JP2013503903A - チロシンキナーゼモジュレーターとしての化合物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、式(I)の新規化合物を対象とする。本発明の化合物は、強力なチロシンキナーゼモジュレーターであり、チロシンキナーゼ受容体の異常な活性に関連する疾患および状態を治療および予防するのに適している。
【選択図】なし
【化1】
Description
[式中、
Xは、NR1、O、S(O)nからなる群から選択され;
nは、0であるか、または1から2の整数であり;
R1は、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、CF3、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキルおよびアルキル(NR2R3)からなる群から独立に選択され、ここで、R2およびR3は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニルおよびヘテロシクリルスルホニルからなる群から独立に選択されるか;あるいは、R2およびR3は一緒になって、Nを含む5〜7員の複素環式環を形成していてよく;
RIは、水素、ハロゲン、C1〜C8アルキル、S(O)fR4、(CR5R6)dC(O)OR4、S(O)f(CR5R6)dC(O)OR4、(CR5R6)dAr、NR4(CR5R6)dAr、O(CR5R6)dAr、S(O)f(CR5R6)dAr、(CR5R6)dS(O)fR4、NR4(CR5R6)dS(O)fR4、O(CR5R6)dS(O)fR4、S(O)f(CR5R6)eS(O)fR4、(CR5R6)dC(O)N(R4)2、NR4(CR5R6)dC(O)N(R4)2、O(CR5R6)dC(O)N(R4)2、S(O)f(CR5R6)eC(O)N(R4)2、(CR5R6)dOR4、S(O)f(CR5R6)dOR4、(CR5R6)dOSO2R4、S(O)f(CR5R6)eOSO2R4、(CR5R6)dP(O)(OR4)2、S(O)f(CR5R6)eP(O)(OR4)2、OC(O)(CR5R6)dN(R4)2、C(O)(CR5R6)dN(R4)2、C(O)N=S(O)R5R6、NR2C(O)(CR5R6)dN(R4)2、(CR5R6)dR5、S(O)f(CR5R6)dR5、HNC(O)R4、HN−C(O)OR4、(CR5R6)dN(R4)2、S(O)f(CR5R6)dN(R4)2、OC(O)OR4、(CR5R6)dC(O)(CR5R6)dR4、(CR5R6)dC(O)(CR5R6)dOR4および(CR5R6)dC(O)(CR5R6)dN(R4)2からなる群から選択され、ここで、R4はそれぞれ、水素、ヒドロキシル、C1〜C8アルキル、アリール、C1〜C8ヒドロキシアルキル、C1〜C8アルコキシアルキルからなる群から独立に選択され、(CR5R6)dおよびN(R4)2は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、5−フルオロピロリジン、ピペリジン、6−フルオロピペリジン、N−メチルピペラジン、モルホリン、2,6−ジメチルモルホリン、チオモルホリンを含む3〜7員の複素環式環を形成していてよく、かつ前記複素環式環は、3個までのR5で置換されていてもよく;R5およびR6は、水素、ハロ、ヒドロキシル、C1〜C8アルキル、C1〜C8ヒドロキシアルキル、C1〜C8アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アミド、アルキルアミド、アミドアルキル、スルホネートからなる群から独立に選択され、かつCR5R6は、5から6個の炭素を含む炭素環式または複素環式環を表していてよいか、または代わりに、(CR5R6)dおよび(CR5R6)eは、3〜7員の炭素環式または複素環式環を形成していてよく、その環は、ヒドロキシル、ハロ、C1〜C8アルキル、C1〜C8ヒドロキシアルキル、C1〜C8アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アミド、アルキルアミド、アミドアルキルおよびスルホネートのうちの3個までで置換されていてもよく;
aは、0であるか、または1から3の整数であり;
dは、0であるか、または1から5の整数であり;
eは、1から4の整数であり;
fは、0であるか、または1から2の整数であり;
RIIは、水素、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、(NR2R3)アルコキシ、(NR2R3)アルケニル、(NR2R3)アルキル、(NR2R3)カルボニルアルケニルおよび(NR2R3)カルボニルアルキルからなる群から独立に選択され、ここで、R2およびR3は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニルおよびヘテロシクリルスルホニルからなる群から独立に選択されるか;あるいは、R2およびR3は一緒になって、Nを含む5〜7員の複素環式環を形成していてよく;
bは、0または1から2の整数であり;
Yは、
(1) −(CH2)g−O−(CH2)h−;
(2) −(CH2)g−NR1−(CH2)h−;
(3) −(CH2)g−CO−(CH2)h−;
(4) −(CH2)g−C(O)NR2−(CH2)h−;
(5) −(CH2)g−NR2C(O)−(CH2)h−;
(6) −(CH2)g−(CH2)h−;
(7) −(CH2)g−CH(OH)−(CH2)h−;
(8) −(CH2)g−C=C−(CH2)h−;および
(9) 単結合
からなる群から選択され;
ここで、
gは、0であるか、または1から3の整数であり;
hは、0であるか、または1から3の整数であり;
R1は、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、CF3、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキルおよびアルキル(NR2R3)からなる群から独立に選択され、ここで、R2およびR3は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニルおよびヘテロシクリルスルホニルからなる群から独立に選択されるか;あるいは、R2およびR3は一緒になって、Nを含む5〜7員の複素環式環を形成していてよく;
R2は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニルおよびヘテロシクリルスルホニルからなる群から選択され;
環Aは、
(ii)ナフチル;
(iii)O、NおよびSからなる群から独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5または6員の単環式ヘテロアリール基および
(iv)O、NおよびSからなる群から独立に選択される1〜6個のヘテロ原子を有する8から10員の二環式ヘテロアリール基
からなる群から選択され;
RIIIは、C1〜C5直鎖または分岐アルキル、C1〜C5直鎖または分岐ハロアルキル、C1〜C5アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜C5アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノ、ハロゲン、シアノおよびニトロからなる群から独立に選択される1〜3個の置換基を表してもよく;
Zは、
(1’) (CH2)iN(R7)C(O)N(R8)(CH2)j;
(2’) (CH2)iN(R7)C(S)N(R8)(CH2)j;
(3’) (CH2)iN(R7)C(O);
(4’) C(O)N(R8)(CH2)j;
(5’) (CH2)iN(R7)S(O)2;および
(6’) S(O)2N(R8)(CH2)j;
からなる群から選択され;
ここで、
iは、0または1であり;
jは、0または1であり;
R7およびR8は、水素およびアルキルからなる群から独立に選択され;
環Bは:
(ii’)ナフチル;
(iii’)O、NおよびSからなる群から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5または6員の単環式ヘテロアリール基;および
(iv’)O、NおよびSからなる群から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する8から10員の二環式ヘテロアリール基
からなる群から選択され;
RIVは、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アリールオキシ、アリールアルキル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロおよび−NR9R10からなる群から独立に選択される1〜3個の置換基を表してもよく;ここで、R9およびR10は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択される]。
1)任意の互変異性体、立体異性体、ジアステレオ異性体形態、多形形態、結晶形、溶媒和物、水和物、代謝産物、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ、種々の立体異性体の混合物、種々の結晶形の混合物を包含する式Iによる化合物;
2)プロドラッグの形態の式Iの化合物;
3)Yが、
(a) −(CH2)g−C=C−(CH2)h−;
(b) −(CH2)g−NR1−(CH2)h−;
(c) −(CH2)g−CO−(CH2)h−;
(d) −(CH2)g−C(O)NR2−(CH2)h−;
(e) −(CH2)g−NR2C(O)−(CH2)h−;
(f) −(CH2)g−(CH2)h−;
(g) −(CH2)g−CH(OH)−(CH2)h−;
(h) −(CH2)g−O−(CH2)h−;および
(i)単結合
からなる群から選択されるパラグラフ1による化合物;
4)Zが、(CH2)iN(R7)C(O)N(R8)(CH2)j、(CH2)iN(R7)C(S)N(R8)(CH2)j、(CH2)iN(R7)C(O)およびC(O)N(R8)(CH2)jからなる群から選択されるパラグラフ1〜3による化合物;
5)XがNHであるパラグラフ1〜4による化合物;
6)環Aおよび環Bが、
7)XがSであるパラグラフ6による化合物;
8)任意の互変異性体、立体異性体、ジアステレオ異性体形態、結晶形、多形形態、立体異性体の混合物、多形形態の混合物、結晶形の混合物、溶媒和物、水和物、代謝産物、薬学的に許容される塩またはプロドラッグを包含する、式II:
によってさらに表すことができるパラグラフ1による化合物;
9)RIが水素、ハロゲン、C1〜C8アルキル、(CR5R6)dC(O)OR4、(CR5R6)dAr、NR4(CR5R6)dAr、(CR5R6)dC(O)N(R4)2、NR4(CR5R6)dC(O)N(R4)2、O(CR5R6)dC(O)N(R4)2、(CR5R6)dOR4、OC(O)(CR5R6)dN(R4)2、C(O)(CR5R6)dN(R4)2、NR2C(O)(CR5R6)dN(R4)2、(CR5R6)dR5、HNC(O)R4、HN−C(O)OR4、(CR5R6)dN(R4)2、S(O)f(CR5R6)dN(R4)2、OC(O)OR4、(CR5R6)dC(O)(CR5R6)dR4、(CR5R6)dC(O)(CR5R6)dOR4および(CR5R6)dC(O)(CR5R6)dN(R4)2からなる群から選択され、ここで、R4はそれぞれ、水素、ヒドロキシル、C1〜C8アルキル、アリール、C1〜C8ヒドロキシアルキル、C1〜C8アルコキシアルキルからなる群から独立に選択され、(CR5R6)dおよびN(R4)2は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、5−フルオロピロリジン、ピペリジン、6−フルオロピペリジン、N−メチルピペラジン、モルホリン、2,6−ジメチルモルホリン、チオモルホリンを含む3〜7員の複素環式環を形成していてよく、ここで、前記複素環式環は、3個までのR5で置換されていてもよく;R5およびR6は、水素、ハロ、ヒドロキシル、C1〜C8アルキル、C1〜C8ヒドロキシアルキル、C1〜C8アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アミド、アルキルアミド、アミドアルキル、スルホネートからなる群から独立に選択され、CR5R6は、5〜6個の炭素を含む炭素環式または複素環式環を表していてよいか、または代わりに、(CR5R6)dおよび(CR5R6)eは、3〜7員の炭素環式または複素環式環を形成していてよく、ここで、環は、ヒドロキシル、ハロ、C1〜C8アルキル、C1〜C8ヒドロキシアルキル、C1〜C8アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アミド、アルキルアミド、アミドアルキルおよびスルホネートのうちの3個までで置換されていてもよいパラグラフ1〜8による化合物;
10)下式:
からなる群から選択される化合物:
11)チロシンキナーゼモジュレーターとして使用する、パラグラフ1〜10の化合物を使用する方法;
12)治療有効量のパラグラフ1〜10の化合物を薬学的に許容される担体と一緒に投与することを含む、制御から逸脱したチロシンキナーゼ活性に関係する疾患または状態を治療または予防するための医薬品を調製する際のパラグラフ1〜10の化合物の使用;
13)疾患または状態が、細胞増殖および代謝障害、血管増殖性障害、炎症性障害、神経変性疾患および免疫障害からなる群から選択されるパラグラフ12の使用;
14)疾患または状態が、結腸直腸癌、肺癌、血液癌、腎臓癌、肝臓癌、乳癌、糖尿病性網膜症、黄斑変性、加齢性黄斑変性、未熟児網膜症、眼血管形成、網膜浮腫、網膜虚血、糖尿病性黄斑浮腫、嚢胞様黄斑浮腫、網膜静脈閉塞、分枝静脈閉塞、網膜前血管新生、レーザー誘発脈絡膜血管新生、角膜移植に随伴する血管新生、緑内障および眼腫瘍、関節炎、再狭窄、肝硬変、アテローム硬化症、乾癬、糖尿病、創傷治癒、炎症、神経変性疾患および免疫障害からなる群から選択されるパラグラフ12〜13の使用;
15)全身、非経口、局部または局所送達に適している、治療有効量のパラグラフ1〜10による化合物を薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物;
16)錠剤、カプセル剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、局部注射剤、局所クリーム剤、ゲル剤および軟膏剤、点眼剤、眼用液剤、眼科用懸濁液剤、眼用乳剤、硝子体中注射剤、テノン嚢下注射剤、眼用生浸食性インプラント剤および非生浸食性眼用インサート剤またはデポー剤からなる群から選択される形態のパラグラフ15の医薬組成物;
17)疾患および状態を治療するための医薬品を製造する際のパラグラフ10の化合物の使用であって、該医薬品が、パラグラフ15および16による薬学的に許容される組成物を含有する使用。
本発明は、式Iの化合物を対象とする:
[式中、
Xは、NR1、O、S(O)nからなる群から選択され;
nは、0であるか、または1から2の整数であり;
R1は、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、CF3、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキルおよびアルキル(NR2R3)からなる群から独立に選択され、ここで、R2およびR3は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニルおよびヘテロシクリルスルホニルからなる群から独立に選択されるか;あるいは、R2およびR3は一緒になって、Nを含む5〜7員の複素環式環を形成していてよく;
RIは、水素、ハロゲン、C1〜C8アルキル、S(O)fR4、(CR5R6)dC(O)OR4、S(O)f(CR5R6)dC(O)OR4、(CR5R6)dAr、NR4(CR5R6)dAr、O(CR5R6)dAr、S(O)f(CR5R6)dAr、(CR5R6)dS(O)fR4、NR4(CR5R6)dS(O)fR4、O(CR5R6)dS(O)fR4、S(O)f(CR5R6)eS(O)fR4、(CR5R6)dC(O)N(R4)2、NR4(CR5R6)dC(O)N(R4)2、O(CR5R6)dC(O)N(R4)2、S(O)f(CR5R6)eC(O)N(R4)2、(CR5R6)dOR4、S(O)f(CR5R6)dOR4、(CR5R6)dOSO2R4、S(O)f(CR5R6)eOSO2R4、(CR5R6)dP(O)(OR4)2、S(O)f(CR5R6)eP(O)(OR4)2、OC(O)(CR5R6)dN(R4)2、C(O)(CR5R6)dN(R4)2、C(O)N=S(O)R5R6、NR2C(O)(CR5R6)dN(R4)2、(CR5R6)dR5、S(O)f(CR5R6)dR5、HNC(O)R4、HN−C(O)OR4、(CR5R6)dN(R4)2、S(O)f(CR5R6)dN(R4)2、OC(O)OR4、(CR5R6)dC(O)(CR5R6)dR4、(CR5R6)dC(O)(CR5R6)dOR4および(CR5R6)dC(O)(CR5R6)dN(R4)2からなる群から選択され、ここで、R4はそれぞれ、水素、ヒドロキシル、C1〜C8アルキル、アリール、C1〜C8ヒドロキシアルキル、C1〜C8アルコキシアルキルからなる群から独立に選択され、(CR5R6)dおよびN(R4)2は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、5−フルオロピロリジン、ピペリジン、6−フルオロピペリジン、N−メチルピペラジン、モルホリン、2,6−ジメチルモルホリン、チオモルホリンを含む3〜7員の複素環式環を形成していてよく、かつ前記複素環式環は、3個までのR5で置換されていてもよく;R5およびR6は、水素、ハロ、ヒドロキシル、C1〜C8アルキル、C1〜C8ヒドロキシアルキル、C1〜C8アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アミド、アルキルアミド、アミドアルキル、スルホネートからなる群から独立に選択され、かつCR5R6は、5から6個の炭素を含む炭素環式または複素環式環を表していてよいか、または代わりに、(CR5R6)dおよび(CR5R6)eは、3〜7員の炭素環式または複素環式環を形成していてよく、その環は、ヒドロキシル、ハロ、C1〜C8アルキル、C1〜C8ヒドロキシアルキル、C1〜C8アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アミド、アルキルアミド、アミドアルキルおよびスルホネートのうちの3個までで置換されていてもよく;
aは、0であるか、または1から3の整数であり;
dは、0であるか、または1から5の整数であり;
eは、1から4の整数であり;
fは、0であるか、または1から2の整数であり;
RIIは、水素、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、(NR2R3)アルコキシ、(NR2R3)アルケニル、(NR2R3)アルキル、(NR2R3)カルボニルアルケニルおよび(NR2R3)カルボニルアルキルからなる群から独立に選択され、ここで、R2およびR3は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニルおよびヘテロシクリルスルホニルからなる群から独立に選択されるか;別法ではR2およびR3は一緒になって、Nを含む5〜7員の複素環式環を形成していてよく;
bは、0または1から2の整数であり;
Yは、
(1) −(CH2)g−O−(CH2)h−;
(2) −(CH2)g−NR1−(CH2)h−;
(3) −(CH2)g−CO−(CH2)h−;
(4) −(CH2)g−C(O)NR2−(CH2)h−;
(5) −(CH2)g−NR2C(O)−(CH2)h−;
(6) −(CH2)g−(CH2)h−;
(7) −(CH2)g−CH(OH)−(CH2)h−;
(8) −(CH2)g−C=C−(CH2)h−;および
(9) 単結合
からなる群から選択され;
ここで、
gは、0であるか、または1から3の整数であり;
hは、0であるか、または1から3の整数であり;
R1は、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、CF3、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキルおよびアルキル(NR2R3)からなる群から独立に選択され、ここで、R2およびR3は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニルおよびヘテロシクリルスルホニルからなる群から独立に選択されるか;あるいは、R2およびR3は一緒になって、Nを含む5〜7員の複素環式環を形成していてよく;
R2は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニルおよびヘテロシクリルスルホニルからなる群から選択され;
環Aは、
(ii)ナフチル;
(iii)O、NおよびSからなる群から独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5または6員の単環式ヘテロアリール基および
(iv)O、NおよびSからなる群から独立に選択される1〜6個のヘテロ原子を有する8から10員の二環式ヘテロアリール基
からなる群から選択され;
RIIIは、C1〜C5直鎖または分岐アルキル、C1〜C5直鎖または分岐ハロアルキル、C1〜C5アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜C5アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノ、ハロゲン、シアノおよびニトロからなる群から独立に選択される1〜3個の置換基を表してもよく;
Zは、
(1’) (CH2)iN(R7)C(O)N(R8)(CH2)j;
(2’) (CH2)iN(R7)C(S)N(R8)(CH2)j;
(3’) (CH2)iN(R7)C(O);
(4’) C(O)N(R8)(CH2)j;
(5’) (CH2)iN(R7)S(O)2;および
(6’) S(O)2N(R8)(CH2)j;
からなる群から選択され;
ここで、
iは、0または1であり;
jは、0または1であり;
R7およびR8は、水素およびアルキルからなる群から独立に選択され;
環Bは:
(ii’)ナフチル;
(iii’)O、NおよびSからなる群から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5または6員の単環式ヘテロアリール基;および
(iv’)O、NおよびSからなる群から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する8から10員の二環式ヘテロアリール基
からなる群から選択され;
RIVは、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アリールオキシ、アリールアルキル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロおよび−NR9R10からなる群から独立に選択される1〜3個の置換基を表してもよく;ここで、R9およびR10は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択される]。
本発明はまた、タンパク質チロシンキナーゼモジュレーターおよび阻害薬としての化合物の使用を対象とする。これらの化合物は、調節から逸脱したチロシンキナーゼシグナル伝達に関連した疾患、例えば、様々な癌、血管増殖性障害、線維性障害および神経変性疾患を治療するために使用することができる。詳細には、本発明の化合物は、ヒトにおける結腸直腸癌、肺癌、血液癌、腎臓癌、肝臓癌、乳癌、糖尿病性網膜症、黄斑変性、加齢性黄斑変性、未熟児網膜症、眼血管形成、網膜浮腫、網膜虚血、糖尿病性黄斑浮腫、嚢胞様黄斑浮腫、網膜静脈閉塞、分枝静脈閉塞、網膜前血管新生、レーザー誘発脈絡膜血管新生、角膜移植に随伴する血管新生、緑内障および眼腫瘍、関節炎、再狭窄、肝硬変、アテローム硬化症、乾癬、糖尿病、創傷治癒、炎症、神経変性疾患および免疫障害を治療および/または予防するために有用である。
メチル7−[4−({[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]チエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボキシレート
1HNMR(d6−DMSO)d:9.25(s、1H)、8.61(d、J=5.3Hz、1H)、8.50(br.s.、1H)、8.21(s、1H)、7.96(d、J=6.7Hz、1H)、7.58(d、J=8.8Hz、2H)、7.25(d、J=8.8Hz、2H)、7.09(dd、J=11.4、8.2Hz、1H)、6.71−6.85(m、2H)、3.91(s、3H)、2.26(s、3H)
LR MS(ES+):452(MH)、474(M+Na+)
LR MS(ES−):450(M−H)
7−[4−({[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]チエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸
1HNMR(DMSO−d6)δ:13.88(br.s.、1H)、9.19(s、1H)、8.58(d、J=5.3Hz、1H)、8.47(d、J=2.6Hz、1H)、8.10(s、1H)、7.96(dd、J=7.9、1.8Hz、1H)、7.53−7.59(m、2H)、7.22−7.27(m、2H)、7.08(dd、1H)、6.77−6.80(m、1H)、6.73(d、J=5.6Hz、1H)、2.25(s、3H)
LR MS(ES−):436(M−H)
メチル7−[3−({[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]チエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボキシレート
1HNMR(DMSO−d6)δ:9.51(s、1H)、8.64(d、J=5.3Hz、1H)、8.60(s、1H)、8.21(s、1H)、7.87(dd、J=7.8、1.6Hz、1H)、7.58(t、J=2.1Hz、1H)、7.41(t、J=8.1Hz、1H)、7.23(dd、J=8.2、1.2Hz、1H)、7.06(dd、J=11.3、8.4Hz、1H)、6.91(dd、J=7.9、1.8Hz、1H)、6.85(d、J=5.3Hz、1H)、6.77(td、J=5.2、2.2Hz、1H)、3.91(s、3H)、2.21(s、3H)
LR MS(ES+):452(MH)、474(M+Na+)
LR MS(ES−):450(M−H)
メチル7−[4−({[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]チエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボキシレート
1HNMR(d6−DMSO)d:9.38(s、1H)、8.84(d、J=4.7Hz、1H)、8.58(d、J=2.1Hz、1H)、8.28(s、1H)、7.60−8.06(m、6H)、7.06−7.19(m、1H)、6.82(br.s.、1H)、3.93(s、3H)、2.28(s、3H)
LR MS(ES−):434(M−H)
7−[4−({[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]チエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸
収量:20mg、100%。
LR MS(ES−):420(M−H)
メチル7−(3−フルオロ−4−(3−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)ウレイド)フェノキシ)チエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボキシレート
メチル3−[({7−[3−フルオロ−4−({[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル}カルボニル)アミノ]プロパノエート
LR MS(ES+):563(M+Na+)
LR MS(ES−):539(M−H)
メチル3−[({7−[4−({[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル}カルボニル)アミノ]プロパノエート
1HNMR(DMSO−d6)δ:9.18(s、1H)、9.01(t、1H)、8.54(br.s.、1H)、8.47(br.s.、1H)、8.20(br.s.、1H)、7.95(d、J=6.7Hz、1H)、7.55(d、J=8.8Hz、2H)、7.22(d、J=8.5Hz、2H)、7.08(dd、J=11.0、8.7Hz、1H)、6.78(br.s.、1H)、6.69(d、J=5.0Hz、1H)、3.60(s、3H)、3.46−3.55(m、2H)、2.62(t、J=6.7Hz、2H)、2.25(s、3H)
LR MS(ES+):545(M+Na+)
LR MS(ES−):521(M−H)
3−[({7−[4−({[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル}カルボニル)アミノ]プロパン酸
1HNMR(DMSO−d6)δ:12.25(br.s.、1H)、9.18(s、1H)、8.99(t、J=5.1Hz、1H)、8.54(d、J=5.6Hz、1H)、8.47(br.s.、1H)、8.21(s、1H)、7.95(d、J=6.5Hz、1H)、7.55(d、J=8.8Hz、2H)、7.22(d、J=8.8Hz、2H)、7.08(dd、J=11.0、8.4Hz、1H)、6.78(br.s.、1H)、6.68(d、J=5.3Hz、1H)、3.42−3.53(m、2H)、2.53(t、J=6.9Hz、2H)、2.25(s、3H)
LR MS(ES−):507(M−H)
3−[({7−[3−フルオロ−4−({[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル}カルボニル)アミノ]プロパン酸
LR MS(ES−):525(M−H)
7−[3−フルオロ−4−({[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]チエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸
本発明の化合物の生物学的データを、次のアッセイのいずれか1つまたは複数を使用することによって得た。
蛍光色素を取り込ませた内皮細胞において、VEGFにより誘発される細胞内カルシウム濃度の上昇に対する阻害薬をスクリーニングするために、自動FLIPR(蛍光イメージングプレートリーダー)法を使用した。HUVEC(ヒト臍帯静脈内皮細胞)(Clonetics)を、フィブロネクチンでコーティングされた黒色壁96ウェルプレートに、37℃/5%CO2で一晩播種した。細胞に、カルシウム指示薬であるFluo−4を、37℃で45分間にわたって取り込ませた。細胞を4回洗浄し(Original Cell Wash、Labsystems)、細胞外の色素を除去した。試験化合物を100%DMSO中で再構成し、最終DMSO濃度が0.1%になるように細胞に加えた。スクリーニングのために、細胞を、単一濃度(10μM)または0.01〜10.0μMの範囲の濃度の試験剤と共に30分間予めインキュベーションし、次いでVEGF刺激した(5ng/mL)。516nmにおける蛍光の変化を、96ウェル全部で同時に、冷却CCDカメラを用いて測定した。未刺激サンプル、刺激サンプルおよび薬物処置サンプルでの最高−最低蛍光レベルを決定することによってデータを得た。試験化合物のIC50値を、阻害薬が存在しない場合のVEGF刺激応答に対する抑制%から計算した。
His改変バキュロウイルスを用いて昆虫細胞を感染させることによって、ヒスチジン標識融合タンパク質として、ヒトVEGE受容体(VEGFR−2)の細胞質ドメインを発現させた。ニッケル樹脂クロマトグラフィーを使用してSDS−PAGEによって決定して同一となるまで、His−VEGFR−2を精製した。10mMのリン酸緩衝食塩水(PBS)(pH7.2〜7.4)中の30μgのポリ−Gly−Tyr(4:1)で一晩コーティングした96ウェルマイクロタイタープレート中で、キナーゼアッセイを行った。プレートを1%BSAと共にインキュベートし、次いでPBSで4回洗い、その後、反応を開始した。キナーゼ緩衝液(50mMのHepes緩衝液(pH7.4)、20mMのMgCl2、0.1mMのMnCl2および0.2mMのNa3VO4)中3.6μMのATPを含有する120μLの反応体積で、反応を実施した。試験化合物を100%DMSO中で再構成し、最終DMSO濃度が5%になるように反応に加えた。精製タンパク質0.5ngを加えることによって、反応を開始した。25℃で10分間インキュベーションした後に、0.05%のTween−20を含有するPBSで反応を4回洗浄した。モノクローナル抗ホスホチロシン抗体−ペルオキシダーゼ複合体100μLをPBS−Tween−20で1:10000希釈し、ウェルに30分間加えた。PBS−Tween−20で4回洗った後、過酸化尿素を含有するリン酸−クエン酸緩衝液中のO−フェニレンジアミンジヒドロクロリド100μLを、ペルオキシダーゼの発色基質として、ウェルに7分間加えた。各ウェルに2.5NのH2SO4100μLを加えることによって反応を停止し、492nmに設定したマイクロプレートELISAリーダーを使用して読み取った。光学密度(任意単位)に対する化合物濃度のグラフから、ブランク値を差し引くことによって、化合物の阻害のIC50値を直接計算した。
雄のHartleyモルモット(300〜600g)にイソフルオランで麻酔をかけ、剃毛し、薬物またはそれぞれのビヒクルを一回投与した。表3で別段に示されていない限り、モルモットには経口で投与した。薬物処置が終了する10分前に、モルモットにイソフルオランで麻酔をかけ、PBS中0.5%のエバンスブルー色素(EBD)(EBD用量13〜15mg/kg)を静脈内注射した。5分後に、PBS100μl中のrhVEGF165100ngおよびPBS100μlのみの三重皮内注射を側腹部に投与した。20分後に、各動物をPentosolで安楽死させ、画像分析のために、皮内注射部位を含む皮膚を切除した。PCに接続したアナログビデオカメラを使用して、透過した各皮膚試料の画像を写し、各注射部位の積算光学密度をImagePro4を使用して測定した。各皮膚試料について、VEGF部位の平均光学密度とPBS部位の平均光学密度との差違が、その動物におけるVEGF誘発EBD管外遊出の大きさである。これらの測定値を研究群ごとに平均して、各実験条件での平均VEGF誘発EBD管外遊出を決定し、次いで、群平均を比較して、薬物処置群におけるVEGF誘発EBD管外遊出の阻害をビヒクル処置対照と比べて評価した。50%阻害(ID50)に必要な用量を決定するために、MicroSoft Excelソフトウェアの「ベストフィット」分析を使用して、阻害パーセントデータを経口用量の関数として、プロットした。プロットデータを使用することによって、ID50値を視覚的に実証した(50%y値からの水平線とベストフィットラインとの交差点において、垂直線をx軸(用量)へ下ろす)。
このモデルでは、既に記載されているとおりに(EdelmanおよびCastro.Exp.Eye Res.2000;71:523〜533)、CNVを誘発し、定量化した。0日目に雄のBrown Norwayラット(200〜300g)にケタミン100mg/kgおよびキシラジン10mg/kgで麻酔をかけ、1%トロピカミドで瞳孔を拡張させた。干渉性Novusアルゴンレーザーの青−緑セットを使用して、3レーザー熱傷(90mWで0.1秒;直径100μm)を視神経乳頭のまわりの網膜血管の間の各眼球に当てた。指示されたビヒクル中の試験化合物をラットに一日一回経口投与した。
使用されたアッセイは、Jeffrey EdelmanなどによってExp.Eye.Res.80(2005)、249〜258頁に詳述されている。
蛍光色素を取り込ませた内皮細胞において、PDGFにより誘発される細胞内カルシウム濃度の上昇に対する阻害薬をスクリーニングするために、自動FLIPR(蛍光イメージングプレートリーダー)法を使用した。NHDF−Ad(正常ヒト皮膚線維芽細胞)(Lonza)を、フィブロネクチンコーティングされた黒色壁384ウェルのプレートに37℃/5%CO2で一晩播種した。細胞に、カルシウム指示薬であるFluo−4を37℃で45分間にわたって取り込ませた。細胞を4回洗浄し(ELx405−CW、Bio−Tek)、細胞外の色素を除去した。試験化合物を100%DMSO中で再構成し、最終DMSO濃度が0.1%になるように細胞に加えた。スクリーニングのために、細胞を、単一濃度(10μM)または0.001〜10.0μMの範囲の濃度の試験剤と共に30分間予めインキュベーションし、次いでPDGF刺激した(10ng/mL)。515nmにおける蛍光の変化を、384ウェル全部で同時に、冷却CCDカメラを用いて測定した。未刺激サンプル、刺激サンプルおよび薬物処置サンプルでの最高−最低蛍光レベルを決定することによってデータを得た。試験化合物のIC50値を、阻害薬が存在しない場合のPDGF刺激応答に対する抑制%から計算した。
Claims (10)
- 任意の薬学的に許容される塩またはプロドラッグを包含する式Iによって表される化合物:
[式中、
Xは、NR1、O、S(O)nからなる群から選択され;
nは、0であるか、または1から2の整数であり;
R1は、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、CF3、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキルおよびアルキル(NR2R3)からなる群から選択され、ここで、R2およびR3は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニルおよびヘテロシクリルスルホニルからなる群から独立に選択されるか;あるいは、R2およびR3は一緒になって、Nを含む5〜7員の複素環を形成していてよく;
RIは、水素、ハロゲン、C1〜C8アルキル、S(O)fR4、(CR5R6)dC(O)OR4、S(O)f(CR5R6)dC(O)OR4、(CR5R6)dAr、NR4(CR5R6)dAr、O(CR5R6)dAr、S(O)f(CR5R6)dAr、(CR5R6)dS(O)fR4、NR4(CR5R6)dS(O)fR4、O(CR5R6)dS(O)fR4、S(O)f(CR5R6)eS(O)fR4、(CR5R6)dC(O)N(R4)2、NR4(CR5R6)dC(O)N(R4)2、O(CR5R6)dC(O)N(R4)2、S(O)f(CR5R6)eC(O)N(R4)2、(CR5R6)dOR4、S(O)f(CR5R6)dOR4、(CR5R6)dOSO2R4、S(O)f(CR5R6)eOSO2R4、(CR5R6)dP(O)(OR4)2、S(O)f(CR5R6)eP(O)(OR4)2、OC(O)(CR5R6)dN(R4)2、C(O)(CR5R6)dN(R4)2、C(O)N=S(O)R5R6、NR2C(O)(CR5R6)dN(R4)2、(CR5R6)dR5、S(O)f(CR5R6)dR5、HNC(O)R4、HN−C(O)OR4、(CR5R6)dN(R4)2、S(O)f(CR5R6)dN(R4)2、OC(O)OR4、(CR5R6)dC(O)(CR5R6)dR4、(CR5R6)dC(O)(CR5R6)dOR4および(CR5R6)dC(O)(CR5R6)dN(R4)2からなる群から選択され、ここで、R4はそれぞれ、水素、ヒドロキシル、C1〜C8アルキル、アリール、C1〜C8ヒドロキシアルキル、C1〜C8アルコキシアルキルからなる群から独立に選択され、(CR5R6)dおよびN(R4)2は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、5−フルオロピロリジン、ピペリジン、6−フルオロピペリジン、N−メチルピペラジン、モルホリン、2,6−ジメチルモルホリン、チオモルホリンを含む3〜7員の複素環式環を形成していてよく、かつ前記複素環式環は、3個までのR5で置換されていてもよく;R5およびR6は、水素、ハロ、ヒドロキシル、C1〜C8アルキル、C1〜C8ヒドロキシアルキル、C1〜C8アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アミド、アルキルアミド、アミドアルキル、スルホネートからなる群から独立に選択され、かつCR5R6は、5から6個の炭素を含む炭素環式または複素環式環を表していてよいか、または代わりに、(CR5R6)dおよび(CR5R6)eは、3〜7員の炭素環式または複素環式環を形成していてよく、その環は、ヒドロキシル、ハロ、C1〜C8アルキル、C1〜C8ヒドロキシアルキル、C1〜C8アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アミド、アルキルアミド、アミドアルキルおよびスルホネートのうちの3個までで置換されていてもよく;
aは、0であるか、または1から3の整数であり;
dは、0であるか、または1から5の整数であり;
eは、1から4の整数であり;
fは、0であるか、または1から2の整数であり;
RIIは、水素、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、(NR2R3)アルコキシ、(NR2R3)アルケニル、(NR2R3)アルキル、(NR2R3)カルボニルアルケニルおよび(NR2R3)カルボニルアルキルからなる群から選択され、ここで、R2およびR3は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニルおよびヘテロシクリルスルホニルからなる群から独立に選択されるか;あるいは、R2およびR3は一緒になって、Nを含む5〜7員の複素環式環を形成していてよく;
bは、0または1から2の整数であり;
Yは、
(a) −(CH2)g−O−(CH2)h−;
(b) −(CH2)g−NR1−(CH2)h−;
(c) −(CH2)g−CO−(CH2)h−;
(d) −(CH2)g−C(O)NR2−(CH2)h−;
(e) −(CH2)g−NR2C(O)−(CH2)h−;
(f) −(CH2)g−(CH2)h−;
(g) −(CH2)g−CH(OH)−(CH2)h−;
(h) −(CH2)g−C=C−(CH2)h−;および
(i) 単結合
からなる群から選択され;
ここで、
gは、0であるか、または1から3の整数であり;
hは、0であるか、または1から3の整数であり;
R1は、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、CF3、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキルおよびアルキル(NR2R3)からなる群から独立に選択され、ここで、R2およびR3は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニルおよびヘテロシクリルスルホニルからなる群から独立に選択されるか;あるいはR2およびR3は一緒になって、Nを含む5〜7員の複素環式環を形成していてよく;
R2は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニルおよびヘテロシクリルスルホニルからなる群から選択され;
環Aは、
(ii)ナフチル;
(iii)O、NおよびSからなる群から独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5または6員の単環式ヘテロアリール基および
(iv)O、NおよびSからなる群から独立に選択される1〜6個のヘテロ原子を有する8から10員の二環式ヘテロアリール基
からなる群から選択され;
RIIIは、C1〜C5直鎖または分岐アルキル、C1〜C5直鎖または分岐ハロアルキル、C1〜C5アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜C5アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノ、ハロゲン、シアノおよびニトロからなる群から独立に選択される1〜3個の置換基を表してもよく;
Zは、
(1’) (CH2)iN(R7)C(O)N(R8)(CH2)j;
(2’) (CH2)iN(R7)C(S)N(R8)(CH2)j;
(3’) (CH2)iN(R7)C(O);
(4’) C(O)N(R8)(CH2)j;
(5’) (CH2)iN(R7)S(O)2;および
(6’) S(O)2N(R8)(CH2)j;
からなる群から選択され;
ここで、
iは、0または1であり;
jは、0または1であり;
R7およびR8は、水素およびアルキルからなる群から独立に選択され;
環Bは:
(ii’)ナフチル;
(iii’)O、NおよびSからなる群から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5または6員の単環式ヘテロアリール基;および
(iv’)O、NおよびSからなる群から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する8から10員の二環式ヘテロアリール基
からなる群から選択され;
RIVは、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アリールオキシ、アリールアルキル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロおよび−NR9R10からなる群から独立に選択される1〜3個の置換基を表してもよく;ここで、R9およびR10は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択される]。 - Zが、(CH2)iN(R7)C(O)、C(O)N(R8)(CH2)j、(CH2)iN(R7)C(O)N(R8)(CH2)jおよび(CH2)iN(R7)C(S)N(R8)(CH2)jからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- XがSである、請求項1に記載の化合物。
- RIが水素、ハロゲン、C1〜C8アルキル、(CR5R6)dC(O)OR4、(CR5R6)dAr、NR4(CR5R6)dAr、(CR5R6)dC(O)N(R4)2、NR4(CR5R6)dC(O)N(R4)2、O(CR5R6)dC(O)N(R4)2、(CR5R6)dOR4、OC(O)(CR5R6)dN(R4)2、C(O)(CR5R6)dN(R4)2、C(O)N=S(O)R5R6、NR2C(O)(CR5R6)dN(R4)2、(CR5R6)dR5、HNC(O)R4、HN−C(O)OR4、(CR5R6)dN(R4)2、S(O)f(CR5R6)dN(R4)2、OC(O)OR4、(CR5R6)dC(O)(CR5R6)dR4、(CR5R6)dC(O)(CR5R6)dOR4および(CR5R6)dC(O)(CR5R6)dN(R4)2からなる群から選択され、ここで、R4はそれぞれ、水素、ヒドロキシル、C1〜C8アルキル、アリール、C1〜C8ヒドロキシアルキル、C1〜C8アルコキシアルキルからなる群から独立に選択され、(CR5R6)dおよびN(R4)2は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、5−フルオロピロリジン、ピペリジン、6−フルオロピペリジン、N−メチルピペラジン、モルホリン、2,6−ジメチルモルホリン、チオモルホリンを含む3〜7員の複素環式環を形成していてよく、ここで、前記複素環式環は、3個までのR5で置換されていてもよく;R5およびR6は、水素、ハロ、ヒドロキシル、C1〜C8アルキル、C1〜C8ヒドロキシアルキル、C1〜C8アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アミド、アルキルアミド、アミドアルキル、スルホネートからなる群から独立に選択され、CR5R6は、5〜6個の炭素を含む炭素環式または複素環式環を表していてよいか、または代わりに、(CR5R6)dおよび(CR5R6)eは、3〜7員の炭素環式または複素環式環を形成していてよく、ここで、環は、ヒドロキシル、ハロ、C1〜C8アルキル、C1〜C8ヒドロキシアルキル、C1〜C8アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アミド、アルキルアミド、アミドアルキルおよびスルホネートのうちの3個までで置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。
- チロシンキナーゼ阻害薬として使用するための請求項1に記載の化合物。
- ヒトにおける結腸直腸癌、肺癌、血液癌、腎臓癌、肝臓癌、乳癌、糖尿病性網膜症、黄斑変性、加齢性黄斑変性、未熟児網膜症、眼血管形成、網膜浮腫、網膜虚血、糖尿病性黄斑浮腫、嚢胞様黄斑浮腫、網膜静脈閉塞、分枝静脈閉塞、網膜前血管新生、レーザー誘発脈絡膜血管新生、角膜移植に随伴する血管新生、緑内障および眼腫瘍、関節炎、再狭窄、肝硬変、アテローム硬化症、乾癬、糖尿病、創傷治癒、炎症、神経変性疾患および免疫障害からなる群から選択される疾患または状態のいずれかを治療するために使用される、請求項1に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項1に記載の化合物を、そのための薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物。
- 錠剤、カプセル剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、局部注射剤、局所クリーム剤、ゲル剤および軟膏剤、点眼剤、眼用軟膏剤、眼用噴霧剤、眼科用懸濁液剤、眼用乳剤、硝子体中注射剤、テノン嚢下注射剤、眼用生浸食性インプラント剤および非生浸食性眼用インサート剤またはデポー剤を含む、請求項9に記載の組成物。
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