CN102686577A - 作为酪氨酸激酶调节剂的化合物 - Google Patents

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Abstract

Description

作为酪氨酸激酶调节剂的化合物
发明人：Xialing Guo和Zhen Zhu
相关申请的交叉参考
本发明依照美国专利法35U.S.C.119(e)要求提交于2009年9月3日的美国临时申请第61/239,603号、提交于2010年2月22日的美国临时申请第61/306,616号、提交于2010年6月21日的美国临时申请第61/356,699号以及提交于2010年7月01日的美国临时专利申请第61/360,531号的优先权，所有这些申请的全部内容通过引用明确地并入本文。
发明领域
本发明涉及具有能够调控、调节和/或抑制酪氨酸激酶信号转导的多个芳族组分的新化合物。本发明还涉及预防和/或治疗与未调节的酪氨酸激酶信号转导的障碍的方法，所述障碍包括但不限于细胞生长障碍、代谢障碍、血管增殖障碍、炎症性障碍、神经变性疾病和免疫障碍。
发明背景
蛋白质酪氨酸激酶(“PTK”)在控制细胞生长和分化中起重要作用。PTK包含具有酶活性的大的和不同类型的蛋白。PTK可以是受体型(具有细胞外结构域、跨膜结构域和细胞内结构域)或非受体型(完全是细胞内的)。例如，由受体酪氨酸激酶(“RTK”)介导的信号转导通过与特异性生长因子(即，配体)细胞外的相互作用启动，接着进行受体二聚化、内源性蛋白酪氨酸激酶活性的瞬时刺激和磷酸化。由此，为细胞内信号转导分子创建了结合部位，并且导致形成了具有一系列细胞质信号传递分子的络合物，该络合物促进了适当的细胞反应(例如细胞分裂、代谢稳态和对细胞外微环境的反应)。
就RTK而言，已经显示，酪氨酸磷酸化部位充当了信号转导分子SH2(src同源性)结构域的高亲和性结合部位。若干与RTK相关的细胞内底物蛋白质已被鉴定并且分为两种主要的基团：(1)具有催化结构域的底物；和(2)缺乏催化结构域但是用作连接物且与催化活性分子相关的底物。在受体或蛋白与其底物的SH2结构域之间相互作用的特异性通过直接环绕于磷酸化的酪氨酸残基的氨基酸残基测定。在SH2结构域与在特定受体上环绕磷酸酪氨酸残基的氨基酸序列之间的结合亲和力的差异，与它们底物磷酸化特性方面所观察到的差异一致。这些观察表明，每个RTK的功能不仅仅通过其表达模式和配体可用性来确定，而且还通过由特定受体激活的下游信号转导路径的阵列来确定。因此，磷酸化提供了重要调节步骤，该步骤测定了特异性生长因子受体以及分化因子受体辅助的信号转导路径的选择性。
RTK包括具有不同生物学活性的跨膜受体大家族。RTK一旦与配体结合，其内源性功能就被激活，这就会引起受体和多个细胞底物的磷酸化(phophorylation)，随后引起多种细胞反应。目前，已鉴定了至少19个不同的RTK亚族。一个RTK亚族，命名为HER亚族，被认为由EGFR、HER2、HER3和HER4组成。HER亚族受体的配体包括上皮生长因子(EGF)、TGF-α、双向调节因子、HB-EGF、β细胞生长因子和神经生长因子。RTK的第二个亚族，命名为胰岛素亚族，由INS-R、IGF-1R和IR-R组成。第三个RTK亚族，“PDGF”家族，包括PDGFα和β受体、CSFIR、c-kit和FLK-II。RTK的另一个亚族，鉴定为FLK家族，被认为由激酶插入结构域受体的胎肝激酶-1(KDR/FLK-1)、胎肝激酶4(FLK-4)和fms样酪氨酸激酶1(flt-1)组成。最初这些受体的每一者都被认为是造血细胞生长因子的受体。RTK的两个其它亚族已被命名为FGF受体家族(FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4)和Met亚族(c-met和Ron)。由于在PDGF亚族和FLK亚族之间的相似性，这两个亚族经常会放在一起考虑。在Plowman等人，1994，DN&P 7(6)：334-339中鉴定了已知的RTK亚族，其通过引用并入本文。
非受体酪氨酸激酶表示缺乏细胞外序列和跨膜序列的细胞酶的集合体。目前，已鉴定了包括11个亚族(Src、Frk、Btk、Csk、Abl、Zap70、Fes/Fps、Fak、Jak、Ack和LIMK)在内的超过24种单独的非受体酪氨酸激酶。目前，非受体酪氨酸激酶Src亚族由最大数量的PTK组成，并包括Src、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、Fgr和Yrk。酶的Src亚族与肿瘤发生有关。Bolen，1993，Oncogen 8：2025-2031中提供了非受体酪氨酸激酶更详细的讨论，其通过引用并入本文。
已发现，很多蛋白质酪氨酸激酶(PTK)，无论是否为RTK或非受体酪氨酸激酶，都涉及引起细胞信号级联的细胞信号传递路径，以及例如癌症、银屑病和高免疫反应的病原体病症。鉴于PTK对细胞增殖和与异常细胞增殖相关的疾病和障碍的控制、调节和调整的重要性，已使用多种方法尝试鉴定受体和非受体酪氨酸激酶“抑制剂”，这些方法包括使用突变型配体(美国专利第4,966,849号)、可溶性受体和抗体(Kendall&Thomas，1994，Proc.Nat′l Acad.Sci 90：10705-09；Kim等人，1993，Nature 362：841-844)、RNA配体(Jellinek等人，Biochemistry 33：10450-56)；Takano等人，1993，Mol.Bio.Cell 4：358A；Kinsella等人，1992，Exp.Cell Res.199：56-62；Wright等人，1992，J.Cellular Phys.152：448-57)和酪氨酸激酶抑制剂(美国专利第5,330,992号；Mariani等人，1994，Proc.Am.Assoc.Cancer Res.35：2268)。
最近，已尝试鉴定作为酪氨酸激酶抑制剂的小分子。例如，双单环、双环的或杂环芳基化合物(PCT申请第WO 92/20642号)、1，2-亚乙烯基-氮杂吲哚衍生物(PCT申请第WO 94/14808号)和1-环丙基-4-吡啶基-喹诺酮(美国专利第5,330,992号)通常被描述为酪氨酸激酶抑制剂。苯乙烯基化合物(美国专利第5,217,999号)、苯乙烯基-取代的吡啶基化合物(美国专利第5,302,606号)、某些喹唑啉衍生物(EP申请第0 566 266 A1号)、硒代吲哚(seleoindole)和硒化物(PCT申请第WO 94/03427号)、三环聚羟基化合物(PCT申请第WO 92/21660号)和苄基膦酸化合物(PCT申请第WO 91/15495号)已被描述为用作用于治疗癌症的酪氨酸激酶抑制剂的化合物。
此外，研究了作为酪氨酸激酶抑制剂的其它小分子，例如美国专利第6,765,012号；第6,541,504号；第6,747,025号；第5,792,783号；第5,834,504号；第5,883,113号；第5,883,116号和第5,886,020号中所公开的化合物，所有这些专利的全部内容通过引用并入。
鉴定和使用由调控受体和非受体酪氨酸活性而特异性地抑制信号转导的化合物是本发明的一个方面。
发明概述
本发明涉及式I所示的、能够调控、调节和/或抑制酪氨酸激酶信号转导的化合物，以及该化合物和包含该化合物的组合物用于疾病治疗和预防的用途。
本发明化合物可以在通式I中找到：
其中
X选自NR1、O、S(O)n；
n是0或1至2的整数；
R1独立选自氢、烯基、烷氧基烷基、CF3、烷基、烷基羰基、烷氧羰基、芳基、杂环烷基、羟基烷基和烷基(NR2R3)，其中R2和R3独立选自氢、烷基、烷基羰基、烷氧羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基磺酰基和杂环基磺酰基；或者R2和R3可以与N合起来形成5-7元杂环；
RI选自氢、卤素、C1至C8烷基、S(O)fR4、(CR5R6)dC(O)OR4、S(O)f(CR5R6)dC(O)OR4、(CR5R6)dAr、NR4(CR5R6)dAr、O(CR5R6)dAr、S(O)f(CR5R6)dAr、(CR5R6)dS(O)fR4、NR4(CR5R6)dS(O)fR4、O(CR5R6)dS(O)fR4、S(O)f(CR5R6)eS(O)fR4、(CR5R6)dC(O)N(R4)2、NR4(CR5R6)dC(O)N(R4)2、O(CR5R6)dC(O)N(R4)2、S(O)f(CR5R6)eC(O)N(R4)2、(CR5R6)dOR4、S(O)f(CR5R6)dOR4、(CR5R6)dOSO2R4、S(O)f(CR5R6)eOSO2R4、(CR5R6)dP(O)(OR4)2、S(O)f(CR5R6)eP(O)(OR4)2、OC(O)(CR5R6)dN(R4)2、C(O)(CR5R6)dN(R4)2、C(O)N＝S(O)R5R6、NR2C(O)(CR5R6)dN(R4)2、(CR5R6)dR5、S(O)f(CR5R6)dR5、HNC(O)R4、HN-C(O)OR4、(CR5R6)dN(R4)2、S(O)f(CR5R6)dN(R4)2、OC(O)OR4、(CR5R6)dC(O)(CR5R6)dR4、(CR5R6)dC(O)(CR5R6)dOR4和(CR5R6)dC(O)(CR5R6)dN(R4)2，其中各R4独立选自氢、羟基、C1-C8烷基、芳基、C1-C8羟基烷基、C1-C8烷氧基烷基，(CR5R6)d和N(R4)2可以形成3-7元杂环，包括氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、5-氟吡咯烷、哌啶、6-氟哌啶、N-甲基哌嗪、吗啉、2，6-二甲基吗啉、硫代吗啉，并且其中所述杂环可以任选地被至多3个R5取代；其中R5和R6独立选自氢、卤代、羟基、C1-C8烷基、C1-C8羟基烷基、C1-C8烷氧基烷基、烷氧羰基烷基、烷氧羰基、羟基羰基、羟基羰基烷基、酰胺、烷基酰胺、酰氨基烷基、磺酸酯，并且CR5R6可以表示5至6个碳的碳环或杂环，或者(CR5R6)d和(CR5R6)e可以形成3-7元碳环或杂环，其中该环可以任选地被羟基、卤代、C1-C8烷基、C1-C8羟基烷基、C1-C8烷氧基烷基、烷氧羰基烷基、烷氧羰基、羟基羰基、羟基羰基烷基、酰胺、烷基酰胺、酰氨基烷基和磺酸酯中的至多3者取代；
a是0或1至3的整数；
d是0或1至5的整数；
e是1至4的整数；
f是0或1至2的整数；
RII独立选自氢、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷基、芳氧基、芳氧基烷基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基烷氧基、羟基烷基、(NR2R3)烷氧基、(NR2R3)烯基、(NR2R3)烷基、(NR2R3)羰基烯基和(NR2R3)羰基烷基，其中R2和R3独立选自氢、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基磺酰基和杂环基磺酰基；或者R2和R3可以与N合起来形成5-7元杂环；
b是0或1至2的整数；
Y选自：
(1’)-(CH2)g-O-(CH2)h-；
(2’)-(CH2)g-NR1-(CH2)h-；
(3’)-(CH2)g-S(O)n-(CH2)h-；
(4’)-(CH2)g-SO2NR2-(CH2)h-；
(5’)-(CH2)g-NR2SO2-(CH2)h-；
(6’)-(CH2)g-CO-(CH2)h-；
(7’)-(CH2)g-C(O)NR2-(CH2)h-；
(8’)-(CH2)g-NR2C(O)-(CH2)h-；
(9’)-(CH2)g-C≡C-(CH2)h-；
(10’)-(CH2)g-NR2C(O)NR3-(CH2)h-；
(11’)-(CH2)g-(CH2)h-；
(12’)-(CH2)g-CF2-(CH2)h-；
(13’)-(CH2)g-CCl2-(CH2)h-；
(14’)-(CH2)g-CHF-(CH2)h-；
(15’)-(CH2)g-CH(OH)-(CH2)h-；
(16’)-(CH2)g-CR2R3-(CH2)h-；
(17’)-(CH2)g-C＝C-(CH2)h-；
和(18’)单键；
其中
g是0或1至3的整数；
h是0或1至3的整数；
R1独立选自氢、烯基、烷氧基烷基、CF3、烷基、烷基羰基、烷氧羰基、芳基、杂环烷基、羟基烷基和烷基(NR2R3)，其中R2和R3独立选自氢、烷基、烷基羰基、烷氧羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基磺酰基和杂环基磺酰基；或者R2和R3可以与N合起来形成5-7元杂环；
R2和R3独立选自氢、烷基、烷基羰基、烷氧羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基磺酰基和杂环基磺酰基；或者R2和R3可以合起来形成5-7元环；
环A选自：
Figure BDA0000157116630000071
(i)苯基；
(ii)萘基；
(iii)具有1-5个独立选自O、N和S的杂原子的5或6元单环杂芳基；
和(iv)具有1-6个独立选自O、N和S的杂原子的8至10元双环杂芳基；
可以举例说明环A，但不限于下列：
Figure BDA0000157116630000081
其中
R1独立选自氢、烯基、烷氧基烷基、CF3、烷基、烷基羰基、烷氧羰基、芳基、杂环烷基、羟基烷基和烷基(NR2R3)，其中R2和R3独立选自氢、烷基、烷基羰基、烷氧羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基磺酰基和杂环基磺酰基；或者R2和R3可以与N合起来形成5-7元杂环；
RIII表示任选地1-3个取代基，所述取代基独立选自C1-C5直链或支链烷基、C1-C5直链或支链卤代烷基、C1-C5烷氧基、羟基、氨基、C1-C5烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、卤素、氰基和硝基；
Z选自：
(1’)(CH2)iN(R7)C(O)N(R8)(CH2)j；
(2’)(CH2)iN(R7)C(S)N(R8)(CH2)j；
(3’)(CH2)iN(R7)C(O)；
(4’)C(O)N(R8)(CH2)j；
(5’)(CH2)iN(R7)S(O)2；
和(6’)S(O)2N(R8)(CH2)j；
其中
i是0或1；
j是0或1；
R7和R8独立选自氢和烷基。
环B选自：
Figure BDA0000157116630000091
(i’)苯基；
(ii’)萘基；
(iii’)具有1-3个独立选自O、N和S的杂原子的5或6元单环杂芳基；
并且(iv’)具有1-3个独立选自O、N和S的杂原子的8至10元双环杂芳基；
可以举例说明环B，但不限于下列：
Figure BDA0000157116630000101
其中
R1独立选自氢、烯基、烷氧基烷基、CF3、烷基、烷基羰基、烷氧羰基、芳基、杂环烷基、羟基烷基和烷基(NR2R3)，其中R2和R3独立选自氢、烷基、烷基羰基、烷氧羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基磺酰基和杂环基磺酰基；或者R2和R3可以与N合起来形成5-7元杂环；
RIV表示任选地1-3个取代基，所述取代基独立选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基、芳氧基、芳基烷基、羧基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、硝基和-NR9R10；其中R9和R10独立选自氢、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基。
本发明的某些实施方案包括在下列段落中：
根据式I的化合物，包括任何互变异构体、立体异构体、非对映异构形式、多晶型物、晶形、溶剂合物、水合物、代谢物、药学上可接受的盐或前药、不同立体异构体的混合物和不同晶形的任何混合物。
前药形式的式I化合物。
根据段落1所述的化合物，其中Z选自(CH2)iN(R7)C(O)、C(O)N(R8)(CH2)j、(CH2)iN(R7)S(O)2和S(O)2N(R8)(CH2)j。
根据段落1-3所述的化合物，其中Y选自-(CH2)g-O-(CH2)h-；-(CH2)g-NR1-(CH2)h-；
-(CH2)g-S(O)n-(CH2)h-；-(CH2)g-SO2NR2-(CH2)h-；
-(CH2)g-NR2SO2-(CH2)h-；-(CH2)g-CO-(CH2)h-；
-(CH2)g-C(O)NR2-(CH2)h-；
-(CH2)g-NR2C(O)-(CH2)h-；
-(CH2)g-C≡C-(CH2)h-；-(CH2)g-NR2C(O)NR3-(CH2)h以及单键。
根据段落1-4所述的化合物，其中环A和环B独立选自
Figure BDA0000157116630000121
根据段落1-5所述的化合物，其中Y选自-(CH2)g-(CH2)h-；-(CH2)g-CF2-(CH2)h-；-(CH2)g-CCl2-(CH2)h-；-(CH2)g-CHF-(CH2)h-；-(CH2)g-CH(OH)-(CH2)h-；
-(CH2)g-CR2R3-(CH2)h-；以及-(CH2)g-C＝C-(CH2)h-。
根据段落1-6所述的化合物，其中X是NH。
选自下列的化合物：
(1’)[({5-[4-(2-氟-5-{[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基]-1H-吡咯-3-基}羰基)氨基]乙酸；
(2’)[({5-[4-(2-氟-5-{[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基]-1H-吡咯-3-基}羰基)氨基]乙酸甲酯；
(3’)({[5-(4-{3-[(3-甲基-2-糠酰)氨基]苯氧基}吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-基]羰基}氨基)乙酸；
(4’)({[5-(4-{3-[(3-甲基-2-糠酰)氨基]苯氧基}吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-基]羰基}氨基)乙酸甲酯；
(5’)5-[4-({3-[(3-甲基-2-糠酰)氨基]苯基}氨基)吡啶-2-基]-1H-吡咯-3-羧酸；
(6’)5-[4-({3-[(3-甲基-2-糠酰)氨基]苯基}氨基)吡啶-2-基]-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
(7’)5-[4-(2-氟-5-{[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基]-N-羟基-1H-吡咯-3-羧酰胺；
(8’)4-氟-N-(2-氟-5-甲基苯基)-3-[(2-{4-[(3-羟基哌啶-1-基)羰基]-1H-吡咯-2-基}吡啶-4-基)氧基]苯甲酰胺；
(9)N-(2，3-二羟丙基)-5-[4-(3-{[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基]-1H-吡咯-3-羧酰胺；
(10)N-(2-氟-5-甲基苯基)-3-[(2-{4-[(3-羟基吡咯烷-1-基)羰基]-1H-吡咯-2-基}吡啶-4-基)氧基]苯甲酰胺；
(11’)5-[4-(3-{[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基]-N-羟基-1H-吡咯-3-羧酰胺；
(12’)5-[4-(2-氟-5-{[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基]-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
(13’)5-[4-(2-氟-5-{[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基]-1H-吡咯-3-羧酸；
(14’)N-乙基-5-(4-{3-[(3-甲基-2-糠酰)氨基]苯氧基}吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酰胺；
(15’)N-(2，3-二羟丙基)-5-(4-{3-[(3-甲基-2-糠酰)氨基]苯氧基}吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酰胺；
(16’)5-(4-{3-[(3-甲基-2-糠酰)氨基]苯氧基}吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酰胺；
(17’)N-羟基-5-(4-{3-[(3-甲基-2-糠酰)氨基]苯氧基}吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酰胺；
(18’)N-(3-{[2-(4-{[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]羰基}-1H-吡咯-2-基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-3-甲基-2-糠酰胺；
(19’)5-[4-(3-{[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基]-1H-吡咯-3-羧酸；
(20’)5-[4-(3-{[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基]-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
(21’)5-(4-{3-[(3-甲基-2-糠酰)氨基]苯氧基}吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸2，3-二羟丙酯；
(22’)5-[4-(3-{[(3-甲基苯基)氨基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基]-1H-吡咯-3-羧酸；
(23’)5-[4-(3-{[(3-甲基苯基)氨基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基]-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
(24’)5-[4-(3-{[(3-甲基-2-噻吩基)羰基]氨基}苯氧基)吡啶-2-基]-1H-吡咯-3-羧酸2-羟乙酯；
(25’)5-(4-{3-[(3-甲基-2-糠酰)氨基]苯氧基}吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸2-羟乙酯；
(26’)5-[4-(3-{[(3-甲基-2-噻吩基)羰基]氨基}苯氧基)吡啶-2-基]-1H-吡咯-3-羧酸；
(27’)5-[4-(3-{[(3-甲基-2-噻吩基)羰基]氨基}苯氧基)吡啶-2-基]-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
(28’)5-(4-{4-氟-3-[(3-甲基-2-糠酰)氨基]苯氧基}吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸；
(29’)5-(4-{4-氟-3-[(3-甲基-2-糠酰)氨基]苯氧基}吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
(30’)N-[二甲基(氧桥)-λ～4～-硫酮]-5-(4-{3-[(3-甲基-2-糠酰)氨基]苯氧基}吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酰胺；
(31’)N-(3-{[2-(4-{[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]羰基}-1H-吡咯-2-基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-3-甲基-2-糠酰胺；
(32’)5-(4-{3-[(3-甲基-2-糠酰)氨基]苯氧基}吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸；
(33’)5-(4-{3-[(3-甲基-2-糠酰)氨基]苯氧基}吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
(34’)3-甲基-N-(3-{[2-(1H-吡咯-2-基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-2-糠酰胺；
(35’)4-(4-{3-[(3-甲基-2-糠酰)氨基]苯氧基}吡啶-2-基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯；
(36’)2-氟-5-甲基-N-(4-{[2-(1H-吡咯-2-基)吡啶-4-基]氧基}苯基)苯甲酰胺；
和(37’)3-甲基-N-(4-{[2-(1H-吡咯-2-基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-2-糠酰胺；
(1)根据段落1所述的化合物，其中Z是(CH2)iN(R7)C(O)N(R8)(CH2)j或(CH2)iN(R7)C(S)N(R8)(CH2)j，条件是当环B是吡唑时，RIV不是苯基或经取代的苯基。
(2)根据段落9所述的化合物，其中Y选自-(CH2)g-O-(CH2)h-；-(CH2)g-NR1-(CH2)h-；
-(CH2)g-S(O)n-(CH2)h-；-(CH2)g-SO2NR2-(CH2)h-；
-(CH2)g-NR2SO2-(CH2)h-；-(CH2)g-CO-(CH2)h-；
-(CH2)g-C(O)NR2-(CH2)h-；
-(CH2)g-NR2C(O)-(CH2)h-；
-(CH2)g-C≡C-(CH2)h-；-(CH2)g-NR2C(O)NR3-(CH2)h
以及单键。
(3)根据段落9所述的化合物，其中Y选自-(CH2)g-(CH2)h-；-(CH2)g-CF2-(CH2)h-；-(CH2)g-CCl2-(CH2)h-；-(CH2)g-CHF-(CH2)h-；-(CH2)g-CH(OH)-(CH2)h-；-(CH2)g-CR2R3-(CH2)h-；以及-(CH2)g-C＝C-(CH2)h-。
(4)根据段落9-11所述的化合物，其中环A和环B独立选自
Figure BDA0000157116630000161
(5)根据段落9-12所述的化合物，其中X是NH。
(6)根据段落9-12所述的化合物，其中X是S。
(7)根据段落9-14所述的化合物，其中RI选自氢、卤素、C1至C8烷基、(CR5R6)dC(O)OR4、(CR5R6)dAr、NR4(CR5R6)dAr、(CR5R6)dC(O)N(R4)2、NR4(CR5R6)dC(O)N(R4)2、O(CR5R6)dC(O)N(R4)2、(CR5R6)dOR4、OC(O)(CR5R6)dN(R4)2、C(O)(CR5R6)dN(R4)2、C(O)N＝S(O)R5R6、NR2C(O)(CR5R6)dN(R4)2、(CR5R6)dR5、HNC(O)R4、HN-C(O)OR4、(CR5R6)dN(R4)2、S(O)f(CR5R6)dN(R4)2、OC(O)OR4、(CR5R6)dC(O)(CR5R6)dR4、(CR5R6)dC(O)(CR5R6)dOR4和(CR5R6)dC(O)(CR5R6)dN(R4)2，其中各R4独立选自氢、羟基、C1-C8烷基、芳基、C1-C8羟基烷基、C1-C8烷氧基烷基，(CR5R6)d和N(R4)2可以形成3-7元杂环，包括氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、5-氟吡咯烷、哌啶、6-氟哌啶、N-甲基哌嗪、吗啉、2，6-二甲基吗啉、硫代吗啉，并且其中所述杂环可以任选地被至多3个R5取代；其中R5和R6独立选自氢、卤代、羟基、C1-C8烷基、C1-C8羟基烷基、C1-C8烷氧基烷基、烷氧羰基烷基、烷氧羰基、羟基羰基、羟基羰基烷基、酰胺、烷基酰胺、酰氨基烷基、磺酸酯，并且CR5R6可以表示5至6个碳的碳环或杂环，或者(CR5R6)d和(CR5R6)e可以形成3-7元碳环或杂环，其中该环可以任选地被羟基、卤代、C1-C8烷基、C1-C8羟基烷基、C1-C8烷氧基烷基、烷氧羰基烷基、烷氧羰基、羟基羰基、羟基羰基烷基、酰胺、烷基酰胺、酰氨基烷基和磺酸酯中的至多3者取代。
(8)式II化合物及任何药学上可接受的盐或前药：
Figure BDA0000157116630000171
式II
其中
W是C或N；
X选自NR1、O和S(O)n；
n是0或1至2的整数；
R1独立选自氢、烯基、烷氧基烷基、CF3、烷基、烷基羰基、烷氧羰基、芳基、杂环烷基、羟基烷基和烷基(NR2R3)，其中R2和R3独立选自氢、烷基、烷基羰基、烷氧羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基磺酰基和杂环基磺酰基；或者R2和R3可以与N合起来形成5-7元杂环；
R5和R6独立选自氢、卤代、羟基、C1-C8烷基、C1-C8羟基烷基、C1-C8烷氧基烷基、烷氧羰基烷基、烷氧羰基、羟基羰基、羟基羰基烷基、酰胺、烷基酰胺、酰氨基烷基、磺酸酯；
RII独立选自氢、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷基、芳氧基、芳氧基烷基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基烷氧基、羟基烷基、(NR2R3)烷氧基、(NR2R3)烯基、(NR2R3)烷基、(NR2R3)羰基烯基和(NR2R3)羰基烷基，其中R2和R3独立选自氢、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基磺酰基和杂环基磺酰基；或者R2和R3可以与N合起来形成5-7元杂环；
b是0或1至2的整数；
Y选自：
(1’)-(CH2)g-O-(CH2)h-；
(2’)-(CH2)g-NR1-(CH2)h-；
(3’)-(CH2)g-S(O)n-(CH2)h-；
(4’)-(CH2)g-SO2NR2-(CH2)h-；
(5’)-(CH2)g-NR2SO2-(CH2)h-；
(6’)-(CH2)g-CO-(CH2)h-；
(7’)-(CH2)g-C(O)NR2-(CH2)h-；
(8’)-(CH2)g-NR2C(O)-(CH2)h-；
(9’)-(CH2)g-C≡C-(CH2)h-；
(10’)-(CH2)g-NR2C(O)NR3-(CH2)h-；
(11’)-(CH2)g-(CH2)h-；
(12’)-(CH2)g-CF2-(CH2)h-；
(13’)-(CH2)g-CCl2-(CH2)h-；
(14’)-(CH2)g-CHF-(CH2)h-；
(15’)-(CH2)g-CH(OH)-(CH2)h-；
(16’)-(CH2)g-CR2R3-(CH2)h-；
(17’)-(CH2)g-C＝C-(CH2)h-；
和(18’)单键；
其中
g是0或1至3的整数；
h是0或1至3的整数；
R1独立选自氢、烯基、烷氧基烷基、CF3、烷基、烷基羰基、烷氧羰基、芳基、杂环烷基、羟基烷基和烷基(NR2R3)，其中R2和R3独立选自氢、烷基、烷基羰基、烷氧羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基磺酰基和杂环基磺酰基；或者R2和R3可以与N合起来形成5-7元杂环；
R2和R3独立选自氢、烷基、烷基羰基、烷氧羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基磺酰基和杂环基磺酰基；或者R2和R3可以合起来形成5-7元环；
环A选自：
(i)苯基；
(ii)萘基；
(iii)具有1-5个独立选自O、N和S的杂原子的5或6元单环杂芳基；
和(iv)具有1-6个独立选自O、N和S的杂原子的8至10元双环杂芳基；
可以举例说明环A，但不限于下列：
Figure BDA0000157116630000202
其中
R1独立选自氢、烯基、烷氧基烷基、CF3、烷基、烷基羰基、烷氧羰基、芳基、杂环烷基、羟基烷基和烷基(NR2R3)，其中R2和R3独立选自氢、烷基、烷基羰基、烷氧羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基磺酰基和杂环基磺酰基；或者R2和R3可以与N合起来形成5-7元杂环；
RIII表示任选地1-3个取代基，所述取代基独立选自C1-C5直链或支链烷基、C1-C5直链或支链卤代烷基、C1-C5烷氧基、羟基、氨基、C1-C5烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、卤素、氰基和硝基；
Z选自：
(1’)(CH2)iN(R7)C(O)N(R8)(CH2)j；
(2’)(CH2)iN(R7)C(S)N(R8)(CH2)j；
(3’)(CH2)iN(R7)C(O)；
(4’)C(O)N(R8)(CH2)j；
(5’)(CH2)iN(R7)S(O)2；
和(6’)S(O)2N(R8)(CH2)j；
其中
i是0或1；
j是0或1；
R7和R8独立选自氢和烷基；
环B选自：
Figure BDA0000157116630000221
(i’)苯基；
(ii’)萘基；
(iii’)具有1-3个独立选自O、N和S的杂原子的5或6元单环杂芳基；
和(iv’)具有1-3个独立选自O、N和S的杂原子的8至10元双环杂芳基；
可以举例说明环B，但不限于下列：
Figure BDA0000157116630000222
其中
R1独立选自氢、烯基、烷氧基烷基、CF3、烷基、烷基羰基、烷氧羰基、芳基、杂环烷基、羟基烷基和烷基(NR2R3)，其中R2和R3独立选自氢、烷基、烷基羰基、烷氧羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基磺酰基和杂环基磺酰基；或者R2和R3可以与N合起来形成5-7元杂环；
RIV表示任选地1-3个取代基，所述取代基独立选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基、芳氧基、芳基烷基、羧基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、硝基和-NR9R10；其中R9和R10独立选自氢、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基。
(17)根据段落16所述的化合物，其中Z选自(CH2)iN(R7)C(O)、C(O)N(R8)(CH2)j、(CH2)iN(R7)C(O)N(R8)(CH2)j和(CH2)iN(R7)C(S)N(R8)(CH2)j。
(18)根据段落16-17所述的化合物，其中Y选自-(CH2)g-O-(CH2)h-；-(CH2)g-NR1-(CH2)h-；
-(CH2)g-S(O)n-(CH2)h-；-(CH2)g-SO2NR2-(CH2)h-；
-(CH2)g-NR2SO2-(CH2)h-；-(CH2)g-CO-(CH2)h-；
-(CH2)g-C(O)NR2-(CH2)h-；
-(CH2)g-NR2C(O)-(CH2)h-；
-(CH2)g-C≡C-(CH2)h-；
-(CH2)g-NR2C(O)NR3-(CH2)h和单键。
(19)根据段落16-18所述的化合物，其中环A和环B独立选自
Figure BDA0000157116630000241
(20)根据段落16-19所述的化合物，其中其中W是C。
(21)一种使用段落1-20所述的化合物的方法，其中该化合物用作酪氨酸激酶调节剂；
(22)段落1-20所述的化合物在制备用于治疗或预防与未调节酪氨酸激酶活性有关的的疾病或病症的药物中的用途，该用途包括施用治疗有效量的段落1-20所述的化合物和药学上可接受的载体；
(23)段落22所述的用途，其中所述疾病或病症选自细胞生长和代谢障碍、血管增殖障碍、炎症性障碍、神经变性疾病和免疫障碍。
(24)段落22-23所述的用途，其中所述病或病症选自结直肠癌、肺癌、血癌、肾癌、肝癌、乳腺癌、糖尿病性视网膜病变、黄斑变性、年龄相关的黄斑变性、早产儿视网膜病变、眼血管生成、视网膜水肿、视网膜缺血、糖尿病黄斑水肿、囊样黄斑水肿、视网膜静脉阻塞、静脉分支阻塞、视网膜前新生血管形成、激光诱导的脉络膜新生血管形成、与角膜移植术相关的新生血管形成、青光眼和眼肿瘤、关节炎、再狭窄、肝硬化、动脉粥样硬化、银屑病、糖尿病、伤口愈合、炎症、神经变性疾病和免疫障碍。
(25)段落22-23所述的用途，其中所述病症和疾病是伤口愈合，或减轻移植排斥。
(26)一种药物组合物，包含治疗有效量的根据段落1-20的化合物和连同药学上可接受的载体，其适用于全身性、胃肠外、局部或表面递送。
(27)段落26所述的药物组合物，该药物组合物呈选自片剂、胶囊、静脉内注射剂、肌内注射剂、局部注射剂、外用乳膏剂、凝胶剂和软膏剂、滴眼剂、眼用溶液、眼用混悬剂、眼用乳液、玻璃体内注射剂、囊下注射剂、眼用生物溶蚀性植入剂和非生物溶蚀性眼用嵌入剂或长效制剂的形式。
(28)段落1-20所述的化合物在制备用于治疗疾病和病症的药物中的用途，其中所述药物包括根据段落26和27所述的药学上可接受的组合物。
附图简述
图1显示了实施例78的粉末X射线衍射(XRPD)；
图2显示了实施例69的粉末X射线衍射(XRPD)；
图3显示了实施例121、实施例84的钠盐、实施例83、实施例78、实施例75的钠盐、实施例69和实施例66的荧光素血管造影术(血-视网膜屏障破坏)；和
图4显示了实施例121、实施例84的钠盐、实施例83、实施例78、实施例75的钠盐、实施例69和实施例66的眼底照相术(视网膜血管舒张和血管扭曲)。
发明详述
本发明涉及用作蛋白酪氨酸激酶抑制剂的具有多个芳族组分的系列化合物。本发明化合物适用于治疗与未调节酪氨酸激酶信号转导相关的疾病，例如癌症、血管增殖障碍、纤维变性障碍和神经变性疾病。具体的是，本发明化合物适用于治疗结直肠癌、肺癌、血癌、肾癌、肝癌、乳腺癌、糖尿病性视网膜病变、黄斑变性、年龄相关的黄斑变性、早产儿视网膜病变、眼血管生成、视网膜水肿、视网膜缺血、糖尿病性黄斑水肿、囊样黄斑水肿、视网膜静脉阻塞、静脉分支阻塞、视网膜前新生血管形成、激光诱导的脉络膜新生血管形成、与角膜移植术相关的新生血管形成、青光眼和眼肿瘤、关节炎、再狭窄、肝硬化、动脉粥样硬化、银屑病、糖尿病、伤口愈合、移植排斥、炎症、神经变性疾病和免疫障碍。
1.本发明的化合物
在本发明的一个方面，本发明化合物可以如通式I所示：
其中
X选自NR1、O和S(O)n；
n是0或1至2的整数；
R1独立选自氢、烯基、烷氧基烷基、CF3、烷基、烷基羰基、烷氧羰基、芳基、杂环烷基、羟基烷基和烷基(NR2R3)，其中R2和R3独立选自氢、烷基、烷基羰基、烷氧羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基磺酰基和杂环基磺酰基；或者R2和R3可以与N合起来形成5-7元杂环；
RI选自氢、卤素、C1至C8烷基、S(O)fR4、(CR5R6)dC(O)OR4、S(O)f(CR5R6)dC(O)OR4、(CR5R6)dAr、NR4(CR5R6)dAr、O(CR5R6)dAr、S(O)f(CR5R6)dAr、(CR5R6)dS(O)fR4、NR4(CR5R6)dS(O)fR4、O(CR5R6)dS(O)fR4、S(O)f(CR5R6)eS(O)fR4、(CR5R6)dC(O)N(R4)2、NR4(CR5R6)dC(O)N(R4)2、O(CR5R6)dC(O)N(R4)2、S(O)f(CR5R6)eC(O)N(R4)2、(CR5R6)dOR4、S(O)f(CR5R6)dOR4、(CR5R6)dOSO2R4、S(O)f(CR5R6)eOSO2R4、(CR5R6)dP(O)(OR4)2、S(O)f(CR5R6)eP(O)(OR4)2、OC(O)(CR5R6)dN(R4)2、C(O)(CR5R6)dN(R4)2、C(O)N＝S(O)R5R6、NR2C(O)(CR5R6)dN(R4)2、(CR5R6)dR5、S(O)f(CR5R6)dR5、HNC(O)R4、HN-C(O)OR4、(CR5R6)dN(R4)2、S(O)f(CR5R6)dN(R4)2、OC(O)OR4、(CR5R6)dC(O)(CR5R6)dR4、(CR5R6)dC(O)(CR5R6)dOR4和(CR5R6)dC(O)(CR5R6)dN(R4)2，其中各R4独立选自氢、羟基、C1-C8烷基、芳基、C1-C8羟基烷基、C1-C8烷氧基烷基、(CR5R6)d和N(R4)2可以形成3-7元杂环，包括氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、5-氟吡咯烷、哌啶、6-氟哌啶、N-甲基哌嗪、吗啉、2，6-二甲基吗啉、硫代吗啉，并且其中所述杂环可以任选地被至多3个R5取代；其中R5和R6独立选自氢、卤代、羟基、C1-C8烷基、C1-C8羟基烷基、C1-C8烷氧基烷基、烷氧羰基烷基、烷氧羰基、羟基羰基、羟基羰基烷基、酰胺、烷基酰胺、酰氨基烷基、磺酸酯，并且CR5R6可以表示5至6个碳的碳环或杂环，或者(CR5R6)d和(CR5R6)e可以形成3-7元碳环或杂环，其中该环可以是任选地被羟基、卤代、C1-C8烷基、C1-C8羟基烷基、C1-C8烷氧基烷基、烷氧羰基烷基、烷氧羰基、羟基羰基、羟基羰基烷基、酰胺、烷基酰胺、酰氨基烷基和磺酸酯中的至多3者取代；
a是0或1至3的整数；
d是0或1至5的整数；
e是1至4的整数；
f是0或1至2的整数；
RII独立选自氢、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷基、芳氧基、芳氧基烷基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基烷氧基、羟基烷基、(NR2R3)烷氧基、(NR2R3)烯基、(NR2R3)烷基、(NR2R3)羰基烯基和(NR2R3)羰基烷基，其中R2和R3独立选自氢、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基磺酰基和杂环基磺酰基；或者R2和R3可以与N合起来形成5-7元杂环；
b是0或1至2的整数；
Y选自：
(1’)-(CH2)g-O-(CH2)h-；
(2’)-(CH2)g-NR1-(CH2)h-；
(3’)-(CH2)g-S(O)n-(CH2)h-；
(4’)-(CH2)g-SO2NR2-(CH2)h-；
(5’)-(CH2)g-NR2SO2-(CH2)h-；
(6’)-(CH2)g-CO-(CH2)h-；
(7’)-(CH2)g-C(O)NR2-(CH2)h-；
(8’)-(CH2)g-NR2C(O)-(CH2)h-；
(9’)-(CH2)g-C≡C-(CH2)h-；
(10’)-(CH2)g-NR2C(O)NR3-(CH2)h-；
(11’)-(CH2)g-(CH2)h-；
(12’)-(CH2)g-CF2-(CH2)h-；
(13’)-(CH2)g-CCl2-(CH2)h-；
(14’)-(CH2)g-CHF-(CH2)h-；
(15’)-(CH2)g-CH(OH)-(CH2)h-；
(16’)-(CH2)g-CR2R3-(CH2)h-；
(17’)-(CH2)g-C＝C-(CH2)h-；
和(18’)单键。
其中
g是0或1至3的整数；
h是0或1至3的整数；
R1独立选自氢、烯基、烷氧基烷基、CF3、烷基、烷基羰基、烷氧羰基、芳基、杂环烷基、羟基烷基和烷基(NR2R3)，其中R2和R3独立选自氢、烷基、烷基羰基、烷氧羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基磺酰基和杂环基磺酰基；或者R2和R3可以与N合起来形成5-7元杂环；
R2和R3独立选自氢、烷基、烷基羰基、烷氧羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基磺酰基和杂环基磺酰基；或者R2和R3可以合起来形成5-7元环；
环A选自：
(i)苯基；
(ii)萘基；
(iii)具有1-5个独立选自O、N和S的杂原子的5或6元单环杂芳基；
和(iv)具有1-6个独立选自O、N和S的杂原子的8至10元双环杂芳基；
可以举例说明环A，但不限于下列：
Figure BDA0000157116630000311
其中
R1独立选自氢、烯基、烷氧基烷基、CF3、烷基、烷基羰基、烷氧羰基、芳基、杂环烷基、羟基烷基和烷基(NR2R3)，其中R2和R3独立选自氢、烷基、烷基羰基、烷氧羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基磺酰基和杂环基磺酰基；或者R2和R3可以与N合起来形成5-7元杂环。
RIII表示任选地1-3个取代基，所述取代基独立选自C1-C5直链或支链烷基、C1-C5直链或支链卤代烷基、C1-C5烷氧基、羟基、氨基、C1-C5烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、卤素、氰基和硝基；
Z选自：
(1’)(CH2)iN(R7)C(O)N(R8)(CH2)j；
(2’)(CH2)iN(R7)C(S)N(R8)(CH2)j；
(3’)(CH2)iN(R7)C(O)；
(4’)C(O)N(R8)(CH2)j；
(5’)(CH2)iN(R7)S(O)2；
和(6’)S(O)2N(R8)(CH2)j；
其中
i是0或1；
j是0或1；
R7和R8独立选自氢和烷基；
环B选自：
(i’)苯基；
(ii’)萘基；
(iii’)具有1-3个独立选自O、N和S的杂原子的5或6元单环杂芳基；
和(iv’)具有1-3个独立选自O、N和S的杂原子的8至10元双环杂芳基；
可以举例说明环B，但不限于下列：
Figure BDA0000157116630000331
其中
R1独立选自氢、烯基、烷氧基烷基、CF3、烷基、烷基羰基、烷氧羰基、芳基、杂环烷基、羟基烷基和烷基(NR2R3)，其中R2和R3独立选自氢、烷基、烷基羰基、烷氧羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基磺酰基和杂环基磺酰基；或者R2和R3可以与N合起来形成5-7元杂环；
RIV表示任选地1-3个取代基，所述取代基独立选自氢、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基、芳氧基、芳基烷基、羧基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、硝基和-NR9R10；其中R9和R10独立选自氢、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基。
在本发明另一个方面，本发明的化合物可以由通式II所示：
Figure BDA0000157116630000341
其中
W是C或N；
X选自NR1、O和S(O)n；
n是0或1至2的整数；
R1独立选自氢、烯基、烷氧基烷基、CF3、烷基、烷基羰基、烷氧羰基、芳基、杂环烷基、羟基烷基和烷基(NR2R3)，其中R2和R3独立选自氢、烷基、烷基羰基、烷氧羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基磺酰基和杂环基磺酰基；或者R2和R3可以与N合起来形成5-7元杂环；
R5和R6独立选自氢、卤代、羟基、C1-C8烷基、C1-C8羟基烷基、C1-C8烷氧基烷基、烷氧羰基烷基、烷氧羰基、羟基羰基、羟基羰基烷基、酰胺、烷基酰胺、酰氨基烷基和磺酸酯；
RII独立选自氢、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷基、芳氧基、芳氧基烷基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基烷氧基、羟基烷基、(NR2R3)烷氧基、(NR2R3)烯基、(NR2R3)烷基、(NR2R3)羰基烯基和(NR2R3)羰基烷基，其中R2和R3独立选自氢、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基磺酰基和杂环基磺酰基；或者R2和R3可以与N合起来形成5-7元杂环；
b是0或1至2的整数；
Y选自：
(1’)-(CH2)g-O-(CH2)h-；
(2’)-(CH2)g-NR1-(CH2)h-；
(3’)-(CH2)g-S(O)n-(CH2)h-；
(4’)-(CH2)g-SO2NR2-(CH2)h-；
(5’)-(CH2)g-NR2SO2-(CH2)h-；
(6’)-(CH2)g-CO-(CH2)h-；
(7’)-(CH2)g-C(O)NR2-(CH2)h-；
(8’)-(CH2)g-NR2C(O)-(CH2)h-；
(9’)-(CH2)g-C≡C-(CH2)h-；
(10’)-(CH2)g-NR2C(O)NR3-(CH2)h-；
(11’)-(CH2)g-(CH2)h-；
(12’)-(CH2)g-CF2-(CH2)h-；
(13’)-(CH2)g-CCl2-(CH2)h-；
(14’)-(CH2)g-CHF-(CH2)h-；
(15’)-(CH2)g-CH(OH)-(CH2)h-；
(16’)-(CH2)g-CR2R3-(CH2)h-；
(17’)-(CH2)g-C＝C-(CH2)h-；
和(18’)单键；
其中
g是0或1至3的整数；
h是0或1至3的整数；
R1独立选自氢、烯基、烷氧基烷基、CF3、烷基、烷基羰基、烷氧羰基、芳基、杂环烷基、羟基烷基和烷基(NR2R3)，其中R2和R3独立选自氢、烷基、烷基羰基、烷氧羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基磺酰基和杂环基磺酰基；或者R2和R3可以与N合起来形成5-7元杂环；
R2和R3独立选自氢、烷基、烷基羰基、烷氧羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基磺酰基和杂环基磺酰基；或者R2和R3可以合起来形成5-7元环；
环A选自：
Figure BDA0000157116630000361
(i)苯基；
(ii)萘基；
(iii)具有1-5个独立选自O、N和S的杂原子的5或6元单环杂芳基；
和(iv)具有1-6个独立选自O、N和S的杂原子的8至10元双环杂芳基；
可以举例说明环A，但不限于下列：
Figure BDA0000157116630000371
其中
R1独立选自氢、烯基、烷氧基烷基、CF3、烷基、烷基羰基、烷氧羰基、芳基、杂环烷基、羟基烷基和烷基(NR2R3)，其中R2和R3独立选自氢、烷基、烷基羰基、烷氧羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基磺酰基和杂环基磺酰基；或者R2和R3可以与N合起来形成5-7元杂环；
RIII表示任选地1-3个取代基，所述取代基独立选自C1-C5直链或支链烷基、C1-C5直链或支链卤代烷基、C1-C5烷氧基、羟基、氨基、C1-C5烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、卤素、氰基和硝基；
Z选自：
(1’)(CH2)iN(R7)C(O)N(R8)(CH2)j；
(2’)(CH2)iN(R7)C(S)N(R8)(CH2)j；
(3’)(CH2)iN(R7)C(O)；
(4’)C(O)N(R8)(CH2)j；
(5’)(CH2)iN(R7)S(O)2；
和(6’)S(O)2N(R8)(CH2)j；
其中
i是0或1；
j是0或1；
R7和R8独立选自氢和烷基。
环B选自：
Figure BDA0000157116630000381
(i’)苯基；
(ii’)萘基；
(iii’)具有1-3个独立选自O、N和S的杂原子的5或6元单环杂芳基；
和(iv’)具有1-3个独立选自O、N和S的杂原子的8至10元双环杂芳基；
可以举例说明环B，但不限于下列：
Figure BDA0000157116630000391
其中
R1独立选自氢、烯基、烷氧基烷基、CF3、烷基、烷基羰基、烷氧羰基、芳基、杂环烷基、羟基烷基和烷基(NR2R3)，其中R2和R3独立选自氢、烷基、烷基羰基、烷氧羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基磺酰基和杂环基磺酰基；或者R2和R3可以与N合起来形成5-7元杂环；
RIV表示任选地1-3个取代基，所述取代基独立选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基、芳氧基、芳基烷基、羧基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、硝基和-NR9R10；其中R9和R10独立选自氢、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基；
且包括任何药学上可接受的盐或前药。
除非另有说明，否则提及的化合物应宽泛的理解为包括所描述结构或化学名的化学实体的化合物、药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体、非对映异构体、备选固体形式、晶形、多晶型物、水合物、溶剂合物、代谢物、立体异构体的混合物、晶形的混合物、非共价络合物及其组合。每当化学名和其结构图间存在冲突，应使用该结构图来说明本发明化合物。
药学上可接受的盐是适合于施用于动物或人的母体化合物的任何盐。药学上可接受的盐还指由于施用酸、另一种盐或被转化为酸或盐的前药而可以在体内形成的任何盐。盐包含所述化合物的一种或多种离子形态，例如与一种或多种相应的抗衡离子相关的共轭酸或共轭碱。盐可以由一个或多个去质子化的酸性基团(例如羧酸)、一个或多个质子化的碱性基团(例如胺类)或两者(例如两性离子)形成，或可以掺入它们。
“前药”是一种化合物，当将其施用于受试者(例如哺乳动物)身体时，在受试者的代谢途径内分解以提供式I的活性化合物。更具体地，前药是活性或非活性“掩蔽的”化合物，其通过例如水解、代谢等体内生理作用，在化学上修饰为本发明的化合物，接着将该前药施用于受试者或患者。前药的一个普通形式是掩蔽的羧酸基团。掩蔽的羧酸阴离子的实例包括多种酯类，例如烷基(例如甲基、乙基)酯、环烷基(例如环己基)酯、芳烷基(例如苄基、对甲氧苯基)至和烷基羰基氧基烷基(例如，新戊酰氧基甲基)酯。胺类已被掩蔽为经取代的芳基羰基氧基甲基衍生物，其在体内经酯酶裂解而释放游离药物和甲醛(BundgaardJ.Med.Chem.2503(1989))。而且，含有酸性NH基团(例如咪唑、酰亚胺、吲哚等)的药物，已被N-酰氧基甲基掩蔽(Bundgaard Design ofProdrugs，Elsevier(1985))。羟基已被掩蔽为酯类和醚类。EP039,051(Sloan and Little，Apr.11，1981)公开了Mannich-碱异羟肟酸前药，其制备及用途。例如，可以通过酯基团或某些其它生物学不稳定基团的水解发生转化。前药的制备为本领域所熟知。例如，RichardB.Silverman，Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action，第2版，Elsevier Academic Press：Amsterdam，2004，pp.496-557中的一章“前药和药物递送系统”，对该问题提供了进一步的详述。
互变异构体是彼此快速平衡的异构体。例如，互变异构体可以通过质子、氢原子或氢化物离子的转移相关联。除非清楚且明确地描述立体化学结构，否则结构旨在包括每种可能存在的立体异构体(两者纯的形式或以任何可能存在的混合物形式)。
备用固体形式不同于可以由实施本文描述的方法产生的固体形式。例如，备用固体形式可以是无定型、晶形、多晶形物及其混合物。
非共价络合物是可以形成于化合物和一个或多个另外的化学物种之间，但在化合物和另外的化学物种之间不发生共价键合相互作用的络合物。在化合物和另外的化学物种之间，它们可能有或可能无特定的比率。实例可能包括溶剂合物、水合物、电荷转移络合物等。
2.用途、制剂和施用
本发明还涉及该化合物作为蛋白质酪氨酸激酶调节剂和抑制剂的用途。本发明化合物可以用于治疗与未调节酪氨酸激酶信号转导有关的疾病，例如多种癌症、血管增殖障碍、纤维变性障碍和神经变性疾病。具体的是，本发明化合物适用于治疗和/或预防人的结直肠癌、肺癌、血癌、肾癌、肝癌、乳腺癌、糖尿病视网膜病变、黄斑变性、年龄相关的黄斑变性、早产儿视网膜病变、眼血管生成、视网膜水肿、视网膜缺血、糖尿病性黄斑水肿、囊样黄斑水肿、视网膜静脉阻塞、静脉分支阻塞、视网膜前新生血管形成、激光诱导的脉络膜新生血管形成、与角膜移植术相关的新生血管形成、青光眼和眼肿瘤、关节炎、再狭窄、肝硬化、动脉粥样硬化、银屑病、糖尿病、伤口愈合、移植排斥、炎症、神经变性疾病和免疫障碍。
为了本发明的目的，“治疗”意指疾病或其它不期望的病症的诊断、治愈、缓解、治疗或预防。
本发明还涉及制备用于治疗和预防与酪氨酸激酶受体异常活性有关的疾病和病症的药物。所述药物包括药学上可接受的组合物，该组合物包含治疗有效量的本发明的化合物和药学上可接受的载体。
所述药学上可接受的组合物含有治疗有效量的本发明的化合物。这些组合物可以用作药物，并可向需要其的哺乳动物(例如人)施用。适宜剂型和药物的不同类型为本领域所熟知，并且可易适于本发明化合物的递送，例如，但不限于，全身性、胃肠外、局部和局域递送。所述剂型可以是片剂、胶囊、静脉内注射剂、肌内注射剂、局部注射剂、外用乳膏剂、凝胶剂和软膏剂、滴眼剂、眼用溶液、眼用混悬剂、眼用乳液、玻璃体内注射剂、囊下注射剂、眼用生物溶蚀性植入剂和非生物溶蚀性眼用嵌入剂或长效制剂、鼻喷雾剂和软膏剂、多种直肠或阴道制剂。
3.实施例
本发明的某些化合物列于表1中。
表1：本发明示例性化合物
Figure BDA0000157116630000421
Figure BDA0000157116630000441
Figure BDA0000157116630000451
Figure BDA0000157116630000461
Figure BDA0000157116630000471
Figure BDA0000157116630000491
Figure BDA0000157116630000501
Figure BDA0000157116630000521
Figure BDA0000157116630000531
Figure BDA0000157116630000541
Figure BDA0000157116630000551
Figure BDA0000157116630000561
Figure BDA0000157116630000571
Figure BDA0000157116630000591
Figure BDA0000157116630000611
Figure BDA0000157116630000621
Figure BDA0000157116630000631
Figure BDA0000157116630000641
Figure BDA0000157116630000651
3.1化合物合成与表征
5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯的制备
向1H-吡咯-3-羧酸甲酯(5.0g，39.9mmol)、双戊酰二硼(5.37g，21.1mmol)、4，4’-二-叔丁基-2，2’-二吡啶(0.054g，0.20mmol)和[Ir(OMe)(COD)]2(0.067g，0.099mmol)的混合物中加入环己烷(60mL)。将该混合物在90℃下搅拌5小时。将该混合物冷却至室温并过滤，用大量的水洗涤，再用己烷洗涤两次。收集浅橙色固体，并在真空干燥箱中55℃下干燥，以提供5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(6.99g，收率为70％)。
3-(2-溴代-吡啶-4-基氧基)-苯甲酸的制备
Figure BDA0000157116630000662
将在10ml无水DMSO中的2-溴代-4-氯-吡啶(200mg，1.04mmol)、甲基-3-羟基苯甲酸酯(158mg，1.04mmol)、碳酸铯(507mg，1.56mmol)的混合物66℃下加热5小时。该混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释，用盐水(3×50ml)洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发以得到无色油。将该油溶于MeOH(8ml)中，并加入2M NaOH溶液(4ml，8mmol)。将该混合物在60℃下加热20分钟，倾注至50ml水中，并酸化至pH＝4。过滤该沉淀，用水洗涤，并在真空下干燥，以得到为白色固体的3-(2-溴代-吡啶-4-基氧基)-苯甲酸。收率：170mg，56％。
1H NMR(DMSO-d6)δ：13.24(br.s.，1H)，8.27(d，J＝5.9Hz，1H)，7.87(d，J＝7.6Hz，1H)，7.58-7.68(m，2H)，7.45-7.52(m，1H)，7.19(d，J＝2.1Hz，1H)，7.00(dd，J＝5.7，2.2Hz，1H)
LR MS(ES-)：292(M-H)，294
3-(2-溴代-吡啶-4-基氧基)-N-间甲苯基-苯甲酰胺的制备
Figure BDA0000157116630000671
将在无水DMF(10ml)中的3-(2-溴代-吡啶-4-基氧基)-苯甲酸(170mg，0.58mmol)、HATU(265mg，0.69mmol)、间甲苯胺(93mg，0.87mmol)和N，N-二异丙基乙胺(164mg，1.28mmol)的混合物在室温下搅拌20分钟。将该混合物倾注至100ml水中。过滤该沉淀，用水洗涤，并在真空干燥，以得到为灰白色固体的3-(2-溴代-吡啶-4-基氧基)-N-间甲苯基-苯甲酰胺。收率：150mg，68％。
1H NMR(DMSO-d6)δ：10.18(s，1H)，8.29(d，J＝5.9Hz，1H)，7.91(d，J＝7.6Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.65(t，J＝7.9Hz，1H)，7.50-7.60(m，2H)，7.45(dd，J＝7.9，1.8Hz，1H)，7.16-7.25(m，2H)，7.02(dd，J＝5.7，2.2Hz，1H)，6.92(d，J＝7.6Hz，1H)，2.29(s，3H)
LR MS(ES+)：405(M+Na+)，407
LR MS(ES-)：381(M-H)，383
3-(2-溴代-吡啶-4-基氧基)-N-(2-氟-5-甲基-苯基)-苯甲酰胺的制备
Figure BDA0000157116630000681
将在无水DMF(10ml)中的3-(2-溴代-吡啶-4-基氧基)-苯甲酸(200mg，0.68mmol)、HATU(312mg，0.82mmol)、2-氟-5-甲基苯胺(125mg，1.0mmol)和N，N-二异丙基乙胺(193mg，1.5mmol)的混合物在60℃下搅拌90分钟。将该混合物倾注至100ml水中。过滤该沉淀，用水洗涤，并在真空干燥，以得到为灰白色固体的3-(2-溴代-吡啶-4-基氧基)-N-(2-氟-5-甲基-苯基)-苯甲酰胺。收率：200mg，74％。
实施例1
[({5-[4-(2-氟-5-{[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基]-1H-吡咯-3-基}羰基)氨基]乙酸
Figure BDA0000157116630000682
向在溶剂THF/MeOH(5ml/5ml)混合物中的[({5-[4-(2-氟-5-{[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基]-1H-吡咯-3-基}羰基)氨基]乙酸甲酯(110mg，0.21mmol)的搅拌溶液加入1M NaOH溶液(1ml，1mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时，并倾注至100ml水中。加入2M HCl直到pH＝4。过滤该沉淀，用水洗涤并在真空下干燥以得到为白色固体的[({5-[4-(2-氟-5-{[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基]-1H-吡咯-3-基}羰基)氨基]乙酸。收率：100mg，93％。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.41(br.s.，1H)，11.87(br.s.，1H)，10.12(s，1H)，8.42(d，J＝5.6Hz，1H)，8.19(t，J＝6.0Hz，1H)，7.95-8.04(m，2H)，7.63(dd，J＝10.1，8.7Hz，1H)，7.41(dd，J＝3.1，1.6Hz，1H)，7.35(dd，J＝7.3，1.8Hz，1H)，7.27(d，J＝2.3Hz，1H)，7.09-7.18(m，2H)，7.04(td，J＝5.3，2.3Hz，1H)，6.81(dd，J＝5.9，2.3Hz，1H)，3.82(d，J＝5.9Hz，2H)，2.27(s，3H)
LR MS(ES-)：505(M-H)
实施例2
[({5-[4-(2-氟-5-{[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基]-1H-吡咯-3-基}羰基)氨基]乙酸甲酯
Figure BDA0000157116630000691
与实施例1类似的方法。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.95(br.s.，1H)，10.12(s，1H)，8.44(d，J＝5.9Hz，1H)，8.33(t，J＝5.9Hz，1H)，7.97-8.03(m，2H)，7.61-7.67(m，1H)，7.45(br.s.，1H)，7.33-7.37(m，1H)，7.30(s，1H)，7.18(br.s.，1H)，7.14(dd，J＝10.3，8.5Hz，1H)，7.02-7.08(m，1H)，6.86(br.s.，1H)，3.91(d，J＝5.9Hz，2H)，3.61(s，3H)，2.27(s，3H)
LR MS(ES+)：521(MH)，543(M+Na+)
LR MS(ES-)：519(M-H)
4-(3-氨基苯氧基)-2-氯吡啶的制备
Figure BDA0000157116630000701
向DMSO(50mL)中的3-氨基苯酚(3.7g，34.09mmol)的混合物加入Cs2CO3(30.7g，94.46mmol)。将该混合物搅拌10分钟，然后加入2，4-二氯吡啶(5.0g，33.79mmol)。将该混合物120℃下搅拌1.5小时。将该混合物冷却，并用水稀释。用EtOAc(3×100mL)萃取该水溶液。合并有机萃取物，用MgSO4干燥，并浓缩以提供黑色的油。该油通过柱色谱法用30-40％EtOAc/己烷洗脱纯化，以提供为棕色固体的4-(3-氨基苯氧基)-2-氯吡啶(6.63g，89％)。
5-[4-(3-氨基苯氧基)吡啶-2-基]-1H-吡咯-3-羧酸甲酯的制备
Figure BDA0000157116630000702
将4-(3-氨基苯氧基)-2-氯吡啶(4.0g，18.13mmol)、(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(6.82g，27.16mmol)和Pd(PPh3)4(4.20g，3.63mmol)的混合物加入至厚壁反应器中，并用N2吹扫。加入2M K2CO3(13.59mL)的溶液，接着加入DME(70mL)。将该反应器密封，并将该混合物在92℃下搅拌18小时。将反应器冷却至室温，并用硅藻土过滤混合物，用EtOAc洗涤。浓缩滤液，并通过柱色谱法纯化所得的黑色油，用40-80％EtOAc/己烷洗脱，以提供5-[4-(3-氨基苯氧基)吡啶-2-基]-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(2.85g，51％收率)。
实施例3
({[5-(4-{3-[(3-甲基-2-糠酰)氨基]苯氧基}吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-基]羰基}氨基)乙酸
与实施例1类似的方法。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.42(br.s.，1H)，11.91(br.s.，1H)，10.20(s，1H)，8.41(d，J＝5.6Hz，1H)，8.21(t，J＝5.4Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.65-7.73(m，2H)，7.36-7.47(m，2H)，7.26(br.s.，1H)，7.12(br.s.，1H)，6.86-6.98(m，1H)，6.77(br.s.，1H)，6.56(s，1H)，3.81(d，J＝5.9Hz，2H)，2.29(s，3H)
LR MS(ES-)：459(M-H)
实施例4
({[5-(4-{3-[(3-甲基-2-糠酰)氨基]苯氧基}吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-基]羰基}氨基)乙酸甲酯
Figure BDA0000157116630000712
与实施例3类似的方法。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.88(br.s.，1H)，10.19(s，1H)，8.40(d，J＝5.6Hz，1H)，8.32(t，J＝5.6Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.65-7.72(m，2H)，7.36-7.44(m，2H)，7.23(d，J＝2.1Hz，1H)，7.08(br.s.，1H)，6.90(d，J＝7.3Hz，1H)，6.75(dd，J＝5.6，1.8Hz，1H)，6.56(s，1H)，3.89(d，J＝5.6Hz，2H)，3.60(s，3H)，2.29(s，3H)
LR MS(ES+)：475(MH)，497(M+Na+)
LR MS(ES-)：473(M-H)
2-氯-N-(3-硝基苯基)吡啶-4-胺的制备
Figure BDA0000157116630000721
向在甲苯(72mL)中的2-氯-4-碘吡啶(3.0g，12.53mmol)、3-硝基苯胺(1.82g，13.18mmol)、BINAP(0.39g，0.626mmol)和Cs2CO3(8.16g，25.04mmol)的经脱气(15分钟，N2)悬浮液加入Pd(OAc)2(0.084g，0.374mmol)。将该反应管密封，并将该混合物在90℃下搅拌18h。将混合物冷却至室温，并过滤，用EtOAc洗涤。用CH2Cl2洗涤收集的橙色/黄色固体，直到把所有产物洗入滤液中。浓缩该滤液，以提供为亮黄色固体的2-氯-N-(3-硝基苯基)吡啶-4-胺。用CH2Cl2洗涤后，经浓缩先前的滤液，从收集的固体中收集另外的产物。而无需再纯化。收集的产物总量是2.85g(收率为91％)。
2-氯吡啶-4-基(3-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0000157116630000731
向在THF(45mL)中的2-氯-N-(3-硝基苯基)吡啶-4-胺(2.70g，10.82mmol)的搅拌溶液加入Et3N(6.32mL，45.3mmol)。将混合物冷却至0℃，并加入DMAP(0.0135g，0.110mmol)和BOC2O(2.84g，12.99mmol)。将混合物加热至室温，并搅拌18小时。用冰淬灭该混合物，并用水稀释。用EtOAc(3×200mL)萃取，用盐水和水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。提供黑色的油，该油用硅胶垫滤过，用1∶1EtOAc/己烷洗脱。浓缩，并在高真空下干燥，以提供2-氯吡啶-4-基(3-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯(3.65g，收率为96.5％)。
5-(4-(叔丁氧基羰基(3-硝基苯基)氨基)吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯的制备
Figure BDA0000157116630000732
将2-氯吡啶-4-基(3-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯(3.65g，10.43mmol)、(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(5.48g，21.82mmol)、xantphos(4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽)(0.72g，1.25mmol)和Pd2dba3(0.72g，0.79mmol)的混合物加入至厚壁反应器中，并用N2吹扫。加入2M K2CO3(8.76mL)的溶液，接着加入二噁烷(67mL)。将该反应器密封，并将该混合物在105℃下搅拌18小时。将该反应器冷却至室温，并通过硅藻土过滤该混合物，用EtOAc洗涤。浓缩该滤液，以提供黑色的油，通过柱色谱法用30-50％EtOAc/己烷洗脱纯化该油，以提供为橙色油的5-(4-(叔丁氧羰基(3-硝基苯基)氨基)吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(2.98g，收率为65％)。
5-(4-((3-硝基苯基)氨基)吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯的制备
Figure BDA0000157116630000741
将5-(4-(叔丁氧羰基(3-硝基苯基)氨基)吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(0.40g，0.91mmol)溶于甲苯(38mL)，并加入SiO2(9.0g)。将该混合物在回流下搅拌20小时。将该混合物冷却至室温，并通过硅藻土过滤，用EtOAc洗涤。将该滤液浓缩为亮橙色。将该固体溶于己烷，并过滤。然后用CH2Cl2/己烷洗涤该固体，以提供为亮黄色固体的5-(4-((3-硝基苯基)氨基)吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(0.15g，收率为49％)。
5-(4-((3-氨基苯基)氨基)吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯的制备
Figure BDA0000157116630000742
将5-(4-((3-硝基苯基)氨基)吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(1.32g，3.9mmol)溶于EtOAc/EtOH(1∶1；90mL)，并用N2吹扫。加入Pd/C(10％，0.145g)，并在H2下将混合物在室温下搅拌18小时。通过硅藻土过滤混合物，用EtOAc/EtOH洗涤。浓缩滤液，复溶于EtOAc，并再次通过硅藻土过滤，以移除任何残余的催化剂。再次浓缩该滤液，并复溶于EtOAc。过滤该溶液，并将滤液浓缩，以提供褐色固体。用CH2Cl2/己烷(1∶2)洗涤该固体，并在高真空下干燥，以提供为褐色固体的5-(4-((3-氨基苯基)氨基)吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(1.15g，收率为96％)。
实施例5
5-[4-({3-[(3-甲基-2-糠酰)氨基]苯基}氨基)吡啶-2-基]-1H-吡咯-3-羧酸
Figure BDA0000157116630000751
向在溶剂THF/MeOH(5ml/5ml)混合物中的5-[4-({3-[(3-甲基-2-糠酰)氨基]苯基}氨基)吡啶-2-基]-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(10mg，0.024mmol)的搅拌溶液中加入2ml 1M NaOH(2mmol)溶液。将该混合物在60℃水浴中加热16小时，冷却至室温并倾注至100ml水中。加入2M HCl直到pH＝5。过滤所得的沉淀，用水洗涤，并在真空下干燥，以得到为浅棕色固体的5-[4-({3-[(3-甲基-2-糠酰)氨基]苯基}氨基)吡啶-2-基]-1H-吡咯-3-羧酸。收率：2mg。
实施例6
5-[4-({3-[(3-甲基-2-糠酰)氨基]苯基}氨基)吡啶-2-基]-1H-吡咯-3-羧酸甲酯
Figure BDA0000157116630000761
将在无水DMF(10ml)中的3-甲基-2-呋喃甲酸(22mg，0.18mmol)、HATU(73mg，0.19mmol)和N，N-二异丙基乙胺(45mg，0.35mmol)的混合物在室温下搅拌10分钟，接着加入5-(4-((3-氨基苯基)氨基)吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(50mg，0.16mmol)。将该混合物在室温下搅拌3小时，并倾注至100ml水中。过滤该沉淀，用水洗涤，并在真空下干燥，以得到为灰白色固体的5-[4-({3-[(3-甲基-2-糠酰)氨基]苯基}氨基)吡啶-2-基]-1H-吡咯-3-羧酸甲酯。收率：10mg，15％。
1H NMR(DMSO-d6)δ：13.60(br.s.，1H)，12.37(br.s.，1H)，10.14(s，1H)，8.15(d，J＝6.5Hz，1H)，7.86(t，J＝1.9Hz，1H)，7.77(d，J＝1.8Hz，1H)，7.58(br.s.，1H)，7.52(d，J＝7.6Hz，1H)，7.32-7.38(m，2H)，7.22(br.s.，1H)，6.97(d，J＝7.6Hz，1H)，6.86(dd，J＝6.2，2.1Hz，1H)，6.57(d，J＝1.8Hz，1H)，3.71(s，3H)，2.32(s，3H)
LR MS(ES+)：417(MH)
LR MS(ES-)：415(M-H)
实施例7
5-[4-(2-氟-5-{[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基]-N-羟基-1H-吡咯-3-羧酰胺
Figure BDA0000157116630000771
与实施例1类似的方法。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.85(br.s.，1H)，10.56(br.s.，1H)，10.12(s，1H)，8.66(br.s.，1H)，8.41(d，J＝5.6Hz，1H)，7.99(d，J＝7.3Hz，2H)，7.63(t，J＝9.4Hz，1H)，7.30-7.40(m，2H)，7.27(br.s.，1H)，7.10-7.18(m，1H)，7.01-7.10(m，2H)，6.75-6.85(m，1H)，2.26(s，3H)
LR MS(ES+)：487(M+Na+)
LR MS(ES-)：463(M-H)
实施例8
4-氟-N-(2-氟-5-甲基苯基)-3-[(2-{4-[(3-羟基哌啶-1-基)羰基]-1H-吡咯-2-基}吡啶-4-基)氧基]苯甲酰胺
与实施例1类似的方法。
LR MS(ES+)：533(MH)，555(M+Na+)
LR MS(ES-)：531(M-H)
实施例9
N-(2，3-二羟丙基)-5-[4-(3-{[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基]-1H-吡咯-3-羧酰胺
Figure BDA0000157116630000781
与实施例1类似的方法。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.83(br.s.，1H)，10.11(s，1H)，8.41(d，J＝5.6Hz，1H)，7.89(d，J＝7.0Hz，1H)，7.83(t，J＝5.6Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.63(t，J＝7.9Hz，1H)，7.42-7.46(m，1H)，7.39(d，J＝1.5Hz，1H)，7.35(d，J＝7.3Hz，1H)，7.25(d，J＝2.1Hz，1H)，7.09-7.16(m，2H)，7.02-7.06(m，1H)，6.76(dd，J＝5.7，2.5Hz，1H)，4.77(d，J＝5.0Hz，1H)，4.53(t，J＝6.0Hz，1H)，3.50-3.56(m，1H)，3.25-3.30(m，3H)，3.08-3.14(m，1H)，2.27(s，3H)
LR MS(ES+)：505(MH)，527(M+Na+)
LR MS(ES-)：503(M-H)
实施例10
N-(2-氟-5-甲基苯基)-3-[(2-{4-[(3-羟基吡咯烷-1-基)羰基]-1H-吡咯-2-基}吡啶-4-基)氧基]苯甲酰胺
Figure BDA0000157116630000791
将在无水DMF(8ml)中的5-{4-[3-(2-氟-5-甲基-苯基氨基甲酰基)-苯氧基]-吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-羧酸(50mg，0.12mmol)、HATU(55mg，0.14mmol)和N，N-二异丙基乙胺(34mg，0.26mmol)的混合物在室温下搅拌10分钟，接着加入(S)-3-吡咯烷醇(16mg，0.18mmol)。将该混合物另外搅拌10分钟，并倾注至100ml水中。过滤该沉淀，用水洗涤，并在真空下干燥，以得到为白色固体的N-(2-氟-5-甲基苯基)-3-[(2-{4-[(3-羟基吡咯烷-1-基)羰基]-1H-吡咯-2-基}吡啶-4-基)氧基]苯甲酰胺。收率：40mg，69％。
1H NMR(DMSO-d6)：11.91(br.s.，1H)，10.12(s，1H)，8.42(d，J＝5.6Hz，1H)，7.89(d，J＝7.6Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.63(t，J＝7.9Hz，1H)，7.32-7.51(m，3H)，7.26(d，J＝6.7Hz，1H)，6.99-7.20(m，3H)，6.73(dd，1H)，4.91(br.s.，1H)，4.30(br.s.，1H)，3.76(br.s.，2H)，3.50(br.s.，2H)，2.28(s，3H)，1.86(br.s.，2H)
LR MS(ES+)：501(MH)，523(M+Na+)
LR MS(ES-)：499(M-H)
实施例11
5-[4-(3-{[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基]-N-羟基-1H-吡咯-3-羧酰胺
与实施例10类似的方法。
1H NMR(DMSO-d6)：11.84(br.s.，1H)，10.56(br.s.，1H)，10.10(s，1H)，8.65(br.s.，1H)，8.40(d，J＝5.6Hz，1H)，7.89(d，J＝7.6Hz，1H)，7.76(br.s.，1H)，7.63(t，J＝7.9Hz，1H)，7.44(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)，7.35(d，J＝6.7Hz，1H)，7.31(br.s.，1H)，7.25(d，J＝1.8Hz，1H)，7.13(dd，J＝10.3，8.5Hz，1H)，7.01-7.07(m，2H)，6.75(dd，J＝5.7，2.2Hz，1H)，2.27(s，3H)
LR MS(ES+)：469(M+Na+)
LR MS(ES-)：445(M-H)
3-(2-氯吡啶-4-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯的制备
Figure BDA0000157116630000802
在氮气下，将4-氟-3-羟基苯甲酸甲酯(1.70g，10.0mmol)室温下溶于二甲基甲酰胺(9mL)中。30分钟内分批加入氢化钠(60％油分散体，0.48g，12mmol)。将该反应物搅拌90分钟，然后在冰浴中冷却。50分钟内以小份加入2-氯-4-硝基吡啶(1.58g，10.0mmol)。将该反应物室温下搅拌17.5小时。加入水(200ml)，并搅拌该混合物，直到形成棕色的团块。将水倒出，并将残余物溶于EtOAc(150mL)中。用盐水洗涤该溶液，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，以得到3-(2-氯吡啶-4-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯。收率：3.10g。
3-(2-氯吡啶-4-基氧基)-4-氟苯甲酸的制备
Figure BDA0000157116630000811
将3-(2-氯吡啶-4-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯(2.81g，10.0mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，并与2M氢氧化锂(15mL，30mmol)混合。将该悬浮液搅拌5小时。向反应物中加入水，然后用EtOAc萃取。该水层用6M HCl(5mL，30mmol)处理，然后用EtOAc(3×25mL)萃取。干燥(MgSO4)该萃取物，过滤并蒸发为3-(2-氯吡啶-4-基氧基)-4-氟苯甲酸。收率：2.22g，83％。
3-(2-氯吡啶-4-基氧基)-4-氟-N-(2-氟-5-甲基苯基)苯甲酰胺的制备
Figure BDA0000157116630000812
将在二甲基甲酰胺(22mL)中的3-(2-氯吡啶-4-基氧基)-4-氟苯甲酸(2.22g，8.29mmol)、2-氟-5-甲基苯胺(1.56g，12.4mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU，3.78g，9.95mmol)和N-甲基吗啉(2.00mL，18.2mmol)的溶液在90℃下加热2小时。在真空中50℃蒸发溶剂。向残余物中加入水，生成浓稠的油状物。将水倒出，并将该油溶于EtOAc中，然后用水、1M盐酸和盐水萃取两次。干燥(MgSO4)有机层，过滤并蒸发为粗产物(3.37g)。用二氯甲烷(25mL)研磨，得到为白色固体的3-(2-氯吡啶-4-基氧基)-4-氟-N-(2-氟-5-甲基苯基)苯甲酰胺。收率：1.788g，58％。
实施例12
5-[4-(2-氟-5-{[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基]-1H-吡咯-3-羧酸甲酯
Figure BDA0000157116630000821
将在水(2.5mL)和二噁烷(15mL)中3-(2-氯吡啶-4-基氧基)-4-氟-N-(2-氟-5-甲基苯基)苯甲酰胺(1.217g，3.25mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(1.63g，6.50mmol)和碳酸钾(0.67g，4.87mmol)的混合物用氮气吹扫若干分钟。向该混合物中加入四-三苯膦钯(0)(0.18g，0.16mmol)。在氮气下，将反应密封，并在100℃下加热15小时。将该冷却的反应物与二氯甲烷混合，并通过硅藻土过滤。蒸发该红色的溶液。将所得的油溶于二氯甲烷中，装入硅胶(80g)柱，并用己烷/EtOAc(1∶1)洗脱，以提供为白色固体的5-[4-(2-氟-5-{[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基]-1H-吡咯-3-羧酸甲酯。收率：1.162g，77％。
实施例13
5-[4-(2-氟-5-{[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基]-1H-吡咯-3-羧酸
Figure BDA0000157116630000831
与实施例12类似的方法。
1H NMR(DMSO-d6)：12.03(br.s.，1H)，11.85(br.s.，1H)，10.11(s，1H)，8.42(d，J＝5.6Hz，1H)，7.98(d，J＝6.2Hz，2H)，7.62(t，J＝9.4Hz，1H)，7.43(br.s.，1H)，7.30-7.39(m，2H)，7.08-7.19(m，2H)，7.04(br.s.，1H)，6.79(d，J＝3.2Hz，1H)，2.26(s，3H)
LR MS(ES-)：448(M-H)
实施例14
N-乙基-5-(4-{3-[(3-甲基-2-糠酰)氨基]苯氧基}吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酰胺
Figure BDA0000157116630000832
与实施例31类似的方法。
LR MS(ES+)：453(M+Na+)
实施例15
N-(2，3-二羟丙基)-5-(4-{3-[(3-甲基-2-糠酰)氨基]苯氧基}吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酰胺
Figure BDA0000157116630000841
与实施例31类似的方法。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.83(br.s.，1H)，10.21(s，1H)，8.40(d，J＝5.9Hz，1H)，7.85(t，J＝6.0Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.63-7.74(m，2H)，7.35-7.48(m，2H)，7.23(d，J＝2.1Hz，1H)，7.10(s，1H)，6.85-6.96(m，1H)，6.75(dd，J＝5.7，2.2Hz，1H)，6.57(s，1H)，4.78(d，J＝4.7Hz，1H)，4.53(t，J＝5.9Hz，1H)，3.48-3.61(m，1H)，3.24-3.33(m，3H)，3.04-3.19(m，1H)，2.30(s，3H)
LR MS(ES+)：499(M+Na+)
LR MS(ES-)：475(M-H)
实施例16
5-(4-{3-[(3-甲基-2-糠酰)氨基]苯氧基}吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酰胺
Figure BDA0000157116630000842
与实施例31类似的方法。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.83(br.s.，1H)，10.21(s，1H)，8.40(d，J＝5.9Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.65-7.74(m，2H)，7.31-7.48(m，3H)，7.23(d，J＝1.2Hz，1H)，7.07(br.s.，1H)，6.86-6.95(m，1H)，6.75(d，J＝3.5Hz，2H)，6.57(s，1H)，2.30(s，3H)
LR MS(ES-)：401(M-H)
实施例17
N-羟基-5-(4-{3-[(3-甲基-2-糠酰)氨基]苯氧基}吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酰胺
Figure BDA0000157116630000851
与实施例31类似的方法。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.84(br.s.，1H)，10.49-10.64(m，1H)，10.20(s，1H)，8.60-8.74(m，1H)，8.39(d，J＝5.9Hz，1H)，7.65-7.81(m，3H)，7.41(t，J＝7.9Hz，1H)，7.32(br.s.，1H)，7.23(s，1H)，7.02(br.s.，1H)，6.85-6.94(m，1H)，6.69-6.78(m，1H)，6.57(s，1H)，2.30(s，3H)
LR MS(ES-)：417(M-H)
实施例18
N-(3-{[2-(4-{[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]羰基}-1H-吡咯-2-基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-3-甲基-2-糠酰胺
Figure BDA0000157116630000861
与实施例31类似的方法。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.90(br.s.，1H)，10.20(s，1H)，8.40(d，J＝5.6Hz，1H)，7.77(d，J＝1.5Hz，1H)，7.64-7.73(m，2H)，7.36-7.46(m，2H)，7.21-7.30(m，1H)，7.03-7.13(m，1H)，6.85-6.93(m，1H)，6.70(dd，J＝5.7，2.2Hz，1H)，6.57(d，J＝1.5Hz，1H)，4.90(br.s.，1H)，4.30(m，1H)，3.76(m，1H)，3.49(m，2H)，2.30(s，3H)，1.86(m，2H)
LR MS(ES-)：471(M-H)
实施例19
5-{4-[3-(2-氟-5-甲基-苯基氨基甲酰基)-苯氧基]-吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-羧酸
Figure BDA0000157116630000862
向在THF(8ml)中的5-{4-[3-(2-氟-5-甲基-苯基氨基甲酰基)-苯氧基]-吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(140mg，0.31mmol)的搅拌溶液中加入5M NaOH溶液(1ml，5mmol)。将该混合物在70℃下加热3小时，冷却至室温，并倾注至100ml水中。加入2M HCl直到pH＝4。过滤该沉淀，用水洗涤，并干燥，以得到为白色固体的5-{4-[3-(2-氟-5-甲基-苯基氨基甲酰基)-苯氧基]-吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-羧酸。收率：120mg，92％。
1H NMR(d6-DMSO)：12.03(br.s.，1H)，11.89(br.s.，1H)，10.11(s，1H)，8.42(d，J＝5.6Hz，1H)，7.89(d，J＝7.3Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.56-7.71(m，1H)，7.30-7.54(m，4H)，6.97-7.23(m，3H)，6.75(dd，J＝5.6，2.1Hz，1H)，2.28(s，3H)
LR MS(ES+)：454(M+Na+)
LR MS(ES-)：430(M-H)
实施例20
5-{4-[3-(2-氟-5-甲基-苯基氨基甲酰基)-苯氧基]-吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-羧酸甲酯
Figure BDA0000157116630000871
将3-(2-溴代-吡啶-4-基氧基)-N-(2-氟-5-甲基-苯基)-苯甲酰胺(200mg，0.50mmol)、(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(251mg，1.0mmol)和PdCl2(dppf)·CH2Cl2(10mg，0.012mmol)的混合物加入厚壁反应器中，并用N2吹扫。加入2M Na2CO3(0.5mL)的溶液，接着加入DMSO(8mL)。将该反应器密封，并将该混合物在95℃下搅拌16小时。将反应器冷却至室温，并将该混合物倾注至100ml水中。过滤该沉淀，用水洗涤并干燥，以得到粗产物，该粗产物通过柱色谱法用30-40％EtOAc/己烷洗脱纯化，以提供5-{4-[3-(2-氟-5-甲基-苯基氨基甲酰基)-苯氧基]-吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(150mg，收率为58％)。
1H NMR(d6-DMSO)：12.14(br.s.，1H)，10.11(s，1H)，8.43(d，J＝5.6Hz，1H)，7.89(d，J＝7.9Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.64(t，J＝7.9Hz，1H)，7.41-7.50(m，3H)，7.35(s，1H)，7.09-7.21(m，2H)，7.06(dd，J＝5.1，1.9Hz，1H)，6.76(dd，J＝5.6，2.3Hz，1H)，3.70(s，3H)，2.28(s，3H)
LR MS(ES+)：468(M+Na+)
LR MS(ES-)：444(M-H)
实施例21
Figure BDA0000157116630000881
与实施例25类似的方法。
5-(4-{3-[(3-甲基-2-糠酰)氨基]苯氧基}吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸2，3-二羟丙酯
实施例22
5-[4-(3-间甲苯基氨基甲酰基-苯氧基)-吡啶-2-基]-1H-吡咯-3-羧酸
与实施例19类似的方法。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.03(br.s.，1H)，11.86(br.s.，1H)，10.19(s，1H)，8.42(d，J＝5.6Hz，1H)，7.88(d，J＝7.9Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.50-7.69(m，3H)，7.32-7.46(m，3H)，7.21(t，J＝7.8Hz，1H)，7.06(s，1H)，6.91(d，J＝7.3Hz，1H)，6.74(dd，J＝5.6，2.3Hz，1H)，2.28(s，3H)
实施例23
5-[4-(3-间甲苯基氨基甲酰基-苯氧基)-吡啶-2-基]-1H-吡咯-3-羧酸甲酯
Figure BDA0000157116630000892
与实施例20类似的方法。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.14(br.s.，1H)，10.18(s，1H)，8.43(d，J＝5.6Hz，1H)，7.89(d，J＝7.9Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.50-7.68(m，3H)，7.38-7.48(m，3H)，7.21(t，J＝7.8Hz，1H)，7.12(s，1H)，6.91(d，J＝7.6Hz，1H)，6.75(dd，J＝5.7，2.2Hz，1H)，3.70(s，3H)，2.28(s，3H)
LR MS(ES+)：450(M+Na+)
LR MS(ES-)：426(M-H)
实施例24
5-[4-(3-{[(3-甲基-2-噻吩基)羰基]氨基}苯氧基)吡啶-2-基]-1H-吡咯-3-羧酸2-羟乙酯
Figure BDA0000157116630000901
与实施例25类似的方法。
1H NMR(d6-DMSO)：12.13(br.s.，1H)，10.13(s，1H)，8.43(d，J＝5.9Hz，1H)，7.68(d，J＝5.0Hz，1H)，7.56-7.64(m，2H)，7.40-7.52(m，3H)，7.14(s，1H)，7.03(d，J＝5.0Hz，1H)，6.89-6.98(m，1H)，6.76(dd，J＝5.7，2.2Hz，1H)，4.83(t，J＝5.9Hz，1H)，4.15(t，J＝5.1Hz，2H)，3.64(q，J＝5.6Hz，2H)，2.44(s，3H)
LR MS(ES+)：486(M+Na+)
LR MS(ES-)：462(M-H)
实施例25
5-(4-{3-[(3-甲基-2-糠酰)氨基]苯氧基}吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸2-羟乙酯
Figure BDA0000157116630000911
将在无水DMF(10ml)中的5-(4-{3-[(3-甲基-2-糠酰)氨基]苯氧基}吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸(70mg，0.17mmol)、1，2-乙二醇(1ml)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸化物(EDC·HCl，40mg，0.21mmol)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP，10mg，0.08mmol)的混合物在70℃下搅拌3小时，然后室温下搅拌16小时。将该混合物倾注至100ml水中。加入饱和NaHCO3溶液直到pH＝9。过滤该沉淀，用水洗涤，并在真空下干燥，以得到粗产物，该粗产物通过硅胶色谱法3～4％MeOH/CHCl3的梯度洗脱纯化，以得到为白色固体的5-(4-{3-[(3-甲基-2-糠酰)氨基]苯氧基}吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸2-羟乙酯。收率：40mg，51％。
1H NMR(d6-DMSO)：12.13(br.s.，1H)，10.22(s，1H)，8.43(d，J＝5.9Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.70(s，2H)，7.36-7.54(m，3H)，7.13(br.s.，1H)，6.86-6.97(m，1H)，6.72-6.80(m，1H)，6.59(s，1H)，5.75(s，1H)，4.83(t，J＝5.3Hz，1H)，4.14(t，J＝4.7Hz，2H)，3.58-3.69(m，2H)，2.32(s，3H)
LR MS(ES+)：470(M+Na+)
LR MS(ES-)：446(M-H)
实施例26
5-[4-(3-{[(3-甲基-2-噻吩基)羰基]氨基}苯氧基)吡啶-2-基]-1H-吡咯-3-羧酸
Figure BDA0000157116630000921
与实施例32类似的方法。
1H NMR(d6-DMSO)：12.04(br.s.，1H)，11.87(s，1H)，10.13(s，1H)，8.42(d，J＝6.2Hz，1H)，7.68(d，J＝4.7Hz，1H)，7.57-7.64(m，2H)，7.40-7.49(m，2H)，7.38(dd，J＝3.2，1.5Hz，1H)，7.05-7.09(m，1H)，7.03(d，J＝5.0Hz，1H)，6.90-6.97(m，1H)，6.75(dd，J＝5.7，2.5Hz，1H)，2.44(s，3H)
LR MS(ES+)：442(M+Na+)
LR MS(ES-)：418(M-H)
实施例27
5-[4-(3-{[(3-甲基-2-噻吩基)羰基]氨基}苯氧基)吡啶-2-基]-1H-吡咯-3-羧酸甲酯
Figure BDA0000157116630000922
与实施例33类似的方法。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.12(br.s.，1H)，10.10(s，1H)，8.35-8.45(m，1H)，7.65(d，J＝5.0Hz，1H)，7.55-7.60(m，2H)，7.37-7.45(m，3H)，7.10(s，1H)，7.00(d，J＝5.0Hz，1H)，6.87-6.93(m，1H)，6.73(dd，J＝5.6，2.3Hz，1H)，3.69(s，3H)，2.41(s，3H)
LR MS(ES+)：456(M+Na+)
LR MS(ES-)：432(M-H)
实施例28
5-(4-{4-氟-3-[(3-甲基-2-糠酰)氨基]苯氧基}吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸
Figure BDA0000157116630000931
向在溶剂THF/MeOH(5ml/5ml)混合物中的5-(4-{4-氟-3-[(3-甲基-2-糠酰)氨基]苯氧基}吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(20mg，0.046mmol)的搅拌溶液加入3ml 1M NaOH(3mmol)溶液。
将该混合物在72℃水浴中加热3小时，冷却至室温，并倾注至50ml水中。加入2M HCl直到pH＝4。过滤所得的沉淀，用水洗涤并在真空下干燥，以得到为浅灰色固体的5-(4-{4-氟-3-[(3-甲基-2-糠酰)氨基]苯氧基}吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸。收率：19mg，100％。
LR MS(ES-)：420(M-H)
实施例29
5-(4-{4-氟-3-[(3-甲基-2-糠酰)氨基]苯氧基}吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯
与实施例33类似的方法。
1H NMR(d6-DMSO)：12.15(br.s.，1H)，9.74(s，1H)，8.43(d，J＝5.6Hz，1H)，7.81(d，J＝1.8Hz，1H)，7.60(dd，J＝6.4，2.9Hz，1H)，7.34-7.50(m，3H)，7.02-7.18(m，2H)，6.75(dd，J＝5.6，2.3Hz，1H)，6.60(d，J＝1.5Hz，1H)，3.72(s，3H)，2.31(s，3H)
LR MS(ES+)：458(M+Na+)
LR MS(ES-)：434(M-H)
实施例30
N-[二甲基(氧桥)-λ～4～-硫酮]-5-(4-{3-[(3-甲基-2-糠酰)氨基]苯氧基}吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酰胺
Figure BDA0000157116630000942
与实施例101类似的方法。
1H NMR(d6-DMSO)：11.83(br.s.，1H)，10.20(s，1H)，8.39(d，J＝5.6Hz，1H)，7.77(d，J＝1.5Hz，1H)，7.65-7.72(m，2H)，7.37-7.45(m，1H)，7.32(d，J＝2.1Hz，1H)，7.27(dd，J＝2.9，1.5Hz，1H)，6.96-6.99(m，1H)，6.87-6.92(m，1H)，6.71(dd，J＝5.6，2.3Hz，1H)，6.57(d，J＝1.8Hz，1H)，3.35(s，6H)，2.30(s，3H)
LR MS(ES+)：501(M+Na+)
LR MS(ES-)：477(M-H)
实施例31
N-(3-{[2-(4-{[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]羰基}-1H-吡咯-2-基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-3-甲基-2-糠酰胺
Figure BDA0000157116630000951
将在无水DMF(10ml)中的5-(4-{3-[(3-甲基-2-糠酰)氨基]苯氧基}吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸(60mg，0.15mmol)、HATU(68mg，0.18mmol)和N，N-二异丙基乙胺(43mg，0.33mmol)的混合物在室温下搅拌10分钟，接着加入(S)-3-吡咯烷醇(16mg，0.18mmol)。将该混合物另外搅拌10分钟，并倾注至100ml水中。滴加2M HCl直到pH＝4～5。过滤该沉淀，用水洗涤，并在真空下干燥，以得到为白色固体的N-(3-{[2-(4-{[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]羰基}-1H-吡咯-2-基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-3-甲基-2-糠酰胺。收率：40mg，56％。
1H NMR(d6-DMSO)：11.95(br.s.，1H)，10.21(s，1H)，8.41(d，J＝5.6Hz，1H)，7.77(d，J＝1.8Hz，1H)，7.64-7.74(m，2H)，7.35-7.51(m，2H)，7.29(br.s.，1H)，7.12(br.s.，1H)，6.90(dd，J＝8.1，1.3Hz，1H)，6.73(dd，J＝5.7，2.2Hz，1H)，6.57(d，J＝1.8Hz，1H)，4.20-4.36(m，1H)，3.66-3.88(m，2H)，3.42-3.60(m，3H)，2.30(s，3H)，1.66-2.03(m，2H)
LR MS(ES+)：495(M+Na+)
LR MS(ES-)：471(M-H)
实施例32
5-(4-{3-[(3-甲基-2-糠酰)氨基]苯氧基}吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸
Figure BDA0000157116630000961
向在溶剂THF/MeOH(10ml/10ml)混合物中的5-(4-{3-[(3-甲基-2-糠酰)氨基]苯氧基}吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(1.30g，3.12mmol)的搅拌溶液中加入2ml 5M NaOH(10mmol)溶液。将该混合物在68℃水浴中加热8小时，冷却至室温，并倾注至200ml水中。加入2M HCl直到pH＝3。过滤所得的沉淀，用水洗涤，并在真空下干燥，以得到为白色固体的5-(4-{3-[(3-甲基-2-糠酰)氨基]苯氧基}吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸。收率：1.20g，95％。
1H NMR(d6-DMSO)：11.98(br.s.，1H)，10.22(s，1H)，8.42(d，J＝5.6Hz，1H)，7.79(d，J＝1.2Hz，1H)，7.61-7.76(m，2H)，7.27-7.51(m，3H)，7.04(br.s.，1H)，6.85-6.98(m，1H)，6.73(dd，J＝5.7，2.2Hz，1H)，6.59(d，J＝1.5Hz，1H)，2.32(s，3H)
LR MS(ES-)：402(M-H)
实施例33
5-(4-{3-[(3-甲基-2-糠酰)氨基]苯氧基}吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯
将在无水DMF(10ml)中的3-甲基-2-呋喃甲酸(490mg，3.88mmol)、HATU(1.71g，4.5mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.0g，7.8mmol)的混合物在室温下搅拌10分钟，接着加入5-[4-(3-氨基苯氧基)吡啶-2-基]-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(1.0g，3.24mmol)。将该混合物在50℃下搅拌2小时，并倾注至100ml水中。滴加2M HCl直到pH＝4～5。过滤所得的沉淀，用水洗涤并在真空下干燥，以得到为白色固体的5-(4-{3-[(3-甲基-2-糠酰)氨基]苯氧基}吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯。收率：1.30g，96％。
1H NMR(d6-DMSO)：12.15(br.s.，1H)，10.22(s，1H)，8.43(d，J＝5.9Hz，1H)，7.79(d，J＝1.5Hz，1H)，7.68-7.74(m，2H)，7.38-7.47(m，3H)，7.09-7.14(m，1H)，6.88-6.94(m，1H)，6.75(dd，J＝5.6，2.3Hz，1H)，6.59(d，J＝1.5Hz，1H)，3.72(s，3H)，2.32(s，3H)
LR MS(ES+)：440(M+Na+)
LR MS(ES-)：416(M-H)
实施例34
3-甲基-N-(3-{[2-(1H-吡咯-2-基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-2-糠酰胺
Figure BDA0000157116630000981
将在无水DMF(10ml)中3-甲基-2-呋喃甲酸(60mg，0.48mmol)、HBTU(198mg，0.52mmol)和N，N-二异丙基乙胺(129mg，1.0mmol)的混合物在室温下搅拌10分钟，接着加入3-{[2-(1H-吡咯-2-基)吡啶-4-基]氧基}苯胺(100mg，0.40mmol)。将该混合物在70℃下搅拌3小时，并倾注至100ml水中。过滤该沉淀，用水洗涤和在真空下干燥以得到粗产物，该粗产物通过硅胶色谱法用3-5％MeOH/CHCl3洗脱纯化，以得到为白色固体的3-甲基-N-(3-{[2-(1H-吡咯-2-基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-2-糠酰胺。收率：52mg，36％。
1H NMR(d6-DMSO)：11.46(br.s.，1H)，10.19(s，1H)，8.36(d，J＝6.2Hz，1H)，7.77(d，J＝1.8Hz，1H)，7.64-7.72(m，2H)，7.35-7.44(m，1H)，7.28(d，J＝2.1Hz，1H)，6.86-6.91(m，1H)，6.81-6.86(m，1H)，6.68-6.74(m，1H)，6.65(dd，J＝5.7，2.5Hz，1H)，6.57(d，J＝1.8Hz，1H)，6.06-6.13(m，1H)，2.30(s，3H)
LR MS(ES+)：360(M+H)
LR MS(ES-)：358(M-H)
实施例35
4-(4-{3-[(3-甲基-2-糠酰)氨基]苯氧基}吡啶-2-基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯
Figure BDA0000157116630000991
与实施例33类似的方法。
1H NMR(d6-DMSO)：12.18(br.s.，1H)，10.19(s，1H)，8.37(d，J＝5.6Hz，1H)，7.77(d，J＝1.8Hz，1H)，7.59-7.72(m，3H)，7.33-7.44(m，2H)，7.25-7.32(m，1H)，6.83-6.93(m，1H)，6.66(dd，J＝5.6，2.3Hz，1H)，6.57(d，J＝1.2Hz，1H)，3.76(s，3H)，2.30(s，3H)
LR MS(ES+)：440(M+Na+)
LR MS(ES-)：416(M-H)
实施例36
2-氟-5-甲基-N-(4-{[2-(1H-吡咯-2-基)吡啶-4-基]氧基}苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0000157116630000992
与实施例37类似的方法。
1H NMR(d6-DMSO)：11.44(br.s.，1H)，10.47(s，1H)，8.33(d，J＝5.6Hz，1H)，7.76-7.86(m，2H)，7.46(dd，J＝6.4，2.1Hz，1H)，7.36(ddd，J＝7.9，5.3，2.1Hz，1H)，7.13-7.27(m，4H)，6.80-6.87(m，1H)，6.66-6.73(m，1H)，6.60(dd，J＝5.6，2.3Hz，1H)，6.06-6.15(m，1H)，2.34(s，3H)
LR MS(ES+)：388(M+H)
LR MS(ES-)：386(M-H)
实施例37
3-甲基-N-(4-{[2-(1H-吡咯-2-基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-2-糠酰胺
将在无水DMF(10ml)中的3-甲基-2-呋喃甲酸(70mg，0.55mmol)、HATU(243mg，0.64mmol)、2-[4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-基]-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(160mg，0.46mmol)和N，N-二异丙基乙胺(148mg，1.15mmol)的混合物在45℃下搅拌2小时。将该混合物倾注至100ml水中。过滤该沉淀，用水洗涤并在真空下干燥，以得到粗产物，将该粗产物溶于5ml的二氯甲烷中，接着加入三氟乙酸(3ml)。将该混合物在室温下搅拌16小时。减压下蒸发溶剂。该残余物通过反相色谱法用10～50％乙腈/水的梯度纯化，以得到为白色固体的3-甲基-N-(4-{[2-(1H-吡咯-2-基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-2-糠酰胺。收率：56mg，34％。
LR MS(ES+)：360(M+H)
LR MS(ES-)：358(M-H)
4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)苯胺的制备
Figure BDA0000157116630001011
用氮吹扫在无水DMSO(8ml)中的4-氨基苯酚(740mg，6.8mmol)的搅拌溶液，并用1M KOBut/THF溶液(10ml，10mmol)处理。在氮气下，将该混合物在室温下搅拌10分钟。加入2，4-二氯吡啶(1.0g，6.8mmol)，并将该混合物在60℃下加热30分钟，冷却至室温，并倾注至100ml水中。过滤所得的沉淀，用水洗涤并干燥，以得到为浅棕色固体的4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)苯胺。该物质不经进一步纯化，而用于下步反应。收率：1.15g，77％。
1H NMR(d6-DMSO)：8.21(d，1H)，6.77-6.91(m，4H)，6.54-6.68(m，2H)，5.16(s，2H)
5-[4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-基]-1H-吡咯-3-羧酸甲酯的制备
将4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)苯胺(2.6g，11.78mmol)、(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(6.0g，23.90mmol)和Pd(PPh3)4(2.72g，2.35mmol)的混合物加入到厚壁反应器中，并用N2吹扫。加入2M K2CO3(17.68mL)的溶液，接着加入DME(90mL)。将该反应器密封，并将该混合物在92℃下搅拌18小时。将该反应器冷却至室温，并将通过硅藻土过滤该混合物，用EtOAc洗涤。浓缩该滤液以提供黑色的油，该油通过柱色谱法用40-80％EtOAc/己烷洗脱纯化，以提供为5-[4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-基]-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(2.4g，收率为65％)。
实施例38
5-{4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-N-(3-吗啉-4-基丙基)-1H-吡咯-3-羧酰胺
Figure BDA0000157116630001021
与实施例132类似的方法。
LR MS(ES+)：573(MH)
实施例39
5-{4-[3-氟-4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-N-羟基-1H-吡咯-3-羧酰胺
Figure BDA0000157116630001022
与实施例132类似的方法。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.82(br.s.，1H)，10.55(br.s.，1H)，9.05(d，J＝1.8Hz，1H)，8.94(d，J＝2.3Hz，1H)，8.64(br.s.，1H)，8.37(d，J＝5.6Hz，1H)，8.23(t，J＝9.2Hz，1H)，7.98(dd，J＝7.8，1.9Hz，1H)，7.31(br.s.，1H)，7.26(dd，J＝11.7，2.6Hz，1H)，7.19(d，J＝2.3Hz，1H)，7.09(dd，J＝11.3，8.4Hz，1H)，6.98-7.05(m，2H)，6.76-6.83(m，1H)，6.73(dd，J＝5.7，2.5Hz，1H)，2.25(s，3H)
LR MS(ES-)：478(M-H)
实施例40
{[(4-{4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-2-噻吩基)羰基]氨基}乙酸
Figure BDA0000157116630001031
向溶剂THF/MeOH(5ml/5ml)混合物中的{[(4-{4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-2-噻吩基)羰基]氨基}乙酸甲酯(60mg，0.11mmol)的搅拌溶液加入1ml 1M NaOH(1.0mmol)溶液。将该混合物在室温下搅拌1小时，并倾注至100ml水中。加入2M HCl直到pH＝3。过滤该沉淀，用水洗涤并在真空下干燥，以得到为白色固体的{[(4-{4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-2-噻吩基)羰基]氨基}乙酸。收率：50mg，86％。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.61(br s，1H)，9.15(s，1H)，8.98(t，J＝5.9Hz，1H)，8.43-8.48(m，2H)，8.40(d，J＝1.5Hz，1H)，8.36(d，J＝1.2Hz，1H)，7.95(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，7.50-7.58(m，2H)，7.40(d，J＝2.3Hz，1H)，7.12-7.19(m，2H)，7.08(dd，J＝11.3，8.4Hz，1H)，6.73-6.81(m，2H)，3.88(d，J＝5.9Hz，2H)，2.25(s，3H)
LR MS(ES-)：519(M-H)
实施例41
{[(4-{4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-2-噻吩基)羰基]氨基}乙酸甲酯
Figure BDA0000157116630001041
将在无水DMF(10ml)中4-{4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}噻吩-2-羧酸(100mg，0.22mmol)、HATU(100mg，0.26mmol)和N，N-二异丙基乙胺(85mg，0.66mmol)的混合物在室温下搅拌10分钟，接着加入甘氨酸甲酯盐酸盐(41mg，0.33mmol)。将该混合物另外搅拌10分钟，并倾注至100ml水中。加入2M HCl直到pH＝4～5。过滤该沉淀，用水洗涤，并在真空下干燥，以得到为白色固体的{[(4-{4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-2-噻吩基)羰基]氨基}乙酸甲酯。收率：90mg，78％。
1H NMR(DMSO-d6)δ：9.17(s，1H)，9.10(t，J＝5.9Hz，1H)，8.44-8.49(m，2H)，8.37-8.42(m，2H)，7.92-7.98(m，1H)，7.55(d，J＝8.8Hz，2H)，7.43(d，J＝2.1Hz，1H)，7.16(d，J＝8.8Hz，2H)，7.08(dd，J＝11.3，8.4Hz，1H)，6.75-6.84(m，2H)，3.98(d，J＝5.9Hz，2H)，3.63(s，3H)，2.25(s，3H)
LR MS(ES+)：557(M+Na+)
LR MS(ES-)：533(M-H)
4-(4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-基)噻吩-2-羧酸甲酯的制备
Figure BDA0000157116630001051
将4-(4-氨基苯氧基)-2-氯吡啶(5.0g，22.66mmol)、(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-噻吩-2-羧酸甲酯(9.73g，36.25mmol)和Pd(PPh3)4(5.24g，4.53mmol)的混合物加入至厚壁反应器中并用N2吹扫。加入2M K2CO3(17.0mL)溶液，接着加入二噁烷(120mL)。将该反应器密封，并将该混合物在92℃下搅拌18小时。将该反应器冷却至室温并通过硅藻土过滤该混合物，用EtOAc洗涤。浓缩该滤液，并通过柱色谱法用40-60％EtOAc/己烷洗脱纯化所得的黑色油，以提供4-(4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-基)噻吩-2-羧酸甲酯(6.1g，收率为82％)。
实施例42
4-{4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}噻吩-2-羧酸甲酯
向在无水THF(10ml)中的4-[4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-基]噻吩-2-羧酸甲酯(500mg，1.53mmol)的搅拌溶液加入异氰酸2-氟-5-甲基-苯酯(255mg，1.68mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时，并倾注至200ml水中。过滤该沉淀，用水洗涤，并在真空下干燥，以得到粗产物，该粗产物通过硅胶色谱法用3-5％MeOH/CHCl3洗脱纯化，以得到为灰白色固体的4-{4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}噻吩-2-羧酸甲酯。收率：560mg，76％。
1H NMR(DMSO-d6)δ：9.14(s，1H)，8.51(d，J＝1.5Hz，1H)，8.41-8.47(m，2H)，8.33(d，J＝1.8Hz，1H)，7.96(d，J＝6.2Hz，1H)，7.48-7.57(m，3H)，7.13(d，J＝9.1Hz，2H)，7.08(dd，J＝11.4，8.5Hz，1H)，6.76-6.81(m，1H)，6.74(dd，J＝5.6，2.3Hz，1H)，3.83(s，3H)，2.25(s，3H)
LR MS(ES+)：500(M+Na+)
LR MS(ES-)：476(M-H)
实施例43
(4S)-5-(乙基氨基)-4-{[(5-{4-[3-氟-4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-基)羰基]氨基}-5-氧代戊酸
Figure BDA0000157116630001071
向在5ml二氯甲烷中的(4S)-5-(乙基氨基)-4-{[(5-{4-[3-氟-4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-基)羰基]氨基}-5-氧代戊酸叔丁酯(30mg，0.046mmol)的搅拌溶液加入2ml TFA。将该混合物在室温下搅拌1小时，并蒸干。残余物溶于MeOH(3ml)中，将其滴入剧烈搅拌的100ml水中。过滤该沉淀，用水洗涤并干燥，以得到为白色固体的(4S)-5-(乙基氨基)-4-{[(5-{4-[3-氟-4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-基)羰基]氨基}-5-氧代戊酸。收率：20mg，74％。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.04(br.s.，1H)，11.86(br.s.，1H)，8.97(s，1H)，8.57(d，J＝2.1Hz，1H)，8.39(d，J＝5.9Hz，1H)，8.20(t，J＝9.1Hz，1H)，7.82(t，J＝5.6Hz，1H)，7.79(d，J＝8.2Hz，1H)，7.46(br.s.，1H)，7.12-7.29(m，5H)，6.99-7.04(m，1H)，6.79(d，J＝7.3Hz，1H)，6.74(d，J＝4.7Hz，1H)，4.31(td，J＝8.6，5.4Hz，1H)，2.97-3.11(m，2H)，2.26(s，3H)，2.17-2.25(m，2H)，1.87-1.98(m，1H)，1.74-1.84(m，1H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H)
LR MS(ES-)：601(M-H)
实施例44
(4S)-5-(乙基氨基)-4-{[(5-{4-[3-氟-4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-基)羰基]氨基}-5-氧代戊酸叔丁酯
将在无水DMF(8ml)中的(2S)-5-叔丁氧基-2-{[(5-{4-[3-氟-4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-基)羰基]氨基}-5-氧代戊酸(80mg，0.13mmol)、HATU(57mg，0.15mmol)和N，N-二异丙基乙胺(49mg，0.38mmol)的混合物在室温下搅拌10分钟，接着加入在THF溶液(0.1ml，0.2mmol)中的2M乙胺。将该混合物再搅拌10分钟，并倾注至100ml水中。滴加2M HCl直到pH＝5。过滤该沉淀，用水洗涤并在真空下干燥，以得到粗产物，该粗产物通过硅胶色谱法用4～5％MeOH/CHCl3洗脱纯化，以得到为白色固体的(4S)-5-(乙基氨基)-4-{[(5-{4-[3-氟-4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-基)羰基]氨基}-5-氧代戊酸叔丁酯。收率：40mg，48％。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.83(br.s.，1H)，8.95(s，1H)，8.56(br.s.，1H)，8.38(d，J＝5.6Hz，1H)，8.20(t，J＝9.1Hz，1H)，7.81(t，J＝5.3Hz，1H)，7.77(d，J＝8.2Hz，1H)，7.45(d，J＝1.5Hz，1H)，7.23-7.30(m，2H)，7.18-7.23(m，2H)，7.12-7.18(m，2H)，6.98-7.04(m，1H)，6.79(d，J＝7.6Hz，1H)，6.73(dd，J＝5.6，2.3Hz，1H)，4.27-4.35(m，1H)，3.01-3.08(m，2H)，2.26(s，3H)，2.17-2.23(m，2H)，1.87-1.95(m，1H)，1.78(m，1H)，1.34(s，9H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H)
LR MS(ES+)：681(M+Na+)
LR MS(ES-)：657(M-H)
实施例45
(2S)-5-叔丁氧基-2-{[(5-{4-[3-氟-4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-基)羰基]氨基}-5-氧代戊酸
Figure BDA0000157116630001091
向溶剂THF/MeOH(5ml/5ml)混合物中的(S)-2-{[(5-{4-[3-氟-4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-基)羰基]氨基}戊二酸5-叔丁酯1-甲酯(120mg，0.19mmol)的搅拌溶液加入1ml 1M NaOH(1mmol)溶液。将该混合物在室温下搅拌30分钟，并倾注至100ml水中。滴加2M HCl直到pH＝4。过滤该沉淀，用水洗涤并在真空下干燥，以得到为白色固体的(2S)-5-叔丁氧基-2-{[(5-{4-[3-氟-4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-基)羰基]氨基}-5-氧代戊酸。收率：100mg，85％。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.49(br.s.，1H)，11.84(br.s.，1H)，8.98(s，1H)，8.58(d，J＝2.3Hz，1H)，8.38(d，J＝5.6Hz，1H)，8.20(t，J＝9.1Hz，1H)，7.89(br.s.，1H)，7.42(br.s.，1H)，7.28(s，1H)，7.25(dd，J＝11.7，2.6Hz，1H)，7.20-7.23(m，2H)，7.11-7.18(m，2H)，7.01(dd，J＝9.0，1.6Hz，1H)，6.79(d，J＝7.3Hz，1H)，6.73(dd，J＝5.6，2.3Hz，1H)，4.23-4.34(m，1H)，2.23-2.28(m，2H)，2.26(s，3H)，1.95-2.03(m，1H)，1.80-1.88(m，1H)，1.35(s，9H)
LR MS(ES+)：654(M+Na+)
LR MS(ES-)：630(M-H)
实施例46
(S)-2-{[(5-{4-[3-氟-4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-基)羰基]氨基}戊二酸5-叔丁酯1-甲酯
Figure BDA0000157116630001101
将在无水DMF(8ml)中的5-{4-[3-氟-4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-羧酸(500mg，1.1mmol)、HATU(500mg，1.32mmol)和N，N-二异丙基乙胺(426mg，3.3mmol)的混合物在室温下搅拌10分钟，接着加入L-谷氨酸5-叔丁基1-甲酯盐酸盐(334mg，1.32mmol)。将该混合物另外搅拌10分钟，并倾注至200ml水中。滴加2M HCl直到pH＝5。过滤该沉淀，用水洗涤并在真空下干燥以得到粗产物，该粗产物通过硅胶色谱法用3～5％MeOH/CHCl3洗脱纯化，以得到为灰白色固体的(S)-2-{[(5-{4-[3-氟-4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-基)羰基]氨基}戊二酸5-叔丁酯1-甲酯。收率：380mg，52％。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.87(br.s.，1H)，8.96(s，1H)，8.56(br.s.，1H)，8.38(d，J＝5.6Hz，1H)，8.20(t，J＝8.9Hz，1H)，8.08(d，J＝7.0Hz，1H)，7.44(br.s.，1H)，7.23-7.29(m，2H)，7.18-7.23(m，2H)，7.11-7.17(m，2H)，7.01(d，J＝8.8Hz，1H)，6.79(d，J＝7.0Hz，1H)，6.70-6.76(m，1H)，4.32-4.41(m，1H)，3.60(s，3H)，2.23-2.31(m，5H)，1.93-2.03(m，1H)，1.81-1.91(m，1H)，1.35(s，9H)
LR MS(ES+)：646(MH)，668(M+Na+)
LR MS(ES-)：644(M-H)
实施例47
2-{[(5-{4-[3-氟-4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-基)羰基]氨基}戊二酸双(2-羟乙基)酯
Figure BDA0000157116630001111
与实施例131类似的方法。
LR MS(ES+)：686(M+Na+)
LR MS(ES-)：662(M-H)，561
实施例48
3-{[(5-{4-[3-氟-4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-基)羰基]氨基}丙酸
与实施例132类似的方法。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.90(br.s.，1H)，8.99(s，1H)，8.59(br.s.，1H)，8.40(d，J＝5.9Hz，1H)，8.22(t，J＝9.0Hz，1H)，7.90-7.96(m，1H)，7.40(br.s.，1H)，7.25-7.30(m，2H)，7.21(d，J＝7.0Hz，2H)，7.15(t，J＝7.8Hz，2H)，7.03(d，J＝9.1Hz，1H)，6.79(d，J＝7.0Hz，2H)，3.32-3.37(m，2H)，2.43(t，J＝7.0Hz，2H)，2.26(s，3H)
LR MS(ES-)：516(M-H)
实施例49
2-{[(5-{4-[3-氟-4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-基)羰基]氨基}戊二酸
Figure BDA0000157116630001122
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.43(br.s.，2H)，11.89(br.s.，1H)，8.97(br.s.，1H)，8.57(br.s.，1H)，8.39(d，J＝5.3Hz，1H)，8.20(t，J＝8.8Hz，1H)，7.97(d，J＝7.6Hz，1H)，7.46(br.s.，1H)，7.11-7.31(m，4H)，7.02(d，J＝9.1Hz，1H)，6.79(d，J＝7.0Hz，1H)，6.75(br.s.，1H)，4.32(br.s.，1H)，2.30(t，J＝7.2Hz，2H)，2.26(s，3H)，2.01(m，2H)，1.86(m，2H)
LR MS(ES-)：574(M-H)
实施例50
1-(3-{[(5-{4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-基)羰基]氨基}丙基)吡咯烷-2-羧酸甲酯
Figure BDA0000157116630001131
与实施例132类似的方法。
LR MS(ES+)：615(MH)，637(M+Na+)
LR MS(ES-)：613(M-H)
实施例51
5-{4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-N-{2-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-1H-吡咯-3-羧酰胺
Figure BDA0000157116630001141
与实施例132类似的方法。
LR MS(ES+)：573(MH)，595(M+Na+)
LR MS(ES-)：571(M-H)
实施例52
N-{4-[(2，3-二羟丙基)(甲基)氨基]-4-氧代丁基}-5-{4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-羧酰胺
Figure BDA0000157116630001142
与实施例61类似的方法。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.70-11.82(m，1H)，9.24(s，1H)，8.50(d，J＝2.1Hz，1H)，8.35(d，J＝5.9Hz，1H)，7.93-7.98(m，1H)，7.85(dt，J＝14.5，5.5Hz，1H)，7.54(d，J＝9.1Hz，2H)，7.34(br.s.，1H)，7.10-7.15(m，3H)，7.08(dd，J＝11.2，8.5Hz，1H)，7.01-7.05(m，1H)，6.73-6.82(m，1H)，6.67(dd，J＝5.6，2.3Hz，1H)，4.87(d，J＝5.3Hz，1H)，4.60-4.69(m，1H)，4.46(t，J＝5.9Hz，1H)，3.55-3.65(m，2H)，3.20-3.27(m，2H)，3.10-3.19(m，2H)，2.96(s，1H)，2.79(s，2H)，2.27-2.35(m，1H)，2.24(s，3H)，1.62-1.72(m，2H)
LR MS(ES+)：619(MH)，641(M+Na+)
LR MS(ES-)：617(M-H)
实施例53
5-{4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-N-[4-(3-羟基哌啶-1-基)-4-氧代丁基]-1H-吡咯-3-羧酰胺
Figure BDA0000157116630001151
与实施例61类似的方法。
LR MS(ES+)：637(M+Na+)
LR MS(ES-)：613(M-H)
实施例54
N-{4-[(2，3-二羟丙基)氨基]-4-氧代丁基}-5-{4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-羧酰胺
Figure BDA0000157116630001161
与实施例61类似的方法。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.77(br.s.，1H)，9.14(s，1H)，8.46(d，J＝2.3Hz，1H)，8.35(d，J＝5.9Hz，1H)，7.96(dd，J＝7.9，2.1Hz，1H)，7.84(t，J＝5.6Hz，1H)，7.77(t，J＝5.9Hz，1H)，7.51-7.57(m，2H)，7.33(dd，J＝3.1，1.6Hz，1H)，7.11-7.16(m，3H)，7.08(dd，J＝11.3，8.4Hz，1H)，7.01-7.05(m，1H)，6.75-6.82(m，1H)，6.68(dd，J＝5.7，2.5Hz，1H)，4.68(d，J＝5.0Hz，1H)，4.46(t，J＝5.9Hz，1H)，3.41-3.47(m，1H)，3.20-3.26(m，2H)，3.09-3.19(m，3H)，2.90-2.97(m，1H)，2.25(s，3H)，2.10(t，J＝7.6Hz，2H)，1.66(quin，J＝7.3Hz，2H)
LR MS(ES+)：605(MH)，627(M+Na+)
LR MS(ES-)：603(M-H)
实施例55
N-(4-氨基-4-氧代丁基)-5-{4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-羧酰胺
Figure BDA0000157116630001171
与实施例61类似的方法。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.92(br.s.，1H)，9.20(br.s.，1H)，8.48(d，J＝1.8Hz，1H)，8.39(d，J＝5.9Hz，1H)，7.95(dd，J＝7.8，1.9Hz，1H)，7.89(br.s.，1H)，7.56(d，J＝8.8Hz，2H)，7.42(br.s.，1H)，7.18-7.28(m，2H)，7.15(d，J＝8.8Hz，2H)，7.08(dd，J＝11.4，8.5Hz，1H)，6.78(ddd，J＝7.5，5.0，2.2Hz，2H)，6.68(br.s.，1H)，3.14(q，J＝6.7Hz，2H)，2.25(s，3H)，2.05(t，J＝7.5Hz，2H)，1.66(quin，J＝7.3Hz，2H)
LR MS(ES+)：553(M+Na+)
LR MS(ES-)：529(M-H)
实施例56
N-{2-[(2，3-二羟丙基)氨基]-2-氧代乙基}-5-{4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-羧酰胺
Figure BDA0000157116630001172
与实施例132类似的方法。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.83(br.s.，1H)，9.15(s，1H)，8.46(br.s.，1H)，8.36(d，J＝5.9Hz，1H)，8.14(t，J＝6.0Hz，1H)，7.95(d，J＝7.6Hz，1H)，7.67(t，J＝5.6Hz，1H)，7.54(d，J＝8.8Hz，2H)，7.38(br.s.，1H)，7.13(d，J＝8.8Hz，3H)，7.03-7.11(m，2H)，6.75-6.82(m，1H)，6.69(dd，J＝5.6，2.3Hz，1H)，4.70(d，J＝5.0Hz，1H)，4.47(t，J＝5.7Hz，1H)，3.76(d，J＝5.6Hz，2H)，3.45(dq，J＝11.2，5.5Hz，1H)，3.16-3.27(m，3H)，2.93-3.00(m，1H)，2.25(s，3H)
LR MS(ES+)：577(MH)，599(M+Na+)
LR MS(ES-)：575(M-H)
实施例57
2-{[(5-{4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-基)羰基]氨基}戊二酸5-(2，3-二羟丙基)酯1-甲酯
Figure BDA0000157116630001181
与实施例58类似的方法。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.86(br.s.，1H)，9.14(s，1H)，8.46(d，J＝2.3Hz，1H)，8.36(d，J＝5.6Hz，1H)，8.08-8.17(m，1H)，7.96(dd，J＝7.9，1.8Hz，1H)，7.54(d，J＝8.5Hz，2H)，7.43(br.s.，1H)，7.04-7.21(m，4H)，6.78(dt，J＝5.7，2.7Hz，1H)，6.68(dd，J＝5.6，2.3Hz，1H)，4.83(d，J＝5.3Hz，1H)，4.58(t，J＝5.7Hz，1H)，4.36-4.45(m，1H)，3.95-4.06(m，2H)，3.88(dd，J＝11.0，6.6Hz，1H)，3.60(s，3H)，3.28-3.35(m，2H)，2.40(t，J＝7.6Hz，2H)，2.25(s，3H)，1.99-2.10(m，1H)，1.88-1.95(m，1H)，1.15(t，J＝7.0Hz，1H)
LR MS(ES+)：664(MH)，686(M+Na+)
实施例58
2-{[(5-{4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-基)羰基]氨基}戊酸双(2，3-二羟丙基)酯
Figure BDA0000157116630001191
将在无水THF(10ml)中的2-{[(5-{4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-基)羰基]氨基}戊二酸(60mg，0.10mmol)、甘油(0.5ml)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl，37mg，0.19mmol)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP，5mg，0.04mmol)的混合物在60℃下搅拌3小时。将该混合物冷却至室温，浓缩并通过硅胶色谱法用10～15％MeOH/CHCl3的梯度洗脱纯化，以得到为无色油的2-{[(5-{4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-基)羰基]氨基}戊酸双(2，3-二羟丙基)酯。收率：40mg，53％。
LR MS(ES+)：746(M+Na+)
LR MS(ES-)：722(M-H)
实施例59
4-{[(5-{4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-基)羰基]氨基}-5-甲氧基-5-氧代戊酸
与实施例132类似的方法。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.98(br.s.，1H)，9.19(s，1H)，8.48(d，J＝2.6Hz，1H)，8.39(d，J＝5.9Hz，1H)，8.13(d，J＝7.3Hz，1H)，7.95(dd，J＝7.8，1.9Hz，1H)，7.53-7.57(m，2H)，7.47-7.52(m，1H)，7.24(br.s.，1H)，7.19(br.s.，1H)，7.15(d，J＝8.8Hz，2H)，7.08(dd，J＝11.3，8.4Hz，1H)，6.72-6.81(m，2H)，4.38(ddd，J＝9.5，7.5，5.3Hz，1H)，3.60(s，3H)，2.31(t，J＝7.6Hz，2H)，2.25(s，3H)，1.95-2.05(m，1H)，1.82-1.93(m，J＝14.0，9.6，7.0，7.0Hz，1H)
LR MS(ES-)：588(M-H)
实施例60
N-[4-(乙基氨基)-4-氧代丁基]-5-{4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-羧酰胺
Figure BDA0000157116630001202
与实施例61类似的方法。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.96(br.s.，1H)，9.20(s，1H)，8.48(d，J＝2.6Hz，1H)，8.39(d，J＝5.9Hz，1H)，7.95(dd，J＝7.8，1.9Hz，1H)，7.89(br.s.，1H)，7.76(t，J＝5.3Hz，1H)，7.53-7.58(m，2H)，7.44(br.s.，1H)，7.23(br.s.，1H)，7.13-7.19(m，3H)，7.08(dd，J＝11.3，8.4Hz，1H)，6.75-6.84(m，2H)，3.11-3.17(m，2H)，3.01(qd，J＝7.2，5.6Hz，2H)，2.25(s，3H)，2.05(t，J＝7.5Hz，2H)，1.66(quin，J＝7.3Hz，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)
LR MS(ES+)：559(MH)，581(M+Na+)
LR MS(ES-)：557(M-H)
实施例61
5-{4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-N-[4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-4-氧代丁基]-1H-吡咯-3-羧酰胺
Figure BDA0000157116630001211
将在无水DMF(8ml)中的4-{[(5-{4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-基)羰基]氨基}丁酸(60mg，0.11mmol)、HATU(50mg，0.13mmol)和N，N-二异丙基乙胺(43mg，0.33mmol)的混合物在室温下搅拌10分钟，接着加入(R)-3-吡咯烷醇(14mg，0.16mmol)。将该混合物再搅拌10分钟，并倾注至100ml水中。加入2M HCl直到pH＝4～5。过滤该沉淀，用水洗涤并在真空下干燥，以得到为白色固体的5-{4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-N-[4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-4-氧代丁基]-1H-吡咯-3-羧酰胺。收率：40mg，59％。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.97(br.s.，1H)，9.31(s，1H)，8.53(d，J＝2.3Hz，1H)，8.39(d，J＝5.9Hz，1H)，7.95(dd，J＝7.8，1.9Hz，1H)，7.91(d，J＝4.4Hz，1H)，7.54-7.59(m，2H)，7.42-7.48(m，1H)，7.24(br.s.，1H)，7.16(d，J＝8.8Hz，2H)，7.05-7.10(m，1H)，6.78(ddd，J＝7.5，5.0，2.2Hz，2H)，4.24-4.28(m，0H)，4.16-4.21(m，1H)，3.40-3.48(m，2H)，3.35(ddd，J＝11.6，8.4，3.5Hz，1H)，3.25-3.30(m，1H)，3.14-3.25(m，4H)，2.25(s，3H)，2.23-2.27(m，1H)，2.20(t，J＝7.9Hz，1H)，1.84-1.92(m，1H)，1.75-1.82(m，1H)，1.65-1.73(m，2H)
LR MS(ES+)：601(MH)，623(M+Na+)
LR MS(ES-)：599(M-H)
实施例62
5-{4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-N-[4-(羟基氨基)-4-氧代丁基]-1H-吡咯-3-羧酰胺
Figure BDA0000157116630001221
与实施例61类似的方法。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.92(br.s.，1H)，10.33(s，1H)，9.18(s，1H)，8.47(d，J＝2.6Hz，1H)，8.39(d，J＝5.9Hz，1H)，7.95(dd，J＝7.9，1.8Hz，1H)，7.87-7.92(m，1H)，7.51-7.58(m，2H)，7.38-7.46(m，1H)，7.21(br.s.，1H)，7.11-7.18(m，3H)，7.05-7.11(m，1H)，6.72-6.82(m，2H)，3.14(q，J＝6.7Hz，2H)，2.25(s，3H)，1.96(t，J＝7.6Hz，2H)，1.66(quin，J＝7.3Hz，2H)
LR MS(ES+)：547(MH)，569(M+Na+)
LR MS(ES-)：545(M-H)
实施例63
2-{[(5-{4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-基)羰基]氨基}戊二酸
Figure BDA0000157116630001231
与实施例132类似的方法。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.42(br.s.，1H)，12.12(br.s.，1H)，11.86(br.s.，1H)，9.15(s，1H)，8.46(d，J＝2.6Hz，1H)，8.37(d，J＝5.6Hz，1H)，7.93-8.01(m，2H)，7.51-7.58(m，2H)，7.44(br.s.，1H)，7.18(s，1H)，7.11-7.16(m，3H)，7.08(dd，J＝11.3，8.4Hz，1H)，6.75-6.82(m，1H)，6.69(d，J＝3.8Hz，1H)，4.32(ddd，J＝9.7，7.9，5.0Hz，1H)，2.30(t，J＝7.6Hz，2H)，2.25(s，3H)，1.96-2.05(m，1H)，1.80-1.91(m，J＝14.0，9.8，7.2，7.2Hz，1H)
LR MS(ES-)：574(M-H)
实施例64
2-{[(5-{4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-基)羰基]氨基}戊二酸二甲酯
与实施例132类似的方法。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.27(br.s.，1H)，9.33(br.s.，1H)，8.50-8.57(m，1H)，8.44(d，J＝6.2Hz，1H)，8.23(d，J＝6.7Hz，1H)，7.95(d，J＝6.5Hz，1H)，7.64(br.s.，1H)，7.58(d，J＝8.8Hz，2H)，7.39(br.s.，2H)，7.19(d，J＝8.8Hz，2H)，7.08(dd，J＝11.2，8.2Hz，1H)，6.92(br.s.，1H)，6.79(d，J＝5.6Hz，1H)，4.35-4.43(m，1H)，3.60(s，3H)，3.55(s，3H)，2.40(t，J＝7.5Hz，2H)，2.22-2.28(m，3H)，2.00-2.10(m，1H)，1.88-1.97(m，1H)
LR MS(ES+)：626(M+Na+)
LR MS(ES-)：602(M-H)
实施例65
1-[(5-{4-[3-氟-4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-基)羰基]吡咯烷-3-羧酸
Figure BDA0000157116630001251
与实施例132类似的方法。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.47(br.s.，1H)，11.85-12.01(m，1H)，9.05(d，J＝1.8Hz，1H)，8.94(d，J＝2.3Hz，1H)，8.39(d，J＝5.9Hz，1H)，8.22(t，J＝9.1Hz，1H)，7.98(dd，J＝7.8，1.9Hz，1H)，7.41(br.s.，1H)，7.21-7.32(m，2H)，7.06-7.14(m，2H)，7.01(dd，J＝9.0，1.6Hz，1H)，6.79(ddd，J＝7.6，5.1，1.9Hz，1H)，6.65-6.76(m，1H)，2.97-3.93(m，5H)，2.25(s，3H)，1.93-2.19(m，2H)
LR MS(ES+)：562(MH)，584(M+Na+)
LR MS(ES-)：560(M-H)
实施例66
4-{[(5-{4-[3-氟-4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-基)羰基]氨基}丁酸
Figure BDA0000157116630001252
向在10ml THF中的4-{[(5-{4-[3-氟-4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-基)羰基]氨基}丁酸乙酯(45mg，0.078mmol)的搅拌溶液中加入3ml 1M NaOH(3.0mmol)。将该混合物在60℃下加热3小时，冷却至室温并倾注至100ml水中。加入2M HCl直到pH＝5。过滤该沉淀，用水洗涤，并干燥以得到为灰色固体的4-{[(5-{4-[3-氟-4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-基)羰基]氨基}丁酸。收率：40mg，93％。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.99(br.s.，1H)，11.82(br.s.，1H)，9.06(d，J＝2.1Hz，1H)，8.94(d，J＝2.6Hz，1H)，8.38(d，J＝5.9Hz，1H)，8.23(t，J＝9.1Hz，1H)，7.98(dd，J＝7.9，2.1Hz，1H)，7.85(t，J＝5.7Hz，1H)，7.37(br.s.，1H)，7.27(dd，J＝11.7，2.6Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.09(dd，J＝11.3，8.4Hz，2H)，7.02(dd，J＝8.9，1.6Hz，1H)，6.77-6.82(m，1H)，6.73-6.77(m，1H)，3.16(q，J＝6.7Hz，2H)，2.25(s，3H)，2.22(t，J＝7.3Hz，2H)，1.67(quin，J＝7.2Hz，2H)
LR MS(ES-)：548(M-H)
实施例67
4-{[(5-{4-[3-氟-4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-基)羰基]氨基}丁酸乙酯
Figure BDA0000157116630001261
与实施例132类似的方法。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.99(br.s.，1H)，9.09(d，J＝1.5Hz，1H)，8.96(d，J＝2.3Hz，1H)，8.42(d，J＝6.2Hz，1H)，8.26(t，J＝9.1Hz，1H)，7.98(dd，J＝7.8，2.2Hz，1H)，7.86-7.94(m，1H)，7.46(br.s.，1H)，7.25-7.34(m，2H)，7.22(br.s.，1H)，7.09(dd，J＝11.3，8.4Hz，1H)，7.02-7.07(m，1H)，6.87(br.s.，1H)，6.76-6.82(m，1H)，4.01(q，J＝7.1Hz，2H)，3.13-3.21(m，2H)，2.30(t，J＝7.5Hz，2H)，2.25(s，3H)，1.70(quin，J＝7.2Hz，2H)，1.14(t，J＝7.04Hz，3H)
LR MS(ES+)：578(MH)，600(M+Na+)
LR MS(ES-)：576(M-H)
实施例68
4-{[(5-{4-[3-氟-4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-基)羰基]氨基}丁酸
Figure BDA0000157116630001271
与实施例66类似的方法。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.00(br.s.，1H)，11.82(br.s.，1H)，8.97(s，1H)，8.57(d，J＝2.3Hz，1H)，8.38(d，J＝5.9Hz，1H)，8.21(t，J＝9.1Hz，1H)，7.85(t，J＝5.7Hz，1H)，7.37(br.s.，1H)，7.24-7.29(m，2H)，7.17-7.23(m，2H)，7.13-7.17(m，1H)，7.10(br.s.，1H)，7.02(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)，6.79(d，J＝7.3Hz，1H)，6.75(br.s.，1H)，3.16(q，J＝6.7Hz，2H)，2.26(s，3H)，2.22(t，J＝7.3Hz，2H)，1.67(quin，J＝7.2Hz，2H)
LR MS(ES+)：532(MH)，554(M+Na+)
LR MS(ES-)：530(M-H)
实施例69
3-{[(5-{4-[3-氟-4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-基)羰基]氨基}丙酸
与实施例66类似的方法。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.93(br.s.，2H)，9.08(br.s.，1H)，8.96(d，J＝1.8Hz，1H)，8.41(d，J＝5.9Hz，1H)，8.25(t，J＝8.9Hz，1H)，7.98(d，J＝7.9Hz，1H)，7.94(br.s.，1H)，7.43(d，J＝2.1Hz，1H)，7.29(d，J＝10.3Hz，1H)，7.24(br.s.，1H)，7.17(br.s.，1H)，7.09(dd，J＝11.3，8.4Hz，1H)，7.04(d，J＝8.5Hz，1H)，6.83(br.s.，1H)，6.76-6.81(m，1H)，3.33-3.38(m，2H)，2.44(t，J＝7.0Hz，2H)，2.25(s，3H)
LR MS(ES-)：534(M-H)
实施例70
N-乙基-5-{4-[3-氟-4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-羧酰胺
Figure BDA0000157116630001291
与实施例132类似的方法。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.98(br.s.，1H)，9.11(s，1H)，8.67(br.s.，1H)，8.41(d，J＝5.9Hz，1H)，8.23(t，J＝9.1Hz，1H)，7.87(t，J＝5.0Hz，1H)，7.44(br.s.，1H)，7.25-7.32(m，3H)，7.18-7.25(m，2H)，7.12-7.17(m，1H)，7.04(dd，J＝9.0，1.6Hz，1H)，6.85(br.s.，1H)，6.79(d，J＝7.3Hz，1H)，3.15-3.22(m，2H)，2.26(s，3H)，1.05(t，J＝7.2Hz，3H)
LR MS(ES+)：474(MH)，496(M+Na+)
LR MS(ES-)：472(M-H)
实施例71
{[(5-{4-[3-氟-4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-基)羰基]氨基}乙酸
Figure BDA0000157116630001292
与实施例66类似的方法。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.84(br.s.，1H)，9.23(s，1H)，8.73(d，J＝1.5Hz，1H)，8.38(d，J＝5.6Hz，1H)，8.18(t，J＝9.1Hz，1H)，8.12(t，J＝5.4Hz，1H)，7.38(dd，J＝2.9，1.8Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.21-7.26(m，2H)，7.19(d，J＝2.3Hz，1H)，7.14(t，J＝7.8Hz，1H)，7.08-7.11(m，1H)，7.01(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，6.78(d，J＝7.3Hz，1H)，6.73(dd，J＝5.9，2.3Hz，1H)，3.78(d，J＝5.9Hz，2H)，2.25(s，3H)
LR MS(ES-)：502(M-H)
实施例72
{[(5-{4-[3-氟-4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-基)羰基]氨基}乙酸甲酯
与实施例132类似的方法。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.87(br.s.，1H)，8.96(s，1H)，8.56(d，J＝2.3Hz，1H)，8.38(d，J＝5.9Hz，1H)，8.31(t，J＝6.0Hz，1H)，8.20(t，J＝9.1Hz，1H)，7.39(dd，J＝3.2，1.8Hz，1H)，7.24-7.29(m，2H)，7.21(d，J＝8.2Hz，1H)，7.19(d，J＝2.3Hz，1H)，7.13-7.17(m，1H)，7.08-7.10(m，1H)，7.01(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，6.79(d，J＝7.3Hz，1H)，6.74(dd，J＝5.9，2.3Hz，1H)，3.90(d，J＝5.9Hz，2H)，3.60(s，3H)，2.26(s，3H)
LR MS(ES+)：518(MH)，540(M+Na+)
LR MS(ES-)：516(M-H)
实施例73
1-(2-氟-4-{[2-(4-{[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]羰基}-1H-吡咯-2-基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-3-(3-甲基苯基)脲
Figure BDA0000157116630001311
与实施例132类似的方法。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.87(br.s.，1H)，8.97(s，1H)，8.56(d，J＝2.1Hz，1H)，8.37(d，J＝5.9Hz，1H)，8.18(t，J＝9.1Hz，1H)，7.38(d，J＝2.3Hz，1H)，7.18-7.30(m，4H)，7.12-7.17(m，1H)，7.08(d，J＝18.8Hz，1H)，6.99(dt，J＝7.6，1.5Hz，1H)，6.78(d，J＝7.6Hz，1H)，6.68(dd，J＝5.6，2.3Hz，1H)，4.90(d，J＝9.4Hz，1H)，4.30(br.s.，1H)，3.68-3.82(m，2H)，3.42-3.54(m，2H)，2.26(s，3H)，1.72-1.97(m，2H)
LR MS(ES+)：516(MH)，538(M+Na+)
LR MS(ES-)：514(M-H)
实施例74
1-{2-氟-4-[(2-{4-[(3-羟基哌啶-1-基)羰基]-1H-吡咯-2-基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-3-(3-甲基苯基)脲
Figure BDA0000157116630001321
与实施例132类似的方法。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.83(br.s.，1H)，8.96(s，1H)，8.55(d，J＝2.3Hz，1H)，8.37(d，J＝5.6Hz，1H)，8.19(t，J＝9.1Hz，1H)，7.34(d，J＝2.3Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.19-7.25(m，2H)，7.15(t，J＝7.8Hz，1H)，7.12(br.s.，1H)，6.97-7.01(m，1H)，6.90(s，1H)，6.79(d，J＝7.6Hz，1H)，6.68(dd，J＝5.7，2.2Hz，1H)，4.87(br.s.，1H)，4.04(br.s.，1H)，3.85(br.s.，1H)，3.41-3.52(m，1H)，3.07(t，J＝10.1Hz，1H)，2.26(s，3H)，1.78-1.90(m，1H)，1.67(td，J＝8.8，4.7Hz，1H)，1.30-1.43(m，2H)
LR MS(ES+)：530(MH)，552(M+Na+)
LR MS(ES-)：528(M-H)
实施例75
5-{4-[3-氟-4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-羧酸
与实施例134类似的方法。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.04(br.s.，1H)，11.87(br.s.，1H)，8.97(br.s.，1H)，8.56(br.s.，1H)，8.39(d，J＝5.9Hz，1H)，8.20(t，J＝9.1Hz，1H)，7.36(br.s.，2H)，7.19-7.30(m，3H)，7.12-7.17(m，1H)，7.08(br.s.，1H)，7.00(d，J＝8.8Hz，1H)，6.79(d，J＝7.3Hz，1H)，6.73(br.s.，1H)，2.26(s，3H)
LR MS(ES+)：469(MH)
实施例76
5-{4-[3-氟-4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-羧酸甲酯
Figure BDA0000157116630001331
与实施例135类似的方法。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.11(br.s.，1H)，8.96(s，1H)，8.55(s，1H)，8.38(d，J＝5.9Hz，1H)，8.19(t，J＝9.1Hz，1H)，7.42(dd，J＝3.1，1.6Hz，1H)，7.37(d，J＝2.1Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.19-7.26(m，2H)，7.12-7.17(m，1H)，7.09-7.12(m，1H)，7.00(dd，J＝9.1，2.3Hz，1H)，6.79(d，J＝7.3Hz，1H)，6.72(dd，J＝5.6，2.3Hz，1H)，3.69(s，3H)，2.26(s，3H)
LR MS(ES+)：461(MH)，483(M+Na+)
LR MS(ES-)：459(M-H)
实施例77
5-{4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-N-(2-{2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙基)-1H-吡咯-3-羧酰胺
Figure BDA0000157116630001341
与实施例132类似的方法。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.92(br.s.，1H)，9.20(s，1H)，8.48(br.s.，1H)，8.38(d，J＝5.6Hz，1H)，7.96(d，J＝7.9Hz，1H)，7.92(br.s.，1H)，7.55(d，J＝8.8Hz，2H)，7.43(br.s.，1H)，7.20(br.s.，1H)，7.11-7.17(m，3H)，7.08(dd，J＝11.2，8.5Hz，1H)，6.73-6.81(m，2H)，3.41-3.48(m，12H)，3.34-3.39(m，2H)，3.31(q，J＝5.8Hz，2H)，2.25(s，3H)
LR MS(ES+)：622(MH)，644(M+Na+)
LR MS(ES-)：620(M-H)
实施例78
4-{[(5-{4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-基)羰基]氨基}丁酸
Figure BDA0000157116630001351
与实施例66类似的方法。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.83(br.s.，1H)，9.17(s，1H)，8.49(d，J＝2.3Hz，1H)，8.39(d，J＝5.9Hz，1H)，7.95-8.02(m，1H)，7.88(t，J＝5.6Hz，1H)，7.57(d，J＝9.1Hz，2H)，7.38(br.s.，1H)，7.16(d，J＝9.1Hz，2H)，7.06-7.17(m，3H)，6.77-6.85(m，1H)，6.67-6.76(m，1H)，3.16-3.22(m，2H)，2.28(s，3H)，2.25(t，J＝7.3Hz，2H)，1.70(quin，J＝7.2Hz，2H)
LR MS(ES+)：532(MH)
LR MS(ES-)：530(M-H)
实施例79
4-{[(5-{4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-基)羰基]氨基}丁酸乙酯
Figure BDA0000157116630001352
与实施例132类似的方法。
LR MS(ES+)：560(MH)，582(M+Na+)
LR MS(ES-)：558(M-H)
4-(2-氯-吡啶-4-基磺酰基)-苯基胺的制备
Figure BDA0000157116630001361
将在二甲基甲酰胺(60mL)中的2，4-二氯吡啶(4.44g，30.0mmol)和碳酸钾(8.28g，60.0mmol)用氮气吹扫10分钟。加入4-氨基苯硫酚(3.76g，30.0mmol)，并在氮气下将该混合物在室温下搅拌18小时。加入水(300mL)，并将该浆液搅拌30分钟。过滤所得的固体，用水洗涤，并在室温下真空干燥。从乙酸乙酯(35mL)中重结晶，趁热过滤，然后冷却得到4-(2-氯-吡啶-4-基硫烷基)-苯基胺(3.946g，收率为56％)。
1-[4-(2-氯-吡啶-4-基硫烷基)-苯基]-3-(2-氟-5-甲基-苯基)-脲的制备
Figure BDA0000157116630001362
向在无水THF(10ml)中的4-(2-氯-吡啶-4-基磺酰基)-苯基胺(300mg，1.27mmol)的搅拌溶液加入异氰酸2-氟-5-甲基-苯酯(210mg，1.39mmol)。将该混合物在60℃下搅拌5小时，并倾注至100ml水中。过滤该沉淀，用水(50ml)洗涤，并干燥以得到粗产物，该粗产物通过硅胶色谱法用2-3％MeOH/CHCl3洗脱纯化，以得到为白色固体的1-[4-(2-氯-吡啶-4-基硫烷基)-苯基]-3-(2-氟-5-甲基-苯基)-脲。收率：410mg，83％。
1H NMR(DMSO-d6)δ：9.37(s，1H)，8.57(d，J＝2.1Hz，1H)，8.17(d，J＝5.9Hz，1H)，7.89-8.01(m，1H)，7.58-7.70(m，2H)，7.47-7.59(m，2H)，7.10(dd，J＝11.4，8.2Hz，1H)，6.94-7.03(m，2H)，6.82(dd，J＝4.8，2.2Hz，1H)，2.26(s，3H)
实施例80
5-(4-{[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]硫基}吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸
Figure BDA0000157116630001371
向在溶剂THF/MeOH(5ml/5ml)混合物中的5-(4-{[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]硫基}吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(86mg，0.18mmol)的搅拌溶液加入2ml 1M NaOH(2mmol)溶液。将该混合物在66℃水浴中加热7小时，冷却至室温并倾注至100ml水中。加入2M HCl直到pH＝3。过滤所得的沉淀，用水洗涤并在真空下干燥，以得到为浅棕色固体的5-(4-{[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]硫基}吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸。收率：73mg，88％。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.01(br.s.，1H)，9.37(s，1H)，8.56(d，J＝1.8Hz，1H)，8.27(d，J＝5.6Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.44-7.68(m，5H)，7.36(br.s.，1H)，7.10(dd，J＝11.1，8.5Hz，1H)，6.94(br.s.，1H)，6.81(br.s.，1H)，6.69(d，J＝5.3Hz，1H)，2.26(s，3H)
LR MS(ES-)：461(M-H)
实施例81
3-{[(5-{4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-基)羰基]氨基}丙酸
与实施例66类似的方法。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.12(br.s.，1H)，11.81(br.s.，1H)，9.15(s，1H)，8.46(br.s.，1H)，8.36(d，J＝5.6Hz，1H)，7.96(d，J＝7.6Hz，1H)，7.92(t，J＝5.3Hz，1H)，7.54(d，J＝8.8Hz，2H)，7.35(br.s.，1H)，7.13(dd，J＝6.6，2.2Hz，3H)，7.08(dd，J＝11.2，8.5Hz，1H)，7.04(br.s.，1H)，6.75-6.82(m，1H)，6.70(d，J＝3.2Hz，1H)，3.32-3.41(m，2H)，2.43(t，J＝7.0Hz，2H)，2.25(s，3H)
LR MS(ES+)：518(MH)，540(M+Na+)
LR MS(ES-)：516(M-H)
实施例82
4-{S-甲基-N-[(5-{4-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-基)羰基]磺酰亚胺基}丁酸
Figure BDA0000157116630001391
向在MeOH(3ml)中4-{S-甲基-N-[(5-{4-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-基)羰基]磺酰亚胺基}丁酸甲酯(5mg，0.0087mol)的搅拌溶液加入1M NaOH(0.5ml，0.5mmol)。将该混合物在室温下搅拌30分钟，并倾注至30ml水中。加入2M HCl直到pH＝4。过滤该沉淀，用水洗涤，并干燥以得到为灰色固体的4-{S-甲基-N-[(5-{4-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-基)羰基]磺酰亚胺基}丁酸。收率：5mg，100％。
LR MS(ES+)：576(MH)，598(M+Na+)
LR MS(ES-)：574(M-H)
实施例83
1-[(5-{4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-基)羰基]吡咯烷-3-羧酸
Figure BDA0000157116630001392
与实施例132类似的方法。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.04(br.s.，1H)，9.16(s，1H)，8.46(d，J＝2.3Hz，1H)，8.39(d，J＝5.6Hz，1H)，7.93-7.99(m，1H)，7.54(d，J＝9.1Hz，2H)，7.41(br.s.，1H)，7.33(br.s.，1H)，7.14(d，J＝8.8Hz，2H)，7.08(dd，J＝11.3，8.4Hz，1H)，6.75-6.82(m，1H)，6.72(br.s.，1H)，2.98-3.93(m，5H)，2.25(s，3H)，1.93-2.19(m，2H)
LR MS(ES+)：544(MH)，566(M+Na+)
LR MS(ES-)：542(M-H)
实施例84
{[(5-{4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-基)羰基]氨基}乙酸
Figure BDA0000157116630001401
与实施例66类似的方法。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.42(br.s.，1H)，11.85(br.s.，1H)，9.15(s，1H)，8.47(d，J＝2.1Hz，1H)，8.37(d，J＝5.9Hz，1H)，8.21(t，J＝6.0Hz，1H)，7.90-8.03(m，1H)，7.55(d，J＝8.8Hz，2H)，7.38(br.s.，1H)，7.02-7.21(m，5H)，6.74-6.84(m，1H)，6.70(dd，J＝5.6，2.3Hz，1H)，3.82(d，J＝5.9Hz，2H)，2.26(s，3H)
LR MS(ES+)：504(MH)，526(M+Na+)
LR MS(ES-)：502(M-H)
实施例85
{[(5-{4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-基)羰基]氨基}乙酸甲酯
Figure BDA0000157116630001411
与实施例132类似的方法。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.00(br.s.，1H)，9.18(s，1H)，8.48(d，J＝2.1Hz，1H)，8.29-8.44(m，2H)，7.97(d，J＝7.9Hz，1H)，7.56(d，J＝9.1Hz，2H)，7.46(br.s.，1H)，7.02-7.27(m，5H)，6.79(d，J＝2.1Hz，2H)，3.91(d，J＝6.2Hz，2H)，3.61(s，3H)，2.26(s，3H)
LR MS(ES+)：518(MH)，540(M+Na+)
LR MS(ES-)：516(M-H)
实施例86
1-[(5-{4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-基)羰基]哌啶-4-磺酸
Figure BDA0000157116630001421
与实施例132类似的方法。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.41(br.s.，1H)，9.24(s，1H)，8.46-8.53(m，2H)，7.91-7.98(m，1H)，7.54-7.64(m，3H)，7.45(br.s.，1H)，7.30(br.s.，1H)，7.22(d，J＝8.8Hz，2H)，7.08(dd，J＝11.2，8.2Hz，1H)，7.02(br.s.，1H)，6.75-6.82(m，1H)，4.29(br.s.，2H)，3.52(br.s.，2H)，2.48-2.56(m，1H)，2.25(s，3H)，1.93(d，J＝12.6Hz，2H)，1.45(br.s.，2H)
LR MS(ES+)：616(M+Na+)
LR MS(ES-)：592(M-H)
实施例87
4-{S-甲基-N-[(5-{4-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-基)羰基]磺酰亚胺基}丁酸甲酯
Figure BDA0000157116630001422
与实施例101类似的方法。
LR MS(ES+)：590(MH)，612(M+Na+)
实施例88
5-(4-{[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]硫基}吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯
Figure BDA0000157116630001431
将1-[4-(2-氯-吡啶-4-基硫烷基)-苯基]-3-(2-氟-5-甲基-苯基)-脲(410mg，1.06mmol)、(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(532mg，2.12mmol)和PdCl2(dppf)·CH2Cl2(10mg，0.012mmol)的混合物加入到厚壁反应器中，并用N2吹扫。加入2M Na2CO3(1.0mL)的溶液，接着加入DMSO(10mL)。将该反应器密封，并将该混合物在95℃下搅拌16小时。将该反应器冷却至室温，并将该混合物倾注至100ml水中。过滤该沉淀，用水洗涤并在真空下干燥以得到粗产物，该粗产物通过硅胶色谱法用2-5％MeOH/CHCl3洗脱纯化，以提供为灰白色固体的5-(4-{[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]硫基}吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯。收率：100mg，20％yield。
LR MS(ES+)：477(MH)，499(M+Na+)
实施例89
N-甲基-5-{4-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-羧酰胺
Figure BDA0000157116630001441
与实施例132类似的方法。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.88(br.s.，1H)，8.89(s，1H)，8.69(s，1H)，8.37(d，J＝5.9Hz，1H)，7.82(d，J＝4.4Hz，1H)，7.52-7.58(m，2H)，7.37(br.s.，1H)，7.27(s，1H)，7.22(d，J＝8.2Hz，1H)，7.18(br.s.，1H)，7.11-7.15(m，3H)，7.08(br.s.，1H)，6.71-6.80(m，2H)，2.67(d，J＝4.7Hz，3H)，2.25(s，3H)
LR MS(ES+)：442(MH)，464(M+Na+)
LR MS(ES-)：440(M-H)
实施例90
1-{4-[(2-{4-[(3-羟基哌啶-1-基)羰基]-1H-吡咯-2-基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-3-(3-甲基苯基)脲
Figure BDA0000157116630001442
与实施例132类似的方法。
LR MS(ES+)：512(MH)，534(M+Na+)
LR MS(ES-)：510(M-H)
实施例91
1-{4-[(2-{4-[(3-羟基吡咯烷-1-基)羰基]-1H-吡咯-2-基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-3-(3-甲基苯基)脲
Figure BDA0000157116630001451
与实施例132类似的方法。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.88(br.s.，1H)，8.74(s，1H)，8.58(s，1H)，8.36(d，J＝5.6Hz，1H)，7.54(d，J＝8.8Hz，2H)，6.99-7.39(m，8H)，6.78(d，J＝7.0Hz，1H)，6.62(dd，J＝5.6，2.3Hz，1H)，4.91(br.s.，1H)，4.31(br.s.，1H)，3.67-3.87(m，2H)，3.49(br.s.，2H)，2.26(s，3H)，1.88(br.s.，2H)
LR MS(ES+)：520(M+Na+)
实施例92
N-(2，3-二羟丙基)-5-{4-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-羧酰胺
Figure BDA0000157116630001461
与实施例132类似的方法。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.86(br.s.，1H)，8.78(s，1H)，8.61(s，1H)，8.37(d，J＝5.9Hz，1H)，7.87(t，J＝5.7Hz，1H)，7.55(d，J＝8.8Hz，2H)，7.41(br.s.，1H)，7.05-7.32(m，7H)，6.75(dd，J＝17.7，6.6Hz，2H)，3.49-3.61(m，1H)，3.22-3.35(m，3H)，3.04-3.18(m，1H)，2.26(s，3H)
LR MS(ES+)：524(M+Na+)
实施例93
N-乙基-5-{4-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-羧酰胺
Figure BDA0000157116630001462
与实施例132类似的方法。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.09(br.s.，1H)，8.98(s，1H)，8.76(s，1H)，8.42(d，J＝5.9Hz，1H)，7.91(br.s.，1H)，7.45-7.65(m，3H)，7.05-7.38(m，7H)，6.82-6.94(m，1H)，6.78(d，J＝7.6Hz，1H)，3.09-3.27(m，2H)，2.26(s，3H)，1.06(t，J＝7.2Hz，3H)
LR MS(ES+)：478(M+Na+)
LR MS(ES-)：454(M-H)
实施例94
5-{4-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-羧酰胺
Figure BDA0000157116630001471
与实施例132类似的方法。
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ：11.81(br.s.，1H)，8.76(s，1H)，8.59(s，1H)，8.37(d，J＝5.6Hz，1H)，7.55(d，J＝9.1Hz，2H)，7.37(br.s.，2H)，7.28(s，1H)，7.19-7.26(m，1H)，7.09-7.18(m，4H)，7.04(br.s.，1H)，6.78(d，J＝7.3Hz，2H)，6.69(dd，J＝5.4，1.9Hz，1H)，2.26(s，3H)
LR MS(ES+)：428(MH)，450(M+Na+)
LR MS(ES-)：426(M-H)
实施例95
N-羟基-5-{4-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-羧酰胺
Figure BDA0000157116630001481
与实施例132类似的方法。
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)：11.98(br.s.，1H)，10.62(br.s.，1H)，8.87(s，1H)，8.68(s，1H)，8.41(d，J＝5.6Hz，1H)，7.58(d，J＝9.1Hz，2H)，7.04-7.46(m，8H)，6.80(d，J＝7.6Hz，2H)，2.28(s，3H)
LR MS(ES+)：444(MH)，466(M+Na+)
LR MS(ES-)：442(M-H)
实施例96
5-{4-[3-氟-4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-羧酸
与实施例134类似的方法。
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)：12.04(br.s.，1H)，11.88(br.s.，1H)，9.08(s，1H)，8.97(s，1H)，8.41(d，J＝5.6Hz，1H)，8.25(t，J＝9.2Hz，1H)，8.01(d，J＝7.6Hz，1H)，7.38(s，2H)，7.27(dd，J＝11.9，2.5Hz，1H)，6.95-7.18(m，3H)，6.78-6.88(m，1H)，6.74(dd，J＝5.6，2.1Hz，1H)，2.28(s，3H)
LR MS(ES+)：465(MH)，487(M+Na+)
LR MS(ES-)：463(M-H)
实施例97
Figure BDA0000157116630001491
N-[二甲基(氧桥)-λ～4～-硫酮]-5-{4-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-羧酰胺
与实施例101类似的方法。
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)：11.82(none，1H)，11.83(br.s.，1H)，8.76(s，1H)，8.60(s，1H)，8.37(d，J＝5.9Hz，1H)，7.56(d，J＝9.1Hz，2H)，7.21-7.35(m，4H)，7.08-7.20(m，3H)，6.95(s，1H)，6.79(d，J＝7.0Hz，1H)，6.66(dd，J＝5.6，2.3Hz，1H)，3.37(s，6H)，2.28(s，3H)
LR MS(ES+)：526(M+Na+)
LR MS(ES-)：502(M-H)
实施例98
5-{4-[4-({[(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-羧酸2-羟乙酯
Figure BDA0000157116630001501
与实施例131类似的方法。
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)：12.12(br.s.，1H)，9.19(s，1H)，8.97(s，1H)，8.40(d，J＝5.9Hz，1H)，8.12(d，J＝2.1Hz，1H)，7.53-7.70(m，4H)，7.48(dd，J＝3.1，1.6Hz，1H)，7.35(d，J＝2.1Hz，1H)，7.16(d，J＝9.1Hz，2H)，7.09(d，J＝2.3Hz，1H)，6.68(dd，J＝5.6，2.3Hz，1H)，4.83(t，J＝5.9Hz，1H)，4.15(t，J＝5.0Hz，2H)，3.59-3.69ppm(m，2H)
LR MS(ES+)：583(M+Na+)，585
LR MS(ES-)：559(M-H)，561
实施例99
N-[二甲基(氧桥)-λ～4～-硫酮]-5-{4-[4-({[(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-羧酰胺
Figure BDA0000157116630001502
与实施例101类似的方法。
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)11.83(br.s.，1H)，9.19(s，1H)，8.97(s，1H)，8.37(d，J＝5.9Hz，1H)，8.12(d，J＝2.3Hz，1H)，7.54-7.69(m，4H)，7.23-7.31(m，2H)，7.12-7.19(m，2H)，6.93-6.97(m，1H)，6.67(dd，J＝5.9，2.3Hz，1H)，3.37ppm(s，6H)
LR MS(ES-)：590(M-H)
实施例100
4-(N-5-{4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-羧基)-S-甲基磺酰亚胺基)丁酸甲酯
Figure BDA0000157116630001511
与实施例101类似的方法。
LR MS(ES+)：630(M+Na+)
LR MS(ES-)：606(M-H)
实施例101
N-[二甲基(氧桥)-λ～4～-硫酮]-5-{4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-羧酰胺
将5-{4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-羧酸(60mg，0.13mmol)、HATU(60mg，0.16mmol)、磺酰亚胺基二甲烷(24mg，0.26mmol)、N，N-二异丙基乙胺(37mg，0.29mmol)、200mg
Figure BDA0000157116630001522
分子筛和5ml的无水1，4-二噁烷的混合物加入到厚壁反应器中，并用N2吹扫。将反应器密封，并将该混合物在90℃下搅拌18小时。将该反应器冷却至室温，并将该混合物倾注至100ml水中。过滤该沉淀，用水洗涤并干燥以得到粗产物，该粗产物通过硅胶色谱法用3～5％MeOH/CHCl3洗脱纯化，以提供为白色固体的N-[二甲基(氧桥)-λ～4～-硫酮]-5-{4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-羧酰胺。收率：38mg，54％。
1H NMR(d6-DMSO)：11.83(br.s.，1H)，9.16(s，1H)，8.48(br.s.，1H)，8.37(d，J＝5.9Hz，1H)，7.98(d，J＝6.7Hz，1H)，7.56(d，J＝8.8Hz，2H)，7.26(dd，J＝8.6，1.6Hz，2H)，7.05-7.19(m，3H)，6.96(s，1H)，6.75-6.85(m，1H)，6.66(dd，J＝5.4，1.6Hz，1H)，3.37(s，6H)，2.27(s，3H)
LR MS(ES+)：544(M+Na+)
LR MS(ES-)：520(M-H)
实施例102
(2S)-1-(2-{[(5-{4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-基)羰基]氨基}乙基)吡咯烷-2-羧酸甲酯
Figure BDA0000157116630001531
与实施例132类似的方法。
LR MS(ES+)：623(M+Na+)
LR MS(ES-)：599(M-H)
实施例103
N，N-二乙基-5-{4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-羧酰胺
Figure BDA0000157116630001532
与实施例132类似的方法。
1H NMR(d6-DMSO)：11.97(br.s.，1H)，9.19(s，1H)，8.49(d，J＝2.6Hz，1H)，8.40(d，J＝6.2Hz，1H)，7.98(dd，J＝7.8，1.9Hz，1H)，7.53-7.61(m，2H)，7.40(d，J＝1.5Hz，1H)，7.05-7.25(m，4H)，7.01(br.s.，1H)，6.76-6.86(m，1H)，6.67-6.76(m，1H)，3.26-3.64(m，4H)，2.27(s，3H)，1.13(t，J＝7.0Hz，6H)
LR MS(ES+)：524(M+Na+)
LR MS(ES-)：500(M-H)
实施例104
1-(2-氟-5-甲基苯基)-3-{4-[(2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-1H-吡咯-2-基}吡啶-4-基)氧基]苯基}脲
与实施例132类似的方法。
1H NMR(d6-DMSO)：11.87(br.s.，1H)，9.16(s，1H)，8.47(d，J＝2.6Hz，1H)，8.37(d，J＝5.6Hz，1H)，7.98(dd，J＝8.1，1.9Hz，1H)，7.50-7.59(m，2H)，7.35(d，J＝2.3Hz，1H)，7.08-7.19(m，4H)，6.87-6.95(m，1H)，6.80(ddd，J＝7.7，5.1，2.2Hz，1H)，6.63(dd，J＝5.9，2.3Hz，1H)，3.60(d，J＝4.1Hz，4H)，2.23-2.35(m，7H)，2.18(s，3H)
LR MS(ES+)：551(M+Na+)
LR MS(ES-)：527(M-H)
实施例105
5-{4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-吡咯-3-羧酰胺
Figure BDA0000157116630001541
与实施例132类似的方法。
1H NMR(d6-DMSO)：11.80(br.s.，1H)，9.17(s，1H)，8.48(d，J＝2.6Hz，1H)，8.37(d，J＝5.6Hz，1H)，7.98(dd，J＝7.9，2.1Hz，1H)，7.82(t，J＝5.7Hz，1H)，7.50-7.63(m，2H)，7.35(dd，J＝2.9，1.8Hz，1H)，7.00-7.20(m，5H)，6.80(dt，J＝7.9，2.2Hz，1H)，6.70(dd，J＝5.9，2.3Hz，1H)，3.21-3.35(m，2H)，2.37-2.57(m，6H)，2.27(s，3H)，1.65(dt，J＝6.6，3.1Hz，4H)
LR MS(ES+)：565(M+Na+)
LR MS(ES-)：541(M-H)
实施例106
1-[4-({2-[4-(氮丙啶-1-基碳基)-1H-吡咯-2-基]吡啶-4-基}氧基)苯基]-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲
Figure BDA0000157116630001551
与实施例132类似的方法。
1H NMR(d6-DMSO)：11.90(br.s.，1H)，9.15(s，1H)，8.47(d，J＝2.6Hz，1H)，8.36(d，J＝5.9Hz，1H)，7.97(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，7.50-7.58(m，2H)，7.28(d，J＝2.1Hz，1H)，7.23(br.s.，1H)，7.04-7.17(m，3H)，6.97(br.s.，1H)，6.79(ddd，J＝7.5，5.1，2.3Hz，1H)，6.65(dd，J＝5.7，2.5Hz，1H)，4.17-4.31(m，2H)，3.82(t，J＝9.2Hz，2H)，2.26(s，3H)
LR MS(ES+)：494(M+Na+)
LR MS(ES-)：470(M-H)
实施例107
5-{4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-羧酰胺
Figure BDA0000157116630001561
与实施例132类似的方法。
1H NMR(d6-DMSO)：11.89(br.s.，1H)，9.21(s，1H)，8.50(d，J＝2.3Hz，1H)，8.39(d，J＝5.9Hz，1H)，7.98(dd，J＝8.1，1.9Hz，1H)，7.53-7.62(m，2H)，7.43(br.s.，2H)，7.05-7.24(m，5H)，6.71-6.86(m，3H)，2.27(s，3H)
LR MS(ES+)：468(M+Na+)
LR MS(ES-)：444(M-H)
实施例108
5-{4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-N-羟基-1H-吡咯-3-羧酰胺
Figure BDA0000157116630001562
与实施例132类似的方法。
1H NMR(d6-DMSO)：12.10(br.s.，1H)，10.66(br.s.，1H)，9.29(s，1H)，8.53(br.s.，1H)，8.43(d，J＝6.2Hz，1H)，7.93-8.03(m，1H)，7.59(d，J＝8.8Hz，2H)，7.39-7.50(m，1H)，7.30(br.s.，1H)，7.05-7.26(m，4H)，6.75-6.91(m，2H)，2.27(s，3H)
LR MS(ES+)：484(M+Na+)
LR MS(ES-)：460(M-H)
实施例109
1-[4-({2-[4-(氮杂环丁烷-1-基碳基)-1H-吡咯-2-基]吡啶-4-基}氧基)苯基]-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲
与实施例132类似的方法。
1H NMR(d6-DMSO)：11.67(br.s.，1H)，9.16(s，1H)，8.47(d，J＝2.1Hz，1H)，8.34(d，J＝5.6Hz，1H)，7.97(d，J＝5.9Hz，1H)，7.54(d，J＝9.1Hz，2H)，7.02-7.23(m，5H)，6.86(br.s.，1H)，6.74-6.83(m，1H)，6.64(dd，J＝5.9，2.3Hz，1H)，4.14-4.28(m，2H)，3.33-3.42(m，2H)，2.26(s，3H)，1.83(br.s.，2H)
LR MS(ES+)：486(M+H)
LR MS(ES-)：484(M-H)
实施例110
5-{4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-N-(3-羟基丙基)-1H-吡咯-3-羧酰胺
与实施例132类似的方法。
1H NMR(d6-DMSO)：11.78(br.s.，1H)，9.20(s，1H)，8.51(d，J＝2.1Hz，1H)，8.36(d，J＝5.6Hz，1H)，7.96(dd，J＝7.9，1.8Hz，1H)，7.83(t，J＝5.7Hz，1H)，7.55(d，J＝9.1Hz，2H)，7.32-7.36(m，1H)，7.02-7.17(m，5H)，6.78(td，J＝5.3，2.6Hz，1H)，6.69(dd，J＝5.6，2.3Hz，1H)，4.42(t，J＝5.3Hz，1H)，3.41(q，J＝6.2Hz，2H)，3.15-3.26(m，2H)，2.26(s，3H)，1.60(quin，J＝6.7Hz，2H)
LR MS(ES+)：526(M+Na+)
LR MS(ES-)：502(M-H)
实施例111
5-{4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-羧酸2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯
与实施例131类似的方法。
1H NMR(d6-DMSO)：12.12(br.s.，1H)，9.15(s，1H)，8.47(d，J＝2.3Hz，1H)，8.38(d，J＝5.9Hz，1H)，7.97(dd，J＝8.1，1.9Hz，1H)，7.49-7.59(m，2H)，7.41(dd，J＝3.1，1.6Hz，1H)，7.34(d，J＝2.3Hz，1H)，7.03-7.17(m，4H)，6.74-6.84(m，1H)，6.67(dd，J＝5.7，2.5Hz，1H)，4.20-4.28(m，2H)，3.62-3.70(m，2H)，3.51-3.59(m，2H)，3.39-3.46(m，2H)，3.18-3.24(m，3H)，2.26(s，3H)
LR MS(ES+)：571(M+Na+)
LR MS(ES-)：547(M-H)
实施例112
N-乙基-5-{4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-羧酰胺
Figure BDA0000157116630001592
与实施例132类似的方法。
1H NMR(d6-DMSO)：11.93(br.s.，1H)，9.23(s，1H)，8.50(d，J＝2.3Hz，1H)，8.39(d，J＝6.2Hz，1H)，7.96(dd，J＝7.9，1.8Hz，1H)，7.87(t，J＝5.6Hz，1H)，7.57(d，J＝8.8Hz，2H)，7.42(br.s.，1H)，7.02-7.27(m，5H)，6.72-6.86(m，2H)，3.09-3.25(m，2H)，2.26(s，3H)，1.06(t，J＝7.2Hz，3H)
LR MS(ES+)：496(M+Na+)
LR MS(ES-)：472(M-H)
实施例113
5-{4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-羧酸2-甲氧基乙酯
Figure BDA0000157116630001601
与实施例131类似的方法。
1H NMR(d6-DMSO)：12.12(br.s.，1H)，9.15(s，1H)，8.46(br.s.，1H)，8.38(d，J＝5.6Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.54(d，J＝8.8Hz，2H)，7.41(d，J＝1.2Hz，1H)，7.35(d，J＝1.8Hz，1H)，7.01-7.19(m，4H)，6.78(d，J＝5.9Hz，1H)，6.66(dd，J＝5.9，2.1Hz，1H)，4.17-4.32(m，2H)，3.51-3.65(m，2H)，3.29(s，3H)，2.26(s，3H)
LR MS(ES+)：527(M+Na+)
LR MS(ES-)：503(M-H)
实施例114
5-{4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-N-(2-甲氧基乙基)-1H-吡咯-3-羧酰胺
Figure BDA0000157116630001611
与实施例132类似的方法。
1H NMR(d6-DMSO)：11.86(br.s.，1H)，9.17(s，1H)，8.48(d，J＝2.3Hz，1H)，8.38(d，J＝5.9Hz，1H)，7.86-8.02(m，2H)，7.56(d，J＝8.8Hz，2H)，7.40(br.s.，1H)，7.02-7.21(m，5H)，6.67-6.84(m，2H)，3.26-3.50(m，7H)，2.26(s，3H)
LR MS(ES+)：526(M+Na+)
LR MS(ES-)：502(M-H)
实施例115
5-{4-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-羧酸
Figure BDA0000157116630001621
与实施例134类似的方法。
1H NMR(d6-DMSO)：12.05(br.s.，1H)，8.79(s，1H)，8.62(s，1H)，8.39(d，J＝5.6Hz，1H)，7.52-7.61(m，2H)，7.39(dd，J＝3.1，1.6Hz，1H)，7.34(d，J＝2.3Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.21-7.27(m，1H)，7.10-7.20(m，3H)，7.05(s，1H)，6.79(d，J＝7.3Hz，1H)，6.68(dd，J＝5.6，2.3Hz，1H)，2.28(s，3H)
LR MS(ES-)：427(M-H)
实施例116
5-{4-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-羧酸甲酯
Figure BDA0000157116630001622
与实施例135类似的方法。
1H NMR(d6-DMSO)：12.12(br.s.，1H)，9.02(br.s.，1H)，8.85(br.s.，1H)，8.36(d，J＝5.6Hz，1H)，7.50-7.59(m，2H)，7.41(d，J＝1.5Hz，1H)，7.33(d，J＝2.3Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.24(d，J＝7.9Hz，1H)，7.08-7.18(m，3H)，7.06(d，J＝1.5Hz，1H)，6.77(d，J＝7.6Hz，1H)，6.65(dd，J＝5.6，2.3Hz，1H)，3.69(s，3H)，2.26(s，3H)
LR MS(ES+)：465(M+Na+)
LR MS(ES-)：441(M-H)
实施例117
5-{4-[2-氟-4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-羧酸
Figure BDA0000157116630001631
与实施例134类似的方法。
1H NMR(d6-DMSO)：12.03(br.s.，1H)，11.86(br.s.，1H)，9.62(s，1H)，8.65(s，1H)，8.38(d，J＝5.6Hz，1H)，7.94(dd，J＝7.9，1.8Hz，1H)，7.72(dd，J＝13.2，2.3Hz，1H)，7.26-7.40(m，3H)，7.15-7.24(m，1H)，7.01-7.14(m，2H)，6.81(td，J＝5.3，2.3Hz，1H)，6.68(dd，J＝5.7，2.2Hz，1H)，2.26(s，3H)
LR MS(ES+)：487(M+Na+)
LR MS(ES-)：463(M-H)
实施例118
5-{4-[2-氟-4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-羧酸甲酯
Figure BDA0000157116630001641
与实施例135类似的方法。
1H NMR(d6-DMSO)：12.13(br.s.，1H)，9.34(s，1H)，8.55(d，J＝2.3Hz，1H)，8.39(d，J＝5.9Hz，1H)，7.94(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.72(dd，J＝13.5，2.3Hz，1H)，7.43(dd，J＝3.2，1.8Hz，1H)，7.37(d，J＝2.3Hz，1H)，7.26-7.36(m，1H)，7.18(dd，J＝8.9，1.6Hz，1H)，7.05-7.15(m，2H)，6.77-6.87(m，1H)，6.70(dd，J＝5.6，2.3Hz，1H)，3.70(s，3H)，2.26(s，3H)
LR MS(ES+)：501(M+Na+)
LR MS(ES-)：477(M-H)
实施例119
5-(4-{4-[({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧基}吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸
与实施例134类似的方法。
1H NMR(d6-DMSO)：12.05(d，1H)，9.11(s，1H)，8.96(s，1H)，8.38(d，J＝5.6Hz，1H)，7.99(dd，J＝6.4，2.3Hz，1H)，7.60-7.72(m，1H)，7.56(d，J＝9.1Hz，2H)，7.27-7.49(m，3H)，7.14(d，J＝9.1Hz，2H)，7.03(br.s.，1H)，6.67(dd，J＝5.7，2.2Hz，1H)
LR MS(ES-)：499(M-H)
实施例120
5-(4-{4-[({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧基}吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯
Figure BDA0000157116630001651
与实施例135类似的方法。
1H NMR(d6-DMSO)：12.12(br.s.，1H)，9.04(s，1H)，8.91(s，1H)，8.37(d，J＝6.2Hz，1H)，7.99(dd，J＝6.4，2.6Hz，1H)，7.60-7.69(m，1H)，7.51-7.61(m，2H)，7.37-7.49(m，2H)，7.34(d，J＝2.1Hz，1H)，7.09-7.18(m，2H)，7.01-7.09(m，1H)，6.66(dd，J＝5.6，2.3Hz，1H)，3.70(s，3H)
LR MS(ES+)：537(M+Na+)
LR MS(ES-)：513(M-H)
实施例121
5-(4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧基}吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸
Figure BDA0000157116630001661
与实施例134类似的方法。
1H NMR(d6-DMSO)：12.08(br.s.，1H)，9.23(s，1H)，9.00(s，1H)，8.39(d，J＝5.6Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.48-7.72(m，4H)，7.27-7.47(m，2H)，7.00-7.23(m，3H)，6.69(br.s.，1H)
LR MS(ES-)：515(M-H)
实施例122
5-(4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧基}吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯
Figure BDA0000157116630001662
与实施例135类似的方法。
1H NMR(d6-DMSO)：12.12(br.s.，1H)，9.17(s，1H)，8.94(s，1H)，8.38(d，J＝5.9Hz，1H)，8.10(d，J＝2.1Hz，1H)，7.51-7.69(m，4H)，7.42(dd，J＝3.2，1.8Hz，1H)，7.34(d，J＝2.3Hz，1H)，7.10-7.18(m，2H)，7.03-7.09(m，1H)，6.66(dd，J＝5.9，2.3Hz，1H)，3.70(s，3H)
LR MS(ES+)：553(M+Na+)
LR MS(ES-)：529(M-H)
实施例123
4-{4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000157116630001671
向溶剂THF/MeOH(20ml/20ml)混合物中的4-{4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}噻吩-2-羧酸甲酯(550mg，1.15mmol)的搅拌溶液加入1ml 5M NaOH(5mmol)溶液。将该混合物在66℃水浴中加热2小时，冷却至室温，并倾注至200ml水中。加入2M HCl直到pH＝5。过滤该沉淀，用水洗涤并在真空下干燥，以得到为灰白色固体的4-{4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}噻吩-2-羧酸。收率：520mg，97％。
1H NMR(d6-DMSO)：9.30(s，1H)，8.59(d，J＝2.6Hz，1H)，8.43(d，J＝5.9Hz，1H)，8.35(br.s.，1H)，8.13(br.s.，1H)，7.95(dd，J＝7.8，1.9Hz，1H)，7.51-7.59(m，2H)，7.45(s，1H)，7.03-7.18(m，3H)，6.75-6.83(m，1H)，6.72(dd，J＝5.6，2.3Hz，1H)，2.25(s，3H)
LR MS(ES-)：462(M-H)
实施例124
4-{4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-2-羧酸2-羟乙酯
Figure BDA0000157116630001681
与实施例131类似的方法。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.11(br.s.，1H)，9.15(s，1H)，8.47(d，J＝2.1Hz，1H)，8.33(d，J＝5.6Hz，1H)，7.97(dd，J＝7.9，1.8Hz，1H)，7.63(dd，J＝2.9，1.8Hz，1H)，7.53(d，J＝8.8Hz，2H)，7.22-7.37(m，2H)，7.01-7.18(m，3H)，6.72-6.85(m，1H)，6.58(dd，J＝5.6，2.3Hz，1H)，4.83(t，J＝5.9Hz，1H)，4.19(t，J＝5.1Hz，2H)，3.57-3.73(m，2H)，2.25(s，3H)
LR MS(ES+)：491(MH)，513(M+Na+)
LR MS(ES-)：489(M-H)
实施例125
{1-[(5-{4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-基)羰基]哌啶-4-基}乙酸
Figure BDA0000157116630001682
向THF/MeOH(5ml/5ml)中的{1-[(5-{4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-基)羰基]哌啶-4-基}乙酸甲酯(50mg，0.085mmol)的搅拌溶液加入1M NaOH溶液(3ml，3mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时，并倾注至50ml水中。加入2M HCl直到pH＝4。过滤该沉淀，用水洗涤并在真空下干燥，以得到为白色固体的{1-[(5-{4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-基)羰基]哌啶-4-基}乙酸。收率：47mg，96％。
LR MS(ES-)：570(M-H)
实施例126
{1-[(5-{4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-基)羰基]哌啶-4-基}乙酸甲酯
Figure BDA0000157116630001691
与实施例132类似的方法。
1H NMR(d6-DMSO)：11.83(br.s.，1H)，9.14(s，1H)，8.46(br.s.，1H)，8.35(d，J＝5.6Hz，1H)，7.97(d，J＝8.2Hz，1H)，7.53(d，J＝8.8Hz，2H)，7.33(d，J＝1.8Hz，1H)，7.01-7.18(m，4H)，6.86(s，1H)，6.80(d，J＝4.4Hz，1H)，6.61(dd，J＝5.9，2.1Hz，1H)，4.26(br.s.，2H)，3.57(s，3H)，2.87(br.s.，2H)，2.18-2.32(m，5H)，1.93(br.s.，1H)，1.65(br.s.，2H)，1.14(br.s.，2H)
LR MS(ES+)：608(M+Na+)
LR MS(ES-)：584(M-H)
实施例127
N-(2，3-二羟丙基)-5-{4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-羧酰胺
Figure BDA0000157116630001701
与实施例132类似的方法。
1H NMR(d6-DMSO)：11.81(br.s.，1H)，9.17(s，1H)，8.48(d，J＝2.3Hz，1H)，8.36(d，J＝5.6Hz，1H)，7.97(dd，J＝7.8，1.9Hz，1H)，7.86(t，J＝5.7Hz，1H)，7.51-7.60(m，2H)，7.38(dd，J＝3.1，1.6Hz，1H)，7.10-7.19(m，3H)，7.07(td，J＝4.3，2.5Hz，2H)，6.74-6.84(m，1H)，6.69(dd，J＝5.6，2.3Hz，1H)，4.78(d，J＝5.0Hz，1H)，4.54(t，J＝5.9Hz，1H)，3.48-3.60(m，1H)，3.23-3.36(m，3H)，3.05-3.18(m，1H)，2.26(s，3H)
LR MS(ES+)：542(M+Na+)
LR MS(ES-)：518(M-H)
实施例128
5-{4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-N-(2-羟乙基)-1H-吡咯-3-羧酰胺
Figure BDA0000157116630001711
与实施例132类似的方法。
1H NMR(d6-DMSO)：11.79(br.s.，1H)，9.30(s，1H)，8.57(d，J＝1.5Hz，1H)，8.36(d，J＝5.6Hz，1H)，7.95(dd，J＝7.9，1.8Hz，1H)，7.84(t，J＝5.6Hz，1H)，7.50-7.63(m，2H)，7.35(d，J＝1.5Hz，1H)，7.00-7.21(m，5H)，6.79(td，J＝5.3，2.5Hz，1H)，6.69(dd，J＝5.6，2.3Hz，1H)，4.66(t，J＝5.6Hz，1H)，3.38-3.51(m，2H)，3.22(q，J＝6.1Hz，2H)，2.25(s，3H)
LR MS(ES+)：512(M+Na+)
LR MS(ES-)：488(M-H)
实施例129
1-(2-氟-5-甲基苯基)-3-{4-[(2-{4-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-1H-吡咯-2-基}吡啶-4-基)氧基]苯基}脲
与实施例132类似的方法。
1H NMR(d6-DMSO)：11.84(br.s.，1H)，9.17(s，1H)，8.48(d，J＝2.3Hz，1H)，8.37(d，J＝5.6Hz，1H)，7.99(dd，J＝7.9，1.8Hz，1H)，7.55(d，J＝8.8Hz，2H)，7.36(d，J＝2.3Hz，1H)，7.04-7.20(m，4H)，6.89(s，1H)，6.81(td，J＝5.3，2.3Hz，1H)，6.63(dd，J＝5.9，2.3Hz，1H)，4.73(d，J＝4.1Hz，1H)，3.90-4.06(m，2H)，3.71(dt，J＝8.4，4.3Hz，1H)，3.25(d，J＝2.6Hz，2H)，2.27(s，3H)，1.73(d，J＝4.1Hz，2H)，1.21-1.44(m，2H)
LR MS(ES+)：552(M+Na+)
LR MS(ES-)：528(M-H)
实施例130
5-{4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-羧酸2，3-二羟丙酯
Figure BDA0000157116630001721
与实施例131类似的方法。
1H NMR(d6-DMSO)：12.12(br.s.，1H)，9.24(s，1H)，8.54(d，J＝2.3Hz，1H)，8.39(d，J＝5.9Hz，1H)，7.98(dd，J＝7.8，1.9Hz，1H)，7.51-7.62(m，2H)，7.48(dd，J＝3.1，1.6Hz，1H)，7.34-7.40(m，1H)，7.05-7.20(m，4H)，6.75-6.87(m，1H)，6.68(dd，J＝5.9，2.3Hz，1H)，4.92(d，J＝5.3Hz，1H)，4.64(t，J＝5.7Hz，1H)，4.11-4.22(m，1H)，3.97-4.09(m，1H)，3.67-3.79(m，1H)，3.38-3.46(m，2H)，2.28(s，3H)
LR MS(ES+)：543(M+Na+)
LR MS(ES-)：519(M-H)
实施例131
5-{4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-羧酸2-羟乙酯
Figure BDA0000157116630001731
将在无水THF(10ml)中的5-{4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-羧酸(50mg，0.11mmol)、1，2-乙二醇(1ml)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸化物(EDC·HCl，25mg，0.13mmol)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP，5mg，0.04mmol)的混合物在60℃下搅拌16小时。将该混合物倾注至100ml水中。滴加2M HCl将直到pH＝4。过滤该沉淀，用水洗涤并在真空下干燥以得到粗产物，该粗产物通过硅胶色谱法3～5％MeOH/CHCl3的梯度洗脱纯化，以得到为白色固体的5-{4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-羧酸2-羟乙酯。收率：36mg，67％。
1H NMR(d6-DMSO)：12.12(br.s.，1H)，9.18(s，1H)，8.49(d，J＝1.8Hz，1H)，8.39(d，J＝5.6Hz，1H)，7.94-8.05(m，1H)，7.56(d，J＝9.1Hz，2H)，7.48(d，J＝1.5Hz，1H)，7.35(d，J＝2.1Hz，1H)，7.03-7.23(m，4H)，6.75-6.86(m，1H)，6.69(dd，J＝5.7，2.2Hz，1H)，4.83(t，J＝5.7Hz，1H)，4.15(t，J＝5.1Hz，2H)，3.64(q，J＝5.4Hz，2H)，2.27(s，3H)
LR MS(ES+)：513(M+Na+)
LR MS(ES-)：489(M-H)
实施例132
1-(2-氟-5-甲基苯基)-3-(4-{[2-(4-{[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]羰基}-1H-吡咯-2-基)吡啶-4-基]氧基}苯基)脲
Figure BDA0000157116630001741
将在无水DMF(10ml)中的5-{4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-羧酸(50mg，0.11mmol)、HATU(51mg，0.13mmol)和N，N-二异丙基乙胺(31mg，0.24mmol)的混合物在室温下搅拌10分钟，接着加入(S)-3-吡咯烷醇(14mg，0.16mmol)。将该混合物再搅拌10分钟，并倾注至100ml水中。加入2M HCl直到pH＝4～5。过滤该沉淀，用水洗涤并在真空下干燥，以得到为白色固体的1-(2-氟-5-甲基苯基)-3-(4-{[2-(4-{[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]羰基}-1H-吡咯-2-基)吡啶-4-基]氧基}苯基)脲。收率：40mg，71％。
1H NMR(d6-DMSO)：11.90(br.s.，1H)，9.17(s，1H)，8.49(d，J＝2.6Hz，1H)，8.38(d，J＝5.9Hz，1H)，7.99(dd，J＝7.8，1.9Hz，1H)，7.51-7.62(m，2H)，7.37(d，J＝2.3Hz，1H)，7.25(br.s.，1H)，7.02-7.19(m，4H)，6.76-6.86(m，1H)，6.64(dd，J＝5.6，2.3Hz，1H)，4.93(br.s.，1H)，4.22-4.38(m，1H)，3.69-3.87(m，1H)，3.43-3.59(m，2H)，3.35-3.42(m，1H)，2.27(s，3H)，1.90(br.s.，2H)
LR MS(ES+)：538(M+Na+)
LR MS(ES-)：514(M-H)
实施例133
1-(2-氟-5-甲基苯基)-3-(4-{[2-(4-{[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]羰基}-1H-吡咯-2-基)吡啶-4-基]氧基}苯基)脲
Figure BDA0000157116630001751
与实施例132类似的方法。
LR MS(ES+)：538(M+Na+)
LR MS(ES-)：514(M-H)
实施例134
5-{4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-羧酸
Figure BDA0000157116630001752
向在溶剂THF/MeOH(20ml/20ml)混合物中的5-{4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(1.38g，3.00mmol)的搅拌溶液加入2ml 5M NaOH(10mmol)溶液。将该混合物在72℃水浴中加热5小时，冷却至室温并倾注至200ml水中。加入2M HCl直到pH＝3。过滤所得的沉淀，用水洗涤并在真空下干燥，以得到为浅棕色固体的5-{4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-羧酸。收率：1.28g，96％。
1H NMR(d6-DMSO)：12.04(br.s.，1H)，11.88(br.s.，1H)，9.18(s，1H)，8.49(d，J＝2.3Hz，1H)，8.39(d，J＝5.6Hz，1H)，7.94-8.05(m，1H)，7.56(d，J＝9.1Hz，2H)，7.31-7.42(m，2H)，7.01-7.21(m，4H)，6.81(td，J＝5.2，2.2Hz，1H)，6.68(dd，J＝5.6，2.3Hz，1H)，2.27(s，3H)
LR MS(ES-)：467(M-H)
实施例135
5-{4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-羧酸甲酯
Figure BDA0000157116630001761
向在无水THF(10ml)中的5-[4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-基]-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(1.0g，3.23mmol)的搅拌溶液加入异氰酸2-氟-5-甲基-苯酯(488mg，3.23mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时，并在剧烈搅拌下倾注至200ml 0.02M HCl溶液中。过滤该沉淀，用水洗涤并在真空下干燥，以得到为白色固体的5-{4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-3-羧酸甲酯。收率：1.38g，93％。
1H NMR(d6-DMSO)：12.14(br.s.，1H)，9.17(s，1H)，8.49(d，J＝2.3Hz，1H)，8.39(d，J＝5.9Hz，1H)，7.99(dd，J＝7.9，1.8Hz，1H)，7.53-7.59(m，2H)，7.44(dd，J＝3.2，1.5Hz，1H)，7.36(d，J＝2.3Hz，1H)，7.06-7.18(m，4H)，6.77-6.85(m，1H)，6.68(dd，J＝5.6，2.3Hz，1H)，3.72(s，3H)，2.28(s，3H)
LR MS(ES+)：483(M+Na+)
LR MS(ES-)：459(M-H)
4-[4-(3-氨基苯氧基)吡啶-2-基]-1H-吡咯-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-甲酯的制备
Figure BDA0000157116630001771
与4-[4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-基]-1H-吡咯-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-甲酯类似的方法
1H NMR(d6-DMSO)：8.38(d，1H)，8.01(d，J＝1.5Hz，1H)，7.45(d，J＝2.1Hz，1H)，7.37(d，J＝1.5Hz，1H)，7.06(t，J＝7.9Hz，1H)，6.67(dd，J＝5.7，2.2Hz，1H)，6.43(d，J＝7.9Hz，1H)，6.20-6.33(m，2H)，5.32(br.s.，2H)，3.72-3.85(m，3H)，1.53(s，9H)
LR MS(ES+)：432(M+Na+)
实施例136
4-{4-[3-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-2-羧酸甲酯
Figure BDA0000157116630001781
向在无水THF(10ml)中的4-[4-(3-氨基苯氧基)吡啶-2-基]-1H-吡咯-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-甲酯(150mg，0.37mmol)的搅拌溶液加入异氰酸2-氟-5-甲基-苯酯(67mg，0.44mmol)。将该混合物在室温下搅拌3小时，并倾注至100ml水中。过滤所得的沉淀，用水洗涤并在真空下干燥，以得到为棕色固体的Boc-保护中间体。将该中间体溶于5ml二氯甲烷中，并加入3ml三氟乙酸。持续搅拌20分钟。将该混合物蒸干以得到粗产物，该粗产物通过硅胶色谱法用5％MeOH/CHCl3洗脱纯化，以得到为白色固体的4-{4-[3-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-2-羧酸甲酯。收率：67mg，39％。
1H NMR(d6-DMSO)：12.18(br.s.，1H)，9.23(s，1H)，8.47(br.s.，1H)，8.36(d，J＝5.6Hz，1H)，7.91(d，J＝7.6Hz，1H)，7.63(br.s.，1H)，7.25-7.47(m，4H)，7.16(d，J＝7.9Hz，1H)，7.07(dd，J＝11.4，8.5Hz，1H)，6.72-6.85(m，2H)，6.65(dd，J＝5.6，2.1Hz，1H)，3.76(s，3H)，2.22(s，3H)
LR MS(ES+)：483(M+Na+)
LR MS(ES-)：459(M-H)
实施例137
N-[二甲基(氧桥)-λ～4～-硫酮]-4-{4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-2-羧酰胺
Figure BDA0000157116630001791
与实施例101类似的方法。
LR MS(ES+)：544(M+Na+)
LR MS(ES-)：520(M-H)
实施例138
4-{4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-N，N-二甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺
Figure BDA0000157116630001792
该主题化合物在实施例137的合成中作为副产物分离。
LR MS(ES+)：474(M+H)
LR MS(ES-)：472(M-H
实施例139
4-{4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-N-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺
Figure BDA0000157116630001801
将在无水DMF(8ml)中的4-{4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-2-羧酸(50mg，0.11mmol)、HATU(50mg，0.13mmol)、2M甲胺/THF溶液(0.1ml，0.2mmol)和N，N-二异丙基乙胺(31mg，0.24mmol)的混合物在室温下搅拌10分钟。将该混合物倾注至100ml水中。过滤该沉淀，用水洗涤并干燥以得到粗产物，该粗产物通过硅胶色谱法用3～5％MeOH/CHCl3纯化，以提供为白色固体的4-{4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-N-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺。收率：21mg，41％。
1H NMR(d6-DMSO)：11.69(br.s.，1H)，9.17(s，1H)，8.48(d，J＝2.3Hz，1H)，8.32(d，J＝5.6Hz，1H)，8.01-8.12(m，1H)，7.96(dd，J＝7.8，1.9Hz，1H)，7.48-7.61(m，2H)，7.43(dd，J＝2.9，1.5Hz，1H)，7.03-7.23(m，5H)，6.79(dt，J＝8.1，2.3Hz，1H)，6.61(dd，J＝5.6，2.3Hz，1H)，2.71(d，J＝4.7Hz，3H)，2.26(s，3H)
LR MS(ES+)：482(M+Na+)
LR MS(ES-)：458(M-H)
4-(4-氨基苯氧基)-6-氯吡啶-2-胺的制备
Figure BDA0000157116630001811
用氮吹扫在无水DMSO(8ml)中的4-氨基苯酚(335mg，3.1mmol)的搅拌溶液，并用1M KOBut/THF溶液(3.1ml，3.1mmol)处理。在氮气下，将该混合物在室温下搅拌10小时。加入4，6-二氯吡啶-2-基胺(500mg，3.1mmol)并将该混合物在88℃下加热16小时，冷却至室温，并倾注至100ml水中。过滤所得的沉淀，用水洗涤并干燥以得到粗产物、该粗产物通过硅胶色谱法用2～5％MeOH/CHCl3纯化，以得到为浅棕色固体的4-(4-氨基苯氧基)-6-氯吡啶-2-胺。收率：350mg，49％。
实施例140
4-{6-氨基-4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-甲酯
Figure BDA0000157116630001812
与实施例148类似的方法。
LR MS(ES+)：598(M+Na+)
实施例141
1-(4-{[2-氨基-6-(1H-吡咯-2-基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲
Figure BDA0000157116630001821
与实施例148类似的方法。
1H NMR(d6-DMSO)：11.02(br.s.，1H)，9.11(s，1H)，8.44(br.s.，1H)，7.97(d，1H)，7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，6.98-7.17(m，3H)，6.78(br.s.，2H)，6.53(br.s.，2H)，6.05(br.s.，1H)，5.74(br.s.，2H)，5.61(s，1H)，2.25(s，3H)
LR MS(ES+)：418(M+H)
LR MS(ES-)：416(M-H)
实施例142
4-{4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-2-羧酸
Figure BDA0000157116630001822
向在THF/MeOH(3ml/10ml)中的4-{4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(220mg，0.48mmol)的搅拌溶液加入1M NaOH(4.0ml，4.0mmol)。将该混合物在70℃下加热2小时，冷却至室温并倾注至100ml水中。加入1M HCl直到pH＝4并过滤所得的沉淀，用水洗涤并在真空下干燥，以得到为灰白色固体的4-{4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-2-羧酸。收率：200mg，94％。
1H NMR(d6-DMSO)：12.38(br.s.，1H)，12.04(br.s.，1H)，9.14-9.23(m，1H)，8.48(d，J＝2.3Hz，1H)，8.34(d，J＝5.6Hz，1H)，7.97(dd，J＝7.9，2.1Hz，1H)，7.60(br.s.，1H)，7.50-7.58(m，2H)，7.30(d，J＝2.1Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.03-7.18(m，3H)，6.73-6.84(m，1H)，6.60(dd，J＝5.6，2.3Hz，1H)，2.25(s，3H)
LR MS(ES-)：445(M-H)
4-[4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-基]-1H-吡咯-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-甲酯的制备
Figure BDA0000157116630001831
将4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)苯胺(150mg，0.68mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-甲酯(260mg，0.81mmol)、2M Na2CO3溶液(0.5ml，1.0mmol)、PdCl2(PPh3)2(5mg，0.007mmol)、10ml 1，4-二噁烷和3ml水装入100ml烧瓶中。用氮吹扫该混合物，并在70℃下加热30分钟。将该混合物冷却至室温，并倾注至100ml水中。过滤该沉淀并干燥以得到粗产物，该粗产物通过硅胶色谱法用2-3％MeOH/CHCl3洗脱进一步纯化，以得到为浅棕色油的4-[4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-基]-1H-吡咯-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-甲酯。收率：240mg，86％。
实施例143
4-{4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-2-羧酸甲酯
向在无水THF(10ml)中的4-[4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-基]-1H-吡咯-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-甲酯(240mg，0.59mmol)的搅拌溶液加入异氰酸2-氟-5-甲基-苯酯(107mg，0.71mmol)。将该混合物在室温下搅拌30分钟，并倾注至100ml水中。过滤所得的沉淀，用水洗涤并干燥，以得到棕色的油。通过硅胶色谱法用2-3％MeOH/CHCl3洗脱纯化，得到为浅绿色油的Boc-保护中间体，将该中间体溶于5ml二氯甲烷中，接着加入3ml三氟乙酸。将该混合物在室温下搅拌10分钟，蒸干并通过硅胶色谱法用2-5％MeOH/CHCl3洗脱纯化，以得到为白色固体的4-{4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯-2-羧酸甲酯。收率：135mg，50％。
1H NMR(d6-DMSO)：12.17(br.s.，1H)，9.14(s，1H)，8.46(d，J＝2.3Hz，1H)，8.33(d，J＝5.9Hz，1H)，7.91-8.04(m，1H)，7.61(dd，J＝3.1，1.6Hz，1H)，7.53(d，J＝9.1Hz，2H)，7.22-7.31(m，2H)，7.02-7.17(m，3H)，6.73-6.85(m，1H)，6.58(dd，J＝5.7，2.5Hz，1H)，3.76(s，3H)，2.26(s，3H)
LR MS(ES+)：483(M+Na+)
LR MS(ES-)：459(M-H)
2-[4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-基]-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure BDA0000157116630001851
向在8ml 1，4-二噁烷中的N-Boc-吡咯-2-硼酸(114mg，0.54mmol)和4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)苯胺(100mg，0.45mmol)的搅拌混合物加入PdCl2(PPh3)2(10mg，0.014mmol)和1M Na2CO3水溶液(0.5ml，1.0mmol)。在N2下，将该混合物在72℃下加热1小时，冷却至室温，并倾注至100ml水中。所得的混合物用EtOAc(2×50ml)萃取。合并该有机层，用盐水(50ml)洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发以得到棕色的油，该油通过硅胶色谱法用20～50％EtOAc/己烷的梯度纯化，以得到为无色油的2-[4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-基]-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯。收率：110mg，70％。
实施例144
1-(2-氟-5-甲基苯基)-3-(4-{[2-(1H-吡咯-2-基)吡啶-4-基]氧基}苯基)脲
Figure BDA0000157116630001861
向在无水THF(10ml)中的2-[4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-基]-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.28mmol)的搅拌溶液加入异氰酸2-氟-5-甲基-苯酯(51mg，0.34mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时，并倾注至100ml水中。所得的混合物用EtOAc(2×50ml)萃取。合并有机层，用盐水(50ml)洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发以得到棕色的油，该油通过硅胶色谱法用2-5％MeOH/CHCl3纯化，以得到为浅绿色油的Boc-保护中间体。将该油溶于5ml二氯甲烷中，并加入3ml三氟乙酸。持续搅拌10小时，并将该混合物蒸干。将该棕色残余物溶于甲醇(5ml)。然后将该甲醇溶液滴入搅拌的100ml 1M NaHCO3溶液中。过滤所得的沉淀，用水洗涤并在真空下干燥，以得到为浅灰色固体的1-(2-氟-5-甲基苯基)-3-(4-{[2-(1H-吡咯-2-基)吡啶-4-基]氧基}苯基)脲。
1H NMR(d6-DMSO)：11.43(br.s.，1H)，9.14(s，1H)，8.46(d，J＝2.6Hz，1H)，8.32(d，J＝5.6Hz，1H)，7.96(dd，J＝7.9，1.8Hz，1H)，7.48-7.58(m，2H)，7.20(d，J＝2.1Hz，1H)，7.04-7.16(m，3H)，6.75-6.86(m，2H)，6.67(dt，J＝3.8，1.9Hz，1H)，6.57(dd，J＝5.9，2.3Hz，1H)，6.05-6.13(m，1H)，2.25(s，3H)
实施例145
1-苯基-3-{4-[6-(1H-吡咯-2-基)吡啶-3-基]苯基}脲
与实施例148类似的方法。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.46(br.s.，1H)，8.79(s，1H)，8.75(d，J＝1.8Hz，1H)，8.67(s，1H)，7.98(dd，J＝8.4，2.5Hz，1H)，7.70(d，J＝8.2Hz，1H)，7.67(d，J＝8.5Hz，2H)，7.56(d，J＝8.5Hz，2H)，7.45(d，J＝7.6Hz，2H)，7.27(t，J＝7.9Hz，2H)，6.96(t，J＝7.3Hz，1H)，6.84-6.88(m，1H)，6.77(t，J＝3.8Hz，1H)，6.11-6.16(m，1H)
实施例146
1-(2-氟-5-甲基苯基)-3-{3-[2-(1H-吡咯-2-基)吡啶-4-基]苯基}脲
Figure BDA0000157116630001872
与实施例148类似的方法。
LR MS(ES+)：387(M+H+)
实施例147
1-(2-氟-5-甲基苯基)-3-{4-[2-(1H-吡咯-3-基)吡啶-4-基]苯基}脲
Figure BDA0000157116630001881
与实施例148类似的方法。
1H NMR(d6-DMSO)：11.72(br.s.，1H)，9.49(br.s.，1H)，8.63(s，1H)，8.53(d，J＝6.4Hz，1H)，8.38(br.s.，1H)，8.07(d，J＝8.5Hz，2H)，8.00-8.04(m，1H)，7.97(dd，J＝7.9，1.8Hz，1H)，7.81-7.90(m，1H)，7.69(d，J＝8.8Hz，2H)，7.13(dd，J＝11.3，8.4Hz，1H)，7.03(d，J＝2.1Hz，1H)，6.98(br.s.，1H)，6.84(ddd，J＝7.8，5.3，2.1Hz，1H)，2.21-2.36(m，3H)
LR MS(ES+)：387(M+H)
(4-(2-氯吡啶-4-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000157116630001882
向在10ml 1，4-二噁烷中的(4-boc-氨基苯基)硼酸(200mg，0.84mmol)和2-氯-4-溴吡啶(162mg，0.84mmol)的混合物加入PdCl2(PPh3)2(10mg，0.014mmol)和1M Na2CO3水溶液(0.5ml，1.0mmol)。在N2下，将该混合物在70℃下加热2小时，冷却至室温并倾注至100ml水中。过滤该棕色沉淀，用水洗涤并干燥，以得到(4-(2-氯吡啶-4-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的粗产物。
4-(2-(1H-吡咯-2-基)吡啶-4-基)苯胺
Figure BDA0000157116630001891
向在10ml 1，4-二噁烷中的N-Boc-吡咯-2-硼酸(210mg，1.0mmol)和(4-(2-氯吡啶-4-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(250mg，0.82mmol)的混合物加入PdCl2(PPh3)2(10mg，0.014mmol)和1M Na2CO3水溶液(0.75ml，1.5mmol)。在N2下，将该混合物在60℃下加热3小时，冷却至室温并倾注至100ml水中。过滤该沉淀，干燥并通过硅胶色谱法用1-5％MeOH/CHCl3纯化，以得到为浅黄色油的中间体。将该中间体溶于10ml二氯甲烷中，并加入3ml三氟乙酸。将该混合物在室温下搅拌16小时，并蒸干以得到为浅棕色固体的4-(2-(1H-吡咯-2-基)吡啶-4-基)苯胺TFA盐。收率：290mg，100％。
实施例148
1-(2-氟-5-甲基苯基)-3-{4-[2-(1H-吡咯-2-基)吡啶-4-基]苯基}脲
Figure BDA0000157116630001892
向在无水THF(10ml)中的4-(2-(1H-吡咯-2-基)吡啶-4-基)苯胺TFA盐(60mg，0.17mmol)的搅拌悬浮液加入异氰酸2-氟-5-甲基-苯酯(48mg，0.32mmol)和N，N-二异丙基乙胺(40mg，0.31mmol)。1小时后，将该反应混合物蒸发，并通过硅胶色谱法用2-3％MeOH/CHCl3纯化，以得到为灰白色固体的1-(2-氟-5-甲基苯基)-3-{4-[2-(1H-吡咯-2-基)吡啶-4-基]苯基}脲。收率：28mg。
1H NMR(d6-DMSO)：11.49(br.s.，1H)，9.29(br.s.，1H)，8.52-8.60(m，1H)，8.48(d，J＝5.3Hz，1H)，7.94-8.04(m，2H)，7.84(d，J＝8.5Hz，2H)，7.62(d，J＝8.5Hz，2H)，7.42(dd，J＝5.3，1.5Hz，1H)，7.12(dd，J＝11.4，8.2Hz，1H)，6.89(s，2H)，6.82(dt，J＝5.4，2.6Hz，1H)，6.16(t，J＝2.9Hz，1H)，2.29(s，3H)
LR MS(ES+)：409(M+Na+)
LR MS(ES-)：385(M-H)
3.2生物学测定
用于本发明化合物的生物学数据通过使用一项或多项下列测试产生。
VEGF体外刺激的Ca++信号
使用自动化FLIPR(荧光成像平板读取器(Fluorometric ImagingPlate Reader))技术来筛选VEGF诱导的在荧光染料负载的内皮细胞中的细胞内钙水平的增加的抑制剂。在37℃/5％CO2下将HUVEC(人脐静脉内皮细胞)(Clonetics)接种于96-孔纤连蛋白包被的黑壁板中过夜。在37℃下用钙指示剂Fluo-4负载细胞45分钟。将细胞洗涤4次(Original Cell Wash，Labsystems)以移除细胞外染料。在100％DMSO中重构测试化合物，并加入该细胞中以得到为0.1％的DMSO终浓度。为了筛选，用测试剂以单一浓度(10μM)或以范围为0.01至10.0μM的浓度预温育细胞30分钟，接着进行VEGF刺激(5ng/mL)。使用冷CCD相机，在516nm处同时测量所有96个孔中的荧光变化。通过测定未经刺激的样品、经刺激的样品和药物处理的样品的最大-最小荧光水平产生数据。在不存在抑制剂的情况下，通过VEGF刺激的反应的抑制％计算测试化合物的IC50值。
VEGFR2激酶测试
将人VEGF受体(VEGFR-2)的胞浆区表达为组氨酸-标记的融合蛋白，接着使用His基因工程的杆状病毒属感染昆虫细胞。使用镍树脂色谱法将His-VEGFR-2纯化为同质，由SDS-PAGE测定。在96孔微孔板中进行激酶测试，用30μg在pH 7.2-7.4的10mM磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的聚-Glu-Tyr(4∶1)包被该96孔微孔板过夜。用1％BSA温育该板，然后在开始反应之前用PBS将其洗涤4次。反应在120μL反应体积中进行，该反应体积含有3.6μM在激酶缓冲剂(50mM Hepes缓冲剂pH 7.4、20mM MgCl2、0.1mM MnCl2和0.2mM Na3VO4)中的ATP。在100％DMSO中重构测试化合物，并加入反应物中以得到为5％的DMSO终浓度。反应通过加入0.5ng纯化的蛋白质开始。接着在25℃下温育10分钟。用含有0.05％Tween-20的PBS洗涤反应物4次，将100μl的单克隆抗磷酸酪氨酸抗体-过氧化物酶轭合物在PBS-Tween-20中稀释为1∶10000，并在30分钟内加入孔中。用PBS-Tween-20洗涤4次后，将含有脲过氧化氢的100μl在磷酸盐-柠檬酸盐缓冲液中的O-亚苯基二胺二盐酸盐加入孔中，放置7分钟，作为过氧化物酶的比色底物。通过向各孔加入100μl的2.5N H2SO4终止反应，并使用设定在492nm处的微板ELISA读数器读数。直接从光密度(任意单位)对化合物浓度的图再减去空白值，计算化合物抑制的IC50值。本发明化合物的IC50值为0.01至500nM。
VEGF诱导的豚鼠皮肤外渗(Miles测试)
将雄性Hartley豚鼠(300-600g)用异氟醚麻醉，剪毛，并给予单剂量的药物或各自的媒介物。除非另外指明，否则按表3对豚鼠进行口服施用。在药物治疗结束之前10分钟，将豚鼠用异氟醚麻醉，并静脉内注射0.5％在PBS中的伊文思蓝染料(EBD)(EBD剂量为13-15mg/kg)。在5分钟之后，以一式三份在侧腹上施用100ng在100μl PBS中的rhVEGF165和单独的100μl PBS的皮内注射剂。在20分钟之后，用阿扎丙宗使各动物安乐死(cuthanized)，并且将含有皮内注射部位的皮肤移除用于图像分析。
使用联接PC的模拟摄像机，捕获各透照的皮肤样品图像，并使用ImagePro 4测量各注射部位的累积光密度。对于各皮肤样品，VEGF部位的平均光密度和PBS部位的平均光密度之间的差异就是VEGF诱导的该动物EBD外渗的量度。将每个研究组的这些测量值平均，以测定各实验条件的VEGF诱导EBD外渗平均值，然后对比组的平均值，以评价药物治疗组相对于媒介物治疗对照的VEGF诱导EBD外渗抑制。
为了测定50％抑制(ID50)需要的剂量，使用MicroSoft Excel软件内的“最佳拟合”分析，将百分比抑制数据标绘为口服剂量的函数。通过使用标绘数据直观地确定ID50值(由50％y值出发的水平线，在与最佳拟合线相交处，垂直线向下至x轴(剂量))。
激光诱导大鼠脉络膜新血管形成(CNV)(CNV测试)。
如先前所述(Edelman和Castro.Exp.Eye Res.2000；71：523-533)，在该模型中诱导且定量CNV。在0天，用100mg/kg氯胺酮和10mg/kg赛拉嗪麻醉雄性Brown Norway大鼠(200-300g)，并用1％托吡卡胺使瞳孔散大。使用Coherent Novus氩激光器的蓝绿色背景，将3条激光束(90mW进行0.1秒；直径为100μm)给予每只眼的视神经头周围的视网膜血管间。每日一次向大鼠口服给药在其指定媒介物中的测试化合物。
在第10天，用100％CO2处死大鼠，并通过血管灌流用10mg/mlFITC-右旋糖酐(MW 2×106)对血管进行标记。使用联接点数码相机和PC的落射荧光显微镜(20倍)，由每只眼的RPE-脉络膜-巩膜铺片得到图像，并且使用ImagePro 4软件测量各激光损伤内高荧光新生血管所占的面积。
为了测定50％抑制(ID50)需要的剂量，使用MicroSoft Excel软件内的“最佳拟合”分析，将百分比抑制数据标绘为口服剂量的函数。通过使用标绘数据直观地确定ID50值(由50％y值出发的水平线，在与最佳拟合线相交处，垂直线向下至x轴(剂量))。
前述说明可以用于实践本发明，并且表示预期的最佳方式。不应理解为限制本发明的全部范围。
兔眼VEGF通透性模型
使用的测试由Jeffrey Edelman，等人在Exp.Eye.Res.80(2005)，Pg 249-258中详细说明。
PDGF体外刺激的Ca++信号
使用自动化FLIPR(荧光成像平板读取器)技术以筛选在荧光染PDGF诱导的在荧光染料负载的内皮细胞中的细胞内钙水平的增加的抑制剂。在37℃/5％CO2下将NHDF-Ad(正常人皮肤纤维母细胞)(Lonza)接种于384-孔纤连蛋白包被的黑壁板中过夜。在37℃下用钙指示剂Fluo-4负载细胞45分钟。将细胞洗涤4次(ELx405-CW，Bio-Tek)，以移除细胞外染料。在100％DMSO中重构测试化合物，并加入该细胞中以得到为0.1％的DMSO终浓度。为了筛选，用测试剂以单一浓度(10μM)或以范围为0.001nM至10μM的浓度预温育细胞30分钟，接着进行PDGF刺激(10ng/mL)。使用冷CCD相机，在515nm处同时测量所有384个孔中的荧光变化。通过测定未经刺激的样品、经刺激的样品和药物处理的样品的最大-最小荧光水平产生数据。在不存在抑制剂的情况下，通过PDGF刺激的反应的抑制％计算测试化合物的IC50值。
表II和III显示了本发明某些化合物的生物数据。
表II：具有酰胺连接体的本发明化合物的生物数据
Figure BDA0000157116630001941
Figure BDA0000157116630001971
表III：具有脲连接体的本发明化合物的生物数据
Figure BDA0000157116630001981
Figure BDA0000157116630001991
Figure BDA0000157116630002011
Figure BDA0000157116630002021
Figure BDA0000157116630002031
Figure BDA0000157116630002041

Claims (19)

1.一种式I所示的化合物：
Figure FDA0000157116620000011
其中
X选自NR1、O和S(O)n；
n是0或1至2的整数；
R1独立地选自氢、烯基、烷氧基烷基、CF3、烷基、烷基羰基、烷氧羰基、芳基、杂环烷基、羟基烷基和烷基(NR2R3)，其中R2和R3独立地选自氢、烷基、烷基羰基、烷氧羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基磺酰基和杂环基磺酰基；或者R2和R3可以与N合起来形成5-7元杂环；
RI选自氢、卤素、C1至C8烷基、S(O)fR4、(CR5R6)dC(O)OR4、S(O)f(CR5R6)dC(O)OR4、(CR5R6)dAr、NR4(CR5R6)dAr、O(CR5R6)dAr、S(O)f(CR5R6)dAr、(CR5R6)dS(O)fR4、NR4(CR5R6)dS(O)fR4、O(CR5R6)dS(O)fR4、S(O)f(CR5R6)eS(O)fR4、(CR5R6)dC(O)N(R4)2、NR4(CR5R6)dC(O)N(R4)2、O(CR5R6)dC(O)N(R4)2、S(O)f(CR5R6)eC(O)N(R4)2、(CR5R6)dOR4、S(O)f(CR5R6)dOR4、(CR5R6)dOSO2R4、S(O)f(CR5R6)eOSO2R4、(CR5R6)dP(O)(OR4)2、S(O)f(CR5R6)eP(O)(OR4)2、OC(O)(CR5R6)dN(R4)2、C(O)(CR5R6)dN(R4)2、C(O)N＝S(O)R5R6、NR2C(O)(CR5R6)dN(R4)2、(CR5R6)dR5、S(O)f(CR5R6)dR5、HNC(O)R4、HN-C(O)OR4、(CR5R6)dN(R4)2、S(O)f(CR5R6)dN(R4)2、OC(O)OR4、(CR5R6)dC(O)(CR5R6)dR4、(CR5R6)dC(O)(CR5R6)dOR4和(CR5R6)dC(O)(CR5R6)dN(R4)2，其中各R4独立选自氢、羟基、C1-C8烷基、芳基、C1-C8羟基烷基、C1-C8烷氧基烷基，(CR5R6)d和N(R4)2可以形成3-7元杂环，包括氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、5-氟吡咯烷、哌啶、6-氟哌啶、N-甲基哌嗪、吗啉、2，6-二甲基吗啉、硫代吗啉，并且其中所述杂环可以任选地被至多三个R5取代；其中R5和R6独立选自氢、卤代、羟基、C1-C8烷基、C1-C8羟基烷基、C1-C8烷氧基烷基、烷氧羰基烷基、烷氧羰基、羟基羰基、羟基羰基烷基、酰胺、烷基酰胺、酰氨基烷基、磺酸酯，并且CR5R6可以表示5至6个碳的碳环或杂环，或者(CR5R6)d和(CR5R6)e可以形成3-7元碳环或杂环，其中所述环可以任选地被羟基、卤代、C1-C8烷基、C1-C8羟基烷基、C1-C8烷氧基烷基、烷氧羰基烷基、烷氧羰基、羟基羰基、羟基羰基烷基、酰胺、烷基酰胺、酰氨基烷基和磺酸酯中的至多3者取代；
a是0或1至3的整数；
d是0或1至5的整数；
e是1至4的整数；
f是0或1至2的整数；
RII独立选自氢、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷基、芳氧基、芳氧基烷基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基烷氧基、羟基烷基、(NR2R3)烷氧基、(NR2R3)烯基、(NR2R3)烷基、(NR2R3)羰基烯基和(NR2R3)羰基烷基，其中R2和R3独立选自氢、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基磺酰基和杂环基磺酰基；或者R2和R3可以与N合起来形成5-7元杂环；
b是0或1至2的整数；
Y选自：
(1′)-(CH2)g-O-(CH2)h-；
(2′)-(CH2)g-NR1-(CH2)h-；
(3′)-(CH2)g-S(O)n-(CH2)h-；
(4′)-(CH2)g-SO2NR2-(CH2)h-；
(5′)-(CH2)g-NR2SO2-(CH2)h-；
(6′)-(CH2)g-CO-(CH2)h-；
(7′)-(CH2)g-C(O)NR2-(CH2)h-；
(8′)-(CH2)g-NR2C(O)-(CH2)h-；
(9′)-(CH2)g-C≡C-(CH2)h-；
(10′)-(CH2)g-NR2C(O)NR3-(CH2)h-；
(11′)-(CH2)g-(CH2)h-；
(12′)-(CH2)g-CF2-(CH2)h-；
(13′)-(CH2)g-CCl2-(CH2)h-；
(14′)-(CH2)g-CHF-(CH2)h-；
(15′)-(CH2)g-CH(OH)-(CH2)h-；
(16′)-(CH2)g-CR2R3-(CH2)h-；
(17′)-(CH2)g-C＝C-(CH2)h-；
和(18′)单键；
其中
g是0或1至3的整数；
h是0或1至3的整数；
R1独立地选自氢、烯基、烷氧基烷基、CF3、烷基、烷基羰基、烷氧羰基、芳基、杂环烷基、羟基烷基和烷基(NR2R3)，其中R2和R3独立地选自氢、烷基、烷基羰基、烷氧羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基磺酰基和杂环基磺酰基；或者R2和R3可以与N合起来形成5-7元杂环；
R2和R3独立选自氢、烷基、烷基羰基、烷氧羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基磺酰基和杂环基磺酰基；或者R2和R3可以合起来形成5-7元环；
环A选自：
Figure FDA0000157116620000041
(i)苯基；
(ii)萘基；
(iii)具有1-5个独立选自O、N和S的杂原子的5或6元单环杂芳基基团；
和(iv)具有1-6个独立选自O、N和S的杂原子的8至10元双环杂芳基基团；
可以举例说明环A，但不限于下列：
Figure FDA0000157116620000051
其中
R1独立地选自氢、烯基、烷氧基烷基、CF3、烷基、烷基羰基、烷氧羰基、芳基、杂环烷基、羟基烷基和烷基(NR2R3)，其中R2和R3独立地选自氢、烷基、烷基羰基、烷氧羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基磺酰基和杂环基磺酰基；或者R2和R3可以与N合起来形成5-7元杂环；
RIII表示任选地1-3个取代基，所述取代基独立选自C1-C5直链或支链烷基、C1-C5直链或支链卤代烷基、C1-C5烷氧基、羟基、氨基、C1-C5烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、卤素、氰基和硝基；
Z选自
(1’)(CH2)iN(R7)C(O)；
(2’)C(O)N(R8)(CH2)j；
(3’)(CH2)iN(R7)S(O)2；
和(4’)S(O)2N(R8)(CH2)j；
其中：
i是0或1；
j是0或1；
R7和R8独立选自氢和烷基；
环B选自：
Figure FDA0000157116620000061
(i′)苯基；
(ii′)萘基；
(iii′)具有1-3个独立选自O、N和S的杂原子的5或6元单环杂芳基基团；
和(iv′)具有1-3个独立选自O、N和S的杂原子的8至10元双环杂芳基基团；
RIV表示任选地1-3个取代基，独立选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基、芳氧基、芳基烷基、羧基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、硝基和-NR9R10；其中R9和R10独立选自氢、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基；
且包括任何药学上可接受的盐或前药。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中X是NH。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中X是S。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中环A和环B独立选自
5.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
(1’)[({5-[4-(2-氟-5-{[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基]-1H-吡咯-3-基}羰基)氨基]乙酸；
(2’)[({5-[4-(2-氟-5-{[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基]-1H-吡咯-3-基}羰基)氨基]乙酸甲酯；
(3’)({[5-(4-{3-[(3-甲基-2-糠酰)氨基]苯氧基}吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-基]羰基}氨基)乙酸；
(4’)({[5-(4-{3-[(3-甲基-2-糠酰)氨基]苯氧基}吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-基]羰基}氨基)乙酸甲酯；
(5’)5-[4-({3-[(3-甲基-2-糠酰)氨基]苯基}氨基)吡啶-2-基]-1H-吡咯-3-羧酸；
(6’)5-[4-({3-[(3-甲基-2-糠酰)氨基]苯基}氨基)吡啶-2-基]-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
(7’)5-[4-(2-氟-5-{[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基]-N-羟基-1H-吡咯-3-羧酰胺；
(8’)4-氟-N-(2-氟-5-甲基苯基)-3-[(2-{4-[(3-羟基哌啶-1-基)羰基]-1H-吡咯-2-基}吡啶-4-基)氧基]苯甲酰胺；
(9’)N-(2，3-二羟丙基)-5-[4-(3-{[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基]-1H-吡咯-3-羧酰胺；
(10)N-(2-氟-5-甲基苯基)-3-[(2-{4-[(3-羟基吡咯烷-1-基)羰基]-1H-吡咯-2-基}吡啶-4-基)氧基]苯甲酰胺；
(11’)5-[4-(3-{[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基]-N-羟基-1H-吡咯-3-羧酰胺；
(12’)5-[4-(2-氟-5-{[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基]-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
(13’)5-[4-(2-氟-5-{[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基]-1H-吡咯-3-羧酸；
(14’)N-乙基-5-(4-{3-[(3-甲基-2-糠酰)氨基]苯氧基}吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酰胺；
(15’)N-(2，3-二羟丙基)-5-(4-{3-[(3-甲基-2-糠酰)氨基]苯氧基}吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酰胺；
(16’)5-(4-{3-[(3-甲基-2-糠酰)氨基]苯氧基}吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酰胺；
(17’)N-羟基-5-(4-{3-[(3-甲基-2-糠酰)氨基]苯氧基}吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酰胺；
(18’)N-(3-{[2-(4-{[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]羰基}-1H-吡咯-2-基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-3-甲基-2-糠酰胺；
(19’)5-[4-(3-{[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基]-1H-吡咯-3-羧酸；
(20’)5-[4-(3-{[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基]-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
(21’)5-(4-{3-[(3-甲基-2-糠酰)氨基]苯氧基}吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸2，3-二羟丙酯；
(22’)5-[4-(3-{[(3-甲基苯基)氨基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基]-1H-吡咯-3-羧酸；
(23’)5-[4-(3-{[(3-甲基苯基)氨基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基]-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
(24’)5-[4-(3-{[(3-甲基-2-噻吩基)羰基]氨基}苯氧基)吡啶-2-基]-1H-吡咯-3-羧酸2-羟乙酯；
(25’)5-(4-{3-[(3-甲基-2-糠酰)氨基]苯氧基}吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸2-羟乙酯；
(26’)5-[4-(3-{[(3-甲基-2-噻吩基)羰基]氨基}苯氧基)吡啶-2-基]-1H-吡咯-3-羧酸；
(27’)5-[4-(3-{[(3-甲基-2-噻吩基)羰基]氨基}苯氧基)吡啶-2-基]-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
(28’)5-(4-{4-氟-3-[(3-甲基-2-糠酰)氨基]苯氧基}吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸；
(29’)5-(4-{4-氟-3-[(3-甲基-2-糠酰)氨基]苯氧基}吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
(30’)N-[二甲基(氧桥)-λ～4～-硫酮]-5-(4-{3-[(3-甲基-2-糠酰)氨基]苯氧基}吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酰胺；
(31’)N-(3-{[2-(4-{[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]羰基}-1H-吡咯-2-基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-3-甲基-2-糠酰胺；
(32’)5-(4-{3-[(3-甲基-2-糠酰)氨基]苯氧基}吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸；
(33’)5-(4-{3-[(3-甲基-2-糠酰)氨基]苯氧基}吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；
(34’)3-甲基-N-(3-{[2-(1H-吡咯-2-基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-2-糠酰胺；
(35’)4-(4-{3-[(3-甲基-2-糠酰)氨基]苯氧基}吡啶-2-基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯；
(36’)2-氟-5-甲基-N-(4-{[2-(1H-吡咯-2-基)吡啶-4-基]氧基}苯基)苯甲酰胺；
和(37’)3-甲基-N-(4-{[2-(1H-吡咯-2-基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-2-糠酰胺。
6.根据权利要求1所述的化合物，条件是当环B是吡唑时，RIV不是苯基或经取代的苯基。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中Y选自
(1′)-(CH2)g-O-(CH2)h-；
(2′)-(CH2)g-NR1-(CH2)h-；
(3′)-(CH2)g-S(O)n-(CH2)h-；
(4′)-(CH2)g-SO2NR2-(CH2)h-；
(5′)-(CH2)g-NR2SO2-(CH2)h-；
(6′)-(CH2)g-CO-(CH2)h-；
(7′)-(CH2)g-C(O)NR2-(CH2)h-；
(8′)-(CH2)g-NR2C(O)-(CH2)h-；
(9′)-(CH2)g-NR2C(O)NR3-(CH2)h-；
和(10′)单键。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中X是S。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中X是NH。
10.根据权利要求1所述的化合物，其选自
Figure FDA0000157116620000111
11.一种式II所示的化合物：
Figure FDA0000157116620000131
其中
W是C或N；
X选自NR1、O和S(O)n；
n是0或1至2的整数；
R1独立地选自氢、烯基、烷氧基烷基、CF3、烷基、烷基羰基、烷氧羰基、芳基、杂环烷基、羟基烷基和烷基(NR2R3)，其中R2和R3独立地选自氢、烷基、烷基羰基、烷氧羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基磺酰基和杂环基磺酰基；或者R2和R3可以与N合起来形成5-7元杂环；
R5和R6独立选自氢、卤代、羟基、C1-C8烷基、C1-C8羟基烷基、C1-C8烷氧基烷基、烷氧羰基烷基、烷氧羰基、羟基羰基、羟基羰基烷基、酰胺、烷基酰胺、酰氨基烷基和磺酸酯；
RII独立选自氢、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷基、芳氧基、芳氧基烷基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基烷氧基、羟基烷基、(NR2R3)烷氧基、(NR2R3)烯基、(NR2R3)烷基、(NR2R3)羰基烯基和(NR2R3)羰基烷基，其中R2和R3独立选自氢、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基磺酰基和杂环基磺酰基；或者R2和R3可以与N合起来形成5-7元杂环；
b是0或1至2的整数；
Y选自：
(1′)-(CH2)g-O-(CH2)h-；
(2′)-(CH2)g-NR1-(CH2)h-；
(3′)-(CH2)g-S(O)n-(CH2)h-；
(4′)-(CH2)g-SO2NR2-(CH2)h-；
(5′)-(CH2)g-NR2SO2-(CH2)h-；
(6′)-(CH2)g-CO-(CH2)h-；
(7′)-(CH2)g-C(O)NR2-(CH2)h-；
(8′)-(CH2)g-NR2C(O)-(CH2)h-；
(9′)-(CH2)g-C≡C-(CH2)h-；
(10′)-(CH2)g-NR2C(O)NR3-(CH2)h-；
(11′)-(CH2)g-(CH2)h-；
(12′)-(CH2)g-CF2-(CH2)h-；
(13′)-(CH2)g-CCl2-(CH2)h-；
(14′)-(CH2)g-CHF-(CH2)h-；
(15′)-(CH2)g-CH(OH)-(CH2)h-；
(16′)-(CH2)g-CR2R3-(CH2)h-；
(17′)-(CH2)g-C＝C-(CH2)h-；
和(18′)单键；
其中
g是0或1至3的整数；
h是0或1至3的整数；
R1独立地选自氢、烯基、烷氧基烷基、CF3、烷基、烷基羰基、烷氧羰基、芳基、杂环烷基、羟基烷基和烷基(NR2R3)，其中R2和R3独立地选自氢、烷基、烷基羰基、烷氧羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基磺酰基和杂环基磺酰基；或者R2和R3可以与N合起来形成5-7元杂环；
R2和R3独立选自氢、烷基、烷基羰基、烷氧羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基磺酰基和杂环基磺酰基；或者R2和R3可以合起来形成5-7元环；
环A选自：
(i)苯基；
(ii)萘基；
(iii)具有1-5个独立选自O、N和S的杂原子的5或6元单环杂芳基基团；
和(iv)具有1-6个独立选自O、N和S的杂原子的8至10元双环杂芳基基团；
可以举例说明环A，但不限于下列：
Figure FDA0000157116620000161
其中
R1独立地选自氢、烯基、烷氧基烷基、CF3、烷基、烷基羰基、烷氧羰基、芳基、杂环烷基、羟基烷基和烷基(NR2R3)，其中R2和R3独立地选自氢、烷基、烷基羰基、烷氧羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基磺酰基和杂环基磺酰基；或者R2和R3可以与N合起来形成5-7元杂环；
RIII表示任选地1-3个取代基，所述取代基独立选自C1-C5直链或支链烷基、C1-C5直链或支链卤代烷基、C1-C5烷氧基、羟基、氨基、C1-C5烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、卤素、氰基和硝基；
Z选自
(1′)(CH2)iN(R7)C(O)N(R8)(CH2)j；
(2′)(CH2)iN(R7)C(S)N(R8)(CH2)j；
(3′)(CH2)iN(R7)C(O)；
(4′)C(O)N(R8)(CH2)j；
(5′)(CH2)iN(R7)S(O)2；
和(6′)S(O)2N(R8)(CH2)j；
其中
i是0或1；
j是0或1；
R7和R8独立选自氢和烷基，
环B选自：
Figure FDA0000157116620000171
(i′)苯基；
(ii′)萘基；
(iii’)具有1-3个独立选自O、N和S的杂原子的5或6元单环杂芳基基团；
和(iv’)具有1-3个独立选自O、N和S的杂原子的8至10元双环杂芳基基团；
可以举例说明环B，但不限于下列：
Figure FDA0000157116620000181
其中
R1独立地选自氢、烯基、烷氧基烷基、CF3、烷基、烷基羰基、烷氧羰基、芳基、杂环烷基、羟基烷基和烷基(NR2R3)，其中R2和R3独立地选自氢、烷基、烷基羰基、烷氧羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基磺酰基和杂环基磺酰基；或者R2和R3可以与N合起来形成5-7元杂环；
RIV表示任选地1-3个取代基，所述取代基独立选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基、芳氧基、芳基烷基、羧基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、硝基和-NR9R10；其中R9和R10独立选自氢、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基；
且包括任何药学上可接受的盐或前药。
12.权利要求12所述的化合物，其中Z选自
(CH2)iN(R7)C(O)、C(O)N(R8)(CH2)j、(CH2)iN(R7)C(O)N(R8)(CH2)j和(CH2)iN(R7)C(S)N(R8)(CH2)j。
13.权利要求12所述的化合物，其中Y选自
(1′)-(CH2)g-O-(CH2)h-；
(2′)-(CH2)g-NR1-(CH2)h-；
(3′)-(CH2)g-S(O)n-(CH2)h-；
(4′)-(CH2)g-SO2NR2-(CH2)h-；
(5′)-(CH2)g-NR2SO2-(CH2)h-；
(6′)-(CH2)g-CO-(CH2)h-；
(7′)-(CH2)g-C(O)NR2-(CH2)h-；
(8′)-(CH2)g-NR2C(O)-(CH2)h-；
(9′)-(CH2)g-C≡C-(CH2)h-；
(10′)-(CH2)g-NR2C(O)NR3-(CH2)h-；
和(11′)单键。
14.权利要求12所述的化合物，其中W是C。
15.权利要求12所述的化合物，其中环A和环B独立选自
Figure FDA0000157116620000191
16.权利要求1所述的化合物，其用作酪氨酸激酶抑制剂。
17.根据权利要求1所述的化合物，其用于治疗选自下列人的疾病或病症中的一种：直肠癌、肺癌、血癌、肾癌、肝癌、乳腺癌、糖尿病性视网膜病变、黄斑变性、年龄相关的黄斑变性、早产儿视网膜病变、眼血管生成、视网膜水肿、视网膜缺血、糖尿病性黄斑水肿、囊样黄斑水肿、视网膜静脉阻塞、静脉分支阻塞、视网膜前新生血管形成、激光诱导的脉络膜新生血管形成、与角膜移植术相关的新生血管形成、青光眼和眼肿瘤、关节炎、再狭窄、肝硬化、动脉粥样硬化、银屑病、糖尿病、伤口愈合、炎症、神经变性疾病和免疫障碍。
18.一种药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1所述的化合物和其药学上可接受的载体。
19.权利要求18所述的药物组合物，其中所述组合物包括片剂、胶囊、静脉内注射剂、肌内注射剂、局部注射剂、外用乳膏剂、凝胶剂和软膏剂、滴眼剂、眼膏剂、眼喷雾剂、眼用混悬剂、眼用乳液、玻璃体内注射剂、囊下注射剂、眼用生物溶蚀性植入剂以及非生物溶蚀性眼用嵌入剂和长效制剂。
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