JP2017502006A - リンパ形質細胞性リンパ腫を処置する方法 - Google Patents
リンパ形質細胞性リンパ腫を処置する方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2017502006A JP2017502006A JP2016539113A JP2016539113A JP2017502006A JP 2017502006 A JP2017502006 A JP 2017502006A JP 2016539113 A JP2016539113 A JP 2016539113A JP 2016539113 A JP2016539113 A JP 2016539113A JP 2017502006 A JP2017502006 A JP 2017502006A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- optionally substituted
- certain embodiments
- group
- alkyl
- unsubstituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 34
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 title claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 308
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 claims abstract description 49
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 claims abstract description 49
- 208000012526 B-cell neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 33
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 26
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 claims abstract description 13
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 claims abstract description 10
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 claims abstract description 10
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 102000009076 src-Family Kinases Human genes 0.000 claims abstract description 7
- 108010087686 src-Family Kinases Proteins 0.000 claims abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 391
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 206
- -1 haloalkyl compound Chemical class 0.000 claims description 176
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 167
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 claims description 156
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 86
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 85
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 83
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 83
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 75
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 68
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 63
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 60
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 60
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 60
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 59
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 56
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 56
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 52
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 35
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Natural products C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 108010046934 Proto-Oncogene Proteins c-hck Proteins 0.000 claims description 28
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 27
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 24
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 23
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 23
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 claims description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 20
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 20
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 16
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 16
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 14
- 208000036170 B-Cell Marginal Zone Lymphoma Diseases 0.000 claims description 8
- 201000003791 MALT lymphoma Diseases 0.000 claims description 8
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 claims description 8
- 206010029461 Nodal marginal zone B-cell lymphomas Diseases 0.000 claims description 8
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 8
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 7
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 7
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 7
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 claims description 7
- 206010062113 splenic marginal zone lymphoma Diseases 0.000 claims description 7
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims description 6
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 6
- 229940124291 BTK inhibitor Drugs 0.000 claims description 5
- 102000045959 Interleukin-1 Receptor-Like 1 Human genes 0.000 claims description 5
- 108700003107 Interleukin-1 Receptor-Like 1 Proteins 0.000 claims description 5
- 208000016025 Waldenstroem macroglobulinemia Diseases 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 claims description 4
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 4
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026876 intravascular large B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 3
- MMQLBTDCVNCJBE-UHFFFAOYSA-N 1h-benzo[b][1,8]naphthyridin-2-one Chemical group C1=CC=C2N=C(NC(=O)C=C3)C3=CC2=C1 MMQLBTDCVNCJBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101100273739 Homo sapiens CD68 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 206010036711 Primary mediastinal large B-cell lymphomas Diseases 0.000 claims description 2
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 claims description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 25
- 102000007654 Proto-Oncogene Proteins c-hck Human genes 0.000 claims 3
- 108010072621 Interleukin-1 Receptor-Associated Kinases Proteins 0.000 abstract description 37
- 102000006940 Interleukin-1 Receptor-Associated Kinases Human genes 0.000 abstract description 37
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 abstract description 25
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 abstract description 25
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 abstract description 24
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 abstract description 13
- 210000001766 X chromosome Anatomy 0.000 abstract description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 107
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 102
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 89
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 71
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 67
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 44
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 43
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 35
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 33
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 33
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 33
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 31
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 31
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 31
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 27
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 102100027389 Tyrosine-protein kinase HCK Human genes 0.000 description 25
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 23
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 19
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 18
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 17
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 17
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 17
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 13
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 125000006708 (C5-C14) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 11
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 11
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 11
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 11
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 10
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N methyl carbamate Chemical compound COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 10
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 10
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 10
- WTKQMHWYSBWUBE-UHFFFAOYSA-N (3-nitropyridin-2-yl) thiohypochlorite Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1SCl WTKQMHWYSBWUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)C Chemical compound C[Si](C)C DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 9
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 9
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 9
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 9
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 9
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 9
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 101000981728 Homo sapiens Myeloid differentiation primary response protein MyD88 Proteins 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 102100024134 Myeloid differentiation primary response protein MyD88 Human genes 0.000 description 8
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 8
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 8
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 8
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 8
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 8
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 8
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 8
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 8
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 8
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 6
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 6
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 6
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 6
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 6
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 5
- 102000019223 Interleukin-1 receptor Human genes 0.000 description 5
- 108050006617 Interleukin-1 receptor Proteins 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 5
- 125000006714 (C3-C10) heterocyclyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- ZQLCWPXBHUALQC-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1O ZQLCWPXBHUALQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical class CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 102100028199 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 1 Human genes 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 4
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 4
- 102000001332 SRC Human genes 0.000 description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 4
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 4
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 4
- 108010002838 hematopoietic progenitor kinase 1 Proteins 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 4
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 4
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006706 (C3-C6) carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006704 (C5-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 3
- 125000006164 6-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101001018157 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 20 Proteins 0.000 description 3
- 101000651021 Homo sapiens Splicing factor, arginine/serine-rich 19 Proteins 0.000 description 3
- 101001054878 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase Lyn Proteins 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940127590 IRAK4 inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 108010001127 Insulin Receptor Proteins 0.000 description 3
- 102100036721 Insulin receptor Human genes 0.000 description 3
- 101150053046 MYD88 gene Proteins 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 102100033116 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 20 Human genes 0.000 description 3
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 3
- 239000012828 PI3K inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 206010041660 Splenomegaly Diseases 0.000 description 3
- 102100027779 Splicing factor, arginine/serine-rich 19 Human genes 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 102100026857 Tyrosine-protein kinase Lyn Human genes 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 3
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 3
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 3
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 3
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 description 3
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1 UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 2
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 2
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 2
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetamide Chemical class NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPFOQFOGCGODIN-UHFFFAOYSA-N 3-(6-chloropyrimidin-4-yl)oxy-4-methylbenzoic acid Chemical compound ClC1=CC(=NC=N1)OC=1C=C(C(=O)O)C=CC1C NPFOQFOGCGODIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-M 4-bromobenzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-M 4-oxopentanoate Chemical compound CC(=O)CCC([O-])=O JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KDOPAZIWBAHVJB-UHFFFAOYSA-N 5h-pyrrolo[3,2-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=C2NC=CC2=N1 KDOPAZIWBAHVJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDXXYJRQFQZYNL-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-1-ylmethyl carbamate Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C2=C1C(COC(=O)N)=CC=C2 GDXXYJRQFQZYNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 2
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 2
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 2
- 108090000672 Annexin A5 Proteins 0.000 description 2
- 102000004121 Annexin A5 Human genes 0.000 description 2
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 2
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 2
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 102100030011 Endoribonuclease Human genes 0.000 description 2
- 101710199605 Endoribonuclease Proteins 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical class NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 2
- 101000950669 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase 9 Proteins 0.000 description 2
- 101000595548 Homo sapiens TIR domain-containing adapter molecule 1 Proteins 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 2
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 2
- 102100037809 Mitogen-activated protein kinase 9 Human genes 0.000 description 2
- 108010077432 Myeloid Differentiation Factor 88 Proteins 0.000 description 2
- 102000010168 Myeloid Differentiation Factor 88 Human genes 0.000 description 2
- DYPCLCFDLHWWQY-UHFFFAOYSA-N N-[3-(2-cyanopropan-2-yl)phenyl]-4-methyl-3-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yloxy)benzamide Chemical compound N1=CN=C(C2=C1NC=C2)OC=1C=C(C(=O)NC2=CC(=CC=C2)C(C)(C)C#N)C=CC=1C DYPCLCFDLHWWQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUYPXLNMDZIRQH-LURJTMIESA-N N-acetyl-L-methionine Chemical class CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(C)=O XUYPXLNMDZIRQH-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 2
- 108010058765 Oncogene Protein pp60(v-src) Proteins 0.000 description 2
- 102000015094 Paraproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010064255 Paraproteins Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 101710113029 Serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100036073 TIR domain-containing adapter molecule 1 Human genes 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 2
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 2
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 2
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N creatine Chemical compound NC(=[NH2+])N(C)CC([O-])=O CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- IRUIKVXKJNIGIH-UHFFFAOYSA-N furo[2,3-c]pyridin-7-amine Chemical compound NC1=NC=CC2=C1OC=C2 IRUIKVXKJNIGIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical group 0.000 description 2
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 2
- 125000005990 isobenzothienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 2
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000012342 propidium iodide staining Methods 0.000 description 2
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVLANIHJQRZTPY-UHFFFAOYSA-N vinyl carbamate Chemical compound NC(=O)OC=C LVLANIHJQRZTPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFNJPPOAVCXQQQ-UHFFFAOYSA-N (1,1,1-trichloro-2-methylpropan-2-yl) carbamate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(C)(C)OC(N)=O DFNJPPOAVCXQQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXTXAVIVKGDCLE-UHFFFAOYSA-N (1,1-dibromo-2-methylpropan-2-yl) carbamate Chemical compound BrC(Br)C(C)(C)OC(N)=O AXTXAVIVKGDCLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFCTUKSQTSHXEZ-UHFFFAOYSA-N (1-cyano-2-methylpropan-2-yl) carbamate Chemical compound N#CCC(C)(C)OC(N)=O AFCTUKSQTSHXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTVXFBJENACRRL-UHFFFAOYSA-N (1-hydroxypiperidin-2-yl) carbamate Chemical compound NC(=O)OC1CCCCN1O FTVXFBJENACRRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLWCNEYVHPBUNM-UHFFFAOYSA-N (1-methylcyclobutyl) carbamate Chemical compound NC(=O)OC1(C)CCC1 KLWCNEYVHPBUNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKIHTGIGOHBKGE-UHFFFAOYSA-N (1-methylcyclohexyl) carbamate Chemical compound NC(=O)OC1(C)CCCCC1 AKIHTGIGOHBKGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJOPTLWVYZCJBX-UHFFFAOYSA-N (2,4,6-trimethylphenyl)methyl carbamate Chemical compound CC1=CC(C)=C(COC(N)=O)C(C)=C1 KJOPTLWVYZCJBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUZVXNNZBSTDJT-UHFFFAOYSA-N (2,4,6-tritert-butylphenyl) carbamate Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C)C)=C(OC(N)=O)C(C(C)(C)C)=C1 IUZVXNNZBSTDJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZZRHUUMSXNYBI-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl)methyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=C(Cl)C=C1Cl LZZRHUUMSXNYBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWHAGWLVMRLFKO-UHFFFAOYSA-N (2-nitrophenyl)methyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O SWHAGWLVMRLFKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMIODTBPFKLUMF-UHFFFAOYSA-N (2-nitrophenyl)methyl hydrogen carbonate Chemical compound OC(=O)OCC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O PMIODTBPFKLUMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTESKPLFUKCHOF-UHFFFAOYSA-N (3,4-dimethoxyphenyl)methyl hydrogen carbonate Chemical compound COC1=CC=C(COC(O)=O)C=C1OC ZTESKPLFUKCHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIPYHINICCKLGX-UHFFFAOYSA-N (3,5-dimethoxyphenyl)methyl carbamate Chemical compound COC1=CC(COC(N)=O)=CC(OC)=C1 HIPYHINICCKLGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVOBGLMMNWZYCL-UHFFFAOYSA-N (3-nitrophenyl) carbamate Chemical compound NC(=O)OC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 YVOBGLMMNWZYCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHTUZBFAOYRMHI-UHFFFAOYSA-N (4-bromophenyl)methyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=C(Br)C=C1 XHTUZBFAOYRMHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SODPIMGUZLOIPE-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenoxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1 SODPIMGUZLOIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIIOEWGKFCWTJU-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)methyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=C(Cl)C=C1 HIIOEWGKFCWTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NULWVEYYQSYAHP-UHFFFAOYSA-N (4-cyanophenyl)methyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=C(C#N)C=C1 NULWVEYYQSYAHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSQOGASVZHDGKF-UHFFFAOYSA-N (4-methylsulfanylphenyl)carbamic acid Chemical compound CSC1=CC=C(NC(O)=O)C=C1 OSQOGASVZHDGKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPBOSUGVPBRYCA-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 FPBOSUGVPBRYCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006583 (C1-C3) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006648 (C1-C8) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006545 (C1-C9) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006713 (C5-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZOJKRWXDNYZASL-NSCUHMNNSA-N (e)-4-methoxybut-2-enoic acid Chemical compound COC\C=C\C(O)=O ZOJKRWXDNYZASL-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- GLUABPSZMHYCNO-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydropyrrolo[3,2-b]pyrrole Chemical compound N1CCC2NCCC21 GLUABPSZMHYCNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005904 1,2,3,4-tetrahydro-1,6-naphthyridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAYTZRYEBVHVLE-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxol-2-one Chemical compound O=C1OC=CO1 VAYTZRYEBVHVLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005895 1,4,5,7-tetrahydropyrano[3,4-b]pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1 IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJANNOJSTOGZHK-UHFFFAOYSA-N 1-adamantyl carbamate Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(OC(=O)N)C3 FJANNOJSTOGZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNCMBBIFTVWHIP-UHFFFAOYSA-N 1-anthracen-9-yl-2,2,2-trifluoroethanone Chemical group C1=CC=C2C(C(=O)C(F)(F)F)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 MNCMBBIFTVWHIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIUQHVQLGXTGGN-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropylethyl carbamate Chemical compound NC(=O)OC(C)C1CC1 XIUQHVQLGXTGGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 1-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000005894 1H-benzo[e][1,4]diazepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetamide Chemical class OC(=N)C(Cl)(Cl)Cl UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPLJYAKLSCXZSF-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl QPLJYAKLSCXZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetamide Chemical class NC(=O)C(F)(F)F NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNMOEWPBTNQAQB-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,7,8-pentamethyl-3,4-dihydrochromene-6-sulfonamide Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(S(N)(=O)=O)C(C)=C2C XNMOEWPBTNQAQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005899 2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005900 2,3-dihydrofuro[2,3-b]pyridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- PXVUDLXXKGSXHH-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethoxybenzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(S(N)(=O)=O)C(OC)=C1 PXVUDLXXKGSXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YECJUZIGFPJWGQ-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylbenzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=C(S(N)(=O)=O)C(C)=C1 YECJUZIGFPJWGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFFIRKXTFQCCKJ-UHFFFAOYSA-M 2,4,6-trimethylbenzoate Chemical compound CC1=CC(C)=C(C([O-])=O)C(C)=C1 FFFIRKXTFQCCKJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- YJRISODHEYGPEL-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxy-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC(C)=CC(OC)=C1S(N)(=O)=O YJRISODHEYGPEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWKLSWPFGOTZII-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)propan-2-yl carbamate Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(C)(OC(N)=O)C)C3 DWKLSWPFGOTZII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YURLCYGZYWDCHL-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dichloro-4-methylphenoxy)acetic acid Chemical compound CC1=CC(Cl)=C(OCC(O)=O)C(Cl)=C1 YURLCYGZYWDCHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVCVYHFEWYAJCP-UHFFFAOYSA-N 2-(2-nitrophenoxy)acetamide Chemical compound NC(=O)COC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O DVCVYHFEWYAJCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLJSAZNRAKTZKO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-nitrophenyl)acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O MLJSAZNRAKTZKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPJXVLVCTUUFBA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-ditert-butylphenyl)propan-2-yl carbamate Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C)C)=CC(C(C)(C)OC(N)=O)=C1 KPJXVLVCTUUFBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGJAPOYTPXTLPY-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylideneamino)-4-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1N=CC1=CC=CC=C1 FGJAPOYTPXTLPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 1
- UJRMHFPTLFNSTA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2,2-diphenylacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Cl)(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 UJRMHFPTLFNSTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHHKMWMIKILKQW-UHFFFAOYSA-N 2-formylbenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C=O SHHKMWMIKILKQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJNZAXGUTKBIHP-UHFFFAOYSA-M 2-iodobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1I CJNZAXGUTKBIHP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UYCIUCIKUGYNBR-UHFFFAOYSA-N 2-iodoethyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCCI UYCIUCIKUGYNBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SDJNOBUNFYNROE-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-3-yn-2-yl carbamate Chemical compound C#CC(C)(C)OC(N)=O SDJNOBUNFYNROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUQKXXDHDKEBEY-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-yl carbamate Chemical compound CCC(C)(C)OC(N)=O AUQKXXDHDKEBEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWXVECVXBTWHPP-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanylethyl carbamate Chemical compound CSCCOC(N)=O OWXVECVXBTWHPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXTODZAWAAKENF-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonylethyl carbamate Chemical compound CS(=O)(=O)CCOC(N)=O IXTODZAWAAKENF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTRPRMNBTVRDFH-UHFFFAOYSA-N 2-n-methyl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine Chemical compound CNC1=NC(N)=NC(N)=N1 CTRPRMNBTVRDFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- KLGQWSOYKYFBTR-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O KLGQWSOYKYFBTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUAUTBNKPSNTFM-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 MUAUTBNKPSNTFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCZSGRLQZLKLCQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpropan-2-yl carbamate Chemical compound NC(=O)OC(C)(C)C1=CC=CC=C1 UCZSGRLQZLKLCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- MZASHBBAFBWNFL-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylethanesulfonamide Chemical compound C[Si](C)(C)CCS(N)(=O)=O MZASHBBAFBWNFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWYTUBPAXJYCTH-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylethyl carbamate Chemical compound C[Si](C)(C)CCOC(N)=O QWYTUBPAXJYCTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPVOTFQILZVCFP-UHFFFAOYSA-N 2-trityloxyacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 GPVOTFQILZVCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFDGJDBLYNJMFI-UHFFFAOYSA-N 3,1-benzoxazin-4-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)OC=NC2=C1 SFDGJDBLYNJMFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NRZLJLXOGSCRAO-UHFFFAOYSA-N 3-(4-nitrophenyl)prop-2-enyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC=CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 NRZLJLXOGSCRAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXDDSIHNNLQHGV-UHFFFAOYSA-N 3-(6-aminopyrimidin-4-yl)oxy-N-[4-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl]-4-methylbenzamide Chemical compound NC1=CC(=NC=N1)OC=1C=C(C(=O)NC2=CC(=C(C=C2)CN2CCN(CC2)CC)C(F)(F)F)C=CC1C CXDDSIHNNLQHGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBJCNVLDIJRTCO-UHFFFAOYSA-N 3-(6-chloropyrimidin-4-yl)oxy-N-[4-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl]-4-methylbenzamide Chemical compound ClC1=CC(=NC=N1)OC=1C=C(C(=O)NC2=CC(=C(C=C2)CN2CCN(CC2)CC)C(F)(F)F)C=CC1C UBJCNVLDIJRTCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCLGGNBFBLJQFU-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCCN SCLGGNBFBLJQFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQAIUXZORKJOJY-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-2h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=NC=NC2=NNC(I)=C12 HQAIUXZORKJOJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVODFYVXDPJZFJ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-3-nitrobutanamide Chemical compound [O-][N+](=O)C(C)(C)CC(N)=O UVODFYVXDPJZFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYIBCOSBNVFEIW-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanamide Chemical class NC(=O)CCC1=CC=CC=C1 VYIBCOSBNVFEIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005901 4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005902 4,5,6,7-tetrahydrofuro[3,2-c]pyridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005903 4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-b]pyridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UBARRNXCKBFUEN-UHFFFAOYSA-N 4,5-diphenyl-5h-1,3-oxazol-2-one Chemical compound N=1C(=O)OC(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=CC=C1 UBARRNXCKBFUEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJPZKYIHCLDXST-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloropyrimidine Chemical compound ClC1=CC(Cl)=NC=N1 XJPZKYIHCLDXST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYWCDXFRHUHFNV-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound C1CN(CC)CCN1CC1=CC=C(N)C=C1C(F)(F)F ZYWCDXFRHUHFNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAGMYTXJRVPMGW-UHFFFAOYSA-N 4-azidobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCN=[N+]=[N-] WAGMYTXJRVPMGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPSBONMVNZJUMM-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methanimidoylphenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1C=N QPSBONMVNZJUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYOXIERJKILWCG-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanamide Chemical compound NC(=O)CCCCl XYOXIERJKILWCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHAAUDAFKLCPEA-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2,3,5,6-tetramethylbenzenesulfonamide Chemical compound COC1=C(C)C(C)=C(S(N)(=O)=O)C(C)=C1C UHAAUDAFKLCPEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJJLGMUSGUYZQP-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2,6-dimethylbenzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC(C)=C(S(N)(=O)=O)C(C)=C1 ZJJLGMUSGUYZQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSFQEZBRFPAFEX-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 MSFQEZBRFPAFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHKJLJHJTQRHSA-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-4-nitropentanoic acid Chemical compound [O-][N+](=O)C(C)(C)CCC(O)=O KHKJLJHJTQRHSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-M 4-nitrobenzenesulfonate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LUQVCHRDAGWYMG-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N)=CC=C1C1=CC=CC=C1 LUQVCHRDAGWYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNJMFJSKMRYHSR-UHFFFAOYSA-M 4-phenylbenzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)[O-])=CC=C1C1=CC=CC=C1 NNJMFJSKMRYHSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005898 5,7-dihydro-4H-thieno[2,3-c]pyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005897 6,7-dihydro-5H-furo[3,2-b]pyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXPJDKVEHRKBOE-UHFFFAOYSA-N 9-phenyl-9h-fluoren-1-amine Chemical compound C1=2C(N)=CC=CC=2C2=CC=CC=C2C1C1=CC=CC=C1 QXPJDKVEHRKBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZOKVYOCRSMTSS-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl carbamate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N)C3=CC=CC=C3C2=C1 ZZOKVYOCRSMTSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 102100031260 Acyl-coenzyme A thioesterase THEM4 Human genes 0.000 description 1
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 1
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 206010050245 Autoimmune thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028564 B-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010061728 Bone lesion Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- QWOHMUYJVABWOZ-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=C(C(=O)O)C=C1)OC=1C2=C(N=CN1)N(C=C2)COCC[Si](C)(C)C Chemical compound CC1=C(C=C(C(=O)O)C=C1)OC=1C2=C(N=CN1)N(C=C2)COCC[Si](C)(C)C QWOHMUYJVABWOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000003734 CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay Methods 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 238000000018 DNA microarray Methods 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- MBYXEBXZARTUSS-QLWBXOBMSA-N Emetamine Natural products O(C)c1c(OC)cc2c(c(C[C@@H]3[C@H](CC)CN4[C@H](c5c(cc(OC)c(OC)c5)CC4)C3)ncc2)c1 MBYXEBXZARTUSS-QLWBXOBMSA-N 0.000 description 1
- 102100036725 Epithelial discoidin domain-containing receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710131668 Epithelial discoidin domain-containing receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037813 Focal adhesion kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010026389 Gramicidin Proteins 0.000 description 1
- 102100039622 Granulocyte colony-stimulating factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 206010019842 Hepatomegaly Diseases 0.000 description 1
- 102100026122 High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000638510 Homo sapiens Acyl-coenzyme A thioesterase THEM4 Proteins 0.000 description 1
- 101000746364 Homo sapiens Granulocyte colony-stimulating factor receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000913074 Homo sapiens High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Proteins 0.000 description 1
- 101000935043 Homo sapiens Integrin beta-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000935040 Homo sapiens Integrin beta-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000599940 Homo sapiens Interferon gamma Proteins 0.000 description 1
- 101000852255 Homo sapiens Interleukin-1 receptor-associated kinase-like 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000917826 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Proteins 0.000 description 1
- 101001090688 Homo sapiens Lymphocyte cytosolic protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001055092 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 7 Proteins 0.000 description 1
- 101001129621 Homo sapiens PH domain leucine-rich repeat-containing protein phosphatase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000648174 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase 10 Proteins 0.000 description 1
- 101000701405 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase 36 Proteins 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- 101000611023 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000823316 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase ABL1 Proteins 0.000 description 1
- 101000984551 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase Blk Proteins 0.000 description 1
- 101000760337 Homo sapiens Urokinase plasminogen activator surface receptor Proteins 0.000 description 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020631 Hypergammaglobulinaemia benign monoclonal Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 201000001431 Hyperuricemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003623 Hypoalbuminemia Diseases 0.000 description 1
- 108060006678 I-kappa-B kinase Proteins 0.000 description 1
- 108091058560 IL8 Proteins 0.000 description 1
- 102000009438 IgE Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010073816 IgE Receptors Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102100021892 Inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100025304 Integrin beta-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100025390 Integrin beta-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 102100036433 Interleukin-1 receptor-associated kinase-like 2 Human genes 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010055717 JNK Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000019145 JUN kinase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 125000002842 L-seryl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 239000002177 L01XE27 - Ibrutinib Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029204 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Human genes 0.000 description 1
- 102100034709 Lymphocyte cytosolic protein 2 Human genes 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 102000001291 MAP Kinase Kinase Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108060006687 MAP kinase kinase kinase Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930126263 Maytansine Natural products 0.000 description 1
- 102100026888 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 7 Human genes 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101100170604 Mus musculus Dmap1 gene Proteins 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- 108010002998 NADPH Oxidases Proteins 0.000 description 1
- 102000004722 NADPH Oxidases Human genes 0.000 description 1
- 102000018745 NF-KappaB Inhibitor alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010052419 NF-KappaB Inhibitor alpha Proteins 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 108010067902 Peptide Library Proteins 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 108091008611 Protein Kinase B Proteins 0.000 description 1
- 102100033810 RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 1
- 238000012228 RNA interference-mediated gene silencing Methods 0.000 description 1
- 208000035977 Rare disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035415 Reinfection Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000034712 Rickettsia Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000033220 Rickettsial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061495 Rickettsiosis Diseases 0.000 description 1
- AUVVAXYIELKVAI-UHFFFAOYSA-N SJ000285215 Natural products N1CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C1CC1CC2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CCN2CC1CC AUVVAXYIELKVAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100028900 Serine/threonine-protein kinase 10 Human genes 0.000 description 1
- 102100030513 Serine/threonine-protein kinase 36 Human genes 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 229940100514 Syk tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 102000003714 TNF receptor-associated factor 6 Human genes 0.000 description 1
- 108090000009 TNF receptor-associated factor 6 Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000026911 Tuberous sclerosis complex Diseases 0.000 description 1
- 102100040403 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100022596 Tyrosine-protein kinase ABL1 Human genes 0.000 description 1
- 102100027053 Tyrosine-protein kinase Blk Human genes 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-UHFFFAOYSA-N UNPD149280 Natural products N1C(=O)C23OC(=O)C=CC(O)CCCC(C)CC=CC3C(O)C(=C)C(C)C2C1CC1=CC=CC=C1 GBOGMAARMMDZGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024689 Urokinase plasminogen activator surface receptor Human genes 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- LXKLUWFIBVXFGX-QPJJXVBHSA-N [(e)-3-phenylprop-2-enyl] carbamate Chemical compound NC(=O)OC\C=C\C1=CC=CC=C1 LXKLUWFIBVXFGX-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- ILZHMKAXBGEIIA-UHFFFAOYSA-N [2,4-bis(methylsulfanyl)phenyl]carbamic acid Chemical compound CSC1=CC=C(NC(O)=O)C(SC)=C1 ILZHMKAXBGEIIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJUHIDQVEFLXSE-UHFFFAOYSA-N [2-(4-methoxyphenyl)-2-oxoethyl] carbamate Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)COC(N)=O)C=C1 OJUHIDQVEFLXSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSXGGUVGOHDUPF-UHFFFAOYSA-N [4-(carbamoyloxymethyl)phenyl]boronic acid Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=C(B(O)O)C=C1 XSXGGUVGOHDUPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COPSSKKGQYBGGP-UHFFFAOYSA-N [O-]/C(\O)=[S+]\CC1=CC=CC=C1 Chemical compound [O-]/C(\O)=[S+]\CC1=CC=CC=C1 COPSSKKGQYBGGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- GCPWJFKTWGFEHH-UHFFFAOYSA-N acetoacetamide Chemical compound CC(=O)CC(N)=O GCPWJFKTWGFEHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical group 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- DQEFBVRIBYYPLE-UHFFFAOYSA-N anthracen-9-ylmethyl carbamate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 DQEFBVRIBYYPLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHILYZRVFRRNK-UHFFFAOYSA-N anthracene-1,2-dione Chemical class C1=CC=C2C=C(C(C(=O)C=C3)=O)C3=CC2=C1 RGHILYZRVFRRNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKFZOFZWJNHJDE-UHFFFAOYSA-N anthracene-9-sulfonamide Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)N)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 FKFZOFZWJNHJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003817 anthracycline antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045687 antimetabolites folic acid analogs Drugs 0.000 description 1
- 230000005756 apoptotic signaling Effects 0.000 description 1
- 125000005199 aryl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005200 aryloxy carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001539 azetidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BVCRERJDOOBZOH-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.1]heptanyl Chemical group C1C[C+]2CC[C-]1C2 BVCRERJDOOBZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- IEPBPSSCIZTJIF-UHFFFAOYSA-N bis(2,2,2-trichloroethyl) carbonate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)COC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl IEPBPSSCIZTJIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXXXZMDJQLPQPH-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl) carbonate Chemical compound CC(C)COC(=O)OCC(C)C UXXXZMDJQLPQPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACBQROXDOHKANW-UHFFFAOYSA-N bis(4-nitrophenyl) carbonate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ACBQROXDOHKANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKJWYKGYGWOAHT-UHFFFAOYSA-N bis(prop-2-enyl) carbonate Chemical compound C=CCOC(=O)OCC=C JKJWYKGYGWOAHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZUVESQYEHERMD-UHFFFAOYSA-N bis[(4-nitrophenyl)methyl] carbonate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1COC(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JZUVESQYEHERMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L calcium glucoheptonate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000011712 cell development Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000010307 cell transformation Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- NDAYQJDHGXTBJL-MWWSRJDJSA-N chembl557217 Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC=O)C(C)C)CC(C)C)C(=O)NCCO)=CNC2=C1 NDAYQJDHGXTBJL-MWWSRJDJSA-N 0.000 description 1
- 229910052729 chemical element Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N chloroacetamide Chemical class NC(=O)CCl VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M chloroacetate Chemical compound [O-]C(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940089960 chloroacetate Drugs 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 208000013056 classic Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960003624 creatine Drugs 0.000 description 1
- 239000006046 creatine Substances 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-M crotonate Chemical compound C\C=C\C([O-])=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-M 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- LWABFMLTBBNLTA-UHFFFAOYSA-N cyclobutyl carbamate Chemical compound NC(=O)OC1CCC1 LWABFMLTBBNLTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002188 cycloheptatrienyl group Chemical group C1(=CC=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- NNGAQKAUYDTUQR-UHFFFAOYSA-N cyclohexanimine Chemical compound N=C1CCCCC1 NNGAQKAUYDTUQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- AUELWJRRASQDKI-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl carbamate Chemical compound NC(=O)OC1CCCCC1 AUELWJRRASQDKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004090 cyclononenyl group Chemical group C1(=CCCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- JMFVWNKPLURQMI-UHFFFAOYSA-N cyclopentyl carbamate Chemical compound NC(=O)OC1CCCC1 JMFVWNKPLURQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- UWYRVVJXSNXVAI-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1CC1 UWYRVVJXSNXVAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-TYHYBEHESA-N cytochalasin B Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2[C@@H](C([C@@H](O)[C@@H]3/C=C/C[C@H](C)CCC[C@@H](O)/C=C/C(=O)O[C@@]23C(=O)N1)=C)C)C1=CC=CC=C1 GBOGMAARMMDZGR-TYHYBEHESA-N 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-JREHFAHYSA-N cytochalasin B Natural products C[C@H]1CCC[C@@H](O)C=CC(=O)O[C@@]23[C@H](C=CC1)[C@H](O)C(=C)[C@@H](C)[C@@H]2[C@H](Cc4ccccc4)NC3=O GBOGMAARMMDZGR-JREHFAHYSA-N 0.000 description 1
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000004292 cytoskeleton Anatomy 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 125000005892 decahydro-1,8-naphthyridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004652 decahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 125000005508 decahydronaphthalenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005891 decahydronaphthyridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004856 decahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- PIZLBWGMERQCOC-UHFFFAOYSA-N dibenzyl carbonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PIZLBWGMERQCOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940120124 dichloroacetate Drugs 0.000 description 1
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000723 dihydrobenzofuranyl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004582 dihydrobenzothienyl group Chemical group S1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004655 dihydropyridinyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005054 dihydropyrrolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])C([H])([H])N1* 0.000 description 1
- 125000005057 dihydrothienyl group Chemical group S1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- MCWXGJITAZMZEV-UHFFFAOYSA-N dimethoate Chemical compound CNC(=O)CSP(=S)(OC)OC MCWXGJITAZMZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanimine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=N)C1=CC=CC=C1 SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 125000005883 dithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005411 dithiolanyl group Chemical group S1SC(CC1)* 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- AUVVAXYIELKVAI-CKBKHPSWSA-N emetine Chemical compound N1CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C2[C@H]1C[C@H]1C[C@H]2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CCN2C[C@@H]1CC AUVVAXYIELKVAI-CKBKHPSWSA-N 0.000 description 1
- 229960002694 emetine Drugs 0.000 description 1
- AUVVAXYIELKVAI-UWBTVBNJSA-N emetine Natural products N1CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C2[C@H]1C[C@H]1C[C@H]2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CCN2C[C@H]1CC AUVVAXYIELKVAI-UWBTVBNJSA-N 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000005206 flow analysis Methods 0.000 description 1
- FGIVSGPRGVABAB-UHFFFAOYSA-N fluoren-9-ylmethyl hydrogen carbonate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)O)C3=CC=CC=C3C2=C1 FGIVSGPRGVABAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- RGEAONPOJJBMHO-UHFFFAOYSA-N furan-2-ylmethyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=CO1 RGEAONPOJJBMHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000009422 growth inhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 229960001867 guaiacol Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004474 heteroalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004687 hexahydrates Chemical class 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- HSNUXDIQZKIQRR-UHFFFAOYSA-N hydroxy-imino-bis(phenylmethoxy)-$l^{5}-phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(=O)(N)OCC1=CC=CC=C1 HSNUXDIQZKIQRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWMUDOFWQWBHFI-UHFFFAOYSA-N hydroxy-imino-diphenoxy-$l^{5}-phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N)OC1=CC=CC=C1 QWMUDOFWQWBHFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIGIWEGXTTUCIQ-UHFFFAOYSA-N hydroxy-imino-diphenyl-$l^{5}-phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N)C1=CC=CC=C1 RIGIWEGXTTUCIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N ibrutinib Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@H]2CN(CCC2)C(=O)C=C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- 229960001507 ibrutinib Drugs 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical group O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 1
- 230000010189 intracellular transport Effects 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000002545 isoxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-M lactobionate Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-M 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940058352 levulinate Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 201000007924 marginal zone B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021937 marginal zone lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N maytansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-M methoxyacetate Chemical compound COCC([O-])=O RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M methyl carbonate Chemical compound COC([O-])=O CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NYEBKUUITGFJAK-UHFFFAOYSA-N methylsulfanylmethanethioic s-acid Chemical compound CSC(O)=S NYEBKUUITGFJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 201000005328 monoclonal gammopathy of uncertain significance Diseases 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical class CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000921 morphogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- MEPIGJGXDFBYLW-UHFFFAOYSA-N n-(2,4,6-trimethyl-3-pyridin-2-ylphenyl)methanimine Chemical compound CC1=C(N=C)C(C)=CC(C)=C1C1=CC=CC=N1 MEPIGJGXDFBYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFDJOUZJHJQWBM-UHFFFAOYSA-N n-(2-phenyldiazenylphenoxy)propanamide Chemical compound CCC(=O)NOC1=CC=CC=C1N=NC1=CC=CC=C1 FFDJOUZJHJQWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFMDQGBZHKBTQR-UHFFFAOYSA-N n-(2-phosphaniumylethyl)carbamate Chemical compound [O-]C(=O)NCC[PH3+] YFMDQGBZHKBTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAYDZXVPEQFLCZ-UHFFFAOYSA-N n-(2-trimethylsilylethoxy)methanamine Chemical compound CNOCC[Si](C)(C)C BAYDZXVPEQFLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNTOKMNHRPSGFU-UHFFFAOYSA-N n-Propyl carbamate Chemical compound CCCOC(N)=O YNTOKMNHRPSGFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAAYUMBDRYKVMM-UHFFFAOYSA-N n-[4-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl]-4-methyl-3-[6-(prop-2-enoylamino)pyrimidin-4-yl]oxybenzamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1CC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C)C(OC=2N=CN=C(NC(=O)C=C)C=2)=C1 QAAYUMBDRYKVMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005893 naphthalimidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- SFDJOSRHYKHMOK-UHFFFAOYSA-N nitramide Chemical compound N[N+]([O-])=O SFDJOSRHYKHMOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- VLZLOWPYUQHHCG-UHFFFAOYSA-N nitromethylbenzene Chemical compound [O-][N+](=O)CC1=CC=CC=C1 VLZLOWPYUQHHCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical compound NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKLJHFLUAHKGGU-UHFFFAOYSA-N nitrous amide Chemical compound ON=N XKLJHFLUAHKGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000037979 non-receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008046 non-receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005889 octahydrochromenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005890 octahydroisochromenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 239000000668 oral spray Substances 0.000 description 1
- 229940041678 oral spray Drugs 0.000 description 1
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 125000005882 oxadiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005880 oxathiolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003551 oxepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003585 oxepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002921 oxetanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- AUONHKJOIZSQGR-UHFFFAOYSA-N oxophosphane Chemical compound P=O AUONHKJOIZSQGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000006505 p-cyanobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C#N)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005003 perfluorobutyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000005004 perfluoroethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000005009 perfluoropropyl group Chemical group FC(C(C(F)(F)F)(F)F)(F)* 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N phenoxyacetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC=C1 LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N phenyl carbamate Chemical compound NC(=O)OC1=CC=CC=C1 BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAQJJMHZNSSFSM-UHFFFAOYSA-N phenylglyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 FAQJJMHZNSSFSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABOYDMHGKWRPFD-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 ABOYDMHGKWRPFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- DCWXELXMIBXGTH-QMMMGPOBSA-N phosphonotyrosine Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(OP(O)(O)=O)C=C1 DCWXELXMIBXGTH-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L phosphoramidate Chemical compound NP([O-])([O-])=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 description 1
- 125000005545 phthalimidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N picolinamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=N1 IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M pivalate Chemical compound CC(C)(C)C([O-])=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- 125000005547 pivalate group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000034190 positive regulation of NF-kappaB transcription factor activity Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- OCAAZRFBJBEVPS-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC=C OCAAZRFBJBEVPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000575 proteomic method Methods 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- RWUGBYOALBYTGU-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylmethyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=NC=C1 RWUGBYOALBYTGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N pyrocatechol monomethyl ether Natural products COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- FLCPORVHXQFBHT-UHFFFAOYSA-N quinolin-8-yl carbamate Chemical compound C1=CN=C2C(OC(=O)N)=CC=CC2=C1 FLCPORVHXQFBHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000014176 regulation of innate immune response Effects 0.000 description 1
- 230000022532 regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008521 reorganization Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000019254 respiratory burst Effects 0.000 description 1
- YBKWIGSMABMNJZ-UHFFFAOYSA-N s-(2,3,4,5,6-pentachlorophenyl)thiohydroxylamine Chemical compound NSC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl YBKWIGSMABMNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTKRAORYZUBVGQ-UHFFFAOYSA-N s-(2,4-dinitrophenyl)thiohydroxylamine Chemical compound NSC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O RTKRAORYZUBVGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOVVSIULYJABJF-UHFFFAOYSA-N s-(2-nitrophenyl)thiohydroxylamine Chemical compound NSC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O LOVVSIULYJABJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAXSYWBYJZACTA-UHFFFAOYSA-N s-(4-methoxy-2-nitrophenyl)thiohydroxylamine Chemical compound COC1=CC=C(SN)C([N+]([O-])=O)=C1 DAXSYWBYJZACTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOFZYSZWOLKUGE-UHFFFAOYSA-N s-benzyl carbamothioate Chemical compound NC(=O)SCC1=CC=CC=C1 LOFZYSZWOLKUGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAGSSGQAJNNDLU-UHFFFAOYSA-N s-phenylthiohydroxylamine Chemical compound NSC1=CC=CC=C1 MAGSSGQAJNNDLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIDYQAYNSQSDQY-UHFFFAOYSA-N s-tritylthiohydroxylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(SN)C1=CC=CC=C1 PIDYQAYNSQSDQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPELEZSCHIEMAE-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde imine Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=N BPELEZSCHIEMAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000007423 screening assay Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 230000007781 signaling event Effects 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- XKXIQBVKMABYQJ-UHFFFAOYSA-M tert-butyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC([O-])=O XKXIQBVKMABYQJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-N tert-butylcarbamic acid Chemical compound CC(C)(C)NC(O)=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005887 tetrahydrobenzofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005886 tetrahydrobenzothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005888 tetrahydroindolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005247 tetrazinyl group Chemical group N1=NN=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005305 thiadiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005458 thianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001583 thiepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003777 thiepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002053 thietanyl group Chemical group 0.000 description 1
- UIERETOOQGIECD-ONEGZZNKSA-N tiglic acid Chemical compound C\C=C(/C)C(O)=O UIERETOOQGIECD-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004654 triazenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000005881 triazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940066528 trichloroacetate Drugs 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAKQVSNHTBLJCH-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonimidic acid Chemical compound NS(=O)(=O)C(F)(F)F KAKQVSNHTBLJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BZVJOYBTLHNRDW-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(N)C1=CC=CC=C1 BZVJOYBTLHNRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000009999 tuberous sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 1
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Description
本願は、2014年8月13日に出願された米国仮特許出願U.S.S.N. 62/036,934、および2013年12月13日に出願されたU.S.S.N. 61/915,684に対して、35U.S.C.§119(e)下における優先権を主張し、その全体の内容が、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、米国政府の支援により、国立がん研究所に付与された助成金5R01CA130876-05、5P50CA090578-10、5R01CA136851-04、2R01CA136851-05および1R01CA172592-01A1下において、なされた。米国政府は、本発明において一定の権利を有する。
ワルデンストレームマクログロブリン血症(WM)は、主に骨髄における、単クローンのIgMタンパク質を分泌するクローン的に関連するリンパ形質細胞の蓄積から生じる、明確な臨床病理学的疾患単位である。この状態は、世界保健機関の分類系により定義されるリンパ形質細胞性リンパ腫(LPL)に相当すると考えられる。WMは、米国において年間に生じる症例が1,500未満の希少疾患である。自己抗体による自己免疫疾患の個人歴を有する人々における2倍〜3倍のWMを発症するリスク、および肝炎、ヒト免疫不全ウイルス、およびリケッチア症に関連して特に上昇したリスクが存在する(Arch. Intern. Med., 2008, 168(17), 1903-9)。WMのための受け入れられた処置は一つも存在せず、臨床成績には著しい変化が存在し得る。奏効率は高い(>80%)が、完全奏効率は低い(0〜15%)(Clin. Adv. Hematol. Oncol., 2009, 7(10), 677-81, 687-90)。したがって、WMの有効な処置についての必要性が存在する。
これらの化合物の活性は、いくつかのキナーゼ(例えばBTK、HCK、TAK1、HPK1)に対するin vitroスクリーニングにより確立した。
化学的定義
特定の官能基および化学用語の定義は、以下により詳細に記載される。化学元素は、Handbook of Chemistry and Physics、第75版表紙裏の元素周期表CASバージョンに従って同定され、特定の官能基は、一般に、本明細書において記載されるとおりに定義される。さらに、有機化学の一般的原理、ならびに特定の官能部分および反応性は、Organic Chemistry、Thomas Sorrell、University Science Books、Sausalito、1999年;SmithおよびMarch、March’s Advanced Organic Chemistry、第5版、John Wiley & Sons, Inc.、New York、2001年;Larock、Comprehensive Organic Transformations、VCH Publishers, Inc.、New York、1989年;ならびにCarruthers、Some Modern Methods of Organic Synthesis、第3版、Cambridge University Press、Cambridge、1987年に記載される。
ある態様において,「カルボシクリル」は、3〜14個の環内炭素原子を有する単環式の飽和カルボシクリル基である(「C3−14シクロアルキル」)。ある態様において、シクロアルキル基は、3〜10個の環内炭素原子を有する(「C3−10シクロアルキル」)。ある態様において、シクロアルキル基は、3〜8個の環内炭素原子を有する(「C3−8シクロアルキル」)。ある態様において、シクロアルキル基は、3〜6個の環内炭素原子を有する(「C3−6シクロアルキル」)。ある態様において、シクロアルキル基は、4〜6個の環内炭素原子を有する(「C4−6シクロアルキル」)。ある態様において、シクロアルキル基は、5〜6個の環内炭素原子を有する(「C5−6シクロアルキル」)。ある態様において、シクロアルキル基は、5〜10個の環内炭素原子を有する(「C5−10シクロアルキル」)。C5−6シクロアルキル基の例として、シクロペンチル(C5)およびシクロヘキシル(C5)が挙げられる。C3−6シクロアルキル基の例として、前述のC5−6シクロアルキル基、ならびにシクロプロピル(C3)およびシクロブチル(C4)が挙げられる。C3−8シクロアルキル基の例として、前述のC3−6シクロアルキル基、ならびにシクロヘプチル(C7)およびシクロオクチル(C8)が挙げられる。別段の指定のない限り、シクロアルキル基の各々の場合は、独立して、未置換である(「未置換シクロアルキル」)か、または1個もしくは2個以上の置換基により置換されている(「置換シクロアルキル」)。ある態様において、シクロアルキル基は未置換C3−14シクロアルキルである。ある態様において、シクロアルキル基は、置換C3−14シクロアルキルである。
または、炭素原子上の2個のジェミナルな水素は、基=O、=S、=NN(Rbb)2、=NNRbbC(=O)Raa、=NNRbbC(=O)ORaa、=NNRbbS(=O)2Raa、=NRbbもしくは=NORccで置換され;
Raaの各々の場合は、独立して、C1−10アルキル、C1−10パーハロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ヘテロC1−10アルキル、ヘテロC2−10アルケニル、ヘテロC2−10アルキニル、C3−10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6−14アリール、および5〜14員ヘテロアリールから選択されるか、または2個のRaa基は、連結されて3〜14員ヘテロシクリルもしくは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRdd基で置換され;
Rbbの各々の場合は、独立して、水素、−OH、−ORaa、−N(Rcc)2、−CN、−C(=O)Raa、−C(=O)N(Rcc)2、−CO2Raa、−SO2Raa、−C(=NRcc)ORaa、−C(=NRcc)N(Rcc)2、−SO2N(Rcc)2、−SO2Rcc、−SO2ORcc、−SORaa、−C(=S)N(Rcc)2、−C(=O)SRcc、−C(=S)SRcc、−P(=O)2Raa、−P(=O)(Raa)2、−P(=O)2N(Rcc)2、−P(=O)(NRcc)2、C1−10アルキル、C1−10パーハロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ヘテロC1−10アルキル、ヘテロC2−10アルケニル、ヘテロC2−10アルキニル、C3−10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6−14アリール、および5〜14員ヘテロアリールから選択されるか、または2個のRbb基は、連結されて3〜14員ヘテロシクリルもしくは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRdd基で置換され;
Rccの各々の場合は、独立して、水素、C1−10アルキル、C1−10パーハロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ヘテロC1−10アルキル、ヘテロC2−10アルケニル、ヘテロC2−10アルキニル、C3−10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6−14アリール、および5〜14員ヘテロアリールから選択されるか、または2個のRcc基は、連結されて3〜14員ヘテロシクリルもしくは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRdd基で置換され;
Rddの各々の場合は、独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、−SO2H、−SO3H、−OH、−ORee、−ON(Rff)2、−N(Rff)2、−N(Rff)3 +X−、−N(ORee)Rff、−SH、−SRee、−SSRee、−C(=O)Ree、−CO2H、−CO2Ree、−OC(=O)Ree、−OCO2Ree、−C(=O)N(Rff)2、−OC(=O)N(Rff)2、−NRffC(=O)Ree、−NRffCO2Ree、−NRffC(=O)N(Rff)2、−C(=NRff)ORee、−OC(=NRff)Ree、−OC(=NRff)ORee、−C(=NRff)N(Rff)2、−OC(=NRff)N(Rff)2、−NRffC(=NRff)N(Rff)2,−NRffSO2Ree、−SO2N(Rff)2、−SO2Ree、−SO2ORee、−OSO2Ree、−S(=O)Ree、−Si(Ree)3、−OSi(Ree)3、−C(=S)N(Rff)2、−C(=O)SRee、−C(=S)SRee、−SC(=S)SRee、−P(=O)2Ree、−P(=O)(Ree)2、−OP(=O)(Ree)2、−OP(=O)(ORee)2、C1−6アルキル、C1−6パーハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、ヘテロC1−6アルキル、ヘテロC2−6アルケニル、ヘテロC2−6アルキニル、C3−10カルボシクリル、3〜10員ヘテロシクリル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリールから選択され、ここで各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4もしくは5個のRgg基で置換されるか、または2個のジェミナルなRdd置換基は、連結されて、=Oもしくは=Sを形成してもよく;
Reeの各々の場合は、独立して、C1−6アルキル、C1−6パーハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、ヘテロC1−6アルキル、ヘテロC2−6アルケニル、ヘテロC2−6アルキニル、C3−10カルボシクリル、C6−10アリール、3〜10員ヘテロシクリル、および3〜10員ヘテロアリールから選択され、ここで各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRgg基で置換され;
Rffの各々の場合は、独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6パーハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、ヘテロC1−6アルキル、ヘテロC2−6アルケニル、ヘテロC2−6アルキニル、C3−10カルボシクリル、3〜10員ヘテロシクリル、C6−10アリール、および5〜10員ヘテロアリールから選択されるか、または2個のRff基は、連結されて3〜10員ヘテロシクリルもしくは5〜10員ヘテロアリール環を形成し、ここで各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRgg基で置換され;ならびに
Rggの各々の場合は、独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、−SO2H、−SO3H、−OH、−OC1−6アルキル、−ON(C1−6アルキル)2、−N(C1−6アルキル)2、−N(C1−6アルキル)3 +X−、−NH(C1−6アルキル)2 +X−、−NH2(C1−6アルキル)+X−、−NH3 +X−、−N(OC1−6アルキル)(C1−6アルキル)、−N(OH)(C1−6アルキル)、−NH(OH)、−SH、−SC1−6アルキル、−SS(C1−6アルキル)、−C(=O)(C1−6アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−6アルキル)、−OC(=O)(C1−6アルキル)、−OCO2(C1−6アルキル)、−C(=O)NH2、−C(=O)N(C1−6アルキル)2、−OC(=O)NH(C1−6アルキル)、−NHC(=O)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(=O)(C1−6アルキル)、−NHCO2(C1−6アルキル)、−NHC(=O)N(C1−6アルキル)2、−NHC(=O)NH(C1−6アルキル)、−NHC(=O)NH2、−C(=NH)O(C1−6アルキル)、−OC(=NH)(C1−6アルキル)、−OC(=NH)OC1−6アルキル、−C(=NH)N(C1−6アルキル)2、−C(=NH)NH(C1−6アルキル)、−C(=NH)NH2、−OC(=NH)N(C1−6アルキル)2、−OC(NH)NH(C1−6アルキル)、−OC(NH)NH2、−NHC(NH)N(C1−6アルキル)2、−NHC(=NH)NH2、−NHSO2(C1−6アルキル)、−SO2N(C1−6アルキル)2、−SO2NH(C1−6アルキル)、−SO2NH2、−SO2C1−6アルキル、−SO2OC1−6アルキル、−OSO2C1−6アルキル、−SOC1−6アルキル、−Si(C1−6アルキル)3、−OSi(C1−6アルキル)3、−C(=S)N(C1−6アルキル)2、C(=S)NH(C1−6アルキル)、C(=S)NH2、−C(=O)S(C1−6アルキル)、−C(=S)SC1−6アルキル、−SC(=S)SC1−6アルキル、−P(=O)2(C1−6アルキル)、−P(=O)(C1−6アルキル)2、−OP(=O)(C1−6アルキル)2、−OP(=O)(OC1−6アルキル)2、C1−6アルキル、C1−6パーハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、ヘテロC1−6アルキル、ヘテロC2−6アルケニル、ヘテロC2−6アルキニル、C3−10カルボシクリル、C6−10アリール、3〜10員ヘテロシクリル、5〜10員ヘテロアリールであるか;または2個のジェミナルなRgg置換基は、は、連結されて、=Oもしくは=Sを形成してもよく;ここでX−は対イオンである。
以下の定義は、本願の全体にわたり用いられる、より一般的な用語である。
ワルデンストレームマクロガンマグロブリン血症のための新規の処置を同定しようとする努力の一環として、いくつかのキナーゼ(例えばBTK、HCK、TAK1、HPK1)に対してin vitroスクリーニングを行った。これらのキナーゼは、この状態に関連する異常な細胞増殖の調節に関与する。また、ワルデンストレームマクロガンマグロブリン血症のいくつかの疾患状態のモデル株(例えばBCWM.1、MWCL-1)において、細胞ベースのスクリーニングを行った。これらのスクリーニングの努力およびその後のリードの最適化に基づいて、式(A)、(I−11)、(II)および(V)のいずれか一つの化合物(例えば、式(A−1)−(A−18)の化合物)を同定した。
式中:
RAの各々の場合は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換のアルキル、任意置換のカルボシクリル、−ORA1、−N(RA1)2、−CN、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)N(RA1)2、−NO2、−NRA1C(=O)RA1、−NRA1C(=O)ORA1、−NRA1S(=O)2RA1、−S(=O)2RA1または−S(=O)2N(RA1)2からなる群より選択され;
RBの各々の場合は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換のアルキル、任意置換のカルボシクリル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のアリール、任意置換のヘテロアリール、−ORA1、−N(RA1)2、−CN、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)N(RA1)2、−NO2、−NRA1C(=O)RA1、−NRA1C(=O)ORA1、−NRA1S(=O)2RA1、−S(=O)2RA1または−S(=O)2N(RA1)2からなる群より選択され;
RA1の各々の場合は、独立して、水素、任意置換のアシル、任意置換のアルキル、任意置換のアルケニル、任意置換のアルキニル、任意置換のカルボシクリル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のアリール、任意置換のヘテロアリール、窒素原子に結合している場合は窒素保護基、酸素原子に結合している場合は酸素保護基、および硫黄原子に結合している場合は硫黄保護基からなる群より選択されるか、または2個のRA1基が、連結されて、任意に置換されたヘテロ環式環を形成し;
環B中に含まれる1つのAは、CRYであり;
環B中に含まれるもう1つのAは、CRYまたはNであり;
RYの各々の場合は、独立してH、ハロゲンまたは置換もしくは未置換のC1−6のアルキル基であり;
RXの各々の場合は、任意置換のカルボシクリル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のアリール、任意置換のヘテロアリール、および−N(RA1)(RXa)からなる群より独立して選択され;
RXaの各々の場合は、水素、任意置換のアルキル、任意置換のアルケニル、任意置換のアルキニル、任意置換のカルボシクリル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のアリール、任意置換のヘテロアリール、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)N(RA1)2、−S(=O)RA1、−S(=O)N(RA1)2、−S(=O)2RA1、−S(=O)2ORA1、−S(=O)2N(RA1)2、−N(RA1)2および窒素保護基からなる群より選択され;
kは、0、1、2、3または4であり;
lは、1、2、3、4または5であり;
QとUとは、一緒にされて、−NRA(C=O)−または−(C=O)NRA−となり;ならびに
RDは、本明細書において記載されるとおりの求電子部分である。
式中:
RAの各々の場合は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換のアルキル、任意置換のカルボシクリル、−ORA1、−N(RA1)2、−CN、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)N(RA1)2、−NO2、−NRA1C(=O)RA1、−NRA1C(=O)ORA1、−NRA1S(=O)2RA1、−S(=O)2RA1または−S(=O)2N(RA1)2からなる群より選択され;
RBの各々の場合は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換のアルキル、任意置換のカルボシクリル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のアリール、任意置換のヘテロアリール、−ORA1、−N(RA1)2、−CN、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)N(RA1)2、−NO2、−NRA1C(=O)RA1、−NRA1C(=O)ORA1、−NRA1S(=O)2RA1、−S(=O)2RA1または−S(=O)2N(RA1)2、からなる群より選択され;
RA1の各々の場合は、独立して、水素、任意置換のアシル、任意置換のアルキル、任意置換のアルケニル、任意置換のアルキニル、任意置換のカルボシクリル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のアリール、任意置換のヘテロアリール、窒素原子に結合している場合は窒素保護基、酸素原子に結合している場合は酸素保護基、および硫黄原子に結合している場合は硫黄保護基からなる群より選択されるか、または2個のRA1基は、連結されて、任意に置換されたヘテロ環式環を形成し;
RXの各々の場合は任意置換のカルボシクリル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のアリール、任意置換のヘテロアリール、および−N(RA1)(RXa)からなる群より独立して選択され;
RXaの各々の場合は、水素、任意置換のアルキル、任意置換のアルケニル、任意置換のアルキニル、任意置換のカルボシクリル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のアリール、任意置換のヘテロアリール、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)N(RA1)2、−S(=O)RA1、−S(=O)N(RA1)2、−S(=O)2RA1、−S(=O)2ORA1、−S(=O)2N(RA1)2、−N(RA1)2および窒素保護基からなる群より選択され;
kは、0、1、2、3または4であり;
lは、1、2、3、4または5であり;
QとUとは、一緒にされて、−NRA(C=O)−または−(C=O)NRA−となり;ならびに
RDは、本明細書において記載されるとおりの求電子部分である。
であり;lは1であり;RBは、Uの結合点に対してメタ位にある。ある態様において、RBは、
RD1は、水素、ハロゲン、任意置換のアシル、任意置換のアルキル、任意置換のアルケニル、任意置換のアルキニル、任意置換のカルボシクリル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のアリール、任意置換のヘテロアリール、−CN、−NO2、−ORD1a、−N(RD1a)2、−SRD1a、−CH2ORD1a、−CH2N(RD1a)2、−CH2SRD1a、−C(=O)RD1a、−C(=O)ORD1a、−C(=O)SRD1a、−C(=O)N(RD1a)2、−C(=S)RD1a、−C(=S)ORD1a、−C(=S)SRD1a、−C(=S)N(RD1a)2、−C(=NRD1a)RD1a、−C(=NRD1a)ORD1a、−C(=NRD1a)SRD1a、および−C(=NRD1a)N(RD1a)2からなる群より選択され、ここでRD1aの各々の出現は、独立して、水素、任意置換のアルキル、任意置換のアルケニル、任意置換のアルキニル、任意置換のカルボシクリル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のアリール、および任意置換のヘテロアリールからなる群より選択されるか、または2個のRD1a基は、連結されて、任意に置換されたヘテロ環式環を形成し;
RD2は、水素、ハロゲン、任意置換のアシル、任意置換のアルキル、任意置換のアルケニル、任意置換のアルキニル、任意置換のカルボシクリル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のアリール、任意置換のヘテロアリール、−CN、−NO2、−ORD2a、−N(RD2a)2、−SRD2a、−CH2ORD2a、−CH2N(RD2a)2、−CH2SRD2a、−C(=O)RD2a、−C(=O)ORD2a、−C(=O)SRD2a、−C(=O)N(RD2a)2、−C(=S)RD2a、−C(=S)ORD2a、−C(=S)SRD2a、−C(=S)N(RD2a)2、−C(=NRD2a)RD2a、−C(=NRD2a)ORD2a、−C(=NRD2a)SRD2a、および−C(=NRD2a)N(RD2a)2からなる群より選択され、ここでRD2aの各々の出現は、独立して、水素、任意置換のアルキル、任意置換のアルケニル、任意置換のアルキニル、任意置換のカルボシクリル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のアリール、および任意置換のヘテロアリールからなる群より選択されるか、または2個のRD2a基は、連結されて、任意に置換されたヘテロ環式環を形成し;
RD3は、水素、ハロゲン、任意置換のアシル、任意置換のアルキル、任意置換のアルケニル、任意置換のアルキニル、任意置換のカルボシクリル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のアリール、任意置換のヘテロアリール、−CN、−NO2、−ORD3a、−N(RD3a)2、−SRD3a、−CH2ORD3a、−CH2N(RD3a)2、−CH2SRD3a、−C(=O)RD3a、−C(=O)ORD3a、−C(=O)SRD3a、−C(=O)N(RD3a)2、−C(=S)RD3a、−C(=S)ORD3a、−C(=S)SRD3a、−C(=S)N(RD3a)2、−C(=NRD3a)RD3a、−C(=NRD3a)ORD3a、−C(=NRD3a)SRD3a、および−C(=NRD3a)N(RD3a)2からなる群より選択され、ここでRD3aの各々の出現は、独立して、水素、任意置換のアルキル、任意置換のアルケニル、任意置換のアルキニル、任意置換のカルボシクリル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のアリール、および任意置換のヘテロアリールからなる群より選択されるか、または2個のRD3a基は、連結されて、任意に置換されたヘテロ環式環を形成し;
任意に、RD1およびRD3、またはRD2およびRD3、またはRD1およびRD2は、連結されて、任意に置換された炭素環式環または任意に置換されたヘテロ環式環を形成し;
RD4は脱離基であり;
RD5は、水素、C1−6アルキル、または窒素保護基であり;
YZは、−O−、−S−、または−NRD6−であって、ここでRD6は、水素、C1−6アルキル、または窒素保護基であり;
aは、1または2であり;
zは、1、2、3、4、5または6であり;ならびに
任意に、RD5および1個のRCは、連結されて、任意に置換されたヘテロ環式環を形成する。
RA’、RB’、およびRX’の各々の場合は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換のアルキル、任意置換のアルケニル、任意置換のアルキニル、任意置換のカルボシクリル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のアリール、任意置換のヘテロアリール、−ORA1’、−N(RA1’)2、−SRA1’、−CN、−C(=O)RA1’、−C(=O)ORA1’、−C(=O)SRA1’、−C(=O)N(RA1’)2、−C(=S)RA1’、−C(=S)ORA1’、−C(=S)SRA1’、−C(=S)N(RA1’)2、−C(=NRA1’)RA1’、−C(=NRA1’)ORA1’、−C(=NRA1’)SRA1’、−C(=NRA1’)N(RA1’)2、−NO2、−N3、−N(RA1’)3 +X’−、ここでX’−は対イオンである、−N(ORA1’)RA1’、−NRA1’C(=O)RA1’、−NRA1’C(=O)ORA1’、−NRA1’C(=O)SRA1’、−NRA1’C(=O)N(RA1’)2、−NRA1’C(=S)RA1’、−NRA1’C(=S)ORA1’、−NRA1’C(=S)SRA1’、−NRA1’C(=S)N(RA1’)2、−NRA1’C(=NRA1’)RA1’、−NRA1’C(=NRA1’)ORA1’、−NRA1’C(=NRA1’)SRA1’、−NRA1’C(=NRA1’)N(RA1’)2、−NRA1’S(=O)2RA1’、−NRA1’S(=O)2ORA1’、−NRA1’S(=O)2SRA1’、−NRA1’S(=O)2N(RA1’)2、−NRA1’S(=O)RA1’、−NRA1’S(=O)ORA1’、−NRA1’S(=O)SRA1’、−NRA1’S(=O)N(RA1’)2、−NRA1’P(=O)、−NRA1’P(=O)2、−NRA1’P(=O)(RA1’)2、−NRA1’P(=O)RA1’(ORA1’)、−NRA1’P(=O)(ORA1’)2、−OC(=O)RA1’、−OC(=O)ORA1’、−OC(=O)SRA1’、−OC(=O)N(RA1’)2、−OC(=NRA1’)RA1’、−OC(=NRA1’)ORA1’、−OC(=NRA1’)N(RA1’)2、−OC(=S)RA1’、−OC(=S)ORA1’、−OC(=S)SRA1’、−OC(=S)N(RA1’)2、−ON(RA1’)2、−OS(=O)RA1’、−OS(=O)ORA1’、−OS(=O)SRA1’、−OS(=O)N(RA1’)2、−OS(=O)2RA1’、−OS(=O)2ORA1’、−OS(=O)2SRA1’、−OS(=O)2N(RA1’)2、−OP(=O)2、−OP(=O)(RA1’)2、−OP(=O)RA1’(ORA1’)、−OP(=O)(ORA1’)2、−OP(=O)、−OP(RA1’)2、−OPRA1’(ORA1’)、−OP(ORA1’)2、−OSi(RA1’)3、−OSi(RA1’)2ORA1’、−OSi(RA1’)(ORA1’)2、−OSi(ORA1’)3、−SSRA1’、−S(=O)RA1’、−S(=O)ORA1’、−S(=O)N(RA1’)2、−S(=O)2RA1’、−S(=O)2ORA1’、−S(=O)2N(RA1’)2、−SC(=O)RA1’、−SC(=O)ORA1’、−SC(=O)SRA1’、−SC(=O)N(RA1’)2、−SC(=S)RA1’、−SC(=S)ORA1’、−SC(=S)SRA1’、−SC(=S)N(RA1’)2、−P(RA1’)2、−PRA1’(ORA1’)、−P(ORA1’)2、−P(=O)、−P(=O)(RA1’)2、−P(=O)(ORA1’)2、−P(=O)RA1’(ORA1’)、−P(=O)2、−B(RA1’)2、−B(ORA1’)2、−BRA1’(ORA1’)、−Si(RA1’)3、−Si(RA1’)2ORA1’、−SiRA1’(ORA1’)2、および−Si(ORA1’)3からなる群より選択され、2個のRA’またはRB’基は、連結されて、任意に置換された炭素環式環、任意に置換されたヘテロ環式環、任意置換のアリール、または任意置換のヘテロアリール環を形成するか、あるいはRA’またはRB’は、X’、Y’、Z’、Q’、U’またはCyのいずれか一つと共に任意の5〜8員の環を形成し;ここでRA1’の各々の出現は、独立して、水素、任意置換のアシル、任意置換のアルキル、任意置換のアルケニル、任意置換のアルキニル、任意置換のカルボシクリル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のアリール、任意置換のヘテロアリール、窒素原子に結合している場合は窒素保護基、酸素原子に結合している場合は酸素保護基、および硫黄原子に結合している場合は硫黄保護基からなる群より選択されるか、または2個のRA1’基は、連結されて、任意に置換されたヘテロ環式環を形成し;
k’およびl’は、各々独立して、0、1、2、3、4または5であり;
X’、Y’、Z’は、各々独立して、−CH2、−CHRA’、−CH、−C(RA’)2、−C、−N、−NRA’、−O、−Sまたは−C=O、または結合であり、任意に、RA’またはRB’と共に5〜8員の環を形成してもよく;
Q’およびU’は、各々独立して、−NRA’、−O、−C=O、−NRA’CO、または結合であり;
環A’は、任意置換のアリール、または任意置換のヘテロアリール環であり;
環C’は、任意置換のアリール環であり;ならびに
Cyは、任意置換のアリール環、任意置換のヘテロアリール環、結合、または水素である。
RD’の各々の場合は、独立して、Cy、環A’または環C’に結合することができる任意の求電子部分であり;
m’の各々の場合は、独立して、0または1であり;ならびに
環A’、環C’、Cy、Q’、U’、X’、Y’、Z’、RA’、RB’、RX’、k’およびl’は、本明細書において定義されるとおりである。
RD1’は、水素、ハロゲン、任意置換のアシル、任意置換のアルキル、任意置換のアルケニル、任意置換のアルキニル、任意置換のカルボシクリル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のアリール、任意置換のヘテロアリール、−CN、−NO2、−ORD1a’、−N(RD1a’)2、−SRD1a’、−CH2ORD1a’、−CH2N(RD1a’)2、−CH2SRD1a’、−C(=O)RD1a’、−C(=O)ORD1a’、−C(=O)SRD1a’、−C(=O)N(RD1a’)2、−C(=S)RD1a’、−C(=S)ORD1a’、−C(=S)SRD1a’、−C(=S)N(RD1a’)2、−C(=NRD1a’)RD1a’、−C(=NRD1a’)ORD1a’、−C(=NRD1a’)SRD1a’、および−C(=NRD1a’)N(RD1a’)2からなる群より選択され、ここでRD1a’の各々の出現は、独立して、水素、任意置換のアルキル、任意置換のアルケニル、任意置換のアルキニル、任意置換のカルボシクリル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のアリール、および任意置換のヘテロアリールからなる群より選択されるか、または2個のRD1a’基は、連結されて、任意に置換されたヘテロ環式環を形成し;
RD2’は、水素、ハロゲン、任意置換のアシル、任意置換のアルキル、任意置換のアルケニル、任意置換のアルキニル、任意置換のカルボシクリル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のアリール、任意置換のヘテロアリール、−CN、−NO2、−ORD2a’、−N(RD2a’)2、−SRD2a’、−CH2ORD2a’、−CH2N(RD2a’)2、−CH2SRD2a’、−C(=O)RD2a’、−C(=O)ORD2a’、−C(=O)SRD2a’、−C(=O)N(RD2a’)2、−C(=S)RD2a’、−C(=S)ORD2a’、−C(=S)SRD2a’、−C(=S)N(RD2a’)2、−C(=NRD2a’)RD2a’、−C(=NRD2a’)ORD2a’、−C(=NRD2a’)SRD2a’、および−C(=NRD2a’)N(RD2a’)2からなる群より選択され、ここでRD2a’の各々の出現は、独立して、水素、任意置換のアルキル、任意置換のアルケニル、任意置換のアルキニル、任意置換のカルボシクリル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のアリール、および任意置換のヘテロアリールからなる群より選択されるか、または2個のRD2a’基は、連結されて、任意に置換されたヘテロ環式環を形成し;
RD3’は、水素、ハロゲン、任意置換のアシル、任意置換のアルキル、任意置換のアルケニル、任意置換のアルキニル、任意置換のカルボシクリル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のアリール、任意置換のヘテロアリール、−CN、−NO2、−ORD3a’、−N(RD3a’)2、−SRD3a’、−CH2ORD3a’、−CH2N(RD3a’)2、−CH2SRD3a’、−C(=O)RD3a’、−C(=O)ORD3a’、−C(=O)SRD3a’、−C(=O)N(RD3a’)2、−C(=S)RD3a’、−C(=S)ORD3a’、−C(=S)SRD3a’、−C(=S)N(RD3a’)2、−C(=NRD3a’)RD3a’、−C(=NRD3a’)ORD3a’、−C(=NRD3a’)SRD3a’、および−C(=NRD3a’)N(RD3a’)2からなる群より選択され、ここでRD3a’の各々の出現は、独立して、水素、任意置換のアルキル、任意置換のアルケニル、任意置換のアルキニル、任意置換のカルボシクリル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のアリール、および任意置換のヘテロアリールからなる群より選択されるか、または2個のRD3a’基は、連結されて、任意に置換されたヘテロ環式環を形成し;
任意に、RD1’およびRD3’、またはRD2’およびRD3’、またはRD1’およびRD2’は、連結されて、任意に置換された炭素環式環または任意に置換されたヘテロ環式環を形成し;
RD4’は脱離基であり;
RD5’は、水素、C1−6アルキル、または窒素保護基であり;
YZ’は、−O、−Sまたは−NRD6’であり、ここでRD6’は、水素、C1−6アルキル、または窒素保護基であり;
a’は、1または2であり;ならびに
z’は、0、1、2、3、4、5または6である。
・キナーゼ阻害活性を示す、
・トランスフォーミング増殖因子b活性化キナーゼ−1(TAK1)、造血細胞キナーゼ(HCK)、またはTAK1およびHCKの両方を阻害する能力を示す、
・造血前駆細胞キナーゼ1(HPK1、別名、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼキナーゼ1またはMAP4K1)を阻害する能力を示す、
・ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)、v-src肉腫(Schmidt-Ruppin A-2)ウイルス癌遺伝子相同体(SRC)ファミリーのキナーゼ、またはBTKおよびSRCの両方を阻害する能力を示す、
・in vitroで、または科学的に受入可能な癌細胞異種移植モデルを用いる動物研究で維持されるWM細胞株に対して、細胞障害性効果または増殖阻害効果を示す;ならびに/あるいは
・既存の化学療法剤より優れた治療的プロフィール(例えば最適な安全性および治癒効果)を示す
ものを含む。
「X染色体上骨髄」キナーゼ(BMX、別名ETK)は、非受容体型チロシンキナーゼであり、ホスファチジルイノシトール−3キナーゼ(PI-3K)およびv-src肉腫(Schmidt-Ruppin A-2)ウイルス癌遺伝子相同体(SRC)の下流で活性化されるが、その基質は知られていない。ポジショナルスキャニングペプチドライブラリースクリーニングにより、ホスホチロシン(pY)を−1位においてプライミングすることについての顕著な優先性が明らかとなった。潜在的な基質は、完全活性のためにキナーゼドメインpYpY部位を有することが必要とされる複数のチロシンキナーゼを含む。BMXは、SRCによるY576のリン酸化に続いて接着斑キナーゼ(FAK)の残基Y577をリン酸化することが明らかとなっている。さらに、RNA干渉によるBMXの欠失、およびBmx陰性(Bmx−)マウスからのマウス胚線維芽細胞(MEF)は、FAKシグナル伝達の障害を示した。インスリン受容体(IR)のリン酸化は、同様に、BMXの欠失により低下し、Bmx−マウスにおける肝臓のIRリン酸化も同様であった。しかし、グルコース耐性は増大し、このことは、AKTホスファターゼPHLPPの活性の著しく代償的な低下を反映している。これらの知見により、BMXが、複数のキナーゼ経路の中心的調節因子として機能する機構が明らかとなる。
BMX阻害剤は、当該分野において周知であり、例えば、U.S.S.N. 61/716,273および61/717,345において記載されるものを含み、これらの両方の内容は、本明細書に参考により組み込まれる。ある態様において、BMX阻害剤は、式:
本明細書において記載される発明をより完全に理解することを可能にするために、以下の例を記載する。本願において記載される合成例および生物学的な例は、本明細書において提供される化合物、医薬組成物および方法を説明するために提供され、決して、それらの範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
例1.化合物の調製
I−11の調製
A−17の精製
ドライアイス/溶媒浴中で冷却したDMF中の3−((6−アミノピリミジン−4−イル)オキシ)−N−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチルベンズアミド(51mg、0.1mmol)の溶液へ、塩化アクリロイル(8.9uL、0.11mmol)を添加した。混合物が室温に温まるように冷却浴を除去し、30分間攪拌を続けた。次いでDMSO中に溶液を希釈し、逆相HPLCによって精製し、45mg(80%)のA−17を白色固体として得た。
In vitro活性アッセイ
本明細書において記載される化合物の、TAK1、HCKおよび他のキナーゼを阻害することにおけるin vitro活性は、当該分野において公知のInvitrogen Select Screeningアッセイを用いて得た。このアッセイから決定されたIC50値を以下に示す。
CellTiter-Glo(登録商標)発光細胞生存アッセイ(Promega)を用いて、記載される化合物での処置の後での細胞の生存率を評価した。細胞を、EL406 Combination Washer Dispenser(BioTek Instruments, Inc.)を用いて384ウェルプレート中に播種し、JANUS Automated Workstation(PerkinElmer Inc.)を用いて化合物を細胞培養培地中に注入した。細胞を、連続希釈された阻害剤(20〜0.04μM)で、72時間、37℃で処置した。2104 Envision(登録商標)Multilabel Reader(PerkinElmer Inc.)を用いて、発光の測定を行った。
WM細胞を、本明細書において記載される化合物を用いて、またはこれを用いずに、処置した。細胞を37℃で0.01〜4uMの本明細書において記載される化合物と共にインキュベートした。アネキシンV/ヨウ化プロピジウム染色をApoptosis Detection Kit I(BD Pharmingen)と共に用いて、アポトーシス分析を行った。1×106/ウェルの細胞を、24ウェルプレート中で、約24時間、阻害剤または対応する対照で処置した。BD(商標)FACSCanto IIフローサイトメーターを用いて、最少で10,000回のイベントを得、BD FACS DIVAソフトウェアで分析した。
多数の本明細書において記載される化合物は、TAK1、HCK、BTKおよび他のキナーゼに対する阻害活性を示す。表1および1aにおいて示されるのは、これらの化合物の例示的なin vitroでのIC50データである。表2および2aは、これらの化合物のin vitroでのEC50値を示す。
化合物(A−2)および(A−17)にKinome Scan(商標)(DiscoverRx)アッセイを行い、既知のキナーゼの広範なパネルに対する阻害を決定した。
表3は、各化合物II−1およびI−13のKinomeScan(試験化合物と個々のキナーゼの間の相互作用を測定するための活性部位特異的競合結合アッセイ)データを示す。より低い値は、試験化合物による所定のキナーゼに対するより大きな阻害を示す。示されているように、II−1およびI−13は、重要な標的であるHCKと共にLOK、DDR1、JNK2、ZAK、IKK−アルファ、BLK、p38−アルファ、ABL1、LYNおよびSTK36を含むいくつかの他のキナーゼを阻害した。
化合物(A−5)および(A−14)のキナーゼ選択性を、KiNativと名付けられた、A375細胞の260種のキナーゼを検出する、化学的プロテオミクス的アプローチを用いて評価した(ActivX Biosciences)。化合物の細胞内標的を探索するために、A375細胞を1μMの最終濃度で阻害剤と共にインキュベートし、次いで、キナーゼおよび他のヌクレオチド依存的酵素の上の保存されたリジンを非特異的に標識するATP−ビオチンプローブによる標識の保護を探した。
表4は、化合物(A−5)が、Abl(>90%)、FYN(71.2%)、LYN(87.8%)、およびZAK(75.7%)を含む多数のキナーゼを、1μMで阻害することを示す。表5は、化合物(A−14)が、Abl(>90%)、FYN(88.2%)、LYN(85.7%)およびZAK(75.8%)を含む多数のキナーゼを1μMで阻害することを示す。
PhosFlow研究のためのプロトコール
PhosFlowを実施して、BTK−pY223(BD Biosciences)およびHck−pY410(Abcam)について、BCWM.1細胞中、恒常的にHCKを過剰発現するBCWM.1細胞中(BCWM.1_HCK−wt)および恒常的にHCKのT338M変異体(BCWM.1_HCK−mu)を過剰発現しているBCWM.1細胞中でリン酸化反応のレベルを検出した。細胞を、37℃にて10分間、BD Phosflow Fix Buffer I (BD Biosciences)で固定し、次いでBD Phosflow Perm/Wash Buffer I(BD Biosciences)で2回、洗浄した。細胞をBD Phosflow Perm/Wash BufferI中に1,000万個/mlでけん濁し、抗体を、100μlの細胞と共にフローチューブにアリコートした。細胞を、室温で暗所にて30分間インキュベートした。BD Phosflow BD(商標) FACSCanto IIフローサイトメーターを使用したフロー分析を実施する前に、細胞をBD Phosflow Perm/Wash Buffer Iで2回洗浄した。
24時間のWM患者からの骨髄単核細胞のA−5およびA−14処置の後に、WM患者の初代リンパ形質細胞(primary‐lymphoplasmacytic cells)(LPCs)のアポトーシス分析を実施した。アポトーシス分析を、CD19-APC-cy7抗体(BD Pharmingen)でゲートされたLPC集団中で、Annexin V/ヨウ化プロピジウム染色およびApoptosis Detection KitI(BD Pharmingen)を使用して実施した。
PhosFlow研究は、A−5およびA−14の両方が、BCWM.1細胞ならびにHck野生型(−wt)およびT338Mゲートキーパー変異(−mu)の発現を遺伝子操作したBCWM.1細胞におけるHckおよびBTKのリン酸化反応を0.5μMおよび0.1μMの用量の両方で阻害することを示した(それぞれ表6および表7に示す)。加えて、Hck−wtまたはHck−muの発現は、A−5およびA−14によるHckおよびBTKの両方のリン酸化反応の阻害への耐性を増大させ、Hck−muを発現するBCWM.1細胞でより強い耐性が提示された。表8に示すように、A−5およびA−14の両方が、DMSOコントロールと比較してWM患者の初代LPCにおいて有意にアポトーシスを誘発した。
請求の範囲において、「a」、「an」および「the」などの冠詞は、それと反対であることが示されるかまたは文脈から他に明らかでない限りにおいて、1または1より多くを意味し得る。群の1または2以上のメンバーの間に「or」を含む請求の範囲および説明は、それと反対であることが示されるかまたは文脈から他に明らかでない限りにおいて、当該群のメンバーのうちの1、1より多く、または全てが、所与の生成物またはプロセスにおいて存在するか、それにおいて使用されるかまたは他にそれに関連する場合、満たされるとみなされる。本発明は、群のうちの正確に1のメンバーが所与の生成物またはプロセスにおいて存在するか、それにおいて使用されるかまたは他にそれに関連する態様を含む。本発明は、群のうちの1より多くのメンバーが所与の生成物またはプロセスにおいて存在するか、それにおいて使用されるかまたは他にそれに関連する態様を含む。
Claims (58)
- 式(A):
RAの各々の場合は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換のアルキル、任意置換のカルボシクリル、−ORA1、−N(RA1)2、−CN、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)N(RA1)2、−NO2、−NRA1C(=O)RA1、−NRA1C(=O)ORA1、−NRA1S(=O)2RA1、−S(=O)2RA1または−S(=O)2N(RA1)2からなる群より選択され;
RBの各々の場合は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換のアルキル、任意置換のカルボシクリル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のアリール、任意置換のヘテロアリール、−ORA1、−N(RA1)2、−CN、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)N(RA1)2、−NO2、−NRA1C(=O)RA1、−NRA1C(=O)ORA1、−NRA1S(=O)2RA1、−S(=O)2RA1または−S(=O)2N(RA1)2からなる群より選択され;
RA1の各々の場合は、独立して、水素、任意置換のアシル、任意置換のアルキル、任意置換のアルケニル、任意置換のアルキニル、任意置換のカルボシクリル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のアリール、任意置換のヘテロアリール、窒素原子に結合している場合は窒素保護基、酸素原子に結合している場合は酸素保護基、および硫黄原子に結合している場合は硫黄保護基からなる群より選択されるか、または2個のRA1基が、連結されて、任意に置換されたヘテロ環式環を形成し;
環B中に含まれる1つのAは、CRYであり;
環B中に含まれる他のAは、CRYまたはNであり;
RYの各々の場合は、独立してH、ハロゲンまたは置換または未置換のC1−6のアルキル基であり;
RXの各々の場合は、独立して、RD、任意置換のカルボシクリル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のアリール、任意置換のヘテロアリール、および−N(RA1)(RXa)からなる群より選択され;
RXaの各々の場合は、水素、任意置換のアルキル、任意置換のアルケニル、任意置換のアルキニル、任意置換のカルボシクリル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のアリール、任意置換のヘテロアリール、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)N(RA1)2、−S(=O)RA1、−S(=O)N(RA1)2、−S(=O)2RA1、−S(=O)2ORA1、−S(=O)2N(RA1)2、−N(RA1)2および窒素保護基からなる群より選択され;
kは、0、1、2、3または4であり;
lは、1、2、3、4または5であり;
QとUとは、一緒にされて、−NRA(C=O)−または−(C=O)NRA−となり;および
RDは、式(i−1)〜(i−18):
RD1は、水素、ハロゲン、任意置換のアシル、任意置換のアルキル、任意置換のアルケニル、任意置換のアルキニル、任意置換のカルボシクリル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のアリール、任意置換のヘテロアリール、−CN、−NO2、−ORD1a、−N(RD1a)2、−SRD1a、−CH2ORD1a、−CH2N(RD1a)2、−CH2SRD1a、−C(=O)RD1a、−C(=O)ORD1a、−C(=O)SRD1a、−C(=O)N(RD1a)2、−C(=S)RD1a、−C(=S)ORD1a、−C(=S)SRD1a、−C(=S)N(RD1a)2、−C(=NRD1a)RD1a、−C(=NRD1a)ORD1a、−C(=NRD1a)SRD1a、および−C(=NRD1a)N(RD1a)2からなる群より選択され、ここでRD1aの各々の出現は、独立して、水素、任意置換のアルキル、任意置換のアルケニル、任意置換のアルキニル、任意置換のカルボシクリル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のアリール、および任意置換のヘテロアリールからなる群より選択されるか、または2個のRD1a基は、連結されて、任意に置換されたヘテロ環式環を形成し;
RD2は、水素、ハロゲン、任意置換のアシル、任意置換のアルキル、任意置換のアルケニル、任意置換のアルキニル、任意置換のカルボシクリル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のアリール、任意置換のヘテロアリール、−CN、−NO2、−ORD2a、−N(RD2a)2、−SRD2a、−CH2ORD2a、−CH2N(RD2a)2、−CH2SRD2a、−C(=O)RD2a、−C(=O)ORD2a、−C(=O)SRD2a、−C(=O)N(RD2a)2、−C(=S)RD2a、−C(=S)ORD2a、−C(=S)SRD2a、−C(=S)N(RD2a)2、−C(=NRD2a)RD2a、−C(=NRD2a)ORD2a、−C(=NRD2a)SRD2a、および−C(=NRD2a)N(RD2a)2からなる群より選択され、ここでRD2aの各々の出現は、独立して、水素、任意置換のアルキル、任意置換のアルケニル、任意置換のアルキニル、任意置換のカルボシクリル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のアリール、および任意置換のヘテロアリールからなる群より選択されるか、または2個のRD2a基は、連結されて、任意に置換されたヘテロ環式環を形成し;
RD3は、水素、ハロゲン、任意置換のアシル、任意置換のアルキル、任意置換のアルケニル、任意置換のアルキニル、任意置換のカルボシクリル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のアリール、任意置換のヘテロアリール、−CN、−NO2、−ORD3a、−N(RD3a)2、−SRD3a、−CH2ORD3a、−CH2N(RD3a)2、−CH2SRD3a、−C(=O)RD3a、−C(=O)ORD3a、−C(=O)SRD3a、−C(=O)N(RD3a)2、−C(=S)RD3a、−C(=S)ORD3a、−C(=S)SRD3a、−C(=S)N(RD3a)2、−C(=NRD3a)RD3a、−C(=NRD3a)ORD3a、−C(=NRD3a)SRD3a、および−C(=NRD3a)N(RD3a)2からなる群より選択され、ここで、RD3aの各々の出現は、独立して、水素、任意置換のアルキル、任意置換のアルケニル、任意置換のアルキニル、任意置換のカルボシクリル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のアリール、および任意置換のヘテロアリールからなる群より選択されるか、または2個のRD3a基は、連結されて、任意に置換されたヘテロ環式環を形成し;
任意に、RD1およびRD3、またはRD2およびRD3、またはRD1およびRD2は、連結されて、任意に置換された炭素環式環または任意に置換されたヘテロ環式環を形成し;
RD4は脱離基であり;
RD5は、水素、C1−6アルキル、または窒素保護基であり;
YZは、−O−、−S−、または−NRD6−であって、ここでRD6は、水素、C1−6アルキル、または窒素保護基であり;
aは、1または2であり;
zは、1、2、3、4、5または6であり;ならびに
任意に、RD5および1個のRCは、連結されて、任意に置換されたヘテロ環式環を形成する、
の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグ。 - QとUとが、一緒にされて、
- 式(A1):
である、請求項1に記載の化合物。 - 式(AI−a):
式中:
RXcの各々の場合が、水素、ハロゲン、任意置換のアルキル、任意置換のアルケニル、任意置換のアルキニル、任意置換のカルボシクリル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のアリール、任意置換のヘテロアリール、−ORA1、−N(RA1)2、−SRA1、−CN、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)N(RA1)2、−NO2、−N3、−NRA1C(=O)RA1、−NRA1C(=O)ORA1、−NRA1C(=O)N(RA1)2、−NRA1S(=O)2RA1、−NRA1S(=O)RA1、−OC(=O)RA1、−OC(=O)ORA1、−OC(=O)N(RA1)2、−S(=O)RA1、−S(=O)N(RA1)2、−S(=O)2RA1、および−S(=O)2N(RA1)2からなる群より選択される、
である、請求項4に記載の化合物。 - 式(A1−b):
式中:
RXcの各々の場合が、水素、ハロゲン、任意置換のアルキル、任意置換のアルケニル、任意置換のアルキニル、任意置換のカルボシクリル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のアリール、任意置換のヘテロアリール、−ORA1、−N(RA1)2、−SRA1、−CN、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)N(RA1)2、−NO2、−N3、−NRA1C(=O)RA1、−NRA1C(=O)ORA1、−NRA1C(=O)N(RA1)2、−NRA1S(=O)2RA1、−NRA1S(=O)RA1、−OC(=O)RA1、−OC(=O)ORA1、−OC(=O)N(RA1)2、−S(=O)RA1、−S(=O)N(RA1)2、−S(=O)2RA1、および−S(=O)2N(RA1)2からなる群より選択される、
である、請求項3に記載の化合物。 - 式(A1−c):
式中:
RXcの各々の場合が、水素、ハロゲン、任意置換のアルキル、任意置換のアルケニル、任意置換のアルキニル、任意置換のカルボシクリル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のアリール、任意置換のヘテロアリール、−ORA1、−N(RA1)2、−SRA1、−CN、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)N(RA1)2、−NO2、−N3、−NRA1C(=O)RA1、−NRA1C(=O)ORA1、−NRA1C(=O)N(RA1)2、−NRA1S(=O)2RA1、−NRA1S(=O)RA1、−OC(=O)RA1、−OC(=O)ORA1、−OC(=O)N(RA1)2、−S(=O)RA1、−S(=O)N(RA1)2、−S(=O)2RA1、および−S(=O)2N(RA1)2からなる群より選択される、
である、請求項3に記載の化合物。 - 式(AI−d):
式中:
RXcの各々の場合は、水素、ハロゲン、任意置換のアルキル、任意置換のアルケニル、任意置換のアルキニル、任意置換のカルボシクリル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のアリール、任意置換のヘテロアリール、−ORA1、−N(RA1)2、−SRA1、−CN、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)N(RA1)2、−NO2、−N3、−NRA1C(=O)RA1、−NRA1C(=O)ORA1、−NRA1C(=O)N(RA1)2、−NRA1S(=O)2RA1、−NRA1S(=O)RA1、−OC(=O)RA1、−OC(=O)ORA1、−OC(=O)N(RA1)2、−S(=O)RA1、−S(=O)N(RA1)2、−S(=O)2RA1、および−S(=O)2N(RA1)2からなる群より選択される、
である、請求項3に記載の化合物。 - 式(A2):
である、請求項1に記載の化合物。 - 式(A2−a):
式中:
RXcの各々の場合は、水素、ハロゲン、任意置換のアルキル、任意置換のアルケニル、任意置換のアルキニル、任意置換のカルボシクリル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のアリール、任意置換のヘテロアリール、−ORA1、−N(RA1)2、−SRA1、−CN、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)N(RA1)2、−NO2、−N3、−NRA1C(=O)RA1、−NRA1C(=O)ORA1、−NRA1C(=O)N(RA1)2、−NRA1S(=O)2RA1、−NRA1S(=O)RA1、−OC(=O)RA1、−OC(=O)ORA1、−OC(=O)N(RA1)2、−S(=O)RA1、−S(=O)N(RA1)2、−S(=O)2RA1、および−S(=O)2N(RA1)2からなる群より選択される、
である、請求項8に記載の化合物。 - 式(A2−b):
式中:
RXcの各々の場合は、水素、ハロゲン、任意置換のアルキル、任意置換のアルケニル、任意置換のアルキニル、任意置換のカルボシクリル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のアリール、任意置換のヘテロアリール、−ORA1、−N(RA1)2、−SRA1、−CN、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)N(RA1)2、−NO2、−N3、−NRA1C(=O)RA1、−NRA1C(=O)ORA1、−NRA1C(=O)N(RA1)2、−NRA1S(=O)2RA1、−NRA1S(=O)RA1、−OC(=O)RA1、−OC(=O)ORA1、−OC(=O)N(RA1)2、−S(=O)RA1、−S(=O)N(RA1)2、−S(=O)2RA1、および−S(=O)2N(RA1)2からなる群より選択される、
である、請求項8に記載の化合物。 - 式(A2−c):
式中:
RXcの各々の場合は、水素、ハロゲン、任意置換のアルキル、任意置換のアルケニル、任意置換のアルキニル、任意置換のカルボシクリル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のアリール、任意置換のヘテロアリール、−ORA1、−N(RA1)2、−SRA1、−CN、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)N(RA1)2、−NO2、−N3、−NRA1C(=O)RA1、−NRA1C(=O)ORA1、−NRA1C(=O)N(RA1)2、−NRA1S(=O)2RA1、−NRA1S(=O)RA1、−OC(=O)RA1、−OC(=O)ORA1、−OC(=O)N(RA1)2、−S(=O)RA1、−S(=O)N(RA1)2、−S(=O)2RA1、および−S(=O)2N(RA1)2からなる群より選択される、
である、請求項8に記載の化合物。 - 式(A2−d):
式中:
RXcの各々の場合は、水素、ハロゲン、任意置換のアルキル、任意置換のアルケニル、任意置換のアルキニル、任意置換のカルボシクリル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のアリール、任意置換のヘテロアリール、−ORA1、−N(RA1)2、−SRA1、−CN、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)N(RA1)2、−NO2、−N3、−NRA1C(=O)RA1、−NRA1C(=O)ORA1、−NRA1C(=O)N(RA1)2、−NRA1S(=O)2RA1、−NRA1S(=O)RA1、−OC(=O)RA1、−OC(=O)ORA1、−OC(=O)N(RA1)2、−S(=O)RA1、−S(=O)N(RA1)2、−S(=O)2RA1、および−S(=O)2N(RA1)2からなる群より選択される、
である、請求項8に記載の化合物。 - 式(A3):
である、請求項1に記載の化合物。 - 式(A4):
である、請求項1に記載の化合物。 - RDが、Michaelアクセプターである、請求項13または14に記載の化合物。
- RDが、
RD2は、水素、ハロゲン、任意置換のアシル、任意置換のアルキル、任意置換のアルケニル、任意置換のアルキニル、任意置換のカルボシクリル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のアリール、任意置換のヘテロアリール、−CN、−NO2、−ORD2a、−N(RD2a)2、−SRD2a、−CH2ORD2a、−CH2N(RD2a)2、−CH2SRD2a、−C(=O)RD2a、−C(=O)ORD2a、−C(=O)SRD2a、−C(=O)N(RD2a)2、−C(=S)RD2a、−C(=S)ORD2a、−C(=S)SRD2a、−C(=S)N(RD2a)2、−C(=NRD2a)RD2a、−C(=NRD2a)ORD2a、−C(=NRD2a)SRD2a、および−C(=NRD2a)N(RD2a)2からなる群より選択され、ここでRD2aの各々の出現は、独立して、水素、任意置換のアルキル、任意置換のアルケニル、任意置換のアルキニル、任意置換のカルボシクリル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のアリール、および任意置換のヘテロアリールからなる群より選択されるか、または2個のRD2a基は、連結されて、任意に置換されたヘテロ環式環を形成し;
RD3は、水素、ハロゲン、任意置換のアシル、任意置換のアルキル、任意置換のアルケニル、任意置換のアルキニル、任意置換のカルボシクリル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のアリール、任意置換のヘテロアリール、−CN、−NO2、−ORD3a、−N(RD3a)2、−SRD3a、−CH2ORD3a、−CH2N(RD3a)2、−CH2SRD3a、−C(=O)RD3a、−C(=O)ORD3a、−C(=O)SRD3a、−C(=O)N(RD3a)2、−C(=S)RD3a、−C(=S)ORD3a、−C(=S)SRD3a、−C(=S)N(RD3a)2、−C(=NRD3a)RD3a、−C(=NRD3a)ORD3a、−C(=NRD3a)SRD3a、および−C(=NRD3a)N(RD3a)2からなる群より選択され、ここでRD3aの各々の出現は、独立して、水素、任意置換のアルキル、任意置換のアルケニル、任意置換のアルキニル、任意置換のカルボシクリル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のアリール、および任意置換のヘテロアリールからなる群より選択されるか、または2個のRD3a基は、連結されて、任意に置換されたヘテロ環式環を形成し;ならびに
RD5は、水素、C1−6アルキル、または窒素保護基である、
請求項13または14に記載の化合物。 - RAが、置換または未置換C1−6アルキルである、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物。
- RAが、メチルである、請求項17に記載の化合物。
- lが1である、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物。
- RBが、アミドリンカー、Uの結合点に対してメタ位にある、請求項19に記載の化合物。
- lが2である、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物。
- 2個のRB基が、アミドリンカー、Uの結合点に対してメタ位にある、請求項21に記載の化合物。
- 1個のRB基が、アミドリンカー、Uの結合点に対してメタであり;第2のRB基が、アミドリンカー、Uの結合点に対してパラ位にある、請求項21に記載の化合物。
- 1個のRB基が、置換または未置換C1−6アルキルである、請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物。
- 1個のRB基が、1個の−CN基で置換されたC1−6アルキルである、請求項24に記載の化合物。
- 1個のRB基が、
- 1個のRB基が、置換または未置換−CH2−(ピペラジニル)である、請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物。
- 1個のRB基が、
- 1個のRB基が、ハロアルキルである、請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物。
- 1個のRB基が、−CF3である、請求項27に記載の化合物。
- 1個のRB基が、置換または未置換イミダゾイルである、請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物。
- 1個のRB基が、
- 1個のRB基が、置換または未置換ピペラジニルである、請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物。
- 1個のRB基が、
- 1個のRB基が、置換または未置換モルホリンである、請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物。
- 2個のRB基が、置換または未置換モルホリンである、請求項1〜18および21〜23のいずれか一項に記載の化合物。
- RXcの全ての場合が、水素である、請求項4〜7および9〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- RXaが、置換または未置換C1−6アルキルである、請求項4、5、6、10または11のいずれかに記載の化合物。
- RXaが、メチルまたはエチルである、請求項38に記載の化合物。
- 式:
- 請求項1〜40のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩と、任意に医薬的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物。
- さらなる医薬剤をさらに含む、請求項41に記載の医薬組成物。
- B細胞新生物を処置するための請求項1〜40のいずれか一項に記載の化合物の有効量と、任意に医薬的に許容可能なキャリアとを含む、請求項41または42に記載の医薬組成物。
- 1または2以上のさらなる既知の化学療法剤をさらに含む、請求項41〜43のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- B細胞新生物が、ワルデンストレームマクログロブリン血症である、請求項44に記載の医薬組成物。
- 対象においてB細胞新生物を処置する方法であって、請求項1〜40のいずれか一項に記載の化合物または請求項41〜45のいずれか一項に記載の医薬組成物の有効量を対象に投与することを含む、前記方法。
- 化合物が、トランスフォーミング増殖因子b活性化キナーゼ−1(TAK1)、造血細胞キナーゼ(HCK)、またはTAK1およびHCKの両方を阻害する、請求項46に記載の方法。
- 化合物が、造血前駆細胞キナーゼ1(HPK1)を阻害する、請求項46または47に記載の方法。
- 化合物が、ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)、インターロイキン−1受容体関連キナーゼ1(IRAK1)、インターロイキン−1受容体関連キナーゼ4(IRAK4)、トランスフォーミング増殖因子b活性化キナーゼ−1(TAK1)、またはSrcファミリーキナーゼの阻害剤と組み合わせて投与される、請求項44〜48のいずれか一項に記載の方法。
- BTK阻害剤が、ベンゾナフチリジノンである、請求項49に記載の方法。
- B細胞新生物が、ホジキンリンパ腫および多くの非ホジキンリンパ腫からなる群より選択される、請求項46〜50に記載の方法。
- リンパ腫が、ワルデンストレームマクログロブリン血症、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫(MALT)、小リンパ球性リンパ腫(慢性リンパ球性白血病と重複する)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、バーキットリンパ腫、縦隔大細胞型B細胞リンパ腫、結節辺縁帯B細胞リンパ腫(NMZL)、脾辺縁帯リンパ腫(SMZL)、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫およびリンパ腫様肉芽腫症である、請求項51に記載の方法。
- B細胞新生物が、ワルデンストレームマクログロブリン血症である、請求項52に記載の方法。
- 対象が、染色体3p22.2中の位置38182641において変異を有する、請求項51〜53のいずれか一項に記載の方法。
- 対象が、B細胞新生物のための治療を受けている、請求項46〜54のいずれか一項に記載の方法。
- 化合物が、1または2以上の既知の化学療法剤と共投与される、請求項46〜55のいずれか一項に記載の方法。
- 容器、請求項1〜40のいずれか一項に記載の化合物または請求項41〜45のいずれか一項に記載の医薬組成物、および対象における使用のための説明を含む、キット。
- 1または2以上のさらなる既知の化学療法剤をさらに含む、請求項57に記載のキット。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361915684P | 2013-12-13 | 2013-12-13 | |
US61/915,684 | 2013-12-13 | ||
US201462036934P | 2014-08-13 | 2014-08-13 | |
US62/036,934 | 2014-08-13 | ||
PCT/US2014/070162 WO2015089479A1 (en) | 2013-12-13 | 2014-12-12 | Methods to treat lymphoplasmacytic lymphoma |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2017502006A true JP2017502006A (ja) | 2017-01-19 |
JP2017502006A5 JP2017502006A5 (ja) | 2018-07-12 |
JP6879740B2 JP6879740B2 (ja) | 2021-06-02 |
Family
ID=53371894
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016539113A Active JP6879740B2 (ja) | 2013-12-13 | 2014-12-12 | リンパ形質細胞性リンパ腫を処置する方法 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US9856223B2 (ja) |
EP (1) | EP3079683A4 (ja) |
JP (1) | JP6879740B2 (ja) |
AU (1) | AU2014361798B2 (ja) |
CA (1) | CA2932351A1 (ja) |
WO (1) | WO2015089479A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2020525409A (ja) * | 2017-06-30 | 2020-08-27 | 厦▲門▼大学 | 置換アリールエーテル系化合物、その調製方法、医薬組成物およびその応用 |
Families Citing this family (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2014361798B2 (en) | 2013-12-13 | 2020-06-11 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods to treat lymphoplasmacytic lymphoma |
WO2015089481A2 (en) | 2013-12-13 | 2015-06-18 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods to treat lymphoplasmacytic lymphoma |
EP3209648B1 (en) | 2014-10-22 | 2020-03-11 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Thiazolyl-containing compounds for treating proliferative diseases |
CA2988330A1 (en) | 2015-06-26 | 2016-12-29 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | 4,6-pyrimidinylene derivatives and uses thereof |
WO2017147700A1 (en) | 2016-03-01 | 2017-09-08 | Ontario Institute For Cancer Research (Oicr) | Inhibitors of wdr5 protein-protein binding |
EP3423437A4 (en) | 2016-03-01 | 2019-07-24 | Propellon Therapeutics Inc. | INHIBITORS OF THE LINK BETWEEN THE WDR5 PROTEIN AND ITS LIAISON PARTNERS |
WO2018049214A1 (en) | 2016-09-09 | 2018-03-15 | Incyte Corporation | Pyrazolopyridine derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer |
WO2018049191A1 (en) * | 2016-09-09 | 2018-03-15 | Incyte Corporation | Pyrazolopyridone derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer |
TW201811799A (zh) * | 2016-09-09 | 2018-04-01 | 美商英塞特公司 | 吡唑并嘧啶化合物及其用途 |
AR109596A1 (es) | 2016-09-09 | 2018-12-26 | Incyte Corp | Compuestos pirazolopiridina y sus usos |
WO2018140934A1 (en) | 2017-01-30 | 2018-08-02 | The Children's Hospital Of Philadelphia | Compositions and methods for hemoglobin production |
US20180228786A1 (en) | 2017-02-15 | 2018-08-16 | Incyte Corporation | Pyrazolopyridine compounds and uses thereof |
WO2018228925A1 (en) | 2017-06-13 | 2018-12-20 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted pyrrolopyridine-derivatives |
EP3638670B1 (en) | 2017-06-13 | 2021-07-21 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted pyrrolopyridine-derivatives as map4k1 modulators for the treatment of cancer diseases |
WO2018228920A1 (en) | 2017-06-13 | 2018-12-20 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted pyrrolopyridine-derivatives |
CA3070013A1 (en) | 2017-07-18 | 2019-01-24 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted pyrrolopyridine-derivatives |
US10722495B2 (en) | 2017-09-08 | 2020-07-28 | Incyte Corporation | Cyanoindazole compounds and uses thereof |
EP3752504A4 (en) | 2018-02-14 | 2021-06-09 | Dana Farber Cancer Institute, Inc. | COMPOUNDS DEGRADING THE IRAQ AND USES OF THESE LATEST |
MD3755703T2 (ro) | 2018-02-20 | 2022-10-31 | Incyte Corp | Derivați N-(fenil)-2-(fenil)pirimidin-4-carboxamidă și compuși înrudiți ca inhibitori HPK1 pentru tratarea cancerului |
WO2019164847A1 (en) | 2018-02-20 | 2019-08-29 | Incyte Corporation | Indazole compounds and uses thereof |
US10745388B2 (en) | 2018-02-20 | 2020-08-18 | Incyte Corporation | Indazole compounds and uses thereof |
US11299473B2 (en) | 2018-04-13 | 2022-04-12 | Incyte Corporation | Benzimidazole and indole compounds and uses thereof |
CN117281803A (zh) | 2018-07-31 | 2023-12-26 | 罗索肿瘤学公司 | 喷雾干燥的分散体和制剂 |
US10899755B2 (en) | 2018-08-08 | 2021-01-26 | Incyte Corporation | Benzothiazole compounds and uses thereof |
TW202028207A (zh) | 2018-09-25 | 2020-08-01 | 美商英塞特公司 | 吡唑并嘧啶化合物及其用途 |
LT3873903T (lt) | 2018-10-31 | 2024-05-10 | Gilead Sciences, Inc. | Pakeistieji 6-azabenzimidazolo junginiai, kaip hpk1 inhibitoriai |
US11071730B2 (en) | 2018-10-31 | 2021-07-27 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted 6-azabenzimidazole compounds |
WO2020120257A1 (en) | 2018-12-11 | 2020-06-18 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted pyrrolopyridine-derivatives |
EP3972695A1 (en) | 2019-05-23 | 2022-03-30 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted exo-methylene-oxindoles which are hpk1/map4k1 inhibitors |
KR20220059480A (ko) | 2019-08-06 | 2022-05-10 | 인사이트 코포레이션 | 고체 형태의 hpk1 억제제 |
WO2021249913A1 (en) | 2020-06-09 | 2021-12-16 | Bayer Aktiengesellschaft | 2'-(quinolin-3-yl)-5',6'-dihydrospiro[azetidine-3,4'-pyrrolo[1,2-b]pyrazole]-1-carboxylate derivatives and related compounds as map4k1 (hpk1) inhibitors for the treatment of cancer |
EP4288437A1 (en) | 2021-02-05 | 2023-12-13 | Bayer Aktiengesellschaft | Map4k1 inhibitors |
Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007076474A1 (en) * | 2005-12-23 | 2007-07-05 | Kalypsys, Inc. | Novel substituted pyridinyloxy and pyrimidinyloxy amides useful as inhibitors of protein kinases |
JP2009544583A (ja) * | 2006-07-10 | 2009-12-17 | アストラゼネカ アクチボラグ | Tak1阻害剤を用いた癌の治療方法 |
JP2011500685A (ja) * | 2007-10-19 | 2011-01-06 | アビラ セラピューティクス, インコーポレイテッド | ヘテロアリール化合物およびその使用 |
WO2011090738A2 (en) * | 2009-12-29 | 2011-07-28 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Type ii raf kinase inhibitors |
JP2011526299A (ja) * | 2008-06-27 | 2011-10-06 | アビラ セラピューティクス, インコーポレイテッド | ヘテロアリール化合物およびそれらの使用 |
JP2012501309A (ja) * | 2008-09-02 | 2012-01-19 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規なベンズアミド、その製造、及び医薬としてのその使用 |
JP2012524123A (ja) * | 2009-04-20 | 2012-10-11 | アビラ セラピューティクス, インコーポレイテッド | へテロアリール化合物およびその使用 |
WO2012170976A2 (en) * | 2011-06-10 | 2012-12-13 | Merck Patent Gmbh | Compositions and methods for the production of pyrimidine and pyridine compounds with btk inhibitory activity |
JP2013503901A (ja) * | 2009-09-03 | 2013-02-04 | アラーガン インコーポレイテッド | チロシンキナーゼ調節剤としての化合物 |
Family Cites Families (71)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9816837D0 (en) | 1998-08-04 | 1998-09-30 | Zeneca Ltd | Amide derivatives |
EP1071658B1 (en) | 1998-04-17 | 2004-06-16 | Parker Hughes Institute | Btk inhibitors and methods for their identification and use |
HUP0103019A3 (en) | 1998-08-04 | 2002-01-28 | Astrazeneca Ab | Amide derivatives useful as inhibitors of the production of cytokines, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them |
IL141979A0 (en) | 1998-09-25 | 2002-03-10 | Astrazeneca Ab | Benzamide derivatives and their use as cytokine inhibitors |
US6306897B1 (en) | 1999-03-19 | 2001-10-23 | Parker Hughes Institute | Calanolides for inhibiting BTK |
US6921763B2 (en) | 1999-09-17 | 2005-07-26 | Abbott Laboratories | Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents |
ATE247657T1 (de) | 1999-09-17 | 2003-09-15 | Basf Ag | Pyrazolopyrimidine als arzneimittel |
WO2003030902A1 (en) | 2001-10-09 | 2003-04-17 | Tularik Inc. | Imidazole derivates as anti-inflammatory agents |
NZ538715A (en) | 2002-08-14 | 2007-07-27 | Vertex Pharma | Protein kinase inhibitors and uses thereof |
WO2004053063A2 (en) | 2002-12-05 | 2004-06-24 | The Board Of Trustees Of The University Of Arkansas System | Molecular determinants of myeloma bone disease and uses thereof |
JP4896518B2 (ja) | 2002-12-13 | 2012-03-14 | ワイエム・バイオサイエンシズ・オーストラリア・ピーティーワイ・リミテッド | ニコチンアミド系キナーゼ阻害薬 |
BRPI0418031A (pt) | 2003-12-22 | 2007-04-17 | Gilead Sciences Inc | inibidores de quinase fosfonato-substituìdos |
TW200616974A (en) | 2004-07-01 | 2006-06-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
PE20060664A1 (es) | 2004-09-15 | 2006-08-04 | Novartis Ag | Amidas biciclicas como inhibidores de cinasa |
MX2007007259A (es) | 2004-12-20 | 2007-08-14 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Inhibidores de homodimerizacion de myd88. |
CN101128454A (zh) | 2004-12-22 | 2008-02-20 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 用作抗癌药物的吡啶羧酰胺衍生物 |
AR053992A1 (es) | 2004-12-22 | 2007-05-30 | Astrazeneca Ab | Compuestos quimicos con actividad anticancerosa, un procedimiento para su preparacion, su uso en la preparacion de medicamentos y composicion farmaceutica. |
KR100919905B1 (ko) | 2005-01-26 | 2009-10-06 | 아이알엠 엘엘씨 | 단백질 키나제 억제제로서의 화합물 및 조성물 |
WO2007019191A2 (en) | 2005-08-08 | 2007-02-15 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Thiazolopyrimidine kinase inhibitors |
US7754717B2 (en) | 2005-08-15 | 2010-07-13 | Amgen Inc. | Bis-aryl amide compounds and methods of use |
GT200600411A (es) | 2005-09-13 | 2007-05-21 | Novartis Ag | Combinaciones que comprenden un inhibidor del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular |
DK1957461T3 (en) | 2005-11-14 | 2016-12-19 | Genentech Inc | Bisamidhæmmere the hedgehog-signalling |
JP2009520784A (ja) | 2005-12-22 | 2009-05-28 | アストラゼネカ アクチボラグ | キナゾリン誘導体、その製造方法および抗癌剤としてのその使用 |
GB0605120D0 (en) | 2006-03-14 | 2006-04-26 | Novartis Ag | Organic Compounds |
CN102887900B (zh) | 2006-09-22 | 2015-04-29 | 药品循环公司 | 布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂 |
PT2486941T (pt) | 2006-10-02 | 2017-05-30 | Squibb & Sons Llc | Anticorpos humanos que ligam a cxcr4 e utilizações dos mesmos |
US20120065201A1 (en) | 2007-03-28 | 2012-03-15 | Pharmacyclics, Inc. | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
KR20100016584A (ko) | 2007-04-17 | 2010-02-12 | 노파르티스 아게 | 암 치료제로서의 나프탈렌 카르복실산 아미드의 에테르 |
WO2008144253A1 (en) | 2007-05-14 | 2008-11-27 | Irm Llc | Protein kinase inhibitors and methods for using thereof |
TW200906825A (en) | 2007-05-30 | 2009-02-16 | Scripps Research Inst | Inhibitors of protein kinases |
TW200911798A (en) | 2007-08-02 | 2009-03-16 | Amgen Inc | PI3 kinase modulators and methods of use |
EP2508523B2 (en) | 2007-10-23 | 2019-04-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphs of dasatinib and process for preparation thereof |
US8394816B2 (en) | 2007-12-07 | 2013-03-12 | Irene Ghobrial | Methods of using [3.2.0] heterocyclic compounds and analogs thereof in treating Waldenstrom's Macroglobulinemia |
EP2222166B9 (en) | 2007-12-10 | 2012-11-07 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic kinase inhibitors |
ES2554615T3 (es) | 2008-05-06 | 2015-12-22 | Gilead Connecticut, Inc. | Amidas sustituidas, método de preparación y utilización como inhibidores de Btk |
US7824861B2 (en) | 2008-07-10 | 2010-11-02 | National Tsing Hua University | Method for quantitative analysis of transcripts with nucleotide polymorphism at specific site |
MX2011001536A (es) | 2008-08-13 | 2011-04-11 | Mitsui Chemicals Agro Inc | Derivado de amida, agente de control de plagas que contiene el derivado de amida y uso del derivado de amida. |
EP2365970B1 (en) | 2008-11-12 | 2018-03-21 | Gilead Connecticut, Inc. | Pyridazinones and their use as btk inhibitors |
SG172355A1 (en) | 2008-12-23 | 2011-07-28 | Genentech Inc | Methods and compositions for diagnostic use in cancer patients |
US9029359B2 (en) | 2009-09-04 | 2015-05-12 | Biogen Idec Ma, Inc. | Heteroaryl Btk inhibitors |
KR101661383B1 (ko) | 2010-02-08 | 2016-09-29 | 머크 샤프 앤 도메 비.브이. | 8-메틸-1-페닐-이미다졸[1,5-a]피라진 화합물 |
US20120071497A1 (en) | 2010-06-03 | 2012-03-22 | Pharmacyclics, Inc. | Methods of treating abc-dlbcl using inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
CN110003219A (zh) | 2010-07-13 | 2019-07-12 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 作为irak4调节剂的吡唑并[1,5a]嘧啶和噻吩并[3,2b]嘧啶衍生物 |
EP2638018A1 (en) | 2010-11-09 | 2013-09-18 | Cellzome Limited | Pyridine compounds and aza analogues thereof as tyk2 inhibitors |
WO2012068096A2 (en) | 2010-11-15 | 2012-05-24 | Exelixis, Inc. | Benzoxazepines as inhibitors of pi3k/mtor and methods of their use and manufacture |
LT2714677T (lt) | 2011-05-23 | 2018-12-10 | Merck Patent Gmbh | Piridino ir pirazino dariniai |
ES2624981T3 (es) | 2011-07-01 | 2017-07-18 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Descubrimiento de una mutación somática en el gen MYD88 en linfoma linfoplasmocitario |
EP2548877A1 (en) | 2011-07-19 | 2013-01-23 | MSD Oss B.V. | 4-(5-Membered fused pyridinyl)benzamides as BTK-inhibitors |
AU2012320779B8 (en) | 2011-10-03 | 2015-10-29 | Syngenta Participations Ag | Insecticidal 2-methoxybenzamide derivatives |
CA2850763A1 (en) | 2011-10-04 | 2013-04-11 | Gilead Calistoga Llc | Novel quinoxaline inhibitors of pi3k |
US8729072B2 (en) | 2011-11-03 | 2014-05-20 | F. Hoffman-La Roche Ag | Alkylated piperazine compounds |
HUE043001T2 (hu) | 2011-11-09 | 2019-07-29 | Bristol Myers Squibb Co | Hematológiai malignómák kezelése anti-CXCR4 antitesttel |
WO2013074986A1 (en) | 2011-11-17 | 2013-05-23 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of c-jun-n-terminal kinase (jnk) |
BR112014014327A2 (pt) | 2011-12-15 | 2017-06-13 | Novartis Ag | uso de inibidores da atividade ou função de pi3k |
US9604988B2 (en) | 2012-07-27 | 2017-03-28 | Riken | Agent for treating or inhibiting recurrence of acute myeloid leukemia |
CN103405429A (zh) | 2013-08-22 | 2013-11-27 | 中国药科大学 | 一类vegfr-2抑制剂及其用途 |
AU2014318614B2 (en) | 2013-09-12 | 2021-01-07 | Dana-Farber Cancer Institute Inc. | Methods for evaluating and treating Waldenstrom's macroglobulinemia |
WO2015069287A1 (en) * | 2013-11-08 | 2015-05-14 | Allergan, Inc. | Compounds as tyrosine kinase modulators |
CA2930326C (en) | 2013-12-06 | 2022-09-06 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods to distinguish waldenstrom's macroglobulinemia from igm monoclonal gammopathy of undetermined significance |
WO2015089481A2 (en) | 2013-12-13 | 2015-06-18 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods to treat lymphoplasmacytic lymphoma |
AU2014361798B2 (en) | 2013-12-13 | 2020-06-11 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods to treat lymphoplasmacytic lymphoma |
WO2016055982A1 (en) | 2014-10-10 | 2016-04-14 | Acerta Pharma B.V. | Quinoline and quinazoline compounds |
EP3209648B1 (en) | 2014-10-22 | 2020-03-11 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Thiazolyl-containing compounds for treating proliferative diseases |
CA3018932C (en) | 2016-03-28 | 2021-10-26 | Presage Biosciences, Inc. | Pharmaceutical combinations for the treatment of cancer |
EP3448390A1 (en) | 2016-04-29 | 2019-03-06 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Hck as a therapeutic target in myd88 mutated diseases |
CN106008371A (zh) | 2016-06-24 | 2016-10-12 | 谢阳 | 1-芳基脲基环烷基-1-甲酰胺类化合物及其药物组合物和应用 |
CN106279120A (zh) | 2016-07-15 | 2017-01-04 | 谢阳 | 一种n‑芳基氨基甲酰基脯氨酸类化合物及其药物组合物和应用 |
CN107056786B (zh) | 2016-10-14 | 2019-05-07 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 阿卡替尼的制备方法 |
AU2018272986A1 (en) | 2017-05-26 | 2019-12-12 | Ichnos Sciences SA | Novel inhibitors of MAP4K1 |
EP4041401A1 (en) | 2019-10-08 | 2022-08-17 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Hck as a therapeutic target in myd88 mutated diseases |
AU2020362194A1 (en) | 2019-10-08 | 2022-05-19 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | A pyrazolopyrimidine derivative as a HCK inhibitor for use in therapy, in particular MYD88 mutated diseases |
-
2014
- 2014-12-12 AU AU2014361798A patent/AU2014361798B2/en not_active Ceased
- 2014-12-12 EP EP14869964.8A patent/EP3079683A4/en active Pending
- 2014-12-12 JP JP2016539113A patent/JP6879740B2/ja active Active
- 2014-12-12 US US15/104,132 patent/US9856223B2/en not_active Ceased
- 2014-12-12 CA CA2932351A patent/CA2932351A1/en not_active Abandoned
- 2014-12-12 US US17/534,896 patent/USRE50030E1/en active Active
- 2014-12-12 WO PCT/US2014/070162 patent/WO2015089479A1/en active Application Filing
-
2017
- 2017-12-19 US US15/847,430 patent/US10633348B2/en active Active
Patent Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007076474A1 (en) * | 2005-12-23 | 2007-07-05 | Kalypsys, Inc. | Novel substituted pyridinyloxy and pyrimidinyloxy amides useful as inhibitors of protein kinases |
JP2009544583A (ja) * | 2006-07-10 | 2009-12-17 | アストラゼネカ アクチボラグ | Tak1阻害剤を用いた癌の治療方法 |
JP2011500685A (ja) * | 2007-10-19 | 2011-01-06 | アビラ セラピューティクス, インコーポレイテッド | ヘテロアリール化合物およびその使用 |
JP2011526299A (ja) * | 2008-06-27 | 2011-10-06 | アビラ セラピューティクス, インコーポレイテッド | ヘテロアリール化合物およびそれらの使用 |
JP2012501309A (ja) * | 2008-09-02 | 2012-01-19 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規なベンズアミド、その製造、及び医薬としてのその使用 |
JP2012524123A (ja) * | 2009-04-20 | 2012-10-11 | アビラ セラピューティクス, インコーポレイテッド | へテロアリール化合物およびその使用 |
JP2013503901A (ja) * | 2009-09-03 | 2013-02-04 | アラーガン インコーポレイテッド | チロシンキナーゼ調節剤としての化合物 |
WO2011090738A2 (en) * | 2009-12-29 | 2011-07-28 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Type ii raf kinase inhibitors |
WO2012170976A2 (en) * | 2011-06-10 | 2012-12-13 | Merck Patent Gmbh | Compositions and methods for the production of pyrimidine and pyridine compounds with btk inhibitory activity |
Non-Patent Citations (6)
Title |
---|
DATABASE REGISTRY, JPN7019002040, 2012, ISSN: 0004266852 * |
DATABASE REGISTRY, JPN7019002041, 2012, ISSN: 0004266853 * |
DATABASE REGISTRY, JPN7019002042, 2012, ISSN: 0004266854 * |
DATABASE REGISTRY, JPN7019002043, 2009, ISSN: 0004266855 * |
LI, SIYUAN ET AL.: "Synthesis and biological evaluation of 4-[3-chloro-4-(3-fluorobenzyloxy)anilino]-6-(3-substituted-ph", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 20(2), JPN6018042039, 2012, pages 877 - 885, ISSN: 0004266851 * |
TAN, L. ET AL.: "Discovery of Type II Inhibitors of TGFβ-Activated Kinase 1 (TAK1) and Mitogen-Activated Protein Kin", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 58(1), JPN6018042043, 17 July 2014 (2014-07-17), pages 183 - 196, ISSN: 0004266850 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2020525409A (ja) * | 2017-06-30 | 2020-08-27 | 厦▲門▼大学 | 置換アリールエーテル系化合物、その調製方法、医薬組成物およびその応用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3079683A4 (en) | 2017-12-20 |
EP3079683A1 (en) | 2016-10-19 |
AU2014361798B2 (en) | 2020-06-11 |
US20160318878A1 (en) | 2016-11-03 |
US9856223B2 (en) | 2018-01-02 |
CA2932351A1 (en) | 2015-06-18 |
JP6879740B2 (ja) | 2021-06-02 |
US10633348B2 (en) | 2020-04-28 |
USRE50030E1 (en) | 2024-07-02 |
US20180194739A1 (en) | 2018-07-12 |
AU2014361798A1 (en) | 2016-06-09 |
WO2015089479A1 (en) | 2015-06-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6879740B2 (ja) | リンパ形質細胞性リンパ腫を処置する方法 | |
JP6878004B2 (ja) | リンパ形質細胞性リンパ腫を処置する方法 | |
US10265321B2 (en) | Uses of salt-inducible kinase (SIK) inhibitors | |
JP6491202B2 (ja) | サイクリン依存性キナーゼ7(cdk7)の多環阻害剤 | |
US20190112305A1 (en) | Bone marrow on x chromosome kinase (bmx) inhibitors and uses thereof | |
US10525060B2 (en) | HCK as a therapeutic target in MYD88 mutated diseases | |
JP2016505001A (ja) | Prmt5阻害剤およびその使用 | |
JP2016512846A (ja) | Ras阻害剤およびその使用 | |
JP2017537886A (ja) | 増殖性疾患を処置するためのチアゾリル含有化合物 | |
WO2024112854A1 (en) | Inhibitors of ripk2 and medical uses thereof | |
CA3218510A1 (en) | Small molecule modulators of glucocerebrosidase activity and uses thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20171212 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20171212 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180530 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20180920 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20181026 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190128 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20190625 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20190924 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20191225 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200525 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200824 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20200914 |
|
RD13 | Notification of appointment of power of sub attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7433 Effective date: 20201217 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20201217 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210114 |
|
C60 | Trial request (containing other claim documents, opposition documents) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C60 Effective date: 20210114 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210114 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20210303 |
|
C21 | Notice of transfer of a case for reconsideration by examiners before appeal proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C21 Effective date: 20210304 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20210406 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20210430 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6879740 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |