CN103405429A - 一类vegfr-2抑制剂及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物化学领域，具体涉及化合物(1～32)和含有这些化合物的药用组合物的医疗用途，特别是作为VEGFR-2激酶抑制剂的用途。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及25个化合物及含有这些化合物的，药用组合物以及它们的医疗用途，特别是作为VEGFR-2激酶抑制剂的用途。
背景技术
恶性肿瘤是严重威胁人类生命的重大疾病之一，抗肿瘤药物在肿瘤的临床治疗中发挥着重要的作用。多年来，抑制血管新生已成为治疗肿瘤的一个重要策略，其研究具有重要的学术和现实意义。
VEGFR-2作为VEGF(Vascular Endothelial Growth Factor，血管内皮细胞生长因子)促血管生成功能的主要受体，与多种疾病如肿瘤、牛皮癣、类风湿性关节炎、糖尿病性视网膜病变等密切相关。尤其是在肿瘤的生长、转移及肿瘤的多药耐药性方面作用显著。因此，VEGFR-2已成为治疗这些疾病特别是肿瘤的理想靶点。目前，抑制VEGFR-2的信号传导已成为抗肿瘤研究中最为活跃的研究领域之一，已有多个VEGFR-2抑制剂进入各期临床试验并显示出良好的应用前景。
研究发现，由于肿瘤细胞遗传的不稳定性，传统的细胞毒类抗肿瘤药物极易产生耐药性；已经证实，肿瘤的生长和转移必须依赖于新血管的形成，因此抑制肿瘤介导的血管生成为抗肿瘤治疗提供了一个非细胞毒性的重要途径。在目前已知的参与肿瘤血管形成调控的多种细胞因子和生长因子中，血管内皮生长因子(VEGF)是最关键的刺激因子；而VEGF只能和位于血管内皮细胞膜上的特异性受体(VEGFR)结合，导致VEGFR的自磷酸化随后激活位于胞内信号转导通路才会出现新血管的生成，研究表明，VEGFR被激活后可分别通过PI3K-Akt，Raf-MEK-Erk和P38-MAPK通路提高血管的渗透性和内皮细胞的活力，促进内皮细胞的增殖和迁移，并最终诱导了肿瘤新血管的形成。这表明VEGFR与肿瘤的发生发展密切相关；同时血管内皮细胞在遗传学上是稳定的，不易产生变异而导致耐药性。因此，以VEGFR为靶标的小分子抑制剂的开发成为当前抗肿瘤研究的热点。
近几年，多种靶向VEGFR抑制剂药物如Sorafenib，Pazopanib，Sunitinib等被成功推向了市场用于各种肿瘤的治疗。连续的几种小分子酪氨酸激酶抑制剂的成功上市极大地激发了研究人员开发新型、高效、低毒血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的热情。
VEGF是人体内的一类糖蛋白，在血管生成过程中发挥重要作用。人类的VEGF家族包括VEGF-A，VEGF-B，VEGF-C，VEGF-D，VEGF-E，PLGF。VEGF能选择性地作用于VEGF受体(VEGFR)。VEGFR属于酪氨酸激酶(Tyrosine Kinase)受体(RTK)超家族。VEGFR按其结构和功能不同可以分为3类：VEGFR-1(Flt-1)、VEGFR-2(KDR/Flk-1)和VEGFR-3(Flk-4)。目前发现VEGF-A，VEGF-B和PLGF能与VEGFR-1结合；VEGF-A和VEGF-E能与VEGFR-2结合；VEGF-C和VEGF-D能与VEGFR-3结合。VEGF通过与VEGFR的结合，使VEGFR构象发生改变，并导致受体二聚化，其胞内段的酪氨酸位点发生自磷酸化而被激活，并将细胞膜/细胞质激酶级联反应信号传递到细胞核，可引发内皮细胞的一系列变化，包括血管内皮细胞增殖、存活、细胞骨架重排、细胞迁移以及基因表达等，并最终引起血管生成。
虽然VEGFR也表达在非内皮细胞上，但他们主要表现在血管系统。目前人们认为，VEGFR-1主要介导细胞骨架重排引起细胞迁移，并引起单核细胞趋化，还可以参与调节VEGF与VEGFR-2的结合；VEGFR-2则主要介导与肿瘤有关的内皮细胞增殖和迁移，引起血管通透性升高，并有抗内皮细胞凋亡、维持内皮细胞存活的作用，在诱导肿瘤新血管的形成过程中发挥着最为重要的作用；而VEGFR-3主要介导淋巴内皮细胞的增殖和迁移，与淋巴血管的生成密切相关。与RTK家族其它成员一样类似，结构上有如下特征：(1)胞外区由7个免疫球蛋白(Immunoglobulin)样区构成，其中第2～3个Ig样区之间为VEGF结合位点，第4个Ig为受体二聚化位点，第5～7个Ig样区在VEGFR1中与激酶活性有关，在VEGFR2上与肝素协同作用有关；(2)单次跨膜区；(3)胞内区分为近膜区，催化区酪氨酸激酶域，激酶插入域和C末端激酶自身磷酸化区。
寻找特异性小分子VEGFR抑制剂是当前抗癌研究领域的热点，迄今为止，小分子VEGFR抑制剂主要可概括为以下几类：喹唑啉类，喹啉类，酞嗪类，邻氨基苯甲酰胺类，双取代的脲类，吲哚酮类，嘧啶类以及其他一些类型。这些VEGFR小分子抑制剂都表现出对癌症有效的抑制作用。其中作为VEGFR-2激酶的小分子抑制剂sorafenib(Bay43-9006)，sunitinib(SU-11248)，pazopanib(GW786034)，vatalanib(PTK787)and axitinib等已被FDA批准用于治疗晚期肾癌；sunitinib还被批准用于治疗胃肠道间质瘤(GIST)后病情恶化，或对imatinib(Gleevec)产生耐受的情况；regorafenib则于2012年和2013年分别被FDA批准用于大肠癌和对imatinib和sunitinib产生耐受情况的胃肠道间质瘤。
本发明的目的在于，提供上述化合物或其药学上可接受盐及其药用组合物的医疗用途，尤其是在预防、延缓或治疗VEGFR-2参与或不参与介导的疾病，特别是肿瘤的药物中的用途。
为实现上述目的，本发明提供具有如下所示结构的化合物或其药学上可接受的盐：
以上化合物的合成方法可以从已发表的相关文献和专利中获取。
根据本发明，药学上可接受的盐包括化合物1～化合物25与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸、杏仁酸。此外还包括无机碱的酸式盐，如：含有碱性金属阳离子、碱土金属阳离子、铵阳离子盐。
生物活性测试结果表明，本发明所提供化合物具有VEGFR-2抑制效果，同时对肿瘤细胞株的生长有一定的抑制作用。本发明化合物可用于治疗各种实质性器官癌，其中包括非小细胞肺癌，肝癌，肾细胞癌，恶性黑色素瘤，胃肠道间质瘤，胰腺癌，转移性结直肠癌，肾细胞癌，复发性胶质母细胞瘤，大肠癌，胆道肿瘤，肉瘤，软组织肉瘤，乳腺癌，卵巢癌，输卵管癌，牛皮癣，类风湿性关节炎，糖尿病性视网膜病变等，其中可以是由VEGFR-2介导的癌症，也可以是不依赖于上述机制的癌症。因此，本发明提出，本发明化合物可用于抗癌药物的制备。
具体实施方式
实施例1
化合物1～化合物25对VEGFR-2抑制活性和对肿瘤细胞株抑制活性的实验研究
1.VEGFR-2抑制活性测试
1)实验材料：
VEGFR-2 kinase assay kit(Cell Signaling Technology，USA)、[GST-VEGFR-2kinase(Val789-Val1356)、biotinylated peptide substrate、phosphotyrosine antibody]，96孔板，2×ATP/substrate cocktail、4×reaction cocktail，60mm HEPES，5mm MgCl2，3μm Na3VO4，1.25mm DTT，20μam ATP，1.5μmpeptide，100ng VEGFR-2kinase，stop buffer，96-well streptavidin-coated yellow plate(PerkinElmer Life Sciences)，PBS/T，BSA，anti-mouse IgG HPR-labeled second antibody，TMB substrate，ELISA plate reader。
2)实验步骤：
·反应前，先准备好2×ATP/substrate cocktail([ATP]＝40μm，[substrate]=3μm)以及4×reaction cocktail([enzyme]＝8ng/μlin DTT/kinase buffer)；
·所有的化合物都溶解于DMSO中，并用去离子水稀释至DMSO的浓度为4％；
·对照试验则只加入DMSO溶剂，也即是测试化合物既不加入在含有2×ATP/substratecocktail和4×reaction cocktail(Amax control)的反应液中，也不加入在只含有2×ATP/substrate cocktail(Amin control)的反应液中；
·4×reaction cocktail(12.5μl)中加入12.5μl预先稀释好的感兴趣化合物(每孔浓度在1-500nm不等)以及12.5μl的Amax和Amin控制样品，在室温下孵育5min；
·2×ATP/substrate cocktail(25μl)加入到预先在96孔板上孵育好的cocktail/ompound(25μl/孔)中；
·对一个50μl/孔的反应中，每孔最后的筛选条件如下：60mm HEPES(pH7.5)，5mmMgCl2，3μm Na3VO4，1.25mm DTT，20μm ATP，1.5μm peptide以及100ng VEGFR-2kinase；
·反应孔板在室温下孵育30min；
·每个反应都以加入stop buffer(50μl/孔，50mm EDTA，pH8)而结束；
·随后，按照每孔25μl反应液和75μl去离子水的量转移到
96-wellstreptavidin-coated yellow plate(PerkinElmer Life Sciences)；
·室温下孵育1h后，将溶液除去，孔板用PBS/T(含有0.05％Tween-20的1×PBS；3×200μl/孔)；
·然后，在96孔板的所有孔中加入primary antibody(100μl/孔)，phosphotyrosine mAb(P-Tyr-100)，1∶1000inPBS/Twith 1％BSA，在室温下孵育1h；
·除去溶液，用PBS/T(3×200μl/孔)清洗孔板；
·在孔板中加入anti-mouse IgG HPR-labeled second antibody(100μl/孔)，1∶500in PBS/Twith1％BSA(Cell Signaling Technology，USA)，室温下孵育30min；
·除去未成键的antibody，用PBS/T(5×200μl/孔)清洗孔板；
·每孔加入TMB substrate(100μl，Cell Signaling Technology，USA)，孔板在室温下孵育5min；
·每孔中加入stop solution(100μl，Cell Signaling Technology，USA)，孔板在室温下孵育5min；
·利用ELISA plate reader测定450nm处的吸光度。抑制百分率值由以下公式计算：％Inhibition＝{1-[(Ameasured-Amin)/(Amax-Amin)]}×100
·其中Ameasured表示两次试验的平均值。每个IC50值是通过sigmoidal函数拟合％inhibition以及log([compound])in nm)之间的关系，最后作图得到。
3)实验结果：
(表中化合物代号对应于前面的化合物代号)
2.体外肿瘤细胞抑制活性测试
本发明化合物在体外对肿瘤细胞株的抑制活性。
采用四甲基偶氮唑盐(methyl thiazolyl tetrazolium，MTT)比色法测试本发明化合物对体外肿瘤细胞增殖的抑制活性，所选细胞株为人脐静脉内皮细胞HUVEC。
简要地说，4×105个细胞经胰蛋白酶消化后接种于加有完全培养基的96孔板(OrangeScientific公司，Belgium，比利时)中至体积为100μl。在37℃下，含有5％CO2的空气中培养24h；除去培养基，加入新鲜培养基，每孔中加入含有合适浓度的各个化合物，每孔中的总体积为100μl，细胞再培养24小时；随后除去上清液，并用200μl的1×PBS洗涤细胞两次；用完全培养基将四甲基偶氮唑盐(methyl thiazolyl tetrazolium，MTT；Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO，USA)稀释到最终浓度1mg/ml，将MTT加入到各孔中，各孔的总体积为100μl；将96孔板在37℃培养1.5h，使得活细胞将MTT(黄色)转化为甲躜晶体(紫色)；除去上清液，在孔板中加入100μl DMSO，使甲臜晶体溶解10min；在550nm处测定细胞裂解物溶液的吸光度；MTT检测法的结果表示为两次独立实验(每个实验重复三次)在550nm±标准偏差处的平均吸光度值；ICs0值代表每个细胞活力下降50％所需化合物的浓度，并分别使用sigmoid函数拟合估计。
用酶联免疫检测仪在波长为550nm处测定每孔的光密度(OD值)，细胞抑制率＝(阴性对照组OD值-受试物组OD值)/阴性对照组OD值×100％。
部分结果如下表所示：
(表中化合物代号对应于前面的化合物代号)
3.结论
VEGFR-2体外抑制活性表明，本发明所提供的化合物具有显著的VEGFR-2抑制活性；部分化合物具有体外抑制肿瘤细胞株的活性。由于VEGFR-2在肿瘤细胞生长增殖中具有关键性作用，且有体外肿瘤细胞抑制活性实验支持，本发明所提供的化合物可以用于预防或治疗与VEGFR-2激酶抑制剂有关的疾病的药物中，尤其是肿瘤的药物中。
Claims (4)
1.化合物1～化合物32(结构与编号如下)或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗与VEGFR-2激酶抑制剂有关的疾病的药物中的用途。
2.一种药物组合物，其中含有权利要求1所包含化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
3.权利要求1的用途，其中与VEGFR-2抑制剂有关的疾病是非小细胞肺癌，肝癌，肾细胞癌，恶性黑色素瘤，胃肠道间质瘤，胰腺癌，转移性结直肠癌，肾细胞癌，复发性胶质母细胞瘤，大肠癌，胆道肿瘤，肉瘤，软组织肉瘤，乳腺癌，卵巢癌，输卵管癌，牛皮鲜，类风湿性关节炎，糖尿病性视网膜病变等。
4.权利要求1的用途，其中药学上可接受的盐是化合物与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸、杏仁酸等形成的酸加成盐。
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