JP2021512160A - ６員の中央環を含むｓｒｅｂｐ阻害剤 - Google Patents

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Abstract

三環コアを含む化合物、例えば、式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-Ai)、式(Z-B)、式(Z-Bi)、式(I)、式(I-A)、式(I-Ai)、式(I-B)および式(I-Bi)の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体または異性体などが本明細書において提供される。これらの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体を使用して、ステロール調節エレメント結合タンパク質(SREBP)経路の成分、例えば、SREBPまたはSREBP切断活性化タンパク質(SCAP)などを阻害する方法もまた、本明細書において提供される。その必要がある対象において肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、インスリン抵抗性、またはがんなどの障害を処置する方法がさらに提供される。

Description

関連出願の相互参照
本出願は米国仮特許出願第62/623,405号(2018年1月29日出願)および米国仮特許出願第62/744,397号(2018年10月11日出願)の利益を主張し、それらの開示はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
発明の分野
本開示は、三環コアを含む化合物に関連し、ステロール調節エレメント結合タンパク質(SREBP)経路の成分、例えば、SREBPまたはSREBP切断活性化タンパク質(SCAP)などを阻害するためのその使用、ならびに様々な状態および障害を処置する治療方法におけるその使用に関連する。
背景
SREBPは、コレステロール、脂肪酸およびトリグリセリドの生合成、ならびに脂質の取り込みを調節する膜結合型の転写因子である。脂肪酸および脂質はエネルギー源であり、また、多くの生体構造、例えば、細胞の脂質膜などの重要な成分である。コレステロールは様々な生体プロセスおよび生体構造の重要な成分である。哺乳動物では、3つの知られているSREBPイソ型、すなわち、SREBP-1a、SREBP-1cおよびSREBP-2が存在する。SREBP-1aは、脂肪酸、トリグリセリド、リン脂質およびコレステロールの産生に関与する広範囲の標的遺伝子を制御する。SREBP-1cは、脂肪酸およびトリグリセリドの合成を制御する遺伝子を主に活性化する。SREBP-2は、マウス、ヒトおよびショウジョウバエ(Drosophila)の研究において明らかにされていることではあるが、コレステロール代謝の調節因子の合成に関与する遺伝子を活性化する。SREBPの活性は、SREBPがタンパク質分解的に切断され、これにより転写因子ドメインが放出されるゴルジ装置にSREBPを小胞体から輸送するSREBP切断活性化タンパク質(SCAP)によって調節されている。
SREBPおよびSCAPによって調節される経路が、代謝の様々な障害、例えば、高血圧、脂質異常症、肥満、2型糖尿病、インスリン抵抗性、脂肪肝および非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)などに関わっている。例えば、NASHは、肝損傷、例えば、肝硬変などを引き起こし得る肝臓における脂肪蓄積の結果としての肝臓の炎症および肝細胞の風船状腫大である。NASHには、他の代謝障害、例えば、インスリン抵抗性および代謝症候群などもまた伴い得る。
脂肪酸、コレステロールおよびトリグリセリドの代謝は、過剰増殖性障害、例えば、がんなどにもまた関連づけられる場合がある。がん細胞の発がん性形質転換の特徴の1つが、代謝が異化過程から同化過程に変わることである。多くのがんが、脂肪酸およびその他の脂質(例えば、コレステロールなど)ならびにステロイド(例えば、アンドロゲンなど)の合成を要求する。したがって、SREBP経路の様々な成分が、様々な過剰増殖性障害において、例えば、前立腺がんなどにおいて役割を果たしている可能性がある。SREBP-1cは脂肪酸の生合成の主要な転写調節因子であり、この転写因子の発現が前立腺がん細胞ではアンドロゲンおよび上皮増殖因子によって刺激され得る。SREBP-1cの過剰発現が腫瘍原性および前立腺がん細胞の浸潤を推し進める場合がある。アンドロゲン合成を調節することに加えて、SREBP-2自体もまた、アンドロゲン産生の直接的なフィードバック回路でアンドロゲンによって調節される。しかしながら、前立腺がん細胞はコレステロール恒常性が機能不全であり、その結果、コレステロールの蓄積および増大した増殖が生じている。コレステロールレベルにおけるこの増大は、増大したSREBP-2活性により調節されることによって推し進められることが示されている。SREBP-2の発現が疾患進行時には増大しており、性腺切除後では切除前と比較して有意に高くなっている。
SREBP経路の成分、例えば、SCAPまたはSREBPなどを調節することは、様々な障害、例えば、代謝性疾患およびがんなどを処置するための重要な治療的取り組みである。したがって、SREBP経路の成分、例えば、SREBPおよびSCAPなどを阻害することができる化合物が求められている。
概要
いくつかの局面において、下記の式(X)
Figure 2021512160
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体が本明細書において提供され、式中、
R1は、-C(O)OR9、-C(O)NR8R9、-S(O)2NR8R9、-NR10C(O)NR8R9、-NR10C(O)R9、-NR10S(O)2R9、-OR26、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NR8R9、-NR10C(O)OR9、-C(O)R26、-NR10S(O)2NR8R9、-C(O)NR10S(O)2R9または-C(O)NR10NR8R9であり;
ここで、R8、R9およびR10のそれぞれは、水素、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-アルキル、(C6〜10)アリール、(C6〜10)アリール(C1〜10)アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール-アルキルからなる群より独立して選択され、
R26は、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-アルキル、(C6〜10)アリール、(C6〜10)アリール(C1〜10)アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール-アルキルであり、
R8、R9、R10およびR26のそれぞれの(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-アルキル、(C6〜10)アリール、(C6〜10)アリール(C1〜10)アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール-アルキルは独立して非置換であるか、またはハロ、(C1〜10)アルキル、(C1〜10)ハロアルキル、シアノ、オキソ、-OR19、-C(O)NR19R19、-NR19C(O)R19、-NR19C(O)NR19R19、-NR19R19、-S(O)2NR19R19、-NR19S(O)2R19、-S(O)n4R20、-C(O)OR19、-C(O)R20および-(OR38)n15OR19からなる群より独立して選択される1つもしくは複数の置換基により置換されており、
それぞれのR19は独立して、水素、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルまたはヘテロシクロアルキルであるか、あるいは2つのR19は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記アルキル部分、シクロアルキル部分またはヘテロシクロアルキル部分のそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、
それぞれのR20は独立して、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで、これらのそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、
それぞれのR38は独立して(C1〜10)アルキレンまたは(C1〜10)ハロアルキレンであり、
それぞれのn15は独立して、1〜5の整数であり、かつ
n4は、0、1または2であり;
あるいはR8およびR9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、該ヘテロシクロアルキルは非置換であるか、またはハロ、シアノ、オキソ、(C1〜10)アルキル、(C2〜10)アルケニル、(C2〜10)アルキニル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-アルキル、(C6〜10)アリール、(C6〜10)アリール(C1〜10)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-アルキル、-OR23、-C(O)NR23R23、-NR23C(O)R23、-NR23C(O)OR23、-NR23C(O)NR23R23、-NR23R23、-S(O)2NR23R23、-NR23S(O)2R24、-S(O)n6R24、-C(O)OR23、-C(O)R24および-(OR39)n16OR23からなる群より独立して選択される1つもしくは複数の置換基により置換されており、
ここで、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル-アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-アルキル、アリール、アリール-アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール-アルキルは独立して非置換であるか、またはハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、-OR31、-C(O)NR31R31、-NR31C(O)R31、-NR31C(O)OR31、-NR31C(O)NR31R31、-NR31S(O)2R31および-S(O)n9R31からなる群より独立して選択される1つもしくは複数の置換基により置換されており、ここで、それぞれのR31は独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであり、それぞれのn9は独立して、0、1または2であり、
それぞれのR23は独立して、水素、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルまたはヘテロシクロアルキルであるか、あるいは2つのR23は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記アルキル部分、シクロアルキル部分またはヘテロシクロアルキル部分のそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、
それぞれのR24は独立して、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで、これらのそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、
それぞれのR39は独立して(C1〜10)アルキレンまたは(C1〜10)ハロアルキレンであり、
それぞれのn16は独立して、1〜5の整数であり、かつ
n6は、0、1または2であり;
R2およびR3は、水素、ハロ、シアノ、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、-OR25、-C(O)NR25R25、-NR25C(O)R25、-NR25C(O)NR25R25、-NR25R25、-S(O)2NR25R25、-NR25S(O)2R25、-S(O)n7R30、-NR25C(O)OR25R25、-C(O)OR25および-C(O)R30からなる群より独立して選択され、
ここで、それぞれの(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキルおよび(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、
それぞれのR25は独立して、水素 (C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルまたはヘテロシクロアルキルであるか、あるいは2つのR25は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記アルキル部分、シクロアルキル部分またはヘテロシクロアルキル部分のそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、
それぞれのR30は独立して、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで、これらのそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、かつ
n7は、0、1または2であり;
X1、X2、X3およびX4は独立してCR4またはNであり、ここで、X2、X3およびX4はすべてがNであるとは限らない場合があり;
X1、X2、X3およびX4のうちの少なくとも1つがNであるとき、それぞれのR4は、水素、ハロ、シアノ、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、環構成炭素原子によってつながったヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-アルキル、-OR27、-C(O)NR27R27、-S(O)2NR27R27、-S(O)n8R28、-C(O)OR27および-C(O)R28からなる群より独立して選択され、
ここで、それぞれの(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル-アルキルは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、
それぞれのR27は独立して、水素または(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルまたはヘテロシクロアルキルであるか、あるいは2つのR27は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記アルキル部分、シクロアルキル部分またはヘテロシクロアルキル部分のそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、
それぞれのR28は独立して、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで、これらのそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、
n8は、0、1または2であり;あるいは
X1、X2、X3およびX4のそれぞれがCR4であるとき、それぞれのR4は、水素、ハロ、シアノ、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-アルキル、-OR27、-C(O)NR27R27、-NR27C(O)R27、-NR27R27、-NR27S(O)2R27、-S(O)2NR27R27、-S(O)n8R28、-C(O)OR27および-C(O)R28からなる群より独立して選択され、
ここで、それぞれの(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル-アルキルは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、
それぞれのR27は独立して、水素、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルまたはヘテロシクロアルキルであるか、あるいは2つのR27は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記アルキル部分、シクロアルキル部分またはヘテロシクロアルキル部分のそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、
それぞれのR28は独立して、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで、これらのそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、かつ
n8は、0、1または2であり;あるいは
隣接する環構成炭素原子における2つのR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成する場合があり、
ここで、該カルボシクリルは非置換であるか、またはハロ、シアノ、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-アルキル、-OR27、-C(O)NR27R27、-NR27C(O)R27、-NR27R27、-S(O)2NR27R27、-NR27S(O)2R27、-S(O)n8R28および-C(O)R28からなる群より独立して選択される1つもしくは複数の置換基により置換されており、
あるいは該ヘテロシクリルは非置換であるか、またはハロ、シアノ、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、環構成炭素原子によってつながったヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-アルキル、-OR27、-C(O)NR27R27、-S(O)2NR27R27、-S(O)n8R28および-C(O)R28からなる群より独立して選択される1つもしくは複数の置換基により置換されており、
それぞれのR27は独立して、水素、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルであるか、あるいは2つのR27は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記アルキル部分、シクロアルキル部分またはヘテロシクロアルキル部分のそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、
それぞれのR28は独立して、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルであり、ここで、これらのそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、かつ
n8は、0、1または2であり;
R15およびR17は独立して、水素、ハロ、アルキルまたは-OR29であり、ここで、それぞれのR29は独立して、水素、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキルまたは(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルであり、R15またはR17におけるそれぞれのアルキルまたはシクロアルキルは、存在する場合には独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており;
R14は、(C1〜10)アルキル、(C1〜10)アルケニル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルケニル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、環構成炭素原子を介してつながったヘテロシクロアルキル、環構成炭素原子を介してつながったヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル-アルキル、-OR5、-C(O)NR5R5、-R5C(O)NR5R5、-S(O)2NR5R5、-S(O)n1R6または-C(O)R6であり;
R16は、水素、フルオロ、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、環構成炭素原子を介してつながったヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-アルキル、-OR5、-C(O)NR5R5、-R5C(O)NR5R5、-S(O)2NR5R5、-S(O)n1R6または-C(O)R6であり;
ここで、R14またはR16の(C1〜10)アルキル、(C1〜10)アルケニル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルケニル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロシクロアルキル-アルキルは独立して非置換であるか、または(C1〜10)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、シアノ、オキソ、-OR7、-C(O)OR7、-C(O)NR7R7、-NR7C(O)R7、-NR7C(O)NR7R7、-NR7R7、-S(O)2NR7R7、-NR7S(O)2R7、-S(O)n2R13および-C(O)R13からなる群より独立して選択される1つもしくは複数の置換基により置換されており;
ここで、それぞれのアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは独立して非置換であるか、またはハロ、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキルおよび-(OR33)n10OR32からなる群より選択される1つもしくは複数の置換基により置換されており、ここで、それぞれのn10は独立して、0〜5の整数であり、それぞれのR32は独立して、水素、(C1〜10)アルキルまたは(C1〜10)ハロアルキルであり、かつ、それぞれのR33は独立して(C1〜10)アルキレンまたは(C1〜10)ハロアルキレンであり;
それぞれのR5は独立して、水素、(C1〜10)アルキルまたは(C3〜10)シクロアルキルであるか、あるいは2つのR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、それぞれのアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは独立して非置換であるか、またはハロ、シアノ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、-C(O)OR34、-C(O)NR34R34、-NR34C(O)R34、-NR34C(O)NR34R34、-NR34R34、-S(O)2NR34R34、-NR34S(O)2R34、-S(O)n11R34、-C(O)R34および-(OR35)n12OR34からなる群より選択される1つもしくは複数の置換基により置換されており、ここで、それぞれのR34は独立して、水素、(C1〜10)アルキルまたは(C1〜10)ハロアルキルであり、それぞれのn11は独立して、0、1または2であり、それぞれのn12は独立して、0〜5の整数であり、かつ、それぞれのR35は独立して(C1〜10)アルキレンまたは(C1〜10)ハロアルキレンであり;
それぞれのR6は独立して(C1〜10)アルキルまたは(C3〜10)シクロアルキルであり、ここで、それぞれのアルキルまたはシクロアルキルは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており;
それぞれのn1は独立して、0、1または2であり;
それぞれのR7は独立して、水素、非置換(C1〜10)アルキル、または1つもしくは複数のハロにより置換された(C1〜10)アルキルであり;
それぞれのn2は独立して、0、1または2であり;
かつ、それぞれのR13は独立して、非置換(C1〜10)アルキル、または1つもしくは複数のハロにより置換された(C1〜10)アルキルであり;
あるいはR14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し、
ここで、該カルボシクリルまたはヘテロシクリルは非置換であるか、またはハロ、シアノ、オキソ、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、-OR18、-C(O)NR18R18、-NR18C(O)R18、-NR18C(O)NR18R18、-NR18R18、-S(O)2NR18R18、-NR18S(O)2R18、-S(O)n3R21、-C(O)OR18および-C(O)R21からなる群より独立して選択される1つもしくは複数の置換基により置換されており、
ここで、それぞれの(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキルおよび(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルは独立して非置換であるか、またはハロ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、オキソ、-C(O)OR36、-C(O)NR36R36、-NR36C(O)R36、-NR36C(O)NR36R36、-NR36R36、-S(O)2NR36R36、-NR36S(O)2R36、-S(O)n13R36、-C(O)R36および-(OR37)n14OR36からなる群より独立して選択される1つもしくは複数の置換基により置換されており、ここで、それぞれのR36は独立して、水素、(C1〜10)アルキルまたは(C1〜10)ハロアルキルであり、それぞれのn13は独立して、0、1または2であり、それぞれのn14は独立して、0〜5の整数であり、かつ、それぞれのR37は独立して(C1〜10)アルキレンまたは(C1〜10)ハロアルキレンであり;
それぞれのR18は独立して、水素、(C1〜10)アルキルまたは(C3〜10)シクロアルキルであるか、あるいは2つのR18は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、それぞれのアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており;
それぞれのR21は独立して(C1〜10)アルキルまたは(C3〜10)シクロアルキルであり、ここで、それぞれのアルキルまたはシクロアルキルは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており;かつ
それぞれのn3は独立して、0、1または2である。
いくつかの変形において、式(X)の化合物は、下記の式(X-A)
Figure 2021512160
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体であり、式中、R1、R2、R3、R14、R15、R16、R17、X1、X2、X3およびX4は、上記の式(X)について記載される通りである。
他の変形において、式(X)または式(X-A)の化合物は、下記の式(X-Ai)
Figure 2021512160
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体であり、式中、R1、R2、R3、R14、R15、R16、R17、X1、X2、X3およびX4は、上記の式(X)について記載される通りである。
他の変形において、式(X)の化合物は、下記の式(X-B)
Figure 2021512160
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体であり、式中、R1、R2、R3、R14、R15、R16、R17、X1、X2、X3およびX4は、上記の式(X)について記載される通りである。
ある特定の変形において、式(X)または式(X-B)の化合物は、下記の式(X-Bi)
Figure 2021512160
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体であり、式中、R1、R2、R3、R14、R15、R16、R17、X1、X2、X3およびX4は、上記の式(X)について記載される通りである。
本明細書において開示される化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体のいくつかの変形において、R17は水素である。本明細書において開示される化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体のある特定の変形において、R1は、-C(O)NR8R9、-S(O)2NR8R9、-NR10C(O)NR8R9、-NR10C(O)R9、-NR10C(O)OR9または-NR10(SO)2R9である。これらの変形のいくつかにおいて、R10は水素である。いくつかの変形において、R1は-C(O)NR8R9であり、R8およびR9は、それらが結合している窒素と一緒になって、非置換のヘテロシクロアルキルまたは置換されたヘテロシクロアルキルを形成する。
開示された変形のいずれかのいくつかの変形において、R2はハロである。ある特定の変形において、R4は、水素、ハロ、シアノ、(C1〜10)アルキルおよび-OR27からなる群より独立して選択される。いくつかの変形において、R3は水素である。
式(X-A)、式(X-B)、式(X-Ai)または式(X-Bi)の化合物のいくつかの態様において、R1は、-C(O)OR9、-C(O)NR8R9、-S(O)2NR8R9、-NR10C(O)NR8R9、-NR10C(O)R9、-NR10S(O)2R9、-OR26、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NR8R9または-NR10C(O)OR9である。
他の局面において、式(X)の化合物、例えば、式(X-A)、式(X-B)、式(X-Ai)もしくは式(X-Bi)の化合物など、または前記のいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体と、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物が本明細書において提供される。
さらに他の局面において、SREBPを、またはSREBP切断活性化タンパク質(SCAP)を、式(X)の化合物、例えば、式(X-A)、式(X-B)、式(X-Ai)もしくは式(X-Bi)の化合物など、またはこれらのいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体と、あるいは前記のいずれかおよび薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物と接触させることによる、ステロール調節エレメント結合タンパク質(SREBP)を阻害する方法が本明細書において提供される。
なおもさらなる局面において、SREBP切断活性化タンパク質(SCAP)を、式(X)の化合物、例えば、式(X-A)、式(X-B)、式(X-Ai)もしくは式(X-Bi)の化合物など、またはこれらのいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体と、あるいは前記のいずれかおよび薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物と接触させることによる、ステロール調節エレメント結合タンパク質(SREBP)のタンパク質分解による活性化を阻害する方法が本明細書において提供される。
他の局面において、有効量の式(X)の化合物、例えば、式(X-A)、式(X-B)、式(X-Ai)もしくは式(X-Bi)の化合物など、またはこれらのいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは前記のいずれかおよび薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を、その必要がある対象に投与することによる、その必要がある対象において障害を処置する方法が本明細書において提供される。
いくつかの局面において、有効量の式(X)の化合物、例えば、式(X-A)、式(X-B)、式(X-Ai)もしくは式(X-Bi)の化合物など、またはこれらのいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは前記のいずれかおよび薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を、その必要がある対象に投与することによる、その必要がある対象において、ステロール調節エレメント結合タンパク質(SREBP)によって媒介される障害を処置する方法が本明細書において提供される。
さらなる局面において、その必要がある対象においてステロール調節エレメント結合タンパク質(SREBP)を阻害するのに使用するための医薬の製造における、式(X)の化合物、例えば、式(X-A)、式(X-B)、式(X-Ai)もしくは式(X-Bi)の化合物など、またはこれらのいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体の使用が本明細書において提供される。
さらに他の局面において、その必要がある対象においてステロール調節エレメント結合タンパク質(SREBP)のタンパク質分解による活性化を阻害するのに使用するための医薬の製造における、式(X)の化合物、例えば、式(X-A)、式(X-B)、式(X-Ai)もしくは式(X-Bi)の化合物など、またはこれらのいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体の使用が本明細書において提供される。
いくつかの局面において、その必要がある対象において障害を処置するのに使用するための医薬の製造における、式(X)の化合物、例えば、式(X-A)、式(X-B)、式(X-Ai)もしくは式(X-Bi)の化合物など、またはこれらのいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体の使用が本明細書において提供される。
他の局面においては、その必要がある対象においてステロール調節エレメント結合タンパク質(SREBP)によって媒介される障害を処置するのに使用するための医薬の製造における、式(X)の化合物、例えば、式(X-A)、式(X-B)、式(X-Ai)もしくは式(Z-Bi)の化合物など、またはこれらのいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体の使用が本明細書において提供される。
なおもさらなる局面において、ステロール調節エレメント結合タンパク質(SREBP)を阻害するための、式(X)の化合物、例えば、式(X-A)、式(X-B)、式(X-Ai)もしくは式(Z-Bi)の化合物など、またはこれらのいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは前記のいずれかおよび薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物の使用が本明細書において提供される。
なおもさらなる局面において、ステロール調節エレメント結合タンパク質(SREBP)のタンパク質分解による活性化を阻害するのに使用するための、式(X)の化合物、例えば、式(X-A)、式(X-B)、式(X-Ai)もしくは式(X-Bi)の化合物など、またはこれらのいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは前記のいずれかおよび薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物の使用が本明細書において提供される。
さらなる局面において、その必要がある対象において障害を処置するための、式(X)の化合物、例えば、式(X-A)、式(X-B)、式(X-Ai)もしくは式(X-Bi)の化合物など、またはこれらのいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは前記のいずれかおよび薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物の使用が本明細書において提供される。
いくつかの局面においては、その必要がある対象において、ステロール調節エレメント結合タンパク質(SREBP)によって媒介される障害を処置するための、式(X)の化合物、例えば、式(X-A)、式(X-B)、式(X-Ai)もしくは式(X-Bi)の化合物など、またはこれらのいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは前記のいずれかおよび薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物の使用が本明細書において提供される。
本明細書における局面のいくつかの変形において、SREBPはSREBP-1である。ある特定の変形において、SREBPはSREBP-1aである。他の変形において、SREBPはSREBP-1cである。なおもさらなる態様において、SREBPはSREBP-2である。いくつかの変形において、障害は、代謝症候群、2型糖尿病、肥満、脂肪肝疾患、インスリン抵抗性、脂肪症(adiposopathy)または脂質異常症である。他の変形において、障害は過剰増殖性障害であり、例えば、がんなどである。なおもさらなる変形において、障害は、エンドトキシンショック、全身性炎症またはアテローム性動脈硬化である。
いくつかの局面において、有効量の式(X)の化合物、例えば、式(X-A)、式(X-B)、式(X-Ai)もしくは式(X-Bi)の化合物など、またはこれらのいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは前記のいずれかおよび薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を、その必要がある対象に投与することによる、その必要がある対象において脂肪肝疾患を処置する方法が本明細書において提供される。
さらなる局面において、その必要がある対象において脂肪肝疾患を処置するための、式(X)の化合物、例えば、式(X-A)、式(X-B)、式(X-Ai)もしくは式(Z-Bi)の化合物など、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは前記のいずれかおよび薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物の使用が本明細書において提供される。
さらに他の局面において、その必要がある対象において脂肪肝疾患を処置するのに使用するための医薬の製造における、式(X)の化合物、例えば、式(X-A)、式(X-B)、式(X-Ai)もしくは式(X-Bi)の化合物など、またはこれらのいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体の使用が本明細書において提供される。
いくつかの局面において、有効量の式(X)の化合物、例えば、式(X-A)、式(X-B)、式(X-Ai)もしくは式(X-Bi)の化合物など、またはこれらのいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体同位体もしくは異性体、あるいは前記のいずれかおよび薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を、その必要がある対象に投与することによる、その必要がある対象において非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を処置する方法が本明細書において提供される。
さらなる局面において、その必要がある対象において非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を処置するための、式(X)の化合物、例えば、式(X-A)、式(X-B)、式(X-Ai)もしくは式(X-Bi)の化合物など、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは前記のいずれかおよび薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物の使用が本明細書において提供される。
さらに他の局面において、その必要がある対象において非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を処置するのに使用するための医薬の製造における、式(X)の化合物、例えば、式(X-A)、式(X-B)、式(X-Ai)もしくは式(X-Bi)の化合物など、またはこれらのいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体の使用が本明細書において提供される。
いくつかの局面において、有効量の式(X)の化合物、例えば、式(X-A)、式(X-B)、式(X-Ai)もしくは式(X-Bi)の化合物など、またはこれらのいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは前記のいずれかおよび薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を、その必要がある対象に投与することによる、その必要がある対象において過剰増殖性障害を処置する方法が本明細書において提供される。
なおもさらなる局面において、その必要がある対象において過剰増殖性障害を処置するための、式(X)の化合物、例えば、式(X-A)、式(X-B)、式(X-Ai)もしくは式(X-Bi)の化合物など、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは前記のいずれかおよび薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物の使用が本明細書において提供される。
他の局面において、その必要がある対象において過剰増殖性障害を処置するのに使用するための医薬の製造における、式(X)の化合物、例えば、式(X-A)、式(X-B)、式(X-Ai)もしくは式(X-Bi)の化合物など、またはこれらのいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体の使用が本明細書において提供される。
脂肪細胞の分化および成熟化に対する化合物の影響を評価するための手順を示す略図である。 化合物Z-725(これは化合物4としてもまた知られている)が存在した後における、オイルレッドOにより染色された分化した3T3 L1細胞の画像である。 化合物Z-725が存在した後における、オイルレッドOにより染色された分化したヒト前脂肪細胞の画像である。 化合物Z-725、化合物Z-826、化合物Z-780および化合物Z-796がHepG2細胞におけるSREBPのプロセシングおよび活性化に対して有した影響のウエスタンブロット分析の画像である。トポイソメラーゼIを負荷コントロールとして使用した。
詳細な説明
以下の説明では、数多くの例示的な構成、方法およびパラメーターなどが示される。しかしながら、そのような説明は、本開示の範囲に対する限定として意図されるのではなく、代わりに、例示的な態様の説明として提供されていることを認識しなければならない。
I.式(X)の化合物
いくつかの局面において、下記の式(X)
Figure 2021512160
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体が本明細書において提供され、式中、
R1は、-C(O)OR9、-C(O)NR8R9、-S(O)2NR8R9、-NR10C(O)NR8R9、-NR10C(O)R9、-NR10S(O)2R9、-OR26、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NR8R9、-NR10C(O)OR9、-C(O)R26、-NR10S(O)2NR8R9、-C(O)NR10S(O)2R9または-C(O)NR10NR8R9であり;
ここで、R8、R9およびR10のそれぞれは、水素、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-アルキル、(C6〜10)アリール、(C6〜10)アリール(C1〜10)アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール-アルキルからなる群より独立して選択され、
R26は、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-アルキル、(C6〜10)アリール、(C6〜10)アリール(C1〜10)アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール-アルキルであり、
R8、R9、R10およびR26のそれぞれの(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-アルキル、(C6〜10)アリール、(C6〜10)アリール(C1〜10)アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール-アルキルは独立して非置換であるか、またはハロ、(C1〜10)アルキル、(C1〜10)ハロアルキル、シアノ、オキソ、-OR19、-C(O)NR19R19、-NR19C(O)R19、-NR19C(O)NR19R19、-NR19R19、-S(O)2NR19R19、-NR19S(O)2R19、-S(O)n4R20、-C(O)OR19、-C(O)R20および-(OR38)n15OR19からなる群より独立して選択される1つもしくは複数の置換基により置換されており、
それぞれのR19は独立して、水素、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルまたはヘテロシクロアルキルであるか、あるいは2つのR19は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記アルキル部分、シクロアルキル部分またはヘテロシクロアルキル部分のそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、
それぞれのR20は独立して、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで、これらのそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、
それぞれのR38は独立して(C1〜10)アルキレンまたは(C1〜10)ハロアルキレンであり、
それぞれのn15は独立して、1〜5の整数であり、かつ
n4は、0、1または2であり;
あるいはR8およびR9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、該ヘテロシクロアルキルは非置換であるか、またはハロ、シアノ、オキソ、(C1〜10)アルキル、(C2〜10)アルケニル、(C2〜10)アルキニル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-アルキル、(C6〜10)アリール、(C6〜10)アリール(C1〜10)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-アルキル、-OR23、-C(O)NR23R23、-NR23C(O)R23、-NR23C(O)OR23、-NR23C(O)NR23R23、-NR23R23、-S(O)2NR23R23、-NR23S(O)2R24、-S(O)n6R24、-C(O)OR23、-C(O)R24および-(OR39)n16OR23からなる群より独立して選択される1つもしくは複数の置換基により置換されており、
ここで、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル-アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-アルキル、アリール、アリール-アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール-アルキルは独立して非置換であるか、またはハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、-OR31、-C(O)NR31R31、-NR31C(O)R31、-NR31C(O)OR31、-NR31C(O)NR31R31、-NR31S(O)2R31および-S(O)n9R31からなる群より独立して選択される1つもしくは複数の置換基により置換されており、ここで、それぞれのR31は独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであり、それぞれのn9は独立して、0、1または2であり、
それぞれのR23は独立して、水素、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルまたはヘテロシクロアルキルであるか、あるいは2つのR23は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記アルキル部分、シクロアルキル部分またはヘテロシクロアルキル部分のそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、
それぞれのR24は独立して、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで、これらのそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、
それぞれのR39は独立して(C1〜10)アルキレンまたは(C1〜10)ハロアルキレンであり、
それぞれのn16は独立して、1〜5の整数であり、かつ
n6は、0、1または2であり;
R2およびR3は、水素、ハロ、シアノ、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、-OR25、-C(O)NR25R25、-NR25C(O)R25、-NR25C(O)NR25R25、-NR25R25、-S(O)2NR25R25、-NR25S(O)2R25、-S(O)n7R30、-NR25C(O)OR25R25、-C(O)OR25および-C(O)R30からなる群より独立して選択され、
ここで、それぞれの(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキルおよび(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、
それぞれのR25は独立して、水素 (C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルまたはヘテロシクロアルキルであるか、あるいは2つのR25は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記アルキル部分、シクロアルキル部分またはヘテロシクロアルキル部分のそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、
それぞれのR30は独立して、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで、これらのそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、かつ
n7は、0、1または2であり;
X1、X2、X3およびX4は独立してCR4またはNであり、ここで、X2、X3およびX4はすべてがNであるとは限らない場合があり;
X1、X2、X3およびX4のうちの少なくとも1つがNであるとき、それぞれのR4は、水素、ハロ、シアノ、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、環構成炭素原子によってつながったヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-アルキル、-OR27、-C(O)NR27R27、-S(O)2NR27R27、-S(O)n8R28、-C(O)OR27および-C(O)R28からなる群より独立して選択され、
ここで、それぞれの(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル-アルキルは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、
それぞれのR27は独立して、水素または(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルまたはヘテロシクロアルキルであるか、あるいは2つのR27は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記アルキル部分、シクロアルキル部分またはヘテロシクロアルキル部分のそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、
それぞれのR28は独立して、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで、これらのそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、
n8は、0、1または2であり;あるいは
X1、X2、X3およびX4のそれぞれがCR4であるとき、それぞれのR4は、水素、ハロ、シアノ、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-アルキル、-OR27、-C(O)NR27R27、-NR27C(O)R27、-NR27R27、-NR27S(O)2R27、-S(O)2NR27R27、-S(O)n8R28、-C(O)OR27および-C(O)R28からなる群より独立して選択され、
ここで、それぞれの(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル-アルキルは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、
それぞれのR27は独立して、水素、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルまたはヘテロシクロアルキルであるか、あるいは2つのR27は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記アルキル部分、シクロアルキル部分またはヘテロシクロアルキル部分のそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、
それぞれのR28は独立して、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで、これらのそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、かつ
n8は、0、1または2であり;あるいは
隣接する環構成炭素原子における2つのR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成する場合があり、
ここで、該カルボシクリルは非置換であるか、またはハロ、シアノ、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-アルキル、-OR27、-C(O)NR27R27、-NR27C(O)R27、-NR27R27、-S(O)2NR27R27、-NR27S(O)2R27、-S(O)n8R28および-C(O)R28からなる群より独立して選択される1つもしくは複数の置換基により置換されており、
あるいは該ヘテロシクリルは非置換であるか、またはハロ、シアノ、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、環構成炭素原子によってつながったヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-アルキル、-OR27、-C(O)NR27R27、-S(O)2NR27R27、-S(O)n8R28および-C(O)R28からなる群より独立して選択される1つもしくは複数の置換基により置換されており、
それぞれのR27は独立して、水素、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルであるか、あるいは2つのR27は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記アルキル部分、シクロアルキル部分またはヘテロシクロアルキル部分のそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、
それぞれのR28は独立して、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルであり、ここで、これらのそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、かつ
n8は、0、1または2であり;
R15およびR17は独立して、水素、ハロ、アルキルまたは-OR29であり、ここで、それぞれのR29は独立して、水素、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキルまたは(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルであり、R15またはR17におけるそれぞれのアルキルまたはシクロアルキルは、存在する場合には独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており;
R14は、(C1〜10)アルキル、(C1〜10)アルケニル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルケニル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、環構成炭素原子を介してつながったヘテロシクロアルキル、環構成炭素原子を介してつながったヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル-アルキル、-OR5、-C(O)NR5R5、-R5C(O)NR5R5、-S(O)2NR5R5、-S(O)n1R6または-C(O)R6であり;
R16は、水素、フルオロ、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、環構成炭素原子を介してつながったヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-アルキル、-OR5、-C(O)NR5R5、-R5C(O)NR5R5、-S(O)2NR5R5、-S(O)n1R6または-C(O)R6であり;
ここで、R14またはR16の(C1〜10)アルキル、(C1〜10)アルケニル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルケニル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロシクロアルキル-アルキルは独立して非置換であるか、または(C1〜10)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、シアノ、オキソ、-OR7、-C(O)OR7、-C(O)NR7R7、-NR7C(O)R7、-NR7C(O)NR7R7、-NR7R7、-S(O)2NR7R7、-NR7S(O)2R7、-S(O)n2R13および-C(O)R13からなる群より独立して選択される1つもしくは複数の置換基により置換されており;
ここで、それぞれのアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは独立して非置換であるか、またはハロ、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキルおよび-(OR33)n10OR32からなる群より選択される1つもしくは複数の置換基により置換されており、ここで、それぞれのn10は独立して、0〜5の整数であり、それぞれのR32は独立して、水素、(C1〜10)アルキルまたは(C1〜10)ハロアルキルであり、かつ、それぞれのR33は独立して(C1〜10)アルキレンまたは(C1〜10)ハロアルキレンであり;
それぞれのR5は独立して、水素、(C1〜10)アルキルまたは(C3〜10)シクロアルキルであるか、あるいは2つのR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、それぞれのアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは独立して非置換であるか、またはハロ、シアノ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、-C(O)OR34、-C(O)NR34R34、-NR34C(O)R34、-NR34C(O)NR34R34、-NR34R34、-S(O)2NR34R34、-NR34S(O)2R34、-S(O)n11R34、-C(O)R34および-(OR35)n12OR34からなる群より選択される1つもしくは複数の置換基により置換されており、ここで、それぞれのR34は独立して、水素、(C1〜10)アルキルまたは(C1〜10)ハロアルキルであり、それぞれのn11は独立して、0、1または2であり、それぞれのn12は独立して、0〜5の整数であり、かつ、それぞれのR35は独立して(C1〜10)アルキレンまたは(C1〜10)ハロアルキレンであり;
それぞれのR6は独立して(C1〜10)アルキルまたは(C3〜10)シクロアルキルであり、ここで、それぞれのアルキルまたはシクロアルキルは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており;
それぞれのn1は独立して、0、1または2であり;
それぞれのR7は独立して、水素、非置換(C1〜10)アルキル、または1つもしくは複数のハロにより置換された(C1〜10)アルキルであり;
それぞれのn2は独立して、0、1または2であり;
かつ、それぞれのR13は独立して、非置換(C1〜10)アルキル、または1つもしくは複数のハロにより置換された(C1〜10)アルキルであり;
あるいはR14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し、
ここで、該カルボシクリルまたはヘテロシクリルは非置換であるか、またはハロ、シアノ、オキソ、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、-OR18、-C(O)NR18R18、-NR18C(O)R18、-NR18C(O)NR18R18、-NR18R18、-S(O)2NR18R18、-NR18S(O)2R18、-S(O)n3R21、-C(O)OR18および-C(O)R21からなる群より独立して選択される1つもしくは複数の置換基により置換されており、
ここで、それぞれの(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキルおよび(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルは独立して非置換であるか、またはハロ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、オキソ、-C(O)OR36、-C(O)NR36R36、-NR36C(O)R36、-NR36C(O)NR36R36、-NR36R36、-S(O)2NR36R36、-NR36S(O)2R36、-S(O)n13R36、-C(O)R36および-(OR37)n14OR36からなる群より独立して選択される1つもしくは複数の置換基により置換されており、ここで、それぞれのR36は独立して、水素、(C1〜10)アルキルまたは(C1〜10)ハロアルキルであり、それぞれのn13は独立して、0、1または2であり、それぞれのn14は独立して、0〜5の整数であり、かつ、それぞれのR37は独立して(C1〜10)アルキレンまたは(C1〜10)ハロアルキレンであり;
それぞれのR18は独立して、水素、(C1〜10)アルキルまたは(C3〜10)シクロアルキルであるか、あるいは2つのR18は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、それぞれのアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており;
それぞれのR21は独立して(C1〜10)アルキルまたは(C3〜10)シクロアルキルであり、ここで、それぞれのアルキルまたはシクロアルキルは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており;かつ
それぞれのn3は独立して、0、1または2である。
いくつかの態様において、式(X)の化合物は、下記の式(Z)
Figure 2021512160
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体であり、式中、
R1は、-C(O)OR9、-C(O)NR8R9、-S(O)2NR8R9、-NR10C(O)NR8R9、-NR10C(O)R9、-NR10S(O)2R9、-OR26、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NR8R9、-NR10C(O)OR9、-C(O)R26、-NR10S(O)2NR8R9または-C(O)NR10S(O)2R9であり;
ここで、R8、R9およびR10のそれぞれは、水素、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-アルキル、(C6〜10)アリール、(C6〜10)アリール(C1〜10)アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール-アルキルからなる群より独立して選択され、
R26は、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-アルキル、(C6〜10)アリール、(C6〜10)アリール(C1〜10)アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール-アルキルであり、
R8、R9、R10およびR26のそれぞれの(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-アルキル、(C6〜10)アリール、(C6〜10)アリール(C1〜10)アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール-アルキルは独立して非置換であるか、またはハロ、シアノ、オキソ、-OR19、-C(O)NR19R19、-NR19C(O)R19、-NR19C(O)NR19R19、-NR19R19、-S(O)2NR19R19、-NR19S(O)2R19、-S(O)n4R20、-C(O)OR19および-C(O)R20からなる群より独立して選択される1つもしくは複数の置換基により置換されており、
それぞれのR19は独立して、水素、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルまたはヘテロシクロアルキルであるか、あるいは2つのR19は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記アルキル部分、シクロアルキル部分またはヘテロシクロアルキル部分のそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、
それぞれのR20は独立して、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで、これらのそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、かつ
n4は、0、1または2であり;
あるいはR8およびR9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、該ヘテロシクロアルキルは非置換であるか、またはハロ、シアノ、オキソ、(C1〜10)アルキル、(C2〜10)アルケニル、(C2〜10)アルキニル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-アルキル、(C6〜10)アリール、(C6〜10)アリール(C1〜10)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-アルキル、-OR23、-C(O)NR23R23、-NR23C(O)R23、-NR23C(O)OR23、-NR23C(O)NR23R23、-NR23R23、-S(O)2NR23R23、-NR23S(O)2R24、-S(O)n6R24、-C(O)OR23および-C(O)R24からなる群より独立して選択される1個〜3個の置換基により置換されており、
ここで、それぞれのR23は独立して、水素、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルまたはヘテロシクロアルキルであるか、あるいは2つのR23は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記アルキル部分、シクロアルキル部分またはヘテロシクロアルキル部分のそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、
それぞれのR24は独立して、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで、これらのそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、かつ
n6は、0、1または2であり;
R2およびR3は、水素、ハロ、シアノ、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、-OR25、-C(O)NR25R25、-NR25C(O)R25、-NR25C(O)NR25R25、-NR25R25、-S(O)2NR25R25、-NR25S(O)2R25、-S(O)n7R30、-NR25C(O)OR25R25、-C(O)OR25または-C(O)R30からなる群より独立して選択され
ここで、それぞれの(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキルおよび(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、
それぞれのR25は独立して、水素 (C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルまたはヘテロシクロアルキルであるか、あるいは2つのR25は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記アルキル部分、シクロアルキル部分またはヘテロシクロアルキル部分のそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、
それぞれのR30は独立して、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで、これらのそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、かつ
n7は、0、1または2であり;
X1、X2、X3およびX4は独立してCR4またはNであり、ここで、X2、X3およびX4はすべてがNであるとは限らない場合があり;
X1、X2、X3およびX4のうちの少なくとも1つがNであるとき、それぞれのR4は、水素、ハロ、シアノ、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、環構成炭素原子によってつながったヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-アルキル、-OR27、-C(O)NR27R27、-S(O)2NR27R27、-S(O)n8R28、-C(O)OR27および-C(O)R28からなる群より独立して選択され、
ここで、それぞれの(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル-アルキルは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、
それぞれのR27は独立して、水素または(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルまたはヘテロシクロアルキルであるか、あるいは2つのR27は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記アルキル部分、シクロアルキル部分またはヘテロシクロアルキル部分のそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、
それぞれのR28は独立して、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで、これらのそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、
n8は、0、1または2であり;あるいは
X1、X2、X3およびX4のそれぞれがCR4であるとき、それぞれのR4は、水素、ハロ、シアノ、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-アルキル、-OR27、-C(O)NR27R27、-NR27C(O)R27、-NR27R27、-NR27S(O)2R27、-S(O)2NR27R27、-S(O)n8R28、-C(O)OR27および-C(O)R28からなる群より独立して選択され、
ここで、それぞれの(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル-アルキルは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、
それぞれのR27は独立して、水素、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルまたはヘテロシクロアルキルであるか、あるいは2つのR27は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記アルキル部分、シクロアルキル部分またはヘテロシクロアルキル部分のそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、
それぞれのR28は独立して、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで、これらのそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、かつ
n8は、0、1または2であり;あるいは
隣接する環構成炭素原子における2つのR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成する場合があり、
ここで、該カルボシクリルは非置換であるか、またはハロ、シアノ、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-アルキル、-OR27、-C(O)NR27R27、-NR27C(O)R27、-NR27R27、-S(O)2NR27R27、-NR27S(O)2R27、-S(O)n8R28および-C(O)R28からなる群より独立して選択される1つもしくは複数の置換基により置換されており、
あるいは該ヘテロシクリルは非置換であるか、またはハロ、シアノ、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、環構成炭素原子によってつながったヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-アルキル、-OR27、-C(O)NR27R27、-S(O)2NR27R27、-S(O)n8R28および-C(O)R28からなる群より独立して選択される1つもしくは複数の置換基により置換されており、
それぞれのR27は独立して、水素、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルであるか、あるいは2つのR27は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記アルキル部分、シクロアルキル部分またはヘテロシクロアルキル部分のそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、
それぞれのR28は独立して、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルであり、ここで、これらのそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、かつ
n8は、0、1または2であり;
R15およびR17は独立して、水素、ハロ、アルキルまたは-OR29であり、ここで、それぞれのR29は独立して、水素、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキルまたは(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルであり、R15またはR17におけるそれぞれのアルキルまたはシクロアルキルは、存在する場合には独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており;
R14は、(C1〜10)アルキル、(C1〜10)アルケニル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルケニル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、環構成炭素原子を介してつながったヘテロシクロアルキル、環構成炭素原子を介してつながったヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル-アルキル、-OR5、-C(O)NR5R5、-R5C(O)NR5R5、-S(O)2NR5R5、-S(O)n1R6または-C(O)R6であり;
R16は、水素、フルオロ、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、環構成炭素原子を介してつながったヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-アルキル、-OR5、-C(O)NR5R5、-R5C(O)NR5R5、-S(O)2NR5R5、-S(O)n1R6または-C(O)R6であり;
R14またはR16の(C1〜10)アルキル、(C1〜10)アルケニル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルケニル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロシクロアルキル-アルキルは独立して非置換であるか、または(C1〜10)アルキル、ハロ、シアノ、オキソ、-OR7、-C(O)OR7、-C(O)NR7R7、-NR7C(O)R7、-NR7C(O)NR7R7、-NR7R7、-S(O)2NR7R7、-NR7S(O)2R7、-S(O)n2R13および-C(O)R13からなる群より独立して選択される1個〜3個の置換基により置換されており;
それぞれのR5は独立して、水素、(C1〜10)アルキルまたは(C3〜10)シクロアルキルであるか、あるいは2つのR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、それぞれのアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており;
それぞれのR6は独立して(C1〜10)アルキルまたは(C3〜10)シクロアルキルであり、ここで、それぞれのアルキルまたはシクロアルキルは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており;
それぞれのn1は独立して、0、1または2であり;
それぞれのR7は独立して、水素、非置換(C1〜10)アルキル、または1つもしくは複数のハロにより置換された(C1〜10)アルキルであり;
それぞれのn2は独立して、0、1または2であり;
かつ、それぞれのR13は独立して、非置換(C1〜10)アルキル、または1つもしくは複数のハロにより置換された(C1〜10)アルキルであり;
あるいはR14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し、
ここで、該カルボシクリルまたはヘテロシクリルは非置換であるか、またはハロ、シアノ、オキソ、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、-OR18、-C(O)NR18R18、-NR18C(O)R18、-NR18C(O)NR18R18、-NR18R18、-S(O)2NR18R18、-NR18S(O)2R18、-S(O)n3R21、-C(O)OR18および-C(O)R21からなる群より独立して選択される1つもしくは2つの置換基により置換されており、
ここで、それぞれのR18は独立して、水素、(C1〜10)アルキルまたは(C3〜10)シクロアルキルであるか、あるいは2つのR18は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、それぞれのアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており;
それぞれのR21は独立して(C1〜10)アルキルまたは(C3〜10)シクロアルキルであり、ここで、それぞれのアルキルまたはシクロアルキルは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており;かつ
それぞれのn3は独立して、0、1または2である。
いくつかの態様において、式(Z)の化合物は、R1が、-C(O)OR9、-C(O)NR8R9、-S(O)2NR8R9、-NR10C(O)NR8R9、-NR10C(O)R9、-NR10S(O)2R9、-OR26、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NR8R9または-NR10C(O)OR9である、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体である。
したがって、いくつかの局面において、下記の式(I)
Figure 2021512160
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体が本明細書において提供され、式中、
R1は、-C(O)OR9、-C(O)NR8R9、-S(O)2NR8R9、-NR10C(O)NR8R9、-NR10C(O)R9、-NR10S(O)2R9、-OR26、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NR8R9または-NR10C(O)OR9であり、
ここで、R8、R9およびR10のそれぞれは、水素、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-アルキル、(C6〜10)アリール、(C6〜10)アリール(C1〜10)アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール-アルキルからなる群より独立して選択され、
R26は、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-アルキル、(C6〜10)アリール、(C6〜10)アリール(C1〜10)アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール-アルキルであり、
それぞれの(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-アルキル、(C6〜10)アリール、(C6〜10)アリール(C1〜10)アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール-アルキルは独立して非置換であるか、またはハロ、シアノ、オキソ、-OR19、-C(O)NR19R19、-NR19C(O)R19、-NR19C(O)NR19R19、-NR19R19、-S(O)2NR19R19、-NR19S(O)2R19、-S(O)n4R20、-C(O)OR19および-C(O)R20からなる群より独立して選択される1つもしくは複数の置換基により置換されており、
それぞれのR19は独立して、水素、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルまたはヘテロシクロアルキルであるか、あるいは2つのR19は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記アルキル部分、シクロアルキル部分またはヘテロシクロアルキル部分のそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、
それぞれのR20は独立して、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで、これらのそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、かつ
n4は、0、1または2であり;
あるいはR8およびR9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、該ヘテロシクロアルキルは非置換であるか、またはハロ、シアノ、オキソ、(C1〜10)アルキル、(C2〜10)アルケニル、(C2〜10)アルキニル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-アルキル、(C6〜10)アリール、(C6〜10)アリール(C1〜10)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-アルキル、-OR23、-C(O)NR23R23、-NR23C(O)R23、-NR23C(O)OR23、-NR23C(O)NR23R23、-NR23R23、-S(O)2NR23R23、-NR23S(O)2R24、-S(O)n6R24、-C(O)OR23および-C(O)R24からなる群より独立して選択される1個〜3個の置換基により置換されており、
ここで、それぞれのR23は独立して、水素、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルまたはヘテロシクロアルキルであるか、あるいは2つのR23は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記アルキル部分、シクロアルキル部分またはヘテロシクロアルキル部分のそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、
それぞれのR24は独立して、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで、これらのそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、かつ
n6は、0、1または2であり;
R2およびR3は、水素、ハロ、シアノ、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、-OR25、-C(O)NR25R25、-NR25C(O)R25、-NR25C(O)NR25R25、-NR25R25、-S(O)2NR25R25、-NR25S(O)2R25、-S(O)n7R30、-NR25C(O)OR25R25、-C(O)OR25または-C(O)R30からなる群より独立して選択され
ここで、それぞれの(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキルおよび(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、
それぞれのR25は独立して、水素 (C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルまたはヘテロシクロアルキルであるか、あるいは2つのR25は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記アルキル部分、シクロアルキル部分またはヘテロシクロアルキル部分のそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、
それぞれのR30は独立して、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで、これらのそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、かつ
n7は、0、1または2であり;
X1、X2、X3およびX4は独立してCR4またはNであり、ここで、X2、X3およびX4はすべてがNであるとは限らない場合があり;
X1、X2、X3およびX4のうちの少なくとも1つがNであるとき、それぞれのR4は、水素、ハロ、シアノ、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、環構成炭素原子によってつながったヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-アルキル、-OR27、-C(O)NR27R27、-S(O)2NR27R27、-S(O)n8R28、-C(O)OR27および-C(O)R28からなる群より独立して選択され、
ここで、それぞれの(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル-アルキルは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、
それぞれのR27は独立して、水素または(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルまたはヘテロシクロアルキルであるか、あるいは2つのR27は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記アルキル部分、シクロアルキル部分またはヘテロシクロアルキル部分のそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、
それぞれのR28は独立して、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで、これらのそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、
n8は、0、1または2であり;あるいは
X1、X2、X3およびX4のそれぞれがCR4であるとき、それぞれのR4は、水素、ハロ、シアノ、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-アルキル、-OR27、-C(O)NR27R27、-NR27C(O)R27、-NR27R27、-NR27S(O)2R27、-S(O)2NR27R27、-S(O)n8R28、-C(O)OR27および-C(O)R28からなる群より独立して選択され、
ここで、それぞれの(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル-アルキルは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、
それぞれのR27は独立して、水素、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルまたはヘテロシクロアルキルであるか、あるいは2つのR27は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記アルキル部分、シクロアルキル部分またはヘテロシクロアルキル部分のそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、
それぞれのR28は独立して、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで、これらのそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、かつ
n8は、0、1または2であり;
隣接する環構成炭素原子における2つのR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成する場合があり、
ここで、該カルボシクリルは非置換であるか、またはハロ、シアノ、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-アルキル、-OR27、-C(O)NR27R27、-NR27C(O)R27、-NR27R27、-S(O)2NR27R27、-NR27S(O)2R27、-S(O)n8R28および-C(O)R28からなる群より独立して選択される1つもしくは複数の置換基により置換されており、
あるいは該ヘテロシクリルは非置換であるか、またはハロ、シアノ、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、環構成炭素原子によってつながったヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-アルキル、-OR27、-C(O)NR27R27、-S(O)2NR27R27、-S(O)n8R28および-C(O)R28からなる群より独立して選択される1つもしくは複数の置換基により置換されており、
それぞれのR27は独立して、水素、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルであるか、あるいは2つのR27は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記アルキル部分、シクロアルキル部分またはヘテロシクロアルキル部分のそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、
それぞれのR28は独立して、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルであり、ここで、これらのそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、かつ
n8は、0、1または2であり;
R15およびR17は独立して、水素、ハロ、アルキルまたは-OR29であり、ここで、それぞれのR29は独立して、水素、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキルまたは(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルであり、R15またはR17におけるそれぞれのアルキルまたはシクロアルキルは、存在する場合には独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており;
R14は、(C1〜10)アルキル、(C1〜10)アルケニル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルケニル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、環構成炭素原子を介してつながったヘテロシクロアルキル、環構成炭素原子を介してつながったヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル-アルキル、-OR5、-C(O)NR5R5、-R5C(O)NR5R5、-S(O)2NR5R5、-S(O)n1R6または-C(O)R6であり;
R16は、水素、フルオロ、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、環構成炭素原子を介してつながったヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-アルキル、-OR5、-C(O)NR5R5、-R5C(O)NR5R5、-S(O)2NR5R5、-S(O)n1R6または-C(O)R6であり;
R14またはR16の(C1〜10)アルキル、(C1〜10)アルケニル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルケニル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロシクロアルキル-アルキルは独立して非置換であるか、または(C1〜10)アルキル、ハロ、シアノ、オキソ、-OR7、-C(O)OR7、-C(O)NR7R7、-NR7C(O)R7、-NR7C(O)NR7R7、-NR7R7、-S(O)2NR7R7、-NR7S(O)2R7、-S(O)n2R13および-C(O)R13からなる群より独立して選択される1個〜3個の置換基により置換されており;
それぞれのR5は独立して、水素、(C1〜10)アルキルまたは(C3〜10)シクロアルキルであるか、あるいは2つのR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、それぞれのアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており;
それぞれのR6は独立して(C1〜10)アルキルまたは(C3〜10)シクロアルキルであり、ここで、それぞれのアルキルまたはシクロアルキルは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており;
それぞれのn1は独立して、0、1または2であり;
それぞれのR7は独立して、水素、非置換(C1〜10)アルキル、または1つもしくは複数のハロにより置換された(C1〜10)アルキルであり;
それぞれのn2は独立して、0、1または2であり;
かつ、それぞれのR13は独立して、非置換(C1〜10)アルキル、または1つもしくは複数のハロにより置換された(C1〜10)アルキルであり;
あるいはR14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し、
ここで、該カルボシクリルまたはヘテロシクリルは非置換であるか、またはハロ、シアノ、オキソ、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、-OR18、-C(O)NR18R18、-NR18C(O)R18、-NR18C(O)NR18R18、-NR18R18、-S(O)2NR18R18、-NR18S(O)2R18、-S(O)n3R21、-C(O)OR18および-C(O)R21からなる群より独立して選択される1つもしくは2つの置換基により置換されており、
ここで、それぞれのR18は独立して、水素、(C1〜10)アルキルまたは(C3〜10)シクロアルキルであるか、あるいは2つのR18は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、それぞれのアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており;
それぞれのR21は独立して(C1〜10)アルキルまたは(C3〜10)シクロアルキルであり、ここで、それぞれのアルキルまたはシクロアルキルは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており;かつ
それぞれのn3は独立して、0、1または2である。
いくつかの態様において、式(X)の化合物は、下記の式(X-A)
Figure 2021512160
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体であり、式中、R1、R2、R3、R14、R15、R16、R17、X1、X2、X3およびX4は、上記の式(X)について記載される通りである。
いくつかの態様において、式(Z)の化合物は、下記の式(Z-A)
Figure 2021512160
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体であり、式中、R1、R2、R3、R14、R15、R16、R17、X1、X2、X3およびX4は、上記の式(Z)について記載される通りである。
いくつかの態様において、式(I)の化合物は、下記の式(I-A)
Figure 2021512160
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体であり、式中、R1、R2、R3、R14、R15、R16、R17、X1、X2、X3およびX4は、上記の式(I)について記載される通りである。
いくつかの態様において、式(X)または式(X-A)の化合物は、下記の式(X-Ai)
Figure 2021512160
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体であり、式中、R1、R2、R3、R14、R15、R16、R17、X1、X2、X3およびX4は、上記の式(X)について記載される通りである。
いくつかの態様において、式(Z)または式(Z-A)の化合物は、下記の式(Z-Ai)
Figure 2021512160
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体であり、式中、R1、R2、R3、R14、R15、R16、R17、X1、X2、X3およびX4は、上記の式(Z)について記載される通りである。
いくつかの態様において、式(I)または式(I-A)の化合物は、下記の式(I-Ai)
Figure 2021512160
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体であり、式中、R1、R2、R3、R14、R15、R16、R17、X1、X2、X3およびX4は、上記の式(I)について記載される通りである。
他の態様において、式(X)の化合物は、下記の式(X-B)
Figure 2021512160
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体であり、式中、R1、R2、R3、R14、R15、R16、R17、X1、X2、X3およびX4は、上記の式(X)について記載される通りである。
他の態様において、式(Z)の化合物は、下記の式(Z-B)
Figure 2021512160
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体であり、式中、R1、R2、R3、R14、R15、R16、R17、X1、X2、X3およびX4は、上記の式(Z)について記載される通りである。
他の態様において、式(I)の化合物は、下記の式(I-B)
Figure 2021512160
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体であり、式中、R1、R2、R3、R14、R15、R16、R17、X1、X2、X3およびX4は、上記の式(I)について記載される通りである。
ある特定の態様において、式(X)または式(X-B)の化合物は、下記の式(X-Bi)
Figure 2021512160
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体であり、式中、R1、R2、R3、R14、R15、R16、R17、X1、X2、X3およびX4は、上記の式(X)について記載される通りである。
ある特定の態様において、式(Z)または式(Z-B)の化合物は、下記の式(Z-Bi)
Figure 2021512160
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体であり、式中、R1、R2、R3、R14、R15、R16、R17、X1、X2、X3およびX4は、上記の式(Z)について記載される通りである。
ある特定の態様において、式(I)または式(I-B)の化合物は、下記の式(I-Bi)
Figure 2021512160
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体であり、式中、R1、R2、R3、R14、R15、R16、R17、X1、X2、X3およびX4は、上記の式(I)について記載される通りである。
したがって、いくつかの態様において、式(Z-A)、式(Z-B)、式(Z-Ai)または式(Z-Bi)の化合物として、R1が、-C(O)OR9、-C(O)NR8R9、-S(O)2NR8R9、-NR10C(O)NR8R9、-NR10C(O)R9、-NR10S(O)2R9、-OR26、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NR8R9または-NR10C(O)OR9である、式(I-A)、式(I-B)、式(I-Ai)または式(I-Bi)の化合物がそれぞれ挙げられる。
「アルキル」は、本明細書において使用される場合、分岐していない、または分岐した飽和炭化水素鎖を示す。アルキルは単独で使用することができ、またはシクロアルキル-アルキルなどの別の基の一部として使用することができる。いくつかの態様において、本明細書において使用されるようなアルキルは、1個〜50個の炭素原子を有し((C1〜50)アルキル)、1個〜20個の炭素原子を有し((C1〜20)アルキル)、1個〜12個の炭素原子を有し((C1〜12)アルキル)、1個〜10個の炭素原子を有し((C1〜10)アルキル)、1個〜8個の炭素原子を有し((C1〜8)アルキル)、1個〜6個の炭素原子を有し((C1〜6)アルキル)、または1個〜4個の炭素原子を有する((C1〜4)アルキル)。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、2-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、2-ヘキシル、3-ヘキシルおよび3-メチルペンチルが含まれる。特定の数の炭素を有するアルキル残基が指定されるとき、その数の炭素を有するすべての幾何異性体が包含され得る。したがって、例えば、「ブチル」は、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチルおよびt-ブチルを含むことができ、「プロピル」はn-プロピルおよびイソプロピルを含むことができる。
「ハロアルキル」は、本明細書において使用される場合、1つまたは複数の独立して選択されたハロ基(例えば、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個またはそれ以上)により置換されたアルキル基を示す。
「アルケニル」は、本明細書において使用される場合、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含有する分岐していない、または分岐した炭化水素鎖を示す。アルケニルは単独で使用することができ、またはシクロアルキル-アルケニルなどの別の基の一部として使用することができる。いくつかの態様において、本明細書において使用されるようなアルケニルは、1個〜50個の炭素原子を有し((C1〜50)アルケニル)、1個〜20個の炭素原子を有し((C1〜20)アルケニル)、1個〜12個の炭素原子を有し((C1〜12)アルケニル)、1個〜10個の炭素原子を有し((C1〜10)アルケニル)、1個〜8個の炭素原子を有し((C1〜8)アルケニル)、1個〜6個の炭素原子を有し((C1〜6)アルケニル)、または1個〜4個の炭素原子を有する((C1〜4)アルケニル)。アルケニルは、結合価が許す限り、1つ、2つ、3つ、4つ、5つまたはそれ以上の炭素-炭素二重結合を有する場合がある。特定の数の炭素を有するアルケニル残基が指定されるとき、その数の炭素を有するすべての幾何異性体が包含され得る。
「シクロアルキル」は、本明細書において使用される場合、単環式または多環式の飽和炭化水素を示す。いくつかの態様において、シクロアルキルは、3個〜50個の炭素原子を有し((C3〜50)シクロアルキル)、3個〜20個の炭素原子を有し((C3〜20)シクロアルキル)、3個〜12個の炭素原子を有し((C3〜12)シクロアルキル)、3個〜10個の炭素原子を有し((C3〜10)シクロアルキル)、3個〜8個の炭素原子を有し((C3〜8)シクロアルキル)、3個〜6個の炭素原子を有し((C3〜6)シクロアルキル)、または3個〜5個の炭素原子を有する((C3〜4)シクロアルキル)。シクロアルキルには、単環式および多環式の基、例えば、縮合した二環、およびスピロ環などが含まれる。いくつかの態様において、多環式の基には、縮合した二環、架橋された環式基、およびスピロ環が含まれる。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オクタヒドロペンタレニル、オクタヒドロ-1H-インデン、デカヒドロナフタレン、クバン、ビシクロ[3.1.0]ヘキサンおよびビシクロ[1.1.1]ペンタンが含まれる。
「ハロシクロアルキル」は、本明細書において使用される場合、1つまたは複数の独立して選択されたハロ基(例えば、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個またはそれ以上)により置換されたシクロアルキル基を示す。
「シクロアルケニル」は、本明細書において使用される場合、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含有する非芳香族の単環式または多環式の炭化水素を示す。いくつかの態様において、シクロアルケニルは、3個〜50個の炭素原子を有し((C3〜50)シクロアルケニル)、3個〜20個の炭素原子を有し((C3〜20)シクロアルケニル)、3個〜12個の炭素原子を有し((C3〜12)シクロアルケニル)、3個〜10個の炭素原子を有し((C3〜10)シクロアルケニル)、3個〜8個の炭素原子を有し((C3〜8)シクロアルケニル)、3個〜6個の炭素原子を有し((C3〜6)シクロアルケニル)、または3個〜5個の炭素原子を有する((C3〜4)シクロアルケニル)。シクロアルケニルは、(縮合型、架橋型、およびスピロ環を含めて)単環式および多環式の基を含み、また、結合価が許す限り、1つ、2つ、3つ、4つ、5つまたはそれ以上の炭素-炭素二重結合を有する場合がある。
「シクロアルキル-アルキル」は、(上記で定義されるような)アルキル基につながる(上記で定義されるような)シクロアルキル基を示し、ここで、アルキル基が別の部分(例えば、分子のコア構造部など)に結合する。置換されたシクロアルキル-アルキルは、結合価が許す限り、シクロアルキルまたはアルキルの任意の点での置換基に対する1つまたは複数のさらなる結合を含むことができる。シクロアルキル-アルキルはシクロアルキル基およびアルキル基の任意の組み合わせを含み得る。いくつかの態様において、シクロアルキルは3個〜50個の炭素原子を有し((C3〜50)シクロアルキル-アルキル)、3個〜20個の炭素原子を有し((C3〜20)シクロアルキル-アルキル)、3個〜12個の炭素原子を有し((C3〜12)シクロアルキル-アルキル)、3個〜10個の炭素原子を有し((C3〜10)シクロアルキル-アルキル)、3個〜8個の炭素原子を有し((C3〜8)シクロアルキル-アルキル)、3個〜6個の炭素原子を有し((C3〜6)シクロアルキル-アルキル)、または3個〜5個の炭素原子を有する((C3〜4)シクロアルキル-アルキル)。いくつかの態様において、アルキルは1個〜50個の炭素原子を有し(シクロアルキル-(C1〜50)アルキル)、1個〜20個の炭素原子を有し(シクロアルキル-(C1〜20)アルキル)、1個〜12個の炭素原子を有し(シクロアルキル-(C1〜12)アルキル)、1個〜10個の炭素原子を有し(シクロアルキル-(C1〜10)アルキル)、1個〜8個の炭素原子を有し(シクロアルキル-(C1〜8)アルキル)、1個〜6個の炭素原子を有し(シクロアルキル-(C1〜6)アルキル)、または1個〜4個の炭素原子を有する(シクロアルキル-(C1〜4)アルキル)。ある特定の態様において、シクロアルキル-アルキルは、(C3〜20)シクロアルキル(C1〜20)アルキル、(C3〜12)シクロアルキル(C1〜12)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜8)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜6)アルキル、(C3〜6)シクロアルキル(C1〜8)アルキル、(C3〜6)シクロアルキル(C1〜6)アルキル、または(C3〜6)シクロアルキル(C1〜4)アルキルである。
「カルボシクリル」は単環式または多環式の飽和炭化水素または不飽和炭化水素を示す。カルボシクリルには、シクロアルキル、アリール、およびシクロアルケニルなどの非芳香族の不飽和炭素環式基が含まれる。いくつかの態様において、カルボシクリルは3個〜50個の炭素原子を有し((C3〜50)カルボシクリル)、3個〜20個の炭素原子を有し((C3〜20)カルボシクリル)、3個〜12個の炭素原子を有し((C3〜12)カルボシクリル)、3個〜10個の炭素原子を有し((C3〜10)カルボシクリル)、3個〜8個の炭素原子を有し((C3〜8)カルボシクリル)、3個〜6個の炭素原子を有し((C3〜6)カルボシクリル)、または3個〜5個の炭素原子を有する((C3〜4)カルボシクリル)。
「ヘテロシクロアルキル」は、本明細書において使用される場合、炭素と、O、NおよびSからなる群より選択される少なくとも1つのヘテロ原子とを含有する飽和した単環式または多環式の環を示す。ヘテロシクロアルキル基は、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個またはそれ以上の環原子を含む場合がある(例えば、3員、4員、5員、6員、7員、8員、9員、10員、11員または12員のヘテロシクロアルキルである場合がある)。環原子は、例えば、1つだけの環の原子、または2つ以上の縮合した環、架橋された環、もしくはスピロ環の原子である場合がある。ヘテロシクロアルキルには、1個〜5個の環ヘテロ原子、1個〜4個のヘテロ原子、1個〜3個の環ヘテロ原子、1個もしくは2個の環ヘテロ原子、または1個の環ヘテロ原子を含む基が含まれる場合があり、ここで、それぞれのヘテロ原子は、N、OおよびSからなる群より独立して選択される。それぞれの環S原子は、存在する場合には独立して、非酸化型イオウ(例えば、-S-)、またはイオウオキシド、例えば、-S(O)-もしくは-S(O)2-などである場合がある。ある特定の例において、ヘテロシクロアルキルは2個〜8個の環炭素原子を有し、かつ、N、OおよびSから独立して選択される1個〜3個の環ヘテロ原子を有する。ヘテロシクロアルキルには、例えば、少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む飽和の架橋された環式構造(例えば、1個のヘテロ原子と炭化水素架橋とを有する1つの環)、および少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む飽和したスピロ環(例えば、1つの炭化水素環と、1個のヘテロ原子を含む1つの環とを有する二環のスピロ環)が含まれる場合がある。いくつかの態様において、ヘテロシクロアルキルは環構成炭素原子を介してつながり、この場合、別の基に対するヘテロシクロアルキルの結合点が該ヘテロシクロアルキルの環炭素原子である。ヘテロシクロアルキルの例には、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキシニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルS-オキシド、チオモルホリニルS-ジオキシド、ピペラジニル、アゼピニル、オキセピニル、ジアゼピニルおよびトロパニルが含まれるが、これらに限定されない。
「ハロヘテロシクロアルキル」は、本明細書において使用される場合、1つまたは複数の独立して選択されたハロ基(例えば、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個またはそれ以上)により置換されたヘテロシクロアルキル基を示す。
「ヘテロシクロアルケニル」は、本明細書において使用される場合、炭素と、O、NおよびSからなる群より選択される少なくとも1つのヘテロ原子と、少なくとも1つの二重結合とを含有する非芳香族の単環式または多環式の環を示す。それぞれの環S原子は、存在する場合には独立して、イオウオキシド、例えば、-S(O)-または-S(O)2-などである場合がある。ヘテロシクロアルケニル基は、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個またはそれ以上の環原子を含む場合がある(例えば、3員、4員、5員、6員、7員、8員、9員、10員、11員または12員のヘテロシクロアルケニルである場合がある)。ヘテロシクロアルケニルには、1個〜5個の環ヘテロ原子、1個〜4個のヘテロ原子、1個〜3個の環ヘテロ原子、1個もしくは2個の環ヘテロ原子、または1個の環ヘテロ原子を含む基が含まれる場合があり、ここで、それぞれのヘテロ原子は、N、OおよびSからなる群より独立して選択される。ある特定の例において、ヘテロシクロアルケニルは2個〜8個の環炭素原子を有し、かつ、N、OおよびSから独立して選択される1個〜3個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、ヘテロシクロアルケニルは環構成炭素原子を介してつながり、この場合、別の基に対するヘテロシクロアルケニルの結合点が該ヘテロシクロアルケニルの環炭素原子である。ヘテロシクロアルケニルは、結合価が許す限り、1つ、2つ、3つ、4つ、5つまたはそれ以上の二重結合を有する場合があり、それぞれの二重結合は、結合価が許す限り、独立して、2つの環炭素原子の間、2つの環ヘテロ原子の間、または1つの環炭素原子と、1つの環ヘテロ原子との間である場合がある。
「ヘテロシクリル」は、炭素と、O、NおよびSからなる群より選択される少なくとも1つのヘテロ原子とを含有する飽和または不飽和の単環式または多環式の環を示す。それぞれの環S原子は、存在する場合には独立して、イオウオキシド、例えば、-S(O)-または-S(O)2-などである場合がある。ヘテロシクリルには、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、および非芳香族の不飽和の複素環式基、例えば、ヘテロシクロアルケニルなどが含まれる。ヘテロシクリル基は、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個またはそれ以上の環原子を含む場合があり(例えば、3員、4員、5員、6員、7員、8員、9員、10員、11員または12員のヘテロシクリルである場合があり)、1個〜5個の環ヘテロ原子、1個〜4個のヘテロ原子、1個〜3個の環ヘテロ原子、1個もしくは2環ヘテロ原子、または1個の環ヘテロ原子を含む基を含む場合があり、ここで、それぞれのヘテロ原子は、N、OおよびSからなる群より独立して選択される。いくつかの態様において、ヘテロシクリルは環構成炭素原子を介してつながり、この場合、別の基に対するヘテロシクリルの結合点が該ヘテロシクリルの環炭素原子である。
「ヘテロシクロアルキル-アルキル」は、(上記で定義されるような)アルキル基につながる(上記で定義されるような)ヘテロシクロアルキル基を示し、ここで、アルキル基が別の部分(例えば、分子のコア構造部など)に結合する。アルキル基はヘテロシクロアルキルの環構成炭素原子を介して、またはヘテロシクロアルキルの環構成ヘテロ原子を介して(例えば、環N原子などを介して)ヘテロシクロアルキルに結合する場合がある。置換されたヘテロシクロアルキル-アルキルは、結合価が許す限り、ヘテロシクロアルキルまたはアルキルの任意の点での置換基に対する1つまたは複数のさらなる結合を含むことができる。ヘテロシクロアルキル-アルキルはヘテロシクロアルキル基およびアルキル基の任意の組み合わせを含み得る。いくつかの態様において、ヘテロシクロアルキルは、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個またはそれ以上の環原子を含む。ヘテロシクロアルキルには、1個〜5個の環ヘテロ原子、1個〜4個のヘテロ原子、1個〜3個の環ヘテロ原子、1個もしくは2個の環ヘテロ原子、または1個の環ヘテロ原子を含む基が含まれる場合があり、ここで、それぞれのヘテロ原子は、N、OおよびSからなる群より独立して選択される。いくつかの態様において、アルキルは1個〜50個の炭素原子を有し(ヘテロシクロアルキル-(C1〜50)アルキル)、1個〜20個の炭素原子を有し(ヘテロシクロアルキル-(C1〜20)アルキル)、1個〜12個の炭素原子を有し(ヘテロシクロアルキル-(C1〜12)アルキル)、1個〜10個の炭素原子を有し(ヘテロシクロアルキル-(C1〜10)アルキル)、1個〜8個の炭素原子を有し(ヘテロシクロアルキル-(C1〜8)アルキル)、1個〜6個の炭素原子を有し(ヘテロシクロアルキル-(C1〜6)アルキル)、または1個〜4個の炭素原子を有する(ヘテロシクロアルキル-(C1〜4)アルキル)。ある特定の態様において、ヘテロシクロアルキル-アルキルは、(3員〜20員)ヘテロシクロアルキル(C1〜20)アルキル、(3員〜12員)ヘテロシクロアルキル(C1〜12)アルキル、(3員〜12員)ヘテロシクロアルキル(C1〜10)アルキル、(3員〜10員)ヘテロシクロアルキル(C1〜8)アルキル、(3員〜10員)ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、(3員〜6員)ヘテロシクロアルキル(C1〜8)アルキル、(3員〜6員)ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、または(3員〜6員)ヘテロシクロアルキル(C1〜4)アルキルである。
「アリール」は、本明細書において使用される場合、少なくとも1つの芳香族炭化水素環を含む単環式または多環式の基を示す。アリールには、芳香族炭化水素の単環式または多環式の基が含まれる場合がある。アリールには、1つだけの芳香族環を有する基(例えば、フェニル)、および多数の縮合した芳香環を有する基(例えば、ナフチル、アントリル)が含まれる場合がある。アリールにはまた、例えば、非芳香族の炭化水素環に縮合する1つだけの芳香族炭化水素環(例えば、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン)、または少なくとも1つのヘテロ原子を含む非芳香族環に縮合する1つだけの芳香族炭化水素(例えば、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン)が含まれる場合がある。いくつかの態様において、本明細書において使用されるようなアリールは、6個〜14個の環構成炭素原子を有し((C6〜14)アリール)、または6個〜10個の環構成炭素原子を有する((C6〜10)アリール)。
「アリール-アルキル」は、(上記で定義されるような)アルキル基につながる(上記で定義されるような)アリール基を示し、ここで、アルキル基が別の部分(例えば、分子のコア構造部など)に結合する。置換されたアリール-アルキルは、結合価が許す限り、アリールまたはアルキルの任意の点での置換基に対する1つまたは複数のさらなる結合を含むことができる。アリール-アルキルはアリール基およびアルキル基の任意の組み合わせを含み得る。いくつかの態様において、アリールは6個〜14個の環構成炭素原子を有し((C6〜14)アリール-アルキル)、または6個〜10個の環構成炭素原子を有する((C6〜10)アリール-アルキル)。いくつかの態様において、アルキルは1個〜50個の炭素原子を有し(アリール-(C1〜50)アルキル)、1個〜20個の炭素原子を有し(アリール-(C1〜20)アルキル)、1個〜12個の炭素原子を有し(アリール-(C1〜12)アルキル)、1個〜10個の炭素原子を有し(アリール-(C1〜10)アルキル)、1個〜8個の炭素原子を有し(アリール-(C1〜8)アルキル)、1個〜6個の炭素原子を有し(アリール-(C1〜6)アルキル)、または1個〜4個の炭素原子を有する(アリール-(C1〜4)アルキル)。ある特定の態様において、アリール-アルキルは、(C6〜14)アリール(C1〜20)アルキル、(C6〜14)アリール(C1〜12)アルキル、(C6〜14)アリール(C1〜10)アルキル、(C6〜14)アリール(C1〜8)アルキル、(C6〜14)アリール(C1〜6)アルキル、(C6〜10)アリール(C1〜10)アルキル、(C6〜10)アリール(C1〜8)アルキル、(C6〜10)アリール(C1〜6)アルキル、または(C6〜10)アリール(C1〜4)アルキルである。
「ヘテロアリール」は、本明細書において使用される場合、少なくとも1つの芳香族環を含む単環式または多環式の基を示し、ここで、芳香族環は、N、OおよびSからなる群より独立して選択される少なくとも1つの環ヘテロ原子を含む(例えば、ピリジン、ピラジン、フラン、チオフェン、キノリン)。それぞれの環S原子は、存在する場合には独立して、非酸化型イオウ(例えば、-S-)、またはイオウオキシド、例えば、-S(O)-もしくは-S(O)2-などである場合がある。ヘテロアリールには、2つ以上の芳香族環を含む多環式の系が含まれ、ここで、少なくとも1つの芳香族環は、N、OおよびSから選択される少なくとも1つの環ヘテロ原子を含む。ヘテロアリールには、1個〜5個の環ヘテロ原子、1個〜4個のヘテロ原子、1個〜3個の環ヘテロ原子、1個もしくは2個の環ヘテロ原子、または1個の環ヘテロ原子を含む基が含まれる場合があり、ここで、それぞれのヘテロ原子は、N、OおよびSからなる群より独立して選択される。ある特定の例において、ヘテロアリールは、N、OおよびSから独立して選択される1個〜3個の環ヘテロ原子とともに、3個〜8個の環炭素原子を有する。ヘテロアリールは、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個またはそれ以上の環構成原子を含む場合があり(例えば、3員、4員、5員、6員、7員、8員、9員、10員、11員または12員のヘテロアリールである場合があり)、ここで、環構成原子は1つまたは複数の環に存在する。ヘテロアリールは、例えば、1個〜14個の環構成炭素原子を含む((C1〜14)ヘテロアリール)、1個〜10個の環構成炭素原子を含む((C1〜10)ヘテロアリール)、1個〜6個の環構成炭素原子を含む((C1〜6)ヘテロアリール)、1個〜5個の環構成炭素原子を含む((C1〜5)ヘテロアリール)、または2個〜5個の環構成炭素原子を含む((C2〜5)ヘテロアリール)場合がある。いくつかの態様において、ヘテロアリールは環構成炭素原子を介してつながり、この場合、別の基に対するヘテロアリールの結合点が該ヘテロアリールの環炭素原子である。ヘテロアリール基の例には、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾチアゾリル、フラニルおよびピラゾリルが含まれる。
「ヘテロアリール-アルキル」は、(上記で定義されるような)アルキル基につながる(上記で定義されるような)ヘテロアリール基を示し、ここで、アルキル基が別の部分(例えば、分子のコア構造部など)に結合する。置換されたヘテロアリール-アルキルは、結合価が許す限り、ヘテロアリールまたはアルキルの任意の点での置換基に対する1つまたは複数のさらなる結合を含むことができる。アルキル基はヘテロアリールの環構成炭素原子を介して、またはヘテロアリールの環構成ヘテロ原子を介してヘテロアリールに結合する場合がある。ヘテロアリール-アルキルはヘテロアリール基およびアルキル基の任意の組み合わせを含み得る。ヘテロアリールは、N、OおよびSから独立して選択される1個〜3個の環ヘテロ原子とともに、3個〜8個の環炭素原子を有する場合がある。ヘテロアリールは、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個またはそれ以上の環構成原子を含む場合があり(例えば、3員、4員、5員、6員、7員、8員、9員、10員、11員または12員のヘテロアリールである場合があり)、ここで、環構成原子は1つまたは複数の環に存在する。いくつかの態様において、アルキルは1個〜50個の炭素原子を有し(ヘテロアリール-(C1〜50)アルキル)、1個〜20個の炭素原子を有し(ヘテロアリール-(C1〜20)アルキル)、1個〜12個の炭素原子を有し(ヘテロアリール-(C1〜12)アルキル)、1個〜10個の炭素原子を有し(ヘテロアリール-(C1〜10)アルキル)、1個〜8個の炭素原子を有し(ヘテロアリール-(C1〜8)アルキル)、1個〜6個の炭素原子を有し(ヘテロアリール-(C1〜6)アルキル)、または1個〜4個の炭素原子を有する(ヘテロアリール-(C1〜4)アルキル)。ある特定の態様において、ヘテロアリール-アルキルは、(C1〜14)ヘテロアリール(C1〜20)アルキル、(C1〜10)ヘテロアリール(C1〜12)アルキル、(C1〜6)ヘテロアリール(C1〜10)アルキル、(C1〜5)ヘテロアリール(C1〜8)アルキル、(C1〜5)ヘテロアリール(C1〜6)アルキル、(C1〜5)ヘテロアリール(C1〜8)アルキル、(C1〜5)ヘテロアリール(C1〜6)アルキル、または(C1〜5)ヘテロアリール(C1〜4)アルキルである。
値の範囲が列記されるとき、該範囲に含まれるそれぞれの値および部分範囲を包含することが意図されることを理解しなければならない。例えば、「(C1〜6)アルキル」(これは、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル、またはC1〜6アルキルとしてもまた示され得る)は、C1アルキル、C2アルキル、C3アルキル、C4アルキル、C5アルキル、C6アルキル、C1〜6アルキル、C1〜5アルキル、C1〜4アルキル、C1〜3アルキル、C1〜2アルキル、C2〜6アルキル、C2〜5アルキル、C2〜4アルキル、C2〜3アルキル、C3〜6アルキル、C3〜5アルキル、C3〜4アルキル、C4〜6アルキル、C4〜5アルキル、およびC5〜6アルキルを包含することが意図される。
「ヒドロキシ」は、本明細書において使用される場合、-OH基を示す。
「ハロ」は、本明細書において使用される場合、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード基を示す。
「シアノ」は-CN基を意味する。
「オキソ」は、本明細書において使用される場合、＝O基を示す。
「任意の(optional)」または「任意で(optionally)」は、続いて記載された事象または状況が生じてもよい、または生じなくてもよいことを意味し、かつ、この記載は、そのような事象または状況が生じる場合、およびそのような事象または状況が生じない場合を含むことを意味する。
式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-Ai)、式(Z-B)、式(Z-Bi)、式(I)、式(I-A)、式(I-Ai)、式(I-B)または式(I-Bi)の化合物のいくつかの態様においては溶媒和物である。いくつかの態様において、溶媒和物は水和物である。
いくつかの態様において、式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-Ai)、式(Z-B)、式(Z-Bi)、式(I)、式(I-A)、式(I-Ai)、式(I-B)または(I-Bi)の化合物の薬学的に許容される塩が提供される。
「薬学的に許容される」には、一般に安全であり、非毒性であり、かつ、生物学的に、またはその他の点で望ましくないものでない薬学的組成物を調製する際に有用なものが含まれ、また、ヒトでの薬学的使用と同様に、獣医学的使用のために許容されるものが含まれる。例えば、式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-Ai)、式(Z-B)、式(Z-Bi)、式(I)、式(I-A)、式(I-Ai)、式(I-B)もしくは式(I-Bi)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体と、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物が本明細書において提供される。
「薬学的に許容される塩」には、一般に安全であり、非毒性であり、かつ、生物学的に、またはその他の点で望ましくないものでない塩が含まれ、また、ヒトでの薬学的使用と同様に、獣医学的使用のために許容されるものが含まれる。そのような塩には、酸付加塩および塩基付加塩が含まれ得る。酸付加塩が、無機酸により、例えば、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸などにより形成され得、あるいは有機酸により、例えば、限定されないが、酢酸、2,2-ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4-アセトアミド安息香酸、ショウノウ酸、ショウノウ-10-スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、2-オキソ-グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、4-アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸またはウンデシレン酸などにより形成され得る。無機塩基に由来する塩には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩およびアルミニウム塩が含まれ得るが、これらに限定されない。有機塩基に由来する塩には、第一級アミン、第二級アミンまたは第三級アミン;天然に存在する置換アミンを含む置換アミン;環状アミン;アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、2-ジメチルアミノエタノール、2-ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン(benethamine)、ベンザチン(benzathine)、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン類、ピペラジン、ピペリジンまたはN-エチルピペリジンの塩が含まれ得るが、これらに限定されない。
いくつかの態様において、式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-Ai)、式(Z-B)、式(Z-Bi)、式(I)、式(I-A)、式(I-Ai)、式(I-B)または式(I-Bi)の化合物の同位体が提供される。
別途明記される場合を除き、本明細書において示される構造、例えば、式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-B)、式(Z-Ai)、式(Z-Bi)、式(I)、式(I-A)、式(I-B)、式(I-Ai)もしくは式(I-Bi)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体もしくは異性体は、1つまたは複数の同位体濃縮された原子が存在することにおいてのみ異なる化合物を含むこともまた意味される。本明細書における化合物は、そのような化合物を構成する原子の1つまたは複数における非天然割合の原子同位体を含有する場合がある。いくつかの態様において、化合物は同位体標識されており、例えば、1つまたは複数の原子の一部が同じ元素の同位体によって置換されている、式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-B)、式(Z-Ai)、式(Z-Bi)、式(I)、式(I-A)、式(I-B)、式(I-Ai)もしくは式(I-Bi)の同位体標識された化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体もしくは異性体などである。本発明の化合物に取り込まれ得る例示的な同位体には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、イオウ、塩素の同位体、例えば、2H、3H、11C、13C、14C 13N、15O、17O、35S、18F、36Clなどが含まれる。ある特定の同位体標識された化合物(例えば、3Hおよび14C)は、化合物または基質の組織分布研究において有用である場合がある。重水素(2H)などの重い同位体の取り込みはいくつかの態様において、より大きい代謝安定性から生じるある特定の治療的利点、例えば、増大したインビボ半減期または低下した用量要求をもたらす場合がある。
本明細書において開示される化合物、例えば、式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-Ai)、式(Z-B)、式(Z-Bi)、式(I)、式(I-A)、式(I-B)、式(I-Ai)もしくは式(I-Bi)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体もしくは同位体などは、1つまたは複数の不斉中心を含有する場合があり、したがって、1つまたは複数の異性体を生じさせる場合がある。
いくつかの態様において、式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-Ai)、式(Z-B)、式(Z-Bi)、式(I)、式(I-A)、式(I-Ai)、式(I-B)または式(I-Bi)の化合物の互変異性体が提供される。
式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-Ai)、式(Z-B)、式(Z-Bi)、式(I)、式(I-A)、式(I-Ai)、式(I-B)もしくは式(I-Bi)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体のいくつかの態様において、R8、R9およびR10のそれぞれが、水素、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル-アルキルからなる群より独立して選択され、あるいはR8およびR9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成する。それぞれの(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、ヘテロシクロアルキル(R8およびR9によって形成されるヘテロシクロアルキルを含む)およびヘテロシクロアルキル-アルキルは独立して非置換であるか、またはハロ、シアノ、オキソ、-OR19、-C(O)NR19R19、-NR19C(O)R19、-NR19C(O)NR19R19、-NR19R19、-S(O)2NR19R19、-NR19S(O)2R19、-S(O)n4R20、-C(O)OR19および-C(O)R20からなる群より独立して選択される1つもしくは複数の置換基により置換されている。ある特定の態様において、1つもしくは複数の置換基は、ハロ、-OH、-O(C1〜10)アルキル、-NR19R19および-C(O)NR19R19からなる群より独立して選択される。いくつかの態様において、ハロはフルオロである。ある特定の態様において、それぞれのR19は独立してHまたは(C1〜10)アルキルであるか、あるいは2つのR19は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成する。ある特定の態様において、ヘテロシクロアルキルは、N、OおよびSから独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を含む5員〜6員のヘテロシクロアルキルである。ある特定の態様において、ヘテロシクロアルキル-アルキルのヘテロシクロアルキルは、N、OおよびSから独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を含む5員〜6員のヘテロシクロアルキルである。他の態様において、R8およびR9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、OおよびSから独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を含む5員〜6員のヘテロシクロアルキルを形成する。ある特定の態様において、R8、R9およびR10のそれぞれが、水素、(C1〜10)アルキル、(C3〜6)シクロアルキル、(C3〜6)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、(5員〜6員)ヘテロシクロアルキルおよび(5員〜6員)ヘテロシクロアルキル-(C1〜10)アルキルからなる群より独立して選択され、あるいはR8およびR9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、OおよびSから独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を含む5員〜6員のヘテロシクロアルキルを形成する。
式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-Ai)、式(Z-B)、式(Z-Bi)、式(I)、式(I-A)、式(I-Ai)、式(I-B)もしくは式(I-Bi)、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体のいくつかの態様において、それぞれのR23は独立して、水素、または(C1〜10)アルキル、例えば、(C1〜8)アルキル、(C1〜6)アルキルもしくは(C1〜4)アルキルなどである。他の態様において、それぞれのR24は独立して、(C1〜10)アルキル、例えば、(C1〜8)アルキル、(C1〜6)アルキルまたは(C1〜4)アルキルなどである。他の態様において、それぞれのR25は独立して、水素、または(C1〜10)アルキル、例えば、(C1〜8)アルキル、(C1〜6)アルキルもしくは(C1〜4)アルキルなどである。さらなる態様において、それぞれのR30は独立して、(C1〜10)アルキル、例えば、(C1〜8)アルキル、(C1〜6)アルキルまたは(C1〜4)アルキルなどである。ある特定の態様において、それぞれのR27は独立して、水素、または(C1〜10)アルキル、例えば、(C1〜8)アルキル、(C1〜6)アルキルもしくは(C1〜4)アルキルなどである。他の態様において、それぞれのR28は独立して、(C1〜10)アルキル、例えば、(C1〜8)アルキル、(C1〜6)アルキルまたは(C1〜4)アルキルなどである。いくつかの態様において、それぞれのR29は独立して、水素、または(C1〜10)アルキル、例えば、(C1〜8)アルキル、(C1〜6)アルキルもしくは(C1〜4)アルキルなどである。他の態様において、それぞれのR5は独立して、水素、または(C1〜10)アルキル、例えば、(C1〜8)アルキル、(C1〜6)アルキルもしくは(C1〜4)アルキルなどである。なおもさらなる態様において、それぞれのR6は独立して、(C1〜10)アルキル、例えば、(C1〜8)アルキル、(C1〜6)アルキルまたは(C1〜4)アルキルなどである。他の態様において、それぞれのR7は独立して、水素、または(C1〜10)アルキル、例えば、(C1〜8)アルキル、(C1〜6)アルキルもしくは(C1〜4)アルキルなどである。ある特定の態様において、前記アルキルのいずれもが独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されている。例えば、いくつかの態様において、前記アルキルのいずれもが独立して非置換であるか、または、1つ、2つもしくは3つのハロにより置換されている。いくつかの態様において、ハロは独立してフルオロまたはクロロである。
式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-Ai)、式(Z-B)もしくは式(Z-Bi)、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体のいくつかの態様において、R1は、-C(O)OR9、-C(O)NR8R9、-S(O)2NR8R9、-NR10C(O)NR8R9、-NR10C(O)R9、-NR10S(O)2R9、-OR26、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NR8R9、-NR10C(O)OR9、-C(O)R26、-NR10S(O)2NR8R9または-C(O)NR10S(O)2R9である。いくつかの態様において、R1は、-C(O)R26、-NR10S(O)2NR8R9または-C(O)NR10S(O)2R9である。
式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-Ai)、式(Z-B)もしくは式(Z-Bi)、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体のいくつかの態様において、R1は-NR10S(O)2NR8R9である。いくつかの態様において、R10は水素である。ある特定の態様において、R8およびR9は独立して水素または(C1〜10)アルキルである。いくつかの態様において、R8は水素であり、R9は(C1〜10)アルキルであり、例えば、イソプロピルである。他の態様において、R1は-C(O)NR10S(O)2R9である。ある特定の態様において、R10は水素である。ある特定の態様において、R9は、水素、(C1〜10)アルキルまたは(C3〜10)シクロアルキルである。いくつかの態様において、R10は水素であり、R9は(C3〜10)シクロアルキルであり、例えば、シクロプロピルである。なおも他の態様において、R1は-C(O)R26である。これらの態様のいくつかにおいて、R26は(C1〜10)アルキルまたは(C3〜10)シクロアルキルであり、ここで、該アルキルまたはシクロアルキルは非置換であるか、または式(X)に記載されるように置換されている。ある特定の態様においては、R1は-C(O)R26であり、ここで、R26は(C3〜10)シクロアルキルであり、例えば、シクロヘキシルなどである。
したがって、いくつかの態様において、R1は下記の基である:
Figure 2021512160
。
式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-Ai)、式(Z-B)、式(Z-Bi)、式(I)、式(I-A)、式(I-Ai)、式(I-B)もしくは式(I-Bi)、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体のいくつかの態様において、R1は、-C(O)NR8R9、-S(O)2NR8R9、-NR10C(O)NR8R9、-NR10C(O)R9、-NR10C(O)OR9または-NR10S(O)2R9である。いくつかの態様において、R1は-NR10C(O)NR8R9である。他の態様において、R1は-NR10C(O)OR9である。なおもさらなる態様において、R1は-NR10S(O)2R9である。これらの態様のいずれにおいても、R10はHである場合がある。したがって、いくつかの態様において、R1は、-NHC(O)NR8R9、-NHC(O)R9、-NHC(O)OR9または-NHS(O)2R9である。
式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-Ai)、式(Z-B)、式(Z-Bi)、式(I)、式(I-A)、式(I-Ai)、式(I-B)もしくは式(I-Bi)、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体のある特定の態様において、R8およびR9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換のヘテロシクロアルキルまたは置換されたヘテロシクロアルキルを形成する。ある特定の態様において、ヘテロシクロアルキルは5員または6員の環である。特定の態様において、R8およびR9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換のピペリジニルまたは置換されたピペリジニルを形成する。これらの態様のいくつかにおいて、R1は、-C(O)NR8R9、-S(O)2NR8R9または-NR10C(O)NR8R9である。
式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-Ai)、式(Z-B)、式(Z-Bi)、式(I)、式(I-A)、式(I-Ai)、式(I-B)もしくは式(I-Bi)、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体のある特定の態様において、R1は-C(O)NR8R9であり、R8およびR9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換のヘテロシクロアルキルまたは置換されたヘテロシクロアルキルを形成する。いくつかの態様において、ヘテロシクロアルキルは4員〜8員のヘテロシクロアルキルであり、これは非置換であるか、またはハロ、オキソ、-OR23、(C1〜10)アルキル、-NR23C(O)OR23、-NR23R23、-C(O)OR23および-C(O)NR23R23からなる群より選択される1つもしくは複数の置換基により置換されている。例えば、いくつかの態様において、ヘテロシクロアルキルは、置換された環もしくは非置換の環、スピロ環、または架橋された環である。いくつかの態様において、ヘテロシクロアルキルは、R8およびR9がともに結合する窒素原子に加えて、O、NおよびSからなる群より選択される1つまたは2つのさらなるヘテロ原子を含む。いくつかの態様において、ヘテロシクロアルキルは5員または6員の環であり、これは非置換であるか、またはハロ、-OR23、(C1〜10)アルキル、-NR23C(O)OR23、-NR23R23、-C(O)OR23および-C(O)NR23R23からなる群より選択される1つもしくは複数の置換基により置換されている。いくつかの態様において、ハロはフルオロである。ある特定の態様において、それぞれの(C1〜10)アルキルは独立して非置換であるか、またはハロおよび-OR31からなる群より独立して選択される1つもしくは複数の置換基により置換されている。いくつかの態様において、それぞれのR31は独立して水素またはアルキルである。いくつかの態様において、(C1〜10)アルキルは-OHにより置換されている。ある特定の態様において、それぞれのR23は独立してHまたは(C1〜10)アルキルであるか、あるいは2つのR23は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成する。いくつかの態様において、R8およびR9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換のピペリジニルまたは置換されたピペリジニルを形成する。ある特定の態様において、ピペリジニルは非置換である。他の態様において、ピペリジニルは、-OR23、(C1〜10)アルキル、-C(O)OR23および-NR23C(O)OR23からなる群より独立して選択される1つまたは複数の置換基により置換されている。例えば、ピペリジニルは、-OR23、(C1〜10)アルキルおよび-NR23C(O)OR23からなる群より独立して選択される1つまたは2つの置換基により置換されている場合がある。いくつかの態様において、R23は独立して、H、または(C1〜10)アルキル、例えば、(C1〜8)アルキル、(C1〜6)アルキルもしくは(C1〜4)アルキルなどである。ある特定の態様において、ピペリジニルは、-O(C1〜10)アルキル、-OH、(C1〜10)アルキル、-C(O)OHおよび-NHC(O)O(C1〜10)アルキルからなる群より独立して選択される1つまたは2つの置換基により置換されている。いくつかの態様において、ピペリジニルは、-OH、メチル、エチル、プロピル、ブチル、-C(O)OHおよび-NHC(O)O-tert-ブチルからなる群より独立して選択される1つまたは2つの置換基により置換されている。いくつかの態様において、ピペリジニルは1つの-OHにより置換されている。なおもさらなる態様において、R8およびR9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、1つの窒素環原子を含む4員、5員、6員、7員または8員のヘテロシクロアルキルを形成し、該ヘテロシクロアルキルは非置換であるか、または置換されている。いくつかの態様において、ヘテロシクロアルキルは、ハロ、オキソ、-OR23、(C1〜10)アルキル、-C(O)OR23および-NR23C(O)OR23からなる群より独立して選択される1つまたは複数の置換基(例えば、1個〜5個など)により置換されている。いくつかの態様において、それぞれのハロはフルオロである。いくつかの態様において、それぞれの(C1〜10)アルキルは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数の-OHにより置換されている。いくつかの態様において、ヘテロシクロアルキルは、フルオロ、-OHおよび(C1〜10)アルキルからなる群より独立して選択される1つまたは複数の置換基(例えば、1個〜5個など)により置換され、ここで、それぞれの(C1〜10)アルキルは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数の-OHにより置換されている。なおもさらなる態様において、それぞれの(C1〜10)アルキルは独立して、メチル、エチル、プロピルまたはブチルであり、この場合、それらのそれぞれが独立して非置換であるか、または1つまたは2つの-OHにより置換されている。
したがって、例えば、R1は下記の基であり得る:
Figure 2021512160
Figure 2021512160
。
式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-Ai)、式(Z-B)、式(Z-Bi)、式(I)、式(I-A)、式(I-Ai)、式(I-B)もしくは式(I-Bi)、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体の他の態様において、R1は-C(O)NR8R9であり、R8およびR9はともに水素である。なおもさらなる態様において、R8は水素であり、R9は(C1〜10)アルキルであり、該アルキルは非置換であるか、または置換されている。例えば、いくつかの態様において、アルキルは非置換であるか、またはハロ、シアノ、オキソ、-OR19、-NR19R19、-S(O)n4R20、-C(O)OR19および-C(O)R20からなる群より独立して選択される1つもしくは複数の置換基により置換されている。いくつかの態様において、アルキルは非置換であるか、または-OH、-NHおよび-C(O)OHからなる群より選択される1つもしくは複数の置換基により置換されている。したがって、ある特定の態様において、R1は下記の基である:
Figure 2021512160
。
式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-Ai)、式(Z-B)、式(Z-Bi)、式(I)、式(I-A)、式(I-Ai)、式(I-B)もしくは式(I-Bi)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体のある特定の態様において、R1は-NR10C(O)NR8R9であり、ここで、R8およびR9は、水素、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル-アルキルからなる群より独立して選択され、あるいはR8およびR9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成する。いくつかの態様において、ヘテロシクロアルキルは5員または6員の環である。いくつかの態様において、R8およびR9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換のピペリジニルまたは置換されたピペリジニルを形成する。いくつかの態様において、R8は水素であり、R9は、水素、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル-アルキルである。いくつかの態様において、ヘテロシクロアルキルは5員〜7員のヘテロシクロアルキルであり、またはヘテロシクロアルキル-アルキルは(5員〜7員)ヘテロシクロアルキル-(C1〜10)アルキルである。R9の(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル-アルキル、またはR8およびR9によって形成されるヘテロシクロアルキルは非置換である場合があり、または、例えば、-OR23、(C1〜10)アルキルおよび-NR23C(O)OR23からなる群より独立して選択される1つもしくは複数の置換基により置換されている場合がある。ある特定の態様において、1つまたは2つの置換基が、-OR23、(C1〜10)アルキルおよび-NR23C(O)OR23からなる群より独立して選択される。いくつかの態様において、R23は独立して、H、または(C1〜10)アルキル、例えば、(C1〜8)アルキル、(C1〜6)アルキルもしくは(C1〜4)アルキルなどである。ある特定の態様において、ピペリジニルは1つまたは2つの-OHまたは-CH3により置換されている。いくつかの態様において、ピペリジニルは1つの-OHにより置換されている。
したがって、例えば、R1は下記の基であり得る:
Figure 2021512160
。
式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-Ai)、式(Z-B)、式(Z-Bi)、式(I)、式(I-A)、式(I-Ai)、式(I-B)もしくは式(I-Bi)、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体のある特定の態様において、R1は-NR10C(O)OR9であり、ここで、R9は、水素、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル-アルキルである。いくつかの態様において、ヘテロシクロアルキルは5員〜7員のヘテロシクロアルキルであり、またはヘテロシクロアルキル-アルキルは(5員〜7員)ヘテロシクロアルキル-(C1〜10)アルキルである。R9の(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル-アルキルは非置換である場合があり、または、例えば、-OR23、(C1〜10)アルキルおよび-NR23C(O)OR23からなる群より独立して選択される1つもしくは複数の置換基により置換されている場合がある。ある特定の態様において、R9は、-OR23、(C1〜10)アルキルおよび-NR23C(O)OR23からなる群より独立して選択される1つまたは2つの置換基により置換されている。いくつかの態様において、R23は独立して、H、または(C1〜10)アルキル、例えば、(C1〜8)アルキル、(C1〜6)アルキルもしくは(C1〜4)アルキルなどである。ある特定の態様において、ピペリジニルは1つまたは2つの-OHまたは-CH3により置換されている。いくつかの態様において、ピペリジニルは1つの-OHにより置換されている。いくつかの態様において、R10は、水素、または(C1〜10)アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピルもしくはブチルなどである。
したがって、例えば、いくつかの態様において、R1は下記の基である:
Figure 2021512160
。
式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-Ai)、式(Z-B)、式(Z-Bi)、式(I)、式(I-A)、式(I-Ai)、式(I-B)もしくは(I-Bi)、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体のある特定の態様において、R1は-S(O)2NR8R9である。いくつかの態様において、R8およびR9は、水素、(C1〜10)アルキルおよび(C3〜10)シクロアルキルからなる群より独立して選択され、あるいはR8およびR9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成する。いくつかの態様において、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、1つまたは複数の-OR23置換基、ハロ置換基、オキソ置換基または-NR19R19置換基により独立して置換されている。いくつかの態様において、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、1つまたは複数の-OR23置換基またはハロ置換基により独立して置換されている。他の態様において、R1は-NR10S(O)2R9である。いくつかの態様において、R10およびR9は、水素、(C1〜10)アルキルおよび(C3〜10)シクロアルキルからなる群より選択される。ある特定の態様において、R10は水素である。いくつかの態様において、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、1つまたは複数の-OR23置換基またはハロ置換基により独立して置換されている。他の態様において、R8およびR9はともに水素である。なおもさらなる態様において、R10は(C1〜10)アルキルであり、例えば、(C1〜6)アルキル、または(C1〜4)アルキル(例えば、メチル、エチルまたはプロピルなど)などである。
したがって、例えば、いくつかの態様において、R1は下記の基である:
Figure 2021512160
。
式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-Ai)、式(Z-B)、式(Z-Bi)、式(I)、式(I-A)、式(I-B)、式(I-Ai)もしくは(I-Bi)、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体のなおもさらなる態様において、R1は-C(O)OR9である。いくつかの態様において、R9は、水素、(C1〜10)アルキルまたは(C3〜10)シクロアルキルである。いくつかの態様において、R1は-C(O)OHまたは-C(O)OCH3である。
式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-Ai)、式(Z-B)、式(Z-Bi)、式(I)、式(I-A)、式(I-Ai)、式(I-B)もしくは(I-Bi)、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体のなおも他の態様において、R1は-NR8R9である。いくつかの態様において、それぞれのR8およびR9は独立して、水素、(C1〜10)アルキルまたは(C3〜10)シクロアルキルであり、ここで、それぞれのアルキルおよびシクロアルキルは独立して非置換であるか、または置換されている。他の態様において、R8およびR9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されたヘテロシクロアルキルまたは非置換のヘテロシクロアルキルを形成する。いくつかの態様において、ヘテロシクロアルキルは、4員〜10員のヘテロシクロアルキル、4員〜8員のヘテロシクロアルキル、4員〜6員のヘテロシクロアルキル、または5員もしくは6員のヘテロシクロアルキルである。ある特定の態様において、ヘテロシクロアルキルは、R8およびR9が結合する窒素原子に加えて、O、SおよびNからなる群より独立して選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む。例えば、いくつかの態様において、R8およびR9は、R8およびR9が結合する窒素に加えて、1つのO環原子または1つのS環原子を含む5員または6員のヘテロシクロアルキルを形成する。ヘテロシクロアルキルがS環原子を含むいくつかの態様において、該Sは、酸化された状態にあり、-SO2を形成する。ある特定の態様において、ヘテロシクロアルキルは非置換である。他の態様において、ヘテロシクロアルキルは、ハロ、オキソおよび(C1〜10)アルキルからなる群より選択される1つまたは複数の置換基により置換され、ここで、それぞれのアルキルは独立して非置換であるか、またはハロ、-OH、-O(C1〜10)アルキルおよび-O(C1〜10)ハロアルキルからなる群より選択される1つもしくは複数の置換基により置換されている。したがって、いくつかの態様において、R1は下記の基である:
Figure 2021512160
。
式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)もしくは式(X-Bi)、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体のなおもさらなる態様において、R1は-C(O)NR10NR8R9である。いくつかの態様において、R10は水素または(C1〜10)アルキルである。ある特定の態様において、R10は水素である。他の態様において、R10は(C1〜10)アルキルであり、例えば、(C1〜4)アルキル(例えば、メチルまたはエチルなど)などである。いくつかの態様において、R8およびR9のそれぞれは独立して、水素、(C1〜10)アルキルまたは(C3〜10)シクロアルキルであり、ここで、それぞれのアルキルまたはシクロアルキルは非置換であるか、または置換されている。いくつかの態様において、(C1〜10)アルキルは(C1〜6)アルキルまたは(C1〜4)アルキルである。ある特定の態様において、(C3〜10)シクロアルキルは(C3〜6)シクロアルキルであり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどである。いくつかの態様において、(C1〜10)アルキルは、メチル、エチルまたはプロピル(例えば、イソプロピルまたはn-プロピルなど)である。ある特定の態様において、それぞれのアルキルおよびシクロアルキルは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数の置換基により置換されている。いくつかの態様において、置換基は、(C1〜10)アルキル、ハロ、オキソおよび-OR19からなる群より選択される。いくつかの態様において、それぞれのR19は独立して、水素、(C1〜10)アルキル(例えば、(C1〜6)アルキルまたは(C1〜4)アルキルなど)、または(C1〜10)ハロアルキル(例えば、(C1〜6)ハロアルキルまたは(C1〜4)ハロアルキルなど)である。他の態様において、R8およびR9は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、該ヘテロシクロアルキルは非置換である場合があり、または置換されている場合がある。いくつかの態様において、ヘテロシクロアルキルは5員〜8員のヘテロシクロアルキルである。いくつかの態様において、ヘテロシクロアルキルは、R8およびR9に結合する窒素に加えて、O、NおよびSからなる群より選択される1個〜3個のヘテロ原子を含む。ある特定の態様において、ヘテロシクロアルキルは、(C1〜10)アルキル(例えば、(C1〜6)アルキルまたは(C1〜4)アルキルなど)、ハロおよび-OR23からなる群より選択される1つまたは複数の置換基により置換されている。いくつかの態様において、それぞれの(C1〜10)アルキルは非置換であるか、あるいは、例えば、1つもしくは複数のハロもしくは-OH、またはそれらの組み合わせにより置換されている。いくつかの態様において、それぞれのR23は独立して水素または(C1〜10)アルキル(例えば、(C1〜6)アルキルまたは(C1〜4)アルキルなど)である。したがって、ある特定の態様において、R1は下記の基である:
Figure 2021512160
。
本明細書において提供される化合物のいずれか、例えば、式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-Ai)、式(Z-B)、式(Z-Bi)、式(I)、式(I-A)、式(I-B)、式(I-Ai)もしくは式(I-Bi)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体などのいくつかの態様において、R3は、水素、(C1〜10)アルキルまたは(C3〜10)シクロアルキルである。ある特定の態様において、(C1〜10)アルキルまたは(C3〜10)シクロアルキルは1つまたは複数のハロにより置換されている。いくつかの態様において、前記1つまたは複数のハロは、1つ、2つまたは3つのハロである。ある特定の態様において、前記1つまたは複数のハロは2つまたは3つのハロである。いくつかの態様において、R3は水素またはシクロプロピルである。ある特定の態様において、R3は水素である。他の態様において、R3はメチルである。いくつかの態様において、R3はハロであり、例えば、クロロまたはフルオロである。いくつかの態様において、R2は、水素、ハロ、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキルまたは-OR25である。ある特定の態様において、(C1〜10)アルキルまたは(C3〜10)シクロアルキルは1つまたは複数のハロにより置換されている。いくつかの態様において、(C1〜10)アルキルまたは(C3〜10)シクロアルキルは、1つ、2つまたは3つのハロにより置換されている。いくつかの態様において、(C1〜10)アルキルまたは(C3〜10)シクロアルキルは2つまたは3つのハロにより置換されている。いくつかの態様において、R2は、クロロ、フルオロまたはプロピルである。いくつかの態様において、R2はメチルである。いくつかの態様において、R2はクロロまたはフルオロである。ある特定の態様において、R3は水素であり、R2はクロロである。ある特定の態様において、R2およびR3の両方が独立してハロである。ある特定の態様において、R2およびR3は独立して、水素、ハロまたは(C1〜10)アルキルであり、該アルキルは非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されている。ある特定の態様において、R2およびR3は独立して、水素、ハロ、または非置換の(C1〜10)アルキルである。ある特定の態様において、R2およびR3は独立して、水素、クロロまたはメチルである。いくつかの態様において、R3は水素であり、R2はハロまたは(C1〜10)アルキルであり、該アルキルは非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されている。他の態様において、R3は水素であり、R2はクロロまたはメチルである。
本明細書において提供される化合物のいずれか、例えば、式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-Ai)、式(Z-B)、式(Z-Bi)、式(I)、式(I-A)、式(I-B)、式(I-Ai)もしくは式(I-Bi)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体などのある特定の態様において、R2およびR3の一方または両方が-OR25である場合、R25は、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルまたはヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され、あるいは2つのR25は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記アルキル部分、シクロアルキル部分またはヘテロシクロアルキル部分のそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されている。
本明細書において提供される化合物のいずれか、例えば、式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-Ai)、式(Z-B)、式(Z-Bi)、式(I)、式(I-A)、式(I-B)、式(I-Ai)もしくは式(I-Bi)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体などのいくつかの態様において、X1、X2、X3およびX4のそれぞれがCR4であり、かつ、
Figure 2021512160
が
Figure 2021512160
である。
本明細書において提供される化合物のいずれか、例えば、式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-Ai)、式(Z-B)、式(Z-Bi)、式(I)、式(I-A)、式(I-B)、式(I-Ai)もしくは式(I-Bi)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体などの他の態様において、X2、X3およびX4のそれぞれがCR4であり、X1がNであり、かつ、
Figure 2021512160
が
Figure 2021512160
である。
本明細書において提供される化合物のいずれか、例えば、式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-Ai)、式(Z-B)、式(Z-Bi)、式(I)、式(I-A)、式(I-B)、式(I-Ai)もしくは式(I-Bi)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体などのある特定の態様において、X1、X3およびX4のそれぞれがCR4であり、X2がNであり、かつ、
Figure 2021512160
が
Figure 2021512160
である。
本明細書において提供される化合物のいずれか、例えば、式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-Ai)、式(Z-B)、式(Z-Bi)、式(I)、式(I-A)、式(I-B)、式(I-Ai)もしくは式(I-Bi)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体などのいくつかの態様において、X1、X2およびX4のそれぞれがCR4であり、X3がNであり、かつ、
Figure 2021512160
が
Figure 2021512160
である。
本明細書において提供される化合物のいずれか、例えば、式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-Ai)、式(Z-B)、式(Z-Bi)、式(I)、式(I-A)、式(I-B)、式(I-Ai)もしくは式(I-Bi)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体などの他の態様において、X1、X2およびX3のそれぞれがCR4であり、X4がNであり、かつ、
Figure 2021512160
が
Figure 2021512160
である。
本明細書において提供される化合物のいずれか、例えば、式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-Ai)、式(Z-B)、式(Z-Bi)、式(I)、式(I-A)、式(I-B)、式(I-Ai)もしくは式(I-Bi)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体などのいくつかの態様において、X1およびX4がCR4であり、X2およびX3がNであり、かつ、
Figure 2021512160
が
Figure 2021512160
である。
本明細書において提供される化合物のいずれか、例えば、式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-Ai)、式(Z-B)、式(Z-Bi)、式(I)、式(I-A)、式(I-B)、式(I-Ai)もしくは式(I-Bi)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体などのいくつかの態様において、X1およびX2がCR4であり、X3およびX4がNであり、かつ、
Figure 2021512160
が
Figure 2021512160
である。
本明細書において提供される化合物のいずれか、例えば、式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-Ai)、式(Z-B)、式(Z-Bi)、式(I)、式(I-A)、式(I-B)、式(I-Ai)もしくは式(I-Bi)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体などのいくつかの態様において、X2およびX3がCR4であり、X1およびX4がNであり、かつ、
Figure 2021512160
が
Figure 2021512160
である。
本明細書において提供される化合物のいずれか、例えば、式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-Ai)、式(Z-B)、式(Z-Bi)、式(I)、式(I-A)、式(I-B)、式(I-Ai)もしくは式(I-Bi)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体などのいくつかの態様において、X3およびX4がCR4であり、X1およびX2がNであり、かつ、
Figure 2021512160
が
Figure 2021512160
である。
本明細書において提供される化合物のいずれか、例えば、式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-Ai)、式(Z-B)、式(Z-Bi)、式(I)、式(I-A)、式(I-B)、式(I-Ai)もしくは式(I-Bi)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体などの他の態様において、X1およびX3がCR4であり、X2およびX4がNであり、かつ、
Figure 2021512160
が
Figure 2021512160
である。
本明細書において提供される化合物のいずれか、例えば、式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-Ai)、式(Z-B)、式(Z-Bi)、式(I)、式(I-A)、式(I-B)、式(I-Ai)もしくは式(I-Bi)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体などのいくつかの態様において、X2およびX4がCR4であり、X1およびX3がNであり、かつ、
Figure 2021512160
が
Figure 2021512160
である。
本明細書において提供される化合物のいずれか、例えば、式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-Ai)、式(Z-B)、式(Z-Bi)、式(I)、式(I-A)、式(I-B)、式(I-Ai)もしくは式(I-Bi)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体などのいくつかの態様において、X3がCR4であり、X1、X2およびX4のそれぞれがNであり、かつ、
Figure 2021512160
が
Figure 2021512160
である。
いくつかの態様において、X1、X2、X3およびX4のうちの少なくとも1つがNであるとき、それぞれのR4が、水素、ハロ、シアノ、(C1〜10)アルキルおよび(C3〜10)シクロアルキルからなる群より独立して選択される。ある特定の態様において、(C1〜10)アルキルまたは(C3〜10)シクロアルキルは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されている。いくつかの態様において、(C1〜10)アルキルまたは(C3〜10)シクロアルキルは、1つ、2つまたは3つのハロにより置換されている。いくつかの態様において、(C1〜10)アルキルまたは(C3〜10)シクロアルキルは2つまたは3つのハロにより置換されている。いくつかの態様において、(C1〜10)アルキルは1つまたは複数のハロにより置換されている。ある特定の態様において、(C1〜10)アルキルは、1つ、2つまたは3つのハロにより置換されている。いくつかの態様において、(C1〜10)アルキルは1つのハロにより置換されている。ある特定の態様において、それぞれのR4は独立して、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチルまたはプロピルである。
いくつかの態様において、X1、X2、X3およびX4のそれぞれがCR4であるとき、それぞれのR4が、水素、ハロ、シアノ、(C1〜10)アルキル、-NR27R27および(C3〜10)シクロアルキルからなる群より独立して選択される。ある特定の態様において、(C1〜10)アルキルまたは(C3〜10)シクロアルキルは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されている。ある特定の態様において、(C1〜10)アルキルまたは(C3〜10)シクロアルキルは独立して非置換であるか、または、1つ、2つもしくは3つのハロにより置換されている。いくつかの態様において、(C1〜10)アルキルは1つまたは複数のハロにより置換されている。ある特定の態様において、(C1〜10)アルキルは、1つ、2つまたは3つのハロにより置換されている。ある特定の態様において、ハロはフルオロまたはクロロである。他の態様において、それぞれのR27は、H、または(C1〜10)アルキル、例えば、(C1〜8)アルキル、(C1〜6)アルキルもしくは(C1〜4)アルキルなどであるか、あるいは2つのR27は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成する。ある特定の態様において、それぞれのR4は独立して、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、-NH2または-N(CH3)2である。
ある特定の態様において、X2、X3およびX4のうちの少なくとも1つがNであり、かつ隣接する環構成炭素がR4に結合しており、該R4がハロである、ある特定の態様において、該ハロはヨードまたはフルオロである。ある特定の態様において、ハロはフルオロである。X2、X3およびX4のうちの少なくとも1つがNであり、隣接する環構成炭素がR4に結合するいくつかの態様において、該R4は独立して、水素、フルオロ、シアノ、(C1〜10)アルキルまたは-OR27である。
なおもさらなる態様において、隣接する環構成炭素原子における2つのR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリルを形成し、ここで、該カルボシクリルは非置換であるか、またはハロ、シアノ、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-アルキル、-OR27、-C(O)NR27R27、-NR27C(O)R27、-NR27R27、-S(O)2NR27R27、-NR27S(O)2R27、-S(O)n8R28および-C(O)R28からなる群より独立して選択される1つもしくは複数の置換基により置換されている。例えば、隣接する環構成炭素原子における2つのR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、X1、X2、X3およびX4によって形成される6員環に縮合する5員または6員のカルボシクリルを形成する場合があり、ここで、該カルボシクリルは非置換であるか、または置換されている。いくつかの態様において、カルボシクリルは芳香族である。他の態様において、カルボシクリルは芳香族でない。
他の態様において、隣接する環構成炭素原子における2つのR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ヘテロカルボシクリルを形成し、ここで、該ヘテロカルボシクリルは非置換であるか、またはハロ、シアノ、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、環構成炭素原子によってつながったヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-アルキル、-OR27、-C(O)NR27R27、-S(O)2NR27R27、-S(O)n8R28および-C(O)R28からなる群より独立して選択される1つもしくは複数の置換基により置換されている。例えば、隣接する環構成炭素原子における2つのR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、X1、X2、X3およびX4によって形成される6員環に縮合する5員または6員のヘテロシクリルを形成する場合があり、ここで、該ヘテロカルボシクリルは非置換であるか、または置換されている。いくつかの態様において、ヘテロシクリルは芳香族である。他の態様において、ヘテロシクリルは芳香族でない。ある特定の態様において、ヘテロシクリルは、O、NおよびSからなる群より独立して選択される1個〜3個のヘテロ原子を含む。ある特定の態様において、ヘテロシクリルは、OおよびNからなる群より独立して選択される1個〜2個のヘテロ原子を含む5員または6員のヘテロシクリルである。
したがって、例えば、式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-Ai)、式(Z-B)、式(Z-Bi)、式(I)、式(I-A)、式(I-B)、式(I-Ai)もしくは(I-Bi)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体のいくつかの態様において、
Figure 2021512160
は
Figure 2021512160
である。
式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-Ai)、式(Z-B)、式(Z-Bi)、式(I)、式(I-A)、式(I-B)、式(I-Ai)もしくは(I-Bi)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体のある特定の態様において、
Figure 2021512160
は
Figure 2021512160
である。ある特定の態様において、それぞれのR4はHである。
式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-Ai)、式(Z-B)、式(Z-Bi)、式(I)、式(I-A)、式(I-B)、式(I-Ai)もしくは式(I-Bi)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体のいくつかの態様において、例えば、上記で記載される態様のいずれかなどにおいて、R15およびR17は独立して、水素、ハロまたはアルキルである。いくつかの態様においては、アルキルは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されている。いくつかの態様において、アルキルは独立して非置換であるか、または1つ、2つもしくは3つのハロにより置換されている。ある特定の態様において、アルキルは独立して非置換であるか、または2つもしくは3つのハロにより置換されている。ある特定の態様において、R15およびR17は独立して、水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチルまたはプロピルである。
式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-Ai)、式(Z-B)、式(Z-Bi)、式(I)、式(I-A)、式(I-B)、式(I-Ai)もしくは式(I-Bi)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体のいくつかの態様において、例えば、上記で記載される態様のいずれかなどにおいて、R14は、(C1〜10)アルキル、(C1〜10)アルケニル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルケニル、環構成炭素原子を介してつながったヘテロシクロアルキル、または環構成炭素原子を介してつながったヘテロシクロアルケニルである。ある特定の態様において、R14は、(C1〜10)アルキル、(C1〜10)アルケニル、(C3〜10)シクロアルキル、環構成炭素原子を介してつながったヘテロシクロアルキル、または環構成炭素原子を介してつながったヘテロシクロアルケニルである。なおもさらなる態様において、R14は、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、または環構成炭素原子を介してつながったヘテロシクロアルキルである。いくつかの態様において、R14は、(C1〜8)アルキル、(C1〜6)アルキルまたは(C1〜4)アルキル、例えば、ヘキシル、ペンチル、ブチル、プロピル、エチルまたはメチルなどであり、ここで、これらは非置換である場合があり、または置換されている場合がある。いくつかの態様において、R14は、非置換のtert-ブチルもしくは置換されたtert-ブチル、または非置換のイソプロピルもしくは置換されたイソプロピルである。いくつかの態様において、R14は、(C1〜8)アルケニル、(C1〜6)アルケニルまたは(C1〜4)アルケニルであり、ここで、該アルケニルは1つまたは2つのC-C二重結合を含み、また、該アルケニルは非置換である場合があり、または置換されている場合がある。例えば、いくつかの態様において、R14はイソプロペニルである。他の態様において、R14は、OおよびNから独立して選択される1個〜3個のヘテロ原子を含む4員、5員または6員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、該ヘテロシクロアルキルは環構成炭素原子を介してつながっている。例えば、R14は、1つまたは2つのO原子を含む(C3〜5)ヘテロシクロアルキルである場合がある。なおもさらなる態様において、R14は、OおよびNから独立して選択される1個〜3個のヘテロ原子を含む5員または6員のヘテロシクロアルケニルであり、ここで、該ヘテロシクロアルケニルは環構成炭素原子を介してつながっている。なおもさらなる態様において、R14は(C3〜10)シクロアルキルであり、例えば、(C3〜8)シクロアルキル、(C3〜6)シクロアルキルまたは(C4〜6)シクロアルキルである。いくつかの態様において、R14はシクロブチルまたはシクロプロピルであり、ここで、これらは非置換であるか、あるいはハロ、-OR7(例えば、-OHまたは-O(C1〜10)アルキルなど)またはそれらの組み合わせにより置換されている。
ある特定の態様において、R14のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルは、式(X)において記載されるような1つまたは複数の置換基により置換されている。いくつかの態様において、R14のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルは非置換である場合があり、または(C1〜10)アルキル、ハロ、-OR7および-C(O)OR7からなる群より独立して選択される1個〜3個の置換基により置換されている場合がある。それぞれのR7は、水素、または(C1〜10)アルキル、例えば、(C1〜8)アルキル、(C1〜6)アルキルもしくは(C1〜4)アルキルなど、例えば、ヘキシル、ペンチル、ブチル、プロピル、エチルもしくはメチルである場合があり、ここで、該アルキルは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されている。いくつかの態様において、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルは独立して非置換であるか、または1つ、2つもしくは3つのハロにより置換されている。ある特定の態様において、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルは2つまたは3つのハロにより置換されている。いくつかの態様において、アルキルは、1つ、2つまたは3つのアルキルにより置換されている。いくつかの態様において、R14は(C1〜10)アルキルであり、ここで、該アルキルは非置換であるか、またはオキソにより置換されている。なおも他の態様において、R14は、-NR7R7により置換された(C1〜10)アルキルである。いくつかの態様において、それぞれのR7は独立して水素または(C1〜10)アルキルである。
他の態様において、R14は-OR5であり、ここで、R5は、水素、(C1〜10)アルキルまたは(C3〜10)シクロアルキルであり、この場合、該アルキルまたはシクロアルキルは非置換であるか、または式(X)において記載されるように置換されている。いくつかの態様において、1つまたは複数の置換基が、ハロ、ハロアルキルおよび-(OR35)n12OR34からなる群より選択される。いくつかの態様において、R5は、(C1〜10)アルキル、例えば、(C1〜4)アルキルもしくは(C1〜2)アルキルなど、または(C3〜10)シクロアルキル、例えば、(C3〜6)シクロアルキルなどであり、ここで、これらのそれぞれが非置換である場合があり、あるいはハロもしくは-(OR35)n12OR34、またはそれらの組み合わせにより置換されている場合がある。-(OR35)n12OR34のいくつかの態様において、n12は、0、1、2または3である。いくつかの態様において、それぞれのR35は独立して、(C1〜10)アルキルまたは(C1〜10)ハロアルキルアルキル、例えば、(C1〜4)アルキル、(C1〜4)ハロアルキル、(C1〜3)アルキルまたは(C1〜3)ハロアルキルなどである。なおもさらなる態様において、R34は、水素、または(C1〜10)アルキル、例えば、(C1〜4)アルキルもしくは(C1〜3)アルキルなどである。ある特定の態様において、n12は0または1であり、R35は、メチル、エチルまたはプロピルであり、R34は、水素、メチル、エチルまたはプロピルである。
したがって、式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-Ai)、式(Z-B)、式(Z-Bi)、式(I)、式(I-A)、式(I-B)、式(I-Ai)もしくは(I-Bi)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体のいくつかの態様において、例えば、上記で記載される態様などにおいて、R14は下記の基である:
Figure 2021512160
。
いくつかの態様において、R15は水素である。他の態様において、R15は-OR29である。いくつかの態様において、R29は、水素、(C1〜10)アルキル、(C1〜10)ハロアルキル、(C3〜10)シクロアルキルまたは(C3〜10)ハロシクロアルキルである。
代替において、式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-Ai)、式(Z-B)、式(Z-Bi)、式(I)、式(I-A)、式(I-B)、式(I-Ai)もしくは式(I-Bi)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体のいくつかの態様において、R14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成する。カルボシクリルまたはヘテロシクリルは非置換である場合があり、またはハロ、シアノ、オキソ、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、-OR18、-C(O)NR18R18、-NR18C(O)R18、-NR18C(O)NR18R18、-NR18R18、-S(O)2NR18R18、-NR18S(O)2R18、-S(O)n3R21、-C(O)OR18および-C(O)R21からなる群より独立して選択される1つもしくは2つの置換基により置換されている場合がある。ある特定の態様において、R14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって、C5またはC6のカルボシクリルを形成する。他の態様において、R14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって、5員または6員のヘテロシクリルを形成する。例えば、いくつかの態様において、ヘテロシクリルは、OおよびNから独立して選択される1個〜3個のヘテロ原子を含む5員または6員のヘテロシクリルであり、例えば、1個または2個のO原子を含むC3〜5シクロアルキルなどである。いくつかの態様において、ヘテロシクリルは、1個もしくは2個のN原子、または1個のO原子および1個のN原子を含む5員または6員のヘテロシクリルである。いくつかの態様において、カルボシクリルまたはヘテロシクリルは非置換であるか、あるいは(C1〜10)アルキル置換基、(C3〜10)シクロアルキル置換基または(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル置換基、例えば、(C1〜8)アルキル、(C1〜6)アルキル、(C1〜4)アルキル、(C3〜8)シクロアルキル、(C3〜6)シクロアルキル、(C5〜6)シクロアルキル、(C3〜8)シクロアルキル(C1〜8)アルキル、(C3〜6)シクロアルキル(C1〜6)アルキルおよび(C4〜6)シクロアルキル(C1〜4)アルキルなどからなる群より独立して選択される1つまたは2つの置換基により置換されている。例えば、ある特定の態様において、カルボシクリルまたはヘテロシクリルは非置換であるか、またはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピル-メチルおよびシクロブチル-メチルからなる群より独立して選択される1つもしくは2つの置換基により置換されている。いくつかの態様において、ブチルはtert-ブチルである。いくつかの態様において、カルボシクリルまたはヘテロシクリルは1つまたは複数のハロにより置換されている。
したがって、式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-Ai)、式(Z-B)、式(Z-Bi)、式(I)、式(I-A)、式(I-B)、式(I-Ai)もしくは(I-Bi)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体のいくつかの態様において、
Figure 2021512160
は
Figure 2021512160
である。
いくつかの変形において、R16およびR17はともにHである。他の態様において、R16は(C1〜10)アルキルであり、例えば、(C1〜6)アルキルまたは(C1〜4)アルキルなどである。いくつかの態様において、アルキルは非置換であり、一方、他の態様において、アルキルは置換されている。さらに他の態様において、R16は-OR5である。いくつかの態様において、R5は水素または(C1〜10)アルキルである。ある特定の態様において、アルキルは、ハロまたは-(OR35)n12OR34により置換されている。いくつかの態様において、R17は水素である。
上記で記載される態様のいずれをも含む場合がある、式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-Ai)、式(Z-B)、式(Z-Bi)、式(I)、式(I-A)、式(I-B)、式(I-Ai)もしくは式(I-Bi)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体のいくつかの態様において、R16は、水素、フルオロ、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、環構成炭素原子を介してつながったヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-アルキル、-OR5、-C(O)NR5R5、-R5C(O)NR5R5、-S(O)2NR5R5、-S(O)n1R6または-C(O)R6であり、ここで、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル-アルキルは独立して非置換であるか、または(C1〜10)アルキル、ハロ、シアノ、オキソ、-OR7、-C(O)OR7、-C(O)NR7R7、-NR7C(O)R7、-NR7C(O)NR7R7、-NR7R7、-S(O)2NR7R7、-NR7S(O)2R7、-S(O)n2R13および-C(O)R13からなる群より独立して選択される1個〜3個の置換基により置換されている。いくつかの態様において、R16は水素またはフルオロである。いくつかの態様において、R16は水素である。
ある特定の態様において、式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-Ai)、式(Z-B)、式(Z-Bi)、式(I)、式(I-A)、式(I-Ai)、式(I-B)もしくは式(I-Bi)の化合物は、
Figure 2021512160
Figure 2021512160
Figure 2021512160
Figure 2021512160
Figure 2021512160
または前記のいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体である。
いくつかの態様において、
Figure 2021512160
は
Figure 2021512160
であり、
Figure 2021512160
は
Figure 2021512160
であり、
Figure 2021512160
は
Figure 2021512160
であり、
Figure 2021512160
は
Figure 2021512160
であり、
Figure 2021512160
は
Figure 2021512160
であり、
Figure 2021512160
は
Figure 2021512160
であり、
Figure 2021512160
は
Figure 2021512160
であり、
Figure 2021512160
は
Figure 2021512160
であり、
Figure 2021512160
は
Figure 2021512160
であり、
Figure 2021512160
は
Figure 2021512160
であり、
Figure 2021512160
は
Figure 2021512160
であり、
Figure 2021512160
は
Figure 2021512160
であり、
Figure 2021512160
は
Figure 2021512160
である。
ある特定の態様において、式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-Ai)、式(Z-B)、式(Z-Bi)、式(I)、式(I-A)、式(I-Ai)、式(I-B)もしくは式(I-Bi)の化合物は、
Figure 2021512160
Figure 2021512160
Figure 2021512160
Figure 2021512160
Figure 2021512160
Figure 2021512160
または前記のいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体である。
いくつかの態様において、化合物
Figure 2021512160
は
Figure 2021512160
の形態を有する。ある特定の態様において、化合物
Figure 2021512160
は
Figure 2021512160
の形態を有する。
ある特定の態様において、式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-Ai)、式(Z-B)、式(Z-Bi)、式(I)、式(I-A)、式(I-Ai)、式(Z-B)もしくは式(Z-Bi)の化合物は、
Figure 2021512160
Figure 2021512160
Figure 2021512160
Figure 2021512160
または前記のいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体である。
ある特定の態様において、式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-Ai)、式(Z-B)、式(Z-Bi)、式(I)、式(I-A)、式(I-Ai)、式(Z-B)もしくは式(Z-Bi)の化合物は、
Figure 2021512160
Figure 2021512160
Figure 2021512160
Figure 2021512160
Figure 2021512160
または前記のいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体である。
いくつかの態様において、式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-Ai)、式(I)、式(I-A)もしくは式(I-Ai)の化合物は、
Figure 2021512160
Figure 2021512160
または前記のいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体である。
他の態様において、式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-Ai)、式(I)、式(I-A)もしくは式(I-Ai)の化合物は、
Figure 2021512160
または前記のいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体である。
ある特定の態様において、式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-Ai)、式(I)、式(I-A)もしくは式(I-Ai)の化合物は、
Figure 2021512160
または前記のいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体である。
なおもさらなる態様において、式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-Ai)、式(I)、式(I-A)もしくは式(I-Ai)の化合物は、
Figure 2021512160
または前記のいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体である。
本明細書において開示される化合物のいずれか、例えば、式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-B)、式(Z-Ai)、式(Z-Bi)、式(I)、式(I-A)、式(I-B)、式(I-Ai)もしくは式(I-Bi)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体などと、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物がさらに提供される。
本明細書において開示される化合物、例えば、式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-Ai)、式(I)、式(I-A)もしくは式(I-Ai)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体などは、例えば、下記の一般的スキーム1〜IIIに示される反応経路により調製され得る。
一般的反応スキームI
Figure 2021512160
一般的反応スキームIは、本明細書において記載されるような式(X)の化合物の一例である化合物I-5、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体に至る2つの経路を提供する。1つの経路において、化合物I-1が、化合物I-3を生成させるためにパラジウム触媒および塩基の存在下において化合物I-2とカップリングされる。好適なパラジウム触媒には、例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)が含まれ得る。好適な塩基には、例えば、炭酸ナトリウム水溶液または炭酸カリウム水溶液が含まれ得る。次工程において、化合物I-3がカップリング試薬および塩基の存在下において化合物I-4と反応させられる。好適なカップリング試薬には、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)または[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)またはテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)が含まれ得る。好適な塩基には、炭酸ナトリウム水溶液または炭酸カリウム水溶液が含まれ得る。これら2つのカップリング反応のどちらもが、溶媒を使用して、例えば、ジオキサンまたはジメトキシエタンを使用して実施され得る。いくつかの態様において、これらの反応が60℃〜120℃で8時間〜24時間にわたって実施される。一般的反応スキームIにおいて提供される第2の経路では、化合物I-4が、化合物I-6を生成させるために化合物I-1とカップリングされ、次に、化合物I-6が、化合物I-5を生成させるために化合物I-2とカップリングされる。類似するカップリング試薬および条件が、最初の経路について以前に記載されたように使用され得る。
ある特定の態様において、式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-Ai)、式(I)、式(I-A)もしくは式(I-Ai)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体であって、R1が-C(O)NR8R9であるものが、一般的反応スキームIIに従って調製され得る。
一般的反応スキームII
Figure 2021512160
一般的反応スキームIIにおいて、化合物II-1がカップリング試薬の存在下、例えば、HATU((1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスファート))またはEDC(1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド)の存在下、アミンII-2と一緒にされる。塩基DIPEA(N,N-ジイソプロピルエチルアミン)もまた添加され得る。いくつかの態様において、この反応は双極性の非プロトン性溶媒において、例えば、DMFまたはジオキサンなどにおいて実施され、また、この反応は、例えば、反応が完了するまで、例えば、8時間〜48時間などにわたって室温で行われ得る。化合物II-1は、R1が-COOHである上記の一般的反応スキームIにおいて記載されるように調製され得る。
ある特定の態様において、式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-Ai)、式(I)、式(I-A)もしくは式(I-Ai)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体であって、R1が、-NR10C(O)R9、-NR10SO2R9、-NR10C(O)NR8R9または-NR10C(O)OR9であるものが、一般的反応スキームIIIに示されるような手順によって調製され得る。
一般的反応スキームIII
Figure 2021512160
化合物III-4が、例えば、化合物III-1を有機塩基の存在下において、例えば、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの存在下においてカルバモイルクロリド化合物III-2と反応させることによって調製され得る。この反応は溶媒において、例えば、ジクロロメタンなどにおいて、室温で4時間〜24時間にわたって実施され得る。代替において、化合物III-4が、化合物III-1をトリエチルアミンの存在下でのジクロロメタンにおいて、室温でおよそ16時間にわたってクロロギ酸フェニルと反応させ、その後、得られたカルバミン酸フェニルをテトラヒドロフランにおいてアミンHNR8R9により0℃〜室温で4時間〜24時間にわたって処理することによって調製され得る。化合物III-6が、例えば、化合物III-1を有機塩基の存在下において、例えば、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの存在下においてクロロホルマート化合物III-5と反応させることによって調製され得る。この反応は溶媒において、例えば、ジクロロメタンなどにおいて、室温で4時間〜24時間にわたって実施され得る。化合物III-8が、例えば、化合物III-1を、Xが塩素またはフッ素であるスルホニルハライド化合物III-7と反応させることによって調製され得る。この反応は有機塩基の存在下、例えば、トリエチルアミンなどの存在下、ピリジンなどの溶媒において、室温で4時間〜24時間にわたって実施され得る。化合物III-1が、R1が-NH2である上記の一般的反応スキームIにおいて記載されるように調製され得る。
本明細書において記載される化合物の合成はいくつかの態様においては、上記の合成スキームまたは下記の具体的な実施例において記載される方法と類似する方法によって達成され得る。
一般的反応スキームI〜IIIの化合物における変数のX1、X2、X3、X4、R1、R2、R3、R8、R9、R10、R14、R15、R16およびR17は、本明細書における式(X)、式(Z)および式(I)について記載される通りである。一般的反応スキームI〜IIIは、式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-Ai)、式(I)、式(I-A)もしくは式(I-Ai)、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体の調製を示しているが、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z-B)、式(Z-Bi)、式(I-B)もしくは式(I-Bi)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体は、いくつかの態様においてもまた、類似の反応スキームに従って調製され得る。式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-Ai)、式(Z-B)、式(Z-Bi)、式(I)、式(I-A)、式(I-Ai)、式(I-B)もしくは式(I-Bi)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体を一般的反応スキームI〜IIIに従うことによって、または別の経路によって調製するために使用される反応物、溶媒、カップリング剤、触媒および他の化合物は市販されている場合があり、有機化学の技術に従って調製される場合がある。
II.式(X)の化合物および式(X)の化合物を含む薬学的組成物を使用する方法
本明細書において開示される化合物、例えば、式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-B)、式(Z-Ai)、式(Z-Bi)、式(I)、式(I-A)、式(I-B)、式(I-Ai)もしくは式(I-Bi)の化合物など、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは前記のいずれかと、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物を使用する様々な方法が本明細書において提供される。これらには、SREBP経路の成分、例えば、SREBPまたはSCAPなどを阻害する方法、およびその必要がある対象において障害を処置する方法が含まれる。いくつかの態様において、障害は、SREBPまたはSCAPによって媒介される。
用語「処置する(treat)」、用語「処置する(treating)」または用語「処置(treatment)」は、任意の客観的パラメーターまたは主観的パラメーター、例えば、軽減;寛解;症状を弱めること、または傷害、疾患、障害、病態もしくは状態を対象にとってより許容なものにすること;変性、減退または発達の速度を遅らせること、または停止させること;傷害、疾患、障害、病態または状態の進行を遅らせること;変性の最終点をあまり衰弱性にしないこと;対象の肉体的安寧または精神的安寧を改善すること;あるいは傷害、疾患、障害、病態もしくは状態を緩和すること、または傷害、疾患、障害、病態もしくは状態の寛解を引き起こすことなどを含めて、傷害、疾患、障害、病態または状態の改善における成功の任意の兆候を示す。症状の改善を含めて症状の処置は、理学的検査、神経精神医学的検査および/または精神医学的評価の結果を含むことがある客観的パラメーターまたは主観的パラメーターに基づくことができる。本明細書において開示されるある特定の方法および使用では、例えば、がんの発生率を低下させること、がんの寛解を引き起こすこと、がん細胞の成長速度を遅くすること、がん細胞の伝播速度を遅くすること、転移を低下させること、または転移性腫瘍の成長を低下させること、1つもしくは複数の腫瘍のサイズを低下させること、1つもしくは複数の腫瘍の数を低下させること、あるいはそれらの任意の組み合わせによって、がんが処置され得る。
処置の様々な方法について本明細書において記載される態様はまた、式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-B)、式(Z-Ai)、式(Z-Bi)、式(I)、式(I-A)、式(I-B)、式(I-Ai)もしくは式(I-Bi)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体の使用であって、様々な処置のための使用、および、式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-B)、式(Z-Ai)、式(Z-Bi)、式(I)、式(I-A)、式(I-B)、式(I-Ai)もしくは式(I-Bi)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体の使用であって、SREBPを阻害するための使用、またはSREBPのタンパク質分解による活性化を阻害するための使用、および、式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-B)、式(Z-Ai)、式(Z-Bi)、式(I)、式(I-A)、式(I-B)、式(I-Ai)もしくは式(I-Bi)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体の、本明細書において記載されるような他の使用、および、式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-B)、式(Z-Ai)、式(Z-Bi)、式(I)、式(I-A)、式(I-B)、式(I-Ai)もしくは式(I-Bi)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体の、医薬製造における使用に対して当てはまるように検討されるはずである。
A.SREBPまたはSCAPの阻害
SREBP経路の成分、例えば、SREBPまたはSCAPなどを阻害する使用および方法が本明細書において提供される。いくつかの態様において、SREBPとSCAPとの組み合わせが阻害される。そのような方法は、SREBPを、式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-B)、式(Z-Ai)、式(Z-Bi)、式(I)、式(I-A)、式(I-B)、式(I-Ai)もしくは式(I-Bi)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体と、あるいは前記のいずれかおよび薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物と接触させることを含み得る。そのような使用および方法はまた、SCAPを、式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-B)、式(Z-Ai)、式(Z-Bi)、式(I)、式(I-A)、式(I-B)、式(I-Ai)もしくは式(I-Bi)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体と、あるいは前記のいずれかおよび薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物と接触させることを含み得る。
ある特定の態様において、式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-B)、式(Z-Ai)、式(Z-Bi)、式(I)、式(I-A)、式(I-B)、式(I-Ai)もしくは式(I-Bi)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体が、SREBP経路の成分を阻害するためにその必要がある対象に投与される。他の態様において、薬学的に許容される賦形剤と、式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-B)、式(Z-Ai)、式(Z-Bi)、式(I)、式(I-A)、式(I-B)、式(I-Ai)もしくは式(I-Bi)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体とを含む薬学的組成物が、その必要がある対象に投与される。ある特定の態様において、対象の体重に対する化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体の量は、約0.01 mg/kg〜約100 mg/kgである。いくつかの態様において、式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-B)、式(Z-Ai)、式(Z-Bi)、式(I)、式(I-A)、式(I-Ai)、式(I-B)もしくは式(I-Bi)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体の1日あたり約0.7 mg〜約7 g、または1日あたり約7 mg〜約350 mg、または1日あたり約350 mg〜約1.75 g、または1日あたり約1.75 g〜約7 gが、SREBP経路の成分を阻害するためにその必要がある対象に投与される。ある特定の態様において、化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体は、本明細書において記載されるように薬学的組成物として投与される。
本明細書において記載される方法および使用によって阻害されるSREBP経路の成分は、SREBPまたはSCAPであり得る。いくつかの態様において、SREBPが阻害される。SREBPは、例えば、SREBP-1(例えば、SREBP-1aもしくはSREBP-1cなど)またはSREBP-2であり得る。ある特定の変形において、SREBP-1a、SREBP-1cおよびSREBP-2の2つまたは3つが阻害される。いくつかの態様において、成分はSREBP-1である。他の態様において、SREBPはSREBP-1aである。ある特定の態様において、成分はSREBP-1cである。なおも他の態様において、SREBPはSREBP-2である。他の態様において、SREBP経路の成分はSCAPである。いくつかの態様において、SREBPおよびSCAPの両方が阻害される。ある特定の態様において、SREBP-1a、SREBP-1cおよびSREBP-2の2つまたは3つが阻害され、かつ、SCAPが阻害される。
SREBP経路の成分の阻害、例えば、SREBPまたはSCAPなどの阻害は、部分的な阻害または完全な阻害を含み得る。部分的な阻害は、SREBP経路の成分の活性を依然として検出可能であるレベルにまで低下させることを含み得る。完全な阻害は、SREBP経路の成分の全活性を停止させること(例えば、SREBPもしくはSCAPの活性を停止させることなど)、またはSREBP経路の成分の活性を検出未満のレベルにまで低下させることを含み得る。SREBP経路の成分の阻害が、当技術分野において公知である任意の方法を使用して直接的または間接的に測定され得る。
いくつかの態様において、SREBP経路の成分の阻害が直接的に、例えば、SREBP経路成分によって触媒される反応の生成物を測定することによって測定される。SREBP活性化の阻害(例えば、SCAPを阻害することによるSREBP活性化の阻害)がいくつかの態様においては、ウエスタンブロッティングを行い、細胞株(例えば、肝細胞株など)または初代細胞(例えば、マウス起源、ラット起源もしくはヒト起源の初代肝細胞など)からの全長型および切断型のSREBP-1タンパク質および/またはSREBP-2タンパク質のレベルを定量的に評価することによって明らかにされ得る。
いくつかの態様において、SREBP経路の成分の阻害が間接的に、例えば、SREBPによって調節される1つまたは複数の遺伝子の発現レベルを測定することによって測定される。SREBP経路の成分の阻害、例えば、SREBPまたはSCAPなどの阻害は、SREBP、例えば、SREBP-1(例えば、SREBP-1aもしくはSREBP-1cなど)またはSREBP-2によって調節される1つまたは複数の遺伝子の発現を低下させ得る。SCAPは、SREBPを活性化する際に役割を果たしており、したがって、SCAPの活性を阻害することは、SREBPによって調節される1つまたは複数の遺伝子の発現を低下させ得る。SREBP経路の阻害はまた、SREBP-1および/またはSREBP-2の1つまたは複数の標的遺伝子の遺伝子転写レベルを評価することによって、例えば、ACSS2、ALDOC、CYP51A1、DHCR7、ELOVL6、FASN、FDFT1、FDPS、HMGCS1、HSD17B7、IDI1、INSIG1、LDLR、LSS、ME1、PCSK9、PMVK、RDH11、SC5DL、SQLE、STARD4、TM7SF2、PNPLA3、SREBF1、SREBF2、HMGCR、MVD、MVK、ACLY、MSMO1、ACACAまたはACACBの1つまたは複数などの遺伝子転写レベルを評価することによって明らかにされ得る。これらの転写レベルは、例えば、限定されないが、q-PCRを含むトランスクリプトーム分析によって評価され得る。これらの遺伝子の1つ、2つ、3つ、4つ、5つまたはそれ以上における減少により、SREBP活性化の阻害が示され得る。内因性SREBP遺伝子発現のこの評価が、細胞株(例えば、肝細胞株など)または初代細胞(例えば、マウス起源、ラット起源もしくはヒト起源の初代肝細胞など)において評価され得る。いくつかの態様において、PCSK9 もしくはPNPLA3またはそれらの組み合わせの遺伝子転写レベルが評価される。
したがって、ACSS2、ALDOC、CYP51A1、DHCR7、ELOVL6、FASN、FDFT1、FDPS、HMGCS1、HSD17B7、IDI1、INSIG1、LDLR、LSS、ME1、PCSK9、PMVK、RDH11、SC5DL、SQLE、STARD4、TM7SF2、PNPLA3、SREBF1、SREBF2、HMGCR、MVD、MVK、ACLY、MSMO1、ACACAおよびACACBからなる群より選択される1つまたは複数の遺伝子の発現を低下させる使用および方法であって、SREBPまたはSCAPを、式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-B)、式(Z-Ai)、式(Z-Bi)、式(I)、式(I-A)、式(I-B)、式(I-Ai)もしくは式(I-Bi)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体と接触させることを含む使用および方法が、本明細書において提供される。いくつかの態様において、PCSK9の発現が低下する。他の態様において、PNPLA3の発現が低下する。なおもさらなる態様において、PCSK9およびPNPLA3の両方の発現が低下する。ある特定の態様において、1つまたは複数のSREBPが接触を受け、例えば、SREBP-1(例えば、SREBP-1aもしくはSREBP-1cなど)またはSREBP-2あるいはそれらの任意の組み合わせが接触を受ける。他の態様において、SCAPが接触を受ける。なおもさらなる態様において、SREBP-1a、SREBP-1c、SREBP-2およびSCAPの1つまたは複数が接触を受ける。ある特定の態様において、SREBP経路の成分の阻害により、SREBPによって媒介される障害、例えば、本明細書において記載されるような障害などが処置され得る。したがって、ある特定の態様において、上記で記載されるような1つまたは複数の遺伝子の発現が、その必要がある対象において低下する。
SREBP経路の阻害を間接的に検出する別の方法では下記の処理を含み得る:SREBP活性化および増大したルシフェラーゼ発現を誘導するようにルシフェラーゼをLSSプロモーターの制御下で発現する肝細胞株(HepG2)を血清飢餓状態にすること。その後、細胞が、所与の化合物、例えば、式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-B)、式(Z-Ai)、式(Z-Bi)、式(I)、式(I-A)、式(I-B)、式(I-Ai)もしくは(I-Bi)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体などにより処理され得る。処理後、ルシフェラーゼ活性の低下がSREBP活性化の阻害を反映しており、また、化合物の非細胞毒性をLDH放出によって評価することができる。
B.障害の処置
他の局面において、その必要がある対象において障害を処置する使用および方法であって、式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-B)、式(Z-Ai)、式(Z-Bi)、式(I)、式(I-A)、式(I-B)、式(I-Ai)もしくは式(I-Bi)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体を、その必要がある該対象に投与することを含む使用および方法が、本明細書において提供される。ある特定の局面において、その必要がある対象において障害を処置する使用および方法であって、式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-B)、式(Z-Ai)、式(Z-Bi)、式(I)、式(I-A)、式(I-B)、式(I-Ai)もしくは式(I-Bi)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体と、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物を、その必要がある該対象に投与することを含む使用および方法が、本明細書において提供される。ある特定の態様において、化合物は、式(X-A)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体である。他の態様において、化合物は、式(X-Ai)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体である。ある特定の態様において、化合物は、式(X-B)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体である。なおもさらなる態様において、化合物は、式(X-Bi)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体である。ある特定の態様において、化合物は、式(Z-A)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体である。他の態様において、化合物は、式(Z-Ai)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体である。ある特定の態様において、化合物は、式(Z-B)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体である。なおもさらなる態様において、化合物は、式(Z-Bi)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体である。ある特定の態様において、化合物は、式(I-A)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体である。他の態様において、化合物は、式(I-Ai)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体である。ある特定の態様において、化合物は、式(I-B)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体である。なおもさらなる態様において、化合物は、式(I-Bi)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体である。いくつかの態様において、障害はSREBPによって媒介される。
本明細書において記載される処置の使用および方法では、式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-B)、式(Z-Ai)、式(Z-Bi)、式(I)、式(I-A)、式(I-B)、式(I-Ai)もしくは式(I-Bi)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-B)、式(Z-Ai)、式(Z-Bi)、式(I)、式(I-A)、式(I-B)、式(I-Ai)もしくは式(I-Bi)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体と、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物が使用され得る。
1.代謝障害
いくつかの態様において、障害は代謝障害であり、例えば、脂質代謝、コレステロール代謝またはインスリン代謝に影響を及ぼす障害などである。ある特定の態様において、障害は、脂質代謝、コレステロール代謝またはインスリン代謝に関連づけられ、例えば、肝臓における脂肪の蓄積の結果としての肝疾患、または心臓血管疾患である。
いくつかの態様において、障害は肝疾患であり、例えば、慢性肝疾患などである。いくつかの態様において、肝疾患は、SREBPまたはSCAPなどのSREBP経路の成分によって媒介される。いくつかの態様において、肝疾患はSREBPによって媒介される。ある特定の態様において、肝疾患は、SREBPの下流側の遺伝子標的によって、例えば、PNPLA-3などによって媒介される。他の態様において、肝疾患はSCAPによって媒介される。したがって、いくつかの局面において、その必要がある対象において肝疾患を処置する使用および方法であって、式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-B)、式(Z-Ai)、式(Z-Bi)、式(I)、式(I-A)、式(I-Ai)、式(I-B)もしくは式(I-Bi)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは前記のいずれかと、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物を、その必要がある該対象に投与することを含む使用および方法が、本明細書において提供される。慢性肝疾患は、例えば、原発性アルコール性肝疾患、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、または非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)であり得る。いくつかの態様において、肝疾患は、肝脂肪、肝炎症もしくは肝線維症、またはそれらの組み合わせである。
ある特定の態様において、肝疾患は非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)である。NAFLDは、肝臓における脂肪蓄積に関連づけられる一群の状態である。非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)は、肝炎症を含むNAFLDの一形態である。NASHにおいて、肝炎症は、不可逆的であり得る肝臓の損傷および瘢痕化をもたらす場合があり、また、肝硬変および肝不全に進行する可能性もある。NAFLDおよびNASHには、肥満、脂質異常症、インスリン抵抗性および2型糖尿病などの代謝障害が伴う。NAFLDおよびNASHに付随する他の障害には、増大した腹部脂肪および高い血圧が含まれる。いくつかの態様において、NASHは、SREBPまたはSCAPなどのSREBP経路の成分によって媒介される。
他の局面において、その必要がある対象においてNASHを処置する使用および方法であって、式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-B)、式(Z-Ai)、式(Z-Bi)、式(I)、式(I-A)、式(I-Ai)、式(I-B)もしくは式(I-Bi)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは前記のいずれかと、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物を、その必要がある該対象に投与することを含む使用および方法が、本明細書において提供される。NASHの処置には、例えば、磁気共鳴画像法(MRI)、磁気共鳴エラストグラフィー(MRE)、超音波もしくはコンピューター断層撮影法(CT)によって評価され得る平均肝臓脂肪含有量を低下させること;肝臓酵素のアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)を低下させること;肝臓酵素のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(ALT)を低下させること;肝生検の組織学的スコア化により評価されるような肝炎症を軽減させること;肝生検の組織学的スコア化により評価されるような肝線維症を軽減させること;肝生検の組織学的スコア化により評価されるような肝臓脂肪含有量を低下させること;またはそれらの任意の組み合わせが含まれ得る。NASHの処置が、NAFLD活動性スコア(NAFLD activity score)(NAS)、あるいは脂肪変性・活動性・線維症スコア(steatosis,activity,and fibrosis score)(SAF)、あるいは他のNASH診断尺度および/またはスコア化尺度(例えば、FIB4またはELFなど)を使用して評価され得る。
その必要がある対象においてNASHに付随する肝線維症である障害を処置する使用および方法であって、式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-B)、式(Z-Ai)、式(Z-Bi)、式(I)、式(I-A)、式(I-Ai)、式(I-B)もしくは式(I-Bi)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは前記のいずれかと、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物を、その必要がある該対象に投与することを含む使用および方法が、本明細書においてさらに提供される。いくつかの態様において、肝線維症はSREBPによって媒介される。肝線維症の処置は、例えば、磁気共鳴画像法(MRI)、磁気共鳴エラストグラフィー(MRE)、超音波もしくはコンピューター断層撮影法(CT);肝臓酵素のアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)の低下;肝臓酵素のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(ALT)の低下;肝生検の組織学的スコア化により評価されるような肝臓の炎症および/もしくは線維症の軽減;またはそれらの任意の組み合わせによって、評価され得る。
その必要がある対象において脂肪肝疾患である障害を処置する使用および方法であって、式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-B)、式(Z-Ai)、式(Z-Bi)、式(I)、式(I-A)、式(I-Ai)、式(I-B)もしくは式(I-Bi)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは前記のいずれかと、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物を、その必要がある該対象に投与することを含む使用および方法が、本明細書においてさらに提供される。いくつかの態様において、脂肪肝疾患はSREBPによって媒介される。ある特定の態様において、対象は、対象の肝臓の脂肪含有量が5％以上であるときに脂肪肝疾患を有し得る。いくつかの態様において、脂肪肝疾患を有する対象は、NASH、またはNASHに付随する肝線維症を有する。ある特定の態様において、脂肪肝疾患を有する対象は、NASH、またはNASHに付随する肝線維症と診断されていない。脂肪肝疾患の処置は、例えば、磁気共鳴画像法(MRI)、磁気共鳴エラストグラフィー(MRE)、超音波もしくはコンピューター断層撮影法(CT);肝臓酵素のアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)の低下;肝臓酵素のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(ALT)の低下;肝生検の組織学的スコア化により評価されるような肝炎症の軽減;肝生検の組織学的スコア化により評価されるような肝線維症の軽減;肝生検の組織学的スコア化により評価されるような肝臓脂肪含有量の低下;またはそれらの任意の組み合わせによって、評価され得る。
本明細書において提供される、肝疾患を処置する使用および方法のいくつかの態様において、例えば、肝線維症、脂肪肝疾患またはNASHを処置する方法などのいくつかの態様において、対象には、対象の体重に対して約0.01 mg/kg〜約100 mg/kgの、式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-B)、式(Z-Ai)、式(Z-Bi)、式(I)、式(I-A)、式(I-Ai)、式(I-B)もしくは式(I-Bi)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体が投与される。いくつかの態様において、式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-B)、式(Z-Ai)、式(Z-Bi)、式(I)、式(I-A)、式(I-Ai)、式(I-B)もしくは式(I-Bi)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体の1日あたり約0.7 mg〜約7 g、または1日あたり約7 mg〜約350 mg、または1日あたり約350 mg〜約1.75 g、または1日あたり約1.75 g〜約7 gが、その必要がある対象に投与される。ある特定の態様において、化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体は、本明細書において記載されるように薬学的組成物として投与される。
本明細書において記載される化合物または薬学的組成物により処置され得る他の代謝障害には、例えば、インスリン抵抗性、高血糖症、真性糖尿病、脂質異常症、脂肪症、肥満および代謝症候群が含まれ得る。いくつかの態様において、代謝障害は遺伝的因子によって媒介される。他の態様において、代謝障害が、1つまたは複数の環境的要因によって、例えば、脂肪が多い食事、もしくは糖が多い食事、またはそれらの組み合わせなどによって媒介される。いくつかの態様において、代謝障害はSREBPによって媒介される。いくつかの態様において、真性糖尿病はI型糖尿病である。ある特定の態様において、真性糖尿病はII型糖尿病である。
その必要がある対象において糖尿病を処置する使用および方法であって、式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-B)、式(Z-Ai)、式(Z-Bi)、式(I)、式(I-A)、式(I-Ai)、式(I-B)もしくは式(I-Bi)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは前記のいずれかと、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物を、その必要がある該対象に投与することを含む使用および方法が、本明細書において提供される。糖尿病(真性糖尿病としてもまた知られている)は、適切な血糖レベルを体内で維持することができなくなるグルコースの産生および利用における代謝異常によって一般に特徴づけられる疾患または状態を示す。いくつかの態様において、糖尿病は、インスリン抵抗性によって特徴づけられるII型糖尿病であり、この場合、インスリンは、広範囲の濃度にわたってその生物学的作用を発揮するその能力を失っている。いくつかの態様において、糖尿病は、SREBPまたはSCAPなどのSREBP経路の成分によって媒介される。
その必要がある対象においてインスリン抵抗性を処置する使用および方法であって、式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-B)、式(Z-Ai)、式(Z-Bi)、式(I)、式(I-A)、式(I-Ai)、式(I-B)もしくは式(I-Bi)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは前記のいずれかと、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物を、その必要がある該対象に投与することを含む使用および方法が、本明細書においてさらに提供される。インスリン抵抗性は、高血圧、グルコース不耐性、高インスリン血症、増大したレベルのトリグリセリド、低下したHDLコレステロール、ならびに中心性肥満および全体的肥満のクラスター化を統合するために仮定されている。「代謝症候群」は、腹部肥満、高血圧、高い血糖、高い血清トリグリセリド(例えば、上昇した空腹時血清トリグリセリドなど)、および低いHDLレベルを含み得る様々な状態の類似するクラスター化を示し、心臓血管疾患および/またはII型糖尿病を発症する危険性が伴う。その必要がある対象において代謝症候群を処置する使用および方法であって、式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-B)、式(Z-Ai)、式(Z-Bi)、式(I)、式(I-A)、式(I-Ai)、式(I-B)もしくは式(I-Bi)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは前記のいずれかと、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物を、その必要がある該対象に投与することを含む使用および方法が、本明細書においてさらに提供される。いくつかの態様において、代謝症候群またはインスリン抵抗性は、SREBPまたはSCAPなどのSREBP経路の成分によって媒介される。
本明細書において提供される、インスリン抵抗性、高血糖症、真性糖尿病、肥満または代謝症候群を処置する使用および方法のいくつかの態様において、対象には、対象の体重に対して約0.01 mg/kg〜約100 mg/kgの、式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-B)、式(Z-Ai)、式(Z-Bi)、式(I)、式(I-A)、式(I-Ai)、式(I-B)もしくは式(I-Bi)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体が投与される。いくつかの態様において、式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-B)、式(Z-Ai)、式(Z-Bi)、式(I)、式(I-A)、式(I-Ai)、式(I-B)もしくは式(I-Bi)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体の1日あたり約0.7 mg〜約7 g、または1日あたり約7 mg〜約350 mg、または1日あたり約350 mg〜約1.75 g、または1日あたり約1.75 g〜約7 gが、その必要がある対象に投与される。ある特定の態様において、化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体は、本明細書において記載されるように薬学的組成物として投与される。
他の態様において、代謝障害は脂質異常症である。したがって、他の局面において、その必要がある対象において脂質異常症を処置する使用および方法であって、式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-B)、式(Z-Ai)、式(Z-Bi)、式(I)、式(I-A)、式(I-Ai)、式(I-B)もしくは式(I-Bi)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは前記のいずれかと、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物を、その必要がある該対象に投与することを含む使用および方法が、本明細書において提供される。脂質異常症は、1つもしくは複数の脂質または1つもしくは複数のリポタンパク質あるいはそれらの任意の組み合わせの異常な血漿中レベルを示す。脂質異常症は、1つもしくは複数の脂質および/または1つもしくは複数のリポタンパク質の低下したレベルまたは上昇したレベル、あるいは低下したレベルおよび上昇したレベルの組み合わせ(例えば、1つのタイプの脂質の上昇したレベルならびに別のタイプの脂質および/またはリポタンパク質の低下したレベル)を含み得る。脂質異常症には、上昇した低密度リポタンパク質コレステロール(LDL)、上昇したアポリポタンパク質B、上昇したトリグリセリド(TG)、上昇したリポタンパク質(a)、上昇したアポリポタンパク質A、低下した高密度リポタンパク質コレステロール(HDL)、または低下したアポリポタンパク質A1、あるいはそれらの任意の組み合わせが含まれ得るが、これらに限定されない。脂質異常症、例えば、異常なコレステロールレベルおよび異常なTGレベルなどには、血管疾患(例えば、心臓発作や卒中など)、アテローム性動脈硬化および冠動脈疾患についての増大した危険性が伴う。本明細書において提供される使用および方法のいくつかの態様において、脂質異常症は高脂血症である。高脂血症は、血液における脂質の異常に上昇したレベルの存在を示し、(1)高コレステロール血症(上昇したコレステロールレベル)、(2)高トリグリセリド血症(上昇したトリグリセリドレベル);および(3)複合高脂血症(高コレステロール血症および高トリグリセリド血症の組み合わせ)を含み得る。脂質異常症は、遺伝的素因と食事との組み合わせから生じる場合があり、また、過体重、糖尿病または代謝症候群であることに付随する場合がある。脂質障害はまた、ある特定の薬剤薬物(臓器移植または組織移植を受けた人々における抗拒絶性療法のために使用される薬剤薬物など)の結果として生じる場合もある。いくつかの態様において、脂質異常症、例えば、高脂血症などは、SREBPまたはSCAPなどのSREBP経路の成分によって媒介される。したがって、いくつかの局面において、その必要がある対象において、コレステロールレベルを低下させる、コレステロール代謝を調節する、コレステロール異化を調節する、食事性コレステロールの吸収を調節する、コレステロール輸送を逆向きにする、またはトリグリセリドを低下させる使用および方法であって、式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-B)、式(Z-Ai)、式(Z-Bi)、式(I)、式(I-A)、式(I-Ai)、式(I-B)もしくは式(I-Bi)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは前記のいずれかと、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物を、その必要がある該対象に投与することを含む使用および方法が、本明細書において提供される。
本明細書において提供される、その必要がある対象において、脂質異常症を処置する使用および方法のいくつかの態様において、例えば、コレステロールレベルを低下させる、コレステロール代謝を調節する、コレステロール異化を調節する、食事性コレステロールの吸収を調節する、コレステロール輸送を逆向きにする、またはトリグリセリドを低下させる、本明細書において提供されるような使用および方法などのいくつかの態様において、対象には、対象の体重に対して約0.01 mg/kg〜約100 mg/kgの、式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-B)、式(Z-Ai)、式(Z-Bi)、式(I)、式(I-A)、式(I-Ai)、式(I-B)もしくは式(I-Bi)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体が投与される。いくつかの態様において、式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-Ai)、式(Z-B)、式(Z-Bi)、式(I)、式(I-A)、式(I-Ai)、式(I-B)もしくは式(I-Bi)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体の1日あたり約0.7 mg〜約7 g、または1日あたり約7 mg〜約350 mg、または1日あたり約350 mg〜約1.75 g、または1日あたり約1.75 g〜約7 gが、その必要がある対象に投与される。ある特定の態様において、化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体は、本明細書において記載されるように薬学的組成物として投与される。
なおも他の局面において、その必要がある対象において脂肪症を処置する使用および方法であって、式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-Ai)、式(Z-B)、式(Z-Bi)、式(I)、式(I-A)、式(I-Ai)、式(I-B)もしくは式(I-Bi)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは前記のいずれかと、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物を、その必要がある該対象に投与することを含む使用および方法が、本明細書において提供される。いくつかの態様において、脂肪症は代謝症候群に付随する。いくつかの態様において、脂肪症は、SREBPまたはSCAPなどのSREBP経路の成分によって媒介される。
ある特定の局面において、その必要がある対象において胆石を処置する使用および方法であって、式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-Ai)、式(Z-B)、式(Z-Bi)、式(I)、式(I-A)、式(I-Ai)、式(I-B)もしくは式(I-Bi)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは前記のいずれかと、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物を、その必要がある該対象に投与することを含む使用および方法が、本明細書において提供される。胆石は、胆嚢炎症、膵臓炎症または肝臓炎症に付随する場合がある。ある特定の態様において、胆石は、胆汁が高濃度のコレステロールを含有するが、十分な胆汁酸塩を含有しないときに形成され得るコレステロール胆石である。いくつかの態様において、コレステロール胆石疾患を含み得る胆石は、SREBPまたはSCAPなどのSREBP経路の成分によって媒介される。
他の態様において、障害は膵炎である。さらに他の態様において、障害は、エンドトキシンショック、全身性炎症または黄色腫である。なおもさらなる態様において、障害は、アテローム性動脈硬化、冠動脈疾患、狭心症、頸動脈疾患、卒中または脳動脈硬化症である。ある特定の態様において、前記障害のいずれもが、SREBPまたはSCAPなどのSREBP経路の成分によって媒介される。
本明細書において提供される、胆石、膵炎、エンドトキシンショック、全身性炎症、黄色腫、アテローム性動脈硬化、冠動脈疾患、狭心症、頸動脈疾患、卒中または脳動脈硬化症を処置する使用および方法のいくつかの態様において、対象には、対象の体重に対して約0.01 mg/kg〜約100 mg/kgの、式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-Ai)、式(Z-B)、式(Z-Bi)、式(I)、式(I-A)、式(I-Ai)、式(I-B)もしくは式(I-Bi)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体が投与される。いくつかの態様において、式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-Ai)、式(Z-B)、式(Z-Bi)、式(I)、式(I-A)、式(I-Ai)、式(I-B)もしくは式(I-Bi)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体の1日あたり約0.7 mg〜約7 g、または1日あたり約7 mg〜約350 mg、または1日あたり約350 mg〜約1.75 g、または1日あたり約1.75 g〜約7 gが、その必要がある対象に投与される。ある特定の態様において、化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体は、本明細書において記載されるように薬学的組成物として投与される。
上記態様のいずれかのいくつかの態様において、対象は、過体重、肥満であり、インスリン抵抗性を有し、前糖尿病状態であるか、またはII型糖尿病を有する。前述の態様のいずれかのある特定の態様において、対象はNASHを有する。
2.過剰増殖性障害
別の態様において、障害は過剰増殖性障害である。したがって、いくつかの局面において、その必要がある対象において過剰増殖性障害を処置する使用および方法であって、式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-Ai)、式(Z-B)、式(Z-Bi)、式(I)、式(I-A)、式(I-Ai)、式(I-B)もしくは式(I-Bi)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは前記のいずれかと、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物を、その必要がある該対象に投与することを含む使用および方法が、本明細書において提供される。
上記で記載されるように、脂肪酸、コレステロールおよびトリグリセリドの代謝が、がんなどの過剰増殖性障害において役割を果たし得る。多くの場合、非がん性細胞からがん性細胞への形質転換の期間中に、細胞代謝が異化プロセスから同化プロセスに移行する。腫瘍のタイプに依存するが、腫瘍細胞は飽和脂肪酸およびモノ不飽和脂肪酸の最大で95％を合成し得る。いくつかのがんは、脂肪酸および他の脂質(例えば、コレステロールなど)ならびにステロイド類(例えば、アンドロゲン類など)の増大した合成を示す。上昇した脂肪酸シンターゼ(FAS)発現により、がん細胞におけるS期への進行が誘導され得、FAS発現の阻害により、細胞成長の低下が引き起こされ得、また、アポトーシスが誘導され得る。したがって、SREBP経路の成分が過剰増殖性疾患において役割を果たし得る。
過剰増殖性障害は、ある程度の異常な細胞増殖に付随する障害であり、良性または悪性であり得る。良性の過剰増殖性障害には、前がん性障害が含まれ得る。
本明細書において提供される使用および方法のいくつかの態様において、障害は良性の過剰増殖性障害である。いくつかの態様において、良性の過剰増殖性障害は、SREBPまたはSCAPなどのSREBP経路の成分によって媒介される。他の態様において、障害は悪性の過剰増殖性障害である。いくつかの態様において、悪性の過剰増殖性障害は、SREBPまたはSCAPなどのSREBP経路の成分によって媒介される。
いくつかの態様において、過剰増殖性障害は、乳がん、肝臓がん、卵巣がん、膵臓がんまたは前立腺がんである。
本明細書において記載されるような、その必要がある対象において過剰増殖性障害を処置する使用および方法のいくつかの態様においては、約0.01 mg/kg〜約100 mg/kgである。いくつかの態様において、対象の体重に対して、式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-Ai)、式(Z-B)、式(Z-Bi)、式(I)、式(I-A)、式(I-Ai)、式(I-B)もしくは式(I-Bi)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体の1日あたり約0.7 mg〜約7 g、または1日あたり約7 mg〜約350 mg、または1日あたり約350 mg〜約1.75 g、または1日あたり約1.75 g〜約7 gが、その必要がある対象に投与される。ある特定の態様において、化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体は、本明細書において記載されるように薬学的組成物として投与される。
III.投薬および投与方法
式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-Ai)、式(Z-B)、式(Z-Bi)、式(I)、式(I-A)、式(I-Ai)、式(I-B)もしくは式(I-Bi)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体の用量であって、開示された方法のいずれかに従ってその必要がある対象に投与される用量は、特定の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体;投与方法;処置されている特定の障害;および対象の特性(例えば、体重、性別および/または年齢など)により変化する場合がある。いくつかの態様において、化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体の量は、治療有効量である。
対象の体重に対する、化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体の有効量は、いくつかの態様において、約0.01 mg/kg〜約100 mg/kgである場合がある。いくつかの態様において、式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-Ai)、式(Z-B)、式(Z-Bi)、式(I)、式(I-A)、式(I-Ai)、式(I-B)もしくは式(I-Bi)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体の1日あたり約0.7 mg〜約7 g、または1日あたり約7 mg〜約350 mg、または1日あたり約350 mg〜約1.75 g、または1日あたり約1.75 g〜約7 gが、その必要がある対象に投与される。ある特定の態様において、化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体は、本明細書において記載されるように薬学的組成物として投与される。
本明細書において提供される使用および方法のいずれもが、有効量の本明細書において提供される化合物、例えば、式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-Ai)、式(Z-B)、式(Z-Bi)、式(I)、式(I-A)、式(I-Ai)、式(I-B)もしくは式(I-Bi)の化合物など、または対応する量のその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体と、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物を、その必要がある対象に投与することを含み得る。
本明細書において提供されるような、式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-Ai)、式(Z-B)、式(Z-Bi)、式(I)、式(I-A)、式(I-Ai)、式(I-B)もしくは(I-Bi)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいはこれらのいずれかと、薬学的に許容される賦形剤とを含む本明細書において提供されるような薬学的組成物が、例えば、静脈内経路、筋肉内経路、皮下経路、経口経路または経皮経路を含めて任意の好適な経路を介して対象に投与され得る。
ある特定の局面において、本発明は、有効量の本明細書において提供されるような式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-Ai)、式(Z-B)、式(Z-Bi)、式(I)、式(I-A)、式(I-Ai)、式(I-B)もしくは式(I-Bi)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは有効量の前記のいずれかと、薬学的に許容される賦形剤とを含む本明細書において提供されるような薬学的組成物を、その必要がある対象に非経口投与することによる、その必要がある対象において障害を処置する方法を提供する。いくつかの態様において、障害は過剰増殖性障害である。ある特定の態様において、過剰増殖性障害はがんである。他の態様において、障害は脂肪肝疾患である。ある特定の態様において、障害はNASHである。いくつかの態様において、投与経路は、静脈内、動脈内、筋肉内または皮下である。いくつかの態様において、投与経路は経皮的である。
いくつかの局面において、式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-Ai)、式(Z-B)、式(Z-Bi)、式(I)、式(I-A)、式(I-Ai)、式(I-B)もしくは式(I-Bi)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体と、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物であって、障害を本明細書において記載されるように処置するのに使用するための薬学的組成物が、本明細書において提供される。いくつかの態様において、障害が予防され、または発症が遅らされ、または発達が遅らされる。いくつかの態様において、障害は過剰増殖性障害である。ある特定の態様において、過剰増殖性障害はがんである。いくつかの態様において、障害は脂肪肝疾患である。ある特定の態様において、障害はNASHである。ある特定の態様において、組成物は、1つまたは複数の単位投薬形態物において、例えば、1つ、2つ、3つ、4つまたはそれ以上の単位投薬形態物などにおいて存在する薬学的配合物を含む。
IV.キット
式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-Ai)、式(Z-B)、式(Z-Bi)、式(I)、式(I-A)、式(I-Ai)、式(I-B)もしくは式(I-Bi)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいはそれらを含む薬学的組成物、あるいはこれらのいずれかを含む単位投薬物を含む製造品であって、本明細書において記載される方法における使用のための好適な包装での本明細書において記載されるような製造品もまた提供される。適切な包装には、例えば、バイアル、容器、アンプル、ボトル、ジャーおよび柔軟な包装などが含まれ得る。製造品はさらに、滅菌および/または密封されたキットであり得る。
式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-Ai)、式(Z-B)、式(Z-Bi)、式(I)、式(I-A)、式(I-Ai)、式(I-B)もしくは式(I-Bi)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは該化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体と、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物を含むキットが、本明細書においてさらに提供される。キットは、本明細書において記載される使用および方法のいずれかにおいて使用され得る。いくつかの態様において、キットは説明書をさらに含む。キットは、本明細書において記載される使用のいずれか1つまたは複数のために使用され得、したがって、過剰増殖性疾患(例えば、がんなど)、脂肪肝疾患またはNASHを処置するための説明書を含有し得る。キットは1つまたは複数の容器を含み得る。それぞれの成分(2つ以上の成分が存在する場合)が別々容器において包装され得、またはいくつかの成分が、交差反応性および貯蔵寿命が許す場合には1つの容器において一緒にされ得る。
キットは、単位投薬形態物、バルク包装物(例えば、多回投薬包装物)または分割単位投薬物においてであり得る。例えば、十分な投薬量の本明細書において開示されるような式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-Ai)、式(Z-B)、式(Z-Bi)、式(I)、式(I-A)、式(I-Ai)、式(I-B)もしくは式(I-Bi)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、ならびに/あるいは本明細書において詳述される障害のために有用な第2の薬学的に活性な化合物を含有するキットが、対象の効果的な処置を長期間にわたって、例えば、1週間、2週間、3週間、4週間、6週間、8週間、3か月、4か月、5か月、7か月、8か月、9か月またはそれ以上などにわたって提供するために提供され得る。キットはまた、式(X)、式(X-A)、式(X-Ai)、式(X-B)、式(X-Bi)、式(Z)、式(Z-A)、式(Z-Ai)、式(Z-B)、式(Z-Bi)、式(I)、式(I-A)、式(I-Ai)、式(I-B)もしくは式(I-Bi)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体の多数の単位投薬物と、使用のための説明書とを含み得、また、薬局(例えば、病院薬剤部または調剤薬局)における貯蔵および使用のために十分な量で包装され得る。
キットは一組の説明書(一般には文書による説明書)を任意で含む場合があり、だが、説明書を含有する電子的記憶媒体(例えば、磁気ディスケットまたは光ディスク)もまた、本明細書において記載される使用および方法の成分(1つまたは複数)の使用に関しては許容可能である。キットとともに含まれる説明書は、成分と、個体へのその投与とに関する情報を含み得る。
列挙される態様
態様I-1。下記の式(I)
Figure 2021512160
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体であって、式中、
R1は、-C(O)OR9、-C(O)NR8R9、-S(O)2NR8R9、-NR10C(O)NR8R9、-NR10C(O)R9、-NR10S(O)2R9、-OR26、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NR8R9または-NR10C(O)OR9であり、
ここで、R8、R9およびR10のそれぞれは、水素、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-アルキル、(C6〜10)アリール、(C6〜10)アリール(C1〜10)アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール-アルキルからなる群より独立して選択され、
R26は、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-アルキル、(C6〜10)アリール、(C6〜10)アリール(C1〜10)アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール-アルキルであり、
それぞれの(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-アルキル、(C6〜10)アリール、(C6〜10)アリール(C1〜10)アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール-アルキルは独立して非置換であるか、またはハロ、シアノ、オキソ、-OR19、-C(O)NR19R19、-NR19C(O)R19、-NR19C(O)NR19R19、-NR19R19、-S(O)2NR19R19、-NR19S(O)2R19、-S(O)n4R20、-C(O)OR19および-C(O)R20からなる群より独立して選択される1つもしくは複数の置換基により置換されており、
それぞれのR19は独立して、水素、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルまたはヘテロシクロアルキルであるか、あるいは2つのR19は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記アルキル部分、シクロアルキル部分またはヘテロシクロアルキル部分のそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、
それぞれのR20は独立して、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで、これらのそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、かつ
n4は、0、1または2であり;
あるいはR8およびR9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、該ヘテロシクロアルキルは非置換であるか、またはハロ、シアノ、オキソ、(C1〜10)アルキル、(C2〜10)アルケニル、(C2〜10)アルキニル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-アルキル、(C6〜10)アリール、(C6〜10)アリール(C1〜10)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-アルキル、-OR23、-C(O)NR23R23、-NR23C(O)R23、-NR23C(O)OR23、-NR23C(O)NR23R23、-NR23R23、-S(O)2NR23R23、-NR23S(O)2R24、-S(O)n6R24、-C(O)OR23および-C(O)R24からなる群より独立して選択される1個〜3個の置換基により置換されており、
ここで、それぞれのR23は独立して、水素、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルまたはヘテロシクロアルキルであるか、あるいは2つのR23は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記アルキル部分、シクロアルキル部分またはヘテロシクロアルキル部分のそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、
それぞれのR24は独立して、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで、これらのそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、かつ
n6は、0、1または2であり;
R2およびR3は、水素、ハロ、シアノ、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、-OR25、-C(O)NR25R25、-NR25C(O)R25、-NR25C(O)NR25R25、-NR25R25、-S(O)2NR25R25、-NR25S(O)2R25、-S(O)n7R30、-NR25C(O)OR25R25、-C(O)OR25または-C(O)R30からなる群より独立して選択され
ここで、それぞれの(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキルおよび(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、
それぞれのR25は独立して、水素 (C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルまたはヘテロシクロアルキルであるか、あるいは2つのR25は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記アルキル部分、シクロアルキル部分またはヘテロシクロアルキル部分のそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、
それぞれのR30は独立して、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで、これらのそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、かつ
n7は、0、1または2であり;
X1、X2、X3およびX4は独立してCR4またはNであり、ここで、X2、X3およびX4はすべてがNであるとは限らない場合があり;
X1、X2、X3およびX4のうちの少なくとも1つがNであるとき、それぞれのR4は、水素、ハロ、シアノ、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、環構成炭素原子によってつながったヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-アルキル、-OR27、-C(O)NR27R27、-S(O)2NR27R27、-S(O)n8R28、-C(O)OR27および-C(O)R28からなる群より独立して選択され、
ここで、それぞれの(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル-アルキルは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、
それぞれのR27は独立して、水素または(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルまたはヘテロシクロアルキルであるか、あるいは2つのR27は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記アルキル部分、シクロアルキル部分またはヘテロシクロアルキル部分のそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、
それぞれのR28は独立して、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで、これらのそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、
n8は、0、1または2であり;あるいは
X1、X2、X3およびX4のそれぞれがCR4であるとき、それぞれのR4は、水素、ハロ、シアノ、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-アルキル、-OR27、-C(O)NR27R27、-NR27C(O)R27、-NR27R27、-NR27S(O)2R27、-S(O)2NR27R27、-S(O)n8R28、-C(O)OR27および-C(O)R28からなる群より独立して選択され、
ここで、それぞれの(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル-アルキルは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、
それぞれのR27は独立して、水素、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルまたはヘテロシクロアルキルであるか、あるいは2つのR27は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記アルキル部分、シクロアルキル部分またはヘテロシクロアルキル部分のそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、
それぞれのR28は独立して、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで、これらのそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、かつ
n8は、0、1または2であり;
隣接する環構成炭素原子における2つのR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成する場合があり、
ここで、該カルボシクリルは非置換であるか、またはハロ、シアノ、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-アルキル、-OR27、-C(O)NR27R27、-NR27C(O)R27、-NR27R27、-S(O)2NR27R27、-NR27S(O)2R27、-S(O)n8R28および-C(O)R28からなる群より独立して選択される1つもしくは複数の置換基により置換されており、
あるいは該ヘテロシクリルは非置換であるか、またはハロ、シアノ、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、環構成炭素原子によってつながったヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-アルキル、-OR27、-C(O)NR27R27、-S(O)2NR27R27、-S(O)n8R28および-C(O)R28からなる群より独立して選択される1つもしくは複数の置換基により置換されており、
それぞれのR27は独立して、水素、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルであるか、あるいは2つのR27は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記アルキル部分、シクロアルキル部分またはヘテロシクロアルキル部分のそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、
それぞれのR28は独立して、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルであり、ここで、これらのそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、かつ
n8は、0、1または2であり;
R15およびR17は独立して、水素、ハロ、アルキルまたは-OR29であり、ここで、それぞれのR29は独立して、水素、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキルまたは(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルであり、R15またはR17におけるそれぞれのアルキルまたはシクロアルキルは、存在する場合には独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており;
R14は、(C1〜10)アルキル、(C1〜10)アルケニル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルケニル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、環構成炭素原子を介してつながったヘテロシクロアルキル、環構成炭素原子を介してつながったヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル-アルキル、-OR5、-C(O)NR5R5、-R5C(O)NR5R5、-S(O)2NR5R5、-S(O)n1R6または-C(O)R6であり;
R16は、水素、フルオロ、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、環構成炭素原子を介してつながったヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-アルキル、-OR5、-C(O)NR5R5、-R5C(O)NR5R5、-S(O)2NR5R5、-S(O)n1R6または-C(O)R6であり;
R14またはR16の(C1〜10)アルキル、(C1〜10)アルケニル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルケニル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロシクロアルキル-アルキルは独立して非置換であるか、または(C1〜10)アルキル、ハロ、シアノ、オキソ、-OR7、-C(O)OR7、-C(O)NR7R7、-NR7C(O)R7、-NR7C(O)NR7R7、-NR7R7、-S(O)2NR7R7、-NR7S(O)2R7、-S(O)n2R13および-C(O)R13からなる群より独立して選択される1個〜3個の置換基により置換されており;
それぞれのR5は独立して、水素、(C1〜10)アルキルまたは(C3〜10)シクロアルキルであるか、あるいは2つのR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、それぞれのアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており;
それぞれのR6は独立して(C1〜10)アルキルまたは(C3〜10)シクロアルキルであり、ここで、それぞれのアルキルまたはシクロアルキルは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており;
それぞれのn1は独立して、0、1または2であり;
それぞれのR7は独立して、水素、非置換(C1〜10)アルキル、または1つもしくは複数のハロにより置換された(C1〜10)アルキルであり;
それぞれのn2は独立して、0、1または2であり;
かつ、それぞれのR13は独立して、非置換(C1〜10)アルキル、または1つもしくは複数のハロにより置換された(C1〜10)アルキルであり;
あるいはR14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し、
ここで、該カルボシクリルまたはヘテロシクリルは非置換であるか、またはハロ、シアノ、オキソ、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、-OR18、-C(O)NR18R18、-NR18C(O)R18、-NR18C(O)NR18R18、-NR18R18、-S(O)2NR18R18、-NR18S(O)2R18、-S(O)n3R21、-C(O)OR18および-C(O)R21からなる群より独立して選択される1つもしくは2つの置換基により置換されており、
ここで、それぞれのR18は独立して、水素、(C1〜10)アルキルまたは(C3〜10)シクロアルキルであるか、あるいは2つのR18は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、それぞれのアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており;
それぞれのR21は独立して(C1〜10)アルキルまたは(C3〜10)シクロアルキルであり、ここで、それぞれのアルキルまたはシクロアルキルは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており;かつ
それぞれのn3は独立して、0、1または2である、
前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様I-2。R1、R2、R3、R14、R15、R16、R17、X1、X2、X3およびX4が、式(I)について定義される通りである、下記の式(I-A)
Figure 2021512160
の化合物である、態様I-1の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様I-3。R1、R2、R3、R14、R15、R16、R17、X1、X2、X3およびX4が、式(I)について定義される通りである、下記の式(I-B)
Figure 2021512160
の化合物である、態様I-1の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様I-4。R17が水素である、態様I-1〜態様I-3のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様I-5。R1が、-C(O)NR8R9、-S(O)2NR8R9、-NR10C(O)NR8R9、-NR10C(O)R9、-NR10C(O)OR9または-NR10S(O)2R9である、態様I-1〜態様I-4のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様I-6。R1が-NR10C(O)NR8R9である、態様I-1〜態様I-5のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様I-7。R1が-NR10C(O)OR9である、態様I-1〜態様I-5のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様I-8。R1が-NR10S(O)2R9である、態様I-1〜態様I-5のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様I-9。R10が水素である、態様I-1〜態様I-8のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様I-10。R1が-C(O)NR8R9であり、R8およびR9が、それらが結合している窒素と一緒になって、非置換のヘテロシクロアルキルまたは置換されたヘテロシクロアルキルを形成する、態様I-1〜態様I-5のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様I-11。R1が-C(O)NR8R9であり、R8およびR9が、それらが結合している窒素と一緒になって、非置換のピペリジニルまたは置換されたピペリジニルを形成する、態様I-1〜態様I-5もしくは態様I-10のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様I-12。前記ピペリジニルが、-OR23、(C1〜10)アルキルおよび-NR23C(O)OR23からなる群より独立して選択される1個〜3個の置換基により置換されている、態様I-11の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様I-13。R2がハロである、態様I-1〜態様I-12のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様I-14。X1、X2、X3およびX4のうちの1つがNである、態様I-1〜態様I-13のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様I-15。X1、X2およびX4がCR4であり、かつX3がNである、態様I-1〜態様I-13のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様I-16。X1、X2、X3およびX4のうちの2つがNである、態様I-1〜態様I-13のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様I-17。X1、X2、X3およびX4のそれぞれがCR4である、態様I-1〜態様I-13のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様I-18。それぞれのR4が、水素、ハロ、シアノ、(C1〜10)アルキルおよび-OR27からなる群より独立して選択される、態様I-1〜態様I-17のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様I-19。R14が、(C1〜10)アルキル、または環構成炭素原子を介してつながったヘテロシクロアルキルであり、該アルキルまたはヘテロシクロアルキルは非置換であるか、または(C1〜10)アルキル、ハロ、-C(O)OR7および-OR5からなる群より選択される1個〜3個の置換基により置換されている、態様I-1〜態様I-18のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様I-20。X2、X3およびX4のうちの少なくとも1つがNであり、かつ隣接する環構成炭素がR4に結合しており、該R4が独立して、水素、フルオロ、シアノ、(C1〜10)アルキルまたは-OR27である、態様I-1〜態様I-16、態様I-18または態様I-19のいずれか1つの化合物。
態様I-21。R3が水素である、態様I-1〜態様I-20のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様I-22。R1、R2、R3、R14、R15、R16、R17、X1、X2、X3およびX4が、式(I)について定義される通りである、下記の式(I-Ai)
Figure 2021512160
の化合物である、態様I-1、態様I-2、もしくは態様I-4〜態様I-21のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様I-23。R1、R2、R3、R14、R15、R16、R17、X1、X2、X3およびX4が、式(I)について定義される通りである、下記の式(I-Bi)
Figure 2021512160
の化合物である、態様I-1もしくは態様I-3〜態様I-21のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様I-24。以下:
Figure 2021512160
Figure 2021512160
Figure 2021512160
Figure 2021512160
からなる群より選択される、態様I-1、態様I-2、態様I-4〜態様I-7、もしくは態様I-9〜態様I-22のいずれか1つの化合物、または前記のいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様I-25。態様I-1〜態様I-24のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
態様I-26。ステロール調節エレメント結合タンパク質(SREBP)を阻害する方法であって、SREBPを、またはSREBP切断活性化タンパク質(SCAP)を、態様I-1〜態様I-24のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体と、あるいは態様I-25の薬学的組成物と接触させることを含む、方法。
態様I-27。ステロール調節エレメント結合タンパク質(SREBP)のタンパク質分解による活性化を阻害する方法であって、SREBP切断活性化タンパク質(SCAP)を、態様I-1〜態様I-24のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体と、あるいは態様I-25の薬学的組成物と接触させることを含む、方法。
態様I-28。SREBPがSREBP-1である、態様I-26または態様I-27の方法。
態様I-29。SREBP-1がSREBP-1aである、態様I-28の方法。
態様I-30。SREBP-1がSREBP-1cである、態様I-28の方法。
態様I-31。SREBPがSREBP-2である、態様I-26または態様I-27の方法。
態様I-32。SREBPが、その必要がある対象において阻害される、態様I-26〜態様I-31のいずれか1つの方法。
態様I-33。SCAPが、その必要がある対象において阻害される、態様I-26〜態様I-32のいずれか1つの方法。
態様I-34。前記SREBPまたはSCAPを、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体と、あるいは前記薬学的組成物と接触させた後に、ACSS2、ALDOC、CYP51A1、DHCR7、ELOVL6、FASN、FDFT1、FDPS、HMGCS1、HSD17B7、IDI1、INSIG1、LDLR、LSS、ME1、PCSK9、PMVK、RDH11、SC5DL、SQLE、STARD4、TM7SF2、PNPLA3、SREBF1、SREBF2、HMGCR、MVD、MVK、ACLY、MSMO1、ACACAおよびACACBからなる群より選択される1つまたは複数の遺伝子の発現が低下する、態様I-26〜態様I-33のいずれか1つの方法。
態様I-35。その必要がある対象において障害を処置する方法であって、有効量の態様I-1〜態様I-24のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは態様I-25の薬学的組成物を該対象に投与することを含む、方法。
態様I-36。その必要がある対象において、ステロール調節エレメント結合タンパク質(SREBP)によって媒介される障害を処置する方法であって、有効量の態様I-1〜態様I-24のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは態様I-25の薬学的組成物を該対象に投与することを含む、方法。
態様I-37。障害が、代謝症候群、2型糖尿病、肥満、肝疾患、インスリン抵抗性、脂肪症または脂質異常症である、態様I-35または態様I-36の方法。
態様I-38。脂質異常症が、高トリグリセリド血症または上昇したコレステロールレベルである、態様I-37の方法。
態様I-39。肝疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎、肝線維症もしくは肝炎症、またはそれらの組み合わせである、態様I-37の方法。
態様I-40。障害が過剰増殖性障害である、態様I-35または態様I-36の方法。
態様I-41。過剰増殖性障害が、がんである、態様I-40の方法。
態様I-42。がんが、乳がん、肝臓がん、卵巣がん、膵臓がんまたは前立腺がんである、態様I-41の方法。
態様I-43。障害が、エンドトキシンショック、全身性炎症またはアテローム性動脈硬化である、態様I-35または態様I-36の方法。
態様I-44。その必要がある対象において障害を処置するのに使用するための医薬の製造における、態様I-1〜態様I-24のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体の使用。
態様I-45。その必要がある対象においてステロール調節エレメント結合タンパク質(SREBP)を阻害するのに使用するための医薬の製造における、態様I-1〜態様I-24のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体の使用。
態様I-46。その必要がある対象においてステロール調節エレメント結合タンパク質(SREBP)のタンパク質分解による活性化を阻害するのに使用するための医薬の製造における、態様I-1〜態様I-24のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体の使用。
態様I-47。その必要がある対象においてステロール調節エレメント結合タンパク質(SREBP)によって媒介される障害を処置するのに使用するための医薬の製造における、態様I-1〜態様I-24のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体の使用。
態様I-48。ステロール調節エレメント結合タンパク質(SREBP)を阻害するための、態様I-1〜態様I-24のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは態様I-25の薬学的組成物の使用。
態様I-49。SREBP切断活性化タンパク質(SCAP)を阻害するための、態様I-1〜態様I-24のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは態様I-25の薬学的組成物の使用。
態様I-50。SREBPがSREBP-1である、態様I-45〜態様I-49のいずれか1つの使用。
態様I-51。SREBP-1がSREBP-1aである、態様I-50の方法。
態様I-52。SREBP-1がSREBP-1cである、態様I-50の方法。
態様I-53。SREBPがSREBP-2である、態様I-45〜態様I-49のいずれか1つの使用。
態様I-54。SREBPが、その必要がある対象において阻害される、態様I-44〜態様I-53のいずれか1つの使用。
態様I-55。SCAPが、その必要がある対象において阻害される、態様I-44〜態様I-54のいずれか1つの使用。
態様I-56。その必要がある対象において障害を処置するための、態様I-1〜態様I-24のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは態様I-25の薬学的組成物の使用。
態様I-57。その必要がある対象において、ステロール調節エレメント結合タンパク質(SREBP)によって媒介される障害を処置するための、態様I-1〜態様I-24のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは態様I-25の薬学的組成物の使用。
態様I-58。障害が、代謝症候群、2型糖尿病、肥満、肝疾患、インスリン抵抗性、脂肪症または脂質異常症である、態様I-56または57の使用。
態様I-59。脂質異常症が、高トリグリセリド血症または上昇したコレステロールレベルである、態様I-58の使用。
態様I-60。肝疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎、肝線維症もしくは肝炎症、またはそれらの組み合わせである、態様I-58の使用。
態様I-61。障害が過剰増殖性障害である、態様I-56または態様I-57の使用。
態様I-62。過剰増殖性障害が、がんである、態様I-61の使用。
態様I-63。がんが、乳がん、肝臓がん、卵巣がん、膵臓がんまたは前立腺がんである、態様I-62の使用。
態様I-64。障害が、エンドトキシンショック、全身性炎症またはアテローム性動脈硬化である、態様I-56または態様I-57の使用。
態様I-65。その必要がある対象において非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を処置する方法であって、有効量の態様I-1〜態様I-24のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは態様I-25の薬学的組成物を該対象に投与することを含む、方法。
態様I-66。その必要がある対象において非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を処置するための、態様I-1〜態様I-24のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは態様I-25の薬学的組成物の使用。
態様I-67。その必要がある対象において非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を処置するのに使用するための医薬の製造における、態様I-1〜態様I-24のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは態様I-25の薬学的組成物の使用。
態様I-68。その必要がある対象において過剰増殖性障害を処置する方法であって、有効量の態様I-1〜態様I-24のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは態様I-25の薬学的組成物を該対象に投与することを含む、方法。
態様I-69。その必要がある対象において過剰増殖性障害を処置するための、態様I-1〜態様I-24のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは態様I-25の薬学的組成物の使用。
態様I-70。その必要がある対象において過剰増殖性障害を処置するのに使用するための医薬の製造における、態様I-1〜態様I-24のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは態様I-25の薬学的組成物の使用。
態様I-71。以下:
Figure 2021512160
Figure 2021512160
Figure 2021512160
Figure 2021512160
からなる群より選択される態様I-1の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様I-72。R1が、
Figure 2021512160
である、態様I-1〜態様I-3、態様I-22もしくは態様I-23のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様I-73。R1が
Figure 2021512160
である、態様I-1〜態様I-3、態様I-22もしくは態様I-23のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様I-74。R1が
Figure 2021512160
である、態様I-1〜態様I-3、態様I-22もしくは態様I-23のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様I-75。R1が
Figure 2021512160
である、態様I-1〜態様I-3、態様I-22もしくは態様I-23のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様I-76。R14が
Figure 2021512160
である、態様I-1〜態様I-3、態様I-22もしくは態様I-23のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様I-77。態様I-71〜態様I-76のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
態様II-1。下記の式(Z)
Figure 2021512160
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体であって、式中、
R1は、-C(O)OR9、-C(O)NR8R9、-S(O)2NR8R9、-NR10C(O)NR8R9、-NR10C(O)R9、-NR10S(O)2R9、-OR26、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NR8R9、-NR10C(O)OR9、-C(O)R26、-NR10S(O)2NR8R9または-C(O)NR10S(O)2R9であり;
ここで、R8、R9およびR10のそれぞれは、水素、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-アルキル、(C6〜10)アリール、(C6〜10)アリール(C1〜10)アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール-アルキルからなる群より独立して選択され、
R26は、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-アルキル、(C6〜10)アリール、(C6〜10)アリール(C1〜10)アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール-アルキルであり、
R8、R9、R10およびR26のそれぞれの(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-アルキル、(C6〜10)アリール、(C6〜10)アリール(C1〜10)アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール-アルキルは独立して非置換であるか、またはハロ、シアノ、オキソ、-OR19、-C(O)NR19R19、-NR19C(O)R19、-NR19C(O)NR19R19、-NR19R19、-S(O)2NR19R19、-NR19S(O)2R19、-S(O)n4R20、-C(O)OR19および-C(O)R20からなる群より独立して選択される1つもしくは複数の置換基により置換されており、
それぞれのR19は独立して、水素、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルまたはヘテロシクロアルキルであるか、あるいは2つのR19は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記アルキル部分、シクロアルキル部分またはヘテロシクロアルキル部分のそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、
それぞれのR20は独立して、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで、これらのそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、かつ
n4は、0、1または2であり;
あるいはR8およびR9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、該ヘテロシクロアルキルは非置換であるか、またはハロ、シアノ、オキソ、(C1〜10)アルキル、(C2〜10)アルケニル、(C2〜10)アルキニル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-アルキル、(C6〜10)アリール、(C6〜10)アリール(C1〜10)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-アルキル、-OR23、-C(O)NR23R23、-NR23C(O)R23、-NR23C(O)OR23、-NR23C(O)NR23R23、-NR23R23、-S(O)2NR23R23、-NR23S(O)2R24、-S(O)n6R24、-C(O)OR23および-C(O)R24からなる群より独立して選択される1個〜3個の置換基により置換されており、
ここで、それぞれのR23は独立して、水素、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルまたはヘテロシクロアルキルであるか、あるいは2つのR23は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記アルキル部分、シクロアルキル部分またはヘテロシクロアルキル部分のそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、
それぞれのR24は独立して、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで、これらのそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、かつ
n6は、0、1または2であり;
R2およびR3は、水素、ハロ、シアノ、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、-OR25、-C(O)NR25R25、-NR25C(O)R25、-NR25C(O)NR25R25、-NR25R25、-S(O)2NR25R25、-NR25S(O)2R25、-S(O)n7R30、-NR25C(O)OR25R25、-C(O)OR25または-C(O)R30からなる群より独立して選択され
ここで、それぞれの(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキルおよび(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、
それぞれのR25は独立して、水素 (C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルまたはヘテロシクロアルキルであるか、あるいは2つのR25は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記アルキル部分、シクロアルキル部分またはヘテロシクロアルキル部分のそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、
それぞれのR30は独立して、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで、これらのそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、かつ
n7は、0、1または2であり;
X1、X2、X3およびX4は独立してCR4またはNであり、ここで、X2、X3およびX4はすべてがNであるとは限らない場合があり;
X1、X2、X3およびX4のうちの少なくとも1つがNであるとき、それぞれのR4は、水素、ハロ、シアノ、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、環構成炭素原子によってつながったヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-アルキル、-OR27、-C(O)NR27R27、-S(O)2NR27R27、-S(O)n8R28、-C(O)OR27および-C(O)R28からなる群より独立して選択され、
ここで、それぞれの(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル-アルキルは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、
それぞれのR27は独立して、水素または(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルまたはヘテロシクロアルキルであるか、あるいは2つのR27は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記アルキル部分、シクロアルキル部分またはヘテロシクロアルキル部分のそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、
それぞれのR28は独立して、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで、これらのそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、
n8は、0、1または2であり;あるいは
X1、X2、X3およびX4のそれぞれがCR4であるとき、それぞれのR4は、水素、ハロ、シアノ、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-アルキル、-OR27、-C(O)NR27R27、-NR27C(O)R27、-NR27R27、-NR27S(O)2R27、-S(O)2NR27R27、-S(O)n8R28、-C(O)OR27および-C(O)R28からなる群より独立して選択され、
ここで、それぞれの(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル-アルキルは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、
それぞれのR27は独立して、水素、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルまたはヘテロシクロアルキルであるか、あるいは2つのR27は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記アルキル部分、シクロアルキル部分またはヘテロシクロアルキル部分のそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、
それぞれのR28は独立して、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで、これらのそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、かつ
n8は、0、1または2であり;あるいは
隣接する環構成炭素原子における2つのR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成する場合があり、
ここで、該カルボシクリルは非置換であるか、またはハロ、シアノ、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-アルキル、-OR27、-C(O)NR27R27、-NR27C(O)R27、-NR27R27、-S(O)2NR27R27、-NR27S(O)2R27、-S(O)n8R28および-C(O)R28からなる群より独立して選択される1つもしくは複数の置換基により置換されており、
あるいは該ヘテロシクリルは非置換であるか、またはハロ、シアノ、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、環構成炭素原子によってつながったヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-アルキル、-OR27、-C(O)NR27R27、-S(O)2NR27R27、-S(O)n8R28および-C(O)R28からなる群より独立して選択される1つもしくは複数の置換基により置換されており、
それぞれのR27は独立して、水素、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルであるか、あるいは2つのR27は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記アルキル部分、シクロアルキル部分またはヘテロシクロアルキル部分のそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、
それぞれのR28は独立して、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルであり、ここで、これらのそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、かつ
n8は、0、1または2であり;
R15およびR17は独立して、水素、ハロ、アルキルまたは-OR29であり、ここで、それぞれのR29は独立して、水素、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキルまたは(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルであり、R15またはR17におけるそれぞれのアルキルまたはシクロアルキルは、存在する場合には独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており;
R14は、(C1〜10)アルキル、(C1〜10)アルケニル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルケニル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、環構成炭素原子を介してつながったヘテロシクロアルキル、環構成炭素原子を介してつながったヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル-アルキル、-OR5、-C(O)NR5R5、-R5C(O)NR5R5、-S(O)2NR5R5、-S(O)n1R6または-C(O)R6であり;
R16は、水素、フルオロ、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、環構成炭素原子を介してつながったヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-アルキル、-OR5、-C(O)NR5R5、-R5C(O)NR5R5、-S(O)2NR5R5、-S(O)n1R6または-C(O)R6であり;
R14またはR16の(C1〜10)アルキル、(C1〜10)アルケニル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルケニル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロシクロアルキル-アルキルは独立して非置換であるか、または(C1〜10)アルキル、ハロ、シアノ、オキソ、-OR7、-C(O)OR7、-C(O)NR7R7、-NR7C(O)R7、-NR7C(O)NR7R7、-NR7R7、-S(O)2NR7R7、-NR7S(O)2R7、-S(O)n2R13および-C(O)R13からなる群より独立して選択される1個〜3個の置換基により置換されており;
それぞれのR5は独立して、水素、(C1〜10)アルキルまたは(C3〜10)シクロアルキルであるか、あるいは2つのR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、それぞれのアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており;
それぞれのR6は独立して(C1〜10)アルキルまたは(C3〜10)シクロアルキルであり、ここで、それぞれのアルキルまたはシクロアルキルは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており;
それぞれのn1は独立して、0、1または2であり;
それぞれのR7は独立して、水素、非置換(C1〜10)アルキル、または1つもしくは複数のハロにより置換された(C1〜10)アルキルであり;
それぞれのn2は独立して、0、1または2であり;
かつ、それぞれのR13は独立して、非置換(C1〜10)アルキル、または1つもしくは複数のハロにより置換された(C1〜10)アルキルであり;
あるいはR14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し、
ここで、該カルボシクリルまたはヘテロシクリルは非置換であるか、またはハロ、シアノ、オキソ、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、-OR18、-C(O)NR18R18、-NR18C(O)R18、-NR18C(O)NR18R18、-NR18R18、-S(O)2NR18R18、-NR18S(O)2R18、-S(O)n3R21、-C(O)OR18および-C(O)R21からなる群より独立して選択される1つもしくは2つの置換基により置換されており、
ここで、それぞれのR18は独立して、水素、(C1〜10)アルキルまたは(C3〜10)シクロアルキルであるか、あるいは2つのR18は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、それぞれのアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており;
それぞれのR21は独立して(C1〜10)アルキルまたは(C3〜10)シクロアルキルであり、ここで、それぞれのアルキルまたはシクロアルキルは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており;かつ
それぞれのn3は独立して、0、1または2である、
前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様II-2。R1が、-C(O)OR9、-C(O)NR8R9、-S(O)2NR8R9、-NR10C(O)NR8R9、-NR10C(O)R9、-NR10S(O)2R9、-OR26、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NR8R9または-NR10C(O)OR9である、態様II-1の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様II-3。R1、R2、R3、R14、R15、R16、R17、X1、X2、X3およびX4が、式(Z)について定義される通りである、下記の式(Z-A)
Figure 2021512160
の化合物である、態様II-1もしくは態様II-2の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様II-4。R1、R2、R3、R14、R15、R16、R17、X1、X2、X3およびX4が、式(Z)について定義される通りである、下記の式(Z-B)
Figure 2021512160
の化合物である、態様II-1もしくは態様II-2の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様II-5。R17が水素である、態様II-1〜態様II-4のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様II-6。R1が、-C(O)OR9、-C(O)NR8R9、-S(O)2NR8R9、-NR10S(O)2R9、-NR10C(O)OR9、-C(O)R26、-NR10S(O)2NR8R9または-C(O)NR8S(O)2R9である、態様II-1もしくは態様II-3〜態様II-5のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様II-7。R1が、-C(O)NR8R9、-S(O)2NR8R9、-NR10C(O)OR9、-NR10S(O)2R9、-C(O)R26または-NR10S(O)2NR8R9である、態様II-1もしくは態様II-3〜態様II-6のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様II-8。R1が-C(O)NR8R9である、態様II-1〜態様II-7のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様II-9。R1が-NR10C(O)OR9である、態様II-1〜態様II-7のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様II-10。R1が-NR10S(O)2R9である、態様II-1〜態様II-7のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様II-11。R10が水素である、態様II-1〜態様II-10のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様II-12。R8が水素である、態様II-1〜態様II-11のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様II-13。R9が、水素、(C1〜10)アルキルまたはヘテロシクロアルキル-アルキルである、態様II-1〜態様II-12のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様II-14。R1が-C(O)NR8R9であり、R8およびR9が、それらが結合している窒素と一緒になって、非置換のヘテロシクロアルキルまたは置換されたヘテロシクロアルキルを形成する、態様II-1〜態様II-7のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様II-15。R1が-C(O)NR8R9であり、R8およびR9が、それらが結合している窒素と一緒になって、非置換のピペリジニルまたは置換されたピペリジニルを形成する、態様II-1〜態様II-7もしくは態様II-14のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様II-16。前記ピペリジニルが、-OR23、(C1〜10)アルキル、-C(O)OR23および-NR23C(O)OR23からなる群より独立して選択される1個〜3個の置換基により置換されている、態様II-15の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様II-17。R23が独立して水素または(C1〜10)アルキルである、態様II-16の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様II-18。R2がハロまたはアルキルである、態様II-1〜態様II-17のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様II-19。X1、X2、X3およびX4のうちの1つがNである、態様II-1〜態様II-18のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様II-20。X1、X2およびX4がCR4であり、かつX3がNである、態様II-1〜II-18のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様II-21。X1、X2、X3およびX4のうちの2つがNである、態様II-1〜態様II-18のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様II-22。X1、X2、X3およびX4のそれぞれがCR4である、態様II-1〜態様II-18のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様II-23。それぞれのR4が、水素、ハロ、シアノ、(C1〜10)アルキルおよび-OR27からなる群より独立して選択される、態様II-1〜態様II-22のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様II-24。X1がCR4であり、R4が、水素、ハロまたはメチルである、態様II-1〜態様II-22のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様II-25。R14が、(C1〜10)アルキル、または環構成炭素原子を介してつながったヘテロシクロアルキルであり、該アルキルまたはヘテロシクロアルキルは非置換であるか、または(C1〜10)アルキル、ハロ、-C(O)OR7、オキソおよび-OR5からなる群より選択される1個〜3個の置換基により置換されている、態様II-1〜態様II-24のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様II-26。R14が、非置換の(C1〜10)アルキル、または(C1〜10)アルキル、ハロ、-C(O)OR7、オキソおよび-OR5からなる群より選択される1個〜3個の置換基により置換された(C1〜10)アルキルである、態様II-25の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様II-27。R15、R16およびR17が水素である、態様II-1〜態様II-26のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様II-28。R14およびR15が、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する、態様II-1〜態様II-24のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様II-29。X2、X3およびX4のうちの少なくとも1つがNであり、かつ隣接する環構成炭素がR4に結合しており、該R4が独立して、水素、フルオロ、シアノ、(C1〜10)アルキルまたは-OR27である、態様II-1〜態様II-19または態様II-25〜態様II-28のいずれか1つの化合物。
態様II-30。R3が水素である、態様II-1〜態様II-29のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様II-31。R3がハロまたはアルキルである、態様II-1〜態様II-29のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様II-32。R2がハロまたはアルキルである、態様II-1〜態様II-31のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様II-33。R2がクロロである、態様II-1〜態様II-31のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様II-34。R4、R5、R8、R9、R10、R14、R16、R19、R20、R23、R24、R25、R26、R27、R28およびR30の1つもしくは複数がヘテロシクロアルキルであるとき、またはR8およびR9が、それらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクロアルキルを形成し、または2つのR18が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、または2つのR19が、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、または2つのR25が、それらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクロアルキルを形成し、または2つのR27が、それらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクロアルキルを形成し、それぞれのヘテロシクロアルキルが独立して3員〜10員のヘテロシクロアルキルである、態様II-1〜態様II-33のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様II-35。R4、R8、R9、R10、R14、R16およびR26の1つまたは複数がヘテロシクロアルキル-アルキルであるとき、それぞれのヘテロシクロアルキル-アルキルが独立して(3員〜10員)ヘテロシクロアルキル(C1〜10)アルキルである、態様II-1〜態様II-34のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様II-36。R8、R9、R10およびR26の1つまたは複数がヘテロアリールであるとき、それぞれのヘテロアリールが独立して5員〜10員のヘテロアリールである、態様II-1〜態様II-35のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様II-37。R8、R9、R10およびR26の1つまたは複数がヘテロアリール-アルキルであるとき、それぞれのヘテロアリール-アルキルが独立して(5員〜10員)ヘテロアリール(C1〜10)アルキルである、態様II-1〜態様II-36のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様II-38。隣接する環構成炭素原子における2つのR4が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリルを形成し、またはR14およびR15が、それらが結合している原子と一緒になって、カルボシクリルを形成し、それぞれのカルボシクリルが独立して(C3〜C8)カルボシクリルである、態様II-1〜態様II-37のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様II-39。隣接する環構成炭素原子における2つのR4が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、またはR14およびR15が、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、それぞれのヘテロシクリルが独立して4員〜8員のヘテロシクリルである、態様II-1〜態様II-38のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様II-40。R14またはR16がヘテロシクロアルケニルであるとき、それぞれのヘテロシクロアルケニルが独立して3員〜8員のヘテロシクロアルケニルである、態様II-1〜態様II-39のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様II-41。R1、R2、R3、R14、R15、R16、R17、X1、X2、X3およびX4が、式(Z)について定義される通りである、下記の式(Z-Ai)
Figure 2021512160
の化合物である、態様II-1〜態様II-3もしくは態様II-5〜態様II-40のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様II-42。R1、R2、R3、R14、R15、R16、R17、X1、X2、X3およびX4が、式(Z)について定義される通りである、下記の式(Z-Bi)
Figure 2021512160
の化合物である、態様II-1、態様II-2、もしくは態様II-4〜態様II-40のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様II-43。以下:
Figure 2021512160
Figure 2021512160
Figure 2021512160
Figure 2021512160
Figure 2021512160
Figure 2021512160
からなる群より選択される態様II-1の化合物、または前記のいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様II-44。以下:
Figure 2021512160
Figure 2021512160
Figure 2021512160
Figure 2021512160
からなる群より選択される態様II-1もしくは態様II-2の化合物、または前記のいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様II-45。以下:
Figure 2021512160
Figure 2021512160
からなる群より選択される態様II-1の化合物、または前記のいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様II-46。以下:
Figure 2021512160
からなる群より選択される態様II-1の化合物、または前記のいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様II-47。態様II-1〜態様II-46のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
態様II-48。ステロール調節エレメント結合タンパク質(SREBP)を阻害する方法であって、SREBPを、またはSREBP切断活性化タンパク質(SCAP)を、態様II-1〜態様II-46のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体と、あるいは態様II-47の薬学的組成物と接触させることを含む、方法。
態様II-49。ステロール調節エレメント結合タンパク質(SREBP)のタンパク質分解による活性化を阻害する方法であって、SREBP切断活性化タンパク質(SCAP)を、態様II-1〜態様II-46のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体と、あるいは態様II-47の薬学的組成物と接触させることを含む、方法。
態様II-50。SREBPがSREBP-1である、態様II-48または態様II-49の方法。
態様II-51。SREBP-1がSREBP-1aである、態様II-50の方法。
態様II-52。SREBP-1がSREBP-1cである、態様II-50の方法。
態様II-53。SREBPがSREBP-2である、態様II-48または態様II-49の方法。
態様II-54。SREBPが、その必要がある対象において阻害される、態様II-48〜態様II-53のいずれか1つの方法。
態様II-55。SCAPが、その必要がある対象において阻害される、態様II-48〜態様II-54のいずれか1つの方法。
態様II-56。前記SREBPまたはSCAPを、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体と、あるいは前記薬学的組成物と接触させた後に、ACSS2、ALDOC、CYP51A1、DHCR7、ELOVL6、FASN、FDFT1、FDPS、HMGCS1、HSD17B7、IDI1、INSIG1、LDLR、LSS、ME1、PCSK9、PMVK、RDH11、SC5DL、SQLE、STARD4、TM7SF2、PNPLA3、SREBF1、SREBF2、HMGCR、MVD、MVK、ACLY、MSMO1、ACACAおよびACACBからなる群より選択される1つまたは複数の遺伝子の発現が低下する、態様II-48〜態様II-55のいずれか1つの方法。
態様II-57。その必要がある対象において障害を処置する方法であって、有効量の態様II-1〜態様II-46のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは態様II-47の薬学的組成物を、その必要がある該対象に投与することを含む、方法。
態様II-58。その必要がある対象において、ステロール調節エレメント結合タンパク質(SREBP)によって媒介される障害を処置する方法であって、有効量の態様II-1〜態様II-46のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは態様II-47の薬学的組成物を、その必要がある該対象に投与することを含む、方法。
態様II-59。障害が、代謝症候群、2型糖尿病、肥満、肝疾患、インスリン抵抗性、脂肪症または脂質異常症である、態様II-57または態様II-58の方法。
態様II-60。脂質異常症が、高トリグリセリド血症または上昇したコレステロールレベルである、態様II-59の方法。
態様II-61。肝疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎、肝線維症もしくは肝炎症、またはそれらの組み合わせである、態様II-59の方法。
態様II-62。障害が過剰増殖性障害である、態様II-57または態様II-58の方法。
態様II-63。過剰増殖性障害が、がんである、態様II-62の方法。
態様II-64。がんが、乳がん、肝臓がん、卵巣がん、膵臓がんまたは前立腺がんである、態様II-63の方法。
態様II-65。障害が、エンドトキシンショック、全身性炎症またはアテローム性動脈硬化である、態様II-57または態様II-58の方法。
態様II-66。その必要がある対象において障害を処置するのに使用するための医薬の製造における、態様II-1〜態様II-46のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体の使用。
態様II-67。その必要がある対象においてステロール調節エレメント結合タンパク質(SREBP)を阻害するのに使用するための医薬の製造における、態様II-1〜態様II-46のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体の使用。
態様II-68。その必要がある対象においてステロール調節エレメント結合タンパク質(SREBP)のタンパク質分解による活性化を阻害するのに使用するための医薬の製造における、態様II-1〜態様II-46のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体の使用。
態様II-69。その必要がある対象においてステロール調節エレメント結合タンパク質(SREBP)によって媒介される障害を処置するのに使用するための医薬の製造における、態様II-1〜態様II-46のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体の使用。
態様II-70。ステロール調節エレメント結合タンパク質(SREBP)を阻害するための、態様II-1〜態様II-46のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは態様II-47の薬学的組成物の使用。
態様II-71。SREBP切断活性化タンパク質(SCAP)を阻害するための、態様II-1〜態様II-46のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは態様II-47の薬学的組成物の使用。
態様II-72。SREBPがSREBP-1である、態様II-67〜態様II-71のいずれか1つの使用。
態様II-73。SREBP-1がSREBP-1aである、態様II-72の使用。
態様II-74。SREBP-1がSREBP-1cである、態様II-72の使用。
態様II-75。SREBPがSREBP-2である、態様II-67〜態様II-71のいずれか1つの使用。
態様II-76。SREBPが、その必要がある対象において阻害される、態様II-67〜態様II-71のいずれか1つの使用。
態様II-77。SCAPが、その必要がある対象において阻害される、態様II-67〜態様II-71のいずれか1つの使用。
態様II-78。その必要がある対象において障害を処置するための、態様II-1〜態様II-46のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは態様II-47の薬学的組成物の使用。
態様II-79。その必要がある対象において、ステロール調節エレメント結合タンパク質(SREBP)によって媒介される障害を処置するための、態様II-1〜態様II-46のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは態様II-47の薬学的組成物の使用。
態様II-80。障害が、代謝症候群、2型糖尿病、肥満、肝疾患、インスリン抵抗性、脂肪症または脂質異常症である、態様II-78または態様II-79の使用。
態様II-81。脂質異常症が、高トリグリセリド血症または上昇したコレステロールレベルである、態様II-80の使用。
態様II-82。肝疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎、肝線維症もしくは肝炎症、またはそれらの組み合わせである、態様II-80の使用。
態様II-83。障害が過剰増殖性障害である、態様II-78または態様II-79の使用。
態様II-84。過剰増殖性障害が、がんである、態様II-83の使用。
態様II-85。がんが、乳がん、肝臓がん、卵巣がん、膵臓がんまたは前立腺がんである、態様II-84の使用。
態様II-86。障害が、エンドトキシンショック、全身性炎症またはアテローム性動脈硬化である、態様II-78または態様II-79の使用。
態様II-87。その必要がある対象において非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を処置する方法であって、有効量の態様II-1〜態様II-46のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは態様II-47の薬学的組成物を、その必要がある該対象に投与することを含む、方法。
態様II-88。その必要がある対象において非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を処置するための、態様II-1〜態様II-46のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは態様II-47の薬学的組成物の使用。
態様II-89。その必要がある対象において非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を処置するのに使用するための医薬の製造における、態様II-1〜態様II-46のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体の使用。
態様II-90。その必要がある対象において過剰増殖性障害を処置する方法であって、有効量の態様II-1〜態様II-46のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは態様II-47の薬学的組成物を、その必要がある該対象に投与することを含む、方法。
態様II-91。その必要がある対象において過剰増殖性障害を処置するための、態様II-1〜II-46のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは態様II-47の薬学的組成物の使用。
態様II-92。その必要がある対象において過剰増殖性を処置するのに使用するための医薬の製造における、態様II-1〜II-46のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体の使用。
態様III-1。下記の式(X)
Figure 2021512160
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体であって、式中、
R1は、-C(O)OR9、-C(O)NR8R9、-S(O)2NR8R9、-NR10C(O)NR8R9、-NR10C(O)R9、-NR10S(O)2R9、-OR26、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NR8R9、-NR10C(O)OR9、-C(O)R26、-NR10S(O)2NR8R9、-C(O)NR10S(O)2R9または-C(O)NR10NR8R9であり;
ここで、R8、R9およびR10のそれぞれは、水素、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-アルキル、(C6〜10)アリール、(C6〜10)アリール(C1〜10)アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール-アルキルからなる群より独立して選択され、
R26は、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-アルキル、(C6〜10)アリール、(C6〜10)アリール(C1〜10)アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール-アルキルであり、
R8、R9、R10およびR26のそれぞれの(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-アルキル、(C6〜10)アリール、(C6〜10)アリール(C1〜10)アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール-アルキルは独立して非置換であるか、またはハロ、(C1〜10)アルキル、(C1〜10)ハロアルキル、シアノ、オキソ、-OR19、-C(O)NR19R19、-NR19C(O)R19、-NR19C(O)NR19R19、-NR19R19、-S(O)2NR19R19、-NR19S(O)2R19、-S(O)n4R20、-C(O)OR19、-C(O)R20および-(OR38)n15OR19からなる群より独立して選択される1つもしくは複数の置換基により置換されており、
それぞれのR19は独立して、水素、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルまたはヘテロシクロアルキルであるか、あるいは2つのR19は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記アルキル部分、シクロアルキル部分またはヘテロシクロアルキル部分のそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、
それぞれのR20は独立して、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで、これらのそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、
それぞれのR38は独立して(C1〜10)アルキレンまたは(C1〜10)ハロアルキレンであり、
それぞれのn15は独立して、1〜5の整数であり、かつ
n4は、0、1または2であり;
あるいはR8およびR9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、該ヘテロシクロアルキルは非置換であるか、またはハロ、シアノ、オキソ、(C1〜10)アルキル、(C2〜10)アルケニル、(C2〜10)アルキニル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-アルキル、(C6〜10)アリール、(C6〜10)アリール(C1〜10)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-アルキル、-OR23、-C(O)NR23R23、-NR23C(O)R23、-NR23C(O)OR23、-NR23C(O)NR23R23、-NR23R23、-S(O)2NR23R23、-NR23S(O)2R24、-S(O)n6R24、-C(O)OR23、-C(O)R24および-(OR39)n16OR23からなる群より独立して選択される1つもしくは複数の置換基により置換されており、
ここで、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル-アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-アルキル、アリール、アリール-アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール-アルキルは独立して非置換であるか、またはハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、-OR31、-C(O)NR31R31、-NR31C(O)R31、-NR31C(O)OR31、-NR31C(O)NR31R31、-NR31S(O)2R31および-S(O)n9R31からなる群より独立して選択される1つもしくは複数の置換基により置換されており、ここで、それぞれのR31は独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであり、それぞれのn9は独立して、0、1または2であり、
それぞれのR23は独立して、水素、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルまたはヘテロシクロアルキルであるか、あるいは2つのR23は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記アルキル部分、シクロアルキル部分またはヘテロシクロアルキル部分のそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、
それぞれのR24は独立して、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、これらのそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、
それぞれのR39は独立して(C1〜10)アルキレンまたは(C1〜10)ハロアルキレンであり、
それぞれのn16は独立して、1〜5の整数であり、かつ
n6は、0、1または2であり;
R2およびR3は、水素、ハロ、シアノ、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、-OR25、-C(O)NR25R25、-NR25C(O)R25、-NR25C(O)NR25R25、-NR25R25、-S(O)2NR25R25、-NR25S(O)2R25、-S(O)n7R30、-NR25C(O)OR25R25、-C(O)OR25および-C(O)R30からなる群より独立して選択され、
ここで、それぞれの(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキルおよび(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、
それぞれのR25は独立して、水素 (C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルまたはヘテロシクロアルキルであるか、あるいは2つのR25は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記アルキル部分、シクロアルキル部分またはヘテロシクロアルキル部分のそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、
それぞれのR30は独立して、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで、これらのそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、かつ
n7は、0、1または2であり;
X1、X2、X3およびX4は独立してCR4またはNであり、ここで、X2、X3およびX4はすべてがNであるとは限らない場合があり;
X1、X2、X3およびX4のうちの少なくとも1つがNであるとき、それぞれのR4は、水素、ハロ、シアノ、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、環構成炭素原子によってつながったヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-アルキル、-OR27、-C(O)NR27R27、-S(O)2NR27R27、-S(O)n8R28、-C(O)OR27および-C(O)R28からなる群より独立して選択され、
ここで、それぞれの(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル-アルキルは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、
それぞれのR27は独立して、水素または(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルまたはヘテロシクロアルキルであるか、あるいは2つのR27は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記アルキル部分、シクロアルキル部分またはヘテロシクロアルキル部分のそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、
それぞれのR28は独立して、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで、これらのそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、
n8は、0、1または2であり;あるいは
X1、X2、X3およびX4のそれぞれがCR4であるとき、それぞれのR4は、水素、ハロ、シアノ、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-アルキル、-OR27、-C(O)NR27R27、-NR27C(O)R27、-NR27R27、-NR27S(O)2R27、-S(O)2NR27R27、-S(O)n8R28、-C(O)OR27および-C(O)R28からなる群より独立して選択され、
ここで、それぞれの(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル-アルキルは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、
それぞれのR27は独立して、水素、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルまたはヘテロシクロアルキルであるか、あるいは2つのR27は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記アルキル部分、シクロアルキル部分またはヘテロシクロアルキル部分のそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、
それぞれのR28は独立して、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで、これらのそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、かつ
n8は、0、1または2であり;あるいは
隣接する環構成炭素原子における2つのR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成する場合があり、
ここで、該カルボシクリルは非置換であるか、またはハロ、シアノ、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-アルキル、-OR27、-C(O)NR27R27、-NR27C(O)R27、-NR27R27、-S(O)2NR27R27、-NR27S(O)2R27、-S(O)n8R28および-C(O)R28からなる群より独立して選択される1つもしくは複数の置換基により置換されており、
あるいは該ヘテロシクリルは非置換であるか、またはハロ、シアノ、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、環構成炭素原子によってつながったヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-アルキル、-OR27、-C(O)NR27R27、-S(O)2NR27R27、-S(O)n8R28および-C(O)R28からなる群より独立して選択される1つもしくは複数の置換基により置換されており、
それぞれのR27は独立して、水素、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルであるか、あるいは2つのR27は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記アルキル部分、シクロアルキル部分またはヘテロシクロアルキル部分のそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、
それぞれのR28は独立して、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルであり、ここで、これらのそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、かつ
n8は、0、1または2であり;
R15およびR17は独立して、水素、ハロ、アルキルまたは-OR29であり、ここで、それぞれのR29は独立して、水素、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキルまたは(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルであり、R15またはR17におけるそれぞれのアルキルまたはシクロアルキルは、存在する場合には独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており;
R14は、(C1〜10)アルキル、(C1〜10)アルケニル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルケニル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、環構成炭素原子を介してつながったヘテロシクロアルキル、環構成炭素原子を介してつながったヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル-アルキル、-OR5、-C(O)NR5R5、-R5C(O)NR5R5、-S(O)2NR5R5、-S(O)n1R6または-C(O)R6であり;
R16は、水素、フルオロ、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、環構成炭素原子を介してつながったヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-アルキル、-OR5、-C(O)NR5R5、-R5C(O)NR5R5、-S(O)2NR5R5、-S(O)n1R6または-C(O)R6であり;
ここで、R14またはR16の(C1〜10)アルキル、(C1〜10)アルケニル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルケニル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロシクロアルキル-アルキルは独立して非置換であるか、または(C1〜10)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、シアノ、オキソ、-OR7、-C(O)OR7、-C(O)NR7R7、-NR7C(O)R7、-NR7C(O)NR7R7、-NR7R7、-S(O)2NR7R7、-NR7S(O)2R7、-S(O)n2R13および-C(O)R13からなる群より独立して選択される1つもしくは複数の置換基により置換されており;
ここで、それぞれのアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは独立して非置換であるか、またはハロ、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキルおよび-(OR33)n10OR32からなる群より選択される1つもしくは複数の置換基により置換されており、ここで、それぞれのn10は独立して、0〜5の整数であり、それぞれのR32は独立して、水素、(C1〜10)アルキルまたは(C1〜10)ハロアルキルであり、かつ、それぞれのR33は独立して(C1〜10)アルキレンまたは(C1〜10)ハロアルキレンであり;
それぞれのR5は独立して、水素、(C1〜10)アルキルまたは(C3〜10)シクロアルキルであるか、あるいは2つのR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、それぞれのアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは独立して非置換であるか、またはハロ、シアノ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、-C(O)OR34、-C(O)NR34R34、-NR34C(O)R34、-NR34C(O)NR34R34、-NR34R34、-S(O)2NR34R34、-NR34S(O)2R34、-S(O)n11R34、-C(O)R34および-(OR35)n12OR34からなる群より選択される1つもしくは複数の置換基により置換されており、ここで、それぞれのR34は独立して、水素、(C1〜10)アルキルまたは(C1〜10)ハロアルキルであり、それぞれのn11は独立して、0、1または2であり、それぞれのn12は独立して、0〜5の整数であり、かつ、それぞれのR35は独立して(C1〜10)アルキレンまたは(C1〜10)ハロアルキレンであり;
それぞれのR6は独立して(C1〜10)アルキルまたは(C3〜10)シクロアルキルであり、ここで、それぞれのアルキルまたはシクロアルキルは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており;
それぞれのn1は独立して、0、1または2であり;
それぞれのR7は独立して、水素、非置換(C1〜10)アルキル、または1つもしくは複数のハロにより置換された(C1〜10)アルキルであり;
それぞれのn2は独立して、0、1または2であり;
かつ、それぞれのR13は独立して、非置換(C1〜10)アルキル、または1つもしくは複数のハロにより置換された(C1〜10)アルキルであり;
あるいはR14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し、
ここで、該カルボシクリルまたはヘテロシクリルは非置換であるか、またはハロ、シアノ、オキソ、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、-OR18、-C(O)NR18R18、-NR18C(O)R18、-NR18C(O)NR18R18、-NR18R18、-S(O)2NR18R18、-NR18S(O)2R18、-S(O)n3R21、-C(O)OR18および-C(O)R21からなる群より独立して選択される1つもしくは複数の置換基により置換されており、
ここで、それぞれの(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキルおよび(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルは独立して非置換であるか、またはハロ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、オキソ、-C(O)OR36、-C(O)NR36R36、-NR36C(O)R36、-NR36C(O)NR36R36、-NR36R36、-S(O)2NR36R36、-NR36S(O)2R36、-S(O)n13R36、-C(O)R36および-(OR37)n14OR36からなる群より独立して選択される1つもしくは複数の置換基により置換されており、ここで、それぞれのR36は独立して、水素、(C1〜10)アルキルまたは(C1〜10)ハロアルキルであり、それぞれのn13は独立して、0、1または2であり、それぞれのn14は独立して、0〜5の整数であり、かつ、それぞれのR37は独立して(C1〜10)アルキレンまたは(C1〜10)ハロアルキレンであり;
それぞれのR18は独立して、水素、(C1〜10)アルキルまたは(C3〜10)シクロアルキルであるか、あるいは2つのR18は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、それぞれのアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており;
それぞれのR21は独立して(C1〜10)アルキルまたは(C3〜10)シクロアルキルであり、ここで、それぞれのアルキルまたはシクロアルキルは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており;かつ
それぞれのn3は独立して、0、1または2である、
前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様III-2。R1が、-C(O)OR9、-C(O)NR8R9、-S(O)2NR8R9、-NR10C(O)NR8R9、-NR10C(O)R9、-NR10S(O)2R9、-OR26、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NR8R9または-NR10C(O)OR9である、態様III-1の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様III-3。R1、R2、R3、R14、R15、R16、R17、X1、X2、X3およびX4が、式(X)について定義される通りである、下記の式(X-A)
Figure 2021512160
の化合物である、態様III-1もしくは態様III-2の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様III-4。R1、R2、R3、R14、R15、R16、R17、X1、X2、X3およびX4が、式(X)について定義される通りである、下記の式(X-B)
Figure 2021512160
の化合物である、態様III-1もしくは態様III-2の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様III-5。R17が水素である、態様III-1〜態様III-4のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様III-6。R1が、-C(O)OR9、-C(O)NR8R9、-S(O)2NR8R9、-NR10C(O)NR8R9、-NR10S(O)2R9、-NR10C(O)OR9、-C(O)R26、-NR10S(O)2NR8R9または-C(O)NR8S(O)2R9である、態様III-1もしくは態様III-3〜態様III-5のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様III-7。R1が、-C(O)NR8R9、-S(O)2NR8R9、-NR10C(O)OR9、-NR10S(O)2R9または-NR10S(O)2NR8R9である、態様III-1もしくは態様III-3〜態様III-6のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様III-8。R1が-C(O)NR8R9である、態様III-1〜態様III-7のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様III-9。R1が-NR10C(O)OR9である、態様III-1〜態様III-7のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様III-10。R1が-NR10S(O)2R9である、態様III-1〜7のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様III-11。R10が水素である、態様III-1〜態様III-10のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様III-12。R8が水素である、態様III-1〜態様III-11のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様III-13。R9が、水素、(C1〜10)アルキル、ヘテロシクロアルキル-アルキルまたは(C3〜10)シクロアルキルである、態様III-1〜態様III-12のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様III-14。R9が非置換のメチル、エチル、プロピルまたはシクロプロピルである、態様III-13の化合物。
態様III-15。R1が-C(O)NR8R9であり、R8およびR9が、それらが結合している窒素と一緒になって、非置換のヘテロシクロアルキルまたは置換されたヘテロシクロアルキルを形成する、態様III-1〜態様III-7のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様III-16。前記ヘテロシクロアルキルが4員〜8員のヘテロシクロアルキルである、態様III-15の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様III-17。R1が-C(O)NR8R9であり、R8およびR9が、それらが結合している窒素と一緒になって、非置換のピペリジニルまたは置換されたピペリジニルを形成する、態様III-1〜態様III-7もしくは態様III-15のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様III-18。置換基が、ハロ、オキソ、(C1〜10)アルキル、-OR23、-C(O)OR23および-NR23C(O)OR23からなる群より独立して選択され、ここで、それぞれの(C1〜10)アルキルは非置換であるか、または-OR31により置換されている、態様III-16もしくは態様III-17の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様III-19。前記ピペリジニルが、-OR23、(C1〜10)アルキル、-C(O)OR23および-NR23C(O)OR23からなる群より独立して選択される1個〜3個の置換基により置換されている、態様III-17の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様III-20。R23が独立して水素または(C1〜10)アルキルである、態様III-19の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様III-21。R2がハロまたはアルキルである、態様III-1〜態様III-20のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様III-22。X1、X2、X3およびX4のうちの1つがNである、態様III-1〜態様III-21のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様III-23。X1、X2およびX4がCR4であり、かつX3がNである、態様III-1〜態様III-21のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様III-24。X1、X2、X3およびX4のうちの2つがNである、態様III-1〜態様III-21のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様III-25。X1、X2、X3およびX4のそれぞれがCR4である、態様III-1〜態様III-21のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様III-26。それぞれのR4が、水素、ハロ、シアノ、(C1〜10)アルキルおよび-OR27からなる群より独立して選択される、態様III-1〜態様III-25のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様III-27。X1がCR4であり、R4が、水素、ハロまたはメチルである、態様III-1〜態様III-25のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様III-28。R14が、(C1〜10)アルキル、または環構成炭素原子を介してつながったヘテロシクロアルキルであり、該アルキルまたはヘテロシクロアルキルは非置換であるか、または(C1〜10)アルキル、ハロ、-C(O)OR7、オキソおよび-OR5からなる群より選択される1個〜3個の置換基により置換されている、態様III-1〜態様III-27のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様III-29。R14が、非置換の(C1〜10)アルキル、または(C1〜10)アルキル、ハロ、-C(O)OR7、オキソおよび-OR5からなる群より選択される1個〜3個の置換基により置換された(C1〜10)アルキルである、態様III-28の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様III-30。R14が非置換の(C3〜10)シクロアルキルまたは(C3〜10)ハロシクロアルキルである、態様III-1〜態様III-27のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様III-31。R15、R16およびR17が水素である、態様III-1〜態様III-30のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様III-32。R14およびR15が、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する、態様III-1〜態様III-27のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様III-33。X2、X3およびX4のうちの少なくとも1つがNであり、かつ隣接する環構成炭素がR4に結合しており、該R4が独立して、水素、フルオロ、シアノ、(C1〜10)アルキルまたは-OR27である、態様III-1〜態様III-22または態様III-28〜32のいずれか1つの化合物。
態様III-34。R3が水素である、態様III-1〜態様III-33のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様III-35。R3がハロまたはアルキルである、態様III-1〜態様III-33のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様III-36。R2がハロまたはアルキルである、態様III-1〜態様III-35のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様III-37。R2がクロロである、態様III-1〜態様III-35のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様III-38。R4、R5、R8、R9、R10、R14、R16、R19、R20、R23、R24、R25、R26、R27、R28およびR30の1つもしくは複数がヘテロシクロアルキルであるとき、またはR8およびR9が、それらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクロアルキルを形成し、または2つのR18が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、または2つのR19が、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、または2つのR25が、それらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクロアルキルを形成し、または2つのR27が、それらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクロアルキルを形成し、それぞれのヘテロシクロアルキルが独立して3員〜10員のヘテロシクロアルキルである、態様III-1〜態様III-37のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様III-39。R4、R8、R9、R10、R14、R16およびR26の1つまたは複数がヘテロシクロアルキル-アルキルであるとき、それぞれのヘテロシクロアルキル-アルキルが独立して(3員〜10員)ヘテロシクロアルキル(C1〜10)アルキルである、態様III-1〜態様III-38のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様III-40。R8、R9、R10およびR26の1つまたは複数がヘテロアリールであるとき、それぞれのヘテロアリールが独立して5員〜10員のヘテロアリールである、態様III-1〜態様III-39のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様III-41。R8、R9、R10およびR26の1つまたは複数がヘテロアリール-アルキルであるとき、それぞれのヘテロアリール-アルキルが独立して(5員〜10員)ヘテロアリール(C1〜10)アルキルである、態様III-1〜態様III-40のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様III-42。隣接する環構成炭素原子における2つのR4が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリルを形成し、またはR14およびR15が、それらが結合している原子と一緒になって、カルボシクリルを形成し、それぞれのカルボシクリルが独立して(C3〜C8)カルボシクリルである、態様III-1〜態様III-41のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様III-43。隣接する環構成炭素原子における2つのR4が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、またはR14およびR15が、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、それぞれのヘテロシクリルが独立して4員〜8員のヘテロシクリルである、態様III-1〜態様III-42のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様III-44。R14またはR16がヘテロシクロアルケニルであるとき、それぞれのヘテロシクロアルケニルが独立して3員〜8員のヘテロシクロアルケニルである、態様III-1〜態様III-43のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様III-45。R1、R2、R3、R14、R15、R16、R17、X1、X2、X3およびX4が、式(X)について定義される通りである、下記の式(X-Ai)
Figure 2021512160
の化合物である、態様III-1〜態様III-3もしくは態様III-5〜態様III-44のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様III-46。R1、R2、R3、R14、R15、R16、R17、X1、X2、X3およびX4が、式(X)について定義される通りである、下記の式(X-Bi)
Figure 2021512160
の化合物である、態様III-1、態様III-2、もしくは態様III-4〜態様III-44のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様III-47。以下:
Figure 2021512160
Figure 2021512160
Figure 2021512160
Figure 2021512160
Figure 2021512160
からなる群より選択される態様III-1の化合物、または前記のいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様III-48。以下:
Figure 2021512160
Figure 2021512160
Figure 2021512160
からなる群より選択される態様III-1の化合物、または前記のいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様III-49。以下:
Figure 2021512160
Figure 2021512160
Figure 2021512160
Figure 2021512160
からなる群より選択される態様III-1の化合物、または前記のいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様III-50。以下:
Figure 2021512160
からなる群より選択される態様III-1の化合物、または前記のいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
態様III-51。態様III-1〜態様III-50のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
態様III-52。ステロール調節エレメント結合タンパク質(SREBP)を阻害する方法であって、SREBPを、またはSREBP切断活性化タンパク質(SCAP)を、態様III-1〜態様III-50のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体と、あるいは態様III-51の薬学的組成物と接触させることを含む、方法。
態様III-53。ステロール調節エレメント結合タンパク質(SREBP)のタンパク質分解による活性化を阻害する方法であって、SREBP切断活性化タンパク質(SCAP)を、態様III-1〜態様III-50のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体と、あるいは態様III-51の薬学的組成物と接触させることを含む、方法。
態様III-54。SREBPがSREBP-1である、態様III-52または態様III-53の方法。
態様III-55。SREBP-1がSREBP-1aである、態様III-54の方法。
態様III-56。SREBP-1がSREBP-1cである、態様III-54の方法。
態様III-57。SREBPがSREBP-2である、態様III-52または態様III-53の方法。
態様III-58。SREBPが、その必要がある対象において阻害される、態様III-52〜態様III-57のいずれか1つの方法。
態様III-59。SCAPが、その必要がある対象において阻害される、態様III-52〜態様III-58のいずれか1つの方法。
態様III-60。前記SREBPまたはSCAPを、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体と、あるいは前記薬学的組成物と接触させた後に、ACSS2、ALDOC、CYP51A1、DHCR7、ELOVL6、FASN、FDFT1、FDPS、HMGCS1、HSD17B7、IDI1、INSIG1、LDLR、LSS、ME1、PCSK9、PMVK、RDH11、SC5DL、SQLE、STARD4、TM7SF2、PNPLA3、SREBF1、SREBF2、HMGCR、MVD、MVK、ACLY、MSMO1、ACACAおよびACACBからなる群より選択される1つまたは複数の遺伝子の発現が低下する、態様III-52〜態様III-59のいずれか1つの方法。
態様III-61。その必要がある対象において障害を処置する方法であって、有効量の態様III-1〜態様III-50のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは態様III-51の薬学的組成物を、その必要がある該対象に投与することを含む、方法。
態様III-62。その必要がある対象において、ステロール調節エレメント結合タンパク質(SREBP)によって媒介される障害を処置する方法であって、有効量の態様III-1〜態様III-50のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは態様III-51の薬学的組成物を、その必要がある該対象に投与することを含む、方法。
態様III-63。障害が、代謝症候群、2型糖尿病、肥満、肝疾患、インスリン抵抗性、脂肪症または脂質異常症である、態様III-61または態様III-62の方法。
態様III-64。脂質異常症が、高トリグリセリド血症または上昇したコレステロールレベルである、態様III-63の方法。
態様III-65。肝疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎、肝線維症もしくは肝炎症、またはそれらの組み合わせである、態様III-63の方法。
態様III-66。障害が過剰増殖性障害である、態様III-61または態様III-62の方法。
態様III-67。過剰増殖性障害が、がんである、態様III-66の方法。
態様III-68。がんが、乳がん、肝臓がん、卵巣がん、膵臓がんまたは前立腺がんである、態様III-67の方法。
態様III-69。障害が、エンドトキシンショック、全身性炎症またはアテローム性動脈硬化である、態様III-61または態様III-62の方法。
態様III-70。その必要がある対象において障害を処置するのに使用するための医薬の製造における、態様III-1〜態様III-50のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体の使用。
態様III-71。その必要がある対象においてステロール調節エレメント結合タンパク質(SREBP)を阻害するのに使用するための医薬の製造における、態様III-1〜態様III-50のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体の使用。
態様III-72。その必要がある対象においてステロール調節エレメント結合タンパク質(SREBP)のタンパク質分解による活性化を阻害するのに使用するための医薬の製造における、態様III-1〜態様III-50のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体の使用。
態様III-73。その必要がある対象においてステロール調節エレメント結合タンパク質(SREBP)によって媒介される障害を処置するのに使用するための医薬の製造における、態様III-1〜態様III-50のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体の使用。
態様III-74。ステロール調節エレメント結合タンパク質(SREBP)を阻害するための、態様III-1〜態様III-50のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは態様III-51の薬学的組成物の使用。
態様III-75。SREBP切断活性化タンパク質(SCAP)を阻害するための、態様III-1〜態様III-50のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは態様III-51の薬学的組成物の使用。
態様III-76。SREBPがSREBP-1である、態様III-71〜態様III-75のいずれか1つの使用。
態様III-77。SREBP-1がSREBP-1aである、態様III-76の使用。
態様III-78。SREBP-1がSREBP-1cである、態様III-76の使用。
態様III-79。SREBPがSREBP-2である、態様III-71〜態様III-75のいずれか1つの使用。
態様III-80。SREBPが、その必要がある対象において阻害される、態様III-71〜態様III-75のいずれか1つの使用。
態様III-81。SCAPが、その必要がある対象において阻害される、態様III-71〜態様III-75のいずれか1つの使用。
態様III-82。その必要がある対象において障害を処置するための、態様III-1〜態様III-50のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは態様III-51の薬学的組成物の使用。
態様III-83。その必要がある対象において、ステロール調節エレメント結合タンパク質(SREBP)によって媒介される障害を処置するための、態様III-1〜態様III-50のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは態様III-51の薬学的組成物の使用。
態様III-84。障害が、代謝症候群、2型糖尿病、肥満、肝疾患、インスリン抵抗性、脂肪症または脂質異常症である、態様III-82または態様III-83の使用。
態様III-85。脂質異常症が、高トリグリセリド血症または上昇したコレステロールレベルである、態様III-84の使用。
態様III-86。肝疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎、肝線維症もしくは肝炎症、またはそれらの組み合わせである、態様III-84の使用。
態様III-87。障害が過剰増殖性障害である、態様III-82または態様III-83の使用。
態様III-88。過剰増殖性障害が、がんである、態様III-87の使用。
態様III-89。がんが、乳がん、肝臓がん、卵巣がん、膵臓がんまたは前立腺がんである、態様III-88の使用。
態様III-90。障害が、エンドトキシンショック、全身性炎症またはアテローム性動脈硬化である、態様III-82または態様III-83の使用。
態様III-91。その必要がある対象において非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を処置する方法であって、有効量の態様III-1〜態様III-50のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは態様III-51の薬学的組成物を、その必要がある該対象に投与することを含む、方法。
態様III-92。その必要がある対象において非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を処置するための、態様III-1〜態様III-50のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは態様III-51の薬学的組成物の使用。
態様III-93。その必要がある対象において非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を処置するのに使用するための医薬の製造における、態様III-1〜態様III-50のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体の使用。
態様III-94。その必要がある対象において過剰増殖性障害を処置する方法であって、有効量の態様III-1〜態様III-50のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは態様III-51の薬学的組成物を、その必要がある該対象に投与することを含む、方法。
態様III-95。その必要がある対象において過剰増殖性障害を処置するための、態様III-1〜態様III-50のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは態様III-51の薬学的組成物の使用。
態様III-96。その必要がある対象において過剰増殖性を処置するのに使用するための医薬の製造における、態様III-1〜態様III-50のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体の使用。
以下の実施例は単なる例示であり、本開示のどのような局面も決して限定することを意味していない。
実施例1:(4-(2'-(tert-ブチル)-[2,4'-ビピリジン]-4-イル)-3-クロロフェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン(化合物1)の合成
Figure 2021512160
工程1:3-クロロ-4-(2-クロロピリジン-4-イル)安息香酸の合成。4-ブロモ-2-クロロピリジン(0.3 g、1.55 mmol)、ブロモ-3-クロロ安息香酸(0.39 g、1.94 mmol)、フッ化セシウム(0.58 g、0.155 mmol)を水(0.9 mL)および1,4ジオキサン(6 mL)にて、15 mLのガラスシールチューブに仕込み、アルゴンガスにより30分間パージした。この混合物にPd(amphos)2Cl2(0.109 g,0.155 mmol)を加え、再びチューブをアルゴンガスにより30分間パージした。チューブを80℃に16時間加熱し、反応の進行をTLCおよびLCMSによってモニターした。完了したとき、反応混合物を25℃〜30℃に冷却し、氷冷水を加えた(10 mL)。得られた固体をろ過し、乾燥した。粗製の3-クロロ-4-(2-クロロピリジン-4-イル)安息香酸(0.3g)を、精製することなく次工程のために用いた。
工程2:(3-クロロ-4-(2-クロロピリジン-4-イル)フェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン。工程1からの化合物(0.3 g、1.12 mmol)のDMF(6 mL)における撹拌された溶液に窒素雰囲気下において、DIPEA(1.95 mL、11.2 mmol)を加え、続いてHATU(1.7 g、4.48 mmol)を加えた。この混合物を30分間撹拌し、続いて4-ヒドロキシピペリジン(0.220 g、2.24 mmol)を加えた。反応液をrtで16時間撹拌した。反応の進行をTLCによってモニターし、完了したとき、反応混合物を0℃に冷却し、水(30 mL)を加え、全体を酢酸エチルにより抽出した。酢酸エチル層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗化合物を、石油エーテルにおける0％〜80％の酢酸エチルにより溶出するシリカゲル(230〜400メッシュ)カラムクロマトグラフィーによって精製して、(3-クロロ-4-(2-クロロピリジン-4-イル)フェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノンを得た(0.158g、40％)。
工程3:(4-(2'-(tert-ブチル)-[2,4'-ビピリジン]-4-イル)-3-クロロフェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノンの合成。(3-クロロ-4-(2-クロロピリジン-4-イル)フェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン(0.15 g、0.427 mmol)のDME(3 mL)における撹拌された溶液に、2-(tert-ブチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(0.139 g、0.533 mmol)と、水(0.45 mL)におけるK2CO3(0.147 g、1.06 mmol)とをアルゴン雰囲気下において室温で加えた。一緒にしたものをアルゴンにより30分間パージし、パラジウムテトラキス(0.049 g、0.0427 mmol)の添加の後、再びアルゴンガスにより30分間パージした。混合物を85℃に16時間加熱し、反応の進行をTLCおよびLCMSによってモニターした。反応が完了したとき、反応混合物を0℃に冷却し、水(50 mL)を加え、全体を酢酸エチルにより抽出した。酢酸エチル層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗化合物を分取HPLCによって精製して、(4-(2'-(tert-ブチル)-[2,4'-ビピリジン]-4-イル)-3-クロロフェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノンを得た(42 mg、15％)。
Figure 2021512160
実施例2:(4-(2'-(tert-ブチル)-[4,4'-ビピリジン]-2-イル)-3-クロロフェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン(化合物2)の合成
Figure 2021512160
(4-(2'-(tert-ブチル)-[4,4'-ビピリジン]-2-イル)-3-クロロフェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノンを、工程1および工程2の反応の順序を逆にしたことを除いて実施例1の化合物と類似する様式で調製した。
Figure 2021512160
HPLC純度:99.84％。
実施例3:(4-(2'-(tert-ブチル)-[2,4'-ビピリジン]-6-イル)-3-クロロフェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン(化合物3)の合成
Figure 2021512160
工程1:6-ブロモ-2'-(tert-ブチル)-2,4'-ビピリジンの合成。2,6-ジブロモ-ピリジン(0.3 g、1.27 mmol)、2-tert-ブチルピリジン-4-ボロン酸ピナコールエステル(0.323 g、1.14 mmol)および炭酸カリウム(0.35 g、2.53 mmol)をDME(6 mL)にて、10 mLのガラスシールチューブに加え、窒素ガスにより10分間パージした。パラジウムテトラキス(0.146 g、0.12 mmol)を加え、容器を再び窒素ガスにより10分間パージした。その後、容器を80℃に16時間加熱し、反応をTLCおよびLCMSによってモニターした。完了後、反応混合物をRTに冷却し、5 mLの氷冷水を加え、全体をEtOAcにより抽出した(3回、15 mL)有機抽出液を一緒にし、ブラインにより洗浄し(3回、10 mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、抽出液を減圧下で濃縮し、粗生成物を、ヘキサンにおける0％〜10％のEtOAcを溶離液として使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、6-ブロモ-2'-(tert-ブチル)-2,4'-ビピリジン(0.210 g、56.9％)を灰白色の固体として得た。
工程2:4-(2'-(tert-ブチル)-[2,4'-ビピリジン]-6-イル)-3-クロロ安息香酸の合成。6-ブロモ-2'-(tert-ブチル)-2,4'-ビピリジン(0.15 g、0.52 mmol、1当量)、4-カルボキシ-2-クロロフェニルボロン酸(0.156 g、0.78 mmol、1.5当量)および炭酸カリウム(0.143g、1.035 mmol、2当量)をジオキサン:水(2.5:0.5 mL)にて、10 mLのガラスシールチューブにおいて一緒にし、窒素ガスにより10分間パージした。混合物にPd(dppf)Cl2-DCM錯体(0.049 g、0.060 mmol)を加え、これを再び窒素ガスにより10分間パージした。混合物を90℃に16時間加熱し、TLCによってモニターした。完了後、反応液を冷却し、5 mlの水を加え、混合物のpHをAcOHの添加によってpH 6に調節した。得られた混合物をEtOAcにより抽出した(3回、20 mL)。有機抽出液を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をn-ヘキサンとともに粉砕した(3回、10 mL)。この残留物をジエチルエーテル(10 mL)に溶解し、その後、減圧下で濃縮して、0.3 g(粗製物)の4-(2'-(tert-ブチル)-[2,4'-ビピリジン]-6-イル)-3-クロロ安息香酸を得た。これを、さらに精製することなく次工程において使用した。
工程3:(4-(2'-(tert-ブチル)-[2,4'-ビピリジン]-6-イル)-3-クロロフェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノンの合成。工程2からの4-(2'-(tert-ブチル)-[2,4'-ビピリジン]-6-イル)-3-クロロ安息香酸(0.2 g、0.546 mmol、1当量)をDMF(5 mL、25 vol)に溶解した溶液に、DIPEA(1 mL、5.464当量)およびHATU(0.83 g、2.186 mmol、4.0当量)を加えた。反応液を30分間撹拌し、続いて4-ヒドロキシピリジン(0.11 g、1.092 mmol、2.0当量)を加え、16時間さらに撹拌した。反応の進行をTLCによってモニターした。完了後、混合物を酢酸エチルにより希釈し、氷冷水により洗浄した(4回、5 mL)。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を分取HPLCによって精製して、(4-(2'-(tert-ブチル)-[2,4'-ビピリジン]-6-イル)-3-クロロフェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン(0.103 g(27.9％の収率))を灰白色の固体として得た。この粗生成物を下記によって分析した;
Figure 2021512160
HPLC純度:98.46％。
実施例4:(4-(2'-(tert-ブチル)-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-3-クロロフェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン(化合物4)の合成
Figure 2021512160
工程1:4-(5-ブロモピリジン-3-イル)-3-クロロ安息香酸の合成。3,5-ジブロモピリジン(0.5 g、2.11 mmol、1当量)、4-カルボキシ-2-クロロフェニルボロン酸(0.402 g、2.00 mmol、0.95当量)および炭酸ナトリウム(0.559 g、5.28 mmol、2.5当量)をDME-H2O(3.75:1.25 mL)にて、10 mLのガラスシールチューブにおいて一緒にし、窒素ガスにより10分間パージした。パラジウムテトラキス(0.122 g、0.105 mmol、0.05当量)を加えた後、混合物を再び窒素ガスにより10分間パージした。混合物を80℃に16時間加熱し、反応をTLCおよびLCMSによってモニターした。完了後、反応混合物をRTに冷却し、10 mLの水を加え、全体をEtOAcにより抽出した(3回、15 mL)。有機抽出液を一緒にし、ブラインにより洗浄し(3回、10 mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、抽出液を減圧下で濃縮して、粗製の4-(5-ブロモピリジン-3-イル)-3-クロロ安息香酸(0.350 g、粗製物)を白色の固体として得た。
工程2:4-(2'-(tert-ブチル)-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-3-クロロ安息香酸の合成。4-(5-ブロモピリジン-3-イル)-3-クロロ安息香酸(0.150 g、0.4799 mmol、1当量)、2-tertブチルピリジン4-ボロン酸ピナコールエステル(0.156 g、0.5759 mmol、1.2当量)および炭酸カリウム(0.133 g、0.9598 mmol、2当量)をジオキサン:水(2.4:0.6 mL)にて、10 mLのガラスシールチューブにおいて一緒にし、窒素ガスにより10分間パージした。パラジウムテトラキス(0.055 g、0.0479 mmol、0.1当量)を加えた後、容器を再び窒素ガスにより10分間パージした。混合物を80℃に16時間加熱し、反応をTLCによってモニターした。完了後、混合物を冷却し、10 mLの水を加え、混合物をEtOAcにより抽出した(3回、10 mL)。有機抽出液を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、4-(2'-(tert-ブチル)-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-3-クロロ安息香酸(0.140 g、粗製物)を得た。
工程3:(4-(2'-(tert-ブチル)-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-3-クロロフェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノンの合成。4-(2'-(tert-ブチル)-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-3-クロロ安息香酸(0.140 g、0.3816 mmol、1当量)をDMF(2.8 mL、20 v)に溶解した溶液に、DIPEA(0.211 mL、1.1448 mmol、3当量)およびHATU(0.218 g、0.5724 mmol、1.5当量)を加えた。混合物を30分間撹拌し、その後、4-ヒドロキシピペリジン(0.058 g、0.5724 mmol、1.5当量)を加え、混合物をRTで16時間撹拌した。反応の進行をTLCによってモニターした。完了後、混合物を酢酸エチルにより希釈し、冷水により洗浄した(4回、5 mL)。有機層を分離し、一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を分取HPLC法によって精製して、(4-(2'-(tert-ブチル)-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-3-クロロフェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン(0.103 g、30.23％の収率)を灰白色の固体として得た。
Figure 2021512160
HPLC純度:99.76％。
実施例5:(3'-(2-(tert-ブチル)ピリジン-4-イル)-2-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン(化合物5)の合成
Figure 2021512160
工程1:(4-ブロモ-3-クロロフェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノンの合成。3-クロロ-4-ブロモ安息香酸(2.0 g、8.49 mmol)のDMF(40 mL)における撹拌された溶液に、DIPEA(15.23 mL、84.94 mmol)およびHATU(12.9 g、33.97 mmol)を窒素雰囲気下で30分間にわたって撹拌とともに加えた。次に、4-ヒドロキシピペリジン(1.71 g、16.98 mmol)を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLCによってモニターし、完了したとき、反応液を0℃に冷却し、水(300 mL)を加え、全体を酢酸エチルにより抽出した。一緒にした酢酸エチル層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗化合物を、石油エーテルにおける0％〜80％の酢酸エチルにより溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、(4-ブロモ-3-クロロフェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン(1.1g、41％)を得た。
工程2:(3-クロロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノンの合成。ガラスシールチューブにおける1,4ジオキサン(3 mL)での(4-ブロモ-3-クロロフェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン(0.3 g、0.943 mmol)の撹拌された溶液に、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(0.299 g、1.17 mmol)およびKOAc(0.231 g、2.35 mmol)を窒素雰囲気下において室温で加えた。混合物を窒素により15分間パージし、その後、Pd(dppf)2Cl2(0.069 g、0.094 mmol)を加え、混合物を再び窒素により10分間パージした。反応バイアルを密封し、85℃での16時間の加熱に供した。反応の進行をTLCによってモニターし、完了したとき、反応液を0℃に冷却し、水を加え(50 mL)、全体を酢酸エチルにより抽出した。一緒にした酢酸エチル層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、(3-クロロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノンを褐色のオイルとして得た。これを、さらに精製することなく次工程において使用した。
工程3:(3'-ブロモ-2-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノンの合成。マイクロ波バイアルにおけるDMF(2.0 mL)での(3-クロロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン(0.387 g、1.05 mmol)の撹拌された溶液に、1,3-ジブロモベンゼン(0.2 g、0.84 mmol)、水(0.6 mL)におけるNa2CO3(0.224 g、2.11 mmol)を窒素雰囲気下において室温で加えた。混合物を窒素により15分間パージし、パラジウムテトラキス(0.097 g、0.084 mmol)を加え、混合物を再び窒素により10分間パージした。反応バイアルを密封し、85℃での2時間のマイクロ波照射に供した。反応の進行をTLCによってモニターし、完了したとき、0℃に冷却し、水(50mL)を加え、全体を酢酸エチルにより抽出した。一緒にした酢酸エチル層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗化合物を、石油エーテルにおける5％〜80％の酢酸エチルにより溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、(3'-ブロモ-2-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノンを灰白色の固体として得た(50 mg、15％)。
工程4:(3'-(2-(tert-ブチル)ピリジン-4-イル)-2-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノンの合成。マイクロ波バイアルにおけるDMF(2 mL)での(3'-ブロモ-2-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン(0.10 g、0.25 mmol)の撹拌された溶液に、2-(tert-ブチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)ピリジン(0.082 g、0.31 mmol)およびK2CO3(0.087 g、0.634 mmol)を窒素雰囲気下において室温で加えた。混合物を窒素により15分間パージし、パラジウムテトラキス(0.029 g、0.025 mmol)を加え、反応混合物を再び窒素により10分間パージした。その後、反応バイアルを密封し、85℃での2時間の照射に供した。反応の進行をTLCによってモニターし、完了したとき、反応液を0℃に冷却し、水(30 mL)を加え、全体を酢酸エチルにより抽出した。一緒にした酢酸エチル層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗化合物を分取HPLCによって精製して、(3'-(2-(tert-ブチル)ピリジン-4-イル)-2-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノンを灰白色の固体として得た(9.5 mg、8％)。
Figure 2021512160
実施例6:(4-(4-(2-(tert-ブチル)ピリジン-4-イル)ピリミジン-2-イル)-3-クロロフェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン(化合物6)
Figure 2021512160
工程1:2-ブロモ-4-(2-(tert-ブチル)ピリジン-4-イル)ピリミジンの合成。ガラスチューブにおいて、2,4-ジブロモピリミジン(400 mg、1.68 mmol)を1,4-ジオキサン/H2O(9:1、10 mL)に溶解し、(2-(tert-ブチル)ピリジン-4-イル)ボロン酸(270 mg、1.51 mmol)およびK2CO3(695 mg、5.04 mmol)を窒素雰囲気下で加えた。混合物を窒素により15分間パージし、その後、Pd(PPh3)4(194 mg、0.16 mmol)を加え、反応混合物を窒素により10分間パージした。チューブを密封し、80℃で16時間撹拌した。反応の進行をTLCによってモニターした。反応が完了した後、残留物を水(10 mL)に溶解し、EtOAcにより抽出した(3回、20 mL)。有機抽出液を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗物質を得て、これを、ヘキサン(hexanes)における10％のEAにより溶出されるカラムクロマトグラフィー(シリカ、100〜200メッシュ)によって精製した。溶媒を減圧下で除いて、2-ブロモ-4-(2-(tert-ブチル)ピリジン-4-イル)ピリミジンをガム状液体として得た(250 mg、51％)。
工程2:4-(4-(2-(tert-ブチル)ピリジン-4-イル)ピリミジン-2-イル)-3-クロロ安息酸メチルの合成。ガラスチューブにおいて、2-ブロモ-4-(2-(tert-ブチル)ピリジン-4-イル)ピリミジン(280 mg、0.85 mmol)を1,4-ジオキサン/H2O(9:1、10 mL)に溶解し、(2-クロロ-4-(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸(138 mg、0.77 mmol)およびK2CO3(354 mg、2.56 mmol)を窒素雰囲気下で加えた。混合物を窒素により15分間パージし、その後、Pd(PPh3)4(99 mg、0.08 mmol)を加え、反応混合物を窒素により10分間パージした。チューブを密封し、80℃で16時間撹拌した。反応の進行をTLCによってモニターした。反応が完了した後、残留物を水(10 mL)に溶解し、EtOAcにより抽出した(3回、20 mL)。有機抽出液を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗物質を得て、これを、ヘキサン(hexanes)における10％のEAにより溶出されるカラムクロマトグラフィー(シリカ、100〜200メッシュ)によって精製した。溶媒を減圧下で除いて、4-(4-(2-(tert-ブチル)ピリジン-4-イル)ピリミジン-2-イル)-3-クロロ安息香酸メチルをガム状液体として得た(160 mg、49％)。
Figure 2021512160
工程3:4-(4-(2-(tert-ブチル)ピリジン-4-イル)ピリミジン-2-イル)-3-クロロ安息香酸の合成。4-(4-(2-(tert-ブチル)ピリジン-4-イル)ピリミジン-2-イル)-3-クロロ安息香酸メチル(160 mg、0.41 mmol)のTHF/MeOH/H2O(3:3:1、7 mL)における撹拌された溶液に、LiOH.H2O(42 mg、1.25 mmol)を加え、混合物をrtで2時間撹拌した。反応の進行をTLCによってモニターした。反応が完了した後、THFを減圧下で除いた。残留物を水(10 mL)に溶解し、1N HClによりpH 4にまで酸性化し、その後、水層をEtOAcにより抽出した(3回、15 mL)。有機抽出液を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製の4-(4-(2-(tert-ブチル)ピリジン-4-イル)ピリミジン-2-イル)-3-クロロ安息香酸を得た。これを、精製することなく次工程のために使用した。
工程4:(4-(4-(2-(tert-ブチル)ピリジン-4-イル)ピリミジン-2-イル)-3-クロロフェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノンの合成。4-(4-(2-(tert-ブチル)ピリジン-4-イル)ピリミジン-2-イル)-3-クロロ安息香酸(110 mg、0.29 mmol)のDMF(5 mL)における撹拌された溶液に、DIPEA(154 mg、1.19 mmol)を加え、続いてHATU(455 mg、1.19 mmol)を加えた。混合物を10分間撹拌し、その後、4-ヒドロキシピペリジン(33 mg、0.32 mmol)を加えた。反応液をrtで16時間撹拌し、反応の進行をTLCによってモニターした。反応が完了した後、残留物を水(10 mL)に溶解し、EtOAcにより抽出した(2回、15 mL)。有機抽出液を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これを分取HPLCによって精製した。集めた分画物を減圧下で濃縮して、(4-(4-(2-(tert-ブチル)ピリジン-4-イル)ピリミジン-2-イル)-3-クロロフェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン(0.04g、38％)を灰白色の固体として得た。
Figure 2021512160
実施例7:(4-(2-(2-(tert-ブチル)ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)-3-クロロフェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン(化合物7)
Figure 2021512160
(4-(2-(2-(tert-ブチル)ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)-3-クロロフェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノンを、工程1および工程2の反応の順序を逆にしたことを除いて実施例6の化合物と類似する様式で調製した。
Figure 2021512160
実施例8:(4-(6-(2-(tert-ブチル)ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)-3-クロロフェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン(化合物8)
Figure 2021512160
工程1:4-(6-ブロモピリミジン-4-イル)-3-クロロ安息香酸メチルの合成。水(1 mL)および1,4-ジオキサン(3 mL)における4,6-ジブロモピリミジン(300 mg、1.261 mmol)、(2-クロロ-4-(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸(300 mg、1.513 mmol)、炭酸カリウム(435 mg、3.15 mmol)の撹拌された溶液に、15 mLのガラス密封チューブにおいて加え、ガラス密封チューブを窒素ガスにより30分間パージした。パラジウムテトラキス(145 mg、0.126 mmol)を加えた後、ガラス密封チューブを再び窒素ガスにより30分間パージし、その後、80℃に16時間加熱した。反応の進行をTLCおよびLCMSによってモニターした。反応が完了した後、混合物を25℃〜30℃に冷却し、Celite(登録商標)層でろ過し、酢酸エチル(20 mL)により洗浄した。一緒にした有機層を減圧下でそのまま濃縮して、粗生成物を得て、これを、石油エーテルにおける0％〜50％の酢酸エチルを溶離液として使用する中性アルミナカラムクロマトグラフィーにより精製した。選択された分画物を集め、減圧下で濃縮して、4-(6-ブロモピリミジン-4-イル)-3-クロロ安息香酸メチル(100 mg)を灰白色の固体として得た。
Figure 2021512160
工程2:4-(6-(2-(tert-ブチル)ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)-3-クロロ安息香酸メチルの合成。15 mLのガラスシールチューブにおける水(1 mL)および1,4-ジオキサン(4 mL)での4-(6-ブロモピリミジン-4-イル)-3-クロロ安息香酸メチル(100 mg、0.305 mmol)、(2-(tert-ブチル)ピリジン-4-イル)ボロン酸(54 mg、0.305 mmol)、炭酸カリウム(105 mg、0.763 mmol)の撹拌された溶液を窒素ガスにより30分間パージした。パラジウムテトラキス(35 mg、0.0305 mmol)を加えた後、反応混合物を再び窒素ガスにより30分間パージし、密封し、80℃で16時間加熱した。反応の進行をTLCおよびLCMSによってモニターした。反応が完了した後、混合物を25℃〜30℃に冷却し、Celite(登録商標)の層でろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これを、石油エーテルにおける0％〜50％の酢酸エチルを溶離液として使用する中性アルミナカラムクロマトグラフィーにより精製して、4-(6-(2-(tert-ブチル)ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)-3-クロロ安息香酸メチル(70 mg、60％)を無色のガムとして得た。
工程3:4-(6-(2-(tert-ブチル)ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)-3-クロロ安息香酸の合成。メタノール:THF:水(3:2:1、5 mL)における(70 mg、0.183 mmol)の撹拌された溶液にLiOH.H2O(23 mg、0.549 mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応の進行をTLCおよびLCMSによってモニターした。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を水(10 mL)に溶解し、クエン酸により約5のpHに酸性化した。その後、水層を酢酸エチルにより抽出し(2回、20 mL)、一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、4-(6-(2-(tert-ブチル)ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)-3-クロロ安息香酸(70 mg)を灰白色の固体として得た。
工程4:(4-(6-(2-(tert-ブチル)ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)-3-クロロフェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノンの合成。DMF(3 mL)およびDIPEA(98 mg、0.761 mmol)における4-(6-(2-(tert-ブチル)ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)-3-クロロ安息香酸(70 mg、0.190 mmol)の撹拌された溶液に、HATU(289 mg、0.761 mmol)を加え、混合物を窒素下において室温で15分間撹拌した。4-ヒドロキシピペリジン(19 mg、0.190 mmol)を窒素下で加え、混合物を室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLCおよびLCMSによってモニターした。完了後、反応混合物を冷水(50 mL)により希釈し、EtOAcに抽出した(2回、25 mL)。一緒にした有機層を氷冷水(50 mL)により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物(100 mg)を得て、これを、石油エーテルにおける0％〜100％の酢酸エチル、続いて酢酸エチルにおける10％のメタノールを溶離液として使用する中性アルミナカラムクロマトグラフィーにより精製した。選択された分画物を集め、減圧下で濃縮して、(4-(6-(2-(tert-ブチル)ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)-3-クロロフェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン(58mg、40％)を灰白色の固体として得た。
Figure 2021512160
実施例9:(4-(6-(2-(tert-ブチル)ピリジン-4-イル)ピラジン-2-イル)-3-クロロフェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン(化合物9)
Figure 2021512160
工程1:4-(6-ブロモピラジン-2-イル)-3-クロロ安息香酸メチルの合成。2,6-ジブロモピラジン(500 mg、2.1019 mmol)、(2-クロロ-4-(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸(314 mg、1.4713 mmol)および炭酸カリウム(314 mg、3.1528 mmol)を1,4-ジオキサン/H2O(10:1、11 mL)に溶解した溶液を窒素ガスにより15分間パージした。この混合物にパラジウムテトラキス(242.76 mg、0.21 mmol)を加え、一緒にしたものを80℃で16時間加熱した。反応の進行をTLCによってモニターした。反応が完了した後、反応混合物をCelite(登録商標)でろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を水(10 mL)に溶解し、EtOAcにより抽出した(3回、15 mL)。一緒にした有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これを、石油エーテルにおける25％のEtOAcにより溶出するカラムクロマトグラフィー(シリカ、100〜200メッシュ)によって精製して、4-(6-ブロモピラジン-2-イル)-3-クロロ安息香酸メチルを灰白色の固体として得た(220 mg、32％)。
Figure 2021512160
工程2:4-(6-ブロモピラジン-2-イル)-3-クロロ安息香酸の合成。4-(6-ブロモピラジン-2-イル)-3-クロロ安息香酸メチル(300 mg、0.613 mmol)のTHF/H2O(3:1)(3.7 mL)における撹拌された溶液にLiOH.H2O(25.7 mg、0.613 mmol)を加え、反応液をrtで4時間撹拌した。反応の進行をTLCによってモニターした。反応が完了した後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水(10 mL)に溶解し、1N HClによりpH 3に酸性化し、水層をEtOAcにより抽出した(3回、20mL)。有機抽出液を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製の4-(6-ブロモピラジン-2-イル)-3-クロロ安息香酸を得た(130 mg、68％)。これを、精製することなく次工程のために使用した。
工程3:(4-(6-ブロモピラジン-2-イル)-3-クロロフェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノンの合成。4-(6-ブロモピラジン-2-イル)-3-クロロ安息香酸(125 mg、0.40 mmol)のDMF(5 mL)における撹拌された溶液に、DIPEA(0.21 ml、1.2 mmol)を加え、続いてHATU(608.9 mg、1.6 mmol)を加え、混合物を10分間撹拌した。その後、ピペリジン-4-オール(60.69 mg、0.60 mmol)を加えた。反応混合物をrtで16時間撹拌し、反応の進行をTLCによってモニターした。反応が完了した後、残留物を水(10 mL)に溶解し、EtOAcにより抽出した(3回、15 mL)。有機抽出液を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製の(4-(6-ブロモピラジン-2-イル)-3-クロロフェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン(125 mg、73％)を得た。
Figure 2021512160
工程4:(4-(6-(2-(tert-ブチル)ピリジン-4-イル)ピラジン-2-イル)-3-クロロフェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノンの合成。(4-(6-ブロモピラジン-2-イル)-3-クロロフェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン(125 mg、0.316 mmol)、(2-(tert-ブチル)ピリジン-4-イル)ボロン酸(82.5 mg、0.316 mmol)および炭酸カリウム(87.3 mg、0.632 mmol)を1,4-ジオキサン/H2O(5:1、6 mL)に溶解した溶液を窒素ガスにより15分間パージした。この混合物にパラジウムテトラキス(36.55 mg、0.031 mmol)を加え、混合物を80℃で16時間加熱した。反応をTLCによってモニターした。反応が完了した後、反応混合物をCelite(登録商標)でろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を水(10 mL)に溶解し、その後、EtOAcにより抽出した(3回、15 mL)。有機抽出液を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。この粗化合物を分取HPLCによって精製した。集めた分画物を減圧下で濃縮して、(4-(6-(2-(tert-ブチル)ピリジン-4-イル)ピラジン-2-イル)-3-クロロフェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン(16.8 mg、11.7％)を灰白色の固体として得た。
Figure 2021512160
実施例10:(4-(2'-(tert-ブチル)-6-メトキシ-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-3-クロロフェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン(化合物10)
Figure 2021512160
工程1:4-(5-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル)-3-クロロ安息香酸メチルの合成。3,5-ジブロモ-2-メトキシピリジン(300 mg、1.124 mmol)、(2-クロロ-4-(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸(289 mg、1.348 mmol)、炭酸ナトリウム(297 mg、2.801 mmol)、水(1 mL)およびDME(3 mL)を15 mLのガラス密封チューブにおいて一緒にし、窒素ガスにより30分間パージした。パラジウムテトラキス(130 mg、0.112 mmol)を加えた後、混合物を再び窒素ガスにより30分間パージし、その後、80℃に16時間加熱した。反応の進行をTLCおよびLCMSによってモニターした。反応が完了した後、反応液を25℃〜30℃に冷却し、Celite(登録商標)の層でろ過し、酢酸エチル(20 mL)により洗浄しました。一緒にした有機層を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これを、石油エーテルにおける0％〜30％の酢酸エチルを溶離液として使用する中性アルミナカラムクロマトグラフィーにより精製した。選択された分画物を集め、減圧下で濃縮して、4-(5-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル)-3-クロロ安息香酸メチル(200 mg)を灰白色の固体として得た。
Figure 2021512160
工程2:4-(2'-(tert-ブチル)-6-メトキシ-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-3-クロロ安息香酸メチルの合成。4-(2'-(tert-ブチル)-6-メトキシ-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-3-クロロ安息香酸メチル(200 mg、0.563 mmol)、(2-(tert-ブチル)ピリジン-4-イル)ボロン酸(147 mg、0.563 mmol)、炭酸カリウム(194 mg、1.408 mmol)を水(1 mL)および1,4-ジオキサン(4 mL)にて、15 mLのガラスシールチューブにおいて仕込み、窒素ガスにより30分間パージした。パラジウムテトラキス(65 mg、0.0563 mmol)を加えた後、混合物を再び窒素ガスにより30分間パージし、その後、80℃に16時間加熱した。反応の進行をTLCおよびLCMSによってモニターした。反応が完了した後、反応液を25℃〜30℃に冷却し、Celite(登録商標)の層でろ過し、酢酸エチル(15 mL)により抽出した。一緒にした有機層を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。これを、石油エーテルにおける0％〜50％の酢酸エチルを使用する中性アルミナカラムクロマトグラフィーにより精製した。選択された分画物を集め、減圧下で濃縮して、4-(2'-(tert-ブチル)-6-メトキシ-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-3-クロロ安息香酸メチル(70 mg)を無色のガムとして得た。
Figure 2021512160
工程3:4-(2'-(tert-ブチル)-6-メトキシ-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-3-クロロ安息香酸の合成。4-(2'-(tert-ブチル)-6-メトキシ-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-3-クロロ安息香酸(240 mg、0.585 mmol)のメタノール:THF:水(3:2:1、5 mL)における撹拌された溶液にLiOH.H2O(73 mg、1.755 mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応の進行をTLCおよびLCMSによってモニターした。反応が完了した後、反応液を減圧下で濃縮し、水(10 mL)に溶解し、クエン酸により約5のpHにまで酸性化した。水層を酢酸エチルにより抽出し(2回、20 mL)、一緒にした有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、4-(2'-(tert-ブチル)-6-メトキシ-[3、4'-ビピリジン]-5-イル)-3-クロロ安息香酸(200 mg)を灰白色の固体として得た。
工程4:(4-(2'-(tert-ブチル)-6-メトキシ-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-3-クロロフェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノンの合成。DMF(2 mL)およびDIPEA(261 mg、2.02 mmol)における4-(2'-(tert-ブチル)-6-メトキシ-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-3-クロロ安息香酸(200 mg、0.505 mmol)の撹拌された溶液にHATU(768 mg、2.02 mmol)を加え、混合物を窒素下において室温で15分間撹拌した。その後、4-ヒドロキシピペリジン(51 mg、0.505 mmol)を窒素下で加えた。混合物を室温で16時間撹拌し、反応の進行をTLCおよびLCMSによってモニターした。反応が完了した後、反応液を冷水(25 mL)により希釈し、酢酸エチルにより抽出した(2回、20 mL)。一緒にした有機層を氷冷水(50 mL)により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、その後、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た(100 mg)。これを、石油エーテルにおける0％〜100％の酢酸エチル、続いて酢酸エチルにおける10％のメタノールを溶離液として使用する中性アルミナカラムクロマトグラフィーにより精製した。選択された分画物を集め、減圧下で濃縮して、(4-(2'-(tert-ブチル)-6-メトキシ-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-3-クロロフェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン(58 mg)を灰白色の固体として得た。
Figure 2021512160
実施例11:1-(4-(2'-(tert-ブチル)-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-3-クロロフェニル)-3-イソプロピルウレア(化合物11)
Figure 2021512160
工程1:4-(5-ブロモピリジン-3-イル)-3-クロロアニリンの合成。3,5-ジブロモ-ピリジン(0.300 g、1.266 mmol)、3-クロロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(0.291 g、1.139 mmol)および炭酸セシウム(0.824 g、2.532 mmol)をジオキサン(6 mL)にて、10 mLのガラスシールチューブにおいて一緒にし、窒素ガスにより10分間パージした。パラジウムテトラキス(0.146 g、0.126 mmol)を加えた後、混合物を再び窒素ガスにより10分間パージし、その後、95℃に2.5時間加熱した。反応をTLCおよびLCMSによってモニターした。完了後、反応混合物をRTに冷却し、その後、10 mLの水を加え、混合物を酢酸エチルにより抽出した(3回、15mL)。有機抽出液を一緒にし、ブラインにより洗浄し(3回、10 mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これを、(ヘキサンにおける0％〜15％のEtOAc)により溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物画分を一緒にし、濃縮して、4-(5-ブロモピリジン-3-イル)-3-クロロアニリン(0.250 g、69.63％)を灰白色の固体として得た。
Figure 2021512160
工程2:4-(2'-(tert-ブチル)-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-3-クロロアニリンの合成。4-(5-ブロモピリジン-3-イル)-3-クロロアニリン(0.250 g、0.881 mmol)、2-tertブチルピリジン4-ボロン酸ピナコールエステル(0.276 g、1.058 mmol)および炭酸カリウム(0.244 g、1.762 mmol)をジオキサン:水(4:1 mL)にて、10 mLのガラスシールチューブにおいて一緒にし、窒素ガスにより10分間パージした。パラジウムテトラキス(0.101 g、0.088 mmol)を加え、再び窒素により10分間パージした後、混合物を80℃に16時間加熱した。反応をTLCによってモニターした。完了後、反応液を冷却し、水(10 mL)を加え、全体を酢酸エチルにより抽出した(3回、10 mL)。抽出液を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これを、(ヘキサンにける0％〜35％の酢酸エチル)により溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、4-(2'-(tert-ブチル)-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-3-クロロアニリン(0.250 g、83.89％)を白色の固体として得た。
Figure 2021512160
工程3:1-(4-(2'-(tert-ブチル)-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-3-クロロフェニル)-3-イソプロピルウレアの合成。4-(2'-(tert-ブチル)-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-3-クロロアニリン(0.100 g、0.296 mmol)をDCM(4 mL、20 v)に溶解した溶液に、トリエチルアミン(0.44 g、0.444 mmol)および2-イソシアナトプロパン(0.038 g、0.444 mmol)を0℃で加えた。反応液をRTで16時間撹拌し、反応をTLCによってモニターした。完了後、反応液全体をDCMにより希釈し、ブライン溶液により洗浄した(2回、5 mL)。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これを分取HPLCによって精製して、1-(4-(2'-(tert-ブチル)-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-3-クロロフェニル)-3-イソプロピルウレア(0.070 g、56.00％の収率)を灰白色の固体として得た。
Figure 2021512160
HPLC:純度、99.79％。
実施例12:(4-(2'-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-3-クロロフェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン(化合物12)
Figure 2021512160
工程1:(4-(5-ブロモピリジン-3-イル)-3-クロロフェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン。実施例4で調製されるような4-(5-ブロモピリジン-3-イル)-3-クロロ安息香酸(0.3 g、1.2 mmol)のDMF(5 mL)における撹拌された溶液に、DIPEA(0.49 g、3.8 mmol)を加え、続いてHATU(0.73 g、1.9 mmol)を加えた。この混合物を10分間撹拌し、その後、4-ヒドロキシピペリジン(0.143 g、1.4 mmol)を加え、混合物をrtで16時間撹拌し、TLCによってモニターした。反応が完了した後、反応液を水(10 mL)に溶解し、酢酸エチルにより抽出した(2回、15 mL)。抽出液を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製の(4-(5-ブロモピリジン-3-イル)-3-クロロフェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン(0.2 g)を得た。これを、さらに精製することなく工程4において使用した。
工程2:4-ブロモ-2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)ピリジンの合成。4-ブロモピコリンアルデヒドのトルエンにおける撹拌された溶液に、エチレングリコール(2.25 g、32.5 mmol)およびPTSA(0.245 g、0.075 mmol)を加え、混合物を24時間にわたって加熱還流した。反応の進行をLCMSおよびTLCによってモニターした。完了後、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配して、粗生成物を得た。これを、20％酢酸エチルおよび石油エーテルにより溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、4-ブロモ-2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)ピリジン(2.5 g)を淡黄色の液体として得た。
Figure 2021512160
工程3:(2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)ピリジン-4-イル)ボロン酸の合成。ガラスチューブにおいて、1,4-ジオキサン(15 mL)における4-ブロモ-2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)ピリジン(1.0 g、4.3 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(2.20 g、8.6 mmol)およびKOAc(1.2 g、13.11 mmol)を窒素雰囲気下で一緒にした。混合物を窒素により15分間パージし、その後、Pd(dppf)Cl2(0.354 g、0.43 mmol)を加え、混合物を再び窒素により10分間パージした。混合物をガラスチューブにおいて密封し、80℃で16時間撹拌し、反応の進行をTLCによってモニターした。反応が完了した後、残留物を水(10 mL)に溶解し、EtOAcにより抽出した(3回、20 mL)。有機抽出液を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これを、ヘキサンにおける50％の酢酸エチルにより溶出するカラムクロマトグラフィー(Florisil(登録商標)60〜120メッシュ)によって精製した。生成物画分を減圧下で濃縮して、(2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)ピリジン-4-イル)ボロン酸を暗褐色の半固体として得た(1 g)。
工程4:(4-(2'-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-3-クロロフェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノンの合成。(4-(5-ブロモピリジン-3-イル)-3-クロロフェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン(0.2 g、0.5 mmol)を1,4-ジオキサン(20 mL)に溶解し、(2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)ピリジン-4-イル)ボロン酸(0.098 g、0.5 mmol)およびK2CO3(0.211 g、1.5 mmol)を窒素雰囲気下で加えた。混合物を窒素により15分間パージし、その後、Pd(PPh3)4(0.058 g、0.05 mmol)を加え、混合物を再び窒素により10分間パージした。反応容器を密封し、反応液を80℃で16時間撹拌し、反応の進行をTLCによってモニターした。反応が完了した後、残留物を水(10 mL)に溶解し、酢酸エチルにより抽出した(3回、20 mL)。有機抽出液を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これを分取HPLCによって精製した。生成物画分を一緒にし、凍結乾燥して、(4-(2'-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-3-クロロフェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン(62 mg)を灰白色の固体として得た。
Figure 2021512160
実施例13:(1-(4-(2'-(tert-ブチル)-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-3-クロロベンゾイル)ピペリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル(化合物13)
Figure 2021512160
実施例4で調製されるような4-(2'-(tert-ブチル)-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-3-クロロ安息香酸(100 mg、0.4098 mmol)のDMF(1 mL)における撹拌された溶液に、ピペリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチル(123 mg、0.614 mmol)、HATU(622.8 mg、1.639 mmol)およびDIPEA(158.8 mg、1.229 mmol)を加え、混合物をRTで16時間撹拌した。反応をTLCによってモニターした。完了後、反応混合物を氷冷水により反応停止させ、酢酸エチルにより抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗化合物(150 mg)を得て、これを分取HPLCによって精製した。選択された分画物を減圧下で濃縮し、凍結乾燥して、(1-(4-(2'-(tert-ブチル)-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-3-クロロベンゾイル)ピペリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル(48 mg)を灰白色の固体として得た。
Figure 2021512160
実施例14:(4-(2'-(tert-ブチル)-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-3-クロロフェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン(化合物14)
Figure 2021512160
4-(2'-(tert-ブチル)-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-3-クロロ安息香酸(100 mg、0.4098 mmol)のDMF(1 mL)における撹拌された溶液に、HATU(622.8 mg、1.639 mmol)およびDIPEA(158.8 mg、1.229 mmol)を加え、混合物を10分間撹拌した。その後、ピペリジン-3-オール(62 mg、0.614 mmol)を加え、反応液をRTで16時間撹拌した。反応が完了した後(TLCによって判定した)、反応混合物を氷冷水により反応停止させ、酢酸エチルにより抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗化合物(150mg)を得て、これを分取HPLCによって精製した。化合物画分を減圧下で濃縮し、凍結乾燥して、(4-(2'-(tert-ブチル)-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-3-クロロフェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノンを得た。
Figure 2021512160
実施例15:(4-(2'-(tert-ブチル)-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-3-クロロフェニル)(3-メトキシピペリジン-1-イル)メタノン(化合物15)
Figure 2021512160
4-(2'-(tert-ブチル)-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-3-クロロ安息香酸(100 mg、0.4098 mmol)のDMF(1 mL)における撹拌された溶液に、HATU(622.8 mg、1.639 mmol)およびDIPEA(158.8 mg、1.229 mmol)を加え、混合物を10分間撹拌した。その後、3-メトキシピペリジン(71 mg、0.614 mmol)を加え、反応液をRTで16時間撹拌した。反応が完了した後(TLCによって判定した)、反応混合物を氷冷水により反応停止させ、酢酸エチルにより抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物(150 mg)を得て、これを分取HPLCによって精製した。生成物を含有する分画物を一緒にし、減圧下で濃縮し、凍結乾燥して、(4-(2'-(tert-ブチル)-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-3-クロロフェニル)(3-メトキシピペリジン-1-イルを得た。
Figure 2021512160
実施例16:(4-(2'-(tert-ブチル)-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-3-クロロフェニル)カルバミン酸イソプロピル(化合物16)
Figure 2021512160
4-(2'-(tert-ブチル)-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-3-クロロアニリン(0.100 g、0.296 mmol)をDCM(4 mL、20 v)に溶解した溶液に、トリエチルアミン(0.44 g、0.444 mmol)およびクロロギ酸イソプロピル(0.054 g、0.444 mmol)を0℃で加えた。その後、反応液をRTで16時間撹拌した。完了後(TLCによって判定した)、混合物をDCMにより希釈し、ブライン溶液により洗浄した(2回、5 mL)。有機層を分離し、一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これを分取HPLCによって精製して、(4-(2'-(tert-ブチル)-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-3-クロロフェニル)カルバミン酸イソプロピル(0.031 g、24.60％の収率)を灰白色の固体として得た。
Figure 2021512160
HPLC純度:99.12％。
実施例17:(4-(2'-(tert-ブチル)-6-メチル-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-3-クロロフェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン(化合物17)
Figure 2021512160
工程1:5-ブロモ-2'-(tert-ブチル)-6-メチル-3,4'-ビピリジンの合成。48 mLのガラスシールチューブにおいて、3,5-ジブロモ-2-メチルピリジン(200 mg、0.80 mmol)、(2-(tert-ブチル)ピリジン-4-イル)ボロン酸(158 mg、0.88 mmol)および炭酸カリウム(277 mg、2.00 mmol)を水(1 mL)および1,4-ジオキサン(10 mL)にて一緒にし、これをアルゴンガスにより30分間パージした。パラジウムテトラキス(92 mg、0.08 mmol)を加えた後、混合物を再びアルゴンガスにより30分間パージし、その後、チューブを密封し、80℃に16時間加熱した。反応が完了した後(TLCによって判定した)、混合物を25℃〜30℃に冷却し、Celite(登録商標)層でろ過し、酢酸エチル(20 mL)により抽出した。一緒にした有機層を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た(500 mg)。これを、石油エーテルにおける0％〜30％の酢酸エチルを溶離液として使用する中性アルミナカラムクロマトグラフィーにより精製した。選択された分画物を集め、減圧下で濃縮して、5-ブロモ-2'-(tert-ブチル)-6-メチル-3,4'-ビピリジン(200 mg)を灰白色の固体として得た。
Figure 2021512160
工程2:(2-クロロ-4-(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸の合成。15 mLのガラスシールチューブにおいて、5-ブロモ-2'-(tert-ブチル)-6-メチル-3,4'-ビピリジン(200 mg、0.657 mmol)、(2-クロロ-4-(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸(168 mg、0.789 mmol)、炭酸カリウム(226 mg、1.64 mmol)、水(1 mL)および1,4-ジオキサン(10 mL)を一緒にし、混合物をアルゴンガスにより30分間パージした。パラジウムテトラキス(75 mg、0.065 mmol)を加えた後、混合物を再びアルゴンガスにより30分間パージし、その後、80℃に16時間加熱した。反応が完了した後(TLCによって判定した)、混合物を25℃〜30℃に冷却し、Celite(登録商標)層でろ過し、酢酸エチルにより抽出した。一緒にした有機層を減圧下で濃縮して、粗生成物(300 mg)を得て、これを、石油エーテルにおける0％〜50％の酢酸エチルを溶離液として使用する中性アルミナカラムクロマトグラフィーにより精製した。選択された分画物を集め、減圧下で濃縮して、(2-クロロ-4-(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸(150 mg)を淡黄色のガムとして得た。
工程3:4-(2'-(tert-ブチル)-6-メチル-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-3-クロロ安息香酸の合成。(2-クロロ-4-(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸(150 mg、0.585 mmol)のメタノール:THF:水(3:2:1、5 mL)における撹拌された溶液にLiOH.H2O(48 mg、1.14 mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を減圧下で濃縮した。粗物質を水(10 mL)に溶解し、クエン酸により約5のpHにまで酸性化した。その後、生成物を酢酸エチルに抽出した(2回、20mL)。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、生成物(140 mg)を灰白色の固体として得た。これを、さらに精製することなく次工程において使用した。
工程4:(4-(2'-(tert-ブチル)-6-メチル-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-3-クロロフェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノンの合成。DMF(3 mL)およびDIPEA(0.264 mL、1.47 mmol)における4-(2'-(tert-ブチル)-6-メチル-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-3-クロロ安息香酸(140 mg、0.368 mmol)の撹拌された溶液に、HATU(559 mg、1.47 mmol)を加え、混合物をアルゴン下において室温で15分間撹拌した。その後、4-ヒドロキシピペリジン(44 mg、0.442 mmol)をアルゴン下で加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。反応が完了した後(TLCによって判定した)、混合物を冷水(25 mL)により希釈し、生成物を酢酸エチルに抽出した(2回、20 mL)。一緒にした酢酸エチル層を氷冷水(50 mL)により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、その後、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これを分取HPLCによって精製して、(4-(2'-(tert-ブチル)-6-メチル-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-3-クロロフェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン(54 mg)を灰白色の固体として得た。
Figure 2021512160
実施例18:(4-(2'-(tert-ブチル)-2-メチル-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-3-クロロフェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン(化合物18)
Figure 2021512160
この化合物を、実施例17に示される一連の反応と類似する一連の反応によって調製した。
Figure 2021512160
実施例19:(4-(2'-(tert-ブチル)-2-メトキシ-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-3-クロロフェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン(化合物19)
Figure 2021512160
この化合物を、実施例17に示される一連の反応と類似する一連の反応によって調製した。
Figure 2021512160
実施例20:(4-(2'-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-3-クロロフェニル)カルバミン酸イソプロピル(化合物20)
Figure 2021512160
工程1:4-(5-ブロモピリジン-3-イル)-3-クロロアニリンの合成。3,5-ジブロモピリジン(1.0 g、4.22 mmol)、3-クロロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(0.96 g、3.78 mmol)および炭酸カリウム(1.75 g、12.66 mmol)をジオキサン(25 mL)にて、50 mLのガラスシールチューブにおいて一緒にし、窒素ガスにより10分間パージした。テトラキスパラジウム(0.48 g、0.422 mmol)を加え、混合物を再び窒素ガスにより10分間パージし、その後、80℃に16時間加熱した。反応が完了した後(TLCによって判定した)、反応混合物をRTに冷却し、10 mLの水を加え、混合物を酢酸エチルにより抽出した(3回、15 mL)。有機抽出液を一緒にし、ブラインにより洗浄し(3回、10 mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を減圧下で濃縮し、溶離液として使用される20％酢酸エチルおよびヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ)によって精製した。選択された分画物を集め、濃縮して、4-(5-ブロモピリジン-3-イル)-3-クロロアニリン(0.350 g、97％)を灰白色の固体として得た。
工程2:4-(2'-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-3-クロロアニリンの合成。4-(5-ブロモピリジン-3-イル)-3-クロロアニリン(0.350 g、1.23 mmol)、(2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)ピリジン-4-イル)ボロン酸(0.36 g、1.85 mmol)および炭酸カリウム(0.51 g、3.78 mmol)をジオキサン:水(30 mL、4:1)にて、50 mLのガラスシールチューブにおいて一緒にし、窒素ガスにより10分間パージした。パラジウムテトラキス(0.14 g、0.123 mmol)を加え、混合物を再び窒素ガスにより10分間パージした。反応液全体を80℃に16時間加熱した。反応が完了した後(TLCによって判定した)、混合物を冷却し、水(10 mL)を加え、混合物を酢酸エチルにより抽出した(3回、10 mL)。有機抽出液を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これを、MeOH/DCMを移動相として使用するカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、230〜400)によって精製した。生成物を含有する選択された分画物を一緒にし、濃縮して、4-(2'-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-3-クロロアニリン(0.200 g、83.89％)を黄色の固体として得た。
工程3:(4-(2'-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-3-クロロフェニル)カルバミン酸イソプロピルの合成。4-(2'-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-3-クロロアニリン(0.200 g、0.56 mmol)をDCM(10 mL、20 v)に溶解した溶液に、トリエチルアミン(0.17 g、1.69 mmol)およびクロロギ酸イソプロピル(0.1 g、0.84 mmol)を0℃で加えた。反応液をRTで16時間撹拌した。完了後、反応液全体をDCMにより希釈し、ブライン溶液により洗浄した(2回、5 mL)。一緒にした有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これを分取HPLCによって精製して、(4-(2'-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-3-クロロフェニル)カルバミン酸イソプロピル(0.034 g、24.60％の収率)を灰白色の固体として得た。
Figure 2021512160
HPLC:純度、97.64％。
実施例21:(4-(2'-(tert-ブチル)-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-3-クロロフェニル)(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)メタノン(化合物21)の合成
Figure 2021512160
4-(2'-(tert-ブチル)-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-3-クロロ安息香酸(100 mg、0.4098 mmol)のDMF(1 ml)における撹拌された溶液に、HATU(622.8 mg、1.639 mmol)およびDIPEA(158.8 mg、1.229 mmol)を加えた。10分間の撹拌の後、4-メチルピペリジン-4-オール(71 mg、0.614 mmol)を加え、その後、反応液をRTで16時間撹拌した。反応混合物を氷冷水により反応停止させ、EtOAcにより抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これを分取HPLCによって精製した。化合物画分を一緒にし、減圧下で濃縮し、凍結乾燥して、(4-(2'-(tert-ブチル)-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-3-クロロフェニル)(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)メタノンを灰白色の固体として得た(35 mg)。
Figure 2021512160
実施例22:(4-(2'-(tert-ブチル)-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-3-クロロフェニル)(3-ヒドロキシ-3-メチルピペリジン-1-イル)メタノン(化合物22)の合成
Figure 2021512160
この化合物を、実施例21に記載される反応と同様の反応によって調製した。
Figure 2021512160
実施例23:(4-(2'-(tert-ブチル)-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-3-クロロフェニル)カルバミン酸2-(ピロリジン-1-イル)エチル(化合物23)の合成
Figure 2021512160
4-(2'-(tert-ブチル)-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-3-クロロアニリン(250 mg、0.74 mmol)およびEt3N(150 mg、1.48 mmol)をDCM(5 mL)に溶解した0℃での溶液に、クロロギ酸フェニル(116 mg、0.81 mmol)を加えた。rtで16時間撹拌した後、反応液を水10 mLにより希釈し、EtOAcにより抽出した(3回、10 mL)。有機抽出液を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これを、20％EtOAcおよびヘキサンを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200メッシュ)によって精製して、(4-(2'-(tert-ブチル)-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-3-クロロフェニル)カルバミン酸フェニルをガム状固体として得た(180 mg、44％)。この化合物(24 mg、0.18 mmol)をTHF(5 mL)に溶解した溶液に、NaH(10 mg、0.18 mmol)を加え、混合物を10分間撹拌した。その後、2-(ピロリジン-1-イル)エタン-1-オール(70 mg、0.15 mmol)を0℃で加え、4時間にわたってRTにした。反応液全体を水(10 mL)により希釈し、EtOAcにより抽出した(3回、10 mL)。抽出液を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これを分取HPLC法によって精製して、(4-(2'-(tert-ブチル)-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-3-クロロフェニル)カルバミン酸2-(ピロリジン-1-イル)エチルを灰白色の固体として得た(25 mg、27％)。
Figure 2021512160
HPLC純度:97.14％。
実施例24:(4-(2'-(tert-ブチル)-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-3-クロロフェニル)カルバミン酸4-ヒドロキシシクロヘキシル(化合物24)の合成
Figure 2021512160
4-(2'-(tert-ブチル)-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-3-クロロアニリン(103.4 mg、0.89 mmol)をDCM(20 mL)に溶解した溶液に、ホスゲン(トルエンにおける20％)を加え(0.1 ml、0.89 mmol)、混合物をRTで30分間撹拌した。シクロヘキサン-1,4-ジオール(103.4 mg、0.89 mmol)をこの混合物に0℃で加え、混合物をRTで16時間撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレーションして、粗生成物を得た。これを分取HPLCによって精製して、(4-(2'-(tert-ブチル)-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-3-クロロフェニル)カルバミン酸4-ヒドロキシシクロヘキシルを灰白色の固体として得た(20 mg、8％)。
Figure 2021512160
化合物はシス異性体およびトランス異性体の混合物である。HPLC:66.14＋33.07、LCMS:53.18＋45.30。
実施例25:(3-クロロ-4-(5-(6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)フェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン(化合物25)の合成
Figure 2021512160
4-ブロモ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン(0.4 g、2.01 mmol)のジオキサン(4.0 mL)における撹拌された溶液に、ビス-ピナカラトジボラン(0.76 g、3.02 mmol)およびAcOK(0.59 g、6.03 mmol)を窒素雰囲気下においてRTで加えた。混合物を窒素により15分間パージし、続いてPd(dppf)2Cl2(0.015 g、0.201 mmol)を加え、反応混合物を再び窒素により10分間パージした。反応チューブを密封し、100℃で12時間撹拌した。その後、反応混合物を25℃に冷却し、水を加え(20 mL)、生成物を酢酸エチルにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗製の4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジンを得た。これを、精製することなく次工程のために用いた。
この物質(0.102 g、0.41 mmol、1.0 eq)のジオキサン:水(1.5 mL)における撹拌された溶液に、(4-(5-ブロモピリジン-3-イル)-3-クロロフェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン(0.15 g、0.37 mmol、1.1 eq)およびK2CO3(0.154 g、1.118 mmol、3.0 eq)を加え、混合物を窒素により15分間パージした。その後、パラジウムテトラキス(0.042g、0.037 mmol、0.1 eq)を加え、混合物を再び窒素により10分間パージした。反応チューブを密封し、80℃で16時間撹拌した。その後、反応混合物を水(10 mL)により希釈し、EtOAcにより抽出した(3回、10 mL)。有機抽出液を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これを分取HPLCによって精製した。生成物を含有する分画物を一緒にし、減圧下で濃縮して、(3-クロロ-4-(5-(6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)フェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノンを白色の固体として得た。
Figure 2021512160
実施例26:(3'-(2-(tert-ブチル)ピリジン-4-イル)-2-クロロ-5'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン(化合物26)の合成
Figure 2021512160
工程1:3'-ブロモ-2-クロロ-5'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸メチル。40 mLのガラスシールチューブにおける水(1 mL)および1,4-ジオキサン(10 mL)での1,3-ジブロモ-5-フルオロベンゼン(400 mg、1.575 mmol)、(2-クロロ-4-(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸(338 mg、1.575 mmol)および炭酸カリウム(544 mg、3.937 mmol)の撹拌された混合物を窒素ガスにより30分間パージした。パラジウムテトラキス(182 mg、0.157 mmol)を加えた後、反応混合物を再び窒素ガスにより30分間パージし、チューブを密封し、反応液を80℃に16時間加熱した。その後、反応混合物をRTに冷却し、Celite(登録商標)層でろ過し、酢酸エチル(20 mL)により洗浄した。一緒にした有機層を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これを、石油エーテルにおける0％〜30％の酢酸エチルを溶離液とする中性アルミナカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。選択された分画物を集め、減圧下で濃縮して、3'-ブロモ-2-クロロ-5'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸メチル(300 mg)を灰白色の固体として得た。
工程2:3'-(2-(tert-ブチル)ピリジン-4-イル)-2-クロロ-5'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸メチル。40 mLのガラスシールチューブにおける水(2 mL)および1,4-ジオキサン(8 mL)での工程1からの生成物(300 mg、0.873 mmol)、(2-(tert-ブチル)ピリジン-4-イル)ボロン酸(172 mg、0.873 mmol)、炭酸カリウム(302 mg、2.182 mmol)の撹拌された混合物を窒素ガスにより30分間パージした。パラジウムテトラキス(101 mg、0.0873 mmol)を加えた後、反応混合物を再び窒素ガスにより30分間パージし、その後、チューブを密封し、80℃に16時間加熱した。その後、反応混合物をRTに冷却し、Celite(登録商標)層でろ過し、酢酸エチル(25 mL)により洗浄した。一緒にした有機層を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これを、石油エーテルにおける0％〜50％の酢酸エチルを溶離液として使用する中性アルミナカラムクロマトグラフィーにより精製した。選択された分画物を集め、減圧下で濃縮して、3'-(2-(tert-ブチル)ピリジン-4-イル)-2-クロロ-5'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸メチル(290 mg)を無色のガム状物質として得た。
工程3:3'-(2-(tert-ブチル)ピリジン-4-イル)-2-クロロ-5'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸。工程2からの生成物(330 mg、0.829 mmol)のTHF:メタノール:水(20 mL:10 mL:5 mL)における撹拌された混合物に、LiOH.H2O(105 mg、2.488 mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水(10 mL)に溶解し、その後、クエン酸により約5のpHに酸性化した。水層を酢酸エチルにより抽出した(2回、20 mL)。一緒にした酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、3'-(2-(tert-ブチル)ピリジン-4-イル)-2-クロロ-5'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸(310 mg)を灰白色の固体として得た。
工程4:(3'-(2-(tert-ブチル)ピリジン-4-イル)-2-クロロ-5'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン。工程3からの生成物(310 mg、0.807 mmol)のDMF(3 mL)およびDIPEA(0.688 mL、3.230 mmol)における撹拌された混合物に、HATU(1.507 g、3.230 mmol)を加え、混合物を窒素下においてRTで15分間撹拌した。その後、4-ヒドロキシピペリジン(100 mg、0.807 mmol)を窒素下で加え、混合物をRTで16時間撹拌した。反応混合物を冷水(50 mL)により希釈し、生成物をEtOAcに抽出した(2回、25 mL)。一緒にした有機層を氷冷水(50 mL)により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これを分取HPLCによって精製して、(3'-(2-(tert-ブチル)ピリジン)-4-イル)-2-クロロ-5'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン(26 mg)を灰白色の固体として得た。
Figure 2021512160
実施例27:5-(2-(tert-ブチル)ピリジン-4-イル)-2'-クロロ-4'-(4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボニトリル(化合物27)の合成
Figure 2021512160
この化合物を、5-(2-(tert-ブチル)ピリジン-4-イル)-2'-クロロ-4'-(4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボニトリルをもたらすための、実施例26に示される一連の反応と類似する一連の反応において3,5-ジブロモベンゾニトリルを使用して調製した。
Figure 2021512160
実施例28:(3'-(2-(tert-ブチル)ピリジン-4-イル)-2-クロロ-5'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン(化合物28)の合成
Figure 2021512160
この化合物を、(3'-(2-(tert-ブチル)ピリジン-4-イル)-2-クロロ-5'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノンをもたらすための、実施例26に示される一連の反応と類似する一連の反応において3,5-ジブロモ-N,N-ジメチルアニリンを使用して調製した。
Figure 2021512160
実施例29:(4-(2'-(tert-ブチル)-4-メチル-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-3-クロロフェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン(化合物29)
Figure 2021512160
この化合物を、(4-(2'-(tert-ブチル)-4-メチル-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-3-クロロフェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノンをもたらすための、実施例26に示される一連の反応と類似する一連の反応において3,5-ジブロモ-4-メチルピリジンを使用して調製した。
Figure 2021512160
実施例30:さらなる化合物の合成
表1に列挙される化合物が調製される。これらの化合物のいくつかは、上記で記載される合成経路および合成手順を使用して調製される。
（表１）さらなる化合物
Figure 2021512160
Figure 2021512160
Figure 2021512160
Figure 2021512160
Figure 2021512160
実施例31:レポータースクリーニングアッセイ
本アッセイを使用して、実施例1〜実施例16、実施例20および実施例22に従って合成された化合物の、転写活性SREBPに対する影響を、SRE-ルシフェラーゼレポーター構築物を使用することにより評価した。1日目に、10,000個の細胞を、抗生物質を含まない成長培地においてプレートマップに従って96ウエル(白色)プレートに播種した。細胞を37℃で8時間インキュベーションした。8時間後、細胞を、FBSを完全に除くためにDPBSにより洗浄した。DPBSを完全に除き、成長培地を、FBS濃度が異なるフェノール非含有の処理培地(90μl)により交換した。その後、細胞を様々な用量(0.01 uM〜10 uM)の化合物と37℃で24時間インキュベーションした。その後、ルシフェラーゼアッセイを行った。
ルシフェラーゼアッセイを行うための試薬は-20℃で貯蔵した。凍結乾燥されたアッセイ基質のチューブに、1 mLの基質溶媒を加え、十分に混合した。再構成後の基質チューブを、光から保護されたままにするようにアルミホイルにより覆った。アッセイ緩衝液を解凍し室温にした。20 mLのアッセイ緩衝液に、200μLの再構成された100倍の基質を加え、十分に混合した。再構成された基質ならびにアッセイ溶液(緩衝液＋基質)を、アルミホイルにより覆ったままにすることによって手順全体を通して光から保護した。
マルチチャネルピペットを使用して、100μLのアッセイ溶液(緩衝液＋基質)をプレート1においてそれぞれのサンプルウエルに直接加え、その後、プレート1を30分間インキュベーションした(プレートはアルミホイルにより覆った)。30分間のインキュベーションの後、プレートを総発光について読み取った。それぞれのウエルをプレートルミノメーターで2秒間読み取った。(Perkin Elmerから得られるマイクロプレートリーダーEnvision Microplateリーダー)。プレートリーダーでの読み取りに先立ってプレートを正確に30分間インキュベーションするように注意した。
材料:SREBPv1レポーター細胞株:HepG2-＃32251。成長培地:MEM(Corning 10-010)、10％FBS、1％GlutaMax(Invitrogenカタログ＃35050061)、μg/mlピューロマイシン(Invitrogenカタログ＃A1113803)および1％ペニシリン-ストレプトマイシン(Pen-Strep)。処理培地:フェノール非含有MEM(Invitrogenカタログ＃51200-038)および1％GlutaMax(Invitrogenカタログ＃35050061)。ルシフェラーゼアッセイ:LightSwitchルシフェラーゼアッセイキット(カタログ＃32032)。LDHアッセイ:Pierce LDH細胞毒性アッセイキット(カタログ＃SD249616)。
実施例1〜実施例16、実施例20および実施例22の化合物についての転写活性結果を下記の表2に示す。
（表２）レポータースクリーニングの結果
Figure 2021512160
実施例32:インビボ活性アッセイ
本明細書において記載される化合物、例えば、実施例1〜実施例30もしくは実施例33〜実施例52の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体のインビボ影響が、ob/obマウスモデルを使用して評価され得る。ob/obマウスは、レプチンをコードするob遺伝子における変異のために示される肥満、脂肪肝および糖尿病の十分に特徴づけられたモデルである。
上記で記載されるような実施例1〜実施例30に従って作製された化合物を、オスのob/obマウスにおいて4週間にわたって1日1回または1日2回、経口経路によって投与する。体重ならびに食物摂取量および水摂取量を毎日評価し、グルコース制御における改善を血漿中のグルコースおよびインスリンの測定によって評価する。試験期間の完了後、最終の血液サンプルを採取し、トリグリセリド、コレステロール(総量、HDL-CおよびLDL-C)、血中尿素窒素(BUN)、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)のレベルについて分析する。肝臓および脂肪パッドの重量を測定し、肝臓組織をNASH活動性スコアの組織学的判定のために処理する(NAS:風船状腫大、炎症、脂肪変性および線維症)。トリグリセリド、コレステロールおよび非エステル化脂肪酸(NEFA)の肝臓レベルもまた求める。
実施例33:4-(2'-(tert-ブチル)-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-N-イソプロピル-3-メチルベンゼンスルホンアミド(化合物Z-814)
Figure 2021512160
工程1-2'-(tert-ブチル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4'-ビピリジン:5-ブロモ-2'-(tert-ブチル)-3,4'-ビピリジン(250.0 mg、0.862 mmol)、Bispin(328.4 mg、1.29 mmol)およびKOAc(254 mg 2.58 mmol)のジオキサン(10.0 V)における撹拌された溶液に、Pd(dppf)Cl2(63.07 mg、0.0862 mmol)を25℃で加え、反応液全体を15分間脱気し、その後、80℃で16時間撹拌した。反応の完了(TLCによってモニターした)後、反応液全体を減圧下で濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル(50 mL)に溶解し、水(20 mL)、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗化合物を、石油エーテルにおける0％〜30％の酢酸エチルにより溶出するFlorisil(登録商標)カラムクロマトグラフィーによって精製して、2'-(tert-ブチル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4'-ビピリジンを明褐色のガム状固体として得た(430 mg)。
工程2-4-ブロモ-N-イソプロピル-3-メチルベンゼンスルホンアミド:2-アミノプロパン(48.54 mg、0.8212 mmol)のDCM(10.0 mL)における撹拌された溶液に、Et3N(83.428 mg、0.82115 mmol)を窒素雰囲気下において0℃で加えた。反応液全体を0℃で20分間撹拌し、続いて、DCMに溶解した4-ブロモ-3-メチルベンゼンスルホニルクロリド(200.0 mg、0.7425 mmol)を0℃で加えた。反応液全体を25℃で16時間撹拌した。反応が完了した後(TLCによってモニターした)、反応混合物を25℃に冷却し、水を加え(25 mL)、生成物をジクロロメタンに抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、4-ブロモ-N-イソプロピル-3-メチルベンゼンスルホンアミドを明黄色の固体として得た(0.200 g)。これを、精製することなく次工程において使用した。
工程3-4-(2'-(tert-ブチル)-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-N-イソプロピル-3-メチルベンゼンスルホンアミド:工程2からの生成物(120.0 mg、0.4123 mmol)のジオキサン:H2O(10.0 V)における撹拌された溶液に、工程1の生成物(167.0 mg、0.4948 mmol)と、K2CO3(171.06 mg、1.236 mmol)とを窒素雰囲気下において室温で加えた。反応液全体を窒素ガスにより15分間脱気し、続いてPd(PPh3)4(23.81 mg、0.0206 mmol)を加え、混合物を再び窒素により15分間脱気し、その後、ガラスチューブにおいて密封し、80℃で16時間撹拌した。反応が完了した後(TLCによってモニターした)、反応混合物を25℃に冷却し、水を加え(25 mL)、生成物を酢酸エチルに抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗化合物を、酢酸アンモニウム水溶液と、移動相としてのメタノール(DCMにおける5％MeOH)とを用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、4-(2'-(tert-ブチル)-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-N-イソプロピル-3-メチルベンゼンスルホンアミドを灰白色の固体として得た(75.0 mg)。
Figure 2021512160
実施例34:1-((4-(2'-(tert-ブチル)-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)ピペリジン-4-オール(化合物Z-813)
Figure 2021512160
1-((4-(2'-(tert-ブチル)-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)ピペリジン-4-オールを、実施例33に記載されるのと類似する一連の反応を使用して、2'-(tert-ブチル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4'-ビピリジン、4-ブロモ-3-メチルベンゼンスルホニルクロリドおよび4-ヒドロキシピペリジンから調製して、白色の固体を得た。
Figure 2021512160
実施例35:N-((4-(2'-(tert-ブチル)-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)アセトアミド(化合物Z-831)
Figure 2021512160
N-((4-(2'-(tert-ブチル)-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)アセトアミドを、実施例33に記載されるのと類似する一連の反応を使用して調製して、灰白色の固体を得た(75 mg)。
Figure 2021512160
実施例36:4-(2'-(tert-ブチル)-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-N-(イソプロピルカルバモイル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(化合物Z-832)
Figure 2021512160
4-(2'-(tert-ブチル)-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-N-(イソプロピルカルバモイル)-3-メチルベンゼンスルホンアミドを、実施例33に記載されるのと類似する一連の反応を使用して調製して、灰白色の固体を得た(14 mg)。
Figure 2021512160
実施例37:4-(2'-(tert-ブチル)-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(化合物Z-830)
Figure 2021512160
4-(2'-(tert-ブチル)-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-3-メチルベンゼンスルホンアミドを、実施例33に記載されるのと類似する一連の反応を使用して調製して、灰白色の固体を得た(34 mg)。
Figure 2021512160
実施例38:(3-クロロ-4-(2'-(4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)フェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン(化合物Z-824)
Figure 2021512160
4-クロロ-2-(4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル)ピリジン-ジオキサン(20 mL)における2-ブロモ-4-クロピリジン(0.300 g)、2-(4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.418 g)および炭酸セシウム(1.52 g)の溶液を20 mLのガラスシールチューブに仕込み、窒素ガスにより10分間パージした。Pd(dppf)Cl2(0.108 g)を加えた後、ガラスシールチューブを再び窒素ガスにより10分間パージした。反応液全体を80℃に16時間加熱し、その後、RTに冷却し、減圧下で蒸発乾固した。5 mlの水を残留物に加え、生成物をEtOAcに抽出した(3回、15 mL)。抽出液を一緒にし、ブラインにより洗浄し(3回、10 mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、4-クロロ-2-(4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル)ピリジン(0.350 g、97.76％)を無色の液体として得た。
Figure 2021512160
工程1:4-(5-ブロモピリジン-3-イル)-3-クロロ安息香酸メチル-3,5-ジブロモピリジン(6.0 g)、(2-クロロ-4-(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸(4.87 g)および炭酸カリウム(10.5 g)をジオキサン-H2O(60:12 mL)にて、100 mLのガラスシールチューブにおいて仕込み、窒素ガスにより10分間パージした。パラジウムテトラキス(2.98 g)を加えた後、ガラスシールチューブを再び窒素ガスにより10分間パージした。反応液全体を80℃に16時間加熱し、RTに冷却し、50 mLの水を加え、EtOAcにより抽出した(3回、25 mL)。一緒にした抽出液をブラインにより洗浄し(3回、10 mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を減圧下で濃縮して、4-(5-ブロモピリジン-3-イル)-3-クロロ安息香酸メチル(4.2 g、50.90％)を白色の固体として得た。
工程2:4-(5-ブロモピリジン-3-イル)-3-クロロ安息香酸-4-(5-ブロモピリジン-3-イル)-3-クロロ安息香酸メチル(4.2 g)をTHF:水(42:4.2 mL)に溶解した溶液に、LiOH.H2O(1.6 g)に加え、反応液全体をRTで3時間撹拌した。その後、反応液全体をエバポレーションし、水により希釈し、希HClにより(pH 4)に酸性化し、生成物をDCMに抽出した(3回、25mL)。有機層をブライン溶液により洗浄し(2回、15 mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、4-(5-ブロモピリジン-3-イル)-3-クロロ安息香酸、3.8 g(94.52％)を灰白色の固体として得た。
工程3:(4-(5-ブロモピリジン-3-イル)-3-クロロフェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン-4-(5-ブロモピリジン-3-イル)-3-クロロ安息香酸(3.8 g)をTHF(76 mL)に溶解した溶液に、DIPEA(0.651 mL)およびHATU(6.0 g)を加えた。反応液を30分間撹拌し、その後、4-ヒドロキシピペリジン(1.6 g)を加え、RTで16時間撹拌した。反応液全体を酢酸エチルにより希釈し、冷水により洗浄した(4回、5 mL)。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、(4-(5-ブロモピリジン-3-イル)-3-クロロフェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン(3.8 g、79.33％の収率)を灰白色の固体として得た。
Figure 2021512160
工程4:(3-クロロ-4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)フェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン-(4-(5-ブロモピリジン-3-イル)-3-クロロフェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン(1.0 g)、bispin(1.28 g)および酢酸カリウム(0.62 g)のジオキサン(20 mL)における溶液を50 mLのガラスシールチューブにおいて仕込み、窒素ガスにより10分間パージした。Pd(dppf)Cl2(0.018 g、0.025 mmol)を加えた後、ガラスシールチューブを再び窒素ガスにより10分間パージし、反応液全体を80℃に16時間加熱した。完了後(TLCによってモニターした)、反応混合物をRTに冷却し、減圧下でエバポレーションした。25 mlの水を残留物に加え、生成物をEtOAcに抽出した(3回、25 mL)。一緒にした抽出液をブラインにより洗浄し(3回、10 mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これを、Florisil(登録商標)カラムに通すことによって精製して、黒褐色の半固体としての(3-クロロ-4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)フェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン(1.80 g、粗製物)にした。
工程5:(3-クロロ-4-(2'-(4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)フェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン-4-クロロ-2-(4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル)ピリジン(0.250 g)、(3-クロロ-4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)フェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン(0.589 g)および炭酸カリウム(0.3 g、2.18 mmol)のジオキサン-水(7.5:1 mL)における溶液を20 mLのガラスシールチューブにおいて仕込み、窒素ガスにより10分間パージした。パラジウムテトラキス(0.126 g)を加えた後、ガラスシールチューブを再び窒素ガスにより10分間パージし、反応液全体を80℃に16時間加熱した。反応混合物をRTに冷却し、減圧下でエバポレーションした。5 mlの水を残留物に加え、生成物をEtOAcに抽出した(3回、15 mL)。一緒にした抽出液をブラインにより洗浄し(3回、10 mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、(3-クロロ-4-(2'-(4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)フェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン(0.190 g、53.82％)を白色の固体として得た。
Figure 2021512160
HPLC:純度、98.33％。
実施例39:(3-クロロ-4-(2'-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)フェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン(化合物Z-834)
Figure 2021512160
(3-クロロ-4-(2'-(4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)フェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン(0.150 g)のEtOAc(6 mL)における撹拌された溶液にPtO2(0.030 g)を加えた。反応液をH2風船圧力のもと、RTで16時間撹拌した。完了後(LCMS)、反応混合物をCelite(登録商標)のパッド層でろ過し、パッド層をメタノールにより洗浄した。ろ液および洗浄液を一緒にし、減圧下で濃縮して、(3-クロロ-4-(2'-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)フェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン(0.072 g、48.0％)を白色の固体として得た。
Figure 2021512160
HPLC:純度、98.01％。
実施例40:化合物Z-803、化合物Z-811、化合物Z-812
Figure 2021512160
4-(2'-(tert-ブチル)-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-3-クロロアニリン(0.200 g、0.593 mmol、1.0 eq)のピリジン(2 mL)における撹拌された溶液にメタンスルホニルクロリド(0.200 mL)を0℃で加えた。反応混合物をRTで16時間撹拌した。その後、ピリジンを減圧下でエバポレーションし、残留物を分取HPLCによって精製して、N-(4-(2'-(tert-ブチル)-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-3-クロロフェニル)メタンスルホンアミドを得た。
Figure 2021512160
N-(4-(2'-(tert-ブチル)-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-3-クロロフェニル)-1,1,1-トリフルオロメタンスルホンアミドを、無水トリフル酸を使用して類似する様式で調製した。
Figure 2021512160
N-(4-(2'-(tert-ブチル)-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-3-クロロフェニル)-イソプロピルスルファモイルウレアを、イソプロピルスルファモイルクロリドを使用して類似する様式で調製した。
Figure 2021512160
実施例41:化合物Z-804および化合物Z-823
Figure 2021512160
工程1:4-(2'-(tert-ブチル)-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-3-クロロベンズアミド-4-(2'-(tert-ブチル)-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-3-クロロ安息香酸(0.200 g、0.546 mmol)をTHFに溶解した溶液に、DIPEA(0.211 g、1.638 mmol)およびHATU(0.415 g、1.092 mmol)を加え、反応液全体を20分間撹拌した。NH4Cl(0.058 g、1.092 mmol)を加え、RTで16時間撹拌した。その後、反応液全体を減圧下でエバポレーションし、水により希釈し、DCMに抽出した(3回、25 mL)。有機層を飽和NaHCO3溶液による洗浄(2回、15 mL)、ブライン溶液による洗浄(2回、15 mL)に付し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、4-(2'-(tert-ブチル)-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-3-クロロベンズアミド(0.190 g、95.2％)を灰白色の固体として得た。
Figure 2021512160
工程2:4-(2'-(tert-ブチル)-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-3-クロロベンズアミド(0.100 g、0.274 mmol)のTHF(3 mL)における撹拌された溶液に、NaH(0.013 g、0.548 mmol)を0℃で加え、反応液全体を同じ温度で1時間撹拌した。その後、イソプロピルスルホニルクロリド(0.057 g、0.411 mmol)を加え、RTで16時間撹拌した。その後、反応液を氷冷しながらMeOH(5mL)により反応停止させ、溶媒を減圧下でエバポレーションした。残留物を水により希釈し、生成物を抽出したDCM(3回、25mL)。有機層をブライン溶液により洗浄し(2回、15 mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これを分取HPLCによって精製して、4-(2'-(tert-ブチル)-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-3-クロロ-N-(シクロプロピルスルホニル)ベンズアミド(0.022 g、17.0％)を灰白色の固体として得た。
Figure 2021512160
実施例42:(4-(2'-(tert-ブチル)-4-フルオロ-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-3-クロロフェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン(化合物Z-855)
Figure 2021512160
(4-(2'-(tert-ブチル)-4-フルオロ-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-3-クロロフェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノンを実施例4に記載される一般的手順に従って調製して、生成物を灰白色の固体として得た。
Figure 2021512160
実施例43:(4-(2'-(tert-ブチル)-4-フルオロ-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)フェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン(化合物Z-866)
Figure 2021512160
(4-(2'-(tert-ブチル)-4-フルオロ-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)フェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノンを実施例4に記載される一般的手順に従って調製して、生成物を灰白色の固体として得た。
Figure 2021512160
実施例44:(4-(2'-(tert-ブチル)-4-メトキシ-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-3-クロロフェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン(化合物Z-840)
Figure 2021512160
工程1:4-(2'-(tert-ブチル)-4-フルオロ-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-3-クロロ安息香酸メチル-2'-(tert-ブチル)-5-クロロ-4-フルオロ-3,4'-ビピリジン(190 mg、0.719 mmol)を1,4-ジオキサン(9 mL)および水(1 mL)に溶解し、(2-クロロ-4-(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸(231 mg、1.079 mmol)およびCsF(327 mg、2.15 mmol)を窒素雰囲気下で加えた。反応液全体を窒素により15分間パージし、Pd(amphos)Cl2(50 mg、0.071 mmol)を加え、反応混合物を再び窒素により10分間パージした。反応チューブを密封し、80℃で16時間撹拌した。反応が完了した後、溶媒をエバポレーションし、残留物を水(10 mL)により希釈し、EtOAcに抽出した(3回、20 mL)。一緒にした抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製の4-(2'-(tert-ブチル)-4-フルオロ-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-3-クロロ安息香酸メチルを得た。
Figure 2021512160
工程2:4-(2'-(tert-ブチル)-4-メトキシ-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-3-クロロ安息香酸-4-(2'-(tert-ブチル)-4-フルオロ-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-3-クロロ安息香酸メチル(200 mg、2.57 mmol)をTHF:MeOH:H2O(6 mL)に溶解した溶液に、LiOH.H2O(200 mg、4.87 mmol)を加え、反応混合物をRTで2時間撹拌した。反応が完了した後(TLCによってモニターした)、溶媒をエバポレーションし、残留物を1N塩酸によりpH＝4に酸性化し、その後、生成物をEtOAc(20 mL)に抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、4-(2'-(tert-ブチル)-4-メトキシ-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-3-クロロ安息香酸を白色の固体として得た。
Figure 2021512160
工程3:(4-(2'-(tert-ブチル)-4-メトキシ-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-3-クロロフェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン-4-(2'-(tert-ブチル)-4-メトキシ-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-3-クロロ安息香酸(120 mg、0.3125 mmol)をTHF(6 mL、20 v)に溶解した溶液に、DIPEA(160 mL、1.242 mmol)およびHATU(356 mg、0.936 mmol)を加えた。反応液を30分間撹拌し、その後、4-ヒドロキシピペリジン(63 mg、0.623 mmol)を加え、反応混合物をRTで16時間撹拌した。完了後(TLCによってモニターした)、反応液全体を酢酸エチルにより希釈し、冷水により洗浄した(4回、5 mL)。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を分取HPLCによって精製して、(4-(2'-(tert-ブチル)-4-メトキシ-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-3-クロロフェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノンを灰白色の固体として得た(18mg)。
Figure 2021512160
実施例45:(3-クロロ-4-(2'-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)フェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン(化合物Z-856)
Figure 2021512160
工程1:2-(4-ブロモピリジン-2-イル)酢酸エチル-4-ブロモ-2-メチルピリジン(1.2 g、4.93 mmol、1.0 eq)のTHF(15 mL)における撹拌された溶液に、炭酸ジエチル(0.698 mL、5.92 mmol、1.2 eq)を加え、混合物を窒素雰囲気下において-78℃で撹拌した。LDA(2M)(2.96 mL、5.92 mmol)を15分かけて滴下して加え、反応液を-78℃で2時間撹拌した。その後、反応液を飽和塩化ナトリウム溶液により反応停止させ、生成物をEtOAcにより抽出した(2回、50 mL)。一緒にした有機層をブライン(50 mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、2-(4-ブロモピリジン-2-イル)酢酸エチル(0.500 g、30％)を淡黄色の液体として得た。
工程2:2-(4-ブロモピリジン-2-イル)-2-メチルプロパン酸エチル-2-(4-ブロモピリジン-2-イル)酢酸エチル(0.5 g、2.05 mmol、1.0 eq)の窒素雰囲気下の0℃でのDMF(5 mL)における撹拌された溶液に、NaH(60％)(0.246 g、6.10 mmol、3 eq)を加えた。反応液全体をrtで30分間撹拌し、その後、0℃に冷却し、続いてヨウ化メチル(1.486 g、10.25 mmol、5.0 eq)を窒素雰囲気下で加え、RTで16時間撹拌した。DMFを減圧下で除き、水(10 mL)を加え、生成物をEtOAcに抽出した(3回、15 mL)。一緒にした有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、2-(4-ブロモピリジン-2-イル)-2-メチルプロパン酸エチル(0.140g、25％)を淡黄色の液体として得た。
工程3:2-(4-ブロモピリジン-2-イル)-2-メチルプロパン-1-オール-2-(4-ブロモピリジン-2-イル)-2-メチルプロパン酸エチル(600 mg、2.2 mmol、1 eq)の窒素雰囲気下でのTHF(10 mL)における撹拌された溶液に0℃で、1M BH3.THF(3.3 mL、3.31 mmol)を滴下して加えた。混合物を室温で16時間撹拌し、その後、メタノール(10 mL)により反応停止させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これを水により希釈し、酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、2-(4-ブロモピリジン-2-イル)-2-メチルプロパン-1-オール(280 mg)を淡黄色の液体として得た。
工程4:(3-クロロ-4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)フェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン-ガラスシールチューブにおいて、(4-(5-ブロモピリジン-3-イル)-3-クロロフェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン(0.2g、0.5 mmol)、Bis(pin)(0.193 g、1.0 mmol)および酢酸カリウム(0.147 g、1.5 mmol)を1,4-ジオキサン(10 mL)に溶解した溶液を窒素ガスにより15分間パージした。PdCl2(dppf)(0.036g、0.05 mmol)を加えた後、ガラスシールチューブを再び窒素ガスにより5分間パージし、反応液全体を80℃で16時間撹拌した。反応が完了した後(TLCによってモニターした)、混合物をRTに冷却し、Celite(登録商標)層でろ過し、酢酸エチルにより洗浄した(2回、50mL)。一緒にした有機層を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これをFlorisil(登録商標)(60〜120)でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、(3-クロロ-4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)フェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノンを褐色のガム状固体として得た。
工程5:(3-クロロ-4-(2'-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)フェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン-ガラスチューブにおける(3-クロロ-4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)フェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン(0.19 g、0.43 mmol)の1,4-ジオキサン(8 mL)およびH2O(2 mL)での撹拌された溶液に、2-(4-ブロモピリジン-2-イル)-2-メチルプロパン-1-オール(0.1 g、0.43 mmol)およびK2CO3(0.178 g、1.29 mmol)を加えた。反応混合物を窒素により15分間パージし、Pd(PPh3)4(0.05 g、0.043 mmol)を加え、混合物を再び窒素により10分間パージした。反応混合物を80℃で16時間撹拌した。完了後(TLCによってモニターした)、溶媒をエバポレーションし、水を加え(50 mL)、生成物をEtOAcに抽出した(3回、45 mL)。一緒にした抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。これを分取HPLCによって精製して、(3-クロロ-4-(2'-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)フェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン(33 mg)を白色の固体として得た。
Figure 2021512160
実施例46:(4-(2'-(tert-ブチル)-6-(トリフルオロメチル)-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)フェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン(化合物Z-865)
Figure 2021512160
(4-(2'-(tert-ブチル)-6-(トリフルオロメチル)-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)フェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノンを実施例4に記載される一般的手順に従って3,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)ピリジンから調製して、生成物を灰白色の固体として得た。
Figure 2021512160
実施例47:1-(5-(2-クロロ-4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)フェニル)-[3,4'-ビピリジン]-2'-イル)エタン-1-オン(化合物Z-797)
Figure 2021512160
工程1:1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)エタン-1-オン-ガラスシールチューブにおいて、1-(4-ブロモピリジン-2-イル)エタン-1-オン(200 mg、1 mmol)およびBispin(379 mg、1.5 mmol)のジオキサンにおける撹拌された溶液に、KOAc(294 mg、3.0 mmol)を加え、反応液全体を窒素により15分間パージした。その後、PdCl2(dppf)(77 mg、0.1 mmol)を加え、反応混合物を再び窒素により10分間パージした。反応チューブを密封し、80℃で16時間撹拌した。反応液全体を冷却し、Celite(登録商標)でろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、粗残留物を得た。この残留物をジエチルエーテルに懸濁し(2回、10 mL)、エーテル層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)エタン-1-オン(0.300 g)を褐色のガム状液体として得た。
工程2:1-(5-(2-クロロ-4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)フェニル)-[3,4'-ビピリジン]-2'-イル)エタン-1-オン-ガラスシールチューブにおいて、工程1の生成物(260 mg、1.05 mmol)および(4-(5-ブロモピリジン-3-イル)-3-クロロフェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン(415 mg、1.05 mmol)のジオキサン:水(5 mL:1 mL)における撹拌された溶液に、K2CO3(435 mg、3.15 mmol)を窒素雰囲気下において室温で加えた。反応液全体を窒素により15分間パージし、その後、Pd(PPh3)4(121mg、0.105 mmol)を加え、反応混合物を再び窒素により10分間パージした。反応チューブを密封し、80℃で16時間撹拌した。完了後、残留物を水(10 mL)により希釈し、EtOAcに抽出した(3回、15 mL)。一緒にした抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これを分取HPLCによって精製して、1-(5-(2-クロロ-4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)フェニル)-[3,4'-ビピリジン]-2'-イル)エタン-1-オン(80 mg、18％)を白色の固体として得た。
Figure 2021512160
実施例48:(3-クロロ-4-(2'-(1-ヒドロキシエチル)-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)フェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン(化合物Z-798)
Figure 2021512160
1-(5-(2-クロロ-4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)フェニル)-[3,4'-ビピリジン]-2'-イル)エタン-1-オン(150 mg、0.436 mmol)のメタノール(10 mL)における撹拌された溶液に0℃で、NaBH4(26 mg、0.68 mmol)を加えた。反応混合物をRTで4時間撹拌した。完了後、反応液をHCl水溶液により反応停止させ、EtOAcに抽出した(3回、15 mL)。一緒にした抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これを分取HPLCによって精製して、(3-クロロ-4-(2'-(1-ヒドロキシエチル)-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)フェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン(75 mg、50％)を白色の固体として得た。
Figure 2021512160
実施例49:(3-クロロ-4-(2'-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)フェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン(化合物Z-796)
Figure 2021512160
1-(5-(2-クロロ-4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)フェニル)-[3,4'-ビピリジン]-2'-イル)エタン-1-オン(190 mg、0.436 mmol)のジエチルエーテル(10 mL)における撹拌された溶液に、MeMgBr(DEEにおいて3M)(0.580 mL、1.746 mmol)を0℃で加えた。反応混合物をRTで16時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を塩化アンモニウム溶液(10 mL)により反応停止させ、EtOAcに抽出した(3回、15 mL)。一緒にした抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これを分取HPLCによって精製して、(3-クロロ-4-(2'-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)フェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノンを得た。
Figure 2021512160
実施例50:(3-クロロ-4-(2'-(2-メトキシプロパン-2-イル)-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)フェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン(化合物Z-799)
Figure 2021512160
工程1:4-ブロモ-2-(2-メトキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-(4-ブロモピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(200 mg、0.92 mmol)のTHF(5 mL)における撹拌された溶液に、NaH(56％)(130 mg、2.77mmol)を加え、混合物をRTで30分間撹拌し、その後、MeI(667 mg、4.62mmol)を加え、混合物をRTで12時間撹拌した。完了後、THFを減圧下で除き、残留物をEtOAcに溶解し、水により洗浄した(3回、15 mL)。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー(シリカ、60〜120メッシュ)によって精製して、4-ブロモ-2-(2-メトキシプロパン-2-イル)ピリジン(180 mg、84％)を淡黄色の液体として得た。
Figure 2021512160
工程2:2-(2-メトキシプロパン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-ガラスチューブにおける4-ブロモ-2-(2-メトキシプロパン-2-イル)ピリジン(180 mg、0.78 mmol)およびBispin(397 mg、1.56 mmol)のジオキサンでの撹拌された溶液に、KOAc(230 mg、2.37 mmol)を加え、反応液全体を窒素により15分間パージした。その後、PdCl2(dppf)(57 mg、0.078 mmol)を加え、反応混合物を再び窒素により10分間パージした。反応チューブを密封し、80℃で16時間撹拌した。反応液全体を冷却し、Celite(登録商標)でろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これをジエチルエーテルにより希釈し(2回、10 mL)、その後、エーテル層をデカンテーションし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、2-(2-メトキシプロパン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(0.500 g)を褐色のガム状液体として得た。
工程3:(3-クロロ-4-(2'-(2-メトキシプロパン-2-イル)-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)フェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン-ガラスチューブにおける(4-(5-ブロモピリジン-3-イル)-3-クロロフェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン(200 mg、0.505 mmol)および上記工程2の生成物(181 mg、0.65 mmol)のジオキサン:水(5 mL:1 mL)での撹拌された溶液に、K2CO3(174 mg、1.263 mmol)を窒素雰囲気下において室温で加えた。反応液全体を窒素により15分間パージし、その後、パラジウムテトラキス(58 mg、0.050 mmol)を加え、反応混合物を再び窒素により10分間パージした。反応チューブを密封し、80℃で16時間撹拌した。完了後、残留物を水(10 mL)により希釈し、生成物をEtOAcに抽出した(3回、15 mL)。一緒にした抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これを分取HPLCによって精製して、(3-クロロ-4-(2'-(2-メトキシプロパン-2-イル)-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)フェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン(35 mg、10％)を白色の固体として得た。
Figure 2021512160
実施例51:(4-(7-(2-(tert-ブチル)ピリジン-4-イル)イソキノリン-5-イル)-3-クロロフェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン(化合物Z-828)および(4-(5-(2-(tert-ブチル)ピリジン-4-イル)イソキノリン-7-イル)-3-クロロフェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン(化合物Z-829)
Figure 2021512160
工程1:15 mLのガラスシールチューブにおける5,7-ジブロモイソキノリン(500 mg、1.724 mmol)、(2-クロロ-4-(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸(336 mg、1.568 mmol)、炭酸カリウム(201 mg、4.356 mmol)の水(1 mL)および1,4-ジオキサン(10 mL)での撹拌された溶液を窒素ガスにより30分間パージした。パラジウムテトラキス(201 mg、0.174 mmol)を加えた後、ガラスシールチューブを再び窒素ガスにより30分間パージし、その後、80℃に16時間加熱した。反応混合物を25℃〜30℃に冷却し、Celite(登録商標)層でろ過し、酢酸エチル(50 mL)により洗浄した。一緒にした有機層を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これを中性アルミナでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、位置異性体の混合物(900 mg)を灰白色の固体として得て、これを次の反応で使用した。
工程2:15 mLのガラスシールチューブにおける工程1の生成物(650 mg、1.725 mmol)、(2-(tert-ブチル)ピリジン-4-イル)ボロン酸(492 mg、2.07 mmol)および炭酸カリウム(596 mg、4.314 mmol)の水(1 mL)および1,4-ジオキサン(4 mL)での撹拌された溶液を窒素ガスにより30分間パージした。パラジウムテトラキス(199 mg、0.172 mmol)を加えた後、ガラスシールチューブを再び窒素ガスにより30分間パージし、その後、80℃に16時間加熱した。混合物を25℃〜30℃に冷却し、Celite(登録商標)層でろ過し、酢酸エチル(15 mL)により洗浄した。一緒にした有機層を減圧下で濃縮して、粗製物を得た。これを中性アルミナでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物(680 mg)を位置異性体の混合物(680 mg)として淡黄色のガムとして得た。
工程3:工程2からの生成物をメタノール:THF:水(3:2:1)(10 mL)に溶解し、その後、LiOH.H2O(199 mg、4.744 mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水(20 mL)に溶解し、酢酸エチルにより洗浄して(2回、20 mL)、不純物を除いた。水層をクエン酸により約5のpHにまで酸性化し、酢酸エチルにより抽出した(2回、25 mL)。一緒にした酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、生成物を位置異性体の混合物(400 mg)として灰白色の固体として得た。
工程4:工程3からの生成物をDMF(10 mL)に溶解し、その後、DIPEA(496 mg、3.837 mmol)およびHATU(1094 mg、2.877 mmol)を加え、混合物を窒素下において室温で15分間撹拌した。その後、4-ヒドロキシピペリジン(146 mg、1.439 mmol)を窒素下で加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水(100 mL)により希釈し、生成物をEtOAcに抽出した(2回、30 mL)。一緒にしたEtOAc層を水(50 mL)により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これを分取HPLCによって精製して、生成物(240 mg)を位置異性体の混合物として灰白色の固体として得た。位置異性体のこの混合物をSFCにより分離した。最初の溶出ピークから、適切なNOE 1H NMR実験によって決定されるように、(4-(7-(2-(tert-ブチル)ピリジン-4-イル)イソキノリン-5-イル)-3-クロロフェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン(30 mg)が灰白色の固体として得られた。
Figure 2021512160
2番目の溶出ピークから、適切なNOE 1H NMR実験によって決定されるように、(4-(5-(2-(tert-ブチル)ピリジン-4-イル)イソキノリン-7-イル)-3-クロロフェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン(87 mg)が灰白色の固体として得られた。
Figure 2021512160
実施例52:遺伝子発現およびインビトロADME特性に対する化合物の影響
遺伝子発現:HepG2細胞の遺伝子発現に対する、本明細書において記載される選択された化合物の影響を評価した。HepG2細胞(P2)をRNA抽出のために24ウエルプレートに播種し(80,000細胞/ウエル)、また、Cell Titer Glow(CTG)のために96ウエルプレートに播種した(10,000細胞/ウエル)。使用した培地はDMEMであり、10％のFBSを含有した。それぞれの化合物を500 Mmで48時間評価した。実験群あたり2つの生物学的反復物をRNAについて評価した。遺伝子解析のために、RNAをRNEasyキットにより集め、20 ng〜100 ngを使用して、ランダムプライマーによりcDNAを合成した。定量的PCRを下記の遺伝子について1 pg〜100 ngのcDNAに対して行った:ACACA、ACLY、FASN、LSS、PNPLA3。遺伝子発現レベルを、ハウスキーピング遺伝子のβ-アクチンに関して正規化し、相対的発現レベルを、処理細胞をベースラインとしてのモック細胞またはビヒクル処理細胞と比較するΔΔCT法を使用して求めた。「総」遺伝子発現は、上記で列挙される5つの遺伝子の値の平均を示す。この評価からの結果を表3に示す。
選択された化合物についての、動力学的溶解度、ヒト肝臓ミクロソームにおける半減期、およびマウス肝臓ミクロソームにおける半減期のADME特性もまた評価した。結果を表3に示す。
動力学的溶解度の手順:化合物の10 mMストック溶液をDMSOにおいて調製し、その後、ストック液4μLを、pH 7.4の緩衝液396μLを含有する深底ウエルプレートに加えた。サンプルプレートを室温においてサーモミキサーで24時間、800 rpmでボルテックスした。インキュベーション過程の期間中、プレートを十分に密封した。サンプルにおけるDMSO含有量は1.0％であった。評価される化合物の最終インキュベーションにおける濃度は100μMであった。インキュベーション期間が終わったとき、サンプルプレートを4000 rpmで10分間遠心分離し、検量線(CC)に対してLC-UVで分析した。10μg/mL未満の値＝低;10μg/mL〜60μg/mLの値＝中;60μg/mL超の値＝高。
ヒトミクロソームでの半減期:化合物を、ヒト肝臓ミクロソームにおいて安定性について評価した。評価する化合物の10 mMストック溶液をDMSOにおいて調製し、水:アセトニトリル(1:1)により1 mMの濃度に希釈した。100μMの作業用濃度を、水:アセトニトリル(1:1)によるさらなる希釈によって調製した。プレインキュベーション混合物を作製するために、希釈された化合物2.5μLを3.33 mg/mLのヒト肝臓ミクロソーム75μLおよび100 mMリン酸カリウム緩衝液85μLと一緒にし、この混合物を37℃で10分間プレインキュベーションした。補因子を含まない60分の混合物を作製するために、プレインキュベーション混合物32.5μLを100 mMリン酸カリウム緩衝液17.5μLと一緒にし、37℃で60分間インキュベーションした。補因子(NADPH)を含む0分のサンプルを作製するために、プレインキュベーション混合物16.25μLを、内部標準含有アセトニトリル200μLおよび補因子(NADPH)8.75μLと一緒にした。インキュベーション混合物を作製するために、補因子(2.85 mM)62μLを残りのインキュベーション混合物と一緒にし、37℃で60分間インキュベーションした。評価されるサンプル混合物を調製するために、インキュベーション混合物25μLを内部標準含有アセトニトリル200μLと一緒にし、1200 rpmで5分間ボルテックスし、その後、4000 rpmで10分間遠心分離した。上清を水により2倍希釈し、LC-MS/MSに注入した。サンプル混合物を、水性移動相としての0.1％FAを含む10 mM酢酸アンモニウムと、有機移動相としてのメタノールとを使用するLC-MS/MSによって評価した。
マウスミクロソームでの半減期:化合物を、ヒト肝臓ミクロソームについて上記で記載されるのと類似する手順に従ってマウス肝臓ミクロソームにおいて評価した。類似する手順が、化合物をラット肝臓ミクロソームにおいて評価するために使用され得る。
（表３）項目A〜項目FはHepG2細胞の遺伝子発現に対する化合物の影響である。A:ACACA;B:ACLY;C:FASN;D:LSS;E:PNPLA3;F:総発現。試験用量における遺伝子発現について、0〜0.309＝＋＋＋、0.31〜0.7509＝＋＋、＞0.751＝＋。項目Gはヒト肝臓ミクロソームでの半減期(分)である。項目Hはマウス肝臓ミクロソームでの半減期(分)である。項目Iは動力学的溶解度のクラスである。
Figure 2021512160
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実施例53:さらなる遺伝子発現試験
ACACA、ACACB、ACLY、ACSS1、ACSS2、ELOVL6、FASN、HMGCR、LSS、MVK、PNPLA3、SREBP1、SREBP2、SCAP、SCDおよびMVDの各遺伝子の発現に対する化合物Z-725の影響を、実施例52に記載される手順に従って評価した。結果を下記の表4に示す。
（表４）遺伝子発現に対する化合物Z-725の影響
Figure 2021512160
実施例54:SREBPプロセシングのウエスタンブロッティング
SREBPのプロセシングおよび活性化に対する、選択された化合物の影響をウエスタンブロッティングによりHepG2細胞において評価した。細胞を、10％(V/V)の熱不活化FBS(ウシ胎児血清)、ペニシリンG(100単位/ml)およびゲンタマイシン(0.2 mg/ml)が補充されたDMEM(ダルベッコ改変イーグル培地)中、150 mmのプレートに8e6の密度で播種した。一晩のインキュベーションの後、細胞をPBSで2回洗浄し、その後、500 nMの化合物とともに0％のFBSを含むDMEM培地をプレートに加えた。細胞を37℃でインキュベーションした。48時間後、細胞を洗浄し、溶解して、細胞質抽出物および核抽出物をウエスタンブロッティングのために得て、SREBP発現を、負荷コントロールとしてのトポイソメラーゼIと一緒に測定した。化合物Z-725、化合物Z-826、化合物Z-780および化合物Z-796のウエスタンブロット分析を図4に示す。
実施例55:脂肪細胞分化およびオイルレッドO染色
ヒト前脂肪細胞および3T3-L1細胞における脂肪細胞分化に対する化合物Z-725(化合物1)の影響を評価した。
ヒト前脂肪細胞の分化:細胞を製造者の指示に従って解凍し、前脂肪細胞培地(ZenBio)において40,625細胞/cm2で播種した。細胞を48時間かけてコンフルエンスに到達させ、培地を7日間にわたって脂肪細胞分化培地(ZenBio)に切り替えた。その後、培地をさらに7日間にわたって脂肪細胞維持培地(ZenBio)に切り替えた。化合物Z-725を細胞に分化期間中の1日目〜7日目にわたって加え(セットI)、または成熟化期間中の7日目〜14日目にわたって加えた(セットII)。その後、細胞を下記に記載されるようにオイルレッドOにより染色した。
NIH 3T3-L1細胞の分化:細胞を解凍して前脂肪細胞培地(ZenBio)に入れ、80％〜85％のコンフルエンスにまで成長させた。細胞を前脂肪細胞培地(ZenBio)において50,000細胞/ウエルで96-wpに播種し、48時間〜72時間かけてコンフルエンスに到達させた。細胞がコンフルエンスに達した後、細胞をさらに48時間成長させ、その後、培地を分化培地(Zen Bio)に変更し、72時間インキュベーションした。培地を、96-wpにおいて150マイクロリットル/ウエルを使用する脂肪細胞分化培地(ZenBio)に72時間にわたって変更し、その後、培地を除き、150マイクロリットルの脂肪細胞維持培地へとさらに8日間〜14日間にわたって置き換えた（2日毎〜3日毎に細胞に与えた）。化合物Z-725を細胞に分化期間中の3日目〜6日目にわたって加え(セットI)、または成熟化期間中の7日目〜14日目にわたって加えた(セットII)。その後、細胞を下記に記載されるようにオイルレッドOにより染色した。
オイルレッドO染色:成熟化の後、細胞を洗浄し、その後、10％ホルマリンにおいて30分間〜60分間にわたって固定処理した。ホルマリンを除き、細胞を水で2回洗浄し、その後、細胞を60％イソプロパノールにおいて5分間インキュベーションした。イソプロパノールを除き、オイルレッドO溶液を、プレートを穏やかに回転させながら20分間加えた。染色剤を除き、細胞を水により2回洗浄し、ヘマトキシリンを1分間加えた。細胞を水により2回洗浄し、風乾し、その後、画像を取得した。図2は3T3-L1細胞の得られた画像を示し、図3はヒト前脂肪細胞の得られた画像を示す。
実施例56:化合物のLog D
選択された化合物のLog Dをオクタノール/水性緩衝液分配によって評価した。500μLの有機相(1-オクタノール)を2 mLの深底ウエルプレートのそれぞれのウエルに加え、続いて500μLの緩衝液と、15μLの試験化合物のDMSO溶液(0.15 mM)とを加えた。プレートを10秒間ボルテックスし、プレート振とう機において200 rpmで1時間にわたって室温でインキュベーションした。インキュベーション後、サンプルを20分間にわたって平衡化させ、その後、完全な相分離のために4000 rpmで30分間遠心分離した。緩衝液およびオクタノール相における試験化合物の分布をHPLC-UVによって分析した。Log D＝Log(オクタノールの面積/緩衝液の面積)。結果を下記の表5に示す。
（表５）選択された化合物についてのLog D(pH 7.4)値
Figure 2021512160
実施例57:化合物のインビボ薬物動態学特性の評価
静脈内投与および経口投与の両方による化合物のインビボ薬物動態学特性をオスのSprague DawleyラットまたはC57BL/6Jマウスにおいて評価した。
動物を、清潔な床敷きを有するケージに収容した。認定された齧歯類食を与えた。水を自由に取らせた。動物室のための環境制御を、22℃〜25℃の温度、40％RH〜70％RHの湿度、および12時間照明/12時間消灯のサイクルを維持するように設定した。担当獣医師によって認定された正常な健康な動物を選択し、研究開始前の少なくとも3日間順応させた。
ラットへの頸静脈カニューレ挿入のための外科的手順:ラットをケタミン(50 mg/kg i.p.)＋キシラジン(6 mg/kg i.p.)の単回投与により麻酔した。右頸静脈を露出させ、ゆるい結紮を尾側に設置し、静脈の頭部端を結紮した。カテーテル(内径0.58 mmおよび外径0.96 mmのポリエチレン50管)が挿入される、前記結紮部間に、小さい切開部を作製した。前記のゆるい結紮を、カテーテル挿入血管の周りで縛ることによって、所定の位置にカテーテルを固定した。カテーテルの出口部位となるように、小さい切開部を肩甲部に作製した。カテーテルを皮下に通し、肩甲切開部から体外に出した。支持縫合を肩甲部に設置した。開存性を調べ、カテーテルをロック用溶液(ヘパリン添加生理食塩水)で満たし、ステンレススチールプラグにより封じた。その後、切開部を無菌の縫合材により縫合した。消毒液を縫合部位に塗布し、動物をホームケージに戻した。
静脈内送達の薬物動態学特性を評価するために、オスのSprague Dawleyラットに、1 kgの動物体重あたり2.00 mgの化合物を尾静脈から投与した。動物の血漿における化合物の濃度を、血液サンプルをカニューレ挿入の頸静脈から採取することによって0.083時間、0.25時間、0.5時間、1時間、2時間、4時間、8時間、12時間および24時間で評価した。C5Bl/6Jマウスについては、血液サンプルを、眼窩後神経叢に導かれる毛細管を介して集めた。
経口送達の薬物動態学特性を評価するために、ラット(オスSprague Dawleyラット)またはマウス(C5Bl/6J)に、1 kgの動物体重あたり10 mgの化合物を経口投与した。動物の血漿における化合物の濃度を、血液サンプルをカニューレ挿入の頸静脈から採取することによって(ラット)、または眼窩後神経叢に導かれる毛細管を介して採取することによって(マウス)、0.25時間、0.5時間、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間、12時間および24時間で評価した。
ラットにおける評価結果を下記の表6に示し、マウスにおける結果を表7に示す。
（表６）静脈内送達(IV)および経口送達(PO)によるラットにおけるインビボ薬物動態学特性の評価
Figure 2021512160
用量(IVおよびPOの両方)mg/kg。CL(IV)mL/分/Kg。AUC0-last(IVおよびPOの両方)ng・時間/L。Vd＝分布容積。CL＝クリアランス。％F＝経口送達の生物学的利用能。
（表７）静脈内送達(IV)および経口送達(PO)によるマウスにおけるインビボ薬物動態学特性の評価
Figure 2021512160
用量(IVおよびPOの両方)mg/kg。CL(IV)mL/分/kg。AUC0-last(IVおよびPOの両方)ng・時間/L。Vd＝分布容積。CL＝クリアランス。％F＝経口送達の生物学的利用能。
実施例58:マウスにおける肝臓遺伝子発現に対する化合物の評価
選択された化合物の薬力学的特性をマウスにおいて評価した。動物を、清潔な床敷きを有するケージに収容し、試験施設のSOPに一致して、かつ、実験動物獣医師の裁量で、良好な健康について維持し、モニターした。認定された齧歯類食を与えた。食物および水を自由に取らせた。動物室のための環境制御を、22℃〜25℃の温度、40％RH〜70％RHの湿度、および12時間照明/12時間消灯のサイクルを維持するように設定した。担当獣医師によって認定された正常な健康な動物を選択し、研究開始前の少なくとも3日間順応させた。動物は、身体に印を付けることにより識別した。
評価される化合物の一定分量を重量測定し、0.5％のメチルセルロースとともに(Z-806の場合のように、凝集を除くために要求されるときには5％のN-メチルピロリドンの添加を伴って)すりつぶして、適切な用量濃度にした。バイアルには、研究番号、試験項目、濃度および調製日に関する情報を記載した。配合物の外観の説明を記録した(例えば、色、濁度など)。配合ビヒクルの組成を記録した。それぞれの用量溶液の一定分量を投与開始前および投与終了後に採取し、その後の分析のためにおよそ-20℃以下で貯蔵した。動物には、経口投与を経口胃管法ニードルにより行い、投与時間を記録した。
投与後、マウスに、ガス麻酔を使用して麻酔した。血液サンプルを6時間または24時間において、眼窩後神経叢に導かれる毛細管を介して集めた。約100 uLの血液をそれぞれのマウスから、事前にラベル貼付されたチューブに集めた。集めた血液は遠心分離の前に氷上で貯蔵した。その後、血液サンプルを採血から1時間以内に遠心分離して、血漿を分離した。遠心分離を4℃において2500×gで15分間行った。血漿を分離し、事前にラベル貼付された微量遠心チューブに移し、生化学分析まで-80±10℃で素早く凍結した。この分析からの結果を下記の表8に示す。
6時間または24時間における肝臓収集:薬物動態学評価(6時間または24時間での評価)のための採血の直後に、肝臓組織を、灌流することなく収集した。動物を、CO2チャンバーにおいて二酸化炭素ガスを使用して安楽死させた。すべての血液を、両側の頸静脈と、腹部大動脈とを切断することによって流出させた。肝臓を取り出した。すべての肝臓サンプルを2つの部分に分けた。第1の部分(およそ200 mg)を、可能な限り早く液体窒素を使用して急速凍結した。これらのサンプルを貯蔵のために直ちに-80℃に移した。残りの部分を重量測定し、生化学分析のために使用した。この分析からの結果を下記の表8に示す。
RNAプロセッシングおよび遺伝子発現分析:肝臓組織のRNAをRNEasyキットにより集め、20 ng〜100 ngを使用して、cDNAを、製造者のプロトコルに従ってランダムプライマーを用いて合成した。定量的PCRを下記の遺伝子について1 pg〜100 ngのcDNAに対して行った:ACACA、ACLY、FASN、LSS、PNPLA3。遺伝子発現レベルを、処理サンプルをベースラインとしてのビヒクル処理サンプルと比較するΔΔCT法を使用して求め、変化倍数を計算した。上記の5つすべての遺伝子についての平均値を平均し、総変化倍数と名づけた。この評価からの結果を表8に示す。
（表８）経口投与後6時間および24時間における肝臓での遺伝子発現の総変化倍数に対する、本明細書において提供される化合物の影響。試験された示された投薬量での遺伝子発現。ビヒクル＝0.5％メチルセルロース。評価階級:0〜0.509＝＋＋＋、0.51〜0.7509＝＋＋、＞0.751＝＋。N/A＝該当せず。
Figure 2021512160
実施例57:(4-(2'-(tert-ブチル)-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-3-クロロフェニル)(6-ヒドロキシ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)メタノン(X-8938)
Figure 2021512160
4-(2'-(tert-ブチル)-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-3-クロロ安息香酸(100 mg、0.27 mmol)をTHF(10 mL)に溶解した溶液に、DIPEA(0.25 mL、1.36 mmol)およびHATU(155 mg、0.41 mmol)を加えた。反応混合物を10分間撹拌し、その後、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-オール(56 mg、0.41 mmol)を加え、4時間撹拌した。完了後、反応液全体を酢酸エチルにより希釈し、冷水により洗浄した(4回、5 mL)。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これを分取HPLCによって精製して、(4-(2'-(tert-ブチル)-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-3-クロロフェニル)(6-ヒドロキシ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)メタノンを灰白色の固体として得た(30 mg)。
Figure 2021512160
以下の化合物を類似する様式で調製した。
Figure 2021512160
Figure 2021512160
実施例58:(3-クロロ-4-(2'-シクロプロピル-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)フェニル)カルバミン酸イソプロピル(X-8956)
Figure 2021512160
工程1:3-クロロ-4-(2'-シクロプロピル-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)アニリン。4-ブロモ-2-シクロプロピルピリジン(350 mg、1.76 mmol)、(5-(4-アミノ-2-クロロフェニル)ピリジン-3-イル)ボロン酸(526 mg、2.12 mmol)および炭酸カリウム(730 mg、5.30 mmol)の1,4-ジオキサン(5.6 mL)および水(1.4 mL)における撹拌された溶液を窒素ガスにより15分間パージした。パラジウムPd(PPh3)4(200 mg、0.17 mmol)を加えた後、反応液全体を再び窒素により10分間パージし、80℃に16時間加熱した。反応が完了した後、溶媒を減圧下でエバポレーションし、粗化合物を、石油エーテルにおける30％のEtOAcにより溶出されるカラムクロマトグラフィー(中性アルミナ)によって精製し、集めた分画物を減圧下で濃縮して、3-クロロ-4-(2'-シクロプロピル-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)アニリン(0.500 g、88％)をガムとして得た。
工程2:(3-クロロ-4-(2'-シクロプロピル-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)フェニル)カルバミン酸イソプロピル。3-クロロ-4-(2'-シクロプロピル-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)アニリン(200 mg、0.62 mmol)のピリジンにおける撹拌された溶液に、イソプロピルカルボノクロリダート(85 mg、0.70 mmol)を0℃で滴下して加えた。反応液全体をゆっくりRTにし、24時間撹拌した。完了後、反応液を水(10 mL)により反応停止させ、DCMにより抽出した(3回、10 mL)。抽出液を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、DCMにおける5％のMeOHにより溶出されるカラムクロマトグラフィー(中性アルミナ)によって精製して、(3-クロロ-4-(2'-シクロプロピル-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)フェニル)カルバミン酸イソプロピルを灰白色の固体として得た。
Figure 2021512160
以下の化合物を類似する様式で調製した。
Figure 2021512160
Figure 2021512160
実施例59:N-(3'-(2-(tert-ブチル)ピリジン-4-イル)-2-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メタンスルホンアミド(Z-883)
Figure 2021512160
工程1:3'-(2-(tert-ブチル)ピリジン-4-イル)-2-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-4-アミン。ガラスチューブにおいて、3'-ブロモ-2-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-4-アミン(0.36 g、1.27 mmol)を1,4-ジオキサンおよび水(10 mL)に溶解した。これに、2-(tert-ブチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(0.332 g、1.27 mmol)およびK2CO3(0.526 g、3.81 mmol)を加えた。反応混合物を窒素により15分間パージし、その後、Pd(pph3)4(147 mg、0.13 mmol)を加え、再び窒素により10分間パージした。反応液を密封し、80℃で16時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をCelite(登録商標)層でろ過し、ケークを酢酸エチルにより洗浄した。ろ液および洗浄液を一緒にし、濃縮した。残留物を水(20 mL)に溶解し、酢酸エチルにより抽出した(3回、30 mL)。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、3'-(2-(tert-ブチル)ピリジン-4-イル)-2-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-4-アミンを黄色の固体として得た。
工程2:N-(3'-(2-(tert-ブチル)ピリジン-4-イル)-2-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メタンスルホンアミド。DCM(10 mL)における3'-(2-(tert-ブチル)ピリジン-4-イル)-2-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-4-アミン(124 mg、0.369 mmol)に、ピリジン(0.06 mL、0.738 mmol)およびメタンスルホニルクロリド(0.043 mL、0.55 mmol)を加えた。反応混合物をrtで4時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をDCM(10 mL)により希釈し、水により洗浄した(2回、10 mL)。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。これを分取HPLCによって精製して、N-(3'-(2-(tert-ブチル)ピリジン-4-イル)-2-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メタンスルホンアミドを白色の固体として得た。
Figure 2021512160
以下の化合物を類似する様式で調製した。
Figure 2021512160
実施例60:(3-クロロ-4-(5-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-8-イル)ピリジン-3-イル)フェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン(Z-806)
Figure 2021512160
工程1:(3-クロロ-4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)フェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン。ガラスチューブにおいて、(4-(5-ブロモピリジン-3-イル)-3-クロロフェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン(0.100 g、0.259 mmol、1.0 eq)およびBispin(0.128 g、0.508 mmol、および2.0 eq)のジオキサン(2 mL)における撹拌された溶液に、KOAc(0.062 g、0.635 mmol、2.5 eq)を加え、反応液全体を窒素により15分間パージし、その後、PdCl2(dppf)(0.020 g、0.025 mmol、0.1 eq)を加え、再び窒素により10分間パージした。反応チューブを密封し、80℃で16時間撹拌し、その後、Celite(登録商標)でろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得て、これをジエチルエーテルおよびn-ペンタンにより洗浄した。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、(3-クロロ-4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)フェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン(0.150 g)を褐色のガムとして得た。
工程2:(3-クロロ-4-(5-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-8-イル)ピリジン-3-イル)フェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン。ガラスチューブにおけるジオキサン:水(3 mL:1 mL)での工程1からの生成物(0.100 g、0.277 mmol、1.0 eq)および8-ヨード-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン(0.090 g、0.332 mmol、1.2 eq)の撹拌された溶液に、K2CO3(0.095 g、0.095 mmol、2.5 eq)を窒素雰囲気下において室温で加えた。反応液全体を窒素により15分間パージし、その後、パラジウムテトラキス(0.032 g、0.027 mmol、0.1 eq)を加え、再び窒素により10分間パージした。反応チューブを密封し、80℃で16時間撹拌した。完了後、残留物を水(8 mL)に溶解し、EtOAcにより抽出した(3回、10 mL)。抽出液を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これを分取HPLCによって精製して、(3-クロロ-4-(5-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-8-イル)ピリジン-3-イル)フェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン(0.040 g、32％)を白色の固体として得た。
Figure 2021512160
実施例61:3-クロロ-4-(5-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-8-イル)ピリジン-3-イル)アニリンからの化合物の調製
Figure 2021512160
実施例62:(3-クロロ-4-(2'-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)フェニル)カルバミン酸イソプロピル(X-8908)
Figure 2021512160
15 mLのガラスシールチューブにおける水(0.3 mL)および1,4-ジオキサン(1.2 ml)の混合物での(4-(5-ブロモピリジン-3-イル)-3-クロロフェニル)カルバミン酸イソプロピル(110 mg、0.2989 mmol)、2-メチル-2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)プロパン-1-オール(65.0 mg、0.3288 mmol)および炭酸カリウム(124.30 mg、0.8967 mmol)の撹拌された溶液を窒素ガスにより15分間パージした。パラジウムテトラキス(34.52 mg、0.0289 mmol)を加えた後、混合物を再び窒素ガスにより15分間パージし、その後、チューブを密封し、80℃で16時間加熱した。完了後、反応混合物をrtに冷却し、Celite(登録商標)層でろ過し、酢酸エチル(20 mL)により洗浄した。一緒にしたろ液および洗浄液を減圧下で濃縮して、粗製物(220 mg)を得た。これを分取HPLCによって精製して、(3-クロロ-4-(2'-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)フェニル)カルバミン酸イソプロピル(33 mg、26.5％)を灰白色の固体として得た。
Figure 2021512160
以下の化合物を類似する様式で調製した。
Figure 2021512160
実施例63:さらなる化合物の調製
以下の化合物を本明細書において記載される手順に従って調製した。
Figure 2021512160
Figure 2021512160
Figure 2021512160
Figure 2021512160
Figure 2021512160
Figure 2021512160
Figure 2021512160

Claims (96)

  1. 下記の式(X)
    Figure 2021512160
    の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体であって、式中、
    R1は、-C(O)OR9、-C(O)NR8R9、-S(O)2NR8R9、-NR10C(O)NR8R9、-NR10C(O)R9、-NR10S(O)2R9、-OR26、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NR8R9、-NR10C(O)OR9、-C(O)R26、-NR10S(O)2NR8R9、-C(O)NR10S(O)2R9または-C(O)NR10NR8R9であり;
    ここで、R8、R9およびR10のそれぞれは、水素、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-アルキル、(C6〜10)アリール、(C6〜10)アリール(C1〜10)アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール-アルキルからなる群より独立して選択され、
    R26は、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-アルキル、(C6〜10)アリール、(C6〜10)アリール(C1〜10)アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール-アルキルであり、
    R8、R9、R10およびR26のそれぞれの(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-アルキル、(C6〜10)アリール、(C6〜10)アリール(C1〜10)アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール-アルキルは独立して非置換であるか、またはハロ、(C1〜10)アルキル、(C1〜10)ハロアルキル、シアノ、オキソ、-OR19、-C(O)NR19R19、-NR19C(O)R19、-NR19C(O)NR19R19、-NR19R19、-S(O)2NR19R19、-NR19S(O)2R19、-S(O)n4R20、-C(O)OR19、-C(O)R20および-(OR38)n15OR19からなる群より独立して選択される1つもしくは複数の置換基により置換されており、
    それぞれのR19は独立して、水素、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルまたはヘテロシクロアルキルであるか、あるいは2つのR19は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記アルキル部分、シクロアルキル部分またはヘテロシクロアルキル部分のそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、
    それぞれのR20は独立して、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで、これらのそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、
    それぞれのR38は独立して(C1〜10)アルキレンまたは(C1〜10)ハロアルキレンであり、
    それぞれのn15は独立して、1〜5の整数であり、かつ
    n4は、0、1または2であり;
    あるいはR8およびR9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、該ヘテロシクロアルキルは非置換であるか、またはハロ、シアノ、オキソ、(C1〜10)アルキル、(C2〜10)アルケニル、(C2〜10)アルキニル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-アルキル、(C6〜10)アリール、(C6〜10)アリール(C1〜10)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-アルキル、-OR23、-C(O)NR23R23、-NR23C(O)R23、-NR23C(O)OR23、-NR23C(O)NR23R23、-NR23R23、-S(O)2NR23R23、-NR23S(O)2R24、-S(O)n6R24、-C(O)OR23、-C(O)R24および-(OR39)n16OR23からなる群より独立して選択される1つもしくは複数の置換基により置換されており、
    ここで、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル-アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-アルキル、アリール、アリール-アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール-アルキルは独立して非置換であるか、またはハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、-OR31、-C(O)NR31R31、-NR31C(O)R31、-NR31C(O)OR31、-NR31C(O)NR31R31、-NR31S(O)2R31および-S(O)n9R31からなる群より独立して選択される1つもしくは複数の置換基により置換されており、ここで、それぞれのR31は独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであり、それぞれのn9は独立して、0、1または2であり、
    それぞれのR23は独立して、水素、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルまたはヘテロシクロアルキルであるか、あるいは2つのR23は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記アルキル部分、シクロアルキル部分またはヘテロシクロアルキル部分のそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、
    それぞれのR24は独立して、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで、これらのそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、
    それぞれのR39は独立して(C1〜10)アルキレンまたは(C1〜10)ハロアルキレンであり、
    それぞれのn16は独立して、1〜5の整数であり、かつ
    n6は、0、1または2であり;
    R2およびR3は、水素、ハロ、シアノ、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、-OR25、-C(O)NR25R25、-NR25C(O)R25、-NR25C(O)NR25R25、-NR25R25、-S(O)2NR25R25、-NR25S(O)2R25、-S(O)n7R30、-NR25C(O)OR25R25、-C(O)OR25および-C(O)R30からなる群より独立して選択され、
    ここで、それぞれの(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキルおよび(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、
    それぞれのR25は独立して、水素 (C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルまたはヘテロシクロアルキルであるか、あるいは2つのR25は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記アルキル部分、シクロアルキル部分またはヘテロシクロアルキル部分のそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、
    それぞれのR30は独立して、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで、これらのそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、かつ
    n7は、0、1または2であり;
    X1、X2、X3およびX4は独立してCR4またはNであり、ここで、X2、X3およびX4はすべてがNであるとは限らない場合があり;
    X1、X2、X3およびX4のうちの少なくとも1つがNであるとき、それぞれのR4は、水素、ハロ、シアノ、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、環構成炭素原子によってつながったヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-アルキル、-OR27、-C(O)NR27R27、-S(O)2NR27R27、-S(O)n8R28、-C(O)OR27および-C(O)R28からなる群より独立して選択され、
    ここで、それぞれの(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル-アルキルは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、
    それぞれのR27は独立して、水素または(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルまたはヘテロシクロアルキルであるか、あるいは2つのR27は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記アルキル部分、シクロアルキル部分またはヘテロシクロアルキル部分のそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、
    それぞれのR28は独立して、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで、これらのそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、
    n8は、0、1または2であり;あるいは
    X1、X2、X3およびX4のそれぞれがCR4であるとき、それぞれのR4は、水素、ハロ、シアノ、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-アルキル、-OR27、-C(O)NR27R27、-NR27C(O)R27、-NR27R27、-NR27S(O)2R27、-S(O)2NR27R27、-S(O)n8R28、-C(O)OR27および-C(O)R28からなる群より独立して選択され、
    ここで、それぞれの(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル-アルキルは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、
    それぞれのR27は独立して、水素、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルまたはヘテロシクロアルキルであるか、あるいは2つのR27は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記アルキル部分、シクロアルキル部分またはヘテロシクロアルキル部分のそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、
    それぞれのR28は独立して、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで、これらのそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、かつ
    n8は、0、1または2であり;あるいは
    隣接する環構成炭素原子における2つのR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成する場合があり、
    ここで、該カルボシクリルは非置換であるか、またはハロ、シアノ、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-アルキル、-OR27、-C(O)NR27R27、-NR27C(O)R27、-NR27R27、-S(O)2NR27R27、-NR27S(O)2R27、-S(O)n8R28および-C(O)R28からなる群より独立して選択される1つもしくは複数の置換基により置換されており、
    あるいは該ヘテロシクリルは非置換であるか、またはハロ、シアノ、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、環構成炭素原子によってつながったヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-アルキル、-OR27、-C(O)NR27R27、-S(O)2NR27R27、-S(O)n8R28および-C(O)R28からなる群より独立して選択される1つもしくは複数の置換基により置換されており、
    それぞれのR27は独立して、水素、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルであるか、あるいは2つのR27は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記アルキル部分、シクロアルキル部分またはヘテロシクロアルキル部分のそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、
    それぞれのR28は独立して、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルであり、ここで、これらのそれぞれは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており、かつ
    n8は、0、1または2であり;
    R15およびR17は独立して、水素、ハロ、アルキルまたは-OR29であり、ここで、それぞれのR29は独立して、水素、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキルまたは(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルであり、R15またはR17におけるそれぞれのアルキルまたはシクロアルキルは、存在する場合には独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており;
    R14は、(C1〜10)アルキル、(C1〜10)アルケニル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルケニル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、環構成炭素原子を介してつながったヘテロシクロアルキル、環構成炭素原子を介してつながったヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル-アルキル、-OR5、-C(O)NR5R5、-R5C(O)NR5R5、-S(O)2NR5R5、-S(O)n1R6または-C(O)R6であり;
    R16は、水素、フルオロ、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、環構成炭素原子を介してつながったヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-アルキル、-OR5、-C(O)NR5R5、-R5C(O)NR5R5、-S(O)2NR5R5、-S(O)n1R6または-C(O)R6であり;
    ここで、R14またはR16の(C1〜10)アルキル、(C1〜10)アルケニル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルケニル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロシクロアルキル-アルキルは独立して非置換であるか、または(C1〜10)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、シアノ、オキソ、-OR7、-C(O)OR7、-C(O)NR7R7、-NR7C(O)R7、-NR7C(O)NR7R7、-NR7R7、-S(O)2NR7R7、-NR7S(O)2R7、-S(O)n2R13および-C(O)R13からなる群より独立して選択される1つもしくは複数の置換基により置換されており;
    ここで、それぞれのアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは独立して非置換であるか、またはハロ、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキルおよび-(OR33)n10OR32からなる群より選択される1つもしくは複数の置換基により置換されており、ここで、それぞれのn10は独立して、0〜5の整数であり、それぞれのR32は独立して、水素、(C1〜10)アルキルまたは(C1〜10)ハロアルキルであり、かつ、それぞれのR33は独立して(C1〜10)アルキレンまたは(C1〜10)ハロアルキレンであり;
    それぞれのR5は独立して、水素、(C1〜10)アルキルまたは(C3〜10)シクロアルキルであるか、あるいは2つのR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、それぞれのアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは独立して非置換であるか、またはハロ、シアノ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、-C(O)OR34、-C(O)NR34R34、-NR34C(O)R34、-NR34C(O)NR34R34、-NR34R34、-S(O)2NR34R34、-NR34S(O)2R34、-S(O)n11R34、-C(O)R34および-(OR35)n12OR34からなる群より選択される1つもしくは複数の置換基により置換されており、ここで、それぞれのR34は独立して、水素、(C1〜10)アルキルまたは(C1〜10)ハロアルキルであり、それぞれのn11は独立して、0、1または2であり、それぞれのn12は独立して、0〜5の整数であり、かつ、それぞれのR35は独立して(C1〜10)アルキレンまたは(C1〜10)ハロアルキレンであり;
    それぞれのR6は独立して(C1〜10)アルキルまたは(C3〜10)シクロアルキルであり、ここで、それぞれのアルキルまたはシクロアルキルは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており;
    それぞれのn1は独立して、0、1または2であり;
    それぞれのR7は独立して、水素、非置換(C1〜10)アルキル、または1つもしくは複数のハロにより置換された(C1〜10)アルキルであり;
    それぞれのn2は独立して、0、1または2であり;
    かつ、それぞれのR13は独立して、非置換(C1〜10)アルキル、または1つもしくは複数のハロにより置換された(C1〜10)アルキルであり;
    あるいはR14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し、
    ここで、該カルボシクリルまたはヘテロシクリルは非置換であるか、またはハロ、シアノ、オキソ、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキル、-OR18、-C(O)NR18R18、-NR18C(O)R18、-NR18C(O)NR18R18、-NR18R18、-S(O)2NR18R18、-NR18S(O)2R18、-S(O)n3R21、-C(O)OR18および-C(O)R21からなる群より独立して選択される1つもしくは複数の置換基により置換されており、
    ここで、それぞれの(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキルおよび(C3〜10)シクロアルキル(C1〜10)アルキルは独立して非置換であるか、またはハロ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、オキソ、-C(O)OR36、-C(O)NR36R36、-NR36C(O)R36、-NR36C(O)NR36R36、-NR36R36、-S(O)2NR36R36、-NR36S(O)2R36、-S(O)n13R36、-C(O)R36および-(OR37)n14OR36からなる群より独立して選択される1つもしくは複数の置換基により置換されており、ここで、それぞれのR36は独立して、水素、(C1〜10)アルキルまたは(C1〜10)ハロアルキルであり、それぞれのn13は独立して、0、1または2であり、それぞれのn14は独立して、0〜5の整数であり、かつ、それぞれのR37は独立して(C1〜10)アルキレンまたは(C1〜10)ハロアルキレンであり;
    それぞれのR18は独立して、水素、(C1〜10)アルキルまたは(C3〜10)シクロアルキルであるか、あるいは2つのR18は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、それぞれのアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており;
    それぞれのR21は独立して(C1〜10)アルキルまたは(C3〜10)シクロアルキルであり、ここで、それぞれのアルキルまたはシクロアルキルは独立して非置換であるか、または1つもしくは複数のハロにより置換されており;かつ
    それぞれのn3は独立して、0、1または2である、
    前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
  2. R1が、-C(O)OR9、-C(O)NR8R9、-S(O)2NR8R9、-NR10C(O)NR8R9、-NR10C(O)R9、-NR10S(O)2R9、-OR26、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NR8R9または-NR10C(O)OR9である、請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
  3. R1、R2、R3、R14、R15、R16、R17、X1、X2、X3およびX4が、式(X)について定義される通りである、下記の式(X-A)
    Figure 2021512160
    の化合物である、請求項1もしくは2記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
  4. R1、R2、R3、R14、R15、R16、R17、X1、X2、X3およびX4が、式(X)について定義される通りである、下記の式(X-B)
    Figure 2021512160
    の化合物である、請求項1もしくは2記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
  5. R17が水素である、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
  6. R1が、-C(O)OR9、-C(O)NR8R9、-S(O)2NR8R9、-NR10C(O)NR8R9、-NR10S(O)2R9、-NR10C(O)OR9、-C(O)R26、-NR10S(O)2NR8R9または-C(O)NR8S(O)2R9である、請求項1もしくは3〜5のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
  7. R1が、-C(O)NR8R9、-S(O)2NR8R9、-NR10C(O)OR9、-NR10S(O)2R9または-NR10S(O)2NR8R9である、請求項1もしくは3〜6のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
  8. R1が-C(O)NR8R9である、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
  9. R1が-NR10C(O)OR9である、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
  10. R1が-NR10S(O)2R9である、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
  11. R10が水素である、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
  12. R8が水素である、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
  13. R9が、水素、(C1〜10)アルキル、(C3〜10)シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル-アルキルである、請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
  14. R9が非置換のメチル、エチル、プロピルまたはシクロプロピルである、請求項13記載の化合物。
  15. R1が-C(O)NR8R9であり、R8およびR9が、それらが結合している窒素と一緒になって、非置換のヘテロシクロアルキルまたは置換されたヘテロシクロアルキルを形成する、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
  16. 前記ヘテロシクロアルキルが4員〜8員のヘテロシクロアルキルである、請求項15記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
  17. R1が-C(O)NR8R9であり、R8およびR9が、それらが結合している窒素と一緒になって、非置換のピペリジニルまたは置換されたピペリジニルを形成する、請求項1〜7もしくは15のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
  18. 置換基が、ハロ、オキソ、(C1〜10)アルキル、-OR23、-C(O)OR23および-NR23C(O)OR23からなる群より独立して選択され、ここで、それぞれの(C1〜10)アルキルは非置換であるか、または-OR31により置換されている、請求項16もしくは17記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
  19. 前記ピペリジニルが、-OR23、(C1〜10)アルキル、-C(O)OR23および-NR23C(O)OR23からなる群より独立して選択される1個〜3個の置換基により置換されている、請求項17記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
  20. R23が独立して水素または(C1〜10)アルキルである、請求項19記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
  21. R2がハロまたはアルキルである、請求項1〜20のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
  22. X1、X2、X3およびX4のうちの1つがNである、請求項1〜21のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
  23. X1、X2およびX4がCR4であり、かつX3がNである、請求項1〜21のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
  24. X1、X2、X3およびX4のうちの2つがNである、請求項1〜21のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
  25. X1、X2、X3およびX4のそれぞれがCR4である、請求項1〜21のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
  26. それぞれのR4が、水素、ハロ、シアノ、(C1〜10)アルキルおよび-OR27からなる群より独立して選択される、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
  27. X1がCR4であり、R4が、水素、ハロまたはメチルである、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
  28. R14が、(C1〜10)アルキル、または環構成炭素原子を介してつながったヘテロシクロアルキルであり、該アルキルまたはヘテロシクロアルキルは非置換であるか、または(C1〜10)アルキル、ハロ、-C(O)OR7、オキソおよび-OR5からなる群より選択される1個〜3個の置換基により置換されている、請求項1〜27のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
  29. R14が、非置換の(C1〜10)アルキル、または(C1〜10)アルキル、ハロ、-C(O)OR7、オキソおよび-OR5からなる群より選択される1個〜3個の置換基により置換された(C1〜10)アルキルである、請求項28記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
  30. R14が非置換の(C3〜10)シクロアルキルまたは(C3〜10)ハロシクロアルキルである、請求項1〜27のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
  31. R15、R16およびR17が水素である、請求項1〜30のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
  32. R14およびR15が、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する、請求項1〜27のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
  33. X2、X3およびX4のうちの少なくとも1つがNであり、かつ隣接する環構成炭素がR4に結合しており、該R4が独立して、水素、フルオロ、シアノ、(C1〜10)アルキルまたは-OR27である、請求項1〜22または28〜32のいずれか一項記載の化合物。
  34. R3が水素である、請求項1〜33のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
  35. R3がハロまたはアルキルである、請求項1〜33のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
  36. R2がハロまたはアルキルである、請求項1〜35のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
  37. R2がクロロである、請求項1〜35のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
  38. R4、R5、R8、R9、R10、R14、R16、R19、R20、R23、R24、R25、R26、R27、R28およびR30の1つもしくは複数がヘテロシクロアルキルであるとき、またはR8およびR9が、それらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクロアルキルを形成し、または2つのR18が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、または2つのR19が、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、または2つのR25が、それらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクロアルキルを形成し、または2つのR27が、それらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクロアルキルを形成し、それぞれのヘテロシクロアルキルが独立して3員〜10員のヘテロシクロアルキルである、請求項1〜37のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
  39. R4、R8、R9、R10、R14、R16およびR26の1つまたは複数がヘテロシクロアルキル-アルキルであるとき、それぞれのヘテロシクロアルキル-アルキルが独立して(3員〜10員)ヘテロシクロアルキル(C1〜10)アルキルである、請求項1〜38のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
  40. R8、R9、R10およびR26の1つまたは複数がヘテロアリールであるとき、それぞれのヘテロアリールが独立して5員〜10員のヘテロアリールである、請求項1〜39のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
  41. R8、R9、R10およびR26の1つまたは複数がヘテロアリール-アルキルであるとき、それぞれのヘテロアリール-アルキルが独立して(5員〜10員)ヘテロアリール(C1〜10)アルキルである、請求項1〜40のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
  42. 隣接する環構成炭素原子における2つのR4が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリルを形成し、またはR14およびR15が、それらが結合している原子と一緒になって、カルボシクリルを形成し、それぞれのカルボシクリルが独立して(C3〜C8)カルボシクリルである、請求項1〜41のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
  43. 隣接する環構成炭素原子における2つのR4が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、またはR14およびR15が、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、それぞれのヘテロシクリルが独立して4員〜8員のヘテロシクリルである、請求項1〜42のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
  44. R14またはR16がヘテロシクロアルケニルであるとき、それぞれのヘテロシクロアルケニルが独立して3員〜8員のヘテロシクロアルケニルである、請求項1〜43のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
  45. R1、R2、R3、R14、R15、R16、R17、X1、X2、X3およびX4が、式(X)について定義される通りである、下記の式(X-Ai)
    Figure 2021512160
    の化合物である、請求項1〜3もしくは5〜44のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
  46. R1、R2、R3、R14、R15、R16、R17、X1、X2、X3およびX4が、式(X)について定義される通りである、下記の式(X-Bi)
    Figure 2021512160
    の化合物である、請求項1、2、もしくは4〜44のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
  47. 以下:
    Figure 2021512160
    Figure 2021512160
    Figure 2021512160
    Figure 2021512160
    Figure 2021512160
    からなる群より選択される、請求項1記載の化合物、または前記のいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
  48. 以下:
    Figure 2021512160
    Figure 2021512160
    Figure 2021512160
    からなる群より選択される、請求項1記載の化合物、または前記のいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
  49. 以下:
    Figure 2021512160
    Figure 2021512160
    Figure 2021512160
    Figure 2021512160
    からなる群より選択される、請求項1記載の化合物、または前記のいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
  50. 以下:
    Figure 2021512160
    Figure 2021512160
    からなる群より選択される、請求項1記載の化合物、または前記のいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体。
  51. 請求項1〜50のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
  52. ステロール調節エレメント結合タンパク質(SREBP)を阻害する方法であって、SREBPを、またはSREBP切断活性化タンパク質(SCAP)を、請求項1〜50のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体と、あるいは請求項51記載の薬学的組成物と接触させることを含む、方法。
  53. ステロール調節エレメント結合タンパク質(SREBP)のタンパク質分解による活性化を阻害する方法であって、SREBP切断活性化タンパク質(SCAP)を、請求項1〜50のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体と、あるいは請求項51記載の薬学的組成物と接触させることを含む、方法。
  54. SREBPがSREBP-1である、請求項52または53記載の方法。
  55. SREBP-1がSREBP-1aである、請求項54記載の方法。
  56. SREBP-1がSREBP-1cである、請求項54記載の方法。
  57. SREBPがSREBP-2である、請求項52または53記載の方法。
  58. SREBPが、その必要がある対象において阻害される、請求項52〜57のいずれか一項記載の方法。
  59. SCAPが、その必要がある対象において阻害される、請求項52〜58のいずれか一項記載の方法。
  60. 前記SREBPまたはSCAPを、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体と、あるいは前記薬学的組成物と接触させた後に、ACSS2、ALDOC、CYP51A1、DHCR7、ELOVL6、FASN、FDFT1、FDPS、HMGCS1、HSD17B7、IDI1、INSIG1、LDLR、LSS、ME1、PCSK9、PMVK、RDH11、SC5DL、SQLE、STARD4、TM7SF2、PNPLA3、SREBF1、SREBF2、HMGCR、MVD、MVK、ACLY、MSMO1、ACACAおよびACACBからなる群より選択される1つまたは複数の遺伝子の発現が低下する、請求項52〜59のいずれか一項記載の方法。
  61. その必要がある対象において障害を処置する方法であって、有効量の請求項1〜50のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは請求項51記載の薬学的組成物を、その必要がある該対象に投与することを含む、方法。
  62. その必要がある対象において、ステロール調節エレメント結合タンパク質(SREBP)によって媒介される障害を処置する方法であって、有効量の請求項1〜50のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは請求項51記載の薬学的組成物を、その必要がある該対象に投与することを含む、方法。
  63. 前記障害が、代謝症候群、2型糖尿病、肥満、肝疾患、インスリン抵抗性、脂肪症(adiposopathy)または脂質異常症である、請求項61または62記載の方法。
  64. 脂質異常症が、高トリグリセリド血症または上昇したコレステロールレベルである、請求項63記載の方法。
  65. 肝疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎、肝線維症もしくは肝炎症、またはそれらの組み合わせである、請求項63記載の方法。
  66. 前記障害が過剰増殖性障害である、請求項61または62記載の方法。
  67. 過剰増殖性障害が、がんである、請求項66記載の方法。
  68. がんが、乳がん、肝臓がん、卵巣がん、膵臓がんまたは前立腺がんである、請求項67記載の方法。
  69. 前記障害が、エンドトキシンショック、全身性炎症またはアテローム性動脈硬化である、請求項61または62記載の方法。
  70. その必要がある対象において障害を処置するのに使用するための医薬の製造における、請求項1〜50のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体の使用。
  71. その必要がある対象においてステロール調節エレメント結合タンパク質(SREBP)を阻害するのに使用するための医薬の製造における、請求項1〜50のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体の使用。
  72. その必要がある対象においてステロール調節エレメント結合タンパク質(SREBP)のタンパク質分解による活性化を阻害するのに使用するための医薬の製造における、請求項1〜50のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体の使用。
  73. その必要がある対象においてステロール調節エレメント結合タンパク質(SREBP)によって媒介される障害を処置するのに使用するための医薬の製造における、請求項1〜50のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体の使用。
  74. ステロール調節エレメント結合タンパク質(SREBP)を阻害するための、請求項1〜50のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは請求項51記載の薬学的組成物の使用。
  75. SREBP切断活性化タンパク質(SCAP)を阻害するための、請求項1〜50のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは請求項51記載の薬学的組成物の使用。
  76. SREBPがSREBP-1である、請求項71〜75のいずれか一項記載の使用。
  77. SREBP-1がSREBP-1aである、請求項76記載の使用。
  78. SREBP-1がSREBP-1cである、請求項76記載の使用。
  79. SREBPがSREBP-2である、請求項71〜75のいずれか一項記載の使用。
  80. SREBPが、その必要がある対象において阻害される、請求項71〜75のいずれか一項記載の使用。
  81. SCAPが、その必要がある対象において阻害される、請求項71〜75のいずれか一項記載の使用。
  82. その必要がある対象において障害を処置するための、請求項1〜50のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは請求項51記載の薬学的組成物の使用。
  83. その必要がある対象において、ステロール調節エレメント結合タンパク質(SREBP)によって媒介される障害を処置するための、請求項1〜50のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは請求項51記載の薬学的組成物の使用。
  84. 前記障害が、代謝症候群、2型糖尿病、肥満、肝疾患、インスリン抵抗性、脂肪症または脂質異常症である、請求項82または83記載の使用。
  85. 脂質異常症が、高トリグリセリド血症または上昇したコレステロールレベルである、請求項84記載の使用。
  86. 肝疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎、肝線維症もしくは肝炎症、またはそれらの組み合わせである、請求項84記載の使用。
  87. 前記障害が過剰増殖性障害である、請求項82または83記載の使用。
  88. 過剰増殖性障害が、がんである、請求項87記載の使用。
  89. がんが、乳がん、肝臓がん、卵巣がん、膵臓がんまたは前立腺がんである、請求項88記載の使用。
  90. 前記障害が、エンドトキシンショック、全身性炎症またはアテローム性動脈硬化である、請求項82または83記載の使用。
  91. その必要がある対象において非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を処置する方法であって、有効量の請求項1〜50のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは請求項51記載の薬学的組成物を、その必要がある該対象に投与することを含む、方法。
  92. その必要がある対象において非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を処置するための、請求項1〜50のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは請求項51記載の薬学的組成物の使用。
  93. その必要がある対象において非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を処置するのに使用するための医薬の製造における、請求項1〜50のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体の使用。
  94. その必要がある対象において過剰増殖性障害を処置する方法であって、有効量の請求項1〜50のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは請求項51記載の薬学的組成物を、その必要がある該対象に投与することを含む、方法。
  95. その必要がある対象において過剰増殖性障害を処置するための、請求項1〜50のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体、あるいは請求項51記載の薬学的組成物の使用。
  96. その必要がある対象において過剰増殖性障害を処置するのに使用するための医薬の製造における、請求項1〜50のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体もしくは異性体の使用。
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