JP2013503901A - チロシンキナーゼ調節剤としての化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、チロシンキナーゼシグナル伝達を調節、制御及び/又は阻害することが可能な複数の芳香族成分を有する新規化合物に関する。本発明はまた、細胞増殖性疾患、代謝性疾患、血管増殖性疾患、炎症性疾患、神経変性疾患及び免疫系疾患を含むがこれに限定されない、無秩序状態のチロシンキナーゼシグナル伝達が関与する疾患の予防及び/又は治療法にも関する。
Xは、NR1、O及びS(O)nからなる群から選択され;
nは0又は1から2の整数であり;
R1は、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、CF3、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルキル(NR2R3)からなる群から独立に選択され、ここでR2及びR3は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニル及び複素環スルホニルからなる群から独立に選択され;あるいはR2及びR3は、一緒になって、Nとともに5−7員環の複素環を形成し得;
RIは、水素、ハロゲン、C1からC8のアルキル、S(O)fR4, (CR5R6)dC(O)OR4, S(O)f(CR5R6)dC(O)OR4, (CR5R6)dAr, NR4(CR5R6)dAr, O(CR5R6)dAr, S(O)f(CR5R6)dAr, (CR5R6)dS(O)fR4, NR4(CR5R6)dS(O)fR4, O(CR5R6)d S(O)fR4, S(O)f(CR5R6)eS(O)fR4, (CR5R6)dC(O)N(R4)2, NR4(CR5R6)dC(O)N(R4)2, O(CR5R6)dC(O)N(R4)2, S(O)f(CR5R6)eC(O)N(R4)2, (CR5 R6)dOR4, S(O)f(CR5R6)dOR4, (CR5 R6)dOSO2R4, S(O)f(CR5 R6)eOSO2R4, (CR5 R6)dP(O)(OR4)2, S(O)f(CR5 R6)eP(O)(OR4)2, OC(O)(CR5R6)dN(R4)2, C(O)(CR5R6)dN(R4)2, C(O)N=S(O)R5 R6, NR2C(O)(CR5R6)dN(R4)2, (CR5R6)dR5, S(O)f(CR5R6)dR5, HNC(O)R4, HN-C(O)OR4, (CR5R6)dN(R4)2, S(O)f (CR5R6)dN(R4)2, OC(O)OR4, (CR5R6)dC(O)(CR5R6)dR4, (CR5R6)dC(O)(CR5R6)dOR4及び(CR5R6)dC(O)(CR5R6)dN(R4)2からなる群から選択され、ここで各R4は、水素、ヒドロキシル、C1−C8アルキル、アリール、C1−C8ヒドロキシアルキル、C1−C8アルコキシアルキル、(CR5R6)dからなる群から独立に選択され、N(R4)2は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、5−フルオロピロリジン、ピペリジン、6−フルオロピペリジン、N−メチルピペラジン、モルホリン、2,6−ジメチルモルホリン、チオモルホリンを含む3−7員環複素環を形成し得、ここで該複素環は、3個以下のR5により場合によっては置換され得;ここでR5及びR6は、水素、ハロ、ヒドロキシル、C1−C8アルキル、C1−C8ヒドロキシアルキル、C1−C8アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アミド、アルキルアミド、アミドアルキル、スルホネートからなる群から独立に選択され、CR5R6は、5から6個の炭素の炭素環又は複素環を表し得るか又はあるいは、(CR5R6)d及び(CR5R6)eは、3−7員環炭素環又は複素環を形成し得、ここで該環は、3個以下のヒドロキシル、ハロ、C1−C8アルキル、C1−C8ヒドロキシアルキル、C1−C8アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アミド、アルキルアミド、アミドアルキル及びスルホネートにより場合によっては置換され得;
aは、0又は1から3の整数であり;
dは、0又は1から5の整数であり;
eは、1から4の整数であり;
fは、0又は1から2の整数であり;
RIIは、水素、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、(NR2R3)アルコキシ、(NR2R3)アルケニル、(NR2R3)アルキル、(NR2R3)カルボニルアルケニル及び(NR2R3)カルボニルアルキルからなる群から独立に選択され、ここでR2及びR3は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニル及び複素環スルホニルからなる群から独立に選択され;あるいはR2及びR3は、一緒になって、Nとともに5−7員環の複素環を形成し得;
bは、0又は1から2の整数であり;
Yは、
(1') -(CH2)g-O-(CH2)h-;
(2') -(CH2)g-NR1-(CH2)h-;
(3') -(CH2)g-S(O)n-(CH2)h-;
(4') -(CH2)g-SO2N R2-(CH2)h-;
(5') -(CH2)g-NR2SO2-(CH2)h-;
(6') -(CH2)g- CO-(CH2)h-;
(7') -(CH2)g- C(O)NR2-(CH2)h-;
(8') -(CH2)g- NR2C(O )-(CH2)h-;
(9') -(CH2)g-C≡C-(CH2)h-;
(10') -(CH2)g- NR2C(O)NR3-(CH2)h-;
(11') -(CH2)g-(CH2)h-;
(12') -(CH2)g-CF2-(CH2)h-;
(13') -(CH2)g-CCl2-(CH2)h-;
(14') -(CH2)g-CHF-(CH2)h-;
(15') -(CH2)g-CH(OH)-(CH2)h-;
(16') -(CH2)g-CR2R3-(CH2)h-;
(17') -(CH2)g-C=C-(CH2)h-;
及び(18’)単結合からなる群から選択され:
ここで、gは、0又は1から3の整数であり;
hは、0又は1から3の整数であり;
R1は、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、CF3、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルキル(NR2R3)からなる群から独立に選択され、ここでR2及びR3は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニル及び複素環スルホニルからなる群から独立に選択され;あるいはR2及びR3は一緒になって、Nとともに5−7員環の複素環を形成し得;
R2及びR3は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニル及び複素環スルホニルからなる群から独立に選択され;あるいはR2及びR3は一緒になって、5−7員環を形成し得;
環Aは:
(ii)ナフチル;
(iii)O、N及びSからなる群から独立に選択される、1−5個のヘテロ原子を有する5又は6員環単環式ヘテロアリール基;及び
(iv)O、N及びSからなる群から独立に選択される1−6個のヘテロ原子を有する8から10員環二環式ヘテロアリール基
からなる群から選択され;
環Aは、以下に限定されないが、次のもの:
R1は、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、CF3、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルキル(NR2R3)からなる群から独立に選択され、ここでR2及びR3は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニル及び複素環スルホニルからなる群から独立に選択され;あるいはR2及びR3は一緒になって、Nとともに5−7員環の複素環を形成し得;
RIIIは、C1−C5直鎖又は分岐鎖アルキル、C1−C5直鎖又は分岐鎖ハロアルキル、C1−C5アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1−C5アルキルアミノ、C1−C6ジアルキルアミノ、ハロゲン、シアノ及びニトロからなる群から独立に選択される1−3個の置換基を場合によっては表し;
Zは、
(1') (CH2)iN(R7)C(O)N(R8)(CH2)j;
(2') (CH2)iN(R7)C(S)N(R8)(CH2)j;
(3') (CH2)iN(R7)C(O);
(4') C(O)N(R8)(CH2)j;
(5') (CH2)iN(R7)S(O)2;
及び(6')S(O)2N(R8)(CH2)jからなる群から選択され、
ここで、
iは0又は1であり;
jは0又は1であり;
R7及びR8は、水素及びアルキルからなる群から独立に選択され;
環Bは:
(ii')ナフチル;
(iii')O、N及びSからなる群から独立に選択される1−3個のヘテロ原子を有する5又は6員環単環式ヘテロアリール基;及び
(iv')O、N及びSからなる群から独立に選択される1−3個のヘテロ原子を有する8から10員環二環式ヘテロアリール基
からなる群から選択され;
環Bは、以下に限定されないが、次のもの:
R1は、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、CF3、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルキル(NR2R3)からなる群から独立に選択され、ここでR2及びR3は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニル及び複素環スルホニルからなる群から独立に選択され;あるいはR2及びR3は一緒になって、Nとともに5−7員環の複素環を形成し得;
RIVは、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アリールオキシ、アリールアルキル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ及び-NR9R10からなる群から独立に選択される1−3個の置換基を場合によっては表し、ここでR9及びR10は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環及び複素環アルキルからなる群から独立に選択される。)
で見出すことができる。
-(CH2)g-S(O)n-(CH2)h-; -(CH2)g-SO2NR2-(CH2)h-;
-(CH2)g-NR2SO2-(CH2)h-; -(CH2)g-CO-(CH2)h-;
-(CH2)g-C(O)NR2-(CH2)h-; -(CH2)g-NR2C(O)-(CH2)h-;
-(CH2)g- NR2C(O)NR3-(CH2)h-; 及び単結合からなる群から選択される、段落1から3による化合物。
-(CH2)g-CCl2-(CH2)h-; -(CH2)g-CHF-(CH2)h-;
-(CH2)g-CH(OH)-(CH2)h-; -(CH2)g-CR2R3-(CH2)h-; 及び
-(CH2)g-C=C-(CH2)h-からなる群から選択される、段落1から5による化合物。
(2’)メチル[({5−[4−(2−フルオロ−5−{[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}フェノキシ)ピリジン−2−イル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)アミノ]アセテート;
(3’)({[5−(4−{3−[(3−メチル−2−フロイル)アミノ]フェノキシ}ピリジン−2−イル)−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}アミノ)酢酸;
(4’)メチル({[5−(4−{3−[(3−メチル−2−フロイル)アミノ]フェノキシ}ピリジン−2−イル)−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}アミノ)アセテート;
(5’)5−[4−({3−[(3−メチル−2−フロイル)アミノ]フェニル}アミノ)ピリジン−2−イル]−1H−ピロール−3−カルボン酸;
(6’)メチル5−[4−({3−[(3−メチル−2−フロイル)アミノ]フェニル}アミノ)ピリジン−2−イル]−1H−ピロール−3−カルボキシレート;
(7’)5−[4−(2−フルオロ−5−{[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}フェノキシ)ピリジン−2−イル]−N−ヒドロキシ−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
(8’)4−フルオロ−N−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−[(2−{4−[(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)カルボニル]−1H−ピロール−2−イル}ピリジン−4−イル)オキシ]ベンズアミド;
(9)N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−5−[4−(3−{[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}フェノキシ)ピリジン−2−イル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
(10)N−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−[(2−{4−[(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)カルボニル]−1H−ピロール−2−イル}ピリジン−4−イル)オキシ]ベンズアミド;
(11’)5−[4−(3−{[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}フェノキシ)ピリジン−2−イル]−N−ヒドロキシ−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
(12’)メチル5−[4−(2−フルオロ−5−{[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}フェノキシ)ピリジン−2−イル]−1H−ピロール−3−カルボキシレート;
(13’)5−[4−(2−フルオロ−5−{[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}フェノキシ)ピリジン−2−イル]−1H−ピロール−3−カルボン酸;
(14’)N−エチル−5−(4−{3−[(3−メチル−2−フロイル)アミノ]フェノキシ}ピリジン−2−イル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
(15’)N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−5−(4−{3−[(3−メチル−2−フロイル)アミノ]フェノキシ}ピリジン−2−イル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
(16’)5−(4−{3−[(3−メチル−2−フロイル)アミノ]フェノキシ}ピリジン−2−イル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
(17’)N−ヒドロキシ−5−(4−{3−[(3−メチル−2−フロイル)アミノ]フェノキシ}ピリジン−2−イル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
(18’)N−(3−{[2−(4−{[(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]カルボニル}−1H−ピロール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−3−メチル−2−フラミド;
(19’)5−[4−(3−{[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}フェノキシ)ピリジン−2−イル]−1H−ピロール−3−カルボン酸;
(20’)メチル5−[4−(3−{[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}フェノキシ)ピリジン−2−イル]−1H−ピロール−3−カルボキシレート;
(21’)2,3−ジヒドロキシプロピル5−(4−{3−[(3−メチル−2−フロイル)アミノ]フェノキシ}ピリジン−2−イル)−1H−ピロール−3−カルボキシレート;
(22’)5−[4−(3−{[(3−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}フェノキシ)ピリジン−2−イル]−1H−ピロール−3−カルボン酸;
(23’)メチル5−[4−(3−{[(3−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}フェノキシ)ピリジン−2−イル]−1H−ピロール−3−カルボキシレート;
(24’)2−ヒドロキシエチル5−[4−(3−{[(3−メチル−2−チエニル)カルボニル]アミノ}フェノキシ)ピリジン−2−イル]−1H−ピロール−3−カルボキシレート;
(25’)2−ヒドロキシエチル5−(4−{3−[(3−メチル−2−フロイル)アミノ]フェノキシ}ピリジン−2−イル)−1H−ピロール−3−カルボキシレート;
(26’)5−[4−(3−{[(3−メチル−2−チエニル)カルボニル]アミノ}フェノキシ)ピリジン−2−イル]−1H−ピロール−3−カルボン酸;
(27’)メチル5−[4−(3−{[(3−メチル−2−チエニル)カルボニル]アミノ}フェノキシ)ピリジン−2−イル]−1H−ピロール−3−カルボキシレート;
(28’)5−(4−{4−フルオロ−3−[(3−メチル−2−フロイル)アミノ]フェノキシ}ピリジン−2−イル)−1H−ピロール−3−カルボン酸;
(29’)メチル5−(4−{4−フルオロ−3−[(3−メチル−2−フロイル)アミノ]フェノキシ}ピリジン−2−イル)−1H−ピロール−3−カルボキシレート;
(30’)N−[ジメチル(オキシド)−ラムダ〜4〜−スルファニリデン]−5−(4−{3−[(3−メチル−2−フロイル)アミノ]フェノキシ}ピリジン−2−イル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
(31’)N−(3−{[2−(4−{[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]カルボニル}−1H−ピロール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−3−メチル−2−フラミド;
(32’)5−(4−{3−[(3−メチル−2−フロイル)アミノ]フェノキシ}ピリジン−2−イル)−1H−ピロール−3−カルボン酸;
(33’)メチル5−(4−{3−[(3−メチル−2−フロイル)アミノ]フェノキシ}ピリジン−2−イル)−1H−ピロール−3−カルボキシレート;
(34’)3−メチル−N−(3−{[2−(1H−ピロール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−2−フラミド;
(35’)メチル4−(4−{3−[(3−メチル−2−フロイル)アミノ]フェノキシ}ピリジン−2−イル)−1H−ピロール−2−カルボキシレート;
(36’)2−フルオロ−5−メチル−N−(4−{[2−(1H−ピロール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)ベンズアミド;及び
(37’)3−メチル−N−(4−{[2−(1H−ピロール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−2−フラミド
からなる群から選択される化合物。
-(CH2)g-S(O)n-(CH2)h-; -(CH2)g-SO2N R2-(CH2)h-;
-(CH2)g-NR2SO2-(CH2)h-; -(CH2)g- CO-(CH2)h-;
-(CH2)g- C(O)NR2-(CH2)h-; -(CH2)g- NR2C(O )-(CH2)h-;
-(CH2)g-C≡C-(CH2)h-; -(CH2)g- NR2C(O)NR3-(CH2)h
及び単結合からなる群から選択される、段落9による化合物。
WはC又はNであり;
Xは、NR1、O及びS(O)nからなる群から選択され;
nは0又は1から2の整数であり;
R1は、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、CF3、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルキル(NR2R3)からなる群から独立に選択され、ここでR2及びR3は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニル及び複素環スルホニルからなる群から独立に選択され;あるいはR2及びR3は、一緒になって、Nとともに5−7員環の複素環を形成し得;
R5及びR6は、水素、ハロ、ヒドロキシル、C1−C8アルキル、C1−C8ヒドロキシアルキル、C1−C8アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アミド、アルキルアミド、アミドアルキル及びスルホネートからなる群から独立に選択され;
RIIは、水素、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、(NR2R3)アルコキシ、(NR2R3)アルケニル、(NR2R3)アルキル、(NR2R3)カルボニルアルケニル及び(NR2R3)カルボニルアルキルからなる群から独立に選択され、ここでR2及びR3は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニル及び複素環スルホニルからなる群から独立に選択され;あるいはR2及びR3は、一緒になって、Nとともに5−7員環の複素環を形成し得;
bは、0又は1から2の整数であり;
Yは、
(1') -(CH2)g-O-(CH2)h-;
(2') -(CH2)g-NR1-(CH2)h-;
(3') -(CH2)g-S(O)n-(CH2)h-;
(4') -(CH2)g-SO2N R2-(CH2)h-;
(5’) -(CH2)g-NR2SO2-(CH2)h-;
(6’) -(CH2)g- CO-(CH2)h-;
(7’) -(CH2)g- C(O)NR2-(CH2)h-;
(8’) -(CH2)g- NR2C(O )-(CH2)h-;
(9’) -(CH2)g-C≡C-(CH2)h-;
(10’) -(CH2)g- NR2C(O)NR3-(CH2)h-;
(11’) -(CH2)g-(CH2)h-;
(12’) -(CH2)g-CF2-(CH2)h-;
(13’) -(CH2)g-CCl2-(CH2)h-;
(14’) -(CH2)g-CHF-(CH2)h-;
(15’) -(CH2)g-CH(OH)-(CH2)h-;
(16’) -(CH2)g-CR2R3-(CH2)h-;
(17’) -(CH2)g-C=C-(CH2)h-;
及び(18')単結合からなる群から選択され;
ここで、
gは、0又は1から3の整数であり;
hは、0又は1から3の整数であり;
R1は、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、CF3、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルキル(NR2R3)からなる群から独立に選択され、ここでR2及びR3は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニル及び複素環スルホニルからなる群から独立に選択され;あるいはR2及びR3は、一緒になって、Nとともに5−7員環の複素環を形成し得;
R2及びR3は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニル及び複素環スルホニルからなる群から独立に選択され;あるいはR2及びR3は、一緒になって、5−7員環を形成し得;
環Aは、
(ii)ナフチル;
(iii)O、N及びSからなる群から独立に選択される1−5個のヘテロ原子を有する5又は6員環単環式ヘテロアリール基;及び
(iv)O、N及びSからなる群から独立に選択される1−6個のヘテロ原子を有する8から10員環二環式ヘテロアリール基
からなる群から選択され;
環Aは、以下に限定されないが、次のようなもの:
R1は、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、CF3、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルキル(NR2R3)からなる群から独立に選択され、ここでR2及びR3は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニル及び複素環スルホニルからなる群から独立に選択され;あるいはR2及びR3は一緒になって、Nとともに5−7員環の複素環を形成し得;
RIIIは、C1−C5直鎖又は分岐鎖アルキル、C1−C5直鎖又は分岐鎖ハロアルキル、C1−C5アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1−C5アルキルアミノ、C1−C6ジアルキルアミノ、ハロゲン、シアノ及びニトロからなる群から独立に選択される1−3個の置換基を場合によっては表し;
Zは、
(1’) (CH2)iN(R7)C(O)N(R8)(CH2)j;
(2’) (CH2)iN(R7)C(S)N(R8)(CH2)j;
(3’) (CH2)iN(R7)C(O);
(4’) C(O)N(R8)(CH2)j;
(5’) (CH2)iN(R7)S(O)2;
及び(6')S(O)2N(R8)(CH2)jからなる群から選択され;
ここで、
iは0又は1であり;
jは0又は1であり;
R7及びR8は、水素及びアルキルからなる群から独立に選択され;
環Bは、
(ii')ナフチル;
(iii')O、N及びSからなる群から独立に選択される1−3個のヘテロ原子を有する5又は6員環単環式ヘテロアリール基;及び
(iv')O、N及びSからなる群から独立に選択される1−3個のヘテロ原子を有する8から10員環二環式ヘテロアリール基
からなる群から選択され;
環Bは、以下に限定されないが、次のもの:
R1は、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、CF3、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルキル(NR2R3)からなる群から独立に選択され、ここでR2及びR3は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニル及び複素環スルホニルからなる群から独立に選択され;あるいはR2及びR3は一緒になって、Nとともに5−7員環の複素環を形成し得;
RIVは、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アリールオキシ、アリールアルキル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ及び-NR9R10からなる群から独立に選択される1−3個の置換基を場合によっては表し;ここでR9及びR10は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環及び複素環アルキルからなる群から独立に選択される。)
及び何らかの医薬的に許容可能な塩又はプロドラッグを含む。
-(CH2)g-S(O)n-(CH2)h-; -(CH2)g-SO2N R2-(CH2)h-;
-(CH2)g-NR2SO2-(CH2)h-; -(CH2)g- CO-(CH2)h-;
-(CH2)g- C(O)NR2-(CH2)h-; -(CH2)g- NR2C(O )-(CH2)h-;
-(CH2)g-C≡C-(CH2)h-; -(CH2)g- NR2C(O)NR3-(CH2)h及び単結合からなる群から選択される、段落16から17による化合物。
本発明のある局面において、本発明の化合物は一般式I:
Xは、NR1、O及びS(O)nからなる群から選択され;
nは0又は1から2の整数であり;
R1は、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、CF3、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルキル(NR2R3)からなる群から独立に選択され、ここでR2及びR3は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニル及び複素環スルホニルからなる群から独立に選択され;あるいはR2及びR3は、一緒になって、Nとともに5−7員環の複素環を形成し得;
RIは、水素、ハロゲン、C1からC8のアルキル、S(O)fR4, (CR5R6)dC(O)OR4, S(O)f(CR5R6)dC(O)OR4, (CR5R6)dAr, NR4(CR5R6)dAr, O(CR5R6)dAr, S(O)f(CR5R6)dAr, (CR5R6)dS(O)fR4, NR4(CR5R6)dS(O)fR4, O(CR5R6)d S(O)fR4, S(O)f(CR5R6)eS(O)fR4, (CR5R6)dC(O)N(R4)2, NR4(CR5R6)dC(O)N(R4)2, O(CR5R6)dC(O)N(R4)2, S(O)f(CR5R6)eC(O)N(R4)2, (CR5 R6)dOR4, S(O)f(CR5R6)dOR4, (CR5 R6)dOSO2R4, S(O)f(CR5 R6)eOSO2R4, (CR5 R6)dP(O)(OR4)2, S(O)f(CR5 R6)eP(O)(OR4)2, OC(O)(CR5R6)dN(R4)2, C(O)(CR5R6)dN(R4)2, C(O)N=S(O)R5 R6, NR2C(O)(CR5R6)dN(R4)2, (CR5R6)dR5, S(O)f(CR5R6)dR5, HNC(O)R4, HN-C(O)OR4, (CR5R6)dN(R4)2, S(O)f (CR5R6)dN(R4)2, OC(O)OR4, (CR5R6)dC(O)(CR5R6)dR4, (CR5R6)dC(O)(CR5R6)dOR4及び(CR5R6)dC(O)(CR5R6)dN(R4)2からなる群から選択され、ここで各R4は、水素、ヒドロキシル、C1−C8アルキル、アリール、C1−C8ヒドロキシアルキル、C1−C8アルコキシアルキル、(CR5R6)dからなる群から独立に選択され、N(R4)2は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、5−フルオロピロリジン、ピペリジン、6−フルオロピペリジン、N−メチルピペラジン、モルホリン、2,6−ジメチルモルホリン、チオモルホリンを含む3−7員環複素環を形成し得、ここで該複素環は、3個以下のR5により場合によっては置換され得;ここでR5及びR6は、水素、ハロ、ヒドロキシル、C1−C8アルキル、C1−C8ヒドロキシアルキル、C1−C8アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アミド、アルキルアミド、アミドアルキル、スルホネートからなる群から独立に選択され、CR5R6は、5から6個の炭素の炭素環又は複素環を表し得るか又はあるいは、(CR5R6)d及び(CR5R6)eは、3−7員環炭素環又は複素環を形成し得、ここで該環は、3個以下のヒドロキシル、ハロ、C1−C8アルキル、C1−C8ヒドロキシアルキル、C1−C8アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アミド、アルキルアミド、アミドアルキル及びスルホネートにより場合によっては置換され得;
aは、0又は1から3の整数であり;
dは、0又は1から5の整数であり;
eは、1から4の整数であり;
fは、0又は1から2の整数であり;
RIIは、水素、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、(NR2R3)アルコキシ、(NR2R3)アルケニル、(NR2R3)アルキル、(NR2R3)カルボニルアルケニル及び(NR2R3)カルボニルアルキルからなる群から独立に選択され、ここでR2及びR3は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニル及び複素環スルホニルからなる群から独立に選択され;あるいはR2及びR3は、一緒になって、Nとともに5−7員環の複素環を形成し得;
bは、0又は1から2の整数であり;
Yは、
(1’) -(CH2)g-O-(CH2)h-;
(2’) -(CH2)g-NR1-(CH2)h-;
(3’) -(CH2)g-S(O)n-(CH2)h-;
(4') -(CH2)g-SO2N R2-(CH2)h-;
(5') -(CH2)g-NR2SO2-(CH2)h-;
(6') -(CH2)g- CO-(CH2)h-;
(7') -(CH2)g- C(O)NR2-(CH2)h-;
(8’) -(CH2)g- NR2C(O )-(CH2)h-;
(9’) -(CH2)g-C≡C-(CH2)h-;
(10’) -(CH2)g- NR2C(O)NR3-(CH2)h-;
(11’) -(CH2)g-(CH2)h-;
(12’) -(CH2)g-CF2-(CH2)h-;
(13’) -(CH2)g-CCl2-(CH2)h-;
(14’) -(CH2)g-CHF-(CH2)h-;
(15’) -(CH2)g-CH(OH)-(CH2)h-;
(16’) -(CH2)g-CR2R3-(CH2)h-;
(17’) -(CH2)g-C=C-(CH2)h-;
及び(18')単結合からなる群から選択され:
ここで、gは、0又は1から3の整数であり;
hは、0又は1から3の整数であり;
R1は、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、CF3、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルキル(NR2R3)からなる群から独立に選択され、ここでR2及びR3は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニル及び複素環スルホニルからなる群から独立に選択され;あるいはR2及びR3は一緒になって、Nとともに5−7員環の複素環を形成し得;
R2及びR3は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニル及び複素環スルホニルからなる群から独立に選択され;あるいはR2及びR3は一緒になって、5−7員環を形成し得;
環Aは:
(ii)ナフチル;
(iii)O、N及びSからなる群から独立に選択される、1−5個のヘテロ原子を有する5又は6員環単環式ヘテロアリール基;及び
(iv)O、N及びSからなる群から独立に選択される1−6個のヘテロ原子を有する8から10員環二環式ヘテロアリール基
からなる群から選択され;
環Aは、以下に限定されないが、次のもの:
R1は、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、CF3、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルキル(NR2R3)からなる群から独立に選択され、ここでR2及びR3は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニル及び複素環スルホニルからなる群から独立に選択され;あるいはR2及びR3は一緒になって、Nとともに5−7員環の複素環を形成し得;
RIIIは、C1−C5直鎖又は分岐鎖アルキル、C1−C5直鎖又は分岐鎖ハロアルキル、C1−C5アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1−C5アルキルアミノ、C1−C6ジアルキルアミノ、ハロゲン、シアノ及びニトロからなる群から独立に選択される1−3個の置換基を場合によっては表し;
Zは、
(1’) (CH2)iN(R7)C(O)N(R8)(CH2)j;
(2’) (CH2)iN(R7)C(S)N(R8)(CH2)j;
(3’) (CH2)iN(R7)C(O);
(4’) C(O)N(R8)(CH2)j;
(5’) (CH2)iN(R7)S(O)2;
及び(6’)S(O)2N(R8)(CH2)jからなる群から選択され、
ここで、
iは0又は1であり;
jは0又は1であり;
R7及びR8は、水素及びアルキルからなる群から独立に選択され;
環Bは:
(ii')ナフチル;
(iii')O、N及びSからなる群から独立に選択される1−3個のヘテロ原子を有する5又は6員環単環式ヘテロアリール基;及び
(iv')O、N及びSからなる群から独立に選択される1−3個のヘテロ原子を有する8から10員環二環式ヘテロアリール基
からなる群から選択され;
環Bは、以下に限定されないが、次のようなもの:
R1は、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、CF3、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルキル(NR2R3)からなる群から独立に選択され、ここでR2及びR3は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニル及び複素環スルホニルからなる群から独立に選択され;あるいはR2及びR3は一緒になって、Nとともに5−7員環の複素環を形成し得;
RIVは、水素、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アリールオキシ、アリールアルキル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ及び-NR9R10からなる群から独立に選択される1−3個の置換基を場合によっては表し、ここでR9及びR10は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環及び複素環アルキルからなる群から独立に選択される。)により表すことができ;
本発明の別の局面において、本発明の化合物は、一般式II:
WはC又はNであり;
Xは、NR1、O及びS(O)nからなる群から選択され;
nは0又は1から2の整数であり;
R1は、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、CF3、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルキル(NR2R3)からなる群から独立に選択され、ここでR2及びR3は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニル及び複素環スルホニルからなる群から独立に選択され;あるいはR2及びR3は、一緒になって、Nとともに5−7員環の複素環を形成し得;
R5及びR6は、水素、ハロ、ヒドロキシル、C1−C8アルキル、C1−C8ヒドロキシアルキル、C1−C8アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アミド、アルキルアミド、アミドアルキル及びスルホネートからなる群から独立に選択され;
RIIは、水素、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、(NR2R3)アルコキシ、(NR2R3)アルケニル、(NR2R3)アルキル、(NR2R3)カルボニルアルケニル及び(NR2R3)カルボニルアルキルからなる群から独立に選択され、ここでR2及びR3は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニル及び複素環スルホニルからなる群から独立に選択され;あるいはR2及びR3は、一緒になって、Nとともに5−7員環の複素環を形成し得;
bは、0又は1から2の整数であり;
Yは、
(1’) -(CH2)g-O-(CH2)h-;
(2’) -(CH2)g-NR1-(CH2)h-;
(3') -(CH2)g-S(O)n-(CH2)h-;
(4') -(CH2)g-SO2N R2-(CH2)h-;
(5') -(CH2)g-NR2SO2-(CH2)h-;
(6') -(CH2)g- CO-(CH2)h-;
(7’) -(CH2)g- C(O)NR2-(CH2)h-;
(8’) -(CH2)g- NR2C(O )-(CH2)h-;
(9’) -(CH2)g-C≡C-(CH2)h-;
(10’) -(CH2)g- NR2C(O)NR3-(CH2)h-;
(11’) -(CH2)g-(CH2)h-;
(12’) -(CH2)g-CF2-(CH2)h-;
(13’) -(CH2)g-CCl2-(CH2)h-;
(14’) -(CH2)g-CHF-(CH2)h-;
(15’) -(CH2)g-CH(OH)-(CH2)h-;
(16’) -(CH2)g-CR2R3-(CH2)h-;
(17’) -(CH2)g-C=C-(CH2)h-;
及び(18’)単結合からなる群から選択され;
ここで、
gは、0又は1から3の整数であり;
hは、0又は1から3の整数であり;
R1は、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、CF3、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルキル(NR2R3)からなる群から独立に選択され、ここでR2及びR3は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニル及び複素環スルホニルからなる群から独立に選択され;あるいはR2及びR3は、一緒になって、Nとともに5−7員環の複素環を形成し得;
R2及びR3は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニル及び複素環スルホニルからなる群から独立に選択され;あるいはR2及びR3は、一緒になって、5−7員環を形成し得;
環Aは、
(ii)ナフチル;
(iii)O、N及びSからなる群から独立に選択される1−5個のヘテロ原子を有する5又は6員環単環式ヘテロアリール基;及び
(iv)O、N及びSからなる群から独立に選択される1−6個のヘテロ原子を有する8から10員環二環式ヘテロアリール基
からなる群から選択され;
環Aは、以下に限定されないが、次のようなもの:
R1は、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、CF3、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルキル(NR2R3)からなる群から独立に選択され、ここでR2及びR3は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニル及び複素環スルホニルからなる群から独立に選択され;あるいはR2及びR3は一緒になって、Nとともに5−7員環の複素環を形成し得;
RIIIは、C1−C5直鎖又は分岐鎖アルキル、C1−C5直鎖又は分岐鎖ハロアルキル、C1−C5アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1−C5アルキルアミノ、C1−C6ジアルキルアミノ、ハロゲン、シアノ及びニトロからなる群から独立に選択される1−3個の置換基を場合によっては表し;
Zは、
(1’) (CH2)iN(R7)C(O)N(R8)(CH2)j;
(2’) (CH2)iN(R7)C(S)N(R8)(CH2)j;
(3’) (CH2)iN(R7)C(O);
(4’) C(O)N(R8)(CH2)j;
(5’) (CH2)iN(R7)S(O)2;
及び(6')S(O)2N(R8)(CH2)jからなる群から選択され;
ここで、
iは0又は1であり;
jは0又は1であり;
R7及びR8は、水素及びアルキルからなる群から独立に選択され;
環Bは、
(ii')ナフチル;
(iii')O、N及びSからなる群から独立に選択される1−3個のヘテロ原子を有する5又は6員環単環式ヘテロアリール基;及び
(iv')O、N及びSからなる群から独立に選択される1−3個のヘテロ原子を有する8から10員環二環式ヘテロアリール基
からなる群から選択され;
環Bは、以下に限定されないが、次のようなもの:
R1は、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、CF3、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルキル(NR2R3)からなる群から独立に選択され、ここでR2及びR3は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニル及び複素環スルホニルからなる群から独立に選択され;あるいはR2及びR3は一緒になって、Nとともに5−7員環の複素環を形成し得;
RIVは、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アリールオキシ、アリールアルキル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ及び-NR9R10からなる群から独立に選択される1−3個の置換基を場合によっては表し;ここでR9及びR10は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環及び複素環アルキルからなる群から独立に選択される。)により表すことができ;
何らかの医薬的に許容可能な塩又はプロドラッグを含む。
本発明は、タンパク質チロシンキナーゼ調節物質及び阻害剤としての化合物の使用にも関する。これらの化合物は、無秩序状態のチロシンキナーゼシグナル伝達に関連する疾患、例えば、様々な癌、血管増殖性疾患、線維性障害及び神経変性疾患を治療するために使用することができる。特に、本発明の化合物は、ヒトにおける、結腸直腸癌、肺癌、血液癌、腎臓癌、肝臓癌、乳癌、糖尿病性網膜症、黄斑変性、加齢性黄斑変性、未熟児網膜症、眼内血管新生、網膜浮腫、網膜虚血、糖尿病性黄斑浮腫、類嚢胞黄斑浮腫、網膜静脈閉塞、静脈分枝閉塞症、前網膜の新血管形成、レーザー誘発性脈絡膜血管新生、角膜移植が関与する血管新生、緑内障及び眼の腫瘍、関節炎、再狭窄、肝硬変、アテローム性動脈硬化症、乾癬、糖尿病、創傷治癒、移植拒絶、炎症、神経変性疾患及び免疫系疾患の治療及び/又は予防に有用である。
メチル5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピロール−3−カルボキシレートの調製
1H NMR (DMSO-d6) : 13.24 (br. s., 1H), 8.27 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 - 7.68 (m, 2H), 7.45 - 7.52 (m, 1H), 7.19 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 5.7, 2.2 Hz, 1H)
LR MS (ES-): 292 (M-H), 294
1H NMR (DMSO-d6) : 10.18 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.65 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 - 7.60 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.16 - 7.25 (m, 2H), 7.02 (dd, J = 5.7, 2.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H)
LR MS (ES+): 405 (M+Na+), 407
LR MS (ES-): 381 (M-H), 383
[({5−[4−(2−フルオロ−5−{[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}フェノキシ)ピリジン−2−イル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)アミノ]酢酸
1H NMR (DMSO-d6) : 12.41 (br. s., 1H), 11.87 (br. s., 1H), 10.12 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.19 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.95 - 8.04 (m, 2H), 7.63 (dd, J = 10.1, 8.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 3.1, 1.6 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.09 - 7.18 (m, 2H), 7.04 (td, J = 5.3, 2.3 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 5.9, 2.3 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H)
LR MS (ES-): 505 (M-H)
メチル[({5−[4−(2−フルオロ−5−{[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}フェノキシ)ピリジン−2−イル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)アミノ]アセテート
1H NMR (DMSO-d6) : 11.95 (br. s., 1H), 10.12 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.33 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.97 - 8.03 (m, 2H), 7.61 - 7.67 (m, 1H), 7.45 (br. s., 1H), 7.33 - 7.37 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.18 (br. s., 1H), 7.14 (dd, J = 10.3, 8.5 Hz, 1H), 7.02 - 7.08 (m, 1H), 6.86 (br. s., 1H), 3.91 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)
LR MS (ES+): 521 (MH), 543 (M+Na+)
LR MS (ES-): 519 (M-H)
({[5−(4−{3−[(3−メチル−2−フロイル)アミノ]フェノキシ}ピリジン−2−イル)−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}アミノ)酢酸
1H NMR (DMSO-d6) : 12.42 (br. s., 1H), 11.91 (br. s., 1H), 10.20 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.21 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.65 - 7.73 (m, 2H), 7.36 - 7.47 (m, 2H), 7.26 (br. s., 1H), 7.12 (br. s., 1H), 6.86 - 6.98 (m, 1H), 6.77 (br. s., 1H), 6.56 (s, 1H), 3.81 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H)
LR MS (ES-): 459 (M-H)
メチル({[5−(4−{3−[(3−メチル−2−フロイル)アミノ]フェノキシ}ピリジン−2−イル)−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}アミノ)アセテート
1H NMR (DMSO-d6) : 11.88 (br. s., 1H), 10.19 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.32 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.65 - 7.72 (m, 2H), 7.36 - 7.44 (m, 2H), 7.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.08 (br. s., 1H), 6.90 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 5.6, 1.8 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.89 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)
LR MS (ES+): 475 (MH), 497 (M+Na+)
LR MS (ES-): 473 (M-H)
5−[4−({3−[(3−メチル−2−フロイル)アミノ]フェニル}アミノ)ピリジン−2−イル]−1H−ピロール−3−カルボン酸
メチル5−[4−({3−[(3−メチル−2−フロイル)アミノ]フェニル}アミノ)ピリジン−2−イル]−1H−ピロール−3−カルボキシレート
1H NMR (DMSO-d6) : 13.60 (br. s., 1H), 12.37 (br. s., 1H), 10.14 (s, 1H), 8.15 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.58 (br. s., 1H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.38 (m, 2H), 7.22 (br. s., 1H), 6.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 6.2, 2.1 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)
LR MS (ES+): 417 (MH)
LR MS (ES-): 415 (M-H)
5−[4−(2−フルオロ−5−{[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}フェノキシ)ピリジン−2−イル]−N−ヒドロキシ−1H−ピロール−3−カルボキサミド
1H NMR (DMSO-d6) : 11.85 (br. s., 1H), 10.56 (br. s., 1H), 10.12 (s, 1H), 8.66 (br. s., 1H), 8.41 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.63 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 7.30 - 7.40 (m, 2H), 7.27 (br. s., 1H), 7.10 - 7.18 (m, 1H), 7.01 - 7.10 (m, 2H), 6.75 - 6.85 (m, 1H), 2.26 (s, 3H)
LR MS (ES+): 487 (M+Na+)
LR MS (ES-): 463 (M-H)
4−フルオロ−N−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−[(2−{4−[(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)カルボニル]−1H−ピロール−2−イル}ピリジン−4−イル)オキシ]ベンズアミド
LR MS (ES+): 533 (MH), 555 (M+Na+)
LR MS (ES-): 531 (M-H)
N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−5−[4−(3−{[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}フェノキシ)ピリジン−2−イル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド
1H NMR (DMSO-d6) : 11.83 (br. s., 1H), 10.11 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.63 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 - 7.46 (m, 1H), 7.39 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.09 - 7.16 (m, 2H), 7.02 - 7.06 (m, 1H), 6.76 (dd, J = 5.7, 2.5 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.50 - 3.56 (m, 1H), 3.25 - 3.30 (m, 3H), 3.08 - 3.14 (m, 1H), 2.27 (s, 3H)
LR MS (ES+): 505 (MH), 527 (M+Na+)
LR MS (ES-): 503 (M-H)
N−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−[(2−{4−[(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)カルボニル]−1H−ピロール−2−イル}ピリジン−4−イル)オキシ]ベンズアミド
1H NMR (DMSO-d6) : 11.91 (br. s., 1H), 10.12 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.63 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.51 (m, 3H), 7.26 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.99 - 7.20 (m, 3H), 6.73 (dd, 1H), 4.91 (br. s., 1H), 4.30 (br. s., 1H), 3.76 (br. s., 2H), 3.50 (br. s., 2H), 2.28 (s, 3H), 1.86 (br. s., 2H)
LR MS (ES+): 501 (MH), 523 (M+Na+)
LR MS (ES-): 499 (M-H)
5−[4−(3−{[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}フェノキシ)ピリジン−2−イル]−N−ヒドロキシ−1H−ピロール−3−カルボキサミド
1H NMR (DMSO-d6) : 11.84 (br. s., 1H), 10.56 (br. s., 1H), 10.10 (s, 1H), 8.65 (br. s., 1H), 8.40 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.76 (br. s., 1H), 7.63 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.31 (br. s., 1H), 7.25 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 10.3, 8.5 Hz, 1H), 7.01 - 7.07 (m, 2H), 6.75 (dd, J = 5.7, 2.2 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H)
LR MS (ES+): 469 (M+Na+)
LR MS (ES-): 445 (M-H)
メチル5−[4−(2−フルオロ−5−{[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}フェノキシ)ピリジン−2−イル]−1H−ピロール−3−カルボキシレート
5−[4−(2−フルオロ−5−{[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}フェノキシ)ピリジン−2−イル]−1H−ピロール−3−カルボン酸
1H NMR (DMSO-d6) : 12.03 (br. s., 1H), 11.85 (br. s., 1H), 10.11 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.62 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 7.43 (br. s., 1H), 7.30 - 7.39 (m, 2H), 7.08 - 7.19 (m, 2H), 7.04 (br. s., 1H), 6.79 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H)
LR MS (ES-): 448 (M-H)
N−エチル−5−(4−{3−[(3−メチル−2−フロイル)アミノ]フェノキシ}ピリジン−2−イル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド
LR MS (ES+): 453 (M+Na+)
N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−5−(4−{3−[(3−メチル−2−フロイル)アミノ]フェノキシ}ピリジン−2−イル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド
1H NMR (DMSO-d6) : 11.83 (br. s., 1H), 10.21 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.63 - 7.74 (m, 2H), 7.35 - 7.48 (m, 2H), 7.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.85 - 6.96 (m, 1H), 6.75 (dd, J = 5.7, 2.2 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.78 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.48 - 3.61 (m, 1H), 3.24 - 3.33 (m, 3H), 3.04 - 3.19 (m, 1H), 2.30 (s, 3H)
LR MS (ES+): 499 (M+Na+)
LR MS (ES-): 475 (M-H)
5−(4−{3−[(3−メチル−2−フロイル)アミノ]フェノキシ}ピリジン−2−イル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド
1H NMR (DMSO-d6) : 11.83 (br. s., 1H), 10.21 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.65 - 7.74 (m, 2H), 7.31 - 7.48 (m, 3H), 7.23 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.07 (br. s., 1H), 6.86 - 6.95 (m, 1H), 6.75 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 6.57 (s, 1H), 2.30 (s, 3H)
LR MS (ES-): 401 (M-H)
N−ヒドロキシ−5−(4−{3−[(3−メチル−2−フロイル)アミノ]フェノキシ}ピリジン−2−イル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド
1H NMR (DMSO-d6) : 11.84 (br. s., 1H), 10.49 - 10.64 (m, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.60 - 8.74 (m, 1H), 8.39 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.65 - 7.81 (m, 3H), 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (br. s., 1H), 7.23 (s, 1H), 7.02 (br. s., 1H), 6.85 - 6.94 (m, 1H), 6.69 - 6.78 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 2.30 (s, 3H)
LR MS (ES-): 417 (M-H)
N−(3−{[2−(4−{[(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]カルボニル}−1H−ピロール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−3−メチル−2−フラミド
実施例31と同様の手順。
1H NMR (DMSO-d6) : 11.90 (br. s., 1H), 10.20 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.64 - 7.73 (m, 2H), 7.36 - 7.46 (m, 2H), 7.21 - 7.30 (m, 1H), 7.03 - 7.13 (m, 1H), 6.85 - 6.93 (m, 1H), 6.70 (dd, J = 5.7, 2.2 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.90 (br. s., 1H), 4.30 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.49 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.86 (m, 2H)
LR MS (ES-): 471 (M-H)
5−{4−[3−(2−フルオロ−5−メチル−フェニルカルバモイル)−フェノキシ]−ピリジン−2−イル}−1H−ピロール−3−カルボン酸
1H NMR (d6-DMSO): 12.03 (br. s., 1H), 11.89 (br. s., 1H), 10.11 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.56 - 7.71 (m, 1H), 7.30 - 7.54 (m, 4H), 6.97 - 7.23 (m, 3H), 6.75 (dd, J = 5.6, 2.1 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H)
LR MS (ES+): 454 (M+Na+)
LR MS (ES-): 430 (M-H)
5−{4−[3−(2−フルオロ−5−メチル−フェニルカルバモイル)−フェノキシ]−ピリジン−2−イル}−1H−ピロール−3−カルボン酸メチルエステル
1H NMR (d6-DMSO): 12.14 (br. s., 1H), 10.11 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.41 - 7.50 (m, 3H), 7.35 (s, 1H), 7.09 - 7.21 (m, 2H), 7.06 (dd, J = 5.1, 1.9 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.28 (s, 3H)
LR MS (ES+): 468 (M+Na+)
LR MS (ES-): 444 (M-H)
5−[4−(3−m−トリルカルバモイル−フェノキシ)−ピリジン−2−イル]−1H−ピロール−3−カルボン酸
1H NMR (DMSO-d6) : 12.03 (br. s., 1H), 11.86 (br. s., 1H), 10.19 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.50 - 7.69 (m, 3H), 7.32 - 7.46 (m, 3H), 7.21 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.91 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H)
5−[4−(3−m−トリルカルバモイル−フェノキシ)−ピリジン−2−イル]−1H−ピロール−3−カルボン酸メチルエステル
1H NMR (DMSO-d6) : 12.14 (br. s., 1H), 10.18 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.50 - 7.68 (m, 3H), 7.38 - 7.48 (m, 3H), 7.21 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 5.7, 2.2 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.28 (s, 3H)
LR MS (ES+): 450 (M+Na+)
LR MS (ES-): 426 (M-H)
2−ヒドロキシエチル5−[4−(3−{[(3−メチル−2−チエニル)カルボニル]アミノ}フェノキシ)ピリジン−2−イル]−1H−ピロール−3−カルボキシレート
1H NMR (d6-DMSO): 12.13 (br. s., 1H), 10.13 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.56 - 7.64 (m, 2H), 7.40 - 7.52 (m, 3H), 7.14 (s, 1H), 7.03 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.89 - 6.98 (m, 1H), 6.76 (dd, J = 5.7, 2.2 Hz, 1H), 4.83 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.64 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H)
LR MS (ES+): 486 (M+Na+)
LR MS (ES-): 462 (M-H)
2−ヒドロキシエチル5−(4−{3−[(3−メチル−2−フロイル)アミノ]フェノキシ}ピリジン−2−イル)−1H−ピロール−3−カルボキシレート
1H NMR (d6-DMSO): 12.13 (br. s., 1H), 10.22 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.36 - 7.54 (m, 3H), 7.13 (br. s., 1H), 6.86 - 6.97 (m, 1H), 6.72 - 6.80 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.83 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.58 - 3.69 (m, 2H), 2.32 (s, 3H)
LR MS (ES+): 470 (M+Na+)
LR MS (ES-): 446 (M-H)
5−[4−(3−{[(3−メチル−2−チエニル)カルボニル]アミノ}フェノキシ)ピリジン−2−イル]−1H−ピロール−3−カルボン酸
1H NMR (d6-DMSO): 12.04 (br. s., 1H), 11.87 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.42 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.57 - 7.64 (m, 2H), 7.40 - 7.49 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 3.2, 1.5 Hz, 1H), 7.05 - 7.09 (m, 1H), 7.03 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.90 - 6.97 (m, 1H), 6.75 (dd, J = 5.7, 2.5 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H)
LR MS (ES+): 442 (M+Na+)
メチル5−[4−(3−{[(3−メチル−2−チエニル)カルボニル]アミノ}フェノキシ)ピリジン−2−イル]−1H−ピロール−3−カルボキシレート
1H NMR (DMSO-d6) : 12.12 (br. s., 1H), 10.10 (s, 1H), 8.35 - 8.45 (m, 1H), 7.65 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.55 - 7.60 (m, 2H), 7.37 - 7.45 (m, 3H), 7.10 (s, 1H), 7.00 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.87 - 6.93 (m, 1H), 6.73 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)
LR MS (ES+): 456 (M+Na+)
LR MS (ES-): 432 (M-H)
5−(4−{4−フルオロ−3−[(3−メチル−2−フロイル)アミノ]フェノキシ}ピリジン−2−イル)−1H−ピロール−3−カルボン酸
LR MS(ES−):420(M−H)
メチル5−(4−{4−フルオロ−3−[(3−メチル−2−フロイル)アミノ]フェノキシ}ピリジン−2−イル)−1H−ピロール−3−カルボキシレート
1H NMR (d6-DMSO): 12.15 (br. s., 1H), 9.74 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 6.4, 2.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.50 (m, 3H), 7.02 - 7.18 (m, 2H), 6.75 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)
LR MS (ES+): 458 (M+Na+)
LR MS (ES-): 434 (M-H)
N−[ジメチル(オキシド)−ラムダ〜4〜−スルファニリデン]−5−(4−{3−[(3−メチル−2−フロイル)アミノ]フェノキシ}ピリジン−2−イル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド
1H NMR (d6-DMSO): 11.83 (br. s., 1H), 10.20 (s, 1H), 8.39 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.65 - 7.72 (m, 2H), 7.37 - 7.45 (m, 1H), 7.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 2.9, 1.5 Hz, 1H), 6.96 - 6.99 (m, 1H), 6.87 - 6.92 (m, 1H), 6.71 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.35 (s, 6H), 2.30 (s, 3H)
LR MS (ES+): 501 (M+Na+)
LR MS (ES-): 477 (M-H)
N−(3−{[2−(4−{[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]カルボニル}−1H−ピロール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−3−メチル−2−フラミド
無水DMF(10mL)中の5−(4−{3−[(3−メチル−2−フロイル)アミノ]フェノキシ}ピリジン−2−イル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(60mg、0.15mmol)、HATU(68mg、0.18mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(43mg、0.33mmol)の混合物を室温にて10分間撹拌し、続いて(S)−3−ピロリジノール(16mg、0.18mmol)を添加した。混合物をさらに10分間撹拌し、100mLの水に注いだ。pH=4〜5になるまで2M HClを滴下添加した。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空乾燥して、白色固体としてN−(3−{[2−(4−{[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]カルボニル}−1H−ピロール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−3−メチル−2−フラミドを得た。回収率:40mg、56%。
1H NMR (d6-DMSO): 11.95 (br. s., 1H), 10.21 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.64 - 7.74 (m, 2H), 7.35 - 7.51 (m, 2H), 7.29 (br. s., 1H), 7.12 (br. s., 1H), 6.90 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 5.7, 2.2 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.20 - 4.36 (m, 1H), 3.66 - 3.88 (m, 2H), 3.42 - 3.60 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.66 - 2.03 (m, 2H)
LR MS (ES+): 495 (M+Na+)
LR MS (ES-): 471 (M-H)
5−(4−{3−[(3−メチル−2−フロイル)アミノ]フェノキシ}ピリジン−2−イル)−1H−ピロール−3−カルボン酸
1H NMR (d6-DMSO): 11.98 (br. s., 1H), 10.22 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.61 - 7.76 (m, 2H), 7.27 - 7.51 (m, 3H), 7.04 (br. s., 1H), 6.85 - 6.98 (m, 1H), 6.73 (dd, J = 5.7, 2.2 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H)
LR MS (ES-): 402 (M-H)
メチル5−(4−{3−[(3−メチル−2−フロイル)アミノ]フェノキシ}ピリジン−2−イル)−1H−ピロール−3−カルボキシレート
1H NMR (d6-DMSO): 12.15 (br. s., 1H), 10.22 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.68 - 7.74 (m, 2H), 7.38 - 7.47 (m, 3H), 7.09 - 7.14 (m, 1H), 6.88 - 6.94 (m, 1H), 6.75 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)
LR MS (ES+): 440 (M+Na+)
LR MS (ES-): 416 (M-H)
3−メチル−N−(3−{[2−(1H−ピロール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−2−フラミド
1H NMR (d6-DMSO): 11.46 (br. s., 1H), 10.19 (s, 1H), 8.36 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.64 - 7.72 (m, 2H), 7.35 - 7.44 (m, 1H), 7.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.86 - 6.91 (m, 1H), 6.81 - 6.86 (m, 1H), 6.68 - 6.74 (m, 1H), 6.65 (dd, J = 5.7, 2.5 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.06 - 6.13 (m, 1H), 2.30 (s, 3H)
LR MS (ES+): 360 (M+H)
LR MS (ES-): 358 (M-H)
メチル4−(4−{3−[(3−メチル−2−フロイル)アミノ]フェノキシ}ピリジン−2−イル)−1H−ピロール−2−カルボキシレート
1H NMR (d6-DMSO): 12.18 (br. s., 1H), 10.19 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.72 (m, 3H), 7.33 - 7.44 (m, 2H), 7.25 - 7.32 (m, 1H), 6.83 - 6.93 (m, 1H), 6.66 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)
LR MS (ES+): 440 (M+Na+)
LR MS (ES-): 416 (M-H)
2−フルオロ−5−メチル−N−(4−{[2−(1H−ピロール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)ベンズアミド
1H NMR (d6-DMSO): 11.44 (br. s., 1H), 10.47 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.76 - 7.86 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 6.4, 2.1 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 7.9, 5.3, 2.1 Hz, 1H), 7.13 - 7.27 (m, 4H), 6.80 - 6.87 (m, 1H), 6.66 - 6.73 (m, 1H), 6.60 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 6.06 - 6.15 (m, 1H), 2.34 (s, 3H)
LR MS (ES+): 388 (M+H)
LR MS (ES-): 386 (M-H)
3−メチル−N−(4−{[2−(1H−ピロール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−2−フラミド
LR MS (ES+): 360 (M+H)
LR MS (ES-): 358 (M-H)
1H NMR (d6-DMSO): 8.21 (d, 1H), 6.77 - 6.91 (m, 4H), 6.54 - 6.68 (m, 2H), 5.16 (s, 2H)
5−{4−[4−({[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−N−(3−モルホリン−4−イルプロピル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド
LR MS (ES+): 573 (MH)
5−{4−[3−フルオロ−4−({[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−N−ヒドロキシ−1H−ピロール−3−カルボキサミド
1H NMR (DMSO-d6) : 11.82 (br. s., 1H), 10.55 (br. s., 1H), 9.05 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.64 (br. s., 1H), 8.37 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.23 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.31 (br. s., 1H), 7.26 (dd, J = 11.7, 2.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 11.3, 8.4 Hz, 1H), 6.98 - 7.05 (m, 2H), 6.76 - 6.83 (m, 1H), 6.73 (dd, J = 5.7, 2.5 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H)
LR MS (ES-): 478 (M-H)
{[(4−{4−[4−({[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−2−チエニル)カルボニル]アミノ}酢酸
1H NMR (DMSO-d6) : 12.61 (br s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.98 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.43 - 8.48 (m, 2H), 8.40 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.58 (m, 2H), 7.40 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.12 - 7.19 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 11.3, 8.4 Hz, 1H), 6.73 - 6.81 (m, 2H), 3.88 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H)
LR MS (ES-): 519 (M-H)
メチル{[(4−{4−[4−({[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−2−チエニル)カルボニル]アミノ}アセテート
1H NMR (DMSO-d6) : 9.17 (s, 1H), 9.10 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.44 - 8.49 (m, 2H), 8.37 - 8.42 (m, 2H), 7.92 - 7.98 (m, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.08 (dd, J = 11.3, 8.4 Hz, 1H), 6.75 - 6.84 (m, 2H), 3.98 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)
LR MS (ES+): 557 (M+Na+)
メチル4−{4−[4−({[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}チオフェン−2−カルボキシレート
1H NMR (DMSO-d6) : 9.14 (s, 1H), 8.51 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.41 - 8.47 (m, 2H), 8.33 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.48 - 7.57 (m, 3H), 7.13 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.08 (dd, J = 11.4, 8.5 Hz, 1H), 6.76 - 6.81 (m, 1H), 6.74 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)
LR MS (ES+): 500 (M+Na+)
LR MS (ES-): 476 (M-H)
(4S)−5−(エチルアミノ)−4−{[(5−{4−[3−フルオロ−4−({[(3−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−1H−ピロール−3−イル)カルボニル]アミノ}−5−オキソペンタン酸
1H NMR (DMSO-d6) : 12.04 (br. s., 1H), 11.86 (br. s., 1H), 8.97 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.20 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.46 (br. s., 1H), 7.12 - 7.29 (m, 5H), 6.99 - 7.04 (m, 1H), 6.79 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.31 (td, J = 8.6, 5.4 Hz, 1H), 2.97 - 3.11 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.17 - 2.25 (m, 2H), 1.87 - 1.98 (m, 1H), 1.74 - 1.84 (m, 1H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
LR MS (ES-): 601 (M-H)
tert−ブチル(4S)−5−(エチルアミノ)−4−{[(5−{4−[3−フルオロ−4−({[(3−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−1H−ピロール−3−イル)カルボニル]アミノ}−5−オキソペンタノエート
無水DMF(8mL)中の(2S)−5−tert−ブトキシ−2−{[(5−{4−[3−フルオロ−4−({[(3−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−1H−ピロール−3−イル)カルボニル]アミノ}−5−オキソペンタン酸(80mg、0.13mmol)、HATU(57mg、0.15mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(49mg、0.38mmol)の混合物を室温にて10分間撹拌し、続いてTHF溶液中の2Mエチルアミン(0.1mL、0.2mmol)を添加した。混合物をさらに10分間撹拌し、100mLの水に注いだ。pH=5になるまで2M HClを滴下して添加した。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空乾燥して粗精製物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、4〜5%MeOH/CHCl3で溶出し、白色固体としてtert−ブチル(4S)−5−(エチルアミノ)−4−{[(5−{4−[3−フルオロ−4−({[(3−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−1H−ピロール−3−イル)カルボニル]アミノ}−5−オキソペンタノエートを得た。回収率:40mg、48%。
1H NMR (DMSO-d6) : 11.83 (br. s., 1H), 8.95 (s, 1H), 8.56 (br. s., 1H), 8.38 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.20 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.23 - 7.30 (m, 2H), 7.18 - 7.23 (m, 2H), 7.12 - 7.18 (m, 2H), 6.98 - 7.04 (m, 1H), 6.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 4.27 - 4.35 (m, 1H), 3.01 - 3.08 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.17 - 2.23 (m, 2H), 1.87 - 1.95 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.34 (s, 9H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
LR MS (ES+): 681 (M+Na+)
LR MS (ES-): 657 (M-H)
(2S)−5−tert−ブトキシ−2−{[(5−{4−[3−フルオロ−4−({[(3−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−1H−ピロール−3−イル)カルボニル]アミノ}−5−オキソペンタン酸
混合溶媒THF/MeOH(5mL/5mL)中の(S)−5−tert−ブチル1−メチル2−{[(5−{4−[3−フルオロ−4−({[(3−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−1H−ピロール−3−イル)カルボニル]アミノ}ペンタンジオエート(120mg、0.19mmol)の撹拌溶液に、1mLの1M NaOH(1mmol)溶液を添加した。混合物を室温にて30分間撹拌し、100mLの水に注いだ。pH=4になるまで2M HClを滴下添加した。得られた沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空乾燥して、白色固体として(2S)−5−tert−ブトキシ−2−{[(5−{4−[3−フルオロ−4−({[(3−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−1H−ピロール−3−イル)カルボニル]アミノ}−5−オキソペンタン酸を得た。回収率:100mg、85%。
1H NMR (DMSO-d6) : 12.49 (br. s., 1H), 11.84 (br. s., 1H), 8.98 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.20 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.89 (br. s., 1H), 7.42 (br. s., 1H), 7.28 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 11.7, 2.6 Hz, 1H), 7.20 - 7.23 (m, 2H), 7.11 - 7.18 (m, 2H), 7.01 (dd, J = 9.0, 1.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 4.23 - 4.34 (m, 1H), 2.23 - 2.28 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.95 - 2.03 (m, 1H), 1.80 - 1.88 (m, 1H), 1.35 (s, 9H)
LR MS (ES+): 654 (M+Na+)
LR MS (ES-): 630 (M-H)
(S)−5−tert−ブチル1−メチル2−{[(5−{4−[3−フルオロ−4−({[(3−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−1H−ピロール−3−イル)カルボニル]アミノ}ペンタンジオエート
1H NMR (DMSO-d6) : 11.87 (br. s., 1H), 8.96 (s, 1H), 8.56 (br. s., 1H), 8.38 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.20 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.44 (br. s., 1H), 7.23 - 7.29 (m, 2H), 7.18 - 7.23 (m, 2H), 7.11 - 7.17 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.70 - 6.76 (m, 1H), 4.32 - 4.41 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.23 - 2.31 (m, 5H), 1.93 - 2.03 (m, 1H), 1.81 - 1.91 (m, 1H), 1.35 (s, 9H)
LR MS (ES+): 646 (MH), 668 (M+Na+)
LR MS (ES-): 644 (M-H)
ビス(2−ヒドロキシエチル)2−{[(5−{4−[3−フルオロ−4−({[(3−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−1H−ピロール−3−イル)カルボニル]アミノ}ペンタンジオエート
LR MS (ES+): 686 (M+Na+)
LR MS (ES-): 662 (M-H), 561
3−{[(5−{4−[3−フルオロ−4−({[(3−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−1H−ピロール−3−イル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
1H NMR (DMSO-d6) : 11.90 (br. s., 1H), 8.99 (s, 1H), 8.59 (br. s., 1H), 8.40 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.22 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.90 - 7.96 (m, 1H), 7.40 (br. s., 1H), 7.25 - 7.30 (m, 2H), 7.21 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.32 - 3.37 (m, 2H), 2.43 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H)
LR MS (ES-): 516 (M-H)
2−{[(5−{4−[3−フルオロ−4−({[(3−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−1H−ピロール−3−イル)カルボニル]アミノ}ペンタン二酸
LR MS (ES-): 574 (M-H)
メチル1−(3−{[(5−{4−[4−({[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−1H−ピロール−3−イル)カルボニル]アミノ}プロピル)ピロリジン−2−カルボキシレート
LR MS (ES+): 615 (MH), 637 (M+Na+)
LR MS (ES-): 613 (M-H)
5−{4−[4−({[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−N−{2−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル}−1H−ピロール−3−カルボキサミド
実施例132と同様の手順。
LR MS (ES+): 573 (MH), 595 (M+Na+)
LR MS (ES-): 571 (M-H)
N−{4−[(2,3−ジヒドロキシプロピル)(メチル)アミノ]−4−オキソブチル}−5−{4−[4−({[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−1H−ピロール−3−カルボキサミド
1H NMR (DMSO-d6) : 11.70 - 11.82 (m, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.93 - 7.98 (m, 1H), 7.85 (dt, J = 14.5, 5.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.34 (br. s., 1H), 7.10 - 7.15 (m, 3H), 7.08 (dd, J = 11.2, 8.5 Hz, 1H), 7.01 - 7.05 (m, 1H), 6.73 - 6.82 (m, 1H), 6.67 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.60 - 4.69 (m, 1H), 4.46 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.55 - 3.65 (m, 2H), 3.20 - 3.27 (m, 2H), 3.10 - 3.19 (m, 2H), 2.96 (s, 1H), 2.79 (s, 2H), 2.27 - 2.35 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.62 - 1.72 (m, 2H)
LR MS (ES+): 619 (MH), 641 (M+Na+)
LR MS (ES-): 617 (M-H)
5−{4−[4−({[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−N−[4−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−4−オキソブチル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド
LR MS (ES+): 637 (M+Na+)
LR MS (ES-): 613 (M-H)
N−{4−[(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ]−4−オキソブチル}−5−{4−[4−({[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−1H−ピロール−3−カルボキサミド
1H NMR (DMSO-d6) : 11.77 (br. s., 1H), 9.14 (s, 1H), 8.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 7.9, 2.1 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.51 - 7.57 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 3.1, 1.6 Hz, 1H), 7.11 - 7.16 (m, 3H), 7.08 (dd, J = 11.3, 8.4 Hz, 1H), 7.01 - 7.05 (m, 1H), 6.75 - 6.82 (m, 1H), 6.68 (dd, J = 5.7, 2.5 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.41 - 3.47 (m, 1H), 3.20 - 3.26 (m, 2H), 3.09 - 3.19 (m, 3H), 2.90 - 2.97 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.10 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.66 (quin, J = 7.3 Hz, 2H)
LR MS (ES+): 605 (MH), 627 (M+Na+)
LR MS (ES-): 603 (M-H)
N−(4−アミノ−4−オキソブチル)−5−{4−[4−({[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−1H−ピロール−3−カルボキサミド
1H NMR (DMSO-d6) : 11.92 (br. s., 1H), 9.20 (br. s., 1H), 8.48 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.89 (br. s., 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42 (br. s., 1H), 7.18 - 7.28 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.08 (dd, J = 11.4, 8.5 Hz, 1H), 6.78 (ddd, J = 7.5, 5.0, 2.2 Hz, 2H), 6.68 (br. s., 1H), 3.14 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.05 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.66 (quin, J = 7.3 Hz, 2H)
LR MS (ES+): 553 (M+Na+)
LR MS (ES-): 529 (M-H)
N−{2−[(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ]−2−オキソエチル}−5−{4−[4−({[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−1H−ピロール−3−カルボキサミド
1H NMR (DMSO-d6) : 11.83 (br. s., 1H), 9.15 (s, 1H), 8.46 (br. s., 1H), 8.36 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.14 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38 (br. s., 1H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 7.03 - 7.11 (m, 2H), 6.75 - 6.82 (m, 1H), 6.69 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.47 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.45 (dq, J = 11.2, 5.5 Hz, 1H), 3.16 - 3.27 (m, 3H), 2.93 - 3.00 (m, 1H), 2.25 (s, 3H)
LR MS (ES+): 577 (MH), 599 (M+Na+)
LR MS (ES-): 575 (M-H)
5−(2,3−ジヒドロキシプロピル)1−メチル2−{[(5−{4−[4−({[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−1H−ピロール−3−イル)カルボニル]アミノ}ペンタンジオエート
1H NMR (DMSO-d6) : 11.86 (br. s., 1H), 9.14 (s, 1H), 8.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.08 - 8.17 (m, 1H), 7.96 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.43 (br. s., 1H), 7.04 - 7.21 (m, 4H), 6.78 (dt, J = 5.7, 2.7 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.36 - 4.45 (m, 1H), 3.95 - 4.06 (m, 2H), 3.88 (dd, J = 11.0, 6.6 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.28 - 3.35 (m, 2H), 2.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.99 - 2.10 (m, 1H), 1.88 - 1.95 (m, 1H), 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 1H)
LR MS (ES+): 664 (MH), 686 (M+Na+)
ビス(2,3−ジヒドロキシプロピル)2−{[(5−{4−[4−({[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−1H−ピロール−3−イル)カルボニル]アミノ}ペンタンジオエート
LR MS (ES+): 746 (M+Na+)
LR MS (ES-): 722 (M-H)
4−{[(5−{4−[4−({[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−1H−ピロール−3−イル)カルボニル]アミノ}−5−メトキシ−5−オキソペンタン酸
1H NMR (DMSO-d6) : 11.98 (br. s., 1H), 9.19 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.53 - 7.57 (m, 2H), 7.47 - 7.52 (m, 1H), 7.24 (br. s., 1H), 7.19 (br. s., 1H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.08 (dd, J = 11.3, 8.4 Hz, 1H), 6.72 - 6.81 (m, 2H), 4.38 (ddd, J = 9.5, 7.5, 5.3 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.31 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.95 - 2.05 (m, 1H), 1.82 - 1.93 (m, J = 14.0, 9.6, 7.0, 7.0 Hz, 1H)
LR MS (ES-): 588 (M-H)
N−[4−(エチルアミノ)−4−オキソブチル]−5−{4−[4−({[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−1H−ピロール−3−カルボキサミド
1H NMR (DMSO-d6) : 11.96 (br. s., 1H), 9.20 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.89 (br. s., 1H), 7.76 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.53 - 7.58 (m, 2H), 7.44 (br. s., 1H), 7.23 (br. s., 1H), 7.13 - 7.19 (m, 3H), 7.08 (dd, J = 11.3, 8.4 Hz, 1H), 6.75 - 6.84 (m, 2H), 3.11 - 3.17 (m, 2H), 3.01 (qd, J = 7.2, 5.6 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.05 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.66 (quin, J = 7.3 Hz, 2H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
LR MS (ES+): 559 (MH), 581 (M+Na+)
LR MS (ES-): 557 (M-H)
5−{4−[4−({[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−N−[4−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−4−オキソブチル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド
1H NMR (DMSO-d6) : 11.97 (br. s., 1H), 9.31 (s, 1H), 8.53 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.54 - 7.59 (m, 2H), 7.42 - 7.48 (m, 1H), 7.24 (br. s., 1H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.05 - 7.10 (m, 1H), 6.78 (ddd, J = 7.5, 5.0, 2.2 Hz, 2H), 4.24 - 4.28 (m, 0H), 4.16 - 4.21 (m, 1H), 3.40 - 3.48 (m, 2H), 3.35 (ddd, J = 11.6, 8.4, 3.5 Hz, 1H), 3.25 - 3.30 (m, 1H), 3.14 - 3.25 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.23- 2.27 (m, 1H), 2.20 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 1.84 - 1.92 (m, 1H), 1.75 - 1.82 (m, 1H), 1.65 - 1.73 (m, 2H)
LR MS (ES+): 601 (MH), 623 (M+Na+)
LR MS (ES-): 599 (M-H)
5−{4−[4−({[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−N−[4−(ヒドロキシアミノ)−4−オキソブチル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド
1H NMR (DMSO-d6) : 11.92 (br. s., 1H), 10.33 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.87 - 7.92 (m, 1H), 7.51 - 7.58 (m, 2H), 7.38 - 7.46 (m, 1H), 7.21 (br. s., 1H), 7.11 - 7.18 (m, 3H), 7.05 - 7.11 (m, 1H), 6.72 - 6.82 (m, 2H), 3.14 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.66 (quin, J = 7.3 Hz, 2H)
LR MS (ES+): 547 (MH), 569 (M+Na+)
LR MS (ES-): 545 (M-H)
2−{[(5−{4−[4−({[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−1H−ピロール−3−イル)カルボニル]アミノ}ペンタン二酸
1H NMR (DMSO-d6) : 12.42 (br. s., 1H), 12.12 (br. s., 1H), 11.86 (br. s., 1H), 9.15 (s, 1H), 8.46 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.93 - 8.01 (m, 2H), 7.51 - 7.58 (m, 2H), 7.44 (br. s., 1H), 7.18 (s, 1H), 7.11 - 7.16 (m, 3H), 7.08 (dd, J = 11.3, 8.4 Hz, 1H), 6.75 - 6.82 (m, 1H), 6.69 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.32 (ddd, J = 9.7, 7.9, 5.0 Hz, 1H), 2.30 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.96 - 2.05 (m, 1H), 1.80 - 1.91 (m, J = 14.0, 9.8, 7.2, 7.2 Hz, 1H)
LR MS (ES-): 574 (M-H)
ジメチル2−{[(5−{4−[4−({[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−1H−ピロール−3−イル)カルボニル]アミノ}ペンタンジオエート
1H NMR (DMSO-d6) : 12.27 (br. s., 1H), 9.33 (br. s., 1H), 8.50 - 8.57 (m, 1H), 8.44 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.64 (br. s., 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.39 (br. s., 2H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.08 (dd, J = 11.2, 8.2 Hz, 1H), 6.92 (br. s., 1H), 6.79 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.35 - 4.43 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 2.40 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.22 - 2.28 (m, 3H), 2.00 - 2.10 (m, 1H), 1.88 - 1.97 (m, 1H)
LR MS (ES+): 626 (M+Na+)
LR MS (ES-): 602 (M-H)
1−[(5−{4−[3−フルオロ−4−({[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−1H−ピロール−3−イル)カルボニル]ピロリジン−3−カルボン酸
1H NMR (DMSO-d6) : 12.47 (br. s., 1H), 11.85 - 12.01 (m, 1H), 9.05 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.22 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.41 (br. s., 1H), 7.21 - 7.32 (m, 2H), 7.06 - 7.14 (m, 2H), 7.01 (dd, J = 9.0, 1.6 Hz, 1H), 6.79 (ddd, J = 7.6, 5.1, 1.9 Hz, 1H), 6.65 - 6.76 (m, 1H), 2.97 - 3.93 (m, 5H), 2.25 (s, 3H), 1.93 - 2.19 (m, 2H)
LR MS (ES+): 562 (MH), 584 (M+Na+)
LR MS (ES-): 560 (M-H)
4−{[(5−{4−[3−フルオロ−4−({[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−1H−ピロール−3−イル)カルボニル]アミノ}ブタン酸
1H NMR (DMSO-d6) : 11.99 (br. s., 1H), 11.82 (br. s., 1H), 9.06 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.23 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 7.9, 2.1 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.37 (br. s., 1H), 7.27 (dd, J = 11.7, 2.6 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 11.3, 8.4 Hz, 2H), 7.02 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 6.77 - 6.82 (m, 1H), 6.73 - 6.77 (m, 1H), 3.16 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.22 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.67 (quin, J = 7.2 Hz, 2H)
LR MS (ES-): 548 (M-H)
エチル4−{[(5−{4−[3−フルオロ−4−({[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−1H−ピロール−3−イル)カルボニル]アミノ}ブタノエート
1H NMR (DMSO-d6) : 11.99 (br. s., 1H), 9.09 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.26 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 7.8, 2.2 Hz, 1H), 7.86 - 7.94 (m, 1H), 7.46 (br. s., 1H), 7.25 - 7.34 (m, 2H), 7.22 (br. s., 1H), 7.09 (dd, J = 11.3, 8.4 Hz, 1H), 7.02 - 7.07 (m, 1H), 6.87 (br. s., 1H), 6.76 - 6.82 (m, 1H), 4.01 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.13 - 3.21 (m, 2H), 2.30 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.70 (quin, J = 7.2 Hz, 2H), 1.14 (t, J = 7.04 Hz, 3H)
LR MS (ES+): 578 (MH), 600 (M+Na+)
LR MS (ES-): 576 (M-H)
4−{[(5−{4−[3−フルオロ−4−({[(3−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−1H−ピロール−3−イル)カルボニル]アミノ}ブタン酸
1H NMR (DMSO-d6) : 12.00 (br. s., 1H), 11.82 (br. s., 1H), 8.97 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.21 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.37 (br. s., 1H), 7.24 - 7.29 (m, 2H), 7.17 - 7.23 (m, 2H), 7.13 - 7.17 (m, 1H), 7.10 (br. s., 1H), 7.02 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.75 (br. s., 1H), 3.16 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.22 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.67 (quin, J = 7.2 Hz, 2H)
LR MS (ES+): 532 (MH), 554 (M+Na+)
LR MS (ES-): 530 (M-H)
3−{[(5−{4−[3−フルオロ−4−({[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−1H−ピロール−3−イル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
1H NMR (DMSO-d6) : 11.93 (br. s., 2H), 9.08 (br. s., 1H), 8.96 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.25 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.94 (br. s., 1H), 7.43 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.24 (br. s., 1H), 7.17 (br. s., 1H), 7.09 (dd, J = 11.3, 8.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.83 (br. s., 1H), 6.76 - 6.81 (m, 1H), 3.33 - 3.38 (m, 2H), 2.44 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H)
LR MS (ES-): 534 (M-H)
N−エチル−5−{4−[3−フルオロ−4−({[(3−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−1H−ピロール−3−カルボキサミド
1H NMR (DMSO-d6) : 11.98 (br. s., 1H), 9.11 (s, 1H), 8.67 (br. s., 1H), 8.41 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.23 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.44 (br. s., 1H), 7.25 - 7.32 (m, 3H), 7.18 - 7.25 (m, 2H), 7.12 - 7.17 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 9.0, 1.6 Hz, 1H), 6.85 (br. s., 1H), 6.79 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.15 - 3.22 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
LR MS (ES+): 474 (MH), 496 (M+Na+)
LR MS (ES-): 472 (M-H)
{[(5−{4−[3−フルオロ−4−({[(3−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−1H−ピロール−3−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
1H NMR (DMSO-d6) : 11.84 (br. s., 1H), 9.23 (s, 1H), 8.73 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.18 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 8.12 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 2.9, 1.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.21 - 7.26 (m, 2H), 7.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08 - 7.11 (m, 1H), 7.01 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 5.9, 2.3 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H)
LR MS (ES-): 502 (M-H)
メチル{[(5−{4−[3−フルオロ−4−({[(3−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−1H−ピロール−3−イル)カルボニル]アミノ}アセテート
1H NMR (DMSO-d6) : 11.87 (br. s., 1H), 8.96 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.31 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.20 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 3.2, 1.8 Hz, 1H), 7.24 - 7.29 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.13 - 7.17 (m, 1H), 7.08 - 7.10 (m, 1H), 7.01 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 5.9, 2.3 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)
LR MS (ES+): 518 (MH), 540 (M+Na+)
LR MS (ES-): 516 (M-H)
1−(2−フルオロ−4−{[2−(4−{[(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]カルボニル}−1H−ピロール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−3−(3−メチルフェニル)尿素
実施例132と同様の手順。
1H NMR (DMSO-d6) : 11.87 (br. s., 1H), 8.97 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.18 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.18 - 7.30 (m, 4H), 7.12 - 7.17 (m, 1H), 7.08 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 6.99 (dt, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.30 (br. s., 1H), 3.68 - 3.82 (m, 2H), 3.42 - 3.54 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.72 - 1.97 (m, 2H)
LR MS (ES+): 516 (MH), 538 (M+Na+)
LR MS (ES-): 514 (M-H)
1−{2−フルオロ−4−[(2−{4−[(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)カルボニル]−1H−ピロール−2−イル}ピリジン−4−イル)オキシ]フェニル}−3−(3−メチルフェニル)尿素
1H NMR (DMSO-d6) : 11.83 (br. s., 1H), 8.96 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.19 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.19 - 7.25 (m, 2H), 7.15 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12 (br. s., 1H), 6.97 - 7.01 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 5.7, 2.2 Hz, 1H), 4.87 (br. s., 1H), 4.04 (br. s., 1H), 3.85 (br. s., 1H), 3.41 - 3.52 (m, 1H), 3.07 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.78 - 1.90 (m, 1H), 1.67 (td, J = 8.8, 4.7 Hz, 1H), 1.30 - 1.43 (m, 2H)
LR MS (ES+): 530 (MH), 552 (M+Na+)
LR MS (ES-): 528 (M-H)
5−{4−[3−フルオロ−4−({[(3−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−1H−ピロール−3−カルボン酸
1H NMR (DMSO-d6) : 12.04 (br. s., 1H), 11.87 (br. s., 1H), 8.97 (br. s., 1H), 8.56 (br. s., 1H), 8.39 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.20 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.36 (br. s., 2H), 7.19 - 7.30 (m, 3H), 7.12 - 7.17 (m, 1H), 7.08 (br. s., 1H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.73 (br. s., 1H), 2.26 (s, 3H)
LR MS (ES+): 469 (MH)
メチル5−{4−[3−フルオロ−4−({[(3−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−1H−ピロール−3−カルボキシレート
1H NMR (DMSO-d6) : 12.11 (br. s., 1H), 8.96 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.19 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 3.1, 1.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.19 - 7.26 (m, 2H), 7.12 - 7.17 (m, 1H), 7.09 - 7.12 (m, 1H), 7.00 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)
LR MS (ES+): 461 (MH), 483 (M+Na+)
LR MS (ES-): 459 (M-H)
5−{4−[4−({[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−N−(2−{2−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド
1H NMR (DMSO-d6) : 11.92 (br. s., 1H), 9.20 (s, 1H), 8.48 (br. s., 1H), 8.38 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.92 (br. s., 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43 (br. s., 1H), 7.20 (br. s., 1H), 7.11 - 7.17 (m, 3H), 7.08 (dd, J = 11.2, 8.5 Hz, 1H), 6.73 - 6.81 (m, 2H), 3.41 - 3.48 (m, 12H), 3.34 - 3.39 (m, 2H), 3.31 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H)
LR MS (ES+): 622 (MH), 644 (M+Na+)
LR MS (ES-): 620 (M-H)
4−{[(5−{4−[4−({[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−1H−ピロール−3−イル)カルボニル]アミノ}ブタン酸
1H NMR (DMSO-d6) : 11.83 (br. s., 1H), 9.17 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.95 - 8.02 (m, 1H), 7.88 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.38 (br. s., 1H), 7.16 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.06 - 7.17 (m, 3H), 6.77 - 6.85 (m, 1H), 6.67 - 6.76 (m, 1H), 3.16 - 3.22 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.25 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.70 (quin, J = 7.2 Hz, 2H)
LR MS (ES+): 532 (MH)
LR MS (ES-): 530 (M-H)
エチル4−{[(5−{4−[4−({[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−1H−ピロール−3−イル)カルボニル]アミノ}ブタノエート
LR MS (ES+): 560 (MH), 582 (M+Na+)
LR MS (ES-): 558 (M-H)
1H NMR (DMSO-d6) : 9.37 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.89 - 8.01 (m, 1H), 7.58 - 7.70 (m, 2H), 7.47 - 7.59 (m, 2H), 7.10 (dd, J = 11.4, 8.2 Hz, 1H), 6.94 - 7.03 (m, 2H), 6.82 (dd, J = 4.8, 2.2 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H)
5−(4−{[4−({[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]チオ}ピリジン−2−イル)−1H−ピロール−3−カルボン酸
1H NMR (DMSO-d6) : 12.01 (br. s., 1H), 9.37 (s, 1H), 8.56 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.44 - 7.68 (m, 5H), 7.36 (br. s., 1H), 7.10 (dd, J = 11.1, 8.5 Hz, 1H), 6.94 (br. s., 1H), 6.81 (br. s., 1H), 6.69 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H)
LR MS (ES-): 461 (M-H)
3−{[(5−{4−[4−({[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−1H−ピロール−3−イル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
1H NMR (DMSO-d6) : 12.12 (br. s., 1H), 11.81 (br. s., 1H), 9.15 (s, 1H), 8.46 (br. s., 1H), 8.36 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.35 (br. s., 1H), 7.13 (dd, J = 6.6, 2.2 Hz, 3H), 7.08 (dd, J = 11.2, 8.5 Hz, 1H), 7.04 (br. s., 1H), 6.75 - 6.82 (m, 1H), 6.70 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.32 - 3.41 (m, 2H), 2.43 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H)
LR MS (ES+): 518 (MH), 540 (M+Na+)
LR MS (ES-): 516 (M-H)
4−{S−メチル−N−[(5−{4−[4−({[(3−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−1H−ピロール−3−イル)カルボニル]スルホンイミドイル}ブタン酸
LR MS(ES+):576(MH),598(M+Na+)
LR MS(ES−):574(M−H)
1−[(5−{4−[4−({[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−1H−ピロール−3−イル)カルボニル]ピロリジン−3−カルボン酸
1H NMR (DMSO-d6) : 12.04 (br. s., 1H), 9.16 (s, 1H), 8.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.93 - 7.99 (m, 1H), 7.54 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.41 (br. s., 1H), 7.33 (br. s., 1H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.08 (dd, J = 11.3, 8.4 Hz, 1H), 6.75 - 6.82 (m, 1H), 6.72 (br. s., 1H), 2.98 - 3.93 (m, 5H), 2.25 (s, 3H), 1.93 - 2.19 (m, 2H)
LR MS (ES+): 544 (MH), 566 (M+Na+)
LR MS (ES-): 542 (M-H)
{[(5−{4−[4−({[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−1H−ピロール−3−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
1H NMR (DMSO-d6) : 12.42 (br. s., 1H), 11.85 (br. s., 1H), 9.15 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.21 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.90 - 8.03 (m, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38 (br. s., 1H), 7.02 - 7.21 (m, 5H), 6.74 - 6.84 (m, 1H), 6.70 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H)
LR MS (ES+): 504 (MH), 526 (M+Na+)
LR MS (ES-): 502 (M-H)
メチル{[(5−{4−[4−({[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−1H−ピロール−3−イル)カルボニル]アミノ}アセテート
1H NMR (DMSO-d6) : 12.00 (br. s., 1H), 9.18 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.29 - 8.44 (m, 2H), 7.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.46 (br. s., 1H), 7.02 - 7.27 (m, 5H), 6.79 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 3.91 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)
LR MS (ES+): 518 (MH), 540 (M+Na+)
LR MS (ES-): 516 (M-H)
1−[(5−{4−[4−({[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−1H−ピロール−3−イル)カルボニル]ピペリジン−4−スルホン酸
1H NMR (DMSO-d6) : 12.41 (br. s., 1H), 9.24 (s, 1H), 8.46 - 8.53 (m, 2H), 7.91 - 7.98 (m, 1H), 7.54 - 7.64 (m, 3H), 7.45 (br. s., 1H), 7.30 (br. s., 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.08 (dd, J = 11.2, 8.2 Hz, 1H), 7.02 (br. s., 1H), 6.75 - 6.82 (m, 1H), 4.29 (br. s., 2H), 3.52 (br. s., 2H), 2.48 - 2.56 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.93 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.45 (br. s., 2H)
LR MS (ES+): 616 (M+Na+)
LR MS (ES-): 592 (M-H)
メチル4−{S−メチル−N−[(5−{4−[4−({[(3−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−1H−ピロール−3−イル)カルボニル]スルホンイミドイル}ブタノエート
LR MS (ES+): 590 (MH), 612 (M+Na+)
メチル5−(4−{[4−({[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]チオ}ピリジン−2−イル)−1H−ピロール−3−カルボキシレート
LR MS(ES+):477(MH),499(M+Na+)
N−メチル−5−{4−[4−({[(3−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−1H−ピロール−3−カルボキサミド
1H NMR (DMSO-d6) : 11.88 (br. s., 1H), 8.89 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.58 (m, 2H), 7.37 (br. s., 1H), 7.27 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.18 (br. s., 1H), 7.11 - 7.15 (m, 3H), 7.08 (br. s., 1H), 6.71 - 6.80 (m, 2H), 2.67 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H)
LR MS (ES+): 442 (MH), 464 (M+Na+)
LR MS (ES-): 440 (M-H)
1−{4−[(2−{4−[(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)カルボニル]−1H−ピロール−2−イル}ピリジン−4−イル)オキシ]フェニル}−3−(3−メチルフェニル)尿素
LR MS (ES+): 512 (MH), 534 (M+Na+)
LR MS (ES-): 510 (M-H)
1−{4−[(2−{4−[(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)カルボニル]−1H−ピロール−2−イル}ピリジン−4−イル)オキシ]フェニル}−3−(3−メチルフェニル)尿素
1H NMR (DMSO-d6) : 11.88 (br. s., 1H), 8.74 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.99 - 7.39 (m, 8H), 6.78 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 4.91 (br. s., 1H), 4.31 (br. s., 1H), 3.67 - 3.87 (m, 2H), 3.49 (br. s., 2H), 2.26 (s, 3H), 1.88 (br. s., 2H)
LR MS (ES+): 520 (M+Na+)
N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−5−{4−[4−({[(3−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−1H−ピロール−3−カルボキサミド
1H NMR (DMSO-d6) : 11.86 (br. s., 1H), 8.78 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.41 (br. s., 1H), 7.05 - 7.32 (m, 7H), 6.75 (dd, J = 17.7, 6.6 Hz, 2H), 3.49 - 3.61 (m, 1H), 3.22 - 3.35 (m, 3H), 3.04 - 3.18 (m, 1H), 2.26 (s, 3H)
LR MS (ES+): 524 (M+Na+)
N−エチル−5−{4−[4−({[(3−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−1H−ピロール−3−カルボキサミド
1H NMR (DMSO-d6) : 12.09 (br. s., 1H), 8.98 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.91 (br. s., 1H), 7.45 - 7.65 (m, 3H), 7.05 - 7.38 (m, 7H), 6.82 - 6.94 (m, 1H), 6.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.09 - 3.27 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
LR MS (ES+): 478 (M+Na+)
LR MS (ES-): 454 (M-H)
5−{4−[4−({[(3−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−1H−ピロール−3−カルボキサミド
1H NMR (d6-DMSO,300MHz) : 11.81 (br. s., 1H), 8.76 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.37 (br. s., 2H), 7.28 (s, 1H), 7.19 - 7.26 (m, 1H), 7.09 - 7.18 (m, 4H), 7.04 (br. s., 1H), 6.78 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.69 (dd, J = 5.4, 1.9 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H)
LR MS (ES+): 428 (MH), 450 (M+Na+)
LR MS (ES-): 426 (M-H)
N−ヒドロキシ−5−{4−[4−({[(3−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−1H−ピロール−3−カルボキサミド
1H NMR (d6-DMSO,300MHz): 11.98 (br. s., 1H), 10.62 (br. s., 1H), 8.87 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.04 - 7.46 (m, 8H), 6.80 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H)
LR MS (ES+): 444 (MH), 466 (M+Na+)
LR MS (ES-): 442 (M-H)
5−{4−[3−フルオロ−4−({[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−1H−ピロール−3−カルボン酸
1H NMR (d6-DMSO,300MHz): 12.04 (br. s., 1H), 11.88 (br. s., 1H), 9.08 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.25 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (s, 2H), 7.27 (dd, J = 11.9, 2.5 Hz, 1H), 6.95 - 7.18 (m, 3H), 6.78 - 6.88 (m, 1H), 6.74 (dd, J = 5.6, 2.1 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H)
LR MS (ES+): 465 (MH), 487 (M+Na+)
LR MS (ES-): 463 (M-H)
実施例101と同様の手順。
1H NMR (d6-DMSO,300MHz): 11.82 (none, 1H), 11.83 (br. s., 1H), 8.76 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.21 - 7.35 (m, 4H), 7.08 - 7.20 (m, 3H), 6.95 (s, 1H), 6.79 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 3.37 (s, 6H), 2.28 (s, 3H)
LR MS (ES+): 526 (M+Na+)
LR MS (ES-): 502 (M-H)
2−ヒドロキシエチル5−{4−[4−({[(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−1H−ピロール−3−カルボキシレート
1H NMR (d6-DMSO,300MHz): 12.12 (br. s., 1 H), 9.19 (s, 1 H), 8.97 (s, 1 H), 8.40 (d, J=5.9 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.53 - 7.70 (m, 4 H), 7.48 (dd, J=3.1, 1.6 Hz, 1 H), 7.35 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.16 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 7.09 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 6.68 (dd, J=5.6, 2.3 Hz, 1 H), 4.83 (t, J=5.9 Hz, 1 H), 4.15 (t, J=5.0 Hz, 2 H), 3.59 - 3.69 ppm (m, 2 H)
LR MS (ES+): 583 (M+Na+), 585
LR MS (ES-): 559 (M-H), 561
N−[ジメチル(オキシド)−ラムダ〜4〜−スルファニリデン]−5−{4−[4−({[(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−1H−ピロール−3−カルボキサミド
1H NMR (d6-DMSO,300MHz) 11.83 (br. s., 1 H), 9.19 (s, 1 H), 8.97 (s, 1 H), 8.37 (d, J=5.9 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.54 - 7.69 (m, 4 H), 7.23 - 7.31 (m, 2 H), 7.12 - 7.19 (m, 2 H), 6.93 - 6.97 (m, 1 H), 6.67 (dd, J=5.9, 2.3 Hz, 1 H), 3.37 ppm (s, 6 H)
LR MS (ES-): 590 (M-H)
メチ4−(N−5−{4−[4−({[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−1H−ピロール−3−カルボキシル)−S−メチルスルホンイミドイル)ブタノエート
LR MS (ES+): 630 (M+Na+)
LR MS (ES-): 606 (M-H)
N−[ジメチル(オキシド)−ラムダ〜4〜−スルファニリデン]−5−{4−[4−({[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−1H−ピロール−3−カルボキサミド
1H NMR (d6-DMSO): 11.83 (br. s., 1H), 9.16 (s, 1H), 8.48 (br. s., 1H), 8.37 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.26 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 2H), 7.05 - 7.19 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 6.75 - 6.85 (m, 1H), 6.66 (dd, J = 5.4, 1.6 Hz, 1H), 3.37 (s, 6H), 2.27 (s, 3H)
LR MS (ES+): 544 (M+Na+)
LR MS (ES-): 520 (M-H)
メチル(2S)−1−(2−{[(5−{4−[4−({[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−1H−ピロール−3−イル)カルボニル]アミノ}エチル)ピロリジン−2−カルボキシレート
LR MS (ES+): 623 (M+Na+)
LR MS (ES-): 599 (M-H)
N,N−ジエチル−5−{4−[4−({[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−1H−ピロール−3−カルボキサミド
1H NMR (d6-DMSO): 11.97 (br. s., 1H), 9.19 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.53 - 7.61 (m, 2H), 7.40 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.05 - 7.25 (m, 4H), 7.01 (br. s., 1H), 6.76 - 6.86 (m, 1H), 6.67 - 6.76 (m, 1H), 3.26 - 3.64 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 1.13 (t, J = 7.0 Hz, 6H)
LR MS (ES+): 524 (M+Na+)
LR MS (ES-): 500 (M-H)
1−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−{4−[(2−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]−1H−ピロール−2−イル}ピリジン−4−イル)オキシ]フェニル}尿素
実施例132と同様の手順。
1H NMR (d6-DMSO): 11.87 (br. s., 1H), 9.16 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.50 - 7.59 (m, 2H), 7.35 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.08 - 7.19 (m, 4H), 6.87 - 6.95 (m, 1H), 6.80 (ddd, J = 7.7, 5.1, 2.2 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 5.9, 2.3 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 4.1 Hz, 4H), 2.23 - 2.35 (m, 7H), 2.18 (s, 3H)
LR MS (ES+): 551 (M+Na+)
LR MS (ES-): 527 (M-H)
5−{4−[4−({[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド
1H NMR (d6-DMSO): 11.80 (br. s., 1H), 9.17 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 7.9, 2.1 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.50 - 7.63 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 2.9, 1.8 Hz, 1H), 7.00 - 7.20 (m, 5H), 6.80 (dt, J = 7.9, 2.2 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 5.9, 2.3 Hz, 1H), 3.21 - 3.35 (m, 2H), 2.37 - 2.57 (m, 6H), 2.27 (s, 3H), 1.65 (dt, J = 6.6, 3.1 Hz, 4H)
LR MS (ES+): 565 (M+Na+)
LR MS (ES-): 541 (M-H)
1−[4−({2−[4−(アジリジン−1−イルカルボニル)−1H−ピロール−2−イル]ピリジン−4−イル}オキシ)フェニル]−3−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素
1H NMR (d6-DMSO): 11.90 (br. s., 1H), 9.15 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.50 - 7.58 (m, 2H), 7.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.23 (br. s., 1H), 7.04 - 7.17 (m, 3H), 6.97 (br. s., 1H), 6.79 (ddd, J = 7.5, 5.1, 2.3 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 5.7, 2.5 Hz, 1H), 4.17 - 4.31 (m, 2H), 3.82 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H)
LR MS (ES+): 494 (M+Na+)
LR MS (ES-): 470 (M-H)
5−{4−[4−({[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−1H−ピロール−3−カルボキサミド
1H NMR (d6-DMSO): 11.89 (br. s., 1H), 9.21 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.53 - 7.62 (m, 2H), 7.43 (br. s., 2H), 7.05 - 7.24 (m, 5H), 6.71 - 6.86 (m, 3H), 2.27 (s, 3H)
LR MS (ES+): 468 (M+Na+)
LR MS (ES-): 444 (M-H)
5−{4−[4−({[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−N−ヒドロキシ−1H−ピロール−3−カルボキサミド
1H NMR (d6-DMSO): 12.10 (br. s., 1H), 10.66 (br. s., 1H), 9.29 (s, 1H), 8.53 (br. s., 1H), 8.43 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.93 - 8.03 (m, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.39 - 7.50 (m, 1H), 7.30 (br. s., 1H), 7.05 - 7.26 (m, 4H), 6.75 - 6.91 (m, 2H), 2.27 (s, 3H)
LR MS (ES+): 484 (M+Na+)
LR MS (ES-): 460 (M-H)
1−[4−({2−[4−(アゼチジン−1−イルカルボニル)−1H−ピロール−2−イル]ピリジン−4−イル}オキシ)フェニル]−3−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素
1H NMR (d6-DMSO): 11.67 (br. s., 1H), 9.16 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.02 - 7.23 (m, 5H), 6.86 (br. s., 1H), 6.74 - 6.83 (m, 1H), 6.64 (dd, J = 5.9, 2.3 Hz, 1H), 4.14 - 4.28 (m, 2H), 3.33 - 3.42 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.83 (br. s., 2H)
LR MS (ES+): 486 (M+H)
LR MS (ES-): 484 (M-H)
5−{4−[4−({[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−N−(3−ヒドロキシプロピル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド
1H NMR (d6-DMSO): 11.78 (br. s., 1H), 9.20 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.32 - 7.36 (m, 1H), 7.02 - 7.17 (m, 5H), 6.78 (td, J = 5.3, 2.6 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.41 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 3.15 - 3.26 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.60 (quin, J = 6.7 Hz, 2H)
LR MS (ES+): 526 (M+Na+)
LR MS (ES-): 502 (M-H)
2−(2−メトキシエトキシ)エチル5−{4−[4−({[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−1H−ピロール−3−カルボキシレート
1H NMR (d6-DMSO): 12.12 (br. s., 1H), 9.15 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.49 - 7.59 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 3.1, 1.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.03 - 7.17 (m, 4H), 6.74 - 6.84 (m, 1H), 6.67 (dd, J = 5.7, 2.5 Hz, 1H), 4.20 - 4.28 (m, 2H), 3.62 - 3.70 (m, 2H), 3.51 - 3.59 (m, 2H), 3.39 - 3.46 (m, 2H), 3.18 - 3.24 (m, 3H), 2.26 (s, 3H)
LR MS (ES+): 571 (M+Na+)
LR MS (ES-): 547 (M-H)
N−エチル−5−{4−[4−({[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−1H−ピロール−3−カルボキサミド
1H NMR (d6-DMSO): 11.93 (br. s., 1H), 9.23 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42 (br. s., 1H), 7.02 - 7.27 (m, 5H), 6.72 - 6.86 (m, 2H), 3.09 - 3.25 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
LR MS (ES+): 496 (M+Na+)
LR MS (ES-): 472 (M-H)
2−メトキシエチル5−{4−[4−({[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−1H−ピロール−3−カルボキシレート
1H NMR (d6-DMSO): 12.12 (br. s., 1H), 9.15 (s, 1H), 8.46 (br. s., 1H), 8.38 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.01 - 7.19 (m, 4H), 6.78 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 5.9, 2.1 Hz, 1H), 4.17 - 4.32 (m, 2H), 3.51 - 3.65 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)
LR MS (ES+): 527 (M+Na+)
LR MS (ES-): 503 (M-H)
5−{4−[4−({[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−N−(2−メトキシエチル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド
1H NMR (d6-DMSO): 11.86 (br. s., 1H), 9.17 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.86 - 8.02 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.40 (br. s., 1H), 7.02 - 7.21 (m, 5H), 6.67 - 6.84 (m, 2H), 3.26 - 3.50 (m, 7H), 2.26 (s, 3H)
LR MS (ES+): 526 (M+Na+)
LR MS (ES-): 502 (M-H)
5−{4−[4−({[(3−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−1H−ピロール−3−カルボン酸
1H NMR (d6-DMSO): 12.05 (br. s., 1H), 8.79 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.39 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.52 - 7.61 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 3.1, 1.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.21 - 7.27 (m, 1H), 7.10 - 7.20 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 6.79 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H)
LR MS (ES-): 427 (M-H)
メチル5−{4−[4−({[(3−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−1H−ピロール−3−カルボキシレート
1H NMR (d6-DMSO): 12.12 (br. s., 1H), 9.02 (br. s., 1H), 8.85 (br. s., 1H), 8.36 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.59 (m, 2H), 7.41 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.08 - 7.18 (m, 3H), 7.06 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)
LR MS (ES+): 465 (M+Na+)
LR MS (ES-): 441 (M-H)
5−{4−[2−フルオロ−4−({[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−1H−ピロール−3−カルボン酸
1H NMR (d6-DMSO): 12.03 (br. s., 1H), 11.86 (br. s., 1H), 9.62 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 13.2, 2.3 Hz, 1H), 7.26 - 7.40 (m, 3H), 7.15 - 7.24 (m, 1H), 7.01 - 7.14 (m, 2H), 6.81 (td, J = 5.3, 2.3 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 5.7, 2.2 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H)
LR MS (ES+): 487 (M+Na+)
LR MS (ES-): 463 (M-H)
メチル5−{4−[2−フルオロ−4−({[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−1H−ピロール−3−カルボキシレート
1H NMR (d6-DMSO): 12.13 (br. s., 1H), 9.34 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 13.5, 2.3 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 3.2, 1.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.26 - 7.36 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 7.05 - 7.15 (m, 2H), 6.77 - 6.87 (m, 1H), 6.70 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)
LR MS (ES+): 501 (M+Na+)
LR MS (ES-): 477 (M-H)
5−(4−{4−[({[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェノキシ}ピリジン−2−イル)−1H−ピロール−3−カルボン酸
実施例134と同様の手順。
1H NMR (d6-DMSO): 12.05 (d, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 6.4, 2.3 Hz, 1H), 7.60 - 7.72 (m, 1H), 7.56 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.27 - 7.49 (m, 3H), 7.14 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.03 (br. s., 1H), 6.67 (dd, J = 5.7, 2.2 Hz, 1H)
LR MS (ES-): 499 (M-H)
メチル5−(4−{4−[({[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェノキシ}ピリジン−2−イル)−1H−ピロール−3−カルボキシレート
1H NMR (d6-DMSO): 12.12 (br. s., 1H), 9.04 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.37 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 6.4, 2.6 Hz, 1H), 7.60 - 7.69 (m, 1H), 7.51 - 7.61 (m, 2H), 7.37 - 7.49 (m, 2H), 7.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.09 - 7.18 (m, 2H), 7.01 - 7.09 (m, 1H), 6.66 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H)
LR MS (ES+): 537 (M+Na+)
LR MS (ES-): 513 (M-H)
5−(4−{4−[({[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェノキシ}ピリジン−2−イル)−1H−ピロール−3−カルボン酸
1H NMR (d6-DMSO): 12.08 (br. s., 1H), 9.23 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.39 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.48 - 7.72 (m, 4H), 7.27 - 7.47 (m, 2H), 7.00 - 7.23 (m, 3H), 6.69 (br. s., 1H)
LR MS (ES-): 515 (M-H)
メチル5−(4−{4−[({[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェノキシ}ピリジン−2−イル)−1H−ピロール−3−カルボキシレート
1H NMR (d6-DMSO): 12.12 (br. s., 1H), 9.17 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.51 - 7.69 (m, 4H), 7.42 (dd, J = 3.2, 1.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.10 - 7.18 (m, 2H), 7.03 - 7.09 (m, 1H), 6.66 (dd, J = 5.9, 2.3 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H)
LR MS (ES+): 553 (M+Na+)
LR MS (ES-): 529 (M-H)
4−{4−[4−({[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}チオフェン−2−カルボン酸
1H NMR (d6-DMSO): 9.30 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.35 (br. s., 1H), 8.13 (br. s., 1H), 7.95 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.51 - 7.59 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.03 - 7.18 (m, 3H), 6.75 - 6.83 (m, 1H), 6.72 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H)
LR MS (ES-): 462 (M-H)
2−ヒドロキシエチル4−{4−[4−({[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−1H−ピロール−2−カルボキシレート
1H NMR (DMSO-d6) : 12.11 (br. s., 1H), 9.15 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 2.9, 1.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.22 - 7.37 (m, 2H), 7.01 - 7.18 (m, 3H), 6.72 - 6.85 (m, 1H), 6.58 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 4.83 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.57 - 3.73 (m, 2H), 2.25 (s, 3H)
LR MS (ES+): 491 (MH), 513 (M+Na+)
LR MS (ES-): 489 (M-H)
{1−[(5−{4−[4−({[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−1H−ピロール−3−イル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}酢酸
LR MS(ES−):570(M−H)
メチル{1−[(5−{4−[4−({[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−1H−ピロール−3−イル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}アセテート
1H NMR (d6-DMSO): 11.83 (br. s., 1H), 9.14 (s, 1H), 8.46 (br. s., 1H), 8.35 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.01 - 7.18 (m, 4H), 6.86 (s, 1H), 6.80 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 5.9, 2.1 Hz, 1H), 4.26 (br. s., 2H), 3.57 (s, 3H), 2.87 (br. s., 2H), 2.18 - 2.32 (m, 5H), 1.93 (br. s., 1H), 1.65 (br. s., 2H), 1.14 (br. s., 2H)
LR MS (ES+): 608 (M+Na+)
LR MS (ES-): 584 (M-H)
N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−5−{4−[4−({[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−1H−ピロール−3−カルボキサミド
1H NMR (d6-DMSO): 11.81 (br. s., 1H), 9.17 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.51 - 7.60 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 3.1, 1.6 Hz, 1H), 7.10 - 7.19 (m, 3H), 7.07 (td, J = 4.3, 2.5 Hz, 2H), 6.74 - 6.84 (m, 1H), 6.69 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.48 - 3.60 (m, 1H), 3.23 - 3.36 (m, 3H), 3.05 - 3.18 (m, 1H), 2.26 (s, 3H)
LR MS (ES+): 542 (M+Na+)
LR MS (ES-): 518 (M-H)
5−{4−[4−({[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−N−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド
1H NMR (d6-DMSO): 11.79 (br. s., 1H), 9.30 (s, 1H), 8.57 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.63 (m, 2H), 7.35 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.00 - 7.21 (m, 5H), 6.79 (td, J = 5.3, 2.5 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.38 - 3.51 (m, 2H), 3.22 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H)
LR MS (ES+): 512 (M+Na+)
LR MS (ES-): 488 (M-H)
1−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−{4−[(2−{4−[(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)カルボニル]−1H−ピロール−2−イル}ピリジン−4−イル)オキシ]フェニル}尿素
1H NMR (d6-DMSO): 11.84 (br. s., 1H), 9.17 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.04 - 7.20 (m, 4H), 6.89 (s, 1H), 6.81 (td, J = 5.3, 2.3 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 5.9, 2.3 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.90 - 4.06 (m, 2H), 3.71 (dt, J = 8.4, 4.3 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.73 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 1.21 - 1.44 (m, 2H)
LR MS (ES+): 552 (M+Na+)
LR MS (ES-): 528 (M-H)
2,3−ジヒドロキシプロピル5−{4−[4−({[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−1H−ピロール−3−カルボキシレート
1H NMR (d6-DMSO): 12.12 (br. s., 1H), 9.24 (s, 1H), 8.54 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.51 - 7.62 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 3.1, 1.6 Hz, 1H), 7.34 - 7.40 (m, 1H), 7.05 - 7.20 (m, 4H), 6.75 - 6.87 (m, 1H), 6.68 (dd, J = 5.9, 2.3 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.11 - 4.22 (m, 1H), 3.97 - 4.09 (m, 1H), 3.67 - 3.79 (m, 1H), 3.38 - 3.46 (m, 2H), 2.28 (s, 3H)
LR MS (ES+): 543 (M+Na+)
LR MS (ES-): 519 (M-H)
2−ヒドロキシエチル5−{4−[4−({[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−1H−ピロール−3−カルボキシレート
1H NMR (d6-DMSO): 12.12 (br. s., 1H), 9.18 (s, 1H), 8.49 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.94 - 8.05 (m, 1H), 7.56 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.03 - 7.23 (m, 4H), 6.75 - 6.86 (m, 1H), 6.69 (dd, J = 5.7, 2.2 Hz, 1H), 4.83 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.64 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H)
LR MS (ES+): 513 (M+Na+)
LR MS (ES-): 489 (M-H)
1−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−(4−{[2−(4−{[(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]カルボニル}−1H−ピロール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)尿素
1H NMR (d6-DMSO): 11.90 (br. s., 1H), 9.17 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.51 - 7.62 (m, 2H), 7.37 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.25 (br. s., 1H), 7.02 - 7.19 (m, 4H), 6.76 - 6.86 (m, 1H), 6.64 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 4.93 (br. s., 1H), 4.22 - 4.38 (m, 1H), 3.69 - 3.87 (m, 1H), 3.43 - 3.59 (m, 2H), 3.35 - 3.42 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.90 (br. s., 2H)
LR MS (ES+): 538 (M+Na+)
LR MS (ES-): 514 (M-H)
1−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−(4−{[2−(4−{[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]カルボニル}−1H−ピロール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)尿素
LR MS (ES+): 538 (M+Na+)
LR MS (ES-): 514 (M-H)
5−{4−[4−({[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−1H−ピロール−3−カルボン酸
1H NMR (d6-DMSO): 12.04 (br. s., 1H), 11.88 (br. s., 1H), 9.18 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.94 - 8.05 (m, 1H), 7.56 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.31 - 7.42 (m, 2H), 7.01 - 7.21 (m, 4H), 6.81 (td, J = 5.2, 2.2 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H)
LR MS (ES-): 467 (M-H)
メチル5−{4−[4−({[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−1H−ピロール−3−カルボキシレート
1H NMR (d6-DMSO): 12.14 (br. s., 1H), 9.17 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.59 (m, 2H), 7.44 (dd, J = 3.2, 1.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.06 - 7.18 (m, 4H), 6.77 - 6.85 (m, 1H), 6.68 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.28 (s, 3H)
LR MS (ES+): 483 (M+Na+)
LR MS (ES-): 459 (M-H)
1H NMR (d6-DMSO): 8.38 (d, 1H), 8.01 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 5.7, 2.2 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.20 - 6.33 (m, 2H), 5.32 (br. s., 2H), 3.72 - 3.85 (m, 3H), 1.53 (s, 9H)
LR MS (ES+): 432 (M+Na+)
メチル4−{4−[3−({[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−1H−ピロール−2−カルボキシレート
1H NMR (d6-DMSO): 12.18 (br. s., 1H), 9.23 (s, 1H), 8.47 (br. s., 1H), 8.36 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 (br. s., 1H), 7.25 - 7.47 (m, 4H), 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.4, 8.5 Hz, 1H), 6.72 - 6.85 (m, 2H), 6.65 (dd, J = 5.6, 2.1 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.22 (s, 3H)
LR MS (ES+): 483 (M+Na+)
LR MS (ES-): 459 (M-H)
N−[ジメチル(オキシド)−ラムダ〜4〜−スルファニリデン]−4−{4−[4−({[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−1H−ピロール−2−カルボキサミド
LR MS (ES+): 544 (M+Na+)
LR MS (ES-): 520 (M-H)
4−{4−[4−({[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−N,N−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド
LR MS (ES+): 474 (M+H)
LR MS (ES-): 472 (M-H
4−{4−[4−({[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−N−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド
1H NMR (d6-DMSO): 11.69 (br. s., 1H), 9.17 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.01 - 8.12 (m, 1H), 7.96 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.48 - 7.61 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 2.9, 1.5 Hz, 1H), 7.03 - 7.23 (m, 5H), 6.79 (dt, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 2.71 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.26 (s, 3H)
LR MS (ES+): 482 (M+Na+)
LR MS (ES-): 458 (M-H)
1−tert−ブチル2−メチル4−{6−アミノ−4−[4−({[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−1H−ピロール−1,2−ジカルボキシレート
LR MS(ES+):598(M+Na+)
1−(4−{[2−アミノ−6−(1H−ピロール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−3−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素
1H NMR (d6-DMSO): 11.02 (br. s., 1H), 9.11 (s, 1H), 8.44 (br. s., 1H), 7.97 (d, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.98 - 7.17 (m, 3H), 6.78 (br. s., 2H), 6.53 (br. s., 2H), 6.05 (br. s., 1H), 5.74 (br. s., 2H), 5.61 (s, 1H), 2.25 (s, 3H)
LR MS (ES+): 418 (M+H)
LR MS (ES-): 416 (M-H)
4−{4−[4−({[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−1H−ピロール−2−カルボン酸
1H NMR (d6-DMSO): 12.38 (br. s., 1H), 12.04 (br. s., 1H), 9.14 - 9.23 (m, 1H), 8.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 7.9, 2.1 Hz, 1H), 7.60 (br. s., 1H), 7.50 - 7.58 (m, 2H), 7.30 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.03 - 7.18 (m, 3H), 6.73 - 6.84 (m, 1H), 6.60 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H)
LR MS (ES-): 445 (M-H)
メチル4−{4−[4−({[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−1H−ピロール−2−カルボキシレート
無水THF(10mL)中の1−tert−ブチル2−メチル4−[4−(4−アミノフェノキシ)ピリジン−2−イル]−1H−ピロール−1,2−ジカルボキシレート(240mg、0.59mmol)の撹拌溶液に2−フルオロ−5−メチル−フェニルイソシアネート(107mg、0.71mmol)を添加した。混合物を室温にて30分間撹拌し、100mLの水に注いだ。得られた沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて褐色油状物質を得た。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、2〜3%MeOH/CHCl3で溶出し、薄緑色油状物質としてBoc−保護中間体を得て、5mLの塩化メチレン中でこれを溶解させ、続いて3mLのトリフルオロ酢酸を添加した。混合物を室温にて10分間撹拌し、蒸発乾固し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、2〜5%MeOH/CHCl3で溶出し、白色固体としてメチル4−{4−[4−({[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}−1H−ピロール−2−カルボキシレートを得た。回収率:135mg、50%。
1H NMR (d6-DMSO): 12.17 (br. s., 1H), 9.14 (s, 1H), 8.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.91 - 8.04 (m, 1H), 7.61 (dd, J = 3.1, 1.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.22 - 7.31 (m, 2H), 7.02 - 7.17 (m, 3H), 6.73 - 6.85 (m, 1H), 6.58 (dd, J = 5.7, 2.5 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)
LR MS (ES+): 483 (M+Na+)
LR MS (ES-): 459 (M-H)
1−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−(4−{[2−(1H−ピロール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)尿素
1H NMR (d6-DMSO): 11.43 (br. s., 1H), 9.14 (s, 1H), 8.46 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.58 (m, 2H), 7.20 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.04 - 7.16 (m, 3H), 6.75 - 6.86 (m, 2H), 6.67 (dt, J = 3.8, 1.9 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 5.9, 2.3 Hz, 1H), 6.05 - 6.13 (m, 1H), 2.25 (s, 3H)
1−フェニル−3−{4−[6−(1H−ピロール−2−イル)ピリジン−3−イル]フェニル}尿素
実施例148と同様の手順。
1H NMR (DMSO-d6) : 11.46 (br. s., 1H), 8.79 (s, 1H), 8.75 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 6.96 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.84 - 6.88 (m, 1H), 6.77 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 6.11 - 6.16 (m, 1H)
1−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−{3−[2−(1H−ピロール−2−イル)ピリジン−4−イル]フェニル}尿素
LR MS(ES+):387(M+H+)
1−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−{4−[2−(1H−ピロール−3−イル)ピリジン−4−イル]フェニル}尿素
1H NMR (d6-DMSO): 11.72 (br. s., 1H), 9.49 (br. s., 1H), 8.63 (s, 1H), 8.53 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.38 (br. s., 1H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.00 - 8.04 (m, 1H), 7.97 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.81 - 7.90 (m, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.13 (dd, J = 11.3, 8.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.98 (br. s., 1H), 6.84 (ddd, J = 7.8, 5.3, 2.1 Hz, 1H), 2.21 - 2.36 (m, 3H)
LR MS (ES+): 387 (M+H)
1−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−{4−[2−(1H−ピロール−2−イル)ピリジン−4−イル]フェニル}尿素
1H NMR (d6-DMSO): 11.49 (br. s., 1H), 9.29 (br. s., 1H), 8.52 - 8.60 (m, 1H), 8.48 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.94 - 8.04 (m, 2H), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 11.4, 8.2 Hz, 1H), 6.89 (s, 2H), 6.82 (dt, J = 5.4, 2.6 Hz, 1H), 6.16 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H)
LR MS (ES+): 409 (M+Na+)
LR MS (ES-): 385 (M-H)
1以上の次のアッセイの使用により本発明の化合物に対する生物学的データを得た。
自動FLIPR(Fluorometric Imaging Plate Reader)技術を使用して、蛍光色素を負荷した内皮細胞において、VEGF誘導性細胞内カルシウム濃度上昇の阻害剤に対するスクリーニングを行った。HUVEC(ヒト臍帯静脈内皮細胞)(Clonetics)を壁面が黒色の96ウェルのフィブロネクチンコーティングプレートに播種し、37℃/5%CO2下に一晩静置した。細胞にカルシウム指示薬Fluo−4を添加して37℃で45分間静置した。細胞を4回洗浄して(Original Cell Wash、Labsystems)、細胞外の色素を除去した。試験化合物を100%DMSO中で再構成し、DMSOの最終濃度が0.1%となるように細胞に添加した。スクリーニングの場合は、1種類の濃度(10μM)又は0.01から10.0μMの範囲の濃度の試験薬剤とともに細胞を予め30分間温置し、次いでVEGF刺激(5ng/mL)を行った。冷却CCDカメラを用いて516nmでの蛍光変化を全96ウェルプレートで同時に測定した。非刺激、刺激及び薬物処理試料に対して最大−最小蛍光レベルを調べることによってデータを得た。阻害剤非存在下でのVEGF刺激反応に対する%阻害から、試験化合物に対するIC50値を計算した。
His遺伝子操作バキュロウイルスを用いた昆虫細胞の感染後、ヒトVEGF受容体(VEGFR−2)の細胞質ドメインをヒスチジンタグ付加融合タンパク質として発現させた。ニッケルレジンクロマトグラフィーを用いてHis−VEGFR−2を精製して、SDS−PAGEにより調べて均質となるようにした。10mMリン酸緩衝食塩水(PBS)、pH7.2−7.4中の30μgポリ−Glu−Tyr(4:1)で一晩コーティングした96ウェルマイクロタイタープレート中でキナーゼアッセイを行った。このプレートを1%BSAとともに温置し、次いでPBSで4回洗浄した後、反応を開始した。キナーゼ緩衝液(50mM Hepes緩衝液pH7.4、20mM MgCl2、0.1mM MnCl2及び0.2 mM Na3VO4)中3.6μM ATPを含有する120μLの反応体積中で反応を行わせた。100%DMSO中で試験化合物を再構成し、反応物に添加して、DMSOの最終濃度を5%とした。0.5ngの精製タンパク質を添加することによって、反応を開始させた。25℃で10分間温置した後、0.05%Tween−20を含有するPBSで反応物を4回洗浄した。100μLのモノクローナル抗ホスホチロシン抗体−ペルオキシダーゼ標識をPBS−Tween−20で1:10000希釈し、ウェルに30分間添加した。PBS−Tween−20で4回洗浄した後、ペルオキシダーゼに対する発色基質として過酸化尿素水素を含有するリン酸−クエン酸緩衝液中の100μLのO−フェニレンジアミン二塩酸塩をウェルに7分間添加した。100μLの2.5N H2SO4を各ウェルに添加することによって、反応を停止させ、492nmに設定したマイクロプレートELISAリーダーを用いて読み取りを行った。ブランク値を差し引いた後、化合物濃度に対する光学密度(任意単位)のグラフから、化合物阻害に対するIC50値を直接計算した。本発明の化合物のIC50値は、0.01から500nMの範囲である。
雄Hartleyモルモット(300−600g)にイソフルオランで麻酔をかけ、剃毛し、薬物又は個々のビヒクルを単回投与した。これらのモルモットに対しては、表3で別段の断りがない限り経口投与を行った。薬物処置の10分前に、モルモットにイソフルオランで麻酔をかけ、PBS中0.5%エバンスブルー色素(EBD)(EBD 13−15mg/kg用量)を静脈内注射した。5分後、100μLのPBS中100ngのrhVEGF165及び100μLのPBS単独の皮内注射を3つ組みで脇腹に行った。20分後、各動物をペントソールで安楽死させ、皮内注射部位のある皮膚を画像解析用に摘出した。
CNVを誘発し、既に記載されているとおりこのモデルにおいて定量した(Edelman及びCastro.Exp.Eye Res.2000;71:523−533)。第0日に、100mg/kgケタミン及び10mg/kgキシラジンで雄Brown Norwayラット(200−300g)に麻酔をかけ、1%トロピカミドにより瞳孔を拡張させた。Coherent Novusアルゴンレーザーの青−緑の設定を用いて、各眼の視神経頭周囲の網膜血管間に3回レーザービーム(0.1秒、90mW;100μm直径)を当てた。それらの指定のビヒクル中の試験化合物をラットに1日1回経口投与した。
第10日に、100%CO2によりラットを屠殺し、10mg/mL FITC−デキストラン(MW2x106)を用いた注入固定法によって血管を標識した。スポットデジタルカメラ及びPCを連結した落射蛍光顕微鏡(20x)を用いて、各眼からのRPE−脈絡膜−強膜の平面状試料(flat mounts)から画像を得て、ImagePro 4ソフトウェアを用いて各レーザー障害内の過剰蛍光新生血管占有面積を測定した。
使用したアッセイは、Jeffrey EdelmanらによりExp.Eye.Res.80(2005)、Pg 249−258で詳述されたものである。
自動FLIPR(Fluorometric Imaging Plate Reader)技術を使用して、蛍光色素を負荷した内皮細胞において、PDGF誘導性細胞内カルシウム濃度上昇の阻害剤に対するスクリーニングを行った。NHDF−Ad(正常ヒト皮膚繊維芽細胞)(Lonza)を壁面が黒色の384ウェルのフィブロネクチンコーティングプレートに播種し、37℃/5%CO2下で一晩静置した。細胞にカルシウム指示薬Fluo−4を添加して37℃で45分間静置した。細胞を4回洗浄(ELx405−CW、Bio−Tek)して細胞外の色素を除去した。試験化合物を100%DMSO中で再構成し、DMSOの最終濃度が0.1%となるように細胞に添加した。スクリーニングの場合は、1種類の濃度(10μM)又は0.001nMから10μMの範囲の濃度の試験薬剤とともに細胞を予め30分間温置し、次いでPDGF刺激(10ng/mL)を行った。冷却CCDカメラを用いて515nmでの蛍光変化を全384ウェルプレートで同時に測定した。非刺激、刺激及び薬物処理試料に対して最大−最小蛍光レベルを調べることによってデータを得た。阻害剤非存在下でのPDGF刺激反応に対する%阻害から、試験化合物に対するIC50値を計算した。
Claims (19)
- 式Iにより表される化合物(及び何らかの医薬的に許容可能な塩又はプロドラッグを含む):
(式中、
Xは、NR1、O及びS(O)nからなる群から選択され;
nは0又は1から2の整数であり;
R1は、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、CF3、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルキル(NR2R3)からなる群から独立に選択され、ここでR2及びR3は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニル及び複素環スルホニルからなる群から独立に選択され;あるいはR2及びR3は、一緒になって、Nとともに5−7員環の複素環を形成し得;
RIは、水素、ハロゲン、C1からC8のアルキル、S(O)fR4, (CR5R6)dC(O)OR4, S(O)f(CR5R6)dC(O)OR4, (CR5R6)dAr, NR4(CR5R6)dAr, O(CR5R6)dAr, S(O)f(CR5R6)dAr, (CR5R6)dS(O)fR4, NR4(CR5R6)dS(O)fR4, O(CR5R6)d S(O)fR4, S(O)f(CR5R6)eS(O)fR4, (CR5R6)dC(O)N(R4)2, NR4(CR5R6)dC(O)N(R4)2, O(CR5R6)dC(O)N(R4)2, S(O)f(CR5R6)eC(O)N(R4)2, (CR5 R6)dOR4, S(O)f(CR5R6)dOR4, (CR5 R6)dOSO2R4, S(O)f(CR5 R6)eOSO2R4, (CR5 R6)dP(O)(OR4)2, S(O)f(CR5 R6)eP(O)(OR4)2, OC(O)(CR5R6)dN(R4)2, C(O)(CR5R6)dN(R4)2, C(O)N=S(O)R5 R6, NR2C(O)(CR5R6)dN(R4)2, (CR5R6)dR5, S(O)f(CR5R6)dR5, HNC(O)R4, HN-C(O)OR4, (CR5R6)dN(R4)2, S(O)f (CR5R6)dN(R4)2, OC(O)OR4, (CR5R6)dC(O)(CR5R6)dR4, (CR5R6)dC(O)(CR5R6)dOR4及び (CR5R6)dC(O)(CR5R6)dN(R4)2からなる群から選択され、ここで各R4は、水素、ヒドロキシル、C1−C8アルキル、アリール、C1−C8ヒドロキシアルキル、C1−C8アルコキシアルキル、(CR5R6)dからなる群から独立に選択され、N(R4)2は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、5−フルオロピロリジン、ピペリジン、6−フルオロピペリジン、N−メチルピペラジン、モルホリン、2,6−ジメチルモルホリン、チオモルホリンを含む3−7員環複素環を形成し得、ここで該複素環は、3個以下のR5により場合によっては置換され得;ここでR5及びR6は、水素、ハロ、ヒドロキシル、C1−C8アルキル、C1−C8ヒドロキシアルキル、C1−C8アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アミド、アルキルアミド、アミドアルキル、スルホネートからなる群から独立に選択され、CR5R6は、5から6個の炭素の炭素環又は複素環を表し得るか又はあるいは、(CR5R6)d及び(CR5R6)eは、3−7員環炭素環又は複素環を形成し得、ここで該環は、3個以下のヒドロキシル、ハロ、C1−C8アルキル、C1−C8ヒドロキシアルキル、C1−C8アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アミド、アルキルアミド、アミドアルキル及びスルホネートにより場合によっては置換され得;
aは、0又は1から3の整数であり;
dは、0又は1から5の整数であり;
eは、1から4の整数であり;
fは、0又は1から2の整数であり;
RIIは、水素、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、(NR2R3)アルコキシ、(NR2R3)アルケニル、(NR2R3)アルキル、(NR2R3)カルボニルアルケニル及び(NR2R3)カルボニルアルキルからなる群から独立に選択され、ここでR2及びR3は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニル及び複素環スルホニルからなる群から独立に選択され;あるいはR2及びR3は、一緒になって、Nとともに5−7員環の複素環を形成し得;
bは、0又は1から2の整数であり;
Yは、
(1') -(CH2)g-O-(CH2)h-;
(2') -(CH2)g-NR1-(CH2)h-;
(3') -(CH2)g-S(O)n-(CH2)h-;
(4') -(CH2)g-SO2N R2-(CH2)h-;
(5') -(CH2)g-NR2SO2-(CH2)h-;
(6') -(CH2)g- CO-(CH2)h-;
(7') -(CH2)g- C(O)NR2-(CH2)h-;
(8') -(CH2)g- NR2C(O )-(CH2)h-;
(9') -(CH2)g-C≡C-(CH2)h-;
(10') -(CH2)g- NR2C(O)NR3-(CH2)h-;
(11') -(CH2)g-(CH2)h-;
(12') -(CH2)g-CF2-(CH2)h-;
(13') -(CH2)g-CCl2-(CH2)h-;
(14') -(CH2)g-CHF-(CH2)h-;
(15') -(CH2)g-CH(OH)-(CH2)h-;
(16') -(CH2)g-CR2R3-(CH2)h-;
(17') -(CH2)g-C=C-(CH2)h-;
及び(18')単結合からなる群から選択され:
ここで、gは、0又は1から3の整数であり;
hは、0又は1から3の整数であり;
R1は、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、CF3、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルキル(NR2R3)からなる群から独立に選択され、ここでR2及びR3は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニル及び複素環スルホニルからなる群から独立に選択され;あるいはR2及びR3は一緒になって、Nとともに5−7員環の複素環を形成し得;
R2及びR3は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニル及び複素環スルホニルからなる群から独立に選択され;あるいはR2及びR3は一緒になって、5−7員環を形成し得;
環Aは:
(ii)ナフチル;
(iii)O、N及びSからなる群から独立に選択される、1−5個のヘテロ原子を有する5又は6員環単環式ヘテロアリール基;及び
(iv)O、N及びSからなる群から独立に選択される1−6個のヘテロ原子を有する8から10員環二環式ヘテロアリール基からなる群から選択され;
環Aは、以下に限定されないが、
R1は、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、CF3、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルキル(NR2R3)からなる群から独立に選択され、ここでR2及びR3は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニル及び複素環スルホニルからなる群から独立に選択され;あるいはR2及びR3は一緒になって、Nとともに5−7員環の複素環を形成し得;
RIIIは、C1−C5直鎖又は分岐鎖アルキル、C1−C5直鎖又は分岐鎖ハロアルキル、C1−C5アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1−C5アルキルアミノ、C1−C6ジアルキルアミノ、ハロゲン、シアノ及びニトロからなる群から独立に選択される1−3個の置換基を場合によっては表し;
Zは、
(1’)(CH2)iN(R7)C(O);
(2’)C(O)N(R8)(CH2)j;
(3’)(CH2)iN(R7)S(O)2;及び
(4')S(O)2N(R8)(CH2)jからなる群から選択され、
ここで、
iは0又は1であり;
jは0又は1であり;
R7及びR8は、水素及びアルキルからなる群から独立に選択され;
環Bは:
(ii')ナフチル;
(iii')O、N及びSからなる群から独立に選択される1−3個のヘテロ原子を有する5又は6員環単環式ヘテロアリール基;及び
(iv')O、N及びSからなる群から独立に選択される1−3個のヘテロ原子を有する8から10員環二環式ヘテロアリール基
からなる群から選択され;
RIVは、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アリールオキシ、アリールアルキル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ及び−NR9R10からなる群から独立に選択される1−3個の置換基を場合によっては表し、ここでR9及びR10は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環及び複素環アルキルからなる群から独立に選択される)。 - XがNHである、請求項1に記載の化合物。
- XがSである、請求項1に記載の化合物。
- (1')[({5−[4−(2−フルオロ−5−{[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}フェノキシ)ピリジン−2−イル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)アミノ]酢酸;
(2')メチル[({5−[4−(2−フルオロ−5−{[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}フェノキシ)ピリジン−2−イル]−1H−ピロール−3−イル}カルボニル)アミノ]アセテート;
(3')({[5−(4−{3−[(3−メチル−2−フロイル)アミノ]フェノキシ}ピリジン−2−イル)−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}アミノ)酢酸;
(4')メチル({[5−(4−{3−[(3−メチル−2−フロイル)アミノ]フェノキシ}ピリジン−2−イル)−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}アミノ)アセテート;
(5')5−[4−({3−[(3−メチル−2−フロイル)アミノ]フェニル}アミノ)ピリジン−2−イル]−1H−ピロール−3−カルボン酸;
(6')メチル5−[4−({3−[(3−メチル−2−フロイル)アミノ]フェニル}アミノ)ピリジン−2−イル]−1H−ピロール−3−カルボキシレート;
(7')5−[4−(2−フルオロ−5−{[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}フェノキシ)ピリジン−2−イル]−N−ヒドロキシ−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
(8')4−フルオロ−N−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−[(2−{4−[(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)カルボニル]−1H−ピロール−2−イル}ピリジン−4−イル)オキシ]ベンズアミド;
(9)N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−5−[4−(3−{[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}フェノキシ)ピリジン−2−イル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
(10)N−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−[(2−{4−[(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)カルボニル]−1H−ピロール−2−イル}ピリジン−4−イル)オキシ]ベンズアミド;
(11')5−[4−(3−{[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}フェノキシ)ピリジン−2−イル]−N−ヒドロキシ−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
(12')メチル5−[4−(2−フルオロ−5−{[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}フェノキシ)ピリジン−2−イル]−1H−ピロール−3−カルボキシレート;
(13')5−[4−(2−フルオロ−5−{[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}フェノキシ)ピリジン−2−イル]−1H−ピロール−3−カルボン酸;
(14')N−エチル−5−(4−{3−[(3−メチル−2−フロイル)アミノ]フェノキシ}ピリジン−2−イル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
(15')N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−5−(4−{3−[(3−メチル−2−フロイル)アミノ]フェノキシ}ピリジン−2−イル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
(16')5−(4−{3−[(3−メチル−2−フロイル)アミノ]フェノキシ}ピリジン−2−イル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
(17')N−ヒドロキシ−5−(4−{3−[(3−メチル−2−フロイル)アミノ]フェノキシ}ピリジン−2−イル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
(18')N−(3−{[2−(4−{[(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]カルボニル}−1H−ピロール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−3−メチル−2−フラミド;
(19')5−[4−(3−{[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}フェノキシ)ピリジン−2−イル]−1H−ピロール−3−カルボン酸;
(20')メチル5−[4−(3−{[(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}フェノキシ)ピリジン−2−イル]−1H−ピロール−3−カルボキシレート;
(21')2,3−ジヒドロキシプロピル5−(4−{3−[(3−メチル−2−フロイル)アミノ]フェノキシ}ピリジン−2−イル)−1H−ピロール−3−カルボキシレート;
(22')5−[4−(3−{[(3−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}フェノキシ)ピリジン−2−イル]−1H−ピロール−3−カルボン酸;
(23')メチル5−[4−(3−{[(3−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}フェノキシ)ピリジン−2−イル]−1H−ピロール−3−カルボキシレート;
(24')2−ヒドロキシエチル5−[4−(3−{[(3−メチル−2−チエニル)カルボニル]アミノ}フェノキシ)ピリジン−2−イル]−1H−ピロール−3−カルボキシレート;
(25')2−ヒドロキシエチル5−(4−{3−[(3−メチル−2−フロイル)アミノ]フェノキシ}ピリジン−2−イル)−1H−ピロール−3−カルボキシレート;
(26')5−[4−(3−{[(3−メチル−2−チエニル)カルボニル]アミノ}フェノキシ)ピリジン−2−イル]−1H−ピロール−3−カルボン酸;
(27')メチル5−[4−(3−{[(3−メチル−2−チエニル)カルボニル]アミノ}フェノキシ)ピリジン−2−イル]−1H−ピロール−3−カルボキシレート;
(28')5−(4−{4−フルオロ−3−[(3−メチル−2−フロイル)アミノ]フェノキシ}ピリジン−2−イル)−1H−ピロール−3−カルボン酸;
(29')メチル5−(4−{4−フルオロ−3−[(3−メチル−2−フロイル)アミノ]フェノキシ}ピリジン−2−イル)−1H−ピロール−3−カルボキシレート;
(30')N−[ジメチル(オキシド)−ラムダ〜4〜−スルファニリデン]−5−(4−{3−[(3−メチル−2−フロイル)アミノ]フェノキシ}ピリジン−2−イル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
(31')N−(3−{[2−(4−{[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]カルボニル}−1H−ピロール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−3−メチル−2−フラミド;
(32')5−(4−{3−[(3−メチル−2−フロイル)アミノ]フェノキシ}ピリジン−2−イル)−1H−ピロール−3−カルボン酸;
(33')メチル5−(4−{3−[(3−メチル−2−フロイル)アミノ]フェノキシ}ピリジン−2−イル)−1H−ピロール−3−カルボキシレート;
(34')3−メチル−N−(3−{[2−(1H−ピロール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−2−フラミド;
(35')メチル4−(4−{3−[(3−メチル−2−フロイル)アミノ]フェノキシ}ピリジン−2−イル)−1H−ピロール−2−カルボキシレート;
(36')2−フルオロ−5−メチル−N−(4−{[2−(1H−ピロール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)ベンズアミド;及び
(37')3−メチル−N−(4−{[2−(1H−ピロール−2−イル)ピリジン−4−イル]オキシ}フェニル)−2−フラミドからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 環Bがピラゾールである場合にRIVがフェニル又は置換フェニルではない、請求項1に記載の化合物。
- Yが、
(1') -(CH2)g-O-(CH2)h-;
(2') -(CH2)g-NR1-(CH2)h-;
(3') -(CH2)g-S(O)n-(CH2)h-;
(4') -(CH2)g-SO2N R2-(CH2)h-;
(5') -(CH2)g-NR2SO2-(CH2)h-;
(6') -(CH2)g- CO-(CH2)h-;
(7') -(CH2)g- C(O)NR2-(CH2)h-;
(8') -(CH2)g- NR2C(O)-(CH2)h-;
(9') -(CH2)g- NR2C(O)NR3-(CH2)h-;
及び(10’)単結合
からなる群から選択される、請求項6に記載の化合物。 - XがSである、請求項1に記載の化合物。
- XがNHである、請求項1に記載の化合物。
- 式IIにより表される化合物(及び何らかの医薬的に許容可能な塩又はプロドラッグを含む):
WはC又はNであり;
Xは、NR1、O及びS(O)nからなる群から選択され;
nは0又は1から2の整数であり;
R1は、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、CF3、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルキル(NR2R3)からなる群から独立に選択され、ここでR2及びR3は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニル及び複素環スルホニルからなる群から独立に選択され;あるいはR2及びR3は、一緒になって、Nとともに5−7員環の複素環を形成し得;
R5及びR6は、水素、ハロ、ヒドロキシル、C1−C8アルキル、C1−C8ヒドロキシアルキル、C1−C8アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アミド、アルキルアミド、アミドアルキル及びスルホネートからなる群から独立に選択され;
RIIは、水素、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、(NR2R3)アルコキシ、(NR2R3)アルケニル、(NR2R3)アルキル、(NR2R3)カルボニルアルケニル及び(NR2R3)カルボニルアルキルからなる群から独立に選択され、ここでR2及びR3は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニル及び複素環スルホニルからなる群から独立に選択され;あるいはR2及びR3は、一緒になって、Nとともに5−7員環の複素環を形成し得;
bは、0又は1から2の整数であり;
Yは、
(1') -(CH2)g-O-(CH2)h-;
(2') -(CH2)g-NR1-(CH2)h-;
(3') -(CH2)g-S(O)n-(CH2)h-;
(4') -(CH2)g-SO2N R2-(CH2)h-;
(5') -(CH2)g-NR2SO2-(CH2)h-;
(6') -(CH2)g- CO-(CH2)h-;
(7’) -(CH2)g- C(O)NR2-(CH2)h-;
(8') -(CH2)g- NR2C(O )-(CH2)h-;
(9') -(CH2)g-C≡C-(CH2)h-;
(10') -(CH2)g- NR2C(O)NR3-(CH2)h-;
(11') -(CH2)g-(CH2)h-;
(12') -(CH2)g-CF2-(CH2)h-;
(13') -(CH2)g-CCl2-(CH2)h-;
(14') -(CH2)g-CHF-(CH2)h-;
(15') -(CH2)g-CH(OH)-(CH2)h-;
(16') -(CH2)g-CR2R3-(CH2)h-;
(17') -(CH2)g-C=C-(CH2)h-;
及び(18’)単結合からなる群から選択され;
ここで、
gは、0又は1から3の整数であり;
hは、0又は1から3の整数であり;
R1は、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、CF3、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルキル(NR2R3)からなる群から独立に選択され、ここでR2及びR3は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニル及び複素環スルホニルからなる群から独立に選択され;あるいはR2及びR3は、一緒になって、Nとともに5−7員環の複素環を形成し得;
R2及びR3は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニル及び複素環スルホニルからなる群から独立に選択され;あるいはR2及びR3は、一緒になって、5−7員環を形成し得;
環Aは、
(ii)ナフチル;
(iii)O、N及びSからなる群から独立に選択される1−5個のヘテロ原子を有する5又は6員環単環式ヘテロアリール基;及び
(iv)O、N及びSからなる群から独立に選択される1−6個のヘテロ原子を有する8から10員環二環式ヘテロアリール基
からなる群から選択され;
環Aは、以下に限定されないが、次のもの:
R1は、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、CF3、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルキル(NR2R3)からなる群から独立に選択され、ここでR2及びR3は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニル及び複素環スルホニルからなる群から独立に選択され;あるいはR2及びR3は一緒になって、Nとともに5−7員環の複素環を形成し得;
RIIIは、C1−C5直鎖又は分岐鎖アルキル、C1−C5直鎖又は分岐鎖ハロアルキル、C1−C5アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1−C5アルキルアミノ、C1−C6ジアルキルアミノ、ハロゲン、シアノ及びニトロからなる群から独立に選択される1−3個の置換基を場合によっては表し;
Zは、
(1') (CH2)iN(R7)C(O)N(R8)(CH2)j;
(2') (CH2)iN(R7)C(S)N(R8)(CH2)j;
(3') (CH2)iN(R7)C(O);
(4') C(O)N(R8)(CH2)j;
(5') (CH2)iN(R7)S(O)2;
及び(6')S(O)2N(R8)(CH2)jからなる群から選択され;
ここで、
iは0又は1であり;
jは0又は1であり;
R7及びR8は、水素及びアルキルからなる群から独立に選択され;
環Bは、
(ii')ナフチル;
(iii')O、N及びSからなる群から独立に選択される1−3個のヘテロ原子を有する5又は6員環単環式ヘテロアリール基;及び
(iv')O、N及びSからなる群から独立に選択される1−3個のヘテロ原子を有する8から10員環二環式ヘテロアリール基
からなる群から選択され;
環Bは、以下に限定されないが、次のようなもの:
R1は、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、CF3、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルキル(NR2R3)からなる群から独立に選択され、ここでR2及びR3は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニル及び複素環スルホニルからなる群から独立に選択され;あるいはR2及びR3は一緒になって、Nとともに5−7員環の複素環を形成し得;
RIVは、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アリールオキシ、アリールアルキル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ及びNR9R10からなる群から独立に選択される1−3個の置換基を場合によっては表し;ここでR9及びR10は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環及び複素環アルキルからなる群から独立に選択される。)。 - Zが、(CH2)iN(R7)C(O)、C(O)N(R8)(CH2)j,(CH2)iN(R7)C(O)N(R8)(CH2)j及び(CH2)iN(R7)C(S)N(R8)(CH2)jからなる群から選択される、化合物。
- Yが、
(1') -(CH2)g-O-(CH2)h-;
(2') -(CH2)g-NR1-(CH2)h-;
(3') -(CH2)g-S(O)n-(CH2)h-;
(4') -(CH2)g-SO2N R2-(CH2)h-;
(5') -(CH2)g-NR2SO2-(CH2)h-;
(6') -(CH2)g- CO-(CH2)h-;
(7') -(CH2)g- C(O)NR2-(CH2)h-;
(8') -(CH2)g- NR2C(O )-(CH2)h-;
(9') -(CH2)g-C≡C-(CH2)h-;
(10') -(CH2)g- NR2C(O)NR3-(CH2)h-;及び
(11’)単結合
からなる群から選択される、請求項12に記載の化合物。 - WがCである、請求項12に記載の化合物。
- チロシンキナーゼ阻害剤としての使用のための請求項1に記載の化合物。
- ヒトにおける、結腸直腸癌、肺癌、血液癌、腎臓癌、肝臓癌、乳癌、糖尿病性網膜症、黄斑変性、加齢性黄斑変性、未熟児網膜症、眼内血管新生、網膜浮腫、網膜虚血、糖尿病性黄斑浮腫、類嚢胞黄斑浮腫、網膜静脈閉塞、静脈分枝閉塞症、前網膜の新血管形成、レーザー誘発性脈絡膜血管新生、角膜移植が関与する血管新生、緑内障及び眼の腫瘍、関節炎、再狭窄、肝硬変、アテローム性動脈硬化症、乾癬、糖尿病、創傷治癒、炎症、神経変性疾患及び免疫系疾患からなる群から選択される疾患又は状態のうちの1つの治療のために使用される、請求項1に記載の化合物。
- 医薬組成物用の医薬的に許容可能な担体とともに治療的有効量の請求項1に記載の化合物を含む、医薬組成物。
- 錠剤、カプセル剤、静脈注射剤、筋肉内注射剤、局所注射剤、局部クリーム剤、ジェル剤及び軟膏、点眼薬、眼軟膏剤、眼用噴霧剤、眼科用懸濁液剤、眼科用乳液剤、硝子体内注射剤、テノン嚢下注射剤、眼科用生体分解性埋め込み製剤(ophthalmic biodrodible implant)及び非生体分解性の眼科用挿入物(non−bioeordible ophthalmic inserts)及びデポー製剤を含む、請求項18に記載の医薬組成物。
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