JP2024525679A - Ｌｐａ１低分子拮抗薬 - Google Patents

Ｌｐａ１低分子拮抗薬 Download PDF

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Abstract

式Ｉ－ａで示されるトリアゾロピリジン系化合物及びその調製方法、それを含む医薬組成物、並びにＬＰＡ１に関連する疾患の治療におけるそのＬＰＡ１受容体阻害剤としての用途である。JPEG2024525679000101.jpg55170

Description

本開示は、医薬分野に属し、ＬＰＡ１低分子拮抗薬に関する。
血清リン脂質は膜由来の生物活性脂質メディエータであり、そのうち、リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）が医学的に最も重要な１つである。リゾリン脂質は、増殖、分化、生存、移動、接着、侵襲及び形態形成を含む基本的細胞機能に影響を与える。これらの機能は多くの生物学的過程に影響を及ぼし、それは神経発生、血管新生、創傷治癒、線維症、免疫及び発癌作用を含むが、これらに限定されない。
ＬＰＡは単一分子実体ではなく、１群の様々な長さと飽和度の脂肪酸を有する内因性構造変異体である。ＬＰＡの構造的バックボーンは、ホスファチジルコリン（ＰＣ）又はホスファチジン酸（ＰＡ）などのグリセロールに基づくリン脂質から誘導される。リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）は、特異的Ｇ－タンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）群を介してオートクリン及びパラクリンで作用するリゾリン脂質である。ＬＰＡは、そのホモログＧＰＣＲ（ＬＰＡ１、ＬＰＡ２、ＬＰＡ３、ＬＰＡ４、ＬＰＡ５、ＬＰＡ６）に結合し、細胞内シグナル伝達経路を活性化することにより、様々な生体反応を生成する。ＬＰＡ受容体の拮抗薬は、ＬＰＡが作用する疾患、障害又は病状の治療に適用されることが見出された。
第１の態様において、本開示は、式Ｉで示される化合物又はその薬用可能な塩を提供し、
そのうち、環Ｃは、カルボキシ基又はＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２で置換された８～１５員のシクロアルキル基から選ばれ、
Ｒ１は、水素、Ｃ１－６アルキル基、３～６員シクロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、３～６員ヘテロシクリル基、５～６員ヘテロアリール基、－Ｏ－３～６員ヘテロシクリル基、－Ｏ－５～６員ヘテロアリール基から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基、３～６員シクロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、３～６員ヘテロシクリル基、５～６員ヘテロアリール基、－Ｏ－３～６員ヘテロシクリル基、－Ｏ－５～６員ヘテロアリール基は、任意選択的に１つ又は複数のＲ４ａで置換され、
－Ｘ－は、－ＣＯ－ＮＲ０－、－ＣＨ２－、－Ｙ１－ＮＲ０－、－ＮＲ０－Ｙ１－、－Ｙ１－Ｏ－、－Ｏ－Ｙ１－、－Ｓ－Ｙ１－、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｙ１－、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ０－から選ばれ、上記Ｙ１は単結合、アルキレン基、アルケニレン基から選ばれ、上記アルキレン基、アルケニレン基は、任意選択的に１つ又は複数のオキソ、ヒドロキシ基、シアノ基、ハロゲンで置換され、上記Ｒ０は水素、Ｃ１－６アルキル基から選ばれ、好ましくは水素、Ｃ１－６アルキル基であり、
Ｗは、窒素原子又は炭素原子から選ばれ、
Ｒ２は、水素、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基、３～６員シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクリル基、５～６員ヘテロアリール基、－Ｏ－３～６員ヘテロシクリル基、－Ｏ－５～６員ヘテロアリール基から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、３～６員シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクリル基、５～６員ヘテロアリール基、－Ｏ－３～６員ヘテロシクリル基、－Ｏ－５～６員ヘテロアリール基は、任意選択的に１つから複数のＲ４ｂで置換され、
環Ａは５～６員ヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒ５は、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、メチレンシクロプロピル基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基から選ばれる置換基で置換され、上記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、メチレンシクロプロピル基は、任意選択的にハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｙは、酸素原子又は窒素原子から選ばれ、
環Ｂは５～６員ヘテロアリール基から選ばれ、上記５～６員ヘテロアリール基は、任意選択的にＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、メチレンシクロプロピル基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基から選ばれる１～３個の置換基で置換され、上記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、メチレンシクロプロピル基は、任意選択的にハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ３は、水素、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、３～６員シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクリル基、５～６員ヘテロアリール基、－Ｏ－３～６員ヘテロシクリル基、－Ｏ－５～６員ヘテロアリール基、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、３～６員シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクリル基、５～６員ヘテロアリール基、－Ｏ－３～６員ヘテロシクリル基、－Ｏ－５～６員ヘテロアリール基は、任意選択的に１つから複数のＲ４ｃで置換され、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃは、それぞれ独立的にハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１－６アルキル基、ハロＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロＣ１－６アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニルオキシ基、Ｃ２－６アルキニルオキシ基、３～６員シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクリル基、３～６員ヘテロシクロアルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルケニルオキシ基、５～６員アリール基又は３～６員ヘテロアリール基から選ばれる。
幾つかの実施形態において、式Ｉで示される化合物又はその薬用可能な塩では、環Ｃは、カルボキシ基又はＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２－で置換された
から選ばれる。
幾つかの実施形態において、式Ｉで示される化合物又はその薬用可能な塩では、環Ｃは
から選ばれ、好ましくは、環Ｃは
から選ばれる。
幾つかの実施形態において、式Ｉで示される化合物又はその薬用可能な塩では、－Ｘ－は－ＣＯ－ＮＲ０－、－ＣＨ２－、－Ｙ１－ＮＲ０－、－ＮＲ０－Ｙ１－、－Ｙ１－Ｏ－、－Ｏ－Ｙ１－、－Ｓ－Ｙ１－、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｙ１－、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ０－から選ばれ、
上記Ｙ１は、単結合、アルキレン基、アルケニレン基から選ばれ、上記アルキレン基、アルケニレン基は任意選択的に１つ又は複数のオキソ、ヒドロキシ基、シアノ基、ハロゲンで置換され、
上記Ｒ０は水素、Ｃ１－６アルキル基から選ばれる。
幾つかの実施形態において、式Ｉで示される化合物又はその薬用可能な塩では、－Ｘ－は－Ｏ－、－Ｎ－、－Ｓ－、－ＳＯ２－から選ばれる。
幾つかの実施形態において、式Ｉで示される化合物又はその薬用可能な塩では、Ｗは窒素原子である。
幾つかの実施形態において、式Ｉで示される化合物又はその薬用可能な塩では、Ｗは炭素原子である。
幾つかの実施形態において、式Ｉで示される化合物又はその薬用可能な塩では、環Ａは５～６員ヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒ５はＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、メチレンシクロプロピル基から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、メチレンシクロプロピル基は、任意選択的にハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換される。
幾つかの実施形態において、式Ｉで示される化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ５はＣ１－６アルキル基から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基は任意選択的に１つ又は複数のハロゲンで置換される。
幾つかの実施形態において、式Ｉで示される化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ５はメチル基から選ばれ、上記メチル基は任意選択的に１～３個のハロゲンで置換される。
幾つかの実施形態において、式Ｉで示される化合物又はその薬用可能な塩では、環Ａは５～６員ヘテロアリール基から選ばれ、Ｒ５はハロゲン、ニトロ基、シアノ基から選ばれる。
第２の態様において、本開示は、式Ｉ－ａ～Ｉ－ｌで示される化合物又はその薬用可能な塩を提供し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｙ、環Ｂ、Ｒ３は、式Ｉでの定義の通りである。
幾つかの実施形態において、式Ｉ、Ｉ－ａ、Ｉ－ｂ、Ｉ－ｃ、Ｉ－ｄ、Ｉ－ｅ、Ｉ－ｆ、Ｉ－ｇ、Ｉ－ｈ、Ｉ－ｉ、Ｉ－ｊ、Ｉ－ｋ若しくはＩ－ｌで示される化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ１は、水素、Ｃ１－６アルキル基、３～６員シクロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基、３～６員シクロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基は、任意選択的に１つ又は複数のＲ４ａで置換される。
幾つかの実施形態において、式Ｉ、Ｉ－ａ、Ｉ－ｂ、Ｉ－ｃ、Ｉ－ｄ、Ｉ－ｅ、Ｉ－ｆ、Ｉ－ｇ、Ｉ－ｈ、Ｉ－ｉ、Ｉ－ｊ、Ｉ－ｋ若しくはＩ－ｌで示される化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ１は、水素、３～６員ヘテロシクリル基、５～６員ヘテロアリール基、－Ｏ－３～６員ヘテロシクリル基、－Ｏ－５～６員ヘテロアリール基から選ばれ、上記３～６員ヘテロシクリル基、５～６員ヘテロアリール基、－Ｏ－３～６員ヘテロシクリル基、－Ｏ－５～６員ヘテロアリール基は、任意選択的に１つ又は複数のＲ４ａで置換される。
幾つかの実施形態において、式Ｉ、Ｉ－ａ、Ｉ－ｂ、Ｉ－ｃ、Ｉ－ｄ、Ｉ－ｅ、Ｉ－ｆ、Ｉ－ｇ、Ｉ－ｈ、Ｉ－ｉ、Ｉ－ｊ、Ｉ－ｋ若しくはＩ－ｌで示される化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ１は、水素、Ｃ１－６アルキル基、３～６員シクロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基、３～６員シクロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基は、任意選択的に１つ又は複数のＲ４ａで置換される。
幾つかの実施形態において、式Ｉ、Ｉ－ａ、Ｉ－ｂ、Ｉ－ｃ、Ｉ－ｄ、Ｉ－ｅ、Ｉ－ｆ、Ｉ－ｇ、Ｉ－ｈ、Ｉ－ｉ、Ｉ－ｊ、Ｉ－ｋ若しくはＩ－ｌで示される化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ１は水素、メチル基、トリフルオロメチル基、ハロゲンから選ばれる。
幾つかの実施形態において、式Ｉ、Ｉ－ａ、Ｉ－ｂ、Ｉ－ｃ、Ｉ－ｄ、Ｉ－ｅ、Ｉ－ｆ、Ｉ－ｇ、Ｉ－ｈ、Ｉ－ｉ、Ｉ－ｊ、Ｉ－ｋ若しくはＩ－ｌで示される化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ１は水素から選ばれる。
幾つかの実施形態において、式Ｉ、Ｉ－ａ、Ｉ－ｂ、Ｉ－ｃ、Ｉ－ｄ、Ｉ－ｅ、Ｉ－ｆ、Ｉ－ｇ、Ｉ－ｈ、Ｉ－ｉ、Ｉ－ｊ、Ｉ－ｋ若しくはＩ－ｌで示される化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ２は、水素、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基、３～６員シクロアルキル基から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、３～６員シクロアルキル基は、任意選択的に１つから複数のＲ４ｂで置換される。
幾つかの実施形態において、式Ｉ、Ｉ－ａ、Ｉ－ｂ、Ｉ－ｃ、Ｉ－ｄ、Ｉ－ｅ、Ｉ－ｆ、Ｉ－ｇ、Ｉ－ｈ、Ｉ－ｉ、Ｉ－ｊ、Ｉ－ｋ若しくはＩ－ｌで示される化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ２は、水素、３～６員ヘテロシクリル基、５～６員ヘテロアリール基、－Ｏ－３～６員ヘテロシクリル基、－Ｏ－５～６員ヘテロアリール基から選ばれ、上記３～６員ヘテロシクリル基、５～６員ヘテロアリール基、－Ｏ－３～６員ヘテロシクリル基、－Ｏ－５～６員ヘテロアリール基は、任意選択的に１つから複数のＲ４ｂで置換される。
幾つかの実施形態において、式Ｉ、Ｉ－ａ、Ｉ－ｂ、Ｉ－ｃ、Ｉ－ｄ、Ｉ－ｅ、Ｉ－ｆ、Ｉ－ｇ、Ｉ－ｈ、Ｉ－ｉ、Ｉ－ｊ、Ｉ－ｋ若しくはＩ－ｌで示される化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ２は、水素、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲンから選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基は任意選択的に１つから複数のＲ４ｂで置換される。
幾つかの実施形態において、式Ｉ、Ｉ－ａ、Ｉ－ｂ、Ｉ－ｃ、Ｉ－ｄ、Ｉ－ｅ、Ｉ－ｆ、Ｉ－ｇ、Ｉ－ｈ、Ｉ－ｉ、Ｉ－ｊ、Ｉ－ｋ若しくはＩ－ｌで示される化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ２はＣ１－６アルキル基から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基は任意選択的に１つから複数のＲ４ｂで置換される。
幾つかの実施形態において、式Ｉ、Ｉ－ａ、Ｉ－ｂ、Ｉ－ｃ、Ｉ－ｄ、Ｉ－ｅ、Ｉ－ｆ、Ｉ－ｇ、Ｉ－ｈ、Ｉ－ｉ、Ｉ－ｊ、Ｉ－ｋ若しくはＩ－ｌで示される化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ２は、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基から選ばれる。
幾つかの実施形態において、式Ｉ、Ｉ－ａ、Ｉ－ｂ、Ｉ－ｃ、Ｉ－ｄ、Ｉ－ｅ、Ｉ－ｆ、Ｉ－ｇ、Ｉ－ｈ、Ｉ－ｉ、Ｉ－ｊ、Ｉ－ｋ若しくはＩ－ｌで示される化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ２はメチル基から選ばれる。
第３の態様に置いて、本開示は、式Ｉ’－ａ、Ｉ’－ｂ、Ｉ’－ｃ、Ｉ’－ｄ、Ｉ’－ｅ、Ｉ’－ｆ、Ｉ’－ｇ、Ｉ’－ｈ、Ｉ’－ｉ、Ｉ’－ｊ、Ｉ’－ｋ若しくはＩ’－ｌで示される化合物又はその薬用可能な塩を更に提供する：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｙ、環Ｂ、Ｒ３は、式Ｉでの定義の通りである。
幾つかの実施形態において、式Ｉ、Ｉ－ａ、Ｉ－ｂ、Ｉ－ｃ、Ｉ－ｄ、Ｉ－ｅ、Ｉ－ｆ、Ｉ－ｇ、Ｉ－ｈ、Ｉ－ｉ、Ｉ－ｊ、Ｉ－ｋ、Ｉ－ｌ、Ｉ’－ａ、Ｉ’－ｂ、Ｉ’－ｃ、Ｉ’－ｄ、Ｉ’－ｅ、Ｉ’－ｆ、Ｉ’－ｇ、Ｉ’－ｈ、Ｉ’－ｉ、Ｉ’－ｊ、Ｉ’－ｋ若しくはＩ’－ｌで示される化合物又はその薬用可能な塩では、Ｙは酸素原子である。
幾つかの実施形態において、式Ｉ、Ｉ－ａ、Ｉ－ｂ、Ｉ－ｃ、Ｉ－ｄ、Ｉ－ｅ、Ｉ－ｆ、Ｉ－ｇ、Ｉ－ｈ、Ｉ－ｉ、Ｉ－ｊ、Ｉ－ｋ、Ｉ－ｌ、Ｉ’－ａ、Ｉ’－ｂ、Ｉ’－ｃ、Ｉ’－ｄ、Ｉ’－ｅ、Ｉ’－ｆ、Ｉ’－ｇ、Ｉ’－ｈ、Ｉ’－ｉ、Ｉ’－ｊ、Ｉ’－ｋ若しくはＩ’－ｌで示される化合物又はその薬用可能な塩では、Ｙは窒素原子である。
幾つかの実施形態において、式Ｉ、Ｉ－ａ、Ｉ－ｂ、Ｉ－ｃ、Ｉ－ｄ、Ｉ－ｅ、Ｉ－ｆ、Ｉ－ｇ、Ｉ－ｈ、Ｉ－ｉ、Ｉ－ｊ、Ｉ－ｋ、Ｉ－ｌ、Ｉ’－ａ、Ｉ’－ｂ、Ｉ’－ｃ、Ｉ’－ｄ、Ｉ’－ｅ、Ｉ’－ｆ、Ｉ’－ｇ、Ｉ’－ｈ、Ｉ’－ｉ、Ｉ’－ｊ、Ｉ’－ｋ若しくはＩ’－ｌで示される化合物又はその薬用可能な塩では、環Ｂは
から選ばれ、
上記
は、任意選択的にＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、メチレンシクロプロピル基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基から選ばれる１～３個の置換基で置換され、上記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、メチレンシクロプロピル基は、任意選択的にハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換される。
幾つかの実施形態において、式Ｉ、Ｉ－ａ、Ｉ－ｂ、Ｉ－ｃ、Ｉ－ｄ、Ｉ－ｅ、Ｉ－ｆ、Ｉ－ｇ、Ｉ－ｈ、Ｉ－ｉ、Ｉ－ｊ、Ｉ－ｋ、Ｉ－ｌ、Ｉ’－ａ、Ｉ’－ｂ、Ｉ’－ｃ、Ｉ’－ｄ、Ｉ’－ｅ、Ｉ’－ｆ、Ｉ’－ｇ、Ｉ’－ｈ、Ｉ’－ｉ、Ｉ’－ｊ、Ｉ’－ｋ若しくはＩ’－ｌで示される化合物又はその薬用可能な塩では、環Ｂは
から選ばれ、
上記
は、任意選択的にＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、メチレンシクロプロピル基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基から選ばれる１～３個の置換基で置換され、上記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、メチレンシクロプロピル基は、任意選択的にハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換される。
幾つかの実施形態において、式Ｉ、Ｉ－ａ、Ｉ－ｂ、Ｉ－ｃ、Ｉ－ｄ、Ｉ－ｅ、Ｉ－ｆ、Ｉ－ｇ、Ｉ－ｈ、Ｉ－ｉ、Ｉ－ｊ、Ｉ－ｋ、Ｉ－ｌ、Ｉ’－ａ、Ｉ’－ｂ、Ｉ’－ｃ、Ｉ’－ｄ、Ｉ’－ｅ、Ｉ’－ｆ、Ｉ’－ｇ、Ｉ’－ｈ、Ｉ’－ｉ、Ｉ’－ｊ、Ｉ’－ｋ若しくはＩ’－ｌで示される化合物又はその薬用可能な塩では、環Ｂは
から選ばれ、
上記
は、任意選択的にＣ１－６アルキル基、ハロゲン、シアノ基から選ばれる１～３個の置換基で置換され、上記Ｃ１－６アルキル基は任意選択的にハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換される。
幾つかの実施形態において、式Ｉ、Ｉ－ａ、Ｉ－ｂ、Ｉ－ｃ、Ｉ－ｄ、Ｉ－ｅ、Ｉ－ｆ、Ｉ－ｇ、Ｉ－ｈ、Ｉ－ｉ、Ｉ－ｊ、Ｉ－ｋ、Ｉ－ｌ、Ｉ’－ａ、Ｉ’－ｂ、Ｉ’－ｃ、Ｉ’－ｄ、Ｉ’－ｅ、Ｉ’－ｆ、Ｉ’－ｇ、Ｉ’－ｈ、Ｉ’－ｉ、Ｉ’－ｊ、Ｉ’－ｋ若しくはＩ’－ｌで示される化合物又はその薬用可能な塩では、環Ｂは
から選ばれ、Ｒ３は＊末端に連結される。
幾つかの実施形態において、式Ｉ、Ｉ－ａ、Ｉ－ｂ、Ｉ－ｃ、Ｉ－ｄ、Ｉ－ｅ、Ｉ－ｆ、Ｉ－ｇ、Ｉ－ｈ、Ｉ－ｉ、Ｉ－ｊ、Ｉ－ｋ、Ｉ－ｌ、Ｉ’－ａ、Ｉ’－ｂ、Ｉ’－ｃ、Ｉ’－ｄ、Ｉ’－ｅ、Ｉ’－ｆ、Ｉ’－ｇ、Ｉ’－ｈ、Ｉ’－ｉ、Ｉ’－ｊ、Ｉ’－ｋ若しくはＩ’－ｌで示される化合物又はその薬用可能な塩では、環Ｂは
から選ばれ、Ｒ３は＊末端に連結される。
幾つかの実施形態において、式Ｉ、Ｉ－ａ、Ｉ－ｂ、Ｉ－ｃ、Ｉ－ｄ、Ｉ－ｅ、Ｉ－ｆ、Ｉ－ｇ、Ｉ－ｈ、Ｉ－ｉ、Ｉ－ｊ、Ｉ－ｋ、Ｉ－ｌ、Ｉ’－ａ、Ｉ’－ｂ、Ｉ’－ｃ、Ｉ’－ｄ、Ｉ’－ｅ、Ｉ’－ｆ、Ｉ’－ｇ、Ｉ’－ｈ、Ｉ’－ｉ、Ｉ’－ｊ、Ｉ’－ｋ若しくはＩ’－ｌで示される化合物又はその薬用可能な塩では、環Ｂは
から選ばれ、Ｒ３は＊末端に連結される。
幾つかの実施形態において、式Ｉ、Ｉ－ａ、Ｉ－ｂ、Ｉ－ｃ、Ｉ－ｄ、Ｉ－ｅ、Ｉ－ｆ、Ｉ－ｇ、Ｉ－ｈ、Ｉ－ｉ、Ｉ－ｊ、Ｉ－ｋ、Ｉ－ｌ、Ｉ’－ａ、Ｉ’－ｂ、Ｉ’－ｃ、Ｉ’－ｄ、Ｉ’－ｅ、Ｉ’－ｆ、Ｉ’－ｇ、Ｉ’－ｈ、Ｉ’－ｉ、Ｉ’－ｊ、Ｉ’－ｋ若しくはＩ’－ｌで示される化合物又はその薬用可能な塩では、環Ｂは
から選ばれ、Ｒ３は＊末端に連結され、上記
は、任意選択的にＣ１－６アルキル基、ハロゲン、シアノ基から選ばれる１～３個の置換基で置換され、上記Ｃ１－６アルキル基は任意選択的にハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換される。
幾つかの実施形態において、式Ｉ、Ｉ－ａ、Ｉ－ｂ、Ｉ－ｃ、Ｉ－ｄ、Ｉ－ｅ、Ｉ－ｆ、Ｉ－ｇ、Ｉ－ｈ、Ｉ－ｉ、Ｉ－ｊ、Ｉ－ｋ、Ｉ－ｌ、Ｉ’－ａ、Ｉ’－ｂ、Ｉ’－ｃ、Ｉ’－ｄ、Ｉ’－ｅ、Ｉ’－ｆ、Ｉ’－ｇ、Ｉ’－ｈ、Ｉ’－ｉ、Ｉ’－ｊ、Ｉ’－ｋ若しくはＩ’－ｌで示される化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ３は、水素、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、３～６員シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクリル基、５～６員ヘテロアリール基、－Ｏ－３～６員ヘテロシクリル基、－Ｏ－５～６員ヘテロアリール基から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、３～６員シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクリル基、５～６員ヘテロアリール基、－Ｏ－３～６員ヘテロシクリル基、－Ｏ－５～６員ヘテロアリール基は、任意選択的に１つから複数のＲ４ｃで置換される。
幾つかの実施形態において、式Ｉ、Ｉ－ａ、Ｉ－ｂ、Ｉ－ｃ、Ｉ－ｄ、Ｉ－ｅ、Ｉ－ｆ、Ｉ－ｇ、Ｉ－ｈ、Ｉ－ｉ、Ｉ－ｊ、Ｉ－ｋ、Ｉ－ｌ、Ｉ’－ａ、Ｉ’－ｂ、Ｉ’－ｃ、Ｉ’－ｄ、Ｉ’－ｅ、Ｉ’－ｆ、Ｉ’－ｇ、Ｉ’－ｈ、Ｉ’－ｉ、Ｉ’－ｊ、Ｉ’－ｋ若しくはＩ’－ｌで示される化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ３は、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基から選ばれる。
幾つかの実施形態において、式Ｉ、Ｉ－ａ、Ｉ－ｂ、Ｉ－ｃ、Ｉ－ｄ、Ｉ－ｅ、Ｉ－ｆ、Ｉ－ｇ、Ｉ－ｈ、Ｉ－ｉ、Ｉ－ｊ、Ｉ－ｋ、Ｉ－ｌ、Ｉ’－ａ、Ｉ’－ｂ、Ｉ’－ｃ、Ｉ’－ｄ、Ｉ’－ｅ、Ｉ’－ｆ、Ｉ’－ｇ、Ｉ’－ｈ、Ｉ’－ｉ、Ｉ’－ｊ、Ｉ’－ｋ若しくはＩ’－ｌで示される化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ３は、水素、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、３～６員シクロアルキル基から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、３～６員シクロアルキル基は、任意選択的に１つから複数のＲ４ｃで置換される。
幾つかの実施形態において、式Ｉ、Ｉ－ａ、Ｉ－ｂ、Ｉ－ｃ、Ｉ－ｄ、Ｉ－ｅ、Ｉ－ｆ、Ｉ－ｇ、Ｉ－ｈ、Ｉ－ｉ、Ｉ－ｊ、Ｉ－ｋ、Ｉ－ｌ、Ｉ’－ａ、Ｉ’－ｂ、Ｉ’－ｃ、Ｉ’－ｄ、Ｉ’－ｅ、Ｉ’－ｆ、Ｉ’－ｇ、Ｉ’－ｈ、Ｉ’－ｉ、Ｉ’－ｊ、Ｉ’－ｋ若しくはＩ’－ｌで示される化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ３は、メチル基、メトキシ基、エチル基、プロピル基、エトキシ基、シクロプロポキシ基、シクロブチル基、シクロブトキシ基から選ばれ、上記メチル基、メトキシ基、エチル基、プロピル基、エトキシ基、シクロプロポキシ基、シクロブチル基、シクロブトキシ基は、任意選択的に１～３個のＲ４ｃで置換される。
幾つかの実施形態において、式Ｉ、Ｉ－ａ、Ｉ－ｂ、Ｉ－ｃ、Ｉ－ｄ、Ｉ－ｅ、Ｉ－ｆ、Ｉ－ｇ、Ｉ－ｈ、Ｉ－ｉ、Ｉ－ｊ、Ｉ－ｋ、Ｉ－ｌ、Ｉ’－ａ、Ｉ’－ｂ、Ｉ’－ｃ、Ｉ’－ｄ、Ｉ’－ｅ、Ｉ’－ｆ、Ｉ’－ｇ、Ｉ’－ｈ、Ｉ’－ｉ、Ｉ’－ｊ、Ｉ’－ｋ若しくはＩ’－ｌで示される化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ３は、メチル基、エチル基、プロピル基、シクロブチル基から選ばれ、上記メチル基、エチル基、プロピル基、シクロブチル基は、任意選択的に１～３個のＲ４ｃで置換される。
幾つかの実施形態において、式Ｉ、Ｉ－ａ、Ｉ－ｂ、Ｉ－ｃ、Ｉ－ｄ、Ｉ－ｅ、Ｉ－ｆ、Ｉ－ｇ、Ｉ－ｈ、Ｉ－ｉ、Ｉ－ｊ、Ｉ－ｋ、Ｉ－ｌ、Ｉ’－ａ、Ｉ’－ｂ、Ｉ’－ｃ、Ｉ’－ｄ、Ｉ’－ｅ、Ｉ’－ｆ、Ｉ’－ｇ、Ｉ’－ｈ、Ｉ’－ｉ、Ｉ’－ｊ、Ｉ’－ｋ若しくはＩ’－ｌで示される化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ３はＣ１－６アルキル基から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基は１つから複数のＲ４ｃで置換される。
幾つかの実施形態において、式Ｉ、Ｉ－ａ、Ｉ－ｂ、Ｉ－ｃ、Ｉ－ｄ、Ｉ－ｅ、Ｉ－ｆ、Ｉ－ｇ、Ｉ－ｈ、Ｉ－ｉ、Ｉ－ｊ、Ｉ－ｋ、Ｉ－ｌ、Ｉ’－ａ、Ｉ’－ｂ、Ｉ’－ｃ、Ｉ’－ｄ、Ｉ’－ｅ、Ｉ’－ｆ、Ｉ’－ｇ、Ｉ’－ｈ、Ｉ’－ｉ、Ｉ’－ｊ、Ｉ’－ｋ若しくはＩ’－ｌで示される化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ３はメチル基から選ばれ、上記メチル基は１つから複数のＲ４ｃで置換される。
幾つかの実施形態において、式Ｉ、Ｉ－ａ、Ｉ－ｂ、Ｉ－ｃ、Ｉ－ｄ、Ｉ－ｅ、Ｉ－ｆ、Ｉ－ｇ、Ｉ－ｈ、Ｉ－ｉ、Ｉ－ｊ、Ｉ－ｋ、Ｉ－ｌ、Ｉ’－ａ、Ｉ’－ｂ、Ｉ’－ｃ、Ｉ’－ｄ、Ｉ’－ｅ、Ｉ’－ｆ、Ｉ’－ｇ、Ｉ’－ｈ、Ｉ’－ｉ、Ｉ’－ｊ、Ｉ’－ｋ若しくはＩ’－ｌで示される化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ３は、トリフルオロメチル基、エチル基、イソプロピル基、ジフルオロエトキシ基、エトキシ基、シクロプロポキシ基、シクロブチル基、－ＣＨ２ＯＣＨ３、
から選ばれる。
幾つかの実施形態において、式Ｉ、Ｉ－ａ、Ｉ－ｂ、Ｉ－ｃ、Ｉ－ｄ、Ｉ－ｅ、Ｉ－ｆ、Ｉ－ｇ、Ｉ－ｈ、Ｉ－ｉ、Ｉ－ｊ、Ｉ－ｋ、Ｉ－ｌ、Ｉ’－ａ、Ｉ’－ｂ、Ｉ’－ｃ、Ｉ’－ｄ、Ｉ’－ｅ、Ｉ’－ｆ、Ｉ’－ｇ、Ｉ’－ｈ、Ｉ’－ｉ、Ｉ’－ｊ、Ｉ’－ｋ若しくはＩ’－ｌで示される化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ３は、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、エチル基、シクロプロピル基、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨＦ２、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、
から選ばれる。
幾つかの実施形態において、式Ｉ、Ｉ－ａ、Ｉ－ｂ、Ｉ－ｃ、Ｉ－ｄ、Ｉ－ｅ、Ｉ－ｆ、Ｉ－ｇ、Ｉ－ｈ、Ｉ－ｉ、Ｉ－ｊ、Ｉ－ｋ、Ｉ－ｌ、Ｉ’－ａ、Ｉ’－ｂ、Ｉ’－ｃ、Ｉ’－ｄ、Ｉ’－ｅ、Ｉ’－ｆ、Ｉ’－ｇ、Ｉ’－ｈ、Ｉ’－ｉ、Ｉ’－ｊ、Ｉ’－ｋ若しくはＩ’－ｌで示される化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ５はＣ１－６アルキル基から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基は任意選択的に１つ又は複数のハロゲンで置換される。
幾つかの実施形態において、式Ｉ、Ｉ－ａ、Ｉ－ｂ、Ｉ－ｃ、Ｉ－ｄ、Ｉ－ｅ、Ｉ－ｆ、Ｉ－ｇ、Ｉ－ｈ、Ｉ－ｉ、Ｉ－ｊ、Ｉ－ｋ、Ｉ－ｌ、Ｉ’－ａ、Ｉ’－ｂ、Ｉ’－ｃ、Ｉ’－ｄ、Ｉ’－ｅ、Ｉ’－ｆ、Ｉ’－ｇ、Ｉ’－ｈ、Ｉ’－ｉ、Ｉ’－ｊ、Ｉ’－ｋ若しくはＩ’－ｌで示される化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ５はメチル基から選ばれ、上記メチル基は任意選択的に１～３個のハロゲンで置換される。
幾つかの実施形態において、式Ｉ、Ｉ－ａ、Ｉ－ｂ、Ｉ－ｃ、Ｉ－ｄ、Ｉ－ｅ、Ｉ－ｆ、Ｉ－ｇ、Ｉ－ｈ、Ｉ－ｉ、Ｉ－ｊ、Ｉ－ｋ、Ｉ－ｌ、Ｉ’－ａ、Ｉ’－ｂ、Ｉ’－ｃ、Ｉ’－ｄ、Ｉ’－ｅ、Ｉ’－ｆ、Ｉ’－ｇ、Ｉ’－ｈ、Ｉ’－ｉ、Ｉ’－ｊ、Ｉ’－ｋ若しくはＩ’－ｌで示される化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ４ａは、それぞれ独立的にハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基、シアノ基、アミノ基から選ばれる。
幾つかの実施形態において、式Ｉ、Ｉ－ａ、Ｉ－ｂ、Ｉ－ｃ、Ｉ－ｄ、Ｉ－ｅ、Ｉ－ｆ、Ｉ－ｇ、Ｉ－ｈ、Ｉ－ｉ、Ｉ－ｊ、Ｉ－ｋ、Ｉ－ｌ、Ｉ’－ａ、Ｉ’－ｂ、Ｉ’－ｃ、Ｉ’－ｄ、Ｉ’－ｅ、Ｉ’－ｆ、Ｉ’－ｇ、Ｉ’－ｈ、Ｉ’－ｉ、Ｉ’－ｊ、Ｉ’－ｋ若しくはＩ’－ｌで示される化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ４ａは、それぞれ独立的にＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、３～６員シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクリル基、３～６員ヘテロシクロアルコキシ基から選ばれる。
幾つかの実施形態において、式Ｉ、Ｉ－ａ、Ｉ－ｂ、Ｉ－ｃ、Ｉ－ｄ、Ｉ－ｅ、Ｉ－ｆ、Ｉ－ｇ、Ｉ－ｈ、Ｉ－ｉ、Ｉ－ｊ、Ｉ－ｋ、Ｉ－ｌ、Ｉ’－ａ、Ｉ’－ｂ、Ｉ’－ｃ、Ｉ’－ｄ、Ｉ’－ｅ、Ｉ’－ｆ、Ｉ’－ｇ、Ｉ’－ｈ、Ｉ’－ｉ、Ｉ’－ｊ、Ｉ’－ｋ若しくはＩ’－ｌで示される化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ４ａは、それぞれ独立的にＣ２－６アルケニルオキシ基、Ｃ２－６アルキニルオキシ基、３～６員シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクリル基、３～６員ヘテロシクロアルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルケニルオキシ基、５～６員アリール基又は３～６員ヘテロアリール基から選ばれる。
幾つかの実施形態において、式Ｉ、Ｉ－ａ、Ｉ－ｂ、Ｉ－ｃ、Ｉ－ｄ、Ｉ－ｅ、Ｉ－ｆ、Ｉ－ｇ、Ｉ－ｈ、Ｉ－ｉ、Ｉ－ｊ、Ｉ－ｋ、Ｉ－ｌ、Ｉ’－ａ、Ｉ’－ｂ、Ｉ’－ｃ、Ｉ’－ｄ、Ｉ’－ｅ、Ｉ’－ｆ、Ｉ’－ｇ、Ｉ’－ｈ、Ｉ’－ｉ、Ｉ’－ｊ、Ｉ’－ｋ若しくはＩ’－ｌで示される化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ４ａは、独立的にハロゲン、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基から選ばれる。
幾つかの実施形態において、式Ｉ、Ｉ－ａ、Ｉ－ｂ、Ｉ－ｃ、Ｉ－ｄ、Ｉ－ｅ、Ｉ－ｆ、Ｉ－ｇ、Ｉ－ｈ、Ｉ－ｉ、Ｉ－ｊ、Ｉ－ｋ、Ｉ－ｌ、Ｉ’－ａ、Ｉ’－ｂ、Ｉ’－ｃ、Ｉ’－ｄ、Ｉ’－ｅ、Ｉ’－ｆ、Ｉ’－ｇ、Ｉ’－ｈ、Ｉ’－ｉ、Ｉ’－ｊ、Ｉ’－ｋ若しくはＩ’－ｌで示される化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ４ｂは、それぞれ独立的にハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基、シアノ基、アミノ基から選ばれる。
幾つかの実施形態において、式Ｉ、Ｉ－ａ、Ｉ－ｂ、Ｉ－ｃ、Ｉ－ｄ、Ｉ－ｅ、Ｉ－ｆ、Ｉ－ｇ、Ｉ－ｈ、Ｉ－ｉ、Ｉ－ｊ、Ｉ－ｋ、Ｉ－ｌ、Ｉ’－ａ、Ｉ’－ｂ、Ｉ’－ｃ、Ｉ’－ｄ、Ｉ’－ｅ、Ｉ’－ｆ、Ｉ’－ｇ、Ｉ’－ｈ、Ｉ’－ｉ、Ｉ’－ｊ、Ｉ’－ｋ若しくはＩ’－ｌで示される化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ４ｂは、それぞれ独立的にＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、３～６員シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクリル基、３～６員ヘテロシクロアルコキシ基から選ばれる。
幾つかの実施形態において、式Ｉ、Ｉ－ａ、Ｉ－ｂ、Ｉ－ｃ、Ｉ－ｄ、Ｉ－ｅ、Ｉ－ｆ、Ｉ－ｇ、Ｉ－ｈ、Ｉ－ｉ、Ｉ－ｊ、Ｉ－ｋ、Ｉ－ｌ、Ｉ’－ａ、Ｉ’－ｂ、Ｉ’－ｃ、Ｉ’－ｄ、Ｉ’－ｅ、Ｉ’－ｆ、Ｉ’－ｇ、Ｉ’－ｈ、Ｉ’－ｉ、Ｉ’－ｊ、Ｉ’－ｋ若しくはＩ’－ｌで示される化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ４ｂは、それぞれ独立的にＣ２－６アルケニルオキシ基、Ｃ２－６アルキニルオキシ基、３～６員シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクリル基、３～６員ヘテロシクロアルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルケニルオキシ基、５～６員アリール基又は３～６員ヘテロアリール基から選ばれる。
幾つかの実施形態において、式Ｉ、Ｉ－ａ、Ｉ－ｂ、Ｉ－ｃ、Ｉ－ｄ、Ｉ－ｅ、Ｉ－ｆ、Ｉ－ｇ、Ｉ－ｈ、Ｉ－ｉ、Ｉ－ｊ、Ｉ－ｋ、Ｉ－ｌ、Ｉ’－ａ、Ｉ’－ｂ、Ｉ’－ｃ、Ｉ’－ｄ、Ｉ’－ｅ、Ｉ’－ｆ、Ｉ’－ｇ、Ｉ’－ｈ、Ｉ’－ｉ、Ｉ’－ｊ、Ｉ’－ｋ若しくはＩ’－ｌで示される化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ４ｂは、それぞれ独立的にハロゲン、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基から選ばれる。
幾つかの実施形態において、式Ｉ、Ｉ－ａ、Ｉ－ｂ、Ｉ－ｃ、Ｉ－ｄ、Ｉ－ｅ、Ｉ－ｆ、Ｉ－ｇ、Ｉ－ｈ、Ｉ－ｉ、Ｉ－ｊ、Ｉ－ｋ、Ｉ－ｌ、Ｉ’－ａ、Ｉ’－ｂ、Ｉ’－ｃ、Ｉ’－ｄ、Ｉ’－ｅ、Ｉ’－ｆ、Ｉ’－ｇ、Ｉ’－ｈ、Ｉ’－ｉ、Ｉ’－ｊ、Ｉ’－ｋ若しくはＩ’－ｌで示される化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ４ｃは、それぞれ独立的にハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基、シアノ基、アミノ基から選ばれる。
幾つかの実施形態において、式Ｉ、Ｉ－ａ、Ｉ－ｂ、Ｉ－ｃ、Ｉ－ｄ、Ｉ－ｅ、Ｉ－ｆ、Ｉ－ｇ、Ｉ－ｈ、Ｉ－ｉ、Ｉ－ｊ、Ｉ－ｋ、Ｉ－ｌ、Ｉ’－ａ、Ｉ’－ｂ、Ｉ’－ｃ、Ｉ’－ｄ、Ｉ’－ｅ、Ｉ’－ｆ、Ｉ’－ｇ、Ｉ’－ｈ、Ｉ’－ｉ、Ｉ’－ｊ、Ｉ’－ｋ若しくはＩ’－ｌで示される化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ４ｃは、それぞれ独立的にＣ１－６アルキル基、ハロＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロＣ１－６アルコキシ基、３～６員シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクリル基、３～６員ヘテロシクロアルコキシ基から選ばれる。
幾つかの実施形態において、式Ｉ、Ｉ－ａ、Ｉ－ｂ、Ｉ－ｃ、Ｉ－ｄ、Ｉ－ｅ、Ｉ－ｆ、Ｉ－ｇ、Ｉ－ｈ、Ｉ－ｉ、Ｉ－ｊ、Ｉ－ｋ、Ｉ－ｌ、Ｉ’－ａ、Ｉ’－ｂ、Ｉ’－ｃ、Ｉ’－ｄ、Ｉ’－ｅ、Ｉ’－ｆ、Ｉ’－ｇ、Ｉ’－ｈ、Ｉ’－ｉ、Ｉ’－ｊ、Ｉ’－ｋ若しくはＩ’－ｌで示される化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ４ｃは、それぞれ独立的にＣ２－６アルケニルオキシ基、Ｃ２－６アルキニルオキシ基、３～６員シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクリル基、３～６員ヘテロシクロアルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルケニルオキシ基、５～６員アリール基又は３～６員ヘテロアリール基から選ばれる。
幾つかの実施形態において、式Ｉ、Ｉ－ａ、Ｉ－ｂ、Ｉ－ｃ、Ｉ－ｄ、Ｉ－ｅ、Ｉ－ｆ、Ｉ－ｇ、Ｉ－ｈ、Ｉ－ｉ、Ｉ－ｊ、Ｉ－ｋ、Ｉ－ｌ、Ｉ’－ａ、Ｉ’－ｂ、Ｉ’－ｃ、Ｉ’－ｄ、Ｉ’－ｅ、Ｉ’－ｆ、Ｉ’－ｇ、Ｉ’－ｈ、Ｉ’－ｉ、Ｉ’－ｊ、Ｉ’－ｋ若しくはＩ’－ｌで示される化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ４ｃは、それぞれ独立的にハロゲン、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基から選ばれる。
第４の態様において、本開示は、以下のような化合物又はその薬用可能な塩を更に提供する：
。
第５の態様において、本開示は、以下のような化合物又はその薬用可能な塩を更に提供する：
。
第６の態様において、本開示は、第１の態様、第２の態様、第３の態様、第４の態様若しくは第５の態様に示される化合物の同位体置換体を更に提供し、好ましくは、上記同位体置換は重水素原子置換である。
第７の態様において、本開示は、第１の態様、第２の態様、第３の態様、第４の態様若しくは第５の態様に示される化合物又はその薬用可能な塩、或いは第６の態様に記載の同位体置換体と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
幾つかの実施形態において、上記医薬組成物の単位用量は、０．００１～１０００ ｍｇである。
ある実施形態において、組成物の総重量に基づき、上記医薬組成物は、０．０１％～９９．９９％の上記化合物又はその薬用可能な塩を含む。ある実施形態において、上記医薬組成物は、０．１％～９９．９％の上記化合物又はその薬用可能な塩を含む。ある実施形態において、上記医薬組成物は、０．５％～９９．５％の上記化合物又はその薬用可能な塩を含む。ある実施形態において、上記医薬組成物は、１％～９９％の上記化合物又はその薬用可能な塩を含む。ある実施形態において、上記医薬組成物は、２％～９８％の上記化合物又はその薬用可能な塩を含む。
ある実施形態において、組成物の総重量に基づき、上記医薬組成物は、０．０１％～９９．９９％の薬学的に許容される賦形剤を含む。ある実施形態において、上記医薬組成物は、０．１％～９９．９％の薬学的に許容される賦形剤を含む。ある実施形態において、上記医薬組成物は、０．５％～９９．５％の薬学的に許容される賦形剤を含む。ある実施形態において、上記医薬組成物は、１％～９９％の薬学的に許容される賦形剤を含む。ある実施形態において、上記医薬組成物は、２％～９８％の薬学的に許容される賦形剤を含む。
本開示は、ＬＰＡ１に関連する病状の患者を予防及び／又は治療する方法を更に提供し、それは、上記患者に治療有効量の第１の態様、第２の態様、第３の態様、第４の態様若しくは第５の態様に示される化合物又はその薬用可能な塩、或いは第６の態様に記載の同位体置換体、或いは第７の態様に記載の医薬組成物を投与することを含む。
本開示は、臓器線維症変性疾患、呼吸器系の疾患、腎臓疾患、肝臓疾患、炎症性疾患、神経系の疾患、心・脳血管疾患、胃腸疾患、疼痛、泌尿器系の疾患、眼疾患、代謝性疾患、癌、移植臓器拒絶の患者を予防及び／又は治療する方法を更に提供し、それは、上記患者に治療有効量の第１の態様、第２の態様、第３の態様、第４の態様若しくは第５の態様に示される化合物又はその薬用可能な塩、或いは第６の態様に記載の同位体置換体、或いは第７の態様に記載の医薬組成物を投与することを含む。
本開示は、ＬＰＡ１に関連する病状を予防及び／又は治療するための薬剤の調製における、第１の態様、第２の態様、第３の態様、第４の態様若しくは第５の態様に示される化合物又はその薬用可能な塩、或いは第６の態様に記載の同位体置換体、或いは第７の態様に記載の医薬組成物の使用を更に提供する。
本開示は、臓器線維症変性疾患、呼吸器系の疾患、腎臓疾患、肝臓疾患、炎症性疾患、神経系の疾患、心・脳血管疾患、胃腸疾患、疼痛、泌尿器系の疾患、眼疾患、代謝性疾患、癌、移植臓器拒絶を予防及び／又は治療するための薬剤の調製における、第１の態様、第２の態様、第３の態様、第４の態様、第５の態様に示される化合物又はその薬用可能な塩、或いは第６の態様に記載の同位体置換体、或いは第７の態様に記載の医薬組成物の使用を更に提供する。
本開示は、ＬＰＡ１に関連する病状を予防及び／又は治療する薬剤に用いられる第１の態様、第２の態様、第３の態様、第４の態様若しくは第５の態様に示される化合物又はその薬用可能な塩、或いは第６の態様に記載の同位体置換体、或いは第７の態様に記載の医薬組成物の用途を更に提供する。
本開示は、臓器線維症変性疾患、呼吸器系の疾患、腎臓疾患、肝臓疾患、炎症性疾患、神経系の疾患、心・脳血管疾患、胃腸疾患、疼痛、泌尿器系の疾患、眼疾患、代謝性疾患、癌、移植臓器拒絶を予防及び／又は治療する薬剤に用いられる第１の態様、第２の態様、第３の態様、第４の態様若しくは第５の態様に示される化合物又はその薬用可能な塩、或いは第６の態様に記載の同位体置換体、或いは第７の態様に記載の医薬組成物の用途を更に提供する。
上記臓器線維症変性疾患は、肺線維症（特に特発性肺線維症）、腎線維症、肝線維症、皮膚線維症、腸線維症、眼線維症を含むが、これらに限定されない。
上記呼吸器系の疾患は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支痙攣、咳嗽、慢性咳嗽、呼吸不全を含む呼吸障害を含むが、これらに限定されない。
上記腎臓疾患は、急性腎損傷、慢性腎疾患を含むが、これらに限定されない。
上記肝臓疾患は、アルコール性脂肪肝炎、非アルコール性脂肪肝炎、急慢性肝炎、肝硬変、肝機能低下などの肝臓疾患を含むが、これらに限定されない。
上記炎症性疾患は、自己免疫疾患、炎症、関節炎、関節リウマチ、強皮症、レイノー現象、慢性掻痒を含むが、これらに限定されない。
上記神経系の疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、神経変性、外傷性脳損傷、てんかん、精神疾患、睡眠障碍を含むが、これらに限定されない。
上記心・脳血管疾患は、膠原血管病、心筋梗塞、脳卒中、血栓症、アテローム性動脈硬化、心不全、高血圧を含むが、これらに限定されない。
上記胃腸疾患は、結腸症候群、炎症性腸疾患、消化管疾患、胃腸機能障害を含むが、これらに限定されない。
上記疼痛は、癌性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、手術による疼痛、内臓痛、歯痛、月経前疼痛、中枢性疼痛、熱傷による疼痛、片頭痛、又は群発頭痛、慢性疼痛を含むが、これらに限定されない。
上記泌尿器系の疾患は、尿失禁、排尿障害、膀胱炎、前立腺肥大症、前立腺肥大症に伴う排尿障碍、膀胱頸部硬化症、低活動膀胱を含む。
上記眼疾患は、黄斑変性症、糖尿病性網膜症を含む。
上記癌は、乳癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、神経膠芽細胞腫、骨癌、結腸癌、腸癌、頭頸部癌、黒色腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病、腫瘍転移を含むが、これらに限定されない。
本開示に記載される化合物の薬用可能な塩は、無機塩又は有機塩から選ばれてもよい。
本開示に係る化合物は、特定の幾何又は立体異性体の形態があってもよい。本開示は、シス異性体及びトランス異性体、（－）－と（＋）－エナンチオマー、（Ｒ）－と（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、及びそのラセミ混合物と他の混合物、例えば、エナンチオマーやジアステレオマーに富む混合物のような混合物の全てを含め、このような化合物の全てが本開示の範囲に含まれることを意図する。アルキル基などの置換基には、他の不斉炭素原子があってもよい。このような異性体及びそれらの混合物の全ては、本開示の範囲に含まれる。本開示に係る不斉炭素原子を含む化合物は、光学活性純品の形態又はラセミ形態で単離されることができる。光学活性純品の形態は、ラセミ混合物から分割され、或いはキラル原料又はキラル試薬を使用することで合成されてもよい。
キラル合成又はキラル試薬又は他の通常の技術により、光学活性の（Ｒ）－と（Ｓ）－異性体及びＤとＬ異性体を調製することができる。本開示のある化合物の１つのエナンチオマーを得るために、不斉合成又はキラル助剤を有する誘導作用により調製することができ、そのうち、得られたジアステレオマー混合物を単離し、且つ基の分裂を補助することにより、必要なエナンチオマーの純品を提供する。或いは、分子に塩基性官能基（例えば、アミノ基）又は酸性官能基（例えば、カルボキシ基）が含まれる場合、適当な光学活性的な酸又は塩基と共にジアステレオマーの塩を形成し、そしてこの分野でよく知られている通常の方法によりジアステレオマー分割を行い、その後、回収してエナンチオマーの純品を得る。なお、エナンチオマーとジアステレオマーの単離は、一般的にクロマトグラフィーにより完成され、上記クロマトグラフィーはキラル固定相を採用し、且つ任意選択的に化学誘導法と組み合わせる（例えば、アミンからカルバミン酸塩を生成する）。
本発明に記載の化合物の化学構造において、
という結合は配置を指定していないことを表し、即ち、化学構造にキラル異性体が存在すると、
という結合は
であってもよく、或いは
の２種類の配置を同時に含む。本開示に記載される化合物の化学構造において、
という結合は、配置が指定されておらず、即ち、
という結合の配置はＥ配置又はＺ配置であってもよく、或いはＥとＺという２つの配置を同時に含んでもよい。
本開示に係る化合物と中間体は、異なる互変異性体形態で存在してもよく、且つこのような形態の全ては本開示の範囲内に含まれる。「互変異性体」又は「互変異性体形態」という用語は、低いエネルギー障壁により相互変換可能な異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトン移動互変異性体ともいう）は、例えばケト－エノール及びイミン－エナミン、ラクタム－ラクチム異性化などのプロトリシスによる相互変換を含む。ラクタム－ラクチム平衡の実例は、以下のようなＡとＢの間である：
本発明における全ての化合物は、Ａ型又はＢ型として描かれることができる。全ての互変異性形態は、本発明の範囲にある。化合物の命名は、何れの互変異性体も排除しない。
本開示は、本明細書に記載されるものと同じであるが、１つ又は複数の原子が、自然界で通常見られる原子量又は質量数と異なる原子量又は質量数を有する原子で置換された同位体標識の幾つかの本開示の化合物を更に含む。本開示の化合物に結合可能な同位体の実例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素及び塩素の同位体を含み、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉ及び３６Ｃｌなどである。
特に説明のない限り、１つの位置が特に重水素（Ｄ）と指定される場合、当該位置は、重水素の天然存在度（０．０１５％である）よりも少なくとも１０００倍高い存在度を有する重水素（即ち、少なくとも１０％の重水素が組み込まれた）であると理解すべきである。例における化合物の、重水素の天然存在度よりも高い存在度を有することは、少なくとも１０００倍の存在度の重水素、少なくとも２０００倍の存在度の重水素、少なくとも３０００倍の存在度の重水素、少なくとも４０００倍の存在度の重水素、少なくとも５０００倍の存在度の重水素、少なくとも６０００倍の存在度の重水素又はそれ以上の存在度の重水素であってもよい。本開示は、種々の重水素化形態の化合物を更に含む。炭素原子に連結されるそれぞれの利用可能な水素原子は、独立的に重水素原子で置換されてもよい。当業者は、関連文献を参照して重水素化形態の化合物を合成することができる。重水素化形態の化合物は、調製している場合、市販の重水素化出発物質を使用してもよく、又は、通常の技術により重水素化試薬で合成されてもよく、重水素化試薬は、重水素化ボラン、三重水素化ボランテトラヒドロフラン溶液、重水素化水素化アルミニウムリチウム、重水素化ヨードエタン及び重水素化ヨードメタンなどを含むが、これらに限られるものではない。
「任意選択的に」又は「任意選択的」は、その後に説明される事象又は状況が生じてもよいが、生じなくてもよいことを意味し、この説明は、当該事象又は状況が生じる場合と生じない場合を含む。例えば、「任意選択的にハロゲン又はシアノ基で置換されたＣ１－６アルキル基」とは、ハロゲン又はシアノ基が存在してもよいが、存在しなくてもよいことを意味し、この説明は、アルキル基がハロゲン又はシアノ基で置換された場合と、アルキル基がハロゲン又はシアノ基で置換されていない場合とを含む。
用語の説明：
「医薬組成物」は、１種又は複数種の本明細書に記載の化合物又はその生理学的に薬用可能な塩又はプロドラッグと他の化学成分の混合物と、生理学的に薬用可能なベクター及び賦形剤などの他の成分とを含むことを意味する。医薬組成物は、生体への投与を促進し、活性成分の吸収に寄与して更に生物活性を発揮するためのものである。
「薬用可能な賦形剤」は、アメリカ食品医薬品局によって承認された、ヒト又は家畜動物への使用が許容される任意の助剤、ベクター、賦形剤、流動促進剤、甘味料、希釈剤、防腐剤、染料／着色剤、着香剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等張化剤、溶媒又は乳化剤を含むが、これらに限定されない。
本開示に記載される「有効量」又は「有効治療量」は、医学病状の症状又は病状の改善や予防に十分な量を含む。有効量は、診断の許容又は促進に十分な量を更に意味する。特定の患者又は獣医学対象に用いられる有効量は、例えば、治療すべき病状、患者の全体的な健康状況、投与の方法経路と用量及び副作用の重症度などの要因によって変化することができる。有効量は、顕著な副作用又は毒性作用を回避する最大用量又は投与計画であってもよい。
「アルキル基」という用語は、１～２０個の炭素原子の直鎖及び分岐鎖基を含む飽和脂肪族炭化水素基を指す。１～６個の炭素原子を含むアルキル基である。非限定的な実施例は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１，１－ジメチルプロピル基、１，２－ジメチルプロピル基、２，２－ジメチルプロピル基、及びその様々な分岐鎖異性体などを含む。アルキル基は、置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合、置換基は任意の利用可能な結合点で置換されてもよく、好ましくは、独立的にハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、シアノ基、アミノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、３～７員シクロアルキル基又は３～７員ヘテロシクロアルキル基から選ばれる１つ又は複数の基であり、上記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基は、任意選択的にハロゲン、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基又はアミノ基で置換される。
「シクロアルキル基」という用語は、飽和又は部分不飽和の単環式又は多環式環状炭化水素置換基を指し、シクロアルキル基環は、３～２０個の炭素原子を含み、好ましくは３～６個の炭素原子を含む。単環式シクロアルキル基の非限定的な実例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基などを含み、多環式シクロアルキル基は、スピロ環、縮合環及び架橋環のシクロアルキル基を含む。シクロアルキル基は、置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合、置換基は任意の利用可能な結合点で置換されてもよく、好ましくは、独立的にハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、シアノ基、アミノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、３～７員シクロアルキル基又は３～７員ヘテロシクロアルキル基から選ばれる１つ又は複数の基で置換され、上記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基は、任意選択的にハロゲン、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基又はアミノ基で置換される。
「ヘテロシクリル基」という用語は、３～２０個の環原子を含む飽和又は部分不飽和の単環式又は多環式環状炭化水素置換基を指し、そのうち、１つ又は複数の環原子は、窒素、酸素又はＳ（Ｏ）ｍ（そのうち、ｍは０～２の整数である）から選ばれるヘテロ原子であるが、－Ｏ－Ｏ－、－Ｏ－Ｓ－又は－Ｓ－Ｓ－の環部分を含まず、残りの環原子は炭素である。好ましくは３～１２個の環原子を含み、そのうち、１～４個はヘテロ原子であり、より好ましくは３～６個の環原子を含む。「ヘテロシクリル基」の非限定的な実例は、
などを含む。
上記ヘテロシクリル基環は、アリール基又はヘテロアリール基に縮合されてもよく、そのうち、母体構造に連結された環はヘテロシクロアルキル基であり、その非限定的な実例は、
などを含む。
ヘテロシクリル基は、任意選択的に置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合、置換基は、独立的にハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、シアノ基、アミノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、３～６員シクロアルキル基又は３～６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれる１つ又は複数の基が好ましく、上記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基は、任意選択的にハロゲン、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基又はアミノ基で置換される。
「アルコキシ基」という用語は、－Ｏ－（アルキル基）を指し、そのうち、アルキル基の定義は上記の通りである。アルコキシ基の非限定的な実例は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基を含む。アルコキシ基は、任意選択的に置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合、置換基は、独立的にハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、シアノ基、アミノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、３～７員シクロアルキル基又は３～７員ヘテロシクロアルキル基から選ばれる１つ又は複数の基が好ましく、上記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基は、任意選択的にハロゲン、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基又はアミノ基で置換される。
「一価基」とは、１つの化合物から「形式上」１個の一価を除去した原子又は基である。「サブユニット」とは、化合物から「形式上」２個の一価又は１個の二価を除去してなる原子又は原子団である。「アルキレン基」は、アルカン分子から２個の水素原子を除去した後に残った部分を表し、１～２０個の炭素原子の直鎖及び分岐鎖のサブユニットを含む。１～６個の炭素原子を含むアルキレン基の非限定的な実施例は、メチレン基（－ＣＨ２－）、エチリデン基（例えば、－ＣＨ２ＣＨ２－又は－ＣＨ（ＣＨ３）－）である。特に説明のない限り、アルキレン基は、置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合、置換基は、任意の利用可能な結合点で置換されてもよく、好ましくは、独立的にハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１－６アルキル基又はＣ１－６アルコキシ基から選ばれる１つ又は複数の基である。
同様に、「アルキレンオキシ基」、「アルケニレン基」、「アルケニレンオキシ基」、「シクロアルキレン基」、「ヘテロシクリレン基」の定義は「アルキレン基」の通りである。
「アリール基」という用語は、共役したπ電子系を有する６～１４員の全炭素単環式又は縮合多環（つまり、隣接する炭素原子対を共有する環）式基を指し、好ましくは６～１２員であり、例えば、フェニル基及びナフチル基である。上記アリール基環は、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基又はシクロアルキル基環に縮合してもよく、そのうち、母体構造に連結された環はアリール基環であり、その非限定的な実例は、
を含み、
アリール基は、置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合、置換基は、独立的にハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニルオキシ基、Ｃ２－６アルキニルオキシ基、Ｃ３－６シクロアルコキシ基、３～６員ヘテロシクロアルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルケニルオキシ基、５～６員アリール基又はヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の基が好ましく、上記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニルオキシ基、Ｃ２－６アルキニルオキシ基、Ｃ３－６シクロアルコキシ基、３～６員ヘテロシクロアルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルケニルオキシ基、５～６員アリール基又はヘテロアリール基は、任意選択的にハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１－６アルキル基又はＣ１－６アルコキシ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換される。
「ヘテロアリール基」という用語は、１～４個のヘテロ原子、５～１４個の環原子を含む複素芳香族系を指し、そのうち、ヘテロ原子は酸素、硫黄及び窒素から選ばれる。ヘテロアリール基は、６～１２員が好ましく、５員又は６員がより好ましい。例えば。その非限定的な実例は、イミダゾリル基、フリル基、チエニル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基（ｏｘａｚｏｌｙｌ）、イソオキサゾリル基（ｉｓｏｘａｚｏｌｙｌ）、ピロリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、チアジアゾリル基、ピラジニル基、トリアゾリル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、
などを含む。
上記ヘテロアリール基環は、アリール基、ヘテロシクロアルキル基又はシクロアルキル基環に縮合されてもよく、そのうち、母体構造に連結された環はヘテロアリール基環であり、その非限定的な実例は、
を含む。
ヘテロアリール基は、任意選択的に置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合、置換基は、独立的にハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１－６アルキル基又はＣ１－６アルコキシ基から選ばれる１つ又は複数の基が好ましい。
「スピロ環」という用語は、２つの環が１つの原子を共有する化合物を指す。スピロシクロアルキル基の非限定的な実例は、
を含む。
「縮合環」という用語は、２つ以上の環が２つの隣接する原子を共有して縮合することで形成された化合物を指す。縮合シクロアルキル基の非限定的な実例は、
を含む。
「架橋環」という用語は、２つ以上の環状構造が２つの隣接していない環原子を互いに共有して形成される構造を指す。構成する環の数によって二環式、三環式、四環式又は多環式の架橋シクロアルキル基に分けることができ、好ましくは二環式、三環式又は四環式であり、より好ましくは二環式又は三環式である。架橋シクロアルキル基の非限定的な実例は、
「ヒドロキシ基」という用語は、－ＯＨ基を指す。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
「シアノ基」という用語は、－ＣＮを指す。
「アミノ基」という用語は、－ＮＨ２を指す。
「ニトロ基」という用語は、－ＮＯ２を指す。
「オキソ」という用語は、＝Ｏ置換基を指す。
「カルボキシ基」という用語は、ＣＯＯＨを指す。
「置換される」とは、基の中の１つ又は複数の水素原子、好ましくは５個以下、より好ましくは１～３個の水素原子が互いに独立的に対応する数の置換基で置換されることを指す。置換基がケトン又はオキソ（即ち、＝Ｏ）である場合、原子上の２つ（２個）の水素が置換される。
以下、実施例と合わせて本開示を更に説明するが、これらの実施例は本開示の範囲を限定するものではない。
本開示の実施例において具体的な条件が明記されていない実験方法は、一般的に従来の条件に従い、又は原料や商品のメーカーにより勧められた条件に従う。具体的な供給源が明示されていない試薬は、市販される通常の試薬である。
化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）又は／及び質量分析（ＬＣＭＳ）によって決定された。ＮＭＲシフト（δ）は、１０－６（ｐｐｍ）の単位で示されている。ＮＭＲの測定には核磁気共鳴装置Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ－４００が使用され、測定溶媒は重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ６）、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）、重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）であり、内部標準はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）である。化合物の光学異性体（異性体）の立体配置は、更に、単結晶パラメータを測定することにより確認することができる。
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の測定には、Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ｕｌｔｒａ ｈｉｇｈ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＬＣ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０Ａ ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０１０ＨＴ ｓｅｒｉｅｓ又はアジレントＡｇｉｌｅｎｔ １２００ ＬＣ高圧液体クロマトグラフ（ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７ μｍ ２．１×５０ ｍｍのカラム、Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－Ｃ１８ ３．０×１５０ ｍｍカラム又はＸｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２．１×３０ ｍｍカラム）が使用された。
質量分析（ＭＳ）の測定には、質量分析装置Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤ２が使用され、正／負イオンモードで走査し、質量走査範囲が１００～１２００であった。
キラルＨＰＬＣ分析測定には、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ－３ １００×４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３ μｍ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ １５０×４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３ μｍ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＨ－３ ５０×４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３ μｍ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－３ １５０×４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３ μｍ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－３ １００×４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３ μｍ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３ １００×４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３ μｍカラムが使用された。
薄層クロマトグラフィー用シリカゲル板としては、煙台黄海ＨＳＧＦ２５４又は青島ＧＦ２５４シリカゲル板が使用され、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）に使用されたシリカゲル板用の仕様は、０．１５～０．２ ｍｍであり、薄層クロマトグラフィーによる生成物の分離精製用の仕様は０．４～０．５ ｍｍであった。
フラッシュカラムクロマトグラフィーシステムとしては、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ１５０（ＴＥＬＥＤＹＮＥ ＩＳＣＯ）又はＩｓｏｌａｒａ ｏｎｅ（Ｂｉｏｔａｇｅ）が使用された。
順相カラムクロマトグラフィーには、一般的に煙台黄海シリカゲル１００～２００メッシュ、２００～３００メッシュ又は３００～４００メッシュのシリカゲルがベクターとして使用され、或いは、常州三泰予充填超高純度順相シリカゲルカラム（４０～６３ μｍ、６０、１２ ｇ、２５ ｇ、４０ ｇ、８０ ｇ又は他の仕様）が使用された。
逆相カラムクロマトグラフィーには、一般的に常州三泰予充填超高純度Ｃ１８シリカゲルカラム（２０～４５ μｍ、１００ Å、４０ ｇ、８０ ｇ、１２０ ｇ、２２０ ｇ又は他の仕様）が使用された。
高圧カラム精製系には、Ｗａｔｅｒｓ ＡｕｔｏＰが使用され、それに合わせてＷａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎ（１３０ Å、５ μｍ、１９×１５０ ｍｍ）又はＡｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎ（１００ Å、５ μｍ、１９×１５０ ｍｍ）が使用された。
キラル分取カラムには、ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ（２５０ ｍｍ×３０ ｍｍ、１０ μｍ）、ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ ｍｍ×３０ ｍｍ、１０ μｍ）、ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ（２５０ ｍｍ×３０ ｍｍ、１０ μｍ）、ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ（２５０ ｍｍ×３０ ｍｍ、１０ μｍ）又はＷａｔｅｒｓ ＳＦＣ１５０ＡＰ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＨ（２５０ ｍｍ×３０ ｍｍ、１０ μｍ）が使用された。
本開示における既知の出発物質は、この分野で知られている方法で、又はそれに従って合成されてもよく、或いは上海泰坦科技、ＡＢＣＲ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ． ＫＧ、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、韶遠化学科技（Ａｃｃｅｌａ ＣｈｅｍＢｉｏ Ｉｎｃ）、達瑞化学品などの会社から購入されてもよい。
実施例において特に説明のない限り、反応は何れも窒素雰囲気で行うことができる。
アルゴン雰囲気又は窒素雰囲気は、反応フラスコに容積が約１ Ｌのアルゴン又は窒素バルーンが接続されていることを指す。
水素雰囲気は、反応フラスコに容積が約１ Ｌの水素バルーンが連結されていることを指す。
加圧水素化反応には、Ｐａｒｒ ３９１６ＥＫＸ型水素化装置及び清藍ＱＬ－５００型水素発生器又はＨＣ２－ＳＳ型水素化装置が使用された。
水素化反応は、一般的に、真空引きして水素を充填する操作を３回繰り返した。
マイクロ波反応には、ＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ－Ｓ ９０８８６０型マイクロ波反応器が使用された。
実施例において、特に説明のない限り、溶液は水溶液を指す。
実施例において、特に説明のない限り、反応温度は室温であり、２０～３０℃であった。
実施例における反応プロセスの監視には、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）が使用された。
実施例１
５－（（２－メチル－６－（１－メチル－５－（（（４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）オクタヒドロシクロペンタジエン－１－カルボン酸（１）
ステップ１：５－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタジエン－２（１Ｈ）－オン（１ｂ）
原料であるシス－テトラヒドロシクロペンタジエン－２，５（１Ｈ、３Ｈ）－ジオン１ａ（２４ ｇ、１７３．７ ｍｍｏｌ）をエタノール（５００ ｍＬ）に溶け、０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１．４７ ｇ、４３．４ ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２時間撹拌しながら反応させた。反応液を酢酸（１０ ｍＬ）でクエンチし、濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）により精製して表題生成物１ｂ（９ ｇ、収率３７．０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．５５ － ４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０ － ２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４ － ２．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６ － ２．１４ （ｍ， ４Ｈ）， １．６５ － １．４９ （ｍ， ３Ｈ）。
ステップ２：５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルジフェニル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタジエン－２（１Ｈ）－オン（１ｃ）
１ｂ（１５ ｇ、１０７．０ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５０ ｍＬ）に溶け、イミダゾール（２１．８ ｇ、３２１．０ ｍｍｏｌ）を加え、混合溶液を０℃に冷却した後、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルクロロシラン（３０．５ ｍＬ、１１７．７ ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間撹拌しながら反応させた。反応液を１ Ｍの塩酸溶液で洗浄し（１５０ ｍＬ×３）、飽和食塩水（３００ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）に付して表題生成物１ｃ（４１ ｇ、粗生成物）を得て、さらなる精製をせずに、そのまま次の反応に使用した。
ステップ３： ５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルジフェニル）オキシ）－２－オキソオクタヒドロシクロペンタジエン－１－カルボン酸メチル（１ｄ）
１ｃ（４１ ｇ、１０８．３ ｍｍｏｌ）テトラヒドロフラン溶液（５００ ｍＬ）を０℃に冷却し、６０％水素化ナトリウム（１７．３ ｇ、４３３．２ ｍｍｏｌ）を加えた後、炭酸ジメチル（１９．５ ｇ、２１６．６ ｍｍｏｌ）を加え、６０℃に昇温し、３時間撹拌しながら反応させた。水（１５０ ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。酢酸エチルで抽出し（１００ ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和食塩水（３００ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）に付して表題生成物１ｄ（２５ ｇ、収率５２．９％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ＝ ４５９．１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ４：５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルジフェニル）オキシ）－２－ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタジエン－１－カルボン酸メチル（１ｅ）
１ｄ（３２ ｇ、７３．３ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３５０ ｍＬ）に溶け、０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（２．４８ ｇ、７３．３ ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３時間撹拌しながら反応させた。０．５ Ｍの塩酸溶液（３０ ｍＬ）で反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し（３０ ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）に付して表題生成物１ｅ（９ ｇ、収率２８．０％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ＝ ４６１．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ５：５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルジフェニル）オキシ）－２－（（メチルスルホニル）オキシ）オクタヒドロシクロペンタジエン－１－カルボン酸メチル（１ｆ）
１ｅ（９ ｇ、２０．５ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ ｍＬ）に溶け、トリエチルアミン（５．１９ ｇ、５１．３ ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却し、メタンスルホン酸無水物（５．３６ ｇ、３０．８ ｍｍｏｌ）を加えた後、反応液を室温に戻し、３時間撹拌しながら反応させた。反応液を水で洗浄し（２５ ｍＬ×２）、飽和食塩水（３０ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）に付して表題生成物１ｆ（９ ｇ、収率８４．９％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ＝ ５３９．１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ６：５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルジフェニル）オキシ）－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロシクロペンタジエン－１－カルボン酸メチル（１ｇ）
１ｆ（９ ｇ、１７．４ ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ ｍＬ）に溶け、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（５．３ ｇ、３４．８ ｍｍｏｌ）を加え、９０℃に昇温し、２時間撹拌しながら反応させた。反応液を濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）に付して表題生成物１ｇ（６．５ ｇ、収率８８．７％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ＝ ４４３．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ７：５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルジフェニル）オキシ）オクタヒドロシクロペンタジエン－１－カルボン酸メチル（１ｈ）
１ｇ（６．５ ｇ、１５．５ ｍｍｏｌ）をメタノール（６５ ｍＬ）に溶け、窒素雰囲気で、１０％Ｐｄ／Ｃ（６００ ｍｇ）を加えた後、水素で数回置換した後、反応液を水素雰囲気（１５ ｐｓｉ）で、室温で３時間撹拌しながら反応させた。反応液をろ過し、ろ液を濃縮し、表題生成物１ｈである粗生成物（６．５ ｇ）を得て、直接的に次の反応を行った。
ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ＝ ４４５．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ８：５－ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタジエン－１－カルボン酸メチル（１ｉ）
１ｈ（６．３ ｇ、１４．９ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６０ ｍＬ）に溶け、１ Ｍのテトラブチルアンモニウムフルオリドテトラヒドロフラン溶液（１６．４ ｍＬ、１６．４ ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間反応させた。反応液に水（３０ ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し（２０ ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和食塩水（６０ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）に付して表題生成物１ｉ（２．１ ｇ、収率７６．５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．０３ （ｔｔ， Ｊ ＝ ９．８， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７５ - ２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０ - ２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ - ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ - １．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３ - １．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ - １．４９ （ｍ， ２Ｈ）， １．２２ - １．０７ （ｍ， ２Ｈ）。
ステップ９：２－メチル－６－（１－メチル－５－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－オール（１ｋ）
３－ブロモ－２－メチル－６－（１－メチル－５－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン１ｊ（２．５ ｇ、６．８１ ｍｍｏｌ、特許出願ＷＯ２０１７２２３０１６Ａ１中の明細書の実施例１に開示された方法で調製して得た）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（３９１ ｍｇ、０．６８ ｍｍｏｌ）、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’、４’、６’－トリイソプロピルビフェニル（５７８ ｍｇ、１．３６ ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（１．１５ ｇ、２０．４４ ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５０ ｍＬ）と水（１０ ｍＬ）に溶け、窒素雰囲気で、１００℃で２時間させた。１ Ｍの塩酸溶液でｐＨを６～７に調整し、水（１０ ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し（５０ ｍＬ×２）、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して粗生成物を得て、ジフェニルフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル）により精製して表題生成物１ｋ（１．９ ｇ、収率９２％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ３０５．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ１０：５－（（２－メチル－６－（１－メチル－５－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）オクタヒドロシクロペンタジエン－１－カルボン酸メチル（１ｌ）
１ｋ（１ ｇ、３．２９ ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．５９ ｇ、９．８６ ｍｍｏｌ）と１ｉ（６０５ ｍｇ、３．２９ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ ｍＬ）に溶け、５０℃に加熱し、テトラヒドロフラン（１０ ｍＬ）に溶けたアゾジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２．２５ ｇ、９．８６ ｍｍｏｌ）の溶液を徐々に滴下し、５０℃で２時間撹拌しながら反応させた。減圧下で濃縮して粗生成物を得て、粗生成物を逆相Ｃ１８カラム（アセトニトリル／水）により精製して表題生成物１ｌ（１．２ ｇ、収率７７％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ４７１．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ１１：５－（（６－（５－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）オクタヒドロシクロペンタジエン－１－カルボン酸メチル（１ｍ）
１ｌ（１．２ ｇ、２．５５ ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ ｍＬ）に溶け、ｐ－トルエンスルホン酸水和物（１９４ ｍｇ、１．０２ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を７０℃に加熱し、窒素雰囲気で２時間反応させた。冷却し、減圧下で濃縮し、表題生成物である粗生成物１ｍ（９００ ｍｇ）を得て、そのまま次の反応に使用した。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ３８７．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ１２：５－（（６－（５－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）オクタヒドロシクロペンタジエン－１－カルボン酸（１ｎ）
１ｍ（９００ ｍｇ、２．３３ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ ｍＬ）、メタノール（１０ ｍＬ）と水（１０ ｍＬ）に溶けた後、水酸化リチウム（５３６ ｍｇ、２３．２９ ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間反応させた。１ Ｍの塩酸溶液でｐＨを５～６に調整し、水（１０ ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し（３０ ｍＬ×２）、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮して表題生成物１ｎ（８００ ｍｇ、収率８２％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ３７３．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ１３：５－（（２－メチル－６－（１－メチル－５－（（（４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）オクタヒドロシクロペンタジエン－１－カルボン酸（１）
１ｎ（８００ ｍｇ、２．１５ ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセチルアミド（２０ ｍＬ）に溶け、氷浴下で６０％水素化ナトリウム（４１２ ｍｇ、１７．１８ ｍｍｏｌ）を加え、３０分間反応させた後、２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン（５８８ ｍｇ、３．２２ ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌しながら反応させた。水（１０ ｍＬ）を加え、１ Ｍの塩酸でｐＨ値を４～５に調整し、酢酸エチルで抽出し（２０ ｍＬ×２）、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水）により精製してから凍結乾燥し、表題生成物１（８００ ｍｇ、収率７２％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ５１９．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０２ - ４．９４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９４ - ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ - ２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１３ - ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ - １．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ - １．５５ （ｍ， ３Ｈ）， １．５２ - １．３４ （ｍ， ３Ｈ）。
化合物１のＳＦＣキラル分取を行い（分離条件：ＳＦＣキラル分取カラムＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ（２５０ ｍｍ×３０ ｍｍ、１０ μｍ）、移動相：ＡはＣＯ２、Ｂはイソプロパノール（０．１％アンモニア水）、流速：７０ ｍＬ／ｍｉｎ）、その対応する成分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物１－Ｐ１と１－Ｐ２を得た。
化合物１－Ｐ１は、保持時間の比較的短いものである：ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１９．４［Ｍ＋１］＋、キラルＳＦＣ分析：保持時間２．９６２分間、キラル純度１００％（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－３、０．４６ ｃｍ Ｉ．Ｄ．×１００ ｍｍ、３ μｍ、移動相：ＡはＣＯ２、Ｂはイソプロパノール（０．０５％ジエチルアミン）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．０３ （ｓ， １Ｈ）， ９．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０３ - ４．９２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９４ - ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ - ２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１０ - ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ - １．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ - １．５６ （ｍ， ３Ｈ）， １．５３ - １．３５ （ｍ， ３Ｈ）。
化合物１－Ｐ２は、保持時間の比較的長いものである：ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１９．４［Ｍ＋１］＋、キラルＳＦＣ分析：保持時間３．４６１分間、キラル純度９９．１％（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－３、０．４６ ｃｍ Ｉ．Ｄ．×１００ ｍｍ、３ μｍ、移動相：ＡはＣＯ２、Ｂはイソプロパノール（０．０５％ジエチルアミン）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．０４ （ｓ， １Ｈ）， ９．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０１ - ４．９２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９８ - ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ - ２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１１ - ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ - １．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ - １．５５ （ｍ， ３Ｈ）， １．５１ - １．３５ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例２
５－（（６－（５－（（（５－シクロプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）オクタヒドロシクロペンタジエン－１－カルボン酸（２）
ステップ１：（４－（５－ブロモ－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）メタノール（２ａ）
１ｊ（３１ ｇ、８４．４ ｍｍｏｌ）をメタノール（３００ ｍＬ）に溶け、ｐ－トルエンスルホン酸ピリジン（３１．８ ｇ、１２６．６ ｍｍｏｌ）を加え、６０℃に昇温し、１時間撹拌しながら反応させた。反応液を濃縮し、水（１５０ ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した（３００ ｍＬ×３）。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し（１００ ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮し、表題生成物２ａである粗生成物（２４ ｇ）を得て、そのまま次の反応に使用した。
ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ＝ ２８３．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：３－（（４－（５－ブロモ－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）メトキシ）－５－シクロプロピル－１，２，４－オキサジアゾール（２ｃ）
２ａ（８５０ ｍｇ、３．０ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ ｍＬ）に溶け、０℃に冷却し、６０％水素化ナトリウム（２４０ ｍｇ、６ ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間撹拌しながら反応させた後、３－ブロモ－５－シクロプロピル－１，２，４－オキサジアゾール２ｂ（５６７．４ ｍｇ、３．０ ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温に戻し、１８時間撹拌しながら反応させた。水（５ ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した（１０ ｍＬ×３）。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）に付して表題生成物２ｃ（７００ ｍｇ、収率５９．６％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ＝ ３９０．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：５－シクロプロピル－３－（（１－メチル－４－（６－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）メトキシ）－１，２，４－オキサジアゾール（２ｄ）
窒素雰囲気で、２ｃ（４６０ ｍｇ、１．１８ ｍｍｏｌ）とビス（ピナコラート）ジボロン（３５８．３ ｍｇ、１．４１ ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ ｍＬ）に溶け、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（８７．２ ｍｇ、０．１２ ｍｍｏｌ）と酢酸カリウム（２８８．５ ｍｇ、２．９４ ｍｍｏｌ）を加え、１００℃に昇温して１２時間反応させた。反応液を濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）に付して表題生成物２ｄ（２００ ｍｇ、収率３８．８％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ＝ ３５７．０ ［Ｍ－８２＋Ｈ］＋。
ステップ４：６－（５－（（（５－シクロプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－オール（２ｅ）
２ｄ（５０．０ ｍｇ、０．１１ ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１ ｍＬ）に溶け、３０％過酸化水素溶液（０．１１ ｍＬ、１．１４ ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間反応させた。飽和亜硫酸ナトリウム溶液（１ ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出した（１ ｍＬ×３）。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）に付して表題生成物２ｅ（２０ ｍｇ、収率５３．４％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ＝ ３２８．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：５－（（６－（５－（（（５－シクロプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）オクタヒドロシクロペンタジエン－１－カルボン酸メチル（２ｆ）
２ｅ（１００ ｍｇ、０．３１ ｍｍｏｌ）と１ｉ（７２．９ ｍｇ、０．４０ ｍｍｏｌ）をトルエン（３ ｍＬ）に溶け、トリフェニルホスフィン（１８４．９ ｍｇ、０．９１ ｍｍｏｌ）と１，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジン（２３０．５ ｍｇ、０．９１ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を８０℃に昇温し、１２時間撹拌しながら反応させた。反応液を濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）に付して表題生成物２ｆ（６０ ｍｇ、収率３９．８％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ＝ ４９５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：５－（（６－（５－（（（５－シクロプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）オクタヒドロシクロペンタジエン－１－カルボン酸（２）
２ｆ（５０ ｍｇ、０．１０ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ ｍＬ）と水（１ ｍＬ）に溶け、水酸化リチウム一水和物（１２．７ ｍｇ、０．３０ ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌しながら反応させた。１ Ｍの塩酸溶液で反応液のｐＨを７程度に調整し、濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製して表題化合物２（６．２ ｍｇ、収率１２．８％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ＝ ４８１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１４ - ５．００ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１１ - ３．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１ - ２．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０ - ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７ - ２．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ - １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ - １．６７ （ｍ， ３Ｈ）， １．６３ - １．４６ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６ - １．１８ （ｍ， ２Ｈ）， １．１２ - １．０２ （ｍ， ２Ｈ）。
化合物２のＳＦＣキラル分取を行い（分離条件：ＳＦＣキラル分取カラムＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ ｍｍ×３０ ｍｍ、１０ μｍ）、移動相：ＡはＣＯ２、Ｂはエタノール（０．１％アンモニア水）、流速：８０ ｍＬ／ｍｉｎ）、その対応する成分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物２－Ｐ１と２－Ｐ２を得た。
化合物２－Ｐ１は、保持時間の比較的短いものである：ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋、キラルＳＦＣ分析：保持時間３．４２７分間、キラル純度９９．２％（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３、０．４６ ｃｍ Ｉ．Ｄ．×１５０ ｍｍ、３ μｍ、移動相：ＡはＣＯ２、Ｂはエタノール（０．０５％ジエチルアミン）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０４ - ４．９０ （ｍ， １Ｈ）， ４．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９７ - ２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ - ２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ - ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ - ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ - １．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ - １．５８ （ｍ， ３Ｈ）， １．５２ - １．３４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２５ - １．１７ （ｍ， ２Ｈ）， １．０５ - ０．９９ （ｍ， ２Ｈ）。
化合物２－Ｐ２は、保持時間の比較的長いものである：ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋、キラルＳＦＣ分析：保持時間４．１０９分間、キラル純度９９．１％（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３、０．４６ ｃｍ Ｉ．Ｄ．×１５０ ｍｍ、３ μｍ、移動相：ＡはＣＯ２、Ｂはエタノール（０．０５％ジエチルアミン）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０５ - ４．９３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９７ - ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ - ２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ - ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ - ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ - １．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ - １．５７ （ｍ， ３Ｈ）， １．５２ - １．３５ （ｍ， ３Ｈ）， １．２５ - １．１７ （ｍ， ２Ｈ）， １．０５ - ０．９９ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例３
５－（（６－（５－（（（４－（メトキシメチル）ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）オクタヒドロシクロペンタジエン－１－カルボン酸（３）
１ｎ（３５０ ｍｇ、０．９４ ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセチルアミド（２０ ｍＬ）に溶け、氷浴下で６０％水素化ナトリウム（１８０ ｍｇ、７．５２ ｍｍｏｌ）を加え、３０分間反応させ、２－クロロ－４－（メトキシメチル）ピリミジン（１７９ ｍｇ、１．１３ ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間反応させた。水（１０ ｍＬ）を加えて希釈し、１ Ｍの塩酸でｐＨ値を４～５に調整し、酢酸エチルで抽出した（２０ ｍＬ×２）。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水）により精製してから凍結乾燥し、表題化合物３（２００ ｍｇ、収率４３％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ４９５．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３のＳＦＣキラル分取を行い（分離条件：ＳＦＣキラル分取カラムＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ（２５０ ｍｍ×３０ ｍｍ、１０ μｍ）、移動相：ＡはＣＯ２、Ｂはエタノール（０．１％アンモニア水））、その対応する成分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物３－Ｐ１と３－Ｐ２を得た。
化合物３－Ｐ１は、保持時間の比較的短いものである：ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋、キラルＳＦＣ分析：保持時間２．７１７分間、キラル純度１００％（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－３、０．４６ ｃｍ Ｉ．Ｄ．×１００ ｍｍ、３ μｍ、移動相：ＡはＣＯ２、Ｂはエタノール（０．０５％ジエチルアミン）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．１６ - ６．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８６ （ｓ， １Ｈ）， ４．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１５ - ２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１ - ２．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０ - ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ - ２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ - １．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ - １．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．５７ - １．４０ （ｍ， ３Ｈ）。
化合物３－Ｐ２は、保持時間の比較的長いものである：ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋、キラルＳＦＣ分析：保持時間３．０３１分間、キラル純度９７．４％（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－３、０．４６ ｃｍ Ｉ．Ｄ．×１００ ｍｍ、３ μｍ、移動相：ＡはＣＯ２、Ｂはエタノール（０．０５％ジエチルアミン）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ - ７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１７ - ６．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８７ （ｓ， １Ｈ）， ４．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１４ - ３．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１ - ２．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ - ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ - ２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ - １．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ - １．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ - １．３９ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例４
５－（（６－（５－（（（６－エチルピリミジン－４－イル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）オクタヒドロシクロペンタジエン－１－カルボン酸（４）
ステップ１：４－クロロ－６－エチルピリミジン（４ｂ）
６－エチルピリミジン－４－オール４ａ（３００ ｍｇ、２．４ ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（３ ｍＬ）に溶け、窒素雰囲気で３時間加熱しながら反応させた。残ったオキシ塩化リンを真空下で除去して、表題化合物である粗生成物４ｂ（３００ ｍｇ）を得て、そのまま次の反応に使用した。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ １４３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：４－（（４－（５－ブロモ－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）メトキシ）－６－エチルピリミジン（４ｃ）
２ａ（２００ ｍｇ、０．７ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ ｍＬ）に溶け、氷浴下で６０％水素化ナトリウム（１．４ ｍｍｏｌ、５６ ｍｇ）を加えた。反応液を氷浴下で２０分間撹拌した後、４ｂ（１２１ ｍｇ、０．８５ ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。水（１０ ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し（３０ ｍＬ×２）、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、表題化合物４ｃ（２００ ｍｇ、収率７３％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ３８９．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：６－（５－（（（６－エチルピリミジン－４－イル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－オール（４ｄ）
窒素雰囲気で、４ｃ（２００ ｍｇ、０．５１ ｍｍｏｌ）、１，１’－ビスジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウム（３８ ｍｇ、０．０５ ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（８６ ｍｇ、１．５ ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ ｍＬ）と水（１ ｍＬ）に溶け、１００℃に加熱し、３時間撹拌しながら反応させた。水（１０ ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し（３０ ｍＬ×２）、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、表題化合物４ｄ（１５０ ｍｇ、収率８９％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ３２７．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：５－（（６－（５－（（（６－エチルピリミジン－４－イル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）オクタヒドロシクロペンタジエン－１－カルボン酸メチル（４ｅ）
窒素雰囲気で、４ｄ（１５０ ｍｇ、０．４６ ｍｍｏｌ）、１ｉ（１２７ ｍｇ、０．６７ ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３０１ ｍｇ、１．１５ ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（２０ ｍＬ）に溶け、５０℃に昇温し、アゾジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２６２ ｍｇ、１．１５ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５ ｍＬ）を徐々に滴下し、滴下完了後、５０℃で１８時間撹拌しながら反応させた。水（１０ ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し（５０ ｍＬ×２）、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得た。当該粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、表題化合物４ｅ（１５０ ｍｇ、収率６０％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ４９３．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：５－（（６－（５－（（（６－エチルピリミジン－４－イル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）オクタヒドロシクロペンタジエン－１－カルボン酸（４）
４ｅ（１５０ ｍｇ、０．３ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ ｍＬ）とメタノール（５ ｍＬ）に溶け、水酸化リチウム一水和物（１２８ ｍｇ、３．０５ ｍｍｏｌ）と水（５ ｍＬ）を加え、室温で反応させた。水（１０ ｍＬ）を加え、１ Ｍの塩酸でｐＨ値を４～５に調整し、酢酸エチルで抽出した（３０ ｍＬ×２）。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得て、当該粗生成物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水）により精製してから凍結乾燥し、表題化合物４（５０ ｍｇ、収率３４％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ４７９．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４のＳＦＣキラル分取を行い（分離条件：ＳＦＣキラル分取カラムＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ（２５０ ｍｍ×３０ ｍｍ、１０ μｍ）、移動相：ＡはＣＯ２、Ｂはエタノール（０．１％アンモニア水）、流速：７０ ｍＬ／ｍｉｎ）、その対応する成分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物４－Ｐ１と４－Ｐ２を得た。
化合物４－Ｐ１は、保持時間の比較的短いものである：ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋、キラルＳＦＣ分析：保持時間３．３２３分間、キラル純度９６．９％（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３、０．４６ ｃｍ Ｉ．Ｄ．×１００ ｍｍ、３ μｍ、移動相：ＡはＣＯ２、Ｂはエタノール（０．０５％ジエチルアミン）、流速２．８ ｍＬ／ｍｉｎ。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６３ （ｓ， １Ｈ）， ６．１３ - ６．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９３ - ４．８７ （ｍ， １Ｈ）， ４．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１４ - ３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１ - ２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２ - ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ - ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ - １．６７ （ｍ， ３Ｈ）， １．６１ - １．４０ （ｍ， ３Ｈ）， １．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
化合物４－Ｐ２は、保持時間の比較的長いものである：ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋、キラルＳＦＣ分析：保持時間４．３０３分間、キラル純度１００％（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３、０．４６ ｃｍ Ｉ．Ｄ．×１００ ｍｍ、３ μｍ、移動相：ＡはＣＯ２、Ｂはエタノール（０．０５％ジエチルアミン）、流速２．８ ｍＬ／ｍｉｎ。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６３ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１４ - ５．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９１ - ４．８６ （ｍ， １Ｈ）， ４．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１４ - ３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１ - ２．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２ - ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ - ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ - １．６６ （ｍ， ３Ｈ）， １．６１ - １．４０ （ｍ， ３Ｈ）， １．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例５
１－フルオロ－５－（（６－（５－（（（４－（メトキシメチル）ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）オクタヒドロシクロペンタジエン－１－カルボン酸（５）
ステップ１：５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルジフェニル）オキシ）－１－フルオロ－オクタヒドロシクロペンタジエン－１－カルボン酸メチル（５ａ）
１ｈ（１７００ ｍｇ、４．０２ ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５０ ｍＬ）に溶け、－７８℃に冷却し、反応液にＬＤＡ（４ ｍＬ、２Ｍ ｉｎ ＴＨＦ）を加え、当該温度下で３０分間反応させた。Ｎ－フルオロビスベンゼンスルホンアミド（２５３６ ｍｇ、４８．０４ ｍｍｏｌ）を加え、次第に室温に昇温し、１６時間反応させた。反応液に飽和塩化アンモニウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した（２０ ｍＬ×２）。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水）により精製してから凍結乾燥し、５ａ（１４００ ｍｇ、収率７９％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ４４１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：１－フルオロ－５－ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタジエン－１－カルボン酸メチル（５ｂ）
５ａ（１３００ ｍｇ、２．９５ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ ｍＬ）に溶け、反応液にテトラブチルアンモニウムフルオリド溶液（４．４２ ｍＬ、ＴＨＦに１ Ｍ）を加え、室温で２時間反応させた。溶媒を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）により精製して５ｂ（４００ ｍｇ、収率６７％）を得た。
ステップ３：１－フルオロ－５－（（２－メチル－６－（１－メチル－５－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）オクタヒドロシクロペンタジエン－１－カルボン酸メチル（５ｃ）
５ｂ（３９９ ｍｇ、１．９７ ｍｍｏｌ）、１ｋ（６００ ｍｇ、１．９７ ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（１２９３ ｍｇ、４．９３ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ ｍＬ）に溶け、５０℃に加熱し、更にテトラヒドロフラン（１０ ｍＬ）に溶けたアゾジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１１２５ ｍｇ、４．９３ ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、５０℃で２時間反応させた。減圧下で濃縮して粗生成物を得て、粗生成物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水）により精製して、淡黄色の油状物５ｃ（６００ ｍｇ、収率６２％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ４８９．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：１－フルオロ－５－（（６－（５－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）オクタヒドロシクロペンタジエン－１－カルボン酸メチル（５ｄ）
５ｃ（６００ ｍｇ、１．２３ ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ ｍＬ）に溶け、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１１７ ｍｇ、０．６１ ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃に加熱し、窒素雰囲気で２時間反応させた。反応液を室温に冷却し、減圧下で濃縮して粗生成物５ｄ（４５０ ｍｇ）を得て、そのまま次の反応に使用した。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ４０５．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：１－フルオロ－５－（（６－（５－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）オクタヒドロシクロペンタジエン－１－カルボン酸（５ｅ）
５ｄ（４５０ ｍｇ、１．１１ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ ｍＬ）、メタノール（３ ｍＬ）と水（３ ｍＬ）に溶け、水酸化リチウム（１４０ ｍｇ、３．３４ ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、粗生成物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（水／アセトニトリル）により精製して、５ｅ（３８０ ｍｇ、収率８７％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ３９１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：１－フルオロ－５－（（６－（５－（（（４－（メトキシメチル）ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）オクタヒドロシクロペンタジエン－１－カルボン酸（５）
５ｅ（１３０ ｍｇ、０．３３ ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセチルアミド（１０ ｍＬ）に溶け、氷浴下で６０％水素化ナトリウム（１０７ ｍｇ、２．６６ ｍｍｏｌ）を加え、３０分間反応させ、２－クロロ－４－（メトキシメチル）ピリミジン（１０６ ｍｇ、０．６７ ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間反応させた。水（１０ ｍＬ）を加えて希釈し、１ Ｍの塩酸のｐＨ値を４～５に調整し、酢酸エチルで抽出した（２０ ｍＬ×２）。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水）により精製し、化合物５（８０ ｍｇ、収率４７％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ５１３．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５のＳＦＣキラル分取を行い（分離条件：ＳＦＣキラル分取カラムＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ ｍｍ×３０ ｍｍ、１０ μｍ）、移動相：ＡはＣＯ２、Ｂはエタノール（０．１％アンモニア水）、流速：７０ ｍＬ／ｍｉｎ）、その対応する成分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物５－Ｐ１と５－Ｐ２を得た。
化合物５－Ｐ１は、保持時間の比較的短いものである：ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋、キラルＳＦＣ分析：保持時間５．５３５分間、キラル純度９９．３％（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３、０．４６ ｃｍ Ｉ．Ｄ．×１５０ ｍｍ、３ μｍ、移動相：ＡはＣＯ２、Ｂはエタノール（０．０５％ジエチルアミン）、流速２．５ ｍＬ／ｍｉｎ。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．００ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０９ - ４．８９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９３ - ２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ - ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７ - １．８２ （ｍ， ３Ｈ）， １．７０ - １．４７ （ｍ， ３Ｈ）。
化合物５－Ｐ２は、保持時間の比較的長いものである：ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋、キラルＳＦＣ分析：保持時間６．１０３分間、キラル純度９８．６％（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３、０．４６ ｃｍ Ｉ．Ｄ．×１５０ ｍｍ、３ μｍ、移動相：ＡはＣＯ２、Ｂはエタノール（０．０５％ジエチルアミン）、流速２．５ ｍＬ／ｍｉｎ。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．００ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１７ - ４．８９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８９ - ２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１９ - ２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２ - １．７８ （ｍ， ３Ｈ）， １．７４ - １．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ - １．４５ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例６
５－（（６－（５－（（（４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）－１－フルオロオクタヒドロシクロペンタジエン－１－カルボン酸（６）
ステップ１：４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－オール（６ｂ）
ジフルオロ酢酸無水物（４８２３ ｍｇ、２７．７４ ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（３０ ｍＬ）に溶け、－２０℃に冷却し、４－ジメチルアミノピリジン（１７ ｍｇ、０．１４ ｍｍｏｌ）を加えてから、６ａ（１０００ ｍｇ、１３．８７ ｍｍｏｌ）を加え、加入中に温度を－１０℃を超えないように制御した。その後、徐々に室温に昇温し、１６時間反応させた。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて洗浄し、ジクロロメタン層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮した後、油状物を得た。油状物をエタノール（５０ ｍＬ）に溶け、氷浴下で尿素（１６６６ ｍｇ、２７．７４ ｍｍｏｌ）と濃塩酸（１２ ｍＬ）を加えた。滴下完了後、室温に昇温してから１６時間反応させた。溶媒を減圧下で濃縮して除去し、酢酸エチルで抽出した（２０ ｍＬ×２）。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水）により精製して６ｂ（１５００ ｍｇ、収率７４％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝１４７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：２－クロロ－４－（ジフルオロメチル）ピリミジン（６ｃ）
６ｂ（１５００ ｍｇ、１０．２７ ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（１０ ｍＬ）に溶け、１０５℃に昇温し、２時間反応させた。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチルで抽出した（２０ ｍＬ×２）。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物６ｃ（７００ ｍｇ、収率４１％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝１６５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：５－（（６－（５－（（（４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）－１－フルオロオクタヒドロシクロペンタジエン－１－カルボン酸（６）
５ｅ（１３０ ｍｇ、０．３３ ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセチルアミド（１０ ｍＬ）に溶け、氷浴下で６０％水素化ナトリウム（１０７ ｍｇ、２．６６ ｍｍｏｌ）を加え、３０分間反応させ、６ｃ（７１ ｍｇ、０．４３ ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間反応させた。水（１０ ｍＬ）を加えて希釈し、１ Ｍの塩酸のｐＨ値を４～５に調整し、酢酸エチルで抽出した（２０ ｍＬ×２）。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水）により精製して、表題化合物６（２０ ｍｇ、収率１１％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ５１９．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ - ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４３ - ６．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．９２ - ４．８２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０８ - ２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８ - ２．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１７ - １．９６ （ｍ， ３Ｈ）， １．８０ - １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ - １．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．３５ - １．２５ （ｍ， １Ｈ）。
実施例７
５－（（６－（５－（（（４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）オクタヒドロシクロペンタジエン－１－カルボン酸（７）
１ｎ（１００ ｍｇ、０．２７ ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセチルアミド（１０ ｍＬ）に溶け、氷浴下で６０％水素化ナトリウム（８６ ｍｇ、２．１５ ｍｍｏｌ）を加え、３０分間反応させ、６ｃ（８８ ｍｇ、０．５４ ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間反応させた。水（１０ ｍＬ）を加えて希釈し、１ Ｍの塩酸のｐＨ値を４～５に調整し、酢酸エチルで抽出した（２０ ｍＬ×２）。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水）により精製して、表題化合物７（１０ ｍｇ、収率７．４％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ５０１．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ - ７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４１ - ６．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．９２ - ４．８６ （ｍ， １Ｈ）， ４．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１４ - ３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３ - ２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２ - ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ - ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ - １．８０ （ｍ， ３Ｈ）， １．７６ - １．６２ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例８
５－（（２－メチル－６－（１－メチル－５－（（（４－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）オクタヒドロシクロペンタジエン－１－カルボン酸（８）
ステップ１：（Ｒ）－２－クロロ－４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリミジン（８ｂ）
２，４－ジクロロピリミジン８ａ（１０００ ｍｇ、６．７１ ｍｍｏｌ）と（３Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン（７１０ ｍｇ、８．０５ ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ ｍＬ）に溶け、反応液に炭酸セシウム（４３７４ ｍｇ、１３．４３ ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を７０℃に昇温し、２時間反応させた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した（２０ ｍＬ×２）。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）により精製して、８ｂ（１２００ ｍｇ、収率８９％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ２０１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：５－（（２－メチル－６－（１－メチル－５－（（（４－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）オクタヒドロシクロペンタジエン－１－カルボン酸（８）
１ｎ（１１０ ｍｇ、０．３ ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセチルアミド（１０ ｍＬ）に溶け、氷浴下で６０％水素化ナトリウム（９４ ｍｇ、２．３６ ｍｍｏｌ）を加え、３０分間反応させ、８ｂ（７６ ｍｇ、０．３８ ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間反応させた。水（１０ ｍＬ）を加えて希釈し、１ Ｍの塩酸のｐＨ値を４～５に調整し、酢酸エチルで抽出した（２０ ｍＬ×２）。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水）により精製して、表題化合物８（７５ ｍｇ、収率４７％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ５３７．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物８のＳＦＣキラル分取を行い（分離条件：ＳＦＣキラル分取カラムＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ（２５０ ｍｍ×３０ ｍｍ、１０ μｍ）、移動相：ＡはＣＯ２、Ｂはエタノール（０．１％アンモニア水））、その対応する成分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物８－Ｐ１と８－Ｐ２を得た。
化合物８－Ｐ１は、保持時間の比較的短いものである：ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋、キラルＳＦＣ分析：保持時間４．７０７分間、キラル純度９７．４％（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－３、０．４６ ｃｍ Ｉ．Ｄ．×１５０ ｍｍ、３ μｍ、移動相：ＡはＣＯ２、Ｂはエタノール（０．０５％ジエチルアミン）、流速２．５ ｍＬ／ｍｉｎ。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．００ （ｓ， ２Ｈ）， ５．４６ - ５．３７ （ｍ， １Ｈ）， ５．０４ - ４．９１ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８７ - ３．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９４ - ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ - ２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ - ２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９ - １．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６ - １．５４ （ｍ， ３Ｈ）， １．５２ - １．３５ （ｍ， ３Ｈ）。
化合物８－Ｐ２は、保持時間の比較的長いものである：ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋、キラルＳＦＣ分析：保持時間５．５４１分間、キラル純度９７．１％（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－３、０．４６ ｃｍ Ｉ．Ｄ．×１５０ ｍｍ、３ μｍ、移動相：ＡはＣＯ２、Ｂはエタノール（０．０５％ジエチルアミン）、流速２．５ ｍＬ／ｍｉｎ。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ５．４５ - ５．３９ （ｍ， １Ｈ）， ５．０１ - ４．９０ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８６ - ３．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９５ - ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ - ２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ - ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ - １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ - １．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ - １．５７ （ｍ， ３Ｈ）， １．５３ - １．３６ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例９
５－（（２－メチル－６－（１－メチル－５－（（（４－（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）オクタヒドロシクロペンタジエン－１－カルボン酸（９）
ステップ１：（Ｓ）－２－クロロ－４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリミジン（９ａ）
２，４－ジクロロピリミジン８ａ（１０００ ｍｇ、６．７１ ｍｍｏｌ）と（３Ｓ）－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン（７１０ ｍｇ、８．０５ ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ ｍＬ）に溶け、反応液に炭酸セシウム（４３７４ ｍｇ、１３．４３ ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を７０℃に昇温し、２時間反応させた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した（２０ ｍＬ×２）。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）により精製して、９ａ（１２００ ｍｇ、収率８９％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ２０１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：５－（（２－メチル－６－（１－メチル－５－（（（４－（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）オクタヒドロシクロペンタジエン－１－カルボン酸（９）
１ｎ（１１０ ｍｇ、０．３ ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセチルアミド（１０ ｍＬ）に溶け、氷浴下で６０％水素化ナトリウム（９４ ｍｇ、２．３６ ｍｍｏｌ）を加え、３０分間反応させ、９ａ（７６ ｍｇ、０．３８ ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間反応させた。水（１０ ｍＬ）を加えて希釈し、１ Ｍの塩酸のｐＨ値を４～５に調整し、酢酸エチルで抽出した（２０ ｍＬ×２）。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水）により精製して、表題化合物９（７５ ｍｇ、収率４７％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ５３７．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９のＳＦＣキラル分取を行い（分離条件：ＳＦＣキラル分取カラムＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ（２５０ ｍｍ×３０ ｍｍ、１０ μｍ）、移動相：ＡはＣＯ２、Ｂはエタノール（０．１％アンモニア水））、その対応する成分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物９－Ｐ１と９－Ｐ２を得た。
化合物９－Ｐ１は、保持時間の比較的短いものである：ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋、キラルＳＦＣ分析：保持時間３．７０４分間、キラル純度９８．２％（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－３、０．４６ ｃｍ Ｉ．Ｄ．×１５０ ｍｍ、３ μｍ、移動相：ＡはＣＯ２、Ｂはエタノール（０．０５％ジエチルアミン）、流速２．５ ｍＬ／ｍｉｎ。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０９ - ５．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４７ - ５．３９ （ｍ， １Ｈ）， ５．０１ - ４．９５ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８４ - ３．６６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９４ - ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ - ２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８ - ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９ - １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ - １．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ - １．５５ （ｍ， ３Ｈ）， １．５１ - １．３６ （ｍ， ３Ｈ）。
化合物９－Ｐ２は、保持時間の比較的長いものである：ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋、キラルＳＦＣ分析：保持時間４．１８０１分間、キラル純度９５．６％（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－３、０．４６ ｃｍ Ｉ．Ｄ．×１５０ ｍｍ、３ μｍ、移動相：ＡはＣＯ２、Ｂはエタノール（０．０５％ジエチルアミン）、流速２．５ ｍＬ／ｍｉｎ。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．００ （ｓ， ２Ｈ）， ５．４６ - ５．３８ （ｍ， １Ｈ）， ５．０１ - ４．９２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８４ - ３．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９６ - ２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ - ２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８ - ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００ - １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ - １．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ - １．５４ （ｍ， ３Ｈ）， １．５２ - １．３６ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例１０
５－（（６－（５－（（（４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）オクタヒドロシクロペンタジエン－１－カルボン酸（１０）
ステップ１：２－（２－クロロピリミジン－４－イル）プロパン－２－オール（１０ｂ）
２－クロロピリミジン－４－カルボン酸メチル１０ａ（４００ ｍｇ、３．３２ ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３０ ｍＬ）に溶け、０℃に降温し、メチルマグネシウムブロミド（１．９ ｍＬ、５．８０ ｍｍｏｌ）を加え、１時間反応させた。反応液に飽和塩化アンモニウムを加え、酢酸エチルで抽出した（２０ ｍＬ×２）。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）により精製して、１０ｂ（３５０ ｍｇ、収率８７％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ １７３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：５－（（６－（５－（（（４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）オクタヒドロシクロペンタジエン－１－カルボン酸（１０）
１ｎ（１００ ｍｇ、０．２７ ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセチルアミド（１０ ｍＬ）に溶け、氷浴下で６０％水素化ナトリウム（８６ ｍｇ、２．１５ ｍｍｏｌ）を加え、３０分間反応させ、１０ｂ（７０ ｍｇ、０．４０ ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間反応させた。水（１０ ｍＬ）を加えて希釈し、１ Ｍの塩酸のｐＨ値を４～５に調整し、酢酸エチルで抽出した（２０ ｍＬ×２）。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水）により精製して、表題化合物１０（８０ ｍｇ、収率５８％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ５０９．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０のＳＦＣキラル分取を行い（分離条件：ＳＦＣキラル分取カラムＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ（２５０ ｍｍ×３０ ｍｍ、１０ μｍ）、移動相：ＡはＣＯ２、Ｂはエタノール（０．１％アンモニア水）、流速７０ ｍＬ／ｍｉｎ）、その対応する成分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物１０－Ｐ１と１０－Ｐ２を得た。
化合物１０－Ｐ１は、保持時間の比較的短いものである：ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋、キラルＳＦＣ分析：保持時間２．９７１分間、キラル純度９７．９％（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－３、０．４６ ｃｍ Ｉ．Ｄ．×１００ ｍｍ、３ μｍ、移動相：ＡはＣＯ２、Ｂはエタノール（０．０５％ジエチルアミン）、流速２．８ ｍＬ／ｍｉｎ。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ - ７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０６ - ４．９６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１１ - ３．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１ - ２．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ - ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ - １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ - １．６８ （ｍ， ３Ｈ）， １．６５ - １．４９ （ｍ， ３Ｈ）， １．３３ （ｓ， ６Ｈ）。
化合物１０－Ｐ２は、保持時間の比較的長いものである：ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋、キラルＳＦＣ分析：保持時間３．３１０分間、キラル純度９５．４％（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－３、０．４６ ｃｍ Ｉ．Ｄ．×１００ ｍｍ、３ μｍ、移動相：ＡはＣＯ２、Ｂはエタノール（０．０５％ジエチルアミン）、流速２．８ ｍＬ／ｍｉｎ。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ - ７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０３ - ４．９６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１１ - ２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０ - ２．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ - ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ - １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ - １．６７ （ｍ， ３Ｈ）， １．６４ - １．４９ （ｍ， ３Ｈ）， １．３３ （ｓ， ６Ｈ）。
実施例１１
５－（（６－（５－（（（４－メトキシピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）オクタヒドロシクロペンタジエン－１－カルボン酸（１１）
１ｎ（１００ ｍｇ、０．２７ ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセチルアミド（１０ ｍＬ）に溶け、氷浴下で６０％水素化ナトリウム（８６ ｍｇ、２．１５ ｍｍｏｌ）を加え、３０分間反応させ、２－クロロ－４－メトキシピリミジン（５１ ｍｇ、０．３５ ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間反応させた。水（１０ ｍＬ）を加えて希釈し、１ Ｍの塩酸のｐＨ値を４～５に調整し、酢酸エチルで抽出した（２０ ｍＬ×２）。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水）により精製して、表題化合物１１（８０ ｍｇ、収率６２％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ４８１．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１１のＳＦＣキラル分取を行い（分離条件：ＳＦＣキラル分取カラムＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ（２５０ ｍｍ×３０ ｍｍ、１０ μｍ）、移動相：ＡはＣＯ２、Ｂはエタノール（０．１％アンモニア水））、その対応する成分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物１１－Ｐ１と１１－Ｐ２を得た。
化合物１１－Ｐ１は、保持時間の比較的短いものである：ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋、キラルＳＦＣ分析：保持時間０．７３１分間、キラル純度１００％（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３、０．４６ ｃｍ Ｉ．Ｄ．×１００ ｍｍ、３ μｍ、移動相：ＡはＣＯ２、Ｂはエタノール（０．０５％ジエチルアミン）、流速２．８ ｍＬ／ｍｉｎ。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０１ - ４．９２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９２ - ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ - ２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４ - ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ - １．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ - １．５４ （ｍ， ３Ｈ）， １．５１ - １．３６ （ｍ， ３Ｈ）。
化合物１１－Ｐ２は、保持時間の比較的長いものである：ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋、キラルＳＦＣ分析：保持時間０．９６９分間、キラル純度９９．６％（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３、０．４６ ｃｍ Ｉ．Ｄ．×１００ ｍｍ、３ μｍ、移動相：ＡはＣＯ２、Ｂはエタノール（０．０５％ジエチルアミン）、流速２．８ ｍＬ／ｍｉｎ。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ５．００ - ４．９４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９４ - ２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ - ２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ - ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ - １．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ - １．５５ （ｍ， ３Ｈ）， １．５２ - １．３６ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例１２
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（２－メチル－６－（１－メチル－５－（（（４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸（１２）
１２ａ（５５０ ｍｇ、１．５９ ｍｍｏｌ）（特許ＷＯ２０１９１２６０９３ Ａ１中のＩｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ ４３の合成方法により得られた）をＮ，Ｎ－ジメチルアセチルアミド（２０ ｍＬ）に溶け、氷浴下で６０％水素化ナトリウム（３０５ ｍｇ、１２．７ ｍｍｏｌ）を加え、３０分間反応させ、２－クロロ－４－トリフルオロメチルピリミジン（４３４ ｍｇ、２．３８ ｍｍｏｌ）を加え、室温で反応させた。水（１０ ｍＬ）を加えて希釈し、１ Ｍの塩酸のｐＨ値を５～６に調整し、酢酸エチルで抽出した（２０ ｍＬ×３）。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水）により精製して表題化合物１２（５２３ ｍｇ、収率６７％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ４９３．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．１８ （ｓ， １Ｈ）， ９．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７６ （ｓ， １Ｈ）， ４．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６８ - ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ - １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ - １．７０ （ｍ， ３Ｈ）， １．６７ - １．４０ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例１３
５－（（６－（５－（（（４－（エトキシメチル）ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）オクタヒドロシクロペンタジエン－１－カルボン酸（１３）
実施例３中の原料である「２－クロロ－４－（メトキシメチル）ピリミジン」を「２－クロロ－４－（エトキシメチル）ピリミジン」に置き換えて合成して表題化合物１３を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ５０９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１３のＳＦＣキラル分取を行い（分離条件：ＳＦＣキラル分取カラムＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ（２５０ ｍｍ×３０ ｍｍ、１０ μｍ）、移動相：ＡはＣＯ２、Ｂはエタノール（０．１％アンモニア水））、その対応する成分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物１３－Ｐ１と１３－Ｐ２を得た。
化合物１３－Ｐ１は、保持時間の比較的短いものである：ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋、キラルＳＦＣ分析：保持時間４．５４４分間、キラル純度１００％（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ－３、０．４６ ｃｍ Ｉ．Ｄ．×１００ ｍｍ、３ μｍ、移動相：ＡはＣＯ２、Ｂはイソプロパノール（０．０５％ジエチルアミン）、流速２．８ ｍＬ／ｍｉｎ。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９９ （ｓ， １Ｈ）， ４．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１０ - ２．９９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９ - ２．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ - ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ - １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ - １．６９ （ｍ， ３Ｈ）， １．６６ - １．４９ （ｍ， ３Ｈ）， １．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。
化合物１３－Ｐ２は、保持時間の比較的長いものである：ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋、キラルＳＦＣ分析：保持時間５．９０３分間、キラル純度１００％（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ－３、０．４６ ｃｍ Ｉ．Ｄ．×１００ ｍｍ、３ μｍ、移動相：ＡはＣＯ２、Ｂはイソプロパノール（０．０５％ジエチルアミン）、流速２．８ ｍＬ／ｍｉｎ。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９９ （ｓ， １Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１１ - ３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９ - ２．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０ - ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ - １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ - １．４９ （ｍ， ６Ｈ）， １．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例１４
５－（（６－（５－（（（４－（メトキシメチル）ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）－１－メチルオクタヒドロシクロペンタジエン－１－カルボン酸（１４）
ステップ１：５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルジフェニル）オキシ）－１－メチルオクタヒドロシクロペンタジエン－１－カルボン酸メチル（１４ａ）
１ｈ（１．２ ｇ、２．８４ ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（３０ ｍＬ）に溶け、－７８℃に冷却し、２ Ｍのジイソプロピルアミノリチウム（４ ｍＬ、８ ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で３０分間撹拌しながら反応させた後、ヨードメタン（１．２ ｇ、８．５２ ｍｍｏｌ）を加え、室温で反応させた。塩化アンモニウム水溶液を加えて反応をクエンチし、反応液を濃縮し、粗生成物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水）により精製して、１４ａ（９００ ｍｇ、収率７２％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ４３７．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：５－ヒドロキシ－１－メチルオクタヒドロシクロペンタジエン－１－カルボン酸メチル（１４ｂ）
１４ａ（１ ｇ、２．２９ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ ｍＬ）に溶け、１ Ｍのテトラブチルアンモニウムフルオリドテトラヒドロフラン溶液（４．６ ｍＬ、４．６ ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間反応させた。反応液を濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）に付して精製して、１４ｂ（２００ ｍｇ、収率４４％）を得た。
ステップ３：１－メチル－５－（（２－メチル－６－（１－メチル－５－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）オクタヒドロシクロペンタジエン－１－カルボン酸メチル（１４ｃ）
１ｋ（２３０ ｍｇ、０．７６ ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５９７ ｇ、２．２７ ｍｍｏｌ）と１４ｂ（１５０ ｍｇ、０．７６ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ ｍＬ）に溶け、５０℃に加熱し、テトラヒドロフラン（１０ ｍＬ）に溶けたアゾジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（５２２ ｍｇ、２．２７ ｍｍｏｌ）の溶液を徐々に滴下し、５０℃で２時間撹拌しながら反応させた。減圧下で濃縮して粗生成物を得て、粗生成物を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水）により精製して１４ｃ（１８０ ｍｇ、収率４９％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ４８５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：５－（（６－（５－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）－１－メチルオクタヒドロシクロペンタジエン－１－カルボン酸メチル（１４ｄ）
１４ｃ（２３０ ｍｇ、０．４８ ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ ｍＬ）に溶け、ｐ－トルエンスルホン酸水和物（４５ ｍｇ、０．２４ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を７０℃に加熱し、窒素雰囲気で２時間反応させた。冷却し、減圧下で濃縮し、表題生成物である粗生成物１４ｄ（１６０ ｍｇ）を得て、そのまま次の反応に使用した。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ４０１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：５－（（６－（５－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）－１－メチルオクタヒドロシクロペンタジエン－１－カルボン酸（１４ｅ）
１４ｄ（１６０ ｍｇ、０．４ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ ｍＬ）、メタノール（３ ｍＬ）と水（３ ｍＬ）に溶けた後、水酸化リチウム（８４ ｍｇ、１．９９ ｍｍｏｌ）を加え、室温で反応させた。反応液を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水）により精製して、１４ｅ（１３０ ｍｇ、収率８４％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ３８７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：５－（（６－（５－（（（４－（メトキシメチル）ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）－１－メチルオクタヒドロシクロペンタジエン－１－カルボン酸（１４）
１４ｅ（１３０ ｍｇ、０．３３ ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセチルアミド（１０ ｍＬ）に溶け、氷浴下で６０％水素化ナトリウム（１０８ ｍｇ、２．６９ ｍｍｏｌ）を加え、３０分間反応させた後、２－クロロ－４－（メトキシメチル）ピリミジン（１０７ ｍｇ、０．６７ ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌しながら反応させた。水（１０ ｍＬ）を加え、１ Ｍの塩酸のｐＨ値を５～６に調整し、酢酸エチルで抽出した（２０ ｍＬ×３）。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水）により精製してから凍結乾燥し、表題生成物１４（３８ ｍｇ、収率２２％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ５０９．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１４のＳＦＣキラル分取を行い（分離条件：ＳＦＣキラル分取カラムＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ ｍｍ×３０ ｍｍ、１０ μｍ）、移動相：ＡはＣＯ２、Ｂはエタノール（０．１％アンモニア水））、その対応する成分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物１４－Ｐ１と１４－Ｐ２を得た。
化合物１４－Ｐ１は、保持時間の比較的短いものである：ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋、キラルＳＦＣ分析：保持時間３．１９０分間、キラル純度９９．９％（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３、０．４６ ｃｍ Ｉ．Ｄ．×１５０ ｍｍ、３ μｍ、移動相：ＡはＣＯ２、Ｂはエタノール（０．０５％ジエチルアミン）、流速２．５ ｍＬ／ｍｉｎ。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．００ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９５ （ｓ， １Ｈ）， ４．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６９ - ２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４ - ２．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５ - １．８３ （ｍ， ３Ｈ）， １．５８ - １．３１ （ｍ， ３Ｈ）， １．１８ （ｓ， ３Ｈ）。
化合物１４－Ｐ２は、保持時間の比較的長いものである：ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋、キラルＳＦＣ分析：保持時間４．５３８分間、キラル純度９９．３％（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３、０．４６ ｃｍ Ｉ．Ｄ．×１５０ ｍｍ、３ μｍ、移動相：ＡはＣＯ２、Ｂはエタノール（０．０５％ジエチルアミン）、流速２．５ ｍＬ／ｍｉｎ。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．００ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９５ （ｓ， １Ｈ）， ４．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６９ - ２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６ - ２．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１３ - １．８０ （ｍ， ３Ｈ）， １．５７ - １．３０ （ｍ， ３Ｈ）， １．１８ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例１５
５－（（６－（５－（（（５－フルオロ－４－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）オクタヒドロシクロペンタジエン－１－カルボン酸（１５）
実施例８中の調製方法に従って調製して化合物１５を得て、化合物１５のＳＦＣキラル分取を行い（分離条件：ＳＦＣキラル分取カラムＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＨ（２５０ ｍｍ×３０ ｍｍ、１０ μｍ）、移動相：ＡはＣＯ２、Ｂはイソプロパノール（０．１％アンモニア水））、その対応する成分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物１５－Ｐ１と１５－Ｐ２を得た。
化合物１５－Ｐ１は、保持時間の比較的短いものである：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５５５．３［Ｍ＋Ｈ］＋、キラルＳＦＣ分析：保持時間１．２７８分間、キラル純度１００％（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＨ－３、０．４６ ｃｍ Ｉ．Ｄ．×５０ ｍｍ、３ μｍ、移動相：ＡはＣＯ２、Ｂはイソプロパノール（０．１％イソプロピルアミン）、流速３．４ ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度３５℃）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１２ - ５．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４６ - ５．３９ （ｍ， １Ｈ）， ４．９９ （ｓ， １Ｈ）， ４．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９８ - ３．７７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１４ - ２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８ - ２．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８ - １．９８ （ｍ， ４Ｈ）， １．８８ - １．６６ （ｍ， ３Ｈ）， １．６７ - １．４７ （ｍ， ３Ｈ）。
化合物１５－Ｐ２は、保持時間の比較的長いものである：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋、キラルＳＦＣ分析：保持時間１．５０７分間、キラル純度１００％（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＨ－３、０．４６ ｃｍ Ｉ．Ｄ．×５０ ｍｍ、３ μｍ、移動相：ＡはＣＯ２、Ｂはイソプロパノール（０．１％イソプロピルアミン）、流速３．４ ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度３５℃）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１０ - ５．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４５ （ｓ， １Ｈ）， ４．９７ （ｓ， １Ｈ）， ４．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９７ - ３．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１１ - ３．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８ - ２．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７ - １．９７ （ｍ， ４Ｈ）， １．８６ - １．４４ （ｍ， ６Ｈ）。
実施例１６
５－（（６－（５－（（（５－クロロ－４－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）オクタヒドロシクロペンタジエン－１－カルボン酸（１６）
実施例８中の調製方法に従って調製して化合物１６を得て、化合物１６のＳＦＣキラル分取を行い（分離条件：ＳＦＣキラル分取カラムＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＨ（２５０ ｍｍ×３０ ｍｍ、１０ μｍ）、移動相：ＡはＣＯ２、Ｂはイソプロパノール（０．１％アンモニア水））、その対応する成分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物１６－Ｐ１と１６－Ｐ２を得た。
化合物１６－Ｐ１は、保持時間の比較的短いものである：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋、キラルＳＦＣ分析、保持時間１．３２１分間、キラル純度１００％（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＨ－３、０．４６ ｃｍ Ｉ．Ｄ．×５０ ｍｍ、３ μｍ、移動相：ＡはＣＯ２、Ｂはイソプロパノール（０．１％イソプロピルアミン）、流速３．４ ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度３５℃）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．５０ - ５．３７ （ｍ， １Ｈ）， ４．９８ （ｓ， １Ｈ）， ４．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９８ - ３．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１２ - ２．９９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８ - ２．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２６ - １．９６ （ｍ， ４Ｈ）， １．８４ - １．４７ （ｍ， ６Ｈ）。
化合物１６－Ｐ２は、保持時間の比較的短いものである：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋、キラルＳＦＣ分析、保持時間１．６０１分間、キラル純度９９．８％（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＨ－３、０．４６ ｃｍ Ｉ．Ｄ．×５０ ｍｍ、３ μｍ、移動相：ＡはＣＯ２、Ｂはイソプロパノール（０．１％イソプロピルアミン）、流速３．４ ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度３５℃）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１３ - ５．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５０ - ５．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．９８ （ｓ， １Ｈ）， ４．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９８ - ３．７６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１１ - ２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７ - ２．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７ - １．９６ （ｍ， ４Ｈ）， １．８５ - １．４６ （ｍ， ６Ｈ）。
実施例１７
５－（（６－（５－（（（５－フルオロ－４－（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）オクタヒドロシクロペンタジエン－１－カルボン酸（１７）
実施例８中の調製方法に従って調製して化合物１７を得て、化合物１７のＳＦＣキラル分取を行い（分離条件：ＳＦＣキラル分取カラムＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＨ（２５０ ｍｍ×３０ ｍｍ、１０ μｍ）、移動相：ＡはＣＯ２、Ｂはイソプロパノール（０．１％アンモニア水））、その対応する成分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物１７－Ｐ１と１７－Ｐ２を得た。
化合物１７－Ｐ１は、保持時間の比較的短いものであり、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５５５．３［Ｍ＋Ｈ］＋、キラルＳＦＣ分析：保持時間１．２８２分間、キラル純度９５．８％、（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＨ－３、０．４６ ｃｍ Ｉ．Ｄ．×５０ ｍｍ、３ μｍ、移動相：ＡはＣＯ２、Ｂはイソプロパノール（０．１％イソプロピルアミン）、流速３．４ ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度３５℃）であった。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．５１ - ５．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．９８ （ｓ， １Ｈ）， ４．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０３ - ３．７６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１２ - ２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８ - ２．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８ - １．９７ （ｍ， ４Ｈ）， １．８６ - １．４６ （ｍ， ６Ｈ）。
化合物１７－Ｐ２は、保持時間の比較的長いものであり、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５５５．３［Ｍ＋Ｈ］＋、キラルＳＦＣ分析：１．５０４分間、キラル純度９９．９％（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＨ－３、０．４６ ｃｍ Ｉ．Ｄ．×５０ ｍｍ、３ μｍ、移動相：ＡはＣＯ２、Ｂはイソプロパノール（０．１％イソプロピルアミン）、流速３．４ ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度３５℃）であった。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ５．４７ - ５．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．９８ （ｓ， １Ｈ）， ４．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９７ - ３．７７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１１ - ３．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４ - ２．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ - １．９８ （ｍ， ４Ｈ）， １．８９ - １．４７ （ｍ， ６Ｈ）。
実施例１８
５－（（６－（５－（（（５－クロロ－４－（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）オクタヒドロシクロペンタジエン－１－カルボン酸（１８）
実施例８中の調製方法に従って調製して化合物１８を得て、化合物１８のＳＦＣキラル分取を行い（分離条件：ＳＦＣキラル分取カラムＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＨ（２５０ ｍｍ×３０ ｍｍ、１０ μｍ）、移動相：ＡはＣＯ２、Ｂはイソプロパノール（０．１％アンモニア水））、その対応する成分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物１８－Ｐ１と１８－Ｐ２を得た。
化合物１８－Ｐ１は、保持時間の比較的短いものであり、キラルＳＦＣ分析：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．３２８分間、キラル純度９９．９％（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＨ－３、０．４６ ｃｍ Ｉ．Ｄ．×５０ ｍｍ、３ μｍ、移動相：ＡはＣＯ２、Ｂはイソプロパノール（０．１％イソプロピルアミン）、流速３．４ ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度３５℃）であった。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．５０ - ５．３９ （ｍ， １Ｈ）， ４．９８ （ｓ， １Ｈ）， ４．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９７ - ３．７７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１０ - ２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７ - ２．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ - １．９８ （ｍ， ４Ｈ）， １．８６ - １．６８ （ｍ， ３Ｈ）， １．６５ - １．４８ （ｍ， ３Ｈ）。
化合物１８－Ｐ２は、保持時間の比較的長いものであり、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋、キラルＳＦＣ分析：保持時間１．５９７分間、キラル純度９９．８％（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＨ－３、０．４６ ｃｍ Ｉ．Ｄ．×５０ ｍｍ、３ μｍ、移動相：ＡはＣＯ２、Ｂはイソプロパノール（０．１％イソプロピルアミン）、流速３．４ ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度３５℃）であった。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１１ - ６．００ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４７ - ５．４２ （ｍ， １Ｈ）， ４．９９ - ４．９６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９６ - ３．７７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０９ - ２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８ - ２．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７ - １．９８ （ｍ， ４Ｈ）， １．８７ - １．６６ （ｍ， ３Ｈ）， １．６４ - １．４７ （ｍ， ３Ｈ）。
生物学的試験
試験例１：化合物の拮抗薬特性試験
本開示において化合物の拮抗薬特性をＦＬＩＰＲ（蛍光イメージングプレートリーダー）法により測定し、上記化合物はＣＨＯ－Ｋ１細胞（チャイニーズハムスター卵巣細胞Ｋ１、ＨＤＢ）に発現されたｈＬＰＡＲ１（ヒトリゾホスファチジン酸受容体１）活性化により誘導される細胞内カルシウム上昇の阻害剤である。
１、実験の試薬及び機器消耗品
２、試薬の準備
２．１、反応緩衝液：ＨＢＳＳ＋２０ ｍＭのＨＥＰＥＳ＋０．１％脂肪酸フリーＢＳＡ＋０．００１％Ｆ－１２７
２．２、５０×Ｒｅｄ ｄｙｅ：（細胞中のバックグラウンドシグナルを遮断するための赤色染料）、調製方法としては、４ ｇのタルトラジンと１０．２ ｇのアシッドレッドを秤量して１００ ｍＬのＨ２Ｏに溶けた。
２．３、Ｆｌｕｏ－８染色混合液：４ ｍＬの反応緩衝液、３２ μＬのｆｌｕｏ－８、３２０ μＬの５０×Ｒｅｄ ｄｙｅ、４０ μＬのプロベネシド。
３、化合物の準備
３．１、ＬＰＡ：ＤＰＢＳ（０．１％脂肪酸フリーＢＳＡを含む）に溶け、濃度が０．８ μＭの母液に調製し、分注して－２０℃に保存した。
３．２、測定待ちの化合物の調製：測定待ちの化合物をＤＭＳＯに溶け、濃度が１０ ｍＭの母液に調製し、－２０℃に保存した。実験時に、化合物をまず、ＤＭＳＯで勾配希釈し（初期濃度５０ μＭ、３倍希釈、１０ポイント）、２００倍濃度の化合物溶液に調製した。そして反応緩衝液により５倍濃度の化合物溶液に希釈し、Ｂｒａｖｏにより３８４ウェルプレート（製品番号＃６００８５９０）に移した。
４、実験の手順
４．１、細胞培地（Ｆ－１２＋１０％ＦＢＳ＋４００ μｇ／ｍＬのハイグロマイシンＢ）でＣＨＯ－Ｋ１／ＬＰＡ１Ｒ細胞を培養した。
４．２、細胞融合度が８０％に達したら、０．２５％パンクレアチンで消化した。
４．３、細胞形態が丸くなると、培地Ｆ－１２（１０％ＦＢＳ）で消化を中止し、細胞を計数した。その後、Ｆ－１２（１０％ＦＢＳ）により密度が６．７×１０５細胞／ｍＬの細胞懸濁液に希釈した。
４．４、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ自動ディスペンサーにより細胞を３８４ウェル黒い細胞培養プレートに加え、１ウェルあたり３０ μＬの細胞懸濁液であり、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターで２０～２４時間培養した。培地を無血清のＦ－１２培地に交換し、２４時間飢餓させた。
４．５、ＬＰＡの用量測定実験。反応緩衝液により６×ＬＰＡ勾配希釈溶液を調製し（初期濃度６０ μＭ、３倍希釈、１０ポイント）、３８４ウェル黒い細胞培養プレートにおける培地を捨て、反応緩衝液に交換した。１０ μＬの５％ＤＭＳＯの反応緩衝液を加え、更に１０ μＬのＦｌｕｏ－８染色混合液を加え、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターにおいて暗所で０．５時間インキュベートした。
４．６、ＦＬＩＰＲで対応するプログラムを設定して６×ＬＰＡ勾配溶液を加え、数値を読み取った。２分間のデータを収集した。
４．７、ＬＰＡの数値からその反応曲線を得て、ＥＣ８０でのＬＰＡの濃度を算出した。６×ＬＰＡ溶液を調製して３８４ウェルプレート（製品番号＃６００８５９０）に入れ、対応する位置でＨＰＥ及びＺＰＥを加えた。ＨＰＥ（効果１００％）は６０ μＭのＬＰＡ、ＺＰＥ（効果０％）は反応緩衝液である。
４．８、化合物の試験。３８４ウェル黒い細胞培養プレートにおける培地を捨て、反応緩衝液に交換した。Ｂｒａｖｏにより１０ μＬの５×化合物溶液を移した後、直ちに１０ μＬのＦｌｕｏ－８染色混合液を加え、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターにおいて暗所で０．５時間インキュベートした。
４．９、ＦＬＩＰＲで対応するプログラムを設定して６×ＬＰＡ溶液を加え、数値を読み取った。２分間のデータを収集した。
４．１０、最後に、出力された蛍光計数を解析して化合物のＩＣ５０を算出した。
５、実験の結果
結論：その結果、上記化合物は優れたＬＰＡＲ１阻害活性を有し、ＬＰＡＲ１拮抗薬としてＬＰＡＲ１標的関連疾患の治療に適用可能であることが示されている。

Claims (18)

  1. 式Ｉ－ａで示される化合物又はその薬用可能な塩であって、
    そのうち、
    Ｒ１は、水素、Ｃ１－６アルキル基、３～６員シクロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、３～６員ヘテロシクリル基、５～６員ヘテロアリール基、－Ｏ－３～６員ヘテロシクリル基、－Ｏ－５～６員ヘテロアリール基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基、３～６員シクロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、３～６員ヘテロシクリル基、５～６員ヘテロアリール基、－Ｏ－３～６員ヘテロシクリル基、－Ｏ－５～６員ヘテロアリール基は、任意選択的に１つ又は複数のＲ４ａで置換され、
    Ｒ２は、水素、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基、３～６員シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクリル基、５～６員ヘテロアリール基、－Ｏ－３～６員ヘテロシクリル基、－Ｏ－５～６員ヘテロアリール基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、３～６員シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクリル基、５～６員ヘテロアリール基、－Ｏ－３～６員ヘテロシクリル基、－Ｏ－５～６員ヘテロアリール基は、任意選択的に１つから複数のＲ４ｂで置換され、
    Ｒ５は、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、メチレンシクロプロピル基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、メチレンシクロプロピルは、任意選択的にハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
    Ｙは、酸素原子又は窒素原子から選ばれ、
    環Ｂは５～６員ヘテロアリール基から選ばれ、前記５～６員ヘテロアリール基は、任意選択的にＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、メチレンシクロプロピル基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基から選ばれる１～３個の置換基で置換され、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、メチレンシクロプロピル基は、任意選択的にハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
    Ｒ３は、水素、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、３～６員シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクリル基、５～６員ヘテロアリール基、－Ｏ－３～６員ヘテロシクリル基、－Ｏ－５～６員ヘテロアリール基、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、３～６員シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクリル基、５～６員ヘテロアリール基、－Ｏ－３～６員ヘテロシクリル基、－Ｏ－５～６員ヘテロアリール基は、任意選択的に１つから複数のＲ４ｃで置換され、
    Ｒ４ａは、それぞれ独立的にハロゲン、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基から選ばれ、
    Ｒ４ｂは、それぞれ独立的にハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基、シアノ基、アミノ基から選ばれ、
    Ｒ４ｃは、それぞれ独立的にハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１－６アルキル基、ハロＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロＣ１－６アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニルオキシ基、Ｃ２－６アルキニルオキシ基、３～６員シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクリル基、３～６員ヘテロシクロアルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルケニルオキシ基、５～６員アリール基又は３～６員ヘテロアリール基から選ばれる、
    式Ｉ－ａで示される化合物又はその薬用可能な塩。
  2. Ｒ１は、水素、Ｃ１－６アルキル基、３～６員シクロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基、３～６員シクロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基は、任意選択的に１つ又は複数のＲ４ａで置換され、
    好ましくは、Ｒ１は水素、メチル基、トリフルオロメチル基、ハロゲンから選ばれ、
    Ｒ４ａは請求項１に定義された通りである、
    請求項１に記載の式Ｉ－ａで示される化合物又はその薬用可能な塩。
  3. Ｒ２は、水素、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基、３～６員シクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、３～６員シクロアルキル基は、任意選択的に１つから複数のＲ４ｂで置換され、
    好ましくは、Ｒ２は、水素、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲンから選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基は、任意選択的に１つから複数のＲ４ｂで置換され、
    より好ましくは、Ｒ２はＣ１－６アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基は、任意選択的に１つから複数のＲ４ｂで置換され、
    Ｒ４ｂは請求項１に定義された通りである、
    請求項１に記載の式Ｉ－ａで示される化合物又はその薬用可能な塩。
  4. 式Ｉ’－ａで示される化合物又はその薬用可能な塩であり、
    そのうち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｙ、環Ｂ、Ｒ３は請求項１での定義の通りである、
    請求項１に記載の式Ｉ－ａで示される化合物又はその薬用可能な塩。
  5. Ｙは酸素原子である、
    請求項１～４のいずれか一項に記載の式Ｉ－ａで示される化合物又はその薬用可能な塩。
  6. 環Ｂは
    から選ばれ、
    前記
    は、任意選択的にＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、メチレンシクロプロピル基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基から選ばれる１～３個の置換基で置換され、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、メチレンシクロプロピル基は、任意選択的にハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換される、
    請求項１～５のいずれか一項に記載の式Ｉ－ａで示される化合物又はその薬用可能な塩。
  7. 環Ｂは、
    から選ばれ、Ｒ３は＊末端に連結され、
    好ましくは、環Ｂは
    から選ばれ、Ｒ３は＊末端に連結される、
    請求項１～６のいずれか一項に記載の式Ｉ－ａで示される化合物又はその薬用可能な塩。
  8. Ｒ３は、水素、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、３～６員シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクリル基、５～６員ヘテロアリール基、－Ｏ－３～６員ヘテロシクリル基、－Ｏ－５～６員ヘテロアリール基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、３～６員シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクリル基、５～６員ヘテロアリール基、－Ｏ－３～６員ヘテロシクリル基、－Ｏ－５～６員ヘテロアリール基は、任意選択的に１つから複数のＲ４ｃで置換され、
    好ましくは、Ｒ３は、水素、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、３～６員シクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、３～６員シクロアルキル基は、任意選択的に１つから複数のＲ４ｃで置換され、
    Ｒ４ｃは請求項１に定義された通りである、
    請求項１～７のいずれか一項に記載の式Ｉ－ａで示される化合物又はその薬用可能な塩。
  9. Ｒ３はＣ１－６アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基は１つから複数のＲ４ｃで置換され、好ましくは、Ｒ３はメチル基から選ばれ、前記メチル基は１つから複数のＲ４ｃで置換され、
    Ｒ４ｃは請求項１に定義された通りである、
    請求項１～８のいずれか一項に記載の式Ｉ－ａで示される化合物又はその薬用可能な塩。
  10. Ｒ３は、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、エチル基、シクロプロピル基、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨＦ２、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、
    から選ばれる、
    請求項１に記載の式Ｉ－ａで示される化合物又はその薬用可能な塩。
  11. Ｒ５はＣ１－６アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基は任意選択的に１つ又は複数のハロゲンで置換され、
    好ましくは、Ｒ５はメチル基から選ばれ、前記メチル基は任意選択的に１～３個のハロゲンで置換される、
    請求項１に記載の式Ｉ－ａで示される化合物又はその薬用可能な塩。
  12. Ｒ４ｃは、それぞれ独立的にハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基、シアノ基、アミノ基から選ばれ、
    或いは、Ｒ４ｃは、それぞれ独立的にＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、３～６員シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクリル基、３～６員ヘテロシクロアルコキシ基から選ばれ、
    或いは、Ｒ４ｃは、それぞれ独立的にハロゲン、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基から選ばれ、
    或いは、Ｒ４ｃは、ハロＣ１－６アルコキシ基又はハロＣ１－６アルキル基である、
    請求項１に記載の式Ｉ－ａで示される化合物又はその薬用可能な塩。
  13. 式Ｉ－ａで示される化合物は、
    から選ばれる、
    請求項１に記載の式Ｉ－ａで示される化合物又はその薬用可能な塩。
  14. 式Ｉ－ａで示される化合物は、
    から選ばれる、
    請求項１に記載の式Ｉ－ａで示される化合物又はその薬用可能な塩。
  15. 請求項１～１４のいずれか一項に記載の式Ｉ－ａで示される化合物の同位体置換体であって、好ましくは、重水素原子置換である、
    同位体置換体。
  16. 少なくとも１種の治療有効量の請求項１～１４のいずれか一項に記載の式Ｉ－ａで示される化合物又はその薬用可能な塩或いは請求項１５に記載の同位体置換体と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、
    医薬組成物。
  17. ＬＰＡ１に関連する疾患を予防及び／又は治療するための薬剤の調製における、請求項１～１４のいずれか一項に記載の式Ｉ－ａで示される化合物又はその薬用可能な塩或いは請求項１５に記載の同位体置換体或いは請求項１６に記載の医薬組成物の、
    使用。
  18. 臓器線維症変性疾患、呼吸器系の疾患、腎臓疾患、肝臓疾患、炎症性疾患、神経系の疾患、心・脳血管疾患、胃腸疾患、疼痛、泌尿器系の疾患、眼疾患、代謝性疾患、癌、移植臓器拒絶を予防及び／又は治療するための薬剤の調製における、請求項１～１４のいずれか一項に記載の式Ｉ－ａで示される化合物又はその薬用可能な塩或いは請求項１５に記載の同位体置換体或いは請求項１６に記載の医薬組成物の、
    使用。
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WO2024153219A1 (zh) * 2023-01-19 2024-07-25 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种三氮唑类化合物的可药用盐、晶型及其制备方法

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR108838A1 (es) * 2016-06-21 2018-10-03 Bristol Myers Squibb Co Ácidos de carbamoiloximetil triazol ciclohexilo como antagonistas de lpa
KR20210061383A (ko) * 2018-09-18 2021-05-27 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Lpa 길항제로서의 시클로펜틸 산
WO2020257135A1 (en) * 2019-06-18 2020-12-24 Bristol-Myers Squibb Company Triazole carboxylic acids as lpa antagonists

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