KR20240068057A - 치환된 1,4-다이하이드로-1,6-나프티리딘 아미드 및 이의 용도 - Google Patents
치환된 1,4-다이하이드로-1,6-나프티리딘 아미드 및 이의 용도 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20240068057A KR20240068057A KR1020247011708A KR20247011708A KR20240068057A KR 20240068057 A KR20240068057 A KR 20240068057A KR 1020247011708 A KR1020247011708 A KR 1020247011708A KR 20247011708 A KR20247011708 A KR 20247011708A KR 20240068057 A KR20240068057 A KR 20240068057A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- membered
- alkoxy
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- -1 1,4-dihydro-1,6-naphthyridine amide Chemical class 0.000 title claims abstract description 34
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 142
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 88
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 134
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 90
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 84
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 74
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 74
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 65
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 65
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 61
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 48
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 34
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 33
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 28
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 21
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 14
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 13
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 12
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000005366 cycloalkylthio group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 7
- 206010020571 Hyperaldosteronism Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 6
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 claims description 6
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 5
- 239000002395 mineralocorticoid Substances 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 125000004470 heterocyclooxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 2
- 125000005034 trifluormethylthio group Chemical group FC(S*)(F)F 0.000 claims description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 2
- PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N methylphosphonyl difluoride Chemical group CP(F)(F)=O PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 claims 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 24
- 102000003979 Mineralocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 21
- 108090000375 Mineralocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 9
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N (3R,4S,5R,6R)-6-(hydroxymethyl)-4-(8-quinolin-6-yloxyoctoxy)oxane-2,3,5-triol Chemical compound OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H](C(O1)O)O)OCCCCCCCCOC=1C=C2C=CC=NC2=CC=1)O PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N 0.000 description 4
- BTBHLEZXCOBLCY-QGZVFWFLSA-N (4s)-4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxamide Chemical compound C1([C@@H]2C(=C(C)NC=3C(C)=CN=C(C2=3)OCC)C(N)=O)=CC=C(C#N)C=C1OC BTBHLEZXCOBLCY-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 4
- JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1,2-di(propan-2-yl)pyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound CC(C)N1C(C(C)C)=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 4
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 4
- QOLHWXNSCZGWHK-BWBORTOCSA-N (6r,7r)-1-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-4,7-dihydroxy-6-(11-phenoxyundecylcarbamoyloxy)-2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-3,4,5-tricarboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CCC12[C@@H]([C@@H](OC(=O)NCCCCCCCCCCCOC=3C=CC=CC=3)C(O1)(C(O)=O)C(O)(C(O2)C(O)=O)C(O)=O)O)C1=CC=CC=C1 QOLHWXNSCZGWHK-BWBORTOCSA-N 0.000 description 3
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 3
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 3
- CYSWUSAYJNCAKA-FYJFLYSWSA-N ClC1=C(C=CC=2N=C(SC=21)OCC)OC1=CC=C(C=N1)/C=C/[C@H](C)NC(C)=O Chemical compound ClC1=C(C=CC=2N=C(SC=21)OCC)OC1=CC=C(C=N1)/C=C/[C@H](C)NC(C)=O CYSWUSAYJNCAKA-FYJFLYSWSA-N 0.000 description 3
- 229940126559 Compound 4e Drugs 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 3
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 2
- KAFZOLYKKCWUBI-HPMAGDRPSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-3-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-(3-cyclohexylpropanoylamino)-4-methylpentanoyl]amino]-5-methylhexanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]butanediamide Chemical compound N([C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(C)C)C(=O)N[C@@H](CN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(N)=O)C(=O)CCC1CCCCC1 KAFZOLYKKCWUBI-HPMAGDRPSA-N 0.000 description 2
- AKBHYCHPWZPGAH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(3-chloro-4-methylphenyl)methoxy]azetidine-1-carbonyl]-7-oxa-5-azaspiro[3.4]octan-6-one Chemical compound CC1=C(Cl)C=C(COC2CN(C2)C(=O)C2CC3(C2)COC(=O)N3)C=C1 AKBHYCHPWZPGAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000331 Firefly luciferases Proteins 0.000 description 2
- 108010001515 Galectin 4 Proteins 0.000 description 2
- 102100039556 Galectin-4 Human genes 0.000 description 2
- 101000652482 Homo sapiens TBC1 domain family member 8 Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125907 SJ995973 Drugs 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100030302 TBC1 domain family member 8 Human genes 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940126115 compound 4f Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 229960001208 eplerenone Drugs 0.000 description 2
- JUKPWJGBANNWMW-VWBFHTRKSA-N eplerenone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)C[C@H]3O[C@]33[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)C(=O)OC)C[C@@]21CCC(=O)O1 JUKPWJGBANNWMW-VWBFHTRKSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229950004408 finerenone Drugs 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-BJUDXGSMSA-N iodomethane Chemical class I[11CH3] INQOMBQAUSQDDS-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 2
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000002394 mineralocorticoid antagonist Substances 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 2
- XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N n-[5-[2-(3-acetylanilino)-1,3-thiazol-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]benzamide Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(NC=2SC=C(N=2)C2=C(N=C(NC(=O)C=3C=CC=CC=3)S2)C)=C1 XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N remdesivir Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@]1([C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O)C#N RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- PNHBRYIAJCYNDA-VQCQRNETSA-N (4r)-6-[2-[2-ethyl-4-(4-fluorophenyl)-6-phenylpyridin-3-yl]ethyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C([C@H](O)C1)C(=O)OC1CCC=1C(CC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 PNHBRYIAJCYNDA-VQCQRNETSA-N 0.000 description 1
- VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N (4s,6r)-6-[(1e)-4,4-bis(4-fluorophenyl)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound CN1N=NN=C1C(\C=C\[C@@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C1)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N 0.000 description 1
- IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N (e)-octadec-5-en-7,9-diynoic acid Chemical compound CCCCCCCCC#CC#C\C=C\CCCC(O)=O IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 1
- VAVHMEQFYYBAPR-ITWZMISCSA-N (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1-phenyl-2-propan-2-ylpyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound CC(C)C1=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=CN1C1=CC=CC=C1 VAVHMEQFYYBAPR-ITWZMISCSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoro-N-[3-[3-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1C1CC2CCC(C1)N2CCC(NC(=O)C1CCC(F)(F)CC1)C1=CC=CS1 BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 5-fluoro-2-[[(1s)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethyl]amino]-6-[(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N([C@@H](C)C=1N=CC(F)=CC=1)C(C(=CC=1F)C#N)=NC=1NC=1C=C(C)NN=1 HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100096578 Arabidopsis thaliana SQD2 gene Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000801643 Homo sapiens Retinal-specific phospholipid-transporting ATPase ABCA4 Proteins 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001295 Levene's test Methods 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N N-[3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]acetamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CCC(C=1SC=CC=1)NC(C)=O)C LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027032 Renal vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102100033617 Retinal-specific phospholipid-transporting ATPase ABCA4 Human genes 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229940083712 aldosterone antagonist Drugs 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004538 alprazolam Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003491 array Methods 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125872 compound 4d Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000010596 desymmetrization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001975 deuterium Chemical group 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-BJUDXGSMSA-N iodoethane Chemical class [11CH3]CI HVTICUPFWKNHNG-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 230000019948 ion homeostasis Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- JFOZKMSJYSPYLN-QHCPKHFHSA-N lifitegrast Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(C[C@H](NC(=O)C=2C(=C3CCN(CC3=CC=2Cl)C(=O)C=2C=C3OC=CC3=CC=2)Cl)C(O)=O)=C1 JFOZKMSJYSPYLN-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 238000001325 log-rank test Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000003670 luciferase enzyme activity assay Methods 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 1
- UIUXUFNYAYAMOE-UHFFFAOYSA-N methylsilane Chemical compound [SiH3]C UIUXUFNYAYAMOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- CDXVUROVRIFQMV-UHFFFAOYSA-N oxo(diphenoxy)phosphanium Chemical compound C=1C=CC=CC=1O[P+](=O)OC1=CC=CC=C1 CDXVUROVRIFQMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000012495 positive regulation of renal sodium excretion Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 208000015670 renal artery disease Diseases 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Abstract
본 발명은 치환된 1,4-다이하이드로-1,6-나프티리딘 아미드 및 이의 용도에 관한 것이다. 구체적으로, 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
[상기 식에서, R1, R3-R11, Z1 및 Z2는 본 개시내용에 정의된 바와 같음].
[상기 식에서, R1, R3-R11, Z1 및 Z2는 본 개시내용에 정의된 바와 같음].
Description
본 개시내용은 약학 분야에 관한 것이며, 치환된 1,4-다이하이드로-1,6-나프티리딘 아미드 및 이의 용도에 관한 것이다.
미네랄코르티코이드 수용체(mineralocorticoid receptor; MR)는 전해질 항상성 및 심혈관 질환과 관련된 유전자의 발현을 조절하는 알도스테론-활성화(aldosterone-activated) 핵 호르몬 수용체이다. 예를 들어, 순환 알도스테론의 증가는 나트륨 이뇨에 대한 효과를 통해 혈압을 증가시키며 동시에 잠재적으로 뇌, 심장 및 혈관계에 영향을 미친다. 또한, 고알도스테론증(hyperaldosteronism)은 신장 및 심혈관 질환을 유발하는 많은 생리학적 과정과 관련이 있다.
WO 2008/104306은 미네랄코르티코이드 수용체 길항제로서 유용한 4-아릴-1,4-다이하이드로-1,6-나프티리딘-3-카복스아미드 유도체를 보고한다. 예시적인 화합물은 하기와 같다:
.
WO 2019/223629는 또한 미네랄코르티코이드 수용체에 최대 3.44 nM의 IC50으로 길항하는 페닐-치환된 다이하이드로나프티리딘의 클래스를 보고한다. 예시적인 화합물은 하기와 같다:
.
또한, 나프티리딘 유사 구조를 갖는 다른 미네랄코르티코이드 길항제에 대해서도 보고되고 있다(예를 들어, WO 2007/140934, WO 2007/140894 및 CN 202110397352.5).
본 개시내용의 화합물은 어떠한 문헌에도 개시되어 있지 않으며, 이러한 화합물은 특정한 MR 길항제 효과 및 우수한 선택성을 나타낸다.
본 개시내용은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 3- 내지 6-원 사이클로알킬 및 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이때 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬은 임의적으로 하나 이상의 R1A로 치환되고, 각각의 R1A는 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 시아노 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 N 및 C-R2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Z1 및 Z2는 동시에 C-R2이 아니고;
R2는 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 3- 내지 6-원 사이클로알킬 및 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이때 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬은 임의적으로 하나 이상의 R2A로 치환되고, 각각의 R2A는 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 시아노 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z1이 N인 경우, R3는 하기 작용기
1) -S-C1-6 알킬, -S-3- 내지 6-원 사이클로알킬 및 -S-3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬(이때 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 임의적으로 할로겐, C1-6 알콕시, 3- 내지 6-원 사이클로알킬 또는 3- 내지 6- 헤테로사이클로알킬로 치환됨);
2) -O-C1-6 알킬(이때 알킬은 하나 이상의 R8A로 치환되고, 각각의 R8A는 독립적으로 C1-6 알콕시, 3- 내지 6-원 사이클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 3- 내지 6-원 사이클로알콕시, 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알콕시, C1-6 알킬싸이오, 3- 내지 6-원 사이클로알킬싸이오 및 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬싸이오로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이때 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로옥시, 알킬싸이오, 사이클로알킬싸이오 또는 헤테로사이클로알킬싸이오는 임의적으로 할로겐, 하이드록시, 시아노 또는 아미노로 치환됨); 및
3) -O-C1-6 알킬(이때 알킬은 불소로 3회 이상 치환됨)
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z1이 C-R2인 경우, R3는 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 3- 내지 6-원 사이클로알킬, 3- 내지 6-원 사이클로알콕시, 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬 및 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알콕시는 임의적으로 하나 이상의 R3A로 치환되고, 각각의 R3A는 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 3- 내지 6-원 사이클로알킬, 3- 내지 6-원 사이클로알콕시, 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬 및 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알콕시는 임의적으로 할로겐, 하이드록시, 시아노 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고;
R4는 수소, C1-6 알킬, 3- 내지 6-원 사이클로알킬 및 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이때 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 R4A로 임의적으로 치환되고, 각각의 R4A는 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 시아노 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 3- 내지 6-원 사이클로알킬 및 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이때 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬은 임의적으로 하나 이상의 R5A로 치환되고, 각각의 R5A는 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 시아노 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6는 수소, 할로겐, C1-6 알킬, NR'(R''), COOR' 및 CONR'(R'')로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이때 알킬은 임의적으로 하나 이상의 R6A로 치환되고, 각각의 R6A는 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 시아노 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R' 또는 R''는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 3- 내지 6-원 사이클로알킬 및 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이때 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴은 임의적으로 할로겐, 하이드록시, 시아노 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고;
R7, R8, R9, R10 및 R11은 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 나이트로, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 3- 내지 6-원 사이클로알킬 및 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이때 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬은 임의적으로 하나 이상의 R7A로 치환되고, 각각의 R7A는 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 옥소, 나이트로, 시아노 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, R1은 수소, C1-6 알킬 및 3- 내지 6-원 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이때 알킬 또는 사이클로알킬은 임의적으로 1 내지 3개의 R1A로 치환되고, R1A는 상기 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, R1은 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터, 예를 들어, 수소, 메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 에틸 및 프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고; 추가로, 알킬은 임의적으로 1 내지 3개의 R1A로 치환되고, R1A는 상기 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, R1은 할로겐, C1-6 알콕시 및 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이때 알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 임의적으로 1 내지 3개의 R1A로 치환되고, R1A는 상기 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, R1은 할로겐 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터, 예를 들어, 불소, 염소 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 추가로, 알콕시는 임의적으로 1 내지 3개의 R1A로 치환되고, R1A는 상기 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, Z1이 C-R2인 경우, 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 R3는 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 3- 내지 6-원 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이때 알킬 또는 사이클로알킬은 임의적으로 1 내지 3개의 R3A로 치환되고, R3A는 상기 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, Z1이 C-R2인 경우, 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 R3는 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이때 알킬 또는 사이클로알킬은 임의적으로 1 내지 3개의 R3A로 치환되고, R3A는 상기 정의된 바와 같다.
일부 다른 실시양태에서, Z1이 C-R2인 경우, 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 R3는 C1-6 알킬, 3- 내지 6-원 사이클로알콕시, 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬 및 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이때 알킬, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알콕시는 임의적으로 1 내지 3개의 R3A로 치환되고, R3A는 상기 정의된 바와 같다.
일부 다른 실시양태에서, 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, R3는 -O-C2 퍼플루오로알킬로부터 선택된다.
일부 다른 실시양태에서, 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, R3는 -O-C3 퍼플루오로알킬부터 선택된다.
일부 다른 실시양태에서, 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, R3는 -S-C1-6 알킬로부터 선택되고; 이때 알킬은 임의적으로 할로겐, C1-6 알콕시, 3- 내지 6-원 사이클로알킬 또는 3- 내지 6-헤테로사이클로알킬로 치환된다.
일부 다른 실시양태에서, 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, R3는 -S-3- 내지 6-원 사이클로알킬로부터 선택되고; 이때 사이클로알킬은 임의적으로 할로겐, C1-6 알콕시, 3- 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 3- 내지 6- 헤테로사이클로알킬으로 치환된다.
일부 다른 실시양태에서, 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, R3는 -O-C1-6 알킬로부터 선택되고; 이때 알킬은 하나 이상의 R8A로 치환되고, 각각의 R8A는 독립적으로 3- 내지 6-원 사이클로알콕시, 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알콕시, C1-6 알킬싸이오, 3- 내지 6-원 사이클로알킬싸이오 및 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬싸이오로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 다른 실시양태에서, 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, R3는 -O-C1-6 알킬로부터 선택되고; 이때 알킬은 하나 이상의 R8A로 치환되고, 각각의 R8A는 독립적으로 C1-6 알콕시, 3- 내지 6-원 사이클로알킬 및 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 다른 실시양태에서, 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, R3는 -O-C1-6 알킬로부터 선택되고; 이때 알킬은 하나 이상의 R8A로 치환되고, 각각의 R8A는 독립적으로 메틸싸이오, 다이플루오로메틸싸이오, 트라이플루오로메틸싸이오, 메톡시, 다이플루오로메톡시 및 트라이플루오로메틸싸이오로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, R6는 수소, 할로겐, C1-6 알킬 및 NR'(R'')로 이루어진 군으로부터 선택되고, R' 또는 R''은 상기 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, R6는 COOR' 및 CONR'(R'')로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 CONR'(R'')이고, 이때 R' 또는 R''은 상기 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, R' 또는 R''은 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이때 알킬은 임의적으로 할로겐, 하이드록시, 시아노 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고; 추가로, R' 또는 R''은 독립적으로 및 바람직하게는 수소, 메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 에틸 또는 프로필이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, R' 또는 R''은 독립적으로 수소 및 3- 내지 6-원 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이때 사이클로알킬은 임의적으로 할로겐, 하이드록시, 시아노 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고; 추가로, R' 또는 R''은 독립적으로 수소, 사이클로프로필 또는 사이클로펜틸이다.
일부 다른 실시양태에서, 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, R4는 수소, C1-6 알킬 및 3- 내지 6-원 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터, 바람직하게는 수소, 메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필 및 사이클로펜틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; 추가로, 이때 알킬 또는 사이클로알킬은 할로겐, 하이드록시, 시아노 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, R9은 시아노 및 나이트로로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, R9은 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이때 알킬 또는 알콕시는 임의적으로 1 내지 3개의 R7A로 치환되고, R7A는 상기 정의된 바와 같다.
일부 다른 실시양태에서, 화학식 I로 표시되는 화합물은 하기와 같다:
상기 식에서,
R1, R3, R5, R7, R8, R10, R11, Z1 및 Z2는 화학식 I로 표시되는 화합물에서 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II로 표시되는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염에서, R5는 수소, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터, 바람직하게는 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터, 예를 들어, 수소, 메틸, 에틸 및 프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고; 추가로, 알킬 또는 알콕시는 임의적으로 1 내지 3개의 R5A로 치환되고, R5A는 상기 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II로 표시되는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염에서, R7은 수소, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터, 바람직하게는 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터, 예를 들어, 수소, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터, 예를 들어, 수소, 메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 다이플루오로메톡시 및 트라이플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 추가로, 알킬 또는 알콕시는 임의적으로 1 내지 3개의 R7A로 치환되고, R7A는 상기 정의된 바와 같다.
일부 다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II로 표시되는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염에서, R7은 하이드록시, 아미노, 3- 내지 6-원 사이클로알킬 및 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II로 표시되는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염에서, R6는 하이드록시, 아미노, 사이클로프로필 및 사이클로펜틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II로 표시되는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염에서, R8은 수소, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터, 바람직하게는 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터, 예를 들어, 수소, 메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 에틸 및 프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고; 추가로, 알킬 또는 알콕시는 임의적으로 1 내지 3개의 R7A로 치환되고, R7A는 상기 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II로 표시되는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염에서, R8은 하이드록시, 아미노, 3- 내지 6-원 사이클로알킬 및 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터, 바람직하게는 하이드록시, 아미노, 사이클로프로필 및 사이클로펜틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 일부 실시양태에 의해 제공되는 화학식 I 또는 화학식 II로 표시되는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염에서, R10은 수소, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터, 바람직하게는 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터, 예를 들어, 수소, 메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 에틸 및 프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고; 추가로, 알킬 또는 알콕시는 임의적으로 1 내지 3개의 R7A로 치환되고, R7A는 상기 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에 의해 제공되는 화학식 I 또는 화학식 II로 표시되는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염에서, R10은 하이드록시, 아미노, 3- 내지 6-원 사이클로알킬 및 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에 의해 제공되는 화학식 I 또는 화학식 II로 표시되는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염에서, R10은 하이드록시, 아미노, 사이클로프로필 및 사이클로펜틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 일부 실시양태에 의해 제공되는 화학식 I 또는 화학식 II로 표시되는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염에서, R11은 수소, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이때 알킬 또는 알콕시는 임의적으로 1 내지 3개의 R7A로 치환된다. 일부 실시양태에서, R11은 수소, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이때 알킬 또는 알콕시는 임의적으로 1 내지 3개의 R7A, 예를 들어, 수소, 메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 다이플루오로메톡시, 또는 트라이플루오로메톡시로 치환된다.
일부 다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II로 표시되는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염에서, R11은 하이드록시, 아미노, 3- 내지 6-원 사이클로알킬 및 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터, 예를 들어, 하이드록시, 아미노, 사이클로프로필 및 사이클로펜틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 특정 실시양태에 의해 제공되는 화학식 I 또는 화학식 II로 표시되는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염에서, Z1은 N이고; Z2는 C-R2이고 R2는 상기 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에 의해 제공되는 화학식 I 또는 화학식 II로 표시되는 화합물은 하기와 같다:
상기 식에서,
R1, R2, R3, R5, R7 및 R11은 화학식 I로 표시되는 화합물에서 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 특정 실시양태에 의해 제공되는 화학식 I 또는 화학식 II로 표시되는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염에서, Z2는 N이고; Z1은 C-R2이고 R2는 상기 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II로 표시되는 화합물은 하기와 같다:
상기 식에서,
R1, R2, R3, R5, R7 및 R11은 화학식 I로 표시되는 화합물에서 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 IIIb로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, R3는 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 3- 내지 6-원 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이때 알킬 또는 사이클로알킬은 임의적으로 1 내지 3개의 R3A로 치환되고, R3A는 상기 정의된 바와 같다.
일부 다른 실시양태에서, 화학식 IIIb로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, R3는 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이때 알킬 또는 사이클로알킬은 임의적으로 1 내지 3개의 R3A로 치환되고, R3A는 상기 정의된 바와 같다.
일부 다른 실시양태에서, 화학식 IIIb로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, R3는 C1-6 알킬, 3- 내지 6-원 사이클로알콕시, 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬 및 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이때 알킬, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알콕시는 임의적으로 1 내지 3개의 R3A로 치환되고, R3A는 상기 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb로 표시되는 화합물로 표시되는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염에서, R2는 수소, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터, 바람직하게는 수소 및 C1-6 알킬, 예를 들어, 수소, 메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 에틸 및 프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고; 추가로, 알킬 또는 알콕시는 임의적으로 1 내지 3개의 R2A로 치환되고, R2A는 상기 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb로 표시되는 화합물로 표시되는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염에서, R2는 3- 내지 6-원 사이클로알킬 및 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이때 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 임의적으로 1 내지 3개의 R2A로 치환되고, R2A는 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 일부 실시양태에 의해 제공되는 화학식 I, 화학식 II, 화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb로 표시되는 화합물로 표시되는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염에서, R2는 수소, 불소, 염소, 다이플루오로메틸 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 일부 실시양태에 의해 제공되는 화학식 I 또는 화학식 II로 표시되는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염에서, Z1은 N이고; Z2는 N이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II로 표시되는 화합물은 하기와 같다:
상기 식에서,
R1, R3, R5, R7 및 R11은 화학식 I로 표시되는 화합물에서 정의된 바와 같다.
추가로, 일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II로 표시되는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염에서, 각각의 R3A는 독립적으로 할로겐, 하이드록시 및 C1-6 알킬로 로 이루어진 군으로부터, 바람직하게는 불소, 염소, 하이드록시, 메틸, 에틸 및 프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II로 표시되는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염에서, 각각의 R3A는 독립적으로 3- 내지 6-원 사이클로알킬, 3- 내지 6-원 사이클로알콕시, 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬 및 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이때 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알콕시는 임의적으로 할로겐 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II로 표시되는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염에서, R1A, R2A, R4A 및 R5A는 각각 독립적으로 할로겐 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터, 바람직하게는 불소, 염소 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 일부 실시양태에 의해 제공되는 화학식 I, 화학식 II, 화학식 IIIa, 화학식 IIIb 또는 화학식 IIIc로 표시되는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염에서, R1은 수소, 불소, 염소, 다이플루오로메틸 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 개시내용에 의해 제공되는 전형적인 화합물은 하기를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다:
, , ,
, 또는 .
일부 실시양태에서, 화학식 I로 표시되는 화합물은 하기와 같다:
, , ,
, , ,
, , ,
, 또는 .
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 추가로 하기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, 또는 .
본 개시내용은 또한 전술한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 동위원소 치환 형태를 제공한다. 일부 실시양태에서, 동위원소 치환 형태는 중수소 형태이다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 추가로 하기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
, , ,
, , ,
, , ,
, 또는 .
본 개시내용의 화합물의 시험관내 활성 검정에서, 화학발광 반응을 일으키는 기질에 결합하는 루시퍼라제의 특성을 활용하여 인간 배아 신장 세포(HEK293T)를 미네랄코르티코이드 수용체 리간드 결합 도메인(LBD)을 포함하고 Gal4 DNA-결합 도메인(DBD)과 융합된 플라스미드 및 반딧불이 루시퍼라제 수용체 유전자 플라스미드를 Gal4 UAS(상류 활성화 서열)의 제어 하에서 형질감염시킬 수 있다. 미네랄코르티코이드 수용체 활성에 대한 자극 또는 다른 자극의 존재 영향은 반딧불이 루시퍼라제 활성(firefly luciferase activity) 수준으로 판단된다.
본 개시내용의 화합물은 미네랄코르티코이드 수용체(MR)에 우수한 길항 효과를 갖는다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 미네랄코르티코이드 수용체(MR)에 0.01 내지 500 nM의 IC50 값으로 길항한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 미네랄코르티코이드 수용체(MR)에 0.01 내지 100 nM의 IC50 값으로 길항한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 미네랄코르티코이드 수용체(MR)에 0.01 내지 20 nM의 IC50 값으로 길항한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 미네랄코르티코이드 수용체(MR)에 0.1 내지 20 nM의 IC50 값으로 길항한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 미네랄코르티코이드 수용체(MR)에 0.1 내지 30 nM의 IC50 값으로 길항한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 미네랄코르티코이드 수용체(MR)에 50 nM 미만의 IC50 값으로 길항한다.
본 개시내용은 또한 치료적 유효량의 전술한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 동위원소 치환 형태 중 적어도 하나 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물의 단위 용량은 0.001 mg 내지 1000 mg이다.
특정 실시양태에서, 약학 조성물은 조성물의 전체 중량을 기준으로 0.01 내지 99.99%의 전술한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 동위원소 치환 형태를 포함한다. 특정 실시양태에서, 약학 조성물은 0.1 내지 99.9%의 전술한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 동위원소 치환 형태를 포함한다. 특정 실시양태에서, 약학 조성물은 0.5% 내지 99.5%의 전술한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 동위원소 치환 형태를 포함한다. 특정 실시양태에서, 약학 조성물은 1% 내지 99%의 전술한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 동위원소 치환 형태를 포함한다. 특정 실시양태에서, 약학 조성물은 2% 내지 98%의 전술한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 동위원소 치환 형태를 포함한다.
특정 실시양태에서, 약학 조성물은 조성물의 전체 중량을 기준으로 0.01% 내지 99.99%의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 약학 조성물은 0.1% 내지 99.9%의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 약학 조성물은 0.5% 내지 99.5%의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 약학 조성물은 1% 내지 99%의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 약학 조성물은 2% 내지 98%의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다.
본 개시내용은 또한 환자에게 치료적 유효량의 전술한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 동위원소 치환 형태 또는 전술한 약학 조성물을 투여함으로써 미네랄코르티코이드 관련 질병 또는 장애를 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 미네랄코르티코이드 관련 질병 또는 장애는 고알도스테론증, 고혈압 및 심부전으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 개시내용은 또한 고알도스테론증, 고혈압 또는 심부전으로 고통받는 환자를 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 환자에게 치료적 유효량의 전술한 화학식 I 또는 화학식 II 또는 화학식 III으로 표시되는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 동위원소 치환 형태 또는 전술한 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
본 개시내용은 또한 미네랄코르티코이드 관련 질병 또는 장애의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에서의 전술한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 전술한 약학 조성물의 용도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 미네랄코르티코이드 관련 질병 또는 장애는 바람직하게는 고알도스테론증, 고혈압 또는 심부전이다.
본 개시내용은 또한 전술한 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 전술한 약학 조성물의 고알도스테론증, 고혈압 및 심부전의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에서의 용도를 제공한다.
본 개시내용에 개시된 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 무기 염 및 유기 염으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 특정 기하이성질체 또는 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 시스- 및 트랜스- 이성질체, (-)- 및 (+)-거울상 이성질체, (R)- 및 (S)-거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 및 라세미 혼합물 및 이들의 기타 혼합물, 예컨대 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체가 풍부한 혼합물을 비롯한 이러한 모든 화합물을 고려하며, 상기 모두는 본 발명의 범위 내에 있다. 추가의 비대칭 탄소 원자가 치환기, 예컨대 알킬 기에 존재할 수 있다. 이러한 모든 이성질체 및 이들의 혼합물은 본 개시내용의 범위 내에 포함된다. 비대칭 탄소 원자를 포함하는 본 발명의 화합물은 광학적 활성 순수 형태 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 광학적 활성 순수 형태는 라세미 혼합물로부터 단리되거나, 또는 키랄 출발 물질 또는 키랄 시약을 사용하여 합성될 수 있다.
광학적으로 활성인 (R)- 및 (S)-거울상 이성질체, 및 D- 및 L-이성질체는 키랄 합성, 키랄 시약 또는 다른 종래의 기법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 특정 화합물의 하나의 거울상 이성질체가 바람직한 경우 이는 비대칭 합성 또는 키랄 보조제를 사용한 비대칭화에 의해 제조될 수 있는데, 이때 생성된 부분입체 이성질체의 혼합물이 분리되고 보조 기가 절단되어 순수한 바람직한 거울상 이성질체가 제공된다. 택일적으로, 분자가 염기성 작용기(예를 들어, 아미노) 또는 산성 작용기(예를 들어, 카복실)를 포함하는 경우, 부분입체 이성질체의 염은 적절한 광학 활성 산 또는 염기로 형성되며, 부분입체 이성질체는 이후 당업계에 공지된 종래의 방법으로 분리된 후, 순수한 거울상 이성질체는 회수에 의해 수득된다. 또한, 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체의 분리는, 일반적으로 키랄 고정상을 사용하는 크로마토그래피와 함께, 임의적으로 화학적 유도체화(예를 들어, 아민으로부터 형성된 카바메이트)에 의해 달성된다.
본 발명의 화합물의 화학 구조에서, "" 결합은 불특정 배열을 나타내며, 즉화학 구조에 키랄 이성질체가 존재하는 경우, "" 결합은 "" 또는 ""일 수 있거나, 또는 "" 및 ""의 배열 둘 다 포함한다.
본 개시내용의 화합물의 화학 구조에서, 결합 ""결합은 배열로 특정되지 않으며, 즉 Z 배열 또는 E 배열일 수 있거나, 또는 두 배열 모두를 포함한다.
본 개시내용의 화합물 및 중간체는 또한 상이한 호변 이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 이러한 모든 형태는 본 개시내용의 범위 내에 포함된다. 용어 "호변 이성질체" 또는 "호변 이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환될 수 있는 상이한 에너지의 구조 이성질체를 지칭한다. 예를 들어, 양성자 호변 이성질체(양성자 이동 호변 이성질체라고도 함)는 케토-에놀 및 이민-에나민, 락탐-락팀 이성질체화와 같은 양성자 이동을 통한 상호전환을 포함한다. 락탐-락팀 평형의 예는 하기와 같이 A와 B 사이에 존재한다:
본 개시내용의 모든 화합물은 형태 A 또는 형태 B로서 나타낼 수 있다. 모든 호변 이성질체 형태는 본 개시내용의 범위 내에 있다. 화합물의 명칭은 호변 이성질체를 배제하지 않는다.
본 발명은 또한 본원에 인용된 화합물과 동일하지만 하나 이상의 원자가 자연에서 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된, 동위원소-표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예시는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 요오드, 및 염소의 동위원소, 예컨대, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 123I, 125I 및 36Cl을 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 위치에 중수소(D)가 구체적으로 지정되면, 그 위치는 자연적인 중수소 존재비(abundance)(0.015%)보다 최소 1000배 더 많은 존재비(즉, 최소 10% 중수소 통합)를 갖는 중수소로 해석되어야 한다. 예시 화합물은 적어도 1000배 초과의 자연 존재비, 적어도 2000배 초과의 자연 존재비, 적어도 3000배 초과의 자연 존재비, 적어도 4000배 초과의 자연 존재비, 적어도 5000배 초과의 자연 존재비, 적어도 6000배 초과의 자연 존재비, 또는 그 이상의 자연 존재비를 갖는 중수소를 포함한다. 본 개시내용은 또한 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 다양한 중수소화 형태를 포함한다. 탄소 원자에 연결된 각각의 이용 가능한 수소 원자는 독립적으로 중수소 원자로 대체될 수 있다. 당업자는 관련 문헌에 따라 화학식 I의 화합물의 중수소화 형태를 합성할 수 있다. 상업적으로 입수가능한 중수소화 출발 물질은 화학식 (I)의 화합물의 중수소화 형태를 제조하는데 사용될 수 있거나, 또는 중수소화 시약을 사용하여 통상적인 기술을 통해 합성될 수 있으며, 이때 이러한 중수소화 시약은 중수소화 보란, 테트라하이드로푸란 중 삼중수소화 보란, 중수소화 리튬 알루미늄 하이드라이드, 중수소화 아이오도에탄, 중수소화 아이오도메탄, 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
"임의적으로" 또는 "임의적인"은 이후에 설명된 이벤트 또는 상황이 반드시 발생하지는 않지만 발생할 수 있으며 설명에는 이벤트 또는 상황이 발생하거나 발생하지 않는 경우가 포함됨을 의미한다. 예를 들어, "할로겐 또는 시아노로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬"은 할로겐 또는 시아노가 존재할 수는 있지만 반드시 존재하는 것은 아님을 의미하며, 설명은 알킬이 할로겐 또는 시아노로 치환된 경우, 및 알킬이 할로겐 또는 시아노로 치환되지 않는 경우를 포함한다.
용어 및 정의:
"약학 조성물"은 본원에 기재된 하나 이상의 화합물 또는 이의 생리학적으로/약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물 및 기타 화학 성분, 예를 들어 생리학적으로/약학적으로 허용되는 담체 및 부형제의 혼합물을 지칭한다. 약학 조성물은 생체에 대한 투여를 촉진하여 유효성분의 흡수를 촉진하여 생물학적 활성을 발휘하는 것을 목적으로 한다.
"약학적으로 허용되는 부형제"는 임의의 보조제, 담체, 활택제, 감미료, 희석제, 방부제, 염료/착색제, 착향료, 계면 활성제, 습윤제, 분산제, 현탁화제, 안정화제, 등장화제, 또는 미국 식품 의약청에서 인간 또는 가축에 사용하도록 승인된 유화제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 개시내용에 기재된 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 의학적 장애의 증상 또는 장애를 개선하거나 예방하기에 충분한 양을 포함한다. 유효량은 또한 진단을 허용하거나 용이하게 하기에 충분한 양을 지칭한다. 특정 환자 또는 수의학 대상체에 대한 유효량은 치료되는 장애, 환자의 일반적인 건강, 투여 방법과 경로 및 용량, 부작용의 중증도와 같은 요인에 따라 달라질 수 있다. 유효량은 심각한 부작용이나 독성 효과를 피하기 위한 최대 용량 또는 투여 계획일 수 있다.
"알킬"은 포화 지방족 탄화수소 기를 지칭하며, 1 내지 6개의 탄소 원자의 선형 및 분지형 기를 포함한다. 비제한적인 예시는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1,1-다이메틸프로필, 1,2-다이메틸프로필, 2,2-다이메틸프로필 및 이들의 다양한 분지형 이성질체를 포함한다. 알킬은 치환 또는 비치환될 수 있고, 치환되는 경우, 치환은 임의의 접근가능한 부착점에서, 바람직하게는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 3- 내지 6-원 사이클로알킬, 3- 내지 6-원 사이클로알콕시, 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬 및 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 기 중 하나 이상으로 치환될 수 있고; 이때 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알콕시는 임의적으로 할로겐, 하이드록시, 시아노 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환된다.
용어 "사이클로알킬"은 포화 또는 부분적으로 불포화된, 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소 치환체를 지칭하며; 사이클로알킬 고리는 3 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다. 모노사이클릭 사이클로알킬의 비제한적인 예시는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디엔일 등을 포함한다. 폴리사이클릭 사이클로알킬은 스파이로사이클로알킬, 융합된 사이클로알킬, 및 가교된 사이클로알킬을 포함한다. 사이클로알킬은 치환 또는 비치환될 수 있고, 치환되는 경우, 치환은 임의의 접근가능한 부착점에서, 바람직하게는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 3- 내지 6-원 사이클로알킬, 3- 내지 6-원 사이클로알콕시, 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬 및 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 기 중 하나 이상으로 치환될 수 있고; 이때 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알콕시는 임의적으로 할로겐, 하이드록시, 시아노 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환된다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 포화 또는 부분적으로 불포화된 3 내지 6개의 고리 원자를 포함하는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소 치환기를 지칭한다 한다. "헤테로사이클로알킬"의 비제한적 예시는 , , 등을 포함한다.
헤테로사이클로알킬은 임의적으로 치환 또는 비치환될 수 있고, 치환되는 경우, 치환은 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 3- 내지 6-원 사이클로알킬, 3- 내지 6-원 사이클로알콕시, 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬 및 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 기 중 하나 이상으로 치환될 수 있고; 이때 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알콕시는 임의적으로 할로겐, 하이드록시, 시아노 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환된다.
용어 "알콕시"는 -O-(알킬)을 지칭하며, 이때 알킬은 상기 정의된 바와 같다. 알콕시의 비제한적인 예시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 및 부톡시를 포함한다. 알콕시는 임의적으로 치환 또는 비치환될 수 있고, 치환되는 경우, 치환은 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 3- 내지 6-원 사이클로알킬, 3- 내지 6-원 사이클로알콕시, 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬 및 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 기 중 하나 이상으로 치환될 수 있고; 이때 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알콕시는 임의적으로 할로겐, 하이드록시, 시아노 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환된다.
마찬가지로, "사이클로알콕시" 및 "헤테로사이클로알콕시"의 정의는 상기 "알콕시" 정의와 유사하다.
용어 "알킬싸이오"는 -S-(알킬)을 지칭하며, 이때 알킬은 상기 정의된 바와 같다. 알콕시의 비제한적인 예시는 메틸싸이오, 에틸싸이오, 프로필싸이오 및 부틸싸이오를 포함한다. 알킬싸이오는 임의적으로 치환 또는 비치환될 수 있고,치환되는 경우, 치환은 바람직하게는 C1-6 알콕시, 3- 내지 6-원 사이클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 3- 내지 6-원 사이클로알콕시, 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알콕시, C1-6 알킬싸이오, 3- 내지 6-원 사이클로알킬싸이오 및 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬싸이오로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고; 이때 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로옥시, 알킬싸이오, 사이클로알킬싸이오, 또는 헤테로사이클로알킬싸이오는 임의적으로 할로겐, 하이드록시, 시아노 또는 아미노로 치환된다.
마찬가지로, "사이클로알킬싸이오" 및 "헤테로사이클로알킬싸이오"의 정의는 상기 "알킬싸이오"의 정의와 유사하다. 용어 "하이드록시"는 -OH 기를 지칭한다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.
용어 "시아노"는 -CN을 지칭한다.
용어 "아미노"는 -NH2를 지칭한다.
용어 "나이트로"는 -NO2를 지칭한다.
용어 "옥소"는 =O 치환기를 지칭한다.
"치환된"은 기 내의 1개 이상, 바람직하게는 5개 이상, 보다 바람직하게는 1 내지 3개의 수소 원자가 상응하는 수의 치환기로 독립적으로 치환됨을 의미한다. 치환기가 가능한 화학적 위치에만 존재하는 것은 당연하며, 당업자는 과도한 노력 없이 가능한 또는 불가능한 치환을 (실험적으로 또는 이론적으로) 결정할 수 있을 것이다.
도 1은 마우스 그룹의 소변 알부민-크레아티닌 비율(UACR)을 도시한다.
본 개시내용은 실시예를 사용하여 하기에 상세히 기재된다. 그러나, 이러한 실시예가 본 개시내용의 범위를 제한하는 것은 아니다.
본 발명의 실시예에 명시된 조건이 없는 실험 절차는 일반적으로 통상적인 조건에 따라 수행하거나, 출발 물질 또는 시판 제품의 제조업체에서 권장하는 조건에 따라 수행하였다. 특정 출처가 표시되지 않은 시약은 상업적으로 입수 가능한 기존의 시약이다.
화합물의 구조는 핵 자기 공명(NMR)분광법 및/또는 질량분석법(MS)에 의해 결정되었다. NMR 이동(d)은 10-6(ppm)으로 주어진다. NMR 분석은 Bruker AVANCE-400 핵자기 공명 기기에서, 다이메틸 설폭사이드-D6(DMSO-d 6 ), 클로로폼-D(CDCl3) 및 메탄올-D4(CD3OD)을 용매로서 사용하고, 테트라메틸실란(TMS)을 내부 표준으로 사용하여 수행하였다. 화합물의 광학 이성질체(이성질체)의 공간 배열은 단결정 파라미터를 측정함으로써 추가로 확인할 수 있다.
HPLC 분석은 Waters ACQUITY 초고성능 LC, Shimadzu LC-20A 시스템, Shimadzu LC-2010HT 시리즈, 또는 Agilent 1200 LC 고성능 액체 크로마토그래프(ACQUITY UPLC BEH C18 1.7 μm 2.1 × 50 mm 컬럼, Ultimate XB-C18 3.0 × 150 mm 컬럼, 또는 Xtimate C18 2.1 × 30 mm 컬럼)에서 수행하였다.
MS 분석은 Waters SQD2 질량 분석기에서 100-1200 질량 스캔 범위의 양이온/음이온 스캔 모드에서 수행하였다.
키랄 HPLC 분석은 Chiralpak IC-3 100 × 4.6 mm I.D., 3 μm; Chiralpak AD-3 150 × 4.6 mm I.D., 3 μm; Chiralpak AD-3 50 × 4.6 mm I.D., 3 μm; Chiralpak AS-3 150 × 4.6 mm I.D., 3 μm; Chiralpak AS-3 100 × 4.6 mm I.D., 3 μm; ChiralCel OD-3 150 × 4.6 mm I.D., 3 μm; Chiralcel OD-3 100 × 4.6 mm I.D., 3 μm; ChiralCel OJ-H 150 × 4.6 mm I.D., 5 μm; 또는 Chiralcel OJ-3 150 × 4.6 mm I.D., 3 μm 컬럼을 사용하여 수행하였다.
박막 크로마토그래피(TLC) 분석을 위해 Yantai Huanghai HSGF254 또는 Qingdao GF254 실리카 겔 플레이트(0.15-0.2 mm 레이어 두께)를 사용하였고, 박막 크로마토그래피 분리 및 정제를 위해 0.4-0.5 mm 레이어 두께를 사용하였다.
플래시 컬럼 정제는 Combi플래쉬 Rf150(TELEDYNE ISCO) 또는 Isolara one (Biotage)을 사용하여 수행하였다.
순상 컬럼 크로마토그래피에서는, 캐리어로서 100-200 메쉬, 200-300 메쉬 또는 300-400 메쉬의 Yantai Huanghai 실리카 겔을 일반적으로 사용하거나, 또는 Changzhou Santai 프리-필 초순도 순상실리카 겔 컬럼(40-63 μm, 60 g, 12 g, 25 g, 40 g, 80 g 또는 기타 사양)을 사용하였다.
역상 컬럼 크로마토그래피에서는, Changzhou Santai 프리-필 초순도 C18 실리카 겔 컬럼(20-45 μm, 100 Å, 40 g, 80 g, 120 g, 220 g 또는 기타 사양)을 일반적으로 사용하였다.
고압 컬럼 정제는 Waters XBridge BEH C18 OBD Prep 컬럼, 130 Å, 5 μm, 19 mm × 150 mm 또는 Atlantis T3 OBD Prep 컬럼, 100 Å, 5 μm, 19 mm × 150 mm이 장착된 Waters AutoP 시스템에서 수행하였다.
분취용 키랄 크로마토그래피에서, DAICEL CHIRALPAK IC (250 mm × 30 mm, 10 μm) 또는 Phenomenex-Amylose-1 (250 mm × 30 mm, 5 μm) 컬럼을 사용하였다.
본 개시내용의 공지된 출발 물질은 당업계에 공지된 방법을 사용하여 또는 이에 따라 합성될 수 있거나, Shanghai Titan Scientific, ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organics, Aldrich Chemical Company, Accela ChemBio Inc., Darui Chemicals 및 기타 회사로부터 입수가능하다.
실시예에서, 달리 명시되지 않는 한, 반응은 모두 아르곤 분위기 또는 질소 분위기에서 수행될 수 있다.
아르곤 또는 질소 분위기는 반응 플라스크가 약 1 L의 아르곤 또는 질소 가스를 함유하는 풍선에 연결되어 있음을 의미한다.
수소 분위기는 반응 플라스크가 약 1 L의 수소 가스를 함유하는 풍선에 연결되어 있음을 의미한다.
Parr 3916EKX 수소발생기, Qinglan QL-500 수소발생기, 또는 HC2-SS 수소발생기를 사용하여 가압 수소화 반응을 수행하였다.
수소화 반응은 일반적으로 진공화/수소 퍼징의 3회 사이클을 수반하였다.
CEM Discover-S 908860 마이크로웨이브 반응기에서 마이크로파 반응을 수행하였다.
실시예에서, 용액은 달리 명시되지 않는 한 수용액을 지칭한다.
실시예에서, 반응 온도는 달리 명시되지 않는 한 실온, 즉, 20℃ 내지 30℃이다.
실시예에서 박막 크로마토그래피(TLC)를 사용하여 반응 과정을 모니터링하였다. 반응을 위한 전개 용매, 화합물의 컬럼 크로마토그래피 정제를 위한 용리액 시스템, 박층 크로마토그래피를 위한 전개 용매 시스템, 용매의 부피비는 화합물의 극성에 따라 조절하거나 트라이에틸아민, 아세트산과 같은 염기성 또는 산성 시약을 소량 첨가하여 조절하였다.
실시예 1
단계 1: 화합물 1c의 합성
화합물 1a(3.0 g, 18.6 mmol) 및 화합물 1b(2.82 mg, 27.9 mmol)를 다이클로로메탄(20 mL)에 용해시키고, 아세트산(0.1 g) 및 모폴린(0.1 g)을 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 혼합물을 40℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 여과하여 화합물 1c를 수득하였다(3.5 g, 77.1% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.86 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.59 (s, 2H), 7.48 (dd, J=1.1, 7.9 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
단계 2: 화합물 1e의 합성
화합물 1c(1.0 g, 4.1 mmol) 및 화합물 1d(0.51 g, 4.1 mmol)를 아이소프로판올(10 mL)에 용해시키고, 반응이 완료될 때까지 혼합물을 95℃에서 교반하였다. 진공 하에서 용매를 제거하여 미정제 생성물을 수득하고, 미정제 생성물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 다이클로로메탄 중 0-10% 메탄올), 화합물 1e를 수득하였다(0.9 g, 63.0% 수율).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.63 (br s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.28 (dd, J=1.3, 7.8 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.88-6.57 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.01 (s, 3H).
단계 3: 화합물 1g의 합성
화합물 1f(0.92 g, 10 mmol)를 클로로폼(20 mL)에 용해시키고, 싸이오닐 클로라이드(2 mL)를 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 혼합물을 70℃에서 교반하였다. 진공 하에서 용매를 제거하여 미정제 생성물을 수득하고, 미정제 생성물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 석유 에터 중 0-5% 에틸 아세테이트), 화합물 1g를 수득하였다(0.75 g, 68.2% 수율).
단계 4: 화합물 1의 합성
화합물 1e(35 mg, 0.1 mmol), 화합물 1g(16 mg, 1.5 mmol) 및 세슘 카보네이트(66 mg, 2 mmol)를 DMF(0.5 mL)에 용해시키고, 반응이 완료될 때까지 혼합물을 80℃에서 교반하였다. 진공 하에서 용매를 제거하여 미정제 생성물을 수득하고, 미정제 생성물을 역상 분취용 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 10-50% 아세토나이트릴 in 물), 화합물 1을 수득하였다(4.6 mg, 10.8% 수율).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 7.49 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.15-7.06 (m, 3H), 5.42 (s, 1H), 4.16-4.07 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.51 (dt, J=2.8, 6.7 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.94 (s, 3H).
실시예 2
및 (화합물 2-1 및 2-2)
단계 1: 화합물 2b의 합성
화합물 2a(1.0 g, 6.80 mmol) 및 칼륨 카보네이트(1.0 g, 7.25 mmol)를 다이클로로메탄(20 mL)에서 혼합하고, 중수소 요오도메탄(1.18 g, 8.16 mmol)을 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 혼합물을 실온에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(20 mL)로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL × 3)로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 석유 에터 중 5-20% 에틸 아세테이트), 화합물 2b를 수득하였다(880 mg, 78.9% 수율).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.50 (s, 1H), 7.92 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H).
단계 2: 화합물 2e의 합성
화합물 2e는 실시예 1에 기재된 방법을 사용하고 출발 물질로서 화합물 2b를 사용하여 제조하였다.
ES-MS m/z 354.2 (M+H)+.
단계 3: 화합물 2의 합성
화합물 2e(260 mg, 0.736 mmol)를 NMP(3 mL)에 용해시키고, 황산(36.11 mg, 0.368 mmol) 및 트라이에톡시메탄(3 mL, 16.366 mmol)을 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 혼합물을 140℃에서 마이크로파를 조사하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(5 mL)로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(10 mL × 3)로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 석유 에터 중 0-60% 에틸 아세테이트), 화합물 2를 수득하였다(205 mg, 73.0% 수율).
LCMS: m/z 382.2 (M+H)+.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.69 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.37 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76-6.69 (m, 2H), 5.38 (s, 1H), 4.05-3.97 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.05 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
생성물을 키랄 분리하여(컬럼: ChiralPak AD (150 × 4.6 mm I.D., 5 μm); 이동상: A: 초임계 CO2 유체, B: 에탄올(0.05% DEA)), 화합물 2-1 및 2-2를 수득하였다.
화합물 2-1 (체류 시간: 1.109분)
LCMS: m/z 382.2 [M+H]+.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.68 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.36 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.83-6.59 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 4.04-3.97 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물 2-2 (체류 시간: 1.653분)
LCMS: 382.2 [M+H]+.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.68 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.36 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.86-6.55 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 4.08-3.95 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 3
단계 1: 화합물 3의 합성
화합물 3은 실시예 1에 기재된 방법을 사용하고 출발 물질로서 화합물 1e를 사용하여 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.69 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.37 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=1.3, 7.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.89-6.62 (m, 2H), 5.38 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
실시예 4
단계 1
화합물 4a(600 mg, 3.68 mmol) 및 칼륨 플루오라이드(427 mg, 7.36 mmol)를 에탄올 중 나트륨 에톡사이드 30% 용액(3 mL)에서 혼합하고, 반응이 완료될 때까지 혼합물을 130℃에서 마이크로파를 조사하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 포화 암모늄 클로라이드 용액(5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(10 mL × 3)로 추출하였다. 합친 유기상을 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 석유 에터 중 0-30% 에틸 아세테이트), 화합물 4b를 수득하였다(610 mg, 86.4% 수율).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.88 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.47 (br s, 2H), 4.27 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.35 (t, J=7.1 Hz, 3H).
단계 2
화합물 4b(3.7 g, 21.4 mmol), 트라이에틸아민(6.0 mL, 43 mmol) 및 피발로일 클로라이드(5.3 mL, 43 mmol)를 다이클로로메탄(30 mL)에서 혼합하고, 반응이 완료될 때까지 용액을 실온에서 교반하였다. 물(20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 다이클로로메탄(30 mL × 3)으로 추출하였다. 합친 유기상을 물(30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 석유 에터 중 0-30% 에틸 아세테이트), 화합물 4c를 수득하였다(6.0 g, 98.1% 수율).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.10 (br s, 2H), 7.92 (br s, 1H), 4.33 (br d, J=5.5 Hz, 2H), 1.38 (br d, J=5.4 Hz, 3H), 1.35 (s, 9H).
단계 3
화합물 4c(3.0 g, 11.7 mmol)를 DMF(30 mL) 및 아세트산(0.2 mL)에 용해시키고, NBS(2.5 g, 14.0 mmol)를 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 용액을 70℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물(30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL × 3)로 추출하였다. 합친 유기상을 물(50 mL × 2) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 석유 에터 중 0-15% 에틸 아세테이트), 화합물 4d를 수득하였다(3.1 g, 71.1% 수율).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.08 (s, 1H), 7.25 (br s, 1H), 4.43 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.43 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.38 (s, 9H).
단계 4
화합물 4e(850 mg, 2.53 mmol)를 테트라하이드로푸란(3 mL)에 용해시키고, 용액을 -78℃로 냉각시켰다. n-부틸리튬(1.0 M, 5.5 mL, 5.5 mmol)을 적가하고, 테트라하이드로푸란(2 mL) 중 화합물 1a(449 mg, 2.79 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 물(10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(10 mL × 3)로 추출하였다. 합친 유기상을 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 석유 에터 중 0-20% 에틸 아세테이트), 화합물 4e를 수득하였다(475 mg, 43.1% 수율).
LCMS: m/z 418.2 (M+H)+.
단계 5
화합물 4e(380 mg, 0.91 mmol)를 다이옥산(3 mL)에 용해시키고, 진한 염산(2 mL) 및 물(2 mL)을 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 용액을 85℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 2 N 나트륨 하이드록사이드로 중화시키고, 에틸 아세테이트 (7 mL × 3)로 추출하였다. 합친 유기상을 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 석유 에터 중 0-30% 에틸 아세테이트), 화합물 4f를 수득하였다(40 mg, 11.9% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.75 (s, 1H), 7.57 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.40-7.37 (m, 2H), 6.30 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.20 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.07 (s, 2H), 4.18-4.08 (m, 2H), 3.77 (s, 1H), 1.17 (t, J=7.0 Hz, 3H).
단계 6
화합물 4f(15 mg, 0.045 mmol) 및 화합물 1b(14 mg, 0.135 mmol)를 톨루엔(1 mL)에 용해시키고, 다이페닐포스폰산(2.2 mg, 0.01 mmol)을 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 용액을 110℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물(1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(2 mL × 3)로 추출하였다. 합친 유기상을 물(2 mL) 및 염수(2 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 다이클로로메탄 중 0-10% 메탄올), 화합물 4를 수득하였다(2 mg, 11.1% 수율).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 7.79 (s, 1H), 7.26-7.19 (m, 3H), 5.51 (s, 1H), 4.15-4.03 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.13 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 5
화합물 5는 실시예 2에 기재된 방법을 사용하고 출발 물질로서 화합물 1c 및 시작 물질로서 5a를 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.97-8.87 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 1.3, 7.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.81-6.58 (m, 2H), 6.44 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.08-3.98 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.06 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 6
단계 1
화합물 6a(5.6 g, 24.4 mmol), 칼륨 헥사시아노퍼레이트(III)(12.1 g, 36.7 mmol), 팔라듐 아세테이트(1.1 g, 4.9 mmol) 및 나트륨 카보네이트(5.18 g, 48.9 mmol)를 DMF(70 mL)에서 혼합하고, 반응이 완료될 때까지 질소 분위기 하에서 혼합물을 120℃에서 마이크로파를 조사하고 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물(80 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(80 mL × 3)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수(80 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 진공 하에서 용매를 제거하여 미정제 생성물을 수득하고, 미정제 생성물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 석유 에터 중 0-40% 에틸 아세테이트), 화합물 6b를 수득하였다(300 mg, 7.0% 수율).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 10.47 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.52 (s, 3H).
단계 2
화합물 6은 실시예 2에 기재된 방법을 사용하고 출발 물질로서 화합물 6b 및 시작 물질로서 1b를 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.67 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.73 (br s, 2H), 5.34 (s, 1H), 4.01 (dd, J=4.8, 7.2 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.06 (t, J=7.2 Hz, 3H).
테스트 실시예 1: 미네랄코르티코이드 수용체에 대한 시험관 내 길항 활성 분석
1) 시약 제조
시험할 모든 화합물은 DMSO(Sigma, D8418)를 사용하여 10 mM에서 3배 연속 희석하여 각 화합물에 대해 10가지 농도를 얻었다.
기준 화합물인 에플레레논을 DMSO로 3배 연속 희석하여 10가지 농도를 형성하였다.
1000× 양성 대조군(10 mM 에플레레논) 및 1000× 음성 대조군(100% DMSO)을 제조하였다.
2) 실험 절차
2.1. 모든 세포는 ATCC에서 권장하는 대로 배앙하였다. HEK293T 세포는 지수 성장 단계에 있을 때 계대배양되고 플레이팅하였다.
2.2. 세포 배양 플라스크에 들어 있는 기존 배양 배지를 버리고 PBS로 세포를 세척하였다.
2.3. 배양 플라스크에 TrypLE 용액을 적당량 첨가하여 세포를 소화시켜 분리한 후, 혈청이 함유된 완전 배양 배지를 사용하여 소화를 정지시켰다.
2.4. 세포 현탁액을 원심분리하여 세포를 침전시켰다. 세포를 PBS로 2회 세척하여 페놀레드를 제거한 후 배양액에 적정 농도가 되도록 현탁하였다(이후 실험에는 생존율이 90% 이상인 세포만 사용하였다).
2.5. 6 × 106개의 HEK293T 세포를 100 mm 페트리 접시에 깔고 37℃, 5% CO2 인큐베이터에서 16시간 동안 인큐베이션하였다.
2.6. 세포를 플라스미드로 형질감염시킨 후 37℃, 5% CO2 인큐베이터에서 5-6시간 동안 인큐베이션하였다.
2.7. 25 nL의 화합물 희석액을 Echo655를 사용하여 384-웰 분석 플레이트로 옮겼다.
2.8. 384-웰 플레이트에 HEK293T 세포를 17,000 세포/웰의 농도로 플레이팅하고, 각 웰에 1 nM 알도스테론을 첨가하였다.
2.9. 세포를 37℃, 5% CO2 인큐베이터에서 18-20시간 동안 인큐베이션하였다.
2.10. 25 μL의 브리라이트 + 루시퍼라제 분석 시약을 384-웰 분석 플레이트의 각 웰에 첨가하고, 발광 값을 Envision 2105 플레이트 판독기에 기록하였다.
2.11. 화합물의 IC50 값은 Graphad 8.0 소프트웨어와 비선형 피팅 방정식을 사용하여 얻었다.
[표 1]
테스트 실시예 2: 인간 간 마이크로솜 대사 연구
222.5 μL의 인간 간 마이크로솜(단백질 농도: 1 mg/mL)과 25 μL의 NADPH(10 nM)를 인큐베이션 플레이트에 첨가하고 10분 동안 예열하였다. 2.5 μL의 대조 화합물 및 테스트 화합물(100 μM)을 첨가하였다.
0.5, 5, 10, 15, 20, 30분에 반응 용액에서 30μL 분취량을 채취하였다. IS(100nM 알프라졸람, 200nM 카페인 및 100nM 톨부타미드)를 함유한 차가운 아세토나이트릴 5부피를 첨가하여 반응을 중단하였다. 반응액을 원심분리한 후 상등액 100 μL를 모아 초순수 H2O 100 μL와 혼합한 후 LC-MS/MS로 분석하였다.
기울기 값 k는 인큐베이션 시간에 대한 모 약물 잔존 백분율 곡선의 자연 로그의 선형 회귀에 의해 결정하였다.
시험관내 반감기(시험관내 T1/2)는 하기와 같이 기울기 값에 의해 결정하였다:
하기 방정식(반복 측정의 평균치)을 사용하여, 시험관내 T1/2(분)를 시험관 내 내인성 청소율(시험관 내 CLint, μL/분/mg 단백질 단위)로 변환하였다:
[표 2]
[표 3]
결론: 본 개시내용의 화합물, 예를 들어 화합물 2-2는 피네레논보다 더 나은 대사 안정성을 갖는다.
테스트 실시예 3: 당뇨병성 신장병증의 db/db 마우스 모델을 이용한 효능 테스트
적당량의 화합물 2-2와 피네레논을 취하고 별도로 0.5% 하이드록시에틸 셀룰로스 용액(Tylose MH300)과 혼합하여 현탁액을 형성하였다.
1) 그룹화 및 투여
db/db 마우스(특발성 II형 당뇨병 모델 마우스) 30마리를 선정하여, 모델 대조군, 양성 대조군, 투여군으로 나누고, 대조군으로 10 db/m 마우스를 선정하였다.
마우스에게 연속 4주에 걸쳐 1일 1회 경구 위관 영양법(i.g)을 투여하였다. 투여 요법은 하기 표 4에 상세히 나와 있다.
[표 4]
2) 평가 측정
소변 알부민을 주요 측정값으로 사용하였다. 얻은 데이터는 EXCEL과 IBM SPSS Statistics 22.0을 이용하여 통계적으로 분석하였다.
모든 계측 데이터는 평균 ± SEM으로 표시된다. 그래프 패드 프리즘 8(Graph Pad Prism 8) 소프트웨어를 사용하여 다양한 동물 그룹에 대한 투여 전후의 매개변수를 플롯팅하였다. 데이터는 통계 소프트웨어 SPSS 22.0을 사용하여 분석하였다. Levene의 분산 동질성 테스트는 매개변수에 대해 수행하였다. 분산이 균질한 경우(P ≥ 0.05) 일원 분산 분석(ANOVA)의 Dunnett's & LSD 방법을 사용하여 그룹 간의 차이를 비교하였다. 분산이 균질하지 않은 경우(P < 0.05) Kruskal-Wallis H 검정(K-W 방법)의 Mann-Whitney U 검정(MW 방법)을 사용하여 그룹 간의 차이를 비교하였다. 동물 생존율은 제품한도법(K-M법)의 로그 순위 검정(log-rank test)을 이용하여 군간 차이를 비교하였다.
3) 실험 결과
[표 5]
결론: 투여 4주 후에는 피네레논 군과 투여군(화합물 2) 모두 소변량과 mALB가 모델 대조군보다 낮은 경향을 보였다. 한편, 투여군 마우스의 소변 알부민-크레아티닌 비율(UACR)은 모델 대조군 마우스의 비율보다 통계적으로 유의하게 작았고(P < 0.01); 도 1에 도시된 바와 같이, 피네레논 그룹의 마우스의 소변 알부민-크레아티닌 비율(UACR)은 다소 감소하였지만 모델 그룹의 마우스의 비율과 유의한 차이는 없었다(모델 대조군 대비, ** P < 0.01).
Claims (17)
- 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 동위원소 치환 형태(isotopically substituted form):
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 3- 내지 6-원 사이클로알킬 및 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이때 알킬, 알콕시, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 임의적으로 하나 이상의 R1A로 치환되고, 각각의 R1A는 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 시아노 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 N 및 C-R2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Z1 및 Z2는 동시에 C-R2이 아니고;
R2는 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 3- 내지 6-원 사이클로알킬 및 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이때 알킬, 알콕시, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 임의적으로 하나 이상의 R2A로 치환되고, 각각의 R2A는 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 시아노 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z1이 N인 경우, R3는 하기 작용기
1) -S-C1-6 알킬, -S-3- 내지 6-원 사이클로알킬 및 -S-3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬(이때 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 임의적으로 할로겐, C1-6 알콕시, 3- 내지 6-원 사이클로알킬 또는 3- 내지 6- 헤테로사이클로알킬로 치환됨);
2) -O-C1-6 알킬(이때 알킬은 하나 이상의 R8A로 치환되고, 각각의 R8A는 독립적으로 C1-6 알콕시, 3- 내지 6-원 사이클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 3- 내지 6-원 사이클로알콕시, 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알콕시, C1-6 알킬싸이오, 3- 내지 6-원 사이클로알킬싸이오 및 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬싸이오로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이때 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로옥시, 알킬싸이오, 사이클로알킬싸이오 또는 헤테로사이클로알킬싸이오는 임의적으로 할로겐, 하이드록시, 시아노 또는 아미노로 치환됨); 및
3) -O-C1-6 알킬(이때 알킬은 불소로 3회 이상 치환됨)
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z1이 C-R2인 경우, R3는 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 3- 내지 6-원 사이클로알킬, 3- 내지 6-원 사이클로알콕시, 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬 및 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알콕시는 임의적으로 하나 이상의 R3A로 치환되고, 각각의 R3A는 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 3- 내지 6-원 사이클로알킬, 3- 내지 6-원 사이클로알콕시, 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬 및 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알콕시는 임의적으로 할로겐, 하이드록시, 시아노 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고;
R4는 수소, C1-6 알킬, 3- 내지 6-원 사이클로알킬 및 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이때 알킬, 알콕시, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 임의적으로 하나 이상의 R4A로 치환되고, 각각의 R4A는 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 시아노 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 3- 내지 6-원 사이클로알킬 및 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이때 알킬, 알콕시, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 임의적으로 하나 이상의 R5A로 치환되고, 각각의 R5A는 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 시아노 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6는 수소, 할로겐, C1-6 알킬, NR'(R''), COOR' 및 CONR'(R'')로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이때 알킬은 임의적으로 하나 이상의 R6A로 치환되고, 각각의 R6A는 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 시아노 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R' 또는 R''은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 3- 내지 6-원 사이클로알킬 및 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이때 알킬, 알콕시, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 임의적으로 할로겐, 하이드록시, 시아노 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고;
R7, R8, R9, R10 및 R11은 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 나이트로, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 3- 내지 6-원 사이클로알킬 및 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이때 알킬, 알콕시, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 임의적으로 하나 이상의 R7A로 치환되고, 각각의 R7A는 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 옥소, 나이트로, 시아노 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택된다. - 제1항에 있어서,
R1이 수소, C1-6 알킬 및 3- 내지 6-원 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터, 바람직하게는 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터, 예를 들어, 수소, 메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 에틸 및 프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고; 추가로, 알킬 또는 사이클로알킬이 임의적으로 1 내지 3개의 R1A로 치환되고, R1A가 제1항에 정의된 바와 같은, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 동위원소 치환 형태. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
R6가 COOR' 및 CONR'(R'')로부터 선택되고, 바람직하게는 CONR'(R'')이고, R' 또는 R''이 제1항에 정의된 바와 같은, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 동위원소 치환 형태. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
R9가 시아노 및 나이트로로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 동위원소 치환 형태. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
화학식 I로 표시되는 화합물이
이고, 이때 R1, R3, R5, R7, R8, R10, R11, Z1 및 Z2가 제1항에 정의된 바와 같은, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 동위원소 치환 형태. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
R5가 수소, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로부터, 바람직하게는 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터, 예를 들어, 수소, 메틸, 에틸 및 프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고; 추가로, 알킬 또는 알콕시가 임의적으로 1 내지 3개의 R5A로 치환되고, R5A가 제1항에 정의된 바와 같은, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 동위원소 치환 형태. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
R7이 수소, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터, 바람직하게는 수소, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터, 예를 들어, 수소, 메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 다이플루오로메톡시 및 트라이플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 추가로, 알킬 또는 알콕시가 임의적으로 1 내지 3개의 R7A로 치환되고, R7A가 제1항에 정의된 바와 같은, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 동위원소 치환 형태. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
화학식 I로 표시되는 화합물이
이고, 이때 R1, R2, R3, R5, R7 및 R11이 제1항에 정의된 바와 같은, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 동위원소 치환 형태. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
R2가 수소, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터, 바람직하게는 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터, 예를 들어, 수소, 메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 에틸 및 프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고; 추가로, 알킬 또는 알콕시가 임의적으로 1 내지 3개의 R2A로 치환되고, R2A가 제1항에 정의된 바와 같은, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 동위원소 치환 형태. - 제1항에 있어서,
R1이 수소, 불소, 염소, 다이플루오로메틸 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 동위원소 치환 형태. - 제1항에 있어서,
R3가
1) -S-C1-6 알킬(이때 알킬은 임의적으로 할로겐 또는 C1-6 알콕시로 치환됨);
2) -O-C1-6 알킬(이때 알킬은 하나 이상의 R8A로 치환되고, 각각의 R8A는 독립적으로 메틸싸이오, 다이플루오로메틸싸이오, 트라이플루오로메틸싸이오, 메톡시, 다이플루오로메톡시 및 트라이플루오로메틸싸이오로 이루어진 군으로부터 선택됨); 및
3) -O-C2-6 퍼플루오로알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 동위원소 치환 형태. - 제1항에 있어서,
화학식 I로 표시되는 화합물이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 동위원소 치환 형태:
, , ,
, 및 . - 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
및 . - 제13항에 있어서,
자연적인 중수소 존재비(abundance) 보다 최소 1000배 초과의 중수소 존재비, 바람직하게는 자연적인 중수소 존재비보다 최소 2000배 초과의 중수소 존재비, 더욱 바람직하게는 자연적인 중수소 존재비보다 최소 3000배 초과의 중수소 존재비를 갖는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 치료적 유효량의, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 동위원소 치환 형태 또는 제13항 또는 제14항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 중 적어도 하나, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 동위원소 치환 형태, 제13항 또는 제14항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 제15항에 따른 약학 조성물의, 미네랄코르티코이드(mineralocorticoid) 관련 질병 또는 장애의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에서의 용도.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 동위원소 치환 형태, 제13항 또는 제14항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 제15항에 따른 약학 조성물의, 고알도스테론증(hyperaldosteronism), 고혈압 및 심부전 장애의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에서의 용도.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111104458.8 | 2021-09-18 | ||
| CN202111324281.2 | 2021-11-10 | ||
| CN202111636982.X | 2021-12-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20240068057A true KR20240068057A (ko) | 2024-05-17 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2009274569B2 (en) | Substituted 1,2,3,4- tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl) acetic acid derivatives useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders | |
| KR101800595B1 (ko) | 자가면역 및 염증성 장애의 치료에 유용한, ｓ1ｐ1 수용체 효능제로서의 치환된 트리시클릭 산 유도체 | |
| JP2011510073A (ja) | Ｓ１Ｐ１アゴニストとして作用するジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イルカルボン酸誘導体 | |
| KR20100139028A (ko) | 프로스타시클린 （ｐｇｉ２） 수용체와 관련된 장애의 치료에 유용한 상기 수용체의 조절제 | |
| JP2023528925A (ja) | ピリドンピリミジン系誘導体、その調製方法及びその医薬的応用 | |
| CA3137091A1 (en) | N-(phenyl)-indole-3-sulfonamide derivatives and related compounds as gpr17 modulators for treating cns disorders such as multiple sclerosis | |
| Okushima et al. | A novel class of cardiotonics. Synthesis and pharmacological properties of [4-(substituted-amino) phenyl] pyridazinones and related derivatives | |
| EP4332102A1 (en) | Isoquinolone compound and use thereof | |
| WO2023041004A1 (zh) | 取代的1,4-二氢-1,6-萘啶酰胺及其用途 | |
| KR20240068057A (ko) | 치환된 1,4-다이하이드로-1,6-나프티리딘 아미드 및 이의 용도 | |
| JP2022518556A (ja) | ヤーヌスキナーゼ（ｊａｋ）ファミリー阻害剤及びその調製と使用 | |
| JP2016533358A (ja) | ＴＣＲ−Ｎｃｋ相互作用の阻害剤としてのクロメン誘導体 | |
| CN114539256B (zh) | 三环化合物及其医药用途 | |
| CN114621190B (zh) | 一种烯丙基胺类衍生物及其用途 | |
| CN116726020A (zh) | 一类含哒嗪的化合物的药物组合物及其医药用途 | |
| CN108912035B (zh) | 一种具备抗肿瘤活性的吲哚酰胺类化合物 | |
| EP3252038B1 (en) | N-benzoate group substituted benzopyrroline-2-one derivative and use thereof | |
| CN116143753A (zh) | Nlrp3抑制剂化合物 | |
| JP2024510647A (ja) | オキサジアゾール置換スピロ環系化合物とその使用 |