CN112243374A - 包括6元中心环的srebp抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供包含三环核心的化合物，如式(X)、式(X‑A)、式(X‑Ai)、式(X‑B)、式(X‑Bi)、式(Z)、式(Z‑A)、式(Z‑Ai)、式(Z‑B)、式(Z‑Bi)、式(I)、式(I‑A)、式(I‑Ai)、式(I‑B)及式(I‑Bi)的化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体。本文也提供了使用这些化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体抑制固醇调节元件结合蛋白(SREBP)通路中的成分(如SREBP或SREBP裂解活化蛋白(SCAP))的方法。还提供了在有需要的个体中治疗病症的方法，所述病症如肝病、非酒精性脂肪性肝炎、胰岛素抵抗或癌症。

Description

包括6元中心环的SREBP抑制剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年1月29日提交的美国临时申请62/623,405，以及2018年10月11日提交的美国临时申请62/744,397的权益，其公开内容通过引用整体并入本文。
技术领域
本发明涉及包含三环核心的化合物，其用于抑制固醇调节元件结合蛋白(SREBP)通路中的成分(如SREBP或SREBP裂解活化蛋白(SCAP))的用途，以及其用于治疗症状与病症的用途。
背景技术
SREBP为一种膜结合型转录因子，其调节胆固醇、脂肪酸和甘油三酯的生物合成和脂质摄取。脂肪酸和脂质是能量的来源和许多生物结构的重要成分，例如细胞的脂质膜。胆固醇是生物过程和结构的重要组成部分。在哺乳动物中，有三种已知的SREBP同种型：SREBP-1a、SREBP-1c和SREBP-2。SREBP-1a控制涉及脂肪酸、甘油三酯、磷脂质和胆固醇的生成的多种靶标基因。SREBP-1c主要活化控制脂肪酸和甘油三酯合成的基因。SREBP-2可活化涉及胆固醇代谢调节子合成的基因，这已在小鼠、人类和果蝇研究中得到证实。SREBP的活性受SREBP裂解活化蛋白(SCAP)的调节，其将SREBP从内质网转运至高尔基体，在该处SREBP被蛋白水解性裂解，而释放转录因子结构域。
由SREBP和SCAP调节的通路涉及代谢失常，例如高血压、血脂异常、肥胖、II型糖尿病、胰岛素抵抗、脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。事实上，NASH为肝脏发炎和肝细胞肿大，这是肝脏中脂肪堆积的结果，可导致肝脏损害，例如肝硬化。NASH也可能与其他代谢失常有关，如胰岛素抵抗和代谢症候群。
脂肪酸、胆固醇和甘油三酯的代谢也可能与过度增殖性疾病如癌症有关。癌细胞致癌转型的一个特征是代谢由分解代谢转变为合成代谢转变。许多癌症需要合成脂肪酸和其他脂类(如胆固醇)和类固醇(如雄激素)。因此，SREBP通路中的成分可能在过度增殖性疾病例如前列腺癌中扮演重要角色。SREBP-1c是脂肪酸生物合成的主要转录调节因子，且该转录因子的表达可被前列腺癌细胞中的雄激素和表皮生长因子刺激。SREBP-1c的过度表达可能驱动肿瘤发生和前列腺癌细胞的侵袭。SREBP-2除了调节雄激素合成外，其本身也受雄激素生成的直接回馈回路中的雄激素调节。然而，前列腺癌细胞具有功能失调的胆固醇体内平衡，导致胆固醇的累积和增殖情况的增加。已显示此种胆固醇含量增加，会受到SREBP-2活性增加的调节。SREBP-2的表达在疾病进展期间增加，且在阉割后与之前相较，明显更高。
调节SREBP通路中的成分，例如SCAP或SREBP，是治疗如代谢疾病和癌症的病症的重要治疗方法。因此，需要能够抑制SREBP通路中的成分的化合物，例如SREBP和SCAP。
发明内容
在一些方面中，本文提供一种式(X)的化合物：
Figure BDA0002710116400000021
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，
其中：
R1为-C(O)OR9、-C(O)NR8R9、-S(O)2NR8R9、-NR10C(O)NR8R9、-NR10C(O)R9、-NR10S(O)2R9、-OR26、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NR8R9、-NR10C(O)OR9、-C(O)R26、-NR10S(O)2NR8R9、-C(O)NR10S(O)2R9或-C(O)NR10NR8R9；
其中R8、R9与R10的每一个独立地选自于由氢、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、(C6-10)芳基、(C6-10)芳基(C1-10)烷基、杂芳基，以及杂芳基-烷基组成的群组，
R26为(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、(C6-10)芳基、(C6-10)芳基(C1-10)烷基、杂芳基、或杂芳基-烷基，
R8、R9、R10与R26的各(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、(C6-10)芳基、(C6-10)芳基(C1-10)烷基、杂芳基及杂芳基-烷基是独立地未经取代或经一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自于由卤素、(C1-10)烷基、(C1-10)卤烷基、氰基、氧基、-OR19、-C(O)NR19R19、-NR19C(O)R19、-NR19C(O)NR19R19、-NR19R19、-S(O)2NR19R19、-NR19S(O)2R19、-S(O)n4R20、-C(O)OR19、-C(O)R20及-(OR38)n15OR19组成的群组，
各R19独立地为氢、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基或杂环烷基；或两个R19与其所连结的氮原子共同形成杂环烷基；其中前述烷基、环烷基或杂环烷基部分的每一个是独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，
各R20独立地为(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、或杂环烷基，其中前述的每一个是独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，
各R38独立地为(C1-10)亚烷基或(C1-10)卤代亚烷基，
各n15独立地为1至5的整数，以及
n4为0、1或2；
或R8与R9与其所连结的氮原子共同形成杂环烷基，其中该杂环烷基未经取代或经一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自于由卤素、氰基、氧基、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、(C6-10)芳基、(C6-10)芳基(C1-10)烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、-OR23、-C(O)NR23R23、-NR23C(O)R23、-NR23C(O)OR23、-NR23C(O)NR23R23、-NR23R23、-S(O)2NR23R23、-NR23S(O)2R24、-S(O)n6R24、-C(O)OR23、-C(O)R24，以及-(OR39)n16OR23组成的群组，
其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基-烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、芳基、芳基-烷基、杂芳基、及杂芳基-烷基是独立地未经取代或经一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自于由卤素、氧基、烷基、卤烷基、-OR31、-C(O)NR31R31、-NR31C(O)R31、-NR31C(O)OR31、-NR31C(O)NR31R31、-NR31S(O)2R31，与-S(O)n9R31组成的群组，其中各R31独立地为氢、烷基或卤烷基，以及各n9独立地为0、1或2，
各R23独立地为氢、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基或杂环烷基；或两个R23与其所连结的氮原子共同形成杂环烷基；其中前述烷基、环烷基或杂环烷基部分的每一个是独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，
各R24独立地为(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基或杂环烷基，其中前述每一个独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，
各R39独立地为(C1-10)亚烷基或(C1-10)卤代亚烷基，
各n16独立地为1至5的整数，以及
n6为0、1或2；
R2与R3独立地选自于由氢、卤素、氰基、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、-OR25、-C(O)NR25R25、-NR25C(O)R25、-NR25C(O)NR25R25、-NR25R25、-S(O)2NR25R25、-NR25S(O)2R25、-S(O)n7R30、-NR25C(O)OR25R25、-C(O)OR25及-C(O)R30组成的群组，
其中各(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基及(C3-10)环烷基(C1-10)烷基是独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，
各R25是独立地为氢、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基或杂环烷基；或者两个R25与其所连结的氮原子共同形成杂环烷基；其中前述烷基、环烷基或杂环烷基部分的每一个是独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，
各R30独立地为(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基或杂环烷基，其中前述每一个独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，以及
n7为0、1或2；
X1、X2、X3及X4独立地为CR4或N，其中X2、X3及X4可以不是全部为N；
当X1、X2、X3及X4的至少一个为N时，各R4独立地选自于由氢、卤素、氰基、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、经由环碳原子相连的杂环烷基、杂环烷基-烷基、-OR27、-C(O)NR27R27、-S(O)2NR27R27、-S(O)n8R28、-C(O)OR27、及-C(O)R28组成的群组，
其中各(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、杂环烷基、及杂环烷基-烷基是独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，
各R27独立地为氢或(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、或杂环烷基；或两个R27与其所连结的氮原子共同形成杂环烷基；其中前述烷基、环烷基或杂环烷基部分的每一个独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，
各R28独立地为(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基或杂环烷基，其中前述每一个独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，
n8为0、1或2；或
当X1、X2、X3与X4每一个为CR4时，各R4独立地选自于由氢、卤素、氰基、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、-OR27、-C(O)NR27R27、-NR27C(O)R27、-NR27R27、-NR27S(O)2R27、-S(O)2NR27R27、-S(O)n8R28、-C(O)OR27及-C(O)R28组成的群组，
其中各(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、杂环烷基、及杂环烷基-烷基是独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，
各R27独立地为氢、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、或杂环烷基；或两个R27与其所连结的氮原子共同形成杂环烷基；其中前述烷基、环烷基或杂环烷基部分的每一个独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，
各R28独立地为(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基或杂环烷基，其中前述每一个是独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，以及
n8为0、1或2；或
在相邻的环碳原子上的两个R4与其所连结的碳原子可形成碳环基或杂环基，
其中该碳环未经取代或经一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自于由卤素、氰基、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、-OR27、-C(O)NR27R27、-NR27C(O)R27、-NR27R27、-S(O)2NR27R27、-NR27S(O)2R27、-S(O)n8R28及-C(O)R28组成的群组，
或该杂环基未经取代或经一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自于由卤素、氰基、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、经由环碳原子相连的杂环烷基、杂环烷基-烷基、-OR27、-C(O)NR27R27、-S(O)2NR27R27、-S(O)n8R28及-C(O)R28组成的群组，
各R27独立地为氢、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基；或两个R27与其所连结的氮原子共同形成杂环烷基；其中前述烷基、环烷基或杂环烷基部分的每一个独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，
各R28独立地为(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基，其中前述每一个独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，以及
n8为0、1或2；
R15与R17独立地为氢、卤素、烷基或-OR29，其中各R29独立地为氢、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、或(C3-10)环烷基(C1-10)烷基，且R15或R17中的各烷基或环烷基若存在的话，是独立地未经取代或经一个或多个卤素取代；
R14为(C1-10)烷基、(C1-10)烯基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烯基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、经由环碳原子相连的杂环烷基、经由环碳原子相连的杂环烯基、杂环烷基-烷基、-OR5、-C(O)NR5R5、-R5C(O)NR5R5、-S(O)2NR5R5、-S(O)n1R6或-C(O)R6；
R16为氢、氟、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、经由环碳原子相连的杂环烷基、杂环烷基-烷基、-OR5、-C(O)NR5R5、-R5C(O)NR5R5、-S(O)2NR5R5、-S(O)n1R6或-C(O)R6；
其中R14或R16的(C1-10)烷基、(C1-10)烯基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烯基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、杂环烷基、杂环烯基或杂环烷基-烷基是独立地未经取代或经一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自于由(C1-10)烷基、环烷基、杂环烷基、卤素、氰基、氧基、-OR7、-C(O)OR7、-C(O)NR7R7、-NR7C(O)R7、-NR7C(O)NR7R7、-NR7R7、-S(O)2NR7R7、-NR7S(O)2R7、-S(O)n2R13及-C(O)R13组成的群组；
其中各烷基、环烷基与杂环烷基独立地未经取代或经一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自于由卤素、环烷基、卤素环烷基、杂环烷基、卤素杂环烷基及-(OR33)n10OR32组成的群组，其中各n10独立地为0至5的整数，各R32独立地为氢、(C1-10)烷基或(C1-10)卤烷基，以及各R33独立地为(C1-10)亚烷基或(C1-10)卤代亚烷基；
各R5独立地为氢、(C1-10)烷基或(C3-10)环烷基；或两个R5与其所连结的氮原子共同形成杂环烷基；其中各烷基、环烷基或杂环烷基独立地未经取代或经一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自于由卤素、氰基、氧基、烷基、卤烷基、-C(O)OR34、-C(O)NR34R34、-NR34C(O)R34、-NR34C(O)NR34R34、-NR34R34、-S(O)2NR34R34、-NR34S(O)2R34、-S(O)n11R34、-C(O)R34及-(OR35)n12OR34组成的群组，其中各R34独立地为氢、(C1-10)烷基或(C1-10)卤烷基；各n11独立地为0、1或2；各n12独立地为0至5的整数；以及各R35独立地为(C1-10)亚烷基或(C1-10)卤代亚烷基；
各R6独立地为(C1-10)烷基或(C3-10)环烷基，其中各烷基或环烷基独立地未经取代或经一个或多个卤素取代；
各n1独立地为0、1或2；
各R7独立地为氢、未经取代的(C1-10)烷基、或经一个或多个卤素取代的(C1-10)烷基；
各n2独立地为0、1或2，
以及各R13独立地未经取代的(C1-10)烷基，或经一个或多个卤素取代的(C1-10)烷基；
或R14与R15与其所连结的原子共同形成碳环基或杂环基，
其中该碳环基或杂环基未经取代或经一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自于由卤素、氰基、氧基、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、-OR18、-C(O)NR18R18、-NR18C(O)R18、-NR18C(O)NR18R18、-NR18R18、-S(O)2NR18R18、-NR18S(O)2R18、-S(O)n3R21、-C(O)OR18及-C(O)R21组成的群组，
其中各(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基，以及(C3-10)环烷基(C1-10)烷基是独立地未经取代或经一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自于由卤素、烷基、卤烷基、氰基、氧基、-C(O)OR36、-C(O)NR36R36、-NR36C(O)R36、-NR36C(O)NR36R36、-NR36R36、-S(O)2NR36R36、-NR36S(O)2R36、-S(O)n13R36、-C(O)R36及-(OR37)n14OR36组成的群组，其中各R36独立地为氢、(C1-10)烷基或(C1-10)卤烷基；各n13独立地为0、1或2；各n14独立地为0至5的整数；以及各R37独立地为(C1-10)亚烷基或(C1-10)卤代亚烷基；
其中各R18独立地为氢、(C1-10)烷基或(C3-10)环烷基；或两个R18与其所连结的氮原子共同形成杂环烷基；其中各烷基、环烷基或杂环烷基独立地未经取代或经一个或多个卤素取代；
各R21独立地为(C1-10)烷基或(C3-10)环烷基，其中各烷基或环烷基独立地未经取代或经一个或多个卤素取代；以及
各n3独立地为0、1或2。
在一些变体中，式(X)化合物为式(X-A)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体：
Figure BDA0002710116400000081
其中R1、R2、R3、R14、R15、R16、R17、X1、X2、X3及X4如式(X)中所定义。
在其他变体中，该式(X)或式(X-A)的化合物为式(X-Ai)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体：
Figure BDA0002710116400000082
其中R1、R2、R3、R14、R15、R16、R17、X1、X2、X3及X4如上式(X)中所定义。
在其他变体中，该式(X)化合物为式(X-B)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体：
Figure BDA0002710116400000083
其中R1、R2、R3、R14、R15、R16、R17、X1、X2、X3及X4如上式(X)中所定义。
在某些变体中，该式(X)或式(X-B)的化合物为式(X-Bi)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体：
Figure BDA0002710116400000091
其中R1、R2、R3、R14、R15、R16、R17、X1、X2、X3及X4如上式(X)中所定义。
在本文公开的任一化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体的某些变体中，R17为氢。在本文公开的任一化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体的某些变体中，R1为-C(O)NR8R9、-S(O)2NR8R9、-NR10C(O)NR8R9、-NR10C(O)R9、-NR10C(O)OR9、或-NR10(SO)2R9。在某些变体中，R10为氢。在某些变体中，R1为-C(O)NR8R9，且R8与R9与其所连结的氮原子共同形成未经取代或经取代的杂环烷基。
在所公开的任一变化的某些变体中，R2为卤素。在某些变化中，R4独立地选自于由氢、卤素、氰基、(C1-10)烷基、及-OR27组成的群组。在某些变化中，R3为氢。
在式(X-A)、(X-B)、(X-Ai)或(X-Bi)的化合物的一些实施方案中，R1为-C(O)OR9、-C(O)NR8R9、-S(O)2NR8R9、-NR10C(O)NR8R9、-NR10C(O)R9、-NR10S(O)2R9、-OR26、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NR8R9或-NR10C(O)OR9。
在其他方面中，本文提供一种药物组合物，其包含式(X)的化合物，如式(X-A)、(X-B)、(X-Ai)或(X-Bi)的化合物，或前述任一个的药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，以及药学上可接受的赋形剂。
在其他方面中，本文提供一种抑制固醇调节元件结合蛋白(SREBP)的方法，包含将该SREBP或SREBP裂解活化蛋白(SCAP)，与式(X)的化合物，如式(X-A)、(X-B)、(X-Ai)或(X-Bi)的化合物，或前述任一个的药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，或包含前述任一个与药学上可接受的赋形剂的药物组合物接触。
在其他方面中，本文提供一种抑制固醇调节元件结合蛋白(SREBP)的蛋白质水解活化的方法，包含将一SREBP裂解活化蛋白(SCAP)，与式(X)的化合物，如式(X-A)、(X-B)、(X-Ai)或(X-Bi)的化合物，或前述任一个的药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，或包含前述任一个与药学上可接受的赋形剂的药物组合物接触。
在其他方面中，本文提供一种在有需要的个体中治疗病症的方法，包含向有需要的个体施用有效剂量的式(X)的化合物，如式(X-A)、(X-B)、(X-Ai)或(X-Bi)的化合物，或前述任一个的药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，或包含前述任一个与药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在其他方面中，本文提供一种在有需要的个体中治疗病症的方法，其中该病症是由固醇调节元件结合蛋白(SREBP)所介导，其通过向有需要的个体施用有效剂量的式(X)的化合物，如式(X-A)、(X-B)、(X-Ai)或(X-Bi)的化合物，或前述任一个的药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，或包含前述任一个与药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在其他方面中，本文提供式(X)的化合物，如式(X-A)、(X-B)、(X-Ai)或(X-Bi)的化合物，或前述任一个的药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体在制造用于在有需要的个体中抑制固醇调节元件结合蛋白(SREBP)的药物中的用途。
在其他方面中，本文提供式(X)的化合物，如式(X-A)、(X-B)、(X-Ai)或(X-Bi)的化合物，或前述任一个的药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体在制造用于在有需要的个体中抑制固醇调节元件结合蛋白(SREBP)的蛋白质水解活化的药物中的用途。
在某些方面中，本文提供式(X)的化合物，如式(X-A)、(X-B)、(X-Ai)或(X-Bi)的化合物，或前述任一个的药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体在制造用于在有需要的个体中治疗病症的药物中的用途。
在其他方面中，本文提供式(X)的化合物，如式(X-A)、(X-B)、(X-Ai)或(Z-Bi)的化合物，或前述任一个的药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体在制造用于在有需要的个体中治疗病症的药物中的用途，其中该病症是由固醇调节元件结合蛋白(SREBP)所介导。
在其他方面中，本文提供式(X)的化合物，如式(X-A)、(X-B)、(X-Ai)或(Z-Bi)的化合物，或前述任一个的药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体；或包含前述任一个与药学上可接受的赋形剂的药物组合物用于抑制固醇调节元件结合蛋白(SREBP)的用途。
在其他方面中，本文提供一种式(X)的化合物，如式(X-A)、(X-B)、(X-Ai)或(X-Bi)的化合物，或前述任一个的药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体；或包含前述任一个与药学上可接受的赋形剂的药物组合物用于抑制固醇调节元件结合蛋白(SREBP)的蛋白质水解活化的用途。
在其他方面中，本文提供式(X)的化合物，如式(X-A)、(X-B)、(X-Ai)或(X-Bi)的化合物，或前述任一个的药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体；或包含前述任一个与药学上可接受的赋形剂的药物组合物用于在有需要的个体中治疗病症的用途。
在一些方面中，本文提供式(X)的化合物，如式(X-A)、(X-B)、(X-Ai)或(X-Bi)的化合物，或前述任一个的药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体；或包含前述任一个与药学上可接受的赋形剂的药物组合物用于在有需要的个体中治疗病症的用途，其中该病症是由固醇调节元件结合蛋白(SREBP)所介导。
在本文的各方面变体中，该SREBP为SREBP-1。在某些变体中，该SREBP为SREBP-1a。在其他方面中，该SREBP为SREBP-1c。在又一实施方案中，该SREBP为SREBP-2。在某些变体中，该病症为代谢症候群、第2型糖尿病、肥胖、脂肪肝、胰岛素抵抗、脂肪病或血脂异常。在其他变化中，该病症为过度增生病症，如癌症。在其他变化中，该病症为内毒素休克、全身性发炎或动脉粥样硬化。
在一些方面中，本文提供一种在有需要的个体中治疗脂肪肝的方法，其通过向有需要的个体施用有效剂量的式(X)的化合物，如式(X-A)、(X-B)、(X-Ai)或(X-Bi)的化合物，或前述任一个的药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体；或包含前述任一个与药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在其他方面中，本文提供式(X)的化合物，如式(X-A)、(X-B)、(X-Ai)或(Z-Bi)的化合物，或前述任一个的药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体；或包含前述任一个与药学上可接受的赋形剂的药物组合物用于在有需要的个体中治疗脂肪肝的用途。
在其他方面中，本文提供式(X)的化合物，如式(X-A)、(X-B)、(X-Ai)或(X-Bi)的化合物，或前述任一个的药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体；或包含前述任一个与药学上可接受的赋形剂的药物组合物在制造用于在有需要的个体中治疗脂肪肝的药物中的用途。
在某些方面中，本文提供一种在有需要的个体中治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法，其通过向有需要的个体施用有效剂量的式(X)的化合物，如式(X-A)、(X-B)、(X-Ai)或(X-Bi)的化合物，或前述任一个的药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体；或包含前述任一个与药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在其他方面中，本文提供式(X)的化合物，如式(X-A)、(X-B)、(X-Ai)或(X-Bi)的化合物，或前述任一个的药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体；或包含前述任一个与药学上可接受的赋形剂的药物组合物用于在有需要的个体中治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的用途。
在其他方面中，本文提供式(X)的化合物，如式(X-A)、(X-B)、(X-Ai)或(X-Bi)的化合物，或前述任一个的药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体在制造用于在有需要的个体中治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的药物中的用途。
在一些方面中，本文提供在有需要的个体中治疗过度增生病症的方法，其通过向有需要的个体施用有效剂量的式(X)的化合物，如式(X-A)、(X-B)、(X-Ai)或(X-Bi)的化合物，或前述任一个的药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体；或包含前述任一个与药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在其他方面中，本文提式(X)的化合物，如式(X-A)、(X-B)、(X-Ai)或(X-Bi)的化合物，或前述任一个的药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体；或包含前述任一个与药学上可接受的赋形剂的药物组合物用于在有需要的个体中治疗过度增生病症的用途。
在其他方面中，本文提供式(X)的化合物，如式(X-A)、(X-B)、(X-Ai)或(X-Bi)的化合物，或前述任一个的药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体在制造用于在有需要的个体中治疗过度增生病症的药物中的用途。
附图说明
图1是评估化合物对脂肪细胞分化和成熟的影响的流程图。
图2是在化合物Z-725(也称为化合物4)存在下，以油红-O染色的分化3T3 L1细胞的图像。
图3是在化合物Z-725存在下，以油红-O染色的分化人类前驱脂肪细胞的图像。
图4是化合物Z-725、Z-826、Z-780和Z-796，对HepG2细胞中SREBP加工和活化的影响的蛋白质印迹分析的图像。拓朴酶I被使用作为加载对照组。
具体实施方式
以下描述阐述许多例示性构造、方法、参数等。然而，应当理解，这样的描述并非旨在限制本发明的范围，而是作为示范性实施方案的描述而提供。
I.式(X)的化合物
在某些方面中，本文提供一种如式(X)的化合物：
Figure BDA0002710116400000131
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，
其中：
R1为-C(O)OR9、-C(O)NR8R9、-S(O)2NR8R9、-NR10C(O)NR8R9、-NR10C(O)R9、-NR10S(O)2R9、-OR26、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NR8R9、-NR10C(O)OR9、-C(O)R26、-NR10S(O)2NR8R9、-C(O)NR10S(O)2R9或-C(O)NR10NR8R9；
其中R8、R9与R10的每一个独立地选自于由氢、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、(C6-10)芳基、(C6-10)芳基(C1-10)烷基、杂芳基，以及杂芳基-烷基组成的群组，
R26为(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、(C6-10)芳基、(C6-10)芳基(C1-10)烷基、杂芳基或杂芳基-烷基，
R8、R9、R10与R26的各(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、(C6-10)芳基、(C6-10)芳基(C1-10)烷基、杂芳基及杂芳基-烷基是独立地未经取代或经一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自于由卤素、(C1-10)烷基、(C1-10)卤烷基、氰基、氧基、-OR19、-C(O)NR19R19、-NR19C(O)R19、-NR19C(O)NR19R19、-NR19R19、-S(O)2NR19R19、-NR19S(O)2R19、-S(O)n4R20、-C(O)OR19、-C(O)R20及-(OR38)n15OR19组成的群组，
各R19独立地为氢、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基或杂环烷基；或两个R19与其所连结的氮原子共同形成杂环烷基；其中前述烷基、环烷基或杂环烷基部分的每一个是独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，
各R20独立地为(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、或杂环烷基，其中前述的每一个是独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，
各R38独立地为(C1-10)亚烷基或(C1-10)卤代亚烷基，
各n15独立地为1至5的整数，以及
n4为0、1或2；
或R8与R9与其所连结的氮原子共同形成杂环烷基，其中该杂环烷基未经取代或经一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自于由卤素、氰基、氧基、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、(C6-10)芳基、(C6-10)芳基(C1-10)烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、-OR23、-C(O)NR23R23、-NR23C(O)R23、-NR23C(O)OR23、-NR23C(O)NR23R23、-NR23R23、-S(O)2NR23R23、-NR23S(O)2R24、-S(O)n6R24、-C(O)OR23、-C(O)R24，以及-(OR39)n16OR23组成的群组，
其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基-烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、芳基、芳基-烷基、杂芳基、及杂芳基-烷基是独立地未经取代或经一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自于由卤素、氧基、烷基、卤烷基、-OR31、-C(O)NR31R31、-NR31C(O)R31、-NR31C(O)OR31、-NR31C(O)NR31R31、-NR31S(O)2R31，与-S(O)n9R31组成的群组，其中各R31独立地为氢、烷基或卤烷基，以及各n9独立地为0、1或2，
各R23独立地为氢、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基或杂环烷基；或两个R23与其所连结的氮原子共同形成杂环烷基；其中前述烷基、环烷基或杂环烷基部分的每一个是独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，
各R24独立地为(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基或杂环烷基，其中前述每一个独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，
各R39独立地为(C1-10)亚烷基或(C1-10)卤代亚烷基，
各n16独立地为1至5的整数，以及
n6为0、1或2；
R2与R3独立地选自于由氢、卤素、氰基、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、-OR25、-C(O)NR25R25、-NR25C(O)R25、-NR25C(O)NR25R25、-NR25R25、-S(O)2NR25R25、-NR25S(O)2R25、-S(O)n7R30、-NR25C(O)OR25R25、-C(O)OR25及-C(O)R30组成的群组，
其中各(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基及(C3-10)环烷基(C1-10)烷基是独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，
各R25是独立地为氢、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基或杂环烷基；或者两个R25与其所连结的氮原子共同形成杂环烷基；其中前述烷基、环烷基或杂环烷基部分的每一个是独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，
各R30独立地为(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基或杂环烷基，其中前述每一个独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，以及
n7为0、1或2；
X1、X2、X3及X4独立地为CR4或N，其中X2、X3及X4可以不是全部为N；
当X1、X2、X3及X4的至少一个为N时，各R4独立地选自于由氢、卤素、氰基、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、经由环碳原子相连的杂环烷基、杂环烷基-烷基、-OR27、-C(O)NR27R27、-S(O)2NR27R27、-S(O)n8R28、-C(O)OR27、及-C(O)R28组成的群组，
其中各(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、杂环烷基、及杂环烷基-烷基是独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，
各R27独立地为氢或(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、或杂环烷基；或两个R27与其所连结的氮原子共同形成杂环烷基；其中前述烷基、环烷基或杂环烷基部分的每一个独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，
各R28独立地为(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基或杂环烷基，其中前述每一个独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，
n8为0、1或2；或
当X1、X2、X3与X4每一个为CR4时，各R4独立地选自于由氢、卤素、氰基、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、-OR27、-C(O)NR27R27、-NR27C(O)R27、-NR27R27、-NR27S(O)2R27、-S(O)2NR27R27、-S(O)n8R28、-C(O)OR27及-C(O)R28组成的群组，
其中各(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、杂环烷基、及杂环烷基-烷基是独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，
各R27独立地为氢、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、或杂环烷基；或两个R27与其所连结的氮原子共同形成杂环烷基；其中前述烷基、环烷基或杂环烷基部分的每一个独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，
各R28独立地为(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基或杂环烷基，其中前述每一个是独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，以及
n8为0、1或2；或
在相邻的环碳原子上的两个R4与其所连结的碳原子可形成碳环基或杂环基，
其中该碳环基未经取代或经一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自于由卤素、氰基、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、-OR27、-C(O)NR27R27、-NR27C(O)R27、-NR27R27、-S(O)2NR27R27、-NR27S(O)2R27、-S(O)n8R28及-C(O)R28组成的群组，
或该杂环基未经取代或经一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自于由卤素、氰基、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、经由环碳原子相连的杂环烷基、杂环烷基-烷基、-OR27、-C(O)NR27R27、-S(O)2NR27R27、-S(O)n8R28及-C(O)R28组成的群组，
各R27独立地为氢、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基；或两个R27与其所连结的氮原子共同形成杂环烷基；其中前述烷基、环烷基或杂环烷基部分的每一个独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，
各R28独立地为(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基，其中前述每一个独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，以及
n8为0、1或2；
R15与R17独立地为氢、卤素、烷基或-OR29，其中各R29独立地为氢、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、或(C3-10)环烷基(C1-10)烷基，且R15或R17中的各烷基或环烷基若存在的话，是独立地未经取代或经一个或多个卤素取代；
R14为(C1-10)烷基、(C1-10)烯基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烯基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、经由环碳原子相连的杂环烷基、经由环碳原子相连的杂环烯基、杂环烷基-烷基、-OR5、-C(O)NR5R5、-R5C(O)NR5R5、-S(O)2NR5R5、-S(O)n1R6或-C(O)R6；
R16为氢、氟、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、经由环碳原子相连的杂环烷基、杂环烷基-烷基、-OR5、-C(O)NR5R5、-R5C(O)NR5R5、-S(O)2NR5R5、-S(O)n1R6或-C(O)R6；
其中R14或R16的(C1-10)烷基、(C1-10)烯基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烯基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、杂环烷基、杂环烯基或杂环烷基-烷基是独立地未经取代或经一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自于由(C1-10)烷基、环烷基、杂环烷基、卤素、氰基、氧基、-OR7、-C(O)OR7、-C(O)NR7R7、-NR7C(O)R7、-NR7C(O)NR7R7、-NR7R7、-S(O)2NR7R7、-NR7S(O)2R7、-S(O)n2R13及-C(O)R13组成的群组；
其中各烷基、环烷基与杂环烷基独立地未经取代或经一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自于由卤素、环烷基、卤素环烷基、杂环烷基、卤素杂环烷基及-(OR33)n10OR32组成的群组，其中各n10独立地为0至5的整数，各R32独立地为氢、(C1-10)烷基或(C1-10)卤烷基，以及各R33独立地为(C1-10)亚烷基或(C1-10)卤代亚烷基；
各R5独立地为氢、(C1-10)烷基或(C3-10)环烷基；或两个R5与其所连结的氮原子共同形成杂环烷基；其中各烷基、环烷基或杂环烷基独立地未经取代或经一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自于由卤素、氰基、氧基、烷基、卤烷基、-C(O)OR34、-C(O)NR34R34、-NR34C(O)R34、-NR34C(O)NR34R34、-NR34R34、-S(O)2NR34R34、-NR34S(O)2R34、-S(O)n11R34、-C(O)R34及-(OR35)n12OR34组成的群组，其中各R34独立地为氢、(C1-10)烷基或(C1-10)卤烷基；各n11独立地为0、1或2；各n12独立地为0至5的整数；以及各R35独立地为(C1-10)亚烷基或(C1-10)卤代亚烷基；
各R6独立地为(C1-10)烷基或(C3-10)环烷基，其中各烷基或环烷基独立地未经取代或经一个或多个卤素取代；
各n1独立地为0、1或2；
各R7独立地为氢、未经取代的(C1-10)烷基，或经一个或多个卤素取代的(C1-10)烷基；
各n2独立地为0、1或2，
以及各R13独立地未经取代的(C1-10)烷基，或经一个或多个卤素取代的(C1-10)烷基；
或R14与R15与其所连结的原子共同形成碳环基或杂环基，
其中该碳环基或杂环基未经取代或经一个或两个取代基取代，该取代基独立地选自于由卤素、氰基、氧基、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、-OR18、-C(O)NR18R18、-NR18C(O)R18、-NR18C(O)NR18R18、-NR18R18、-S(O)2NR18R18、-NR18S(O)2R18、-S(O)n3R21、-C(O)OR18及-C(O)R21组成的群组，
其中各(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基，以及(C3-10)环烷基(C1-10)烷基是独立地未经取代或经一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自于由卤素、烷基、卤烷基、氰基、氧基、-C(O)OR36、-C(O)NR36R36、-NR36C(O)R36、-NR36C(O)NR36R36、-NR36R36、-S(O)2NR36R36、-NR36S(O)2R36、-S(O)n13R36、-C(O)R36及-(OR37)n14OR36组成的群组，其中各R36独立地为氢、(C1-10)烷基或(C1-10)卤烷基；各n13独立地为0、1或2；各n14独立地为0至5的整数；以及各R37独立地为(C1-10)亚烷基或(C1-10)卤代亚烷基；
其中各R18独立地为氢、(C1-10)烷基或(C3-10)环烷基；或两个R18与其所连结的氮原子共同形成杂环烷基；其中各烷基、环烷基或杂环烷基是独立地未经取代或经一个或多个卤素取代；
各R21独立地为(C1-10)烷基或(C3-10)环烷基，其中各烷基或环烷基是独立地未经取代或经一个或多个卤素取代；以及
各n3独立地为0、1或2。
在一些实施方案中，式(X)化合物为式(Z)化合物：
Figure BDA0002710116400000191
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中：R1为-C(O)OR9、-C(O)NR8R9、-S(O)2NR8R9、-NR10C(O)NR8R9、-NR10C(O)R9、-NR10S(O)2R9、-OR26、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NR8R9、-NR10C(O)OR9、-C(O)R26、-NR10S(O)2NR8R9或-C(O)NR10S(O)2R9；
其中R8、R9与R10每一个独立地选自于由氢、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、(C6-10)芳基、(C6-10)芳基(C1-10)烷基、杂芳基、及杂芳基-烷基组成的群组，
R26为(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、(C6-10)芳基、(C6-10)芳基(C1-10)烷基、杂芳基、或杂芳基-烷基，
R8、R9、R10与R26的各(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、(C6-10)芳基、(C6-10)芳基(C1-10)烷基、杂芳基及杂芳基-烷基是独立地未经取代或经一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自于由卤素、氰基、氧基、-OR19、-C(O)NR19R19、-NR19C(O)R19、-NR19C(O)NR19R19、-NR19R19、-S(O)2NR19R19、-NR19S(O)2R19、-S(O)n4R20、-C(O)OR19及-C(O)R20组成的群组，
各R19独立地为氢、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基或杂环烷基；或两个R19与其所连结的氮原子共同形成杂环烷基；其中前述烷基、环烷基或杂环烷基部分的每一个是独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，
各R20独立地为(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、或杂环烷基，其中前述的每一个是独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，以及
n4为0、1或2；
或R8与R9与其所连结的氮原子共同形成杂环烷基，其中该杂环烷基未经取代或经一个至三个取代基取代，该取代基独立地选自于由卤素、氰基、氧基、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、(C6-10)芳基、(C6-10)芳基(C1-10)烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、-OR23、-C(O)NR23R23、-NR23C(O)R23、-NR23C(O)OR23、-NR23C(O)NR23R23、-NR23R23、-S(O)2NR23R23、-NR23S(O)2R24、-S(O)n6R24、-C(O)OR23、及-C(O)R24组成的群组，
其中各R23独立地为氢、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基或杂环烷基；或两个R23与其所连结的氮原子共同形成杂环烷基；其中前述烷基、环烷基或杂环烷基部分的每一个是独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，
各R24独立地为(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基或杂环烷基，其中前述每一个独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，以及
n6为0、1或2；
R2与R3独立地选自于由氢、卤素、氰基、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、-OR25、-C(O)NR25R25、-NR25C(O)R25、-NR25C(O)NR25R25、-NR25R25、-S(O)2NR25R25、-NR25S(O)2R25、-S(O)n7R30、-NR25C(O)OR25R25、-C(O)OR25及-C(O)R30组成的群组，
其中各(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基及(C3-10)环烷基(C1-10)烷基是独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，
各R25是独立地为氢、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基或杂环烷基；或者两个R25与其所连结的氮原子共同形成杂环烷基；其中前述烷基、环烷基或杂环烷基部分的每一个是独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，
各R30独立地为(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基或杂环烷基，其中前述每一个独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，以及
n7为0、1或2；
X1、X2、X3及X4独立地为CR4或N，其中X2、X3及X4可以不是全部为N；
当X1、X2、X3及X4的至少一个为N时，各R4独立地选自于由氢、卤素、氰基、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、经由环碳原子相连的杂环烷基、杂环烷基-烷基、-OR27、-C(O)NR27R27、-S(O)2NR27R27、-S(O)n8R28、-C(O)OR27、及-C(O)R28组成的群组，
其中各(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、杂环烷基、及杂环烷基-烷基是独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，
各R27独立地为氢或(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、或杂环烷基；或两个R27与其所连结的氮原子共同形成杂环烷基；其中前述烷基、环烷基或杂环烷基部分的每一个独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，
各R28独立地为(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基或杂环烷基，其中前述每一个独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，
n8为0、1或2；或
当X1、X2、X3与X4每一个为CR4时，各R4独立地选自于由氢、卤素、氰基、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、-OR27、-C(O)NR27R27、-NR27C(O)R27、-NR27R27、-NR27S(O)2R27、-S(O)2NR27R27、-S(O)n8R28、-C(O)OR27及-C(O)R28组成的群组，
其中各(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、杂环烷基、及杂环烷基-烷基是独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，
各R27独立地为氢、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、或杂环烷基；或两个R27与其所连结的氮原子共同形成杂环烷基；其中前述烷基、环烷基或杂环烷基部分的每一个独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，
各R28独立地为(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基或杂环烷基，其中前述每一个是独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，以及
n8为0、1或2；或
在相邻的环碳原子上的两个R4与其所连结的碳原子可形成碳环基或杂环基，
其中该碳环基未经取代或经一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自于由卤素、氰基、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、-OR27、-C(O)NR27R27、-NR27C(O)R27、-NR27R27、-S(O)2NR27R27、-NR27S(O)2R27、-S(O)n8R28及-C(O)R28组成的群组，
或该杂环基未经取代或经一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自于由卤素、氰基、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、经由环碳原子相连的杂环烷基、杂环烷基-烷基、-OR27、-C(O)NR27R27、-S(O)2NR27R27、-S(O)n8R28及-C(O)R28组成的群组，
各R27独立地为氢、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基；或两个R27与其所连结的氮原子共同形成杂环烷基；其中前述烷基、环烷基或杂环烷基部分的每一个独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，
各R28独立地为(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基，其中前述每一个独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，以及
n8为0、1或2；
R15与R17独立地为氢、卤素、烷基或-OR29，其中各R29独立地为氢、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、或(C3-10)环烷基(C1-10)烷基，且R15或R17中的各烷基或环烷基若存在的话，是独立地未经取代或经一个或多个卤素取代；
R14为(C1-10)烷基、(C1-10)烯基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烯基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、经由环碳原子相连的杂环烷基、经由环碳原子相连的杂环烯基、杂环烷基-烷基、-OR5、-C(O)NR5R5、-R5C(O)NR5R5、-S(O)2NR5R5、-S(O)n1R6或-C(O)R6；
R16为氢、氟、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、经由环碳原子相连的杂环烷基、杂环烷基-烷基、-OR5、-C(O)NR5R5、-R5C(O)NR5R5、-S(O)2NR5R5、-S(O)n1R6或-C(O)R6；
其中R14或R16的(C1-10)烷基、(C1-10)烯基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烯基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、杂环烷基、杂环烯基、或杂环烷基-烷基是独立地未经取代或经一个至三个取代基取代，该取代基独立地选自于由(C1-10)烷基、卤素、氰基、氧基、OR7、-C(O)OR7、-C(O)NR7R7、-NR7C(O)R7、-NR7C(O)NR7R7、-NR7R7、-S(O)2NR7R7、-NR7S(O)2R7、-S(O)n2R13及-C(O)R13组成的群组；
各R5独立地为氢、(C1-10)烷基或(C3-10)环烷基；或两个R5与其所连结的氮原子共同形成杂环烷基；其中各烷基、环烷基或杂环烷基独立地未经取代或经一个或多个卤素取代；
各R6独立地为(C1-10)烷基或(C3-10)环烷基，其中各烷基或环烷基独立地未经取代或经一个或多个卤素取代；
各n1独立地为0、1或2；
各R7独立地为氢、未经取代的(C1-10)烷基，或经一个或多个卤素取代的(C1-10)烷基；
各n2独立地为0、1或2，
以及各R13独立地未经取代的(C1-10)烷基，或经一个或多个卤素取代的(C1-10)烷基；
或R14与R15与其所连结的原子共同形成碳环基或杂环基，
其中该碳环基或杂环基未经取代或经一个或两个取代基取代，该取代基独立地选自于由卤素、氰基、氧基、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、-OR18、-C(O)NR18R18、-NR18C(O)R18、-NR18C(O)NR18R18、-NR18R18、-S(O)2NR18R18、-NR18S(O)2R18、-S(O)n3R21、-C(O)OR18及-C(O)R21组成的群组，
其中各R18独立地为氢、(C1-10)烷基或(C3-10)环烷基；或两个R18与其所连结的氮原子共同形成杂环烷基；其中各烷基、环烷基或杂环烷基独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，
各R21独立地为(C1-10)烷基或(C3-10)环烷基，其中各烷基或环烷基独立地未经取代或经一个或多个卤素取代；以及
各n3独立地为0、1或2。
在某些实施方案中，式(Z)的化合物为式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R1为-C(O)OR9、-C(O)NR8R9、-S(O)2NR8R9、-NR10C(O)NR8R9、-NR10C(O)R9、-NR10S(O)2R9、-OR26、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NR8R9或-NR10C(O)OR9。
因此，在某些方面中，本文提供式(I)的化合物：
Figure BDA0002710116400000241
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中：R1为-C(O)OR9、-C(O)NR8R9、-S(O)2NR8R9、-NR10C(O)NR8R9、-NR10C(O)R9、-NR10S(O)2R9、-OR26、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NR8R9或-NR10C(O)OR9，
其中R8、R9与R10的每一个独立地选自于由氢、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、(C6-10)芳基、(C6-10)芳基(C1-10)烷基、杂芳基，以及杂芳基-烷基组成的群组，
R26为(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、(C6-10)芳基、(C6-10)芳基(C1-10)烷基、杂芳基、或杂芳基-烷基，
各(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、(C6-10)芳基、(C6-10)芳基(C1-10)烷基、杂芳基及杂芳基-烷基是独立地未经取代或经一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自于由卤素、氰基、氧基、-OR19、-C(O)NR19R19、-NR19C(O)R19、-NR19C(O)NR19R19、-NR19R19、-S(O)2NR19R19、-NR19S(O)2R19、-S(O)n4R20、-C(O)OR19、及-C(O)R20组成的群组，
各R19独立地为氢、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基或杂环烷基；或两个R19与其所连结的氮原子共同形成杂环烷基；其中前述烷基、环烷基或杂环烷基部分的每一个是独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，
各R20独立地为(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、或杂环烷基，其中前述的每一个是独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，以及
n4为0、1或2；
或R8与R9与其所连结的氮原子共同形成杂环烷基，其中该杂环烷基未经取代或经一个至三个取代基取代，该取代基独立地选自于由卤素、氰基、氧基、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、(C6-10)芳基、(C6-10)芳基(C1-10)烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、-OR23、-C(O)NR23R23、-NR23C(O)R23、-NR23C(O)OR23、-NR23C(O)NR23R23、-NR23R23、-S(O)2NR23R23、-NR23S(O)2R24、-S(O)n6R24、-C(O)OR23、及-C(O)R24组成的群组，
各R23独立地为氢、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基或杂环烷基；或两个R23与其所连结的氮原子共同形成杂环烷基；其中前述烷基、环烷基或杂环烷基部分的每一个是独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，
各R24独立地为(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基或杂环烷基，其中前述每一个独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，以及
n6为0、1或2；
R2与R3独立地选自于由氢、卤素、氰基、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、-OR25、-C(O)NR25R25、-NR25C(O)R25、-NR25C(O)NR25R25、-NR25R25、-S(O)2NR25R25、-NR25S(O)2R25、-S(O)n7R30、-NR25C(O)OR25R25、-C(O)OR25及-C(O)R30组成的群组，
其中各(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基及(C3-10)环烷基(C1-10)烷基是独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，
各R25是独立地为氢、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基或杂环烷基；或者两个R25与其所连结的氮原子共同形成杂环烷基；其中前述烷基、环烷基或杂环烷基部分的每一个是独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，
各R30独立地为(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基或杂环烷基，其中前述每一个独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，以及
n7为0、1或2；
X1、X2、X3及X4独立地为CR4或N，其中X2、X3及X4可以不是全部为N；
当X1、X2、X3及X4的至少一个为N时，各R4独立地选自于由氢、卤素、氰基、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、经由环碳原子相连的杂环烷基、杂环烷基-烷基、-OR27、-C(O)NR27R27、-S(O)2NR27R27、-S(O)n8R28、-C(O)OR27、及-C(O)R28组成的群组，
其中各(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、杂环烷基、及杂环烷基-烷基是独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，
各R27独立地为氢或(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、或杂环烷基；或两个R27与其所连结的氮原子共同形成杂环烷基；其中前述烷基、环烷基或杂环烷基部分的每一个独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，
各R28独立地为(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基或杂环烷基，其中前述每一个独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，
n8为0、1或2；或
当X1、X2、X3与X4每一个为CR4时，各R4独立地选自于由氢、卤素、氰基、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、-OR27、-C(O)NR27R27、-NR27C(O)R27、-NR27R27、-NR27S(O)2R27、-S(O)2NR27R27、-S(O)n8R28、-C(O)OR27及-C(O)R28组成的群组，
其中各(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、杂环烷基、及杂环烷基-烷基是独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，
各R27独立地为氢、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、或杂环烷基；或两个R27与其所连结的氮原子共同形成杂环烷基；其中前述烷基、环烷基或杂环烷基部分的每一个独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，
各R28独立地为(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基或杂环烷基，其中前述每一个是独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，以及
n8为0、1或2；
在相邻的环碳原子上的两个R4与其所连结的碳原子可形成碳环基或杂环基，
其中该碳环基未经取代或经一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自于由卤素、氰基、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、-OR27、-C(O)NR27R27、-NR27C(O)R27、-NR27R27、-S(O)2NR27R27、-NR27S(O)2R27、-S(O)n8R28及-C(O)R28组成的群组，
或该杂环基未经取代或经一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自于由卤素、氰基、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、经由环碳原子相连的杂环烷基、杂环烷基-烷基、-OR27、-C(O)NR27R27、-S(O)2NR27R27、-S(O)n8R28及-C(O)R28组成的群组，
各R27独立地为氢、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基；或两个R27与其所连结的氮原子共同形成杂环烷基；其中前述烷基、环烷基或杂环烷基部分的每一个独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，
各R28独立地为(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基，其中前述每一个独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，以及
n8为0、1或2；
R15与R17独立地为氢、卤素、烷基或-OR29，其中各R29独立地为氢、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、或(C3-10)环烷基(C1-10)烷基，且R15或R17中的各烷基或环烷基若存在的话，是独立地未经取代或经一个或多个卤素取代；
R14为(C1-10)烷基、(C1-10)烯基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烯基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、经由环碳原子相连的杂环烷基、经由环碳原子相连的杂环烯基、杂环烷基-烷基、-OR5、-C(O)NR5R5、-R5C(O)NR5R5、-S(O)2NR5R5、-S(O)n1R6或-C(O)R6；
R16为氢、氟、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、经由环碳原子相连的杂环烷基、杂环烷基-烷基、-OR5、-C(O)NR5R5、-R5C(O)NR5R5、-S(O)2NR5R5、-S(O)n1R6或-C(O)R6；
其中R14或R16的(C1-10)烷基、(C1-10)烯基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烯基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、杂环烷基、杂环烯基或杂环烷基-烷基是独立地未经取代或经一个至三个取代基取代，该取代基独立地选自于由(C1-10)烷基、卤素、氰基、氧基、-OR7、-C(O)OR7、-C(O)NR7R7、-NR7C(O)R7、-NR7C(O)NR7R7、-NR7R7、-S(O)2NR7R7、-NR7S(O)2R7、-S(O)n2R13、及-C(O)R13组成的群组；
各R5独立地为氢、(C1-10)烷基或(C3-10)环烷基；或两个R5与其所连结的氮原子共同形成杂环烷基；其中各烷基、环烷基或杂环烷基独立地未经取代或经一个或多个卤素取代；
各R6独立地为(C1-10)烷基或(C3-10)环烷基，其中各烷基或环烷基独立地未经取代或经一个或多个卤素取代；
各n1独立地为0、1或2；
各R7独立地为氢、未经取代的(C1-10)烷基，或经一个或多个卤素取代的(C1-10)烷基；
各n2独立地为0、1或2，
以及各R13独立地未经取代的(C1-10)烷基，或经一个或多个卤素取代的(C1-10)烷基；
或R14与R15与其所连结的原子共同形成碳环基或杂环基，
其中该碳环基或杂环基未经取代或经一个或两个取代基取代，该取代基独立地选自于由卤素、氰基、氧基、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、-OR18、-C(O)NR18R18、-NR18C(O)R18、-NR18C(O)NR18R18、-NR18R18、-S(O)2NR18R18、-NR18S(O)2R18、-S(O)n3R21、-C(O)OR18及-C(O)R21组成的群组，
其中各R18独立地为氢、(C1-10)烷基或(C3-10)环烷基；或两个R18与其所连结的氮原子共同形成杂环烷基；其中各烷基、环烷基或杂环烷基独立地未经取代或经一个或多个卤素取代；
各R21独立地为(C1-10)烷基或(C3-10)环烷基，其中各烷基或环烷基独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，以及
各n3独立地为0、1或2。
在一些实施方案中，式(X)的化合物为式(X-A)的化合物：
Figure BDA0002710116400000291
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R1、R2、R3、R14、R15、R16、R17、X1、X2、X3及X4如式(X)中所定义。
在一些实施方案中，式(Z)的化合物为式(Z-A)的化合物：
Figure BDA0002710116400000292
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R1、R2、R3、R14、R15、R16、R17、X1、X2、X3及X4如上式(Z)中所定义。
在一些实施方案中，式(I)的化合物为式(I-A)的化合物：
Figure BDA0002710116400000301
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R1、R2、R3、R14、R15、R16、R17、X1、X2、X3及X4如上式(I)中所定义。
在一些实施方案中，式(X)的化合物或式(X-A)为式(X-Ai)的化合物：
Figure BDA0002710116400000302
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R1、R2、R3、R14、R15、R16、R17、X1、X2、X3及X4如上式(X)中所定义。
在一些实施方案中，式(Z)或式(Z-A)的化合物为式(Z-Ai)的化合物：
Figure BDA0002710116400000303
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R1、R2、R3、R14、R15、R16、R17、X1、X2、X3及X4如式(Z)中所定义。
在一些实施方案中，式(I)或式(I-A)的化合物为式(I-Ai)的化合物：
Figure BDA0002710116400000311
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R1、R2、R3、R14、R15、R16、R17、X1、X2、X3及X4如上式(I)中所定义。
在其他实施方案中，式(X)的化合物为式(X-B)的化合物：
Figure BDA0002710116400000312
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R1、R2、R3、R14、R15、R16、R17、X1、X2、X3及X4如上式(X)中所定义。
在其他实施方案，式(Z)的化合物为式(Z-B)的化合物：
Figure BDA0002710116400000313
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R1、R2、R3、R14、R15、R16、R17、X1、X2、X3及X4如上式(Z)中所定义。
在其他实施方案中，式(I)的化合物为式(I-B)的化合物：
Figure BDA0002710116400000321
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R1、R2、R3、R14、R15、R16、R17、X1、X2、X3及X4如上式(I)中所定义。
在某些实施方案中，式(X)或式(X-B)的化合物为式(X-Bi)的化合物：
Figure BDA0002710116400000322
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R1、R2、R3、R14、R15、R16、R17、X1、X2、X3及X4如上式(X)中所定义。
在某些实施方案中，式(Z)或式(Z-B)的化合物为式(Z-Bi)的化合物：
Figure BDA0002710116400000323
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R1、R2、R3、R14、R15、R16、R17、X1、X2、X3及X4如上式(Z)中所定义。
在某些实施方案中，式(I)或式(I-B)的化合物为式(I-Bi)的化合物：
Figure BDA0002710116400000331
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R1、R2、R3、R14、R15、R16、R17、X1、X2、X3及X4如上式(I)中所定义。
因此，在某些实施方案中，式(Z-A),(Z-B)、(Z-Ai)、或(Z-Bi)的化合物分别为式(I-A)、(I-B)、(I-Ai)、或(I-Bi)的化合物，其中R1为-C(O)OR9、-C(O)NR8R9、-S(O)2NR8R9、-NR10C(O)NR8R9、-NR10C(O)R9、-NR10S(O)2R9、-OR26、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NR8R9、或-NR10C(O)OR9。
如本文所用，“烷基”指无支链或具支链的饱和烃链。烷基可以单独使用，也可以作为另一基团的一部分使用，如环烷基-烷基。在本文中使用的一些实施方案中，烷基具有1至50个碳原子((C1-50)烷基)、1至20个碳原子((C1-20)烷基)、1至12个碳原子((C1-12)烷基)、1至10个碳原子((C1-10)烷基)、1至8个碳原子((C1-8)烷基)、1至6个碳原子((C1-6)烷基)，或1至4个碳原子((C1-4)烷基)。烷基的实施例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基和3-甲基戊基。当命名具有特定碳原子数的烷基残基时，可包括具有该碳原子数的所有空间异构体。因此，例如，“丁基”可包括正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基，且“丙基”可包括正丙基和异丙基。
如本文所用，“卤烷基”指经一个或多个(如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10，或更多个)独立地经选择的卤素基团取代的烷基。
如本文所用，“烯基”指含有至少一个碳-碳双键的无支链或具支链烃链。烯基可单独使用，也可以作为另一种基团的一部分使用，如环烷基-烯基。在本文中使用的一些实施方案中，烯基具有1至50个碳原子((C1-50)烯基)、1至20个碳原子((C1-20)烯基)、1至12个碳原子((C1-12)烯基)、1至10个碳原子((C1-10)烯基)、1至8个碳原子((C1-8)烯基)、1至6个碳原子((C1-6)烯基)，或1至4个碳原子((C1-4)烯基)。烯基可具有一个、两个、三个、四个、五个或更多个碳-碳双键，只要价态允许。当命名具有特定碳原子数的烯基残基时，可涵盖具有该碳原子数的所有空间异构体。
如本文所用，“环烷基”指单环或多环饱和烃。在一些实施方案中，环烷基具有3至50个碳原子((C3-50)环烷基)、3至20个碳原子((C3-20)环烷基)、3至12个碳原子((C3-12)环烷基)、3至10个碳原子((C3-10)环烷基)、3至8个碳原子((C3-8)环烷基)、3至6个碳原子((C3-6)环烷基)、或3至5个碳原子((C3-4)环烷基)。环烷基包括单环和多环基团，例如稠合双环和螺环。在一些实施方案中，多环基团包括稠合双环、桥接环状基团和螺环。环烷基的实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、八氢戊二烯基、八氢-1H-茚、十氢化萘、立方烷、双环[3.1.0]己烷和双环[1.1.1]戊烷。
如本文所用，“卤素环烷基”是指被一个或多个(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多个)独立地选出的卤素基团取代的环烷基。
如本文所用，“环烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的非芳族单环或多环烃。在一些实施方案中，环烯基具有3至50个碳原子((C3-50)环烯基)、3至20个碳原子((C3-20)环烯基)、3至12个碳原子((C3-12)环烯基)、3至10个碳原子((C3-10)环烯基)、3至8个碳原子((C3-8)环烯基)、3至6个碳原子((C3-6)环烯基)，或3至5个碳原子((C3-4)环烯基)。环烯基包括单环和多环基团(包括稠合、桥连和螺环)，且可具有一个、两个、三个、四个、五个或更多个碳-碳双键，只要价态允许。
“环烷基-烷基”是指与烷基(如上所定义)连接的环烷基(如上所定义)，其中该烷基与另一部分(例如该分子的核心结构)连接。经取代的环烷基-烷基可包括在环烷基或烷基的任一点处的一个或多个额外的与取代基的连接，只要价态允许。环烷基-烷基可包括环烷基与烷基的任一组合。在一些实施方案中，环烷基具有3至50个碳原子((C3-50)环烷基-烷基)、3至20个碳原子((C3-20)环烷基-烷基)、3至12个碳原子((C3-12)环烷基-烷基)、3至10个碳原子((C3-10)环烷基-烷基)、3至8个碳原子((C3-8)环烷基-烷基)、3至6个碳原子((C3-6)环烷基-烷基)、或3至5个碳原子((C3-4)环烷基-烷基)。在一些实施方案中，烷基具有1至50个碳原子(环烷基-(C1-50)烷基)、1至20个碳原子(环烷基-(C1-20)烷基)、1至12个碳原子(环烷基-(C1-12)烷基)、1至10个碳原子(环烷基-(C1-10)烷基)、1至8个碳原子(环烷基-(C1-8)烷基)、1至6个碳原子(环烷基-(C1-6)烷基)，或1至4个碳原子(环烷基-(C1-4)烷基)。在一些实施方案中，环烷基-烷基为(C3-20)环烷基(C1-20)烷基、(C3-12)环烷基(C1-12)烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基(C1-8)烷基、(C3-10)环烷基(C1-6)烷基、(C3-6)环烷基(C1-8)烷基、(C3-6)环烷基(C1-6)烷基、或(C3-6)环烷基(C1-4)烷基。
“碳环基”是指单环或多环饱和或不饱和烃。碳环基包括环烷基、芳基和非芳族不饱和碳环基团，例如环烯基。在一些实施方案中，碳环基具有3至50个碳原子((C3-50)碳环基)、3至20个碳原子((C3-20)碳环基)、3至12个碳原子((C3-12)碳环基)、3至10个碳原子((C3-10)碳环基)、3至8个碳原子((C3-8)碳环基)、3至6个碳原子((C3-6)碳环基)，或3至5个碳原子((C3-4)碳环基)。
如本文所用，“杂环烷基”是指含有碳和至少一个选自O、N和S的杂原子的饱和单环或多环。该杂环烷基可包括3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或更多个环原子(例如为3元、4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元杂环烷基)。例如，环原子可以是单环的原子或二或多个稠环、桥环或螺环的原子。该杂环烷基可包括含有1至5个环杂原子、1至4个杂原子、1至3个环杂原子、1或2个环杂原子或1个环杂原子的基团，其中各杂原子独立地选自于N、O和S。各环S原子，如果存在，可独立地为未氧化的硫(例如，-S-)或硫氧化物，例如-S(O)-，或-S(O)2-。在某些实施例中，杂环烷基具有2至8个环碳原子，且具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子。杂环烷基可包括，例如，包括至少一个环杂原子的饱和桥连环状结构(例如具有一个杂原子和一个烃桥的环)，及包括至少一个环杂原子的饱和螺环(例如，具有一烃环及一包括一杂原子的环的双环螺环))。在一些实施方案中，该杂环烷基经由环碳原子连接，其中杂环烷基与另一基团的连接点是杂环烷基上的环碳原子。杂环烷基的实施例包括但不限于氧杂环丁烷、氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡二烷基、恶唑啉基、恶唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、吡喃基、硫吡喃基、四氢吡喃基、二恶烯基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基S-氧化物、硫代吗啉基S-二氧化物、哌嗪基、氮杂环庚烯基、氧杂环庚烯基、二氮杂草基(diazepinyl)和托烷基。
如本文所用，“卤素杂环烷基”是指经一个或多个(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多个)独立地选出的卤素基团取代的杂环烷基。
如本文所用，“杂环烯基”是指含有碳、至少一个杂原子及至少一个双键的非芳族单环或多环，该杂原子选自于由O、N和S组成的群组。各环上S原子(如果存在的话)可独立地为硫氧化物，例如-S(O)-或-S(O)2-。该杂环烯基可包括3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或更多个环原子(例如，为3元、4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元杂环烯基)。杂环烯基可包括含有1至5个环杂原子、1至4个杂原子、1至3个环杂原子、1或2个环杂原子或1个环杂原子的基团，其中各杂原子独立地选自于由O、N和S组成的群组。在某些实施例中，杂环烯基具有2至8个环碳原子，且具有1至3个独立地选自于O、N和S的环杂原子。在一些实施方案中，杂环烯基经由环碳原子连接，其中杂环烯基与另一基团的连接点为杂环烯基上的环碳原子。杂环烯基可具有一个、两个、三个、四个、五个或更多个双键，只要价态允许，且每一个双键独立地可介于两个环碳原子、两个环杂原子，或一个环碳原子与一个环杂原子之间，只要价态允许。
“杂环基”是指含有碳和至少一个选自O、N和S的杂原子的饱和或不饱和单环或多环。各环上S原子，如果存在，可独立地为硫氧化物，如-S(O)-或-S(O)2-。杂环基包括杂环烷基、杂芳基和非芳族不饱和杂环基团，例如杂环烯基。杂环基可包括3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或更多个环原子(例如，为3元、4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元杂环基)，并可包括含有1至5个环杂原子、1至4个杂原子、1至3个环杂原子、1或2环杂原子，或1个环杂原子，其中各杂原子独立地选自于N、O和S。在一些实施方案中，杂环基经由环碳原子连接，其中该杂环基与另一基团的连接点为杂环基上的环碳原子。
“杂环烷基-烷基”是指与烷基(如上所定义)连接的杂环烷基(如上所定义)，其中该烷基与另一部分(例如，分子的核心结构)连接。该烷基可经由杂环烷基的环碳原子，或经由杂环烷基的环杂原子(例如经由环上的N原子)与该杂环烷基连接。经取代的杂环烷基-烷基可包括在杂环烷基或烷基上任一点处的一个或多个额外的与取代基的连结，只要价态允许。该杂环烷基-烷基可包括杂环烷基和烷基的任一组合。在一些实施方案中，杂环烷基包括3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或更多个环原子。杂环烷基可包括含有1至5个环杂原子、1至4个杂原子、1至3个环杂原子、1或2个环杂原子或1个环杂原子的基团，其中每一个杂原子独立地选自于由N、O和S组成的群组。在一些实施方案中，该烷基具有1至50个碳原子(杂环烷基-(C1-50)烷基)、1至20个碳原子(杂环烷基-(C1-20)烷基)、1至12个碳原子(杂环烷基-(C1-12)烷基)、1至10个碳原子(杂环烷基-(C1-10)烷基)、1至8个碳原子(杂环烷基-(C1-8)烷基)、1至6个碳原子(杂环烷基-(C1-6)烷基)、或1至4个碳原子(杂环烷基-(C1-4)烷基)。在一些实施方案中，该杂环烷基-烷基为(3-20元)杂环烷基(C1-20)烷基、(3-12元)杂环烷基(C1-12)烷基、(3-12元)杂环烷基(C1-10)烷基、(3-10元)杂环烷基(C1-8)烷基、(3-10元)杂环烷基(C1-6)烷基、(3-6元)杂环烷基(C1-8)烷基、(3-6元)杂环烷基(C1-6)烷基或(3-6元)杂环烷基(C1-4)烷基。
如本文所用，“芳基”是指包括至少一个芳烃环的单环或多环基团。芳基可包括芳烃单环或多环基团。芳基可包括具有单一芳环(例如苯基)和多个稠合芳环(例如萘基、蒽基)的基团。例如，芳基也可包括与非芳族烃环(例如1,2,3,4-四氢化萘)稠合的单一芳族烃环，或与包括至少一个杂原子的非芳族环稠合的单一芳族烃(例如，1,2,3,4-四羟基喹啉基)。在一些实施方案中，本文所用的芳基具有6至14个环碳原子((C6-14)芳基)，或6至10个环碳原子((C6-10)芳基)。
“芳基-烷基”是指与烷基(如上定义)连接的芳基，其中该烷基与另一部分(例如分子核心结构)连接。经取代的芳基-烷基可包括在芳基或烷基的任一点处的一个或多个额外的与取代基的连接，只要价态允许。芳基-烷基可包括芳基和烷基的任一组合。在一些实施方案中，芳基具有6至14个环碳原子((C6-14)芳基-烷基)，或6至10个环碳原子((C6-10)芳基-烷基)。在一些实施方案中，烷基具有1至50个碳原子(芳基-(C1-50)烷基)、1至20个碳原子(芳基-(C1-20)烷基)、1至12个碳原子(芳基-(C1-12)烷基)、1至10个碳原子(芳基-(C1-10)烷基)、1至8个碳原子(芳基-(C1-8)烷基)、1至6个碳原子(芳基-(C1-6)烷基)，或1至4个碳原子(芳基-(C1-4)烷基)。在一些实施方案中，该芳基-烷基为(C6-14)芳基(C1-20)烷基、(C6-14)芳基(C1-12)烷基、(C6-14)芳基(C1-10)烷基、(C6-14)芳基(C1-8)烷基、(C6-14)芳基(C1-6)烷基、(C6-10)芳基(C1-10)烷基、(C6-10)芳基(C1-8)烷基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基或(C6-10)芳基(C1-4)烷基。
如本文所用，“杂芳基”是指包括至少一个芳环的单环或多环基团，其中该芳环包括至少一个独立地选自于N、O和S(例如，哌啶、吡嗪、呋喃、噻吩、喹啉)的环杂原子。各环S原子，如果存在，可独立地为未氧化的硫(例如-S-)或硫氧化物，例如-S(O)-或-S(O)2-。杂芳基包括含有二个或多个芳环的多环系统，其中至少一个芳环包括至少一个选自于N、O和S的环杂原子。杂芳基可包括含有1至5个环杂原子、1至4个杂原子、1至3个环杂原子、1或2个环杂原子或1个环杂原子的基团，其中每一个杂原子独立地选自于N、O和S。在一些实施例中，杂芳基具有3至8个环碳原子，其中具有1至3个环杂原子，其独立地选自N、O和S。杂芳基可包括5、6、7，8、9、10、11、12或更多个环原子(例如，3元、4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元杂芳基)，其中该环状原子存在于一个或多个环中。例如，杂芳基可包括1至14个环碳原子((C1-14)杂芳基)、1至10个环碳原子((C1-10)杂芳基)、1至6个环碳原子((C1-6)杂芳基)、1至5个环碳原子((C1-5)杂芳基)、或2至5个环碳原子((C2-5)杂芳基)。在一些实施方案中，杂芳基经由一个环碳原子连接，其中杂芳基与另一基团的连接点为杂芳基上的环碳原子。杂芳基的实施例包括吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、苯并噻唑基、呋喃基和吡唑基。
“杂芳基-烷基”是指与烷基(如上所定义)连接的杂芳基，其中该烷基与另一部分(例如分子核心结构)连接。经取代的杂芳基-烷基可包括在芳基或烷基的任一点处的一个或多个额外的与取代基的连接，只要价态允许。该烷基可经由杂芳基的环碳原子或杂芳基的环杂原子与杂芳基连接。杂芳基-烷基可包括杂芳基和烷基的任一组合。杂芳基可具有3至8个环碳原子，其中1至3个环杂原子独立地选自于N、O和S。杂芳基可包括5、6、7、8、9、10、11、12或更多个环状原子(例如，3元、4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元杂芳基)，其中该环状原子存在于一个或多个环中。在一些实施方案中，烷基具有1至50个碳原子(杂芳基-(C1-50)烷基)、1至20个碳原子(杂芳基-(C1-20)烷基)、1至12个碳原子(杂芳基-(C1-12)烷基)、1至10个碳原子(杂芳基-(C1-10)烷基)、1至8个碳原子(杂芳基-(C1-8))烷基)、1至6个碳原子(杂芳基-(C1-6)烷基)，或1至4个碳原子(杂芳基-(C1-4)烷基)。在一些实施方案中，该杂芳基-烷基为(C1-14)杂芳基(C1-20)烷基、(C1-10)杂芳基(C1-12)烷基、(C1-6)杂芳基(C1-10)烷基、(C1-5)杂芳基(C1-8)烷基、(C1-5)杂芳基(C1-6)烷基、(C1-5)杂芳基(C1-8)烷基、(C1-5)杂芳基(C1-6)烷基或(C1-5)杂芳基(C1-4)烷基。
应当理解，当列出数值范围时，旨在包括该范围内的每一个值和子范围。例如，“(C1-6)烷基”(也可称为C1-C6烷基、C1-C6烷基或C1-6烷基)旨在涵盖C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-6、C3-5、C3-4、C4-6、C4-5及C5-6烷基。
如本文所用，“羟基”是指基团-OH。
如本文所用，“卤素”是指氟、氯、溴或碘基团。
“氰基”是指基团-CN。
如本文所用，“氧基”是指基团＝O。
“任选的”或“任选地”意味着随后描述的事件或情况可能会或可能不会发生，且该描述包括事件或情况发生的案例，以及事件或情况不发生的案例。
在一些实施方案中，式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-Ai)、(Z-B)、(Z-Bi)、(I)、(I-A)、(I-Ai)、(I-B)或(I-Bi)的化合物为溶剂化物。在一些实施方案中，该溶剂化物为水合物。
在一些实施方案中，所提供者为式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-Ai)、(Z-B)、(Z-Bi)、(I)、(I-A)、(I-Ai)、(I-B)或(I-Bi)的药学上可接受的盐。
“药学上可接受的”包括可用于制备通常安全、无毒且非生物学或其他方面不合需要的药物组合物，并包括兽医用途以及人类药物用途可接受的药物组合物。例如，本文提供的组合物包括式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-Ai)、(Z-B)、(Z-Bi)、(I)、(I-A)、(I-Ai)、(I-B)，或(I-Bi)的化合物，其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，以及药学上可接受的赋形剂。
“药学上可接受的盐”用于制备通常安全、无毒且非生物学或其他方面不合需要的盐，并包括兽医用途以及人类药物用途可接受的盐。此种盐可包括酸加成盐和碱加成盐。酸加成盐可以无机酸形成，例如但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸与类似物；或有机酸，例如但不限于乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰胺基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己基胺基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、葡萄醣醛酸、麸胺酸、戊二酸、2-氧基-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲烷磺酸、黏酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、焦麸胺酸、丙酮酸、水杨酸、4-胺基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸或十一碳烯酸。衍生自无机碱的盐可包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰和铝盐。衍生自有机碱的盐可包括但不限于一级、二级或三级胺的盐；经取代胺包括天然存在的经取代胺；环状胺；氨、异丙基胺、三甲基胺、二乙基胺、三乙基胺、三丙基胺、二乙醇胺、乙醇胺、癸醇、2-二甲基胺基乙醇、2-二乙基胺基乙醇、二环己胺、赖胺酸、精胺酸、组胺酸、咖啡因、普鲁卡因(procaine)、氢化胺、胆碱、甜菜碱、本明西林(benethamine)、芐星(benzathine)、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、三乙醇胺、胺丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶或N-乙基哌啶。
在一些实施方案中，提供了式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-Ai)、(Z-B)、(Z-Bi)、(I)、(I-A)、(I-Ai)、(I-B)或(I-Bi)的化合物的同位素。
除非另有说明，否则本文描述的结构，例如式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-B)、(Z-Ai)、(Z-Bi)、(I)、(I-A)、(I-B)、(I-Ai)或(I-Bi)，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，也包括不同之处仅为存在有一个或多个同位素富集原子的化合物。本文所述的化合物可在构成此种化合物的一个或多个原子上，含有非天然比例的原子同位素。在一些实施方案中，该化合物经同位素标记，例如经同位素标记的式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-B)、(Z-Ai)、(Z-Bi)、(I)、(I-A)、(I-B)、(I-Ai)或(I-Bi)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中一个或多个原子的一部分被相同元素的同位素取代。可加入本发明化合物中的示范性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氯的同位素、例如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15O、17O、35S、18F、36Cl。某些经同位素标记的化合物(例如3H和14C)可用于化合物或基质组织分布研究。在一些实施方案中，加入较重的同位素如氘(2H)可提供某些由于代谢稳定性更高的治疗优势，例如体内半衰期延长或剂量需求减少。
本文描述的化合物，如式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-Ai)、(Z-B)、(Z-Bi)、(I)、(I-A)、(I-B)、(I-Ai)或(I-Bi)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，可含有一个或多个不对称中心，因此可以产生一种或多种异构体。
在一些实施方案中，提供了式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-Ai)、(Z-B)、(Z-Bi)、(I)、(I-A)、(I-B)、(I-Ai)或(I-Bi)的化合物的互变异构体。
在一些实施方案中，提供了式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-Ai)、(Z-B)、(Z-Bi)、(I)、(I-A)、(I-B)、(I-Ai)或(I-Bi)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R8、R9与R10的每一个独立地选自于由氢、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、杂环烷基、及杂环烷基-烷基组成的群组，或R8与R9与其所连结的氮原子共同形成杂环烷基。各(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、杂环烷基(包或由R8与R9形成的杂环烷基)及杂环烷基-烷基是独立地未经取代或经一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自于由卤素、氰基、氧基、-OR19、-C(O)NR19R19、-NR19C(O)R19、-NR19C(O)NR19R19、-NR19R19、-S(O)2NR19R19、-NR19S(O)2R19、-S(O)n4R20、-C(O)OR19、及-C(O)R20组成的群组。在某些实施方案中，该一个或多个取代基独立地选自于由卤素、-OH、-O(C1-10)烷基、-NR19R19、及-C(O)NR19R19组成的群组。在一些实施方案中，该卤素为氟。在某些实施方案中，各R19独立地为H或(C1-10)烷基，或两个R19与其所连结的氮原子共同形成杂环烷基。在某些实施方案中，该杂环烷基为5至6元杂环烷基，其包括1至4个独立地选自于N、O及S的杂原子。在某些实施方案中，杂环烷基-烷基的杂环烷基为5-6元杂环烷基，其包括1至4个独立地选自于N、O及S的杂原子。在其他实施方案中，R8与R9与其所连结的氮原子共同形成5-6元杂环烷基，其包括1至4个独立地选自于N、O及S的杂原子。在某些实施方案中，R8、R9与R10的每一个独立地选自于由氢、(C1-10)烷基、(C3-6)环烷基、(C3-6)环烷基(C1-10)烷基、(5-6元)杂环烷基、及(5-6元)杂环烷基-(C1-10)烷基，或R8与R9与其所连结的氮原子共同形成5至6元杂环烷基，其包括1至4个独立地选自于N、O及S的杂原子。
在式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-Ai)、(Z-B)、(Z-Bi)、(I)、(I-A)、(I-B)、(I-Ai)或(I-Bi)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体的一些实施方案中，各R23为独立地氢或(C1-10)烷基，如(C1-8)烷基、(C1-6)烷基或(C1-4)烷基。在其他实施方案中，各R24独立地为(C1-10)烷基，如(C1-8)烷基、(C1-6)烷基或(C1-4)烷基。在其他实施方案中，各R25独立地为氢或(C1-10)烷基，如(C1-8)烷基、(C1-6)烷基或(C1-4)烷基。在其他实施方案中，各R30独立地为(C1-10)烷基，如(C1-8)烷基、(C1-6)烷基或(C1-4)烷基。在某些实施方案中，各R27独立地为氢或(C1-10)烷基，如(C1-8)烷基、(C1-6)烷基或(C1-4)烷基。在其他实施方案中，各R28独立地为(C1-10)烷基，如(C1-8)烷基、(C1-6)烷基、或(C1-4)烷基。在一些实施方案中，各R29独立地为氢或(C1-10)烷基，如(C1-8)烷基、(C1-6)烷基、或(C1-4)烷基。在其他实施方案中，各R5独立地为氢或(C1-10)烷基，如(C1-8)烷基、(C1-6)烷基、或(C1-4)烷基。在其他实施方案中，各R6独立地为(C1-10)烷基，如(C1-8)烷基、(C1-6)烷基、或(C1-4)烷基。在其他实施方案中，各R7独立地为氢或(C1-10)烷基，如(C1-8)烷基、(C1-6)烷基、或(C1-4)烷基。在其他实施方案中，前述烷基的任一个独立地未经取代或经一个或多个卤素取代。例如，在某些实施方案中，前述烷基的任一个独立地未经取代或经一、二或三个卤素取代。在一些实施方案中，该卤素独立地为氟或氯。
在式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-Ai)、(Z-B)、或(Z-Bi)，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体的某些实施方案中，R1为-C(O)OR9、-C(O)NR8R9、-S(O)2NR8R9、-NR10C(O)NR8R9、-NR10C(O)R9、-NR10S(O)2R9、-OR26、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NR8R9、-NR10C(O)OR9、-C(O)R26、-NR10S(O)2NR8R9、或-C(O)NR10S(O)2R9。在某些实施方案中，R1为-C(O)R26、-NR10S(O)2NR8R9、或-C(O)NR10S(O)2R9。
在式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-Ai)、(Z-B)、(Z-Bi)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体的某些实施方案中，R1为-NR10S(O)2NR8R。在某些实施方案中，R10为氢。在某些实施方案中，R8与R9独立地为氢或(C1-10)烷基。在一些实施方案中，R8为氢且R9为(C1-10)烷基，例如异丙基。在其他实施方案中，R1为-C(O)NR10S(O)2R9。在某些实施方案中，R10为氢。在某些实施方案中，R9为氢、(C1-10)烷基、或(C3-10)环烷基。在一些实施方案中，R10为氢且R9为(C3-10)环烷基，例如环丙基。在其他实施方案中，R1为-C(O)R26。在这些实施方案的一部分中，R26为(C1-10)烷基或(C3-10)环烷基，其中该烷基或环烷基未经取代或经取代，如式(X)所述。在某些实施方案中，R1为-C(O)R26，其中R26为(C3-10)环烷基如环己基。
因此，在某些实施方案中，R1为：
Figure BDA0002710116400000421
在式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-Ai)、(Z-B)、(Z-Bi)、(I)、(I-A)、(I-B)、(I-Ai)或(I-Bi)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体的一些实施方案中，R1为-C(O)NR8R9、-S(O)2NR8R9、-NR10C(O)NR8R9、-NR10C(O)R9、-NR10C(O)OR9、或-NR10S(O)2R9。在一些实施方案中，R1为-NR10C(O)NR8R9。在其他实施方案中，R1为-NR10C(O)OR9。在又一实施方案中，R1为-NR10S(O)2R9。在这些实施方案的任一个中，R10可为H。因此，在一些实施方案中，R1为-NHC(O)NR8R9、-NHC(O)R9、-NHC(O)OR9、或-NHS(O)2R9。
在式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-Ai)、(Z-B)、(Z-Bi)、(I)、(I-A)、(I-B)、(I-Ai)或(I-Bi)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体的某些实施方案中，R8与R9与其所连结的氮原子共同形成未经取代或经取代的杂环烷基。在某些实施方案中，该杂环烷基为5元或6元环。在特定实施方案中，R8与R9与其所连结的氮原子共同形成未经取代或经取代的哌啶基。在一些实施方案中，R1为-C(O)NR8R9、-S(O)2NR8R9、或-NR10C(O)NR8R9。
在式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-Ai)、(Z-B)、(Z-Bi)、(I)、(I-A)、(I-B)、(I-Ai)或(I-Bi)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体的某些实施方案中，R1为-C(O)NR8R9，且R8与R9与其所连结的氮原子共同形成未经取代或经取代的杂环烷基。在一些实施方案中，该杂环烷基为4元至8元杂环烷基，未经其取代或经一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自于由卤素、氧基、-OR23、(C1-10)烷基、-NR23C(O)OR23、-NR23R23、-C(O)OR23、及-C(O)NR23R23组成的群组。例如，在一些实施方案中，该杂环烷基为经取代或未经取代的环、螺环或桥联环。在一些实施方案中，该杂环烷基除了R8与R9二者连结的氮原子之外，还包括一个或二个额外的杂原子，其选自于由O、N及S组成的群组。在一些实施方案中，该杂环烷基为5元或6元环，其未经取代或经一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自于由卤素、-OR23、(C1-10)烷基、-NR23C(O)OR23、-NR23R23、-C(O)OR23、及-C(O)NR23R23组成的群组。在一些实施方案中，该卤素为氟。在某些实施方案中，各(C1-10)烷基独立地未经取代或经一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自于由卤素与-OR31组成的群组。在一些实施方案中，各R31独立地为氢或烷基。在一些实施方案中，该(C1-10)烷基经-OH取代。在一些实施方案中，各R23独立地为H或(C1-10)烷基，或两个R23与其所连结的氮原子共同形成杂环烷基。在一些实施方案中，R8与R9与其所连结的氮原子共同形成未经取代或经取代的哌啶基。在一些实施方案中，该哌啶基未经取代。在其他实施方案中，该哌啶基经一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自于由-OR23、(C1-10)烷基、-C(O)OR23、及-NR23C(O)OR23组成的群组。例如，该哌啶基经一个或二个取代基取代，该取代基独立地选自于由-OR23、(C1-10)烷基、及-NR23C(O)OR23组成的群组。在一些实施方案中，R23独立地为H或(C1-10)烷基，如(C1-8)烷基、(C1-6)烷基、或(C1-4)烷基。在某些实施方案中，该哌啶基经一个或二个取代基取代，该取代基独立地选自于由-O(C1-10)烷基、-OH、(C1-10)烷基、-C(O)OH、及-NHC(O)O(C1-10)烷基组成的群组。在一些实施方案中，该哌啶基经一个或二个取代基取代，该取代基独立地选自于由-OH、甲基、乙基、丙基、丁基、-C(O)OH、及-NHC(O)O-叔丁基组成的群组。在一些实施方案中，该哌啶基经一个-OH取代。在其他实施方案中，R8与R9与其所连结的氮原子共同形成4、5、6、7、或8元杂环烷基，其包括氮环原子，其中该杂环烷基未经取代或经取代。在一些实施方案中，该杂环烷基未经取代或经一个或多个(如一至五个)取代基取代，该取代基独立地选自于由卤素、氧基、-OR23、(C1-10)烷基、-C(O)OR23、及-NR23C(O)OR23组成的群组。在一些实施方案中，各卤素为氟。在一些实施方案中，各(C1-10)烷基独立地未经取代或经一个或多个-OH取代。在一些实施方案中，该杂环烷基经一个或多个(如一至五个)取代基取代，该取代基独立地选自于由氟、-OH、及(C1-10)烷基组成的群组，其中各(C1-10)烷基独立地未经取代或经一个或多个-OH取代。在又一实施方案中，各(C1-10)烷基独立地为甲基、乙基、丙基、或丁基，其中每一个独立地未经取代或经一个或二个-OH取代。
因此，例如，R1可为：
Figure BDA0002710116400000431
Figure BDA0002710116400000441
Figure BDA0002710116400000451
在式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-Ai)、(Z-B)、(Z-Bi)、(I)、(I-A)、(I-B)、(I-Ai)或(I-Bi)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体的其他实施方案中，R1为-C(O)NR8R9，且R8与R9皆为氢。在其他实施方案中，R8为氢，且R9为(C1-10)烷基，其中该烷基未经取代或经取代。例如，在一些实施方案中，该烷基未经取代或经一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自于由卤素、氰基、氧基、-OR19、-NR19R19、-S(O)n4R20、-C(O)OR19、及-C(O)R20组成的群组。在一些实施方案中，该烷基未经取代或经一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自于由-OH、-NH、及-C(O)OH组成的群组。因此，在某些实施方案中，R1为：
Figure BDA0002710116400000452
在式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-Ai)、(Z-B)、(Z-Bi)、(I)、(I-A)、(I-B)、(I-Ai)或(I-Bi)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体的某些实施方案中，R1为-NR10C(O)NR8R9，其中R8与R9独立地选自于由氢、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、杂环烷基、及杂环烷基-烷基组成的群组；或R8与R9与其所连结的氮原子共同形成杂环烷基。在一些实施方案中，该杂环烷基为5元或6元环。在一些实施方案中，R8与R9与其所连结的氮原子共同形成未经取代或经取代的哌啶基。在一些实施方案中，R8为氢且R9为氢、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、杂环烷基、或杂环烷基-烷基。在一些实施方案中，该杂环烷基为5至7元杂环烷基，或该杂环烷基-烷基为(5至7元)杂环烷基-(C1-10)烷基。R9的(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、杂环烷基、或杂环烷基-烷基，或由R8与R9形成的杂环烷基可未经取代或经取代，例如经一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自于由-OR23、(C1-10)烷基、及-NR23C(O)OR23组成的群组。在某些实施方案中，一个或二个取代基独立地选自于由-OR23、(C1-10)烷基、及-NR23C(O)OR23组成的群组。在一些实施方案中，R23独立地为H或(C1-10)烷基，如(C1-8)烷基、(C1-6)烷基、或(C1-4)烷基。在某些实施方案中，哌啶基经一个或二个–OH或-CH3取代。在一些实施方案中，哌啶基经一个-OH取代。
因此，例如，R1可为：
Figure BDA0002710116400000461
在式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-Ai)、(Z-B)、(Z-Bi)、(I)、(I-A)、(I-B)、(I-Ai)或(I-Bi)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体的某些实施方案中，R1为-NR10C(O)OR9，其中R9为氢、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、杂环烷基、或杂环烷基-烷基。在一些实施方案中，该杂环烷基为5-至7-元杂环烷基，或该杂环烷基-烷基为(5-至7-元)杂环烷基-(C1-10)烷基。R9的(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、杂环烷基、或杂环烷基-烷基未经取代或经取代，例如经一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自于由-OR23、(C1-10)烷基、及-NR23C(O)OR23组成的群组。在某些实施方案中，R9经一个或二个取代基取代，该取代基独立地选自于由-OR23、(C1-10)烷基、及-NR23C(O)OR23组成的群组。在一些实施方案中，R23独立地为H或(C1-10)烷基，如(C1-8)烷基、(C1-6)烷基、或(C1-4)烷基。在某些实施方案中，哌啶基经一个或二个-OH或-CH3取代。在一些实施方案中，哌啶基经一个-OH取代。在一些实施方案中，R10为氢或(C1-10)烷基，如甲基、乙基、丙基、或丁基。
因此，例如，在一些实施方案中，R1为：
Figure BDA0002710116400000462
在式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-Ai)、(Z-B)、(Z-Bi)、(I)、(I-A)、(I-B)、(I-Ai)或(I-Bi)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体的某些实施方案中，R1为-S(O)2NR8R9。在一些实施方案中，R8与R9独立地选自于由氢、(C1-10)烷基、及(C3-10)环烷基组成的群组；或R8与R9与其所连结的氮原子共同形成杂环烷基。在一些实施方案中，该烷基、环烷基、或杂环烷基独立地经一个或多个-OR23、卤素、氧基、或-NR19R19取代基取代。在一些实施方案中，该烷基、环烷基、或杂环烷基独立地经一个或多个-OR23或卤素取代基取代。在其他实施方案中，R1为-NR10S(O)2R9。在一些实施方案中，R10与R9选自于由氢、(C1-10)烷基、及(C3-10)环烷基组成的群组。在某些实施方案中，R10为氢。在一些实施方案中，该烷基、环烷基或杂环烷基独立地经一个或多个-OR23或卤素取代基取代。在其他实施方案中，R8与R9皆为氢。在其他实施方案中，R10为(C1-10)烷基，如(C1-6)烷基或(C1-4)烷基，如甲基、乙基、或丙基。
因此，例如，在一些实施方案中，R1为：
Figure BDA0002710116400000471
在式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-Ai)、(Z-B)、(Z-Bi)、(I)、(I-A)、(I-B)、(I-Ai)或(I-Bi)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体的其他实施方案中，R1为-C(O)OR9。在一些实施方案中，R9为氢、(C1-10)烷基、或(C3-10)环烷基。在一些实施方案中，R1为–C(O)OH，或–C(O)OCH3。
在式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-Ai)、(Z-B)、(Z-Bi)、(I)、(I-A)、(I-B)、(I-Ai)或(I-Bi)的化合物的其他实施方案中，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体中，R1为-NR8R9。在一些实施方案中，各R8与R9独立地为氢、(C1-10)烷基、或(C3-10)环烷基，其中各烷基与环烷基独立地未经取代或经取代。在其他实施方案中，R8与R9与其所连结的氮原子共同形成未经取代的杂环烷基。在一些实施方案中，该杂环烷基为4至10元、4至8元、4至6元、或5或6元杂环烷基。在某些实施方案中，该杂环烷基，除了R8与R9所连结的氮原子之外，还包括一个或二个杂原子，其独立地选自于由O、S、与N组成的群组。例如，在一些实施方案中，R8与R9形成5或6元杂环烷基，除了R8与R9所连结的氮原子之外，还包括一个O或一个S环原子。在一些实施方案中，其中该杂环烷基包括一个S环原子，该S为氧化状态，并形成-SO2。在某些实施方案中，该杂环烷基未经取代。在其他实施方案中，杂环烷基经一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自于由卤素、氧基、及(C1-10)烷基组成的群组，其中各烷基独立地未经取代或经一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自于由卤素、-OH、-O(C1-10)烷基、及-O(C1-10)卤烷基组成的群组。因此，在一些实施方案中，R1为：
Figure BDA0002710116400000481
在式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)或(X-Bi)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体的其他实施方案中，R1为-C(O)NR10NR8R9。在一些实施方案中，R10为氢或(C1-10)烷基。在某些实施方案中，R10为氢。在其他实施方案中，R10为(C1-10)烷基，如(C1-4)烷基，例如甲基或乙基。在一些实施方案中，R8与R9每一个独立地为氢、(C1-10)烷基、或(C3-10)环烷基，其中各烷基或环烷基未经取代或经取代。在一些实施方案中，(C1-10)烷基为(C1-6)烷基或(C1-4)烷基。在某些实施方案中，(C3-10)环烷基为(C3-6)环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、或环己基。在一些实施方案中，(C1-10)烷基为甲基、乙基、或丙基(如异丙基或正丙基)。在某些实施方案中，各烷基与环烷基是独立地未经取代经一个或多个取代基取代。在一些实施方案中，该取代基独立地选自于由(C1-10)烷基、卤素、氧基、及-OR19组成的群组。在一些实施方案中，各R19独立地为氢、(C1-10)烷基(如(C1-6)烷基或(C1-4)烷基)、或(C1-10)卤烷基(如(C1-6)卤烷基或(C1-4)卤烷基)。在其他实施方案中，R8与R9与其所连结的氮原子共同形成杂环烷基，其未经取代或经取代。在一些实施方案中，该杂环烷基为5至8元杂环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基除了R8与R9所连结的氮原子之外，还包括一个至三个杂原子，其选自于由O、N及S组成的群组。在某些实施方案中，该杂环烷基经一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自于由(C1-10)烷基(如(C1-6)烷基或(C1-4)烷基)、卤素、及-OR23组成的群组。在一些实施方案中，各(C1-10)烷基未经取代或经取代，例如经一个或多个卤素或-OH或其组合取代。在一些实施方案中，各R23独立地为氢或(C1-10)烷基(如(C1-6)烷基或(C1-4)烷基)。因此，在某些实施方案中，R1为：
Figure BDA0002710116400000482
在本文提供的任一化合物，如式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-Ai)、(Z-B)、(Z-Bi)、(I)、(I-A)、(I-B)、(I-Ai)或(I-Bi)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体的一些实施方案中，R3为氢、(C1-10)烷基、或(C3-10)环烷基。在某些实施方案中，该(C1-10)烷基或(C3-10)环烷基经一个或多个卤素取代。在一些实施方案中，该一个或多个卤素为一、二或三个卤素。在某些实施方案中，该一个或多个卤素为二个或三个卤素。在一些实施方案中，R3为氢或环丙基。在某些实施方案中，R3为氢。在其他实施方案中，R3为甲基。在一些实施方案中，R3为卤素，例如氯或氟。在一些实施方案中，R2为氢、卤素、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、或-OR25。在某些实施方案中，(C1-10)烷基或(C3-10)环烷基经一个或多个卤素取代。在一些实施方案中，(C1-10)烷基或(C3-10)环烷基经一、二或三个卤素取代。在一些实施方案中，(C1-10)烷基或(C3-10)环烷基经二个或三个卤素取代。在一些实施方案中，R2为氯、氟、或丙基。在一些实施方案中，R2为甲基。在一些实施方案中，R2为氯或氟。在某些实施方案中，R3为氢且R2为氯。在某些实施方案中，R2与R3二者皆独立地为卤素。在某些实施方案中，R2与R3独立地为氢、卤素、或(C1-10)烷基，其中该烷基未经取代或经一个或多个卤素取代。在某些实施方案中，R2与R3独立地为氢、卤素或未经取代的(C1-10)烷基。在某些实施方案中，R2与R3独立地为氢、氯或甲基。在一些实施方案中，R3为氢，且R2为卤素或(C1-10)烷基，其中该烷基未经取代或经一个或多个卤素取代。在其他实施方案中，R3为氢，以及R2为氯或甲基。
在本文提供的任一化合物，如式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-Ai)、(Z-B)、(Z-Bi)、(I)、(I-A)、(I-B)、(I-Ai)或(I-Bi)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体的某些实施方案中，其中R2与R3的一个或两个为-OR25，该R25独立地选自于由(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、或杂环烷基组成的群组；或二个R25与其所连结的氮原子共同形成杂环烷基；其中前述烷基、环烷基、或杂环烷基部分的每一个独立地未经取代或经一个或多个卤素取代。
在本文提供的任一化合物，如式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-Ai)、(Z-B)、(Z-Bi)、(I)、(I-A)、(I-B)、(I-Ai)或(I-Bi)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体的一些实施方案中，各X1、X2、X3及X4为CR4，以及
Figure BDA0002710116400000491
为
Figure BDA0002710116400000492
在本文提供的任一化合物，如式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-Ai)、(Z-B)、(Z-Bi)、(I)、(I-A)、(I-B)、(I-Ai)或(I-Bi)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体的其他实施方案中，各X2、X3与X4为CR4；X1为N；以及
Figure BDA0002710116400000501
为
Figure BDA0002710116400000502
在本文提供的任一化合物，如式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-Ai)、(Z-B)、(Z-Bi)、(I)、(I-A)、(I-B)、(I-Ai)或(I-Bi)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体的其他实施方案中，各X1、X3与X4为CR4；X2为N；以及
Figure BDA0002710116400000503
为
Figure BDA0002710116400000504
在本文提供的任一化合物，如式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-Ai)、(Z-B)、(Z-Bi)、(I)、(I-A)、(I-B)、(I-Ai)或(I-Bi)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体的一些实施方案中，各X1、X2及X4为CR4；X3为N；以及
Figure BDA0002710116400000505
为
Figure BDA0002710116400000506
在本文提供的任一化合物，如式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-Ai)、(Z-B)、(Z-Bi)、(I)、(I-A)、(I-B)、(I-Ai)或(I-Bi)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体的其他实施方案中，各X1、X2、及X3为CR4；X4为N；以及
Figure BDA0002710116400000507
为
Figure BDA0002710116400000508
在本文提供的任一化合物，如式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-Ai)、(Z-B)、(Z-Bi)、(I)、(I-A)、(I-B)、(I-Ai)或(I-Bi)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体的其他实施方案中，X1与X4为CR4，X2与X3为N；以及
Figure BDA0002710116400000511
为
Figure BDA0002710116400000512
在本文提供的任一化合物，如式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-Ai)、(Z-B)、(Z-Bi)、(I)、(I-A)、(I-B)、(I-Ai)或(I-Bi)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体的一些实施方案中，X1与X2为CR4，X3与X4为N，以及
Figure BDA0002710116400000513
为
Figure BDA0002710116400000514
在本文提供的任一化合物，如式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-Ai)、(Z-B)、(Z-Bi)、(I)、(I-A)、(I-B)、(I-Ai)或(I-Bi)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体的一些实施方案中，X2与X3为CR4，X1与X4为N，以及
Figure BDA0002710116400000515
为
Figure BDA0002710116400000516
在本文提供的任一化合物，如式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-Ai)、(Z-B)、(Z-Bi)、(I)、(I-A)、(I-B)、(I-Ai)或(I-Bi)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体的一些实施方案中，X3与X4为CR4，X1与X2为N，以及
Figure BDA0002710116400000517
为
Figure BDA0002710116400000518
在本文提供的任一化合物，如式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-Ai)、(Z-B)、(Z-Bi)、(I)、(I-A)、(I-B)、(I-Ai)或(I-Bi)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体的一些实施方案中，X1与X3为CR4，X2与X4为N，以及
Figure BDA0002710116400000521
为
Figure BDA0002710116400000522
在本文提供的任一化合物，如式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-Ai)、(Z-B)、(Z-Bi)、(I)、(I-A)、(I-B)、(I-Ai)或(I-Bi)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体的一些实施方案中，X2与X4为CR4，X1与X3为N，以及
Figure BDA0002710116400000523
为
Figure BDA0002710116400000524
在本文提供的任一化合物，如式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-Ai)、(Z-B)、(Z-Bi)、(I)、(I-A)、(I-B)、(I-Ai)或(I-Bi)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体的一些实施方案中，X3为CR4；各X1、X2与X4为N；以及
Figure BDA0002710116400000525
为
Figure BDA0002710116400000526
在一些实施方案中，当X1、X2、X3及X4的至少一个为N时，各R4独立地选自于由氢、卤素、氰基、(C1-10)烷基、及(C3-10)环烷基组成的群组。在某些实施方案中，(C1-10)烷基或(C3-10)环烷基独立地未经取代或经一个或多个卤素取代。在一些实施方案中，(C1-10)烷基或(C3-10)环烷基经一、二或三个卤素取代。在一些实施方案中，(C1-10)烷基或(C3-10)环烷基经二个或三个卤素取代。在一些实施方案中，(C1-10)烷基经一个或多个卤素取代。在某些实施方案中，(C1-10)烷基经一、二或三个卤素取代。在一些实施方案中(C1-10)烷基经一个卤素取代。在某些实施方案中，各R4独立为氢、氟、氯、氰基、甲基、乙基、或丙基。
在一些实施方案中，当X1、X2、X3及X4的每一个为CR4时，各R4独立地选自于由氢、卤素、氰基、(C1-10)烷基、-NR27R27、及(C3-10)环烷基组成的群组。在某些实施方案中，(C1-10)烷基或(C3-10)环烷基独立地未经取代或经一个或多个卤素取代。在某些实施方案中，(C1-10)烷基或(C3-10)环烷基独立地未经取代经一、二或三个卤素取代。在一些实施方案中，(C1-10)烷基经一个或多个卤素取代。在某些实施方案中，(C1-10)烷基经一、二或三个卤素取代。在某些实施方案中，卤素为氟或氯。在其他实施方案中，各R27为H或(C1-10)烷基，如(C1-8)烷基、(C1-6)烷基、或(C1-4)烷基；或两个R27与其所连结的氮原子共同形成杂环烷基。在某些实施方案中，各R4独立地为氢、氟、氯、氰基、甲基、乙基、丙基、-NH2、或-N(CH3)2。
在某些实施方案中，其中X2、X3及X4的至少一个为N，相邻的环碳原子键结至R4，且该R4为卤素，该卤素为碘或氟。在某些实施方案中，该卤素为氟。在一些实施方案中，其中X2、X3及X4的至少一个为N，相邻的环碳原子键结至R4，R4独立地为氢、氟、氰基、(C1-10)烷基、或-OR27。
在其他实施方案中，在相邻的环碳原子上的两个R4与其所连结的碳原子可形成碳环基，其中该碳环基未经取代或经一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自于由卤素、氰基、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、-OR27、-C(O)NR27R27、-NR27C(O)R27、-NR27R27、-S(O)2NR27R27、-NR27S(O)2R27、-S(O)n8R28及-C(O)R28组成的群组。例如，相邻的环碳原子上的两个R4与其所连结的碳原子可形成一5元或6元碳环基，其与由X1、X2、X3、及X4形成的6元环稠合，其中该碳环基未经取代或经取代。在一些实施方案中，该碳环基为芳香族。在其他实施方案中，该碳环基非芳香族。
在其他实施方案中，在相邻的环碳原子上的两个R4与其所连结的碳原子可形成杂环基，其中该杂环基未经取代或经一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自于由卤素、氰基、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、经由环碳原子相连的杂环烷基、杂环烷基-烷基、-OR27、-C(O)NR27R27、-S(O)2NR27R27、-S(O)n8R28及-C(O)R28组成的群组。例如，在相邻的环碳原子上的两个R4与其所连结的碳原子可形成5元或6元杂环基，其与由X1、X2、X3、及X4形成的6元环稠合，其中该杂环基未经取代或经取代。在一些实施方案中，该杂环基为芳香族。在其他实施方案中，该杂环基非芳香族。在某些实施方案中，该杂环基包括1至3个杂原子，其独立地选自于由O、N及S组成的群组。在某些实施方案中，该杂环基为5或6元杂环基，其包括1至2个独立地选自于由O与N组成群组的杂原子。
因此，例如，在式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-Ai)、(Z-B)、(Z-Bi)、(I)、(I-A)、(I-B)、(I-Ai)或(I-Bi)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体的一些实施方案中：
Figure BDA0002710116400000541
为
Figure BDA0002710116400000542
在式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-Ai)、(Z-B)、(Z-Bi)、(I)、(I-A)、(I-B)、(I-Ai)或(I-Bi)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体的某些实施方案中：
Figure BDA0002710116400000543
为
Figure BDA0002710116400000544
在某些实施方案中，各R4为H。
在式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-Ai)、(Z-B)、(Z-Bi)、(I)、(I-A)、(I-B)、(I-Ai)或(I-Bi)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体的一些实施方案中，例如上述实施方案的任一个中，R15与R17独立地为氢、卤素或烷基。在一些实施方案中，烷基是独立地未经取代或经一个或多个卤素取代。在一些实施方案中，烷基独立地未经取代或经一、二或三个卤素取代。在某些实施方案中，烷基独立地未经取代或经二个或三个卤素取代。在某些实施方案中，R15与R17独立地为氢、氟、氯、甲基、乙基、或丙基。
在式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-Ai)、(Z-B)、(Z-Bi)、(I)、(I-A)、(I-B)、(I-Ai)或(I-Bi)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体的一些实施方案中，例如上述实施方案的任一个中，R14为(C1-10)烷基、(C1-10)烯基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烯基、经由环碳原子相连的杂环烷基、或经由环碳原子相连的杂环烯基。在某些实施方案中，R14为(C1-10)烷基、(C1-10)烯基、(C3-10)环烷基、经由环碳原子相连的杂环烷基、经由环碳原子相连的杂环烯基。在其他实施方案中，R14为(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、或经由环碳原子相连的杂环烷基。在一些实施方案中，R14为(C1-8)烷基、(C1-6)烷基，或(C1-4)烷基，如己基、戊基、丁基、丙基、乙基、或甲基，其可为未经取代或经取代。在一些实施方案中，R14为未经取代或经取代的叔丁基，或未经取代或经取代的异丙基。在一些实施方案中，R14为(C1-8)烯基、(C1-6)烯基、或(C1-4)烯基，其中该烯基包括一个或二个C-C双键，其中该烯基未经取代或经取代。例如，在一些实施方案中，R14为异丙烯基。在其他实施方案中，R14为4、5或6元杂环烷基，其包括一至三个独立地选自于O与N的杂原子，其中该杂环烷基经由环碳原子相连。例如，R14可为包括一个或二个O原子的(C3-5)杂环烷基。在其他实施方案中，R14为5或6元杂环烯基，其包括一至三个独立地选自于O与N的杂原子，其中该杂环烯基经由环碳原子相连。在其他实施方案中，R14为(C3-10)环烷基，例如(C3-8)环烷基、(C3-6)环烷基、或(C4-6)环烷基。在一些实施方案中，R14为环丁基或环丙基，其未经取代或经卤素取代、-OR7(如-OH或-O(C1-10)烷基)，或其组合。
在某些实施方案中，R14的烷基、烯基、环烷基、环烯基、杂环烷基、或杂环烯基经一个或多个取代基取代，如式(X)所述。在一些实施方案中，R14的烷基、烯基、环烷基、环烯基、杂环烷基、或杂环烯基可为未经取代或经一至三个取代基取代，该取代基独立地选自于由(C1-10)烷基、卤素、-OR7、及-C(O)OR7组成的群组。各R7可为氢或(C1-10)烷基，如(C1-8)烷基、(C1-6)烷基、或(C1-4)烷基，例如己基、戊基、丁基、丙基、乙基、或甲基，其中该烷基独立地未经取代或经一个或多个卤素取代。在一些实施方案中，该烷基、环烷基、杂环烷基、或杂环烯基独立地未经取代或经一、二或三个卤素取代。在某些实施方案中，该烷基、环烷基、杂环烷基、或杂环烯基经二个或三个卤素取代。在一些实施方案中，该烷基经一、二或三个烷基取代。在一些实施方案中，R14为(C1-10)烷基，其中该烷基未经取代或经氧基取代。在其他实施方案中，R14为经-NR7R7取代的(C1-10)烷基。在一些实施方案中，各R7独立地为氢或(C1-10)烷基。
在其他实施方案中，R14为-OR5，其中R5为氢、(C1-10)烷基或(C3-10)环烷基，其中该烷基或环烷基未经取代或经取代，如式(X)所述。在一些实施方案中，一个或多个取代基选自于由卤素、卤烷基、及-(OR35)n12OR34组成的群组。在一些实施方案中，R5为(C1-10)烷基(如(C1-4)烷基或(C1-2)烷基)，或(C3-10)环烷基(如(C3-6)环烷基)，其每一个为未经取代或经卤素或-(OR35)n12OR34，或其组合取代。在一些实施方案中，-(OR35)n12OR34中，n12为0、1、2、或3。在一些实施方案中，各R35独立地为(C1-10)烷基或(C1-10)卤烷基烷基，如(C1-4)烷基、(C1-4)卤烷基、(C1-3)烷基、或(C1-3)卤烷基。在其他实施方案中，R34为氢或(C1-10)烷基，(C1-4)烷基或(C1-3)烷基。在某些实施方案中，n12为0或1，R35为甲基、乙基或丙基，以及R34为氢、甲基、乙基或丙基。
因此，在式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-Ai)、(Z-B)、(Z-Bi)、(I)、(I-A)、(I-B)、(I-Ai)或(I-Bi)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体的一些实施方案中，例如上述实施方案，R14为：
Figure BDA0002710116400000561
在一些实施方案中，R15为氢。在其他实施方案，R1为-OR29。在一些实施方案中，R29为氢、(C1-10)烷基、(C1-10)卤烷基、(C3-10)环烷基、或(C3-10)卤素环烷基。
此外，在式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-Ai)、(Z-B)、(Z-Bi)、(I)、(I-A)、(I-B)、(I-Ai)或(I-Bi)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体的一些实施方案中，R14与R15与其所连结的原子共同形成碳环基或杂环基。该碳环基或杂环基未经取代或经一个或二个取代基取代，该取代基独立地选自于由卤素、氰基、氧基、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、-OR18、-C(O)NR18R18、-NR18C(O)R18、-NR18C(O)NR18R18、-NR18R18、-S(O)2NR18R18、-NR18S(O)2R18、-S(O)n3R21、-C(O)OR18、及-C(O)R21组成的群组。在某些实施方案中，R14与R15与其所连结的原子共同形成C5或C6碳环基。在其他实施方案中，R14与R15与其所连结的原子共同形成C5或C6杂环基。例如，在一些实施方案中，该杂环基为5或6元杂环基，其包括一至三个独立地选自于O与N的杂原子，如包括一个或二个O原子的C3-5环烷基。在一些实施方案中，该杂环基为5或6元杂环基，其包括一个或二个N原子，或一个O原子与一个N原子。在一些实施方案中，该碳环基或杂环基为未经取代或经一个或二个取代基取代，该取代基独立地选自于由(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、或(C3-10)环烷基(C1-10)烷基取代基，如(C1-8)烷基、(C1-6)烷基、(C1-4)烷基、(C3-8)环烷基、(C3-6)环烷基、(C5-6)环烷基、(C3-8)环烷基(C1-8)烷基、(C3-6)环烷基(C1-6)烷基、及(C4-6)环烷基(C1-4)烷基组成的群组。例如，在某些实施方案中，该碳环基或杂环基为未经取代或经一个或二个取代基取代，该取代基独立地选自于由甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、环丙基、环丁基、环丙基-甲基、及环丁基-甲基组成的群组。在一些实施方案中，该丁基为叔丁基。在一些实施方案中，该碳环基或杂环基经一个或多个卤素取代。
因此，在式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-Ai)、(Z-B)、(Z-Bi)、(I)、(I-A)、(I-B)、(I-Ai)或(I-Bi)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体的一些实施方案中：
Figure BDA0002710116400000571
为
Figure BDA0002710116400000572
在一些变体中，R16与R17二者皆为H。在其他实施方案中，R16为(C1-10)烷基，如(C1-6)烷基或(C1-4)烷基。在一些实施方案中，该烷基未经取代，而在其他实施方案中，该烷基经取代。在其他实施方案中，R16为-OR5。在一些实施方案中，R5为氢或(C1-10)烷基。在某些实施方案中，烷基经卤素或-(OR35)n12OR34取代。在一些实施方案中，R17为氢。
在式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-Ai)、(Z-B)、(Z-Bi)、(I)、(I-A)、(I-B)、(I-Ai)或(I-Bi)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体的一些实施方案中，其可包括上述实施方案的任一个，R16为氢、氟、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、经由环碳原子相连的杂环烷基、杂环烷基-烷基、-OR5、-C(O)NR5R5、-R5C(O)NR5R5、-S(O)2NR5R5、-S(O)n1R6或-C(O)R6，其中该(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、杂环烷基或杂环烷基-烷基独立地未经取代，或经1至3个取代基取代，该取代基独立地选自于由(C1-10)烷基、卤素、氰基、氧基、-OR7、-C(O)OR7、-C(O)NR7R7、-NR7C(O)R7、-NR7C(O)NR7R7、-NR7R7、-S(O)2NR7R7、-NR7S(O)2R7、-S(O)n2R13、及-C(O)R13组成的群组。在一些实施方案中，R16为氢或氟。在一些实施方案中，R16为氢。
在某些实施方案中，式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-Ai)、(Z-B)、(Z-Bi)、(I)、(I-A)、(I-B)、(I-Ai)或(I-Bi)的化合物为：
Figure BDA0002710116400000581
Figure BDA0002710116400000591
Figure BDA0002710116400000601
Figure BDA0002710116400000611
Figure BDA0002710116400000612
或前述任一个的药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体
在一些实施方案中，
Figure BDA0002710116400000621
为
Figure BDA0002710116400000622
Figure BDA0002710116400000623
为
Figure BDA0002710116400000624
Figure BDA0002710116400000625
为
Figure BDA0002710116400000626
Figure BDA0002710116400000627
为
Figure BDA0002710116400000628
Figure BDA0002710116400000629
Figure BDA00027101164000006210
为
Figure BDA00027101164000006211
Figure BDA00027101164000006212
为
Figure BDA00027101164000006213
Figure BDA00027101164000006214
为
Figure BDA00027101164000006215
Figure BDA0002710116400000631
为
Figure BDA0002710116400000632
Figure BDA0002710116400000633
为
Figure BDA0002710116400000634
Figure BDA0002710116400000635
为
Figure BDA0002710116400000636
Figure BDA0002710116400000637
为
Figure BDA0002710116400000638
Figure BDA0002710116400000639
为
Figure BDA00027101164000006310
Figure BDA00027101164000006311
以及
Figure BDA00027101164000006312
为
Figure BDA00027101164000006313
在某些实施方案中，式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-Ai)、(Z-B)、(Z-Bi)、(I)、(I-A)、(I-B)、(I-Ai)或(I-Bi)的化合物为：
Figure BDA00027101164000006314
Figure BDA0002710116400000641
Figure BDA0002710116400000651
Figure BDA0002710116400000661
Figure BDA0002710116400000671
Figure BDA0002710116400000681
Figure BDA0002710116400000691
Figure BDA0002710116400000692
或前述任一个的药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体。
在一些实施方案中，化合物
Figure BDA0002710116400000701
具有
Figure BDA0002710116400000702
形式。在某些实施方案中，化合物
Figure BDA0002710116400000703
具有
Figure BDA0002710116400000704
形式。
在某些实施方案中，式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-Ai)、(Z-B)、(Z-Bi)、(I)、(I-A)、(I-Ai)、(Z-B)或(Z-Bi)的化合物为：
Figure BDA0002710116400000705
Figure BDA0002710116400000711
Figure BDA0002710116400000721
Figure BDA0002710116400000731
Figure BDA0002710116400000732
或前述任一个的药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体。
在某些实施方案中，式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-Ai)、(Z-B)、(Z-Bi)、(I)、(I-A)、(I-Ai)、(Z-B)或(Z-Bi)的化合物为：
Figure BDA0002710116400000741
Figure BDA0002710116400000751
Figure BDA0002710116400000761
Figure BDA0002710116400000771
或前述任一个的药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体。
在一些实施方案中，式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-Ai)、(Z-B)、(Z-Bi)、(I)、(I-A)或(I-Ai)的化合物为：
Figure BDA0002710116400000772
Figure BDA0002710116400000773
或前述任一个的药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体。
在其他实施方案中，式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-Ai)、(I-A)或(I-Ai)的化合物为：
Figure BDA0002710116400000781
Figure BDA0002710116400000782
或前述任一个的药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体。
在某些实施方案中，式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-Ai)、(I)、(I-A)或(I-Ai)的化合物为：
Figure BDA0002710116400000783
Figure BDA0002710116400000784
或前述任一个的药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体。
在其他实施方案中，式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-Ai)、(I)、(I-A)或(I-Ai)的化合物为：
Figure BDA0002710116400000791
Figure BDA0002710116400000792
或前述任一个的药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体。
还提供了药物组合物，其包含式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-Ai)、(Z-B)、(Z-Bi)、(I)、(I-A)、(I-B)、(I-Ai)或(I-Bi)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，以及药学上可接受的赋形剂。
本文公开了可例如经由一般流程1-III所示的反应路线来制备化合物，如式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-Ai)、(I)、(I-A)、或(I-Ai)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体。
一般反应流程I
Figure BDA0002710116400000801
一般反应流程图I提供了两种制备化合物I-5的路线，其为本文描述的式(X)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体的一个实施例。在一个路线中，化合物I-1在钯催化剂和碱的存在下与化合物I-2偶联，以制备化合物I-3。适当的钯催化剂可包括例如四(三苯基膦)钯(0)(palladiumtetrakis)，适当的碱可包括例如水性碳酸钠或碳酸钾。在下一步骤中，化合物I-3在偶联剂和碱的存在下与化合物I-4反应。适当的偶联剂可包括双(二-叔丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯钯(II)，或[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)，或四(三苯基膦)钯(0)。适当的碱可包括碳酸钠水溶液或碳酸钾。两种偶联反应中的任何一种都可以使用溶剂(如二恶烷或二甲氧基乙烷)进行。在一些实施方案中，反应在60℃至120℃之间进行，持续8小时至24小时。在一般反应流程I中提供的第二种路线中，化合物I-4与化合物I-1偶联以产生化合物I-6，该化合物I-6接着与化合物I-2偶联以产生化合物I-5。可使用与之前第一种路线所述类似的偶联剂和条件。
在某些实施方案中，如式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(Z)、(Z-A)、(Z-Ai)、(I)、(I-A)、或(I-Ai)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体(其中R1为-C(O)NR8R9)可依据一般反应流程II制备。
一般反应流程II
Figure BDA0002710116400000811
在一般反应流程II中，化合物II-1在偶联剂(如HATU((1-[双(二甲基氨基)甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3-氧化六氟磷酸酯))或EDC(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺))的存在下，与胺II-2结合。也可加入碱DIPEA(N，N-二异丙基乙基胺)。在一些实施方案中，反应在双极性非质子溶剂(如DMF或二恶烷)中进行，且可例如在室温下进行，直到反应完成，例如进行8小时到48小时。化合物II-1可如上述一般反应流程I所述制备，其中R1为-COOH。
在某些实施方案中，式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(Z)、(Z-A)、(Z-Ai)、(I)、(I-A)、或(I-Ai)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体(其中R1为-NR10C(O)R9、-NR10SO2R9、-NR10C(O)NR8R9、或-NR10C(O)OR9)可依据一般反应流程III制备：
一般反应流程III
Figure BDA0002710116400000821
化合物III-4可通过使化合物III-1在有机碱(如二异丙基乙基胺或三乙基胺)的存在下与氨基甲酰氯化合物III-2反应而制备。反应可在溶剂(例如二氯乙烷)中，于室温下进行4小时至24小时。或者，化合物III-4可通过使化合物III-1在三乙基胺存在下与氯甲酸苯酯的二氯甲烷溶液于室温下反应约16小时，然后用胺HNR8R9的四氢呋喃溶液于0℃至室温下处理所得到的氨基甲酸苯酯4小时至24小时而制备。例如，化合物III-6可通过使化合物III-1在有机碱(如二异丙基乙基胺或三乙基胺)的存在下与氯甲酸酯化合物III-5反应而制备。反应可在溶剂(例如二氯甲烷)中，于室温下进行4小时至24小时。例如，通过使化合物III-1与磺酰基卤化合物III-7反应，可制备化合物III-8，其中X为氯或氟。该反应可在有机碱(如三乙基胺)存在下，在溶剂(如哌啶)中，于室温下进行4小时至24小时。可制备化合物III-1，例如，如上述一般反应流程I中所述，其中R1是-NH2。
本文所述化合物的合成可经由类似于上述合成流程图中描述的方法或下面的具体实施例来完成。
一般反应流程I-III中的化合物变量X1、X2、X3、X4、R1、R2、R3、R8、R9、R10、R14、R15、R16、及R17如式(X)、式(Z)，及式(I)中所述。尽管一般反应流程I-III示出了式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(Z)、(Z-A)、(Z-Ai)、(I)、(I-A)、或(I-Ai)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体的制备，但在一些实施方案中，式(X-B)、(X-Bi)、(Z-B)、(Z-Bi)、(I-B)、或(I-Bi)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体也可依据类似反应流程制备。依据一般反应流程I-III或另一途径用于制备式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-Ai)、(Z-B)、(Z-Bi)、(I)、(I-A)、(I-Ai)、(I-B)、或(I-Bi)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体的反应物、溶剂、偶联剂、催化剂和其他化合物可为市售的或可根据有机化学技术合成。
II.使用式(X)的化合物的方法和包含式(X)的化合物的药物组合物
本文提供使用本文公开的式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-B)、(Z-Ai)、(Z-Bi)、(I)、(I-A)、(I-B)、(I-Ai)、或(I-Bi)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，或包括前述任一个与药学上可接受的赋形剂的药物组合物的方法。这些包括抑制SREBP通路中的成分，例如SREBP或SCAP的方法；以及在有需要的个体中治疗病症的方法。在一些实施方案中，该病症由SREBP或SCAP介导。
术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指改善损伤、疾病、病症、病理或症状的任何成功指标，包括任何客观或主观参数、例如减轻；缓解；减轻症状或使个体更能容忍受伤、疾病、病症、病理或病症；减缓或停止退化、衰退或发展的速度；减缓损伤、疾病、病症、病症或症状的进展；使退化终点较不衰弱；改善个体的身体或精神健康；或减轻或导致伤害、疾病、障碍、病理或状况的消退。症状的治疗，包括症状的改善，可基于客观或主观参数，其可包括身体检查、神经精神病学检查，及/或精神病学评估的结果。本文公开的某些方法和用途可例如通过如下来用于治疗癌症：降低癌症的发病率、导致癌症的缓解、减缓癌细胞的生长速率、减缓癌细胞的传播速度、减少转移，或减少转移性肿瘤的生长、减少一或多种肿瘤的大小、减少一或多种肿瘤的数量，或其任一组合。
本文描述的治疗方法实施方案也应该被认为适用于式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-B)、(Z-Ai)、(Z-Bi)、(I)、(I-A)、(I-B)、(I-Ai)、或(I-Bi)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体用于治疗病症的用途；以及式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-B)、(Z-Ai)、(Z-Bi)、(I)、(I-A)、(I-B)、(I-Ai)、或(I-Bi)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体用于抑制SREBP或抑制SREBP的蛋白水解性活化的用途；以及式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-B)、(Z-Ai)、(Z-Bi)、(I)、(I-A)、(I-B)、(I-Ai)、或(I-Bi)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体的其他用途，如本文所述；以及式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-B)、(Z-Ai)、(Z-Bi)、(I)、(I-A)、(I-B)、(I-Ai)、或(I-Bi)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体在制备药物中的用途。
A.SREBP或SCAP的抑制
本文提供了抑制SREBP通路的成分，例如SREBP或SCAP的用途和方法。在一些实施方案中，SREBP和SCAP的组合被抑制。此方法包括将式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-Ai)、(Z-B)、(Z-Bi)、(I)、(I-A)、(I-B)、(I-Ai)或(I-Bi)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，或包括前述任一个与药学上可接受的赋形剂的药物组合物，与SREBP接触。此类用途与方法也可包括将式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-Ai)、(Z-B)、(Z-Bi)、(I)、(I-A)、(I-B)、(I-Ai)或(I-Bi)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，或包括前述任一个及药学上可接受的赋形剂的药物组合物，与SCAP接触。
在某些实施方案中，向有需要的个体施用式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-Ai)、(Z-B)、(Z-Bi)、(I)、(I-A)、(I-B)、(I-Ai)或(I-Bi)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，以抑制SREBP通路的成分。在其他实施方案中，向有需要的个体施用包括药学上可接受的赋形剂，以及式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-Ai)、(Z-B)、(Z-Bi)、(I)、(I-A)、(I-B)、(I-Ai)或(I-Bi)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体的药物组合物。在某些实施方案中，相对于该个体的体重，该化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体的剂量介于约0.01mg/kg至约100mg/kg。在一些实施方案中，向有需要的个体施用约0.7mg至约7g每日，或至约7mg至约350mg每日，约350mg至约1.75g每日，约1.75至约7g每日的式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-Ai)、(Z-B)、(Z-Bi)、(I)、(I-A)、(I-B)、(I-Ai)或(I-Bi)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，以抑制SREBP通路上的成分。在某些实施方案中，该化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体以药物组合物方式施用，如本文所述。
以本文描述的方法和用途抑制的SREBP通路中的成分可为SREBP或SCAP。在一些实施方案中，SREBP被抑制。例如，SREBP可以是SREBP-1(例如SREBP-1a或SREBP-1c)或SREBP-2。在某些变体中，SREBP-1a、SREBP-1c和SREBP-2中的二者或三者被抑制。在一些实施方案中，该成分为SREBP-1。在其他实施方案中，SREBP为SREBP-1a。在某些实施方案中，该成分为SREBP-1c。在另一实施方案中，SREBP为SREBP-2。在其他实施方案中，SREBP通路的成分为SCAP。在一些实施方案中，SREBP和SCAP二者都被抑制。在某些实施方案中，SREBP-1a、SREBP-1c和SREBP-2中的二者或三者被抑制，且SCAP被抑制。
对SREBP通路中的成分(例如SREBP或SCAP)的抑制可包括部分抑制或完全抑制。部分抑制可包括将SREBP通路中的成分的活性降低至仍然可检测的水平。完全抑制可包括终止SREBP通路中的成分的所有活性(例如终止SREBP或SCAP的活性)，或者将SREBP通路中的成分的活性降至可检测水平以下。可使用本领域已知的任何方法，直接或间接测量SREBP通路中的成分的抑制。
在一些实施方案中，SREBP通路中的成分的抑制可通过，例如测量由SREBP通路中的成分催化的反应的产物而直接测量。在某些实施方案中，可通过蛋白质印迹法和定量评估来自细胞株(如肝细胞株)或初代细胞(例如小鼠、大鼠或人类的初代肝细胞)的全长以及裂解的SREBP-1及/或SREBP-2蛋白，来证实SREBP活化的抑制(例如，通过抑制SCAP)。
在一些实施方案中，SREBP通路中的成分的抑制是通过例如测量由SREBP调节的一种或多种基因的表达水平而间接测量。抑制SREBP通路中的成分，例如SREBP或SCAP，可降低由SREBP(例如SREBP-1(例如SREBP-1a或SREBP-1c)或SREBP-2)调节的一种或多种基因的表达。SCAP在活化SREBP中扮演重要角色，因此抑制SCAP的活性可降低由SREBP调节的一种或多种基因的表达。SREBP通路的抑制也可通过评估SREBP-1和/或SREBP-2的一种或多种靶标基因的基因转录水平来确定，该基因为例如ACSS2、ALDOC、CYP51A1、DHCR7、ELOVL6、FASN、FDFT1、FDPS、HMGCS1、HSD17B7、IDI1、INSIG1、LDLR、LSS、ME1、PCSK9、PMVK、RDH11、SC5DL、SQLE、STARD4、TM7SF2、PNPLA3、SREBF1、SREBF2、HMGCR、MVD、MVK、ACLY、MSMO1、ACACA或ACACB中的一个或多个。例如，可通过转录组学分析，包括但不限于q-PCR，来评估转录水平。这些基因中的一、二、三、四、五或更多者的减少，可能表示SREBP活化的抑制。可在细胞株(例如肝细胞株)或初代细胞(例如小鼠、大鼠或人类来源的初代肝细胞)中评估内源性SREBP基因的表达。在一些实施方案中，评估PCSK9或PNPLA3的基因转录水平或其组合。
因此，本文提供了降低一种或多种基因的表达的用途与方法，该基因选自于由ACSS2、ALDOC、CYP51A1、DHCR7、ELOVL6、FASN、FDFT1、FDPS、HMGCS1、HSD17B7、IDI1、INSIG1、LDLR、LSS、ME1、PCSK9、PMVK、RDH11、SC5DL、SQLE、STARD4、TM7SF2、PNPLA3、SREBF1、SREBF2、HMGCR、MVD、MVK、ACLY、MSMO1、ACACA及ACACB组成的群组，所述用途与方法包括将SREBP或SCAP与式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-Ai)、(Z-B)、(Z-Bi)、(I)、(I-A)、(I-B)、(I-Ai)或(I-Bi)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体接触。在一些实施方案中，PCSK9的表达降低。在其他实施方案中，PNPLA3的表达降低。在又一实施方案中，PCSK9与PNPLA3二者的表达皆降低。在某些实施方案中，一个或多个SREBP，例如SREBP-1(如SREBP-1a或SREBP-1c)或SREBP-2，或其任一组合被接触。在其他实施方案中，SCAP被接触。在又一实施方案中，SREBP-1a、SREBP-1c、SREBP-2和SCAP中的一个或多个被接触。在某些实施方案中，抑制SREBP通路中的成分可治疗由SREBP介导的病症，如本文描述的病症。因此，在某些实施方案中，在有需要的个体中，上述一个或多个基因的表达降低。
另一个间接检测SREBP通路抑制的方法可包括：在LSS启动子控制下，使血清-缺乏的肝细胞株(HepG2)表达荧光酶，以诱导SREBP活化，并增加荧光酶的表达。之后用式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-Ai)、(Z-B)、(Z-Bi)、(I)、(I-A)、(I-B)、(I-Ai)或(I-Bi)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体处理细胞。处理后，荧光酶活性的下降反映出SREBP活化的抑制，且该化合物的非毒性可经由LDH释放评估。
B.病症的治疗
在其他方面中，本文提供一种在有需要的个体中治疗病症的用途与方法，包括向有需要的个体施用式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-Ai)、(Z-B)、(Z-Bi)、(I)、(I-A)、(I-B)、(I-Ai)或(I-Bi)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体。在某些方面中，本文提供一种在有需要的个体中治疗病症的用途与方法，包括向有需要的个体施用药物组合物，所述药物组合物包含式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-Ai)、(Z-B)、(Z-Bi)、(I)、(I-A)、(I-B)、(I-Ai)或(I-Bi)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，以及药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，该化合物为式(X-A)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体。在其他实施方案中，该化合物为式(X-Ai)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体。在某些实施方案中，该化合物为式(X-B)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体。在其他实施方案中，该化合物为式(X-Bi)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体。在某些实施方案中，该化合物为式(Z-A)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体。在其他实施方案中，该化合物为式(Z-Ai)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体。某些实施方案中，该化合物为式(Z-B)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体。在又一实施方案中，该化合物为式(Z-Bi)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体。在某些实施方案中，该化合物为式(I-A)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体。在其他实施方案中，该化合物为式(I-Ai)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体。在某些实施方案中，该化合物为式(I-B)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体。在又一实施方案中，该化合物为式(I-Bi)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体。在一些实施方案中，该病症是由SREBP介导。
本文使用的治疗用途与方法可使用式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-B)、(Z-Ai)、(Z-Bi)、(I)、(I-A)、(I-B)、(I-Ai)，或(I-Bi)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体；或包含式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-B)、(Z-Ai)、(Z-Bi)、(I)、(I-A)、(I-B)、(I-Ai)，或(I-Bi)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
1.代谢性病症
在一些实施方案中，该病症为代谢性病症，例如影响脂质代谢、胆固醇代谢或胰岛素代谢的病症。在某些实施方案中，该疾病与脂质代谢、胆固醇代谢或胰岛素代谢有关，例如，由于肝脏中脂肪堆积导致的肝脏疾病，或心血管疾病。
在一些实施方案中，该病症为肝脏疾病，例如慢性肝病。在一些实施方案中，该肝脏疾病由SREBP通路中的成分介导，例如SREBP或SCAP。在一些实施方案中，该肝脏疾病由SREBP介导。在某些实施方案中，该肝脏疾病由SREBP的下游基因标靶介导，例如PNPLA-3。在其他实施方案中，该肝脏疾病由SCAP介导。因此，在一些方面中，本文提供在有需要的个体中治疗肝病的用途和方法，包括施用式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-B)、(Z-Ai)、(Z-Bi)、(I)、(I-A)、(I-B)、(I-Ai)，或(I-Bi)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体；或包括前述任一个及药学上可接受的赋形剂的药物组合物至有需要的个体中。该慢性肝病可为如原发性酒精性肝病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。在一些实施方案中，该肝脏疾病为脂肪肝、肝脏发炎或肝纤维化，或其组合。
在某些实施方案中，该肝脏疾病为非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。NAFLD是一组与肝脏脂肪堆积有关的疾病。非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是NAFLD的一种形式，其包括肝脏发炎。在NASH中，肝脏发炎可能导致肝脏损伤和瘢痕形成，这可能是不可逆转的，且还可能发展为肝硬化和肝功能衰竭。NAFLD和NASH与代谢失常有关，例如肥胖、血脂异常、胰岛素抵抗和第2型糖尿病。与NAFLD和NASH相关的其他疾病包括腹部脂肪增加和高血压。在一些实施方案中，NASH由SREBP通路上的成分(例如SREBP或SCAP)介导。
在其他方面中，本文提供在有需要的个体中治疗NASH的用途与方法，包括向有需要的个体施用式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-B)、(Z-Ai)、(Z-Bi)、(I)、(I-A)、(I-B)、(I-Ai)，或(I-Bi)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体；或包含前述任一个及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。NASH的治疗可包括降低平均肝脏脂肪含量，例如，可经由磁共振成像(MRI)、磁共振弹性成像(MRE)、超音波或计算机断层扫描(CT)来评估；减少肝酶丙胺酸胺基转移酶(ALT)；减少肝酶天冬胺酸胺基转移酶(ALT)；经由肝脏活组织检查的组织学评分评估的肝脏发炎的减少；经由肝脏活组织检查的组织学评分评估的肝纤维化的减少；经由肝脏活组织检查的组织学评分的评估肝脏脂肪含量的降低；或其任何组合。可使用NAFLD活性评分(NAS)评估NASH的治疗；或脂肪变性、活性和纤维化评分(SAF)；或其他NASH诊断及/或评分指标(如FIB4或ELF)。
本文进一步提供在有需要的个体中治疗病症的用途和方法，其中该病症为与NASH相关的肝纤维化，包括向有需要的个体施用式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-B)、(Z-Ai)、(Z-Bi)、(I)、(I-A)、(I-B)、(I-Ai)，或(I-Bi)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体。在一些实施方案中，该肝纤维化由SREBP介导。肝纤维化的治疗可通过磁共振成像(MRI)、磁共振弹性成像(MRE)、超音波或计算机断层扫描(CT)来评估；减少肝酶丙胺酸胺基转移酶(ALT)；减少肝酶天冬胺酸胺基转移酶(ALT)；经由肝脏活组织检查的组织学评分评估的肝脏发炎及/或纤维化的减少；或其任何组合。
本文进一步提供在有需要的个体中治疗病症的用途和方法，其中该病症为脂肪肝病，包括向有需要的个体施用式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-B)、(Z-Ai)、(Z-Bi)、(I)、(I-A)、(I-B)、(I-Ai)，或(I-Bi)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体；或包含前述任一个及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施方案中，脂肪肝疾病由SREBP介导。在某些实施方案中，当个体肝脏的脂肪含量为5％或更高时，个体可能患有脂肪肝。在一些实施方案中，患有脂肪肝病的个体患有NASH，或与NASH相关的肝纤维化。在某些实施方案中，患有脂肪肝的受试者尚未被诊断患有与NASH相关的NASH或肝纤维化。例如，脂肪肝病的治疗情况可通过磁共振成像(MRI)、磁共振弹性成像(MRE)、超音波或计算机断层扫描(CT)来评估；肝酶丙胺氨酸胺基转移酶(ALT)减少；肝酶天冬胺酸胺基转移酶(ALT)减少；经由肝脏活组织检查的组织学评分，评估肝脏炎症的减少；经由肝脏活组织检查的组织学评分评估的肝纤维化的减少；经由肝脏活组织检查的组织学评分评估的肝脏脂肪含量的降低；或其任何组合。
在一些实施方案中，本文提供治疗肝脏疾病的用途与方法，如治疗肝纤维化、脂肪肝病或NASH的方法，该个体被施用约0.01mg/kg至约100mg/kg的式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-B)、(Z-Ai)、(Z-Bi)、(I)、(I-A)、(I-B)、(I-Ai)，或(I-Bi)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，相对于个体体重。在一些实施方案中，向有需要的个体施用约0.7mg至约7g每日，或约7mg至约350mg每日，或约350mg至约1.75g每日，或约1.75至约7g每日的式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-B)、(Z-Ai)、(Z-Bi)、(I)、(I-A)、(I-B)、(I-Ai)，或(I-Bi)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体。在某些实施方案中，该化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体以药物组合物形式施用，如本文所述。
可用本文所述的化合物或药物组合物治疗的其他代谢性病症可包括例如胰岛素抵抗、高血糖症、糖尿病、血脂异常、脂肪病、肥胖症和代谢症候群。在一些实施方案中，代谢失常是由遗传因素介导的。在其他实施方案中，代谢失常由一种或多种环境因素介导，例如富含脂肪的饮食，或富含糖的饮食，或其组合。在一些实施方案中，代谢失常由SREBP介导。在一些实施方案中，糖尿病为第I型糖尿病。在某些实施方案中，糖尿病为第II型糖尿病。
本文提供在有需要的个体中治疗糖尿病的用途与方法，包括向有需要的个体施用式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-B)、(Z-Ai)、(Z-Bi)、(I)、(I-A)、(I-B)、(I-Ai)，或(I-Bi)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体；或包含前述任一个及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。糖尿病(Diabetes)(也称为糖尿病(diabetes mellitus))是指一般特征为葡萄糖产生和利用中的代谢缺陷的疾病或病症，所述代谢缺陷导致不能维持体内适当的血糖水平。在一些实施方案中，糖尿病是第II型糖尿病，其特征在于具胰岛素抵抗，其中胰岛素丧失其在广范围浓度下发挥其生物学作用的能力。在一些实施方案中，糖尿病由SREBP通路上的成分介导，例如SREBP或SCAP。
本文也提供在有需要的个体中治疗胰岛素抵抗的用途与方法，包括向有需要的个体施用式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-B)、(Z-Ai)、(Z-Bi)、(I)、(I-A)、(I-B)、(I-Ai)，或(I-Bi)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体；或包含前述任一个及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。胰岛素抵抗已假设为集合了高血压、葡萄糖耐受不良、高胰岛素血症、甘油三酯水平升高、HDL胆固醇降低以及中心和整体肥胖。“代谢症候群”是指类似的病症集合，可能包括腹部肥胖、高血压、高血糖、高血清甘油三酯(如空腹血清甘油三酯升高)和低HDL水平，并与心血管疾病及/或第II型糖尿病发展风险有关。本文也提供在有需要的个体中治疗代谢症候群的用途与方法，包括向有需要的个体施用式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-B)、(Z-Ai)、(Z-Bi)、(I)、(I-A)、(I-B)、(I-Ai)，或(I-Bi)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体；或包含前述任一个及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施方案中，代谢症候群或胰岛素抵抗是由SREBP通路上的成分(例如SREBP或SCAP)介导。
在一些实施方案中，本文提供治疗胰岛素抵抗、高血糖症、糖尿病、肥胖症或代谢症候群的用途和方法，向个体施用约0.01mg/kg至约100mg/kg(相对于个体体重)的式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-B)、(Z-Ai)、(Z-Bi)、(I)、(I-A)、(I-B)、(I-Ai)，或(I-Bi)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体。在一些实施方案中，向有需要的个体施用约0.7mg至约7g每日，或约7mg至约350mg每日，或约350mg至约1.75g每日，或约1.75至约7g每日的式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-B)、(Z-Ai)、(Z-Bi)、(I)、(I-A)、(I-B)、(I-Ai)，或(I-Bi)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体。在某些实施方案中，该化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体以药物组合物施用，如本文所述。
在其他实施方案中，该代谢病症为血脂异常。因此，在其他方面中，本文提供在有需要的个体中治疗血脂异常的用途和方法，包括向有需要的个体施用式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-B)、(Z-Ai)、(Z-Bi)、(I)、(I-A)、(I-B)、(I-Ai)，或(I-Bi)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，或包含前述任一个及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。血脂异常是指一种或多种脂质或一种或多种脂蛋白或其任何组合的异常血浆水平。血脂异常可包括或一种或多种脂质及/或一种或多种脂蛋白的降低或升高水平，或降低及升高水平的组合(例如，其中一种类脂质水平升高且另一种类脂质及/或脂蛋白水平降低)。血脂异常可包括但不限于升高的低密度脂蛋白胆固醇(LDL)、载脂蛋白B升高、甘油三酯升高(TG)、脂蛋白(a)升高、载脂蛋白A升高、高密度脂蛋白胆固醇(HDL)降低，或载脂蛋白A1降低，或其任何组合。血脂异常，例如胆固醇异常或TG水平异常，与血管疾病(如心脏病发作或中风)、动脉粥样硬化和冠状动脉疾病的风险增加有关。在本文提供的一些实施方案中，血脂异常是高脂血症。高脂血症是指血液中存在异常升高的脂质水平，可能包括(1)高胆固醇血症(胆固醇水平升高)；(2)高甘油三酯血症(甘油三酯水平升高)；(3)合并高脂血症(高胆固醇血症和高甘油三酯血症的组合)。血脂异常可能由遗传易感性和饮食的组合引起，并且可能与超重、糖尿病或代谢症候群有关。某些药物(例如用于器官或组织移植患者的抗排斥方案的药物)也可能引起脂质病症。在一些实施方案中，血脂异常，例如高脂血症，是由SREBP通路中的成分(例如SREBP或SCAP)介导的。因此，在一些方面中，本文提供了在有需要的个体中降低胆固醇水平、调节胆固醇代谢、调节胆固醇分解代谢、调节膳食胆固醇的吸收、逆转胆固醇转运或降低甘油三酯的用途和方法，包括向有需要的个体施用式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-B)、(Z-Ai)、(Z-Bi)、(I)、(I-A)、(I-B)、(I-Ai)，或(I-Bi)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体或包含前述任一个及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在一些实施方案中，本文提供一种治疗血脂异常的用途和方法，例如于有需要的个体中降低胆固醇水平、调节胆固醇代谢、调节胆固醇分解代谢、调节膳食胆固醇的吸收、逆转胆固醇转运或降低甘油三酯，是施用约0.01mg/kg至约100mg/kg(相对于个体体重)的式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-B)、(Z-Ai)、(Z-Bi)、(I)、(I-A)、(I-B)、(I-Ai)，或(I-Bi)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，至有需要的个体中。在一些实施方案中，向有需要的个体施用约0.7mg至约7g每日，或约7mg至约350mg每日，或约350mg至约1.75g每日，或约1.75至约7g每日式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-B)、(Z-Ai)、(Z-Bi)、(I)、(I-A)、(I-B)、(I-Ai)，或(I-Bi)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体。在某些实施方案中，该化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体以药物组合物的方式施用，如本文所述。
在其他方面中，本文提供在有需要的个体中治疗脂肪病的用途和方法，包括向有需要的个体施用式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-B)、(Z-Ai)、(Z-Bi)、(I)、(I-A)、(I-B)、(I-Ai)，或(I-Bi)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，或包括前述任一个及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施方案中，该脂肪病与代谢症候群有关。在一些实施方案中，该脂肪病是由SREBP通路中的成分，例如SREBP或SCAP介导。
在其他方面中，本文提供在有需要的个体中治疗胆结石的用途和方法，包括向有需要的个体施用式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-B)、(Z-Ai)、(Z-Bi)、(I)、(I-A)、(I-B)、(I-Ai)，或(I-Bi)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，或包括前述任一个及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。胆结石可能与胆囊炎症、胰腺炎或肝炎有关。在某些实施方案中，胆结石是胆固醇胆结石，其可能在胆汁中含有高浓度胆固醇而胆汁不足时形成。在一些实施方案中，胆结石(其可能包括胆固醇胆结石疾病)是由SREBP通路上的成分(例如SREBP或SCAP)介导。
在其他实施方案中，该病症是胰腺炎。在其他实施方案中，该病症为内毒素性休克、全身性发炎或黄瘤症。在又一实施方案中，该病症为动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、心绞痛、颈动脉疾病、中风或脑动脉硬化。在某些实施方案中，任何前述病症都是由SREBP通路中的成分，例如SREBP或SCAP介导。
在本文提供的治疗胆结石、胰腺炎、内毒素休克、全身性炎症、黄瘤症、动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、心绞痛、颈动脉疾病、中风或脑动脉硬化的用途和方法的一些实施方案中，向个体施用约0.01mg/kg至约100mg/kg(相对于个体体重)的式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-B)、(Z-Ai)、(Z-Bi)、(I)、(I-A)、(I-B)、(I-Ai)，或(I-Bi)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体。在一些实施方案中，向有需要的个体施用约0.7mg至约7g每日，或约7mg至约350mg每日，或约350mg至约1.75g每日，或约1.75至约7g每日的式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-B)、(Z-Ai)、(Z-Bi)、(I)、(I-A)、(I-B)、(I-Ai)，或(I-Bi)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体。在某些实施方案中，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体以药物组合物的形式施用，如本文所述。
在任一上述实施方案的一些实施方案中，个体为超重、肥胖、具有胰岛素抵抗，为糖尿病前期或具有第II型糖尿病。在任何前述实施方案的某些实施方案中，个体患有NASH。
2.过度增生性疾病
在另一实施方案中，该病症是过度增殖性病症。因此，在一些方面中，本文提供在有需要的个体中治疗过度增殖性病症的用途和方法，包括向有需要的个体施用式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-B)、(Z-Ai)、(Z-Bi)、(I)、(I-A)、(I-B)、(I-Ai)，或(I-Bi)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体。
如上所述，脂肪酸、胆固醇和甘油三酯的代谢可能在过度增殖性疾病如癌症中扮演重要角色。通常，在非癌细胞转型为癌细胞期间，细胞代谢会从分解代谢过程转变为合成代谢过程。根据肿瘤的类型，肿瘤细胞可合成高达95％的饱和及单不饱和脂肪酸。某些癌症会显示出脂肪酸和其他脂质(如胆固醇)和类固醇(如雄激素)的合成增加。脂肪酸合成酶(FAS)的表达增加，可诱导癌细胞进展至S期，且FAS表达的抑制可减少细胞生长，并可诱导细胞凋亡。因此，SREBP通路中的成分可能在过度增殖性疾病中扮演重要角色。
过度增殖性疾病是与某种程度的异常细胞增殖相关的疾病，可为良性或恶性的。良性过度增生性疾病可能包括癌前病变。
在本文提供的用途和方法的一些实施方案中，该病症是良性过度增殖性病症。在一些实施方案中，该良性过度增殖性疾病是由SREBP通路中的成分，例如SREBP或SCAP介导。在其他实施方案中，该病症是一种恶性过度增生性疾病。在一些实施方案中，该恶性过度增殖性疾病是由SREBP通路中的成分，例如SREBP或SCAP介导。
在一些实施方案中，该过度增殖性疾病是乳癌、肝癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌。
如本文所述，在有需要的个体中治疗过度增殖性疾病的用途和方法的一些实施方案中，施用约0.01mg/kg至约100mg/kg。在一些实施方案中，向有需要的个体施用约0.7mg至约7g每日，或约7mg至约350mg每日，或约350mg至约1.75g每日，或约1.75至约7g每日(相对于个体体重)的式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-B)、(Z-Ai)、(Z-Bi)、(I)、(I-A)、(I-B)、(I-Ai)，或(I-Bi)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体。在某些实施方案中，该化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体以药物组合物形式施用，如本文所述。
III.施用剂量与方法
根据公开的任意方法向有需要的个体施用的式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-Ai)、(Z-B)、(Z-Bi)、(I)、(I-A)、(I-B)、(I-Ai)，或(I-Bi)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体的剂量可随特定化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体；施用方法；正在治疗的特定疾病；及个体特征(如体重，性别和/或年龄)而变化。在一些实施方案中，该化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体的量为治疗有效量。
在一些实施方案中，相对于个体体重，该化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体的有效量为约0.01mg/kg至约100mg/kg。在一些实施方案中，向有需要的个体施用约0.7mg至约7g每日，或约7mg至约350mg每日，或约350mg至约1.75g每日，或约1.75至约7g每日的式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-B)、(Z-Ai)、(Z-Bi)、(I)、(I-A)、(I-B)、(I-Ai)，或(I-Bi)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体。在某些实施方案中，该化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体以药物组合物形式施用，如本文所述。
本文提供的任一用途与方法可包括向有需要的个体施用药物组合物，所述药物组合物包含有效量的式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-B)、(Z-Ai)、(Z-Bi)、(I)、(I-A)、(I-B)、(I-Ai)，或(I-Bi)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，以及药学上可接受的赋形剂。
本文提供的式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-Ai)、(Z-B)、(Z-Bi)、(I)、(I-A)、(I-B)、(I-Ai)，或(I-Bi)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，或包含这些与药学上可接受的赋形剂的药物组合物，可经由任何适当的途径(例如，静脉内、肌肉内、皮下、口服或穿皮途径)施用至个体。
在某些方面，本发明提供在有需要的个体中治疗病症的方法，其通过向有需要的个体肠胃外施用有效量的式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-Ai)、(Z-B)、(Z-Bi)、(I)、(I-A)、(I-B)、(I-Ai)，或(I-Bi)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，或包含前述任一个及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施方案中，该病症是过度增殖性疾病。在某些实施方案中，该过度增殖性疾病是癌症。在其他实施方案中，该疾病是脂肪肝疾病。在某些实施方案中，该病症是NASH。在一些实施方案中，施用途径为静脉内、动脉内、肌肉内或皮下施用。在一些实施方案中，施用途径为经皮施用。
在某些方面中，本文提供用于治疗本文所述的病症的药物组合物，其包含式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-Ai)、(Z-B)、(Z-Bi)、(I)、(I-A)、(I-B)、(I-Ai)，或(I-Bi)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，及药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，可预防此类疾病，或使发病延迟，或使发展延迟。在一些实施方案中，该病症是过度增殖性疾病。在某些实施方案中，该过度增殖性疾病是癌症。在一些实施方案中，该疾病是脂肪肝疾病。在某些实施方案中，该病症是NASH。在某些实施方案中，该组合物包括药物配方，其以一种或多种单位剂型存在，例如一种、两种、三种、四种或更多种单位剂型。
IV.试剂盒
本发明也提供制品，其包括用于本文所述的方法中的在合适的包装中的式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-B)、(Z-Ai)、(Z-Bi)、(I)、(I-A)、(I-B)、(I-Ai)，或(I-Bi)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，或包括其的药物组合物，或包括其中任一个的单位剂型。合适的包装可包括例如小瓶、容器、安瓿、瓶子、罐子、软包装等。制品也可为经灭菌及/或经密封的试剂盒。
本文更提供了包括式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-Ai)、(Z-B)、(Z-Bi)、(I)、(I-A)、(I-B)、(I-Ai)，或(I-Bi)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，或包括前述任一个及药学上可接受的赋形剂的试剂盒。该试剂盒可用于本文所述的任何用途和方法中。在一些实施方案中，该试剂盒还包括说明书。该试剂盒可用于本文所述的任何一种或多种用途，因此，可包括用于治疗过度增殖性疾病(例如癌症)、脂肪肝病或NASH的说明书。该试剂盒可包括一个或多个容器。各组分(如果有多个组分的话)可包装在单独的容器中，或者当交叉反应性和保存期允许时，一些组分可组合在同一容器中。
该试剂盒可为单位剂型、散装包装(例如，多剂量包装)或次单位剂量。例如，可提供含有足够剂量的式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-Ai)、(Z-B)、(Z-Bi)、(I)、(I-A)、(I-B)、(I-Ai)，或(I-Bi)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，及/或可用于本文所述病症的第二药学活性化合物，以提供对个体的长期的有效治疗，例如1周、2周、3周、4周、6周、8周、3个月、4个月、5个月、7个月、8个月、9个月或更长时间。该试剂盒还可包括多单位剂量的式(X)、(X-A)、(X-Ai)、(X-B)、(X-Bi)、(Z)、(Z-A)、(Z-Ai)、(Z-B)、(Z-Bi)、(I)、(I-A)、(I-B)、(I-Ai)，或(I-Bi)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，以及使用说明，并以足以在药房(例如，医院药房或化合物药厂)储存和使用的量包装。
该试剂盒可任选地包括涉及如本文所述的各成分的用途和方法的一组说明书，一般为书面说明，尽管包括说明书的电子储存媒介(例如，磁盘或光盘)也是可接受的。试剂盒中包括的说明书可能包括有关各成分及其施用至个体的信息。
列举的实施方案
实施方案I-1.一种式(I)的化合物：
Figure BDA0002710116400000961
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中：
R1为-C(O)OR9、-C(O)NR8R9、-S(O)2NR8R9、-NR10C(O)NR8R9、-NR10C(O)R9、-NR10S(O)2R9、-OR26、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NR8R9或-NR10C(O)OR9，
其中R8、R9与R10的每一个独立地选自于由氢、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、(C6-10)芳基、(C6-10)芳基(C1-10)烷基、杂芳基，以及杂芳基-烷基组成的群组，
R26为(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、(C6-10)芳基、(C6-10)芳基(C1-10)烷基、杂芳基、或杂芳基-烷基，,
各(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、(C6-10)芳基、(C6-10)芳基(C1-10)烷基、杂芳基及杂芳基-烷基是独立地未经取代或经一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自于由卤素、氰基、氧基、-OR19、-C(O)NR19R19、-NR19C(O)R19、-NR19C(O)NR19R19、-NR19R19、-S(O)2NR19R19、-NR19S(O)2R19、-S(O)n4R20、-C(O)OR19、及-C(O)R20组成的群组，
各R19独立地为氢、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基或杂环烷基；或两个R19与其所连结的氮原子共同形成杂环烷基；其中前述烷基、环烷基或杂环烷基部分的每一个是独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，
各R20独立地为(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、或杂环烷基，其中前述的每一个是独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，以及
n4为0、1或2；
或R8与R9与其所连结的氮原子共同形成杂环烷基，其中该杂环烷基未经取代或经一个至三个取代基取代，该取代基独立地选自于由卤素、氰基、氧基、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、(C6-10)芳基、(C6-10)芳基(C1-10)烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、-OR23、-C(O)NR23R23、-NR23C(O)R23、-NR23C(O)OR23、-NR23C(O)NR23R23、-NR23R23、-S(O)2NR23R23、-NR23S(O)2R24、-S(O)n6R24、-C(O)OR23、及-C(O)R24组成的群组，
其中一R23独立地为氢、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基或杂环烷基；或两个R23与其所连结的氮原子共同形成杂环烷基；其中前述烷基、环烷基或杂环烷基部分的每一个是独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，
各R24独立地为(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基或杂环烷基，其中前述每一个独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，以及
n6为0、1或2；
R2与R3独立地选自于由氢、卤素、氰基、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、-OR25、-C(O)NR25R25、-NR25C(O)R25、-NR25C(O)NR25R25、-NR25R25、-S(O)2NR25R25、-NR25S(O)2R25、-S(O)n7R30、-NR25C(O)OR25R25、-C(O)OR25及-C(O)R30组成的群组，
其中各(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基及(C3-10)环烷基(C1-10)烷基是独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，
各R25是独立地为氢、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基或杂环烷基；或者两个R25与其所连结的氮原子共同形成杂环烷基；其中前述烷基、环烷基或杂环烷基部分的每一个是独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，
各R30独立地为(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基或杂环烷基，其中前述每一个独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，以及
n7为0、1或2；
X1、X2、X3及X4独立地为CR4或N，其中X2、X3及X4可以不是全部为N；
当X1、X2、X3及X4的至少一个为N时，各R4独立地选自于由氢、卤素、氰基、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、经由环碳原子相连的杂环烷基、杂环烷基-烷基、-OR27、-C(O)NR27R27、-S(O)2NR27R27、-S(O)n8R28、-C(O)OR27、及-C(O)R28组成的群组，
其中各(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、杂环烷基、及杂环烷基-烷基是独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，
各R27独立地为氢或(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、或杂环烷基；或两个R27与其所连结的氮原子共同形成杂环烷基；其中前述烷基、环烷基或杂环烷基部分的每一个独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，
各R28独立地为(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基或杂环烷基，其中前述每一个独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，
n8为0、1或2；或
当X1、X2、X3与X4每一个为CR4时，各R4独立地选自于由氢、卤素、氰基、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、-OR27、-C(O)NR27R27、-NR27C(O)R27、-NR27R27、-NR27S(O)2R27、-S(O)2NR27R27、-S(O)n8R28、-C(O)OR27及-C(O)R28组成的群组，
其中各(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、杂环烷基、及杂环烷基-烷基是独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，
各R27独立地为氢、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、或杂环烷基；或两个R27与其所连结的氮原子共同形成杂环烷基；其中前述烷基、环烷基或杂环烷基部分的每一个独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，
各R28独立地为(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基或杂环烷基，其中前述每一个是独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，以及
n8为0、1或2；
在相邻的环碳原子上的两个R4与其所连结的碳原子可形成碳环基或杂环基，
其中该碳环基未经取代或经一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自于由卤素、氰基、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、-OR27、-C(O)NR27R27、-NR27C(O)R27、-NR27R27、-S(O)2NR27R27、-NR27S(O)2R27、-S(O)n8R28及-C(O)R28组成的群组，
或该杂环基未经取代或经一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自于由卤素、氰基、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、经由环碳原子相连的杂环烷基、杂环烷基-烷基、-OR27、-C(O)NR27R27、-S(O)2NR27R27、-S(O)n8R28及-C(O)R28组成的群组，
各R27独立地为氢、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基；或两个R27与其所连结的氮原子共同形成杂环烷基；其中前述烷基、环烷基或杂环烷基部分的每一个独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，
各R28独立地为(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基，其中前述每一个独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，以及
n8为0、1或2；
R15与R17独立地为氢、卤素、烷基或-OR29，其中各R29独立地为氢、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基或(C3-10)环烷基(C1-10)烷基，且R15或R17中的各烷基或环烷基若存在的话，是独立地未经取代或经一个或多个卤素取代；
R14为(C1-10)烷基、(C1-10)烯基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烯基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、经由环碳原子相连的杂环烷基、经由环碳原子相连的杂环烯基、杂环烷基-烷基、-OR5、-C(O)NR5R5、-R5C(O)NR5R5、-S(O)2NR5R5、-S(O)n1R6或-C(O)R6；
R16为氢、氟、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、经由环碳原子相连的杂环烷基、杂环烷基-烷基、-OR5、-C(O)NR5R5、-R5C(O)NR5R5、-S(O)2NR5R5、-S(O)n1R6或-C(O)R6；
其中R14或R16的(C1-10)烷基、(C1-10)烯基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烯基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、杂环烷基、杂环烯基、或杂环烷基-烷基是独立地未经取代或经一个至三个取代基取代，该取代基独立地选自于由(C1-10)烷基、卤素、氰基、氧基、-OR7、-C(O)OR7、-C(O)NR7R7、-NR7C(O)R7、-NR7C(O)NR7R7、-NR7R7、-S(O)2NR7R7、-NR7S(O)2R7、-S(O)n2R13、及-C(O)R13组成的群组；
各R5独立地为氢、(C1-10)烷基或(C3-10)环烷基；或两个R5与其所连结的氮原子共同形成杂环烷基；其中各烷基、环烷基或杂环烷基独立地未经取代或经一个或多个卤素取代；
各R6独立地为(C1-10)烷基或(C3-10)环烷基，其中各烷基或环烷基独立地未经取代或经一个或多个卤素取代；
各n1独立地为0、1或2；
各R7独立地为氢、未经取代的(C1-10)烷基，或经一个或多个卤素取代的(C1-10)烷基；
各n2独立地为0、1或2，
以及各R13独立地未经取代的(C1-10)烷基，或经一个或多个卤素取代之(C1-10)烷基；
或R14与R15与其所连结的原子共同形成碳环基或杂环基，
其中该碳环基或杂环基未经取代或经一个或两个取代基取代，该取代基独立地选自于由卤素、氰基、氧基、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、-OR18、-C(O)NR18R18、-NR18C(O)R18、-NR18C(O)NR18R18、-NR18R18、-S(O)2NR18R18、-NR18S(O)2R18、-S(O)n3R21、-C(O)OR18及-C(O)R21组成的群组，
其中各R18独立地为氢、(C1-10)烷基或(C3-10)环烷基；或两个R18与其所连结的氮原子共同形成杂环烷基；其中各烷基、环烷基或杂环烷基独立地未经取代或经一个或多个卤素取代；
各R21独立地为(C1-10)烷基或(C3-10)环烷基，其中各烷基或环烷基独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，以及
各n3独立地为0、1或2。
实施方案I-2.如实施方案I-1的化合物，其中该化合物为式(I-A)，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体：
Figure BDA0002710116400001011
其中R1、R2、R3、R14、R15、R16、R17、X1、X2、X3及X4如式(I)中所定义。
实施方案I-3.如实施方案I-1的化合物，其中该化合物为式(I-B)，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体：
Figure BDA0002710116400001021
其中R1、R2、R3、R14、R15、R16、R17、X1、X2、X3及X4如式(I)中所定义。
实施方案I-4.如实施方案I-1至I-3任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R17为氢。
实施方案I-5.如实施方案I-1至I-4任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R1为-C(O)NR8R9、-S(O)2NR8R9、-NR10C(O)NR8R9、-NR10C(O)R9、-NR10C(O)OR9、或-NR10S(O)2R9。
实施方案I-6.如实施方案I-1至I-5任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R1为-NR10C(O)NR8R9。
实施方案I-7.如实施方案I-1至I-5任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R1为-NR10C(O)OR9。
实施方案I-8.如实施方案I-1至I-5任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R1为-NR10S(O)2R9。
实施方案I-9.如实施方案I-1至I-8任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R10为氢。
实施方案I-10.如实施方案I-1至I-5任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R1为-C(O)NR8R9，以及R8与R9与其所连结的氮原子共同形成未经取代或经取代的杂环烷基。
实施方案I-11.如实施方案I-1至I-5或I-10任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R1为-C(O)NR8R9，且R8与R9与其所连结的氮原子共同形成未经取代或经取代的哌啶基。
实施方案I-12.如实施方案I-11的的合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中该哌啶基经一至三个取代基取代，该取代基独立地选自于由-OR23、(C1-10)烷基及-NR23C(O)OR23组成的群组。
实施方案I-13.如实施方案I-1至I-12任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R2为卤素。
实施方案I-14.如实施方案I-1至I-13任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中X1、X2、X3、及X4的一个为N。
实施方案I-15.如实施方案I-1至I-13任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中X1、X2与X4为CR4，以及X3为N。
实施方案I-16.如实施方案I-1至I-13任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中X1、X2、X3、及X4的二者为N。
实施方案I-17.如实施方案I-1至I-13任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中X1、X2、X3、及X4的每一个为CR4。
实施方案I-18.如实施方案I-1至I-13任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中各R4独立地选自于由氢、卤素、氰基、(C1-10)烷基、及-OR27组成的群组。
实施方案I-19.如实施方案I-1至I-18任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R14为(C1-10)烷基或经由环碳原子相连结的杂环烷基，其中该烷基或杂环烷基未经取代或经一个至三个取代基取代，该取代基选自于由(C1-10)烷基、卤素、-C(O)OR7、氧基及-OR5组成的群组。
实施方案I-20.如实施方案I-1至I-16、I-18或I-19任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中X2、X3及X4的至少一个为N，以及相邻的环碳键结至R4，其中该R4独立地为氢、氟、氰基、(C1-10)烷基或-OR27。
实施方案I-21.如实施方案I-1至I-20任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R3为氢。
实施方案I-22.如实施方案I-1、I-2或I-4至I-21任一项所述的化合物，其中该化合物为式(I-Ai)：
Figure BDA0002710116400001041
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R1、R2、R3、R14、R15、R16、R17、X1、X2、X3、及X4如式(I)中所定义。
实施方案I-23.如实施方案I-1或I-3至I-21任一项所述的化合物，其中该化合物为式(I-Bi)：
Figure BDA0002710116400001042
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R1、R2、R3、R14、R15、R16、R17、X1、X2、X3、及X4如式(I)中所定义。
实施方案I-24.如实施方案I-1、I-2、I-4至I-7，或I-9至I-22任一项所述的化合物，或前述任一个的药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，该如实施方案I-1、I-2、I-4至I-7，或I-9至I-22任一项所述的化合物选自于由下列组成的群组：
Figure BDA0002710116400001043
Figure BDA0002710116400001051
Figure BDA0002710116400001061
Figure BDA0002710116400001071
Figure BDA0002710116400001081
Figure BDA0002710116400001082
及
Figure BDA0002710116400001083
实施方案I-25.一种药物组合物，其包含实施方案I-1至I-24任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，以及药学上可接受的赋形剂。
实施方案I-26.一种抑制固醇调节元件结合蛋白(SREBP)的方法，包括将该SREBP或SREBP裂解活化蛋白(SCAP)，与如实施方案I-1至I-24任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，或如实施方案I-25所述的药物组合物接触。
实施方案I-27.一种抑制固醇调节元件结合蛋白(SREBP)的蛋白质水解活化的方法，包括将一SREBP裂解活化蛋白(SCAP)，与如实施方案I-1至I-24任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，或如实施方案I-25所述的药物组合物接触。
实施方案I-28.如实施方案I-26或I-27的方法，其中该SREBP为SREBP-1。
实施方案I-29.如实施方案I-28的方法，其中该SREBP-1为SREBP-1a。
实施方案I-30.如实施方案I-28的方法，其中该SREBP-1为SREBP-1c。
实施方案I-31.如实施方案I-26或I-27的方法，其中该SREBP为SREBP-2。
实施方案I-32.如实施方案I-26至I-31的方法，其中SREBP在有需要的个体中被抑制。
实施方案I-33.如实施方案I-26至I-32的方法，其中该SCAP在有需要的个体中被抑制。
实施方案I-34.如实施方案I-26至I-33的方法，其中在SREBP或SCAP与该化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，或其药物组合物接触之后，一个或多个基因的表达降低，所述基因选自于由ACSS2、ALDOC、CYP51A1、DHCR7、ELOVL6、FASN、FDFT1、FDPS、H MGCS1、HSD17B7、IDI1、INSIG1、LDLR、LSS、ME1、PCSK9、PMVK、RDH11、SC5DL、SQLE、STARD4、TM7SF2、PNPLA3、SREBF1、SREBF2、HMGCR、MVD、MVK、ACLY、MSMO1、ACACA及ACACB组成的群组，。
实施方案I-35.一种在有需要的个体中治疗病症的方法，包括向有需要的个体施用有效剂量的如实施方案I-1至I-24任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，或如实施方案I-25所述的药物组合物。
实施方案I-36.一种在有需要的个体中治疗病症的方法，其中该病症是由固醇调节元件结合蛋白(SREBP)所介导，包括向有需要的个体施用有效剂量的如实施方案I-1至I-24任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，或如实施方案I-25所述的药物组合物。
实施方案I-37.如实施方案I-35或I-36所述的方法，其中该病症为代谢症候群、第2型糖尿病、肥胖、肝病、胰岛素抵抗、脂肪病或血脂异常。
实施方案I-38.如实施方案I-37所述的方法，其中该血脂异常为高甘油三酯血症或胆固醇水平升高。
实施方案I-39.如实施方案I-37所述的方法，其中该肝病为非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化或肝炎或其组合。
实施方案I-40.如实施方案I-35或I-36所述的方法，其中该病症为过度增生病症。
实施方案I-41.如实施方案I-40所述的方法，其中该过度增生病症为癌症。
实施方案I-42.如实施方案I-41所述的方法，其中该癌症为乳癌、肝癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌。
实施方案I-43.如实施方案I-35或I-36所述的方法，其中该病症为内毒素休克、全身性发炎或动脉粥样硬化。
实施方案I-44.如实施方案I-1至I-24任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体在制造用于在有需要的个体中治疗病症的药物中的用途。
实施方案I-45.如实施方案I-1至I-24任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体在制造用于在有需要的个体中抑制固醇调节元件结合蛋白(SREBP)的药物中的用途。
实施方案I-46.如实施方案I-1至I-24任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体在制造用于在有需要的个体中抑制固醇调节元件结合蛋白(SREBP)的蛋白水解性活化的药物中的用途。
实施方案I-47.如实施方案I-1至I-24任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体在制造用于在有需要的个体中治疗病症的药物中的用途，其中该病症是由固醇调节元件结合蛋白(SREBP)所介导。
实施方案I-48.如实施方案I-1至I-24任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，或实施方案I-25的药物组合物用于抑制固醇调节元件结合蛋白(SREBP)的用途。
实施方案I-49.如实施方案I-1至I-24任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，或实施方案I-25的药物组合物用于抑制SREBP裂解活化蛋白(SCAP)的用途。
实施方案I-50.如实施方案I-45至I-49任一项所述的用途，其中该SREBP为SREBP-1。
实施方案I-51.如实施方案I-50所述的方法，其中该SREBP-1为SREBP-1a。
实施方案I-52.如实施方案I-50所述的方法，其中该SREBP-1为SREBP-1c。
实施方案I-53.如实施方案I-45至I-49任一项所述的用途，其中该SREBP为SREBP-2。
实施方案I-54.如实施方案I-44至I-53任一项所述的用途，其中SREBP在有需要的体中被抑制。
实施方案I-55.如实施方案I-44至I-54任一项所述的用途，其中SCAP在有需要的个体中被抑制。
实施方案I-56.如实施方案I-1至I-24任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，或实施方案I-25的药物组合物用于在有需要的个体中治疗病症的用途。
实施方案I-57.如实施方案I-1至I-24任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，或实施方案I-25的药物组合物用于在有需要的个体中治疗病症的用途，其中该病症是由固醇调节元件结合蛋白(SREBP)介导。
实施方案I-58.如实施方案I-56或57的用途，其中该病症为代谢症候群、第2型糖尿病、肥胖、肝病、胰岛素抵抗、脂肪病或血脂异常。
实施方案I-59.如实施方案I-58的用途，其中该血脂异常为高甘油三酯血症或胆固醇水平升高。
实施方案I-60.如实施方案I-58的用途，其中该肝病为非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化或肝炎，或其组合。
实施方案I-61.如实施方案I-56或I-57的用途，其中该病症为过度增生病症。
实施方案I-62.如实施方案I-61的用途，其中该过度增生病症为癌症。
实施方案I-63.如实施方案I-62的用途，其中该癌症为乳癌、肝癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌。
实施方案I-64.如实施方案I-56或I-57的用途，其中该病症为内毒素休克、全身性发炎或动脉粥样硬化。
实施方案I-65.一种在有需要的个体中治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法，包括向有需要的个体施用有效剂量的实施方案I-1至I-24的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，或如实施方案I-25所述的药物组合物。
实施方案I-66.如实施方案I-1至I-24的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，或如实施方案I-25所述的药物组合物用于在有需要的个体中治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的用途。
实施方案I-67.如实施方案I-1至I-24的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，或如实施方案I-25所述的药物组合物在制造用于在有需要的个体中治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的药物中的用途。
实施方案I-68.一种在有需要的个体中治疗过度增生病症的方法，包括向有需要的个体施用有效剂量的实施方案I-1至I-24的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，或如实施方案I-25所述的药物组合物。
实施方案I-69.如实施方案I-1至I-24的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，或如实施方案I-25所述的药物组合物用于在有需要的个体中治疗过度增生病症的用途。
实施方案I-70.如实施方案I-1至I-24的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，或如实施方案I-25所述的药物组合物在制造用于在有需要的个体中治疗过度增生病症的药物中的用途。
实施方案I-71.如实施方案I-1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，该如实施方案I-1的化合物选自于下列的群组：
Figure BDA0002710116400001131
Figure BDA0002710116400001141
Figure BDA0002710116400001151
Figure BDA0002710116400001161
Figure BDA0002710116400001171
及
Figure BDA0002710116400001172
实施方案I-72.如实施方案I-1至I-3、I-22或I-23所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R1为
Figure BDA0002710116400001173
实施方案I-73.如实施方案I-1至I-3、I-22或I-23所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R1为
Figure BDA0002710116400001174
or
Figure BDA0002710116400001175
实施方案I-74.如实施方案I-1至I-3、I-22或I-23所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R1为
Figure BDA0002710116400001176
实施方案I-75.如实施方案I-1至I-3、I-22或I-23所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R1为
Figure BDA0002710116400001181
实施方案I-76.如实施方案I-1至I-3、I-22或I-23所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R14为
Figure BDA0002710116400001182
实施方案I-77.一种药物组合物，其包含实施方案I-71至I-76任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，以及药学上可接受的赋形剂。
实施方案II-1.如式(Z)的化合物：
Figure BDA0002710116400001183
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中：
R1为-C(O)OR9、-C(O)NR8R9、-S(O)2NR8R9、-NR10C(O)NR8R9、-NR10C(O)R9、-NR10S(O)2R9、-OR26、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NR8R9、-NR10C(O)OR9、-C(O)R26、-NR10S(O)2NR8R9或-C(O)NR10S(O)2R9；
其中R8、R9与R10每一个独立地选自于由氢、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、(C6-10)芳基、(C6-10)芳基(C1-10)烷基、杂芳基、及杂芳基-烷基组成的群组，
R26为(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、(C6-10)芳基、(C6-10)芳基(C1-10)烷基、杂芳基、或杂芳基-烷基，
R8、R9、R10与R26的各(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、(C6-10)芳基、(C6-10)芳基(C1-10)烷基、杂芳基及杂芳基-烷基是独立地未经取代或经一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自于由卤素、氰基、氧基、-OR19、-C(O)NR19R19、-NR19C(O)R19、-NR19C(O)NR19R19、-NR19R19、-S(O)2NR19R19、-NR19S(O)2R19、-S(O)n4R20、-C(O)OR19及-C(O)R20组成的群组，
各R19独立地为氢、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基或杂环烷基；或两个R19与其所连结的氮原子共同形成杂环烷基；其中前述烷基、环烷基或杂环烷基部分的每一个是独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，
各R20独立地为(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、或杂环烷基，其中前述的每一个是独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，以及
n4为0、1或2；
或R8与R9与其所连结的氮原子共同形成杂环烷基，其中该杂环烷基未经取代或经一个至三个取代基取代，该取代基独立地选自于由卤素、氰基、氧基、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、(C6-10)芳基、(C6-10)芳基(C1-10)烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、-OR23、-C(O)NR23R23、-NR23C(O)R23、-NR23C(O)OR23、-NR23C(O)NR23R23、-NR23R23、-S(O)2NR23R23、-NR23S(O)2R24、-S(O)n6R24、-C(O)OR23、及-C(O)R24组成的群组，
其中各R23独立地为氢、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基或杂环烷基；或两个R23与其所连结的氮原子共同形成杂环烷基；其中前述烷基、环烷基或杂环烷基部分的每一个是独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，
各R24独立地为(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基或杂环烷基，其中前述每一个独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，以及
n6为0、1或2；
R2与R3独立地选自于由氢、卤素、氰基、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、-OR25、-C(O)NR25R25、-NR25C(O)R25、-NR25C(O)NR25R25、-NR25R25、-S(O)2NR25R25、-NR25S(O)2R25、-S(O)n7R30、-NR25C(O)OR25R25、-C(O)OR25及-C(O)R30组成的群组，
其中各(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基及(C3-10)环烷基(C1-10)烷基是独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，
各R25是独立地为氢、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基或杂环烷基；或者两个R25与其所连结的氮原子共同形成杂环烷基；其中前述烷基、环烷基或杂环烷基部分的每一个是独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，
各R30独立地为(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基或杂环烷基，其中前述每一个独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，以及
n7为0、1或2；
X1、X2、X3及X4独立地为CR4或N，其中X2、X3及X4可以不是全部为N；
当X1、X2、X3及X4的至少一个为N时，各R4独立地选自于由氢、卤素、氰基、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、经由环碳原子相连的杂环烷基、杂环烷基-烷基、-OR27、-C(O)NR27R27、-S(O)2NR27R27、-S(O)n8R28、-C(O)OR27、及-C(O)R28组成的群组，
其中各(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、杂环烷基、及杂环烷基-烷基是独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，
各R27独立地为氢或(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、或杂环烷基；或两个R27与其所连结的氮原子共同形成杂环烷基；其中前述烷基、环烷基或杂环烷基部分的每一个独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，
各R28独立地为(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基或杂环烷基，其中前述每一个独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，
n8为0、1或2；或
当X1、X2、X3与X4每一个为CR4时，各R4独立地选自于由氢、卤素、氰基、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、-OR27、-C(O)NR27R27、-NR27C(O)R27、-NR27R27、-NR27S(O)2R27、-S(O)2NR27R27、-S(O)n8R28、-C(O)OR27及-C(O)R28组成的群组，
其中各(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、杂环烷基、及杂环烷基-烷基是独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，
各R27独立地为氢、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、或杂环烷基；或两个R27与其所连结的氮原子共同形成杂环烷基；其中前述烷基、环烷基或杂环烷基部分的每一个独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，
各R28独立地为(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基或杂环烷基，其中前述每一个是独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，以及
n8为0、1或2；或
在相邻的环碳原子上的两个R4与其所连结的碳原子可形成碳环基或杂环基，
其中该碳环基未经取代或经一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自于由卤素、氰基、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、-OR27、-C(O)NR27R27、-NR27C(O)R27、-NR27R27、-S(O)2NR27R27、-NR27S(O)2R27、-S(O)n8R28及-C(O)R28组成的群组，
或该杂环基未经取代或经一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自于由卤素、氰基、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、经由环碳原子相连的杂环烷基、杂环烷基-烷基、-OR27、-C(O)NR27R27、-S(O)2NR27R27、-S(O)n8R28及-C(O)R28组成的群组，
各R27独立地为氢、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基；或两个R27与其所连结的氮原子共同形成杂环烷基；其中前述烷基、环烷基或杂环烷基部分的每一个独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，
各R28独立地为(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基，其中前述每一个独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，以及
n8为0、1或2；
R15与R17独立地为氢、卤素、烷基或-OR29，其中各R29独立地为氢、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、或(C3-10)环烷基(C1-10)烷基，且R15或R17中的各烷基或环烷基若存在的话，是独立地未经取代或经一个或多个卤素取代；
R14为(C1-10)烷基、(C1-10)烯基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烯基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、经由环碳原子相连的杂环烷基、经由环碳原子相连的杂环烯基、杂环烷基-烷基、-OR5、-C(O)NR5R5、-R5C(O)NR5R5、-S(O)2NR5R5、-S(O)n1R6或-C(O)R6；
R16为氢、氟、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、经由环碳原子相连的杂环烷基、杂环烷基-烷基、-OR5、-C(O)NR5R5、-R5C(O)NR5R5、-S(O)2NR5R5、-S(O)n1R6或-C(O)R6；
其中R14或R16的(C1-10)烷基、(C1-10)烯基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烯基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、杂环烷基、杂环烯基或杂环烷基-烷基是独立地未经取代或经一个至三个或多个取代基取代，该取代基独立地选自于由(C1-10)烷基、卤素、氰基、氧基、OR7、-C(O)OR7、-C(O)NR7R7、-NR7C(O)R7、-NR7C(O)NR7R7、-NR7R7、-S(O)2NR7R7、-NR7S(O)2R7、-S(O)n2R13及-C(O)R13组成的群组；
各R5独立地为氢、(C1-10)烷基或(C3-10)环烷基；或两个R5与其所连结的氮原子共同形成杂环烷基；其中各烷基、环烷基或杂环烷基独立地未经取代或经一个或多个卤素取代；
各R6独立地为(C1-10)烷基或(C3-10)环烷基，其中各烷基或环烷基独立地未经取代或经一个或多个卤素取代；
各n1独立地为0、1或2；
各R7独立地为氢、未经取代的(C1-10)烷基，或经一个或多个卤素取代的(C1-10)烷基；
各n2独立地为0、1或2，
以及各R13独立地未经取代的(C1-10)烷基，或经一个或多个卤素取代的(C1-10)烷基；
或R14与R15与其所连结的原子共同形成碳环基或杂环基，
其中该碳环基或杂环基未经取代或经一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自于由卤素、氰基、氧基、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、-OR18、-C(O)NR18R18、-NR18C(O)R18、-NR18C(O)NR18R18、-NR18R18、-S(O)2NR18R18、-NR18S(O)2R18、-S(O)n3R21、-C(O)OR18及-C(O)R21组成的群组，
其中各R18独立地为氢、(C1-10)烷基或(C3-10)环烷基；或两个R18与其所连结的氮原子共同形成杂环烷基；其中各烷基、环烷基或杂环烷基独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，
各R21独立地为(C1-10)烷基或(C3-10)环烷基，其中各烷基或环烷基独立地未经取代或经一个或多个卤素取代；以及
各n3独立地为0、1或2。
实施方案II-2.如实施方案II-1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R1为-C(O)OR9、-C(O)NR8R9、-S(O)2NR8R9、-NR10C(O)NR8R9、-NR10C(O)R9、-NR10S(O)2R9、-OR26、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NR8R9或-NR10C(O)OR9。
实施方案II-3.如实施方案II-1或II-2的化合物，其中该化合物为式(Z-A)：
Figure BDA0002710116400001231
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R1、R2、R3、R14、R15、R16、R17、X1、X2、X3、及X4如式(Z)中所定义。
实施方案II-4.如实施方案II-1或II-2的化合物，其中该化合物为式(Z-B)：
Figure BDA0002710116400001241
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R1、R2、R3、R14、R15、R16、R17、X1、X2、X3、及X4如式(Z)中所定义。
实施方案II-5.如实施方案II-1至II-4任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R17为氢。
实施方案II-6.如实施方案II-1，或II-3至II-5任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R1为-C(O)OR9、-C(O)NR8R9、-S(O)2NR8R9、-NR10S(O)2R9、-NR10C(O)OR9、-C(O)R26、-NR10S(O)2NR8R9、或-C(O)NR8S(O)2R9。
实施方案II-7.如实施方案II-1，或II-3至II-6任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R1为-C(O)NR8R9、-S(O)2NR8R9、-NR10C(O)OR9、-NR10S(O)2R9、-C(O)R26、或-NR10S(O)2NR8R9。
实施方案II-8.如实施方案II-1至II-7任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R1为-C(O)NR8R9。
实施方案II-9.如实施方案II-1至II-7任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R1为-NR10C(O)OR9。
实施方案II-10.如实施方案II-1至II-7任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R1为-NR10S(O)2R9。
实施方案II-11.如实施方案II-1至II-10任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R10为氢。
实施方案II-12.如实施方案II-1至II-11任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R8为氢。
实施方案II-13.如实施方案II-1至II-12任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R9为氢、(C1-10)烷基、或杂环烷基-烷基。
实施方案II-14.如实施方案II-1至II-7任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R1为-C(O)NR8R9，以及R8与R9与其所连结的氮原子共同形成未经取代或经取代的杂环烷基。
实施方案II-15.如实施方案II-1至II-7，或II-14任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R1为-C(O)NR8R9，以及R8与R9与其所连结的氮原子共同形成未经取代或经取代的哌啶基。
实施方案II-16.如实施方案II-15的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中该哌啶基经一个至三个取代基取代，该取代基独立地选自于由-OR23、(C1-10)烷基、-C(O)OR23、及-NR23C(O)OR23组成的群组。
实施方案II-17.如实施方案II-16的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R23独立地为氢或(C1-10)烷基。
实施方案II-18.如实施方案II-1至II-17任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R2为卤素或烷基。
实施方案II-19.如实施方案II-1至II-18任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中X1、X2、X3、及X4的一个为N。
实施方案II-20.如实施方案II-1至II-18任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中X1、X2与X4为CR4，以及X3为N。
实施方案II-21.如实施方案II-1至II-18任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中X1、X2、X3、及X4的两个为N。
实施方案II-22.如实施方案II-1至II-18任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中X1、X2、X3、及X4的每一个为CR4。
实施方案II-23.如实施方案II-1至II-22任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中各R4独立地选自于由氢、卤素、氰基、(C1-10)烷基、及-OR27组成的群组。
实施方案II-24.如实施方案II-1至II-22任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中X1为CR4，其中R4为氢、卤素、或甲基。
实施方案II-25.如实施方案II-1至II-24任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R14为(C1-10)烷基或经由环碳原子相连结的杂环烷基，其中该烷基或杂环烷基未经取代或经一个至三个取代基取代，该取代基选自于由(C1-10)烷基、卤素、-C(O)OR7、氧基及-OR5组成的群组。
实施方案II-26.如实施方案II-25的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R14为未经取代或经一个至三个取代基取代的(C1-10)烷基，该取代基选自于由(C1-10)烷基、卤素、-C(O)OR7、氧基及-OR5组成的群组。
实施方案II-27.如实施方案II-1至II-26任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R15、R16、及R17为氢。
实施方案II-28.如实施方案II-1至II-24任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R14与R15与其所连结的原子共同形成一杂环。
实施方案II-29.如实施方案II-1至II-19，或II-25至II-28任一项所述的化合物，其中X2、X3及X4的至少一个为N，且相邻的环碳键结至R4，其中该R4独立地为氢、氟、氰基、(C1-10)烷基或-OR27。
实施方案II-30.如实施方案II-1至II-29任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R3为氢。
实施方案II-31.如实施方案II-1至II-29任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R3为卤素或烷基。
实施方案II-32.如实施方案II-1至II-31任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R2为卤素或烷基。
实施方案II-33.如实施方案II-1至II-31任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R2为氯。
实施方案II-34.如实施方案II-1至II-33任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中当R4、R5、R8、R9、R10、R14、R16、R19、R20、R23、R24、R25、R26、R27、R28及R30中的一个或多个为杂环烷基；或其中R8与R9与其所连结的氮原子共同形成杂环烷基；或其中两个R18与其所连结的氮原子；或其中两个R19与其所连结的氮原子共同形成杂环烷基；或其中两个R25与其所连结的氮共同形成杂环烷基；或其中两个R27与其所连结的氮共同形成杂环烷基时；各杂环烷基独立地为3至10元杂环烷基。
实施方案II-35.如实施方案II-1至II-34任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中当R4、R8、R9、R10、R14、R16及R26中的一个或多个为杂环烷基-烷基时，各杂环烷基-烷基独立地为(3至10元)杂环烷基(C1-10)烷基。
实施方案II-36.如实施方案II-1至II-35任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中当R8、R9、R10及R26中的一个或多个为杂芳基时，各杂芳基独立地为5至10元杂芳基。
实施方案II-37.如实施方案II-1至II-36任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中当R8、R9、R10及R26中的一个或多个为杂芳基-烷基时，各杂芳基-烷基独立地为(5至10元)杂芳基(C1-10)烷基。
实施方案II-38.如实施方案II-1至II-37任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中在相邻两个环碳原子上的两个R4与其所连结的碳原子可共同形成碳环基；或其中R14与R15与其所连结的原子可共同形成碳环基；各碳环基独立地为(C3-C8)碳环基。
实施方案II-39.如实施方案II-1至II-38任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，在相邻两个环碳原子上的两个R4与其所连结的碳原子可共同形成杂环基；或其中R14与R15与其所连结的原子可共同形成杂环基；各杂环基独立地为4至8元杂环基。
实施方案II-40.如实施方案II-1至II-39任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中当R14或R16为杂环烯基时，各杂环烯基独立地为3至8元杂环烯基。
实施方案II-41.实施方案II-1至II-3，或II-5至II-40任一项的化合物，其中该化合物为式(Z-Ai)：
Figure BDA0002710116400001281
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R1、R2、R3、R14、R15、R16、R17、X1、X2、X3及X4如式(Z)中所定义。
实施方案II-42.如实施方案II-1、II-2或II-4至II-40的化合物，其中该化合物为式(Z-Bi)：
Figure BDA0002710116400001282
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R1、R2、R3、R14、R15、R16、R17、X1、X2、X3及X4如式(Z)中所定义。
实施方案II-43.如实施方案II-1的化合物，选自于下列组成的群组：
Figure BDA0002710116400001291
Figure BDA0002710116400001301
Figure BDA0002710116400001311
Figure BDA0002710116400001321
Figure BDA0002710116400001331
Figure BDA0002710116400001341
Figure BDA0002710116400001342
及
Figure BDA0002710116400001343
或前述任一个的药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体。
实施方案II-44.如实施方案II-1或II-2的化合物，选自于下列的群组：
Figure BDA0002710116400001351
Figure BDA0002710116400001361
Figure BDA0002710116400001371
Figure BDA0002710116400001381
Figure BDA0002710116400001391
Figure BDA0002710116400001392
及
Figure BDA0002710116400001393
或前述任一个的药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体。
实施方案II-45.如实施方案II-1的化合物，选自于下列的群组：
Figure BDA0002710116400001394
Figure BDA0002710116400001401
Figure BDA0002710116400001402
及
Figure BDA0002710116400001411
或前述任一个的药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体。
实施方案II-46.如实施方案II-1的化合物，选自于下列组成的群组：
Figure BDA0002710116400001412
Figure BDA0002710116400001413
及
Figure BDA0002710116400001414
或前述任一个的药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，。
实施方案II-47.一种药物组合物，其包含实施方案II-1至II-46A任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，以及药学上可接受的赋形剂。
实施方案II-48.一种抑制固醇调节元件结合蛋白(SREBP)的方法，包括将该SREBP或SREBP裂解活化蛋白(SCAP)，与如实施方案II-1至II-46任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，或实施方案II-47的药物组合物接触。
实施方案II-49.一种抑制固醇调节元件结合蛋白(SREBP)的蛋白质水解活化的方法，包括将SREBP裂解活化蛋白(SCAP)，与如实施方案II-1至II-46任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，或实施方案II-47的药物组合物接触。
实施方案II-50.如实施方案II-48或II-49的方法，其中该SREBP为SREBP-1。
实施方案II-51.如实施方案II-50的方法，其中该SREBP-1为SREBP-1a。
实施方案II-52.如实施方案II-50的方法，其中该SREBP-1为SREBP-1c。
实施方案II-53.如实施方案II-48或II-49的方法，其中该SREBP为SREBP-2。
实施方案II-54.如实施方案II-48至II-53的方法，其中SREBP在有需要的个体中被抑制。
实施方案II-55.如实施方案II-48至II-54的方法，其中SCAP在有需要的个体中被抑制。
实施方案II-56.如实施方案II-48至II-55的方法，其中在SREBP或SCAP与该化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，或其药物组合物接触之后，一个或多个基因的表达降低，所述基因选自于由ACSS2、ALDOC、CYP51A1、DHCR7、ELOVL6、FASN、FDFT1、FDPS、H MGCS1、HSD17B7、IDI1、INSIG1、LDLR、LSS、ME1、PCSK9、PMVK、RDH11、SC5DL、SQLE、STARD4、TM7SF2、PNPLA3、SREBF1、SREBF2、HMGCR、MVD、MVK、ACLY、MSMO1、ACACA及ACACB组成的群组，。
实施方案II-57.一种在有需要的个体中治疗病症的方法，包括向有需要的个体施用有效剂量的如实施方案II-1至II-46任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，或实施方案II-47的药物组合物。
实施方案II-58.一种在有需要的个体中治疗病症的方法，其中该病症是由固醇调节元件结合蛋白(SREBP)所介导，包括向有需要的个体施用有效剂量的如实施方案II-1至II-46任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，或实施方案II-47的药物组合物。
实施方案II-59.如实施方案II-57或II-58的方法，其中该病症为代谢症候群、第2型糖尿病、肥胖、肝病、胰岛素抵抗、脂肪病或血脂异常。
实施方案II-60.如实施方案II-59的方法，其中该血脂异常为高甘油三酯血症或胆固醇水平升高。
实施方案II-61.如实施方案II-59的方法，其中该肝病为非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化或肝炎或其组合。
实施方案II-62.如实施方案II-57或II-58的方法，其中该病症为过度增生病症。
实施方案II-63.如实施方案II-62的方法，其中该过度增生病症为癌症。
实施方案II-64.如实施方案II-63的方法，其中该癌症为乳癌、肝癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌。
实施方案II-65.如实施方案II-57或II-58的方法，其中该病症为内毒素休克、全身性发炎或动脉粥样硬化。
实施方案II-66.如实施方案II-1至II-46任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体在制造用于在有需要的个体中治疗病症的药物中的用途。
实施方案II-67.如实施方案II-1至II-46任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体在制造用于在有需要的个体中抑制固醇调节元件结合蛋白(SREBP)的药物中的用途。
实施方案II-68.如实施方案II-1至II-46任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体在制造用于在有需要的个体中抑制固醇调节元件结合蛋白(SREBP)的蛋白分解性活化的药物中的用途。
实施方案II-69.如实施方案II-1至II-46任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体在制造用于在有需要的个体中治疗病症的药物中的用途，其中该病症是由固醇调节元件结合蛋白(SREBP)所介导。
实施方案II-70.如实施方案II-1至II-46任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，或实施方案II-47的药物组合物用于抑制固醇调节元件结合蛋白(SREBP)的用途。
实施方案II-71.如实施方案II-1至II-46任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，或实施方案II-47的药物组合物用于抑制SREBP裂解活化蛋白(SCAP)的用途。
实施方案II-72.如实施方案II-67至II-71任一项所述的用途，其中该SREBP为SREBP-1。
实施方案II-73.如实施方案II-72任一项所述的用途，其中该SREBP-1为SREBP-1a。
实施方案II-74.如实施方案II-72任一项所述的用途，其中该SREBP-1为SREBP-1c。
实施方案II-75.如实施方案II-67至II-71任一项所述的用途，其中该SREBP为SREBP-2。
实施方案II-76.如实施方案II-67至II-71任一项所述的用途，其中SREBP在有需要的个体中被抑制。
实施方案II-77.如实施方案II-67至II-71任一项所述的用途，其中SCAP在有需要的个体中被抑制。
实施方案II-78.如实施方案II-1至II-46任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，或实施方案II-47的药物组合物用于在有需要的个体中治疗病症的用途。
实施方案II-79.如实施方案II-1至II-46任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，或实施方案II-47的药物组合物用于在有需要的个体中治疗病症的用途，其中该病症是由固醇调节元件结合蛋白(SREBP)介导。
实施方案II-80.如实施方案II-78或II-79的用途，其中该病症为代谢症候群、第2型糖尿病、肥胖、肝病、胰岛素抵抗、脂肪病或血脂异常。
实施方案II-81.如实施方案II-80的用途，其中该血脂异常为高甘油三酯血症或胆固醇水平升高。
实施方案II-82.如实施方案II-80的用途，其中该肝病为非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化或肝炎，或其组合。
实施方案II-83.如实施方案II-78或II-79的用途，其中该病症为过度增生病症。
实施方案II-84.如实施方案II-83的用途，其中该过度增生病症为癌症。
实施方案II-85.如实施方案II-84的用途，其中该癌症为乳癌、肝癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌。
实施方案II-86.如实施方案II-78或II-79的用途，其中该病症为内毒素休克、全身性发炎或动脉粥样硬化。
实施方案II-87.一种在有需要的个体中治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法，包括向有需要的个体施用有效剂量的如实施方案II-1至II-46任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，或如实施方案II-47的药物组合物。
实施方案II-88.如实施方案II-1至II-46任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，或如实施方案II-47的药物组合物用于在有需要的个体中治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的用途。
实施方案II-89.如实施方案II-1至II-46任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体在制造用于在有需要的个体中治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的药物中的用途。
实施方案II-90.一种在有需要的个体中治疗过度增生病症的方法，包括向有需要的个体施用有效剂量的如实施方案II-1至II-46任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，或如实施方案II-47的药物组合物。
实施方案II-91.如实施方案II-1至II-46任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，或如实施方案II-47的药物组合物用于在有需要的个体中治疗过度增生病症的用途。
实施方案II-92.如实施方案II-1至II-46任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体在制造用于在有需要的个体中治疗过度增生病症的药物中的用途。
实施方案III-1.一种如式(X)的化合物：
Figure BDA0002710116400001451
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中：
R1为-C(O)OR9、-C(O)NR8R9、-S(O)2NR8R9、-NR10C(O)NR8R9、-NR10C(O)R9、-NR10S(O)2R9、-OR26、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NR8R9、-NR10C(O)OR9、-C(O)R26、-NR10S(O)2NR8R9、-C(O)NR10S(O)2R9或-C(O)NR10NR8R9；
其中R8、R9与R10的每一个独立地选自于由氢、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、(C6-10)芳基、(C6-10)芳基(C1-10)烷基、杂芳基，以及杂芳基-烷基组成的群组，
R26为(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、(C6-10)芳基、(C6-10)芳基(C1-10)烷基、杂芳基、或杂芳基-烷基，
R8、R9、R10与R26的各(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、(C6-10)芳基、(C6-10)芳基(C1-10)烷基、杂芳基及杂芳基-烷基是独立地未经取代或经一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自于由卤素、(C1-10)烷基、(C1-10)卤烷基、氰基、氧基、-OR19、-C(O)NR19R19、-NR19C(O)R19、-NR19C(O)NR19R19、-NR19R19、-S(O)2NR19R19、-NR19S(O)2R19、-S(O)n4R20、-C(O)OR19、-C(O)R20及-(OR38)n15OR19组成的群组，
各R19独立地为氢、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基或杂环烷基；或两个R19与其所连结的氮原子共同形成杂环烷基；其中前述烷基、环烷基或杂环烷基部分的每一个是独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，
各R20独立地为(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、或杂环烷基，其中前述的每一个是独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，
各R38独立地为(C1-10)亚烷基或(C1-10)卤代亚烷基，
各n15独立地为1至5的整数，以及
n4为0、1或2；
或R8与R9与其所连结的氮原子共同形成杂环烷基，其中该杂环烷基未经取代或经一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自于由卤素、氰基、氧基、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、(C6-10)芳基、(C6-10)芳基(C1-10)烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、-OR23、-C(O)NR23R23、-NR23C(O)R23、-NR23C(O)OR23、-NR23C(O)NR23R23、-NR23R23、-S(O)2NR23R23、-NR23S(O)2R24、-S(O)n6R24、-C(O)OR23、-C(O)R24，以及-(OR39)n16OR23组成的群组，
其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基-烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、芳基、芳基-烷基、杂芳基、及杂芳基-烷基是独立地未经取代或经一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自于由卤素、氧基、烷基、卤烷基、-OR31、-C(O)NR31R31、-NR31C(O)R31、-NR31C(O)OR31、-NR31C(O)NR31R31、-NR31S(O)2R31，与-S(O)n9R31组成的群组，其中各R31独立地为氢、烷基或卤烷基，以及各n9独立地为0、1或2，
各R23独立地为氢、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基或杂环烷基；或两个R23与其所连结的氮原子共同形成杂环烷基；其中前述烷基、环烷基或杂环烷基部分的每一个是独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，
各R24独立地为(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基或杂环烷基，其中前述每一个独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，
各R39独立地为(C1-10)亚烷基或(C1-10)卤代亚烷基，
各n16独立地为1至5的整数，以及
n6为0、1或2；
R2与R3独立地选自于由氢、卤素、氰基、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、-OR25、-C(O)NR25R25、-NR25C(O)R25、-NR25C(O)NR25R25、-NR25R25、-S(O)2NR25R25、-NR25S(O)2R25、-S(O)n7R30、-NR25C(O)OR25R25、-C(O)OR25及-C(O)R30组成的群组，
其中各(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基及(C3-10)环烷基(C1-10)烷基是独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，
各R25是独立地为氢、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基或杂环烷基；或者两个R25与其所连结的氮原子共同形成杂环烷基；其中前述烷基、环烷基或杂环烷基部分的每一个是独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，
各R30独立地为(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基或杂环烷基，其中前述每一个独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，以及
n7为0、1或2；
X1、X2、X3及X4独立地为CR4或N，其中X2、X3及X4可以不是全部为N；
当X1、X2、X3及X4的至少一个为N时，各R4独立地选自于由氢、卤素、氰基、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、经由环碳原子相连的杂环烷基、杂环烷基-烷基、-OR27、-C(O)NR27R27、-S(O)2NR27R27、-S(O)n8R28、-C(O)OR27、及-C(O)R28组成的群组，
其中各(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、杂环烷基、及杂环烷基-烷基是独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，
各R27独立地为氢或(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、或杂环烷基；或两个R27与其所连结的氮原子共同形成杂环烷基；其中前述烷基、环烷基或杂环烷基部分的每一个独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，
各R28独立地为(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基或杂环烷基，其中前述每一个独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，
n8为0、1或2；或
当X1、X2、X3与X4每一个为CR4时，各R4独立地选自于由氢、卤素、氰基、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、-OR27、-C(O)NR27R27、-NR27C(O)R27、-NR27R27、-NR27S(O)2R27、-S(O)2NR27R27、-S(O)n8R28、-C(O)OR27及-C(O)R28组成的群组，
其中各(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、杂环烷基、及杂环烷基-烷基是独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，
各R27独立地为氢、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、或杂环烷基；或两个R27与其所连结的氮原子共同形成杂环烷基；其中前述烷基、环烷基或杂环烷基部分的每一个独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，
各R28独立地为(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基或杂环烷基，其中前述每一个是独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，以及
n8为0、1或2；或
在相邻的环碳原子上的两个R4与其所连结的碳原子可形成碳环基或杂环基，
其中该碳环基未经取代或经一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自于由卤素、氰基、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、-OR27、-C(O)NR27R27、-NR27C(O)R27、-NR27R27、-S(O)2NR27R27、-NR27S(O)2R27、-S(O)n8R28及-C(O)R28组成的群组，
或该杂环基未经取代或经一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自于由卤素、氰基、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、经由环碳原子相连的杂环烷基、杂环烷基-烷基、-OR27、-C(O)NR27R27、-S(O)2NR27R27、-S(O)n8R28及-C(O)R28组成的群组，
各R27独立地为氢、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基；或两个R27与其所连结的氮原子共同形成杂环烷基；其中前述烷基、环烷基或杂环烷基部分的每一个独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，
各R28独立地为(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基，其中前述每一个独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，以及
n8为0、1或2；
R15与R17独立地为氢、卤素、烷基或-OR29，其中各R29独立地为氢、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基或(C3-10)环烷基(C1-10)烷基，且R15或R17中的各烷基或环烷基若存在的话，是独立地未经取代或经一个或多个卤素取代；
R14为(C1-10)烷基、(C1-10)烯基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烯基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、经由环碳原子相连的杂环烷基、经由环碳原子相连的杂环烯基、杂环烷基-烷基、-OR5、-C(O)NR5R5、-R5C(O)NR5R5、-S(O)2NR5R5、-S(O)n1R6或-C(O)R6；
R16为氢、氟、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、经由环碳原子相连的杂环烷基、杂环烷基-烷基、-OR5、-C(O)NR5R5、-R5C(O)NR5R5、-S(O)2NR5R5、-S(O)n1R6或-C(O)R6；
其中R14或R16的(C1-10)烷基、(C1-10)烯基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烯基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、杂环烷基、杂环烯基、或杂环烷基-烷基是独立地未经取代或经一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自于由(C1-10)烷基、环烷基、杂环烷基、卤素、氰基、氧基、-OR7、-C(O)OR7、-C(O)NR7R7、-NR7C(O)R7、-NR7C(O)NR7R7、-NR7R7、-S(O)2NR7R7、-NR7S(O)2R7、-S(O)n2R13、及-C(O)R13组成的群组；
其中各烷基、环烷基与杂环烷基独立地未经取代或经一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自于由卤素、环烷基、卤素环烷基、杂环烷基、卤素杂环烷基及-(OR33)n10OR32组成的群组，其中各n10独立地为0至5的整数，各R32独立地为氢、(C1-10)烷基或(C1-10)卤烷基，以及各R33独立地为(C1-10)亚烷基或(C1-10)卤代亚烷基；
各R5独立地为氢、(C1-10)烷基或(C3-10)环烷基；或两个R5与其所连结的氮原子共同形成杂环烷基；其中各烷基、环烷基或杂环烷基独立地未经取代或经一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自于由卤素、氰基、氧基、烷基、卤烷基、-C(O)OR34、-C(O)NR34R34、-NR34C(O)R34、-NR34C(O)NR34R34、-NR34R34、-S(O)2NR34R34、-NR34S(O)2R34、-S(O)n11R34、-C(O)R34及-(OR35)n12OR34组成的群组，其中各R34独立地为氢、(C1-10)烷基或(C1-10)卤烷基；各n11独立地为0、1或2；各n12独立地为0至5的整数；以及各R35独立地为(C1-10)亚烷基或(C1-10)卤代亚烷基；
各R6独立地为(C1-10)烷基或(C3-10)环烷基，其中各烷基或环烷基独立地未经取代或经一个或多个卤素取代；
各n1独立地为0、1或2；
各R7独立地为氢、未经取代的(C1-10)烷基，或经一个或多个卤素取代的(C1-10)烷基；
各n2独立地为0、1或2，
以及各R13独立地未经取代的(C1-10)烷基，或经一个或多个卤素取代的(C1-10)烷基；
或R14与R15与其所连结的原子共同形成碳环基或杂环基，
其中该碳环基或杂环基未经取代或经一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自于由卤素、氰基、氧基、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、-OR18、-C(O)NR18R18、-NR18C(O)R18、-NR18C(O)NR18R18、-NR18R18、-S(O)2NR18R18、-NR18S(O)2R18、-S(O)n3R21、-C(O)OR18及-C(O)R21组成的群组，
其中各(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基，以及(C3-10)环烷基(C1-10)烷基是独立地未经取代或经一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自于由卤素、烷基、卤烷基、氰基、氧基、-C(O)OR36、-C(O)NR36R36、-NR36C(O)R36、-NR36C(O)NR36R36、-NR36R36、-S(O)2NR36R36、-NR36S(O)2R36、-S(O)n13R36、-C(O)R36及-(OR37)n14OR36组成的群组，其中各R36独立地为氢、(C1-10)烷基或(C1-10)卤烷基；各n13独立地为0、1或2；各n14独立地为0至5的整数；以及各R37独立地为(C1-10)亚烷基或(C1-10)卤代亚烷基；
其中各R18独立地为氢、(C1-10)烷基或(C3-10)环烷基；或两个R18与其所连结的氮原子共同形成杂环烷基；其中各烷基、环烷基或杂环烷基独立地未经取代或经一个或多个卤素取代；
各R21独立地为(C1-10)烷基或(C3-10)环烷基，其中各烷基或环烷基独立地未经取代或经一个或多个卤素取代；以及
各n3独立地为0、1或2。
实施方案III-2.如实施方案III-1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R1为-C(O)OR9、-C(O)NR8R9、-S(O)2NR8R9、-NR10C(O)NR8R9、-NR10C(O)R9、-NR10S(O)2R9、-OR26、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NR8R9或-NR10C(O)OR9。
实施方案III-3.如实施方案III-1或III-2的化合物，其中该化合物为式(X-A)：
Figure BDA0002710116400001521
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R1、R2、R3、R14、R15、R16、R17、X1、X2、X3及X4如式(X)中所定义。
实施方案III-4.如实施方案III-1或III-2的化合物，其中该化合物为式(X-B)：
Figure BDA0002710116400001522
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R1、R2、R3、R14、R15、R16、R17、X1、X2、X3及X4如式(X)中所定义。
实施方案III-5.如实施方案III-1至III-4任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R17为氢。
实施方案III-6.如实施方案III-1或III-3或III-5任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R1为-C(O)OR9、-C(O)NR8R9、-S(O)2NR8R9、-NR10C(O)NR8R9、-NR10S(O)2R9、-NR10C(O)OR9、-C(O)R26、-NR10S(O)2NR8R9或-C(O)NR8S(O)2R9。
实施方案III-7.如实施方案III-1或III-3或III-6任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R1为-C(O)NR8R9、-S(O)2NR8R9、-NR10C(O)OR9、-NR10S(O)2R9或-NR10S(O)2NR8R。
实施方案III-8.如实施方案III-1至III-7任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R1为-C(O)NR8R9。
实施方案III-9.如实施方案III-1至III-7任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R1为-NR10C(O)OR9。
实施方案III-10.如实施方案III-1至III-7任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R1为-NR10S(O)2R9。
实施方案III-11.如实施方案III-1至III-10任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R10为氢。
实施方案III-12.如实施方案III-1至III-10任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R8为氢。
实施方案III-13.如实施方案III-1至III-12任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R9为氢、(C1-10)烷基、杂环烷基-烷基或(C3-10)环烷基。
实施方案III-14.如实施方案III-3任一项所述的化合物，其中R9为未经取代的甲基、乙基、丙基或环丙基。
实施方案III-15.如实施方案III-1至III-7任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R1为-C(O)NR8R9，且R8与R9与其所连结的氮原子共同形成未经取代或经取代的杂环烷基。
实施方案III-16.如实施方案III-15所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中该杂环烷基为4至8元杂环烷基。
实施方案III-17.如实施方案III-1至III-7，或III-15任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R1为-C(O)NR8R9，且R8与R9与其所连结的氮原子共同形成未经取代或经取代的哌啶基。
实施方案III-18.如实施方案III-16或III-17的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中该取代基独立地选自于由卤素、氧基、(C1-10)烷基、-OR23、-C(O)OR23及-NR23C(O)OR23组成的群组，其中各(C1-10)烷基未经取代或经-OR31取代。
实施方案III-19.如实施方案III-17的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中该哌啶基是经一个至三个取代基取代，该取代基独立地选自于由-OR23、(C1-10)烷基、-C(O)OR23及-NR23C(O)OR23组成的群组。
实施方案III-20.如实施方案III-19的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R23独立地为氢或(C1-10)烷基。
实施方案III-21.如实施方案III-1至III-20任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R2为卤素或烷基。
实施方案III-22.如实施方案III-1至III-21任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中X1、X2、X3及X4的一个为N。
实施方案III-23.如实施方案III-1至III-21任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中X1、X2及X4为CR4，以及X3为N。
实施方案III-24.如实施方案III-1至III-21任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中X1、X2、X3及X4的两个为N。
实施方案III-25.如实施方案III-1至III-21任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中X1、X2、X3及X4的每一个为CR4。
实施方案III-26.如实施方案III-1至III-25任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中各R4独立地选自于由氢、卤素、氰基、(C1-10)烷基及-OR27组成的群组。
实施方案III-27.如实施方案III-1至III-25任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中X1为CR4，其中R4为氢、卤素或甲基。
实施方案III-28.如实施方案III-1至III-27任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R14为(C1-10)烷基或经由环碳原子相连结的杂环烷基，其中该烷基或杂环烷基未经取代或经一个至三个取代基取代，该取代基选自于由(C1-10)烷基、卤素、-C(O)OR7、氧基及-OR5组成的群组。
实施方案III-29.如实施方案III-28所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R14为未经取代或经一个至三个取代基取代的(C1-10)烷基，该取代基选自于由(C1-10)烷基、卤素、-C(O)OR7、氧基及-OR5组成的群组。
实施方案III-30.如实施方案III-1至III-27任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R14为未经取代的(C3-10)环烷基或(C3-10)卤素环烷基。
实施方案III-31.如实施方案III-1至III-30任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R15、R16及R17为氢。
实施方案III-32.如实施方案III-1至III-27任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R14与R15与其所连结的原子共同形成杂环基。
实施方案III-33.如实施方案III-1至III-22或III-28至32任一项所述的化合物，其中X2、X3与X4的至少一个为N，且相邻的环碳键结至R4，其中该R4独立地为氢、氟、氰基、(C1-10)烷基或-OR27。
实施方案III-34.如实施方案III-1至III-33任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R3为氢。
实施方案III-35.如实施方案III-1至III-33任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R3为卤素或烷基。
实施方案III-36.如实施方案III-1至III-35任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R2为卤素或烷基。
实施方案III-37.如实施方案III-1至III-35任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R2为氯。
实施方案III-38.如实施方案III-1至III-37任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中当R4、R5、R8、R9、R10、R14、R16、R19、R20、R23、R24、R25、R26、R27、R28及R30中的一个或多个为杂环烷基；或其中R8与R9与其所连结的氮原子共同形成杂环烷基；或其中两个R18与其所连结的氮原子；或其中两个R19与其所连结的氮原子共同形成杂环烷基；或其中两个R25与其所连结的氮共同形成杂环烷基；或其中两个R27与其所连结的氮共同形成杂环烷基时；各杂环烷基独立地为3至10元杂环烷基。
实施方案III-39.如实施方案III-1至III-38任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中当R4、R8、R9、R10、R14、R16及R26中的一个或多个为杂环烷基-烷基时，各杂环烷基-烷基独立地为(3至10元)杂环烷基(C1-10)烷基。
实施方案III-40.如实施方案III-1至III-39任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中当R8、R9、R10及R26中的一个或多个为杂芳基时，各杂芳基独立地为5至10元杂芳基。
实施方案III-41.如实施方案III-1至III-40任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中当R8、R9、R10及R26中的一个或多个为杂芳基-烷基时，各杂芳基-烷基独立地为(5-10元)杂芳基(C1-10)烷基。
实施方案III-42.如实施方案III-1至III-41任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中在相邻两个环碳原子上的两个R4与其所连结的碳原子可共同形成碳环基；或其中R14与R15与其所连结的原子可共同形成碳环基；各碳环基独立地为(C3-C8)碳环。
实施方案III-43.如实施方案III-1至III-42任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，在相邻两个环碳原子上的两个R4与其所连结的碳原子可共同形成杂环基；或其中R14与R15与其所连结的原子可共同形成杂环基；各杂环基独立地为4至8元杂环。
实施方案III-44.如实施方案III-1至III-43任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中当R14或R16为杂环烯基时，各杂环烯基独立地为3至8元杂环烯基。
实施方案III-45.如实施方案III-1至III-3或III-5至III-44任一项所述的化合物，其中该化合物为式(X-Ai)：
Figure BDA0002710116400001561
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R1、R2、R3、R14、R15、R16、R17、X1、X2、X3及X4如式(X)中所定义。
实施方案III-46.如实施方案III-1、III-2或III-4至III-44任一项所述的化合物，其中该化合物为式(X-Bi)：
Figure BDA0002710116400001571
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R1、R2、R3、R14、R15、R16、R17、X1、X2、X3及X4如式(X)中所定义。
实施方案III-47.如实施方案III-1的化合物，选自于由下列组成的群组：
Figure BDA0002710116400001572
Figure BDA0002710116400001581
Figure BDA0002710116400001591
Figure BDA0002710116400001601
Figure BDA0002710116400001611
Figure BDA0002710116400001612
及
Figure BDA0002710116400001613
或前述任一个的药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体。
实施方案III-48.如实施方案III-1的化合物，选自于由下列组成的群组：
Figure BDA0002710116400001621
Figure BDA0002710116400001631
Figure BDA0002710116400001632
及
Figure BDA0002710116400001633
或前述任一个的药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体。
实施方案III-49.如实施方案III-1的化合物，选自于由下列组成的群组：
Figure BDA0002710116400001641
Figure BDA0002710116400001651
Figure BDA0002710116400001661
Figure BDA0002710116400001671
Figure BDA0002710116400001681
Figure BDA0002710116400001682
及
Figure BDA0002710116400001683
或前述任一个的药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体。
实施方案III-50.如实施方案III-1的化合物，选自于由下列组成的群组：
Figure BDA0002710116400001684
Figure BDA0002710116400001685
及
Figure BDA0002710116400001691
或前述任一个的药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体。
实施方案III-51.一种药物组合物，其包含如实施方案III-1至III-50任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，以及药学上可接受的赋形剂。
实施方案III-52.一种抑制固醇调节元件结合蛋白(SREBP)的方法，包括将该SREBP或SREBP裂解活化蛋白(SCAP)，与如实施方案III-1至III-50任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，或如实施方案III-51所述的药物组合物接触。
实施方案III-53.一种抑制固醇调节元件结合蛋白(SREBP)的蛋白质水解活化的方法，包括将一SREBP裂解活化蛋白(SCAP)，与如实施方案III-1至III-50任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，或如实施方案III-51所述的药物组合物接触。
实施方案III-54.如实施方案III-52或III-53所述的方法，其中该SREBP为SREBP-1。
实施方案III-55.如实施方案III-54所述的方法，其中该SREBP-1为SREBP-1a。
实施方案III-56.如实施方案III-54所述的方法，其中该SREBP-1为SREBP-1c。
实施方案III-57.如实施方案III-52或53所述的方法，其中该SREBP为SREBP-2。
实施方案III-58.如实施方案III-52至57所述的方法，其中SREBP在有需要的个体中被抑制。
实施方案III-59.如实施方案III-52至58所述的方法，其中该SCAP在有需要的个体中被抑制。
实施方案III-60.如实施方案III-52至59任一项所述的方法，其中在SREBP或SCAP与该化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，或其药物组合物接触之后，一个或多个基因的表达降低，所述基因选自于由ACSS2、ALDOC、CYP51A1、DHCR7、ELOVL6、FASN、FDFT1、FDPS、H MGCS1、HSD17B7、IDI1、INSIG1、LDLR、LSS、ME1、PCSK9、PMVK、RDH11、SC5DL、SQLE、STARD4、TM7SF2、PNPLA3、SREBF1、SREBF2、HMGCR、MVD、MVK、ACLY、MSMO1、ACACA及ACACB组成的群组，。
实施方案III-61.一种在有需要的个体中治疗病症的方法，包括向有需要的个体施用有效剂量的如实施方案III-1至III-50任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，或如实施方案III-51所述的药物组合物。
实施方案III-62.一种在有需要的个体中治疗病症的方法，其中该病症是由固醇调节元件结合蛋白(SREBP)所介导，包括向有需要的个体施用有效剂量的如实施方案III-1至III-50任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，或如实施方案III-51所述的药物组合物。
实施方案III-63.如实施方案III-61或III-62所述的方法，其中该病症为代谢症候群、第2型糖尿病、肥胖、肝病、胰岛素抵抗、脂肪病或血脂异常。
实施方案III-64.如实施方案III-63所述的方法，其中该血脂异常为高甘油三酯血症或胆固醇水平升高。
实施方案III-65.如实施方案III-63所述的方法，其中该肝病为非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化或肝炎或其组合。
实施方案III-66.如实施方案III-61或III-62所述的方法，其中该病症为过度增生病症。
实施方案III-67.如实施方案III-66所述的方法，其中该过度增生病症为癌症。
实施方案III-68.如实施方案III-67所述的方法，其中该癌症为乳癌、肝癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌。
实施方案III-69.如实施方案III-61或III-62所述的方法，其中该病症为内毒素休克、全身性发炎或动脉粥样硬化。
实施方案III-70.如实施方案III-1至III-50任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体在制造用于在有需要的个体中治疗病症的药物中的用途。
实施方案III-71.如实施方案III-1至III-50任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体在制造用于抑制有需要的个体的固醇调节元件结合蛋白(SREBP)的药物中的用途。
实施方案III-72.如实施方案III-1至III-50任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体在制造用于在有需要的个体中抑制固醇调节元件结合蛋白(SREBP)的蛋白分解性活化的药物中的用途。
实施方案III-73.如实施方案III-1至III-50任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体在制造用于在有需要的个体中治疗病症的药物中的用途，其中该病症是由固醇调节元件结合蛋白(SREBP)所介导。
实施方案III-74.如实施方案III-1至III-50任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体或实施方案III-51的药物组合物用于抑制固醇调节元件结合蛋白(SREBP)的用途。
实施方案III-75.如实施方案III-1至III-50任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体或实施方案III-51的药物组合物用于抑制SREBP裂解活化蛋白(SCAP)的用途。
实施方案III-76.如实施方案III-71至III-75任一项所述的用途，其中该SREBP为SREBP-1。
实施方案III-77.如实施方案III-76所述的用途，其中该SREBP-1为SREBP-1a。
实施方案III-78.如实施方案III-76所述的用途，其中该SREBP-1为SREBP-1c。
实施方案III-79.如实施方案III-71至III-75任一项所述的用途，其中该SREBP为SREBP-2。
实施方案III-80.如实施方案III-71至III-75任一项所述的用途，其中SREBP在有需要的个体中被抑制。
实施方案III-81.如实施方案III-71至III-75任一项所述的用途，其中SCAP在有需要的个体中被抑制。
实施方案III-82.如实施方案III-1至III-50任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，或实施方案III-51的药物组合物用于在有需要的个体中治疗病症的用途。
实施方案III-83.如实施方案III-1至III-50任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，或实施方案III-51的药物组合物用于在有需要的个体中治疗病症的用途，其中该病症是由固醇调节元件结合蛋白(SREBP)介导。
实施方案III-84.如实施方案III-82或III-83的用途，其中该病症为代谢症候群、第2型糖尿病、肥胖、肝病、胰岛素抵抗、脂肪病或血脂异常。
实施方案III-85.如实施方案III-84所述的用途，其中该血脂异常为高甘油三酯血症或胆固醇水平升高。
实施方案III-86.如实施方案III-84所述的用途，其中该肝病为非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化或肝炎，或其组合。
实施方案III-87.如实施方案III-82或III-83的用途，其中该病症为过度增生病症。
实施方案III-88.如实施方案III-87的用途，其中该过度增生病症为癌症。
实施方案III-89.如实施方案III-88的用途，其中该癌症为乳癌、肝癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌。
实施方案III-90.如实施方案III-82或III-83的用途，其中该病症为内毒素休克、全身性发炎或动脉粥样硬化。
实施方案III-91.一种在有需要的个体中治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法，包括向有需要的个体施用有效剂量的如实施方案III-1至III-50任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，或实施方案III-51的药物组合物。
实施方案III-92.如实施方案III-1至III-50任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，或实施方案III-51的药物组合物用于在有需要的个体中治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的用途。
实施方案III-93.如实施方案III-1至III-50任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体在制造用于在有需要的个体中治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的药物中的用途。
实施方案III-94.一种在有需要的个体中治疗过度增生病症的方法，包括向有需要的个体施用有效剂量的实施方案III-1至III-50任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，或实施方案III-51的药物组合物。
实施方案III-95.实施方案III-1至III-50任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，或实施方案III-51的药物组合物用于在有需要的个体中治疗过度增生病症的用途。
实施方案III-96.实施方案III-1至III-50任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体在制造用于在有需要的个体中治疗过度增生病症的药物中的用途。
实施例
以下实施例仅是说明性的，并不意味着以任何方式限制本公开的任一方面。
实施例1：(4-(2'-(叔丁基)-[2,4'-双吡啶]-4-基)-3-氯苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(化合物1)的合成
Figure BDA0002710116400001731
步骤1：3-氯-4-(2-氯吡啶-4-基)苯甲酸的合成。4-溴-2-氯吡啶(0.3g,1.55mmol)、溴-3-氯苯甲酸(0.39g,1.94mmol)、氟化铯(0.58g,0.155mmol)的水溶液(0.9mL)与1,4-二恶烷(6mL)，是注入15mL玻璃密封管中，并以氩气吹扫30分钟。在此混合物中加入Pd(amphos)2Cl2(0.109g,0.155mmol)，该管再次以氩气清洗30分钟。该管被加热至80℃达16小时，反应过程以TLC与LCMS监测。当完成后，反应混合物冷却至25-30℃，加入冰冷水(10mL)。所得的固体经过滤并干燥。粗产物3-氯-4-(2-氯吡啶-4-基)苯甲酸(0.3g)直接用于下一步骤不需纯化。
步骤2：(3-氯-4-(2-氯吡啶-4-基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮。向自步骤1的化合物(0.3g,1.12mmol)的DMF(6mL)搅拌溶液加入DIPEA(1.95mL,11.2mmol)，之后在氮气下加入HATU(1.7g,4.48mmol)。此混合物搅拌30分钟，之后加入4-羟基哌啶(0.220g,2.24mmol)。反应于室温下搅拌16小时。反应过程以TLC监测，当完成时，反应混合物冷却至0℃，加入水(30mL)，整体以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层以浓盐水清洗，以硫酸钠除水、过滤并浓缩。粗化合物经硅胶(230-400筛目)管柱层析法纯化，以0-80％乙酸乙酯的石油醚(petether)溶液洗脱，得(3-氯-4-(2-氯吡啶-4-基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(0.158g,40％)。
步骤3：(4-(2'-(叔丁基)-[2,4'-双吡啶]-4-基)-3-氯苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮的合成。向(3-氯-4-(2-氯吡啶-4-基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(0.15g,0.427mmol)的DME(3mL)搅拌溶液中，于室温、氩气环境下，加入2-(叔丁基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)吡啶(0.139g,0.533mmol)，与K2CO3(0.147g,1.06mmol)的水溶液(0.45mL)。组合物以氩气吹扫30分钟，加入四(三苯基膦)钯(0.049g,0.0427mmol)后，再次以氩气吹扫30分钟。混合物加热至85℃达16小时，反应过程以TLC与LCMS监测。当反应完成后，反应混合物冷却至0℃，加入水(50mL)，整体以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层以浓盐水清洗，以硫酸钠除水、过滤并浓缩。粗化合物以制备级HPLC纯化，得(4-(2'-(叔丁基)-[2,4'-双吡啶]-4-基)-3-氯苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(42mg,15％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.83(d,J＝5.6Hz,1H),8.63–8.64(m,1H),8.23(s,1H),8.13(bs,1H),7.90–7.92(dd,J＝2Hz,J＝5.2Hz,1H),7.63–7.65(m,2H),7.59–7.60(dd,J＝1.8Hz,J＝4.8Hz,1H),7.49–7.51(dd,J＝1.6Hz,J＝7.6Hz,1H),4.80(d,J＝4.0Hz,1H),3.95–4.05(m,1H),3.74–3.79(m,1H),3.50–3.56(m,1H),3.16–3.24(m,2H),1.69–1.80(m,2H),1.35–1.42(m,11H).LCMS:98.64％(m/z＝450.39[M+H])。
实施例2：(4-(2'-(叔丁基)-[4,4'-双吡啶]-2-基)-3-氯苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(化合物2)的合成
Figure BDA0002710116400001751
(4-(2'-(叔丁基)-[4,4'-双吡啶]-2-基)-3-氯苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮是以类似于实施例1化合物的方式制备，但反应步骤1与步骤2的顺序对调。1H NMR(400MHz,DMSO):δ(ppm):8.83(d,J＝5.2Hz,1H),8.66(d,J＝5.2Hz,1H)8.10(bs,1H),7.88(dd,J1＝1.6Hz,J2＝5.2Hz,1H),7.83(s,1H),7.72(d,J＝8Hz,1H),7.67(dd,J1＝1.6Hz,J2＝5.2Hz,1H),7.61(d,J＝1.2Hz,1H),7.49(dd,J1＝1.6Hz,J2＝7.6Hz,1H),4.81(d,J＝4Hz,1H),3.99-4.03(m,1H),3.75-3.78(m,1H),3.50-3.55(m,1H),3.25-3.32(m,2H),1.82-1.73(m,2H),1.38(s,11H).LCMS 99.99％(m/z＝450.47[M+H])。HPLC纯度99.84％。
实施例3：(4-(2'-(叔丁基)-[2,4'-双吡啶]-6-基)-3-氯苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(化合物3)的合成
Figure BDA0002710116400001752
步骤1：6-溴-2'-(叔丁基)-2,4'-双吡啶的合成。将2,6-二溴-吡啶(0.3g,1.27mmol)、2-叔丁基吡啶-4-硼酸频哪醇酯(0.323g,1.14mmol)与碳酸钾(0.35g,2.53mmol)的DME(6mL)溶液，加入10mL玻璃密封瓶中，并以氮气吹扫10分钟。加入四(三苯基膦)钯(0.146g,0.12mmol)，容器再次以氮气吹扫10分钟。之后容器加热至80℃，16小时，反应过程以TLC与LCMS监测。当完成后，反应混合物冷却至室温，加入5mL冰冷水，整体以EtOAc(3x15 mL)萃取。有机萃取物合并，以浓盐水(3x10 mL)清洗，并以无水硫酸钠除水。萃取物减压浓缩，粗产物经管柱层析法纯化，使用0-10％EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂，得到呈灰白色固体的6-溴-2'-(叔丁基)-2,4'-双吡啶(0.210g,56.9％)。
步骤2：4-(2'-(叔丁基)-[2,4'-双吡啶]-6-基)-3-氯苯甲酸的合成。6-溴-2'-(叔丁基)-2,4'-双吡啶(0.15g,0.52mmol,1当量)、4-羧基-2-氯苯基硼酸(0.156g,0.78mmol,1.5当量)与碳酸钾(0.143g,1.035mmol,2当量)的二恶烷：水(2.5：0.5mL)溶液，是合并于10mL玻璃密封管并以氮气吹扫10分钟。混合物加入Pd(dppf)Cl2-DCM错合物(0.049g,0.060mmol)，其再次以氮气吹扫10分钟。混合物加热至90℃达16小时，并以TLC监测。完成后，反应冷却，加入5ml水，混合物的pH值是以加入AcOH调整至pH 6。反应混合物以EtOAc(3x20mL)萃取。有机萃取物合并，无水硫酸钠除水并减压浓缩。粗产物以正己烷(3x10 mL)研磨。此残余物溶于乙醚中(10mL)，之后经减压浓缩，得0.3g(粗产物)4-(2'-(叔丁基)-[2,4'-双吡啶]-6-基)-3-氯苯甲酸，其直接使用于下一步骤不需纯化。
步骤3：(4-(2'-(叔丁基)-[2,4'-双吡啶]-6-基)-3-氯苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮的合成。在得自步骤2的4-(2'-(叔丁基)-[2,4'-双吡啶]-6-基)-3-氯苯甲酸(0.2g,0.546mmol,1当量)的DMF(5mL,25vol)溶液中，加入DIPEA(1mL,5.464当量)与HATU(0.83g,2.186mmol,4.0当量)。反应搅拌30分钟，之后加入4-羟基哌啶(0.11g,1.092mmol,2.0当量)，并继续搅拌16小时。反应过程以TLC监测。完成后，混合物以乙酸乙酯稀释，并以冰冷水(4x5 mL)清洗。有机层分离，以无水硫酸钠干燥并减压浓缩。获得的粗产物经制备级HPLC纯化，得到呈灰白色固体的(4-(2'-(叔丁基)-[2,4'-双吡啶]-6-基)-3-氯苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(0.103g(27.9％产率))。粗产物经分析：1H-NMR(400MHz,DMSO),δ(ppm):8.65(d,J＝5.2Hz 1H),8.16(d,J＝7.2Hz,1H),8.11-8.07(m,2H),7.89(dd,J1＝1.6Hz,J2＝4.8Hz,1H),7.77(t,J＝7.2Hz,2H),7.62(d,J＝1.6Hz,1H),7.50(dd,J1＝1.6Hz,J2＝8.0Hz,1H),4.81(d,J＝4Hz,1H),4.00-4.04(m,1H),3.78-3.75(m,1H),3.5-3.53(m,1H),3.15-3.20(m,2H),1.83-1.78(m,2H)1.38(s,11H)。LCMS 99.81％(m/z 450.44[M+H])。HPLC纯度为98.46％。
实施例4：(4-(2'-(叔丁基)-[3,4'-双吡啶]-5-基)-3-氯苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(化合物4)的合成
Figure BDA0002710116400001771
步骤1：4-(5-溴吡啶-3-基)-3-氯苯甲酸的合成。3,5-二溴吡啶(0.5g,2.11mmol,1当量)、4-羧基-2-氯苯基硼酸(0.402g,2.00mmol,0.95当量)与碳酸钠(0.559g,5.28mmol,2.5当量)的DME-H2O(3.75：1.25mL)溶液，是合并于10mL玻璃密封管中，并氮气吹扫10分钟。加入四(三苯基膦)钯(0.122g,0.105mmol,0.05当量)，混合物再次以氮气吹扫10分钟。混合物加热至80℃达16小时，反应过程以TLC与LCMS监测。当完成后，反应混合物冷却至室温，加入10mL水，整体以EtOAc(3x15 mL)萃取。有机萃取物合并，以浓盐水(3x10mL)清洗，并以无水硫酸钠除水。萃取物减压浓缩，得到呈白色固体的粗产物4-(5-溴吡啶-3-基)-3-氯苯甲酸(0.350g，粗产物)。
步骤2：4-(2'-(叔丁基)-[3,4'-双吡啶]-5-基)-3-氯苯甲酸的合成。4-(5-溴吡啶-3-基)-3-氯苯甲酸(0.150g,0.4799mmol,1当量)、2-叔丁基吡啶4-硼酸频哪醇酯(0.156g,0.5759mmol,1.2当量)与碳酸钾(0.133g,0.9598mmol,2当量)的二恶烷:水(2.4:0.6mL)是合并于10mL玻璃密封管并氮气吹扫10分钟。加入四(三苯基膦)钯(0.055g,0.0479mmol,0.1当量)，容器再次以氮气吹扫10分钟。混合物加热至80℃，16小时，反应过程以TLC监测。当完成后，反应混合物冷却至室温，加入10mL水，整体以EtOAc(3x10 mL)萃取。有机萃取物合并，以无水硫酸钠除水并减压浓缩，得4-(2'-(叔丁基)-[3,4'-双吡啶]-5-基)-3-氯苯甲酸(0.140g，粗产物)。
步骤3：(4-(2'-(叔丁基)-[3,4'-双吡啶]-5-基)-3-氯苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮的合成。4-(2'-(叔丁基)-[3,4'-双吡啶]-5-基)-3-氯苯甲酸(0.140g,0.3816mmol,1当量)的DMF(2.8mL,20v)溶液，是加入DIPEA(0.211mL,1.1448mmol,3当量)与HATU(0.218g,0.5724mmol,1.5当量)。混合物搅拌30分钟，之后加入4-羟基哌啶(0.058g,0.5724mmol,1.5当量)，混合物于室温下搅拌16小时。反应过程以TLC监测。当完成后，反应混合物以EtOAc萃取并以冷水(4x5 mL)清洗。有机层分离、合并、以无水硫酸钠除水并减压浓缩。粗产物以制备级HPLC法纯化，得到呈灰白色固体的(4-(2'-(叔丁基)-[3,4'-双吡啶]-5-基)-3-氯苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(0.103g,30.23％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO d6):δ(ppm):9.07(d,J＝2Hz,1H),8.76(d,J＝2Hz,1H),8.63-8.62(m,1H),8.35-8.34(m,1H),7.82(s,1H),7.68-7.64(m,3H)7.50-7.48(m,1H),4.82(s,1H),4.01(s,1H),3.76(s,1H),3.54-3.53(m,1H),3.3-3.2(m,2H),1.80-1.75(m,2H),1.38(s,11H)；LCMS 99.86％(m/z 450.47[M+H])。HPLC纯度99.76％。
实施例5：(3'-(2-(叔丁基)吡啶-4-基)-2-氯-[1,1'-联苯]-4-基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(化合物5)的合成
Figure BDA0002710116400001781
步骤1：(4-溴-3-氯苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮的合成。向3-氯-4-溴苯甲酸(2.0g,8.49mmol)的DMF(40mL)搅拌溶液，在氮气环境下加入DIPEA(15.23mL,84.94mmol)与HATU(12.9g,33.97mmol)，搅拌30分钟。之后，加入4-羟基哌啶(1.71g,16.98mmol)，混合物于室温下搅拌16小时。反应过程以TLC监测，当完成后，反应冷却至0℃，加入水(300mL)，整体以乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯层以浓盐水清洗，并以无水硫酸钠除水、过滤并浓缩。粗化合物经硅胶管柱层析法纯化，以0-80％乙酸乙酯的石油醚洗脱，得(4-溴-3-氯苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(1.1g,41％)。
步骤2：(3-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮的合成。向置于玻璃密封管中的(4-溴-3-氯苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(0.3g,0.943mmol)的1,4二恶烷(3mL)搅拌溶液，于室温、氮气环境下加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二恶硼烷)(0.299g,1.17mmol)与KOAc(0.231g,2.35mmol)。混合物以氮气吹扫15分钟，之后加入Pd(dppf)2Cl2(0.069g,0.094mmol)，混合物再次以氮气吹扫10分钟。反应小瓶经密封，并置于85℃加热16小时。反应过程以TLC监测，当完成后，反应冷却至0℃，加入水(50mL)，整体以乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯层以浓盐水清洗，并以无水硫酸钠除水、过滤并减压浓缩，得到呈棕色油状物的(3-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮，直接使用于下一步骤不需纯化。
步骤3：(3'-溴-2-氯-[1,1'-联苯]-4-基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮的合成。向置于微波小管的(3-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(0.387g,1.05mmol)的DMF(2.0mL)搅拌溶液，于室温、氮气环境下，加入1,3-二溴苯(0.2g,0.84mmol)、Na2CO3(0.224g,2.11mmol)的水溶液(0.6mL)。混合物以氮气吹扫15分钟，加入四(三苯基膦)钯(0.097g,0.084mmol)，混合物再次以氮气吹扫10分钟。反应小瓶密封，并置于85℃微波辐射2小时。反应过程以TLC监测，当完成后，反应冷却至0℃，加入水(50mL)，整体以乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯层以浓盐水清洗，并以无水硫酸钠除水、过滤并浓缩。粗化合物经硅胶管柱层析法纯化，以5-80％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，得到呈灰白色固体的(3'-溴-2-氯-[1,1'-联苯]-4-基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(50mg,15％)。
步骤4：(3'-(2-(叔丁基)吡啶-4-基)-2-氯-[1,1'-联苯]-4-基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮的合成。向置于微波小管的(3'-溴-2-氯-[1,1'-联苯]-4-基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(0.10g,0.25mmol)的DMF(2mL)搅拌溶液，于室温、氮气环境下，加入2-(叔丁基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧戊环-2-基)吡啶(0.082g,0.31mmol)与K2CO3(0.087g,0.634mmol)。混合物以氮气吹扫15分钟，加入四(三苯基膦)钯(0.029g,0.025mmol)，混合物再次以氮气吹扫10分钟。反应小瓶密封，并置于85℃微波辐射2小时。反应过程以TLC监测，当完成后，反应冷却至0℃，加入水(30mL)，整体以乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯层以浓盐水清洗，并以无水硫酸钠除水、过滤并浓缩。粗化合物经制备级HPLC纯化，得到呈灰白色固体的(3'-(2-(叔丁基)吡啶-4-基)-2-氯-[1,1'-联苯]-4-基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(9.5mg,8％)。1HNMR(400MHz,DMSO):δ8.58-8.57(m,1H),7.85–7.83(m,2H),7.720(d,J＝0.8Hz,1H)7.636–7.545(m,5H),7.46–7.43(m,1H)4.80(d,J＝4Hz,1H),4.01(d,J＝6.4Hz,1H),3.78–3.73(m,1H),3.55–3.53(m,1H),3.23–3.20(m,2H),1.792(s,2H),1.374(s,11H)。LCMS:96.44％(m/z＝449.38[M+H])。HPLC：96.17％。
实施例6：(4-(4-(2-(叔丁基)吡啶-4-基)嘧啶-2-基)-3-氯苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(化合物6)
Figure BDA0002710116400001801
步骤1：2-溴-4-(2-(叔丁基)吡啶-4-基)嘧啶的合成。在玻璃管中将2,4-二溴嘧啶(400mg,1.68mmol)溶于1,4-二恶烷/H2O(9：1,10mL)中，且在氮气环境下加入(2-(叔丁基)吡啶-4-基)硼酸(270mg,1.51mmol)与K2CO3(695mg,5.04mmol)。混合物以氮气吹扫15分钟，之后加入Pd(PPh3)4(194mg,0.16mmol)，反应混合物以氮气吹扫10分钟。管经密封，并于80℃搅拌16小时。反应过程以TLC监测，当反应完成后，残余物溶于水中(10mL)，并以EtOAc(3x20mL)萃取。有机层合并，以无水硫酸钠除水并减压浓缩，得粗材料，其经管柱层析法(Silica100-200筛目)纯化，以10％EA的己烷溶液洗脱。减压移除溶剂，得到呈胶状液体的2-溴-4-(2-(叔丁基)吡啶-4-基)嘧啶(250mg,51％)。
步骤2：4-(4-(2-(叔丁基)吡啶-4-基)嘧啶-2-基)-3-氯苯甲酸甲酯的合成。在玻璃管中将2-溴-4-(2-(叔丁基)吡啶-4-基)嘧啶(280mg,0.85mmol)溶于1,4-二恶烷/H2O(9：1,10mL)中，并在氮气环境下加入(2-氯-4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(138mg,0.77mmol)与K2CO3(354mg,2.56mmol)。混合物以氮气吹扫15分钟，之后加入Pd(PPh3)4(99mg,0.08mmol)，反应混合物以氮气吹扫10分钟。将管密封，并于80℃搅拌16小时。反应过程以TLC监测。反应完成后，残余物溶于水中(10mL)，并以EtOAc(3x20 mL)萃取。有机层合并，并以无水硫酸钠除水并减压浓缩，得粗材料，其经管柱层析法(Silica100-200筛目)纯化，以10％EA的己烷溶液洗脱。溶剂减压移除，得到呈胶状液体的4-(4-(2-(叔丁基)吡啶-4-基)嘧啶-2-基)-3-氯苯甲酸甲酯(160mg,49％)。1H NMR(400MHz,DMSO:δ(ppm):9.01(d,J＝5.2Hz,1H),8.75(d,J＝4.8Hz,1H),8.23(d,J＝1.6Hz,1H),8.21(s,1H),8.05-8.08(m,1H),7.97-7.99(m,1H),7.76-7.80(m,2H),3.97(s,3H),1.44(s,9H).LCMS:94％(M+H＝382.23)。
步骤3：4-(4-(2-(叔丁基)吡啶-4-基)嘧啶-2-基)-3-氯苯甲酸的合成。向4-(4-(2-(叔丁基)吡啶-4-基)嘧啶-2-基)-3-氯苯甲酸甲酯(160mg,0.41mmol)的THF/MeOH/H2O(3：3：1,7mL)搅拌溶液，加入LiOH.H2O(42mg,1.25mmol)，混合物于室温下搅拌2小时。反应过程以TLC监测。反应完成后，减压移除THF。残余物溶于水中(10mL)，并以1N HCl酸化至pH4，之后水层以EtOAc(3x15 mL)萃取。有机萃取物合并，以无水硫酸钠除水并减压浓缩，得粗产物4-(4-(2-(叔丁基)吡啶-4-基)嘧啶-2-基)-3-氯苯甲酸，其直接用于下一步骤不需纯化。
步骤4：(4-(4-(2-(叔丁基)吡啶-4-基)嘧啶-2-基)-3-氯苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮的合成。向4-(4-(2-(叔丁基)吡啶-4-基)嘧啶-2-基)-3-氯苯甲酸(110mg,0.29mmol)的DMF(5mL)搅拌溶液，加入DIPEA(154mg,1.19mmol)，之后加入HATU(455mg,1.19mmol)。混合物搅拌10分钟，之后加入4-羟基哌啶(33mg,0.32mmol)。反应于室温下搅拌16小时，反应过程以TLC监测。反应完成后，残余物溶于水中(10mL)，并以EtOAc(2x15 mL)萃取。有机层合并，并以无水硫酸钠除水，并减压浓缩，得粗产物，其经制备级HPLC纯化，收集的分液减压浓缩，得到呈灰白色固体的(4-(4-(2-(叔丁基)吡啶-4-基)嘧啶-2-基)-3-氯苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(0.04g,38％)。1H NMR(400MHz,DMSO:δ(ppm):9.15(d,J＝5.2Hz),8.74(d,J＝4.8Hz,1H),8.29(d,J＝5.2Hz,1H),8.23(s,1H),8.01-7.96(m,2H),7.64(d,J＝1.2Hz,1H),7.53-7.50(m,1H),4.81(d,J＝4Hz,1H),3.95-4.00(br,1H),3.75-3.85(br,1H),3.51-3.53(br,1H),3.19-3.21(br,2H),1.77-1.88(m,2H),1.32-1.34(m,11H).LCMS:(451.48[M+H])99.44％.HPLC:96.33％。
实施例7：(4-(2-(2-(叔丁基)吡啶-4-基)嘧啶-4-基)-3-氯苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(化合物7)
Figure BDA0002710116400001811
(4-(2-(2-(叔丁基)吡啶-4-基)嘧啶-4-基)-3-氯苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮，是以类似于实施例6化合物的制备方式制备，但反应步骤1与步骤2的顺序对调。1H NMR(400MHz,DMSO:δ(ppm):9.15(d,J＝5.2Hz,1H),8.75-8.74(m,1H),8.29-8.28(d,J＝5.2Hz,1H),8.24(br s,1H),8.01-7.99(m,1H),7.97(d,J＝7.6Hz,1H),7.64(m,1H),7.53-7.50(m,1H),4.82(d,J＝4Hz,1H),4.00-3.95(br,1H),3.85-3.75(br,1H),3.53-3.51(br,1H),3.21-3.19(br,2H),1.88-1.77(m,2H),1.34-1.32(m,11H).LCMS:(451.1[M+H])99.44％。HPLC:96.33％。
实施例8：(4-(6-(2-(叔丁基)吡啶-4-基)嘧啶-4-基)-3-氯苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(化合物8)
Figure BDA0002710116400001821
步骤1：4-(6-溴嘧啶-4-基)-3-氯苯甲酸甲酯的合成。将于水(1mL)与1,4-二恶烷(3mL)中的4,6-二溴嘧啶(300mg,1.261mmol)、(2-氯-4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(300mg,1.513mmol)及碳酸钾(435mg,3.15mmol)的搅拌溶液置于15mL玻璃密封管中，并以氮气吹扫30分钟。加入四(三苯基膦)钯(145mg,0.126mmol)之后，再次以氮气吹扫30分钟，之后加热至80℃，16小时。反应过程是TLC与LCMS监测。反应完成后，混合物冷却至25℃-30℃，经
Figure BDA0002710116400001822
床过滤，并以乙酸乙酯(20mL)清洗。合并的有机层直接减压浓缩，得粗产物，其经中性氧化铝管柱层析法纯化，使用0-50％乙酸乙酯的石油醚作为洗脱剂。选出的分液是经收集，并减压浓缩，得到呈灰白色固体的4-(6-溴嘧啶-4-基)-3-氯苯甲酸甲酯(100mg)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.09–9.09(d,J＝8.0Hz,1H),8.21–8.21(d,J＝1.6Hz,1H),8.09-8.07(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),8.00(d,J＝1.2Hz,1H),7.78–7.76(d,J＝8Hz,1H),3.99(s,3H)。
步骤2：4-(6-(2-(叔丁基)吡啶-4-基)嘧啶-4-基)-3-氯苯甲酸甲酯的合成。将置于15mL玻璃密封管的于水(1mL)与1,4-二恶烷(4mL)中的4-(6-溴嘧啶-4-基)-3-氯苯甲酸甲酯(100mg,0.305mmol)、(2-(叔丁基)吡啶-4-基)硼酸(54mg,0.305mmol)、碳酸钾(105mg,0.763mmol)的搅拌溶液以氮气吹扫30分钟。加入四(三苯基膦)钯(35mg,0.0305mmol)，反应混合物再次以氮气吹扫30分钟，之后加热至80℃，16小时。反应过程是TLC与LCMS监测。反应完成后，混合物冷却至25℃-30℃，经
Figure BDA0002710116400001831
床过滤，并减压浓缩，得粗产物。其经中性氧化铝管柱层析法纯化，使用0-50％乙酸乙酯的石油醚溶液作为洗脱剂，得到呈无色胶状物的4-(6-(2-(叔丁基)吡啶-4-基)嘧啶-4-基)-3-氯苯甲酸甲酯(70mg,60％)。
步骤3：4-(6-(2-(叔丁基)吡啶-4-基)嘧啶-4-基)-3-氯苯甲酸的合成。向甲醇：THF：水(3：2：1,5mL)的搅拌溶液(70mg,0.183mmol)加入LiOH.H2O(23mg,0.549mmol)，混合物于室温下搅拌2小时。反应过程以TLC与LCMS监测。反应完成后，反应混合物经减压浓缩。粗产物溶于水中(10mL)，并以柠檬酸酸化至pH～5。之后水层以乙酸乙酯(2x20 mL)萃取，合并的有机层以硫酸钠除水，并减压浓缩，得到呈灰白色固体的4-(6-(2-(叔丁基)吡啶-4-基)嘧啶-4-基)-3-氯苯甲酸(70mg)。
步骤4：(4-(6-(2-(叔丁基)吡啶-4-基)嘧啶-4-基)-3-氯苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮的合成。向于DMF(3mL)与DIPEA(98mg,0.761mmol)中的4-(6-(2-(叔丁基)吡啶-4-基)嘧啶-4-基)-3-氯苯甲酸(70mg,0.190mmol)搅拌溶液加入HATU(289mg,0.761mmol)，混合物于室温、氮气下，搅拌15分钟。在氮气下加入4-羟基哌啶(19mg,0.190mmol)，混合物于室温搅拌16小时。反应过程以TLC与LCMS监测。反应完成后，反应混合物以冷水(50mL)稀释，并以EtOAc(2x25 mL)萃取。合并的有机层以冰冷水(50mL)清洗，并以硫酸钠除水，减压浓缩得粗产物(100mg)，其经中性氧化铝管柱层析法纯化，使用0-100％乙酸乙酯的石油醚，之后使用10％甲醇的乙酸乙酯溶液作为洗脱剂。选出的分液经收集，并减压浓缩，得到呈灰白色固体的(4-(6-(2-(叔丁基)吡啶-4-基)嘧啶-4-基)-3-氯苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(58mg,40％)。1H NMR(400MHz,DMSO):δ9.47–9.47(m,1H),8.74–8.73(d,J＝4.8Hz,1H),8.57(m,1H),8.21(m,1H),8.01–8.00(dd,J＝5.2,5.2Hz,1H),7.80–7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.67–7.67(m,1H),7.55–7.53(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),4.81(d,1H),4.0(bs,1H),3.78–3.74(m,1H),3.53–3.48(m,1H),3.21–3.20(s,2H),1.80–1.74(m,2H),1.39(s,11H).LCMS:99.8％(m/z＝451.54[M+H])。HPLC＝98.8％。
实施例9：(4-(6-(2-(叔丁基)吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-3-氯苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(化合物9)
Figure BDA0002710116400001841
步骤1：4-(6-溴吡嗪-2-基)-3-氯苯甲酸甲酯的合成。2,6-二溴吡嗪(500mg,2.1019mmol,)、(2-氯-4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(314mg,1.4713mmol)与碳酸钾(314mg,3.1528mmol)的1,4-二恶烷/H2O(10：1,11mL)溶液，是以氮气吹扫15分钟，在此混合物中加入四(三苯基膦)钯(242.76mg,0.21mmol)，混合物加热至80℃，16小时。反应过程以TLC监测。反应完成后，反应混合物经
Figure BDA0002710116400001842
床过滤，并减压浓缩。残余物溶于水(10mL)，并以EtOAc(3x15mL)萃取。合并的有机萃取物以无水硫酸钠除水，并减压浓缩，得粗产物，其经管柱层析法(Silica100-200筛目)纯化，以25％EtOAc的石油醚洗脱，得到呈灰白色固体的4-(6-溴吡嗪-2-基)-3-氯苯甲酸甲酯(220mg,32％)。LCMS：93.75％(M+H＝327.11)。1H NMR(400MHz,CDCl3:δ(ppm):8.96(s,1H),8.72(s,1H),8.18(d,J＝1.6Hz,1H),8.06-8.06-8.04(m,1H),7.74(d,J＝8Hz,1H),3.97(s,3H)。
步骤2：4-(6-溴吡嗪-2-基)-3-氯苯甲酸的合成。向4-(6-溴吡嗪-2-基)-3-氯苯甲酸甲酯(300mg,0.613mmol)的THF/H2O(3：1)(3.7mL)搅拌溶液加入LiOH.H2O(25.7mg,0.613mmol)，反应于室温下搅拌4小时。反应过程以TLC监测。反应完成后，混合物减压浓缩，残余物溶于水中(10mL)，并以1N HCl酸化至pH 3，水层以EtOAc(3x20 mL)萃取。有机萃取物合并，以无水硫酸钠除水，并减压浓缩，得粗产物4-(6-溴吡嗪-2-基)-3-氯苯甲酸，其直接使用于下一步骤不需纯化(130mg,68％)。
步骤3：(4-(6-溴吡嗪-2-基)-3-氯苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮的合成。向4-(6-溴吡嗪-2-基)-3-氯苯甲酸(125mg,0.40mmol)的DMF(5mL)搅拌溶液加入DIPEA(0.21ml,1.2mmol)，之后加入HATU(608.9mg,1.6mmol)，混合物搅拌10分钟。之后加入哌啶-4-醇(60.69mg,0.60mmol)。反应混合物于室温下搅拌16小时，反应过程以TLC监测。反应完成后，残余物溶于水中(10mL)，并以EtOAc(3x15 mL)萃取。有机萃取物合并，以无水硫酸钠除水，并减压浓缩，得粗产物(4-(6-溴吡嗪-2-基)-3-氯苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(125mg,73％)。1H NMR(400MHz,CDCl3:δ(ppm):8.94(s,1H),8.71(s,1H),7.70(d,J＝8Hz,1H),7.56(s,1H),7.43-7.41(dd,J＝1.6,1.6Hz,1H),4.14-4.09(m,1H),3.71-3.68(s,1H),3.46(s,1H),3.17(s,1H),3.16(s,1H),1.81(s,1H),1.75(s,1H),1.30-1.28(m,2H),LCMS:95.20％(M+H＝396.19)。
步骤4：(4-(6-(2-(叔丁基)吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-3-氯苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮的合成。(4-(6-溴吡嗪-2-基)-3-氯苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(125mg,0.316mmol)、(2-(叔丁基)吡啶-4-基)硼酸(82.5mg,0.316mmol)与碳酸钾(87.3mg,0.632mmol)的1,4-二恶烷/H2O(5：1,6mL)溶液，是以氮气吹扫15分钟。在此混合物中加入四(三苯基膦)钯(36.55mg,0.031mmol)，混合物加热至80℃，16小时。反应过程以TLC监测。反应完成后，反应混合物经
Figure BDA0002710116400001851
床过滤，并减压浓缩。残余物溶于水(10mL)，并以EtOAc(3x15mL)萃取。有机萃取物合并，以无水硫酸钠除水，并减压浓缩，得粗产物。粗化合物经制备级HPLC纯化。收集的分液经减压浓缩，得到呈灰白色固体的(4-(6-(2-(叔丁基)吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-3-氯苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(16.8mg,11.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO:δ(ppm):9.45(s,1H),9.06(s,1H),8.70(d,J＝5.2Hz,1H),8.16(s,1H),7.97-7.95(m,1H),7.85(d,J＝8Hz,1H),7.68(d,J＝1.6Hz,1H),7.56-7.53(m,1H),4.81(d,J＝4Hz,1H),4.05-4.02(m,1H),3.79-3.74(m,1H),3.52(br,1H),3.22(br,2H),1.81-1.75(br,2H),1.39(s,11H).LCMS:98.89％(M+H＝451.42)。HPLC:97.30％。
实施例10：(4-(2'-(叔丁基)-6-甲氧基-[3,4'-双吡啶]-5-基)-3-氯苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(化合物10)
Figure BDA0002710116400001852
步骤1：4-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-氯苯甲酸甲酯的合成。3,5-二溴-2-甲氧基吡啶(300mg,1.124mmol)、(2-氯-4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(289mg,1.348mmol)、碳酸钠(297mg,2.801mmol)、水(1mL)与DME(3mL)是合并于15mL玻璃密封管中，并以氮气吹扫30分钟。加入四(三苯基膦)钯(130mg,0.112mmol)之后，混合物再次以氮气吹扫30分钟，之后加热至80℃，16小时。反应过程以TLC与LCMS监测。反应完成后，冷却至25℃–30℃，经
Figure BDA0002710116400001861
床过滤，并以乙酸乙酯(20mL)清洗。合并的有机层经减压浓缩，得粗产物，其经中性氧化铝管柱层析法纯化，使用0-30％乙酸乙酯的石油醚作为洗脱剂。选出的分液经收集，并减压浓缩，得到呈灰白色固体的4-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-氯苯甲酸甲酯(200mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.27–8.27(d,J＝2.4Hz,1H),8.14-8.13(d,J＝1.6Hz,1H),7.98-7.96(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),7.62-7.61(d,J＝2.4Hz,1H),7.37–7.35(d,J＝8.0Hz,1H),3.95(s,3H),3.9(s,3H)。LCMS:98％(m/z＝356.16[M+H])。
步骤2：4-(2'-(叔丁基)-6-甲氧基-[3,4'-双吡啶]-5-基)-3-氯苯甲酸甲酯的合成。4-(2'-(叔丁基)-6-甲氧基-[3,4'-双吡啶]-5-基)-3-氯苯甲酸甲酯(200mg,0.563mmol)、(2-(叔丁基)吡啶-4-基)硼酸(147mg,0.563mmol)、碳酸钾(194mg,1.408mmol)的水(1mL)与1,4-二恶烷(4mL)溶液，是注入15mL玻璃密封管中，并以氮气吹扫30分钟。加入四(三苯基膦)钯(65mg,0.0563mmol)之后，混合物再次以氮气吹扫30分钟，之后加热至80℃，16小时。反应过程以TLC与LCMS监测。反应完成后，冷却至25℃–30℃，经
Figure BDA0002710116400001862
床过滤，并以乙酸乙酯(15mL)萃取。合并的有机层经减压浓缩，得粗产物，其经中性氧化铝管柱层析法纯化，使用0-50％乙酸乙酯的石油醚作为洗脱剂。选出的分液经收集，并减压浓缩，得到呈无色胶状物的4-(2'-(叔丁基)-6-甲氧基-[3,4'-双吡啶]-5-基)-3-氯苯甲酸甲酯(70mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):δ8.63-8.61(m,1H),8.52–8.52(d,J＝2.4Hz,1H),8.18-8.17(d,J＝1.6Hz,1H),8.02–7.99(m,1H),7.77-7.76(d,J＝2.4Hz,1H),7.50–7.50(m,1H),7.45–7.43(d,J＝8Hz,1H),7.26(m,1H),3.99(s,3H),3.96(s,3H),1.41(s,9H)。LCMS:80.63％(m/z＝411.1[M+H])。
步骤3：4-(2'-(叔丁基)-6-甲氧基-[3,4'-双吡啶]-5-基)-3-氯苯甲酸的合成。向4-(2'-(叔丁基)-6-甲氧基-[3,4'-双吡啶]-5-基)-3-氯苯甲酸(240mg,0.585mmol)的甲醇：THF：水(3：2：1,5mL)搅拌溶液加入LiOH.H2O(73mg,1.755mmol)，混合物于室温下搅拌2小时。反应过程以TLC与LCMS监测。反应完成后，其经减压浓缩，残余物溶于水中(10mL)，并以柠檬酸酸化至约pH5。水层以EtOAc(2x20 mL)萃取。合并的有机萃取层经收集，并以硫酸钠除水，并减压浓缩，得到呈灰白色固体的4-(2'-(叔丁基)-6-甲氧基-[3,4'-双吡啶]-5-基)-3-氯苯甲酸(200mg)。
步骤4：(4-(2'-(叔丁基)-6-甲氧基-[3,4'-双吡啶]-5-基)-3-氯苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮的合成。向4-(2'-(叔丁基)-6-甲氧基-[3,4'-双吡啶]-5-基)-3-氯苯甲酸(200mg,0.505mmol)的DMF(2mL)与DIPEA(261mg,2.02mmol)搅拌溶液加入HATU(768mg,2.02mmol)，混合物于室温、氮气环境下搅拌15分钟。之后在氮气环境下加入4-羟基哌啶(51mg,0.505mmol)。混合物于室温下搅拌16小时，反应过程以TLC与LCMS监测。反应完成后，以冷水(25mL)稀释，并以乙酸乙酯(2x20 mL)萃取。合并的有机层以冰冷水清洗(50mL)，并以硫酸钠除水，之后减压浓缩，得粗产物(100mg)，其经中性氧化铝管柱层析法纯化，使用0-100％乙酸乙酯的石油醚溶液，之后以10％甲醇的乙酸乙酯溶液作为洗脱剂。选出的分液经收集并减压浓缩，得到呈灰白色固体的(4-(2'-(叔丁基)-6-甲氧基-[3,4'-双吡啶]-5-基)-3-氯苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(58mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO):δ8.73-8.73(d,J＝2.4Hz,1H),8.56–8.55(d,J＝5.2Hz,1H),8.18-8.17(d,J＝2.4Hz,1H),7.75-7.74(m,1H),7.59-7.58(d,J＝1.6Hz,1H),7.58–7.57(d,J＝1.6Hz,1H),7.55–7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.44–7.44(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),4.82(bs,1H),4.0(s,1H),3.92(s,3H),3.76–3.74(m,1H),3.54(s,1H),3.23(m,2H),1.77-1.54(m,2H),1.362(s,11H)。LCMS:99.21％(m/z＝480.2[M+H])。HPLC＝99.71％。
实施例11：1-(4-(2'-(叔丁基)-[3,4'-双吡啶]-5-基)-3-氯苯基)-3-异丙基尿素(化合物11)
Figure BDA0002710116400001871
步骤1：4-(5-溴吡啶-3-基)-3-氯苯胺的合成。3,5-二溴-吡啶(0.300g,1.266mmol)、3-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)苯胺(0.291g,1.139mmol)与碳酸铯(0.824g,2.532mmol)的二恶烷(6mL)溶液是合并于10mL玻璃密封管中，并以氮气吹扫10分钟。加入四(三苯基膦)钯(0.146g,0.126mmol)之后，混合物再次以氮气吹扫10分钟，之后加热至95℃，2.5小时。反应以TLC与LCMS监测。完成后，反应混合物冷却至室温，之后加入10mL水，混合物以乙酸乙酯(3x15 mL)萃取。有机萃取物合并，并以浓盐水(3x10 mL)清洗，以无水硫酸钠除水，并减压浓缩，得粗产物，其经硅胶管柱层析法纯化，以(0-15％EtOAc的己醇溶液)洗脱。产物分液合并并浓缩，得到呈灰白色固体的4-(5-溴吡啶-3-基)-3-氯苯胺(0.250g,69.63％)。1H-NMR(400MHz,DMSO d6):δ(ppm):):8.63(1H,J＝2.4,d),8.55(1H,J＝2.0Hz,d),8.03(1H,J＝2.0Hz,t),7.15-7.13(1H,J＝8.0Hz,t),6.73(1H,J＝2.0Hz,d),6.62-6.60(1H,m),5.68(2H,s),5.68(2H,s)；LCMS:98.62％(m/z＝285.0[M+H])。
步骤2：4-(2'-(叔丁基)-[3,4'-双吡啶]-5-基)-3-氯苯胺的合成。4-(5-溴吡啶-3-基)-3-氯苯胺(0.250g,0.881mmol)、2-叔丁基吡啶4-硼酸频哪醇酯(0.276g,1.058mmol)与碳酸钾(0.244g,1.762mmol)的二恶烷：水(4：1mL)是合并于10mL玻璃密封管中，并以氮气吹扫10分钟。在加入四(三苯基膦)钯(0.101g,0.088mmol)之后，再次以氮气吹扫10分钟，混合物于80℃加热16小时。反应以TLC监测。完成后，反应冷却，加入水(10mL)，整体以乙酸乙酯(3x10mL)萃取。萃取物合并，以无水硫酸钠除水，并减压浓缩，得粗产物，其经硅胶管柱层析法纯化，以(0-35％乙酸乙酯的己烷溶液)洗脱，得到呈白色固体的4-(2'-(叔丁基)-[3,4'-双吡啶]-5-基)-3-氯苯胺(0.250g,83.89％)。1H-NMR(400MHz,DMSO d6):δ(ppm):8.91(1H,J＝2.4,d),8.65(s,1H),8.64(s,1H),8.15(1H,s),7.78(1H,J＝0.08,d),7.6(m,1H),7.23(1H,J＝8.0Hz,d),6.76(1H,J＝2.0Hz,d),6.7(s,1H),5.64(2H,s),1.37(9H,s)。LCMS:96.96％(m/z[M+H＝338.29])。
步骤3：1-(4-(2'-(叔丁基)-[3,4'-双吡啶]-5-基)-3-氯苯基)-3-异丙基尿素的合成。在4-(2'-(叔丁基)-[3,4'-双吡啶]-5-基)-3-氯苯胺(0.100g,0.296mmol)的DCM(4mL,20v)溶液中，于0℃加入三乙基胺(0.44g,0.444mmol)与2-异氰酸丙烷(0.038g,0.444mmol)。反应于室温搅拌16小时，并以TLC监测。完成后，反应混合物以DCM稀释，并以浓盐水溶液(2x5mL)清洗。有机层分离出，以无水硫酸钠除水，并减压浓缩，得粗产物，其经制备级HPLC纯化，得到呈灰白色固体的1-(4-(2'-(叔丁基)-[3,4'-双吡啶]-5-基)-3-氯苯基)-3-异丙基尿素(0.070g,56.00％产率)。1H-NMR(400MHz,DMSO d6):δ(ppm):8.98(1H J＝2.4,d),8.69(1H,J＝2.0Hz,d),8.66(1H,s),8.61(1H,J＝4.8Hz,d),8.24-8.233(1H,J＝2.0,t),7.84(1H,J＝2.0Hz,d),7.80(1H,J＝0.8Hz,d),7.64-7.62(1H,m),7.46-7.44(1H,J＝8.4Hz,d),7.35-7.32(1H,m),6.17-6.15(1H,J＝7.8Hz,d),3.80-3.73(1H,m),1.37(9H,s),1.10(6H,d)。LCMS:99.56％(m/z 423.40[M+H]).。HPLC：纯度99.79％。
实施例12：(4-(2'-(1,3-二氧戊环-2-基)-[3,4'-双吡啶]-5-基)-3-氯苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(化合物12)
Figure BDA0002710116400001891
步骤1：(4-(5-溴吡啶-3-基)-3-氯苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮。在实施例4制备的4-(5-溴吡啶-3-基)-3-氯苯甲酸(0.3g,1.2mmol)的DMF(5mL)搅拌溶液中，加入DIPEA(0.49g,3.8mmol)，之后加入HATU(0.73g,1.9mmol)。混合物搅拌10分钟，之后加入4-羟基哌啶(0.143g,1.4mmol)，混合物于室温搅拌16小时并以TLC监测。反应完成后，反应溶于水(10mL)并以乙酸乙酯(2x15 mL)萃取。萃取物合并，以无水硫酸钠除水，并减压浓缩，得粗产物(4-(5-溴吡啶-3-基)-3-氯苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(0.2g)，其直接使用于步骤4不需进一步纯化。
步骤2：4-溴-2-(1,3-二氧戊环-2-基)吡啶的合成。向4-溴吡啶甲醛的甲苯搅拌溶液加入乙二醇(2.25g,32.5mmol)与PTSA(0.245g,0.075mmol)，混合物于回流加热24小时。反应过程以LCMS与TLC监测。完成后，反应混合物经浓缩并于乙酸乙酯与水中分层，得粗产物，其经快速层析法纯化，以20％乙酸乙酯与石油洗脱，得到呈淡黄色液体的4-溴-2-(1,3-二氧戊环-2-基)吡啶(2.5g)。1H-NMR(400MHz,CDCl3:δ(ppm):8.43(d,J＝5.2Hz,1H),7.72(d,J＝2Hz,1H),7.47-7.45(dd,J＝2Hz,1H),5.83(s,1H),4.18-4.06(m,4H)。
步骤3：(2-(1,3-二氧戊环-2-基)吡啶-4-基)硼酸的合成。在氮气环境下，在玻璃管中合并4-溴-2-(1,3-二氧戊环-2-基)吡啶(1.0g,4.3mmol)的1,4-二恶烷(15mL)溶液、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二恶硼烷)(2.20g,8.6mmol)，及KOAc(1.2g,13.11mmol)。混合物以氮气吹扫15分钟，之后加入Pd(dppf)Cl2(0.354g,0.43mmol)，混合物再次以氮气吹扫10分钟。混合物密封于玻璃管中，并于80℃搅拌16小时，反应过程以TLC监测。在反应完成后，残余物溶于水中(10mL)，并以EtOAc(3x20 mL)萃取。有机层合并，以无水硫酸钠除水，并减压浓缩，得粗产物，其经管柱层析法(
Figure BDA0002710116400001902
60-120筛目)纯化，以50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。产物分液经减压浓缩，得到呈深棕色半固体的(2-(1,3-二氧戊环-2-基)吡啶-4-基)硼酸(1g)。
步骤4：(4-(2'-(1,3-二氧戊环-2-基)-[3,4'-双吡啶]-5-基)-3-氯苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮的合成。(4-(5-溴吡啶-3-基)-3-氯苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(0.2g,0.5mmol)是溶于1,4-二恶烷(20mL)中，在氮气环境下加入(2-(1,3-二氧戊环-2-基)吡啶-4-基)硼酸(0.098g,0.5mmol)与K2CO3(0.211g,1.5mmol)。混合物以氮气吹扫15分钟，之后加入Pd(PPh3)4(0.058g,0.05mmol)，混合物再次以氮气吹扫10分钟。反应管密封，反应于80℃搅拌16小时，反应过程以TLC监测。反应完成后，残余物溶于水中(10mL)并以乙酸乙酯(3x20mL)萃取。有机萃取物合并，以无水硫酸钠除水，并减压浓缩，得粗产物，其经制备级HPLC纯化。产物分液合并并冻干，得到呈灰白色固体的(4-(2'-(1,3-二氧戊环-2-基)-[3,4'-双吡啶]-5-基)-3-氯苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(62mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO:δ(ppm):9.8(d,J＝2.0Hz,1H),8.79(d,J＝2.0Hz,1H),8.68(d,J＝5.2Hz,1H),7.93-7.89(m,2H),7.69-7.65(m,2H),7.50-7.40(m,1H),5.82(s,1H),4.82(s,1H),4.19-4.1(m,2H),4.04-3.96(m,3H),3.96-3.70(m,1H),3.7(m,1H),3.50(br 1H),3.20(br,2H),1.80-1.74(br,2H),1.39-1.33(br,2H)。LCMS:(466.39[M+H])98.38％.HPLC:97.78％。
实施例13：(1-(4-(2'-(叔丁基)-[3,4'-双吡啶]-5-基)-3-氯苯甲酰基)哌啶-3-基)胺基甲酸叔丁酯(化合物13)
Figure BDA0002710116400001901
向如实施例4制备的4-(2'-(叔丁基)-[3,4'-双吡啶]-5-基)-3-氯苯甲酸(100mg,0.4098mmol)的DMF(1mL)搅拌溶液加入哌啶-3-基胺基甲酸叔丁酯(123mg,0.614mmol)、HATU(622.8mg,1.639mmol)与DIPEA(158.8mg,1.229mmol)，混合物于室温下搅拌16小时。反应以TLC监测。反应完成后，反应混合物以冰冷水终止，并以乙酸乙酯萃取。有机层以无水硫酸钠除水、过滤并减压浓缩，得粗化合物(150mg)，其经制备级HPLC纯化。选出的分液经减压浓缩并冻干，得到呈灰白色固体的(1-(4-(2'-(叔丁基)-[3,4'-双吡啶]-5-基)-3-氯苯甲酰基)哌啶-3-基)胺基甲酸叔丁酯(48mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO d6):δ(ppm):9.06(d,J＝2.0Hz 1H),8.74(br s,1H),8.62(d,J＝5.2Hz,1H),8.34(br s,1H),7.82(s,1H),7.68-7.64(m,3H)7.52-7.40(m,1H),7.01(br s,1H),3.92-3.70(m,2H),3.43(br s,1H),3.15-3.10(m,1H),1.80-1.76(m,2H),1.51-1.47(m,2H)1.38-1.36(m,20H).LCMS:99.46％(m/z＝549.49[M+H])。HPLC:99.84％。
实施例14：(4-(2'-(叔丁基)-[3,4'-双吡啶]-5-基)-3-氯苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮(化合物14)
Figure BDA0002710116400001911
向4-(2'-(叔丁基)-[3,4'-双吡啶]-5-基)-3-氯苯甲酸(100mg,0.4098mmol)的DMF(1mL)搅拌溶液加入HATU(622.8mg,1.639mmol)与DIPEA(158.8mg,1.229mmol)，混合物搅拌10分钟。之后加入哌啶-3-醇(62mg,0.614mmol)，反应于室温下搅拌16小时。反应完成后(由TLC测定)，反应混合物以冰冷水终止，并以乙酸乙酯萃取。有机层以无水硫酸钠除水、过滤并减压浓缩，得粗化合物(150mg)，其经制备级HPLC纯化。化合物分液经减压浓缩并冻干，得(4-(2'-(叔丁基)-[3,4'-双吡啶]-5-基)-3-氯苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮。1H-NMR(400MHz,DMSO d6):δ(ppm):9.07(d,J＝2.0Hz 1H),8.76(d,,J＝2Hz 1H),8.63-8.62(m,1H),8.35-8.34(m,1H),7.83-7.82(m,1H),7.68-7.64(m,3H)7.52-7.50(m,1H),5.01-4.90(m,1H),3.89-3.32(m,4H),3.10-2.89(m,1H),1.81-1.43(m,2H),1.38-1.36(m,11H)。LCMS:98.92％。HPLC:98.81％(m/z＝450.1[M+H])。
实施例15：(4-(2'-(叔丁基)-[3,4'-双吡啶]-5-基)-3-氯苯基)(3-甲氧基哌啶-1-基)甲酮(化合物15)
Figure BDA0002710116400001912
向4-(2'-(叔丁基)-[3,4'-双吡啶]-5-基)-3-氯苯甲酸(100mg,0.4098mmol)的DMF(1mL)搅拌溶液加入HATU(622.8mg,1.639mmol)与DIPEA(158.8mg,1.229mmol)，混合物搅拌10分钟。之后加入3-甲氧基哌啶(71mg,0.614mmol)，反应于室温搅拌16小时。反应完成后(由TLC测定)，反应混合物以冰冷水终止，并以乙酸乙酯萃取。有机层以无水硫酸钠除水、过滤并减压浓缩，得粗化合物(150mg)，其经制备级HPLC纯化。含化合物的分液经减压浓缩并冻干，得(4-(2'-(叔丁基)-[3,4'-双吡啶]-5-基)-3-氯苯基)(3-甲氧基哌啶-1-基)。1H-NMR(400MHz,DMSO d6):δ(ppm):9.07(d,J＝2.4Hz 1H),8.76(d,J＝2Hz 1H),8.63-8.62(m,1H),8.36-8.35(m,1H),7.83-7.82(m,1H),7.68-7.62(m,3H)7.49(m,1H),3.95-3.75(m,1H),3.34(m,4H),3.15(m,3H),1.90-1.70(m,3H),1.38(s,10H)。LCMS:99.56％。HPLC:99.83％(m/z＝464.2[M+H])。
实施例16：(4-(2'-(叔丁基)-[3,4'-双吡啶]-5-基)-3-氯苯基)胺基甲酸异丙酯(化合物16)
Figure BDA0002710116400001921
在4-(2'-(叔丁基)-[3,4'-双吡啶]-5-基)-3-氯苯胺(0.100g,0.296mmol)的DCM(4mL,20v)溶液中，于0℃加入三乙基胺(0.44g,0.444mmol)与氯甲酸异丙酯(0.054g,0.444mmol)。之后反应于室温下搅拌16小时。反应完成后(由TLC测定)，混合物以DCM稀释，并以浓盐水溶液(2x5 mL)清洗。有机层分离出，以无水硫酸钠除水并减压浓缩，得粗产物，其经制备级HPLC纯化，得到呈灰白色固体的(4-(2'-(叔丁基)-[3,4'-双吡啶]-5-基)-3-氯苯基)胺基甲酸异丙酯(0.031g,24.60％产率)。1H-NMR(400MHz,DMSO d6):δ(ppm):9.94(1H,s),9.00(1H,J＝2.4Hz,d),8.70(1H,J＝2.0,s),8.62-8.61(1H,m),8.25(1H,t),7.80(1H,J＝0.08Hz,d),7.64 7.42(1H,m),7.52(2H,J＝1.2d),4.95-4.89(1H,m),1.37(9H,s),1.29-1.27(6H,d)。LCMS:99.55％(m/z 424.1[M+H])。HPLC纯度99.12％。
实施例17：(4-(2'-(叔丁基)-6-甲基-[3,4'-双吡啶]-5-基)-3-氯苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(化合物17)
Figure BDA0002710116400001931
步骤1：5-溴-2'-(叔丁基)-6-甲基-3,4'-双吡啶的合成。在48mL玻璃密封管中，合并有3,5-二溴-2-甲基吡啶(200mg,0.80mmol)、(2-(叔丁基)吡啶-4-基)硼酸(158mg,0.88mmol)及碳酸钾(277mg,2.00mmol)的水(1mL)与1,4-二恶烷(10mL)溶液，其以氩气吹扫30分钟。加入四(三苯基膦)钯(92mg,0.08mmol)，混合物再次以氩气吹扫30分钟，之后该管密封，并加热至80℃，16小时。反应完成后(由TLC测定)，混合物冷却至25℃–30℃、经
Figure BDA0002710116400001932
床过滤，并以乙酸乙酯(20mL)萃取。合并的有机层经减压浓缩，得粗产物(500mg)，其经中性氧化铝管柱层析法纯化，使用0-30％乙酸乙酯的石油醚溶液作为洗脱剂。选出的分液经收集，并减压浓缩，得到呈灰白色固体的5-溴-2'-(叔丁基)-6-甲基-3,4'-双吡啶(200mg)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.67–8.64(m,2H),8.03-8.03(d,J＝2.0Hz,1H),7.47(m,1H),7.27–7.26(m,1H),2.73(s,3H),1.43(s,9H)。
步骤2：(2-氯-4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸的合成。在15mL玻璃密封管中合并5-溴-2'-(叔丁基)-6-甲基-3,4'-双吡啶(200mg,0.657mmol)、(2-氯-4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(168mg,0.789mmol)、碳酸钾(226mg,1.64mmol)、水(1mL)与1,4-二恶烷(10mL)，混合物以氩气吹扫30分钟。在加入四(三苯基膦)钯(75mg,0.065mmol)之后，混合物以氩气吹扫30分钟，之后加热至80℃，16小时。反应完成后(由TLC测定)，混合物冷却至25℃-30℃、经
Figure BDA0002710116400001933
床过滤，并以乙酸乙酯萃取合并的有机层经减压浓缩，得粗产物(300mg)，其经中性氧化铝管柱层析法纯化，使用0-50％乙酸乙酯的石油醚作为洗脱剂。选出的分液经收集，并减压浓缩，得到呈淡黄色胶状物的(2-氯-4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(150mg)。
步骤3：4-(2'-(叔丁基)-6-甲基-[3,4'-双吡啶]-5-基)-3-氯苯甲酸的合成。向(2-氯-4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(150mg,0.585mmol)的甲醇：THF：水(3：2：1,5mL)搅拌溶液加入LiOH.H2O(48mg,1.14mmol)，混合物于室温下搅拌2小时。反应完成后，混合物经减压浓缩。粗产物溶于水中(10mL)，并以柠檬酸酸化至pH～5。之后该产物以乙酸乙酯(2x20 mL)萃取。合并的有机层以硫酸钠除水，并减压浓缩，得到呈灰白色固体的产物(140mg)，其直接使用于下一步骤不需纯化。
步骤4：(4-(2'-(叔丁基)-6-甲基-[3 4'-双吡啶]-5-基)-3-氯苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮的合成。向4-(2'-(叔丁基)-6-甲基-[3,4'-双吡啶]-5-基)-3-氯苯甲酸(140mg,0.368mmol)的DMF(3mL)与DIPEA(0.264mL,1.47mmol)搅拌溶液加入HATU(559mg,1.47mmol)，混合物于室温、氩气环境下，搅拌15分钟。之后在氩气环境下加入4-羟基哌啶(44mg,0.442mmol)。混合物于室温搅拌16小时。反应完成后(由TLC测定)，混合物以冷水(25mL)稀释，产物以乙酸乙酯(2x20 mL)萃取。合并的乙酸乙酯层以冰冷水(50mL)清洗，并以硫酸钠除水，之后减压浓缩，得粗产物，其经制备级HPLC纯化，得到呈灰白色固体的(4-(2'-(叔丁基)-6-甲基-[3,4'-双吡啶]-5-基)-3-氯苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(54mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO):δ8.97-8.96(d,J＝2.4Hz,1H),8.59–8.58(d,J＝5.2Hz,1H),8.10-8.09(d,J＝2.4Hz,1H),7.77(m,1H),7.64-7.60(m,2H),7.54–7.52(m,1H),7.48–7.46(m,1H),4.82-4.81(d,J＝3.6Hz,1H),4.00(bs,1H),3.79–3.75(m,1H),3.57–3.55(m,1H),3.32(m,2H),2.33(s,3H),1.79(m,2H),1.4(m,2H),1.36(s,9H)。LCMS:98.59％(m/z＝464.55[M+H])。HPLC:98.83％。
实施例18：(4-(2'-(叔丁基)-2-甲基-[3,4'-双吡啶]-5-基)-3-氯苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(化合物18)
Figure BDA0002710116400001941
此化合物以类似于实施例17之一系列反应而制备。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):δ8.63-8.60(m,2H),8.56–8.55(d,J＝2.0Hz,1H),7.63-7.61(m,2H),7.54-7.53(m,1H),7.46-7.44(dd,J＝7.6Hz,J＝8Hz,1H),4.81–4.80(d,J＝4Hz,1H),4.02–3.99(s,1H),3.78–3.73(m,1H),3.50(bs,1H),3.32-3.18(b,2H),2.53-2.49(m,3H),1.79–1.73(m,2H),1.36(s,11H)。LCMS:97.82％(m/z＝464.54[M+H])。HPLC:99.59％。
实施例19：(4-(2'-(叔丁基)-2-甲氧基-[3,4'-双吡啶]-5-基)-3-氯苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(化合物19)
Figure BDA0002710116400001951
此化合物以类似于实施例17之一系列反应而制备。1H-NMR(400MHz,DMSO):δ8.57-8.56(d,J＝5.2Hz,5.2Hz,1H),8.36–8.35(d,J＝2.4Hz,1H),8.03-8.02(d,J＝2.4Hz,1H),7.65-7.60(m,3H),7.48–7.43(m,2H),4.81–4.80(d,J＝3.6Hz,1H),4.01(m,1H),3.97(s,3H),3.77–3.74(m,1H),3.53–3.51(m,1H),3.20–3.19(m,2H),1.82–1.75(m,2H),1.37(m,2H),1.35(s,9H)。LCMS:99.52％(m/z＝480.1[M+H])。HPLC:99.15％。
实施例20：(4-(2'-(1,3-二氧戊环-2-基)-[3,4'-双吡啶]-5-基)-3-氯苯基)胺基甲酸异丙酯(化合物20)
Figure BDA0002710116400001952
步骤1：4-(5-溴吡啶-3-基)-3-氯苯胺的合成。3,5-二溴吡啶(1.0g,4.22mmol)、3-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)苯胺(0.96g,3.78mmol)及碳酸钾(1.75g,12.66mmol)的二恶烷(25mL)溶液，是合并于50mL玻璃密封管中，并以氮气吹扫10分钟。加入四(三苯基膦)钯(0.48g,0.422mmol)，混合物再次以氮气吹扫10分钟，之后于80℃加热16小时。反应完成后(由TLC测定)，反应混合物冷却至室温，加入10mL水，混合物以乙酸乙酯(3x15mL)萃取。有机萃取物合并，以浓盐水(3x10 mL)清洗，并以无水硫酸钠除水。溶液减压浓缩，并经快速管柱层析法(硅胶100-200筛目)纯化，使用20％乙酸乙酯与己烷作为洗脱剂。选出的产物分液经收集并浓缩，得到呈灰白色固体的4-(5-溴吡啶-3-基)-3-氯苯胺(0.350g,97％)。
步骤2：4-(2'-(1,3-二氧戊环-2-基)-[3,4'-双吡啶]-5-基)-3-氯苯胺的合成。4-(5-溴吡啶-3-基)-3-氯苯胺(0.350g,1.23mmol)、(2-(1,3-二氧戊环-2-基)吡啶-4-基)硼酸(0.36g,1.85mmol)及碳酸钾(0.51g,3.78mmol)的二恶烷：水(30mL,4：1)溶液，是合并于50mL玻璃密封管中，并以氮气吹扫10分钟。加入四(三苯基膦)钯(0.14g,0.123mmol)，混合物再次以氮气吹扫10分钟。反应混合物加热至80℃，16小时。反应完成后(由TLC测定)，反应混合物冷却温，加入水(10mL)，混合物以乙酸乙酯(3x10 mL)萃取。有机萃取物合并，以无水硫酸钠除水，并减压浓缩，得粗产物，其经管柱层析法(硅胶230-400)纯化，使用MeOH/DCM作为流动相。选出含产物的分液是合并并浓缩，得到呈黄色固体的4-(2'-(1,3-二氧戊环-2-基)-[3,4'-双吡啶]-5-基)-3-氯苯胺(0.200g,83.89％)。
步骤3：(4-(2'-(1,3-二氧戊环-2-基)-[3 4'-双吡啶]-5-基)-3-氯苯基)胺基甲酸异丙酯的合成。4-(2'-(1,3-二氧戊环-2-基)-[3,4'-双吡啶]-5-基)-3-氯苯胺(0.200g,0.56mmol)的DCM(10mL,20v)溶液中，于0℃加入三乙基胺(0.17g,1.69mmol)与氯甲酸异丙酯(0.1g,0.84mmol)。反应于室温搅拌16小时。完成后，反应混合物以DCM稀释，并以浓盐水溶液清洗(2x5 mL)。合并的有机相分离出，以无水硫酸钠除水，并减压浓缩，得粗产物，其经制备级HPLC纯化，得到呈灰白色固体的(4-(2'-(1,3-二氧戊环-2-基)-[3,4'-双吡啶]-5-基)-3-氯苯基)胺基甲酸异丙酯(0.034g,24.60％产率)。1H-NMR(400MHz,DMSO d6):δ(ppm):8.94(1H,s),8.70(1H,J＝2.0Hz,d),8.66(1H,J＝5.2Hz,d),8.26(1H,J＝2Hz,t),7.95(1H,1.2Hz,s),7.82-7.79(2H,m),7.51-7.48(1H,m),7.44-7.42(d,J＝8.4Hz,1H),5.86(1H,s),5.0-4.97(1H,m),4.21-4.15(2H,m),4.09-4.06(2H,m),1.31(6H,J＝6.4Hz,d)。LCMS:99.18％(m/z 440.1[M+H])。HPLC：纯度97.64％。
实施例21：(4-(2'-(叔丁基)-[3,4'-双吡啶]-5-基)-3-氯苯基)(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)甲酮(化合物21)的合成
Figure BDA0002710116400001961
向4-(2'-(叔丁基)-[3,4'-双吡啶]-5-基)-3-氯苯甲酸(100mg,0.4098mmol)的DMF(1ml)搅拌溶液加入HATU(622.8mg,1.639mmol)与DIPEA(158.8mg,1.229mmol)。搅拌10分钟后，加入4-甲基哌啶-4-醇(71mg,0.614mmol)，之后反应于室温搅拌16小时。反应混合物以冰冷水终止，并以EtOAc萃取。有机层以无水硫酸钠除水、过滤并减压浓缩，得粗产物，其经制备级HPLC纯化。化合物分液合并、减压浓缩并冻干，得到呈灰白色固体的(4-(2'-(叔丁基)-[3,4'-双吡啶]-5-基)-3-氯苯基)(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)甲酮(35mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO d6):δ(ppm):δ9.07(d,J＝2.00Hz,1H),8.76(d,J＝2.40Hz,1H),8.63(dd,J＝0.80,5.20Hz,1H),8.35(t,J＝2.40Hz,1H),7.83(d,J＝0.80Hz,1H),7.68-7.63(m,3H),7.49(dd,J＝1.60,7.60Hz,1H),4.45(s,1H),4.09-4.12(m,1H),3.34-3.37(br,3H),1.60-1.40(br,4H),1.38(s,9H),1.19(s,3H)。LCMS:99.16％(m/z＝464.2[M+H])。HPLC 98.86％。
实施例22：(4-(2'-(叔丁基)-[3,4'-双吡啶]-5-基)-3-氯苯基)(3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)甲酮(化合物22)的合成
Figure BDA0002710116400001971
此化合物是以类似于实施例21的反应制备。1H-NMR 400MHz,DMSO-d6:δ9.07(d,J＝2.00Hz,1H),8.77(d,J＝2.00Hz,1H),8.63(d,J＝5.20Hz,1H),8.35(t,J＝2.40Hz,1H),7.83(s,1H),7.67-7.65(m,3H),7.50-7.51(m,1H),4.60-4.61(m,1H),4.00-4.03(m,1H),3.60-3.63(m,1H),3.15-3.05(m,2H),1.85-1.60(m,1H),1.60-1.45(m,3H),1.38(s,9H),1.19(s,3H)。LCMS:99.33％(m/z＝464.52[M+H])。HPLC:97.15％.
实施例23：2-(吡咯烷-1-基)乙基(4-(2'-(叔丁基)-[3,4'-双吡啶]-5-基)-3-氯苯基)胺基甲酸酯(化合物23)的合成
Figure BDA0002710116400001972
在4-(2'-(叔丁基)-[3,4'-双吡啶]-5-基)-3-氯苯胺(250mg,0.74mmol)与Et3N(150mg,1.48mmol)的DCM(5mL)溶液中，于0℃加入氯甲酸苯酯(116mg,0.81mmol)。于室温下搅拌16小时，反应是以10mL水稀释，并以EtOAc(3x10 mL)萃取。有机萃取物合并，以无水硫酸钠除水，并减压浓缩，得粗产物，其经快速管柱层析法(100-200筛目)纯化，使用20％EtOAc与己烷作为洗脱剂，得到呈胶状固体的(4-(2'-(叔丁基)-[3,4'-双吡啶]-5-基)-3-氯苯基)胺基甲酸苯酯(180mg,44％)。在此化合物(24mg,0.18mmol)的THF(5mL)溶液中，加入NaH(10mg,0.18mmol)，该混合物搅拌10分钟。之后，于0℃加入2-(吡咯烷-1-基)乙-1-醇(70mg,0.15mmol)，之后回温至室温4小时。反应混合物以水(10mL)稀释，并以EtOAc(3x10mL)萃取。萃取物合并、以无水硫酸钠除水，并减压浓缩，得粗产物，其经制备级HPLC法纯化，得到呈灰白色固体的2-(吡咯烷-1-基)乙基(4-(2'-(叔丁基)-[3,4'-双吡啶]-5-基)-3-氯苯基)胺基甲酸酯(25mg,27％)。1H-NMR 400MHz,DMSO-d6:δ8.89(d,J＝2.40Hz,1H),8.68(d,J＝2.00Hz,1H),8.60(d,J＝5.20Hz,1H),8.23(t,J＝2.00Hz,1H),7.82(d,J＝2.00Hz,1H),7.77(d,J＝0.80Hz,1H),7.57(dd,J＝2.00,5.20Hz,1H),7.51(dd,J＝2.00,8.40Hz,1H),7.44(d,J＝8.40Hz,1H),4.32(t,J＝5.60Hz,2H),2.85(t,J＝5.60Hz,2H),2.68(b s,4H),1.83-1.86(m,4H),1.44(s,9H)。LCMS 97.00％(m/z 479.2[M+H])。HPLC纯度97.14％。
实施例24：4-羟基环己基(4-(2'-(叔丁基)-[3,4'-双吡啶]-5-基)-3-氯苯基)胺基甲酸酯(化合物24)的合成
Figure BDA0002710116400001981
在4-(2'-(叔丁基)-[3,4'-双吡啶]-5-基)-3-氯苯胺(103.4mg,0.89mmol)的DCM(20mL)溶液中，加入二氯化碳(20％的甲苯溶液)(0.1ml,0.89mmol)，混合物于室温下搅拌30分钟。于0℃加入环己烷-1,4-二醇(103.4mg,0.89mmol)至此混合物中，且该混合物于室温下搅拌16小时。溶剂减压挥发，得粗产物，其经制备级HPLC纯化，得到呈灰白色固体的4-羟基环己基(4-(2'-(叔丁基)-[3,4'-双吡啶]-5-基)-3-氯苯基)胺基甲酸酯(20mg,8％)。1H-NMR 400MHz,DMSO-d6:δ9.95(s,1H),9.00(s,1H),8.70(s,1H),8.62(s,1H),8.25(s,1H),7.80(s,2H),7.63(d,J＝5.20Hz,1H),7.53-7.53(m,2H),4.73-4.53(m,2H),3.65-3.45(m,1H),2.01-1.90(m,1H),1.83-1.73(m,2H),1.70-1.55(m,3H),1.45-1.60(m,2H),1.38(s,9H)；LCMS(98.48％,m/z＝480.42[M+H])。化合物为顺反异构体的混合物。HPLC：66.14+33.07，LCMS：53.18+45.30。
实施例25：(3-氯-4-(5-(6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)吡啶-3-基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(化合物25)的合成
Figure BDA0002710116400001991
向4-溴-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶(0.4g,2.01mmol)的二恶烷(4.0mL)搅拌溶液，于室温、氮气环境下加入双-哌卡拉二硼烷(0.76g,3.02mmol)与AcOK(0.59g,6.03mmol)。混合物以氮气吹扫15分钟，之后加入Pd(dppf)2Cl2(0.015g,0.201mmol)，反应混合物再次以氮气吹扫10分钟。反应管密封，并于100℃搅拌12小时。接着将反应混合物冷却至25℃，添加水(20mL)，且用乙酸乙酯萃取产物。有机相以浓盐水清洗，以硫酸钠除水、过滤并浓缩，得粗产物4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶，其使用于下一步骤不需纯化。
向此材料(0.102g,0.41mmol,1.0当量)的二恶烷：水(1.5mL)搅拌溶液加入(4-(5-溴吡啶-3-基)-3-氯苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(0.15g,0.37mmol,1.1当量)及K2CO3(0.154g,1.118mmol,3.0当量)，混合物以氮气吹扫15分钟。之后加入四(三苯基膦)钯(0.042g,0.037mmol,0.1当量)，混合物再次以氮气吹扫10分钟。反应管以水(10mL)稀释，并以EtOAc(3x10 mL)萃取。有机萃取物合并，以无水硫酸钠除水并减压浓缩，得粗产物，其经制备级HPLC纯化。含产物分液合并并减压浓缩，得到呈白色固体的(3-氯-4-(5-(6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)吡啶-3-基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮。1H-NMR(400MHz,DMSO):δ8.85(d,J＝6.0Hz,1H),8.74(d,J＝2.0Hz,1H),8.42(d,J＝5.2Hz,8.13(t,J＝2.4Hz,1H),7.65-7.63(m,2H),7.49-7.47(m,1H),7.37(d,J＝5.2Hz 1H),4.81(d,J＝3.6Hz,1H),3.99(s,1H),3.78–3.73(m,1H),3.50(m,1H),3.31–3.21(m,2H),3.10(t,J＝7.2Hz,4H),2.99-(t,J＝7.6Hz,2H),2.11-2.04(m,2H),1.81-1.23(m,4H)。HPLC:99.03％，LCMS:96.39％(m/z＝434.46[M+H]+)。
实施例26：(3'-(2-(叔丁基)吡啶-4-基)-2-氯-5'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(化合物26)的合成
Figure BDA0002710116400002001
步骤1：3'-溴-2-氯-5'-氟-[1,1'-联苯]-4-羧酸甲酯。将置于40mL玻璃密封管内的1,3-二溴-5-氟苯(400mg,1.575mmol)、(2-氯-4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(338mg,1.575mmol)与碳酸钾(544mg,3.937mmol)的水(1mL)与1,4-二恶烷(10mL)搅拌混合物以氮气吹扫30分钟。加入四(三苯基膦)钯(182mg,0.157mmol)，反应混合物再次以氮气吹扫30分钟，该管密封，反应加热至80℃，16小时。之后反应混合物冷却至室温，并经
Figure BDA0002710116400002002
床过滤，并以乙酸乙酯(20mL)清洗。合并的有机层减压浓缩，得粗产物，其使用中性氧化铝管柱层析法纯化，使用0-30％乙酸乙酯的石油醚作为洗脱液。选出的分液经收集并减压浓缩，得到呈灰白色固体的3'-溴-2-氯-5'-氟-[1,1'-联苯]-4-羧酸甲酯(300mg)。
步骤2：3'-(2-(叔丁基)吡啶-4-基)-2-氯-5'-氟-[1,1'-联苯]-4-羧酸甲酯。将置于40mL玻璃密封管内的步骤1产物(300mg,0.873mmol)、(2-(叔丁基)吡啶-4-基)硼酸(172mg,0.873mmol)、碳酸钾(302mg,2.182mmol)的水(2mL)与1,4-二恶烷(8mL)搅拌混合物以氮气吹扫30分钟。加四(三苯基膦)钯(101mg,0.0873mmol)，反应混合物再次以氮气吹扫30分钟，之后该管密封，反应加热至80℃，16小时。之后反应混合物冷却至室温，并经
Figure BDA0002710116400002003
床过滤，并以乙酸乙酯(25mL)清洗。合并的有机层减压浓缩，得粗产物，其使用中性氧化铝管柱层析法纯化，使用0-50％乙酸乙酯的石油醚作为洗脱剂。选出的分液经收集并减压浓缩，得到呈无色胶状材料的3'-(2-(叔丁基)吡啶-4-基)-2-氯-5'-氟-[1,1'-联苯]-4-羧酸甲酯(290mg)。
步骤3：3'-(2-(叔丁基)吡啶-4-基)-2-氯-5'-氟-[1,1'-联苯]-4-羧酸。向步骤2产物(330mg,0.829mmol)的THF：甲醇：水(20mL：10mL：5mL)搅拌混合物加入LiOH.H2O(105mg,2.488mmol)，该混合物于室温下搅拌2小时。反应混合物减压浓缩，并溶于水中(10mL)，之后以柠檬酸酸化至pH～5。水层以乙酸乙酯(2x20 mL)萃取，合并的乙酸乙酯层是以硫酸钠除水并减压浓缩，得到呈灰白色固体的3'-(2-(叔丁基)吡啶-4-基)-2-氯-5'-氟-[1,1'-联苯]-4-羧酸(310mg)。
步骤4：(3'-(2-(叔丁基)吡啶-4-基)-2-氯-5'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮。向步骤3产物(310mg,0.807mmol)的DMF(3mL)与DIPEA(0.688mL,3.230mmol)搅拌混合物加入HATU(1.507g,3.230mmol)，混合物于室温、氮气下搅拌15分钟。之后在氮气环境下加入4-羟基哌啶(100mg,0.807mmol)，混合物于室温下搅拌16小时。反应混合物以冷水(50mL)稀释，产物以EtOAc(2x25 mL)萃取。合并的有机层以冰冷水(50mL)清洗，以硫酸钠除水并减压浓缩，得粗产物，其经制备级HPLC纯化，得到呈灰白色固体的(3'-(2-(叔丁基)吡啶-4-基)-2-氯-5'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(26mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.59–8.58(m,1H),7.78–7.72(m,3H),7.62–7.58(m,3H),7.46–7.42(m,2H),4.79(bs,1H),4.02-3.99(bs,1H),3.77–3.75(m,1H),3.62–3.60(bs,1H),3.20(m,2H),1.77–1.75(bs,2H),1.38(m,2H),1.37(s,9H)。LCMS:99.7％(m/z＝467.36[M+H])。HPLC:98.81％。
实施例27：5-(2-(叔丁基)吡啶-4-基)-2'-氯-4'-(4-羟基哌啶-1-羰基)-[1,1'-联苯]-3-甲腈(化合物27)的合成
Figure BDA0002710116400002011
此化合物是使用3,5-二溴苯甲腈，以类似于实施例26中所示的一系列反应制备，得5-(2-(叔丁基)吡啶-4-基)-2'-氯-4'-(4-羟基哌啶-1-羰基)-[1,1'-联苯]-3-甲腈。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6:δ8.62(d,J＝5.20Hz,1H),8.42(t,J＝1.60Hz,1H),8.24(t,J＝1.60Hz,1H),8.06(s,1H),7.84(d,J＝0.80Hz,1H),7.63-7.66(m,3H),7.48(dd,J＝1.60,8.00Hz,1H),4.82(d,J＝3.60Hz,1H),4.00(br s,1H),3.74-3.76(m,1H),3.53(br s,1H),3.22(br s,2H),1.78(br,2H),1.39(br s,11H)。LCMS:99.57％(m/z＝474.1[M+H])；HPLC99.67％。
实施例28：(3'-(2-(叔丁基)吡啶-4-基)-2-氯-5'-(二甲基胺基)-[1,1'-联苯]-4-基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(化合物28)的合成
Figure BDA0002710116400002021
此化合物是使用3,5-二溴-N,N-二甲基苯胺，以类似于实施例26中所示的一系列反应制备，得(3'-(2-(叔丁基)吡啶-4-基)-2-氯-5'-(二甲基胺基)-[1,1'-联苯]-4-基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮。1H-NMR:(400MHz,DMSO):δ(ppm):8.56-8.54(dd,J＝0.4Hz,J＝1.6Hz,1H),7.64(d,J＝0.6Hz,1H),7.56-7.55(dd,J＝2.0Hz,J＝2.0Hz,2H),7.51-7.49(dd,J＝1.6Hz,J＝1.6Hz,1H),7.42-7.40(dd,J＝1.6Hz,J＝1.6Hz,1H),7.04-7.02(m,2H),6.82-6.81(dd,J＝1.2Hz,J＝1.2Hz,1H),4.80(d,J＝4.0Hz,1H),3.99(bs,1H),3.78-3.73(m,1H),3.56(bs,1H),3.24-3.23(bs,2H),3.01(s,6H),1.78-1.75(bs,2H),1.40(s,9H)。LCMS:(492.55[M+H])99.30％，HPLC:98.71％。
实施例29：(4-(2'-(叔丁基)-4-甲基-[3,4'-双吡啶]-5-基)-3-氯苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(化合物29)
Figure BDA0002710116400002022
此化合物使用3,5-二溴-4-甲基吡啶，以类似于实施例26中所示的一系列反应制备，得(4-(2'-(叔丁基)-4-甲基-[3,4'-双吡啶]-5-基)-3-氯苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6:δ8.63(dd,J＝0.80,5.20Hz,1H),8.50(s,1H),8.41(s,1H),7.64(d,J＝1.20Hz,1H),7.46-7.47(m,3H),7.32(dd,J＝1.60,4.80Hz,1H),4.82(s,1H),4.02(br,1H),3.76(br,1H),3.54-3.50(br,1H),3.36-3.28(br,2H),2.03(s,3H),1.78(br,2H),1.39(br s,11H)；LCMS98％(m/z＝464.54[M+H])；HPLC 99.04％。
实施例30：额外化合物的合成
制备列于表1的化合物。这些化合物的某些是使用上述的合成路线与流程制备。
表1.额外化合物
Figure BDA0002710116400002023
Figure BDA0002710116400002031
Figure BDA0002710116400002041
Figure BDA0002710116400002051
Figure BDA0002710116400002061
实施例31：报导子筛选试验
本试验用于评估根据实施例1-16、20和22合成的化合物对于SREBP转录活性的影响，使用SRE-荧光酶报导子构建体。在第1天，将10,000个细胞接种在96孔(白色)盘中，每盘有不含抗生素的生长培养液。将细胞在37℃下培养8小时。8小时后，细胞以DPBS清洗，以完全移除FBS。DPBS完全移除，生长培养液以不含酚的处理培养液(90μl)，其具不同FBS浓度，取代。之后细胞于37℃培养24小时，以各剂量(0.01uM至10uM)的化合物。之后进行荧光酶试验(Luciferaseassay)。
进行荧光酶试验的试剂储存于-20℃。在管中置入经冻干的试验基质，加入1mL基质溶剂并混合均匀。重制后的基质管包覆铝箔纸，以维持避光。试验缓冲液回温至室温。在20mL试验缓冲液中加入200μL的重制100倍基质并混合均匀。重制的基质以及试验溶液(缓冲液+基质)在整个流程中维持包覆铝箔纸，以保持避光。
使用多通道移液器，直接加入100μL试验溶液(缓冲液+基质)至盘1中的各样本孔中，其静置30分钟(盘以铝箔纸包覆)。静置30分钟后，该盘进行总发光读取。在盘式发光仪上，各孔读取2秒。(微盘读取仪Envision Microplatereader，得自PerkinElmer)。在于盘式读取仪上读取前，该盘预先静置恰好30分钟。
材料：SREBPv1报导子细胞株：HepG2-#32251生长培养液：MEM(Corning10-010)、10％FBS、1％GlutaMax(Invitrogen Catalog#35050061)、μg/ml嘌呤霉素(Puromycin)(Invitrogen Catalog#A1113803)及1％盘尼西林(Penicillin)-链霉素(Streptomycin)(Pen-Strep)。处理培养液：不含酚的MEM(Invitrogen Catalog#51200-038)及1％GlutaMax(Invitrogen Catalog#35050061)。荧光酶试验：LightSwitch荧光酶试验套组(Catalog#32032)。LDH试验：PierceLDH细胞毒性试验套组(Catalog#SD249616)。
实施例1-16、20与22的化合物的转录活性结果列于下表2。
表2.报导子筛选结果
Figure BDA0002710116400002071
Figure BDA0002710116400002081
实施例32：体内活性试验
本文描述的化合物，如实施例1-30，或33-52的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体的体内效应，可使用ob/ob小鼠模式评估。ob/ob小鼠是肥胖、脂肪肝和糖尿病的良好鉴定模型，其是由于ob基因(其编码瘦素)的突变而展现这些特征。
如上所述根据实施例1-30制备的化合物，在雄性ob/ob小鼠中，经由口服途径每天施用一或两次，持续4周。每天评估体重、食物和水摄入量，并经由血浆葡萄糖和胰岛素测量，评估葡萄糖控制的改善状况。测试期完成后，采集终末血液样本并分析甘油三酯、胆固醇(总胆固醇、HDL-C和LDL-C)、血尿素氮(BUN)、丙胺酸胺基转移酶(ALT)和天冬胺酸胺基转移酶(AST)的水平。确定肝脏和脂肪垫的重量，并处理肝脏组织以用于组织学测定NASH活性评分(NAS：胀大、发炎、脂肪变性和纤维化)。也测定肝脏甘油三酯、胆固醇和非酯化脂肪酸(NEFA)的水平。
实施例33：4-(2'-(叔丁基)-[3,4'-双吡啶]-5-基)-N-异丙基-3-甲基苯磺酰胺(化合物Z-814)
Figure BDA0002710116400002091
步骤1–2'-(叔丁基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3 2-二恶硼烷-2-基)-3,4'-双吡啶：在25℃下向5-溴-2'-(叔丁基)-3,4'-双吡啶(250.0mg,0.862mmol)、Bispin(328.4mg,1.29mmol)及KOAc(254mg,2.58mmol)的二恶烷(10.0V)搅拌溶液加入Pd(dppf)Cl2(63.07mg,0.0862mmol)，且使反应混合物除气15分钟，之后于80℃搅拌16小时。反应完成后(以TLC监测)，该反应混合物经减压浓缩，所得残余物溶于乙酸乙酯(50mL)中，以水(20mL)与浓盐水清洗，以硫酸钠除水、过滤并浓缩。粗化合物经
Figure BDA0002710116400002092
管柱层析法纯化，以0-30％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，得到呈淡棕色胶状物固体的2'-(叔丁基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)-3,4'-双吡啶(430mg)。
步骤2–4-溴-N-异丙基-3-甲基苯磺酰胺：在0℃于氮气环境下向2-胺基丙烷(48.54mg,0.8212mmol)的DCM(10.0mL)搅拌溶液加入Et3N(83.428mg,0.82115mmol)。反应混合物于0℃搅拌20分钟，之后于0℃加入溶于DCM的4-溴-3-甲基苯磺酰氯(200.0mg,0.7425mmol)。反应混合物于25℃搅拌16小时。反应完成后(以TLC监测)，反应混合物冷却至25℃，加入水(25mL)，产物以二氯甲烷萃取。有机层以浓盐水清洗，且有机层以硫酸钠除水、过滤并浓缩，得到呈淡黄色固体的4-溴-N-异丙基-3-甲基苯磺酰胺(0.200g)，其直接用于下一步骤不需纯化。
步骤3–4-(2'-(叔丁基)-[3,4'-双吡啶]-5-基)-N-异丙基-3-甲基苯磺酰胺：向步骤2产物(120.0mg,0.4123mmol)的二恶烷：H2O(10.0V)搅拌溶液，于室温、氮气环境下加入步骤1产物(167.0mg0.4948 mmol)及K2CO3(171.06mg,1.236mmol)。反应混合物以氮气除气15分钟，之后加入Pd(PPh3)4(23.81mg,0.0206mmol)，混合物再次以氮气除气15分钟，之后密封于玻璃管中，并于80℃搅拌16小时。反应完成后(以TLC监测)，反应混合物冷却至25℃，加入水(25mL)，产物以乙酸乙酯萃取。有机层以浓盐水清洗、以硫酸钠除水、过滤并浓缩。粗化合物经逆相层析法纯化，使用醋酸铵的水与甲醇溶液作为流动相(5％MeOH的DCM溶液)，得到呈灰白色固体的4-(2'-(叔丁基)-[3,4'-双吡啶]-5-基)-N-异丙基-3-甲基苯磺酰胺(75.0mg)。1H NMR(400MHz,DMSO):δ9.06(d,J＝2.40Hz,1H),8.70(d,J＝2.00Hz,1H),8.62(dd,J＝0.40,5.20Hz,1H),8.30(t,J＝2.00Hz,1H),7.82(dd,J＝1.60,8.00Hz,2H),7.67-7.67(m,1H),7.65(t,J＝1.60Hz,2H),7.58(d,J＝8.00Hz,1H),3.28-3.28(m,1H),2.37(s,3H),1.38(s,9H),1.02(d,J＝6.40Hz,6H)。LCMS:99.12％(m/z＝424.21[M+1]。
实施例34：1-((4-(2'-(叔丁基)-[3,4'-双吡啶]-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)哌啶-4-醇(化合物Z-813)
Figure BDA0002710116400002101
1-((4-(2'-(叔丁基)-[3,4'-双吡啶]-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)哌啶-4-醇是制备自2'-(叔丁基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)-3,4'-双吡啶，4-溴-3-甲基苯磺酰氯，及4-羟基哌啶，使用类似于实施例33之一系列反应，得白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.07(d,J＝2.40Hz,1H),8.71(d,J＝2.00Hz,1H),8.62(dd,J＝0.40,5.20Hz,1H),8.33(t,J＝2.00Hz,1H),7.83(d,J＝0.80Hz,1H),7.75(s,1H),7.62-7.64(m,3H),4.71(d,J＝3.60Hz,1H),3.59-3.60(m,1H),3.14-3.16(m,2H),2.84-2.84(m,2H),2.40(s,3H),1.76-1.77(m,2H),1.50-1.51(m,2H),1.48(s,9H)；LCMS:99.24％(m/z＝466.40[M+1])。
实施例35：N-((4-(2'-(叔丁基)-[3,4'-双吡啶]-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)乙酰胺(化合物Z-831)
Figure BDA0002710116400002102
N-((4-(2'-(叔丁基)-[3,4'-双吡啶]-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)乙酰胺是使用类似于实施例33所述的一系列反应制备，得灰白色固体(75mg)。1H NMR(400MHz,DMSO):δ9.07(d,J＝2.40Hz,1H),8.70(d,J＝2.00Hz,1H),8.62(d,J＝4.80Hz,1H),8.30(t,J＝2.00Hz,1H),7.85(d,J＝16.40Hz,1H),7.82(s,2H),7.66(dd,J＝2.00,5.20Hz,1H),7.59(d,J＝8.00Hz,1H),2.37(s,3H),1.93(s,3H),1.38(s,9H)；LCMS:99.12％(m/z＝424.21[M+1])。
实施例36：4-(2'-(叔丁基)-[3,4'-双吡啶]-5-基)-N-(异丙基胺甲酰基)-3-甲基苯磺酰胺(化合物Z-832)
Figure BDA0002710116400002111
4-(2'-(叔丁基)-[3,4'-双吡啶]-5-基)-N-(异丙基胺甲酰基)-3-甲基苯磺酰胺是使用类似于实施例33所述的一系列反应，以制备灰白色固体(14mg)。1H NMR(400MHz,DMSOδ9.04(d,J＝2.40Hz,1H),8.68(d,J＝2.00Hz,1H),8.61(d,J＝5.20Hz,1H),8.27(t,J＝2.00Hz,1H),7.82(d,J＝0.40Hz,1H),7.75(t,J＝8.00Hz,2H),7.66(dd,J＝1.60,4.80Hz,1H),7.45(d,J＝7.60Hz,1H),5.97(s,1H),3.55-3.57(m,1H),2.33(s,3H),1.38(s,9H),0.99(d,J＝6.80Hz,6H)；LCMS:99.12％(m/z＝467.1[M+1]。
实施例37：4-(2'-(叔丁基)-[3,4'-双吡啶]-5-基)-3-甲基苯磺酰胺(化合物Z-830)
Figure BDA0002710116400002112
4-(2'-(叔丁基)-[3,4'-双吡啶]-5-基)-3-甲基苯磺酰胺，是以类似实施例33所述的一系列反应制备，制得灰白色固体(34mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.06(d,J＝2.00Hz,1H),8.69(d,J＝2.00Hz,1H),8.63(d,J＝0.40Hz,1H),8.28(t,J＝2.00Hz,1H),7.82-7.82(m,2H),7.77(dd,J＝1.60,Hz,1H),7.66(dd,J＝2.00,Hz,1H),7.56(d,J＝8.00Hz,1H),7.41(s,2H),2.36(s,3H),1.38(s,9H)；LCMS:97.68％(m/z＝381.49[M+1])。
实施例38：(3-氯-4-(2'-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-[3,4'-双吡啶]-5-基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(化合物Z-824)
Figure BDA0002710116400002121
4-氯-2-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)吡啶–2-溴-4-氯吡啶(0.300g)、2-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷(0.418g)与碳酸铯(1.52g)的二恶烷(20mL)溶液，注入20mL玻璃密封管中，并以氮气吹扫10分钟。加入Pd(dppf)Cl2(0.108g)后，再次以氮气吹扫10分钟。反应混合物加热至80℃，16小时，之后冷却至室温，并减压挥发至干燥。加入5ml水至残余物中，产物以EtOAc(3x15 mL)萃取。萃取液合并，以浓盐水(3x10mL)清洗，以无水硫酸钠除水、过滤并减压浓缩，得粗产物，其经管柱层析法纯化，得到呈无色液体的4-氯-2-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)吡啶(0.350g,97.76％)。1H NMR 400MHz,CDCl3400 MHz,DMSO-d6:δ8.45(d,J＝0.40Hz,1H),7.35(d,J＝52.00Hz,1H),7.17(d,J＝2.00Hz,1H),6.53(d,J＝1.20Hz,1H),2.80-2.65(m,4H),2.23-2.10(m,2H)；LCMS:97.88％(m/z＝229.9[M+H])。
步骤1：4-(5-溴吡啶-3-基)-3-氯苯甲酸甲酯-3,5-二溴吡啶(6.0g)、(2-氯-4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(4.87g)及碳酸钾(10.5g)的二恶烷-H2O(60：12mL)溶液，注入100mL玻璃密封管，并以氮气吹扫10分钟。加入四(三苯基膦)钯(2.98g)，再次以氮气吹扫10分钟。反应混合物加热至80℃，16小时，冷却至室温，加入50mL水，并以EtOAc(3x25 mL)萃取。合并的萃取物以浓盐水(3x10 mL)萃取，并以无水硫酸钠除水。溶液减压浓缩，得到呈白色固体的4-(5-溴吡啶-3-基)-3-氯苯甲酸甲酯(4.2g,50.90％)。
步骤2：4-(5-溴吡啶-3-基)-3-氯苯甲酸-在4-(5-溴吡啶-3-基)-3-氯苯甲酸甲酯(4.2g)的THF：水(42：4.2mL)溶液中，加入LiOH.H2O(1.6g)，反应混合物于室温下搅拌3小时。之后反应混合物蒸发、以水稀释，以稀HCl酸化至(pH 4)，产物以DCM(3x25 mL)萃取。有机层以浓盐水溶液(2x15 mL)清洗，以无水硫酸钠除水并减压浓缩，得到呈灰白色固体的4-(5-溴吡啶-3-基)-3-氯苯甲酸，3.8g(94.52％)。
步骤3：(4-(5-溴吡啶-3-基)-3-氯苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮-在4-(5-溴吡啶-3-基)-3-氯苯甲酸(3.8g)的THF(76mL)溶液中，加入DIPEA(0.651mL)与HATU(6.0g)。反应搅拌30分钟，之后加入4-羟基哌啶(1.6g)，并于室温下搅拌16小时。反应混合物以乙酸乙酯稀释，并以冷水(4x5 mL)清洗。有机层分离出，以无水硫酸钠除水并减压浓缩，得粗产物，其经管柱层析法纯化，得到呈灰白色固体的(4-(5-溴吡啶-3-基)-3-氯苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(3.8g,79.33％产率)。1H NMR 400MHz,DMSO-d6:δ8.78(s,1H),8.67(d,J＝2.00Hz,1H),8.23(d,J＝2.00Hz,1H),7.61(d,J＝8.00Hz,1H),7.47-7.48(m,2H),7.45(d,J＝1.20Hz,1H),4.81(d,J＝4.0Hz,1H),4.05-3.95(br s,1H),3.78-3.73(m,1H),3.60-3.50(m,1H),3.17(d,J＝5.2Hz,2H),1.76(d,J＝26.00Hz,2H),1.34-1.37(m,2H)；LCMS:98.86％(m/z 395.0[M+H])。
步骤4：(3-氯-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮-(4-(5-溴吡啶-3-基)-3-氯苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(1.0g)、bispin(1.28g)与醋酸钾(0.62g)的二恶烷(20mL)溶液，注入50mL玻璃密封管，并以氮气吹扫10分钟。加入Pd(dppf)Cl2(0.018g,0.025mmol)，再次以氮气吹扫10分钟，反应混合物加热至80℃，16小时。反应完成后(以TLC监测)，反应混合物冷却至室温，并减压挥发。加入25ml水至残余物中，产物以EtOAc(3x25 mL)萃取。合并的萃取物以浓盐水(3x10 mL)清洗，以无水硫酸钠除水、过滤并减压浓缩，得粗产物，其藉由通过
Figure BDA0002710116400002131
管注纯化，得到呈深棕色半固体的(3-氯-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(1.80g，粗产物)。
步骤5：(3-氯-4-(2'-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-[3,4'-双吡啶]-5-基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮-4-氯-2-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)吡啶(0.250g)、(3-氯-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(0.589g)与碳酸钾(0.3g,2.18mmol)的二恶烷-水(7.5：1mL)溶液，注入20mL玻璃密封管并以氮气吹扫10分钟。加入四(三苯基膦)钯(0.126g)之后，再次以氮气吹扫10分钟，反应混合物加热至80℃，16小时。反应混合物冷却至室温，并减压蒸发。加入5ml水至残余物中，并以EtOAc(3x15 mL)萃取。合并的萃取物以浓盐水(3x10 mL)清洗，以无水硫酸钠除水并减压浓缩，得粗产物，其经管柱层析法纯化，得到呈白色固体的(3-氯-4-(2'-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-[3,4'-双吡啶]-5-基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(0.190g,53.82％)。1H NMR400MHz,DMSO-d6:δ9.13(d,J＝2.40Hz,1H),8.80(d,J＝2.00Hz,1H),8.78(d,J＝2.00Hz,1H),8.66(d,J＝5.20Hz,1H),8.43(t,J＝2.40Hz,1H),8.03(s,1H),7.77(dd,J＝1.60,5.00Hz,1H),7.57-7.55(m,1H),7.50(dd,J＝1.60,8.00Hz,1H),6.77(s,1H),4.81(d,J＝4.0Hz,1H),4.00(br s,1H),3.79-3.75(m,1H),3.60-3.50(br s,1H),3.27-3.10(br s,2H),2.90-2.78(m,4H),2.28-2.10(m,2H),1.85-1.60(m,2H),1.45-1.30(br s,2H)；LCMS:99.03％(m/z＝510.0[M+H])；HPLC：纯度98.33％。
实施例39：(3-氯-4-(2'-(4,4-二氟环己基)-[3,4'-双吡啶]-5-基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(化合物Z-834)
Figure BDA0002710116400002141
向(3-氯-4-(2'-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-[3,4'-双吡啶]-5-基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(0.150g)的EtOAc(6mL)搅拌溶液加入PtO2(0.030g)。反应于室温、H2气球压力下搅拌16小时。反应完成后(LC-MS监测)，反应混合物经
Figure BDA0002710116400002142
垫过滤，该垫以甲醇清洗。滤液与清洗液合并，减压浓缩，得到呈白色固体的(3-氯-4-(2'-(4,4-二氟环己基)-[3,4'-双吡啶]-5-基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(0.072g,48.0％)。1H NMR 400MHz,DMSO-d6:δ9.08(d,J＝2.00Hz,1H),8.77(d,J＝2.00Hz,1H),8.62(d,J＝5.20Hz,1H),8.37(t,J＝2.40Hz,1H),7.79(s,1H),7.71(dd,J＝1.60,5.20Hz,1H),7.66(dd,J＝1.60,6.20Hz,1H),7.49(dd,J＝1.60,7.60Hz,1H),4.81(d,J＝3.6Hz,1H),4.05-3.95(br s,1H),3.80-3.70(m,1H),3.55-3.45(m,1H),3.28-3.15(m,2H),2.94(t,J＝2.80Hz,1H),2.20-1.70(br m,10H),1.50-1.30(m,2H)；LCMS:99.01％(m/z＝512.5[M+H])，HPLC:纯度98.01％。
实施例40：化合物Z-803、Z-811、Z-812
Figure BDA0002710116400002151
在0℃下向4-(2'-(叔丁基)-[3,4'-双吡啶]-5-基)-3-氯苯胺(0.200g,0.593mmol,1.0当量)的吡啶(2mL)搅拌溶液加入甲烷磺酰氯(0.200mL)。反应混合物于室温下搅拌16小时。之后吡啶减压蒸发，残余物经制备级HPLC纯化，得N-(4-(2'-(叔丁基)-[3,4'-双吡啶]-5-基)-3-氯苯基)甲磺酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO:δ(ppm):10.20(s,1H),9.02(d,J＝2.0Hz,1H),8.71(d,J＝2.0Hz,1H),8.63-8.61(dd,J＝0.8Hz,J＝0.4Hz,1H),8.27-8.26(t,J＝2.0Hz,1H),7.80(d,J＝0.8Hz,1H),7.64-7.62(dd,J＝1.6Hz,J＝1.6Hz,1H),7.59-7.54(dd,J＝8.4Hz,J＝7.2Hz,1H),7.42(d,J＝2.4Hz,1H),7.32-7.30(dd,J＝2.4Hz,J＝2.4Hz,1H),3.11(s,3H),1.37(s,9H)；LCMS:96.65％(416.1[M+H])。
N-(4-(2'-(叔丁基)-[3,4'-双吡啶]-5-基)-3-氯苯基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺是以类似方式制备，使用三氟甲磺酸酐。1H NMR(400MHz,DMSO:δ(ppm):10.20(s,1H),9.02(d,J＝2.0Hz,1H),8.71(d,J＝2.0Hz,1H),8.63-8.61(dd,J＝0.8Hz,J＝0.4Hz,1H),8.27-8.26(t,J＝2.0Hz,1H),7.80(d,J＝0.8Hz,1H),7.64-7.62(dd,J＝1.6Hz,J＝1.6Hz,1H),7.59-7.54(dd,J＝8.4Hz,J＝7.2Hz,1H),7.42(d,J＝2.4Hz,1H),7.32-7.30(dd,J＝2.4Hz,J＝2.4Hz,1H),3.11(s,3H),1.37(s,9H)；LCMS:96.65％(416.1[M+H])。
N-(4-(2'-(叔丁基)-[3,4'-双吡啶]-5-基)-3-氯苯基)-异丙基胺磺酰基尿素是以类似方式制备，使用异丙基胺磺酰氯。1H NMR(400MHz,DMSO:δ(ppm):10.08(s,1H),9.00(d,J＝2.4Hz,1H),8.70(d,J＝2.0Hz,1H),8.62-8.61(dd,J＝0.8Hz,J＝0.8Hz,1H),8.25-8.24(t,J＝2.0Hz,1H),7.80(d,J＝0.4Hz,1H),7.72(d,J＝7.6Hz,1H),7.64-7.62(dd,J＝1.6Hz,J＝1.6Hz,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,1H),7.38(d,J＝2.4Hz,1H),7.23-7.20(dd,J＝2.4Hz,J＝2.4Hz,1H),3.39-3.36(m,1H),1.37(s,9H),1.05(d,J＝6.4Hz,6H)；LCMS:98.66％(459.63[M+H])。
实施例41：化合物Z-804与Z-823
Figure BDA0002710116400002161
步骤1：4-(2'-(叔丁基)-[3,4'-双吡啶]-5-基)-3-氯苯甲酰胺-在4-(2'-(叔丁基)-[3,4'-双吡啶]-5-基)-3-氯苯甲酸(0.200g,0.546mmol)的THF溶液中，加入DIPEA(0.211g,1.638mmol)与HATU(0.415g,1.092mmol)，反应混合物搅拌20分钟。加入NH4Cl(0.058g,1.092mmol)，并于室温下搅拌16小时。反应混合物之后减压挥发，以水稀释，并以DCM(3x25 mL)萃取。有机层以饱和NaHCO3溶液(2x15 mL)、食盐水溶液(2x15 mL)清洗，以无水硫酸钠除水并减压浓缩，得粗产物，其经管柱层析法纯化，得到呈灰白色固体的4-(2'-(叔丁基)-[3,4'-双吡啶]-5-基)-3-氯苯甲酰胺(0.190g,95.2％)。1H NMR(400MHz,DMSOd6):δ9.07(d,J＝2.00Hz,1H),8.77(d,J＝2.00Hz,1H),8.63(d,J＝0.40Hz,1H),8.35(t,J＝2.40Hz,1H),8.20(s,1H),8.12(d,J＝2.00Hz,1H),7.98(dd,J＝1.60,8.00Hz,1H),3.47-3.73(m,8H)7.72(d,J＝8.00Hz,1H),7.66(dd,J＝2.00,5.00Hz,1H),7.62(s,1H),1.38(s,9H)；LCMS 99.87％(m/z 366.1[M+H])。
步骤2：在0℃下向4-(2'-(叔丁基)-[3,4'-双吡啶]-5-基)-3-氯苯甲酰胺(0.100g,0.274mmol)的THF(3mL)搅拌溶液加入NaH(0.013g,0.548mmol)，反应混合物于相同温度下搅拌1小时。之后加入异丙基磺酰氯(0.057g,0.411mmol)，并于室温下搅拌16小时。之后反应以冰冷的MeOH(5mL)终止，溶剂减压挥发。残余物以水稀释，产物以DCM(3x25mL)萃取。有机层以浓盐水溶液(2x15 mL)清洗，以无水硫酸钠除水并减压浓缩，得粗产物，其经制备级HPLC纯化，得到呈灰白色固体的4-(2'-(叔丁基)-[3,4'-双吡啶]-5-基)-3-氯-N-(环丙基磺酰基)苯甲酰胺(0.022g,17.0％)。1H NMR(400MHz,DMSO d6):δ12.38(s,1H),9.09(d,J＝2.00Hz,1H),8.78(d,J＝2.00Hz,1H),8.64(d,J＝5.20Hz,1H),8.36(t,J＝2.00Hz,1H),8.21(d,J＝1.60Hz,1H),8.04(dd,J＝2.00,8.00Hz,1H),7.79(d,J＝8.00Hz,1H),7.67(dd,J＝1.60,5.20Hz,1H),3.13-3.14(m,1H),1.38(s,9H),1.12-1.13(m,4H)；LCMS:99.1％(m/z470.0[M+H])。
实施例42：(4-(2'-(叔丁基)-4-氟-[3,4'-双吡啶]-5-基)-3-氯苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(化合物Z-855)
Figure BDA0002710116400002171
(4-(2'-(叔丁基)-4-氟-[3,4'-双吡啶]-5-基)-3-氯苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮是依据实施例4描述之一般流程制备，以产生呈灰白色固体的产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6:δ8.93(d,J＝9.60Hz,1H),8.66-8.66(m,2H),7.68-7.66(m,3H),7.52-7.50(m,2H),4.82(d,J＝4.00Hz,1H),3.99-4.01(m,1H),3.74-3.75(m,1H),3.51(br s,1H),3.21-3.19(m,2H),1.75-1.80(m,2H),1.37(br s,11H)；LCMS:98％(m/z＝468.54[M+H])。
实施例43：(4-(2'-(叔丁基)-4-氟-[3,4'-双吡啶]-5-基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(化合物Z-866)
Figure BDA0002710116400002172
(4-(2'-(叔丁基)-4-氟-[3,4'-双吡啶]-5-基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮是根据实施例4所述的一般流程制备，以产生呈灰白色固体的产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6:δ8.81-8.82(m,2H),8.64-8.66(m,1H),7.73-7.75(m,3H),7.51-7.53(m,3H),4.81(d,J＝4.00Hz,1H),4.02-4.05(m,1H),3.73-3.74(m,1H),3.60-3.50(m,1H),3.19-3.22(m,2H),1.74-1.77(m,2H),1.37(br s,11H)；LCMS:(m/z＝434.1[M+H]。Mp 100-104℃。
实施例44：(4-(2'-(叔丁基)-4-甲氧基-[3,4'-双吡啶]-5-基)-3-氯苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(化合物Z-840)
Figure BDA0002710116400002173
步骤1：4-(2'-(叔丁基)-4-氟-[3,4'-双吡啶]-5-基)-3-氯苯甲酸甲酯–将2'-(叔丁基)-5-氯-4-氟-3,4'-双吡啶(190mg,0.719mmol)溶于1,4-二恶烷(9mL)与水(1mL)中，在氮气环境下加入(2-氯-4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(231mg,1.079mmol)与CsF(327mg,2.15mmol)。反应混合物以氮气吹扫15分钟，加入Pd(amphos)Cl2(50mg,0.071mmol)，反应混合物再次以氮气吹扫10分钟。反应管密封，并于80℃搅拌16小时。反应完成后，溶剂挥发，残余物以水(10mL)稀释，并以EtOAc(3x20 mL)萃取。合并的萃取物以无水硫酸钠除水并减压浓缩，得粗产物4-(2'-(叔丁基)-4-氟-[3,4'-双吡啶]-5-基)-3-氯苯甲酸甲酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.96(d,J＝9.60Hz,1H),8.64-8.64(m,2H),8.14(d,J＝1.60Hz,1H),8.05-8.06(m,1H),7.80(d,J＝8.00Hz,1H),7.64-7.70(m,1H),7.45-7.46(m,1H),3.92(s,3H),1.36(s,9H)；LCMS:(m/z＝399[M+H])。
步骤2：4-(2'-(叔丁基)-4-甲氧基-[3,4'-双吡啶]-5-基)-3-氯苯甲酸-在4-(2'-(叔丁基)-4-氟-[3,4'-双吡啶]-5-基)-3-氯苯甲酸甲酯(200mg,2.57mmol)的THF：MeOH：H2O(6mL)溶液中，加入LiOH.H2O(200mg,4.87mmol)，反应混合物于室温下搅拌2小时。反应完成后(以TLC监测)，溶剂挥发，残余物以1N氢氯酸酸化至pH＝4，之后产物以EtOAc(20mL)萃取。有机层以无水硫酸钠除水并减压浓缩，得到呈白色固体的4-(2'-(叔丁基)-4-甲氧基-[3,4'-双吡啶]-5-基)-3-氯苯甲酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.44(br s,1H),8.62-8.63(m,2H),8.45(s,1H),8.09(d,J＝1.60Hz,1H),7.99-8.00(m,1H),7.67(d,J＝8.00Hz,1H),7.62(s,1H),7.42-7.44(m,1H),2.50(s,3H),1.37(s,9H)；LCMS 89.5％(m/z＝395[M-H])。
步骤3：(4-(2'-(叔丁基)-4-甲氧基-[3,4'-双吡啶]-5-基)-3-氯苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮-在4-(2'-(叔丁基)-4-甲氧基-[3,4'-双吡啶]-5-基)-3-氯苯甲酸(120mg,0.3125mmol)的THF(6mL,20v)溶液中，加入DIPEA(160mL,1.242mmol)与HATU(356mg,0.936mmol)。反应搅拌30分钟，之后加入4-羟基哌啶(63mg,0.623mmol)，反应混合物于室温下搅拌16小时。反应完成后(以TLC监测)，反应混合物以乙酸乙酯稀释，并以冷水(4x5 mL)清洗。有机层以无水硫酸钠除水并减压浓缩。所得的粗产物经制备级HPLC纯化，得到呈灰白色固体的(4-(2'-(叔丁基)-4-甲氧基-[3,4'-双吡啶]-5-基)-3-氯苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(18mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.62-8.63(m,2H),8.45(s,1H),7.64(d,J＝1.20Hz,1H),7.58-7.64(m,3H),7.47(dd,J＝1.60,7.60Hz,1H),7.43(dd,J＝1.60,5.20Hz,1H),4.81(d,J＝4.00Hz,1H),4.00(br s,1H),3.74-3.75(m,1H),3.60(br s,1H),3.32(brs,3H),3.21-3.15(m,2H),1.85-1.65(m,2H),1.37(br s,11H)；LCMS:(m/z＝480[M+H])。Mp105-109℃。
实施例45：(3-氯-4-(2'-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-[3,4'-双吡啶]-5-基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(化合物Z-856)
Figure BDA0002710116400002191
步骤1：乙基2-(4-溴吡啶-2-基)醋酸酯-向4-溴-2-甲基吡啶(1.2g,4.93mmol,1.0当量)的THF(15mL)搅拌溶液加入二乙基碳酸酯(0.698mL,5.92mmol,1.2当量)，混合物于-78℃，氮气环境下搅拌。逐滴加入LDA(2M)(2.96mL,5.92mmol)，历时15分钟，反应于-78℃搅拌2小时。之后反应以饱和氯化钠溶液终止，产物以EtOAc(2x50 mL)萃取。合并的有机层以浓盐水(50mL)清洗、以无水硫酸钠除水并减压浓缩，得粗化合物，其经管柱层析法纯化，得到呈淡黄色液体的乙基2-(4-溴吡啶-2-基)醋酸酯(0.500g,30％)。
步骤2：乙基2-(4-溴吡啶-2-基)-2-甲基丙酸酯-在0℃于氮气环境下向乙基2-(4-溴吡啶-2-基)醋酸酯(0.5g,2.05mmol,1.0当量)的DMF(5mL)搅拌溶液加入NaH(60％)(0.246g,6.10mmol,3当量)。反应混合物于室温下搅拌30分钟，之后冷却至0℃，之后在氮气环境下加入甲基碘(1.486g,10.25mmol,5.0当量)，并于室温下搅拌16小时。DMF减压移除，加入水(10mL)，产物以EtOAc(3x15 mL)萃取。合并的有机萃取物以无水硫酸钠除水并减压浓缩，得粗产物，其经管柱层析法纯化，得到呈淡黄色液体的乙基2-(4-溴吡啶-2-基)-2-甲基丙酸酯(0.140g,25％)。
步骤3：2-(4-溴吡啶-2-基)-2-甲基丙-1-醇-在0℃于氮气环境下向乙基2-(4-溴吡啶-2-基)-2-甲基丙酸酯(600mg,2.2mmol,1当量)的THF(10mL)搅拌溶液逐滴加入1MBH3.THF(3.3mL,3.31mmol)。混合物于室温下搅拌16小时，之后以甲醇(10mL)中止反应并减压浓缩，得粗产物，其以水稀释并以乙酸乙酯萃取。该乙酸乙酯层以硫酸钠除水并减压浓缩，得到呈淡黄色液体的2-(4-溴吡啶-2-基)-2-甲基丙-1-醇(280mg)。
步骤4：(3-氯-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮-在玻璃密封管中，(4-(5-溴吡啶-3-基)-3-氯苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(0.2g,0.5mmol)、Bis(pin)(0.193g,1.0mmol)与醋酸钾(0.147g,1.5mmol)的1,4-二恶烷(10mL)溶液，是以氮气吹扫15分钟。加入PdCl2(dppf)(0.036g,0.05mmol)后，其再次以氮气吹扫5分钟，反应混合物于80℃搅拌16小时。反应完成后(以TLC监测)，混合物冷却至室温，并经
Figure BDA0002710116400002201
床过滤，并以乙酸乙酯(2X50mL)清洗。合并的有机层是经减压浓缩，得粗产物，其经管柱层析法纯化，使用
Figure BDA0002710116400002202
(60-120)，得到呈棕色胶状固体的(3-氯-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮。
步骤5：(3-氯-4-(2'-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-[3,4'-双吡啶]-5-基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮-向置于玻璃管内的(3-氯-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(0.19g,0.43mmol)的1,4-二恶烷(8mL)与H2O(2mL)搅拌溶液加入2-(4-溴吡啶-2-基)-2-甲基丙-1-醇(0.1g,0.43mmol)与K2CO3(0.178g,1.29mmol)。反应混合物以氮气吹扫15分钟，加入Pd(PPh3)4(0.05g,0.043mmol)，混合物再次以氮气吹扫10分钟。反应混合物于80℃搅拌16小时。反应完成后(以TLC监测)，溶剂挥发并加入水(50mL)，产物以EtOAc(3x45 mL)萃取。合并的萃取物以无水硫酸钠除水并减压浓缩，得粗化合物，其经制备级HPLC纯化，得到呈白色固体的(3-氯-4-(2'-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-[3,4'-双吡啶]-5-基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(33mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.06(d,J＝2.40Hz,1H),8.76(d,J＝2.00Hz,1H),8.63(d,J＝5.20Hz,1H),8.33(t,J＝2.40Hz,1H),7.79(s,1H),7.68-7.65(m,3H),7.49(dd,J＝1.60,J＝9.2,1H),4.82(d,J＝4.00Hz,1H),4.67(t,J＝5.2Hz,1H),4.04(br s,1H),3.79-3.74(m,1H),3.63-3.61(m,3H),3.25-3.15(br s,2H),1.85-1.70(m,2H),1.40-1.30(br s,8H)；LCMS:97.97％(M+H＝466.59)。
实施例46：(4-(2'-(叔丁基)-6-(三氟甲基)-[3,4'-双吡啶]-5-基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(化合物Z-865)
Figure BDA0002710116400002203
(4-(2'-(叔丁基)-6-(三氟甲基)-[3,4'-双吡啶]-5-基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮是制备自3,5-二氯-2-(三氟甲基)吡啶，根据实施例4所述的一般流程制备，以产生呈灰白色固体的产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.21(d,J＝2.00Hz,1H),8.66(dd,J＝0.40,5.20Hz,1H),8.40(d,J＝1.60Hz,1H),7.89(s,1H),7.72(dd,J＝1.60,5.00Hz,1H),7.54-7.49(m,4H),4.81(d,J＝3.60Hz,1H),4.02(br s,1H),3.78-3.73(m,1H),3.60-3.50(m,1H),3.23-3.21(m,2H),1.85-1.70(m,2H),1.38(s,11H)；LCMS:98.43％(m/z 484.65[M+H])。
实施例47：1-(5-(2-氯-4-(4-羟基哌啶-1-羰基)苯基)-[3,4'-双吡啶]-2'-基)乙-1-酮(化合物Z-797)
Figure BDA0002710116400002211
步骤1：1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)吡啶-2基)乙-1-酮-向置于玻璃密封管内的1-(4-溴吡啶-2-基)乙-1-酮(200mg,1mmol)与Bispin(379mg,1.5mmol)的二恶烷搅拌溶液加入KOAc(294mg,3.0mmol)，反应混合物以氮气吹扫15分钟。之后加入PdCl2(dppf)(77mg,0.1mmol)，反应混合物再次以氮气吹扫10分钟。反应管密封，并于80℃搅拌16小时。反应混合物冷却，并经
Figure BDA0002710116400002212
过滤，滤液减压浓缩，得粗残余物。残余物悬浮于乙醚中(2x10mL)，乙醚层分离出，以无水硫酸钠除水并减压浓缩，得到呈棕色胶状液体的1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)吡啶-2-基)乙-1-酮(0.300g)。
步骤2：1-(5-(2-氯-4-(4-羟基哌啶-1-羰基)苯基)-[3,4'-双吡啶]-2'-基)乙-1-酮-于室温、氮气环境下向置于玻璃密封管内的步骤1产物(260mg,1.05mmol)及(4-(5-溴吡啶-3-基)-3-氯苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(415mg,1.05mmol)的二恶烷：水(5mL：1mL)搅拌溶液加入K2CO3(435mg,3.15mmol)。反应混合物以氮气吹扫15分钟，之后加入Pd(PPh3)4(121mg,0.105mmol)，反应混合物再次吹扫10分钟。反应管密封，并于80℃搅拌16小时。反应完成后，残余物以水(10mL)稀释，并以EtOAc(3x15 mL)萃取。合并的萃取物以无水硫酸钠除水并减压浓缩，得粗产物，其经制备级HPLC纯化，得到呈白色固体的1-(5-(2-氯-4-(4-羟基哌啶-1-羰基)苯基)-[3,4'-双吡啶]-2'-基)乙-1-酮(80mg,18％)。1H NMR(400MHz,DMSO:δ(ppm):9.13(d,J＝2.00Hz,1H),8.86(dd,J＝0.40,5.20Hz,1H),8.81(d,J＝2.00Hz,1H),8.43(t,J＝2.40Hz,1H),8.36(t,J＝0.40Hz,1H),8.17(dd,J＝2.00,5.00Hz,1H),7.69(d,J＝8.00Hz,1H),7.65(d,J＝1.60Hz,1H),7.50(dd,J＝1.60,7.60Hz,1H),4.82(d,J＝4.00Hz,1H),4.01(br s,1H),3.74-3.79(m,1H),3.51-3.55(m,1H),3.32(br s,2H),2.70(s,3H),1.76-1.81(m,2H),1.36-1.38(m,2H)；LCMS:98.89％(436.2[M+H])。
实施例48：(3-氯-4-(2'-(1-羟基乙基)-[3,4'-双吡啶]-5-基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(化合物Z-798)
Figure BDA0002710116400002221
在0℃下向1-(5-(2-氯-4-(4-羟基哌啶-1-羰基)苯基)-[3,4'-双吡啶]-2'-基)乙-1-酮(150mg,0.436mmol)的甲醇(10mL)搅拌溶液加入NaBH4(26mg,0.68mmol)。反应混合物于室温下搅拌4小时。反应完成后，反应以HCl水溶液终止，并以EtOAc(3x15 mL)萃取。合并的萃取物以无水硫酸钠除水并减压浓缩，得粗产物，其经制备级HPLC纯化，得到呈白色固体的(3-氯-4-(2'-(1-羟基乙基)-[3,4'-双吡啶]-5-基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(75mg,50％)。1H NMR(400MHz,DMSO:δ(ppm):9.05(d,J＝2.00Hz,1H),8.78(d,J＝2.00Hz,1H),8.62-8.60(m,1H),8.31(t,J＝2.00Hz,1H),7.91(d,J＝1.60Hz,1H),7.73(dd,J＝1.60,5.20Hz,1H),7.65-7.63(m,1H),7.49-7.47(m,2H),5.40(dd,J＝4.80,Hz,1H),4.82-4.81(m,1H),4.00(br s,1H),3.80-3.70(m,1H),3.55-3.50(m,1H),3.22-3.21(m,2H),1.80-1.75(m,3H),1.44-1.42(m,5H)；LCMS:98.91％(438.42[M+H])。
实施例49：(3-氯-4-(2'-(2-羟基丙-2-基)-[3,4'-双吡啶]-5-基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(化合物Z-796)
Figure BDA0002710116400002222
在0℃下向1-(5-(2-氯-4-(4-羟基哌啶-1-羰基)苯基)-[3,4'-双吡啶]-2'-基)乙-1-酮(190mg,0.436mmol)的乙醚(10mL)搅拌溶液加入MeMgBr(3M的DEE溶液)(0.580mL,1.746mmol)。反应混合物于室温下搅拌16小时。反应完成后，反应混合物以氯化铝溶液(10mL)终止，并以EtOAc(3x15 mL)萃取。合并的萃取物以无水硫酸钠除水并减压浓缩，得粗产物，其经制备级HPLC纯化，得(3-氯-4-(2'-(2-羟基丙-2-基)-[3,4'-双吡啶]-5-基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮。1H NMR(400MHz,DMSO:δ(ppm):9.04(d,J＝2.4Hz,1H),8.77(d,J＝2.4Hz,1H),8.62-8.60(dd,J＝0.4Hz,J＝0.8Hz,1H),8.30-8.28(t,J＝2.0Hz,1H),8.03(d,J＝1.2Hz,1H),7.71-7.65(m,3H),7.50-7.48(dd,J＝1.6Hz,J＝1.6Hz,1H),5.29(s,1H),4.80(d,J＝4.0Hz,1H),4.00(bs,1H),3.79-3.74(m,1H),3.54-3.50(m,1H),3.31(bs,2H),1.80-1.75(bs,2H),1.49-1.35(bs,8H)；LCMS:97.54％(452.1[M+H]。
实施例50：(3-氯-4-(2'-(2-甲氧基丙-2-基)-[3,4'-双吡啶]-5-基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(化合物Z-799)
Figure BDA0002710116400002231
步骤1：4-溴-2-(2-甲氧基丙-2-基)吡啶–向2-(4-溴吡啶-2-基)丙-2-醇(200mg,0.92mmol)的THF(5mL)搅拌溶液加入NaH 56％(130mg,2.77mmol)，混合物于室温下搅拌30分钟，之后加入MeI(667mg,4.62mmol)，混合物于室温下搅拌12小时。完成后，减压移除THF，残余物溶解于EtOAc中，并以水(3x15 mL)清洗。有机层以无水硫酸钠除水并减压浓缩，得粗产物，其经管柱层析法纯化(Silica60-120筛目)，得到呈淡黄色液体的4-溴-2-(2-甲氧基丙-2-基)吡啶(180mg,84％)。1H NMR(400MHz,CDCl3:δ8.37(dd,J＝0.40,5.20Hz,1H),7.74(dd,J＝0.80,1.80Hz,1H),7.33(dd,J＝2.00,5.20Hz,1H),3.20(s,3H),1.54(s,6H)；LCMS:98.70％(M+H＝232.0)。
步骤2：2-(2-甲氧基丙-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)吡啶-向置于玻璃管内的4-溴-2-(2-甲氧基丙-2-基)吡啶(180mg,0.78mmol)与Bispin(397mg,1.56mmol)的二恶烷搅拌溶液加入KOAc(230mg,2.37mmol)，反应混合物以氮气吹扫15分钟。之后加入PdCl2(dppf)(57mg,0.078mmol)，反应混合物再次以氮气吹扫10分钟。反应管密封，并于80℃搅拌1小时，反应混合物冷却、经
Figure BDA0002710116400002232
过滤，滤液减压浓缩，得粗产物。此经乙醚(2x10 mL)稀释，之后乙醚层倒掉，以无水硫酸钠除水并减压浓缩，得到呈棕色胶状液体的2-(2-甲氧基丙-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)吡啶(0.500g)。
步骤3：(3-氯-4-(2'-(2-甲氧基丙-2-基)-[3,4'-双吡啶]-5-基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮–于室温、氮气环境下向置于玻璃管内的(4-(5-溴吡啶-3-基)-3-氯苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(200mg,0.505mmol)与上步骤2的产物(181mg,0.65mmol)的二恶烷：水(5mL：1mL)搅拌溶液加入K2CO3(174mg,1.263mmol)。反应混合物以氮气吹扫15分钟，之后加入四(三苯基膦)钯(58mg,0.050mmol)，反应混合物再次以氮气吹扫10分钟。反应管密封，并于80℃搅拌16小时。反应完成后，残余物以水(10mL)稀释，产物以EtOAc(3x15 mL)萃取。合并的萃取物以无水硫酸钠除水，并减压浓缩，以得粗产物，其经制备级HPLC纯化，得到呈白色固体的(3-氯-4-(2'-(2-甲氧基丙-2-基)-[3,4'-双吡啶]-5-基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(35mg,10％)。1H NMR(400MHz,DMSO:δ(ppm):400MHz,DMSO-d6:δ9.06(d,J＝2.00Hz,1H),8.78(d,J＝2.40Hz,1H),8.65(dd,J＝0.40,5.00Hz,1H),8.34(t,J＝2.00Hz,1H),7.90(d,J＝0.80Hz,1H),7.75(d,J＝1.60Hz,1H),7.68(d,J＝8.00Hz,1H),7.65(d,J＝1.20Hz,1H),7.49(dd,J＝1.60,8.00Hz,1H),4.81(d,J＝3.6Hz,1H),4.06-3.96(m,1H),3.77-3.74(m,1H),3.61-3.59(m,1H),3.32-3.22(br,2H),3.11(s,3H),1.80-1.75(br,2H),1.52(s,6H),1.40-1.36(br,2H)；LCMS:97.99％(466.2[M+H]。
实施例51：(4-(7-(2-(叔丁基)吡啶-4-基)异喹啉-5-基)-3-氯苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(化合物Z-828)及(4-(5-(2-(叔丁基)吡啶-4-基)异喹啉-7-基)-3-氯苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(化合物Z-829)
Figure BDA0002710116400002241
步骤1：将置于15mL玻璃密封管内的5,7-二溴异喹啉(500mg,1.724mmol)、(2-氯-4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(336mg,1.568mmol)、碳酸钾(201mg,4.356mmol)的水(1mL)与1,4-二恶烷(10mL)搅拌溶液以氮气吹扫30分钟。加入四(三苯基膦)钯(201mg,0.174mmol)之后，再次以氮气吹扫30分钟，之后于80℃加热16小时。该反应混合物冷却至25℃-30℃，经
Figure BDA0002710116400002251
床过滤并以乙酸乙酯(50mL)清洗。合并的有机层减压浓缩，得粗产物，其经中性铝管柱层析法纯化，得到呈灰白色固体的空间异构体混合物(900mg)且使用于下一反应。
步骤2：将置于15mL玻璃密封管内的步骤1产物(650mg,1.725mmol)、(2-(叔丁基)吡啶-4-基)硼酸(492mg,2.07mmol)与碳酸钾(596mg,4.314mmol)的水(1mL)与1,4-二恶烷(4mL)搅拌溶液以氮气吹扫30分钟。加入四(三苯基膦)钯(199mg,0.172mmol)之后，再次以氮气吹扫30分钟，之后于80℃加热16小时。该反应混合物冷却至25℃-30℃，经
Figure BDA0002710116400002252
床过滤并以乙酸乙酯(15mL)清洗。合并的有机层减压浓缩，得粗产物，其经中性铝管柱层析法纯化，得到呈淡黄色胶状物的空间异构体混合物(680mg)产物(680mg)。
步骤3：得自步骤2的产物溶于甲醇：THF：水(3：2：1)(10mL)中，之后加入LiOH.H2O(199mg,4.744mmol)，混合物于室温下搅拌2小时。待反应完成后，混合物减压浓缩，残余物溶于水中(20mL)，并以乙酸乙酯(2X20 mL)清洗，以移除杂质。水层以柠檬酸进行酸化，直至达到pH～5，并以乙酸乙酯(2x25 mL)萃取。合并的乙酸乙酯层是以硫酸钠除水并减压浓缩，得到呈灰白色固体的空间异构体(400mg)产物。
步骤4：来自步骤3的产物溶解于DMF(10mL)中，之后加入DIPEA(496mg,3.837mmol)与HATU(1094mg,2.877mmol)，混合物于室温氮气下搅拌15分钟。之后在氮气下加入4-羟基哌啶(146mg,1.439mmol)。混合物于室温下搅拌16小时。反应完成后，混合物以水(100mL)稀释，产物以EtOAc(2X30 mL)萃取。合并的EtOAc层以水(50mL)清洗，以硫酸钠除水，并减压浓缩，得粗产物，其以制备级HPLC纯化，得到呈灰白色固体的空间异构体混合物产物(240mg)。此空间异构体混合物经SFC分离。第一个洗脱峰为呈灰白色固体的(4-(7-(2-(叔丁基)吡啶-4-基)异喹啉-5-基)-3-氯苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(30mg)，以适当的NOE 1H NMR实验测定。1H NMR(400MHz,DMSO):δ9.53–9.53(s,1H),8.74(m,1H),8.65-8.64(dd,J＝4.8Hz,J＝5.2Hz,1H),8.53–8.52(d,J＝6.0Hz,1H),8.21–8.20(d,J＝1.6Hz,1H),7.92(s,1H),7.74–7.72(dd,J＝5.2Hz,J＝5.2Hz,1H),7.69–7.69(d,J＝1.6Hz,1H),7.62–7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.54–7.52(dd,J＝7.6Hz,J＝7.6Hz,1H),7.32–7.30(d,J＝6.0Hz,1H),4.83–4.82(d,J＝4.0Hz,1H),4.04(bs,1H),3.81–3.76(m,1H),3.64(bs,1H),3.25–3.24(m,2H),1.81(bs,2H),1.49–1.42(bs,2H),1.40(s,9H)；LCMS:99.48％(m/z＝500.52[M+H])。
第二个洗脱峰为呈灰白色固体的(4-(5-(2-(叔丁基)吡啶-4-基)异喹啉-7-基)-3-氯苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(87mg)，以适当的NOE 1H NMR实验测定。1H NMR(400MHz,DMSO):δ9.50(s,1H),8.70–8.69(dd,J＝4.8Hz,J＝5.2Hz,1H),8.60-8.58(d,J＝6.0Hz,1H),8.37(s,1H),7.93–7.92(d,J＝2.0Hz,1H),7.74–7.71(m,2H),7.65–7.65(d,J＝1.6Hz,1H),7.61–7.61(s,1H),7.51–7.49(dd,J＝7.6Hz,J＝7.6Hz,1H),7.46–7.44(dd,J＝4.8Hz,J＝4.8Hz,1H),4.82–4.81(d,J＝4.0Hz,1H),4.01(bs,1H),3.79–3.74(m,1H),3.54–3.50(bs,1H),3.20(bs,2H),1.80。
实施例52：化合物对于基因表达及体外ADME特性的影响
基因表达：评估在本文中选出的化合物对于HepG2细胞的基因表达的影响。HepG2细胞(P2)是种入24孔盘中(80,000个细胞/孔)，用于RNA提取，以及96孔盘中(10,000细胞/孔)，用于发光法细胞活力检测(Cell Titer Glow(CTG))。使用的培养液为DMEM并含10％FBS。各化合物是以500Mm评估48小时。各实验组以两次生物学重复进行RNA评估。就基因分析而言，是以RNEasy套组收获RNA，并使用20-100ngRNA合成cDNA，使用随机引物。定量PCR是针对1pg至100ng下列基因的cDNA进行：ACACA、ACLY、FASN、LSS、PNPLA3。基因表达水平是以持家基因β-Actin校正，相对表达水平是使用ΔΔCT法测定，与经处理以模拟或经载剂处理的细胞作为基线相较。“总”基因表达是指上面列出的5种基因的平均。由此评估的结果列于表3。
选出的化合物在人类肝微粒体的动力学溶解度、半衰期，以及小鼠肝微粒体的半衰期的ADME特性是经评估。结果列于表3。
动力学溶解度流程：10mM化合物储存液是制备于DMSO中，之后将该储存液4μL加至深孔盘中，其含有396μL的pH 7.4缓冲液。样本盘置于热混合仪上于室温、800rpm下振荡24小时。在静置过程中将盘良好密封。样本中的DMSO含量为1.0％。最终静置的待评估化合物浓度为100μM。在静置期结束时，将样品盘以4000rpm离心10分钟，并在LC-UV中针对校准曲线(CC)进行分析。数值<10μg/mL＝低度；10至60μg/mL＝中度；>60μg/mL＝高度。
人类微粒体的半衰期：是评估化合物在人类微粒体中的半衰期。待评估的10mM化合物储存液是制备于DMSO中，并以水：乙腈(1：1)稀释至浓度为1mM。是进一步以水：乙腈(1：1)稀释制备工作浓度为100μM。为了制备预静置混合物，2.5μL的经稀释化合物是与75μL的3.33mg/mL人类肝微粒体，及85μL的100mM磷酸钾缓冲液合并，此混合物于37℃预静置10分钟。为了制备不含辅因子的60分钟混合物，32.5μL的预静置混合物是与17.5μL的100mM磷酸盐缓冲液合并，并于37℃静置60分钟。为了制备具有辅因子(NADPH)的0分钟样本，16.25μL的预静置混合物是与200μL乙腈(其含有内标准品及8.75μL的辅因子(NADPH))合并。为了制备静置混合物，将62μL辅因子(2.85mM)与剩余的静置混合物合并，并在37℃下静置60分钟。为了制备待评估的样品混合物，将25μL静置混合物与200μL含有内标准品的乙腈混合，并于1200rpm振荡5分钟，然后以4000rpm离心10分钟。将上清液以水稀释2倍并注射至LC-MS/MS上。经由LC-MS/MS评估样本混合物，使用10mM乙酸铵和0.1％FA作为水性流动相，且甲醇作为有机流动相。
小鼠微粒体的半衰期：按照与上述人类肝微粒体相似的方法，在小鼠肝微粒体中评估化合物。类似的程序可用于评估大鼠肝微粒体中的化合物。
表3.条目A-F是化合物对HepG2细胞基因表达的影响。A：ACACA；B：ACLY；C：FASN；D：LSS；E：PNPLA3；F：总计。对于测试剂量的基因表达，0-0.309＝+++,0.31-0.7509＝++,>0.751＝+。G项是人类肝微粒体的半衰期(分钟)。条目H是小鼠肝微粒体的半衰期(分钟)。条目I是动力学溶解度等级。
Figure BDA0002710116400002271
Figure BDA0002710116400002281
Figure BDA0002710116400002291
Figure BDA0002710116400002301
Figure BDA0002710116400002311
Figure BDA0002710116400002321
Figure BDA0002710116400002331
Figure BDA0002710116400002341
Figure BDA0002710116400002351
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Figure BDA0002710116400002381
Figure BDA0002710116400002391
Figure BDA0002710116400002401
Figure BDA0002710116400002411
Figure BDA0002710116400002421
Figure BDA0002710116400002431
Figure BDA0002710116400002441
Figure BDA0002710116400002451
Figure BDA0002710116400002461
实施例53：额外的基因表达测试
根据实施例52中描述的方法，评估化合物Z-725对基因ACACA、ACACB、ACLY、ACSS1、ACSS2、ELOVL6、FASN、HMGCR、LSS、MVK、PNPLA3、SREBP1、SREBP2、SCAP、SCD及MVD表达的影响。结果列于下表4。
表4.化合物Z-725对于基因表达的影响
Figure BDA0002710116400002462
Figure BDA0002710116400002471
实施例54：SREBP加工过程的蛋白质印迹法分析
选出的化合物对于SREBP加工与活化的影响是于HepG2细胞中，经由蛋白质印迹法评估。细胞以8e6密度种于150mm盘的DMEM(Dulbecco’s经修饰Eagle’s培养液)中，其补充有10％(V/V)热失活FBS(胎牛血清)、青霉素G(100单位/ml)与庆大霉素(0.2mg/ml)。静置过夜后，将它们在PBS中洗涤两次，然后将含有0％FBS和500nM化合物的DMEM培养液加至盘中。将细胞在37℃下培养。48小时后，洗涤细胞并裂解，以获得细胞质和细胞核提取物，用于蛋白质印迹法，以测量SREBP的表达，以及拓朴酶I作为加载对照组。化合物Z-725、Z-826、Z-780及Z-796的蛋白质印迹法分析示于图4。
实施例55：脂肪细胞分化和油红-O染色
评估化合物Z-725(化合物1)对人类前脂肪细胞和3T3-L1细胞中，脂肪细胞分化的影响。
人类前脂肪细胞的分化：将细胞解冻并按照各制造商的说明，以40,625个细胞/cm2接种在前脂肪细胞培养液(ZenBio)中。使细胞到达汇合48小时，并将培养液换成脂肪细胞分化培养液(ZenBio)7天。然后将培养液换成脂肪细胞维持培养液(ZenBio)另外7天。化合物Z-725于那天，或在分化期间的第1-7天(第I组)，或在成熟期间的第7-14天(第II组)加入细胞。细胞之后以油红-O染色，如下描述。
NIH3T3-L1细胞分化：将细胞置于前-脂肪细胞培养液(ZenBio)中解冻，并生长至80至85％汇合。将细胞以50,000个细胞/孔接种到前-脂肪细胞培养液(ZenBio)中的96-wp中，并使其达到汇合48至72小时。在达到汇合后再生长48小时，然后将培养液更换为分化培养液(ZenBio)，并培养72小时。将培养液更换为脂肪细胞分化培养液(ZenBio)，使用150微升/孔于96-wp，培养72小时，然后取出培养液，并更换为150微升脂肪细胞维持培养液，额外培养8-14天，每2～3天喂养细胞一次。在第3-6天分化期间(第I组)或第7-14天的成熟期(第II组)，将化合物Z-725加入细胞中。然后以油红O染色细胞，如下所述。
油红-O染色：成熟后，细胞经清洗，然后在10％甲醛中固定30至60分钟。除去甲醛，将细胞在水中清洗两次，然后将细胞在60％异丙醇中静置5分钟。除去异丙醇，加入油红-O溶液20分钟，同时轻轻旋转培养盘。除去染剂，以水清洗细胞两次，加入苏木精(Hematoxylin)1分钟。将细胞以水清洗两次并空气干燥，然后取得影像。图2显示3T3-L1细胞影像。图3显示人类前-脂肪细胞的影像。
实施例56：化合物的LogD
选出化合物的LogD是经由辛醇/水溶液缓冲液分配而评估。500μL的有机相(1-辛醇)加至2mL深孔盘的各孔，之后加入500μL缓冲液与15μL测试化合物的DMSO溶液(0.15mM)。该盘震荡10秒，并于培养盘摇晃器上于室温下，200rpm，摇晃1小时。摇晃完后，样本平衡20分钟，之后于4000rpm离心30分钟，以完成相分离。测试化合物于缓冲液与辛醇相之间的分布，经HPLC-UV分析。LogD＝Log(辛醇面积/缓冲液面积)。结果列于下表5。
表5.在pH7.4下，测试化合物的LogD值。
化合物 LogD
Z-725 3.56
Z-744 4.12
Z-774 4.12
Z-780 3.76
Z-796 2.08
Z-803 3.84
Z-806 1.98
Z-817 3.36
实施例57：各化合物体内药物动力学特性的评估
在雄性SpragueDawley大鼠或C57BL/6J小鼠中，评估静脉内和口服施用的化合物的体内药物动力学特性。
将动物圈养在具有干净床褥的笼子中。提供经核准的囓齿动物饮食。随意提供水。将动物室的环境控制设定为保持22℃至25℃的温度、40-70％RH的湿度和12小时光照/12小时黑暗循环。选择由主治兽医核准的正常健康动物，并在开始研究之前使其适应至少三天。
大鼠颈静脉插管外科手术：大鼠是以单剂量的氯胺酮50mg/kgi.p.+甲苯噻嗪6mg/kgi.p进行麻醉。暴露右侧颈静脉，尾侧放置松散的结扎线，并结扎静脉的颅末端。在结扎线之间形成小切口，其中插入导管(内径0.58mm和外径0.96mm的聚乙烯50管)。藉由将松散的结扎线是在导管插入的血管周围，将导管固定在适当位置。在肩胛区域中形成小切口，以作为导管的出口部位。将导管皮下穿过通道并通过肩胛切口向外延伸。将缝合线置于肩胛区域。测试通畅性，并以封存溶液(locking solution)(肝素化生理食盐水)填充导管，并以不锈钢塞密封。然后以无菌缝合材料缝合切口。将抗菌液施加至缝合部位，并将动物放回笼中。
为了评估静脉内递送的药物动力学特性，雄性SpragueDawley大鼠是经由尾静脉施用2.00mg化合物/kg动物体重。由插管的颈静脉采集血液样本，在0.083、0.25、0.5、1、2、4、8、12及24小时，评估动物血浆中的化合物浓度。对于C5B1/6J小鼠，经由在眶后丛中引导毛细管收集血液样本。
为了评估口服递送的药物动力学特性，是经由口服施用大鼠(雄性SpragueDawley大鼠)或小鼠(C5B1/6J)10mg化合物/kg动物体重。经由插管的颈静脉(大鼠)或眶后丛中引导毛细管(小鼠)收集血液样本，在0.25、0.5、1、2、4、6、8、12及24小时，评估动物血浆中的化合物浓度。
大鼠的评估结果列于下表6，而小鼠的评估结果列于下表7。
表6.在大鼠中以静脉递送(IV)及以口服递送(PO)的体内药物动力学特性评估
Figure BDA0002710116400002491
Figure BDA0002710116400002501
剂量(IV及PO二者)：mg/kg。CL(IV)：mL/Min/Kg。AUC0-last(IV及PO二者)：ng*小时/L。Vd＝分布体积。CL＝清除。％F＝口服递送的生物可获得性。
表7.在大鼠中以静脉递送(IV)及以口服递送(PO)的体内药物动力学特性评估
Figure BDA0002710116400002502
剂量(IV及PO二者)：mg/kg。CL(IV)：mL/Min/Kg。AUC0-last(IV及PO二者)：ng*小时/L。Vd＝分布体积。CL＝清除。％F＝口服递送的生物可获得性。
实施例58：化合物对于小鼠肝基因表达的评估
选出的化合物的药物动力学特性在小鼠中评估。将动物饲养在具有干净床褥的笼子中，并根据测试设施的SOP及实验室动物兽医的决定，维持和监测其健康状况。提供经核准的囓齿动物饮食。随意提供食物和水。将动物室的环境控制设定为保持22℃至25℃的温度、40-70％RH的湿度和12小时光照/12小时黑暗循环。选择由主治兽医核准的正常健康动物，并在开始研究之前使其适应至少三天。动物以身体标记辨识。
待评估化合物的等分试样称重，并以0.5％甲基纤维素研磨(当需要除去结块时，如Z-806，加入5％N-甲基吡咯烷酮)至适当的剂量浓度。小瓶标记有关于研究编号、测试项目、浓度和制备日期等讯息。记录有关配方外观的描述(例如，颜色、浊度等)。记录配方载剂的组成。在施用开始之前和施用结束后，取各剂量溶液的等分试样，并在约-20℃或更低温度下储存，用于之后的分析。经由口服强饲针口服施用至动物，并记录施用时间。
施用后，使用气体麻醉麻醉小鼠。经由在眶后丛中引导毛细管收集血液样本，在6小时或24小时采集。从每只小鼠采集大约100uL血液，收集至预先标记的管中。在离心之前将收集的血液储存在冰上。然后在收集后1小时内将血液样本离心，以分离出血浆。在4℃下，以2500×g离心15分钟。分离出血浆，并转移至预先标记的微量离心管中，并在-80±10℃下迅速冷冻，直至进行生物分析。该分析结果列于下表8中。
于6小时或24小时收集肝样本：在抽血进行药物动力学评估后(在6或24小时)，立即收集肝组织而不灌注。在CO2室中使用二氧化碳气体使动物安乐死。藉由切断两侧颈静脉和腹主动脉来排出全部血液。将肝脏分离出。将所有肝脏样本分成两部分。第一部分(约200mg)使用液态氮尽快冷冻。立即将这些样品转移至-80℃储存。将剩余部分称重并用于生物分析。该分析结果列于下表8。
RNA加工与基因表达分析：肝组织RNA是以RNEasy套组收获，并使用20-100ng合成cDNA，使用随机引物，根据制造商的流程进行。定量PCR在1pg至100ng cDNA上进行，针对下列基因：ACACA、ACLY、FASN、LSS、PNPLA3。基因表达量是使用ΔΔCT法进行，与经载剂处理作为基线的样本相较，并计算倍数改变。上述所有5个基因的平均值是经平均，并命名为总倍数改变。结果列于下表8。
表8.本文提供的化合物对口服施用后6和24小时的肝脏总倍数改变的影响。在标注测试剂量下的基因表达。载剂＝0.5％甲基纤维素。计分：0-0.509＝+++，0.51-0.7509＝++，>0.751＝+。N/A＝不适用。
Figure BDA0002710116400002511
Figure BDA0002710116400002521
实施例57：(4-(2'-(叔丁基)-[3,4'-双吡啶]-5-基)-3-氯苯基)(6-羟基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)甲酮(X-8938)
Figure BDA0002710116400002522
在4-(2'-(叔丁基)-[3,4'-双吡啶]-5-基)-3-氯苯甲酸(100mg,0.27mmol)的THF(10mL)溶液中，加入DIPEA(0.25mL,1.36mmol)与HATU(155mg,0.41mmol)。反应混合物搅拌10分钟，之后加入3-氮杂双环[3.1.0]己-6-醇(56mg,0.41mmol)并搅拌4小时。完成后，反应以乙酸乙酯稀释，并以冷水(4x5 mL)清洗。有机层分离、以无水硫酸钠除水，并减压浓缩，得粗产物，其经制备级HPLC纯化，得到呈灰白色固体的(4-(2'-(叔丁基)-[3,4'-双吡啶]-5-基)-3-氯苯基)(6-羟基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)甲酮(30mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.07(d,J＝2.40Hz,1H),8.75(d,J＝2.00Hz,1H),8.63(d,J＝5.20Hz,1H),8.34(t,J＝2.00Hz,1H),7.83(s,1H),7.71(d,J＝1.20Hz,1H),7.66-7.65(m,2H),7.56-7.54(m,1H),5.44(d,J＝1.60Hz,1H),3.84(d,J＝12.00Hz,1H),3.69-3.65(m,1H),3.49-3.45(m,1H),3.42-3.32(m,1H),3.01(d,J＝1.20Hz,1H),1.64(d,J＝3.60Hz,2H),1.38(s,9H)；LCMS:99.38％(m/z＝448.1[M+H])。
下列化合物是以类似方式制备：
Figure BDA0002710116400002531
Figure BDA0002710116400002541
Figure BDA0002710116400002551
实施例58：(3-氯-4-(2'-环丙基-[3,4'-双吡啶]-5-基)苯基)胺基甲酸异丙酯(X-8956)
Figure BDA0002710116400002552
步骤1：3-氯-4-(2'-环丙基-[3,4'-双吡啶]-5-基)苯胺。将4-溴-2-环丙基吡啶(350mg,1.76mmol)、(5-(4-胺基-2-氯苯基)吡啶-3-基)硼酸(526mg,2.12mmol)与碳酸钾(730mg,5.30mmol)的1,4-二恶烷(5.6mL)与水(1.4mL)搅拌溶液以氮气吹扫15分钟。在加入钯Pd(PPh3)4(200mg,0.17mmol)之后，反应混合物再次以氮气吹扫10分钟，并加热至80℃，16小时。反应完成后，溶剂减压蒸发，粗化合物经管柱层析法(中性氧化铝)纯化，以30％EtOAc的石油醚溶液洗脱，收集的分液减压浓缩，得到呈胶状物的3-氯-4-(2'-环丙基-[3,4'-双吡啶]-5-基)苯胺(0.500g,88％)。
步骤2：(3-氯-4-(2'-环丙基-[3,4'-双吡啶]-5-基)苯基)胺基甲酸异丙酯。在0℃下向3-氯-4-(2'-环丙基-[3,4'-双吡啶]-5-基)苯胺(200mg,0.62mmol)的吡啶搅拌溶液逐滴加入氯甲酸异丙酯(85mg,0.70mmol)。反应混合物缓慢地回温至室温，并搅拌24小时。完成后，反应以水终止(10mL)，并以DCM(3x10 mL)萃取。萃取物合并，以无水硫酸钠除水，并减压浓缩。所得的粗产物经管柱层析法(中性氧化铝)纯化，以5％MeOH的DCM溶液洗脱，得到呈灰白色固体的(3-氯-4-(2'-环丙基-[3,4'-双吡啶]-5-基)苯基)胺基甲酸异丙酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.20(s,1H),9.03(d,J＝2.00Hz,1H),8.72(d,J＝2.00Hz,1H),8.50(d,J＝5.20Hz,1H),8.26(t,J＝2.00Hz,1H),7.76(d,J＝0.80Hz,1H),7.60-7.57(m,2H),7.43(d,J＝2.40Hz,1H),7.33-7.30(dd,J＝2.40Hz,8.40Hz,1H),3.12(s,3H),2.22-2.16(m,1H),0.99-0.97(m,4H)；LCMS:98.75％(400.26[M+H]+)。
下列化合物以类似方式制备。
Figure BDA0002710116400002561
Figure BDA0002710116400002571
实施例59：N-(3'-(2-(叔丁基)吡啶-4-基)-2-氯-[1,1'-联苯]-4-基)甲磺酰胺(Z-883)
Figure BDA0002710116400002572
步骤1：3'-(2-(叔丁基)吡啶-4-基)-2-氯-[1,1'-联苯]-4-胺。在玻璃瓶中装入3'-溴-2-氯-[1,1'-联苯]-4-胺(0.36g,1.27mmol)的1,4-二恶烷与水溶液(10mL)。在其中加入2-(叔丁基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)吡啶(0.332g,1.27mmol)与K2CO3(0.526g,3.81mmol)。该反应混合物以氮气吹洗15分钟，之后加入Pd(pph3)4(147mg,0.13mmol)，并再次以氮气吹洗10分钟。反应密封，并于80℃搅拌16小时。反应完成后，反应混合物经
Figure BDA0002710116400002581
床过滤，过滤饼以乙酸乙酯清洗。滤液与清洗液合并并浓缩。残余物溶于水中(20mL)，并以乙酸乙酯(3x30 mL)萃取。有机层以无水硫酸钠除水并减压浓缩，以得粗产物，其之后经管柱层析法纯化，得到呈黄色固体的3'-(2-(叔丁基)吡啶-4-基)-2-氯-[1,1'-联苯]-4-胺。
步骤2：N-(3'-(2-(叔丁基)吡啶-4-基)-2-氯-[1,1'-联苯]-4-基)甲磺酰胺。在3'-(2-(叔丁基)吡啶-4-基)-2-氯-[1,'-联苯]-4-胺(124mg,0.369mmol)的DCM(10mL)溶液中加入吡啶(0.06mL,0.738mmol)与甲磺酰氯(0.043mL,0.55mmol)。反应混合物于室温下搅拌4小时。反应完成后，反应混合物以DCM(10mL)稀释，并以水(2x10 mL)清洗。有机层以无水硫酸钠除水，并减压浓缩，得粗材料，其经制备级HPLC纯化，得到呈白色固体的N-(3'-(2-(叔丁基)吡啶-4-基)-2-氯-[1,1'-联苯]-4-基)甲磺酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6:δ10.12(s,1H),8.58-8.57(d,J＝5.2Hz,1H),7.81-7.78(m,2H),7.69(s,1H),7.62-7.58(t,J＝7.6Hz,1H),7.54-7.49(m,3H),7.38(m,1H),7.29-7.26(dd,J＝8.4Hz and 2.0Hz,1H),3.09(s,3H),1.37(s,9H)；LCMS:99.02％(m/z＝415.0)[M+H+]。
下列化合物以类似方式合成：
Figure BDA0002710116400002582
实施例60：(3-氯-4-(5-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-8-基)吡啶-3-基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(Z-806)
Figure BDA0002710116400002591
步骤1：(3-氯-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮。向置于玻璃管内的(4-(5-溴吡啶-3-基)-3-氯苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(0.100g,0.259mmol,1.0当量)与Bispin(0.128g,0.508mmol与2.0当量)的二恶烷(2mL)搅拌溶液加入KOAc(0.062g,0.635mmol,2.5当量)，反应物吹入氮气15分钟，之后加入PdCl2(dppf)(0.020g,0.025mmol,0.1当量)，并再次吹入氮气10分钟。反应管密封，并于80℃搅拌16小时，之后通过
Figure BDA0002710116400002592
过滤并减压浓缩，得残余物，其以乙醚与正戊烷清洗。合并的有机层以无水硫酸钠除水，并减压浓缩，得到呈棕色胶状物的(3-氯-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,-二恶硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(0.150g)。
步骤2：(3-氯-4-(5-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-8-基)吡啶-3-基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮。于室温、氮气环境下向置于玻璃管内的步骤1产物(0.100g,0.277mmol,1.0当量)与8-碘-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并(dioxino)[2,3-b]吡啶(0.090g,0.332mmol,1.2当量)的二恶烷：水(3mL：1mL)搅拌溶液加入K2CO3(0.095g,0.095mmol,2.5当量)。反应混合物以氮气吹扫15分钟，之后加入四(三苯基膦)钯(0.032g,0.027mmol,0.1当量)，并再次以氮气吹扫10分钟。反应管密封并于80℃搅拌16小时。完成后，残余物溶于水(8mL)，并以EtOAc(3x10 mL)萃取。萃取物合并、以无水硫酸钠除水，并减压浓缩，得粗产物，其经制备级HPLC纯化，得到呈白色固体的(3-氯-4-(5-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-8-基)吡啶-3-基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(0.040g,32％)。1H NMR(400MHz,DMSO:δ(ppm):δ8.88(d,J＝2.00Hz,1H),8.71(d,J＝2.00Hz,1H),8.15(t,J＝2.00Hz,1H),7.85(d,J＝4.80Hz,1H),7.64-7.62(m,2H),7.48(dd,J＝1.60,8.00Hz,1H),7.19(d,J＝5.20Hz,1H),4.81(d,J＝-4.00Hz,1H),4.46-4.45(m,2H),4.31-4.30(m,2H),3.99(bs,1H),3.75-3.74(m,1H),3.53-3.52(m,1H),3.22-3.22(m,2H),1.78(bs,2H),1.39(bs,2H)；LCMS:99.24％(452.41[M+H])。
实施例61：自3-氯-4-(5-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-8-基)吡啶-3-基)苯胺制备化合物
Figure BDA0002710116400002601
实施例62：(3-氯-4-(2'-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-[3,4'-双吡啶]-5-基)苯基)胺基甲酸异丙酯(X-8908)
Figure BDA0002710116400002602
将置于15mL玻璃密封管内的于水(0.3mL)与1,4-二恶烷(1.2ml)混合物中的(4-(5-溴吡啶-3-基)-3-氯苯基)胺基甲酸异丙酯(110mg,0.2989mmol)、2-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)吡啶-2-基)丙-1-醇(65.0mg,0.3288mmol)与碳酸钾(124.30mg,0.8967mmol)的搅拌溶液用氮气吹扫15分钟。加入四(三苯基膦)钯(34.52mg,0.0289mmol)后，混合物再次以氮气吹扫15分钟，之后将管密封，并于80℃加热16小时。完成后，反应混合物冷却至室温，并经
Figure BDA0002710116400002611
床过滤，并以乙酸乙酯(20mL)清洗。合并的滤液与清洗液经减压浓缩，得粗产物(220mg)，其经制备级HPLC纯化，得到呈灰白色固体的(3-氯-4-(2'-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-[3,4'-双吡啶]-5-基)苯基)胺基甲酸异丙酯(33mg,26.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.94(s,1H),8.99(d,J＝2.00Hz,1H),8.70(d,J＝2.00Hz,1H),8.62(d,J＝4.80Hz,1H),8.23(t,J＝2.00Hz,1H),7.80(s,1H),7.76(d,J＝0.80Hz,1H),7.64-7.62(m,1H),7.55-7.50(m,2H),4.96-4.88(m,1H),4.67(t,J＝5.60Hz,1H),3.61(d,J＝5.60Hz,2H),1.31(s,6H),1.28(d,J＝6.40Hz,6H)；LCMS:99.20％(m/z＝440.00[M+H])。
下列化合物以类似方式制备：
Figure BDA0002710116400002612
实施例63：制备额外的化合物
下列化合物是依据本文所述的流程制备。
Figure BDA0002710116400002621
Figure BDA0002710116400002631
Figure BDA0002710116400002641
Figure BDA0002710116400002651
Figure BDA0002710116400002661
Figure BDA0002710116400002671
Figure BDA0002710116400002681
Figure BDA0002710116400002691

Claims (96)

1.一种式(X)的化合物：
Figure FDA0002710116390000011
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，
其中：
R1为-C(O)OR9、-C(O)NR8R9、-S(O)2NR8R9、-NR10C(O)NR8R9、-NR10C(O)R9、-NR10S(O)2R9、-OR26、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NR8R9、-NR10C(O)OR9、-C(O)R26、-NR10S(O)2NR8R9、-C(O)NR10S(O)2R9或-C(O)NR10NR8R9；
其中R8、R9与R10的每一个独立地选自：氢、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、(C6-10)芳基、(C6-10)芳基(C1-10)烷基、杂芳基及杂芳基-烷基，
R26为(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、(C6-10)芳基、(C6-10)芳基(C1-10)烷基、杂芳基或杂芳基-烷基，
R8、R9、R10与R26的各(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、(C6-10)芳基、(C6-10)芳基(C1-10)烷基、杂芳基及杂芳基-烷基是独立地未经取代或经一个或多个独立地选自由以下组成的群组的取代基取代：卤素、(C1-10)烷基、(C1-10)卤烷基、氰基、氧基、-OR19、-C(O)NR19R19、-NR19C(O)R19、-NR19C(O)NR19R19、-NR19R19、-S(O)2NR19R19、-NR19S(O)2R19、-S(O)n4R20、-C(O)OR19、-C(O)R20及-(OR38)n15OR19，
各R19独立地为氢、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基或杂环烷基；或两个R19与其所连结的氮原子共同形成杂环烷基；其中前述烷基、环烷基或杂环烷基部分的每一个是独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，
各R20独立地为(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基或杂环烷基，其中前述的每一个是独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，
各R38独立地为(C1-10)亚烷基或(C1-10)卤代亚烷基，
各n15独立地为1至5的整数，且
n4为0、1或2；
或R8与R9与其所连结的氮原子共同形成杂环烷基，其中所述杂环烷基未经取代或经一个或多个独立地选自由以下组成的群组的取代基取代：卤素、氰基、氧基、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、(C6-10)芳基、(C6-10)芳基(C1-10)烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、-OR23、-C(O)NR23R23、-NR23C(O)R23、-NR23C(O)OR23、-NR23C(O)NR23R23、-NR23R23、-S(O)2NR23R23、-NR23S(O)2R24、-S(O)n6R24、-C(O)OR23、-C(O)R24、及-(OR39)n16OR23，
其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基-烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、芳基、芳基-烷基、杂芳基、及杂芳基-烷基是独立地未经取代或经一个或多个独立地选自由以下组成的群组的取代基取代：卤素、氧基、烷基、卤烷基、-OR31、-C(O)NR31R31、-NR31C(O)R31、-NR31C(O)OR31、-NR31C(O)NR31R31、-NR31S(O)2R31，与-S(O)n9R31，其中各R31独立地为氢、烷基或卤烷基，且各n9独立地为0、1或2，
各R23独立地为氢、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基或杂环烷基；或两个R23与其所连结的氮原子共同形成杂环烷基；其中前述烷基、环烷基或杂环烷基部分的每一个是独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，
各R24独立地为(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基或杂环烷基，其中前述每一个独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，
各R39独立地为(C1-10)亚烷基或(C1-10)卤代亚烷基，
各n16独立地为1至5的整数，且
n6为0、1或2；
R2与R3独立地选自由以下组成的群组：氢、卤素、氰基、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、-OR25、-C(O)NR25R25、-NR25C(O)R25、-NR25C(O)NR25R25、-NR25R25、-S(O)2NR25R25、-NR25S(O)2R25、-S(O)n7R30、-NR25C(O)OR25R25、-C(O)OR25及-C(O)R30，
其中各(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基及(C3-10)环烷基(C1-10)烷基是独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，
各R25是独立地为氢、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基或杂环烷基；或者两个R25与其所连结的氮原子共同形成杂环烷基；其中前述烷基、环烷基或杂环烷基部分的每一个是独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，
各R30独立地为(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基或杂环烷基，其中前述每一个独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，且
n7为0、1或2；
X1、X2、X3及X4独立地为CR4或N，其中X2、X3及X4可以不是全部为N；
当X1、X2、X3及X4的至少一个为N时，各R4独立地选自由以下组成的群组：氢、卤素、氰基、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、经由环碳原子相连的杂环烷基、杂环烷基-烷基、-OR27、-C(O)NR27R27、-S(O)2NR27R27、-S(O)n8R28、-C(O)OR27、及-C(O)R28，
其中各(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、杂环烷基、及杂环烷基-烷基是独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，
各R27独立地为氢或(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、或杂环烷基；或两个R27与其所连结的氮原子共同形成杂环烷基；其中前述烷基、环烷基或杂环烷基部分的每一个是独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，
各R28独立地为(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基或杂环烷基，其中前述每一个独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，
n8为0、1或2；或
当X1、X2、X3与X4每一个为CR4时，各R4独立地选自由以下组成的群组：氢、卤素、氰基、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、-OR27、-C(O)NR27R27、-NR27C(O)R27、-NR27R27、-NR27S(O)2R27、-S(O)2NR27R27、-S(O)n8R28、-C(O)OR27及-C(O)R28，
其中各(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、杂环烷基、及杂环烷基-烷基是独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，
各R27独立地为氢、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、或杂环烷基；或两个R27与其所连结的氮原子共同形成杂环烷基；其中前述烷基、环烷基或杂环烷基部分的每一个是独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，
各R28独立地为(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基或杂环烷基，其中前述每一个是独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，且
n8为0、1或2；或
在相邻的环碳原子上的两个R4与其所连结的碳原子可形成碳环基或杂环基，
其中所述碳环基是未经取代或经一个或多个独立地选自由以下组成的群组的取代基取代：卤素、氰基、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、-OR27、-C(O)NR27R27、-NR27C(O)R27、-NR27R27、-S(O)2NR27R27、-NR27S(O)2R27、-S(O)n8R28及-C(O)R28，
或所述杂环基是未经取代或经一个或多个独立地选自由以下组成的群组的取代基取代：卤素、氰基、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、经由环碳原子相连的杂环烷基、杂环烷基-烷基、-OR27、-C(O)NR27R27、-S(O)2NR27R27、-S(O)n8R28及-C(O)R28，
各R27独立地为氢、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基；或两个R27与其所连结的氮原子共同形成杂环烷基；其中前述烷基、环烷基或杂环烷基部分的每一个是独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，
各R28独立地为(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基，其中前述每一个独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，且
n8为0、1或2；
R15与R17独立地为氢、卤素、烷基或-OR29，其中各R29独立地为氢、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、或(C3-10)环烷基(C1-10)烷基，且R15或R17中的各烷基或环烷基若存在的话，是独立地未经取代或经一个或多个卤素取代；
R14为(C1-10)烷基、(C1-10)烯基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烯基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、经由环碳原子相连的杂环烷基、经由环碳原子相连的杂环烯基、杂环烷基-烷基、-OR5、-C(O)NR5R5、-R5C(O)NR5R5、-S(O)2NR5R5、-S(O)n1R6或-C(O)R6；
R16为氢、氟、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、经由环碳原子相连的杂环烷基、杂环烷基-烷基、-OR5、-C(O)NR5R5、-R5C(O)NR5R5、-S(O)2NR5R5、-S(O)n1R6或-C(O)R6；
其中R14或R16的(C1-10)烷基、(C1-10)烯基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烯基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、杂环烷基、杂环烯基、或杂环烷基-烷基是独立地未经取代或经一个或多个独立地选自由以下组成的群组的取代基取代：(C1-10)烷基、环烷基、杂环烷基、卤素、氰基、氧基、-OR7、-C(O)OR7、-C(O)NR7R7、-NR7C(O)R7、-NR7C(O)NR7R7、-NR7R7、-S(O)2NR7R7、-NR7S(O)2R7、-S(O)n2R13、及-C(O)R13；
其中各烷基、环烷基与杂环烷基独立地未经取代或经一个或多个独立地选自由以下组成的群组的取代基取代：卤素、环烷基、卤素环烷基、杂环烷基、卤素杂环烷基及-(OR33)n10OR32，其中各n10独立地为0至5的整数，各R32独立地为氢、(C1-10)烷基或(C1-10)卤烷基，且各R33独立地为(C1-10)亚烷基或(C1-10)卤代亚烷基；
各R5独立地为氢、(C1-10)烷基或(C3-10)环烷基；或两个R5与其所连结的氮原子共同形成杂环烷基；其中各烷基、环烷基或杂环烷基独立地未经取代或经一个或多个独立地选自由以下组成的群组的取代基取代：卤素、氰基、氧基、烷基、卤烷基、-C(O)OR34、-C(O)NR34R34、-NR34C(O)R34、-NR34C(O)NR34R34、-NR34R34、-S(O)2NR34R34、-NR34S(O)2R34、-S(O)n11R34、-C(O)R34及-(OR35)n12OR34，其中各R34独立地为氢、(C1-10)烷基或(C1-10)卤烷基；各n11独立地为0、1或2；各n12独立地为0至5的整数；且各R35独立地为(C1-10)亚烷基或(C1-10)卤代亚烷基；
各R6独立地为(C1-10)烷基或(C3-10)环烷基，其中各烷基或环烷基独立地未经取代或经一个或多个卤素取代；
各n1独立地为0、1或2；
各R7独立地为氢、未经取代的(C1-10)烷基、或经一个或多个卤素取代的(C1-10)烷基；
各n2独立地为0、1或2，
且各R13独立地未经取代的(C1-10)烷基，或经一个或多个卤素取代的(C1-10)烷基；
或R14与R15与其所连结的原子共同形成碳环基或杂环基，
其中所述碳环基或杂环基未经取代或经一个或多个独立地选自由以下组成的群组的取代基取代：卤素、氰基、氧基、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C3-10)环烷基(C1-10)烷基、-OR18、-C(O)NR18R18、-NR18C(O)R18、-NR18C(O)NR18R18、-NR18R18、-S(O)2NR18R18、-NR18S(O)2R18、-S(O)n3R21、-C(O)OR18及-C(O)R21，
其中各(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基及(C3-10)环烷基(C1-10)烷基是独立地未经取代或经一个或多个独立地选自由以下组成的群组的取代基取代：卤素、烷基、卤烷基、氰基、氧基、-C(O)OR36、-C(O)NR36R36、-NR36C(O)R36、-NR36C(O)NR36R36、-NR36R36、-S(O)2NR36R36、-NR36S(O)2R36、-S(O)n13R36、-C(O)R36及-(OR37)n14OR36，其中各R36独立地为氢、(C1-10)烷基或(C1-10)卤烷基；各n13独立地为0、1或2；各n14独立地为0至5的整数；且各R37独立地为(C1-10)亚烷基或(C1-10)卤代亚烷基；
其中各R18独立地为氢、(C1-10)烷基或(C3-10)环烷基；或两个R18与其所连结的氮原子共同形成杂环烷基；其中各烷基、环烷基或杂环烷基独立地未经取代或经一个或多个卤素取代；
各R21独立地为(C1-10)烷基或(C3-10)环烷基，其中各烷基或环烷基独立地未经取代或经一个或多个卤素取代；且
各n3独立地为0、1或2。
2.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R1为-C(O)OR9、-C(O)NR8R9、-S(O)2NR8R9、-NR10C(O)NR8R9、-NR10C(O)R9、-NR10S(O)2R9、-OR26、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NR8R9或-NR10C(O)OR9。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中所述化合物为式(X-A)的化合物：
Figure FDA0002710116390000071
其中R1、R2、R3、R14、R15、R16、R17、X1、X2、X3及X4如式(X)中所定义。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中所述化合物为式(X-B)的化合物：
Figure FDA0002710116390000072
其中R1、R2、R3、R14、R15、R16、R17、X1、X2、X3及X4如式(X)中所定义。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R17为氢。
6.根据权利要求1或3至5中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R1为-C(O)OR9、-C(O)NR8R9、-S(O)2NR8R9、-NR10C(O)NR8R9、-NR10S(O)2R9、-NR10C(O)OR9、-C(O)R26、-NR10S(O)2NR8R9或-C(O)NR8S(O)2R9。
7.根据权利要求1或3至6中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R1为-C(O)NR8R9、-S(O)2NR8R9、-NR10C(O)OR9、-NR10S(O)2R9或-NR10S(O)2NR8R9。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R1为-C(O)NR8R9。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R1为-NR10C(O)OR9。
10.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R1为-NR10S(O)2R9。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R10为氢。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R8为氢。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R9为氢、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基或杂环烷基-烷基。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中R9为未经取代的甲基、乙基、丙基或环丙基。
15.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R1为-C(O)NR8R9，且R8与R9与其所连结的氮原子共同形成未经取代或经取代的杂环烷基。
16.根据权利要求15所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中所述杂环烷基为4至8元杂环烷基。
17.根据权利要求1至7或15中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R1为-C(O)NR8R9，且R8与R9与其所连结的氮原子共同形成未经取代或经取代的哌啶基。
18.根据权利要求16或17所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中所述取代基独立地选自于由以下组成的群组：卤素、氧基、(C1-10)烷基、-OR23、-C(O)OR23及-NR23C(O)OR23，其中各(C1-10)烷基未经取代或经-OR31取代。
19.根据权利要求17所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中所述哌啶基经一至三个独立地选自由以下组成的群组的取代基取代：-OR23、(C1-10)烷基、-C(O)OR23及-NR23C(O)OR23。
20.根据权利要求19所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R23独立地为氢或(C1-10)烷基。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R2为卤素或烷基。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中X1、X2、X3及X4中的一个为N。
23.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中X1、X2及X4为CR4，且X3为N。
24.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中X1、X2、X3及X4中的两个为N。
25.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中X1、X2、X3及X4的每一个为CR4。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中各R4独立地选自于由以下组成的群组：氢、卤素、氰基、(C1-10)烷基及-OR27。
27.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中X1为CR4，其中R4为氢、卤素或甲基。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R14为(C1-10)烷基或经由环碳原子相连结的杂环烷基，其中所述烷基或杂环烷基未经取代或经一至三个选自由以下组成的群组的取代基取代：(C1-10)烷基、卤素、-C(O)OR7、氧基及-OR5。
29.根据权利要求28所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R14为未经取代或经一至三个选自由以下组成的群组的取代基取代的(C1-10)烷基：(C1-10)烷基、卤素、-C(O)OR7、氧基及-OR5。
30.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R14为未经取代的(C3-10)环烷基或(C3-10)卤素环烷基。
31.根据权利要求1至30中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R15、R16及R17为氢。
32.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R14与R15与其所连结的原子共同形成杂环基。
33.根据权利要求1至22或28至32中任一项所述的化合物，其中X2、X3与X4的至少一个为N，且相邻的环碳键结至R4，其中所述R4独立地为氢、氟、氰基、(C1-10)烷基或-OR27。
34.根据权利要求1至33中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R3为氢。
35.根据权利要求1至33中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R3为卤素或烷基。
36.根据权利要求1至35中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R2为卤素或烷基。
37.根据权利要求1至35中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中R2为氯。
38.根据权利要求1至37中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中当R4、R5、R8、R9、R10、R14、R16、R19、R20、R23、R24、R25、R26、R27、R28及R30中的一个或多个为杂环烷基；或其中R8与R9与其所连结的氮原子共同形成杂环烷基；或其中两个R18与其所连结的氮原子；或其中两个R19与其所连结的氮原子共同形成杂环烷基；或其中两个R25与其所连结的氮共同形成杂环烷基；或其中两个R27与其所连结的氮共同形成杂环烷基；各杂环烷基独立地为3至10元杂环烷基。
39.根据权利要求1至38中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中当R4、R8、R9、R10、R14、R16及R26中的一个或多个为杂环烷基-烷基时，各杂环烷基-烷基独立地为(3至10元)杂环烷基(C1-10)烷基。
40.根据权利要求1至39中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中当R8、R9、R10及R26中的一个或多个为杂芳基时，各杂芳基独立地为5至10元杂芳基。
41.根据权利要求1至40中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中当R8、R9、R10及R26中的一个或多个为杂芳基-烷基时，各杂芳基-烷基独立地为(5至10元)杂芳基(C1-10)烷基。
42.根据权利要求1至41中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中在相邻环碳原子上的两个R4与其所连结的碳原子可共同形成碳环基；或其中R14与R15与其所连结的原子可共同形成碳环基；各碳环基独立地为(C3至C8)碳环。
43.根据权利要求1至42中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中在相邻环碳原子上的两个R4与其所连结的碳原子可共同形成杂环基；或其中R14与R15与其所连结的原子可共同形成杂环基；各杂环基独立地为4至8元杂环基。
44.根据权利要求1至43中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中当R14或R16为杂环烯基时，各杂环烯基独立地为3至8元杂环烯基。
45.根据权利要求1至3，或5至44中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中所述化合物为式(X-Ai)的化合物：
Figure FDA0002710116390000111
其中R1、R2、R3、R14、R15、R16、R17、X1、X2、X3及X4如式(X)中所定义。
46.根据权利要求1、2或4至44中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中所述化合物为式(X-Bi)化合物：
Figure FDA0002710116390000121
其中R1、R2、R3、R14、R15、R16、R17、X1、X2、X3及X4如式(X)中所定义。
47.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自由下列组成的群组：
Figure FDA0002710116390000122
Figure FDA0002710116390000131
Figure FDA0002710116390000141
Figure FDA0002710116390000151
Figure FDA0002710116390000161
Figure FDA0002710116390000171
Figure FDA0002710116390000172
及
Figure FDA0002710116390000173
或前述任一个的药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体。
48.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自于由下列组成的群组：
Figure FDA0002710116390000174
Figure FDA0002710116390000181
Figure FDA0002710116390000191
Figure FDA0002710116390000192
及
Figure FDA0002710116390000193
或前述任一个的药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体。
49.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自由下列组成的群组：
Figure FDA0002710116390000194
Figure FDA0002710116390000201
Figure FDA0002710116390000211
Figure FDA0002710116390000221
Figure FDA0002710116390000231
Figure FDA0002710116390000232
及
Figure FDA0002710116390000233
或前述任一个的药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体。
50.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自于由下列组成的群组：
Figure FDA0002710116390000241
Figure FDA0002710116390000242
及
Figure FDA0002710116390000243
或前述任一个的药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体。
51.一种药物组合物，包含根据权利要求1至50中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，以及药学上可接受的赋形剂。
52.一种抑制固醇调节元件结合蛋白(SREBP)的方法，所述方法包括将所述SREBP或SREBP裂解活化蛋白(SCAP)，与根据权利要求1至50任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，或根据权利要求51所述的药物组合物接触。
53.一种抑制固醇调节元件结合蛋白(SREBP)的蛋白质水解活化的方法，包括将SREBP裂解活化蛋白(SCAP)，与根据权利要求1至50任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，或根据权利要求51所述的药物组合物接触。
54.根据权利要求52或53所述的方法，其中所述SREBP为SREBP-1。
55.根据权利要求54所述的方法，其中所述SREBP-1为SREBP-1a。
56.根据权利要求54所述的方法，其中所述SREBP-1为SREBP-1c。
57.根据权利要求52或53所述的方法，其中所述SREBP为SREBP-2。
58.根据权利要求52至57中任一项所述的方法，其中所述SREBP在有需要的个体中被抑制。
59.根据权利要求52至58中任一项所述的方法，其中所述SCAP在有需要的个体中被抑制。
60.根据权利要求52至59中任一项所述的方法，其中在所述SREBP或SCAP与所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，或其药物组合物接触之后，选自由以下组成的群组的一个或多个基因的表达降低：ACSS2、ALDOC、CYP51A1、DHCR7、ELOVL6、FASN、FDFT1、FDPS、HMGCS1、HSD17B7、IDI1、INSIG1、LDLR、LSS、ME1、PCSK9、PMVK、RDH11、SC5DL、SQLE、STARD4、TM7SF2、PNPLA3、SREBF1、SREBF2、HMGCR、MVD、MVK、ACLY、MSMO1、ACACA及ACACB。
61.一种在有需要的个体中治疗病症的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效剂量的根据权利要求1至50中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，或根据权利要求51所述的药物组合物。
62.一种在有需要的个体中治疗病症的方法，其中所述病症是由固醇调节元件结合蛋白(SREBP)所介导，包括向有需要的个体施用有效剂量的根据权利要求1至50中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，或根据权利要求51所述的药物组合物。
63.根据权利要求61或62所述的方法，其中所述病症为代谢症候群、第2型糖尿病、肥胖、肝病、胰岛素抵抗、脂肪病或血脂异常。
64.根据权利要求63所述的方法，其中所述血脂异常为高甘油三酯血症或胆固醇位准升高。
65.根据权利要求63所述的方法，其中所述肝病为非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化或肝炎或其组合。
66.根据权利要求61或62所述的方法，其中所述病症为过度增生病症。
67.根据权利要求66所述的方法，其中所述过度增生病症为癌症。
68.根据权利要求67所述的方法，其中所述癌症为乳癌、肝癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌。
69.根据权利要求61或62所述的方法，其中所述病症为内毒素休克、全身性发炎或动脉粥样硬化。
70.根据权利要求1至50中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体在制造用于在有需要的个体中治疗病症的药物中的用途。
71.根据权利要求1至50中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体在制造用于在有需要的个体中抑制固醇调节元件结合蛋白(SREBP)的药物中的用途。
72.根据权利要求1至50中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体在制造用于在有需要的个体中抑制固醇调节元件结合蛋白(SREBP)的蛋白分解性活化的药物中的用途。
73.根据权利要求1至50中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体在制造用于在有需要的个体中治疗病症的药物中的用途，其中所述病症是由固醇调节元件结合蛋白(SREBP)所介导。
74.根据权利要求1至50中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，或根据权利要求51的药物组合物用于抑制固醇调节元件结合蛋白(SREBP)的用途。
75.根据权利要求1至50中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，或根据权利要求51的药物组合物用于抑制SREBP裂解活化蛋白(SCAP)的用途。
76.根据权利要求71至75中任一项所述的用途，其中所述SREBP为SREBP-1。
77.根据权利要求76所述的用途，其中所述SREBP-1为SREBP-1a。
78.根据权利要求76所述的用途，其中所述SREBP-1为SREBP-1c。
79.根据权利要求71至75中任一项所述的用途，其中所述SREBP为SREBP-2。
80.根据权利要求71至75中任一项所述的用途，其中所述SREBP在有需要的个体中被抑制。
81.根据权利要求71至75中任一项所述的用途，其中所述SCAP在有需要的个体中被抑制。
82.根据权利要求1至50中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，或根据权利要求51的药物组合物用于在有需要的个体中治疗病症的用途。
83.根据权利要求1至50任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，或根据权利要求51的药物组合物用于在有需要的个体中治疗病症的用途，其中所述病症是由固醇调节元件结合蛋白(SREBP)介导。
84.根据权利要求82或83所述的用途，其中所述病症为代谢症候群、第2型糖尿病、肥胖、肝病、胰岛素抵抗、脂肪病或血脂异常。
85.根据权利要求84所述的用途，其中所述血脂异常为高甘油三酯血症或胆固醇位准升高。
86.根据权利要求84所述的用途，其中所述肝病为非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化或肝炎，或其组合。
87.根据权利要求82或83所述的用途，其中所述病症为过度增生病症。
88.根据权利要求87所述的用途，其中所述过度增生病症为癌症。
89.根据权利要求88所述的用途，其中所述癌症为乳癌、肝癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌。
90.根据权利要求82或83所述的用途，其中所述病症为内毒素休克、全身性发炎或动脉粥样硬化。
91.一种在有需要的个体中治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效剂量的根据权利要求1至50中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，或根据权利要求51所述的药物组合物。
92.根据权利要求1至50中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，或根据权利要求51所述的药物组合物用于在有需要的个体中治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的用途。
93.根据权利要求1至50中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体在制造用于在有需要的个体中治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的药物中的用途。
94.一种在有需要的个体中治疗过度增生病症的方法，包括向有需要的个体施用有效剂量的根据权利要求1至50中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，或根据权利要求51所述的药物组合物。
95.根据权利要求1至50中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，或根据权利要求51所述的药物组合物用于在有需要的个体中治疗过度增生病症的用途。
96.根据权利要求1至50中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体在制造用于在有需要的个体中治疗过度增生病症的药物中的用途。
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