TW202321214A - 一種lpa1小分子拮抗劑 - Google Patents
一種lpa1小分子拮抗劑 Download PDFInfo
- Publication number
- TW202321214A TW202321214A TW111127255A TW111127255A TW202321214A TW 202321214 A TW202321214 A TW 202321214A TW 111127255 A TW111127255 A TW 111127255A TW 111127255 A TW111127255 A TW 111127255A TW 202321214 A TW202321214 A TW 202321214A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- alkyl
- membered
- alkoxy
- halogen
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title abstract description 6
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 title abstract description 3
- 101150086964 LPAR1 gene Proteins 0.000 title 1
- -1 triazole pyridine compound Chemical class 0.000 claims abstract description 104
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 24
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 101000966782 Homo sapiens Lysophosphatidic acid receptor 1 Proteins 0.000 claims abstract description 10
- 102100040607 Lysophosphatidic acid receptor 1 Human genes 0.000 claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 170
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 101
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 94
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 81
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 81
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 73
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 54
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 39
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 36
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 33
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 29
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 25
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 25
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 23
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 22
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 19
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 9
- ZNPKAOCQMDJBIK-UHFFFAOYSA-N nitrocyanamide Chemical compound [O-][N+](=O)NC#N ZNPKAOCQMDJBIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003320 C2-C6 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004465 cycloalkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 5
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 208000014001 urinary system disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 claims 2
- 125000004431 deuterium atom Chemical group 0.000 claims 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 42
- 102000004137 Lysophosphatidic Acid Receptors Human genes 0.000 abstract description 3
- 108090000642 Lysophosphatidic Acid Receptors Proteins 0.000 abstract description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 168
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 148
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 69
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 67
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 59
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 52
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 47
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 41
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 36
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 34
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 32
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 32
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 32
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 31
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 29
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 25
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 20
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 19
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 19
- WRGQSWVCFNIUNZ-GDCKJWNLSA-N 1-oleoyl-sn-glycerol 3-phosphate Chemical group CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O WRGQSWVCFNIUNZ-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 17
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 17
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 15
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 14
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 11
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 11
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 11
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 7
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 5
- BTTNYQZNBZNDOR-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloropyrimidine Chemical compound ClC1=CC=NC(Cl)=N1 BTTNYQZNBZNDOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LKOWHMGUHBHEDI-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(methoxymethyl)pyrimidine Chemical compound COCC1=CC=NC(Cl)=N1 LKOWHMGUHBHEDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000652482 Homo sapiens TBC1 domain family member 8 Proteins 0.000 description 4
- 102100030302 TBC1 domain family member 8 Human genes 0.000 description 4
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 239000001044 red dye Substances 0.000 description 3
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZRBTBCCMVNZBD-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(trifluoromethyl)pyrimidine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=NC(Cl)=N1 FZRBTBCCMVNZBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SWJOGZCZSPXIJG-UHFFFAOYSA-N 6-ethyl-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CCC1=CC(O)=NC=N1 SWJOGZCZSPXIJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001352 cyclobutyloxy group Chemical group C1(CCC1)O* 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- 150000001975 deuterium Chemical group 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 206010013990 dysuria Diseases 0.000 description 2
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical class IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N isopentane Chemical compound CCC(C)C QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 2
- GGTNGWOGJHJQCL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloropyrimidine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=NC(Cl)=N1 GGTNGWOGJHJQCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000010413 mother solution Substances 0.000 description 2
- YWWARDMVSMPOLR-UHFFFAOYSA-M oxolane;tetrabutylazanium;fluoride Chemical compound [F-].C1CCOC1.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC YWWARDMVSMPOLR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000004240 prostatic hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- IYXUFOCLMOXQSL-UHFFFAOYSA-N (2,2-difluoroacetyl) 2,2-difluoroacetate Chemical compound FC(F)C(=O)OC(=O)C(F)F IYXUFOCLMOXQSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl) benzenesulfonate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- XDPCNPCKDGQBAN-SCSAIBSYSA-N (3r)-oxolan-3-ol Chemical compound O[C@@H]1CCOC1 XDPCNPCKDGQBAN-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- XDPCNPCKDGQBAN-BYPYZUCNSA-N (3s)-oxolan-3-ol Chemical compound O[C@H]1CCOC1 XDPCNPCKDGQBAN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- PNHBRYIAJCYNDA-VQCQRNETSA-N (4r)-6-[2-[2-ethyl-4-(4-fluorophenyl)-6-phenylpyridin-3-yl]ethyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C([C@H](O)C1)C(=O)OC1CCC=1C(CC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 PNHBRYIAJCYNDA-VQCQRNETSA-N 0.000 description 1
- QOLHWXNSCZGWHK-BWBORTOCSA-N (6r,7r)-1-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-4,7-dihydroxy-6-(11-phenoxyundecylcarbamoyloxy)-2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-3,4,5-tricarboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CCC12[C@@H]([C@@H](OC(=O)NCCCCCCCCCCCOC=3C=CC=CC=3)C(O1)(C(O)=O)C(O)(C(O2)C(O)=O)C(O)=O)O)C1=CC=CC=C1 QOLHWXNSCZGWHK-BWBORTOCSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDZANYFTNLKQOK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloropyrimidin-4-yl)propan-2-ol Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=NC(Cl)=N1 DDZANYFTNLKQOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYTUPWKEZBXDOA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(difluoromethyl)pyrimidine Chemical compound FC(F)C1=CC=NC(Cl)=N1 YYTUPWKEZBXDOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUFWAYVRSUJDDG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(ethoxymethyl)pyrimidine Chemical compound CCOCC1=CC=NC(Cl)=N1 NUFWAYVRSUJDDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDXYNMVQMBCTDB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-methoxypyrimidine Chemical compound COC1=CC=NC(Cl)=N1 BDXYNMVQMBCTDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMIBJCFFZPYJHF-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound COC1=NC=C(C)C=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 BMIBJCFFZPYJHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLUPBAFHRLPJTN-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-[1-methyl-5-(oxan-2-yloxymethyl)triazol-4-yl]pyridin-3-ol Chemical compound CC1=NC(=CC=C1O)C=1N=NN(C=1COC1OCCCC1)C VLUPBAFHRLPJTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOUYMLXOFDNVRK-UHFFFAOYSA-N 3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-pentalen-2-one Chemical compound C1CCC2CC(=O)CC21 ZOUYMLXOFDNVRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MFZPGDQOHZBCRW-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-ethylpyrimidine Chemical compound CCC1=CC(Cl)=NC=N1 MFZPGDQOHZBCRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- OFRAPWNZYMPKPZ-UHFFFAOYSA-N 6-(difluoromethyl)-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound FC(F)C1=CC=NC(=O)N1 OFRAPWNZYMPKPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- 208000007082 Alcoholic Fatty Liver Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 101100096578 Arabidopsis thaliana SQD2 gene Proteins 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010049576 Bladder neck sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- GBSLIYCXZAVRJC-UHFFFAOYSA-N CCC1=NC=NC(OCC2=C(N=NN2C)C2=CC=C(O)C(C)=N2)=C1 Chemical compound CCC1=NC=NC(OCC2=C(N=NN2C)C2=CC=C(O)C(C)=N2)=C1 GBSLIYCXZAVRJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSGCXWPSPKAGTM-KBPBESRZSA-N CN1N=NC(=C1COC1=NC(=CC=N1)C(F)(F)F)C1=CC=C(O[C@H]2CCC[C@@H](C2)C(O)=O)C(C)=N1 Chemical compound CN1N=NC(=C1COC1=NC(=CC=N1)C(F)(F)F)C1=CC=C(O[C@H]2CCC[C@@H](C2)C(O)=O)C(C)=N1 RSGCXWPSPKAGTM-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 description 1
- 208000029147 Collagen-vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940126559 Compound 4e Drugs 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical group CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 101001038001 Homo sapiens Lysophosphatidic acid receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001038006 Homo sapiens Lysophosphatidic acid receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001038043 Homo sapiens Lysophosphatidic acid receptor 4 Proteins 0.000 description 1
- 101001038037 Homo sapiens Lysophosphatidic acid receptor 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000801643 Homo sapiens Retinal-specific phospholipid-transporting ATPase ABCA4 Proteins 0.000 description 1
- GRRNUXAQVGOGFE-UHFFFAOYSA-N Hygromycin-B Natural products OC1C(NC)CC(N)C(O)C1OC1C2OC3(C(C(O)C(O)C(C(N)CO)O3)O)OC2C(O)C(CO)O1 GRRNUXAQVGOGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- 206010072877 Intestinal fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102100040387 Lysophosphatidic acid receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100040388 Lysophosphatidic acid receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100040405 Lysophosphatidic acid receptor 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100040404 Lysophosphatidic acid receptor 5 Human genes 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 206010065347 Premenstrual pain Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 102100033617 Retinal-specific phospholipid-transporting ATPase ABCA4 Human genes 0.000 description 1
- 229910020008 S(O) Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125907 SJ995973 Drugs 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010050207 Skin fibrosis Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical class [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 208000004168 Underactive Urinary Bladder Diseases 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 101100289373 Xenopus laevis lpar1-a gene Proteins 0.000 description 1
- 101100289374 Xenopus laevis lpar1-b gene Proteins 0.000 description 1
- PZLYYZPXSSNGJS-UHFFFAOYSA-N [2h-thieno[3,2-e]-1,2-thiazine-6-sulfonamide,2-(3-hydroxyphenyl)-3-(4-morpholinyl)-al-6619 1,1-dioxide] Chemical compound C=1C=CC(O)=CC=1N1S(=O)(=O)C=2SC(S(=O)(=O)N)=CC=2C=C1CN1CCOCC1 PZLYYZPXSSNGJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPSFLXWNAHENLX-UHFFFAOYSA-N [5-(5-bromo-6-methylpyridin-2-yl)-3-methyltriazol-4-yl]methanol Chemical compound Cc1nc(ccc1Br)-c1nnn(C)c1CO VPSFLXWNAHENLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 208000026594 alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000019552 anatomical structure morphogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N borane Chemical class [10BH3] UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000013116 chronic cough Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125872 compound 4d Drugs 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- VBXDEEVJTYBRJJ-UHFFFAOYSA-N diboronic acid Chemical compound OBOBO VBXDEEVJTYBRJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- SACNIGZYDTUHKB-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl-[2-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]phenyl]phosphane Chemical group CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C(C)(C)C)C(C)(C)C SACNIGZYDTUHKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012632 fluorescent imaging Methods 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- GRRNUXAQVGOGFE-NZSRVPFOSA-N hygromycin B Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NC)C[C@@H](N)[C@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@H]2O[C@@]3([C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](C(N)CO)O3)O)O[C@H]2[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 GRRNUXAQVGOGFE-NZSRVPFOSA-N 0.000 description 1
- 229940097277 hygromycin b Drugs 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical class CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000005976 liver dysfunction Effects 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- UIUXUFNYAYAMOE-UHFFFAOYSA-N methylsilane Chemical compound [SiH3]C UIUXUFNYAYAMOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N n-(piperidine-1-carbonylimino)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CCCCN1C(=O)N=NC(=O)N1CCCCC1 OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N n-[5-[2-(3-acetylanilino)-1,3-thiazol-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]benzamide Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(NC=2SC=C(N=2)C2=C(N=C(NC(=O)C=3C=CC=CC=3)S2)C)=C1 XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004766 neurogenesis Effects 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 1
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003076 paracrine Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003081 probenecid Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N remdesivir Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@]1([C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O)C#N RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N 0.000 description 1
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 description 1
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- UJMBCXLDXJUMFB-GLCFPVLVSA-K tartrazine Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=NN(C=2C=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)C(=O)C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 UJMBCXLDXJUMFB-GLCFPVLVSA-K 0.000 description 1
- 229960000943 tartrazine Drugs 0.000 description 1
- 239000004149 tartrazine Substances 0.000 description 1
- 235000012756 tartrazine Nutrition 0.000 description 1
- QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylimino]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)(C)C QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-FIBGUPNXSA-N trideuterioborane Chemical compound [2H]B([2H])[2H] UORVGPXVDQYIDP-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本揭露關於一種LPA1小分子拮抗劑。具體而言，本揭露提供了一種式I-a所示的三唑吡啶類化合物及其製備方法，含有其的醫藥組成物，以及其作為LPA1受體抑制劑在治療與LPA1相關疾病中的用途。
Description
本揭露屬於醫藥領域，關於一種LPA1小分子拮抗劑。
血磷脂系膜衍生生物活性脂質介體，其中在醫學上最重要的之一為溶血磷脂酸(LPA)。溶血磷脂影響包括增殖、分化、存活、遷移、黏附、侵襲及形態發生的基本細胞功能。這些功能影響許多生物進程，其包括但不限於神經發生、血管發生、傷口癒合、纖維化、免疫及致癌作用。
LPA是非單一分子實體，而是一組具有不同長度及飽和度的脂肪酸的內源結構變異體。LPA的結構主鏈是衍生自基於甘油的磷脂，諸如磷脂醯膽鹼(PC)或磷脂酸(PA)。溶血磷脂酸(LPA)為經特異性G-蛋白偶聯受體(GPCR)組以自分泌及旁分泌方式起作用的溶血磷脂。LPA結合至其同源GPCR(LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5、LPA6)，活化細胞內信號傳導途徑以產生各種生物反應。發現LPA受體的拮抗劑用於治療LPA起作用的疾病、障礙或病症。
第一方面，本揭露提供了式I所示化合物或其可藥用的鹽
其中，環C選自被羧基或P(=O)(OH)2取代的8-15員的環烷基；
R1選自氫、C1-6烷基、3-6員環烷基、C1-6烷氧基、鹵素、氰基、硝基、羥基、3-6員雜環基、5-6員雜芳基、-O-3-6員雜環基、-O-5-6員雜芳基，該C1-6烷基、3-6員環烷基、C1-6烷氧基、3-6員雜環基、5-6員雜芳基、-O-3-6員雜環基、-O-5-6員雜芳基視需要被一個或多個R4a所取代；
-X-選自-CO-NR0-、-CH2-、-Y1-NR0-、-NR0-Y1-、-Y1-O-、-O-Y1-、-S-Y1-、-S(=O)2-Y1-、-O-C(=O)-NR0-；該Y1選自單鍵、亞(伸)烷基、亞(伸)烯基；該亞(伸)烷基、亞(伸)烯基視需要被一個或多個側氧、羥基、氰基、鹵素所取代；該R0選自氫、C1-6烷基，較佳氫、C1-6烷基；
W選自氮原子或碳原子；
R2選自氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、鹵素、硝基、氰基、胺基、羧基、3-6員環烷基、3-6員雜環基、5-6員雜芳基、-O-3-6員雜環基、-O-5-6員雜芳基；該C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-6員環烷基、3-6員雜環基、5-6員雜芳基、-O-3-6員雜環基、-O-5-6員雜芳基視需要被一個至多個R4b所取代；
環A選自5-6員雜芳基；
R5選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、亞甲基環丙基、鹵素、硝基、氰基的取代基取代，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、亞甲基環丙基視需要被一個或多個選自鹵素、羥基、氰基、硝基的取代基取代；
Y選自氧原子或氮原子；
環B選自5-6員雜芳基；該5-6員雜芳基視需要被1-3個選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、亞甲基環丙基、鹵素、硝基、氰基的取代基取代，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、亞甲基環丙基視需要被一個或多個選自鹵素、羥基、氰基、硝基的取代基取代；
R3選自氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-6員環烷基、3-6員雜環基、5-6員雜芳基、-O-3-6員雜環基、-O-5-6員雜芳基、羥基、鹵素、硝基、氰基、胺基、羧基；該C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-6員環烷基、3-6員雜環基、5-6員雜芳基、-O-3-6員雜環基、-O-5-6員雜芳基視需要被一個至多個R4c所取代；
R4a、R4b、R4c各自獨立地選自鹵素、羥基、側氧、硝基、氰基、胺基、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、3-6員環烷基、3至6員雜環基、3至6員雜環烷氧基、C3-8環烯氧基、5至6員芳基或3至6員雜芳基。
在一些實施方案中，式I所示的化合物或其可藥用鹽中，環C
選自被羧基或P(=O)(OH)2-取代的
、
。
在一些實施方案中，式I所示的化合物或其可藥用鹽中，環C
選自
、
；較佳環C選自
。
在一些實施方案中，式I所示的化合物或其可藥用鹽中，-X-選自-CO-NR0-、-CH2-、-Y1-NR0-、-NR0-Y1-、-Y1-O-、-O-Y1-、-S-Y1-、-S(=O)2-Y1-、-O-C(=O)-NR0-；
該Y1選自單鍵、亞(伸)烷基、亞(伸)烯基；該亞(伸)烷基、亞(伸)烯基視需要被一個或多個側氧、羥基、氰基、鹵素所取代；
該R0選自氫、C1-6烷基。
在一些實施方案中，式I所示的化合物或其可藥用鹽中，-X-選自-O-、-N-、-S-、-SO2-。
在一些實施方案中，式I所示的化合物或其可藥用鹽中，W為氮原子。
在一些實施方案中，式I所示的化合物或其可藥用鹽中，W為碳原子。
在一些實施方案中，式I所示的化合物或其可藥用鹽中，環A選自5-6員雜芳基；
R5選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、亞甲基環丙基，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、亞甲基環丙基視需要被一個或多個選自鹵素、羥基、氰基、硝基的取代基取代。
在一些實施方案中，式I所示的化合物或其可藥用鹽中，R5選自C1-6烷基，該C1-6烷基視需要被一個或多個鹵素所取代；
在一些實施方案中，式I所示的化合物或其可藥用鹽中，R5選自甲基，該甲基視需要被1-3個鹵素所取代。
在一些實施方案中，式I所示的化合物或其可藥用鹽中，環A選自5-6員雜芳基；
R5選自鹵素、硝基、氰基。
第二方面，本揭露提供一種如式I-a至I-1所示的化合物或其可藥用鹽，
R1、R2、R5、Y、環B、R3如式I中的定義。
在一些實施方案中，式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k或I-l所示的化合物或其可藥用鹽中，R1選自氫、C1-6烷基、3-6員環烷基、C1-6烷氧基、鹵素、氰基、硝基、羥基，該C1-6烷基、3-6員環烷基、C1-6烷氧基視需要被一個或多個R4a所取代。
在一些實施方案中，式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k或I-l所示的化合物或其可藥用鹽中，R1選自氫、3-6員雜環基、5-6員雜芳基、-O-3-6員雜環基、-O-5-6員雜芳基，該3-6員雜環基、5-6員雜芳基、-O-3-6員雜環基、-O-5-6員雜芳基視需要被一個或多個R4a所取代。
在一些實施方案中，式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k或I-l所示的化合物或其可藥用鹽中，R1選自氫、C1-6烷基、3-6員環烷基、C1-6烷氧基，該C1-6烷基、3-6員環烷基、C1-6烷氧基視需要被一個或多個R4a所取代。
在一些實施方案中，式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k或I-l所示的化合物或其可藥用鹽中，R1選自氫、甲基、三氟甲基、鹵素。
在一些實施方案中，式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k或I-l所示的化合物或其可藥用鹽中，R1選自氫。
在一些實施方案中，式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k或I-l所示的化合物或其可藥用鹽中，R2選自氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、鹵素、硝基、氰基、胺基、羧基、3-6員環烷基；該C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-6員環烷基視需要被一個至多個R4b所取代。
在一些實施方案中，式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k或I-l所示的化合物或其可藥用鹽中，R2選自氫、3-6員雜環基、5-6員雜芳基、-O-3-6員雜環基、-O-5-6員雜芳基；該3-6員雜環基、5-6員雜芳基、-O-3-6員雜環基、-O-5-6員雜芳基視需要被一個至多個R4b所取代。
在一些實施方案中，式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k或I-l所示的化合物或其可藥用鹽中，R2選自氫、C1-6烷基、鹵素；該C1-6烷基視需要被一個至多個R4b所取代。
在一些實施方案中，式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k或I-1所示的化合物或其可藥用鹽中，R2選自C1-6烷基；該C1-6烷基視需要被一個至多個R4b所取代。
在一些實施方案中，式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k或I-l所示的化合物或其可藥用鹽中，R2選自氫、羥基、鹵素、硝基、氰基、胺基。
在一些實施方案中，式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k或I-l所示的化合物或其可藥用鹽中，R2選自甲基。
第三方面，本揭露還提供式式I’-a、I’-b、I’-c、I’-d、I’-e、I’-f、I’-g、I’-h、I’-i、I’-j、I’-k或I’-l所示的化合物或其可藥用鹽
R1、R2、R5、Y、環B、R3如式I中的定義。
在一些實施方案中，式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-l、I’-a、I’-b、I’-c、I’-d、I’-e、I’-f、I’-g、I’-h、I’-i、I’-j、I’-k或I’-l所示的化合物或其可藥用鹽中，Y為氧原子。
在一些實施方案中，式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-l、I’-a、I’-b、I’-c、I’-d、I’-e、I’-f、I’-g、I’-h、I’-i、I’-j、I’-k或I’-l所示的化合物或其可藥用鹽中，Y為氮原子。
在一些實施方案中，式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-l、I’-a、I’-b、I’-c、I’-d、I’-e、I’-f、I’-g、I’-h、I’-
i、I’-j、I’-k或I’-l所示的化合物或其可藥用鹽中，環B選自
、
；
該
視需要被1-3個選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、亞甲基環丙基、
鹵素、硝基、氰基的取代基取代，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、亞甲基環丙基視需要被一個或多個選自鹵素、羥基、氰基、硝基的取代基取代。
在一些實施方案中，式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-l、I’-a、I’-b、I’-c、I’-d、I’-e、I’-f、I’-g、I’-h、I’-
i、I’-j、I’-k或I’-l所示的化合物或其可藥用鹽中，環B選自
、
；
該
視需要被1-3個選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、亞甲基環丙基、
鹵素、硝基、氰基的取代基取代，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、亞甲基環丙基視需要被一個或多個選自鹵素、羥基、氰基、硝基的取代基取代。
在一些實施方案中，式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-l、I’-a、I’-b、I’-c、I’-d、I’-e、I’-f、I’-g、I’-h、I’-
i、I’-j、I’-k或I’-l所示的化合物或其可藥用鹽中，環B選自
；
該
視需要被1-3個選自C1-6烷基、鹵素、氰基的取代基取代，該
C1-6烷基視需要被一個或多個選自鹵素、羥基、氰基、硝基的取代基取代。
在一些實施方案中，式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-l、I’-a、I’-b、I’-c、I’-d、I’-e、I’-f、I’-g、I’-h、I’-
i、I’-j、I’-k或I’-l所示的化合物或其可藥用鹽中，環B選自
、
，R3與*端相連；
在一些實施方案中，式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-l、I’-a、I’-b、I’-c、I’-d、I’-e、I’-f、I’-g、I’-h、I’-i、I’-
j、I’-k或I’-l所示的化合物或其可藥用鹽中，環B選自
，R3與*
端相連。
在一些實施方案中，式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-l、I’-a、I’-b、I’-c、I’-d、I’-e、I’-f、I’-g、I’-h、I’-
i、I’-j、I’-k或I’-l所示的化合物或其可藥用鹽中，環B選自
，R3
與*端相連。
在一些實施方案中，式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-l、I’-a、I’-b、I’-c、I’-d、I’-e、I’-f、I’-g、I’-h、I’-
i、I’-j、I’-k或I’-l所示的化合物或其可藥用鹽中，環B選自
，R3
與*端相連；該
視需要被1-3個選自C1-6烷基、鹵素、氰基的取代
基取代，該C1-6烷基視需要被一個或多個選自鹵素、羥基、氰基、硝基的取代基取代。
在一些實施方案中，式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-l、I’-a、I’-b、I’-c、I’-d、I’-e、I’-f、I’-g、I’-h、I’-i、I’-j、I’-k或I’-l所示的化合物或其可藥用鹽中，R3選自氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-6員環烷基、3-6員雜環基、5-6員雜芳基、-O-3-6員雜環基、-O-5-6員雜芳基；該C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-6員環烷基、3-6員雜環基、5-6員雜芳基、-O-3-6員雜環基、-O-5-6員雜芳基視需要被一個至多個R4c所取代。
在一些實施方案中，式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-l、I’-a、I’-b、I’-c、I’-d、I’-e、I’-f、I’-g、I’-h、I’-i、I’-j、I’-k或I’-l所示的化合物或其可藥用鹽中，R3選自氫、羥基、鹵素、硝基、氰基、胺基、羧基。
在一些實施方案中，式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-l、I’-a、I’-b、I’-c、I’-d、I’-e、I’-f、I’-g、I’-h、I’-i、I’-j、I’-k或I’-l所示的化合物或其可藥用鹽中，R3選自氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-6員環烷基；該C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-6員環烷基視需要被一個至多個R4c所取代。
在一些實施方案中，式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-l、I’-a、I’-b、I’-c、I’-d、I’-e、I’-f、I’-g、I’-h、I’-i、I’-j、I’-k或I’-1所示的化合物或其可藥用鹽中，R3選自甲基、甲氧基、乙基、丙基、乙氧基、環丙氧基、環丁基、環丁氧基；該甲基、甲氧基、乙基、丙基、乙氧基、環丙氧基、環丁基、環丁氧基視需要被1-3個R4c所取代。
在一些實施方案中，式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-l、I’-a、I’-b、I’-c、I’-d、I’-e、I’-f、I’-g、I’-h、I’-
i、I’-j、I’-k或I’-l所示的化合物或其可藥用鹽中，R3選自甲基、乙基、丙基、環丁基；該甲基、乙基、丙基、環丁基視需要被1-3個R4c所取代。
在一些實施方案中，式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-l、I’-a、I’-b、I’-c、I’-d、I’-e、I’-f、I’-g、I’-h、I’-i、I’-j、I’-k或I’-l所示的化合物或其可藥用鹽中，R3選自C1-6烷基；該C1-6烷基被一個至多個R4c所取代。
在一些實施方案中，式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-l、I’-a、I’-b、I’-c、I’-d、I’-e、I’-f、I’-g、I’-h、I’-i、I’-j、I’-k或I’-l所示的化合物或其可藥用鹽中，R3選自甲基；該甲基被一個至多個R4c所取代。
在一些實施方案中，式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-l、I’-a、I’-b、I’-c、I’-d、I’-e、I’-f、I’-g、I’-h、I’-i、I’-j、I’-k或I’-l所示的化合物或其可藥用鹽中，R3選自三氟甲基、乙基、異丙基、二氟乙氧基、乙氧基、環丙氧基、環丁基、-CH2OCH3、
、
。
在一些實施方案中，式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-l、I’-a、I’-b、I’-c、I’-d、I’-e、I’-f、I’-g、I’-h、I’-i、I’-j、I’-k或I’-l所示的化合物或其可藥用鹽中，R3選自三氟甲基、二氟甲基、乙基、環丙基、-CH2OCH3、-CH2OCHF2、-CH2OCH2CH3、
、
。
在一些實施方案中，式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-l、I’-a、I’-b、I’-c、I’-d、I’-e、I’-f、I’-g、I’-h、I’-
i、I’-j、I’-k或I’-l所示的化合物或其可藥用鹽中，R5選自C1-6烷基，該C1-6烷基視需要被一個或多個鹵素所取代。
在一些實施方案中，式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-l、I’-a、I’-b、I’-c、I’-d、I’-e、I’-f、I’-g、I’-h、I’-i、I’-j、I’-k或I’-l所示的化合物或其可藥用鹽中，R5選自甲基，該甲基視需要被1-3個鹵素所取代。
在一些實施方案中，式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-l、I’-a、I’-b、I’-c、I’-d、I’-e、I’-f、I’-g、I’-h、I’-i、I’-j、I’-k或I’-l所示的化合物或其可藥用鹽中，R4a各自獨立地選自鹵素、羥基、側氧、硝基、氰基、胺基。
在一些實施方案中，式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-l、I’-a、I’-b、I’-c、I’-d、I’-e、I’-f、I’-g、I’-h、I’-i、I’-j、I’-k或I’-1所示的化合物或其可藥用鹽中，R4a各自獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-6員環烷基、3至6員雜環基、3至6員雜環烷氧基。
在一些實施方案中，式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-l、I’-a、I’-b、I’-c、I’-d、I’-e、I’-f、I’-g、I’-h、I’-i、I’-j、I’-k或I’-l所示的化合物或其可藥用鹽中，R4a各自獨立地選自C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、3-6員環烷基、3至6員雜環基、3至6員雜環烷氧基、C3-8環烯氧基、5至6員芳基或3至6員雜芳基。
在一些實施方案中，式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-l、I’-a、I’-b、I’-c、I’-d、I’-e、I’-f、I’-g、I’-h、I’-i、I’-j、I’-k或I’-l所示的化合物或其可藥用鹽中，R4a獨立地選自鹵素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、環丙氧基、環丁氧基。
在一些實施方案中，式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-l、I’-a、I’-b、I’-c、I’-d、I’-e、I’-f、I’-g、I’-h、I’-i、I’-j、I’-k或I’-l所示的化合物或其可藥用鹽中，R4b各自獨立地選自鹵素、羥基、側氧、硝基、氰基、胺基。
在一些實施方案中，式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-l、I’-a、I’-b、I’-c、I’-d、I’-e、I’-f、I’-g、I’-h、I’-i、I’-j、I’-k或I’-l所示的化合物或其可藥用鹽中，R4b各自獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-6員環烷基、3至6員雜環基、3至6員雜環烷氧基。
在一些實施方案中，式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-l、I’-a、I’-b、I’-c、I’-d、I’-e、I’-f、I’-g、I’-h、I’-i、I’-j、I’-k或I’-l所示的化合物或其可藥用鹽中，R4b各自獨立地選自C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、3-6員環烷基、3至6員雜環基、3至6員雜環烷氧基、C3-8環烯氧基、5至6員芳基或3至6員雜芳基。
在一些實施方案中，式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-l、I’-a、I’-b、I’-c、I’-d、I’-e、I’-f、I’-g、I’-h、I’-i、I’-j、I’-k或I’-l所示的化合物或其可藥用鹽中，R4b各自獨立地選自鹵素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、環丙氧基、環丁氧基。
在一些實施方案中，式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-l、I’-a、I’-b、I’-c、I’-d、I’-e、I’-f、I’-g、I’-h、I’-i、I’-j、I’-k或I’-l所示的化合物或其可藥用鹽中，R4c各自獨立地選自鹵素、羥基、側氧、硝基、氰基、胺基。
在一些實施方案中，式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-l、I’-a、I’-b、I’-c、I’-d、I’-e、I’-f、I’-g、I’-h、I’-
i、I’-j、I’-k或I’-l所示的化合物或其可藥用鹽中，R4c各自獨立地選自C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、3-6員環烷基、3至6員雜環基、3至6員雜環烷氧基。
在一些實施方案中，式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-l、I’-a、I’-b、I’-c、I’-d、I’-e、I’-f、I’-g、I’-h、I’-i、I’-j、I’-k或I’-l所示的化合物或其可藥用鹽中，R4c各自獨立地選自C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、3-6員環烷基、3至6員雜環基、3至6員雜環烷氧基、C3-8環烯氧基、5至6員芳基或3至6員雜芳基。
在一些實施方案中，式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-l、I’-a、I’-b、I’-c、I’-d、I’-e、I’-f、I’-g、I’-h、I’-i、I’-j、I’-k或I’-l所示的化合物或其可藥用鹽中，R4c各自獨立地選自鹵素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、環丙氧基、環丁氧基。
第四方面，本揭露還提供如下所示的化合物或其可藥用鹽：
第五方面，本揭露還提供如下所示的化合物或其可藥用鹽：
第六方面，本揭露還提供一種如第一方面、第二方面、第三方面、第四方面或第五方面所示的化合物的同位素取代物，較佳地，該同位素取代為氘原子取代。
第七方面，本揭露還提供一種醫藥組成物，包含如第一方面、第二方面、第三方面、第四方面或第五方面所示的化合物或其可藥用鹽、或如第六方面所述的同位素取代物、以及藥學上可接受的賦形劑。
在一些實施方案中，該醫藥組成物的單位劑量為0.001mg-1000mg。
在某些實施方案中，基於組成物的總重量，該醫藥組成物含有0.01-99.99%的前述化合物或其可藥用的鹽。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有0.1-99.9%的前述化合物或其可藥用的鹽。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有0.5%-99.5%的前述化合物或其可藥用的鹽。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有1%-99%的前述化合物或其可藥用的鹽。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有2%-98%的前述化合物或其可藥用的鹽。
在某些實施方案中，基於組成物的總重量，該醫藥組成物含有0.01%-99.99%的藥學上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有0.1%-99.9%的藥學上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有0.5%-99.5%的藥學上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有1%-99%的藥學上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有2%-98%的藥學上可接受的賦形劑。
本揭露還提供一種預防和/或治療與LPA1相關病症患者的方法，其包括向該患者施用治療有效量的如第一方面、第二方面、第三方面、第四方面或第五方面所示的化合物或其可藥用鹽、或如第六方面所述的同位素取代物、或如第七方面所述的醫藥組成物。
本揭露還提供一種預防和/或治療器官纖維化變性疾病、呼吸系統疾病、腎臟疾病、肝臟疾病、炎性疾病、神經系統疾病、心腦血管疾病、胃腸道疾病、疼痛、泌尿系統疾病、眼病、代謝疾病、癌症、移植器官排斥患者的方法，其包括向該患者施用治療有效量的如第一方面、第二方面、第三方面、第四方面或第五方面所示的化合物或其可藥用鹽、或如第六方面所述的同位素取代物、或如第七方面所述的醫藥組成物。
本揭露還提供如第一方面、第二方面、第三方面、第四方面或第五方面所示的化合物或其可藥用鹽、或如第六方面所述的同位素取代物、或如第七方面所述的醫藥組成物在製備用於預防和/或治療與LPA1相關病症的藥物中的用途。
本揭露還提供如第一方面、第二方面、第三方面、第四方面、第五方面所示的化合物或其可藥用鹽、或如第六方面所述的同位素取代物、或如第七方面所述的該醫藥組成物在製備用於預防和/或治療器官纖維化變性疾病、呼吸系統疾病、腎臟疾病、肝臟疾病、炎性疾病、神經系統疾病、心腦血管疾病、胃腸道疾病、疼痛、泌尿系統疾病、眼病、代謝疾病、癌症、移植器官排斥的藥物中的用途。
本揭露還提供一種如第一方面、第二方面、第三方面、第四方面或第五方面所示的化合物或其可藥用鹽、或如第六方面所述的同位素取代物、或如第七方面所述的醫藥組成物，其用於預防和/或治療與LPA1相關病症的藥物中的用途。
本揭露還提供一種如第一方面、第二方面、第三方面、第四方面或第五方面所示的化合物或其可藥用鹽、或如第六方面所述的同位素取代物、或如第七方面所述的醫藥組成物，其用於預防和/或治療器官纖維化變性疾病、呼吸系統疾病、腎臟疾病、肝臟疾病、炎性疾病、神經系統疾病、心腦血管疾病、胃腸道疾病、疼痛、泌尿系統疾病、眼病、代謝疾病、癌症、移植器官排斥的藥物中的用途。
該器官纖維化變性疾病包括但不限於：肺纖維化(特別是特發性肺纖維化)、腎纖維化、肝纖維化、皮膚纖維化、腸纖維化、眼纖維化。
該呼吸系統疾病包括但不限於：呼吸障礙，包括哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、支氣管痙攣、咳嗽、慢性咳嗽、呼吸衰竭。
該腎臟疾病包括但不限於：急性腎損傷、慢性腎病。
該肝臟疾病包括但不限於：酒精性脂肪肝炎、非酒精性脂肪肝炎、急慢性肝炎、肝硬化、肝機能減退等肝臟疾病。
該炎性疾病包括但不限於：自身免疫病、炎症、關節炎、類風濕性關節炎、硬皮病、雷諾氏現象、慢性瘙癢。
該神經系統疾病包括但不限於：老年癡呆症、帕金森、神經退行性變、外傷性腦損傷、癲癇、精神疾病、睡眠障礙。
該心腦血管疾病包括但不限於：膠原血管疾病、心肌梗死、腦卒中、血栓症、動脈粥樣硬化、心衰竭、高血壓。
該胃腸道疾病包括但不限於：結腸綜合症、炎性腸病、消化道疾病、胃腸功能紊亂。
該疼痛包括但不限於：癌症疼痛、神經病性疼痛、炎性疼痛、手術疼痛、內臟疼痛、牙痛、經前期疼痛、中樞性疼痛、由灼傷所致疼痛、偏頭痛、或簇性頭痛、慢性疼痛。
該泌尿系統疾病包括尿失禁、排尿困難、膀胱炎、前列腺肥大症、前列腺肥大症所伴隨的排尿障礙、膀胱頸硬化症、膀胱活動低下症。
該眼病包括黃斑變性、糖尿病性視網膜病。
該癌症包括但不限於：乳癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、神經膠質母細胞瘤、骨癌、結腸癌、腸癌、頭頸癌、黑色素瘤、多發性骨髓瘤、慢性淋巴球性白血病、腫瘤轉移。
本揭露中該化合物可藥用鹽可選自無機鹽或有機鹽。
本揭露化合物可以存在特定的幾何或立體異構體形式。本揭露設想所有的這類化合物，包括順式和反式異構體、(-)-和(+)-對映體、(R)-和(S)-對映體、非對映異構體、(D)-異構體、(L)-異構體，及其外消旋混合
物和其他混合物，例如對映異構體或非對映體富集的混合物，所有這些混合物都屬於本揭露的範圍之內。烷基等取代基中可存在另外的不對稱碳原子。所有這些異構體以及它們的混合物，均包括在本揭露的範圍之內。本揭露的含有不對稱碳原子的化合物可以以光學活性純的形式或外消旋形式被分離出來。光學活性純的形式可以從外消旋混合物拆分，或藉由使用手性原料或手性試劑合成。
可以藉由手性合成或手性試劑或者其他常規技術製備光學活性的(R)-和(S)-異構體以及D和L異構體。如果想得到本揭露某化合物的一種對映體，可以藉由不對稱合成或者使用手性助劑的衍生作用來製備，其中將所得非對映體混合物分離，並且輔助基團裂開以提供純的所需對映異構體。或者，當分子中含有鹼性官能團(如胺基)或酸性官能團(如羧基)時，與適當的光學活性的酸或鹼形成非對映異構體的鹽，然後藉由本領域所公知的常規方法進行非對映異構體拆分，然後回收得到純的對映體。此外，對映異構體和非對映異構體的分離通常是藉由使用色譜法完成的，該色譜法採用手性固定相，並視需要地與化學衍生法相結合(例如由胺生成胺基甲酸鹽)。
本發明所述化合物的化學結構中，鍵“
”表示未指定構型，即如果化學結構中存在手性異構體，鍵“
”可以為“
”或“
”，或者同時包含“
”和“
”兩種構型。本揭露所述化合物的化學結構中，鍵“
”並未指定構型，即鍵“
”的構型可以為E型或Z型，或者同時包含E和Z兩種構型。
本揭露的化合物和中間體還可以以不同的互變異構體形式存在，並且所有這樣的形式包含於本揭露的範圍內。術語“互變異構體”或“互變異構體形式”是指可經由低能壘互變的不同能量的結構異構體。例如，質
子互變異構體(也稱為質子轉移互變異構體)包括經由質子遷移的互變，如酮-烯醇及亞胺-烯胺、內醯胺-內醯亞胺異構化。內醯胺-內醯亞胺平衡實例是在如下所示的A和B之間：
本發明中的所有化合物可以被畫成A型或B型。所有的互變異構形式在本發明的範圍內。化合物的命名不排除任何互變異構體。
本揭露還包括一些與本文中記載的那些相同的，但一個或多個原子被原子量或質量數不同於自然中通常發現的原子量或質量數的原子置換的同位素標記的本揭露化合物。可結合到本揭露化合物的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，諸如分別為2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I和36Cl等。
除另有說明，當一個位置被特別地指定為氘(D)時，該位置應理解為具有大於氘的天然豐度(其為0.015%)至少1000倍的豐度的氘(即，至少10%的氘摻入)。示例中化合物的具有大於氘的天然豐度可以是至少1000倍的豐度的氘、至少2000倍的豐度的氘、至少3000倍的豐度的氘、至少4000倍的豐度的氘、至少5000倍的豐度的氘、至少6000倍的豐度的氘或更高豐度的氘。本揭露還包括各種氘化形式的化合物。與碳原子連接的各個可用的氫原子可獨立地被氘原子替換。所屬技術領域具有通常知識者能夠參考相關文獻合成氘化形式的化合物。在製備氘代形式的化合物時可使用市售的氘代起始物質，或它們可使用常規技術採用氘代試劑合成，氘代試劑包括但不限於氘代硼烷、三氘代硼烷四氫呋喃溶液、氘代氫化鋰鋁、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。
“視需要地”或“視需要”是指意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如“視需要的被鹵素或者氰基取代的C1-6烷基”是指鹵素或者氰基可以但不必須存在，該說明包括烷基被鹵素或者氰基取代的情形和烷基不被鹵素和氰基取代的情形。
術語解釋：
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
“可藥用賦形劑”包括但不限於任何已經被美國食品和藥物管理局批准對於人類或家畜動物使用可接受的任何助劑、載體、賦形劑、助流劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、增香劑、表面活性劑、潤濕劑、分散劑、助懸劑、穩定劑、等滲劑、溶劑或乳化劑。
本揭露中該“有效量”或“有效治療量”包含足以改善或預防醫學疾病的症狀或病症的量。有效量還意指足以允許或促進診斷的量。用於特定患者或獸醫學受試者的有效量可依據以下因素而變化：如待治療的病症、患者的總體健康情況、給藥的方法途徑和劑量以及副作用嚴重性。有效量可以是避免顯著副作用或毒性作用的最大劑量或給藥方案。
“烷基”指飽和的脂族烴基團，包括1至20個碳原子的直鏈和支鏈基團。含有1至6個碳原子的烷基。非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基及其各種支鏈異構體等。烷基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接
點上被取代，較佳一個或多個以下基團，獨立地選自鹵素、羥基、側氧、氰基、胺基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至7員環烷基或3至7員雜環烷基，該烷基、烷氧基、環烷基或雜環烷基視需要被鹵素、羥基、硝基、氰基或胺基所取代。
術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳包含3至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基等；多環環烷基包括螺環、並環和橋環的環烷基。環烷基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，較佳一個或多個以下基團，獨立地選自鹵素、羥基、側氧、氰基、胺基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至7員環烷基或3至7員雜環烷基，該烷基、烷氧基、環烷基或雜環烷基視需要被鹵素、羥基、硝基、氰基或胺基所取代。
術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包含3至12個環原子，其中1~4個是雜原子；更佳包含3至6個環原子。“雜環基”非限制性實例包括：
該雜環基環可以稠合於芳基或雜芳基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環烷基，其非限制性實例包括：
雜環基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自鹵素、羥基、側氧、氰基、胺基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至6員環烷基或3至6員雜環烷基，該烷基、烷氧基、環烷基或雜環烷基視需要被鹵素、羥基、硝基、氰基或胺基所取代。
術語“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基。烷氧基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自鹵素、羥基、側氧、氰基、胺基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至7員環烷基或3至7員雜環烷基，該烷基、烷氧基、環烷基或雜環烷基視需要被鹵素、羥基、硝基、氰基或胺基所取代。
“一價基團”是指一個化合物從“形式上”消除一個單價的原子或基團。“亞(伸)基”則是指化合物從“形式上”消除兩個單價或一個雙價形成的原子或原子團。術語“亞(伸)烷基”表示烷烴分子中去除2個氫原子後餘下的部分，包括1至20個碳原子的直鏈和支鏈亞基團。含有1至6個碳原子的亞(伸)烷基，非限制性實施例包括亞甲基(-CH2-)、亞(伸)乙基(如-CH2CH2-或-CH(CH3)-)。如無特殊說明，亞(伸)烷基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，較佳一
個或多個以下基團，獨立地選自鹵素、羥基、氰基、胺基、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
同理，“亞(伸)烷氧基”、“亞(伸)烯基”、“亞(伸)烯氧基”、“亞(伸)環烷基”、“亞(伸)雜環基”的定義如“亞(伸)烷基”。
術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共享毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至12員，例如苯基和萘基。該芳基環可以稠合於雜芳基、雜環烷基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：
芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自鹵素、羥基、側氧、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C3-8環烯氧基、5至6員芳基或雜芳基，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C3-8環烯氧基、5至6員芳基或雜芳基視需要被一個或多個選自鹵素、羥基、氰基、胺基、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為6至12員，更佳為5員或6員。例如。其非限制性實例包括：咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基(oxazolyl)、異噁唑基(isoxazolyl)、吡咯基、四唑基、
吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基、三唑基、吲唑基、苯并咪唑基、
，
、
等。
該雜芳基環可以稠合於芳基、雜環烷基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：
雜芳基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自鹵素、羥基、氰基、胺基、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
術語“螺環”指兩環共用一個原子的化合物。螺環烷基的非限制性實例包括：
術語“并環”指兩個或兩個以上環藉由共用兩個相鄰的原子併合而成的化合物。并環烷基的非限制性實例包括：
術語“橋環”指兩個或兩個以上環狀結構彼此共用兩個非相鄰的環原子所形成的結構。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或
多環橋環烷基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實例包括：
術語“羥基”指-OH基團。
術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
術語“氰基”指-CN。
術語“胺基”指-NH2。
術語“硝基”指-NO2。
術語“側氧”指=O取代基。
術語“羧基”指COOH。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。當取代基是酮或側氧(即，=O)時，則原子上有兩個(2個)氫被替代。
以下結合實施例進一步描述本揭露，但這些實施例並非限制本揭露的範圍。
本揭露實施例中未註明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件，或按照原料或商品製造廠商所建議的條件。未註明具體來源的試劑，為市場購買的常規試劑。
化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(LCMS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6 )，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。化合物的光學異構體(異構體)空間構型可進一步藉由測量單晶參數的方式確認。
高效液相色譜法(HPLC)的測定使用Waters ACQUITY ultra high performance LC、Shimadzu LC-20A systems、Shimadzu LC-2010HT series或安捷倫Agilent 1200 LC高壓液相色譜儀(ACQUITY UPLC BEH C18 1.7UM 2.1X50MM色譜管柱、Ultimate XB-C18 3.0*150mm色譜管柱或Xtimate C18 2.1*30mm色譜管柱)。
質譜(MS)的測定用Waters SQD2質譜儀，以正/負離子模式掃描，質量掃描範圍為100~1200。
手性HPLC分析測定使用Chiralpak IG-3 100×4.6mm I.D.，3um、Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.，3um、Chiralpak IH-3 50×4.6mm I.D.，3um、Chiralpak AS-3150×4.6mm I.D.，3um、Chiralpak AS-3 100×4.6mm I.D.，3μm、Chiralcel OJ-3 100×4.6mm I.D.，3um色譜管柱。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm~0.2mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。
快速管柱層析色譜法系統使用Combiflash Rf150(TELEDYNE ISCO)或者Isolara one(Biotage)。
正向管柱層析色譜法一般使用煙臺黃海矽膠100~200目、200~300目或300~400目矽膠為載體，或者使用常州三泰預填預填超純正相矽膠管柱(40-63μm，60，12g,，25g，40g，80g或其他規格)。
反相管柱層析色譜法一般使用常州三泰預填超純C18矽膠管柱(20-45μm，100Å，40g，80g，120g，220g或其他規格)。
高壓管柱純化系統使用Waters AutoP，配合使用Waters XBridge BEH C18 OBD Prep Column，130Å，5μm，19mm X 150mm或者Atlantis T3 OBD Prep Column，100Å，5μm，19mm X 150mm。
手性製備管柱使用DAICEL CHIRALPAK AS(250mm*30mm,10um)，DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10um)，DAICEL CHIRALCEL OJ(250mm*30mm,10um)，DAICEL CHIRALPAK IG(250mm*30mm,10um)或者Waters SFC150AP ChiralPak IH(250mm*30mm,10um)。
本揭露中的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自上海泰坦科技、ABCR GmbH & Co.KG、Acros Organics、Aldrich Chemical Company、韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)、達瑞化學品等公司。
實施例中無特殊說明，反應能夠均在氮氣氛下進行。
氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。
氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。
加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。
氫化反應通常抽真空，充入氫氣，重複操作3次。
微波反應使用CEM Discover-S 908860型微波反應器。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃~30℃。
實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)。
實施例1
5-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)八氫并環戊二烯-1-羧酸(1)
步驟1：5-羥基六氫并環戊二烯-2(1H)-酮(1b)
將原料順式-四氫并環戊二烯-2,5(1H,3H)-二酮1a(24g,173.7mmol)溶於乙醇(500mL)，冷卻至0℃，加入硼氫化鈉(1.47g,43.4mmol)，0℃攪拌反應2小時。將反應液用乙酸(10mL)淬滅，濃縮，殘餘物經矽膠快速管柱層析(石油醚/乙酸乙酯)純化得到標題產物1b(9g，收率37.0%)。
1H NMR：(400MHz,CDCl3)δ 4.55-4.37(m,1H),2.90-2.75(m,2H),2.64-2.48(m,2H),2.36-2.14(m,4H),1.65-1.49(m,3H)。
步驟2：5-((第三丁基二苯基矽基)氧基)六氫并環戊二烯-2(1H)-酮(1c)
將1b(15g,107.0mmol)溶於二氯甲烷(150mL)，加入咪唑(21.8g,321.0mmol)，將混合溶液冷卻至0℃後，加入第三丁基二苯基氯矽烷(30.5mL,117.7mmol)，0℃攪拌反應1小時。將反應液用1M鹽酸溶液洗滌(150mL×3)，飽和食鹽水(300mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，殘餘物經矽膠快速管柱層析(石油醚/乙酸乙酯)得到標題產物1c(41g，粗品)，未進一步提純，直接用於下步反應。
步驟3：5-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-側氧八氫并環戊二烯-1-羧酸甲酯(1d)
將1c(41g,108.3mmol)四氫呋喃溶液(500mL)冷卻至0℃，加入60%氫化鈉(17.3g,433.2mmol)後，加入碳酸二甲酯(19.5g,216.6mmol)，升溫至60℃，攪拌反應3小時。加入水(150mL)淬滅反應。乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合併有機相，飽和食鹽水(300mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，殘餘物經矽膠快速管柱層析(石油醚/乙酸乙酯)得到標題產物1d(25g，收率52.9%)。
MS(ESI)：m/z=459.1[M+Na]+。
步驟4：5-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-羥基八氫并環戊二烯-1-羧酸甲酯(1e)
將1d(32g,73.3mmol)溶於四氫呋喃(350mL)，冷卻至0℃，加入硼氫化鈉(2.48g,73.3mmol)，0℃攪拌反應3小時。用0.5M鹽酸溶液(30mL)淬滅反應，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，飽和食鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，殘餘物經矽膠快速管柱層析(石油醚/乙酸乙酯)得到標題產物1e(9g，收率28.0%)。
MS(ESI)：m/z=461.2[M+Na]+。
步驟5：5-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-((甲磺醯基)氧基)八氫并環戊二烯-1-羧酸甲酯(1f)
將1e(9g,20.5mmol)溶於二氯甲烷(20mL)，加入三乙胺(5.19g,51.3mmol)，冷卻至0℃，加入甲磺酸酐(5.36g,30.8mmol)後，將反應液恢復至室溫，攪拌反應3小時。反應液用水洗滌(25mL×2)，飽和食鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，殘餘物經矽膠快速管柱層析(石油醚/乙酸乙酯)得到標題產物1f(9g，收率84.9%)。
MS(ESI)：m/z=539.1[M+Na]+。
步驟6：5-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-3,3a,4,5,6,6a-六氫并環戊二烯-1-羧酸甲酯(1g)
將1f(9g,17.4mmol)溶於甲苯(100mL)，加入1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯(5.3g，34.8mmol)，升溫至90℃，攪拌反應2小時。將反應液濃縮，殘餘物經矽膠快速管柱層析(石油醚/乙酸乙酯)得到標題產物1g(6.5g，收率88.7%)。
MS(ESI)：m/z=443.2[M+Na]+。
步驟7：5-((第三丁基二苯基矽基)氧基)八氫并環戊二烯-1-羧酸甲酯(1h)
將1g(6.5g,15.5mmol)溶於甲醇(65mL)，氮氣氛下，加入10%Pd/C(600mg)後，用氫氣置換數次後，反應液在氫氣氛圍(15psi)、室溫下攪拌反應3小時。將反應液過濾，濾液濃縮，得到標題產物1h粗品(6.5g)，直接進行下一步反應。
MS(ESI)：m/z=445.2[M+Na]+。
步驟8：5-羥基八氫并環戊二烯-1-羧酸甲酯(1i)
將1h(6.3g,14.9mmol)溶於四氫呋喃(60mL)，加入1M四丁基氟化銨四氫呋喃溶液(16.4mL,16.4mmol)，室溫反應3小時。向反應液中加入水(30mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，飽和食鹽水(60mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，殘餘物經矽膠快速管柱層析(石油醚/乙酸乙酯)得到標題產物1i(2.1g，收率76.5%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.03(tt,J=9.8,6.1Hz,1H),3.65(s,3H),2.75-2.61(m,2H),2.50-2.38(m,1H),2.26-2.15(m,1H),2.02-1.88(m,2H),1.83-1.74(m,2H),1.66-1.49(m,2H),1.22-1.07(m,2H)。
步驟9：2-甲基-6-(1-甲基-5-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-醇(1k)
將3-溴-2-甲基-6-(1-甲基-5-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶1j(2.5g,6.81mmol，採用專利申請WO2017223016A1中說明書實施例1公開的方法製備而得)、二(二亞苄基丙酮)鈀(391mg,0.68mmol)、2-二-第三丁膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(578mg,1.36mmol)和氫氧化鉀(1.15g,20.44mmol)溶於1,4-二噁烷(50mL)和水(10mL)，氮氣氛下，100℃反應2小時。1M鹽酸溶液調pH至6-7，加入水(10mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得粗品，經矽基快速管柱層析(乙酸乙酯/石油醚)純化得到標題產物1k(1.9g，收率92%)。
MS(ESI)m/z=305.6[M+H]+。
步驟10：5-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)八氫并環戊二烯-1-羧酸甲酯(1l)
將1k(1g,3.29mmol)、三苯基膦(2.59g,9.86mmol)和1i(605mg,3.29mmol)溶於四氫呋喃(50mL)，加熱至50℃，緩慢滴加溶於四氫呋喃(10mL)的偶氮二甲酸二第三丁酯(2.25g,9.86mmol)的溶液，50℃攪拌反應2小時。減壓濃縮得到粗產品，粗品經過反相C18管柱(乙腈/水)純化得到標題產物1l(1.2g，收率77%)。
MS(ESI)m/z=471.8[M+H]+。
步驟11：5-((6-(5-(羥甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)八氫并環戊二烯-1-羧酸甲酯(1m)
將1l(1.2g,2.55mmol)溶於甲醇(30mL)，加入對甲苯磺酸水合物(194mg,1.02mmol)，將反應液加熱至70℃，氮氣氛下反應2小時。冷卻，減壓濃縮，得到標題產物粗品1m(900mg)，直接用於下步反應。
MS(ESI)m/z=387.7[M+H]+。
步驟12：5-((6-(5-(羥甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)八氫并環戊二烯-1-羧酸(1n)
將1m(900mg,2.33mmol)溶於四氫呋喃(10mL)、甲醇(10mL)和水(10mL)，然後加入氫氧化鋰(536mg,23.29mmol)，室溫反應3小時。1M鹽酸溶液調pH至5-6，加入水(10mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到標題產物1n(800mg，收率82%)。
MS(ESI)m/z=373.6[M+H]+。
步驟13：5-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)八氫并環戊二烯-1-羧酸(1)
將1n(800mg,2.15mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(20mL)，冰浴下加入60%氫化鈉(412mg,17.18mmol)，反應30分鐘後，加入2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶(588mg,3.22mmol)，室溫攪拌反應30分鐘。加水(10mL)，1M鹽酸調節pH值至4-5，乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到粗品，粗品經反相快速管柱層析(乙腈/水)純化後凍乾，得到標題產物1(800mg，收率72%)。
MS(ESI)m/z=519.8[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.03(d,J=4.9Hz,1H),7.87(d,J=8.5Hz,1H),7.70(d,J=4.9Hz,1H),7.44(d,J=8.6Hz,1H),6.10(s,2H),5.02-4.94(m,1H),4.16(s,3H),2.94-2.84(m,1H),2.78-2.64(m,2H),2.15(s,3H),2.13-2.04(m,1H),1.91-1.81(m,1H),1.73-1.55(m,3H),1.52-1.34(m,3H)。
將化合物1進行SFC手性製備(分離條件：SFC手性製備管柱DAICEL CHIRALPAK AS(250mm*30mm,10um)；流動相：A為CO2,B為異丙醇(0.1%氨水)；流速：70mL/min)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到化合物1-P1和1-P2。
化合物1-P1為保留時間較短者：MS m/z(ESI)：519.4[M+1]+；手性SFC分析：保留時間2.962分鐘，手性純度100%(色譜管
柱：Chiralpak AS-3,0.46cm I.D.* 100mm,3um；流動相：A為CO2,B為異丙醇(0.05%二乙胺)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.03(s,1H),9.03(d,J=4.9Hz,1H),7.86(d,J=8.5Hz,1H),7.70(d,J=4.9Hz,1H),7.42(d,J=8.6Hz,1H),6.11(s,2H),5.03-4.92(m,1H),4.16(s,3H),2.94-2.83(m,1H),2.76-2.62(m,2H),2.14(s,3H),2.10-2.05(m,1H),1.91-1.81(m,1H),1.73-1.56(m,3H),1.53-1.35(m,3H)。
化合物1-P2為保留時間較長者：MS m/z(ESI)：519.4[M+1]+；手性SFC分析：保留時間3.461分鐘，手性純度99.1%(色譜管柱：Chiralpak AS-3,0.46cm I.D.* 100mm,3um；流動相：A為CO2,B為異丙醇(0.05%二乙胺)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.04(s,1H),9.03(d,J=4.9Hz,1H),7.86(d,J=8.5Hz,1H),7.70(d,J=4.9Hz,1H),7.42(d,J=8.7Hz,1H),6.11(s,2H),5.01-4.92(m,1H),4.16(s,3H),2.98-2.82(m,1H),2.77-2.62(m,2H),2.14(s,3H),2.11-2.04(m,1H),1.90-1.81(m,1H),1.72-1.55(m,3H),1.51-1.35(m,3H)。
實施例2
5-((6-(5-(((5-環丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)八氫并環戊二烯-1-羧酸(2)
步驟1：(4-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇(2a)
將1j(31g,84.4mmol)溶於甲醇(300mL)，加入對甲苯磺酸吡啶(31.8g,126.6mmol)，升溫至60℃，攪拌反應1小時。將反應液濃縮，加入水(150mL)，乙酸乙酯萃取(300mL×3)。合併有機相，飽和食鹽水洗滌(100mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，得到標題產物2a粗品(24g)，直接用於下步反應。
MS(ESI)：m/z=283.4[M+H]+。
步驟2：3-((4-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)-5-環丙基-1,2,4-噁二唑(2c)
將2a(850mg,3.0mmol)溶於四氫呋喃(10mL)，冷卻至0℃，加入60%氫化鈉(240mg,6mmol)，0℃攪拌反應30分鐘後，加入3-溴-5-環丙基-1,2,4-噁二唑2b(567.4mg,3.0mmol)。將反應液恢復至室溫，攪拌反應18小時。加入水(5mL)淬滅反應，乙酸乙酯萃取(10mL×3)。合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，殘餘物經矽膠快速管柱層析(石油醚/乙酸乙酯)得到標題產物2c(700mg，收率59.6%)。
MS(ESI)：m/z=390.7[M+H]+。
步驟3：5-環丙基-3-((1-甲基-4-(6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)-1,2,4-噁二唑(2d)
氮氣氛下，將2c(460mg,1.18mmol)和聯硼酸頻那醇酯(358.3mg,1.41mmol)溶於二噁烷(5mL)，加入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(87.2mg,0.12mmol)和乙酸鉀(288.5mg,2.94mmol)，升溫至100℃反應12小時。將反應液濃縮，殘餘物經矽膠快速管柱層析(石油醚/乙酸乙酯)得到標題產物2d(200mg，收率38.8%)。
MS(ESI)：m/z=357.0[M-82+H]+。
步驟4：6-(5-(((5-環丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-醇(2e)
將2d(50.0mg,0.11mmol)溶於乙酸乙酯(1mL)，加入30%雙氧水溶液(0.11mL，1.14mmol)，室溫下反應1小時。加入飽和亞硫酸鈉溶液(1mL)淬滅，乙酸乙酯萃取(1mL×3)。合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，殘餘物經矽膠快速管柱層析(石油醚/乙酸乙酯)得到標題產物2e(20mg，收率53.4%)。
MS(ESI)：m/z=328.9[M+H]+。
步驟5：5-((6-(5-(((5-環丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)八氫并環戊二烯-1-羧酸甲酯(2f)
將2e(100mg,0.31mmol)和1i(72.9mg,0.40mmol)溶液甲苯(3mL)，加入三苯基膦(184.9mg,0.91mmol)和偶氮二甲醯二哌啶(230.5mg,0.91mmol)，將反應液升溫至80℃，攪拌反應12小時。
將反應液濃縮，殘餘物經矽膠快速管柱層析(石油醚/乙酸乙酯)得到標題產物2f(60mg，收率39.8%)。
MS(ESI)：m/z=495.3[M+H]+。
步驟6：5-((6-(5-(((5-環丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)八氫并環戊二烯-1-羧酸(2)
將2f(50mg,0.10mmol)溶於四氫呋喃(1mL)和水(1mL)中，加入氫氧化鋰一水合物(12.7mg,0.30mmol)，室溫攪拌反應12小時。用1M鹽酸溶液將反應液pH調至7左右，濃縮，殘餘物經製備HPLC(乙腈/水)純化得到標題化合物2(6.2mg，收率12.8%)。
MS(ESI)：m/z=481.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.79(d,J=8.4Hz,1H),7.36(d,J=8.5Hz,1H),5.96(s,2H),5.14-5.00(m,1H),4.18(s,3H),3.11-3.00(m,1H),2.91-2.73(m,2H),2.35(s,3H),2.30-2.20(m,1H),2.17-2.09(m,1H),2.06-1.97(m,1H),1.85-1.67(m,3H),1.63-1.46(m,3H),1.26-1.18(m,2H),1.12-1.02(m,2H)。
將化合物2進行SFC手性製備(分離條件：SFC手性製備管柱DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10um)；流動相：A為CO2，B為乙醇(0.1%氨水)；流速：80mL/min)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到化合物2-P1和2-P2。
化合物2-P1為保留時間較短者：MS m/z(ESI)：481.2[M+H]+；手性SFC分析：保留時間3.427分鐘，手性純度99.2%(色譜管柱：Chiralpak AD-3,0.46cm I.D.* 150mm,3um；流動相：A為CO2，B為乙醇(0.05%二乙胺)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.86(d,J=8.5Hz,1H),7.43(d,J=8.6Hz,1H),5.94(s,2H),5.04-4.90(m,1H),4.12(s,3H),2.97-2.81(m,1H),2.76-2.64(m,2H),2.25(s,3H),2.23-2.17(m,1H),2.15-2.07(m,1H),1.91-1.82(m,1H),1.72-1.58(m,3H),1.52-1.34(m,3H),1.25-1.17(m,2H),1.05-0.99(m,2H)。
化合物2-P2為保留時間較長者：MS m/z(ESI)：481.2[M+H]+；手性SFC分析：保留時間4.109分鐘，手性純度99.1%(色譜管柱：Chiralpak AD-3,0.46cm I.D.* 150mm,3um；流動相：A為CO2，B為乙醇(0.05%二乙胺)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.86(d,J=8.5Hz,1H),7.43(d,J=8.6Hz,1H),5.94(s,2H),5.05-4.93(m,1H),4.12(s,3H),2.97-2.84(m,1H),2.76-2.65(m,2H),2.25(s,3H),2.23-2.17(m,1H),2.15-2.06(m,1H),1.90-1.82(m,1H),1.73-1.57(m,3H),1.52-1.35(m,3H),1.25-1.17(m,2H),1.05-0.99(m,2H)。
實施例3
5-((6-(5-(((4-(甲氧甲基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)八氫并環戊二烯-1-羧酸(3)
將1n(350mg,0.94mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(20mL)，冰浴下加入60%氫化鈉(180mg,7.52mmol)，反應30分鐘，加入2-氯-4-(甲氧基甲基)嘧啶(179mg,1.13mmol)。室溫反應30分鐘。加水(10mL)稀釋，1M鹽酸調節pH值至4~5，乙酸乙酯萃取(20mL×2)。合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到粗品，粗品經反相C18管柱層析(乙腈/水)純化後凍乾，得到標題化合物3(200mg，收率43%)。
MS(ESI)m/z=495.5[M+H]+。
將化合物3進行SFC手性製備(分離條件：SFC手性製備管柱DAICEL CHIRALPAK AS(250mm*30mm,10um)；流動相：A為CO2，B為乙醇(0.1%氨水))，收集其相應組分，減壓濃縮，得到化合物3-P1和3-P2。
化合物3-P1為保留時間較短者：MS m/z(ESI)：495.2[M+H]+；手性SFC分析：保留時間2.717分鐘，手性純度100%(色譜管柱：Chiralpak AS-3,0.46cm I.D.* 100mm,3um；流動相：A為CO2，B為乙醇(0.05%二乙胺)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.50(d,J=5.0Hz,1H),7.90(d,J=8.5Hz,1H),7.13(d,J=6.6Hz,2H),6.16-6.01(m,2H),4.86(s,1H),4.36(s,2H),4.18(s,3H),3.45(s,3H),3.15-2.98(m,1H),2.91-2.77(m,2H),2.34(s,3H),2.30-2.21(m,1H),2.09-2.00(m,1H),1.87-1.77(m,2H),1.75-1.64(m,1H),1.57-1.40(m,3H)。
化合物3-P2為保留時間較長者：MS m/z(ESI)：495.2[M+H]+；手性SFC分析：保留時間3.031分鐘，手性純度97.4%(色譜管柱：Chiralpak AS-3,0.46cm I.D.* 100mm,3um；流動相：A為CO2，B為乙醇(0.05%二乙胺)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.50(d,J=5.0Hz,1H),7.91(d,J=8.5Hz,1H),7.16-7.10(m,2H),6.17-6.01(m,2H),4.87(s,1H),4.36(s,2H),4.18(s,3H),3.45(s,3H),3.14-3.00(m,1H),2.91-2.78(m,2H),2.35(s,3H),2.31-2.21(m,1H),2.11-2.02(m,1H),1.89-1.78(m,2H),1.75-1.63(m,1H),1.58-1.39(m,3H)。
實施例4
5-((6-(5-(((6-乙基嘧啶-4-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)八氫并環戊二烯-1-羧酸(4)
步驟1：4-氯-6-乙基嘧啶(4b)
將6-乙基嘧啶-4-醇4a(300mg,2.4mmol)溶於三氯氧磷(3mL)，在氮氣氛下加熱反應3小時。真空除去剩餘三氯氧磷，得到標題化合物粗品4b(300mg)，直接用於下一步反應。
MS(ESI)m/z=143.3[M+H]+。
步驟2：4-((4-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)-6-乙基嘧啶(4c)
將2a(200mg,0.7mmol)溶於DMF(10mL)，冰浴下加入60%氫化鈉(1.4mmol,56mg)。反應液在冰浴下攪拌20分鐘後，加入4b(121mg,0.85mmol)，室溫攪拌2小時。加入水(10mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到粗品，粗品藉由快速管柱層析色譜法(乙酸乙酯/石油醚)純化，得到標題化合物4c(200mg，收率73%)。
MS(ESI)m/z=389.5[M+H]+。
步驟3：6-(5-(((6-乙基嘧啶-4-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-醇(4d)
氮氣氛下，將4c(200mg,0.51mmol)、1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀(38mg,0.05mmol)和氫氧化鉀(86mg,1.5mmol)溶於1,4-二噁烷(5mL)和水(1mL)中，加熱至100℃，攪拌反應3小時。加入水(10mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到粗品，粗品藉由快速管柱層析色譜法(乙酸乙酯/石油醚)純化，得到標題化合物4d(150mg，收率89%)。
MS(ESI)m/z=327.5[M+H]+。
步驟4：5-((6-(5-(((6-乙基嘧啶-4-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)八氫并環戊二烯-1-羧酸甲酯(4e)
氮氣氛下，將4d(150mg,0.46mmol)、1i(127mg,0.67mmol)、三苯基膦(301mg,1.15mmol)溶於乾燥四氫呋喃(20mL)，升溫至50℃，緩慢滴加偶氮二甲酸二第三丁酯(262mg,1.15mmol)的四氫呋喃溶液(5mL)，滴加完畢後，50℃攪拌反應18小時。加入水(10mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到粗品。該粗品藉由快速管柱層析色譜法(乙酸乙酯/石油醚)純化，得到標題化合物4e(150mg，收率60%)。
MS(ESI)m/z=493.7[M+H]+。
步驟5：5-((6-(5-(((6-乙基嘧啶-4-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)八氫并環戊二烯-1-羧酸(4)
將4e(150mg,0.3mmol)溶於四氫呋喃(5mL)和甲醇(5mL)，加入一水合氫氧化鋰(128mg,3.05mmol)和水(5mL)，室溫反應。
加水(10mL)，1M鹽酸調節pH值至4~5，乙酸乙酯萃取(30mL×2)。合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到粗品，該粗品藉由反相快速管柱層析色譜法(乙腈/水)純化後凍乾，得到標題化合物4(50mg，收率34%)。
MS(ESI)m/z=479.7[M+H]+。
將化合物4進行SFC手性製備(分離條件：SFC手性製備管柱DAICEL CHIRALCEL OJ(250mm*30mm,10um)；流動相：A為CO2，B為乙醇(0.1%氨水)；流速：70mL/min)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到化合物4-P1和4-P2。
化合物4-P1為保留時間較短者：MS m/z(ESI)：479.2[M+H]+；手性SFC分析：保留時間3.323分鐘，手性純度96.9%(色譜管柱：Chiralcel OJ-3,0.46cm I.D.* 100mm,3um；流動相：A為CO2，B為乙醇(0.05%二乙胺)，流速2.8mL/min。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.72(s,1H),7.93(d,J=8.5Hz,1H),7.14(d,J=8.5Hz,1H),6.63(s,1H),6.13-6.03(m,2H),4.93-4.87(m,1H),4.14(s,3H),3.14-3.02(m,1H),2.91-2.80(m,2H),2.71(q,J=7.6Hz,2H),2.34(s,3H),2.32-2.23(m,1H),2.14-2.04(m,1H),1.88-1.67(m,3H),1.61-1.40(m,3H),1.25(t,J=7.6Hz,3H)。
化合物4-P2為保留時間較長者：MS m/z(ESI)：479.2[M+H]+；手性SFC分析：保留時間4.303分鐘，手性純度100%(色譜管
柱：Chiralcel OJ-3,0.46cm I.D.* 100mm,3um；流動相：A為CO2，B為乙醇(0.05%二乙胺)，流速2.8mL/min。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.72(s,1H),7.93(d,J=8.5Hz,1H),7.14(d,J=8.6Hz,1H),6.63(d,J=1.0Hz,1H),6.14-5.99(m,2H),4.91-4.86(m,1H),4.14(s,3H),3.14-3.01(m,1H),2.91-2.79(m,2H),2.71(q,J=7.6Hz,2H),2.34(s,3H),2.32-2.23(m,1H),2.13-2.03(m,1H),1.88-1.66(m,3H),1.61-1.40(m,3H),1.24(t,J=7.6Hz,3H)。
實施例5
1-氟-5-((6-(5-(((4-(甲氧甲基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)八氫并環戊二烯-1-羧酸(5)
步驟1：5-((第三丁基二苯基矽基)氧)-1-氟-八氫并環戊二烯-1-羧酸甲酯(5a)
將1h(1700mg,4.02mmol)溶於無水四氫呋喃(50mL)，冷卻至-78℃，向反應液中加入LDA(4mL,2M in THF)，該溫度下反應30
分鐘。加入N-氟雙苯磺醯胺(2536mg,48.04mmol)，逐漸升溫至室溫，反應16小時。向反應液中加入飽和氯化銨溶液，乙酸乙酯萃取(20mL×2)。合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到粗品，粗品經反相快速管柱層析色譜法(乙腈/水)純化後凍乾，得到5a(1400mg，收率79%)。
MS(ESI)m/z=441.3[M+H]+。
步驟2：1-氟-5-羥基八氫并環戊二烯-1-羧酸甲酯(5b)
將5a(1300mg,2.95mmol)溶於四氫呋喃(30mL)，向反應液中加入四丁基氟化銨溶液(4.42mL,1M在THF中)，室溫反應2小時。減壓濃縮溶劑得到粗品，粗品經快速管柱層析色譜法(石油醚/乙酸乙酯)純化得到5b(400mg，收率67%)。
步驟3：1-氟-5-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)八氫并環戊二烯-1-羧酸甲酯(5c)
將5b(399mg,1.97mmol)、1k(600mg,1.97mmol)和三苯基膦(1293mg,4.93mmol)溶於四氫呋喃(50mL)，加熱至50℃，再滴入溶於四氫呋喃(10mL)的偶氮二甲酸二第三丁酯(1125mg,4.93mmol)的溶液，50℃反應2小時。減壓濃縮得到粗產品，粗品經反相快速管柱層析色譜法(乙腈/水)純化，得到淡黃色油狀物5c(600mg，收率62%)。
MS(ESI)m/z=489.4[M+H]+。
步驟4：1-氟-5-((6-(5-(羥甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)八氫并環戊二烯-1-羧酸甲酯(5d)
將5c(600mg,1.23mmol)溶於甲醇(30mL)，加入一水合對甲苯磺酸(117mg,0.61mmol)，混合物加熱至70℃，氮氣氛下反應
2小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮得到粗品5d(450mg)，直接用於下步反應。
MS(ESI)m/z=405.7[M+H]+。
步驟5：1-氟-5-((6-(5-(羥甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)八氫并環戊二烯-1-羧酸(5e)
將5d(450mg,1.11mmol)溶於四氫呋喃(3mL)、甲醇(3mL)和水(3mL)，加入氫氧化鋰(140mg,3.34mmol)，室溫反應2小時。反應液減壓濃縮得到粗產品，粗品經反相快速管柱層析色譜法(水/乙腈)純化，得到5e(380mg，收率87%)。
MS(ESI)m/z=391.3[M+H]+。
步驟6：1-氟-5-((6-(5-(((4-(甲氧甲基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)八氫并環戊二烯-1-羧酸(5)
將5e(130mg,0.33mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(10mL)，冰浴下加入60%氫化鈉(107mg,2.66mmol)，反應30分鐘，加入2-氯-4-(甲氧甲基)嘧啶(106mg,0.67mmol)，室溫反應30分鐘。加水(10mL)稀釋，1M鹽酸調節pH值至4~5，乙酸乙酯萃取(20mL×2)。合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到粗品，粗品經反相快速管柱層析色譜法(乙腈/水)純化，得到化合物5(80mg，收率47%)。
MS(ESI)m/z=513.9[M+H]+。
將化合物5進行SFC手性製備(分離條件：SFC手性製備管柱DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10um)；流動相：A為CO2，B為乙醇(0.1%氨水)流速：70mL/min)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到化合物5-P1和5-P2。
化合物5-P1為保留時間較短者：MS m/z(ESI)：513.2[M+H]+；手性SFC分析：保留時間5.535分鐘，手性純度99.3%(色譜管柱：Chiralpak AD-3,0.46cm I.D.* 150mm,3um；流動相：A為CO2，B為乙醇(0.05%二乙胺)，流速2.5mL/min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.62(d,J=5.0Hz,1H),7.84(d,J=8.5Hz,1H),7.44(d,J=8.7Hz,1H),7.16(d,J=5.0Hz,1H),6.00(s,2H),5.09-4.89(m,1H),4.35(s,2H),4.13(s,3H),3.36(s,3H),2.93-2.68(m,2H),2.20(s,3H),2.17-2.06(m,2H),1.97-1.82(m,3H),1.70-1.47(m,3H)。
化合物5-P2為保留時間較長者：MS m/z(ESI)：513.3[M+H]+；手性SFC分析：保留時間6.103分鐘，手性純度98.6%(色譜管柱：Chiralpak AD-3,0.46cm I.D.* 150mm,3um；流動相：A為CO2，B為乙醇(0.05%二乙胺)，流速2.5mL/min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.62(d,J=5.0Hz,1H),7.84(d,J=8.5Hz,1H),7.44(d,J=8.6Hz,1H),7.16(d,J=5.0Hz,1H),6.00(s,2H),5.17-4.89(m,1H),4.35(s,2H),4.13(s,3H),3.36(s,3H),2.89-2.63(m,2H),2.19(s,3H),2.19-2.03(m,2H),1.92-1.78(m,3H),1.74-1.65(m,1H),1.59-1.45(m,2H)。
實施例6
5-((6-(5-(((4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-1-氟八氫并環戊二烯-1-羧酸(6)
步驟1：4-(二氟甲基)嘧啶-2-醇(6b)
將二氟乙酸酐(4823mg,27.74mmol)溶於無水二氯甲烷(30mL)，冷卻至-20℃，加入4-二甲胺基吡啶(17mg,0.14mmol)，接著加入6a(1000mg,13.87mmol)，加料過程中溫度控制不超過-10℃。然後緩慢升溫至室溫，反應16小時。加入飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，二氯甲烷層用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮後得到油狀物。油狀物溶於乙醇(50mL)，冰浴下加入尿素(1666mg,27.74mmol)和濃鹽酸(12mL)。滴加完畢後，升至室溫後反應16小時。減壓濃縮除去溶劑，乙酸乙酯萃取(20mL×2)。合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到粗品，粗品經反相快速管柱層析色譜法(乙腈/水)純化得到6b(1500mg，收率74%)。
MS(ESI)m/z=147.3[M+H]+。
步驟2：2-氯-4-(二氟甲基)嘧啶(6c)
將6b(1500mg,10.27mmol)溶於三氯氧磷(10mL)中，升溫至105℃，反應2小時。減壓除去溶劑，乙酸乙酯萃取(20mL×2)。合
併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到粗品6c(700mg，收率41%)。
MS(ESI)m/z=165.2[M+H]+。
步驟3：5-((6-(5-(((4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-1-氟八氫并環戊二烯-1-羧酸(6)
將5e(130mg,0.33mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(10mL)，冰浴下加入60%氫化鈉(107mg,2.66mmol)，反應30分鐘，加入6c(71mg,0.43mmol)，室溫反應30分鐘。加水(10mL)稀釋，1M鹽酸調節pH值至4~5，乙酸乙酯萃取(20mL×2)。合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到粗品，粗品經反相快速管柱層析色譜法(乙腈/水)純化，得到標題化合物6(20mg，收率11%)。
MS(ESI)m/z=519.8[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.71(d,J=4.9Hz,1H),7.91(d,J=8.6Hz,1H),7.29-7.26(m,1H),7.11(d,J=8.6Hz,1H),6.43-6.09(m,3H),4.92-4.82(m,1H),4.19(s,3H),3.08-2.92(m,2H),2.38-2.26(m,4H),2.17-1.96(m,3H),1.80-1.68(m,1H),1.65-1.47(m,2H),1.35-1.25(m,1H)。
實施例7
5-((6-(5-(((4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)八氫并環戊二烯-1-羧酸(7)
將1n(100mg,0.27mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(10mL)，冰浴下加入60%氫化鈉(86mg,2.15mmol)，反應30分鐘，加入6c(88mg,0.54mmol)，室溫反應30分鐘。加水(10mL)稀釋，1M鹽酸調節pH值至4~5，乙酸乙酯萃取(20mL×2)。合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到粗品，粗品經反相快速管柱層析色譜法(乙腈/水)純化，得到標題化合物7(10mg，收率7.4%)。
MS(ESI)m/z=501.5[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.71(d,J=4.9Hz,1H),7.93(d,J=8.5Hz,1H),7.29-7.27(m,1H),7.14(d,J=8.5Hz,1H),6.41-6.11(m,3H),4.92-4.86(m,1H),4.19(s,3H),3.14-3.02(m,1H),2.93-2.80(m,2H),2.34(s,3H),2.32-2.23(m,1H),2.13-2.04(m,1H),1.89-1.80(m,3H),1.76-1.62(m,3H)。
實施例8
5-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((4-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)八氫并環戊二烯-1-羧酸(8)
步驟1：(R)-2-氯-4-((四氫呋喃-3-基)氧基)嘧啶(8b)
將2,4-二氯嘧啶8a(1000mg,6.71mmol)和(3R)-3-羥基四氫呋喃(710mg,8.05mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)，向反應液中加入碳酸銫(4374mg,13.43mmol)。將反應液升溫至70℃，反應2小時。向反應液中加入水，乙酸乙酯萃取(20mL×2)。合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到粗品，粗品經快速管柱層析色譜法(石油醚/乙酸乙酯)純化，得到8b(1200mg，收率89%)。
MS(ESI)m/z=201.2[M+H]+。
步驟2：5-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((4-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)八氫并環戊二烯-1-羧酸(8)
將1n(110mg,0.3mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(10mL)，冰浴下加入60%氫化鈉(94mg,2.36mmol)，反應30分鐘，加入8b(76mg,0.38mmol)，室溫反應30分鐘。加水(10mL)稀釋，1M鹽酸調節pH值至4~5，乙酸乙酯萃取(20mL×2)。合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到粗品，粗品經反相快速管柱層析色譜法(乙腈/水)純化，得到標題化合物8(75mg，收率47%)。
MS(ESI)m/z=537.6[M+H]+。
將化合物8進行SFC手性製備(分離條件：SFC手性製備管柱DAICEL CHIRALPAK AS(250mm*30mm,10um)；流動相：A為CO2，B為乙醇(0.1%氨水))，收集其相應組分，減壓濃縮，得到化合物8-P1和8-P2。
化合物8-P1為保留時間較短者：MS m/z(ESI)：537.3[M+H]+；手性SFC分析：保留時間4.707分鐘，手性純度97.4%(色譜管柱：Chiralpak AS-3,0.46cm I.D.* 150-mm,3um；流動相：A為CO2，B為乙醇(0.05%二乙胺)，流速2.5mL/min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.34(d,J=5.7Hz,1H),7.86(d,J=8.5Hz,1H),7.43(d,J=8.6Hz,1H),6.60(d,J=5.7Hz,1H),6.00(s,2H),5.46-5.37(m,1H),5.04-4.91(m,1H),4.11(s,3H),3.87-3.64(m,4H),2.94-2.82(m,1H),2.76-2.63(m,2H),2.22(s,3H),2.17-2.04(m,2H),1.99-1.81(m,2H),1.76-1.54(m,3H),1.52-1.35(m,3H)。
化合物8-P2為保留時間較長者：MS m/z(ESI)：537.3[M+H]+；手性SFC分析：保留時間5.541分鐘，手性純度97.1%(色譜管柱：Chiralpak AS-3,0.46cm I.D.* 150mm,3um；流動相：A為CO2，B為乙醇(0.05%二乙胺)，流速2.5mL/min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.34(d,J=5.7Hz,1H),7.86(d,J=8.5Hz,1H),7.43(d,J=8.6Hz,1H),6.60(d,J=5.7Hz,1H),6.01(s,
2H),5.45-5.39(m,1H),5.01-4.90(m,1H),4.11(s,3H),3.86-3.67(m,4H),2.95-2.82(m,1H),2.77-2.64(m,2H),2.22(s,3H),2.17-2.05(m,2H),2.01-1.91(m,1H),1.90-1.81(m,1H),1.74-1.57(m,3H),1.53-1.36(m,3H)。
實施例9
5-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((4-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)八氫并環戊二烯-1-羧酸(9)
步驟1：(S)-2-氯-4-((四氫呋喃-3-基)氧基)嘧啶(9a)
將2,4-二氯嘧啶8a(1000mg,6.71mmol)和(3S)-3-羥基四氫呋喃(710mg,8.05mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)，向反應液中加入碳酸銫(4374mg,13.43mmol)。將反應液升溫至70℃，反應2小時。向反應液中加入水，乙酸乙酯萃取(20mL×2)。合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到粗品，粗品經快速管柱層析色譜法(石油醚/乙酸乙酯)純化，得到9a(1200mg，收率89%)。
MS(ESI)m/z=201.2[M+H]+。
步驟2：5-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((4-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)八氫并環戊二烯-1-羧酸(9)
將1n(110mg,0.3mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(10mL)，冰浴下加入60%氫化鈉(94mg,2.36mmol)，反應30分鐘，加入9a(76mg,0.38mmol)，室溫反應30分鐘。加水(10mL)稀釋，1M鹽酸調節pH值至4~5，乙酸乙酯萃取(20mL×2)。合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到粗品，粗品經反相快速管柱層析色譜法(乙腈/水)純化，得到標題化合物9(75mg，收率47%)。
MS(ESI)m/z=537.5[M+H]+。
將化合物9進行SFC手性製備(分離條件：SFC手性製備管柱DAICEL CHIRALPAK AS(250mm*30mm,10um)；流動相：A為CO2，B為乙醇(0.1%氨水))，收集其相應組分，減壓濃縮，得到化合物9-P1和9-P2。
化合物9-P1為保留時間較短者：MS m/z(ESI)：537.3[M+H]+；手性SFC分析：保留時間3.704分鐘，手性純度98.2%(色譜管柱：Chiralpak AS-3,0.46cm I.D.* 150mm,3um；流動相：A為CO2，B為乙醇(0.05%二乙胺)，流速2.5mL/min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.34(d,J=5.7Hz,1H),7.86(d,J=8.5Hz,1H),7.43(d,J=8.7Hz,1H),6.60(d,J=5.7Hz,1H),6.09-
5.90(m,2H),5.47-5.39(m,1H),5.01-4.95(m,1H),4.11(s,3H),3.84-3.66(m,4H),2.94-2.83(m,1H),2.77-2.63(m,2H),2.22(s,3H),2.18-2.05(m,2H),1.99-1.91(m,1H),1.90-1.81(m,1H),1.73-1.55(m,3H),1.51-1.36(m,3H).
化合物9-P2為保留時間較長者：MS m/z(ESI)：537.3[M+H]+；手性SFC分析：保留時間4.1801分鐘，手性純度95.6%(色譜管柱：Chiralpak AS-3,0.46cm I.D.* 150mm,3um；流動相：A為CO2，B為乙醇(0.05%二乙胺)，流速2.5mL/min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.34(d,J=5.7Hz,1H),7.86(d,J=8.6Hz,1H),7.43(d,J=8.7Hz,1H),6.60(d,J=5.6Hz,1H),6.00(s,2H),5.46-5.38(m,1H),5.01-4.92(m,1H),4.11(s,3H),3.84-3.64(m,4H),2.96-2.81(m,1H),2.76-2.62(m,2H),2.22(s,3H),2.18-2.05(m,2H),2.00-1.90(m,1H),1.90-1.80(m,1H),1.72-1.54(m,3H),1.52-1.36(m,3H).
實施例10
5-((6-(5-(((4-(2-羥基丙烷-2-基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)八氫并環戊二烯-1-羧酸(10)
步驟1：2-(2-氯嘧啶-4-基)丙烷-2-醇(10b)
將2-氯嘧啶-4-羧酸甲酯10a(400mg,3.32mmol)溶於無水四氫呋喃(30mL)，降溫至0℃，加入甲基溴化鎂(1.9mL,5.80mmol)，反應1小時。向反應液中加入飽和氯化銨，乙酸乙酯萃取(20mL×2)。合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到粗品，粗品經快速管柱層析色譜法(石油醚/乙酸乙酯)純化，得到10b(350mg，收率87%)。
MS(ESI)m/z=173.3[M+H]+。
步驟2：5-((6-(5-(((4-(2-羥基丙烷-2-基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)八氫并環戊二烯-1-羧酸(10)
將1n(100mg,0.27mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(10mL)，冰浴下加入60%氫化鈉(86mg,2.15mmol)，反應30分鐘，加入10b(70mg,0.40mmol)，室溫反應30分鐘。加水(10mL)稀釋，1M鹽酸調節pH值至4~5，乙酸乙酯萃取(20mL×2)。合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到粗品，粗品經反相快速管柱層析色譜法(乙腈/水)純化，得到標題化合物10(80mg，收率58%)。
MS(ESI)m/z=509.7[M+H]+。
將化合物10進行SFC手性製備(分離條件：SFC手性製備管柱DAICEL CHIRALPAK AS(250mm*30mm,10um)；流動相：A為CO2，B為乙醇(0.1%氨水)，流速70mL/min)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到化合物10-P1和10-P2。
化合物10-P1為保留時間較短者：MS m/z(ESI)：509.2[M+H]+；手性SFC分析：保留時間2.971分鐘，手性純度97.9%(色譜管柱：Chiralpak AS-3,0.46cm I.D.* 100mm,3um；流動相：A為CO2，B為乙醇(0.05%二乙胺)，流速2.8mL/min。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.52(d,J=5.2Hz,1H),7.81(d,J=8.5Hz,1H),7.43-7.33(m,2H),6.13(s,2H),5.06-4.96(m,1H),4.22(s,3H),3.11-3.00(m,1H),2.91-2.76(m,2H),2.35(s,3H),2.31-2.20(m,1H),2.08-1.98(m,1H),1.91-1.68(m,3H),1.65-1.49(m,3H),1.33(s,6H)。
化合物10-P2為保留時間較長者：MS m/z(ESI)：509.3[M+H]+；手性SFC分析：保留時間3.310分鐘，手性純度95.4%(色譜管柱：Chiralpak AS-3,0.46cm I.D.* 100mm,3um；流動相：A為CO2，B為乙醇(0.05%二乙胺)，流速2.8mL/min。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.52(d,J=5.2Hz,1H),7.81(d,J=8.5Hz,1H),7.40-7.35(m,2H),6.13(s,2H),5.03-4.96(m,1H),4.22(s,3H),3.11-2.98(m,1H),2.90-2.76(m,2H),2.35(s,3H),2.29-
2.20(m,1H),2.08-1.97(m,1H),1.89-1.67(m,3H),1.64-1.49(m,3H),1.33(s,6H)。
實施例11
5-((6-(5-(((4-甲氧基嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)八氫并環戊二烯-1-羧酸(11)
將1n(100mg,0.27mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(10mL)，冰浴下加入60%氫化鈉(86mg,2.15mmol)，反應30分鐘，加入2-氯-4-甲氧基嘧啶(51mg,0.35mmol)，室溫反應30分鐘。加水(10mL)稀釋，1M鹽酸調節pH值至4~5，乙酸乙酯萃取(20mL×2)。合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到粗品，粗品經反相快速管柱層析色譜法(乙腈/水)純化，得到標題化合物11(80mg，收率62%)。
MS(ESI)m/z=481.5[M+H]+。
將化合物11進行SFC手性製備(分離條件：SFC手性製備管柱DAICEL CHIRALPAK IG(250mm*30mm,10um)；流動相：A為CO2，B為乙醇(0.1%氨水))，收集其相應組分，減壓濃縮，得到化合物11-P1和11-P2。
化合物11-P1為保留時間較短者：MS m/z(ESI)：481.2[M+H]+；手性SFC分析：保留時間0.731分鐘，手性純度100%(色譜管柱：Chiralcel OJ-3,0.46cm I.D.* 100mm,3um；流動相：A為CO2，B為乙醇(0.05%二乙胺)，流速2.8mL/min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.33(d,J=5.7Hz,1H),7.86(d,J=8.5Hz,1H),7.43(d,J=8.6Hz,1H),6.61(d,J=5.7Hz,1H),6.01(s,2H),5.01-4.92(m,1H),4.12(s,3H),3.80(s,3H),2.92-2.82(m,1H),2.77-2.65(m,2H),2.22(s,3H),2.14-2.05(m,1H),1.90-1.81(m,1H),1.72-1.54(m,3H),1.51-1.36(m,3H)。
化合物11-P2為保留時間較長者：MS m/z(ESI)：481.2[M+H]+；手性SFC分析：保留時間0.969分鐘，手性純度99.6%(色譜管柱：Chiralcel OJ-3,0.46cm I.D.* 100mm,3um；流動相：A為CO2，B為乙醇(0.05%二乙胺)，流速2.8mL/min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.33(d,J=5.7Hz,1H),7.86(d,J=8.5Hz,1H),7.43(d,J=8.7Hz,1H),6.61(d,J=5.7Hz,1H),6.01(s,2H),5.00-4.94(m,1H),4.12(s,3H),3.80(s,3H),2.94-2.81(m,1H),2.76-2.63(m,2H),2.22(s,3H),2.17-2.06(m,1H),1.90-1.81(m,1H),1.74-1.55(m,3H),1.52-1.36(m,3H)。
實施例12
(1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-羧酸(12)
將12a(550mg,1.59mmol)(按照專利WO2019126093 A1中Intermediate 43的合成方法得到)溶於N,N-二甲基乙醯胺(20mL)，冰浴下加入60%氫化鈉(305mg,12.7mmol)，反應30分鐘，加入2-氯-4-三氟甲基嘧啶(434mg,2.38mmol)，室溫反應。加水(10mL)稀釋，1M鹽酸調節pH值至5~6，乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到粗品，粗品經反相快速管柱層析(乙腈/水)純化得到標題化合物12(523mg，收率67%)。
MS(ESI)m/z=493.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.18(s,1H),9.03(d,J=4.9Hz,1H),7.87(d,J=8.5Hz,1H),7.70(d,J=4.9Hz,1H),7.47(d,J=8.6Hz,1H),6.12(s,2H),4.76(s,1H),4.16(s,3H),2.68-2.55(m,1H),2.20(s,3H),2.05-1.94(m,1H),1.89-1.70(m,3H),1.67-1.40(m,4H)。
實施例13
5-((6-(5-(((4-(乙氧基甲基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)八氫并環戊二烯-1-羧酸(13)
將實施例3中的原料“2-氯-4-(甲氧基甲基)嘧啶”替換成“2-氯-4-(乙氧基甲基)嘧啶”合成得到標題化合物13。
MS(ESI)m/z=509.2[M+H]+。
將化合物13進行SFC手性製備(分離條件：SFC手性製備管柱DAICEL CHIRALPAK IG(250mm*30mm,10um)；流動相：A為CO2，B為乙醇(0.1%氨水))，收集其相應組分，減壓濃縮，得到化合物13-P1和13-P2。
化合物13-P1為保留時間較短者：MS m/z(ESI)：509.2[M+H]+；手性SFC分析：保留時間4.544分鐘，手性純度100%(色譜管
柱：Chiralpak IG-3,0.46cm I.D.* 100mm,3um；流動相：A為CO2,B為異丙醇(0.05%二乙胺)，流速2.8mL/min。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.52(d,J=5.0Hz,1H),7.78(d,J=8.5Hz,1H),7.38(d,J=8.5Hz,1H),7.21(d,J=5.1Hz,1H),6.06(s,2H),4.99(s,1H),4.34(s,2H),4.23(s,3H),3.59(q,J=7.0Hz,2H),3.10-2.99(m,1H),2.89-2.76(m,2H),2.35(s,3H),2.29-2.21(m,1H),2.07-1.98(m,1H),1.88-1.69(m,3H),1.66-1.49(m,3H),1.25(t,J=7.0Hz,3H)。
化合物13-P2為保留時間較長者：MS m/z(ESI)：509.2[M+H]+；手性SFC分析：保留時間5.903分鐘，手性純度100%(色譜管柱：Chiralpak IG-3,0.46cm I.D.* 100mm,3um；流動相：A為CO2，B為異丙醇(0.05%二乙胺)，流速2.8mL/min。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.52(d,J=5.1Hz,1H),7.78(d,J=8.5Hz,1H),7.38(d,J=8.6Hz,1H),7.21(d,J=5.0Hz,1H),6.06(s,2H),4.99(s,1H),4.35(s,2H),4.23(s,3H),3.59(q,J=7.0Hz,2H),3.11-3.01(m,1H),2.89-2.78(m,2H),2.35(s,3H),2.30-2.20(m,1H),2.07-1.98(m,1H),1.87-1.49(m,6H),1.25(t,J=7.0Hz,3H)。
實施例14
5-((6-(5-(((4-(甲氧甲基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-1-甲基八氫并環戊二烯-1-羧酸(14)
步驟1：5-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-1-甲基八氫并環戊二烯-1-羧酸甲酯(14a)
將1h(1.2g，2.84mmol)溶於乾燥四氫呋喃(30mL)，冷卻至-78℃，滴加2M二異丙基胺基鋰(4mL，8mmol)，0℃攪拌反應半小時後，加入碘甲烷(1.2g，8.52mmol)，室溫反應。加入氯化銨水溶液淬滅反應，將反應液濃縮，粗品經反相快速管柱層析色譜法(乙腈/水)純化，得到14a(900mg，收率72%)。
MS(ESI)m/z=437.4[M+H]+。
步驟2：5-羥基-1-甲基八氫并環戊二烯-1-羧酸甲酯(14b)
將14a(1g,2.29mmol)溶於四氫呋喃(100mL)，加入1M四丁基氟化銨四氫呋喃溶液(4.6mL,4.6mmol)，室溫反應5小時。將反應液濃縮，殘餘物經矽膠快速管柱層析色譜法(石油醚/乙酸乙酯)純化，得到14b(200mg，收率44%)。
步驟3：1-甲基-5-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)八氫并環戊二烯-1-羧酸甲酯(14c)
將1k(230mg,0.76mmol)、三苯基膦(597g,2.27mmol)和14b(150mg,0.76mmol)溶於四氫呋喃(100mL)，加熱至50℃，
緩慢滴加溶於四氫呋喃(10mL)的偶氮二甲酸二第三丁酯(522mg,2.27mmol)的溶液，50℃攪拌反應2小時。減壓濃縮得到粗產品，粗品經過反相C18管柱層析色譜法(乙腈/水)純化得到14c(180mg，收率49%)。
MS(ESI)m/z=485.3[M+H]+。
步驟4：5-((6-(5-(羥甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-1-甲基八氫并環戊二烯-1-羧酸甲酯(14d)
將14c(230mg,0.48mmol)溶於甲醇(30mL)，加入對甲苯磺酸水合物(45mg,0.24mmol)，將反應液加熱至70℃，氮氣氛下反應2小時。冷卻，減壓濃縮，得到標題產物粗品14d(160mg)，直接用於下步反應。
MS(ESI)m/z=401.3[M+H]+。
步驟5：5-((6-(5-(羥甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-1-甲基八氫并環戊二烯-1-羧酸(14e)
將14d(160mg,0.4mmol)溶於四氫呋喃(3mL)、甲醇(3mL)和水(3mL)，然後加入氫氧化鋰(84mg,1.99mmol)，室溫反應。將反應液濃縮得到粗品，粗品經過反相C18管柱層析色譜法(乙腈/水)純化，得到14e(130mg，收率84%)。
MS(ESI)m/z=387.2[M+H]+。
步驟6：5-((6-(5-(((4-(甲氧甲基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-1-甲基八氫并環戊二烯-1-羧酸(14)
將14e(130mg,0.33mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(10mL)，冰浴下加入60%氫化鈉(108mg,2.69mmol)，反應30分鐘後，加入2-氯-4-(甲氧基甲基)嘧啶(107mg,0.67mmol)，室溫下攪拌反應30
分鐘。加水(10mL)，1M鹽酸調節pH值至5-6，乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到粗品，粗品經反相快速管柱層析色譜法(乙腈/水)純化後凍乾，得到標題產物14(38mg，收率22%)。
MS(ESI)m/z=509.5[M+H]+。
將化合物14進行SFC手性製備(分離條件：SFC手性製備管柱DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10um)；流動相：A為CO2，B為乙醇(0.1%氨水))，收集其相應組分，減壓濃縮，得到化合物14-P1和14-P2。
化合物14-P1為保留時間較短者：MS m/z(ESI)：509.2[M+H]+；手性SFC分析：保留時間3.190分鐘，手性純度99.9%(色譜管柱：Chiralpak AD-3,0.46cm I.D.* 150mm,3um；流動相：A為CO2，B為乙醇(0.05%二乙胺)，流速2.5mL/min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.62(d,J=5.0Hz,1H),7.84(d,J=8.5Hz,1H),7.41(d,J=8.7Hz,1H),7.16(d,J=5.0Hz,1H),6.00(s,2H),4.95(s,1H),4.36(s,2H),4.13(s,3H),3.37(s,3H),2.69-2.65(m,2H),2.34-2.31(m,2H),2.20(s,3H),2.15-1.83(m,3H),1.58-1.31(m,3H),1.18(s,3H)。
化合物14-P2為保留時間較長者：MS m/z(ESI)：509.2[M+H]+；手性SFC分析：保留時間4.538分鐘，手性純度99.3%(色譜
管柱：Chiralpak AD-3,0.46cm I.D.* 150mm,3um；流動相：A為CO2,B為乙醇(0.05%二乙胺)，流速2.5mL/min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.62(d,J=5.0Hz,1H),7.84(d,J=8.6Hz,1H),7.42(d,J=8.5Hz,1H),7.16(d,J=5.0Hz,1H),6.00(s,2H),4.95(s,1H),4.36(s,2H),4.13(s,3H),3.37(s,3H),2.69-2.66(m,2H),2.36-2.31(m,2H),2.20(s,3H),2.13-1.80(m,3H),1.57-1.30(m,3H),1.18(s,3H)。
實施例15
5-((6-(5-(((5-氟-4-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)八氫并環戊二烯-1-羧酸(15)
參照實施例8中製備方法製備獲得化合物15，將化合物15進行SFC手性製備(分離條件：SFC手性製備管柱ChiralPak IH(250mm*30mm,10um)；流動相：A為CO2，B為異丙醇(0.1%氨水))，收集其相應組分，減壓濃縮，得到化合物15-P1和15-P2。
化合物15-P1為保留時間較短者：LCMS(ESI)m/z=555.3[M+H]+；手性SFC分析：保留時間1.278分鐘，手性純度100%(色譜管柱：Chiralpak IH-3,0.46cm I.D.* 50mm,3um；流動相：A為CO2，B為異丙醇(0.1%異丙胺)，流速3.4mL/min，管柱溫35℃)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.21(d,J=2.7Hz,1H),7.81(d,J=8.5Hz,1H),7.39(d,J=8.6Hz,1H),6.12-5.97(m,2H),5.46-5.39(m,1H),4.99(s,1H),4.20(s,3H),3.98-3.77(m,4H),3.14-2.98(m,1H),2.88-2.76(m,2H),2.37(s,3H),2.28-1.98(m,4H),1.88-1.66(m,3H),1.67-1.47(m,3H)。
化合物15-P2為保留時間較長者：LCMS(ESI)m/z=555.2[M+H]+；手性SFC分析：保留時間為1.507分鐘，手性純度100%(色譜管柱：Chiralpak IH-3,0.46cm I.D.* 50mm,3um；流動相：A為CO2，B為異丙醇(0.1%異丙胺)，流速3.4mL/min，管柱溫35℃)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.20(d,J=2.4Hz,1H),7.82(d,J=8.1Hz,1H),7.38(d,J=8.0Hz,1H),6.10-5.97(m,2H),5.45(s,1H),4.97(s,1H),4.21(s,3H),3.97-3.74(m,4H),3.11-3.00(m,1H),2.88-2.76(m,2H),2.38(s,3H),2.27-1.97(m,4H),1.86-1.44(m,6H)。
實施例16
5-((6-(5-(((5-氯-4-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)八氫并環戊二烯-1-羧酸(16)
參照實施例8中製備方法製備獲得化合物16，將化合物16進行SFC手性製備(分離條件：SFC手性製備管柱ChiralPak IH
(250mm*30mm,10um)；流動相：A為CO2,B為異丙醇(0.1%氨水))，收集其相應組分，減壓濃縮，得到化合物16-P1和16-P2。
化合物16-P1為保留時間較短者：LCMS(ESI)m/z=571.2[M+H]+；手性SFC分析，保留時間為1.321分鐘，手性純度100%(色譜管柱：Chiralpak IH-3,0.46cm I.D.* 50mm,3um；流動相：A為CO2，B為異丙醇(0.1%異丙胺)，流速3.4mL/min，管柱溫35℃)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.31(s,1H),7.81(d,J=8.5Hz,1H),7.38(d,J=8.6Hz,1H),6.06(s,2H),5.50-5.37(m,1H),4.98(s,1H),4.20(s,3H),3.98-3.79(m,4H),3.12-2.99(m,1H),2.88-2.76(m,2H),2.36(s,3H),2.26-1.96(m,4H),1.84-1.47(m,6H)。
化合物16-P2為保留時間較短者：LCMS(ESI)m/z=571.3[M+H]+；手性SFC分析，保留時間為1.601分鐘，手性純度99.8%(色譜管柱：Chiralpak IH-3,0.46cm I.D.* 50mm,3um；流動相：A為CO2，B為異丙醇(0.1%異丙胺)，流速3.4mL/min，管柱溫35℃)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.31(s,1H),7.82(d,J=8.6Hz,1H),7.38(d,J=8.6Hz,1H),6.13-5.99(m,2H),5.50-5.40(m,1H),4.98(s,1H),4.20(s,3H),3.98-3.76(m,4H),3.11-2.97(m,1H),2.87-2.76(m,2H),2.36(s,3H),2.27-1.96(m,4H),1.85-1.46(m,6H)。
實施例17
5-((6-(5-(((5-氟-4-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)八氫并環戊二烯-1-羧酸(17)
參照實施例8中製備方法製備獲得化合物17，將化合物17進行SFC手性製備(分離條件：SFC手性製備管柱ChiralPak IH(250mm*30mm,10um)；流動相：A為CO2，B為異丙醇(0.1%氨水))，收集其相應組分，減壓濃縮，得到化合物17-P1和17-P2。
化合物17-P1為保留時間較短者，LCMS(ESI)m/z=555.3[M+H]+；手性SFC分析：保留時間為1.282分鐘，手性純度95.8%，(色譜管柱：Chiralpak IH-3,0.46cm I.D.* 50mm,3um；流動相：A為CO2，B為異丙醇(0.1%異丙胺)，流速3.4mL/min，管柱溫35℃)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.21(d,J=2.7Hz,1H),7.81(d,J=8.5Hz,1H),7.38(d,J=8.6Hz,1H),6.03(d,J=2.8Hz,2H),5.51-5.40(m,1H),4.98(s,1H),4.20(s,3H),4.03-3.76(m,4H),3.12-2.98(m,1H),2.88-2.74(m,2H),2.36(s,3H),2.28-1.97(m,4H),1.86-1.46(m,6H)。
化合物17-P2為保留時間較長者，LCMS(ESI)m/z=555.3[M+H]+；手性SFC分析：1.504分鐘，手性純度99.9%(色譜管柱：Chiralpak IH-3,0.46cm I.D.* 50mm,3um；流動相：A為CO2，B為異丙醇(0.1%異丙胺)，流速3.4mL/min，管柱溫35℃)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.21(d,J=2.7Hz,1H),7.81(d,J=8.5Hz,1H),7.39(d,J=8.6Hz,1H),6.03(s,2H),5.47-5.40(m,1H),4.98(s,1H),4.20(s,3H),3.97-3.77(m,4H),3.11-3.00(m,1H),
2.84-2.76(m,2H),2.37(s,3H),2.29-1.98(m,4H),1.89-1.47(m,6H)。
實施例18
5-((6-(5-(((5-氯-4-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)八氫并環戊二烯-1-羧酸(18)
參照實施例8中製備方法製備獲得化合物18，將化合物18進行SFC手性製備(分離條件：SFC手性製備管柱ChiralPak IH(250mm*30mm,10um)；流動相：A為CO2，B為異丙醇(0.1%氨水))，收集其相應組分，減壓濃縮，得到化合物18-P1和18-P2。
化合物18-P1為保留時間較短者，手性SFC分析：LCMS(ESI)m/z=571.2[M+H]+；保留時間為1.328分鐘，手性純度99.9%(色譜管柱：Chiralpak IH-3,0.46cm I.D.* 50mm,3um；流動相：A為CO2，B為異丙醇(0.1%異丙胺)，流速3.4mL/min，管柱溫35℃)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.31(s,1H),7.82(d,J=8.5Hz,1H),7.38(d,J=8.6Hz,1H),6.06(s,2H),5.50-5.39(m,1H),4.98(s,1H),4.20(s,3H),3.97-3.77(m,4H),3.10-2.98(m,1H),2.87-2.77(m,2H),2.36(s,3H),2.29-1.98(m,4H),1.86-1.68(m,3H),1.65-1.48(m,3H)。
化合物18-P2為保留時間較長者，LCMS(ESI)m/z=571.2[M+H]+；手性SFC分析：保留時間為1.597分鐘，手性純度99.8%(色譜管柱：Chiralpak IH-3,0.46cm I.D.* 50mm,3um；流動相：A為CO2，B為異丙醇(0.1%異丙胺)，流速3.4mL/min，管柱溫35℃)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.31(s,1H),7.82(d,J=8.5Hz,1H),7.38(d,J=8.6Hz,1H),6.11-6.00(m,2H),5.47-5.42(m,1H),4.99-4.96(m,1H),4.20(s,3H),3.96-3.77(m,4H),3.09-2.98(m,1H),2.88-2.79(m,2H),2.36(s,3H),2.27-1.98(m,4H),1.87-1.66(m,3H),1.64-1.47(m,3H)。
生物學測試
試驗例1：化合物的拮抗劑特性測試
對本揭露中化合物的拮抗劑特性利用FLIPR(螢光成像讀板儀)法進行測定，該化合物是CHO-K1細胞(中國倉鼠卵巢細胞K1，HDB)中所表達的hLPAR1(人溶血磷脂酸受體1)激活所誘導的細胞內鈣升高的抑制劑。
1、實驗試劑及儀器耗材
2、試劑準備
2.1、反應緩衝液：HBSS+20mM HEPES+0.1%無脂肪酸BSA+0.001% F-127
2.2、50 x Red dye：(一種紅色染料，用於屏蔽細胞中的背景信號)，配製方法為：稱取4g酒石黃和10.2g酸性紅溶於100mL H2O。
2.3、Fluo-8染色混合液：4mL反應緩衝液，32μL fluo-8，320μL 50x Red dye，40μL丙磺舒。
3、化合物準備
3.1、LPA：溶解於DPBS(含有0.1%無脂肪酸BSA)，配成濃度為0.8μM的母液，分裝並保存於-20℃。
3.2、待測化合物配製：待測化合物溶於DMSO，配成濃度為10mM的母液，保存於-20℃。實驗時化合物先用DMSO梯度稀釋(起始濃度為50μM，3倍稀釋，10個點)，配成200倍濃度的化合物溶液。再用反應
緩衝液稀釋成5倍濃度的化合物溶液，用Bravo轉移到384孔板(貨號#6008590)中。
4、實驗步驟
4.1、用細胞培養基(F-12+10% FBS+400μg/ml潮黴素B)培養CHO-K1/LPA1R細胞。
4.2、細胞匯合度達到80%，使用0.25%胰酶消化。
4.3、待細胞形態變圓，用培養基F-12(10% FBS)終止消化，細胞計數。然後用F-12(10% FBS)稀釋成密度為6.7×105細胞/ml的細胞懸液。
4.4、使用Multidrop自動分液器將細胞添加到384孔黑色細胞培養板中，每孔30μL細胞懸液，於37℃、5% CO2培養箱中培養20-24小時。將培養基換成無血清的F-12培養基，饑餓24小時。
4.5、測試LPA的劑量實驗。用反應緩衝液配製6x LPA溶液梯度稀釋(起始濃度為60μM，3倍稀釋，10個點)，棄掉384孔黑色細胞培養板中的培養基，換成反應緩衝液。加入10μL 5% DMSO的反應緩衝液，再加入10μL Fluo-8染色混合液，37℃、5% CO2培養箱中避光孵育0.5小時。
4.6、FLIPR設置相應程序添加6x LPA梯度溶液，讀數。收集2分鐘的數據。
4.7、根據LPA的數值得到其反應曲線，計算出EC80時LPA的濃度。配製6x LPA溶液於384孔板(貨號#6008590)中，並在相應的位置加入HPE和ZPE。HPE(百分之百的效應)為60μM LPA，ZPE(百分之零的效應)為反應緩衝液。
4.8、化合物測試。棄掉384孔黑色細胞培養板中的培養基，換成反應緩衝液。Bravo轉移10μL 5X化合物溶液，隨後立即加入10μL Fluo-8染色混合液，37℃、5% CO2培養箱中避光孵育0.5小時。
4.9、FLIPR設置相應程序添加6x LPA溶液，讀數。收集2分鐘的數據。
4.10、最後對輸出的螢光計數進行分析計算化合物的IC50。
5、實驗結果
結論：結果顯示上述化合物具有優異的LPAR1抑制活性，其作為LPAR1拮抗劑可應用於LPAR1靶點相關疾病的治療。
Claims (18)
- 一種式I-a所示的化合物或其可藥用鹽，
其中，R1選自氫、C1-6烷基、3-6員環烷基、C1-6烷氧基、鹵素、氰基、硝基、羥基、3-6員雜環基、5-6員雜芳基、-O-3-6員雜環基、-O-5-6員雜芳基，該C1-6烷基、3-6員環烷基、C1-6烷氧基、3-6員雜環基、5-6員雜芳基、-O-3-6員雜環基、-O-5-6員雜芳基視需要被一個或多個R4a所取代；R2選自氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、鹵素、硝基、氰基、胺基、羧基、3-6員環烷基、3-6員雜環基、5-6員雜芳基、-O-3-6員雜環基、-O-5-6員雜芳基；該C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-6員環烷基、3-6員雜環基、5-6員雜芳基、-O-3-6員雜環基、-O-5-6員雜芳基視需要被一個至多個R4b所取代；R5選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、亞甲基環丙基、鹵素、硝基、氰基，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、亞甲基環丙基視需要被一個或多個選自鹵素、羥基、氰基、硝基的取代基取代；Y選自氧原子或氮原子；環B選自5-6員雜芳基；該5-6員雜芳基視需要被1-3個選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、亞甲基環丙基、鹵素、硝基、氰基的取代基取代，該 C1-6烷基、C1-6烷氧基、亞甲基環丙基視需要被一個或多個選自鹵素、羥基、氰基、硝基的取代基取代；R3選自氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-6員環烷基、3-6員雜環基、5-6員雜芳基、-O-3-6員雜環基、-O-5-6員雜芳基、羥基、鹵素、硝基、氰基、胺基、羧基；該C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-6員環烷基、3-6員雜環基、5-6員雜芳基、-O-3-6員雜環基、-O-5-6員雜芳基視需要被一個至多個R4c所取代；R4a各自獨立地選自鹵素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、環丙氧基、環丁氧基；R4b各自獨立地選自鹵素、羥基、側氧、硝基、氰基、胺基；R4c各自獨立地選自鹵素、羥基、側氧、硝基、氰基、胺基、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、3-6員環烷基、3至6員雜環基、3至6員雜環烷氧基、C3-8環烯氧基、5至6員芳基或3至6員雜芳基。 - 如請求項1所述的式I-a所示的化合物或其可藥用鹽，其中，R1選自氫、C1-6烷基、3-6員環烷基、C1-6烷氧基、鹵素、氰基、硝基、羥基，該C1-6烷基、3-6員環烷基、C1-6烷氧基視需要被一個或多個R4a所取代；較佳R1選自氫、甲基、三氟甲基、鹵素；R4a如請求項1所定義。
- 如請求項1所述的式I-a所示的化合物或其可藥用鹽，其中，R2選自氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、鹵素、硝基、氰基、胺基、羧基、3-6員環烷基；該C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-6員環烷基視需要被一個至多個R4b所取代；較佳R2選自氫、C1-6烷基、鹵素；該C1-6烷基視需要被一個至多個R4b所取代；更佳R2選自C1-6烷基；該C1-6烷基視需要被一個至多個R4b所取代；R4b如請求項1所定義。
- 如請求項1所述的式I-a所示的化合物或其可藥用鹽，其為式I’-a所示的化合物或其可藥用鹽，
其中，R1、R2、R5、Y、環B、R3如請求項1中的定義。 - 如請求項1至4中任一項所述的式I-a所示的化合物或其可藥用鹽，其中，Y為氧原子。
- 如請求項1至5中任一項所述的式I-a所示的化合物或其可藥用鹽，其中，環B選自、
；
該視需要被1-3個選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、亞甲基環丙基、 鹵素、硝基、氰基的取代基取代，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、亞甲基環丙基視需要被一個或多個選自鹵素、羥基、氰基、硝基的取代基取代。
- 如請求項1至6中任一項所述的式I-a所示的化合物或其可藥用鹽，其中，環B選自：、
，R3與*端相連；
較佳環B選自，R3與*端相連。
- 如請求項1至7中任一項所述的式I-a所示的化合物或其可藥用鹽，其中，R3選自氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-6員環烷基、3-6員雜環基、5-6員雜芳基、-O-3-6員雜環基、-O-5-6員雜芳基；該C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-6員環烷基、3-6員雜環基、5-6員雜芳基、-O-3-6員雜環基、-O-5-6員雜芳基視需要被一個至多個R4c所取代；較佳R3選自氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-6員環烷基；該C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-6員環烷基視需要被一個至多個R4c所取代；R4c如請求項1所定義。
- 如請求項1至8中任一項所述的式I-a所示的化合物或其可藥用鹽，其中，R3選自C1-6烷基；該C1-6烷基被一個至多個R4c所取代；較佳R3選自甲基；該甲基被一個至多個R4c所取代；R4c如請求項1所定義。
- 如請求項1所述的式I-a所示的化合物或其可藥用鹽，其中，R3選自三氟甲基、二氟甲基、乙基、環丙基、-CH2OCH3、-CH2OCHF2、 -CH2OCH2CH3、、
。
- 如請求項1所述的式I-a所示的化合物或其可藥用鹽，其中，R5選自C1-6烷基，該C1-6烷基視需要被一個或多個鹵素所取代；較佳R5選自甲基，該甲基視需要被1-3個鹵素所取代。
- 如請求項1所述的式I-a所示的化合物或其可藥用鹽，其中，R4c各自獨立地選自鹵素、羥基、側氧、硝基、氰基、胺基；或R4c各自獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-6員環烷基、3至6員雜環基、3至6員雜環烷氧基；或R4c各自獨立地選自鹵素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、環丙氧基、環丁氧基；或R4c為鹵C1-6烷氧基或鹵C1-6烷基。
- 如請求項1所述的式I-a所示的化合物或其可藥用鹽，其中，式I-a所示的化合物選自
- 如請求項1所述的式I-a所示的化合物或其可藥用鹽，其中，式I-a所示的化合物選自：
- 一種如請求項1至14中任一項所述的式I-a所示的化合物的同位素取代物，較佳地，該同位素取代為氘原子取代。
- 一種醫藥組成物，其包括至少一種治療有效量的如請求項1至14任一項所述的化合物或其可藥用的鹽或如請求項15所述的同位素取代物，以及藥學上可接受的賦形劑。
- 一種如請求項1至14中任一項所述的化合物或其可藥用鹽或如請求項15所述的同位素取代物或如請求項16所述的醫藥組成物在製備用於預防和/或治療與LPA1相關疾病的藥物中的用途。
- 一種如請求項1至14中任一項所述的化合物或其可藥用鹽或如請求項15所述的同位素取代物或如請求項16所述的醫藥組成物在製備用於預防和/或治療器官纖維化變性疾病、呼吸系統疾病、腎臟疾病、肝臟疾病、炎性疾病、神經系統疾病、心腦血管疾病、胃腸道疾病、疼痛、泌尿系統疾病、眼病、代謝疾病、癌症、移植器官排斥的藥物中的用途。
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110820727 | 2021-07-20 | ||
| CN202110820727.4 | 2021-07-20 | ||
| CN202110945201.9 | 2021-08-17 | ||
| CN202110945201 | 2021-08-17 | ||
| CN202111287042.4 | 2021-11-02 | ||
| CN202111287042 | 2021-11-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW202321214A true TW202321214A (zh) | 2023-06-01 |
Family
ID=84978901
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW111127255A TW202321214A (zh) | 2021-07-20 | 2022-07-20 | 一種lpa1小分子拮抗劑 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP4375277A1 (zh) |
| KR (1) | KR20240038004A (zh) |
| CN (1) | CN117460721A (zh) |
| AU (1) | AU2022315403A1 (zh) |
| CA (1) | CA3224635A1 (zh) |
| TW (1) | TW202321214A (zh) |
| WO (1) | WO2023001177A1 (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR128613A1 (es) | 2022-02-25 | 2024-05-29 | Lhotse Bio Inc | Compuestos y composiciones para el tratamiento de afecciones asociadas con la actividad del receptor de lpa |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR108838A1 (es) * | 2016-06-21 | 2018-10-03 | Bristol Myers Squibb Co | Ácidos de carbamoiloximetil triazol ciclohexilo como antagonistas de lpa |
| CN113473985A (zh) * | 2018-09-18 | 2021-10-01 | 百时美施贵宝公司 | 作为lpa拮抗剂的环戊酸 |
| US20220235026A1 (en) * | 2019-06-18 | 2022-07-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Triazole carboxylic acids as lpa antagonists |
-
2022
- 2022-07-20 WO PCT/CN2022/106706 patent/WO2023001177A1/zh active Application Filing
- 2022-07-20 TW TW111127255A patent/TW202321214A/zh unknown
- 2022-07-20 AU AU2022315403A patent/AU2022315403A1/en active Pending
- 2022-07-20 KR KR1020247004863A patent/KR20240038004A/ko unknown
- 2022-07-20 CN CN202280041347.3A patent/CN117460721A/zh active Pending
- 2022-07-20 EP EP22845342.9A patent/EP4375277A1/en active Pending
- 2022-07-20 CA CA3224635A patent/CA3224635A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20240038004A (ko) | 2024-03-22 |
| EP4375277A1 (en) | 2024-05-29 |
| CA3224635A1 (en) | 2023-01-26 |
| CN117460721A (zh) | 2024-01-26 |
| WO2023001177A1 (zh) | 2023-01-26 |
| AU2022315403A1 (en) | 2024-02-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2017330733B2 (en) | Pyrazolopyridine derivative having GLP-1 receptor agonist effect | |
| AU2013353542A1 (en) | Pyrimidine-2,4-diamine derivatives for treatment of cancer | |
| WO2006065820A2 (en) | Pyrimidine inhibitors of erk protein kinase and uses therof | |
| JP2019099571A (ja) | Ｇｌｐ−１受容体アゴニスト作用を持つピラゾロピリジン誘導体を含有する医薬組成物 | |
| WO2021213317A1 (zh) | Hpk1抑制剂及其制备方法和用途 | |
| JP2024505732A (ja) | ピリドピリミジノン系誘導体及びその製造方法と使用 | |
| CN112243374A (zh) | 包括6元中心环的srebp抑制剂 | |
| WO2022063308A1 (zh) | 一类1,7-萘啶类化合物及其应用 | |
| TW202321214A (zh) | 一種lpa1小分子拮抗劑 | |
| KR20240004495A (ko) | 이소퀴놀론 화합물과 이의 용도 | |
| JP7028780B2 (ja) | ベンズアミド誘導体 | |
| CN115368382A (zh) | Kras g12d抑制剂及其在医药上的应用 | |
| JP2024506039A (ja) | Ｃｄｋ阻害剤 | |
| CN114057701A (zh) | 一种氘代哒嗪酮类化合物及其用途 | |
| WO2021129841A1 (zh) | 用作ret激酶抑制剂的化合物及其应用 | |
| EP4206197A1 (en) | Preparation method for novel rho-related protein kinase inhibitor and intermediate in preparation method | |
| TW202225156A (zh) | 己酮糖激酶抑制劑及其用途 | |
| CN114621135A (zh) | 一种lpa1小分子拮抗剂 | |
| WO2022078305A1 (zh) | 一种杂环衍生物及其在医药上的应用 | |
| JP2024525679A (ja) | Ｌｐａ１低分子拮抗薬 | |
| JP7349572B2 (ja) | 架橋環縮合ホルミルピリジン誘導体及びその応用 | |
| WO2019141096A1 (zh) | 取代脲类化合物及其制备方法和用途 | |
| WO2024109942A1 (zh) | Pkmyt1抑制剂、制备方法、药物组合物及其用途 | |
| CN117447450A (zh) | 三氮唑类化合物及其作为lpar1拮抗剂的用途 | |
| TW202328141A (zh) | 喹啉并呋喃衍生物及其用途 |