノ、例えばジメチルアミノカルボニルアミノまたはジエチルアミノカルボニルアミノ、フェニルアミノカルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルカノイルアミノ、例えばアセチルアミノ、Ｃ_1-6アルカノイルアミノＣ_1-6 アルキル、例えばアセチルアミノメチル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニルアミノ、例えばメトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノまたはｔ−ブトキシカルボニルアミノ、あるいは置換されていてもよいヘテロＣ_3-6シクロアルキル、例えばピペリジニル、ピペラジニル、３−メチル−１−ピペラジニル、ホモピペラジニルまたはモルホリニル基が挙げられる。所望により、２個のＲ⁴または−Ａｌｋ（Ｒ⁴）_m置換基が互に結合して環状の基、例えば環状エーテル、例えばエチレンジオキシのようなＣ_2-6アルキレンジオキシ基を形成していてもよい。２個以上のＲ⁴または−Ａｌｋ（Ｒ⁴）_m置換基が存在する場合、これらは必ずしも同種の原子および（または）基である必要はない点を認識されたい。ヘテロ芳香族基Ｈｅｔ上に存在してもよい置換基の具体的な例として、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子あるいはニトロ、シアノ、ホルミル、ヒドロキシル（−ＯＨ）、チオール（−ＳＨ）、アミノ（−ＮＨ₂）、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂Ｈａｌ（この場合、Ｈａｌはフッ素または塩素原子である）、−ＣＨ（Ｈａｌ）₂ 、−Ｃ（Ｈａｌ）₃、−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂ＣＨ₃、−（ＣＨ₂）₂ＣＨ₃、−ＣＨ（ＣＨ₃）₂、−（ＣＨ₂）₃ＣＨ₃、−ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂、−Ｃ（ＣＨ₃）₃、−ＯＣＨ₃、−ＳＣＨ₃、−ＮＨＣＨ₃、−Ｎ（ＣＨ₃ ）₂、−ＯＣＨ₂ＯＣＨ₃、−ＯＣＨ₂ＳＣＨ₃、−Ｏ（ＣＨ₂）₂ＯＣＨ₃、−Ｏ（ＣＨ₂）₂ＯＣＨ₂ＣＨ₃、−Ｏ（ＣＨ₂）₂ＮＨ₂、−Ｏ（ＣＨ₂）₂ＮＨＣＨ₃、−Ｏ（ＣＨ₂）₂Ｎ（ＣＨ₃）₂、−Ｏ(ＣＨ₂)₂ＯＨ、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂ＣＨ₃、−ＣＯ₂ ＣＨ₂ＣＨ₃、−ＣＯＣＨ₃、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＯＮＨＣＨ₃または−ＣＯＮ（ＣＨ₃）₂基から選ばれる１個、２個または３個の置換基が挙げられる。式（１）を有する化合物において、基Ｒ¹または基Ｒ⁶［−Ｎ（Ｒ⁶）−として存在するとき]が直鎖または分枝鎖アルキル基である場合、それは例えばＣ_1-6直鎖または分枝鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、またはイソプロピル基であってよい。本発明に係る化合物中の基Ｒ²は、例えば水素またはハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、若しくは基−Ｘ¹−Ｒ^2a（式中、Ｘ¹は直接結合若しくはリンカー原子または基であり、Ｒ^2aは置換されていてもよい直鎖または分枝鎖アルキル、アルケニルまたはアルキニル基である）であってよい。Ｘ¹により表わされるリンカー原子が式（１）の化合物中に存在するとき、該原子としては−Ｏ−または−Ｓ−原子が挙げられる。Ｘ¹がリンカー基であるとき、それは例えば−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂− 、−Ｎ（Ｒ⁷）−（式中、Ｒ⁷は水素原子、またはＣ_1-6アルキル、例えばメチルまたはエチル、基である）、−ＣＯＮ（Ｒ⁷）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁷）−、− ＣＳＮ（Ｒ⁷）−、−Ｎ（Ｒ⁷）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ⁷）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、 −Ｎ（Ｒ⁷）ＣＳ−、−ＳＯＮ（Ｒ⁷）、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ⁷）、−Ｎ（Ｒ⁷）ＳＯ₂− 、−Ｎ（Ｒ⁷）ＣＯＮ（Ｒ⁷）−、−Ｎ（Ｒ⁷）ＣＳＮ（Ｒ⁷）−、−Ｎ（Ｒ⁷）ＳＯＮ（Ｒ⁷）−または−Ｎ（Ｒ⁷）ＳＯ₂Ｎ（Ｒ⁷）基であってよい。本発明化合物中にＲ^2aが存在するとき、それは、例えば置換されていてもよい直鎖または分枝鎖Ｃ_1-6アルキル、例えばＣ_1-3アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、例えばＣ_2-4アルケニル、あるいはＣ_2-6アルキニル、例えばＣ_2-4アルキニル基であってよい。このような基の具体的な例として、置換されていてもよい−ＣＨ₃ 、−ＣＨ₂ＣＨ₃、−（ＣＨ₂）₂ＣＨ₃、−ＣＨ（ＣＨ₃）₂、−(ＣＨ₂)₃ＣＨ₃、− ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂、−Ｃ（ＣＨ₃）₃、−（ＣＨ₂ ）₄ＣＨ₃、−（ＣＨ₂）₅ＣＨ₃、−ＣＨＣＨ₂、−ＣＨＣＨＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨＣＨ₂、−ＣＨＣＨＣＨ₂ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨＣＨＣＨ₃、−（ＣＨ₂）₂ＣＨＣＨ₂ 、−ＣＣＨ、−ＣＣＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＣＨ、−ＣＣＣＨ₂ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＣＣＨ₃または−（ＣＨ₂）₂ＣＣＨが挙げられる。これら基に存在してもよい置換基の例として、ハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、あるいはヒドロキシル、Ｃ_1-6アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシ、チオール、Ｃ_1-6アルキルチオ、例えばメチルチオまたはエチルチオ、アミノＣ_1-6アルキルアミノ、例えばメチルアミノまたはエチルアミノ、あるいはＣ_1-6ジアルキルアミノ、例えばジメチルアミノまたはジエチルアミノ基から選択される１個、２個またはそれ以上の置換基が挙げられる。式（１）を有する化合物において、Ｒ³により表わされる芳香族基の例として、例えば置換されていてもよい単環または二環式縮合環Ｃ_6-12芳香族基、例えば置換されていてもよいフェニル、１−または２−ナフチル、またはインデニル基が挙げられる。Ｒ³により表わされるヘテロ芳香族基としては、例えば酸素、硫黄または窒素原子から選ばれる１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含む、置換されていてもよいＣ_1-9ヘテロ芳香族基が挙げられる。一般に、ヘテロ芳香族基は、例えば置換されていてもよい単環または二環式縮合環ヘテロ芳香族基、例えば基Ｈｅｔに関して一般的にまた具体的に前述した基、であってよい。一般に、Ｒ³がヘテロ芳香族基である場合、該基は利用しうるいずれの環窒素原子あるいは、好ましくは炭素原子を介して式（１）の分子の残部に結合する。芳香族基またはヘテロ芳香族基Ｒ³上に存在してもよい置換基としては、各々が原子または基Ｒ⁸（この場合、Ｒ⁸は基Ｈｅｔに関して前に定義した原子または基Ｒ⁴または−Ａｌｋ（Ｒ⁴）_mを表わす）により表わされる１個、２個、３個またはそれ以上の置換基が挙げられる。置換基（複数のことがある）Ｒ⁸は、基Ｒ³ 中の利用しうるどの環炭素または環窒素原子に結合していてもよい。２個以上のＲ⁸置換基が存在するとき、これらは必ずしも同じ原子および（または）基である必要はない。式（１）の化合物において、基Ｒ³上に存在しうる具体的なＲ⁸置換基としては、原子または基Ｒ⁴または−Ａｌｋ（Ｒ⁴）_mに関して前に明らかにされたものが挙げられ、特に、置換されていてもよいヘテロＣ_3-6シクロアルキル基、例えば基Ｒ⁴に関して前述した基が挙げられる。このような基の具体的な例として、置換されていてもよいピペラジニルまたはホモピペラジニル基（あってもよい置換基は、この型のヘテロシクロアルキル基に関して前述した基である）が挙げられる。式（１）の化合物には幾つかの置換基が存在すると、それによって化合物の塩の生成が可能になることがある。好適な塩としては製薬上容認しうる塩、例えば無機酸または有機酸から誘導される酸付加塩、ならびに無機塩基および有機塩基から誘導される塩が挙げられる。酸付加塩の例として、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、アルキルスルホン酸塩、例えばメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、またはイセチオン酸塩、アリールスルホン酸塩、例えばｐ−トルエンスルホン酸塩、ベシレート(b esylates)またはナプシレート（napsylates）、リン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩および安息香酸塩が挙げられる。無機塩基または有機塩基から誘導される塩の例として、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばマグネシウム塩またはカルシウム塩、および有機アミン塩、例えばモルホリン、ピペリジン、ジメチルアミンまたはジエチルアミン塩が挙げられる。本発明に係る化合物の特に有用な塩としては、製薬上容認しうる塩、とりわけ製薬上容認しうる酸付加塩が挙げられる。基Ｈｅｔならびに置換基Ｒ²およびＲ³の性質によつては、式（１）の化合物は幾何異性体として存在することがあり、そして（または）一つ以上のキラル中心を有することがあり、それゆえ、鏡像体またはジアステレオマーが存在することがある点を認識されたい。本発明は式（１）の化合物のすべてのこのような異性体に、またラセメートを含めてその混合物にまで及ぶと理解すべきである。式（１）の化合物の特に適当な一群においては、Ｒ¹は好ましくは水素原子である。これら化合物、そして一般に式（１）の化合物において、Ｒ²は好ましくは水素原子または基−Ｘ¹−Ｒ^2a［式中、Ｘ¹は式（１）について定義した通りであり、そして特に直接結合であり、Ｒ^2aは置換されていてもよい直鎖または分枝鎖Ｃ_1-6アルキル基である］であるか、あるいはＲ²は特に水素原子である。本発明に係る化合物において、Ｈｅｔにより表わされるヘテロ芳香族基は、好ましくは、置換されていてもよい５員または６員単環式ヘテロ芳香族基あるいは９員または１０員縮合環ヘテロ芳香族基であって、前記基の各々は１個または２個の酸素、硫黄および（または）窒素原子を含む。これらの型の特に有用な基の例として、置換されていてもよいピリジル、インドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリルおよびベンゾオキサゾリル基が挙げられる。置換されていてもよいキノリル、インダゾリル、またはベンゾチアゾリル基が特に有用である。このあってもよい置換基（複数のことがある）は、一般的にあるいは具体的に前述したＲ⁴または−Ａｌｋ（Ｒ⁴）_m原子または基のいずれでもよい。一般的に好ましくは、式（１）の化合物におけるＲ³は、１個または２個の酸素、硫黄および（または）窒素原子を含む、置換されていてもよいヘテロ芳香族基であり、とりわけ単環式ヘテロ芳香族基である。従って、特にＲ³は置換されていてもよいピリジル基であってよい。かかるピリジル基は一般に、いずれの利用できる環炭素原子を介して式（１）の化合物の残部に結合してよく、該炭素原子に対して２−、３−または４−ピリジル基である。置換されていてもよい３− ピリジル基が特に有用である。これらの基上に存在してもよい置換基としては、１個、２個または３個のＲ⁸置換基が挙げられ、これについては一般的にまた具体的に上で、述べた通りであり、後に例の中で述べる。Ｒ⁸置換基（複数のことがある）は、特に基Ｒ³の残部中のいずれの利用しうる環炭素原子に結合してもよい。本発明による特に有用な一群の化合物は式（１）を有する化合物であって、式中のＨｅｔは１個または２個の酸素、硫黄および（または）窒素原子を含む、置換されていてもよい９員または１０員縮合環ヘテロ芳香族基であり；Ｒ¹およびＲ²は各々水素原子であり、そしてＲ³は１個または２個の酸素、硫黄および（または）窒素原子を含む、置換されていてもよい単環ヘテロ芳香族基であるものである。この型の化合物において、Ｈｅｔは、とりわけ、置換されていてもよいピリジル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリルまたはベンゾオキサゾリル基である。置換されていてもよいキノリル、インダゾリルおよびベンゾチアゾリル基が特に好ましい。基Ｒ³は、好ましくは置換されていてもよいピリジル基である。ＨｅｔまたはＲ³基上に存在してもよい置換基としては、それぞれ式（１）の化合物に関して一般的に、また具体的に、前述したＲ⁴またはＲ⁸置換基が挙げられる。本発明による特に有用な化合物には例中で後述するものが含まれるが、とりわけ次の化合物が挙げられる：Ｎ−（６−ベンゾチアゾリル）−４−（２−（１−ピペラジニル）−５−ピリジル）−２−ピリミジンアミン；Ｎ−（５−インダゾリル）−４−（２−（１−ピペラジニル）−５−ピリジル） −２−ピリミジンアミン；Ｎ−（６−インダゾリル）−４−（２−（１−ピペラジニル）−５−ピリジル） −２−ピリミジンアミン；４−（２−（１−ピペラジニル）ピリジン−５−イル）−Ｎ−（６−キノリル） −２−ピリミジンアミン；Ｎ−（２−メチルチオベンゾチアゾール−６−イル）−４−（２−（１−ピペラジニル）−５−ピリジル）−２−ピリミジンアミン；ならびにその塩、溶媒和物および水和物。本発明に係る化合物は、タンパク質キナーゼの強力かつ選択的な阻害剤であり、そしてこのことは酵素、例えばＥＧＦｒキナーゼ、ｐ５６^lckキナーゼ、ＺＡＰ−７０キナーゼ、タンパク質キナーゼＣ、Ｃ_skキナーゼおよびｐ５９^fynキナーゼの特異な阻害によって実証される。このように作用する本発明化合物の性能は、後述の例に記載したような試験を用いることにより簡単に決定できよう。すなわち、本発明に係る化合物は、例えば自己免疫疾患、例えば慢性関節リウマチ、多発性硬化症、および全身性紅斑性狼瘡における、移植片拒絶における、移植片対宿主疾患における、過剰増殖性障害、例えば腫瘍、乾癬における、慢性関節リウマチにおけるパンヌス形成、血管形成術後の再狭窄、および動脈硬化における、ならびに細胞が前炎症性信号を受ける病気、例えば喘息、炎症性腸疾患および膵臓炎における不適当なタンパク質キナーゼ作用が一因となる疾病の予防と治療に特に有用である。疾病の予防または治療のため、本発明に係る化合物は医薬組成物として投与してもよく、本発明の更に一つの面によると、式（１）の化合物および一種以上の製薬上容認しうる担体、付形剤または希釈剤を含有する医薬組成物が提供される。本発明に係る医薬組成物は経口、口腔、非経口、鼻内、局所または直腸内投与に適する形、あるいは吸入または吹入による投与に適する形をとってもよい。経口投与に対しては、本医薬製剤は、例えば錠剤、トローチまたはカプセルの形をとってもよく、これらは通常の手段により、製薬上容認しうる付形剤、例えば結合剤（例えば、予めゼラチン化したとうもろこしデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロース、またはリン酸水素カルシウム）；滑滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、バレイショデンプンまたはグリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（例えば、硫酸ラウリルナトリウム）を用いて製造してよい。錠剤は、当業界で広く知られた方法により被覆してもよい。経口投与用液体製剤は、例えば溶液、シロップまたは懸濁液の形をとってもよく、あるいはこれらは使用前に水または他の適当なビヒクルで調製するように乾燥製品として提供してもよい。このような液体製剤は、通常の手段により、製薬上容認しうる添加物、例えば懸濁剤、乳化剤、非水性ビヒクル、および防腐剤、を用いて製造してもよい。これら製剤はまた緩衝塩、フレーバ剤、着色剤および甘味剤を適宜含んでもよい。経口投与用製剤は、適切に製剤化することにより、活性化合物の放出を制御してもよい。口腔内投与のため、本組成物は通常の方法で製剤化された錠剤またはトローチの形をとってもよい。式（１）の化合物は、注射、例えば一回注射または注入、による非経口投与に向くように製剤化してもよい。注射製剤は、単位剤形で、例えばガラスアンプル中に入れて、あるいは多数回分用容器、例えばガラスびん、に入れて提供してもよい。注射用組成物は、例えば油性または水性ビヒクル中の懸濁系、溶液または乳濁液の形をとってもよく、処方薬剤、例えば懸濁剤、安定剤、防腐剤および（または）分散剤、を含んでもよい。別法として、活性成分を使用前に適当なビヒクル、例えば発熱物質を含まない無菌の水、で調製するための粉末形としてもよい。前記製剤に加えて、式（１）の化合物はデポー製剤として製剤化してもよい。このような長時間作用性の製剤は、移植により、または筋肉内注射により投与してよい。鼻からの投与または吸入による投与のためには、本発明に従って使用される化合物を、適当な推進剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適当なガスまたはガス混合物を用いて加圧したパックあるいはネブライザー用の、エーロゾルスプレー剤の形で供給するのが便利である。本組成物は、所望により、活性成分を含む一つ以上の単位剤形を含むパックまたは分与装置で提供してもよい。そのようなパックあるいは分与装置には投与のための使用説明書が付されていてもよい。具体的な症状の治療または予防に必要な本発明化合物の量は、選ばれた化合物により、また治療すべき患者の症状により変化するであろう。しかし、一般に毎日の投薬量は、経口または口腔投与に対しては、体重１kg当たり、約１００ng／ kgから１００mg／kg、例えば約０．０１mg／kgから４０mg／kgまで、非経口投与に対しては体重１kg当たり約１０ng／kgから５０mg／kgまで、鼻からの投与あるいは吸入または吹入による投与に対しては、体重１kg当たり約０．０５mgから約１０００mg、例えば約０．５mgから約１０００mgの範囲でよい。本発明化合物は、後に一般的に、そして後の例で更に具体的に説明する通り、幾つもの方法により製造できる。次の方法の説明中、記号Ｈｅｔ、Ｒ¹−Ｒ³、Ａｌｋ、Ａｌｋ¹およびＡｒは、これらが本文中で、あるいは式中で使用された場合、特に断らない限り、式（１）に関して前述した基を表わすものと理解されるべきである。下記の反応においては、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、チオまたはカルボキシ基、を最終生成物に望む場合には、これらが不要の反応を起こさないように、これらを保護する必要があるかもしれない。通常の保護基を、標準的実施法に従って使用してもよい［例えば、Green，T．W．“Protectiv e Groups in Organic Synthesis”，John Wiley and Sons,１９９１参照］。脱保護が式（１）の化合物の合成における最終段階となる場合もあるが、後に説明する本発明方法が、このような保護基の除去に拡張されることは理解されるべきである。すなわち、本発明の更に一つの面によれば、式（２）：のグアニジンまたはその塩と、式（３）：Ｒ³ＣＯＣ（Ｒ²）ＣＨＮ（Ｒ⁹）（Ｒ¹⁰）（３）式中、Ｒ⁹とＲ¹⁰は、同じであっても異なってもよく、各々Ｃ_1-6アルキル基である、のエナミノンとの反応により、式（１）の化合物をつくってもよい。この反応は、溶媒中、例えばプロトン性溶媒、例えばアルコール、例えばエタノール、メトキシエタノールまたはプロパノール中、任意に塩基、例えばアルカリ金属塩基、例えば水酸化ナトリウムまたは炭酸カリウム、の存在下に、高温、例えば還流温度で実施してもよい。式（２）の化合物の塩には、酸塩、例えば無機酸塩、例えば塩酸塩または硝酸塩がある。式（２）の中間体グアニジンは、対応するアミンＨｅｔＮＨ₂とシアナミドとを高温で反応させることにより調製してもよい。この反応は、溶媒中、例えばエタノール中、還流温度までの高温で実施してもよい。式（２）のグアニジンの塩を得たい場合には、濃酸、例えば濃塩酸または濃硝酸、の存在下で反応を実施してもよい。アミンＨｅｔＮＨ₂は公知の化合物であるか、または通常の手順により、例えば適当な溶媒中金属触媒の存在下に水素を用いることにより、対応するニトロ誘導体を水素化することにより得てもよい。例えば下記の相互転換反応で一層詳しく説明するとおりである。この反応に供されるニトロベンゼン類は、公知の化合物であるか、または既知化合物の調製に使われる方法と同様な方法を用いることにより調製してもよい。式（３）の中間体エナミノンは公知の化合物であるか、またはアセチル誘導体Ｒ³ＣＯＣＨ₂Ｒ²をアセタール(Ｒ⁹)(Ｒ¹⁰)ＮＣＨ（ＯＣＨ₃）₂と高温で反応させることにより調製してもよい。この反応に対する出発原料は、公知の化合物であるか、または公知の化合物の調製に用いられる方法と類似の方法により調製してもよい。本発明によるもう一つの方法においては、式（４）：（式中、Ｌは脱離する原子または基である）のピリミジン中の脱離原子または脱離基をアミンＨｅｔＮＨ₂で置換することにより、式（１）の化合物を調製してもよい。この反応は高温、例えば還流温度、において、必要な場合には溶媒の存在下、例えばアルコール、例えば２−エトキシエタノールまたはイソプロパノール、あるいは置換アミド、例えばジメチルホルムアミドの存在下、そして任意に塩基の存在下、例えばピリジンのような有機アミンの存在下で実施してもよい。式（４）の化合物中のＬにより表わされる脱離原子または基の具体的な例として、ハロゲン原子、例えば塩素または臭素原子、およびスルホニルオキシ基、例えばアルキルスルホニルオキシ基、例えばメチルスルホニルオキシ基が挙げられる。式（４）の中間体ピリミジンは、式（５）：（式中、Ｈａｌはハロゲン原子、例えば塩素原子である）のピリミジンを、有機金属試薬Ｒ³ＭＨａｌ¹（式中、Ｍは金属原子、例えば亜鉛原子であり、Ｈａｌ¹ はハロゲン原子、例えば塩素原子である）と交差カップリングさせることにより調製してもよい。この反応は、金属触媒（例えば金属錯体触媒、例えばパラジウム錯体、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム）の存在下、溶媒（例えばエーテル、例えば環状エーテル、例えばテトラヒドロフラン）中高温（例えば還流温度）で実施してよい。有機金属試薬Ｒ³ＭＨａｌ¹は、常法により、例えばＭが亜鉛原子の場合には、ハロゲン化物Ｒ³Ｈａｌ²（Ｈａｌ²は、例えば臭素原子である）をtert−ブチルリチウムと低温（例えば−１００℃付近）で反応させ、続いて亜鉛塩（例えば塩化亜鉛）と低温（例えば−７５℃付近）で反応させることにより調製してよい。両反応とも溶媒、例えばエーテル、例えばテトラヒドロフラン中で行なうことができる。このカップリング反応あるいは上記のカップリング反応に与からないＲ³ 中の反応性基はいずれも保護形とする必要のあることがあり、保護基は式（４）のピリミジンを含む置換反応の前後いずれか、あるいは反応中に除去される。出発ハロゲン化物Ｒ³Ｈａｌ²は公知の化合物であるか、または公知化合物の製造に用いられる方法と類似の方法を用いてつくってもよい。式（１）の化合物は、式（１）の他の化合物の相互転換によってつくってもよく、本発明はこのような相互転換法に拡張されると理解されるべきである。すなわち、例えばアルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、チオアシル化、スルホニル化、ホルミル化またはカップリング反応を用いる標準の置換による方法を用いて式（１）の化合物へ新しい置換基を加えそして（または）式（１）の化合物中に存在する置換基を延長してもよい。別法として、式（１）の化合物に現存する置換基を、例えば酸化、還元または開裂反応により修飾して式（１）の他の化合物を生成してもよい。式（１）の化合物中に存するＨｅｔおよび（または）Ｒ¹またはＲ³基を修飾するために使用できる幾つかの解決法を一般的な説明の仕方で下に述べる。これら反応の各々は、式（１）の化合物中に適当な官能基が存在する場合にのみ可能であることは明らかであろう。すなわち、例えば式（１）の化合物のアルキル化、アリール化またはヘテロアリール化は、該化合物を試薬ＡｌｋＬまたはＡｒＬと反応させることにより実施してもよい。前記Ａｌｋは式（１）の化合物に関して上で定義した通り、アルキル基、Ａｒはアリール基またはヘテロアリール基であり、Ｌは前述した通り脱離する原子または基である。アルキル化またはアリール化反応は、塩基（例えば無機塩基、例えば炭酸塩、例えば炭酸カルシウムまたは炭酸カリウム）アルコキシド（例えばカリウムｔ− ブトキシド）または水素化物（例えば水素化ナトリウム）の存在下、双極性、非プロトン性溶媒（例えばアミド、例えば置換アミド、例えばジメチルホルムアミド）またはエーテル（例えば環状エーテル、例えばテトラヒドロフラン）中、０ ℃付近から４０℃付近で実施してもよい。この方法の一変法においては、脱離基Ｌを式（１）の化合物の一部とし、適当な求核試薬とともに高温で反応させてもよい。かかる求核試薬の具体例として、環状アミン（例えばピペラジン）が挙げられる。適切な場合には、反応を溶媒（例えばアルコール、例えばエタノール）中で実行してもよい。相互転換法のもう一つの一般的な例においては、式（１）の化合物をアシル化またはチオアシル化してもよい。この反応は、アシルハロゲン化物または無水物を用いて、塩基（例えば第三級アミン、例えばトリエチルアミン）の存在下、溶媒（例えばハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン）中、例えば室温で実施してもよく、あるいはチオエステルと、不活性溶媒(例えばテトラヒドロフラン) 中低温（例えば０℃付近）で反応させることにより実施してもよい。この反応は、第一級または第二級アミノ基を含む式（１）の化合物について使用するのに特に適している。相互転換法の更に一つの一般例においては、式（１）の化合物を、例えば混合無水物ＨＣＯＯＣＯＣＨ₃と、またはギ酸と無水酢酸との混合物と、反応させることによりホルミル化してもよい。式（１）の化合物は、もう一つの一般的な相互転換反応において、スルホン化により、塩基（例えば無機塩基、例えば水素化ナトリウム）の存在下、溶媒（例えばアミド、例えば置換アミド、例えばジメチルホルムアミド）中例えば室温における当該化合物と試薬ＡｌｋＳ（Ｏ）₂Ｌ、またはＡｒＳ（Ｏ）₂Ｌとの反応により調製してもよい。この反応は、とりわけ第一級または第二級アミノ基を有する式（１）の化合物について実施してもよい。本発明による相互転換反応の更に他の例においては、式（１）の化合物からそれに存在する官能基を修飾することにより、別の式（１）の化合物を調製してもよい。すなわち、一例を挙げると、式（１）の化合物におけるエステル基−ＣＯ₂Ａｌｋ¹を、基Ａｌｋ¹の性質によって、酸または塩基接触加水分解により、または接触水素化により、対応する酸［−ＣＯ₂Ｈ］に変換してもよい。酸または塩基接触加水分解は、有機酸または無機酸（例えば水性溶媒中トリフルオロ酢酸あるいは鉱酸、例えばジオキサンのような溶媒中塩酸、あるいはアルカリ金属水酸化物、例えば水性アルコール（例えば水性メタノール）中水酸化リチウム）での処理により達成してもよい。接触水素化は、金属触媒（例えば炭素のような担体上のパラジウム）の存在下、溶媒（例えばエーテル、例えばテトラヒドロフランまたはアルコール、例えばメタノール）中、例えば水素を用いて実施してもよい。第二の例においては、式（１）の化合物中の−ＯＡｌｋ²（式中、Ａｌｋ²はアルキル基、例えばメチル基を表わす）基を、溶媒（例えばハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン）中低温（例えば−７８℃付近）で、三臭化ホウ素との反応により対応するアルコール−ＯＨに開裂させてもよい。もう一つの例においては、式（１）の化合物中のアルコール−ＯＨ基を、溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中、ホスフィン（例えばトリフェニルホスフィンおよび活性化剤、例えばジエチル−、ジイソプロピル−、またはジメチルアゾジカルボキシレート）の存在下に試薬ＡｌｋＯＨまたはＡｒＯＨとのカップリングにより対応する−ＯＡｌｋまたは−ＯＡｒ基に変換してもよい。もう一つの例において、式（１）の化合物中のアミノスルホニルアミノ[−ＮＨＳＯ₂ＮＨ₂］基は、対応するアミン［−ＮＨ₂］とスルファミドとを、有機塩基、例えばピリジンの存在下、高温で、例えば還流温度で反応させることにより得てもよい。相互転換法のもう一つの例においては、式（１）の化合物中の第二級アミン基を、アルコール（例えばエタノール）および例えば金属触媒（例えば炭素のような担体上のパラジウム）の存在下で水素を用いた接触水素化を用いてアルキル化してもよい。更に一つの例においては、式（１）の化合物中のアミン［−ＮＨ₂］基を、アルコール、例えばエタノール、のような溶媒中室温でヒドラジンとの反応により、対応するイミドから加水分解により得てもよい。もう一つの例においては、ニトロ［−ＮＯ₂］基を、例えば、今述べた接触水素化により、あるいは、酸、例えば塩酸の存在下、例えば金属、例えばスズまたは鉄を用いる化学的還元により、アミン［−ＮＨ₂］に還元してもよい。式（１）の化合物のＮ−オキシドは、例えば酸（例えば酢酸）の存在下、高温（例えば７０℃付近から８０℃）で、過酸化水素のような酸化剤を使用した、対応する窒素塩基の酸化により、あるいは別法として、溶媒（例えばジクロロメタン）中室温で過酢酸のような過酸との反応により調製してもよい。式（１）の化合物の塩を所望の場合には、それらは通常の手段により、例えば式（１）の化合物と適当な酸または塩基とを、適当な溶媒(例えば有機溶媒、例えばエーテル、例えばジエチルエーテル、またはアルコール、例えばエタノール )中または溶媒混合物中で、反応させることにより調製してもよい。下記の例は本発明を例示するものである。これら例中、すべての¹Ｈｎｍｒは特に断らない限り３００MHzで操作した。温度はすべて℃で示す。中間体１５−グアニジノ−２−メチルベンゾチアゾール硝酸塩５−アミノ−２−メチルベンゾチアゾール二塩酸塩（２．５０ｇ，１０．５４ミリモル）をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間に分配した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ₂）、蒸発させて遊離塩基を得、これをエタノール（５ml）に溶かした。水(１ml)中シアナミド(６６０mg，１５．７１ミリモル)の溶液を加え、次いで濃硝酸（６９％，０．６８ml，１０．５４ミリモル）を加え、得られた混合物を１８時間還流した。室温まで冷却したときに生じた固体を集め、冷エタノール、次にジエチルエーテルで洗浄して表題化合物（１．３６ｇ）をベージュ色の固体ｍｐ２６０−２６１°（分解）として得た。δ_H（ｄ⁶ＤＭＳＯ）２．８０（３Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｍ），７．３７(４Ｈ，ｓ)，７．７８（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．６Ｈｚ）および９．６７（１Ｈ，ｂｒｓ）。中間体２５−グアニジノインドール硝酸塩水（１ml）中シアナミド（０．４８ｇ，１１．４３ミリモル）の新しく調製した溶液を、エタノール（５ml）中５−アミノインドール（１．００ｇ，７．５６ミリモル）の溶液へ加えた。得られた混合物を濃硝酸（６９％，０．５１ml，７．９０ミリモル）で処理し、次に１８時間還流した。更に一定量のシアナミド（０．２４ｇ，５．７１ミリモル）を追加し、次に加熱を５時間続けた。該反応混合物を室温まで冷却し、真空で蒸発させた。残留物を酢酸エチルとすりまぜ、生じた沈殿を集め、酢酸エチル、次にジエチルエーテルで洗浄して表題化合物（１．６７ｇ）を褐色固体ｍｐ１３２−１３４°として得た。δ_H（ｄ⁶ＤＭＳＯ）６．４６（１Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．８，８．５Ｈｚ），７．０７（４Ｈ，ｓ），７．４３（３Ｈ，ｍ），９．３５（１Ｈ，ｓ）および１１．２５（１Ｈ，ｂｒｓ）。中間体３５−グアニジノ−２−メトキシピリジン二硝酸塩中間体２の調製と同じ方法を用いることにより、５−アミノ−２−メトキシピリジン（２．４３ｇ，１９．６０ミリモル）から表題化合物（３．３０ｇ）を黒ずんだ固体として得、これをそれ以上精製せずに次の工程で用いた。δ_H(ｄ⁶ＤＭＳＯ）３．８５（３Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．７Ｈｚ），７．３３（４Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．６，８．７Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．６Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｂｒｓ）および９．３７（１Ｈ，ｓ）。中間体４５−ブロモ−２−（１−ピペラジニル）ピリジン２，５−ジブロモピリジン（１０．００ｇ，４２．２１ミリモル）とピペラジン（７．９８ｇ，９２．７９ミリモル）との混合物を、１２５°で融解物として３時間加熱した。室温に冷却してから、この混合物を１０％メタノール−ジクロロメタンとすりまぜ、濾過した。得られた濾液を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ，５−８％メタノール−ジクロロメタン）にかけて表題化合物（７．００ｇ）をベージュ色固体として得た。δ_H（ＣＤＣｌ₃）２．７５（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９７（４Ｈ，ｍ），３．４７（４Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．１Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９．１，２．１Ｈｚ）および８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．１Ｈｚ）。中間体５５−ブロモ−２−（４−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）ピリジンテトラヒドロフラン（６０ml）中中間体４(７．００ｇ，２８．９１ミリモル) の懸濁液を、室温でジ−tert−ブチルジカーボネート（６．３０ｇ，２８．９０ミリモル）で処理し、得られた混合物を２時間かきまぜ、次に蒸発させ、粗生成物を再結晶（エタノール−水）により精製して表題化合物（８．７６ｇ）をベージュ色固体ｍｐ８８−９０°として得た。δ_H（ＣＤＣｌ₃）１．４７（９Ｈ，ｓ），３．５０（８Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．０Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９．０，２．５Ｈｚ）および８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．５Ｈｚ）。中間体６４−（２−（４−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−５−ピリジル）−２−クロロピリミジン無水テトラヒドロフラン（１５０ml）中中間体５（６．００ｇ，１７．５０ミリモル）の溶液を−１００°（液体窒素−ジエチルエーテル）に冷却し、次にte rt-ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ溶液２２．０ml，３７．４０ミリモル）で一滴ずつ処理し、生じた濃厚な黄色混合物を−１００°で３０分かきまぜた。塩化亜鉛（テトラヒドロフラン中０．５Ｍ溶液３５．２ml，１７．６０ミリモル）を徐々に加え、得られた混合物を−７５°で３０分かきまぜ、次に室温まで加温してから２，４−ジクロロピリミジン(３．９８ｇ，２６．７１ミリモル)とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．００ｇ，０．８６ミリモル）を加えた。得られた混合物を５時間還流し、次に室温まで放冷した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、得られた混合物を酢酸エチルで三回抽出した。その有機相を食塩水で洗浄し、次に乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて粗生成物を得、これを再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）により精製して表題化合物（３．０３ｇ）をベージュ色固体ｍｐ１８２−１８３°として得た。δ_H（ＣＤＣｌ₃）１．４８（９Ｈ，ｓ），３．５６（４Ｈ，ｍ），３．６９(４Ｈ,ｍ)，６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．０Ｈｚ），７．４９(１Ｈ，ｄ，Ｊ５．４Ｈｚ)，８．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．５，９．０Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．４Ｈｚ）および８．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．５Ｈｚ）。中間体７４−（２−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）−５−ピリジル）−２−クロロピリミジンジクロロメタン（６０ml）中４−（２−（4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−５−ピリジル）−２−クロロピリミジン（８．００ｇ，２１．３０ミリモル）の溶液を、トリフルオロ酢酸で処理し、得られた混合物を室温で２時間かきまぜ、次に蒸発させ、そしてジクロロメタンから再濃縮を四回行なった。得られた残留物をジクロロメタン（１５０ml）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５０ml）との混合物に懸濁し、次にジクロロメタン（５ml）中クロロギ酸ベンジル（４．００ｇ，２３．４４ミリモル）で少量ずつ処理した。得られた混合物を１８時間迅速にかきまぜ、次にその有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて粗生成物を得、これを再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）により精製して表題化合物（７．８５ｇ）を灰色固体ｍｐ１４５−１４７°として得た。δ_H（ＣＤＣｌ₃）３．６５−３．７７（８Ｈ，ｍ），５．１８(２Ｈ，ｓ)，６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．１Ｈｚ），７．３６（５Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．４Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．３，８．１Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．４Ｈｚ）および８．８６(１Ｈ，ｄ，Ｊ２．３Ｈｚ)。中間体８２−エチル-５−ニトロベンゾオキサゾール無水エタノール（１５ml）中２−アミノ−４−ニトロフェノール（２．００ｇ，１２．９８ミリモル）およびトリエチルオルトプロピオネート（４．５７ｇ，２５．９５ミリモル）の溶液をｐ−トルエンスルホン酸（２０mg）で処理し、得られた混合物を３時間還流した。室温に冷却し、生じた沈殿を濾別し、乾燥して表題化合物（２．１１ｇ）をベージュ色固体ｍｐ８８−９０°として得た。δ_H （ＣＤＣｌ₃）１．４８（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．６Ｈｚ），３．０２（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．６Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．０Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．３，９．０Ｈｚ）および８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．３Ｈｚ）。中間体９５−アミノ−２-エチルベンゾオキサゾールエタノール（１５ml）中中間体８（１．００ｇ，５．２１ミリモル）およびギ酸アンモニウム（１．６４ｇ，２６．０４ミリモル）の溶液を、炭末（３００mg ）上１０％パラジウムで処理し、得られた混合物を室温で３時間かきまぜ、タンと重炭酸ナトリウム水溶液との間に分配した。その有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて表題化合物（０．９２ｇ）をベージュ色固体ｍｐ８５−８７ °として得た。δ_H（ＣＤＣｌ₃）１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．６Ｈｚ），２．９１（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．６Ｈｚ），３．５０（２Ｈ，ｂｒｓ），6．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．３，８．５Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．３Ｈｚ）および７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ）。例１４−（２−クロロ−５−ピリジル）−Ｎ−（２−メチルベンゾチアゾール−５− イル）−２−ピリミジンアミンプロパン−２−オール（１０ml）中中間体１(１．００ｇ，４．２０ミリモル) および１−（２−クロロ−５−ピリジル）−３−ジメチルアミノ−２−プロペン −１−オン（０．８８ｇ，４．１８ミリモル）の溶液へ、粉末水酸化ナトリウム（１８４mg，４．６０ミリモル）を加え、得られた混合物を１８時間還流した。室温まで冷えたとき生じた固体を集め、プロパン−２−オールで、次に水で洗浄し、表題化合物（８１０mg）をベージュ色固体ｍｐ２３５−２３７°として得た。δ_H（ＣＤＣｌ₃／ＣＤ₃ＯＤ，１：１）３．３１（３Ｈ，ｓ），６．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．２Ｈｚ），６．２７（２Ｈ，ｍ），6．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．０，８．７Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．７Ｈｚ），７．２０(２Ｈ，ｍ)および７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．４Ｈｚ）。例２および例３の化合物も同じ方法で調製した。例２４−（２−クロロ−５−ピリジル）−Ｎ−（５−インドリル）−２−ピリミジンアミン中間体２（１．００ｇ，４．２１ミリモル）から表題化合物（７９５mg）を黄土色固体ｍｐ２１１−２１４℃として得た。δ_H（ｄ⁶ＤＭＳＯ）６．３８（１Ｈ，ｓ），７．２８−７．３９（４Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．４Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｓ），８．５１（２Ｈ，ｍ），９．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．２Ｈｚ），９．４８（１Ｈ，ｓ）および１０．９３（１Ｈ，ｂｒｓ）。例３４−（２−クロロ−５−ピリジル）−Ｎ−（２−メトキシ−５−ピリジル）−２ −ピリミジンアミン粗中間体３（１．４０ｇ，４．７５ミリモル）から表題化合物（１．１０ｇ）を褐色固体ｍｐ２０３−２０５℃として得た。６_H（ｄ⁶ＤＭＳＯ）３．８３（３Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．９Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．２Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．３Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．７，８．９Ｈｚ），８．５０（３Ｈ，ｍ），９．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．４Ｈｚ）および９．９５（１Ｈ，ｓ）。例４Ｎ−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イル）−４−（２−（１−ピペラジニル）−５−ピリジル）−２−ピリミジンアミン例１の化合物（５００mg，１．４１ミリモル）とピペラジン（３６０mg，４．２４ミリモル）との混合物を、融解物として１４０°で２時間加熱した。室温まで冷却し、得られた混合物をジクロロメタンおよび水とすりまぜ、次に濾過し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ，５％メタノール−ジクロロメタン) にかけて表題化合物（３３１mg）をベージュ色固体ｍｐ２０９−２１１°として得た。δ_H（ｄ⁶ＤＭＳＯ）２．７８（７Ｈ，ｍ），３．３０（１Ｈ，ｂｒｓ），３．５６（４Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．２Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．３Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．０，８．７Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．７Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．５，９．２Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．３），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．９Ｈｚ），８．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．５Ｈｚ）および９．７３（１Ｈ，ｓ）。例５および例６の化合物も同じ方法により調製した。例５Ｎ−（５−インドリル）−４−（２−（１−ピペラジニル）−５−ピリジル）− ２−ピリミジンアミン例２の化合物（５００mg，１．５５ミリモル）から表題化合物（２１７mg）を淡黄色固体ｍｐ２４５−２５０°（分解）として得た。δ_H（ｄ⁶ＤＭＳＯ）２．８０（４Ｈ，ｍ），３．３８（１Ｈ，ｂｒｓ），３．５０（４Ｈ，ｍ），６．３６（１Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．０），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．２Ｈｚ），７．２７−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．０Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．２Ｈｚ），８．９０（１Ｈ，ｓ），９．２２（１Ｈ，ｓ）および１０．９０（１Ｈ，ｂｒｓ）。例６Ｎ−（２−メトキシ−５−ピリジル）−４−（２−（１−ピペラジニル）−５− ピリジル）−２−ピリミジンアミン例３の化合物（５００mg，１．６０ミリモル）から表題化合物（１０２mg）をベージュ色固体ｍｐ１６０−１６５°として得た。δ_H（ｄ⁶ＤＭＳＯ）２．８０（４Ｈ，ｍ），３．５７（４Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．９Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．１Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．３Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．９Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．０Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．３Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｓ），８．９０（１Ｈ，ｓ）および９．４５（１Ｈ，ｓ）。例７Ｎ−（６−ベンゾチアゾリル）−４−（２−（１−ピペラジニル）−５−ピリジル）−２−ピリミジンアミン塩酸塩２−エトキシエタノール（３ml）中６−アミノベンゾチアゾール（１５６mg，１．０６ミリモル）と中間体６（２００mg，０．５３ミリモル）との混合物を２４時間還流した。室温に冷えたとき生じた固体を集め、２−エトキシエタノールで、次にジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物（１７０mg）をベージュ色固体ｍｐ３１０−３１２°として得た。δ_H（ｄ⁶ＤＭＳＯ）３．１９(４Ｈ，ｍ)，３．８９（４Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．１Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．３Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．０，８．９Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．９Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．４，９．１Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．３Ｈｚ），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．０Ｈｚ），８．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．４Ｈｚ），９．１９（１Ｈ，ｓ），９．２３（２Ｈ，ｂｒｓ）および９．８８（１Ｈ，ｓ）。例８−例１０の化合物も、例7の化合物と同じ方法により調製した。例８Ｎ−（５−インダゾリル）−４−（２−（１−ピペラジニル）−５−ピリジル） −２−ビリミジンアミン塩酸塩５−アミノインダゾール（１７７mg，１．３３ミリモル）から表題化合物（１７３mg）をベージュ色固体ｍｐ＞３００°として得た。δ_H（ｄ⁶ＤＭＳＯ）３．９１（４Ｈ，ｍ），３．８７（４Ｈ，ｍ），７．０６(１Ｈ，ｄ，Ｊ９．０Ｈｚ) ，７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．２Ｈｚ），７．４７(１Ｈ，ｄ，Ｊ８．９Ｈｚ)，７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．９Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．３，９．０Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．２Ｈｚ），８．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．３Ｈｚ），９．２１（２Ｈ，ｂｒｓ），９．５１（１Ｈ，ｓ）および１１．１０（１Ｈ，ｂｒｓ）。例９Ｎ−（６−インダゾリル）−４−（２−（１−ピペラジニル）−５−ピリジル） −２−ピリミジンアミン塩酸塩６−アミノインダゾール（１７７mg，１．３３ミリモル）から表題化合物（３２mg）を褐色固体ｍｐ３０５−３１０°として得た。δ_H（ｄ⁶ＤＭＳＯ）３．１９（４Ｈ，ｍ），３．８８（４Ｈ，ｍ），７．０７(１Ｈ，ｄ，Ｊ８．８Ｈｚ)，７．３７（２Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．８Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．８Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．２Ｈｚ），９．０１（１Ｈ，ｓ），９．１５（２Ｈ，ｂｒｓ），９．７３（１Ｈ，ｓ）および１１．１６（１Ｈ，ｂｒｓ）。例１０Ｎ−（６−インドリル）−４−（２−（１−ピペラジニル）−５−ピリジル）− ２−ピリミジンアミン６−アミノインドール（１４１mg，１．０７ミリモル）から、カラムクロマトグラフィー（シリカ，０．８８アンモニア溶液−メタノール−ジクロロメタン１：１０：８９）の後、表題化合物（９５mg）を黄色固体ｍｐ２０１−２０３°として得た。δ_H（ｄ⁶ＤＭＳＯ）２．７８（４Ｈ，ｔ，Ｊ４．７Ｈｚ），３．５５（４Ｈ，ｔ，Ｊ４．７Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．１Ｈｚ），７．１９−７．２７（３Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．１Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．３Ｈｚ），８．９３（１Ｈ，ｓ），９．３７(１Ｈ，ｓ) および１０．９６（１Ｈ，ｓ）。例１１Ｎ−（２−メチルベンゾイミダゾール−５−イル）−４−（２−（１−ピペラジニル）−５−ピリジル）−２−ピリミジンアミンジクロロメタン（５ml）とメタノール（３ml）との混合物中、４−（２−（４ −tert−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−５−ピリジル）−Ｎ−（２−メチルベンゾイミダゾール−５−イル）−２−ピリミジンアミン（７０mg，０．１４ミリモル）の溶液を、塩化水素（ジエチルエーテル中１Ｍ溶液５ml，５．００ミリモル）で処理し、次に室温で１８時間かきまぜた。生じた沈殿を濾集し、次にカラムクロマトグラフィー（シリカ，０．８８アンモニア溶液−メタノール−ジクロロメタン，１：５：９４）にかけて表題化合物（１９mg）を黄色固体ｍｐ２４５−２５０°として得た。δ_H（ｄ⁶ＤＭＳＯ）２．４５（３Ｈ，ｓ），２．８０（４Ｈ，ｍ），３．３８（４Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ１９．０Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．２Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｍ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．２Ｈｚ），８．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．２Ｈｚ），９．４１（１Ｈ，ｂｒｓ）および１１．５０（１Ｈ，ｂｒｓ）。この反応に対するピリミジンアミン出発原料は、プロパン−２−オール(５ml) 中中間体６（１５０mg，０．４０ミリモル）および５−アミノ−２−メチルベンゾイミダゾール（１１７mg，０．８０ミリモル）の溶液を、ピリジン（０．５ml ）で処理し、次いで４日間還流することにより調製した。得られた混合物を室温まで冷却し、次に蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ，２−１０％メタノール−ジクロロメタン）にかけて４−（２−（４-tert−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−５−ピリジル）−Ｎ−（２−メチルベンゾイミダゾール−５−イル）−２−ピリミジンアミン（６３mg）を淡黄色固体ｍｐ１６１−１６６°として得た。δ_H（ＣＤＣｌ₃／ＣＤ₃ＯＤ）１．４４（９Ｈ，ｓ），２．５２（３Ｈ，ｓ），２．９８（２Ｈ，ｂｒｓ），３．５１−３．６１（８Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．０Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．３Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．４，９．０Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．３Ｈｚ）および８．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．０Ｈｚ）。例１２Ｎ−（９−エチルカルバゾール−３−イル）−４−（２−（１−ピペラジニル） −５−ピリジル）−２−ピリミジンアミンジクロロメタン（２ml）中４−（２−（４−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−５−ピリジル）−Ｎ−(９−エチルカルバゾール−３−イル) −２−ピリミジンアミン（６５mg，０．１２ミリモル）の溶液を、トリフルオロ酢酸（２ml）で処理した。２時間後この混合物を蒸発させ、残留物をジクロロメタンから五回、次にジエチルエーテルから三回再濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ，０．８８アンモニア溶液−メタノール−ジクロロメタン１：５：９４）にかけて表題化合物（２８mg）を淡黄色固体ｍｐ１３１−１３７°として得た。δ_H（ｄ⁶ＤＭＳＯ）１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．１Ｈｚ），２．８０（４Ｈ，ｍ），３．５６（４Ｈ，ｍ），４．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．１Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．１Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．３Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｍ），７．５５（２Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．９，８．８Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．４Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．１，９．１Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．３Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．８Ｈｚ），８．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．１Ｈｚ）および９．４５（１Ｈ，ｓ）。この反応に対するピリミジンアミン出発原料は、無水ジメチルホルムアミド（２．５ml）中中間体６（１８０mg，０．４８ミリモル）および３−アミノ−９ −エチルカルバゾール（２９９mg，１．４４ミリモル）の溶液をピリジン（０．１ml）で処理し、次に１１０°で１８時間加熱することにより調製した。室温ま冷えたとき、混合物を酢酸エチルと食塩水との間に分配し、その有機相を食塩水で更に四回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ，１％メタノール−ジクロロメタン）にかけて４ −（２−（４−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−５−ピリジル）−Ｎ−（９−エチルカルバゾール−３−イル）−２−ピリミジンアミン（６６mg）を褐色油状物として得た。δ_H（ＣＤＣｌ₃）１．４４（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．２Ｈｚ），１．５０（９Ｈ，ｓ），３．５６（４Ｈ，ｍ），３．６６（４Ｈ，ｍ），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．２Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．０Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．４Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７．０，７．０Ｈｚ），７．４４（４Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．１，８．７Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．７Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．５，９．０Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，Ｊ５．４Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．１Ｈｚ）および８．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．５Ｈｚ）。例１３Ｎ−（５−ベンゾトリアゾリル）−４−（２−（１−ピペラジニル）−５−ピリジル）−２−ピリミジンアミン氷酢酸（５ml）中Ｎ−（５−ベンゾトリアゾリル）−４−（２−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）−５−ピリジル）−２−ピリミジンアミン（２００mg，０．３９ミリモル）およびギ酸アンモニウム（４００mg，６．３５ミリモル）の溶液を炭末（５０mg）上１０％パラジウムで処理し、室温でし、次に蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ，０．８８アンモニア−メタノール−ジクロロメタン，２：１０：８８）にかけて表題化合物（７０mg）を白色固体ｍｐ２８０−２８３°として得た。δ_H（ｄ⁶ＤＭＳＯ）２．７９（４Ｈ，ｍ），３．５７（４Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．１Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．３Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．１Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．１Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｍ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．３Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｓ），８．９６（１Ｈ，ｓ）および９．８６（１Ｈ，ｓ）。この反応に対するピリミジンアミン出発原料は、２−エトキシエタノール（５ ml）中、中間体７（４１０mg，１．００ミリモル）および５−アミノベンゾトリアゾール（１４７mg，１．１０モル）の溶液を４時間還流し、次に反応物を室温まで放冷することにより調製した。得られた混合物を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ，１０％メタノール−ジクロロメタン）にかけてＮ −（５−ベンゾトリアゾリル）−４−（２−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）−５−ピリジル）−２−ピリミジンアミン（２１４mg）を淡黄色固体ｍｐ２４７−２４９°として得た。δ_H（ｄ⁶ＤＭＳＯ）３．５６（４Ｈ，ｍ），３．７０（４Ｈ，ｍ），５．１２（２Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．２Ｈｚ），７．３５（６Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．２Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．２Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｍ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．６Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｓ），８．９９（１Ｈ，ｓ）および９．８６（１Ｈ，ｓ）。例１４−例１６の化合物も例１３の化合物と同じ方法により調製した。各場合とも、ピリミジンアミン出発原料は、例１３の化合物のピリミジンアミン出発原料に用いた方法と同じ方法を使用することにより調製した。例１４４−（２−（１−ピペラジニル）ピリジン−５−イル）−Ｎ−（６−キノリル） −２−ピリミジンアミン４−（２−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）−５−ピリジル）−Ｎ−（６−キノリル）−２−ピリミジンアミン（１２５mg，０．２４ミリモル）から表題化合物（３０mg）を黄色固体ｍｐ１９９−２００°として得た。δ_H（ｄ⁶ＤＭＳＯ）２．７８（４Ｈ，ｍ），３．５６（４Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．０Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｍ），７．４１−７．４６（１Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．９Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．９Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．９Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．０Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｍ），８．５８（１Ｈ，ｓ），８．７２（１Ｈ，ｓ），８．９６（１Ｈ，ｓ）および９．９３（１Ｈ，ｓ）。４−（２−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）−５−ピリジル）−Ｎ−（６−キノリル）−２−ピリミジンアミンは、６−アミノキノリン（１５９mg，１．１０ミリモル）から調製し、表題化合物を淡ベージュ色の固体（１３６mg）、ｍｐ２２８−２３０°として得た。δ_H（ＣＤＣｌ₃）３．５３（８Ｈ，ｍ），５．０１（２Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．ＯＨｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．３Ｈｚ），７．１８−７．２８（７Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．１Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．１Ｈｚ），８．０８（２Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．３Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．８Ｈｚ）および８．７０（１Ｈ，ｓ）。例１５Ｎ−（２−エチルベンゾオキサゾール−５−イル）−４−（２−（１−ピペラジニル）−５−ピリジル）−２−ピリミジンアミン４−（２−（４-ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）−５−ピリジル）−Ｎ−（２−エチルベンゾオキサゾール−５−イル）−２−ピリミジンアミン（１００mg，０．１９ミリモル）から、表題化合物（７１mg）を白色固体ｍｐ１５６−１５９°として得た。δ_H（ＣＤＣｌ₃／ＣＤ₃ＯＤ）１．４０（３Ｈ，t，Ｊ７．６Ｈｚ），２．９３（６Ｈ，ｍ），３．５９（４Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．４Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．２Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．８Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．８Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．４Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．２Ｈｚ）および８．８０（１Ｈ，ｓ）。４−（２−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）−５−ピリジル）−Ｎ−（２−エチルベンゾオキサゾール−５−イル）−２−ピリミジンアミンは中間体９（１１１mg，０．６９ミリモル）から調製し、ベージュ色固体（２４８mg）を得た。δ_H（ＣＤＣｌ₃）１．４６（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．６Ｈｚ），２．９７（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．６Ｈｚ），３．６９（８Ｈ，ｍ），５．１８（２Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０．０Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．５Ｈｚ），７．４０（７Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．３，１０．０Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ,Ｊ５．５Ｈｚ）および８．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．３Ｈｚ）。例１６Ｎ−（４−インドリル）−４−（２−（１−ピペラジニル）−５−ピリジル）− ２−ピリミジンアミン４−（２−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）−５−ピリジル）−Ｎ−（４−インドリル）−２−ピリミジンアミン（７４mg，０．１５ミリモル）から、表題化合物（３５mg）をベージュ色固体ｍｐ２２４−２２６° として得た。δ_H（ｄ⁶ＤＭＳＯ）２．７７（４Ｈ，ｍ），３．５４（４Ｈ，ｍ) ，６．７７（１Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．０Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｍ），７．２６（２Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ６．９Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．０Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．３Ｈｚ），８．９１（１Ｈ，ｓ），９．０５（１Ｈ，ｓ）および１１．０２（１Ｈ，ｓ）。４−（２−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）−５−ピリジル）−Ｎ−（４−インドリル）−２−ピリミジンアミンは、４−アミノインドール塩酸塩（９９mg，０．５９ミリモル）から調製し、黄色泡沫状物質（７４ mg）を得た。δ_H（ＣＤＣｌ₃）３．６５−３．７１（８Ｈ，ｍ），５．１９（２Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．０Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．４Ｈｚ），７．１４−７．４０（８Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．６Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．４，９．０Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．４Ｈｚ）および８．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．４Ｈｚ）。例１７Ｎ−（２−エチルベンゾオキサゾール−５−イル）−４−（２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−５−ピリジル）−２−ピリミジンアミンエタノール（２５ml）中４−（２−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）−５−ピリジル）−Ｎ−（２−エチルベンゾオキサゾール−５− イル）−２−ピリミジンアミン（１００mg，０．１９ミリモル）および炭末（３０mg）上１０％パラジウムの懸濁液を、水素雰囲気下に５０°で２時間かきまぜフィー（シリカ，０．８８アンモニア溶液−メタノール−ジクロロメタン，１：５：９４）にかけて表題化合物（２５mg）を白色固体ｍｐ１７４−１７６°として得た。δ_H（ＣＤＣｌ₃）１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．２Ｈｚ），１．４５（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．６Ｈｚ），２．４９（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．２Ｈｚ），２．５８（４Ｈ，ｍ），２．９６（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．６Ｈｚ），３．７１（４Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ9．０Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．３Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．７Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．１，８．７Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ2．１Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．４，９．０Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．３Ｈｚ）および８．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．１Ｈｚ）。例１８４−（２−（１−ピペラジニル）ピリジン−５−イル）−Ｎ−（６−キノリル） −２−ピリミジンアミンＮ−（２−メチルチオベンゾチアゾール−６−イル） −４−（２−（１−ピペラジニル）−５−ピリジル）−２−ピリミジンアミン氷酢酸（１０ml）中、４−（２−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン −１−イル）−５−ピリジル）−Ｎ−（２−メチルチオベンゾチアゾール−６− イル）−２−ピリミジンアミン（１２０mg，０．２０ミリモル）の溶液を、臭化水素（４０％水溶液の３ml）で処理し、５５°で２時間加熱した。得られた混合物を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ，０．８８アンモニア溶液−メタノール−ジクロロメタン、１：１０：８９）にかけ表題化合物（２９mg）を白色固体ｍｐ２１８−２２０°として得た。δ_H（ｄ⁶ＤＭＳＯ）２．７７（７Ｈ，ｍ），３．５５（４Ｈ，ｍ），５．７３（１Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．８Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．３Ｈｚ），７．７６（２Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．８Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．３Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｓ）および８．９２（１Ｈ，ｓ）。この反応に対するピリミジンアミン出発原料は、例１３の出発原料の調製について記載した方法と同じ方法を用いて調製した。４−（２−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）−５−ピリジル）−Ｎ−（２−メチルチオベンゾチアゾール−６−イル）−２−ピリミジンアミンは、６−アミノ−２−メチルチオベンゾチアゾール（４１０mg，１．０ミリモル）から調製し、エタノールートルエンから再結晶後、白色固体（２４０mg）ｍｐ２０１−２０２°を得た。δ_H（ＣＤＣｌ₃）２．７８（３Ｈ，ｓ），３．６９（８Ｈ，ｍ），５．１９（２Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．９Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．４Ｈｚ），７．２８−７．４０（６Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．４Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．９Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．９Ｈｚ），８．４２（２Ｈ，ｍ）および８．９１（１Ｈ，ｓ）。例１９Ｎ−（２−ベンゾイミダゾリル）−４−（２−クロロ−５−ピリジル）−２−ピリミジンアミンプロパン−２−オール（１０ml）中２−グアニジノベンゾイミダゾール（０．８３ｇ，４．７５ミリモル）および１−（２−クロロ−５−ピリジル）−３−ジメチルアミノ−２−プロペン−１−オン（１．００ｇ，４．７５ミリモル）の溶液を１８時間還流した。室温まで冷えたときに生じた固体を集め、冷プロパン− ２−オールで洗浄し、表題化合物（２０５mg）を白色固体ｍｐ３０８−３１１° として得た。δ_H（ｄ⁶ＤＭＳＯ）７．０６（２Ｈ，ｍ），７．４５(２Ｈ，ｍ)，７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．３Ｈｚ），７．７４(１Ｈ，ｄ，Ｊ８．４Ｈｚ)，８．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．５，８．４Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．２Ｈｚ），９．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．９Ｈｚ）および１１．３０（１Ｈ，ｂｒｓ）。例２０Ｎ−（２−ベンゾイミダゾリル）−４−（２−（１−ピペラジニル）−５−ピリジル）−２−ピリミジンアミンＮ−（２−ベンズイミダゾリル）−４−（２−クロロ−５−ピリジル）−２− ピリミジンアミン（２００mg，０．６２ミリモル）から、例４の化合物の調製に用いたものと同じ方法を使用することにより、表題化合物（１０８mg）をベージュ色固体ｍｐ２８５−２８７°として得た。δ_H（ｄ⁶ＤＭＳＯ）２．７８（４Ｈ，ｍ），３．６０（４Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．１Ｈｚ），７. ０５（２Ｈ，ｍ），７．４４（３Ｈ，ｍ），７．４９(１Ｈ，ｄ，Ｊ５．３Ｈｚ) ，８．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．３，９．１Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．３Ｈｚ），８．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．３Ｈｚ）および１１．５０（１Ｈ，ｂｒｓ）。生物学的活性下記の検定法を用いて本発明化合物の活性と選択性を実証した。ｐ５６^lckキナーゼ検定ＲＲ−ｓｒｃペプチド（ＲＲＬＩＥＤＮＥＹＴＡＲＧ）および［γ−³³Ｐ］ＡＴＰを基質として用いることにより、ｐ５６^lckのチロシンキナーゼ活性を求めた。ｐ５６^lckの作用により生じた³³Ｐ−ホスホリル化ペプチドの定量は、Geiss ler等（J．Biol.Chem.（１９９０）２６５，２２２５５−２２２６１）の方法を適用して行なった。すべての検定は１０mM ＭｇＣｌ₂、１０mM ＭｎＣｌ₂、０．０５％Ｂｒｉｊ、１μＭＡＴＰ（０．５μＣｉ[γ−³³Ｐ］ＡＴＰ）および０．８mg／ml ＲＲ −ｓｒｃを含む２０mM ＨＥＰＥＳ pH７．５中で実行した。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の最終濃度が１％を超えないようにＤＭＳＯ中阻害剤を加え、またＡＴＰの消費が１０％未満となるように酵素を加えた。３０℃で１５分インキュベーション後、三分の一容の停止試薬（ｄＨ₂Ｏ中０．２５mM ＥＤＴＡおよび３３mM ＡＴＰ）の添加により反応を停止させた。１５μｌのアリコットを取出し、Ｐ−３０フィルターマット(Wallac，Milton Keynes，UK)上にスポットし、１％酢酸およびｄＨ₂Ｏで順次洗浄してＡＴＰを除いた。固定された³³Ｐ− ＲＲ−ｓｒｃを、フィルターマットのシンチレーションカウンティングにより、Betaplateシンチレーションカウンター(Wallac，Mi1ton Keynes，UK)で、Me ltilexシンチラント(Wallac，Milton Keynes，UK)の添加後に定量した。得られたｄｐｍは、ｐ５６^lckにより生じた³³Ｐ−ＲＲ−ｓｒｃの量に直接比例するので、これを用いて各化合物に対するＩＣ₅₀を求めた。ＩＣ₅₀は³³Ｐ−ＲＲ−ｓｒｃの生成を５０％だけ減少させるために要する化合物の濃度として定義した。この試験で、最も活性のある本発明化合物は１μＭ程度およびそれを下回るＩＣ₅₀値をもつ。Ｚａｐ−７０キナーゼ検定ｐ５６^lckに対して上で用いた検定に基づいた捕獲検定を用いることによりＺａｐ−７０のチロシンキナーゼ活性を求めた。ＲＲ−ｓｒｃペプチドは最終濃度１７μｇ／mlでポリＧｌｕ−Ｔｙｒ(Sigma；Poole，UK)により置き換えた。停止反応物をフィルターマットに添加後、洗浄試薬として酢酸の代りに１０％（ｗ／ｖ）トリクロロ酢酸を使用し、シンチレーションカウンティング前に無水エタノール中での最終洗浄も行なった。ｐ５６^lck検定で前述したようにＩＣ₅₀値を求めた。この試験で最も活性のある本発明化合物は約５００nM程度およびそれを下回るＩＣ₅₀をもつ。ＥＧＦｒキナーゼ検定ＲＲ−ｓｒｃペプチドをAmersham International plc（Little Chalfont，UK ）から得たＥＧＦｒに対するペプチド基質により置き換え、該製造者の推奨する濃度で使用した以外は、ｐ５６^lckキナーゼ検定と同様の方法論を用いてＥＧＦ受容体（ＥＧＦｒ）のチロシンキナーゼ活性を測定した。ｐ５６^lck検定で前に説明したようにしてＩＣ₅₀値を求めた。タンパク質キナーゼＣ検定 Sigma Chemical Company(Poole，UK)から得たタンパク質キナーゼＣ(ＰＫＣ) および市販検定システム（Amersham International plc，Amersham，UK）を用いて、ＰＫＣに対する阻害活性を求めた。手短かに言えば、ＰＫＣは、ＡＴＰのγ −ホスフェート（³²Ｐ）の、ＰＫＣに対して特異的なペプチド上のトレオニン基への転移を触媒する。ホスホリル化されたペプチドをホスホセルロース紙に固定し、その後シンチレーションカウンティングにより定量する。阻害剤の効力は、（ｉ）酵素活性の５０％を阻害するために必要な濃度（ＩＣ₅₀）または(ii)１０μＭの阻害剤により達成される阻害百分率のいずれかによって表わされる。この試験で、最も活性のある本発明化合物は、１μＭ程度およびそれを下回るＩＣ₅₀値を有する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 37/00 37/00 Ｃ０７Ｄ 401/14 Ｃ０７Ｄ 401/14 413/14 413/14 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者モファット，デビッド，フェスタス，チャールズイギリス国エスエル６２ワイエックスバークシャー，メイドンヘッド，ホリイポート，ランスデールウエイ 14 (72)発明者バッチュラー，マーク，ジェームズイギリス国オーエックス２９エイチゼットオックスフォード，カムナーヒル, デラメアウエイ 13

Claims

【特許請求の範囲】 1. 式（１）式中、Ｈｅｔは置換されていてもよいヘテロ芳香族基であり；Ｒ¹は水素原子若しくは直鎖または分枝鎖のアルキル基であり；Ｒ²は水素またはハロゲン原子若しくは基−Ｘ¹−Ｒ^2a（式中、Ｘ¹は直接結合若しくはリンカー原子または基であり、Ｒ^2aは置換されていてもよい直鎖または分枝鎖アルキル、アルケニルまたはアルキニル基である）であり；Ｒ³は置換されていてもよい芳香族またはヘテロ芳香族基である、を有する化合物ならびにその塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシド。 2. Ｒ¹が水素原子であり、Ｒ²が水素原子または基−Ｘ¹−Ｒ^2a（式中、Ｘ¹は直接結合であり、Ｒ^2aは置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基である）である、請求項１記載の化合物。 3. Ｈｅｔが、置換されていてもよい５員または６員単環ヘテロ芳香族基であって１個または２個の酸素、硫黄および（または）窒素原子を含むもの若しくは置換されていてもよい９員または１０員縮合環ヘテロ芳香族基であって１個または２個の酸素、硫黄および（または）窒素原子を含むものである、請求項１または請求項２記載の化合物。 4. Ｈｅｔが、置換されていてもよいピリジル、インドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリルまたはベンゾオキサゾリル基である、請求項３記載の化合物。 5. Ｈｅｔが、置換されていてもよいキノリル、インダゾリルまたはベンゾチアゾリル基である、請求項４記載の化合物。 6. Ｒ³が、置換されていてもよいヘテロ芳香族基であって１個または２個の酸素、硫黄および（または）窒素原子を含むものである、請求項１から請求項５のいずれか１項に記載の化合物。 7. ヘテロ芳香族基が単環ヘテロ芳香族基である、請求項６記載の化合物。 8. 単環ヘテロ芳香族基が、置換されていてもよいピリジル基である、請求項７記載の化合物。 9. Ｎ−（６−ベンゾチアゾリル）−４−（２−（１−ピペラジニル）−５− ピリジル）−２−ピリミジンアミン；Ｎ−（５−インダゾリル）−４−（２−（１−ピペラジニル）−５−ピリジル） −２−ピリミジンアミン；Ｎ−（６−インダゾリル）−４−（２−（１−ピペラジニル）−５−ピリジル） −２−ピリミジンアミン；４−（２−（１−ピペラジニル）ピリジン−５−イル）−Ｎ−（６−キノリル） −２−ピリミジンアミン；Ｎ−（２−メチルチオベンゾチアゾール−６−イル）−４−（２−（１−ピペラジニル）−５−ピリジル）−２−ピリミジンアミン；である化合物ならびにその塩、溶媒和物および水和物。 10．式（１）：式中、Ｈｅｔは置換されていてもよいヘテロ芳香族基であり；Ｒ¹は水素原子若しくは直鎖または分枝鎖のアルキル基であり；Ｒ²は水素またはハロゲン原子若しくは基−Ｘ¹−Ｒ^2a（式中、Ｘ¹は直接結合若しくはリンカー原子または基であり、Ｒ^2aは置換されていてもよい直鎖または分枝鎖アルキル、アルケニルまたはアルキニル基である）であり；Ｒ³は置換されていてもよい芳香族またはヘテロ芳香族基である、を有する化合物若しくはその塩、溶媒和物、水和物またはＮ−オキシド、および一種以上の製薬上容認しうる担体、付形剤または希釈剤を含有する、医薬組成物。