JP2017537886A - 増殖性疾患を処置するためのチアゾリル含有化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、35 U.S.C. §119(e)の下、2014年10月22日に出願された米国仮出願シリアル番号62/067,178に対して優先権を主張するものであり、これは参照により本明細書中に組み込まれる。
本発明は、国立衛生研究所によって授与された助成金 2 P50 CA100707-11A1の下、政府の援助によってなされた。政府は本発明に一定の権利を有する。
血液悪性腫瘍は血液、骨髄、および/またはリンパ節を冒すがんの型である。血液悪性腫瘍は2つの主な血球系譜、骨髄系およびリンパ系の系譜のいずれかに由来する。骨髄系の系譜は通常、顆粒球、赤血球、血小板、マクロファージ、およびマスト細胞を生じ、リンパ系の系譜はB、T、ナチュラルキラー(NK)、および形質細胞を生ずる。急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成、および骨髄増殖性疾患は骨髄系起源の血液悪性腫瘍の例であり、リンパ腫、リンパ性白血病、および骨髄腫はリンパ系の系譜の血液悪性腫瘍の例である。
本開示は、式(I)、(II)、または(III)で表される化合物などのチアゾリル含有化合物を提供する。ある種の態様において、本明細書に記載される化合物は、タンパク質キナーゼ(例えば、Srcファミリーキナーゼ(例えば、造血細胞キナーゼ(HCK))、ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK))を阻害する能力がある。化合物は、増殖性疾患(例えば骨髄異形成、白血病、リンパ腫(例えばワルデンストレームマクログロブリン血症))を処置および/または防止することに有用であり得る。いずれかの特定の理論によって拘束されようとするものではないが、化合物は細胞(例えば悪性血球)のアポトーシスを誘導することによって作用し得る。本開示においては、本明細書に記載される化合物を包含する医薬組成物、キット、方法、および使用もまた提供される。
具体的な官能基および化学用語の定義が下でより詳細に記載される。化学元素はHandbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.内表紙の元素周期表CAS版に従って同定され、具体的な官能基はそこに記載されるどおりに一般に定義される。加えて、有機化学の一般の法則、さらには具体的な官能部分および反応性は、Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999;Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001;Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989;および、Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987に記載されている。本開示は、いかなるやり方によっても、本明細書に記載の置換基の例示列挙で限定されることを意図していない。
または、炭素原子上の2つのジェミナルな水素が、基=O、=S、=NN(Rbb)2、=NNRbbC(=O)Raa、=NNRbbC(=O)ORaa、=NNRbbS(=O)2Raa、=NRbb、もしくは=NORccによって置き換えられ;
Raaのそれぞれは独立してC1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員ヘテロアリールから選択されるか、または、2つのRaa基が連結されて3〜14員ヘテロシクリルもしくは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して0、1、2、3、4、または5つのRdd基によって置換され;
Rbbのそれぞれは独立して水素、−OH、−ORaa、−N(Rcc)2、−CN、−C(=O)Raa、−C(=O)N(Rcc)2、−CO2Raa、−SO2Raa、−C(=NRcc)ORaa、−C(=NRcc)N(Rcc)2、SO2N(Rcc)2、SO2Rcc、SO2ORcc、SORaa、C(=S)N(Rcc)2、C(=O)SRcc、C(=S)SRcc、−P(=O)2Raa、−P(=O)(Raa)2、−P(=O)2N(Rcc)2、−P(=O)(NRcc)2、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員ヘテロアリールから選択されるか、または、2つのRbb基が連結されて3〜14員ヘテロシクリルもしくは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して0、1、2、3、4、または5つのRdd基によって置換され;
Rccのそれぞれは独立して水素、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員ヘテロアリールから選択されるか、または、2つのRcc基が連結されて3〜14員ヘテロシクリルもしくは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して0、1、2、3、4、または5つのRdd基によって置換され;
Rddのそれぞれは独立してハロゲン、−CN、−NO2、−N3、−SO2H、−SO3H、−OH、−ORee、−ON(Rff)2、−N(Rff)2、−N(Rff)3 +X−、−N(ORee)Rff、−SH、−SRee、−SSRee、−C(=O)Ree、−CO2H、−CO2Ree、−OC(=O)Ree、−OCO2Ree、−C(=O)N(Rff)2、−OC(=O)N(Rff)2、−NRffC(=O)Ree、−NRffCO2Ree、−NRffC(=O)N(Rff)2、−C(=NRff)ORee、−OC(=NRff)Ree、−OC(=NRff)ORee、−C(=NRff)N(Rff)2、−OC(=NRff)N(Rff)2、−NRffC(=NRff)N(Rff)2、−NRffSO2Ree、−SO2N(Rff)2、−SO2Ree、−SO2ORee、−OSO2Ree、−S(=O)Ree、−Si(Ree)3、−OSi(Ree)3、−C(=S)N(Rff)2、−C(=O)SRee、−C(=S)SRee、−SC(=S)SRee、−P(=O)2Ree、−P(=O)(Ree)2、−OP(=O)(Ree)2、−OP(=O)(ORee)2、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜10員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して0、1、2、3、4、もしくは5つのRgg基によって置換されるか、または、2つのジェミナルRdd置換基が連結されて=Oもしくは=Sを形成し得;ここで、X−は対イオンである;
Reeのそれぞれは独立してC1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、C6〜10アリール、3〜10員ヘテロシクリル、および3〜10員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して0、1、2、3、4、または5つのRgg基によって置換され;
Rffのそれぞれは独立して水素、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜10員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、および5〜10員ヘテロアリールから選択されるか、または、2つのRff基が連結されて3〜14員ヘテロシクリルもしくは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して0、1、2、3、4、または5つのRgg基によって置換され;ならびに、
Rggのそれぞれは独立してハロゲン、−CN、−NO2、−N3、−SO2H、−SO3H、−OH、−OC1〜6アルキル、−ON(C1〜6アルキル)2、−N(C1〜6アルキル)2、−N(C1〜6アルキル)3 +X−、−NH(C1〜6アルキル)2 +X−、−NH2(C1〜6アルキル)+X−、−NH3 +X−、−N(OC1〜6アルキル)(C1〜6アルキル)、−N(OH)(C1〜6アルキル)、−NH(OH)、−SH、−SC1〜6アルキル、−SS(C1〜6アルキル)、−C(=O)(C1〜6アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜6アルキル)、−OC(=O)(C1〜6アルキル)、−OCO2(C1〜6アルキル)、−C(=O)NH2、−C(=O)N(C1〜6アルキル)2、−OC(=O)NH(C1〜6アルキル)、−NHC(=O)(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)C(=O)(C1〜6アルキル)、−NHCO2(C1〜6アルキル)、−NHC(=O)N(C1〜6アルキル)2、−NHC(=O)NH(C1〜6アルキル)、−NHC(=O)NH2、−C(=NH)O(C1〜6アルキル)、−OC(=NH)(C1〜6アルキル)、−OC(=NH)OC1〜6アルキル、−C(=NH)N(C1〜6アルキル)2、−C(=NH)NH(C1〜6アルキル)、−C(=NH)NH2、−OC(=NH)N(C1〜6アルキル)2、−OC(NH)NH(C1〜6アルキル)、−OC(NH)NH2、−NHC(NH)N(C1〜6アルキル)2、−NHC(=NH)NH2、−NHSO2(C1〜6アルキル)、−SO2N(C1〜6アルキル)2、−SO2NH(C1〜6アルキル)、−SO2NH2、−SO2C1〜6アルキル、−SO2OC1〜6アルキル、−OSO2C1〜6アルキル、−SOC1〜6アルキル、−Si(C1〜6アルキル)3、−OSi(C1〜6アルキル)3、−C(=S)N(C1〜6アルキル)2、C(=S)NH(C1〜6アルキル)、C(=S)NH2、−C(=O)S(C1〜6アルキル)、−C(=S)SC1〜6アルキル、−SC(=S)SC1〜6アルキル、−P(=O)2(C1〜6アルキル)、−P(=O)(C1〜6アルキル)2、−OP(=O)(C1〜6アルキル)2、−OP(=O)(OC1〜6アルキル)2、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、C6〜10アリール、3〜10員ヘテロシクリル、5〜10員ヘテロアリールであるか;または、2つのジェミナルなRgg置換基が連結されて=Oもしくは=Sを形成し得;ここで、X−は対イオンである。
本開示は、式(I)、(II)、または(III)で表される化合物などのチアゾリル含有化合物を提供する。ある種の態様において、本明細書に記載される化合物はタンパク質キナーゼ(例えば、Srcファミリーキナーゼ(例えば造血細胞キナーゼ(HCK))、ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK))を阻害する能力がある。ゆえに、化合物は増殖性疾患(例えば骨髄異形成、白血病、リンパ腫(例えばワルデンストレームマクログロブリン血症))を処置および/または防止することに有用であり得る。化合物は細胞(例えば悪性血球)にアポトーシスを誘導することによって作用し得る。本開示においては、本明細書に記載される化合物を包含する医薬組成物、キット、方法、および使用もまた提供される。
本開示の1つの側面は本明細書に記載される化合物に関する。本明細書に記載される化合物は、対象における増殖性疾患を処置および/または防止すること、対象、生体サンプル、組織、もしくは細胞におけるタンパク質キナーゼ(例えばHCK、BTK)の活性を阻害すること、および/または細胞にアポトーシスを誘導することに有用であり得るチアゾリル含有化合物である。ある種の態様において、本明細書に記載される化合物は、式(I)で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグである。ある種の態様において、本明細書に記載される化合物は式(I)で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩である。ある種の態様において、本明細書に記載される化合物は、式(II)で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグである。ある種の態様において、本明細書に記載される化合物は式(II)で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩である。ある種の態様において、本明細書に記載される化合物は、式(III)で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグである。ある種の態様において、本明細書に記載される化合物は式(III)で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩である。
ある種の態様において、本明細書に記載される化合物は、式(I):
RA1のそれぞれは独立してハロゲン、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−ORa、−N(Ra)2、−SRa、−CN、−SCN、−C(=NRa)Ra、−C(=NRa)ORa、−C(=NRa)N(Ra)2、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)N(Ra)2、−NO2、−NRaC(=O)Ra、−NRaC(=O)ORa、−NRaC(=O)N(Ra)2、−OC(=O)Ra、−OC(=O)ORa、または−OC(=O)N(Ra)2であり;
Raのそれぞれは独立して水素、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、窒素原子に結合したときに窒素保護基、酸素原子に結合したときに酸素保護基、または硫黄原子に結合したときに硫黄保護基であるか、あるいはRaの2つが連結されて置換もしくは無置換のヘテロ環式環または置換もしくは無置換のヘテロアリール環を形成し;
kは0、1、2、3、4、または5であり;
LAは−C(=O)−NRA2−または−NRA2−C(=O)−であり、ここでRA2は水素、置換もしくは無置換C1〜6アルキル、または窒素保護基であり;
RA3は水素、ハロゲン、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−ORa、−N(Ra)2、−SRa、−CN、−SCN、−C(=NRa)Ra、−C(=NRa)ORa、−C(=NRa)N(Ra)2、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)N(Ra)2、−NO2、−NRaC(=O)Ra、−NRaC(=O)ORa、−NRaC(=O)N(Ra)2、−OC(=O)Ra、−OC(=O)ORa、または−OC(=O)N(Ra)2であり;
RA4は水素、置換もしくは無置換C1〜6アルキル、または窒素保護基であり;
RA5のそれぞれは独立してハロゲン、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−ORa、−N(Ra)2、−SRa、−CN、−SCN、−C(=NRa)Ra、−C(=NRa)ORa、−C(=NRa)N(Ra)2、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)N(Ra)2、−NO2、−NRaC(=O)Ra、−NRaC(=O)ORa、−NRaC(=O)N(Ra)2、−OC(=O)Ra、−OC(=O)ORa、または−OC(=O)N(Ra)2であり;
mは0、1、または2であり;
RA6は水素、置換もしくは無置換C1〜6アルキル、または窒素保護基であり;
RA7は水素、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)N(Ra)2、または窒素保護基である、
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグである。
式中:
RA8のそれぞれは独立して水素、ハロゲン、または置換もしくは無置換C1〜6アルキルであり;
uは0、1、2、3、または4であり;
vは1、2、または3であり;
wは1、2、または3であり;
RA9のそれぞれは独立してハロゲンまたは置換もしくは無置換C1〜6アルキルであり;
nは0と13との間(両端を含む)の整数であり;
RA10は、水素、置換もしくは無置換C1〜6アルキル、置換もしくは無置換C2〜6アルケニル、置換もしくは無置換C2〜6アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)N(Ra)2、窒素保護基、または式(ii−1)〜(ii−42):
L3は単結合または任意置換C1〜4炭化水素鎖であり、任意に、炭化水素鎖の1つ以上の炭素ユニットは独立して−O−、−S−、−NRL3a−、−NRL3aC(=O)−、−C(=O)NRL3a−、−SC(=O)−、−C(=O)S−、−OC(=O)−、−C(=O)O−、−NRL3aC(=S)−、−C(=S)NRL3a−、trans−CRL3b=CRL3b−、cis−CRL3b=CRL3b−、−C≡C−、−S(=O)−、−S(=O)O−、−OS(=O)−、−S(=O)NRL3a−、−NRL3aS(=O)−、−S(=O)2−、−S(=O)2O−、−OS(=O)2−、−S(=O)2NRL3a−、または−NRL3aS(=O)2−によって置き換えられ、ここでRL3aは水素、置換もしくは無置換C1〜6アルキル、または窒素保護基であり、およびここでRL3bのそれぞれは独立して水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、および任意置換ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは2つのRL3b基が連結されて任意置換炭素環式または任意置換ヘテロ環式環を形成し;
L4は単結合または任意置換C1〜4炭化水素鎖であり;
RE1は水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−CN、−CH2ORE1a、−CH2N(RE1a)2、−CH2SRE1a、−ORE1a、−N(RE1a)2、−Si(RE1a)3、および−SRE1aからなる群から選択され、ここでRE1aのそれぞれは独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、および任意置換ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは2つのRE1a基が連結されて任意置換ヘテロ環式環を形成し;
RE2は水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−CN、−CH2ORE2a、−CH2N(RE2a)2、−CH2SRE2a、−ORE2a、−N(RE2a)2、および−SRE2aからなる群から選択され、ここでRE2aのそれぞれは独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、および任意置換ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは2つのRE2a基が連結されて任意置換ヘテロ環式環を形成し;
RE3は水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−CN、−CH2ORE3a、−CH2N(RE3a)2、−CH2SRE3a、−ORE3a、−N(RE3a)2、および−SRE3aからなる群から選択され、RE3aのそれぞれは独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルコキシ、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、および任意置換ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは2つのRE3a基が連結されて任意置換ヘテロ環式環を形成するか、あるいはRE1およびRE3、またはRE2およびRE3、またはRE1およびRE2が連結されて任意置換炭素環式または任意置換ヘテロ環式環を形成し;
RE4は脱離基であり;
RE5はハロゲンであり;
YはO、S、またはNRE6であり、ここでRE6は水素、置換もしくは無置換C1〜6アルキル、または窒素保護基であり;
aは1または2であり;
zのそれぞれは独立して0、1、2、3、4、5、または6である。
ある種の態様において、本明細書に記載される化合物は式(II):
RB1のそれぞれは独立してハロゲン、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−ORb、−N(Rb)2、−SRb、−CN、−SCN、−C(=NRb)Rb、−C(=NRb)ORb、−C(=NRb)N(Rb)2、−C(=O)Rb、−C(=O)ORb、−C(=O)N(Rb)2、−NO2、−NRbC(=O)Rb、−NRbC(=O)ORb、−NRbC(=O)N(Rb)2、−OC(=O)Rb、−OC(=O)ORb、または−OC(=O)N(Rb)2であり;
Rbのそれぞれは独立して水素、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、窒素原子に結合したときに窒素保護基、酸素原子に結合したときに酸素保護基、または硫黄原子に結合したときに硫黄保護基であるか、あるいはRbの2つが連結されて置換もしくは無置換のヘテロ環式環または置換もしくは無置換のヘテロアリール環を形成し;
pは0、1、2、3、4、または5であり;
LBは−C(=O)−NRB2−または−NRB2−C(=O)−であり、ここでRB2は水素、置換もしくは無置換C1〜6アルキル、または窒素保護基であり;
RB3は水素、ハロゲン、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−ORb、−N(Rb)2、−SRb、−CN、−SCN、−C(=NRb)Rb、−C(=NRb)ORb、−C(=NRb)N(Rb)2、−C(=O)Rb、−C(=O)ORb、−C(=O)N(Rb)2、−NO2、−NRbC(=O)Rb、−NRbC(=O)ORb、−NRbC(=O)N(Rb)2、−OC(=O)Rb、−OC(=O)ORb、または−OC(=O)N(Rb)2であり;
RB4は水素、置換もしくは無置換C1〜6アルキル、または窒素保護基であり;
環B3は置換または無置換ピラゾリル環であり;
RB5のそれぞれは独立してハロゲン、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−ORb、−N(Rb)2、−SRb、−CN、−SCN、−C(=NRb)Rb、−C(=NRb)ORb、−C(=NRb)N(Rb)2、−C(=O)Rb、−C(=O)ORb、−C(=O)N(Rb)2、−NO2、−NRbC(=O)Rb、−NRbC(=O)ORb、−NRbC(=O)N(Rb)2、−OC(=O)Rb、−OC(=O)ORb、または−OC(=O)N(Rb)2であり;
qは0、1、または2であり;
RB6は置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−C(=O)Rb、−C(=O)ORb、または−C(=O)N(Rb)2である、
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグである。
RB7のそれぞれは独立して水素、ハロゲン、または置換もしくは無置換C1〜6アルキルであり;
xは0、1、2、3、または4であり;
yは1、2、3、または4であり;
hは1、2、または3であり;
RB8のそれぞれは独立してハロゲンまたは置換もしくは無置換C1〜6アルキルであり、
gは0と13との間(両端を含む)の整数であり;
RB9は、水素、置換もしくは無置換C1〜6アルキル、置換もしくは無置換C2〜6アルケニル、置換もしくは無置換C2〜6アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)N(Ra)2、窒素保護基、または式(ii−1)〜(ii−42):
式中:
L3は単結合または任意置換C1〜4炭化水素鎖であり、任意に、炭化水素鎖の1つ以上の炭素ユニットが独立して−O−、−S−、−NRL3a−、−NRL3aC(=O)−、−C(=O)NRL3a−、−SC(=O)−、−C(=O)S−、−OC(=O)−、−C(=O)O−、−NRL3aC(=S)−、−C(=S)NRL3a−、trans−CRL3b=CRL3b−、cis−CRL3b=CRL3b−、−C≡C−、−S(=O)−、−S(=O)O−、−OS(=O)−、−S(=O)NRL3a−、−NRL3aS(=O)−、−S(=O)2−、−S(=O)2O−、−OS(=O)2−、−S(=O)2NRL3a−、または−NRL3aS(=O)2−によって置き換えられ、ここでRL3aは水素、置換もしくは無置換C1〜6アルキル、または窒素保護基であり、およびここでRL3bのそれぞれは独立して水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、および任意置換ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは2つのRL3b基が連結されて任意置換炭素環式または任意置換ヘテロ環式環を形成し;
L4は単結合または任意置換C1〜4炭化水素鎖であり;
RE1は水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−CN、−CH2ORE1a、−CH2N(RE1a)2、−CH2SRE1a、−ORE1a、−N(RE1a)2、−Si(RE1a)3、および−SRE1aからなる群から選択され、ここでRE1aのそれぞれは独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、および任意置換ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは2つのRE1a基が連結されて任意置換ヘテロ環式環を形成し;
RE2は水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−CN、−CH2ORE2a、−CH2N(RE2a)2、−CH2SRE2a、−ORE2a、−N(RE2a)2、および−SRE2aからなる群から選択され、ここでRE2aのそれぞれは独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、および任意置換ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは2つのRE2a基が連結されて任意置換ヘテロ環式環を形成し;
RE3は水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−CN、−CH2ORE3a、−CH2N(RE3a)2、−CH2SRE3a、−ORE3a、−N(RE3a)2、および−SRE3aからなる群から選択され、ここでRE3aのそれぞれは独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルコキシ、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、および任意置換ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは2つのRE3a基が連結されて任意置換ヘテロ環式環を形成するか、あるいはRE1およびRE3、またはRE2およびRE3、またはRE1およびRE2が連結されて任意置換炭素環式または任意置換ヘテロ環式環を形成し;
RE4は脱離基であり;
RE5はハロゲンであり;
YはO、S、またはNRE6であり、ここでRE6は水素、置換もしくは無置換C1〜6アルキル、または窒素保護基であり;
aは1または2であり;
zのそれぞれは独立して0、1、2、3、4、5、または6である。
ある種の態様において、本明細書に記載される化合物は式(III):
RC1のそれぞれは独立してハロゲン、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−ORc、−N(Rc)2、−SRc、−CN、−SCN、−C(=NRc)Rc、−C(=NRc)ORc、−C(=NRc)N(Rc)2、−C(=O)Rc、−C(=O)ORc、−C(=O)N(Rc)2、−NO2、−NRcC(=O)Rc、−NRcC(=O)ORc、−NRcC(=O)N(Rc)2、−OC(=O)Rc、−OC(=O)ORc、または−OC(=O)N(Rc)2であり;
Rcのそれぞれは独立して水素、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、窒素原子に結合したときに窒素保護基、酸素原子に結合したときに酸素保護基、または硫黄原子に結合したときに硫黄保護基であるか、あるいはRcの2つが連結されて置換もしくは無置換ヘテロ環式環または置換もしくは無置換ヘテロアリール環を形成し;
rは0、1、2、3、4、または5であり;
LCは−O−または−S−であり;
RC2のそれぞれは独立してハロゲン、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−ORc、−N(Rc)2、−SRc、−CN、−SCN、−C(=NRc)Rc、−C(=NRc)ORc、−C(=NRc)N(Rc)2、−C(=O)Rc、−C(=O)ORc、−C(=O)N(Rc)2、−NO2、−NRcC(=O)Rc、−NRcC(=O)ORc、−NRcC(=O)N(Rc)2、−OC(=O)Rc、−OC(=O)ORc、または−OC(=O)N(Rc)2であり;
sは0、1、または2であり;
RC3は水素、置換もしくは無置換C1〜6アルキル、または窒素保護基であり;
環C3は置換もしくは無置換ピリミジニル環または置換もしくは無置換ピラゾリル環であり;
RC4のそれぞれは独立してハロゲン、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−ORc、−N(Rc)2、−SRc、−CN、−SCN、−C(=NRc)Rc、−C(=NRc)ORc、−C(=NRc)N(Rc)2、−C(=O)Rc、−C(=O)ORc、−C(=O)N(Rc)2、−NO2、−NRcC(=O)Rc、−NRcC(=O)ORc、−NRcC(=O)N(Rc)2、−OC(=O)Rc、−OC(=O)ORc、または−OC(=O)N(Rc)2であり;
tは0、1、または2であり;
RC5は水素、ハロゲン、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−ORc、−N(Rc)2、−SRc、−CN、−SCN、−C(=NRc)Rc、−C(=NRc)ORc、−C(=NRc)N(Rc)2、−C(=O)Rc、−C(=O)ORc、−C(=O)N(Rc)2、−NO2、−NRcC(=O)Rc、−NRcC(=O)ORc、−NRcC(=O)N(Rc)2、−OC(=O)Rc、−OC(=O)ORc、または−OC(=O)N(Rc)2である、
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグである。
RC6は水素、置換もしくは無置換C1〜6アルキル、または窒素保護基であり;
bは0または1であり;
RC6のそれぞれは独立して水素、ハロゲン、または置換もしくは無置換C1〜6アルキルであり;
cは0、1、2、3、または4であり;
dは1、2、3、または4であり;
eは1、2、または3であり;
RC8のそれぞれは独立してハロゲンまたは置換もしくは無置換C1〜6アルキルであり;
fは0と13との間(両端を含む)の整数であり;
RC9は水素、置換もしくは無置換C1〜6アルキル、置換もしくは無置換C2〜6アルケニル、置換もしくは無置換C2〜6アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)N(Ra)2、窒素保護基、または式(ii−1)〜(ii−42):
式中:
L3は単結合または任意置換C1〜4炭化水素鎖であり、任意に、炭化水素鎖の1つ以上の炭素ユニットは独立して−O−、−S−、−NRL3a−、−NRL3aC(=O)−、−C(=O)NRL3a−、−SC(=O)−、−C(=O)S−、−OC(=O)−、−C(=O)O−、−NRL3aC(=S)−、−C(=S)NRL3a−、trans−CRL3b=CRL3b−、cis−CRL3b=CRL3b−、−C≡C−、−S(=O)−、−S(=O)O−、−OS(=O)−、−S(=O)NRL3a−、−NRL3aS(=O)−、−S(=O)2−、−S(=O)2O−、−OS(=O)2−、−S(=O)2NRL3a−、または−NRL3aS(=O)2−によって置き換えられ、ここでRL3aは水素、置換もしくは無置換C1〜6アルキル、または窒素保護基であり、およびここでRL3bのそれぞれは独立して水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、および任意置換ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは2つのRL3b基が連結されて任意置換炭素環式または任意置換ヘテロ環式環を形成し;
L4は単結合または任意置換C1〜4炭化水素鎖であり;
RE1は、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−CN、−CH2ORE1a、−CH2N(RE1a)2、−CH2SRE1a、−ORE1a、−N(RE1a)2、−Si(RE1a)3、および−SRE1aからなる群から選択され、ここでRE1aのそれぞれは独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、および任意置換ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは2つのRE1a基が連結されて任意置換ヘテロ環式環を形成し;
RE2は、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−CN、−CH2ORE2a、−CH2N(RE2a)2、−CH2SRE2a、−ORE2a、−N(RE2a)2、および−SRE2aからなる群から選択され、ここでRE2aのそれぞれは独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、および任意置換ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは2つのRE2a基が連結されて任意置換ヘテロ環式環を形成し;
RE3は、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−CN、−CH2ORE3a、−CH2N(RE3a)2、−CH2SRE3a、−ORE3a、−N(RE3a)2、および−SRE3aからなる群から選択され、ここでRE3aのそれぞれは独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルコキシ、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、および任意置換ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは2つのRE3a基が連結されて任意置換ヘテロ環式環を形成し;
あるいはRE1およびRE3、またはRE2およびRE3、またはRE1およびRE2が連結されて任意置換炭素環式または任意置換ヘテロ環式環を形成し;
RE4は脱離基であり;
RE5はハロゲンであり; YはO、S、またはNRE6であり、ここでRE6は水素、置換もしくは無置換C1〜6アルキル、または窒素保護基であり;
aは1または2であり;
zのそれぞれは独立して0、1、2、3、4、5、または6である。
本開示は、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容し得る塩と、任意に薬学的に許容し得る添加剤とを含む医薬組成物を提供する。ある種の態様において、本明細書に記載される医薬組成物は、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容し得る塩と薬学的に許容し得る添加剤とを含む。本明細書に記載される医薬組成物は、対象における増殖性疾患(例えば、骨髄異形成、白血病、リンパ腫(例えばワルデンストレームマクログロブリン血症))を処置および/もしくは防止すること、対象、生体サンプル、組織、もしくは細胞におけるタンパク質キナーゼ(例えばHCK、BTK)の活性を阻害すること、および/または、細胞にアポトーシスを誘導すること、に有用であり得る。
H396P)、リン酸化型ABL1(H396P)、リン酸化型ABL1、BLK、EPHA4、EPHB2、EPHB3、EPHB4、JAK3(触媒JH1ドメイン)、KIT、KIT(L576P)、KIT(V559D)、LYN、PDGFRB、SRC、YES、非リン酸化型ABL1、リン酸化型ABL1(Y253F)、ERBB3、FGR、FRK、p38−アルファ、非リン酸化型ABL1(F317I)、DDR1、EPHA2、リン酸化型ABL1(Q252H)、MEK5、非リン酸化型ABL1(Q252H)、ABL2、FYN、EPHB1、リン酸化型ABL1(E255K)、リン酸化型ABL1(F317L)、EPHA1、リン酸化型ABL1(M351T)、ERBB4、TXK、LCK、EPHA8、SIK、EPHA5、EGFR(L861Q)、自己阻害型CSF1R、BRAF(V600E)、BRK、CSK、KIT(D816V)、自己阻害型KIT、EGFR(L747−T751del,Sins)、EGFR(L858R)、EGFR(L747−E749del,A750P)、およびCSF1Rからなる群から選択される1つ以上のタンパク質キナーゼの阻害剤である。ある種の態様において、追加の医薬品は抗血管新生剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、抗細菌剤、抗ウイルス剤、心血管剤、コレステロール降下剤、抗糖尿病剤、抗アレルギー剤、鎮痛剤、またはその組み合わせである。ある種の態様において、本明細書に記載される化合物または医薬組成物は抗がん治療との組み合わせで投与され得、移植(例えば骨髄移植、幹細胞移植)、外科手術、放射線療法、免疫療法、および化学療法を包含するが、これらに限定されない。
本明細書に記載される化合物は、
・キナーゼ阻害活性を発揮、
・トランスフォーミング成長因子b活性化キナーゼ−1(TAK1)、造血細胞キナーゼ(HCK)、もしくはTAK1およびHCK両方を阻害する能力を発揮、
・ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)、キナーゼのv−src肉腫(シュミット−ルピンA−2)ウイルス癌遺伝子ホモログ(SRC)ファミリー、もしくはBTKおよびSRC両方を阻害する能力を発揮、
・in vitroで維持されたワルデンストレームマクログロブリン血症(WM)細胞株に対して、もしくは科学的に受入れられるがん細胞ゼノグラフトモデルを用いた動物研究において、細胞傷害性もしくは成長阻害効果を発揮、および/または
・既存の化学療法剤よりも優れた治療プロファイル(例えば、最適な安全性および治癒効果)を発揮し得る。
本開示の別の側面は、本開示の方法に有用である化合物またはその薬学的に許容し得る塩を同定するために、化合物およびその薬学的に許容し得る塩のライブラリーをスクリーニングする方法に関する。ある種の態様において、ライブラリーをスクリーニングする方法は、本明細書に記載される少なくとも2つの異なる化合物を得ることと、本明細書に記載される異なる化合物を用いて少なくとも1つのアッセイを行うこととを包含する。ある種の態様において、少なくとも1つのアッセイは、記載される方法に有用である化合物を同定することに有用である。
別の側面において、本開示は、本開示の方法への使用のために本明細書に記載される化合物を提供する。
本開示のより完全な理解のために、以下の例を記載する。本出願に記載の合成例および生物学的例は、本明細書に提供される化合物、医薬組成物、および方法を説明するために提供され、いかなるやり方においてもその範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
本明細書において提供される化合物は、すぐに入手可能な出発材料から次の一般的な方法および手順(例えば例1〜21)を用いて調製され得る。典型的なまたは好ましいプロセス条件(すなわち反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など)が与えられているところでは、別様に記載されない限り他のプロセス条件もまた用いられ得る。最適な反応条件は用いられる特定の反応物または溶媒によって変わり得るが、かかる条件は当業者によって通例の最適化手順によって決定され得る。
次の一般的な方法および材料は独立して例1〜21のいずれか1つに適用可能であり得る。市販の試薬および溶媒はさらなる精製なしに用いた。全ての反応は、0.25mmのE. Merckプレコートシリカゲルプレート(60 F254)による薄層クロマトグラフィー(TLC)、および/またはSunFire(商標)C18カラム(4.6×50mm、5μm粒径)を用いたWatersのLCMSシステム(Waters 2489 UV/可視検出器、Waters 3100 Mass、Waters 515 HPLCポンプ、Waters 2545バイナリーグラジエントモジュール、Waters試薬マネージャ、Waters 2767 サンプルマネージャ)によってモニターした。方法A:溶媒のグラジエント=0minで97%A、5minで0%A、溶媒A=水中の0.035%TFA、溶媒B=MeOH中の0.035%TFA、流量2.5mL/min。反応生成物の精製は、Teledyne Isco RediSep(登録商標)Rf High Performance GoldまたはSilicycle SiliaSep(商標)High Performanceカラム(4g、12g、または24g)のCombiFlash(登録商標)Rfを用いたフラッシュクロマトグラフィー、およびSunFire(商標)Prep C18カラム(19×50mm、5μm粒径)を用いたWatersのLCMSシステムによって実施した。溶媒のグラジエント=0minで100%A、6minで20%、溶媒A=水中の0.035%TFA、溶媒B=MeOH中の0.035%TFA、流量25mL/min。全ての化合物の純度は95%超であり、WatersのLCMSシステムによって分析した。1H−NMRスペクトルはVarian Inova-500または600(1H−NMRで500または600MHz)スペクトロメータを用いて得た。化学シフトは1H−NMRについてクロロホルム(δ=7.26)またはジメチルスルホキシド(δ=2.50)と相対的に報告している。データは(br=幅広、s=一重線、d=二重線、t=三重線、q=四重線、m=多重線)として報告している。
次の一般的な手順Iは独立して例1〜21のいずれか1つに適用可能であり得る。マイクロウェーブバイアルに2−((2−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)−N−(2,6−ジメチルフェニル)チアゾール−5−カルボキサミド(1eq)、アミンアナログ(2eq)、および無水sec−ブタノール(0.05M)を仕込んだ。バイアルを密封し、反応が完了に達するまで、バイオタージInitiatorマイクロウェーブによって160℃で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をDCM中に再溶解し、TFAを追加し、反応混合物を常温で2h撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を調製用HPLCによって精製した。
次の一般的な手順IIは独立して例1〜21のいずれか1つに適用可能であり得る。アミン中間体(1eq)をTHFおよび飽和NaHCO3水溶液の1:1混合物中に溶解し、0℃まで冷却した。撹拌混合物に、THF中の塩化アクリロイル(3eq)の希溶液を追加し、反応を0℃で撹拌し、徐々に常温まで温めた。30min後に、反応を酢酸エチルによって2回抽出し、有機抽出物を組み合わせ、減圧下で濃縮した。残渣を調製用HPLCによって直接的に精製した。
例1.(S)−2−((2−((1−アクリロイルピロリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)−N−(2,6−ジメチルフェニル)チアゾール−5−カルボキサミドの調製
2−((2−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)チアゾール−5−カルボン酸
2−((2−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)−N−(2,6−ジメチルフェニル)チアゾール−5−カルボキサミド
N−(2−クロロ−6−メチルフェニル)−2−((2−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)チアゾール−5−カルボキサミド
(S)−2−((2−((1−アクリロイルピロリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)−N−(2,6−ジメチルフェニル)チアゾール−5−カルボキサミド
例2.(S)−N−(2,6−ジメチルフェニル)−2−((2−((1−プロピオニルピロリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)チアゾール−5−カルボキサミドの調製
例3.(R)−2−((2−((1−アクリロイルピロリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)−N−(2,6−ジメチルフェニル)チアゾール−5−カルボキサミドの調製
例4.(R)−2−((2−((1−アクリロイルピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)−N−(2,6−ジメチルフェニル)チアゾール−5−カルボキサミドの調製
例5.2−((2−((1−アクリロイルアゼパン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)−N−(2,6−ジメチルフェニル)チアゾール−5−カルボキサミドの調製
例6.2−((2−(((1−アクリロイルピロリジン−3−イル)メチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)−N−(2,6−ジメチルフェニル)チアゾール−5−カルボキサミドの調製
例7.(S)−2−((2−((1−アクリロイルピロリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)−N−(2−クロロ−6-メチルフェニル)チアゾール−5−カルボキサミドの調製
例8.2−((2−((1−アクリロイルアゼパン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)−N−(2−クロロ−6−メチルフェニル)チアゾール−5−カルボキサミドの調製
例9.(S)−2−((2−((1−アクリロイルピロリジン−3−イル)アミノ)−6−(モルホリノメチル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−N−(2,6−ジメチルフェニル)チアゾール−5−カルボキサミドの調製
2−((2−クロロ−6−(モルホリノメチル)ピリミジン−4−イル)アミノ)チアゾール−5−カルボン酸
2−((2−クロロ−6−(モルホリノメチル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−N−(2,6−ジメチルフェニル)チアゾール−5−カルボキサミド
2−((2−クロロ−6−(モルホリノメチル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−N−(2−クロロ−6−メチルフェニル)チアゾール−5−カルボキサミド
(S)−2−((2−((1−アクリロイルピロリジン−3−イル)アミノ)−6−(モルホリノメチル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−N−(2,6−ジメチルフェニル)チアゾール−5−カルボキサミド
例10.(S)−2−((2−((1−アクリロイルピロリジン−3−イル)アミノ)−6−(モルホリノメチル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−N−(2−クロロ−6-メチルフェニル)チアゾール−5−カルボキサミドの調製
例11.2−((1−((1−アクリロイルピロリジン−3−イル)メチル)−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−N−(2−クロロ−6−メチルフェニル)チアゾール−5−カルボキサミドの調製
tert−ブチル3−((3−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)ピロリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル3−((3−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル3−((3−((5−((2−クロロ−6−メチルフェニル)カルバモイル)チアゾール−2−イル)アミノ)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)ピロリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル3−((3−((5−((2−クロロ−6−メチルフェニル)カルバモイル)チアゾール−2−イル)アミノ)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル4−(4−((5−((2−クロロ−6−メチルフェニル)カルバモイル)チアゾール−2−イル)アミノ)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
2−((1−((1−アクリロイルピロリジン−3−イル)メチル)−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−N−(2−クロロ−6−メチルフェニル)チアゾール−5−カルボキサミド
例12.2−((1−((1−アクリロイルピペリジン−3−イル)メチル)−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−N−(2−クロロ−6-メチルフェニル)チアゾール−5−カルボキサミドの調製
例13.2−((1−(1−アクリロイルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−(2−クロロ−6−メチルフェニル)チアゾール−5−カルボキサミドの調製
例14.N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−フェノキシチアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−アミンの調製
2−(メチルチオ)−5−フェノキシチアゾロ[5,4−b]ピリジン
2−(メチルスルホニル)−5−フェノキシチアゾロ[5,4−b]ピリジン
N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−フェノキシチアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−アミン
例15.N−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−フェノキシチアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−アミンの調製
例16.5−フェノキシ−N−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H-ピラゾール−4−イル)チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−アミンの調製
例17.(S)−1−(3−((4−((5−フェノキシチアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピロリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オンの調製
(S)−1−(3−((4−((5−フェノキシチアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピロリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
例18.(R)−1−(3−((4−((5−フェノキシチアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピロリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オンの調製
例19.(S)−1−(3−((4−((5−フェノキシチアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オンの調製
例20.(R)−1−(3−((4−((5−フェノキシチアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オンの調製
例21.1−(3−((4−((5−フェノキシチアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)アミノ)アゼパン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オンの調製
例22.選ばれたタンパク質キナーゼおよび細胞に対する、本明細書に記載される例示的な化合物の阻害活性
BCWM.1細胞を化合物I−3またはI−9(1μM)によって90分間処置した。細胞を集め、リシスした。ライセートを2つの部分に分割し、1つの部分はATP−ビオチンプローブによって直接的に標識し(GENEFILTERS(GF)なし)、別の部分は第1にゲル濾過し、ゲル濾過の15分後にプローブ標識した(GENEFILTERS(GF))。結合したキナーゼは、Patricelli et al., Biochemistry, 2007, 46(2): 350-358に記載されている通りACTIVXによって同定および定量化した。化合物を二重または四重のコントロールサンプルに対して二重で試験した。例示的な結果を表2に示しており、ここでは化合物I−3またはI−9のMS(質量分析)シグナルの%変化をコントロールサンプルと比較して報告している。表2に示されている結果は統計的に有意であった(スチューデントT検定スコア<0.04)。化合物は、表2に示されているMSシグナルの%変化が正である(例えば、0%よりも大きい)ときにはキナーゼ活性を阻害し、または表2に示されているMSシグナルの%変化が負である(例えば0%よりも低い)ときにはキナーゼ活性を増大させた。
BCWM.1細胞を化合物I−4、I−7、I−8、またはII−1(1μM)によって90分間処置した。細胞を集め、リシスした。ライセートを直接的にATP−ビオチンプローブによって標識した。結合したキナーゼは、Patricelli et al., Biochemistry, 2007, 46(2): 350-358に記載されている通りACTIVXによって同定および定量化した。化合物を二重または四重のコントロールサンプルに対して二重で試験した。例示的な結果を表3に示しており、ここでは化合物I−4、I−7、I−8、またはII−1のMSシグナルの%変化をコントロールサンプルと比較して報告している。表3に示されている結果は統計的に有意であった(スチューデントT検定スコア<0.04)。化合物は、表3に示されているMSシグナルの%変化が正である(例えば、0%よりも大きい)ときにはキナーゼ活性を阻害し、または表3に示されているMSシグナルの%変化が負である(例えば0%よりも低い)ときにはキナーゼ活性を増大させた。
化合物I−2(1μM)およびI−3(1μM)のそれぞれは、Fabian et al. (Nat. Biotechnol. 2005, 23(3): 329-336) および/またはDavis et al. (Nat. Biotechnol. 2011, 29(11): 1046-1051) に記載されているプロトコールに従ってAmbit KINOMESCAN(DISCOVERRX)アッセイに供して、キナーゼの幅広いパネルに対する阻害を決定した。例示的な結果を表4および5に示す。
クレームにおいて、「a」、「an」および「the」などの冠詞は、1または1より多いことを意味してもよいが、それと反する指示がないか、またはそれとは別に、文脈から明らかでない場合に限る。ある群の1以上のメンバー間に「または」を含むクレームまたは記載は、その群のメンバーのうち、1つ、1つより多いか、または、すべてが、所定の生成物またはプロセスに存在するか、それに用いられるか、あるいはそれとは別に、それに関係があるか、を満たすと考えるが、それと反する指示がないか、またはそれとは別に、文脈から明らかでない場合に限る。本発明は、その群のうち、厳密に1つのメンバーが、所定の生成物またはプロセスに存在するか、それに用いられるか、またはそれとは別に、それに関係がある態様を含む。本発明は、その群のメンバーのうち、1つより多いかまたはすべてが、所定の生成物またはプロセスに存在するか、それに用いられるか、またはそれとは別に、それに関係がある態様を含む。
Claims (147)
- 式(I):
RA1のそれぞれが、独立して、ハロゲン、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−ORa、−N(Ra)2、−SRa、−CN、−SCN、−C(=NRa)Ra、−C(=NRa)ORa、−C(=NRa)N(Ra)2、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)N(Ra)2、−NO2、−NRaC(=O)Ra、−NRaC(=O)ORa、−NRaC(=O)N(Ra)2、−OC(=O)Ra、−OC(=O)ORa、または−OC(=O)N(Ra)2であり;
Raのそれぞれが、独立して、水素、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、窒素原子に結合したときに窒素保護基、酸素原子に結合したときに酸素保護基、または硫黄原子に結合したときに硫黄保護基であるか、あるいはRaの2つが連結されて、置換もしくは無置換のヘテロ環式環または置換もしくは無置換のヘテロアリール環を形成し;
kが、0、1、2、3、4、または5であり;
LAが、−C(=O)−NRA2−または−NRA2−C(=O)−であり、ここでRA2が、水素、置換もしくは無置換C1〜6アルキル、または窒素保護基であり;
RA3が、水素、ハロゲン、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−ORa、−N(Ra)2、−SRa、−CN、−SCN、−C(=NRa)Ra、−C(=NRa)ORa、−C(=NRa)N(Ra)2、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)N(Ra)2、−NO2、−NRaC(=O)Ra、−NRaC(=O)ORa、−NRaC(=O)N(Ra)2、−OC(=O)Ra、−OC(=O)ORa、または−OC(=O)N(Ra)2であり;
RA4が、水素、置換もしくは無置換C1〜6アルキル、または窒素保護基であり、
RA5のそれぞれが、独立して、ハロゲン、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−ORa、−N(Ra)2、−SRa、−CN、−SCN、−C(=NRa)Ra、−C(=NRa)ORa、−C(=NRa)N(Ra)2、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)N(Ra)2、−NO2、−NRaC(=O)Ra、−NRaC(=O)ORa、−NRaC(=O)N(Ra)2、−OC(=O)Ra、−OC(=O)ORa、または−OC(=O)N(Ra)2であり;
mが、0、1、または2であり;
RA6が、水素、置換もしくは無置換C1〜6アルキル、または窒素保護基であり;
RA7が、水素、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)N(Ra)2、または窒素保護基である、
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - 化合物が、式:
- 化合物が、式:
- 化合物が、式:
- 化合物が、式:
- 化合物が、式:
- 環A1が、式:
- 環A1が、式
- RA1の少なくとも1つが、置換または無置換アルキルである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- RA1の少なくとも1つが、置換または無置換C1〜6アルキルである、請求項9に記載の化合物。
- RA1の少なくとも1つが、−CH3である、請求項9に記載の化合物。
- RA1の少なくとも1つが、ハロゲンである、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- kが、2である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- LAが、−C(=O)−NH−である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
- LAが、−NRA2−C(=O)−である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
- LAが、−NH−C(=O)−である、請求項15に記載の化合物。
- RA3が、水素である、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物。
- RA4が、水素である、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物。
- 環A3が、式:
- RA5の少なくとも1つが、置換または無置換アルキルである、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物。
- RA5の少なくとも1つが、置換または無置換C1〜6アルキルである、請求項20に記載の化合物。
- RA5の少なくとも1つが、式:
- mが、1である、請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物。
- mが、0である、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物。
- RA6が、水素である、請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物。
- RA7が、置換または無置換アルキルである、請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物。
- RA7が、置換または無置換C1〜6アルキルである、請求項26に記載の化合物。
- RA7が、0、1、または2つの二重結合をヘテロ環式環系中に含む、置換または無置換の3〜9員の単環式ヘテロシクリルであり、ここでヘテロ環式環系の1、2、または3つの原子が、独立して、窒素、酸素、または硫黄である、請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物。
- RA7が、式:
RA8のそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは無置換C1〜6アルキルであり;
uが、0、1、2、3、または4であり;
vが、1、2、3、または4であり;
wが、1、2、または3であり;
RA9のそれぞれが、独立して、ハロゲンまたは置換もしくは無置換C1〜6アルキルであり;
nが、0と13との間(両端を含む)の整数であり;
RA10が、水素、置換もしくは無置換C1〜6アルキル、置換もしくは無置換C2〜6アルケニル、置換もしくは無置換C2〜6アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)N(Ra)2、窒素保護基、または式(ii−1)〜(ii−42):
L3は、単結合または任意置換C1〜4炭化水素鎖であり、任意にここで、炭化水素鎖の1つ以上の炭素ユニットは、独立して、−O−、−S−、−NRL3a−、−NRL3aC(=O)−、−C(=O)NRL3a−、−SC(=O)−、−C(=O)S−、−OC(=O)−、−C(=O)O−、−NRL3aC(=S)−、−C(=S)NRL3a−、trans−CRL3b=CRL3b−、cis−CRL3b=CRL3b−、−C≡C−、−S(=O)−、−S(=O)O−、−OS(=O)−、−S(=O)NRL3a−、−NRL3aS(=O)−、−S(=O)2−、−S(=O)2O−、−OS(=O)2−、−S(=O)2NRL3a−、または−NRL3aS(=O)2−によって置き換えられ、ここでRL3aは、水素、置換もしくは無置換C1〜6アルキル、または窒素保護基であり、およびここでRL3bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、および任意置換ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは2つのRL3b基が連結されて、任意置換炭素環式または任意置換ヘテロ環式環を形成し;
L4は、単結合または任意置換C1〜4炭化水素鎖であり;
RE1は、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−CN、−CH2ORE1a、−CH2N(RE1a)2、−CH2SRE1a、−ORE1a、−N(RE1a)2、−Si(RE1a)3、および−SRE1aからなる群から選択され、ここでRE1aのそれぞれは、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、および任意置換ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは2つのRE1a基が連結されて、任意置換ヘテロ環式環を形成し;
RE2は、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−CN、−CH2ORE2a、−CH2N(RE2a)2、−CH2SRE2a、−ORE2a、−N(RE2a)2、および−SRE2aからなる群から選択され、ここでRE2aのそれぞれは、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、および任意置換ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは2つのRE2a基が連結されて、任意置換ヘテロ環式環を形成し;
RE3は、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−CN、−CH2ORE3a、−CH2N(RE3a)2、−CH2SRE3a、−ORE3a、−N(RE3a)2、および−SRE3aからなる群から選択され、ここでRE3aのそれぞれは、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルコキシ、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、および任意置換ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは2つのRE3a基が連結されて、任意置換ヘテロ環式環を形成し;
あるいは、RE1およびRE3、またはRE2およびRE3、またはRE1およびRE2が連結されて、任意置換炭素環式または任意置換ヘテロ環式環を形成し;
RE4が、脱離基であり;
RE5が、ハロゲンであり;
Yが、O、S、またはNRE6であり、ここでRE6が、水素、置換もしくは無置換C1〜6アルキル、または窒素保護基であり;
aが、1または2であり;ならびに、
zのそれぞれが、独立して、0、1、2、3、4、5、または6である、
で表される、請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物。 - RA7が、式:
- RA7が、式:
- RA7が、式:
- RA7が、式:
- RA7が、式:
- RA7が、式:
- RA10が、式(ii−1)で表される、請求項29に記載の化合物。
- RA10が、式(ii−3)で表される、請求項29に記載の化合物。
- 化合物が、式:
で表される、請求項29に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - 化合物が、式:
で表される、請求項29に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - 化合物が、式:
- 式(II):
RB1のそれぞれが、独立して、ハロゲン、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−ORb、−N(Rb)2、−SRb、−CN、−SCN、−C(=NRb)Rb、−C(=NRb)ORb、−C(=NRb)N(Rb)2、−C(=O)Rb、−C(=O)ORb、−C(=O)N(Rb)2、−NO2、−NRbC(=O)Rb、−NRbC(=O)ORb、−NRbC(=O)N(Rb)2、−OC(=O)Rb、−OC(=O)ORb、または−OC(=O)N(Rb)2であり;
Rbのそれぞれが、独立して、水素、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、窒素原子に結合したときに窒素保護基、酸素原子に結合したときに酸素保護基、または硫黄原子に結合したときに硫黄保護基であるか、あるいはRbの2つが連結されて、置換もしくは無置換ヘテロ環式環または置換もしくは無置換ヘテロアリール環を形成し;
pが、0、1、2、3、4、または5であり;
LBが、−C(=O)−NRB2−または−NRB2−C(=O)−であり、ここでRB2が、水素、置換もしくは無置換C1〜6アルキル、または窒素保護基であり;
RB3が、水素、ハロゲン、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−ORb、−N(Rb)2、−SRb、−CN、−SCN、−C(=NRb)Rb、−C(=NRb)ORb、−C(=NRb)N(Rb)2、−C(=O)Rb、−C(=O)ORb、−C(=O)N(Rb)2、−NO2、−NRbC(=O)Rb、−NRbC(=O)ORb、−NRbC(=O)N(Rb)2、−OC(=O)Rb、−OC(=O)ORb、または−OC(=O)N(Rb)2であり;
RB4が、水素、置換もしくは無置換C1〜6アルキル、または窒素保護基であり;
環B3が、置換または無置換ピラゾリル環であり;
RB5のそれぞれが、独立して、ハロゲン、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−ORb、−N(Rb)2、−SRb、−CN、−SCN、−C(=NRb)Rb、−C(=NRb)ORb、−C(=NRb)N(Rb)2、−C(=O)Rb、−C(=O)ORb、−C(=O)N(Rb)2、−NO2、−NRbC(=O)Rb、−NRbC(=O)ORb、−NRbC(=O)N(Rb)2、−OC(=O)Rb、−OC(=O)ORb、または−OC(=O)N(Rb)2であり;
qが、0、1、または2であり;
RB6が、置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−C(=O)Rb、−C(=O)ORb、または−C(=O)N(Rb)2である、
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - 化合物が、式:
- 化合物が、式:
- 化合物が、式:
- 化合物が、式:
- 化合物が、式:
- 化合物が、式:
- 化合物が、式:
- 環B1が、式:
- 環B1が、式:
- RB1の少なくとも1つが、置換または無置換アルキルである、請求項41〜50のいずれか一項に記載の化合物。
- RB1の少なくとも1つが、置換または無置換C1〜6アルキルである、請求項51に記載の化合物。
- RB1の少なくとも1つが、−CH3である、請求項51に記載の化合物。
- RB1の少なくとも1つが、ハロゲンである、請求項41〜53のいずれか一項に記載の化合物。
- pが、2である、請求項41〜54のいずれか一項に記載の化合物。
- LBが、−C(=O)−NH−である、請求項41〜55のいずれか一項に記載の化合物。
- LBが、−NRB2−C(=O)−である、請求項41〜55のいずれか一項に記載の化合物。
- LBが、−NH−C(=O)−である、請求項57に記載の化合物。
- RB3が、水素である、請求項41〜58のいずれか一項に記載の化合物。
- RB4が、水素である、請求項41〜59のいずれか一項に記載の化合物。
- 環B3が、式:
で表される、請求項41〜60のいずれか一項に記載の化合物。 - 環B3が、式:
で表される、請求項41〜60のいずれか一項に記載の化合物。 - qが、0である、請求項41〜62のいずれか一項に記載の化合物。
- RB6が、置換アルキルである、請求項41〜63のいずれか一項に記載の化合物。
- RB6が、置換C1〜6アルキルである、請求項64に記載の化合物。
- RB6が、0、1、または2つの二重結合をヘテロ環式環系中に含む、置換または無置換の3〜9員の単環式ヘテロシクリルであり、ここでヘテロ環式環系の1、2、または3つの原子が、独立して、窒素、酸素、または硫黄である、請求項41〜63のいずれか一項に記載の化合物。
- RB7が、式:
RB7のそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは無置換C1〜6アルキルであり;
xが、0、1、2、3、または4であり;
yが、1、2、3、または4であり;
hが、1、2、または3であり;
RB8のそれぞれは、独立して、ハロゲンまたは置換もしくは無置換C1〜6アルキルであり;
gが、0と13との間(両端を含む)の整数であり;
RB9が、水素、置換もしくは無置換C1〜6アルキル、置換もしくは無置換C2〜6アルケニル、置換もしくは無置換C2〜6アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)N(Ra)2、窒素保護基、または式(ii−1)〜(ii−42):
L3が、単結合または任意置換C1〜4炭化水素鎖であり、任意にここで、炭化水素鎖の1つ以上の炭素ユニットが、独立して、−O−、−S−、−NRL3a−、−NRL3aC(=O)−、−C(=O)NRL3a−、−SC(=O)−、−C(=O)S−、−OC(=O)−、−C(=O)O−、−NRL3aC(=S)−、−C(=S)NRL3a−、trans−CRL3b=CRL3b−、cis−CRL3b=CRL3b−、−C≡C−、−S(=O)−、−S(=O)O−、−OS(=O)−、−S(=O)NRL3a−、−NRL3aS(=O)−、−S(=O)2−、−S(=O)2O−、−OS(=O)2−、−S(=O)2NRL3a−、または−NRL3aS(=O)2−によって置き換えられ、ここでRL3aが、水素、置換もしくは無置換C1〜6アルキル、または窒素保護基であり、およびここでRL3bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、および任意置換ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは2つのRL3b基が連結されて、任意置換炭素環式または任意置換ヘテロ環式環を形成し;
L4が、単結合または任意置換C1〜4炭化水素鎖であり;
RE1は、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−CN、−CH2ORE1a、−CH2N(RE1a)2、−CH2SRE1a、−ORE1a、−N(RE1a)2、−Si(RE1a)3、および−SRE1aからなる群から選択され、ここでRE1aのそれぞれは、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、および任意置換ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは2つのRE1a基が連結されて、任意置換ヘテロ環式環を形成し;
RE2は、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−CN、−CH2ORE2a、−CH2N(RE2a)2、−CH2SRE2a、−ORE2a、−N(RE2a)2、および−SRE2aからなる群から選択され、ここでRE2aのそれぞれは、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、および任意置換ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは2つのRE2a基が連結されて、任意置換ヘテロ環式環を形成し;
RE3は、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−CN、−CH2ORE3a、−CH2N(RE3a)2、−CH2SRE3a、−ORE3a、−N(RE3a)2、および−SRE3aからなる群から選択され、ここでRE3aのそれぞれは、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルコキシ、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、および任意置換ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは2つのRE3a基が連結されて、任意置換ヘテロ環式環を形成し;
あるいは、RE1およびRE3、またはRE2およびRE3、またはRE1およびRE2が連結されて、任意置換炭素環式または任意置換ヘテロ環式環を形成し;
RE4は、脱離基であり;
RE5は、ハロゲンであり;
Yが、O、S、またはNRE6であり、ここでRE6は、水素、置換もしくは無置換C1〜6アルキル、または窒素保護基であり;
aは、1または2であり;
zのそれぞれは、独立して、0、1、2、3、4、5、または6である、
で表される、請求項41〜66のいずれか一項に記載の化合物。 - RB6が、式:
- RB6が、式:
- RB6が、式:
- RB6が、式:
- RB6が、式:
- RB6が、式:
- RB9が、式(ii−1)で表される、請求項67に記載の化合物。
- RB9が、式(ii−3)で表される、請求項67に記載の化合物。
- 化合物が、式:
で表される、請求項67に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - 化合物が、式:
で表される、請求項67に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - 化合物が、式:
で表される、請求項67に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - 化合物が、式:
で表される、請求項67に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - 化合物が、式:
- 式(III):
RC1のそれぞれが、独立して、ハロゲン、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−ORc、−N(Rc)2、−SRc、−CN、−SCN、−C(=NRc)Rc、−C(=NRc)ORc、−C(=NRc)N(Rc)2、−C(=O)Rc、−C(=O)ORc、−C(=O)N(Rc)2、−NO2、−NRcC(=O)Rc、−NRcC(=O)ORc、−NRcC(=O)N(Rc)2、−OC(=O)Rc、−OC(=O)ORc、または−OC(=O)N(Rc)2であり;
Rcのそれぞれが、独立して、水素、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、窒素原子に結合したときに窒素保護基、酸素原子に結合したときに酸素保護基、または硫黄原子に結合したときに硫黄保護基であるか、あるいはRcの2つが連結されて、置換もしくは無置換のヘテロ環式環または置換もしくは無置換のヘテロアリール環を形成し;
rが、0、1、2、3、4、または5であり;
LCが、−O−または−S−であり、
RC2のそれぞれは、独立して、ハロゲン、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−ORc、−N(Rc)2、−SRc、−CN、−SCN、−C(=NRc)Rc、−C(=NRc)ORc、−C(=NRc)N(Rc)2、−C(=O)Rc、−C(=O)ORc、−C(=O)N(Rc)2、−NO2、−NRcC(=O)Rc、−NRcC(=O)ORc、−NRcC(=O)N(Rc)2、−OC(=O)Rc、−OC(=O)ORc、または−OC(=O)N(Rc)2であり;
sが、0、1、または2であり;
RC3が、水素、置換もしくは無置換C1〜6アルキル、または窒素保護基であり;
環C3が、置換もしくは無置換ピリミジニル環または置換もしくは無置換ピラゾリル環であり;
RC4のそれぞれは、独立して、ハロゲン、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−ORc、−N(Rc)2、−SRc、−CN、−SCN、−C(=NRc)Rc、−C(=NRc)ORc、−C(=NRc)N(Rc)2、−C(=O)Rc、−C(=O)ORc、−C(=O)N(Rc)2、−NO2、−NRcC(=O)Rc、−NRcC(=O)ORc、−NRcC(=O)N(Rc)2、−OC(=O)Rc、−OC(=O)ORc、または−OC(=O)N(Rc)2であり;
tが、0、1、または2であり;
RC5は、水素、ハロゲン、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−ORc、−N(Rc)2、−SRc、−CN、−SCN、−C(=NRc)Rc、−C(=NRc)ORc、−C(=NRc)N(Rc)2、−C(=O)Rc、−C(=O)ORc、−C(=O)N(Rc)2、−NO2、−NRcC(=O)Rc、−NRcC(=O)ORc、−NRcC(=O)N(Rc)2、−OC(=O)Rc、−OC(=O)ORc、または−OC(=O)N(Rc)2である、
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - 化合物が、式:
- 化合物が、式:
- 化合物が、式:
- 化合物が、式:
- 化合物が、式:
- 化合物が、式:
- 化合物が、式:
- 化合物が、式:
- 化合物が、式:
- rが、0である、請求項81〜89のいずれか一項に記載の化合物。
- LCが、−O−である、請求項81〜91のいずれか一項に記載の化合物。
- LCが、−S−である、請求項81〜91のいずれか一項に記載の化合物。
- sが、0である、請求項81〜93のいずれか一項に記載の化合物。
- RC3が、水素である、請求項81〜94のいずれか一項に記載の化合物。
- 環C3が、式:
で表される、請求項81〜95のいずれか一項に記載の化合物。 - 環C3が、式:
で表される、請求項81〜95のいずれか一項に記載の化合物。 - 環C3が、式:
で表される、請求項81〜95のいずれか一項に記載の化合物。 - 環C3が、式:
で表される、請求項81〜95のいずれか一項に記載の化合物。 - 環C3が、式:
で表される、請求項81〜95のいずれか一項に記載の化合物。 - 環C3が、式:
で表される、請求項81〜95のいずれか一項に記載の化合物。 - tが、0である、請求項81〜101のいずれか一項に記載の化合物。
- RC5が、置換または無置換アルキルである、請求項81〜102のいずれか一項に記載の化合物。
- RC5が、置換または無置換C1〜6アルキルである、請求項103に記載の化合物。
- RC5が、−CH3である、請求項103に記載の化合物。
- RC5が、0、1、または2つの二重結合をヘテロ環式環系中に含む、置換または無置換の3〜9員の単環式ヘテロシクリルであり、ここでヘテロ環式環系の1、2、または3つの原子が、独立して、窒素、酸素、または硫黄である、請求項81〜102のいずれか一項に記載の化合物。
- RC5が、置換もしくは無置換テトラヒドロピラニルまたは置換もしくは無置換ピペリジニルである、請求項106に記載の化合物。
- RC5が、式:
RC6が、水素、置換もしくは無置換C1〜6アルキル、または窒素保護基であり;
bが、0または1であり;
RC6のそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは無置換C1〜6アルキルであり;
cが、0、1、2、3、または4であり;
dが、1、2、3、または4であり;
eが、1、2、または3であり;
RC8のそれぞれが、独立して、ハロゲンまたは置換もしくは無置換C1〜6アルキルであり;
fが、0と13との間(両端を含む)の整数であり;
RC9が、水素、置換もしくは無置換C1〜6アルキル、置換もしくは無置換C2〜6アルケニル、置換もしくは無置換C2〜6アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)N(Ra)2、窒素保護基、または式(ii−1)〜(ii−42):
L3が、単結合または任意置換C1〜4炭化水素鎖であり、任意にここで、炭化水素鎖の1つ以上の炭素ユニットが、独立して、−O−、−S−、−NRL3a−、−NRL3aC(=O)−、−C(=O)NRL3a−、−SC(=O)−、−C(=O)S−、−OC(=O)−、−C(=O)O−、−NRL3aC(=S)−、−C(=S)NRL3a−、trans−CRL3b=CRL3b−、cis−CRL3b=CRL3b−、−C≡C−、−S(=O)−、−S(=O)O−、−OS(=O)−、−S(=O)NRL3a−、−NRL3aS(=O)−、−S(=O)2−、−S(=O)2O−、−OS(=O)2−、−S(=O)2NRL3a−、または−NRL3aS(=O)2−によって置き換えられ、ここでRL3aは、水素、置換もしくは無置換C1〜6アルキル、または窒素保護基であり、およびここでRL3bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、および任意置換ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは2つのRL3b基が連結されて、任意置換炭素環式または任意置換ヘテロ環式環を形成し;
L4が、単結合または任意置換C1〜4炭化水素鎖であり;
RE1は、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−CN、−CH2ORE1a、−CH2N(RE1a)2、−CH2SRE1a、−ORE1a、−N(RE1a)2、−Si(RE1a)3、および−SRE1aからなる群から選択され、ここでRE1aのそれぞれは、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、および任意置換ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは2つのRE1a基が連結されて、任意置換ヘテロ環式環を形成し;
RE2は、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−CN、−CH2ORE2a、−CH2N(RE2a)2、−CH2SRE2a、−ORE2a、−N(RE2a)2、および−SRE2aからなる群から選択され、ここでRE2aのそれぞれは、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、および任意置換ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは2つのRE2a基が連結されて、任意置換ヘテロ環式環を形成し;
RE3は、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−CN、−CH2ORE3a、−CH2N(RE3a)2、−CH2SRE3a、−ORE3a、−N(RE3a)2、および−SRE3aからなる群から選択され、ここでRE3aのそれぞれは、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルコキシ、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、および任意置換ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは2つのRE3a基が連結されて、任意置換ヘテロ環式環を形成し、
あるいは、RE1およびRE3、またはRE2およびRE3、またはRE1およびRE2が連結されて、任意置換炭素環式または任意置換ヘテロ環式環を形成し;
RE4が、脱離基であり;
RE5が、ハロゲンであり;
Yが、O、S、またはNRE6であり、ここでRE6が、水素、置換もしくは無置換C1〜6アルキル、または窒素保護基であり;
aが、1または2であり;
zのそれぞれが、独立して、0、1、2、3、4、5、または6である、
で表される、請求項81〜102のいずれか一項に記載の化合物。 - RC5が、式:
- RC5が、式:
- RC5が、式:
- RC9が、式(ii−1)で表される、
請求項108に記載の化合物。 - RC9が、式(ii−3)で表される、請求項108に記載の化合物。
- 化合物が、式:
で表される、請求項108に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - 化合物が、式:
- 請求項1〜115のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、および任意に、薬学的に許容し得る添加剤を含む、医薬組成物。
- 増殖性疾患の処置を、その必要がある対象において行う方法であって、方法が、対象に請求項1〜115のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容し得る塩、または請求項116に記載の医薬組成物の有効量を対象へ投与することを含む、前記方法。
- 増殖性疾患が、myeloid differentiation primary response gene 88(MYD88遺伝子)の変異体に関連した増殖性疾患である、請求項117に記載の方法。
- 変異体が、MYD88のL265P変異体である、請求項118に記載の方法。
- 増殖性疾患が、がんである、請求項117〜119のいずれか一項に記載の方法。
- 増殖性疾患が、血液悪性腫瘍である、請求項120に記載の方法。
- 増殖性疾患が、骨髄異形成である、請求項120に記載の方法。
- 増殖性疾患が、白血病である、請求項120に記載の方法。
- 増殖性疾患が、慢性リンパ性白血病(CLL)である、請求項120に記載の方法。
- 増殖性疾患が、リンパ腫である、請求項120に記載の方法。
- 増殖性疾患が、ワルデンストレームマクログロブリン血症である、請求項120に記載の方法。
- 増殖性疾患が、活性化B細胞(ABC)びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、中枢神経系(CNS)リンパ腫、免疫特権部位のリンパ腫、精巣リンパ腫、または辺縁帯リンパ腫である、請求項120に記載の方法。
- 増殖性疾患が、病的血管新生である、請求項117〜119のいずれか一項に記載の方法。
- 増殖性疾患が、良性新生物である、請求項117〜119のいずれか一項に記載の方法。
- 増殖性疾患が、炎症性疾患である、請求項117〜119のいずれか一項に記載の方法。
- 増殖性疾患が、自己免疫疾患である、請求項117〜119のいずれか一項に記載の方法。
- タンパク質キナーゼ活性の阻害を、その必要がある対象において行う方法であって、方法が、請求項1〜115のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容し得る塩、または請求項116に記載の医薬組成物の有効量を対象へ投与することを含む、前記方法。
- タンパク質キナーゼが、造血細胞キナーゼ(HCK)またはブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)である、請求項132に記載の方法。
- タンパク質キナーゼが、ABL、ACK、ARG、BLK、CSK、EphB1、EphB2、FGR、FRK、FYN、SRC、YES、LCK、LYN、MAP2K5、NLK、p38a、PIP4K2C、SNRK、SRC、またはTECである、請求項132に記載の方法。
- タンパク質キナーゼが、リン酸化型ABL1(H396P)、リン酸化型ABL1、BLK、EPHA4、EPHB2、EPHB3、EPHB4、FGR、JAK3(触媒JH1ドメイン)、KIT、KIT(L576P)、KIT(V559D)、PDGFRB、SRC、YES、非リン酸化型ABL1(H396P)、リン酸化型ABL1(Y253F)、非リン酸化型ABL1、FRK、LYN、非リン酸化型ABL1(Q252H)、DDR1、EPHB1、ERBB4、p38−アルファ、ABL2、リン酸化型ABL1(Q252H)、SIK、EPHA8、MEK5、リン酸化型ABL1(E255K)、非リン酸化型ABL1(F317L)、FYN、LCK、EPHA2、リン酸化型ABL1(M351T)、TXK、EGFR(L858R)、EGFR(L861Q)、ERBB2、ERBB3、EPHA5、非リン酸化型ABL1(F317I)、EGFR(L747−E749del、A750P)、CSK、EPHA1、リン酸化型ABL1(F317L)、BRAF(V600E)、EGFR、自己阻害型KIT、またはEGFR(E746−A750del)である、請求項132に記載の方法。
- タンパク質キナーゼが、非リン酸化型ABL1(F317L)、非リン酸化型ABL1(H396P)、リン酸化型ABL1(H396P)、リン酸化型ABL1、BLK、EPHA4、EPHB2、EPHB3、EPHB4、JAK3(触媒JH1ドメイン)、KIT、KIT(L576P)、KIT(V559D)、LYN、PDGFRB、SRC、YES、非リン酸化型ABL1、リン酸化型ABL1(Y253F)、ERBB3、FGR、FRK、p38−アルファ、非リン酸化型ABL1(F317I)、DDR1、EPHA2、リン酸化型ABL1(Q252H)、MEK5、非リン酸化型ABL1(Q252H)、ABL2、FYN、EPHB1、リン酸化型ABL1(E255K)、リン酸化型ABL1(F317L)、EPHA1、リン酸化型ABL1(M351T)、ERBB4、TXK、LCK、EPHA8、SIK、EPHA5、EGFR(L861Q)、自己阻害型CSF1R、BRAF(V600E)、BRK、CSK、KIT(D816V)、自己阻害型KIT、EGFR(L747−T751del,Sins)、EGFR(L858R)、EGFR(L747−E749del,A750P)、またはCSF1Rである、請求項132に記載の方法。
- 対象が、ヒトである、請求項117〜136のいずれか一項に記載の方法。
- 細胞におけるタンパク質キナーゼの活性を阻害する方法であって、方法が、請求項1〜115のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容し得る塩、または請求項116に記載の医薬組成物の有効量を、細胞に接触させることを含む、前記方法。
- タンパク質キナーゼが、造血細胞キナーゼ(HCK)またはブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)である、請求項138に記載の方法。
- タンパク質キナーゼが、ABL、ACK、ARG、BLK、CSK、EphB1、EphB2、FGR、FRK、FYN、SRC、YES、LCK、LYN、MAP2K5、NLK、p38a、PIP4K2C、SNRK、SRC、またはTECである、請求項138に記載の方法。
- タンパク質キナーゼが、リン酸化型ABL1(H396P)、リン酸化型ABL1、BLK、EPHA4、EPHB2、EPHB3、EPHB4、FGR、JAK3(触媒JH1ドメイン)、KIT、KIT(L576P)、KIT(V559D)、PDGFRB、SRC、YES、非リン酸化型ABL1(H396P)、リン酸化型ABL1(Y253F)、非リン酸化型ABL1、FRK、LYN、非リン酸化型ABL1(Q252H)、DDR1、EPHB1、ERBB4、p38−アルファ、ABL2、リン酸化型ABL1(Q252H)、SIK、EPHA8、MEK5、リン酸化型ABL1(E255K)、非リン酸化型ABL1(F317L)、FYN、LCK、EPHA2、リン酸化型ABL1(M351T)、TXK、EGFR(L858R)、EGFR(L861Q)、ERBB2、ERBB3、EPHA5、非リン酸化型ABL1(F317I)、EGFR(L747−E749del,A750P)、CSK、EPHA1、リン酸化型ABL1(F317L)、BRAF(V600E)、EGFR、自己阻害型KIT、またはEGFR(E746−A750del)である、請求項138に記載の方法。
- タンパク質キナーゼが非リン酸化型ABL1(F317L)、非リン酸化型ABL1(H396P)、リン酸化型ABL1(H396P)、リン酸化型ABL1、BLK、EPHA4、EPHB2、EPHB3、EPHB4、JAK3(触媒JH1ドメイン)、KIT、KIT(L576P)、KIT(V559D)、LYN、PDGFRB、SRC、YES、非リン酸化型ABL1、リン酸化型ABL1(Y253F)、ERBB3、FGR、FRK、p38−アルファ、非リン酸化型ABL1(F317I)、DDR1、EPHA2、リン酸化型ABL1(Q252H)、MEK5、非リン酸化型ABL1(Q252H)、ABL2、FYN、EPHB1、リン酸化型ABL1(E255K)、リン酸化型ABL1(F317L)、EPHA1、リン酸化型ABL1(M351T)、ERBB4、TXK、LCK、EPHA8、SIK、EPHA5、EGFR(L861Q)、自己阻害型CSF1R、BRAF(V600E)、BRK、CSK、KIT(D816V)、自己阻害型KIT、EGFR(L747−T751del,Sins)、EGFR(L858R)、EGFR(L747−E749del,A750P)、またはCSF1Rである、請求項138に記載の方法。
- 細胞にアポトーシスを誘導する方法であって、方法が、請求項1〜115のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容し得る塩、または請求項116に記載の医薬組成物の有効量を、細胞に接触させることを含む、前記方法。
- 細胞が、in vitroである、請求項138〜142および143のいずれか一項に記載の方法。
- 細胞が、悪性血球である、請求項138〜142および143〜144のいずれか一項に記載の方法。
- 細胞が、MYD88のL265P変異体を発現する、請求項138〜142および143〜145のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1〜115のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容し得る塩、または請求項116に記載の医薬組成物;および
化合物または医薬組成物を用いるための説明書
を含む、キット。
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