KR20240038004A - Lpa1 소분자 길항제 - Google Patents
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Abstract
화학식 I-a로 표시되는 트리아졸로피리딘 화합물 및 이에 대한 제조 방법, 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 LPA1 관련 질환의 치료에서 LPA1 수용체 억제제로서 화합물의 용도.
Description
본 개시내용은 약제학적 분야에 속하며 LPA1 소분자 길항제에 관한 것이다.
혈액 인지질은 막 유래 생체활성 지질 매개체이고, 의학에서 가장 중요한 혈액 인지질 중 하나는 리소포스파티드산(LPA)이다. 리소인지질은 증식, 분화, 생존, 이동, 부착, 침입 및 형태발생을 포함한 기본적인 세포 기능에 영향을 미친다. 이러한 기능은 신경발생, 혈관형성, 상처 치유, 섬유증(fibrosis), 면역 및 발암을 포함하나 이에 제한되지 않는 많은 생물학적 과정에 영향을 미친다.
LPA는 단일 분자 실체가 아니라 길이 및 포화도가 달라지는 지방산의 내인성 구조적 변이체 그룹이다. LPA의 구조적 백본은 포스파티딜콜린(PC) 또는 포스파티드산(PA)과 같은 글리세롤-기반 인지질로부터 유래된다. 리소포스파티드산(LPA)은 자가분비 및 측분비 방식으로 특이적 G 단백질 결합 수용체(GPCR) 세트를 통해 작용하는 리소인지질이다. LPA는 동족 GPCR(LPA1, LPA2, LPA3, LPA4, LPA5 및 LPA6)에 결합하여, 세포내 신호전달 경로를 활성화시켜 다양한 생물학적 반응을 생산한다. LPA 수용체의 길항제는 LPA가 역할을 하는 질환, 장애 또는 병태의 치료에서 사용된다.
제1 양태에서, 본 개시내용은 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
여기서 고리 C는 카르복실 또는 P(=O)(OH)2로 치환된 8-15 원 사이클로알킬로부터 선택되고;
R1은 수소, C1-6 알킬, 3-6 원 사이클로알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, 3-6 원 헤테로사이클릴, 5-6 원 헤테로아릴, -O-3-6 원 헤테로사이클릴 및 -O-5-6 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 C1-6 알킬, 3-6 원 사이클로알킬, C1-6 알콕시, 3-6 원 헤테로사이클릴, 5-6 원 헤테로아릴, -O-3-6 원 헤테로사이클릴 또는 -O-5-6 원 헤테로아릴은 하나 이상의 R4a로 임의적으로 치환되고;
-X-는 -CO-NR0-, -CH2-, -Y1- NR0-, -NR0-Y1-, -Y1-O-, -O-Y1-, -S-Y1-, -S(=O)2-Y1- 및 -O-C(=O)-NR0-으로 이루어진 군으로부터 선택되고; Y1은 단일 결합, 알킬렌 및 알케닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 알킬렌 또는 알케닐렌은 하나 이상의 옥소, 하이드록시, 시아노 또는 할로겐으로 임의적으로 치환되고; R0은 수소 및 C1-6 알킬, 바람직하게는 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
W는 질소 원자 및 탄소 원자로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 하이드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, 카르복실, 3-6 원 사이클로알킬, 3-6 원 헤테로사이클릴, 5-6 원 헤테로아릴, -O-3-6 원 헤테로사이클릴 및 -O-5-6 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 3-6 원 사이클로알킬, 3-6 원 헤테로사이클릴, 5-6 원 헤테로아릴, -O-3-6 원 헤테로사이클릴 또는 -O-5-6 원 헤테로아릴은 하나 이상의 R4b로 임의적으로 치환되고;
고리 A는 5-6 원 헤테로아릴로부터 선택되고;
R5는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 메틸렌사이클로프로필, 할로겐, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환되며, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 메틸렌사이클로프로필은 할로겐, 하이드록시, 시아노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
Y는 산소 원자 및 질소 원자로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리 B는 5-6 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 5-6 원 헤테로아릴은 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 메틸렌사이클로프로필, 할로겐, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1-3개의 치환기로 임의적으로 치환되며, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 메틸렌사이클로프로필은 할로겐, 하이드록시, 시아노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
R3은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 3-6 원 사이클로알킬, 3-6 원 헤테로사이클릴, 5-6 원 헤테로아릴, -O-3-6 원 헤테로사이클릴, -O-5-6 원 헤테로아릴, 하이드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노 및 카르복실로 이루어진 군으로부터 선택되고; C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 3-6 원 사이클로알킬, 3-6 원 헤테로사이클릴, 5-6 원 헤테로아릴, -O-3-6 원 헤테로사이클릴 또는 -O-5-6 원 헤테로아릴은 하나 이상의 R4c로 임의적으로 치환되고;
R4a, R4b 및 R4c는 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 옥소, 니트로, 시아노, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐옥시, C2-6 알키닐옥시, 3-6 원 사이클로알킬, 3-6 원 헤테로사이클릴, 3-6 원 헤테로사이클로알콕시, C3-8 사이클로알케닐옥시, 5-6 원 아릴 및 3-6 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에서, 고리 C는 카르복실 또는 P(=O)(OH)2-로 치환된 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에서, 고리 C는 및 로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, 고리 C는 로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에서, -X-는 -CO-NR0-, -CH2-, -Y1-NR0-, -NR0-Y1-, -Y1-O-, -O-Y1-, -S-Y1-, -S(=O)2-Y1- 및 -O-C(=O)-NR0-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y1은 단일 결합, 알킬렌 및 알케닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 알킬렌 또는 알케닐렌은 하나 이상의 옥소, 하이드록시, 시아노 또는 할로겐으로 임의적으로 치환되고;
R0은 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에서, -X-는 -O-, -N-, -S- 및 -SO2-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에서, W는 질소 원자이다.
일부 구현예에서, 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에서, W는 탄소 원자이다.
일부 구현예에서, 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에서, 고리 A는 5-6 원 헤테로아릴로부터 선택되고;
R5는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 메틸렌사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 메틸렌사이클로프로필은 할로겐, 하이드록시, 시아노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에서, R5는 C1-6 알킬로부터 선택되며, 여기서 C1-6 알킬은 하나 이상의 할로겐으로 임의적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에서, R5는 메틸로부터 선택되며, 여기서 메틸은 1-3개의 할로겐으로 임의적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에서, 고리 A는 5-6 원 헤테로아릴로부터 선택되고; R5는 할로겐, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제2 양태에서, 본 개시내용은 화학식 I-a 내지 I-l로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
여기서 R1, R2, R5, Y, 고리 B 및 R3은 화학식 I에 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-i, I-j, I-k 또는 I-l로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에서, R1은 수소, C1-6 알킬, 3-6 원 사이클로알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 C1-6 알킬, 3-6 원 사이클로알킬 또는 C1-6 알콕시는 하나 이상의 R4a로 임의적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-i, I-j, I-k 또는 I-l로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에서, R1은 수소, 3-6 원 헤테로사이클릴, 5-6 원 헤테로아릴, -O-3-6 원 헤테로사이클릴 및 -O-5-6 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 3-6 원 헤테로사이클릴, 5-6 원 헤테로아릴, -O-3-6 원 헤테로사이클릴 또는 -O-5-6 원 헤테로아릴은 하나 이상의 R4a로 임의적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-i, I-j, I-k 또는 I-l로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에서, R1은 수소, C1-6 알킬, 3-6 원 사이클로알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 C1-6 알킬, 3-6 원 사이클로알킬 또는 C1-6 알콕시는 하나 이상의 R4a로 임의적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-i, I-j, I-k 또는 I-l로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에서, R1은 수소, 메틸, 트리플루오로메틸 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-i, I-j, I-k 또는 I-l로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에서, R1은 수소로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-i, I-j, I-k 또는 I-l로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에서, R2는 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 하이드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, 카르복실 및 3-6 원 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 3-6 원 사이클로알킬은 하나 이상의 R4b로 임의적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-i, I-j, I-k 또는 I-l로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에서, R2는 수소, 3-6 원 헤테로사이클릴, 5-6 원 헤테로아릴, -O-3-6 원 헤테로사이클릴 및 -O-5-6 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 3-6 원 헤테로사이클릴, 5-6 원 헤테로아릴, -O-3-6 원 헤테로사이클릴 또는 -O-5-6 원 헤테로아릴은 하나 이상의 R4b로 임의적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-i, I-j, I-k 또는 I-l로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에서, R2는 수소, C1-6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고; C1-6 알킬은 하나 이상의 R4b로 임의적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-i, I-j, I-k 또는 I-l로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에서, R2는 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; C1-6 알킬은 하나 이상의 R4b로 임의적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-i, I-j, I-k 또는 I-l로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에서, R2는 수소, 하이드록시, 할로겐, 니트로, 시아노 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-i, I-j, I-k 또는 I-l로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에서, R2는 메틸로부터 선택된다.
제3 양태에서, 본 개시내용은 화학식 I'-a, I'-b, I'-c, I'-d, I'-e, I'-f, I'-g, I'-h, I'-i, I'-j, I'-k 또는 I'-l로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 추가로 제공한다:
여기서 R1, R2, R5, Y, 고리 B 및 R3은 화학식 I에 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-i, I-j, I-k, I-l, I'-a, I'-b, I'-c, I'-d, I'-e, I'-f, I'-g, I'-h, I'-i, I'-j, I'-k 또는 I'-l로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에서, Y는 산소 원자이다.
일부 구현예에서, 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-i, I-j, I-k, I-l, I'-a, I'-b, I'-c, I'-d, I'-e, I'-f, I'-g, I'-h, I'-i, I'-j, I'-k 또는 I'-l로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에서, Y는 질소 원자이다.
일부 구현예에서, 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-i, I-j, I-k, I-l, I'-a, I'-b, I'-c, I'-d, I'-e, I'-f, I'-g, I'-h, I'-i, I'-j, I'-k 또는 I'-l로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에서, 고리 B는 및 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 메틸렌사이클로프로필, 할로겐, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1-3개의 치환기로 임의적으로 치환되며, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 메틸렌사이클로프로필은 할로겐, 하이드록시, 시아노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-i, I-j, I-k, I-l, I'-a, I'-b, I'-c, I'-d, I'-e, I'-f, I'-g, I'-h, I'-i, I'-j, I'-k 또는 I'-l로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에서, 고리 B는 및 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 메틸렌사이클로프로필, 할로겐, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1-3개의 치환기로 임의적으로 치환되며, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 메틸렌사이클로프로필은 할로겐, 하이드록시, 시아노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-i, I-j, I-k, I-l, I'-a, I'-b, I'-c, I'-d, I'-e, I'-f, I'-g, I'-h, I'-i, I'-j, I'-k 또는 I'-l로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에서, 고리 B는 로부터 선택되고;
는 C1-6 알킬, 할로겐 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1-3개의 치환기로 임의적으로 치환되며, 여기서 C1-6 알킬은 할로겐, 하이드록시, 시아노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-i, I-j, I-k, I-l, I'-a, I'-b, I'-c, I'-d, I'-e, I'-f, I'-g, I'-h, I'-i, I'-j, I'-k 또는 I'-l로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에서, 고리 B는 및 로 이루어진 군으로부터 선택되고, R3은 * 끝에 부착된다.
일부 구현예에서, 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-i, I-j, I-k, I-l, I'-a, I'-b, I'-c, I'-d, I'-e, I'-f, I'-g, I'-h, I'-i, I'-j, I'-k 또는 I'-l로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에서, 고리 B는 로부터 선택되고, R3은 * 끝에 부착된다.
일부 구현예에서, 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-i, I-j, I-k, I-l, I'-a, I'-b, I'-c, I'-d, I'-e, I'-f, I'-g, I'-h, I'-i, I'-j, I'-k 또는 I'-l로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에서, 고리 B는 로부터 선택되고, R3은 * 끝에 부착된다.
일부 구현예에서, 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-i, I-j, I-k, I-l, I'-a, I'-b, I'-c, I'-d, I'-e, I'-f, I'-g, I'-h, I'-i, I'-j, I'-k 또는 I'-l로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에서, 고리 B는 로부터 선택되고, R3은 * 끝에 부착되고; 는 C1-6 알킬, 할로겐 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1-3개의 치환기로 임의적으로 치환되며, 여기서 C1-6 알킬은 할로겐, 하이드록시, 시아노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-i, I-j, I-k, I-l, I'-a, I'-b, I'-c, I'-d, I'-e, I'-f, I'-g, I'-h, I'-i, I'-j, I'-k 또는 I'-l로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에서, R3은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 3-6 원 사이클로알킬, 3-6 원 헤테로사이클릴, 5-6 원 헤테로아릴, -O-3-6 원 헤테로사이클릴 및 -O-5-6 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 3-6 원 사이클로알킬, 3-6 원 헤테로사이클릴, 5-6 원 헤테로아릴, -O-3-6 원 헤테로사이클릴 또는 -O-5-6 원 헤테로아릴은 하나 이상의 R4c로 임의적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-i, I-j, I-k, I-l, I'-a, I'-b, I'-c, I'-d, I'-e, I'-f, I'-g, I'-h, I'-i, I'-j, I'-k 또는 I'-l로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에서, R3은 수소, 하이드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노 및 카르복실로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-i, I-j, I-k, I-l, I'-a, I'-b, I'-c, I'-d, I'-e, I'-f, I'-g, I'-h, I'-i, I'-j, I'-k 또는 I'-l로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에서, R3은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 3-6 원 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 3-6 원 사이클로알킬은 하나 이상의 R4c로 임의적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-i, I-j, I-k, I-l, I'-a, I'-b, I'-c, I'-d, I'-e, I'-f, I'-g, I'-h, I'-i, I'-j, I'-k 또는 I'-l로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에서, R3은 메틸, 메톡시, 에틸, 프로필, 에톡시, 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸 및 사이클로부틸옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 메틸, 메톡시, 에틸, 프로필, 에톡시, 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸 또는 사이클로부틸옥시는 1-3개의 R4c로 임의적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-i, I-j, I-k, I-l, I'-a, I'-b, I'-c, I'-d, I'-e, I'-f, I'-g, I'-h, I'-i, I'-j, I'-k 또는 I'-l로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에서, R3은 메틸, 에틸, 프로필 및 사이클로부틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; 메틸, 에틸, 프로필 또는 사이클로부틸은 1-3개의 R4c로 임의적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-i, I-j, I-k, I-l, I'-a, I'-b, I'-c, I'-d, I'-e, I'-f, I'-g, I'-h, I'-i, I'-j, I'-k 또는 I'-l로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에서, R3은 C1-6 알킬로부터 선택되고; C1-6 알킬은 하나 이상의 R4c로 치환된다.
일부 구현예에서, 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-i, I-j, I-k, I-l, I'-a, I'-b, I'-c, I'-d, I'-e, I'-f, I'-g, I'-h, I'-i, I'-j, I'-k 또는 I'-l로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에서, R3은 메틸로부터 선택되고; 메틸은 하나 이상의 R4c로 치환된다.
일부 구현예에서, 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-i, I-j, I-k, I-l, I'-a, I'-b, I'-c, I'-d, I'-e, I'-f, I'-g, I'-h, I'-i, I'-j, I'-k 또는 I'-l로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에서, R3은 트리플루오로메틸, 에틸, 이소프로필, 디플루오로에톡시, 에톡시, 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸, -CH2OCH3, 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-i, I-j, I-k, I-l, I'-a, I'-b, I'-c, I'-d, I'-e, I'-f, I'-g, I'-h, I'-i, I'-j, I'-k 또는 I'-l로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에서, R3은 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 에틸, 사이클로프로필, -CH2OCH3, -CH2OCHF2, -CH2OCH2CH3, 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-i, I-j, I-k, I-l, I'-a, I'-b, I'-c, I'-d, I'-e, I'-f, I'-g, I'-h, I'-i, I'-j, I'-k 또는 I'-l로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에서, R5는 C1-6 알킬로부터 선택되며, 여기서 C1-6 알킬은 하나 이상의 할로겐으로 임의적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-i, I-j, I-k, I-l, I'-a, I'-b, I'-c, I'-d, I'-e, I'-f, I'-g, I'-h, I'-i, I'-j, I'-k 또는 I'-l로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에서, R5는 메틸로부터 선택되며, 여기서 메틸은 1-3개의 할로겐으로 임의적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-i, I-j, I-k, I-l, I'-a, I'-b, I'-c, I'-d, I'-e, I'-f, I'-g, I'-h, I'-i, I'-j, I'-k 또는 I'-l로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에서, 각각의 R4a는 할로겐, 하이드록시, 옥소, 니트로, 시아노 및 아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-i, I-j, I-k, I-l, I'-a, I'-b, I'-c, I'-d, I'-e, I'-f, I'-g, I'-h, I'-i, I'-j, I'-k 또는 I'-l로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에서, 각각의 R4a는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 3-6 원 사이클로알킬, 3-6 원 헤테로사이클릴 및 3-6 원 헤테로사이클로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-i, I-j, I-k, I-l, I'-a, I'-b, I'-c, I'-d, I'-e, I'-f, I'-g, I'-h, I'-i, I'-j, I'-k 또는 I'-l로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에서, 각각의 R4a는 C2-6 알케닐옥시, C2-6 알키닐옥시, 3-6 원 사이클로알킬, 3-6 원 헤테로사이클릴, 3-6 원 헤테로사이클로알콕시, C3-8 사이클로알케닐옥시, 5-6 원 아릴 및 3-6 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-i, I-j, I-k, I-l, I'-a, I'-b, I'-c, I'-d, I'-e, I'-f, I'-g, I'-h, I'-i, I'-j, I'-k 또는 I'-l로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에서, R4a는 할로겐, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 사이클로프로폭시 및 사이클로부톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-i, I-j, I-k, I-l, I'-a, I'-b, I'-c, I'-d, I'-e, I'-f, I'-g, I'-h, I'-i, I'-j, I'-k 또는 I'-l로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에서, 각각의 R4b는 할로겐, 하이드록시, 옥소, 니트로, 시아노 및 아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-i, I-j, I-k, I-l, I'-a, I'-b, I'-c, I'-d, I'-e, I'-f, I'-g, I'-h, I'-i, I'-j, I'-k 또는 I'-l로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에서, 각각의 R4b는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 3-6 원 사이클로알킬, 3-6 원 헤테로사이클릴 및 3-6 원 헤테로사이클로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-i, I-j, I-k, I-l, I'-a, I'-b, I'-c, I'-d, I'-e, I'-f, I'-g, I'-h, I'-i, I'-j, I'-k 또는 I'-l로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에서, 각각의 R4b는 C2-6 알케닐옥시, C2-6 알키닐옥시, 3-6 원 사이클로알킬, 3-6 원 헤테로사이클릴, 3-6 원 헤테로사이클로알콕시, C3-8 사이클로알케닐옥시, 5-6 원 아릴 및 3-6 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-i, I-j, I-k, I-l, I'-a, I'-b, I'-c, I'-d, I'-e, I'-f, I'-g, I'-h, I'-i, I'-j, I'-k 또는 I'-l로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에서, 각각의 R4b는 할로겐, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 사이클로프로폭시 및 사이클로부톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-i, I-j, I-k, I-l, I'-a, I'-b, I'-c, I'-d, I'-e, I'-f, I'-g, I'-h, I'-i, I'-j, I'-k 또는 I'-l로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에서, 각각의 R4c는 할로겐, 하이드록시, 옥소, 니트로, 시아노 및 아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-i, I-j, I-k, I-l, I'-a, I'-b, I'-c, I'-d, I'-e, I'-f, I'-g, I'-h, I'-i, I'-j, I'-k 또는 I'-l로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에서, 각각의 R4c는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 3-6 원 사이클로알킬, 3-6 원 헤테로사이클릴 및 3-6 원 헤테로사이클로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-i, I-j, I-k, I-l, I'-a, I'-b, I'-c, I'-d, I'-e, I'-f, I'-g, I'-h, I'-i, I'-j, I'-k 또는 I'-l로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에서, 각각의 R4c는 C2-6 알케닐옥시, C2-6 알키닐옥시, 3-6 원 사이클로알킬, 3-6 원 헤테로사이클릴, 3-6 원 헤테로사이클로알콕시, C3-8 사이클로알케닐옥시, 5-6 원 아릴 및 3-6 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-i, I-j, I-k, I-l, I'-a, I'-b, I'-c, I'-d, I'-e, I'-f, I'-g, I'-h, I'-i, I'-j, I'-k 또는 I'-l로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에서, 각각의 R4c는 할로겐, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 사이클로프로폭시 및 사이클로부톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
제4 양태에서, 본 개시내용은 아래 제시된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 추가로 제공한다:
제5 양태에서, 본 개시내용은 아래 제시된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 추가로 제공한다:
제6 양태에서, 본 개시내용은 제1, 제2, 제3, 제4 또는 제5 양태에 제시된 화합물의 동위원소 치환된 형태를 추가로 제공하고; 바람직하게는, 동위원소 치환은 중수소 원자로의 치환이다.
제7 양태에서, 본 개시내용은 제1, 제2, 제3, 제4 또는 제5 양태에 제시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제6 양태에 제시된 동위원소 치환된 형태, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 추가로 제공한다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물의 단위 용량은 0.001 mg-1000 mg이다.
특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 조성물의 총 중량을 기준으로 0.01-99.99%의 전술한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 0.1-99.9%의 전술한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 0.5%-99.5%의 전술한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 1%-99%의 전술한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 2%-98%의 전술한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 조성물의 총 중량을 기준으로 0.01%-99.99%의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 0.1%-99.9%의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 0.5%-99.5%의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 1%-99%의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 2%-98%의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다.
본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 제1, 제2, 제3, 제4 또는 제5 양태에 제시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제6 양태에 제시된 동위원소 치환된 형태, 또는 제7 양태에 제시된 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 LPA1 관련 병태를 예방 및/또는 치료하는 방법을 추가로 제공한다.
본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 제1, 제2, 제3, 제4 또는 제5 양태에 제시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제6 양태에 제시된 동위원소 치환된 형태, 또는 제7 양태에 제시된 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 장기 섬유증 질환(organ fibrotic disease), 호흡기 질환(respiratory disease), 신장 질환(renal disease), 간 질환(hepatic disease), 염증성 질환(inflammatory disease), 신경 질환(neurological disease), 심혈관 및 뇌혈관 질환(cardiovascular and cerebrovascular disease), 위장관 질환(gastrointestinal disease), 통증(pain), 비뇨기과 질환(urological disease), 안과 질환(ophthalmic disease), 대사 질환(metabolic disease), 암 또는 이식 거부(transplant rejection)를 예방 및/또는 치료하는 방법을 추가로 제공한다.
본 개시내용은 LPA1 관련 병태를 예방 및/또는 치료하기 위한 약제의 제조에서 제1, 제2, 제3, 제4 또는 제5 양태에 제시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제6 양태에 제시된 동위원소 치환된 형태, 또는 제7 양태에 제시된 약제학적 조성물의 용도를 추가로 제공한다.
본 개시내용은 장기 섬유증 질환, 호흡기 질환, 신장 질환, 간 질환, 염증성 질환, 신경 질환, 심혈관 및 뇌혈관 질환, 위장관 질환, 통증, 비뇨기과 질환, 안과 질환, 대사 질환, 암 또는 이식 거부를 예방 및/또는 치료하기 위한 약제의 제조에서 제1, 제2, 제3, 제4 또는 제5 양태에 제시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제6 양태에 제시된 동위원소 치환된 형태, 또는 제7 양태에 제시된 약제학적 조성물의 용도를 추가로 제공한다.
본 개시내용은 LPA1 관련 병태를 예방 및/또는 치료하기 위한 약제에서 사용하기 위한 제1, 제2, 제3, 제4 또는 제5 양태에 제시된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제6 양태에 제시된 바와 같은 동위원소 치환된 형태, 또는 제7 양태에 제시된 바와 같은 약제학적 조성물을 추가로 제공한다.
본 개시내용은 장기 섬유증 질환, 호흡기 질환, 신장 질환, 간 질환, 염증성 질환, 신경 질환, 심혈관 및 뇌혈관 질환, 위장관 질환, 통증, 비뇨기과 질환, 안과 질환, 대사 질환, 암 또는 이식 거부를 예방 및/또는 치료하기 위한 약제에서 사용하기 위한 제1, 제2, 제3, 제4 또는 제5 양태에 제시된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제6 양태에 제시된 바와 같은 동위원소 치환된 형태, 또는 제7 양태에 제시된 바와 같은 약제학적 조성물을 추가로 제공한다.
장기 섬유증 질환은 폐 섬유증(pulmonary fibrosis)(특히 특발성 폐 섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis)), 신장 섬유증(renal fibrosis), 간 섬유증(hepatic fibrosis), 피부 섬유증(skin fibrosi), 장 섬유증(intestinal fibrosis), 및 안구 섬유증(ocular fibrosis)을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
호흡기 질환은 천식(asthma), 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease, COPD), 기관지 경련(bronchospasm), 기침(cough), 만성 기침(chronic cough), 및 호흡 부전(respiratory failure)을 포함한 호흡기 장애를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
신장 질환은 급성 신장 손상(acute kidney injury) 및 만성 신장 질환(chronic kidney disease)을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
간 질환은 알코올성 지방간염(alcoholic steatohepatitis), 비알코올성 지방간염(nonalcoholic steatohepatitis), 급성 및 만성 간염(acute and chronic hepatitis), 간경변증(cirrhosis of the liver), 및 간기능 저하(hepatic hypofunction)와 같은 간 질환을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
염증성 질환은 자가면역 질환(autoimmune disease), 염증(inflammation), 관절염(arthritis), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 경피증(scleroderma), 레이노 현상(Raynaud's phenomenon), 및 만성 소양증(chronic pruritus)을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
신경 질환은 노인성 치매(senile dementia), 파킨슨병(Parkinson's disease), 신경변성(neurodegeneration), 외상성 뇌 손상(traumatic brain injury), 간질(epilepsy), 정신 질환(mental disease), 및 수면 장애(sleep disorder)를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
심혈관 및 뇌혈관 질환은 콜라겐 혈관 질환(collagen vascular disease), 심근경색(myocardial infarction), 뇌졸중(stroke), 혈전증(thrombosis), 죽상동맥경화증(atherosclerosis), 심부전(heart failure), 및 고혈압(hypertension)을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
위장관 질환은 결장 증후군(colon syndrome), 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease), 소화관 질환(digestive tract disease), 및 위장관 기능장애(gastrointestinal dysfunction)를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
통증은 암성 통증(cancer pain), 신경병성 통증(neuropathic pain), 염증성 통증(inflammatory pain), 수술 통증(surgical pain), 내장 통증(visceral pain), 치통(dental pain), 월경전 통증(premenstrual pain), 중추 통증(central pain), 화상으로 인한 통증(pain caused by burns), 편두통(migraine) 또는 군발성 두통(cluster headache), 및 만성 통증(chronic pain)을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
비뇨기과 질환은 요실금(urinary incontinence), 배뇨 곤란(dysuria), 방광염(cystitis), 전립선 비대증(prostatic hyperplasia), 전립성 비대증과 연관된 비뇨기 기능장애, 방광 경부 경화증(bladder neck sclerosis), 및 활동부전 방광(underactive bladder)을 포함한다.
안과 질환은 황반변성(macular degeneration) 및 당뇨병성 망막병증(diabetic retinopathy)을 포함한다.
암은 유방암(breast cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 난소암(ovarian cancer), 전립선암(prostate cancer), 교모세포종(glioblastoma), 골암(bone cancer), 결장암(colon cancer), 장암(intestinal cancer), 두경부암(head and neck cancer), 흑색종(melanoma), 다발성 골수종(multiple myeloma), 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia), 및 종양 전이(tumor metastasis)를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에 기재된 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 무기 염 또는 유기 염으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 특이적인 기하학적 또는 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 개시내용은 시스(cis) 및 트랜스(trans) 이성질체, (-)- 및 (+)-거울상이성질체, (R)- 및 (S)-거울상이성질체, 부분입체이성질체, (D)-이성질체,(L)-이성질체, 및 라세믹 혼합물 및 이의 다른 혼합물, 예컨대 거울상이성질체적으로 또는 부분입체이성질체적으로 풍부한 혼합물을 포함한 이러한 모든 화합물을 포괄하며, 이들 모두는 본 개시내용의 범위 내에 있다. 추가적인 비대칭 탄소 원자는 알킬 기와 같은 치환기에 존재할 수 있다. 이러한 모든 이성질체 및 이의 혼합물은 본 개시내용의 범위 내에 포함된다. 비대칭 탄소 원자를 함유하는 본 개시내용의 화합물은 광학적 활성 순수 형태 또는 라세믹 형태로 단리될 수 있다. 광학적 활성 순수 형태는 라세믹 혼합물로부터 단리될 수 있거나 키랄 출발 물질 또는 키랄 시약을 사용하여 합성될 수 있다.
광학적 활성 (R)- 및 (S)-거울상이성질체, 및 D- 및 L-이성질체는 키랄 합성, 키랄 시약 또는 다른 통상적인 기술에 의해 제조될 수 있다. 본 개시내용의 특정 화합물의 하나의 거울상이성질체가 바람직한 경우, 이는 비대칭 합성 또는 키랄 보조제를 사용한 유도체화에 의해 제조될 수 있으며, 여기서 부분입체이성질체의 생성된 혼합물은 분리되고 보조 기는 절단되어 원하는 순수 거울상이성질체를 제공한다. 대안적으로, 분자가 염기성 작용기(예를 들어, 아미노) 또는 산성 작용기(예를 들어, 카르복실)를 함유하는 경우, 부분입체이성질체의 염은 적절한 광학적 활성 산 또는 염기로 형성된 후, 당업계에 알려진 통상적인 방법에 의해 부분입체이성질체를 분리하고, 순수 거울상이성질체는 회수에 의해 수득된다. 게다가, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체의 분리는 일반적으로 키랄 정지상을 사용하여, 임의적으로 화학적 유도체화와 조합하여(예를 들어, 아민으로부터 카르바메이트 형성) 크로마토그래피에 의해 달성된다.
본 발명의 화합물의 화학적 구조에서, 결합 은 명시되지 않은 배열을 나타내며, 즉, 키랄 이성질체가 화학적 구조에 존재하는 경우, 결합 은 또는 일 수 있거나, 및 의 배열을 모두 포함한다. 본 개시내용의 화합물의 화학적 구조에서, 결합 은 배열을 명시하지 않으며, 즉, 결합 에 대한 배열은 E 배열 또는 Z 배열일 수 있거나, E 배열 및 Z 배열을 모두 포함할 수 있다.
본 개시내용의 화합물 및 중간체는 또한 상이한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있고, 이러한 형태는 모두 본 개시내용의 범위 내에 포함된다. 용어 "호변이성질체" 또는 "호변이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환될 수 있는 상이한 에너지의 구조적 이성질체를 지칭한다. 예를 들어, 양성자 호변이성질체(양성자 전달 호변이성질체로도 알려짐)는 케토-에놀, 이민-엔아민, 및 락탐-락팀 이성질체화와 같은 양성자 이동을 통한 상호전환을 포함한다. 락탐-락팀 평형의 예는 아래 제시된 바와 같이 A와 B 사이에 존재한다:
본 발명의 모든 화합물은 형태 A 또는 형태 B로 도출될 수 있다. 모든 호변이성질체 형태는 본 발명의 범위 내에 속한다. 화합물의 명칭은 임의의 호변이성질체를 제외하지 않는다.
본 개시내용은 본원에 언급된 것과 동일하지만 자연에서 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량 수와 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자에 의해 대체된 하나 이상의 원자를 갖는 동위원소로 표지된 화합물을 추가로 포함한다. 본 개시내용의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 123I, 125I 및 36Cl과 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 요오드, 및 염소의 동위원소를 포함한다.
달리 언급되지 않는 한, 위치가 구체적으로 할당된 중수소(D)인 경우, 위치는 중수소의 자연 존재비(이는 0.015%임)보다 적어도 1000배 더 큰 존재비(즉, 적어도 10% 중수소 혼입)를 갖는 중수소로 해석되어야 한다. 예시 화합물은 자연 존재비보다 적어도 1000배, 자연 존재비보다 적어도 2000배, 자연 존재비보다 적어도 3000배, 자연 존재비보다 적어도 4000배, 자연 존재비보다 적어도 5000배, 자연 존재비보다 적어도 6000배, 또는 자연 존재비보다 더 많은 배수로 더 큰 존재비를 갖는 중수소를 포함한다. 본 개시내용은 다양한 중수소화 형태의 화합물을 추가로 포함한다. 탄소 원자에 연결된 각각의 이용가능한 수소 원자는 독립적으로 중수소 원자에 의해 대체될 수 있다. 당업자는 관련 문헌을 참조함으로써 화합물을 중수소화 형태로 합성할 수 있다. 상업적으로 이용가능한 중수소화 출발 물질은 중수소화 화합물을 제조하는 데 사용될 수 있거나, 이들은 중수소화 보란, 테트라하이드로푸란 중 삼중수소화 보란, 중수소화 리튬 알루미늄 수소화물, 중수소화 요오도에탄, 중수소화 요오도메탄 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 중수소화 시약을 사용한 통상적인 기술을 사용하여 합성될 수 있다.
"임의적으로" 또는 "임의적"은 후속적으로 기재된 사건 또는 상황이 반드시는 아니지만 발생할 수 있고 사건 또는 상황이 발행하거나 발행하지 않는 경우를 설명에 포함함을 의미한다. 예를 들어, "할로겐 또는 시아노로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬"은 할로겐 또는 시아노가 반드시는 아니지만 존재할 수 있고 알킬이 할로겐 또는 시아노로 치환되는 경우 및 알킬이 할로겐 및 시아노로 치환되지 않는 경우를 설명에 포함함을 의미한다.
용어 및 정의:
"약제학적 조성물"은 본원에 기재된 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 또는 전구약물, 및 다른 화학적 구성요소, 예를 들어, 생리학적으로 허용되는 담체 및 부형제 중 하나 이상을 함유하는 혼합물을 지칭한다. 약제학적 조성물은 유기체로의 투여를 촉진하며, 이는 활성 성분의 흡수를 용이하게 하여, 생물학적 활성을 발휘하도록 의도된다.
"약제학적으로 허용되는 부형제"는 인간 또는 가축에서 사용하기 위해 허용되는 것으로 미국 식품의약국(U.S. food and drug administration)에 의해 승인된 임의의 보조제, 담체, 부형제, 활주제, 감미료, 희석제, 보존제, 염료/착색제, 향미제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 현탁제, 안정화제, 등장성 제제, 용매 또는 유화제를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에 기재된 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 의학적 질환의 증상 또는 병태를 개선하거나 예방하기에 충분한 양을 포함한다. 유효량은 또한 진단을 허용하거나 용이하게 하기에 충분한 양을 지칭한다. 특정 환자 또는 수의학 대상체에 대한 유효량은 치료될 병태, 환자의 일반적인 건강, 투여 방법 및 경로 및 투여량, 및 부작용의 심각도와 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 유효량은 상당한 부작용 또는 독성 효과를 피하기 위한 최대 용량 또는 투여 레지멘일 수 있다.
"알킬"은 1 내지 20개 탄소 원자의 선형 및 분지형 기, 및 1 내지 6개 탄소 원자를 함유하는 알킬을 포함한 포화 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 비제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 이의 다양한 분지형 이성질체 등을 포함한다. 알킬은 치환 또는 비치환될 수 있고, 치환되는 경우, 치환기는 임의의 접근가능한 부착점에서 바람직하게는 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 3-7 원 사이클로알킬 및 3-7 원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 기 중 하나 이상으로 치환될 수 있으며, 여기서 알킬, 알콕시, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 할로겐, 하이드록시, 니트로, 시아노 또는 아미노로 임의적으로 치환된다.
용어 "사이클로알킬"은 포화 또는 부분적 불포화된 단환식 또는 다환식 탄화수소 치환기를 지칭한다. 사이클로알킬 고리는 3 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다. 단환식 사이클로알킬의 비제한적인 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐 등을 포함한다. 다환식 사이클로알킬은 스피로사이클로알킬, 융합된 사이클로알킬 및 가교된 사이클로알킬을 포함한다. 사이클로알킬은 치환 또는 비치환될 수 있고, 치환되는 경우, 치환기는 임의의 접근가능한 부착점에서 바람직하게는 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 3-7 원 사이클로알킬 및 3-7 원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 기 중 하나 이상으로 치환될 수 있으며, 여기서 알킬, 알콕시, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 할로겐, 하이드록시, 니트로, 시아노 또는 아미노로 임의적으로 치환된다.
용어 "헤테로사이클릴"은 3 내지 20개의 고리 원자를 함유하고, 그 중 하나 이상이 질소, 산소 및 S(O)m(여기서 m은 0 내지 2의 정수임)으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자이지만, -O-O-, -O-S- 또는 -S-S-의 고리 모이어티를 함유하지 않고, 다른 고리 원자가 탄소인, 포화 또는 부분적 불포화된 단환식 또는 다환식 탄화수소 치환기를 지칭한다. 바람직하게는 3 내지 12개의 고리 원자를 함유하며, 그 중 1 내지 4개는 헤테로원자이고; 보다 바람직하게는, 3 내지 6개의 고리 원자를 함유한다. "헤테로사이클릴"의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
헤테로사이클릴 고리는 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합될 수 있으며, 여기서 모 구조에 부착된 고리는 헤테로사이클로알킬이고; 그의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
헤테로사이클릴은 임의적으로 치환 또는 비치환될 수 있고, 치환되는 경우, 치환기는 바람직하게는 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 3-6 원 사이클로알킬 및 3-6 원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 기 중 하나 이상이며, 여기서 알킬, 알콕시, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 할로겐, 하이드록시, 니트로, 시아노 또는 아미노로 임의적으로 치환된다.
용어 "알콕시"는 -O-(알킬)을 지칭하며, 여기서 알킬은 위에 정의된 바와 같다. 알콕시의 비제한적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 및 부톡시를 포함한다. 알콕시는 임의적으로 치환 또는 비치환될 수 있고, 치환되는 경우, 치환기는 바람직하게는 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 3-7 원 사이클로알킬 및 3-7 원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 기 중 하나 이상이며, 여기서 알킬, 알콕시, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 할로겐, 하이드록시, 니트로, 시아노 또는 아미노로 임의적으로 치환된다.
용어 "1가 기"는 화합물로부터 1가 원자 또는 기를 "공식적으로" 제거함으로써 수득된 원자 또는 기를 지칭한다. "-일렌"은 화합물로부터 2개의 1가 원자 또는 원자 기 또는 1개의 2가 원자 또는 원자 기를 "공식적으로" 제거함으로써 형성된 기를 지칭한다. 용어 "알킬렌"은 1 내지 20개의 탄소 원자의 선형 및 분지형 -일렌 기를 포함하여, 2개의 수소 원자가 알칸 분자로부터 제거된 후 알칸 분자의 나머지를 지칭한다. 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬렌의 비제한적인 예는 메틸렌(-CH2-) 및 에틸렌(예를 들어, -CH2CH2- 또는 -CH(CH3)-)을 포함한다. 달리 언급되지 않는 한, 알킬렌은 치환 또는 비치환될 수 있고, 치환되는 경우, 치환기는 임의의 접근가능한 부착점에서 바람직하게는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 기 중 하나 이상으로 치환될 수 있다.
마찬가지로, "알킬렌옥시", "알케닐렌", "알케닐렌옥시", "사이클로알킬렌" 및 "헤테로사이클릴렌"의 정의는 "알킬렌"의 정의와 유사하다.
용어 "아릴"은 페닐 및 나프틸과 같은 공액 π-전자 시스템을 갖는 6-14 원, 바람직하게는 6-12 원, 모든 탄소 단환식 또는 융합된 다환식(즉, 한 쌍의 인접한 탄소 원자를 공유하는 고리) 기를 지칭한다. 아릴 고리는 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 사이클로알킬 고리에 융합될 수 있으며, 여기서 모 구조에 부착된 고리는 아릴 고리이고; 그의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
아릴은 치환 또는 비치환될 수 있고, 치환되는 경우, 치환기는 바람직하게는 할로겐, 하이드록시, 옥소, 니트로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐옥시, C2-6 알키닐옥시, C3-6 사이클로알콕시, 3-6 원 헤테로사이클로알콕시, C3-8 사이클로알케닐옥시, 및 5-6 원 아릴 또는 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 기 중 하나 이상이며, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐옥시, C2-6 알키닐옥시, C3-6 사이클로알콕시, 3-6 원 헤테로사이클로알콕시, C3-8 사이클로알케닐옥시, 또는 5-6 원 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된다.
용어 "헤테로아릴"은 1 내지 4개의 헤테로원자 및 5 내지 14개의 고리 원자를 함유하는 헤테로방향족 시스템을 지칭하며, 여기서 헤테로원자는 산소, 황 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택된다. 헤테로아릴은 바람직하게는 6- 내지 12-원이고, 보다 바람직하게는 5- 또는 6-원이다. 예를 들어, 그의 비제한적인 예는 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 티아디아졸, 피라지닐, 티아졸릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 등을 포함한다.
헤테로아릴 고리는 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 사이클로알킬 고리에 융합될 수 있으며, 여기서 모 구조에 부착된 고리는 헤테로아릴 고리이고; 그의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
헤테로아릴은 임의적으로 치환 또는 비치환될 수 있고, 치환되는 경우, 치환기는 바람직하게는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 기 중 하나 이상이다.
용어 "스피로"는 2개의 고리가 1개의 원자를 공유하는 화합물을 지칭한다. 스피로사이클로알킬의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
용어 "융합된"은 2개의 인접한 원자를 공유하여 2개 이상의 고리를 융합함으로써 형성된 화합물을 지칭한다. 융합된 사이클로알킬의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
용어 "가교된"은 2개의 인접하지 않은 고리 원자를 공유하는 2개 이상의 환식 구조에 의해 형성된 구조를 지칭한다. 구성 고리의 수에 따라, 가교된 사이클로알킬은 이환식, 삼환식, 사환식 또는 다환식 가교된 사이클로알킬, 바람직하게는 이환식, 삼환식 또는 사환식 가교된 사이클로알킬, 보다 바람직하게는 이환식 또는 삼환식 가교된 사이클로알킬일 수 있다. 가교된 사이클로알킬의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
용어 "하이드록시"는 -OH 기를 지칭한다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.
용어 "시아노"는 -CN을 지칭한다.
용어 "아미노"는 -NH2를 지칭한다.
용어 "니트로"는 -NO2를 지칭한다.
용어 "옥소"는 =O 치환기를 지칭한다.
용어 "카르복실"은 COOH를 지칭한다.
"치환된"은 기 내의 하나 이상, 바람직하게는 최대 5개, 보다 바람직하게는 1 내지 3개의 수소 원자가 상응하는 수의 치환기로 독립적으로 치환된다는 것을 의미한다. 치환기가 케톤 또는 옥소(즉, =O)인 경우, 원자 상의 2개의 수소가 대체된다.
본 개시내용은 실시예를 참조하여 아래에 추가로 기재되며, 이는 본 개시내용의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
본 개시내용의 실시예에 명시된 조건이 없는 실험적 절차는 일반적으로 통상적인 조건에 따라, 또는 출발 물질 또는 상용 제품의 제조사에 의해 권장된 조건에 따라 수행되었다. 명시된 출처가 없는 시약은 상업적으로 입수가능한 통상적인 시약이다.
화합물의 구조는 핵 자기 공명(NMR) 분광법 및/또는 질량 분광법(LCMS)에 의해 결정되었다. NMR 이동(δ)은 10-6(ppm)으로 주어진다. NMR 분석은 디메틸 술폭사이드-D6(DMSO-d 6 ), 클로로포름-D(CDCl3) 및 메탄올-D4(CD3OD)를 용매로서 사용하고 테트라메틸실란(TMS)을 내부 표준으로 사용하여 Bruker AVANCE-400 핵 자기 공명 기기에서 수행되었다. 화합물의 광학 이성질체(이성질체)의 공간 구성은 단결정 매개변수를 결정함으로써 추가로 확인될 수 있다.
고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 분석은 Waters ACQUITY 초고성능 LC, Shimadzu LC-20A 시스템, Shimadzu LC-2010HT 시리즈, 또는 Agilent 1200 LC 고성능 액체 크로마토그래프(ACQUITY UPLC BEH C18 1.7 μm 2.1 x 50 mm 컬럼, Ultimate XB-C18 3.0 x 150 mm 컬럼, 또는 Xtimate C18 2.1 x 30 mm 컬럼)에서 수행되었다.
질량 분광법(MS) 분석은 100-1200의 질량 스캔 범위를 갖는 양이온/음이온 스캔 모드로 Waters SQD2 질량 분광계에서 수행되었다.
키랄 HPLC 분석은 Chiralpak IG-3 100 x 4.6 mm I.D., 3 μm; Chiralpak AD-3 150 x 4.6 mm I.D., 3 μm; Chiralpak IH-3 50 x 4.6 mm I.D., 3 μm; Chiralpak AS-3 150 x 4.6 mm I.D., 3 μm; Chiralpak AS-3 100 x 4.6 mm I.D., 3 μm; 및 Chiralcel OJ-3 100 x 4.6 mm I.D., 3 μm 크로마토그래피 컬럼을 사용하여 수행되었다.
Yantai Huanghai HSGF254 또는 Qingdao GF254 실리카 겔 플레이트, 0.15 mm-0.2 mm 층 두께가 박층 크로마토그래피(TLC) 분석에 채택되었고 0.4 mm-0.5 mm 층 두께가 TLC 분리 및 정제에 채택되었다.
사용되는 플래시 컬럼 크로마토그래피 시스템은 Combiflash Rf150(TELEDYNE ISCO) 또는 Isolara one(Biotage)이었다.
정상(normal-phase) 컬럼 크로마토그래피는 일반적으로 100-200 메쉬, 200-300 메쉬 또는 300-400 메쉬 Yantai Huanghai 실리가 겔을 담체로서 사용하거나, Changzhou Santai 사전 충전 초순수 정상 실리카 겔 컬럼(40-63 μm, 60 g, 12 g, 25 g, 40 g, 80 g 또는 다른 사양)을 사용하였다.
역상 컬럼 크로마토그래피는 일반적으로 Changzhou Santai 사전 충전 초순수 C18 실리카 겔 컬럼(20-45 μm, 100 Å, 40 g, 80 g, 120 g, 220 g 또는 다른 사양)을 사용하였다.
고압 컬럼 정제는 Waters XBridge BEH C18 OBD Prep 컬럼, 130 Å, 5 μm, 19 mm x 150 mm 또는 Atlantis T3 OBD Prep 컬럼, 100 Å, 5 μm, 19 mm x 150 mm가 장착된 Waters AutoP에서 수행되었다.
사용되는 분취용 키랄 컬럼은 DAICEL CHIRALPAK AS(250 mm x 30 mm, 10 μm), DAICEL CHIRALPAK AD(250 mm x 30 mm, 10 μm), DAICEL CHIRALCEL OJ(250 mm x 30 mm, 10 μm), DAICEL CHIRALPAK IG(250 mm x 30 mm, 10 μm) 또는 Waters SFC150AP ChiralPak IH(250 mm x 30 mm, 10 μm)였다.
본 개시내용에서 알려진 출발 물질은 당업계에 알려진 방법에 따라 또는 이를 사용하여 합성될 수 있거나, Shanghai Titan Scientific, ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organics, Aldrich Chemical Company, Accela ChemBio Inc., Darui Chemicals, 및 다른 회사에서 구입할 수 있다.
실시예에서, 반응은 달리 언급되지 않는 한 모두 질소 분위기에서 수행될 수 있다.
아르곤 분위기 또는 질소 분위기는 반응 플라스크가 약 1 L의 아르곤 또는 질소 가스를 함유하는 풍선에 연결되어 있음을 의미한다.
수소 분위기는 반응 플라스크가 약 1 L의 수소 가스를 함유하는 풍선에 연결되어 있음을 의미한다.
가압 수소화 반응은 Parr 3916EKX 수소화기 및 Qinglan QL-500 수소화기, 또는 HC2-SS 수소화기를 사용하여 수행되었다.
수소화 반응은 일반적으로 3주기의 진공화 및 수소 충전을 수반하였다.
마이크로파 반응은 CEM Discover-S 908860 마이크로파 반응기에서 수행되었다.
실시예에서, 용액은 달리 언급되지 않는 한 수용액이었다.
실시예에서, 반응 온도는 달리 언급되지 않는 한 실온, 즉, 20℃-30℃였다.
실시예에서, 반응 과정은 박층 크로마토그래피(TLC)에 의해 모니터링되었다.
실시예 1
5-((2-메틸-6-(1-메틸-5-(((4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)옥타하이드로펜탈렌-1-카르복실산(1)
단계 1: 5-하이드록시헥사하이드로펜탈렌-2(1H)-온(1b)
출발 물질 시스-테트라하이드로펜탈렌-2,5(1H,3H)-디온 1a(24 g, 173.7 mmol)를 에탄올(500 mL)에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 나트륨 보로하이드라이드(1.47 g, 43.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산(10 mL)으로 급랭시키고 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 생성물 1b(9 g, 37.0% 수율)를 수득하였다.
1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 4.55-4.37(m, 1H), 2.90-2.75(m, 2H), 2.64-2.48(m, 2H), 2.36-2.14(m, 4H), 1.65-1.49(m, 3H).
단계 2: 5-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)헥사하이드로펜탈렌-2(1H)-온(1c)
1b(15 g, 107.0 mmol)를 디클로로메탄(150 mL)에 용해시키고, 이미다졸(21.8 g, 321.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, tert-부틸디페닐클로로실란(30.5 mL, 117.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 염산 용액(150 mL x 3) 및 포화 염수(300 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 생성물 1c(41 g, 조질)를 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3: 메틸 5-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-옥소옥타하이드로펜탈렌-1-카르복실레이트(1d)
테트라하이드로푸란(500 mL) 중 1c(41 g, 108.3 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 60% 수소화나트륨(17.3 g, 433.2 mmol)을 첨가한 후, 디메틸 카르보네이트(19.5 g, 216.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 물(150 mL)을 첨가하여 반응물을 급랭시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염수(300 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 생성물 1d(25 g, 52.9% 수율)를 수득하였다.
MS(ESI): m/z = 459.1 [M+Na]+.
단계 4: 메틸 5-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-하이드록시옥타하이드로펜탈렌-1-카르복실레이트(1e)
1d(32 g, 73.3 mmol)를 테트라하이드로푸란(350 mL)에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 나트륨 보로하이드라이드(2.48 g, 73.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0.5 M 염산 용액(30 mL)으로 급랭시키고 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염수(30 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 생성물 1e(9 g, 28.0% 수율)를 수득하였다.
MS(ESI): m/z = 461.2 [M+Na]+.
단계 5: 메틸 5-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-((메틸술포닐)옥시)옥타하이드로펜탈렌-1-카르복실레이트(1f)
1e(9 g, 20.5 mmol)를 디클로로메탄(20 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(5.19 g, 51.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 무수 메탄술폰산(5.36 g, 30.8 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(25 mL x 2) 및 포화 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 생성물 1f(9 g, 84.9% 수율)를 수득하였다.
MS(ESI): m/z = 539.1 [M+Na]+.
단계 6: 메틸 5-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3,3a,4,5,6,6a-헥사하이드로펜탈렌-1-카르복실레이트(1g)
1f(9 g, 17.4 mmol)를 톨루엔(100 mL)에 용해시키고, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(5.3 g, 34.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 생성물 1g(6.5 g, 88.7% 수율)를 수득하였다.
MS(ESI): m/z = 443.2 [M+Na]+.
단계 7: 메틸 5-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)옥타하이드로펜탈렌-1-카르복실레이트(1h)
1g(6.5 g, 15.5 mmol)를 메탄올(65 mL)에 용해시키고, 10% Pd/C(600 mg)를 질소 분위기에서 첨가하였다. 혼합물을 수소로 여러 번 퍼지한 후, 반응 혼합물을 수소 분위기(15 psi)에서 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여 표제 생성물 1h(조질, 6.5 g)를 수득하였다. 생성물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
MS(ESI): m/z = 445.2 [M+Na]+.
단계 8: 메틸 5-하이드록시옥타하이드로펜탈렌-1-카르복실레이트(1i)
1h(6.3 g, 14.9 mmol)를 테트라하이드로푸란(60 mL)에 용해시키고, 테트라하이드로푸란(16.4 mL, 16.4 mmol) 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1 M 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 반응하도록 방치하였다. 물(30 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염수(60 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 생성물 1i(2.1 g, 76.5% 수율)를 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 4.03(tt, J = 9.8, 6.1 Hz, 1H), 3.65(s, 3H), 2.75-2.61(m, 2H), 2.50-2.38(m, 1H), 2.26-2.15(m, 1H), 2.02-1.88(m, 2H), 1.83-1.74(m, 2H), 1.66-1.49(m, 2H), 1.22-1.07(m, 2H).
단계 9: 2-메틸-6-(1-메틸-5-(((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-올(1k)
3-브로모-2-메틸-6-(1-메틸-5-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘 1j(2.5 g, 6.81 mmol, 특허 출원 WO2017223016A1의 명세서에서 실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 제조됨), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(391 mg, 0.68 mmol), 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(578 mg, 1.36 mmol) 및 수산화칼륨(1.15 g, 20.44 mmol)을 1,4-디옥산(50 mL) 및 물(10 mL)에 용해시키고, 혼합물을 질소 분위기에서 2시간 동안 100℃에서 반응하도록 방치하였다. pH를 1 M 염산 용액을 사용하여 6-7로 조정하고, 물(10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL x 2)로 추출하고, 유기 상을 합하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르)로 정제하여 표제 생성물 1k(1.9 g, 92% 수율)를 수득하였다.
MS(ESI) m/z = 305.6 [M+H]+.
단계 10: 메틸 5-((2-메틸-6-(1-메틸-5-(((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)옥타하이드로펜탈렌-1-카르복실레이트(1l)
1k(1 g, 3.29 mmol), 트리페닐포스핀(2.59 g, 9.86 mmol) 및 1i(605 mg, 3.29 mmol)를 테트라하이드로푸란(50 mL)에 용해시키고, 용액을 50℃로 가열하였다. 테트라하이드로푸란(10 mL) 중 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트(2.25 g, 9.86 mmol)의 용액을 천천히 적가하고, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 조질 생성물을 역상 C18 컬럼(아세토니트릴/물)을 통해 정제하여 표제 생성물 1l(1.2 g, 77% 수율)을 수득하였다.
MS(ESI) m/z = 471.8 [M+H]+.
단계 11: 메틸 5-((6-(5-(하이드록시메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)옥타하이드로펜탈렌-1-카르복실레이트(1m)
1l(1.2 g, 2.55 mmol)을 메탄올(30 mL)에 용해시키고, p-톨루엔술폰산 수화물(194 mg, 1.02 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 가열하고 질소 분위기에서 2시간 동안 반응하도록 방치하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 감압 하에 농축하여 표제 생성물 1m(조질, 900 mg)을 수득하였다. 생성물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
MS(ESI) m/z = 387.7 [M+H]+.
단계 12: 5-((6-(5-(하이드록시메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)옥타하이드로펜탈렌-1-카르복실산(1n)
1m(900 mg, 2.33 mmol)을 테트라하이드로푸란(10 mL), 메탄올(10 mL) 및 물(10 mL)에 용해시킨 다음, 수산화리튬(536 mg, 23.29 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 실온에서 반응하도록 방치하였다. pH를 1 M 염산 용액을 사용하여 5-6으로 조정하고, 물(10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL x 2)로 추출하고, 유기 상을 합하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하여 표제 생성물 1n(800 mg, 82% 수율)을 수득하였다.
MS(ESI) m/z = 373.6 [M+H]+.
단계 13: 5-((2-메틸-6-(1-메틸-5-(((4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)옥타하이드로펜탈렌-1-카르복실산(1)
1n(800 mg, 2.15 mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드(20 mL)에 용해시키고, 60% 수소화나트륨(412 mg, 17.18 mmol)을 빙욕 조건 하에 첨가하였다. 30분 반응시킨 후, 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리미딘(588 mg, 3.22 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 물(10 mL)을 첨가하고, pH를 1 M 염산을 사용하여 4-5로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL x 2)로 추출하고, 유기 상을 합하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 조질 생성물을 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피(아세토니트릴/물)로 정제한 다음 동결건조시켜 표제 생성물 1(800 mg, 72% 수율)을 수득하였다.
MS(ESI) m/z = 519.8 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.03(d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.87(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.70(d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.44(d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.10(s, 2H), 5.02-4.94(m, 1H), 4.16(s, 3H), 2.94-2.84(m, 1H), 2.78-2.64(m, 2H), 2.15(s, 3H), 2.13-2.04(m, 1H), 1.91-1.81(m, 1H), 1.73-1.55(m, 3H), 1.52-1.34(m, 3H).
화합물 1을 분취용 키랄 SFC(분리 조건: 분취용 키랄 SFC 컬럼 DAICEL CHIRALPAK AS(250 mm x 30 mm, 10 μm); 이동상: A는 CO2, B는 이소프로판올(0.1% 암모니아수)이었음; 유속: 70 mL/분)로 분리하였다. 상응하는 분획을 수집하고 감압 하에 농축하여 화합물 1-P1 및 1-P2를 수득하였다.
화합물 1-P1은 체류 시간이 더 짧은 것이었다: MS m/z(ESI): 519.4 [M+1]+; 키랄 SFC 분석: 체류 시간 2.962분, 키랄 순도 100%(컬럼: Chiralpak AS-3, 0.46 cm I.D. x 100 mm, 3 μm; 이동상: A는 CO2, B는 이소프로판올(0.05% 디에틸아민)이었다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.03(s, 1H), 9.03(d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.86(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.70(d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.42(d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.11(s, 2H), 5.03-4.92(m, 1H), 4.16(s, 3H), 2.94-2.83(m, 1H), 2.76-2.62(m, 2H), 2.14(s, 3H), 2.10-2.05(m, 1H), 1.91-1.81(m, 1H), 1.73-1.56(m, 3H), 1.53-1.35(m, 3H).
화합물 1-P2는 체류 시간이 더 긴 것이었다: MS m/z(ESI): 519.4 [M+1]+; 키랄 SFC 분석: 체류 시간 3.461분, 키랄 순도 99.1%(컬럼: Chiralpak AS-3, 0.46 cm I.D. x 100 mm, 3 μm; 이동상: A는 CO2, B는 이소프로판올(0.05% 디에틸아민)이었다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.04(s, 1H), 9.03(d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.86(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.70(d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.42(d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.11(s, 2H), 5.01-4.92(m, 1H), 4.16(s, 3H), 2.98-2.82(m, 1H), 2.77-2.62(m, 2H), 2.14(s, 3H), 2.11-2.04(m, 1H), 1.90-1.81(m, 1H), 1.72-1.55(m, 3H), 1.51-1.35(m, 3H).
실시예 2
5-((6-(5-(((5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)옥시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)옥타하이드로펜탈렌-1-카르복실산(2)
단계 1: (4-(5-브로모-6-메틸피리딘-2-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메탄올(2a)
1j(31 g, 84.4 mmol)를 메탄올(300 mL)에 용해시키고, 피리디늄 p-톨루엔술포네이트(31.8 g, 126.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 가열하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 물(150 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(300 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하여 표제 생성물 2a(조질, 24 g)를 수득하고, 생성물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
MS(ESI): m/z = 283.4 [M+H]+.
단계 2: 3-((4-(5-브로모-6-메틸피리딘-2-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메톡시)-5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸(2c)
2a(850 mg, 3.0 mmol)를 테트라하이드로푸란(10 mL)에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 60% 수소화나트륨(240 mg, 6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 3-브로모-5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸 2b(567.4 mg, 3.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 18시간 동안 교반하였다. 물(5 mL)을 첨가하여 반응물을 급랭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(10 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 생성물 2c(700 mg, 59.6% 수율)를 수득하였다.
MS(ESI): m/z = 390.7 [M+H]+.
단계 3: 5-사이클로프로필-3-((1-메틸-4-(6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메톡시)-1,2,4-옥사디아졸(2d)
2c(460 mg, 1.18 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론(358.3 mg, 1.41 mmol)을 질소 분위기에서 디옥산(5 mL)에 용해시키고, [1,1'-비스(디벤질포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드(87.2 mg, 0.12 mmol) 및 아세트산칼륨(288.5 mg, 2.94 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 가열하고 12시간 동안 반응하도록 방치하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 생성물 2d(200 mg, 38.8% 수율)를 수득하였다.
MS(ESI): m/z = 357.0 [M-82+H]+.
단계 4: 6-(5-(((5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)옥시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-올(2e)
2d(50.0 mg, 0.11 mmol)를 에틸 아세테이트(1 mL)에 용해시키고, 30% 과산화수소 용액(0.11 mL, 1.14 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 반응하도록 방치하였다. 포화 아황산나트륨 용액(1 mL)을 첨가하여 반응물을 급랭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(1 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 생성물 2e(20 mg, 53.4% 수율)를 수득하였다.
MS(ESI): m/z = 328.9 [M+H]+.
단계 5: 메틸 5-((6-(5-(((5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)옥시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)옥타하이드로펜탈렌-1-카르복실레이트(2f)
2e(100 mg, 0.31 mmol) 및 1i(72.9 mg, 0.40 mmol)를 톨루엔(3 mL)에 용해시키고, 트리페닐포스핀(184.9 mg, 0.91 mmol) 및 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(230.5 mg, 0.91 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 생성물 2f(60 mg, 39.8% 수율)를 수득하였다.
MS(ESI): m/z = 495.3 [M+H]+.
단계 6: 5-((6-(5-(((5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)옥시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)옥타하이드로펜탈렌-1-카르복실산(2)
2f(50 mg, 0.10 mmol)를 테트라하이드로푸란(1 mL) 및 물(1 mL)에 용해시키고, 수산화리튬 일수화물(12.7 mg, 0.30 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 pH를 1 M 염산 용액을 사용하여 약 7로 조정하고, 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(아세토니트릴/물)로 정제하여 표제 화합물 2(6.2 mg, 12.8% 수율)를 수득하였다.
MS(ESI): m/z = 481.2 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.79(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36(d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.96(s, 2H), 5.14-5.00(m, 1H), 4.18(s, 3H), 3.11-3.00(m, 1H), 2.91-2.73(m, 2H), 2.35(s, 3H), 2.30-2.20(m, 1H), 2.17-2.09(m, 1H), 2.06-1.97(m, 1H), 1.85-1.67(m, 3H), 1.63-1.46(m, 3H), 1.26-1.18(m, 2H), 1.12-1.02(m, 2H).
화합물 2를 분취용 키랄 SFC(분리 조건: 분취용 키랄 SFC 컬럼 DAICEL CHIRALPAK AD(250 mm x 30 mm, 10 μm); 이동상: A는 CO2, B는 에탄올(0.1% 암모니아수)이었음; 유속: 80 mL/분)로 분리하였다. 상응하는 분획을 수집하고 감압 하에 농축하여 화합물 2-P1 및 2-P2를 수득하였다.
화합물 2-P1은 체류 시간이 더 짧은 것이었다: MS m/z(ESI): 481.2 [M+H]+; 키랄 SFC 분석: 체류 시간 3.427분, 키랄 순도 99.2%(컬럼: Chiralpak AD-3, 0.46 cm I.D. x 150 mm, 3 μm; 이동상: A는 CO2, B는 에탄올(0.05% 디에틸아민)이었다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.86(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43(d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.94(s, 2H), 5.04-4.90(m, 1H), 4.12(s, 3H), 2.97-2.81(m, 1H), 2.76-2.64(m, 2H), 2.25(s, 3H), 2.23-2.17(m, 1H), 2.15-2.07(m, 1H), 1.91-1.82(m, 1H), 1.72-1.58(m, 3H), 1.52-1.34(m, 3H), 1.25-1.17(m, 2H), 1.05-0.99(m, 2H).
화합물 2-P2는 체류 시간이 더 긴 것이었다: MS m/z(ESI): 481.2 [M+H]+; 키랄 SFC 분석: 체류 시간 4.109분, 키랄 순도 99.1%(컬럼: Chiralpak AD-3, 0.46 cm I.D. x 150 mm, 3 μm; 이동상: A는 CO2, B는 에탄올(0.05% 디에틸아민)이었다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.86(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43(d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.94(s, 2H), 5.05-4.93(m, 1H), 4.12(s, 3H), 2.97-2.84(m, 1H), 2.76-2.65(m, 2H), 2.25(s, 3H), 2.23-2.17(m, 1H), 2.15-2.06(m, 1H), 1.90-1.82(m, 1H), 1.73-1.57(m, 3H), 1.52-1.35(m, 3H), 1.25-1.17(m, 2H), 1.05-0.99(m, 2H).
실시예 3
5-((6-(5-(((4-(메톡시메틸)피리미딘-2-일)옥시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)옥타하이드로펜탈렌-1-카르복실산(3)
1n(350 mg, 0.94 mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드(20 mL)에 용해시키고, 60% 수소화나트륨(180 mg, 7.52 mmol)을 빙욕 조건 하에 첨가하였다. 30분 반응시킨 후, 2-클로로-4-(메톡시메틸)피리미딘(179 mg, 1.13 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 실온에서 반응하도록 방치하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, pH를 1 M 염산을 사용하여 4-5로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 조질 생성물을 역상 C18 컬럼 크로마토그래피(아세토니트릴/물)로 정제한 다음 동결건조시켜 표제 화합물 3(200 mg, 43% 수율)을 수득하였다.
MS(ESI) m/z = 495.5 [M+H]+.
화합물 3을 분취용 키랄 SFC(분리 조건: 분취용 키랄 SFC 컬럼 DAICEL CHIRALPAK AS(250 mm x 30 mm, 10 μm); 이동상: A는 CO2, B는 에탄올(0.1% 암모니아수)이었음)로 분리하였다. 상응하는 분획을 수집하고 감압 하에 농축하여 화합물 3-P1 및 3-P2를 수득하였다.
화합물 3-P1은 체류 시간이 더 짧은 것이었다: MS m/z(ESI): 495.2 [M+H]+; 키랄 SFC 분석: 체류 시간 2.717분, 키랄 순도 100%(컬럼: Chiralpak AS-3, 0.46 cm I.D. x 100 mm, 3 μm; 이동상: A는 CO2, B는 에탄올(0.05% 디에틸아민)이었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.50(d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.90(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.13(d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.16-6.01(m, 2H), 4.86(s, 1H), 4.36(s, 2H), 4.18(s, 3H), 3.45(s, 3H), 3.15-2.98(m, 1H), 2.91-2.77(m, 2H), 2.34(s, 3H), 2.30-2.21(m, 1H), 2.09-2.00(m, 1H), 1.87-1.77(m, 2H), 1.75-1.64(m, 1H), 1.57-1.40(m, 3H).
화합물 3-P2는 체류 시간이 더 긴 것이었다: MS m/z(ESI): 495.2 [M+H]+; 키랄 SFC 분석: 체류 시간 3.031분, 키랄 순도 97.4%(컬럼: Chiralpak AS-3, 0.46 cm I.D. x 100 mm, 3 μm; 이동상: A는 CO2, B는 에탄올(0.05% 디에틸아민)이었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.50(d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.91(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.16-7.10(m, 2H), 6.17-6.01(m, 2H), 4.87(s, 1H), 4.36(s, 2H), 4.18(s, 3H), 3.45(s, 3H), 3.14-3.00(m, 1H), 2.91-2.78(m, 2H), 2.35(s, 3H), 2.31-2.21(m, 1H), 2.11-2.02(m, 1H), 1.89-1.78(m, 2H), 1.75-1.63(m, 1H), 1.58-1.39(m, 3H).
실시예 4
5-((6-(5-(((6-에틸피리미딘-4-일)옥시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)옥타하이드로펜탈렌-1-카르복실산(4)
단계 1: 4-클로로-6-에틸피리미딘(4b)
6-에틸피리미딘-4-올 4a(300 mg, 2.4 mmol)를 옥시염화인(3 mL)에 용해시키고, 용액을 질소 분위기에서 3시간 동안 가열하였다. 남아있는 옥시염화인을 진공 하에 제거하여 표제 화합물 4b(조질, 300 mg)를 수득하고, 생성물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
MS(ESI) m/z = 143.3 [M+H]+.
단계 2: 4-((4-(5-브로모-6-메틸피리딘-2-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메톡시)-6-에틸피리미딘(4c)
2a(200 mg, 0.7 mmol)를 DMF(10 mL)에 용해시키고, 60% 수소화나트륨(1.4 mmol, 56 mg)을 빙욕 조건 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙욕에서 20분 동안 교반한 후, 4b(121 mg, 0.85 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물(10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 조질 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르)로 정제하여 표제 화합물 4c(200 mg, 73% 수율)를 수득하였다.
MS(ESI) m/z = 389.5 [M+H]+.
단계 3: 6-(5-(((6-에틸피리미딘-4-일)옥시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-올(4d)
4c(200 mg, 0.51 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드(38 mg, 0.05 mmol) 및 수산화칼륨(86 mg, 1.5 mmol)을 질소 분위기에서 1,4-디옥산(5 mL) 및 물(1 mL)에 용해시키고, 용액을 100℃로 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 물(10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 조질 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르)로 정제하여 표제 화합물 4d(150 mg, 89% 수율)를 수득하였다.
MS(ESI) m/z = 327.5 [M+H]+.
단계 4: 메틸 5-((6-(5-(((6-에틸피리미딘-4-일)옥시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)옥타하이드로펜탈렌-1-카르복실레이트(4e)
4d(150 mg, 0.46 mmol), 1i(127 mg, 0.67 mmol) 및 트리페닐포스핀(301 mg, 1.15 mmol)을 질소 분위기에서 건조 테트라하이드로푸란(20 mL)에 용해시키고, 용액을 50℃로 가열하였다. 테트라하이드로푸란(5 mL) 중 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트(262 mg, 1.15 mmol)의 용액을 천천히 적가하고, 첨가한 후, 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 물(10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르)로 정제하여 표제 화합물 4e(150 mg, 60% 수율)를 수득하였다.
MS(ESI) m/z = 493.7 [M+H]+.
단계 5: 5-((6-(5-(((6-에틸피리미딘-4-일)옥시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)옥타하이드로펜탈렌-1-카르복실산(4)
4e(150 mg, 0.3 mmol)를 테트라하이드로푸란(5 mL) 및 메탄올(5 mL)에 용해시키고, 수산화리튬 일수화물(128 mg, 3.05 mmol) 및 물(5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 반응하도록 방치하였다. 물(10 mL)을 첨가하고, pH를 1 M 염산을 사용하여 4-5로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 조질 생성물을 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피(아세토니트릴/물)로 정제한 다음 동결건조시켜 표제 화합물 4(50 mg, 34% 수율)를 수득하였다.
MS(ESI) m/z = 479.7 [M+H]+.
화합물 4를 분취용 키랄 SFC(분리 조건: 분취용 키랄 SFC 컬럼 DAICEL CHIRALCEL OJ(250 mm x 30 mm, 10 μm); 이동상: A는 CO2, B는 에탄올(0.1% 암모니아수)이었음; 유속: 70 mL/분)로 분리하였다. 상응하는 분획을 수집하고 감압 하에 농축하여 화합물 4-P1 및 4-P2를 수득하였다.
화합물 4-P1은 체류 시간이 더 짧은 것이었다: MS m/z(ESI): 479.2 [M+H]+; 키랄 SFC 분석: 체류 시간 3.323분, 키랄 순도 96.9%(컬럼: Chiralcel OJ-3, 0.46 cm I.D. x 100 mm, 3 μm; 이동상: A는 CO2, B는 에탄올(0.05% 디에틸아민)이었음; 유속: 2.8 mL/분.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.72(s, 1H), 7.93(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.14(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.63(s, 1H), 6.13-6.03(m, 2H), 4.93-4.87(m, 1H), 4.14(s, 3H), 3.14-3.02(m, 1H), 2.91-2.80(m, 2H), 2.71(q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.34(s, 3H), 2.32-2.23(m, 1H), 2.14-2.04(m, 1H), 1.88-1.67(m, 3H), 1.61-1.40(m, 3H), 1.25(t, J = 7.6 Hz, 3H).
화합물 4-P2는 체류 시간이 더 긴 것이었다: MS m/z(ESI): 479.2 [M+H]+; 키랄 SFC 분석: 체류 시간 4.303분, 키랄 순도 100%(컬럼: Chiralcel OJ-3, 0.46 cm I.D. x 100 mm, 3 μm; 이동상: A는 CO2, B는 에탄올(0.05% 디에틸아민)이었음; 유속: 2.8 mL/분.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.72(s, 1H), 7.93(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.14(d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.63(d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.14-5.99(m, 2H), 4.91-4.86(m, 1H), 4.14(s, 3H), 3.14-3.01(m, 1H), 2.91-2.79(m, 2H), 2.71(q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.34(s, 3H), 2.32-2.23(m, 1H), 2.13-2.03(m, 1H), 1.88-1.66(m, 3H), 1.61-1.40(m, 3H), 1.24(t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 5
1-플루오로-5-((6-(5-(((4-(메톡시메틸)피리미딘-2-일)옥시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)옥타하이드로펜탈렌-1-카르복실산(5)
단계 1: 메틸 5-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-1-플루오로-옥타하이드로펜탈렌-1-카르복실레이트(5a)
1h(1700 mg, 4.02 mmol)를 무수 테트라하이드로푸란(50 mL)에 용해시키고, 용액을 -78℃로 냉각시켰다. LDA(4 mL, THF 중 2 M)를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 해당 온도에서 반응하도록 방치하였다. N-플루오로비스벤젠술폰아미드(2536 mg, 48.04 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 서서히 실온으로 가온시키고 16시간 동안 반응하도록 방치하였다. 포화 염화암모늄 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 조질 생성물을 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피(아세토니트릴/물)로 정제한 다음 동결건조시켜 5a(1400 mg, 79% 수율)를 수득하였다.
MS(ESI) m/z = 441.3 [M+H]+.
단계 2: 메틸 1-플루오로-5-하이드록시옥타하이드로펜탈렌-1-카르복실레이트(5b)
5a(1300 mg, 2.95 mmol)를 테트라하이드로푸란(30 mL)에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액(4.42 mL, THF 중 1 M)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 반응하도록 방치하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 조질 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트)로 정제하여 5b(400 mg, 67% 수율)를 수득하였다.
단계 3: 메틸 1-플루오로-5-((2-메틸-6-(1-메틸-5-(((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)옥타하이드로펜탈렌-1-카르복실레이트(5c)
5b(399 mg, 1.97 mmol), 1k(600 mg, 1.97 mmol) 및 트리페닐포스핀(1293 mg, 4.93 mmol)을 테트라하이드로푸란(50 mL)에 용해시키고, 용액을 50℃로 가열하였다. 테트라하이드로푸란(10 mL) 중 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트(1125 mg, 4.93 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 2시간 동안 50℃에서 반응하도록 방치하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 조질 생성물을 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피(아세토니트릴/물)로 정제하여 5c(600 mg, 62% 수율)를 담황색 오일로서 수득하였다..
MS(ESI) m/z = 489.4 [M+H]+.
단계 4: 메틸 1-플루오로-5-((6-(5-(하이드록시메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)옥타하이드로펜탈렌-1-카르복실레이트(5d)
5c(600 mg, 1.23 mmol)를 메탄올(30 mL)에 용해시키고, p-톨루엔술폰산 일수화물(117 mg, 0.61 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃로 가열하고 질소 분위기에서 2시간 동안 반응하도록 방치하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축하여 5d(조질, 450 mg)를 수득하고, 생성물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
MS(ESI) m/z = 405.7 [M+H]+.
단계 5: 1-플루오로-5-((6-(5-(하이드록시메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)옥타하이드로펜탈렌-1-카르복실산(5e)
5d(450 mg, 1.11 mmol)를 테트라하이드로푸란(3 mL), 메탄올(3 mL) 및 물(3 mL)에 용해시키고, 수산화리튬(140 mg, 3.34 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 반응하도록 방치하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 조질 생성물을 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피(물/아세토니트릴)로 정제하여 5e(380 mg, 87% 수율)를 수득하였다.
MS(ESI) m/z = 391.3 [M+H]+.
단계 6: 1-플루오로-5-((6-(5-(((4-(메톡시메틸)피리미딘-2-일)옥시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)옥타하이드로펜탈렌-1-카르복실산(5)
5e(130 mg, 0.33 mmol)를 N,N-디메틸아세트아미드(10 mL)에 용해시키고, 60% 수소화나트륨(107 mg, 2.66 mmol)을 빙욕 조건 하에 첨가하였다. 30분 반응시킨 후, 2-클로로-4-(메톡시메틸)피리미딘(106 mg, 0.67 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 실온에서 반응하도록 방치하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, pH를 1 M 염산을 사용하여 4-5로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 조질 생성물을 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피(아세토니트릴/물)로 정제하여 화합물 5(80 mg, 47% 수율)를 수득하였다.
MS(ESI) m/z = 513.9 [M+H]+.
화합물 5를 분취용 키랄 SFC(분리 조건: 분취용 키랄 SFC 컬럼 DAICEL CHIRALPAK AD(250 mm x 30 mm, 10 μm); 이동상: A는 CO2, B는 에탄올(0.1% 암모니아수)이었음; 유속: 70 mL/분)로 분리하였다. 상응하는 분획을 수집하고 감압 하에 농축하여 화합물 5-P1 및 5-P2를 수득하였다.
화합물 5-P1은 체류 시간이 더 짧은 것이었다: MS m/z(ESI): 513.2 [M+H]+; 키랄 SFC 분석: 체류 시간 5.535분, 키랄 순도 99.3%(컬럼: Chiralpak AD-3, 0.46 cm I.D. x 150 mm, 3 μm; 이동상: A는 CO2, B는 에탄올(0.05% 디에틸아민)이었음; 유속: 2.5 mL/분.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.62(d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.84(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.16(d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.00(s, 2H), 5.09-4.89(m, 1H), 4.35(s, 2H), 4.13(s, 3H), 3.36(s, 3H), 2.93-2.68(m, 2H), 2.20(s, 3H), 2.17-2.06(m, 2H), 1.97-1.82(m, 3H), 1.70-1.47(m, 3H).
화합물 5-P2는 체류 시간이 더 긴 것이었다: MS m/z(ESI): 513.3 [M+H]+; 키랄 SFC 분석: 체류 시간 6.103분, 키랄 순도 98.6%(컬럼: Chiralpak AD-3, 0.46 cm I.D. x 150 mm, 3 μm; 이동상: A는 CO2, B는 에탄올(0.05% 디에틸아민)이었음; 유속: 2.5 mL/분.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62(d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.84(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.16(d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.00(s, 2H), 5.17-4.89(m, 1H), 4.35(s, 2H), 4.13(s, 3H), 3.36(s, 3H), 2.89-2.63(m, 2H), 2.19(s, 3H), 2.19-2.03(m, 2H), 1.92-1.78(m, 3H), 1.74-1.65(m, 1H), 1.59-1.45(m, 2H).
실시예 6
5-((6-(5-(((4-(디플루오로메틸)피리미딘-2-일)옥시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)-1-플루오로옥타하이드로펜탈렌-1-카르복실산(6)
단계 1: 4-(디플루오로메틸)피리미딘-2-올(6b)
무수 디플루오로아세트산(4823 mg, 27.74 mmol)을 무수 디클로로메탄(30 mL)에 용해시키고, 용액을 -20℃로 냉각시켰다. 4-디메틸아미노피리딘(17 mg, 0.14 mmol)을 첨가한 다음, 6a(1000 mg, 13.87 mmol)를 첨가하였다. 첨가 동안, 온도가 -10℃를 초과하지 않도록 제어하였다. 그런 다음 혼합물을 천천히 실온으로 가온시키고 16시간 동안 반응하도록 방치하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 디클로로메탄 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하여 오일을 수득하였다. 오일을 에탄올(50 mL)에 용해시키고, 우레아(1666 mg, 27.74 mmol) 및 농축 염산(12 mL)을 빙욕 조건 하에 첨가하였다. 적가한 후, 혼합물을 실온으로 가온시키고 16시간 동안 반응하도록 방치하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 용매를 제거하고 에틸 아세테이트(20 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 조질 생성물을 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피(아세토니트릴/물)로 정제하여 6b(1500 mg, 74% 수율)를 수득하였다.
MS(ESI) m/z = 147.3 [M+H]+.
단계 2: 2-클로로-4-(디플루오로메틸)피리미딘(6c)
6b(1500 mg, 10.27 mmol)를 옥시염화인(10 mL)에 용해시키고, 용액을 105℃로 가열하고 2시간 동안 반응하도록 방치하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 용매를 제거하고 에틸 아세테이트(20 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하여 6c(조질, 700 mg, 41% 수율)를 수득하였다.
MS(ESI) m/z = 165.2 [M+H]+.
단계 3: 5-((6-(5-(((4-(디플루오로메틸)피리미딘-2-일)옥시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)-1-플루오로옥타하이드로펜탈렌-1-카르복실산(6)
5e(130 mg, 0.33 mmol)를 N,N-디메틸아세트아미드(10 mL)에 용해시키고, 60% 수소화나트륨(107 mg, 2.66 mmol)을 빙욕 조건 하에 첨가하였다. 30분 반응시킨 후, 6c(71 mg, 0.43 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 실온에서 반응하도록 방치하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, pH를 1 M 염산을 사용하여 4-5로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 조질 생성물을 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피(아세토니트릴/물)로 정제하여 표제 화합물 6(20 mg, 11% 수율)을 수득하였다.
MS(ESI) m/z = 519.8 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.71(d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.91(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.29-7.26(m, 1H), 7.11(d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.43-6.09(m, 3H), 4.92-4.82(m, 1H), 4.19(s, 3H), 3.08-2.92(m, 2H), 2.38-2.26(m, 4H), 2.17-1.96(m, 3H), 1.80-1.68(m, 1H), 1.65-1.47(m, 2H), 1.35-1.25(m, 1H).
실시예 7
5-((6-(5-(((4-(디플루오로메틸)피리미딘-2-일)옥시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)옥타하이드로펜탈렌-1-카르복실산(7)
1n(100 mg, 0.27 mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드(10 mL)에 용해시키고, 60% 수소화나트륨(86 mg, 2.15 mmol)을 빙욕 조건 하에 첨가하였다. 30분 반응시킨 후, 6c(88 mg, 0.54 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 실온에서 반응하도록 방치하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, pH를 1 M 염산을 사용하여 4-5로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 조질 생성물을 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피(아세토니트릴/물)로 정제하여 표제 화합물 7(10 mg, 7.4% 수율)을 수득하였다.
MS(ESI) m/z = 501.5 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.71(d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.93(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.29-7.27(m, 1H), 7.14(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.41-6.11(m, 3H), 4.92-4.86(m, 1H), 4.19(s, 3H), 3.14-3.02(m, 1H), 2.93-2.80(m, 2H), 2.34(s, 3H), 2.32-2.23(m, 1H), 2.13-2.04(m, 1H), 1.89-1.80(m, 3H), 1.76-1.62(m, 3H).
실시예 8
5-((2-메틸-6-(1-메틸-5-(((4-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-2-일)옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)옥타하이드로펜탈렌-1-카르복실산(8)
단계 1: (R)-2-클로로-4-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리미딘(8b)
2,4-디클로로피리미딘 8a(1000 mg, 6.71 mmol) 및 (3R)-3-하이드록시테트라하이드로푸란(710 mg, 8.05 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)에 용해시키고, 탄산세슘(4374 mg, 13.43 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 가열하고 2시간 동안 반응하도록 방치하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 조질 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트)로 정제하여 8b(1200 mg, 89% 수율)를 수득하였다.
MS(ESI) m/z = 201.2 [M+H]+.
단계 2: 5-((2-메틸-6-(1-메틸-5-(((4-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-2-일)옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)옥타하이드로펜탈렌-1-카르복실산(8)
1n(110 mg, 0.3 mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드(10 mL)에 용해시키고, 60% 수소화나트륨(94 mg, 2.36 mmol)을 빙욕 조건 하에 첨가하였다. 30분 반응시킨 후, 8b(76 mg, 0.38 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 실온에서 반응하도록 방치하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, pH를 1 M 염산을 사용하여 4-5로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 조질 생성물을 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피(아세토니트릴/물)로 정제하여 표제 화합물 8(75 mg, 47% 수율)을 수득하였다.
MS(ESI) m/z = 537.6 [M+H]+.
화합물 8을 분취용 키랄 SFC(분리 조건: 분취용 키랄 SFC 컬럼 DAICEL CHIRALPAK AS(250 mm x 30 mm, 10 μm); 이동상: A는 CO2, B는 에탄올(0.1% 암모니아수)이었음)로 분리하였다. 상응하는 분획을 수집하고 감압 하에 농축하여 화합물 8-P1 및 8-P2를 수득하였다.
화합물 8-P1은 체류 시간이 더 짧은 것이었다: MS m/z(ESI): 537.3 [M+H]+; 키랄 SFC 분석: 체류 시간 4.707분, 키랄 순도 97.4%(컬럼: Chiralpak AS-3, 0.46 cm I.D. x 150 mm, 3 μm; 이동상: A는 CO2, B는 에탄올(0.05% 디에틸아민)이었음; 유속: 2.5 mL/분.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.34(d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.86(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43(d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.60(d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.00(s, 2H), 5.46-5.37(m, 1H), 5.04-4.91(m, 1H), 4.11(s, 3H), 3.87-3.64(m, 4H), 2.94-2.82(m, 1H), 2.76-2.63(m, 2H), 2.22(s, 3H), 2.17-2.04(m, 2H), 1.99-1.81(m, 2H), 1.76-1.54(m, 3H), 1.52-1.35(m, 3H).
화합물 8-P2는 체류 시간이 더 긴 것이었다: MS m/z(ESI): 537.3 [M+H]+; 키랄 SFC 분석: 체류 시간 5.541분, 키랄 순도 97.1%(컬럼: Chiralpak AS-3, 0.46 cm I.D. x 150 mm, 3 μm; 이동상: A는 CO2, B는 에탄올(0.05% 디에틸아민)이었음; 유속: 2.5 mL/분.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.34(d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.86(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43(d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.60(d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.01(s, 2H), 5.45-5.39(m, 1H), 5.01-4.90(m, 1H), 4.11(s, 3H), 3.86-3.67(m, 4H), 2.95-2.82(m, 1H), 2.77-2.64(m, 2H), 2.22(s, 3H), 2.17-2.05(m, 2H), 2.01-1.91(m, 1H), 1.90-1.81(m, 1H), 1.74-1.57(m, 3H), 1.53-1.36(m, 3H).
실시예 9
5-((2-메틸-6-(1-메틸-5-(((4-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-2-일)옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)옥타하이드로펜탈렌-1-카르복실산(9)
단계 1: (S)-2-클로로-4-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리미딘(9a)
2,4-디클로로피리미딘 8a(1000 mg, 6.71 mmol) 및 (3S)-3-하이드록시테트라하이드로푸란(710 mg, 8.05 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)에 용해시키고, 탄산세슘(4374 mg, 13.43 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 가열하고 2시간 동안 반응하도록 방치하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 조질 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트)로 정제하여 9a(1200 mg, 89% 수율)를 수득하였다.
MS(ESI) m/z = 201.2 [M+H]+.
단계 2: 5-((2-메틸-6-(1-메틸-5-(((4-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-2-일)옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)옥타하이드로펜탈렌-1-카르복실산(9)
1n(110 mg, 0.3 mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드(10 mL)에 용해시키고, 60% 수소화나트륨(94 mg, 2.36 mmol)을 빙욕 조건 하에 첨가하였다. 30분 반응시킨 후, 9a(76 mg, 0.38 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 실온에서 반응하도록 방치하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, pH를 1 M 염산을 사용하여 4-5로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 조질 생성물을 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피(아세토니트릴/물)로 정제하여 표제 화합물 9(75 mg, 47% 수율)를 수득하였다.
MS(ESI) m/z = 537.5 [M+H]+.
화합물 9를 분취용 키랄 SFC(분리 조건: 분취용 키랄 SFC 컬럼 DAICEL CHIRALPAK AS(250 mm x 30 mm, 10 μm); 이동상: A는 CO2, B는 에탄올(0.1% 암모니아수)이었음)로 분리하였다. 상응하는 분획을 수집하고 감압 하에 농축하여 화합물 9-P1 및 9-P2를 수득하였다.
화합물 9-P1은 체류 시간이 더 짧은 것이었다: MS m/z(ESI): 537.3 [M+H]+; 키랄 SFC 분석: 체류 시간 3.704분, 키랄 순도 98.2%(컬럼: Chiralpak AS-3, 0.46 cm I.D. x 150 mm, 3 μm; 이동상: A는 CO2, B는 에탄올(0.05% 디에틸아민)이었음; 유속: 2.5 mL/분.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.34(d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.86(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43(d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.60(d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.09-5.90(m, 2H), 5.47-5.39(m, 1H), 5.01-4.95(m, 1H), 4.11(s, 3H), 3.84-3.66(m, 4H), 2.94-2.83(m, 1H), 2.77-2.63(m, 2H), 2.22(s, 3H), 2.18-2.05(m, 2H), 1.99-1.91(m, 1H), 1.90-1.81(m, 1H), 1.73-1.55(m, 3H), 1.51-1.36(m, 3H).
화합물 9-P2는 체류 시간이 더 긴 것이었다: MS m/z(ESI): 537.3 [M+H]+; 키랄 SFC 분석: 체류 시간 4.1801분, 키랄 순도 95.6%(컬럼: Chiralpak AS-3, 0.46 cm I.D. x 150 mm, 3 μm; 이동상: A는 CO2, B는 에탄올(0.05% 디에틸아민)이었음; 유속: 2.5 mL/분.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.34(d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.86(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43(d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.60(d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.00(s, 2H), 5.46-5.38(m, 1H), 5.01-4.92(m, 1H), 4.11(s, 3H), 3.84-3.64(m, 4H), 2.96-2.81(m, 1H), 2.76-2.62(m, 2H), 2.22(s, 3H), 2.18-2.05(m, 2H), 2.00-1.90(m, 1H), 1.90-1.80(m, 1H), 1.72-1.54(m, 3H), 1.52-1.36(m, 3H).
실시예 10
5-((6-(5-(((4-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-2-일)옥시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)옥타하이드로펜탈렌-1-카르복실산(10)
단계 1: 2-(2-클로로피리미딘-4-일)프로판-2-올(10b)
메틸 2-클로로피리미딘-4-카르복실레이트 10a(400 mg, 3.32 mmol)를 무수 테트라하이드로푸란(30 mL)에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 메틸마그네슘 브로마이드(1.9 mL, 5.80 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 반응하도록 방치하였다. 포화 염화암모늄을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 조질 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트)로 정제하여 10b(350 mg, 87% 수율)를 수득하였다.
MS(ESI) m/z = 173.3 [M+H]+.
단계 2: 5-((6-(5-(((4-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-2-일)옥시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)옥타하이드로펜탈렌-1-카르복실산(10)
1n(100 mg, 0.27 mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드(10 mL)에 용해시키고, 60% 수소화나트륨(86 mg, 2.15 mmol)을 빙욕 조건 하에 첨가하였다. 30분 반응시킨 후, 10b(70 mg, 0.40 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 실온에서 반응하도록 방치하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, pH를 1 M 염산을 사용하여 4-5로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 조질 생성물을 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피(아세토니트릴/물)로 정제하여 표제 화합물 10(80 mg, 58% 수율)을 수득하였다.
MS(ESI) m/z = 509.7 [M+H]+.
화합물 10을 분취용 키랄 SFC(분리 조건: 분취용 키랄 SFC 컬럼 DAICEL CHIRALPAK AS(250 mm x 30 mm, 10 μm); 이동상: A는 CO2, B는 에탄올(0.1% 암모니아수)이었음; 유속: 70 mL/분)로 분리하였다. 상응하는 분획을 수집하고 감압 하에 농축하여 화합물 10-P1 및 10-P2를 수득하였다.
화합물 10-P1은 체류 시간이 더 짧은 것이었다: MS m/z(ESI): 509.2 [M+H]+; 키랄 SFC 분석: 체류 시간 2.971분, 키랄 순도 97.9%(컬럼: Chiralpak AS-3, 0.46 cm I.D. x 100 mm, 3 μm; 이동상: A는 CO2, B는 에탄올(0.05% 디에틸아민)이었음; 유속: 2.8 mL/분.
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.52(d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.81(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43-7.33(m, 2H), 6.13(s, 2H), 5.06-4.96(m, 1H), 4.22(s, 3H), 3.11-3.00(m, 1H), 2.91-2.76(m, 2H), 2.35(s, 3H), 2.31-2.20(m, 1H), 2.08-1.98(m, 1H), 1.91-1.68(m, 3H), 1.65-1.49(m, 3H), 1.33(s, 6H).
화합물 10-P2는 체류 시간이 더 긴 것이었다: MS m/z(ESI): 509.3 [M+H]+; 키랄 SFC 분석: 체류 시간 3.310분, 키랄 순도 95.4%(컬럼: Chiralpak AS-3, 0.46 cm I.D. x 100 mm, 3 μm; 이동상: A는 CO2, B는 에탄올(0.05% 디에틸아민)이었음; 유속: 2.8 mL/분.
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.52(d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.81(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.40-7.35(m, 2H), 6.13(s, 2H), 5.03-4.96(m, 1H), 4.22(s, 3H), 3.11-2.98(m, 1H), 2.90-2.76(m, 2H), 2.35(s, 3H), 2.29-2.20(m, 1H), 2.08-1.97(m, 1H), 1.89-1.67(m, 3H), 1.64-1.49(m, 3H), 1.33(s, 6H).
실시예 11
5-((6-(5-(((4-메톡시피리미딘-2-일)옥시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)옥타하이드로펜탈렌-1-카르복실산(11)
1n(100 mg, 0.27 mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드(10 mL)에 용해시키고, 60% 수소화나트륨(86 mg, 2.15 mmol)을 빙욕 조건 하에 첨가하였다. 30분 반응시킨 후, 2-클로로-4-메톡시피리미딘(51 mg, 0.35 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 실온에서 반응하도록 방치하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, pH를 1 M 염산을 사용하여 4-5로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 조질 생성물을 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피(아세토니트릴/물)로 정제하여 표제 화합물 11(80 mg, 62% 수율)을 수득하였다.
MS(ESI) m/z = 481.5 [M+H]+.
화합물 11을 분취용 키랄 SFC(분리 조건: 분취용 키랄 SFC 컬럼 DAICEL CHIRALPAK IG(250 mm x 30 mm, 10 μm); 이동상: A는 CO2, B는 에탄올(0.1% 암모니아수)이었음)로 분리하였다. 상응하는 분획을 수집하고 감압 하에 농축하여 화합물 11-P1 및 11-P2를 수득하였다.
화합물 11-P은 체류 시간이 더 짧은 것이었다: MS m/z(ESI): 481.2 [M+H]+; 키랄 SFC 분석: 체류 시간 0.731분, 키랄 순도 100%(컬럼: Chiralcel OJ-3, 0.46 cm I.D. x 100 mm, 3 μm; 이동상: A는 CO2, B는 에탄올(0.05% 디에틸아민)이었음; 유속: 2.8 mL/분.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.33(d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.86(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43(d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.61(d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.01(s, 2H), 5.01-4.92(m, 1H), 4.12(s, 3H), 3.80(s, 3H), 2.92-2.82(m, 1H), 2.77-2.65(m, 2H), 2.22(s, 3H), 2.14-2.05(m, 1H), 1.90-1.81(m, 1H), 1.72-1.54(m, 3H), 1.51-1.36(m, 3H).
화합물 11-P2는 체류 시간이 더 긴 것이었다: MS m/z(ESI): 481.2 [M+H]+; 키랄 SFC 분석: 체류 시간 0.969분, 키랄 순도 99.6%(컬럼: Chiralcel OJ-3, 0.46 cm I.D. x 100 mm, 3 μm; 이동상: A는 CO2, B는 에탄올(0.05% 디에틸아민)이었음; 유속: 2.8 mL/분.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.33(d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.86(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43(d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.61(d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.01(s, 2H), 5.00-4.94(m, 1H), 4.12(s, 3H), 3.80(s, 3H), 2.94-2.81(m, 1H), 2.76-2.63(m, 2H), 2.22(s, 3H), 2.17-2.06(m, 1H), 1.90-1.81(m, 1H), 1.74-1.55(m, 3H), 1.52-1.36(m, 3H).
실시예 12
(1S,3S)-3-((2-메틸-6-(1-메틸-5-(((4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)사이클로헥산-1-카르복실산(12)
12a(550 mg, 1.59 mmol)(WO2019126093 A1에서 중간체 43의 합성 방법에 의해 수득됨)를 N,N-디메틸아세트아미드(20 mL)에 용해시키고, 60% 수소화나트륨(305 mg, 12.7 mmol)을 빙욕 조건 하에 첨가하였다. 30분 반응시킨 후, 2-클로로-4-트리플루오로메틸피리미딘(434 mg, 2.38 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 반응하도록 방치하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, pH를 1 M 염산을 사용하여 5-6으로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 조질 생성물을 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피(아세토니트릴/물)로 정제하여 표제 화합물 12(523 mg, 67% 수율)를 수득하였다.
MS(ESI) m/z = 493.4 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.18(s, 1H), 9.03(d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.87(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.70(d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.47(d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.12(s, 2H), 4.76(s, 1H), 4.16(s, 3H), 2.68-2.55(m, 1H), 2.20(s, 3H), 2.05-1.94(m, 1H), 1.89-1.70(m, 3H), 1.67-1.40(m, 4H).
실시예 13
5-((6-(5-(((4-(에톡시메틸)피리미딘-2-일)옥시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)옥타하이드로펜탈렌-1-카르복실산(13)
실시예 3의 출발 물질 "2-클로로-4-(메톡시메틸)피리미딘"을 "2-클로로-4-(에톡시메틸)피리미딘"으로 대체하여 표제 화합물 13을 합성하였다.
MS(ESI) m/z = 509.2 [M+H]+.
화합물 13을 분취용 키랄 SFC(분리 조건: 분취용 키랄 SFC 컬럼 DAICEL CHIRALPAK IG(250 mm x 30 mm, 10 μm); 이동상: A는 CO2, B는 에탄올(0.1% 암모니아수)이었음)로 분리하였다. 상응하는 분획을 수집하고 감압 하에 농축하여 화합물 13-P1 및 13-P2를 수득하였다.
화합물 13-P1은 체류 시간이 더 짧은 것이었다: MS m/z(ESI): 509.2 [M+H]+; 키랄 SFC 분석: 체류 시간 4.544분, 키랄 순도 100%(컬럼: Chiralpak IG-3, 0.46 cm I.D. x 100 mm, 3 μm; 이동상: A는 CO2, B는 이소프로판올(0.05% 디에틸아민)이었음; 유속: 2.8 mL/분.
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.52(d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.78(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.38(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.21(d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.06(s, 2H), 4.99(s, 1H), 4.34(s, 2H), 4.23(s, 3H), 3.59(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.10-2.99(m, 1H), 2.89-2.76(m, 2H), 2.35(s, 3H), 2.29-2.21(m, 1H), 2.07-1.98(m, 1H), 1.88-1.69(m, 3H), 1.66-1.49(m, 3H), 1.25(t, J = 7.0 Hz, 3H).
화합물 13-P2는 체류 시간이 더 긴 것이었다: MS m/z(ESI): 509.2 [M+H]+; 키랄 SFC 분석: 체류 시간 5.903분, 키랄 순도 100%(컬럼: Chiralpak IG-3, 0.46 cm I.D. x 100 mm, 3 μm; 이동상: A는 CO2, B는 이소프로판올(0.05% 디에틸아민)이었음; 유속: 2.8 mL/분.
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.52(d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.78(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.38(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.21(d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.06(s, 2H), 4.99(s, 1H), 4.35(s, 2H), 4.23(s, 3H), 3.59(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.11-3.01(m, 1H), 2.89-2.78(m, 2H), 2.35(s, 3H), 2.30-2.20(m, 1H), 2.07-1.98(m, 1H), 1.87-1.49(m, 6H), 1.25(t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 14
5-((6-(5-(((4-(메톡시메틸)피리미딘-2-일)옥시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)-1-메틸옥타하이드로펜탈렌-1-카르복실산(14)
단계 1: 메틸 5-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-1-메틸옥타하이드로펜탈렌-1-
카르복실레이트(14a)
1h(1.2 g, 2.84 mmol)를 건조 테트라하이드로푸란(30 mL)에 용해시키고, 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 2 M 리튬 디이소프로필아미드(4 mL, 8 mmol)를 적가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 요오도메탄(1.2 g, 8.52 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 반응하도록 방치하였다. 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응물을 급랭시켰다. 반응 혼합물을 농축하고, 조질 생성물을 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피(아세토니트릴/물)로 정제하여 14a(900 mg, 72% 수율)를 수득하였다.
MS(ESI) m/z = 437.4 [M+H]+.
단계 2: 메틸 5-하이드록시-1-메틸옥타하이드로펜탈렌-1-카르복실레이트(14b)
14a(1 g, 2.29 mmol)를 테트라하이드로푸란(100 mL)에 용해시키고, 테트라하이드로푸란(4.6 mL, 4.6 mmol) 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1M 용액을 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 실온에서 반응하도록 방치하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트)로 정제하여 14b(200 mg, 44% 수율)를 수득하였다.
단계 3: 메틸 1-메틸-5-((2-메틸-6-(1-메틸-5-(((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)옥타하이드로펜탈렌-1-카르복실레이트(14c)
1k(230 mg, 0.76 mmol), 트리페닐포스핀(597 g, 2.27 mmol) 및 14b(150 mg, 0.76 mmol)를 테트라하이드로푸란(100 mL)에 용해시키고, 용액을 50℃로 가열하였다. 테트라하이드로푸란(10 mL) 중 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트(522 mg, 2.27 mmol)의 용액을 천천히 적가하고, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 조질 생성물을 역상 C18 컬럼 크로마토그래피(아세토니트릴/물)로 정제하여 14c(180 mg, 49% 수율)를 수득하였다.
MS(ESI) m/z = 485.3 [M+H]+.
단계 4: 메틸 5-((6-(5-(하이드록시메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)-1-메틸옥타하이드로펜탈렌-1-카르복실레이트(14d)
14c(230 mg, 0.48 mmol)를 메탄올(30 mL)에 용해시키고, p-톨루엔술폰산 수화물(45 mg, 0.24 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 가열하고 질소 분위기에서 2시간 동안 반응하도록 방치하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 감압 하에 농축하여 표제 생성물 14d(조질, 160 mg)를 수득하였다. 생성물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
MS(ESI) m/z = 401.3 [M+H]+.
단계 5: 5-((6-(5-(하이드록시메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)-1-메틸옥타하이드로펜탈렌-1-카르복실산(14e)
14d(160 mg, 0.4 mmol)를 테트라하이드로푸란(3 mL), 메탄올(3 mL) 및 물(3 mL)에 용해시킨 다음, 수산화리튬(84 mg, 1.99 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 반응하도록 방치하였다. 반응 혼합물을 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 조질 생성물을 역상 C18 컬럼 크로마토그래피(아세토니트릴/물)로 정제하여 14e(130 mg, 84% 수율)를 수득하였다.
MS(ESI) m/z = 387.2 [M+H]+.
단계 6: 5-((6-(5-(((4-(메톡시메틸)피리미딘-2-일)옥시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)-1-메틸옥타하이드로펜탈렌-1-카르복실산(14)
14e(130 mg, 0.33 mmol)를 N,N-디메틸아세트아미드(10 mL)에 용해시키고, 60% 수소화나트륨(108 mg, 2.69 mmol)을 빙욕 조건 하에 첨가하였다. 30분 반응시킨 후, 2-클로로-4-(메톡시메틸)피리미딘(107 mg, 0.67 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 물(10 mL)을 첨가하고, pH를 1 M 염산을 사용하여 5-6으로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 조질 생성물을 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피(아세토니트릴/물)로 정제하고 동결건조시켜 표제 생성물 14(38 mg, 22% 수율)를 수득하였다.
MS(ESI) m/z = 509.5 [M+H]+.
화합물 14를 분취용 키랄 SFC(분리 조건: 분취용 키랄 SFC 컬럼 DAICEL CHIRALPAK AD(250 mm x 30 mm, 10 μm); 이동상: A는 CO2, B는 에탄올(0.1% 암모니아수)이었음)로 분리하였다. 상응하는 분획을 수집하고 감압 하에 농축하여 화합물 14-P1 및 14-P2를 수득하였다.
화합물 14-P1은 체류 시간이 더 짧은 것이었다: MS m/z(ESI): 509.2 [M+H]+; 키랄 SFC 분석: 체류 시간 3.190분, 키랄 순도 99.9%(컬럼: Chiralpak AD-3, 0.46 cm I.D. x 150 mm, 3 μm; 이동상: A는 CO2, B는 에탄올(0.05% 디에틸아민)이었음; 유속: 2.5 mL/분.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.62(d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.84(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.41(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.16(d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.00(s, 2H), 4.95(s, 1H), 4.36(s, 2H), 4.13(s, 3H), 3.37(s, 3H), 2.69-2.65(m, 2H), 2.34-2.31(m, 2H), 2.20(s, 3H), 2.15-1.83(m, 3H), 1.58-1.31(m, 3H), 1.18(s, 3H).
화합물 14-P2는 체류 시간이 더 긴 것이었다: MS m/z(ESI): 509.2 [M+H]+; 키랄 SFC 분석: 체류 시간 4.538분, 키랄 순도 99.3%(컬럼: Chiralpak AD-3, 0.46 cm I.D. x 150 mm, 3 μm; 이동상: A는 CO2, B는 에탄올(0.05% 디에틸아민)이었음; 유속: 2.5 mL/분.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.62(d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.84(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.42(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.16(d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.00(s, 2H), 4.95(s, 1H), 4.36(s, 2H), 4.13(s, 3H), 3.37(s, 3H), 2.69-2.66(m, 2H), 2.36-2.31(m, 2H), 2.20(s, 3H), 2.13-1.80(m, 3H), 1.57-1.30(m, 3H), 1.18(s, 3H).
실시예 15
5-((6-(5-(((5-플루오로-4-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-2-일)옥시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)옥타하이드로펜탈렌-1-카르복실산(15)
실시예 8의 제조 방법을 참조하여 화합물 15를 수득하였다. 화합물 15를 분취용 키랄 SFC(분리 조건: 분취용 키랄 SFC 컬럼 ChiralPak IH(250 mm x 30 mm, 10 μm); 이동상: A는 CO2, B는 이소프로판올(0.1% 암모니아수)이었음)로 분리하였다. 상응하는 분획을 수집하고 감압 하에 농축하여 화합물 15-P1 및 15-P2를 수득하였다.
화합물 15-P1은 체류 시간이 더 짧은 것이었다: LCMS(ESI) m/z = 555.3 [M+H]+; 키랄 SFC 분석: 체류 시간 1.278분, 키랄 순도 100%(컬럼: Chiralpak IH-3, 0.46 cm I.D. x 50 mm, 3 μm; 이동상: A는 CO2, B는 이소프로판올(0.1% 이소프로필아민)이었음; 유속: 3.4 mL/분; 컬럼 온도: 35℃).
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.21(d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.81(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.39(d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.12-5.97(m, 2H), 5.46-5.39(m, 1H), 4.99(s, 1H), 4.20(s, 3H), 3.98-3.77(m, 4H), 3.14-2.98(m, 1H), 2.88-2.76(m, 2H), 2.37(s, 3H), 2.28-1.98(m, 4H), 1.88-1.66(m, 3H), 1.67-1.47(m, 3H).
화합물 15-P2는 체류 시간이 더 긴 것이었다: LCMS(ESI) m/z = 555.2 [M+H]+; 키랄 SFC 분석: 체류 시간 1.507분, 키랄 순도 100%(컬럼: Chiralpak IH-3, 0.46 cm I.D. x 50 mm, 3 μm; 이동상: A는 CO2, B는 이소프로판올(0.1% 이소프로필아민)이었음; 유속: 3.4 mL/분; 컬럼 온도: 35℃).
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.20(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.82(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.10-5.97(m, 2H), 5.45(s, 1H), 4.97(s, 1H), 4.21(s, 3H), 3.97-3.74(m, 4H), 3.11-3.00(m, 1H), 2.88-2.76(m, 2H), 2.38(s, 3H), 2.27-1.97(m, 4H), 1.86-1.44(m, 6H).
실시예 16
5-((6-(5-(((5-클로로-4-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-2-일)옥시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)옥타하이드로펜탈렌-1-카르복실산(16)
실시예 8의 제조 방법을 참조하여 화합물 16을 수득하였다. 화합물 16을 분취용 키랄 SFC(분리 조건: 분취용 키랄 SFC 컬럼 ChiralPak IH(250 mm x 30 mm, 10 μm); 이동상: A는 CO2, B는 이소프로판올(0.1% 암모니아수)이었음)로 분리하였다. 상응하는 분획을 수집하고 감압 하에 농축하여 화합물 16-P1 및 16-P2를 수득하였다.
화합물 16-P1은 체류 시간이 더 짧은 것이었다: LCMS(ESI) m/z = 571.2 [M+H]+; 키랄 SFC 분석: 체류 시간 1.321분, 키랄 순도 100%(컬럼: Chiralpak IH-3, 0.46 cm I.D. x 50 mm, 3 μm; 이동상: A는 CO2, B는 이소프로판올(0.1% 이소프로필아민)이었음; 유속: 3.4 mL/분; 컬럼 온도: 35℃).
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.31(s, 1H), 7.81(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.38(d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.06(s, 2H), 5.50-5.37(m, 1H), 4.98(s, 1H), 4.20(s, 3H), 3.98-3.79(m, 4H), 3.12-2.99(m, 1H), 2.88-2.76(m, 2H), 2.36(s, 3H), 2.26-1.96(m, 4H), 1.84-1.47(m, 6H).
화합물 16-P2는 체류 시간이 더 짧은 것이었다: LCMS(ESI) m/z = 571.3 [M+H]+; 키랄 SFC 분석: 체류 시간 1.601분, 키랄 순도 99.8%(컬럼: Chiralpak IH-3, 0.46 cm I.D. x 50 mm, 3 μm; 이동상: A는 CO2, B는 이소프로판올(0.1% 이소프로필아민)이었음; 유속: 3.4 mL/분; 컬럼 온도: 35℃).
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.31(s, 1H), 7.82(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.38(d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.13-5.99(m, 2H), 5.50-5.40(m, 1H), 4.98(s, 1H), 4.20(s, 3H), 3.98-3.76(m, 4H), 3.11-2.97(m, 1H), 2.87-2.76(m, 2H), 2.36(s, 3H), 2.27-1.96(m, 4H), 1.85-1.46(m, 6H).
실시예 17
5-((6-(5-(((5-플루오로-4-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-2-일)옥시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)옥타하이드로펜탈렌-1-카르복실산(17)
실시예 8의 제조 방법을 참조하여 화합물 17을 수득하였다. 화합물 17을 분취용 키랄 SFC(분리 조건: 분취용 키랄 SFC 컬럼 ChiralPak IH(250 mm x 30 mm, 10 μm); 이동상: A는 CO2, B는 이소프로판올(0.1% 암모니아수)이었음)로 분리하였다. 상응하는 분획을 수집하고 감압 하에 농축하여 화합물 17-P1 및 17-P2를 수득하였다.
화합물 17-P1은 체류 시간이 더 짧은 것이었다, LCMS(ESI) m/z = 555.3 [M+H]+; 키랄 SFC 분석: 체류 시간 1.282분, 키랄 순도 95.8%(컬럼: Chiralpak IH-3, 0.46 cm I.D. x 50 mm, 3 μm; 이동상: A는 CO2, B는 이소프로판올(0.1% 이소프로필아민)이었음; 유속: 3.4 mL/분; 컬럼 온도: 35℃).
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.21(d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.81(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.38(d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.03(d, J = 2.8 Hz, 2H), 5.51-5.40(m, 1H), 4.98(s, 1H), 4.20(s, 3H), 4.03-3.76(m, 4H), 3.12-2.98(m, 1H), 2.88-2.74(m, 2H), 2.36(s, 3H), 2.28-1.97(m, 4H), 1.86-1.46(m, 6H).
화합물 17-P2는 체류 시간이 더 긴 것이었다, LCMS(ESI) m/z = 555.3 [M+H]+; 키랄 SFC 분석: 1.504분, 키랄 순도 99.9%(컬럼: Chiralpak IH-3, 0.46 cm I.D. x 50 mm, 3 μm; 이동상: A는 CO2, B는 이소프로판올(0.1% 이소프로필아민)이었음; 유속: 3.4 mL/분; 컬럼 온도: 35℃).
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.21(d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.81(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.39(d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.03(s, 2H), 5.47-5.40(m, 1H), 4.98(s, 1H), 4.20(s, 3H), 3.97-3.77(m, 4H), 3.11-3.00(m, 1H), 2.84-2.76(m, 2H), 2.37(s, 3H), 2.29-1.98(m, 4H), 1.89-1.47(m, 6H).
실시예 18
5-((6-(5-(((5-클로로-4-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-2-일)옥시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)옥타하이드로펜탈렌-1-카르복실산(18)
실시예 8의 제조 방법을 참조하여 화합물 18을 수득하였다. 화합물 18을 분취용 키랄 SFC(분리 조건: 분취용 키랄 SFC 컬럼 ChiralPak IH(250 mm x 30 mm, 10 μm); 이동상: A는 CO2, B는 이소프로판올(0.1% 암모니아수)이었음)로 분리하였다. 상응하는 분획을 수집하고 감압 하에 농축하여 화합물 18-P1 및 18-P2를 수득하였다.
화합물 18-P1은 체류 시간이 더 짧은 것이었다, 키랄 SFC 분석: LCMS(ESI) m/z = 571.2 [M+H]+; 체류 시간 1.328분, 키랄 순도 99.9%(컬럼: Chiralpak IH-3, 0.46 cm I.D. x 50 mm, 3 μm; 이동상: A는 CO2, B는 이소프로판올(0.1% 이소프로필아민)이었음; 유속: 3.4 mL/분; 컬럼 온도: 35℃).
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.31(s, 1H), 7.82(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.38(d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.06(s, 2H), 5.50-5.39(m, 1H), 4.98(s, 1H), 4.20(s, 3H), 3.97-3.77(m, 4H), 3.10-2.98(m, 1H), 2.87-2.77(m, 2H), 2.36(s, 3H), 2.29-1.98(m, 4H), 1.86-1.68(m, 3H), 1.65-1.48(m, 3H).
화합물 18-P2는 체류 시간이 더 긴 것이었다, LCMS(ESI) m/z = 571.2 [M+H]+; 키랄 SFC 분석: 체류 시간 1.597분, 키랄 순도 99.8%(컬럼: Chiralpak IH-3, 0.46 cm I.D. x 50 mm, 3 μm; 이동상: A는 CO2, B는 이소프로판올(0.1% 이소프로필아민)이었음; 유속: 3.4 mL/분; 컬럼 온도: 35℃).
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.31(s, 1H), 7.82(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.38(d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.11-6.00(m, 2H), 5.47-5.42(m, 1H), 4.99-4.96(m, 1H), 4.20(s, 3H), 3.96-3.77(m, 4H), 3.09-2.98(m, 1H), 2.88-2.79(m, 2H), 2.36(s, 3H), 2.27-1.98(m, 4H), 1.87-1.66(m, 3H), 1.64-1.47(m, 3H).
생물학적 검정
시험예 1: 화합물의 길항제 특성 테스트
본 개시내용의 화합물의 길항제 특성을 FLIPR(형광 이미징 플레이트 판독기) 방법을 사용하여 테스트하였다. 화합물은 CHO-K1 세포(중국 햄스터 난소 K1 세포, HDB)에서 발현되는 hLPAR1(인간 리소포스파티드산 수용체 1)의 활성화에 의해 유도된 세포내 칼슘 상승의 억제제이다.
1. 실험용 시약 및 기기 소모품
2. 시약 제조
2.1. 반응 완충액: HBSS + 20 mM HEPES + 0.1% 무지방산 BSA + 0.001% F-127
2.2. 50x Red 염료: (세포에서 배경 신호를 차단하는 적색 염료): 타르트라진 4 g 및 애시드 레드 10.2 g을 칭량하고 이들을 H2O 100 mL에 용해하여 제조하였다.
2.3. Fluo-8 염색 혼합물: 반응 완충액 4 mL, fluo-8 32 μL, 50x Red 염료 320 μL, 및 프로베네시드 40 μL.
3. 화합물 제조
3.1. LPA: DPBS(0.1% 무지방산 BSA 함유)에 용해시켜 0.8 μM 스톡 용액을 제조하고, 용액을 분취하여 -20℃에서 저장하였다.
3.2. 테스트 화합물 제조: 테스트 화합물을 DMSO에 용해시켜 10 mM 스톡 용액을 제조하고, 용액을 -20℃에서 저장하였다. 실험에서, 화합물을 먼저 DMSO로 구배 희석(초기 농도 50 μM, 3-배 희석, 10포인트)하여 200x 화합물 용액을 제조하였다. 그런 다음 화합물 용액을 반응 완충액으로 희석하여 5x 화합물 용액을 수득하고, 용액을 Bravo를 사용하여 384-웰 플레이트(카탈로그 번호 6008590)로 옮겼다.
4. 실험 절차
4.1. CHO-K1/LPA1R 세포를 세포 배양 배지(F-12 + 10% FBS + 400 μg/mL 하이그로마이신 B)에서 배양하였다.
4.2. 세포 합류율이 80%에 도달하는 경우, 세포를 0.25% 판크레아틴으로 소화시켰다.
4.3. 세포가 둥글게 되는 경우, 배지 F-12(10% FBS)를 사용하여 소화를 중단하고, 세포를 계수하였다. 그런 다음 세포 배양물을 F-12(10% FBS)로 희석하여 6.7 x 105개 세포/mL 밀도의 세포 현탁액을 수득하였다.
4.4. 세포 현탁액을 384-웰 흑색 세포 배양 플레이트에 Multidrop 자동 디스펜서를 사용하여 30 μL/웰로 첨가하고, 플레이트를 37℃, 5% CO2 인큐베이터에서 20-24시간 동안 인큐베이션하였다. 배지를 무혈청 F-12 배지로 교환하고, 세포를 24시간 동안 굶겼다.
4.5. LPA 테스트를 위한 용량 실험. 6x LPA 용액의 구배 희석(초기 농도 60 μM, 3-배 희석, 10포인트)을 반응 완충액으로 제조하였다. 384-웰 흑색 세포 배양 플레이트 내 배지를 버리고 반응 완충액으로 교환하였다. 5% DMSO 반응 완충액 10 μL를 첨가한 다음, Fluo-8 염색 혼합물 10 μL를 첨가하였다. 플레이트를 37℃, 5% CO2 인큐베이터에서 0.5시간 동안 암실에서 인큐베이션하였다.
4.6. FLIPR을 상응하게 프로그래밍하고, 6x LPA 구배 용액을 첨가하고, 판독값을 얻었다. 2분 데이터를 수집하였다.
4.7. LPA의 수치 값으로부터 반응 곡선을 수득하였고, EC80에서 LPA의 농도를 계산하였다. 6x LPA 용액을 384-웰 플레이트(카탈로그 번호 6008590)에 제조하고, HPE 및 ZPE를 상응하는 웰에 첨가하였다. HPE(100 퍼센트 효과)는 60 μM LPA였고, ZPE(0 퍼센트 효과)는 반응 완충액이었다.
4.8. 화합물 테스트. 384-웰 흑색 세포 배양 플레이트 내 배지를 버리고 반응 완충액으로 교환하였다. Bravo를 사용하여 5x 화합물 용액 10 μL를 옮긴 다음, Fluo-8 염색 혼합물 10 μL를 즉시 첨가하였다. 플레이트를 37℃, 5% CO2 인큐베이터에서 0.5시간 동안 암실에서 인큐베이션하였다.
4.9. FLIPR을 상응하게 프로그래밍하고, 6x LPA 용액을 첨가하고, 판독값을 얻었다. 2분 데이터를 수집하였다.
4.10. 마지막으로, 출력 형광 계수를 분석하였고, 화합물에 대한 IC50을 계산하였다.
5. 실험 결과
표 1. 수용체 LPAR1에 대해 수득된 본 개시내용의 화합물의 IC50
결론: 결과는 위에 기재된 화합물이 LPAR1에 대한 뛰어난 억제 활성을 가지며, LPAR1 길항제로서 LPAR1 표적과 관련된 질환의 치료에 적용될 수 있음을 보여준다.
Claims (18)
- 화학식 I-a로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
여기서:
R1은 수소, C1-6 알킬, 3-6 원 사이클로알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, 3-6 원 헤테로사이클릴, 5-6 원 헤테로아릴, -O-3-6 원 헤테로사이클릴 및 -O-5-6 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 C1-6 알킬, 3-6 원 사이클로알킬, C1-6 알콕시, 3-6 원 헤테로사이클릴, 5-6 원 헤테로아릴, -O-3-6 원 헤테로사이클릴 또는 -O-5-6 원 헤테로아릴은 하나 이상의 R4a로 임의적으로 치환되고;
R2는 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 하이드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, 카르복실, 3-6 원 사이클로알킬, 3-6 원 헤테로사이클릴, 5-6 원 헤테로아릴, -O-3-6 원 헤테로사이클릴 및 -O-5-6 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 3-6 원 사이클로알킬, 3-6 원 헤테로사이클릴, 5-6 원 헤테로아릴, -O-3-6 원 헤테로사이클릴 또는 -O-5-6 원 헤테로아릴은 하나 이상의 R4b로 임의적으로 치환되고;
R5는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 메틸렌사이클로프로필, 할로겐, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 메틸렌사이클로프로필은 할로겐, 하이드록시, 시아노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
Y는 산소 원자 및 질소 원자로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리 B는 5-6 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 5-6 원 헤테로아릴은 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 메틸렌사이클로프로필, 할로겐, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1-3개의 치환기로 임의적으로 치환되며, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 메틸렌사이클로프로필은 할로겐, 하이드록시, 시아노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
R3은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 3-6 원 사이클로알킬, 3-6 원 헤테로사이클릴, 5-6 원 헤테로아릴, -O-3-6 원 헤테로사이클릴, -O-5-6 원 헤테로아릴, 하이드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노 및 카르복실로 이루어진 군으로부터 선택되고; C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 3-6 원 사이클로알킬, 3-6 원 헤테로사이클릴, 5-6 원 헤테로아릴, -O-3-6 원 헤테로사이클릴 또는 -O-5-6 원 헤테로아릴은 하나 이상의 R4c로 임의적으로 치환되고;
각각의 R4a는 할로겐, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 사이클로프로폭시 및 사이클로부톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R4b는 할로겐, 하이드록시, 옥소, 니트로, 시아노 및 아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R4c는 할로겐, 하이드록시, 옥소, 니트로, 시아노, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐옥시, C2-6 알키닐옥시, 3-6 원 사이클로알킬, 3-6 원 헤테로사이클릴, 3-6 원 헤테로사이클로알콕시, C3-8 사이클로알케닐옥시, 5-6 원 아릴 및 3-6 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. - 제1항에 있어서,
R1이 수소, C1-6 알킬, 3-6 원 사이클로알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 C1-6 알킬, 3-6 원 사이클로알킬 또는 C1-6 알콕시는 하나 이상의 R4a로 임의적으로 치환되고;
바람직하게는, R1이 수소, 메틸, 트리플루오로메틸 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4a가 제1항에 정의된 바와 같은, 화학식 I-a로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염. - 제1항에 있어서,
R2가 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 하이드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, 카르복실 및 3-6 원 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 3-6 원 사이클로알킬이 하나 이상의 R4b로 임의적으로 치환되고;
바람직하게는, R2가 수소, C1-6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고; C1-6 알킬이 하나 이상의 R4b로 임의적으로 치환되고;
보다 바람직하게는, R2가 C1-6 알킬로부터 선택되고; C1-6 알킬이 하나 이상의 R4b로 임의적으로 치환되고;
R4b가 제1항에 정의된 바와 같은, 화학식 I-a로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염. - 제1항에 있어서, 화학식 I'-a로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화학식 I-a로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
여기서 R1, R2, R5, Y, 고리 B 및 R3은 제1항에 정의된 바와 같다. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 산소 원자인, 화학식 I-a로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
고리 B가 및 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
가 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 메틸렌사이클로프로필, 할로겐, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1-3개의 치환기로 임의적으로 치환되며, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 메틸렌사이클로프로필은 할로겐, 하이드록시, 시아노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되는, 화학식 I-a로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
고리 B가 및 로 이루어진 군으로부터 선택되고, R3이 * 끝에 부착되고;
바람직하게는, 고리 B가 로부터 선택되고, R3이 * 끝에 부착되는, 화학식 I-a로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
R3이 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 3-6 원 사이클로알킬, 3-6 원 헤테로사이클릴, 5-6 원 헤테로아릴, -O-3-6 원 헤테로사이클릴 및 -O-5-6 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 3-6 원 사이클로알킬, 3-6 원 헤테로사이클릴, 5-6 원 헤테로아릴, -O-3-6 원 헤테로사이클릴 또는 -O-5-6 원 헤테로아릴이 하나 이상의 R4c로 임의적으로 치환되고;
바람직하게는, R3이 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 3-6 원 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 3-6 원 사이클로알킬이 하나 이상의 R4c로 임의적으로 치환되고;
R4c가 제1항에 정의된 바와 같은, 화학식 I-a로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 C1-6 알킬로부터 선택되고; C1-6 알킬이 하나 이상의 R4c로 치환되고; 바람직하게는, R3이 메틸로부터 선택되고; 메틸이 하나 이상의 R4c로 치환되고;
R4c가 제1항에 정의된 바와 같은, 화학식 I-a로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염. - 제1항에 있어서, R3이 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 에틸, 사이클로프로필, -CH2OCH3, -CH2OCHF2, -CH2OCH2CH3, 및 로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I-a로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서,
R5가 C1-6 알킬로부터 선택되며, 여기서 C1-6 알킬은 하나 이상의 할로겐으로 임의적으로 치환되고;
바람직하게는, R5가 메틸로부터 선택되며, 여기서 메틸은 1-3개의 할로겐으로 임의적으로 치환되는, 화학식 I-a로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염. - 제1항에 있어서,
각각의 R4c가 할로겐, 하이드록시, 옥소, 니트로, 시아노 및 아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
각각의 R4c가 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 3-6 원 사이클로알킬, 3-6 원 헤테로사이클릴 및 3-6 원 헤테로사이클로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
각각의 R4c가 할로겐, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 사이클로프로폭시 및 사이클로부톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
R4c가 C1-6 할로알콕시 또는 C1-6 할로알킬인, 화학식 I-a로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염. - 제1항에 있어서, 화학식 I-a로 표시되는 화합물이 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I-a로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
- 제1항에 있어서, 화학식 I-a로 표시되는 화합물이 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I-a로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I-a로 표시되는 화합물의 동위원소 치환된 형태로서, 바람직하게는, 동위원소 치환이 중수소 원자로의 치환인, 동위원소 치환된 형태.
- 치료적 유효량의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I-a로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 제15항에 따른 동위원소 치환된 형태 중 적어도 하나, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
- LPA1 관련 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 약제의 제조에서 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I-a로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 제15항에 따른 동위원소 치환된 형태 또는 제16항에 따른 약제학적 조성물의 용도.
- 장기 섬유증 질환(organ fibrotic disease), 호흡기 질환(respiratory disease), 신장 질환(renal disease), 간 질환(hepatic disease), 염증성 질환(inflammatory disease), 신경 질환(neurological disease), 심혈관 및 뇌혈관 질환(cardiovascular and cerebrovascular disease), 위장관 질환(gastrointestinal disease), 통증(pain), 비뇨기과 질환(urological disease), 안과 질환(ophthalmic disease), 대사 질환(metabolic disease), 암 또는 이식 거부(transplant rejection)를 예방 및/또는 치료하기 위한 약제의 제조에서 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I-a로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 제15항에 따른 동위원소 치환된 형태 또는 제16항에 따른 약제학적 조성물의 용도.
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