CN117460721A - 一种lpa1小分子拮抗剂 - Google Patents

一种lpa1小分子拮抗剂 Download PDF

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Abstract

式I‑a所示的三氮唑吡啶类化合物及其制备方法，含有其的药物组合物，以及其作为LPA1受体抑制剂在治疗与LPA1相关疾病中的用途。

Description

一种LPA1小分子拮抗剂 技术领域
本公开属于医药领域，涉及一种LPA1小分子拮抗剂。
背景技术
血磷脂系膜衍生生物活性脂质介体，其中在医学上最重要的之一为溶血磷脂酸(LPA)。溶血磷脂影响包括增殖、分化、存活、迁移、黏附、侵袭及形态发生的基本细胞功能。这些功能影响许多生物进程，其包括但不限于神经发生、血管发生、伤口愈合、纤维化、免疫及致癌作用。
LPA是非单一分子实体，而是一组具有不同长度及饱和度的脂肪酸的内源结构变异体。LPA的结构主链是衍生自基于甘油的磷脂，诸如磷脂酰胆碱(PC)或磷脂酸(PA)。溶血磷脂酸(LPA)为经特异性G-蛋白偶联受体(GPCR)组以自分泌及旁分泌方式起作用的溶血磷脂。LPA结合至其同源GPCR(LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5、LPA6)，活化细胞内信号传导途径以产生各种生物反应。发现LPA受体的拮抗剂用于治疗LPA起作用的疾病、障碍或病症。
发明内容
第一方面，本公开提供了式I所示化合物或其可药用盐
其中，环C选自被羧基或P(＝O)(OH) 2取代的8-15元的环烷基；
R 1选自氢、C 1-6烷基、3-6元环烷基、C 1-6烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、3-6元杂环基、5-6元杂芳基、-O-3-6元杂环基、-O-5-6元杂芳基，所述C 1-6烷基、3-6元环烷基、C 1-6烷氧基、3-6元杂环基、5-6元杂芳基、-O-3-6元杂环基、-O-5-6元杂芳基任选被一个或多个R 4a所取代；
-X-选自-CO-NR 0-、-CH 2-、-Y 1-NR 0-、-NR 0-Y 1-、-Y 1-O-、-O-Y 1-、-S-Y 1-、-S(＝O) 2-Y 1-、-O-C(＝O)-NR 0-；所述Y 1选自单键、亚烷基、亚烯基；所述亚烷基、亚烯基任选被一个或多个氧代、羟基、氰基、卤素所取代；所述R 0选自氢、C 1-6烷基，优选氢、C 1-6烷基；
W选自氮原子或碳原子；
R 2选自氢、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、羟基、卤素、硝基、氰基、氨基、羧基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、5-6元杂芳基、-O-3-6元杂环基、-O-5-6元杂芳基；所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、5-6元杂芳基、-O-3-6元杂环基、-O-5-6元杂芳基任选被一个至多个R 4b所取代；
环A选自5-6元杂芳基；
R 5选自C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、亚甲基环丙基、卤素、硝基、氰基的取代基取代，所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、亚甲基环丙基任选被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基的取代基取代；
Y选自氧原子或氮原子；
环B选自5-6元杂芳基；所述5-6元杂芳基任选被1-3个选自C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、亚甲基环丙基、卤素、硝基、氰基的取代基取代，所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、亚甲基环丙基任选被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基的取代基取代；
R 3选自氢、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、5-6元杂芳基、-O-3-6元杂环基、-O-5-6元杂芳基、羟基、卤素、硝基、氰基、氨基、羧基；所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、5-6元杂芳基、-O-3-6元杂环基、-O-5-6元杂芳基任选被一个至多个R 4c所取代；
R 4a、R 4b、R 4c各自独立地选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、氨基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-6烯氧基、C 2-6炔氧基、3-6元环烷基、3至6元杂环基、3至6元杂环烷氧基、C 3-8环烯氧基、5至6元芳基或3至6元杂芳基。
在一些实施方案中，式I所示的化合物或其可药用盐中，环C选自被羧基或P(＝O)(OH) 2-取代的
在一些实施方案中，式I所示的化合物或其可药用盐中，环C选自 优选环C选自
在一些实施方案中，式I所示的化合物或其可药用盐中，-X-选自-CO-NR 0-、-CH 2-、-Y 1-NR 0-、-NR 0-Y 1-、-Y 1-O-、-O-Y 1-、-S-Y 1-、-S(＝O) 2-Y 1-、-O-C(＝O)-NR 0-；
所述Y 1选自单键、亚烷基、亚烯基；所述亚烷基、亚烯基任选被一个或多个氧代、羟基、氰基、卤素所取代；
所述R 0选自氢、C 1-6烷基。
在一些实施方案中，式I所示的化合物或其可药用盐中，-X-选自-O-、-N-、-S-、-SO 2-。
在一些实施方案中，式I所示的化合物或其可药用盐中，W为氮原子。
在一些实施方案中，式I所示的化合物或其可药用盐中，W为碳原子。
在一些实施方案中，式I所示的化合物或其可药用盐中，环A选自5-6元杂芳基；
R 5选自C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、亚甲基环丙基，所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、亚甲基环丙基任选被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基的取代基取代。
在一些实施方案中，式I所示的化合物或其可药用盐中，R 5选自C 1-6烷基，所述C 1-6烷基任选被一个或多个卤素所取代。
在一些实施方案中，式I所示的化合物或其可药用盐中，R 5选自甲基，所述甲基任选被1-3个卤素所取代。
在一些实施方案中，式I所示的化合物或其可药用盐中，环A选自5-6元杂芳基；R 5选自卤素、硝基、氰基。
第二方面，本公开提供一种如式I-a至I-l所示的化合物或其可药用盐，
R 1、R 2、R 5、Y、环B、R 3如式I中的定义。
在一些实施方案中，式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k或I-l所示的化合物或其可药用盐中，R 1选自氢、C 1-6烷基、3-6元环烷基、C 1-6烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基，所述C 1-6烷基、3-6元环烷基、C 1-6烷氧基任选被一个或多个R 4a所取代。
在一些实施方案中，式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k或I-l所示的化合物或其可药用盐中，R 1选自氢、3-6元杂环基、5-6元杂芳基、-O-3-6元杂环基、-O-5-6元杂芳基，所述3-6元杂环基、5-6元杂芳基、-O-3-6元杂环基、-O-5-6元杂芳基任选被一个或多个R 4a所取代。
在一些实施方案中，式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k或I-l所示的化合物或其可药用盐中，R 1选自氢、C 1-6烷基、3-6元环烷基、C 1-6烷氧基，所述C 1-6烷基、3-6元环烷基、C 1-6烷氧基任选被一个或多个R 4a所取代。
在一些实施方案中，式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k或I-l所示的化合物或其可药用盐中，R 1选自氢、甲基、三氟甲基、卤素。
在一些实施方案中，式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k或I-l所示的化合物或其可药用盐中，R 1选自氢。
在一些实施方案中，式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k或I-l所示的化合物或其可药用盐中，R 2选自氢、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、羟基、卤素、硝基、氰基、氨基、羧基、3-6元环烷基；所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、3-6元环烷基任选被一个至多个R 4b所取代。
在一些实施方案中，式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k或I-l所示的化合物或其可药用盐中，R 2选自氢、3-6元杂环基、5-6元杂芳基、-O-3-6元杂环基、-O-5-6元杂芳基；所述3-6元杂环基、5-6元杂芳基、-O-3-6元杂环基、-O-5-6元杂芳基任选被一个至多个R 4b所取代。
在一些实施方案中，式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k或I-l所示的化合物或其可药用盐中，R 2选自氢、C 1-6烷基、卤素；所述C 1-6烷基任选被一个至多个R 4b所取代。
在一些实施方案中，式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k或I-l所示的化合物或其可药用盐中，R 2选自C 1-6烷基；所述C 1-6烷基任选被一个至多个R 4b所取代。
在一些实施方案中，式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k或I-l所示的化合物或其可药用盐中，R 2选自氢、羟基、卤素、硝基、氰基、氨基。
在一些实施方案中，式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k或I-l所示的化合物或其可药用盐中，R 2选自甲基。
第三方面，本公开还提供式式I’-a、I’-b、I’-c、I’-d、I’-e、I’-f、I’-g、I’-h、I’-i、I’-j、I’-k或I’-l所示的化合物或其可药用盐：
R 1、R 2、R 5、Y、环B、R 3如式I中的定义。
在一些实施方案中，式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-l、I’-a、I’-b、I’-c、I’-d、I’-e、I’-f、I’-g、I’-h、I’-i、I’-j、I’-k或I’-l所示的化合物或其可药用盐中，Y为氧原子。
在一些实施方案中，式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-l、I’-a、I’-b、I’-c、I’-d、I’-e、I’-f、I’-g、I’-h、I’-i、I’-j、I’-k或I’-l所示的化合物或其可药用盐中，Y为氮原子。
在一些实施方案中，式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-l、I’-a、I’-b、I’-c、I’-d、I’-e、I’-f、I’-g、I’-h、I’-i、I’-j、I’-k或I’-l所示的化合物或其可药用盐中，环B选自
所述 任选被1-3个选自C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、亚甲基环丙基、卤素、硝基、氰基的取代基取代，所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、亚甲基环丙基任选被一个 或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基的取代基取代。
在一些实施方案中，式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-l、I’-a、I’-b、I’-c、I’-d、I’-e、I’-f、I’-g、I’-h、I’-i、I’-j、I’-k或I’-l所示的化合物或其可药用盐中，环B选自
所述 任选被1-3个选自C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、亚甲基环丙基、卤素、硝基、氰基的取代基取代，所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、亚甲基环丙基任选被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基的取代基取代。
在一些实施方案中，式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-l、I’-a、I’-b、I’-c、I’-d、I’-e、I’-f、I’-g、I’-h、I’-i、I’-j、I’-k或I’-l所示的化合物或其可药用盐中，环B选自
所述 任选被1-3个选自C 1-6烷基、卤素、氰基的取代基取代，所述C 1-6烷基任选被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基的取代基取代。
在一些实施方案中，式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-l、I’-a、I’-b、I’-c、I’-d、I’-e、I’-f、I’-g、I’-h、I’-i、I’-j、I’-k或I’-l所示的化合物或其可药用盐中，环B选自 R 3与*端相连。
在一些实施方案中，式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-l、I’-a、I’-b、I’-c、I’-d、I’-e、I’-f、I’-g、I’-h、I’-i、I’-j、I’-k或I’-l所示的化合物或其可药用盐中，环B选自 R 3与*端相连。
在一些实施方案中，式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-l、I’-a、I’-b、I’-c、I’-d、I’-e、I’-f、I’-g、I’-h、I’-i、I’-j、I’-k或I’-l所示的化合物或其可药用盐中，环B选自 R 3与*端相连。
在一些实施方案中，式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-l、I’-a、I’-b、I’-c、I’-d、I’-e、I’-f、I’-g、I’-h、I’-i、I’-j、I’-k或I’-l所示的化合物或其可药用盐中，环B选自 R 3与*端相连；所述 任选被1-3个选自C 1-6烷基、卤素、氰基的取代基取代，所述C 1-6烷基任选被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基的取代基取代。
在一些实施方案中，式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-l、I’-a、I’-b、I’-c、I’-d、I’-e、I’-f、I’-g、I’-h、I’-i、I’-j、I’-k或I’-l所示的化合物或其可药用盐中，R 3选自氢、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、5-6元杂芳基、-O-3-6元杂环基、-O-5-6元杂芳基；所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、5-6元杂芳基、-O-3-6元杂环基、-O-5-6元杂芳基任选被一个至多个R 4c所取代。
在一些实施方案中，式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-l、I’-a、I’-b、I’-c、I’-d、I’-e、I’-f、I’-g、I’-h、I’-i、I’-j、I’-k或I’-l所示的化合物或其可药用盐中，R 3选自氢、羟基、卤素、硝基、氰基、氨基、羧基。
在一些实施方案中，式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-l、I’-a、I’-b、I’-c、I’-d、I’-e、I’-f、I’-g、I’-h、I’-i、I’-j、I’-k或I’-l所示的化合物或其可药用盐中，R 3选自氢、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、3-6元环烷基；所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、3-6元环烷基任选被一个至多个R 4c所取代。
在一些实施方案中，式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-l、I’-a、I’-b、I’-c、I’-d、I’-e、I’-f、I’-g、I’-h、I’-i、I’-j、I’-k或I’-l所示的化合物或其可药用盐中，R 3选自甲基、甲氧基、乙基、丙基、乙氧基、环丙氧基、环丁基、环丁氧基；所述甲基、甲氧基、乙基、丙基、乙氧基、环丙氧基、环丁基、环丁氧基任选被1-3个R 4c所取代。
在一些实施方案中，式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-l、I’-a、I’-b、I’-c、I’-d、I’-e、I’-f、I’-g、I’-h、I’-i、I’-j、I’-k或I’-l所示的化合物或其可药用盐中，R 3选自甲基、乙基、丙基、环丁基；所述甲基、乙基、丙基、环丁基任选被1-3个R 4c所取代。
在一些实施方案中，式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-l、I’-a、I’-b、I’-c、I’-d、I’-e、I’-f、I’-g、I’-h、I’-i、I’-j、I’-k或I’-l所示的化合物或其可药用盐中，R 3选自C 1-6烷基；所述C 1-6烷基被一个至多个R 4c所取代。
在一些实施方案中，式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-l、I’-a、I’-b、I’-c、I’-d、I’-e、I’-f、I’-g、I’-h、I’-i、I’-j、I’-k或I’-l所示的化合物或其可药用盐中，R 3选自甲基；所述甲基被一个至多个R 4c所取代。
在一些实施方案中，式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-l、I’-a、I’-b、I’-c、I’-d、I’-e、I’-f、I’-g、I’-h、I’-i、I’-j、I’-k或I’-l所示的化合物或其可药用盐中，R 3选自三氟甲基、乙基、异丙基、二氟乙氧基、乙氧基、环丙氧基、环丁基、-CH 2OCH 3、
在一些实施方案中，式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-l、I’-a、I’-b、I’-c、I’-d、I’-e、I’-f、I’-g、I’-h、I’-i、I’-j、I’-k或I’-l所示的化合 物或其可药用盐中，R 3选自三氟甲基、二氟甲基、乙基、环丙基、-CH 2OCH 3、-CH 2OCHF 2、-CH 2OCH 2CH 3、
在一些实施方案中，式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-l、I’-a、I’-b、I’-c、I’-d、I’-e、I’-f、I’-g、I’-h、I’-i、I’-j、I’-k或I’-l所示的化合物或其可药用盐中，R 5选自C 1-6烷基，所述C 1-6烷基任选被一个或多个卤素所取代。
在一些实施方案中，式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-l、I’-a、I’-b、I’-c、I’-d、I’-e、I’-f、I’-g、I’-h、I’-i、I’-j、I’-k或I’-l所示的化合物或其可药用盐中，R 5选自甲基，所述甲基任选被1-3个卤素所取代。
在一些实施方案中，式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-l、I’-a、I’-b、I’-c、I’-d、I’-e、I’-f、I’-g、I’-h、I’-i、I’-j、I’-k或I’-l所示的化合物或其可药用盐中，R 4a各自独立地选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、氨基。
在一些实施方案中，式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-l、I’-a、I’-b、I’-c、I’-d、I’-e、I’-f、I’-g、I’-h、I’-i、I’-j、I’-k或I’-l所示的化合物或其可药用盐中，R 4a各自独立地选自C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、3-6元环烷基、3至6元杂环基、3至6元杂环烷氧基。
在一些实施方案中，式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-l、I’-a、I’-b、I’-c、I’-d、I’-e、I’-f、I’-g、I’-h、I’-i、I’-j、I’-k或I’-l所示的化合物或其可药用盐中，R 4a各自独立地选自C 2-6烯氧基、C 2-6炔氧基、3-6元环烷基、3至6元杂环基、3至6元杂环烷氧基、C 3-8环烯氧基、5至6元芳基或3至6元杂芳基。
在一些实施方案中，式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-l、I’-a、I’-b、I’-c、I’-d、I’-e、I’-f、I’-g、I’-h、I’-i、I’-j、I’-k或I’-l所示的化合物或其可药用盐中，R 4a独立地选自卤素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙氧基、环丁氧基。
在一些实施方案中，式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-l、I’-a、I’-b、I’-c、I’-d、I’-e、I’-f、I’-g、I’-h、I’-i、I’-j、I’-k或I’-l所示的化合物或其可药用盐中，R 4b各自独立地选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、氨基。
在一些实施方案中，式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-l、I’-a、I’-b、I’-c、I’-d、I’-e、I’-f、I’-g、I’-h、I’-i、I’-j、I’-k或I’-l所示的化合物或其可药用盐中，R 4b各自独立地选自C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、3-6元环烷基、3至6元杂环基、3至6元杂环烷氧基。
在一些实施方案中，式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-l、I’-a、I’-b、I’-c、I’-d、I’-e、I’-f、I’-g、I’-h、I’-i、I’-j、I’-k或I’-l所示的化合 物或其可药用盐中，R 4b各自独立地选自C 2-6烯氧基、C 2-6炔氧基、3-6元环烷基、3至6元杂环基、3至6元杂环烷氧基、C 3-8环烯氧基、5至6元芳基或3至6元杂芳基。
在一些实施方案中，式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-l、I’-a、I’-b、I’-c、I’-d、I’-e、I’-f、I’-g、I’-h、I’-i、I’-j、I’-k或I’-l所示的化合物或其可药用盐中，R 4b各自独立地选自卤素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙氧基、环丁氧基。
在一些实施方案中，式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-l、I’-a、I’-b、I’-c、I’-d、I’-e、I’-f、I’-g、I’-h、I’-i、I’-j、I’-k或I’-l所示的化合物或其可药用盐中，R 4c各自独立地选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、氨基。
在一些实施方案中，式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-l、I’-a、I’-b、I’-c、I’-d、I’-e、I’-f、I’-g、I’-h、I’-i、I’-j、I’-k或I’-l所示的化合物或其可药用盐中，R 4c各自独立地选自C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、3-6元环烷基、3至6元杂环基、3至6元杂环烷氧基。
在一些实施方案中，式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-l、I’-a、I’-b、I’-c、I’-d、I’-e、I’-f、I’-g、I’-h、I’-i、I’-j、I’-k或I’-l所示的化合物或其可药用盐中，R 4c各自独立地选自C 2-6烯氧基、C 2-6炔氧基、3-6元环烷基、3至6元杂环基、3至6元杂环烷氧基、C 3-8环烯氧基、5至6元芳基或3至6元杂芳基。
在一些实施方案中，式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-l、I’-a、I’-b、I’-c、I’-d、I’-e、I’-f、I’-g、I’-h、I’-i、I’-j、I’-k或I’-l所示的化合物或其可药用盐中，R 4c各自独立地选自卤素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙氧基、环丁氧基。
第四方面，本公开还提供如下所示的化合物或其可药用盐：
第五方面，本公开还提供如下所示的化合物或其可药用盐：
第六方面，本公开还提供一种如第一方面、第二方面、第三方面、第四方面或第五方面所示的化合物的同位素取代物，优选地，所述的同位素取代为氘原子取代。
第七方面，本公开还提供一种药物组合物，包含如第一方面、第二方面、第三方面、第四方面或第五方面所示的化合物或其可药用盐、或如第六方面所述的 同位素取代物、以及药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方案中，所述的药物组合物的单位剂量为0.001mg-1000mg。
在某些实施方案中，基于组合物的总重量，所述的药物组合物含有0.01-99.99％的前述化合物或其可药用盐。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有0.1-99.9％的前述化合物或其可药用盐。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有0.5％-99.5％的前述化合物或其可药用盐。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有1％-99％的前述化合物或其可药用盐。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有2％-98％的前述化合物或其可药用盐。
在某些实施方案中，基于组合物的总重量，所述的药物组合物含有0.01％-99.99％的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有0.1％-99.9％的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有0.5％-99.5％的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有1％-99％的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有2％-98％的药学上可接受的赋形剂。
本公开还提供一种预防和/或治疗与LPA1相关病症患者的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的如第一方面、第二方面、第三方面、第四方面或第五方面所示的化合物或其可药用盐、或如第六方面所述的同位素取代物、或如第七方面所述的药物组合物。
本公开还提供一种预防和/或治疗器官纤维化变性疾病、呼吸系统疾病、肾脏疾病、肝脏疾病、炎性疾病、神经系统疾病、心脑血管疾病、胃肠道疾病、疼痛、泌尿系统疾病、眼病、代谢疾病、癌症、移植器官排斥患者的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的如第一方面、第二方面、第三方面、第四方面或第五方面所示的化合物或其可药用盐、或如第六方面所述的同位素取代物、或如第七方面所述的药物组合物。
本公开还提供如第一方面、第二方面、第三方面、第四方面或第五方面所示的化合物或其可药用盐、或如第六方面所述的同位素取代物、或如第七方面所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗与LPA1相关病症的药物中的用途。
本公开还提供如第一方面、第二方面、第三方面、第四方面、第五方面所示的化合物或其可药用盐、或如第六方面所述的同位素取代物、或如第七方面所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗器官纤维化变性疾病、呼吸系统疾病、肾脏疾病、肝脏疾病、炎性疾病、神经系统疾病、心脑血管疾病、胃肠道疾病、疼痛、泌尿系统疾病、眼病、代谢疾病、癌症、移植器官排斥的药物中的用途。
本公开还提供一种如第一方面、第二方面、第三方面、第四方面或第五方面所示的化合物或其可药用盐、或如第六方面所述的同位素取代物、或如第七方面所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗与LPA1相关病症的药物中的用途。
本公开还提供一种如第一方面、第二方面、第三方面、第四方面或第五方面所示的化合物或其可药用盐、或如第六方面所述的同位素取代物、或如第七方面所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗器官纤维化变性疾病、呼吸系统疾病、肾脏疾病、肝脏疾病、炎性疾病、神经系统疾病、心脑血管疾病、胃肠道疾病、疼痛、泌尿系统疾病、眼病、代谢疾病、癌症、移植器官排斥的药物中的用途。
所述器官纤维化变性疾病包括但不限于：肺纤维化(特别是特发性肺纤维化)、肾纤维化、肝纤维化、皮肤纤维化、肠纤维化、眼纤维化。
所述呼吸系统疾病包括但不限于：呼吸障碍，包括哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管痉挛、咳嗽、慢性咳嗽、呼吸衰竭。
所述肾脏疾病包括但不限于：急性肾损伤、慢性肾病。
所述肝脏疾病包括但不限于：酒精性脂肪肝炎、非酒精性脂肪肝炎、急慢性肝炎、肝硬化、肝机能减退等肝脏疾病。
所述炎性疾病包括但不限于：自身免疫病、炎症、关节炎、类风湿性关节炎、硬皮病、雷诺氏现象、慢性瘙痒。
所述神经系统疾病包括但不限于：老年痴呆症、帕金森、神经退行性变、外伤性脑损伤、癫痫、精神疾病、睡眠障碍。
所述心脑血管疾病包括但不限于：胶原血管疾病、心肌梗死、脑卒中、血栓症、动脉粥样硬化、心衰、高血压。
所述胃肠道疾病包括但不限于：结肠综合症、炎性肠病、消化道疾病、胃肠功能紊乱。
所述疼痛包括但不限于：癌症疼痛、神经病性疼痛、炎性疼痛、手术疼痛、内脏疼痛、牙痛、经前期疼痛、中枢性疼痛、由灼伤所致疼痛、偏头痛、或簇性头痛、慢性疼痛。
所述泌尿系统疾病包括尿失禁、排尿困难、膀胱炎、前列腺肥大症、前列腺肥大症所伴随的排尿障碍、膀胱颈硬化症、膀胱活动低下症。
所述眼病包括黄斑变性、糖尿病性视网膜病。
所述癌症包括但不限于：乳癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、神经胶质母细胞瘤、骨癌、结肠癌、肠癌、头颈癌、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、慢性淋巴球性白血病、肿瘤转移。
本公开中所述化合物可药用盐可选自无机盐或有机盐。
本公开化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本公开设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本公开的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均 包括在本公开的范围之内。本公开的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
可以通过手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本公开某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者使用手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本发明所述化合物的化学结构中，键 表示未指定构型，即如果化学结构中存在手性异构体，键 可以为 或 或者同时包含 和 两种构型。本公开所述化合物的化学结构中，键 并未指定构型，即键 的构型可以为E型或Z型，或者同时包含E和Z两种构型。
本公开的化合物和中间体还可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含于本公开的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指可经由低能垒互变的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮-烯醇及亚胺-烯胺、内酰胺-内酰亚胺异构化。内酰胺-内酰亚胺平衡实例是在如下所示的A和B之间：
本发明中的所有化合物可以被画成A型或B型。所有的互变异构形式在本发明的范围内。化合物的命名不排除任何互变异构体。
本公开还包括一些与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本公开化合物。可结合到本公开化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为 2H、 3H、 11C、 13C、 14C、 13N、 15N、 15O、 17O、 18O、 31P、 32P、 35S、 18F、 123I、 125I和 36Cl等。
除另有说明，当一个位置被特别地指定为氘(D)时，该位置应理解为具有大于氘的天然丰度(其为0.015％)至少1000倍的丰度的氘(即，至少10％的氘掺入)。示例中化合物的具有大于氘的天然丰度可以是至少1000倍的丰度的氘、至少2000 倍的丰度的氘、至少3000倍的丰度的氘、至少4000倍的丰度的氘、至少5000倍的丰度的氘、至少6000倍的丰度的氘或更高丰度的氘。本公开还包括各种氘化形式的化合物。与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换。本领域技术人员能够参考相关文献合成氘化形式的化合物。在制备氘代形式的化合物时可使用市售的氘代起始物质，或它们可使用常规技术采用氘代试剂合成，氘代试剂包括但不限于氘代硼烷、三氘代硼烷四氢呋喃溶液、氘代氢化锂铝、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。
“任选地”或“任选”是指意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如“任选的被卤素或者氰基取代的C1-6烷基”是指卤素或者氰基可以但不必须存在，该说明包括烷基被卤素或者氰基取代的情形和烷基不被卤素和氰基取代的情形。
术语解释：
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用赋形剂”包括但不限于任何已经被美国食品和药物管理局批准对于人类或家畜动物使用可接受的任何助剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增香剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
本公开中所述“有效量”或“有效治疗量”包含足以改善或预防医学疾病的症状或病症的量。有效量还意指足以允许或促进诊断的量。用于特定患者或兽医学受试者的有效量可依据以下因素而变化：如待治疗的病症、患者的总体健康情况、给药的方法途径和剂量以及副作用严重性。有效量可以是避免显著副作用或毒性作用的最大剂量或给药方案。
“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基及其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、氧代、氰基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、3至7元环烷基或3至7元杂环烷基，所述烷基、烷氧基、环烷基或杂环烷基任选被卤素、羟基、硝基、氰基或氨基所取代。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括 环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基等；多环环烷基包括螺环、并环和桥环的环烷基。环烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、氧代、氰基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、3至7元环烷基或3至7元杂环烷基，所述烷基、烷氧基、环烷基或杂环烷基任选被卤素、羟基、硝基、氰基或氨基所取代。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至6个环原子。“杂环基”非限制性实例包括：
等等。
所述杂环基环可以稠合于芳基或杂芳基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环烷基，其非限制性实例包括：
等。
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自卤素、羟基、氧代、氰基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、3至6元环烷基或3至6元杂环烷基，所述烷基、烷氧基、环烷基或杂环烷基任选被卤素、羟基、硝基、氰基或氨基所取代。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自卤素、羟 基、氧代、氰基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、3至7元环烷基或3至7元杂环烷基，所述烷基、烷氧基、环烷基或杂环烷基任选被卤素、羟基、硝基、氰基或氨基所取代。
“一价基团”是指一个化合物从“形式上”消除一个单价的原子或基团。“亚基”则是指化合物从“形式上”消除两个单价或一个双价形成的原子或原子团。术语“亚烷基”表示烷烃分子中去除2个氢原子后余下的部分，包括1至20个碳原子的直链和支链亚基团。含有1至6个碳原子的亚烷基，非限制性实施例包括亚甲基(-CH 2-)、亚乙基(如-CH 2CH 2-或-CH(CH 3)-)。如无特殊说明，亚烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基。
同理，“亚烷氧基”、“亚烯基”、“亚烯氧基”、“亚环烷基”、“亚杂环基”的定义如“亚烷基”。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至12元，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环烷基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯氧基、C 2-6炔氧基、C 3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C 3-8环烯氧基、5至6元芳基或杂芳基，所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯氧基、C 2-6炔氧基、C 3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C 3-8环烯氧基、5至6元芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、氨基、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为6至12元，更优选为5元或6元。例如。其非限制性实例包括：咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基(oxazolyl)、异噁唑基(isoxazolyl)、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基、三唑 基、吲唑基、苯并咪唑基、 等。
所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环烷基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基。
术语“螺环”指两环共用一个原子的化合物。螺环烷基的非限制性实例包括：
术语“并环”指两个或两个以上环通过共用两个相邻的原子并合而成的化合物。并环烷基的非限制性实例包括：
术语“桥环”指两个或两个以上环状结构彼此共用两个非相邻的环原子所形成的结构。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
术语“羟基”指-OH基团。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“氰基”指-CN。
术语“氨基”指-NH 2。
术语“硝基”指-NO 2。
术语“氧代”指＝O取代基。
术语“羧基”指COOH。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。当取代基是酮或氧代(即，＝O)时，则原子上有两个(2个)氢被替代。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本公开，但这些实施例并非限制本公开的范围。
本公开实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(LCMS)来确定的。NMR位移(δ)以10 -6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d 6)，氘代氯仿(CDCl 3)，氘代甲醇(CD 3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。化合物的光学异构体(异构体)空间构型可进一步通过测量单晶参数的方式确认。
高效液相色谱法(HPLC)的测定使用Waters ACQUITY ultra high performance LC、Shimadzu LC-20A systems、Shimadzu LC-2010HT series或安捷伦Agilent 1200 LC高压液相色谱仪(ACQUITY UPLC BEH C18 1.7UM 2.1X50MM色谱柱、Ultimate XB-C18 3.0*150mm色谱柱或Xtimate C18 2.1*30mm色谱柱)。
质谱(MS)的测定用Waters SQD2质谱仪，以正/负离子模式扫描，质量扫描范围为100～1200。
手性HPLC分析测定使用Chiralpak IG-3 100×4.6mm I.D.，3um、Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.，3um、Chiralpak IH-3 50×4.6mm I.D.，3um、Chiralpak AS-3 150×4.6mm I.D.，3um、Chiralpak AS-3 100×4.6mm I.D.，3μm、Chiralcel OJ-3 100×4.6mm I.D.，3um色谱柱。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
快速柱层析色谱法系统使用Combiflash Rf150(TELEDYNE ISCO)或者Isolara one(Biotage)。
正向柱层析色谱法一般使用烟台黄海硅胶100～200目、200～300目或300～400目硅胶为载体，或者使用常州三泰预填预填超纯正相硅胶柱(40-63μm，60，12g,，25g，40g，80g或其他规格)。
反相柱层析色谱法一般使用常州三泰预填超纯C18硅胶柱(20-45μm， 40g，80g，120g，220g或其他规格)。
高压柱纯化系统使用Waters AutoP，配合使用Waters XBridge BEH C18 OBD Prep Column， 5μm，19mm X 150mm或者Atlantis T3 OBD Prep Column， 5μm，19mm X 150mm。
手性制备柱使用DAICEL CHIRALPAK AS(250mm*30mm,10um)，DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10um)，DAICEL CHIRALCEL OJ(250mm*30mm,10um)，DAICEL CHIRALPAK IG(250mm*30mm,10um)或者Waters SFC150AP ChiralPak IH(250mm*30mm,10um)。
本公开中的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自上海泰坦科技、ABCR GmbH&Co.KG、Acros Organics、Aldrich Chemical Company、韶远化学科技(Accela ChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明，反应能够均在氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)。
实施例1
5-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)八氢并环戊二烯-1-羧酸(1)
步骤1：5-羟基六氢并环戊二烯-2(1H)-酮(1b)
将原料顺式-四氢并环戊二烯-2,5(1H,3H)-二酮1a(24g,173.7mmol)溶于乙醇(500mL)，冷却至0℃，加入硼氢化钠(1.47g,43.4mmol)，0℃搅拌反应2小时。将反应液用乙酸(10mL)淬灭，浓缩，残余物经硅胶快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯)纯化得到标题产物1b(9g,收率37.0％)。
1H NMR：(400MHz,CDCl 3)δ4.55-4.37(m,1H),2.90-2.75(m,2H),2.64-2.48(m,2H),2.36-2.14(m,4H),1.65-1.49(m,3H)。
步骤2：5-((叔丁基二苯基硅基)氧基)六氢并环戊二烯-2(1H)-酮(1c)
将1b(15g,107.0mmol)溶于二氯甲烷(150mL)，加入咪唑(21.8g,321.0mmol)，将混合溶液冷却至0℃后，加入叔丁基二苯基氯硅烷(30.5mL,117.7mmol)，0℃搅拌反应1小时。将反应液用1M盐酸溶液洗涤(150mL×3)，饱和食盐水(300mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残余物经硅胶快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯)得到标题产物1c(41g,粗品)，未进一步提纯，直接用于下步反应。
步骤3：5-((叔丁基二苯基硅基)氧)-2-氧代八氢并环戊二烯-1-羧酸甲酯(1d)
将1c(41g,108.3mmol)四氢呋喃溶液(500mL)冷却至0℃，加入60％氢化钠(17.3g,433.2mmol)后，加入碳酸二甲酯(19.5g,216.6mmol)，升温至60℃，搅拌反应3小时。加入水(150mL)淬灭反应。乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，饱和食盐水(300mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残余物经硅胶快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯)得到标题产物1d(25g,收率52.9％)。
MS(ESI)：m/z＝459.1[M+Na] +。
步骤4：5-((叔丁基二苯基硅基)氧)-2-羟基八氢并环戊二烯-1-羧酸甲酯(1e)
将1d(32g,73.3mmol)溶于四氢呋喃(350mL)，冷却至0℃，加入硼氢化 钠(2.48g,73.3mmol)，0℃搅拌反应3小时。用0.5M盐酸溶液(30mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残余物经硅胶快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯)得到标题产物1e(9g,收率28.0％)。
MS(ESI)：m/z＝461.2[M+Na] +。
步骤5：5-((叔丁基二苯基硅基)氧)-2-((甲磺酰基)氧)八氢并环戊二烯-1-羧酸甲酯(1f)
将1e(9g,20.5mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，加入三乙胺(5.19g,51.3mmol)，冷却至0℃，加入甲磺酸酐(5.36g,30.8mmol)后，将反应液恢复至室温，搅拌反应3小时。反应液用水洗涤(25mL×2)，饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残余物经硅胶快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯)得到标题产物1f(9g,收率84.9％)。
MS(ESI)：m/z＝539.1[M+Na] +。
步骤6：5-((叔丁基二苯基硅基)氧)-3,3a,4,5,6,6a-六氢并环戊二烯-1-羧酸甲酯(1g)
将1f(9g,17.4mmol)溶于甲苯(100mL)，加入1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(5.3g，34.8mmol)，升温至90℃，搅拌反应2小时。将反应液浓缩，残余物经硅胶快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯)得到标题产物1g(6.5g,收率88.7％)。
MS(ESI)：m/z＝443.2[M+Na] +。
步骤7：5-((叔丁基二苯基硅基)氧)八氢并环戊二烯-1-羧酸甲酯(1h)
将1g(6.5g,15.5mmol)溶于甲醇(65mL)，氮气氛下，加入10％Pd/C(600mg)后，用氢气置换数次后，反应液在氢气氛围(15psi)、室温下搅拌反应3小时。将反应液过滤，滤液浓缩，得到标题产物1h粗品(6.5g)，直接进行下一步反应。
MS(ESI)：m/z＝445.2[M+Na] +。
步骤8：5-羟基八氢并环戊二烯-1-羧酸甲酯(1i)
将1h(6.3g,14.9mmol)溶于四氢呋喃(60mL)，加入1M四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(16.4mL,16.4mmol)，室温反应3小时。向反应液中加入水(30mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残余物经硅胶快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯)得到标题产物1i(2.1g,收率76.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ4.03(tt,J＝9.8,6.1Hz,1H),3.65(s,3H),2.75–2.61(m,2H),2.50–2.38(m,1H),2.26–2.15(m,1H),2.02–1.88(m,2H),1.83–1.74(m,2H),1.66–1.49(m,2H),1.22–1.07(m,2H)。
步骤9：2-甲基-6-(1-甲基-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑 -4-基)吡啶-3-醇(1k)
将3-溴-2-甲基-6-(1-甲基-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶1j(2.5g,6.81mmol,采用专利申请WO2017223016A1中说明书实施例1公开的方法制备而得)、二(二亚苄基丙酮)钯(391mg,0.68mmol)、2-二-叔丁膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(578mg,1.36mmol)和氢氧化钾(1.15g,20.44mmol)溶于1,4-二氧六环(50mL)和水(10mL)，氮气氛下，100℃反应2小时。1M盐酸溶液调pH至6-7，加入水(10mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，经硅基快速柱层析(乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题产物1k(1.9g，收率92％)。
MS(ESI)m/z＝305.6[M+H] +。
步骤10：5-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)八氢并环戊二烯-1-羧酸甲酯(1l)
将1k(1g,3.29mmol)、三苯基膦(2.59g,9.86mmol)和1i(605mg,3.29mmol)溶于四氢呋喃(50mL)，加热至50℃，缓慢滴加溶于四氢呋喃(10mL)的偶氮二甲酸二叔丁酯(2.25g,9.86mmol)的溶液，50℃搅拌反应2小时。减压浓缩得到粗产品，粗品经过反相C18柱(乙腈/水)纯化得到标题产物1l(1.2g，收率77％)。
MS(ESI)m/z＝471.8[M+H] +。
步骤11：5-((6-(5-(羟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)八氢并环戊二烯-1-羧酸甲酯(1m)
将1l(1.2g,2.55mmol)溶于甲醇(30mL)，加入对甲苯磺酸水合物(194mg,1.02mmol)，将反应液加热至70℃，氮气氛下反应2小时。冷却，减压浓缩，得到标题产物粗品1m(900mg)，直接用于下步反应。
MS(ESI)m/z＝387.7[M+H] +。
步骤12：5-((6-(5-(羟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)八氢并环戊二烯-1-羧酸(1n)
将1m(900mg,2.33mmol)溶于四氢呋喃(10mL)、甲醇(10mL)和水(10mL)，然后加入氢氧化锂(536mg,23.29mmol)，室温反应3小时。1M盐酸溶液调pH至5-6，加入水(10mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到标题产物1n(800mg，收率82％)。
MS(ESI)m/z＝373.6[M+H] +。
步骤13：5-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)八氢并环戊二烯-1-羧酸(1)
将1n(800mg,2.15mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(20mL)，冰浴下加入60％氢化钠(412mg,17.18mmol)，反应30分钟后，加入2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶(588mg,3.22mmol)，室温搅拌反应30分钟。加水(10mL)，1M盐酸调节pH值至4-5， 乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品，粗品经反相快速柱层析(乙腈/水)纯化后冻干，得到标题产物1(800mg，收率72％)。
MS(ESI)m/z＝519.8[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.03(d,J＝4.9Hz,1H),7.87(d,J＝8.5Hz,1H),7.70(d,J＝4.9Hz,1H),7.44(d,J＝8.6Hz,1H),6.10(s,2H),5.02–4.94(m,1H),4.16(s,3H),2.94–2.84(m,1H),2.78–2.64(m,2H),2.15(s,3H),2.13–2.04(m,1H),1.91–1.81(m,1H),1.73–1.55(m,3H),1.52–1.34(m,3H)。
将化合物1进行SFC手性制备(分离条件：SFC手性制备柱DAICEL CHIRALPAK AS(250mm*30mm,10um)；流动相：A为CO 2,B为异丙醇(0.1％氨水)；流速：70mL/min)，收集其相应组分，减压浓缩，得到化合物1-P1和1-P2。
化合物1-P1为保留时间较短者：MS m/z(ESI):519.4[M+1] +；手性SFC分析：保留时间2.962分钟，手性纯度100％(色谱柱：Chiralpak AS-3,0.46cm I.D.*100mm,3um；流动相：A为CO 2,B为异丙醇(0.05％二乙胺)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.03(s,1H),9.03(d,J＝4.9Hz,1H),7.86(d,J＝8.5Hz,1H),7.70(d,J＝4.9Hz,1H),7.42(d,J＝8.6Hz,1H),6.11(s,2H),5.03–4.92(m,1H),4.16(s,3H),2.94–2.83(m,1H),2.76–2.62(m,2H),2.14(s,3H),2.10–2.05(m,1H),1.91–1.81(m,1H),1.73–1.56(m,3H),1.53–1.35(m,3H)。
化合物1-P2为保留时间较长者：MS m/z(ESI):519.4[M+1] +；手性SFC分析：保留时间3.461分钟，手性纯度99.1％(色谱柱：Chiralpak AS-3,0.46cm I.D.*100mm,3um；流动相：A为CO 2,B为异丙醇(0.05％二乙胺)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.04(s,1H),9.03(d,J＝4.9Hz,1H),7.86(d,J＝8.5Hz,1H),7.70(d,J＝4.9Hz,1H),7.42(d,J＝8.7Hz,1H),6.11(s,2H),5.01–4.92(m,1H),4.16(s,3H),2.98–2.82(m,1H),2.77–2.62(m,2H),2.14(s,3H),2.11–2.04(m,1H),1.90–1.81(m,1H),1.72–1.55(m,3H),1.51–1.35(m,3H)。
实施例2
5-((6-(5-(((5-环丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)八氢并环戊二烯-1-羧酸(2)
步骤1：(4-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)甲醇(2a)
将1j(31g,84.4mmol)溶于甲醇(300mL)，加入对甲苯磺酸吡啶(31.8g,126.6mmol)，升温至60℃，搅拌反应1小时。将反应液浓缩，加入水(150mL)，乙酸乙酯萃取(300mL×3)。合并有机相，饱和食盐水洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到标题产物2a粗品(24g)，直接用于下步反应。
MS(ESI)：m/z＝283.4[M+H] +。
步骤2：3-((4-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)甲氧基)-5-环丙基-1,2,4-噁二唑(2c)
将2a(850mg,3.0mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，冷却至0℃，加入60％氢化钠(240mg,6mmol)，0℃搅拌反应30分钟后，加入3-溴-5-环丙基-1,2,4-噁二唑2b(567.4mg,3.0mmol)。将反应液恢复至室温，搅拌反应18小时。加入水(5mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(10mL×3)。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残余物经硅胶快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯)得到标题产物2c(700mg,收率59.6％)。
MS(ESI)：m/z＝390.7[M+H] +。
步骤3：5-环丙基-3-((1-甲基-4-(6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)甲氧基)-1,2,4-噁二唑(2d)
氮气氛下，将2c(460mg,1.18mmol)和联硼酸频那醇酯(358.3mg,1.41mmol)溶于二氧六环(5mL)，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(87.2mg,0.12mmol)和乙酸钾(288.5mg,2.94mmol)，升温至100℃反应12小时。将反应液浓缩，残余物经硅胶快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯)得到标题产物2d(200mg,收 率38.8％)。
MS(ESI)：m/z＝357.0[M-82+H] +。
步骤4：6-(5-(((5-环丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-醇(2e)
将2d(50.0mg,0.11mmol)溶于乙酸乙酯(1mL)，加入30％双氧水溶液(0.11mL，1.14mmol)，室温下反应1小时。加入饱和亚硫酸钠溶液(1mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(1mL×3)。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残余物经硅胶快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯)得到标题产物2e(20mg,收率53.4％)。
MS(ESI)：m/z＝328.9[M+H] +。
步骤5：5-((6-(5-(((5-环丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)八氢并环戊二烯-1-羧酸甲酯(2f)
将2e(100mg,0.31mmol)和1i(72.9mg,0.40mmol)溶液甲苯(3mL)，加入三苯基膦(184.9mg,0.91mmol)和偶氮二甲酰二哌啶(230.5mg,0.91mmol)，将反应液升温至80℃，搅拌反应12小时。将反应液浓缩，残余物经硅胶快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯)得到标题产物2f(60mg,收率39.8％)。
MS(ESI)：m/z＝495.3[M+H] +。
步骤6：5-((6-(5-(((5-环丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)八氢并环戊二烯-1-羧酸(2)
将2f(50mg,0.10mmol)溶于四氢呋喃(1mL)和水(1mL)中，加入氢氧化锂一水合物(12.7mg,0.30mmol)，室温搅拌反应12小时。用1M盐酸溶液将反应液pH调至7左右，浓缩，残余物经制备HPLC(乙腈/水)纯化得到标题化合物2(6.2mg，收率12.8％)。
MS(ESI)：m/z＝481.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.79(d,J＝8.4Hz,1H),7.36(d,J＝8.5Hz,1H),5.96(s,2H),5.14–5.00(m,1H),4.18(s,3H),3.11–3.00(m,1H),2.91–2.73(m,2H),2.35(s,3H),2.30–2.20(m,1H),2.17–2.09(m,1H),2.06–1.97(m,1H),1.85–1.67(m,3H),1.63–1.46(m,3H),1.26–1.18(m,2H),1.12–1.02(m,2H)。
将化合物2进行SFC手性制备(分离条件：SFC手性制备柱DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10um)；流动相：A为CO 2,B为乙醇(0.1％氨水)； 流速：80mL/min)，收集其相应组分，减压浓缩，得到化合物2-P1和2-P2。
化合物2-P1为保留时间较短者：MS m/z(ESI):481.2[M+H] +；手性SFC分析：保留时间3.427分钟，手性纯度99.2％(色谱柱：Chiralpak AD-3,0.46cm I.D.*150mm,3um；流动相：A为CO 2,B为乙醇(0.05％二乙胺)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.86(d,J＝8.5Hz,1H),7.43(d,J＝8.6Hz,1H),5.94(s,2H),5.04–4.90(m,1H),4.12(s,3H),2.97–2.81(m,1H),2.76–2.64(m,2H),2.25(s,3H),2.23–2.17(m,1H),2.15–2.07(m,1H),1.91–1.82(m,1H),1.72–1.58(m,3H),1.52–1.34(m,3H),1.25–1.17(m,2H),1.05–0.99(m,2H)。
化合物2-P2为保留时间较长者：MS m/z(ESI):481.2[M+H] +；手性SFC分析：保留时间4.109分钟，手性纯度99.1％(色谱柱：Chiralpak AD-3,0.46cm I.D.*150mm,3um；流动相：A为CO 2,B为乙醇(0.05％二乙胺)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.86(d,J＝8.5Hz,1H),7.43(d,J＝8.6Hz,1H),5.94(s,2H),5.05–4.93(m,1H),4.12(s,3H),2.97–2.84(m,1H),2.76–2.65(m,2H),2.25(s,3H),2.23–2.17(m,1H),2.15–2.06(m,1H),1.90–1.82(m,1H),1.73–1.57(m,3H),1.52–1.35(m,3H),1.25–1.17(m,2H),1.05–0.99(m,2H)。
实施例3
5-((6-(5-(((4-(甲氧甲基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)八氢并环戊二烯-1-羧酸(3)
将1n(350mg,0.94mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(20mL)，冰浴下加入60％氢化钠(180mg,7.52mmol)，反应30分钟，加入2-氯-4-(甲氧基甲基)嘧啶(179mg,1.13mmol)。室温反应30分钟。加水(10mL)稀释，1M盐酸调节pH值至4～5，乙酸乙酯萃取(20mL×2)。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤， 滤液浓缩得到粗品，粗品经反相C18柱层析(乙腈/水)纯化后冻干，得到标题化合物3(200mg，收率43％)。
MS(ESI)m/z＝495.5[M+H] +。
将化合物3进行SFC手性制备(分离条件：SFC手性制备柱DAICEL CHIRALPAK AS(250mm*30mm,10um)；流动相：A为CO 2,B为乙醇(0.1％氨水))，收集其相应组分，减压浓缩，得到化合物3-P1和3-P2。
化合物3-P1为保留时间较短者：MS m/z(ESI)：495.2[M+H] +；手性SFC分析：保留时间2.717分钟，手性纯度100％(色谱柱：Chiralpak AS-3,0.46cm I.D.*100mm,3um；流动相：A为CO 2,B为乙醇(0.05％二乙胺)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.50(d,J＝5.0Hz,1H),7.90(d,J＝8.5Hz,1H),7.13(d,J＝6.6Hz,2H),6.16–6.01(m,2H),4.86(s,1H),4.36(s,2H),4.18(s,3H),3.45(s,3H),3.15–2.98(m,1H),2.91–2.77(m,2H),2.34(s,3H),2.30–2.21(m,1H),2.09–2.00(m,1H),1.87–1.77(m,2H),1.75–1.64(m,1H),1.57–1.40(m,3H)。
化合物3-P2为保留时间较长者：MS m/z(ESI)：495.2[M+H] +；手性SFC分析：保留时间3.031分钟，手性纯度97.4％(色谱柱：Chiralpak AS-3,0.46cm I.D.*100mm,3um；流动相：A为CO 2,B为乙醇(0.05％二乙胺)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.50(d,J＝5.0Hz,1H),7.91(d,J＝8.5Hz,1H),7.16–7.10(m,2H),6.17–6.01(m,2H),4.87(s,1H),4.36(s,2H),4.18(s,3H),3.45(s,3H),3.14–3.00(m,1H),2.91–2.78(m,2H),2.35(s,3H),2.31–2.21(m,1H),2.11–2.02(m,1H),1.89–1.78(m,2H),1.75–1.63(m,1H),1.58–1.39(m,3H)。
实施例4
5-((6-(5-(((6-乙基嘧啶-4-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)八氢并环戊二烯-1-羧酸(4)
步骤1：4-氯-6-乙基嘧啶(4b)
将6-乙基嘧啶-4-醇4a(300mg,2.4mmol)溶于三氯氧磷(3mL)，在氮气氛下加热反应3小时。真空除去剩余三氯氧磷，得到标题化合物粗品4b(300mg)，直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z＝143.3[M+H] +。
步骤2：4-((4-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)甲氧基)-6-乙基嘧啶(4c)
将2a(200mg,0.7mmol)溶于DMF(10mL)，冰浴下加入60％氢化钠(1.4mmol,56mg)。反应液在冰浴下搅拌20分钟后，加入4b(121mg,0.85mmol)，室温搅拌2小时。加入水(10mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品，粗品通过快速柱层析色谱法(乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到标题化合物4c(200mg,收率73％)。
MS(ESI)m/z＝389.5[M+H] +。
步骤3：6-(5-(((6-乙基嘧啶-4-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-醇(4d)
氮气氛下，将4c(200mg,0.51mmol)、1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(38mg,0.05mmol)和氢氧化钾(86mg,1.5mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)中，加热至100℃，搅拌反应3小时。加入水(10mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品，粗品通过快速柱层析色谱法(乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到标题化合物4d(150mg,收率89％)。
MS(ESI)m/z＝327.5[M+H] +。
步骤4：5-((6-(5-(((6-乙基嘧啶-4-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)八氢并环戊二烯-1-羧酸甲酯(4e)
氮气氛下，将4d(150mg,0.46mmol)、1i(127mg,0.67mmol)、三苯基膦(301 mg,1.15mmol)溶于干燥四氢呋喃(20mL)，升温至50℃，缓慢滴加偶氮二甲酸二叔丁酯(262mg,1.15mmol)的四氢呋喃溶液(5mL)，滴加完毕后，50℃搅拌反应18小时。加入水(10mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品。该粗品通过快速柱层析色谱法(乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到标题化合物4e(150mg，收率60％)。
MS(ESI)m/z＝493.7[M+H] +。
步骤5：5-((6-(5-(((6-乙基嘧啶-4-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)八氢并环戊二烯-1-羧酸(4)
将4e(150mg,0.3mmol)溶于四氢呋喃(5mL)和甲醇(5mL)，加入一水合氢氧化锂(128mg,3.05mmol)和水(5mL)，室温反应。加水(10mL)，1M盐酸调节pH值至4～5，乙酸乙酯萃取(30mL×2)。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品，该粗品通过反相快速柱层析色谱法(乙腈/水)纯化后冻干，得到标题化合物4(50mg，收率34％)。
MS(ESI)m/z＝479.7[M+H] +。
将化合物4进行SFC手性制备(分离条件：SFC手性制备柱DAICEL CHIRALCEL OJ(250mm*30mm,10um)；流动相：A为CO 2,B为乙醇(0.1％氨水)；流速：70mL/min)，收集其相应组分，减压浓缩，得到化合物4-P1和4-P2。
化合物4-P1为保留时间较短者：MS m/z(ESI)：479.2[M+H] +；手性SFC分析：保留时间3.323分钟，手性纯度96.9％(色谱柱：Chiralcel OJ-3,0.46cm I.D.*100mm,3um；流动相：A为CO 2,B为乙醇(0.05％二乙胺)，流速2.8mL/min。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.72(s,1H),7.93(d,J＝8.5Hz,1H),7.14(d,J＝8.5Hz,1H),6.63(s,1H),6.13–6.03(m,2H),4.93–4.87(m,1H),4.14(s,3H),3.14–3.02(m,1H),2.91–2.80(m,2H),2.71(q,J＝7.6Hz,2H),2.34(s,3H),2.32–2.23(m,1H),2.14–2.04(m,1H),1.88–1.67(m,3H),1.61–1.40(m,3H),1.25(t,J＝7.6Hz,3H)。
化合物4-P2为保留时间较长者：MS m/z(ESI):479.2[M+H] +；手性SFC分析：保留时间4.303分钟，手性纯度100％(色谱柱：Chiralcel OJ-3,0.46cm I.D.*100mm,3um；流动相：A为CO 2,B为乙醇(0.05％二乙胺)，流速2.8mL/min。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.72(s,1H),7.93(d,J＝8.5Hz,1H),7.14(d,J＝8.6Hz,1H),6.63(d,J＝1.0Hz,1H),6.14–5.99(m,2H),4.91–4.86(m,1H),4.14(s, 3H),3.14–3.01(m,1H),2.91–2.79(m,2H),2.71(q,J＝7.6Hz,2H),2.34(s,3H),2.32–2.23(m,1H),2.13–2.03(m,1H),1.88–1.66(m,3H),1.61–1.40(m,3H),1.24(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例5
1-氟-5-((6-(5-(((4-(甲氧甲基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)八氢并环戊二烯-1-羧酸(5)
步骤1：5-((叔丁基二苯基硅基)氧)-1-氟-八氢并环戊二烯-1-羧酸甲酯(5a)
将1h(1700mg,4.02mmol)溶于无水四氢呋喃(50mL)，冷却至-78℃，向反应液中加入LDA(4mL,2M in THF)，该温度下反应30分钟。加入N-氟代双苯磺酰胺(2536mg,48.04mmol)，逐渐升温至室温，反应16小时。向反应液中加入饱和氯化铵溶液，乙酸乙酯萃取(20mL×2)。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品，粗品经反相快速柱层析色谱法(乙腈/水)纯化后冻干，得到5a(1400mg，收率79％)。
MS(ESI)m/z＝441.3[M+H] +。
步骤2：1-氟-5-羟基八氢并环戊二烯-1-羧酸甲酯(5b)
将5a(1300mg,2.95mmol)溶于四氢呋喃(30mL)，向反应液中加入四丁基氟化铵溶液(4.42mL,1M在THF中)，室温反应2小时。减压浓缩溶剂得到粗品，粗品经快速柱层析色谱法(石油醚/乙酸乙酯)纯化得到5b(400mg，收率67％)。
步骤3：1-氟-5-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)八氢并环戊二烯-1-羧酸甲酯(5c)
将5b(399mg,1.97mmol)、1k(600mg,1.97mmol)和三苯基膦(1293mg,4.93 mmol)溶于四氢呋喃(50mL)，加热至50℃，再滴入溶于四氢呋喃(10mL)的偶氮二甲酸二叔丁酯(1125mg,4.93mmol)的溶液，50℃反应2小时。减压浓缩得到粗产品，粗品经反相快速柱层析色谱法(乙腈/水)纯化，得到淡黄色油状物5c(600mg，收率62％)。
MS(ESI)m/z＝489.4[M+H] +。
步骤4：1-氟-5-((6-(5-(羟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)八氢并环戊二烯-1-羧酸甲酯(5d)
将5c(600mg,1.23mmol)溶于甲醇(30mL)，加入一水合对甲苯磺酸(117mg,0.61mmol)，混合物加热至70℃，氮气氛下反应2小时。反应液冷却至室温，减压浓缩得到粗品5d(450mg)，直接用于下步反应。
MS(ESI)m/z＝405.7[M+H] +。
步骤5：1-氟-5-((6-(5-(羟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)八氢并环戊二烯-1-羧酸(5e)
将5d(450mg,1.11mmol)溶于四氢呋喃(3mL)、甲醇(3mL)和水(3mL)，加入氢氧化锂(140mg,3.34mmol)，室温反应2小时。反应液减压浓缩得到粗产品，粗品经反相快速柱层析色谱法(水/乙腈)纯化，得到5e(380mg，收率87％)。
MS(ESI)m/z＝391.3[M+H] +。
步骤6：1-氟-5-((6-(5-(((4-(甲氧甲基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)八氢并环戊二烯-1-羧酸(5)
将5e(130mg,0.33mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(10mL)，冰浴下加入60％氢化钠(107mg,2.66mmol)，反应30分钟，加入2-氯-4-(甲氧甲基)嘧啶(106mg,0.67mmol)，室温反应30分钟。加水(10mL)稀释，1M盐酸调节pH值至4～5，乙酸乙酯萃取(20mL×2)。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品，粗品经反相快速柱层析色谱法(乙腈/水)纯化，得到化合物5(80mg，收率47％)。
MS(ESI)m/z＝513.9[M+H] +。
将化合物5进行SFC手性制备(分离条件：SFC手性制备柱DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10um)；流动相：A为CO 2,B为乙醇(0.1％氨水)流速：70mL/min)，收集其相应组分，减压浓缩，得到化合物5-P1和5-P2。
化合物5-P1为保留时间较短者：MS m/z(ESI):513.2[M+H] +；手性SFC分析：保留时间5.535分钟，手性纯度99.3％(色谱柱：Chiralpak AD-3,0.46cm I.D.*150mm,3um；流动相：A为CO 2,B为乙醇(0.05％二乙胺)，流速2.5mL/min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.62(d,J＝5.0Hz,1H),7.84(d,J＝8.5Hz,1H),7.44(d,J＝8.7Hz,1H),7.16(d,J＝5.0Hz,1H),6.00(s,2H),5.09–4.89(m,1H),4.35(s,2H),4.13(s,3H),3.36(s,3H),2.93–2.68(m,2H),2.20(s,3H),2.17–2.06(m,2H),1.97–1.82(m,3H),1.70–1.47(m,3H)。
化合物5-P2为保留时间较长者：MS m/z(ESI):513.3[M+H] +；手性SFC分析：保留时间6.103分钟，手性纯度98.6％(色谱柱：Chiralpak AD-3,0.46cm I.D.*150mm,3um；流动相：A为CO 2,B为乙醇(0.05％二乙胺)，流速2.5mL/min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(d,J＝5.0Hz,1H),7.84(d,J＝8.5Hz,1H),7.44(d,J＝8.6Hz,1H),7.16(d,J＝5.0Hz,1H),6.00(s,2H),5.17–4.89(m,1H),4.35(s,2H),4.13(s,3H),3.36(s,3H),2.89–2.63(m,2H),2.19(s,3H),2.19–2.03(m,2H),1.92–1.78(m,3H),1.74–1.65(m,1H),1.59–1.45(m,2H)。
实施例6
5-((6-(5-(((4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-1-氟八氢并环戊二烯-1-羧酸(6)
步骤1：4-(二氟甲基)嘧啶-2-醇(6b)
将二氟乙酸酐(4823mg,27.74mmol)溶于无水二氯甲烷(30mL)，冷却至-20℃，加入4-二甲氨基吡啶(17mg,0.14mmol)，接着加入6a(1000mg,13.87mmol)，加料过程中温度控制不超过-10℃。然后缓慢升温至室温，反应16小时。加入饱和碳酸氢钠溶液洗涤，二氯甲烷层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后得到油状物。油状物溶于乙醇(50mL)，冰浴下加入尿素(1666mg,27.74mmol)和浓盐酸(12mL)。滴加完毕后，升至室温后反应16小时。减压浓缩除 去溶剂，乙酸乙酯萃取(20mL×2)。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品，粗品经反相快速柱层析色谱法(乙腈/水)纯化得到6b(1500mg，收率74％)。
MS(ESI)m/z＝147.3[M+H] +。
步骤2：2-氯-4-(二氟甲基)嘧啶(6c)
将6b(1500mg,10.27mmol)溶于三氯氧磷(10mL)中，升温至105℃，反应2小时。减压除去溶剂，乙酸乙酯萃取(20mL×2)。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品6c(700mg，收率41％)。
MS(ESI)m/z＝165.2[M+H] +。
步骤3：5-((6-(5-(((4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-1-氟八氢并环戊二烯-1-羧酸(6)
将5e(130mg,0.33mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(10mL)，冰浴下加入60％氢化钠(107mg,2.66mmol)，反应30分钟，加入6c(71mg,0.43mmol)，室温反应30分钟。加水(10mL)稀释，1M盐酸调节pH值至4～5，乙酸乙酯萃取(20mL×2)。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品，粗品经反相快速柱层析色谱法(乙腈/水)纯化，得到标题化合物6(20mg，收率11％)。
MS(ESI)m/z＝519.8[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.71(d,J＝4.9Hz,1H),7.91(d,J＝8.6Hz,1H),7.29–7.26(m,1H),7.11(d,J＝8.6Hz,1H),6.43–6.09(m,3H),4.92–4.82(m,1H),4.19(s,3H),3.08–2.92(m,2H),2.38–2.26(m,4H),2.17–1.96(m,3H),1.80–1.68(m,1H),1.65–1.47(m,2H),1.35–1.25(m,1H)。
实施例7
5-((6-(5-(((4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)八氢并环戊二烯-1-羧酸(7)
将1n(100mg,0.27mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(10mL)，冰浴下加入60％氢化钠(86mg,2.15mmol)，反应30分钟，加入6c(88mg,0.54mmol)，室温反应30分钟。加水(10mL)稀释，1M盐酸调节pH值至4～5，乙酸乙酯萃取(20mL×2)。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品，粗品经反相快速柱层析色谱法(乙腈/水)纯化，得到标题化合物7(10mg，收率7.4％)。
MS(ESI)m/z＝501.5[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.71(d,J＝4.9Hz,1H),7.93(d,J＝8.5Hz,1H),7.29–7.27(m,1H),7.14(d,J＝8.5Hz,1H),6.41–6.11(m,3H),4.92–4.86(m,1H),4.19(s,3H),3.14–3.02(m,1H),2.93–2.80(m,2H),2.34(s,3H),2.32–2.23(m,1H),2.13–2.04(m,1H),1.89–1.80(m,3H),1.76–1.62(m,3H)。
实施例8
5-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((4-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)八氢并环戊二烯-1-羧酸(8)
步骤1：(R)-2-氯-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶(8b)
将2,4-二氯嘧啶8a(1000mg,6.71mmol)和(3R)-3-羟基四氢呋喃(710mg,8.05mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，向反应液中加入碳酸铯(4374mg,13.43mmol)。将反应液升温至70℃，反应2小时。向反应液中加入水，乙酸乙酯萃取(20 mL×2)。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品，粗品经快速柱层析色谱法(石油醚/乙酸乙酯)纯化，得到8b(1200mg，收率89％)。
MS(ESI)m/z＝201.2[M+H] +。
步骤2：5-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((4-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)八氢并环戊二烯-1-羧酸(8)
将1n(110mg,0.3mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(10mL)，冰浴下加入60％氢化钠(94mg,2.36mmol)，反应30分钟，加入8b(76mg,0.38mmol)，室温反应30分钟。加水(10mL)稀释，1M盐酸调节pH值至4～5，乙酸乙酯萃取(20mL×2)。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品，粗品经反相快速柱层析色谱法(乙腈/水)纯化，得到标题化合物8(75mg，收率47％)。
MS(ESI)m/z＝537.6[M+H] +。
将化合物8进行SFC手性制备(分离条件：SFC手性制备柱DAICEL CHIRALPAK AS(250mm*30mm,10um)；流动相：A为CO 2,B为乙醇(0.1％氨水))，收集其相应组分，减压浓缩，得到化合物8-P1和8-P2。
化合物8-P1为保留时间较短者：MS m/z(ESI):537.3[M+H] +；手性SFC分析：保留时间4.707分钟，手性纯度97.4％(色谱柱：Chiralpak AS-3,0.46cm I.D.*150mm,3um；流动相：A为CO 2,B为乙醇(0.05％二乙胺)，流速2.5mL/min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.34(d,J＝5.7Hz,1H),7.86(d,J＝8.5Hz,1H),7.43(d,J＝8.6Hz,1H),6.60(d,J＝5.7Hz,1H),6.00(s,2H),5.46–5.37(m,1H),5.04–4.91(m,1H),4.11(s,3H),3.87–3.64(m,4H),2.94–2.82(m,1H),2.76–2.63(m,2H),2.22(s,3H),2.17–2.04(m,2H),1.99–1.81(m,2H),1.76–1.54(m,3H),1.52–1.35(m,3H)。
化合物8-P2为保留时间较长者：MS m/z(ESI):537.3[M+H] +；手性SFC分析：保留时间5.541分钟，手性纯度97.1％(色谱柱：Chiralpak AS-3,0.46cm I.D.*150mm,3um；流动相：A为CO 2,B为乙醇(0.05％二乙胺)，流速2.5mL/min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.34(d,J＝5.7Hz,1H),7.86(d,J＝8.5Hz,1H),7.43(d,J＝8.6Hz,1H),6.60(d,J＝5.7Hz,1H),6.01(s,2H),5.45–5.39(m,1H),5.01–4.90(m,1H),4.11(s,3H),3.86–3.67(m,4H),2.95–2.82(m,1H),2.77–2.64(m,2H),2.22(s,3H),2.17–2.05(m,2H),2.01–1.91(m,1H),1.90–1.81(m,1H), 1.74–1.57(m,3H),1.53–1.36(m,3H)。
实施例9
5-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((4-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)八氢并环戊二烯-1-羧酸(9)
步骤1：(S)-2-氯-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶(9a)
将2,4-二氯嘧啶8a(1000mg,6.71mmol)和(3S)-3-羟基四氢呋喃(710mg,8.05mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，向反应液中加入碳酸铯(4374mg,13.43mmol)。将反应液升温至70℃，反应2小时。向反应液中加入水，乙酸乙酯萃取(20mL×2)。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品，粗品经快速柱层析色谱法(石油醚/乙酸乙酯)纯化，得到9a(1200mg，收率89％)。
MS(ESI)m/z＝201.2[M+H] +。
步骤2：5-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((4-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)八氢并环戊二烯-1-羧酸(9)
将1n(110mg,0.3mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(10mL)，冰浴下加入60％氢化钠(94mg,2.36mmol)，反应30分钟，加入9a(76mg,0.38mmol)，室温反应30分钟。加水(10mL)稀释，1M盐酸调节pH值至4～5，乙酸乙酯萃取(20mL×2)。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品，粗品经反相快速柱层析色谱法(乙腈/水)纯化，得到标题化合物9(75mg，收率47％)。
MS(ESI)m/z＝537.5[M+H] +。
将化合物9进行SFC手性制备(分离条件：SFC手性制备柱DAICEL CHIRALPAK AS(250mm*30mm,10um)；流动相：A为CO 2,B为乙醇(0.1％氨水))，收集其相应组分，减压浓缩，得到化合物9-P1和9-P2。
化合物9-P1为保留时间较短者：MS m/z(ESI):537.3[M+H] +；手性SFC分析：保留时间3.704分钟，手性纯度98.2％(色谱柱：Chiralpak AS-3,0.46cm I.D.*150mm,3um；流动相：A为CO 2,B为乙醇(0.05％二乙胺)，流速2.5mL/min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.34(d,J＝5.7Hz,1H),7.86(d,J＝8.5Hz,1H),7.43(d,J＝8.7Hz,1H),6.60(d,J＝5.7Hz,1H),6.09–5.90(m,2H),5.47–5.39(m,1H),5.01–4.95(m,1H),4.11(s,3H),3.84–3.66(m,4H),2.94–2.83(m,1H),2.77–2.63(m,2H),2.22(s,3H),2.18–2.05(m,2H),1.99–1.91(m,1H),1.90–1.81(m,1H),1.73–1.55(m,3H),1.51–1.36(m,3H)。
化合物9-P2为保留时间较长者：MS m/z(ESI):537.3[M+H] +；手性SFC分析：保留时间4.1801分钟，手性纯度95.6％(色谱柱：Chiralpak AS-3,0.46cm I.D.*150mm,3um；流动相：A为CO 2,B为乙醇(0.05％二乙胺)，流速2.5mL/min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.34(d,J＝5.7Hz,1H),7.86(d,J＝8.6Hz,1H),7.43(d,J＝8.7Hz,1H),6.60(d,J＝5.6Hz,1H),6.00(s,2H),5.46–5.38(m,1H),5.01–4.92(m,1H),4.11(s,3H),3.84–3.64(m,4H),2.96–2.81(m,1H),2.76–2.62(m,2H),2.22(s,3H),2.18–2.05(m,2H),2.00–1.90(m,1H),1.90–1.80(m,1H),1.72–1.54(m,3H),1.52–1.36(m,3H)。
实施例10
5-((6-(5-(((4-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)八氢并环戊二烯-1-羧酸(10)
步骤1：2-(2-氯嘧啶-4-基)丙烷-2-醇(10b)
将2-氯嘧啶-4-羧酸甲酯10a(400mg,3.32mmol)溶于无水四氢呋喃(30mL)，降温至0℃，加入甲基溴化镁(1.9mL,5.80mmol)，反应1小时。向反应液中加入饱和氯化铵，乙酸乙酯萃取(20mL×2)。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品，粗品经快速柱层析色谱法(石油醚/乙酸乙酯)纯化，得到10b(350mg，收率87％)。
MS(ESI)m/z＝173.3[M+H] +。
步骤2：5-((6-(5-(((4-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)八氢并环戊二烯-1-羧酸(10)
将1n(100mg,0.27mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(10mL)，冰浴下加入60％氢化钠(86mg,2.15mmol)，反应30分钟，加入10b(70mg,0.40mmol)，室温反应30分钟。加水(10mL)稀释，1M盐酸调节pH值至4～5，乙酸乙酯萃取(20mL×2)。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品，粗品经反相快速柱层析色谱法(乙腈/水)纯化，得到标题化合物10(80mg，收率58％)。
MS(ESI)m/z＝509.7[M+H] +。
将化合物10进行SFC手性制备(分离条件：SFC手性制备柱DAICEL CHIRALPAK AS(250mm*30mm,10um)；流动相：A为CO 2,B为乙醇(0.1％氨水)，流速70mL/min)，收集其相应组分，减压浓缩，得到化合物10-P1和10-P2。
化合物10-P1为保留时间较短者：MS m/z(ESI)：509.2[M+H] +；手性SFC分析：保留时间2.971分钟，手性纯度97.9％(色谱柱：Chiralpak AS-3,0.46cm I.D.*100mm,3um；流动相：A为CO 2,B为乙醇(0.05％二乙胺)，流速2.8mL/min。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.52(d,J＝5.2Hz,1H),7.81(d,J＝8.5Hz,1H),7.43–7.33(m,2H),6.13(s,2H),5.06–4.96(m,1H),4.22(s,3H),3.11–3.00(m,1H), 2.91–2.76(m,2H),2.35(s,3H),2.31–2.20(m,1H),2.08–1.98(m,1H),1.91–1.68(m,3H),1.65–1.49(m,3H),1.33(s,6H)。
化合物10-P2为保留时间较长者：MS m/z(ESI)：509.3[M+H] +；手性SFC分析：保留时间3.310分钟，手性纯度95.4％(色谱柱：Chiralpak AS-3,0.46cm I.D.*100mm,3um；流动相：A为CO 2,B为乙醇(0.05％二乙胺)，流速2.8mL/min。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.52(d,J＝5.2Hz,1H),7.81(d,J＝8.5Hz,1H),7.40–7.35(m,2H),6.13(s,2H),5.03–4.96(m,1H),4.22(s,3H),3.11–2.98(m,1H),2.90–2.76(m,2H),2.35(s,3H),2.29–2.20(m,1H),2.08–1.97(m,1H),1.89–1.67(m,3H),1.64–1.49(m,3H),1.33(s,6H)。
实施例11
5-((6-(5-(((4-甲氧基嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)八氢并环戊二烯-1-羧酸(11)
将1n(100mg,0.27mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(10mL)，冰浴下加入60％氢化钠(86mg,2.15mmol)，反应30分钟，加入2-氯-4-甲氧基嘧啶(51mg,0.35mmol)，室温反应30分钟。加水(10mL)稀释，1M盐酸调节pH值至4～5，乙酸乙酯萃取(20mL×2)。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品，粗品经反相快速柱层析色谱法(乙腈/水)纯化，得到标题化合物11(80mg，收率62％)。
MS(ESI)m/z＝481.5[M+H] +。
将化合物11进行SFC手性制备(分离条件：SFC手性制备柱DAICEL CHIRALPAK IG(250mm*30mm,10um)；流动相：A为CO 2,B为乙醇(0.1％氨水))，收集其相应组分，减压浓缩，得到化合物11-P1和11-P2。
化合物11-P1为保留时间较短者：MS m/z(ESI)：481.2[M+H] +；手性SFC分析：保留时间0.731分钟，手性纯度100％(色谱柱：Chiralcel OJ-3,0.46cm I.D.*100mm,3um；流动相：A为CO 2,B为乙醇(0.05％二乙胺)，流速2.8mL/min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.33(d,J＝5.7Hz,1H),7.86(d,J＝8.5Hz,1H),7.43(d,J＝8.6Hz,1H),6.61(d,J＝5.7Hz,1H),6.01(s,2H),5.01–4.92(m,1H),4.12(s,3H),3.80(s,3H),2.92–2.82(m,1H),2.77–2.65(m,2H),2.22(s,3H),2.14–2.05(m,1H),1.90–1.81(m,1H),1.72–1.54(m,3H),1.51–1.36(m,3H)。
化合物11-P2为保留时间较长者：MS m/z(ESI)：481.2[M+H] +；手性SFC分析：保留时间0.969分钟，手性纯度99.6％(色谱柱：Chiralcel OJ-3,0.46cm I.D.*100mm,3um；流动相：A为CO 2,B为乙醇(0.05％二乙胺)，流速2.8mL/min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.33(d,J＝5.7Hz,1H),7.86(d,J＝8.5Hz,1H),7.43(d,J＝8.7Hz,1H),6.61(d,J＝5.7Hz,1H),6.01(s,2H),5.00–4.94(m,1H),4.12(s,3H),3.80(s,3H),2.94–2.81(m,1H),2.76–2.63(m,2H),2.22(s,3H),2.17–2.06(m,1H),1.90–1.81(m,1H),1.74–1.55(m,3H),1.52–1.36(m,3H)。
实施例12
(1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸(12)
将12a(550mg,1.59mmol)(按照专利WO2019126093A1中Intermediate 43的合成方法得到)溶于N,N-二甲基乙酰胺(20mL)，冰浴下加入60％氢化钠(305mg,12.7mmol)，反应30分钟，加入2-氯-4-三氟甲基嘧啶(434mg,2.38mmol)，室温反应。加水(10mL)稀释，1M盐酸调节pH值至5～6，乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品，粗品经反相快速柱层析(乙腈/水)纯化得到标题化合物12(523mg，收率67％)。
MS(ESI)m/z＝493.4[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.18(s,1H),9.03(d,J＝4.9Hz,1H),7.87(d,J＝8.5Hz,1H),7.70(d,J＝4.9Hz,1H),7.47(d,J＝8.6Hz,1H),6.12(s,2H),4.76(s,1H),4.16(s,3H),2.68–2.55(m,1H),2.20(s,3H),2.05–1.94(m,1H),1.89–1.70(m,3H),1.67–1.40(m,4H)。
实施例13
5-((6-(5-(((4-(乙氧基甲基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)八氢并环戊二烯-1-羧酸(13)
将实施例3中的原料“2-氯-4-(甲氧基甲基)嘧啶”替换成“2-氯-4-(乙氧基甲基)嘧啶”合成得到标题化合物13。
MS(ESI)m/z＝509.2[M+H] +。
将化合物13进行SFC手性制备(分离条件：SFC手性制备柱DAICEL CHIRALPAK IG(250mm*30mm,10um)；流动相：A为CO 2,B为乙醇(0.1％氨水))，收集其相应组分，减压浓缩，得到化合物13-P1和13-P2。
化合物13-P1为保留时间较短者：MS m/z(ESI)：509.2[M+H] +；手性SFC分析：保留时间4.544分钟，手性纯度100％(色谱柱：Chiralpak IG-3,0.46cm I.D.*100mm,3um；流动相：A为CO 2,B为异丙醇(0.05％二乙胺)，流速2.8mL/min。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.52(d,J＝5.0Hz,1H),7.78(d,J＝8.5Hz,1H),7.38(d,J＝8.5Hz,1H),7.21(d,J＝5.1Hz,1H),6.06(s,2H),4.99(s,1H),4.34(s,2H),4.23(s,3H),3.59(q,J＝7.0Hz,2H),3.10–2.99(m,1H),2.89–2.76(m,2H),2.35(s,3H),2.29–2.21(m,1H),2.07–1.98(m,1H),1.88–1.69(m,3H),1.66–1.49(m,3H),1.25(t,J＝7.0Hz,3H)。
化合物13-P2为保留时间较长者：MS m/z(ESI)：509.2[M+H] +；手性SFC分析：保留时间5.903分钟，手性纯度100％(色谱柱：Chiralpak IG-3,0.46cm I.D.*100mm,3um；流动相：A为CO 2,B为异丙醇(0.05％二乙胺)，流速2.8mL/min。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.52(d,J＝5.1Hz,1H),7.78(d,J＝8.5Hz,1H),7.38(d,J＝8.6Hz,1H),7.21(d,J＝5.0Hz,1H),6.06(s,2H),4.99(s,1H),4.35(s,2H),4.23(s,3H),3.59(q,J＝7.0Hz,2H),3.11–3.01(m,1H),2.89–2.78(m,2H),2.35(s,3H),2.30–2.20(m,1H),2.07–1.98(m,1H),1.87–1.49(m,6H),1.25(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例14
5-((6-(5-(((4-(甲氧甲基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-1-甲基八氢并环戊二烯-1-羧酸(14)
步骤1：5-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-1-甲基八氢并环戊二烯-1-羧酸甲酯(14a)
将1h(1.2g，2.84mmol)溶于干燥四氢呋喃(30mL)，冷却至-78℃，滴加2M二异丙基氨基锂(4mL，8mmol)，0℃搅拌反应半小时后，加入碘甲烷(1.2g，8.52mmol)，室温反应。加入氯化铵水溶液淬灭反应，将反应液浓缩，粗品经反相快速柱层析色谱法(乙腈/水)纯化，得到14a(900mg，收率72％)。
MS(ESI)m/z＝437.4[M+H] +。
步骤2：5-羟基-1-甲基八氢并环戊二烯-1-羧酸甲酯(14b)
将14a(1g,2.29mmol)溶于四氢呋喃(100mL)，加入1M四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(4.6mL,4.6mmol)，室温反应5小时。将反应液浓缩，残余物经硅胶快速柱层析色谱法(石油醚/乙酸乙酯)纯化，得到14b(200mg,收率44％)。
步骤3：1-甲基-5-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)八氢并环戊二烯-1-羧酸甲酯(14c)
将1k(230mg,0.76mmol)、三苯基膦(597g,2.27mmol)和14b(150mg,0.76mmol)溶于四氢呋喃(100mL)，加热至50℃，缓慢滴加溶于四氢呋喃(10mL)的偶氮二甲酸二叔丁酯(522mg,2.27mmol)的溶液，50℃搅拌反应2小时。减压浓缩得到粗产品，粗品经过反相C18柱层析色谱法(乙腈/水)纯化得到14c(180mg，收率49％)。
MS(ESI)m/z＝485.3[M+H] +。
步骤4：5-((6-(5-(羟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-1-甲基八氢并环戊二烯-1-羧酸甲酯(14d)
将14c(230mg,0.48mmol)溶于甲醇(30mL)，加入对甲苯磺酸水合物(45mg,0.24mmol)，将反应液加热至70℃，氮气氛下反应2小时。冷却，减压浓缩，得到标题产物粗品14d(160mg)，直接用于下步反应。
MS(ESI)m/z＝401.3[M+H] +。
步骤5：5-((6-(5-(羟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-1-甲基八氢并环戊二烯-1-羧酸(14e)
将14d(160mg,0.4mmol)溶于四氢呋喃(3mL)、甲醇(3mL)和水(3mL)，然后加入氢氧化锂(84mg,1.99mmol)，室温反应。将反应液浓缩得到粗品，粗品经过反相C18柱层析色谱法(乙腈/水)纯化，得到14e(130mg，收率84％)。
MS(ESI)m/z＝387.2[M+H] +。
步骤6：5-((6-(5-(((4-(甲氧甲基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-1-甲基八氢并环戊二烯-1-羧酸(14)
将14e(130mg,0.33mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(10mL)，冰浴下加入60％氢化钠(108mg,2.69mmol)，反应30分钟后，加入2-氯-4-(甲氧基甲基)嘧啶(107mg,0.67mmol)，室温下搅拌反应30分钟。加水(10mL)，1M盐酸调节pH值至5-6，乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品，粗品经反相快速柱层析色谱法(乙腈/水)纯化后冻干，得到标题产物14(38mg，收率22％)。
MS(ESI)m/z＝509.5[M+H] +。
将化合物14进行SFC手性制备(分离条件：SFC手性制备柱DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10um)；流动相：A为CO 2,B为乙醇(0.1％氨水))，收集其相应组分，减压浓缩，得到化合物14-P1和14-P2。
化合物14-P1为保留时间较短者：MS m/z(ESI)：509.2[M+H] +；手性SFC分析：保留时间3.190分钟，手性纯度99.9％(色谱柱：Chiralpak AD-3,0.46cm I.D.*150mm,3um；流动相：A为CO 2,B为乙醇(0.05％二乙胺)，流速2.5mL/min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.62(d,J＝5.0Hz,1H),7.84(d,J＝8.5Hz,1H),7.41(d,J＝8.7Hz,1H),7.16(d,J＝5.0Hz,1H),6.00(s,2H),4.95(s,1H),4.36(s,2H),4.13(s,3H),3.37(s,3H),2.69–2.65(m,2H),2.34–2.31(m,2H),2.20(s,3H),2.15–1.83(m,3H),1.58–1.31(m,3H),1.18(s,3H)。
化合物14-P2为保留时间较长者：MS m/z(ESI):509.2[M+H] +；手性SFC分析：保留时间4.538分钟，手性纯度99.3％(色谱柱：Chiralpak AD-3,0.46cm I.D.*150mm,3um；流动相：A为CO 2,B为乙醇(0.05％二乙胺)，流速2.5mL/min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.62(d,J＝5.0Hz,1H),7.84(d,J＝8.6Hz,1H),7.42(d,J＝8.5Hz,1H),7.16(d,J＝5.0Hz,1H),6.00(s,2H),4.95(s,1H),4.36(s,2H),4.13(s,3H),3.37(s,3H),2.69–2.66(m,2H),2.36–2.31(m,2H),2.20(s,3H),2.13–1.80(m,3H),1.57–1.30(m,3H),1.18(s,3H)。
实施例15
5-((6-(5-(((5-氟-4-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)八氢并环戊二烯-1-羧酸(15)
参照实施例8中制备方法制备获得化合物15，将化合物15进行SFC手性制备(分离条件：SFC手性制备柱ChiralPak IH(250mm*30mm,10um)；流动相：A为CO 2,B为异丙醇(0.1％氨水))，收集其相应组分，减压浓缩，得到化合物15-P1和15-P2。
化合物15-P1为保留时间较短者：LCMS(ESI)m/z＝555.3[M+H] +；手性SFC分析：保留时间1.278分钟，手性纯度100％(色谱柱：Chiralpak IH-3,0.46cm I.D.*50mm,3um；流动相：A为CO 2,B为异丙醇(0.1％异丙胺)，流速3.4mL/min，柱温35℃)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.21(d,J＝2.7Hz,1H),7.81(d,J＝8.5Hz,1H),7.39(d,J＝8.6Hz,1H),6.12–5.97(m,2H),5.46–5.39(m,1H),4.99(s,1H),4.20(s,3H),3.98–3.77(m,4H),3.14–2.98(m,1H),2.88–2.76(m,2H),2.37(s,3H),2.28–1.98(m,4H),1.88–1.66(m,3H),1.67–1.47(m,3H)。
化合物15-P2为保留时间较长者：LCMS(ESI)m/z＝555.2[M+H] +；手性SFC分析：保留时间为1.507分钟，手性纯度100％(色谱柱：Chiralpak IH-3,0.46cm I.D.*50mm,3um；流动相：A为CO 2,B为异丙醇(0.1％异丙胺)，流速3.4mL/min，柱温35℃)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.20(d,J＝2.4Hz,1H),7.82(d,J＝8.1Hz,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),6.10–5.97(m,2H),5.45(s,1H),4.97(s,1H),4.21(s,3H),3.97–3.74(m,4H),3.11–3.00(m,1H),2.88–2.76(m,2H),2.38(s,3H),2.27–1.97(m,4H),1.86–1.44(m,6H)。
实施例16
5-((6-(5-(((5-氯-4-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)八氢并环戊二烯-1-羧酸(16)
参照实施例8中制备方法制备获得化合物16，将化合物16进行SFC手性制备(分离条件：SFC手性制备柱ChiralPak IH(250mm*30mm,10um)；流动相：A为CO 2,B为异丙醇(0.1％氨水))，收集其相应组分，减压浓缩，得到化合物16-P1和16-P2。
化合物16-P1为保留时间较短者：LCMS(ESI)m/z＝571.2[M+H] +；手性SFC分析，保留时间为1.321分钟，手性纯度100％(色谱柱：Chiralpak IH-3,0.46cm I.D.*50mm,3um；流动相：A为CO 2,B为异丙醇(0.1％异丙胺)，流速3.4mL/min，柱温35℃)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.31(s,1H),7.81(d,J＝8.5Hz,1H),7.38(d,J＝8.6Hz,1H),6.06(s,2H),5.50–5.37(m,1H),4.98(s,1H),4.20(s,3H),3.98–3.79(m,4H),3.12–2.99(m,1H),2.88–2.76(m,2H),2.36(s,3H),2.26–1.96(m,4H),1.84–1.47(m,6H)。
化合物16-P2为保留时间较短者：LCMS(ESI)m/z＝571.3[M+H] +；手性SFC分析，保留时间为1.601分钟，手性纯度99.8％(色谱柱：Chiralpak IH-3,0.46cm I.D.*50mm,3um；流动相：A为CO 2,B为异丙醇(0.1％异丙胺)，流速3.4mL/min，柱温35℃)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.31(s,1H),7.82(d,J＝8.6Hz,1H),7.38(d,J＝8.6Hz,1H),6.13–5.99(m,2H),5.50–5.40(m,1H),4.98(s,1H),4.20(s,3H),3.98–3.76(m,4H),3.11–2.97(m,1H),2.87–2.76(m,2H),2.36(s,3H),2.27–1.96(m,4H),1.85–1.46(m,6H)。
实施例17
5-((6-(5-(((5-氟-4-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)八氢并环戊二烯-1-羧酸(17)
参照实施例8中制备方法制备获得化合物17，将化合物17进行SFC手性制备(分离条件：SFC手性制备柱ChiralPak IH(250mm*30mm,10um)；流动相：A为CO 2,B为异丙醇(0.1％氨水))，收集其相应组分，减压浓缩，得到化合物17-P1和17-P2。
化合物17-P1为保留时间较短者，LCMS(ESI)m/z＝555.3[M+H] +；手性SFC分析：保留时间为1.282分钟，手性纯度95.8％，(色谱柱：Chiralpak IH-3,0.46cm I.D.*50mm,3um；流动相：A为CO 2,B为异丙醇(0.1％异丙胺)，流速3.4mL/min，柱温35℃)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.21(d,J＝2.7Hz,1H),7.81(d,J＝8.5Hz,1H),7.38(d,J＝8.6Hz,1H),6.03(d,J＝2.8Hz,2H),5.51–5.40(m,1H),4.98(s,1H),4.20(s,3H),4.03–3.76(m,4H),3.12–2.98(m,1H),2.88–2.74(m,2H),2.36(s,3H),2.28–1.97(m,4H),1.86–1.46(m,6H)。
化合物17-P2为保留时间较长者，LCMS(ESI)m/z＝555.3[M+H] +；手性SFC分析：1.504分钟，手性纯度99.9％(色谱柱：Chiralpak IH-3,0.46cm I.D.*50mm,3um；流动相：A为CO 2,B为异丙醇(0.1％异丙胺)，流速3.4mL/min，柱温35℃)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.21(d,J＝2.7Hz,1H),7.81(d,J＝8.5Hz,1H),7.39(d,J＝8.6Hz,1H),6.03(s,2H),5.47–5.40(m,1H),4.98(s,1H),4.20(s,3H),3.97–3.77(m,4H),3.11–3.00(m,1H),2.84–2.76(m,2H),2.37(s,3H),2.29–1.98(m,4H),1.89–1.47(m,6H)。
实施例18
5-((6-(5-(((5-氯-4-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)八氢并环戊二烯-1-羧酸(18)
参照实施例8中制备方法制备获得化合物18，将化合物18进行SFC手性制备(分离条件：SFC手性制备柱ChiralPak IH(250mm*30mm,10um)；流动相：A为CO 2,B为异丙醇(0.1％氨水))，收集其相应组分，减压浓缩，得到化合物18-P1和18-P2。
化合物18-P1为保留时间较短者，手性SFC分析：LCMS(ESI)m/z＝571.2[M+H] +；保留时间为1.328分钟，手性纯度99.9％(色谱柱：Chiralpak IH-3,0.46cm I.D.*50mm,3um；流动相：A为CO 2,B为异丙醇(0.1％异丙胺)，流速3.4mL/min，柱温35℃)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.31(s,1H),7.82(d,J＝8.5Hz,1H),7.38(d,J＝8.6Hz,1H),6.06(s,2H),5.50–5.39(m,1H),4.98(s,1H),4.20(s,3H),3.97–3.77(m,4H),3.10–2.98(m,1H),2.87–2.77(m,2H),2.36(s,3H),2.29–1.98(m,4H),1.86–1.68(m,3H),1.65–1.48(m,3H)。
化合物18-P2为保留时间较长者，LCMS(ESI)m/z＝571.2[M+H] +；手性SFC分析：保留时间为1.597分钟，手性纯度99.8％(色谱柱：Chiralpak IH-3,0.46cm I.D.*50mm,3um；流动相：A为CO 2,B为异丙醇(0.1％异丙胺)，流速3.4mL/min，柱温35℃)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.31(s,1H),7.82(d,J＝8.5Hz,1H),7.38(d,J＝8.6Hz,1H),6.11–6.00(m,2H),5.47–5.42(m,1H),4.99–4.96(m,1H),4.20(s,3H),3.96–3.77(m,4H),3.09–2.98(m,1H),2.88–2.79(m,2H),2.36(s,3H),2.27–1.98(m,4H),1.87–1.66(m,3H),1.64–1.47(m,3H)。
生物学测试
试验例1：化合物的拮抗剂特性测试
对本公开中化合物的拮抗剂特性利用FLIPR(荧光成像读板仪)法进行测定，所述化合物是CHO-K1细胞(中国仓鼠卵巢细胞K1，HDB)中所表达的hLPAR1(人溶血磷脂酸受体1)激活所诱导的细胞内钙升高的抑制剂。
1、实验试剂及仪器耗材
2、试剂准备
2.1、反应缓冲液：HBSS+20mM HEPES+0.1％无脂肪酸BSA+0.001％F-127
2.2、50x Red dye：(一种红色染料，用于屏蔽细胞中的背景信号)，配制方法为：称取4g酒石黄和10.2g酸性红溶于100mL H 2O。
2.3、Fluo-8染色混合液:4mL反应缓冲液，32μL fluo-8，320μL 50x Red dye，40μL丙磺舒。
3、化合物准备
3.1、LPA：溶解于DPBS(含有0.1％无脂肪酸BSA)，配成浓度为0.8μM的母液，分装并保存于-20℃。
3.2、待测化合物配制：待测化合物溶于DMSO，配成浓度为10mM的母液，保存于-20℃。实验时化合物先用DMSO梯度稀释(起始浓度为50μM，3倍稀释，10个点)，配成200倍浓度的化合物溶液。再用反应缓冲液稀释成5倍浓度的化合物溶液，用Bravo转移到384孔板(货号#6008590)中。
4、实验步骤
4.1、用细胞培养基(F-12+10％FBS+400μg/ml潮霉素B)培养CHO-K1/LPA1R细胞。
4.2、细胞汇合度达到80％，使用0.25％胰酶消化。
4.3、待细胞形态变圆，用培养基F-12(10％FBS)终止消化，细胞计数。然后用F-12(10％FBS)稀释成密度为6.7×10 5细胞/ml的细胞悬液。
4.4、使用Multidrop自动分液器将细胞添加到384孔黑色细胞培养板中，每孔30μL细胞悬液，于37℃、5％CO 2培养箱中培养20-24小时。将培养基换成无血清的F-12培养基，饥饿24小时。
4.5、测试LPA的剂量实验。用反应缓冲液配制6x LPA溶液梯度稀释(起始浓度为60μM，3倍稀释，10个点)，弃掉384孔黑色细胞培养板中的培养基，换成反应缓冲液。加入10μL 5％DMSO的反应缓冲液，再加入10μL Fluo-8染色混合液，37℃、5％CO 2培养箱中避光孵育0.5小时。
4.6、FLIPR设置相应程序添加6x LPA梯度溶液，读数。收集2分钟的数据。
4.7、根据LPA的数值得到其反应曲线，计算出EC 80时LPA的浓度。配制6x LPA溶液于384孔板(货号#6008590)中，并在相应的位置加入HPE和ZPE。HPE(百分之百的效应)为60μM LPA，ZPE(百分之零的效应)为反应缓冲液。
4.8、化合物测试。弃掉384孔黑色细胞培养板中的培养基，换成反应缓冲液。Bravo转移10μL 5X化合物溶液，随后立即加入10μL Fluo-8染色混合液，37℃、5％CO 2培养箱中避光孵育0.5小时。
4.9、FLIPR设置相应程序添加6x LPA溶液，读数。收集2分钟的数据。
4.10、最后对输出的荧光计数进行分析计算化合物的IC50。
5、实验结果
表1本公开化合物对LPAR1受体所获得的IC 50
结论：结果显示上述化合物具有优异的LPAR1抑制活性，其作为LPAR1拮抗剂可应用于LPAR1靶点相关疾病的治疗。

Claims (18)

  1. 式I-a所示的化合物或其可药用盐，
    其中：
    R 1选自氢、C 1-6烷基、3-6元环烷基、C 1-6烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、3-6元杂环基、5-6元杂芳基、-O-3-6元杂环基、-O-5-6元杂芳基，所述C 1-6烷基、3-6元环烷基、C 1-6烷氧基、3-6元杂环基、5-6元杂芳基、-O-3-6元杂环基、-O-5-6元杂芳基任选被一个或多个R 4a所取代；
    R 2选自氢、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、羟基、卤素、硝基、氰基、氨基、羧基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、5-6元杂芳基、-O-3-6元杂环基、-O-5-6元杂芳基；所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、5-6元杂芳基、-O-3-6元杂环基、-O-5-6元杂芳基任选被一个至多个R 4b所取代；
    R 5选自C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、亚甲基环丙基、卤素、硝基、氰基，所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、亚甲基环丙基任选被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基的取代基取代；
    Y选自氧原子或氮原子；
    环B选自5-6元杂芳基；所述5-6元杂芳基任选被1-3个选自C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、亚甲基环丙基、卤素、硝基、氰基的取代基取代，所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、亚甲基环丙基任选被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基的取代基取代；
    R 3选自氢、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、5-6元杂芳基、-O-3-6元杂环基、-O-5-6元杂芳基、羟基、卤素、硝基、氰基、氨基、羧基；所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、5-6元杂芳基、-O-3-6元杂环基、-O-5-6元杂芳基任选被一个至多个R 4c所取代；
    R 4a各自独立地选自卤素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙氧基、环丁氧基；
    R 4b各自独立地选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、氨基；
    R 4c各自独立地选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、氨基、C 1-6烷基、卤代 C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-6烯氧基、C 2-6炔氧基、3-6元环烷基、3至6元杂环基、3至6元杂环烷氧基、C 3-8环烯氧基、5至6元芳基或3至6元杂芳基。
  2. 如权利要求1所述的式I-a所示的化合物或其可药用盐，其中
    R 1选自氢、C 1-6烷基、3-6元环烷基、C 1-6烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基，所述C 1-6烷基、3-6元环烷基、C 1-6烷氧基任选被一个或多个R 4a所取代；
    优选R 1选自氢、甲基、三氟甲基、卤素；
    R 4a如权利要求1所定义。
  3. 如权利要求1所述的式I-a所示的化合物或其可药用盐，其中
    R 2选自氢、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、羟基、卤素、硝基、氰基、氨基、羧基、3-6元环烷基；所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、3-6元环烷基任选被一个至多个R 4b所取代；
    优选R 2选自氢、C 1-6烷基、卤素；所述C 1-6烷基任选被一个至多个R 4b所取代；
    更优选R 2选自C 1-6烷基；所述C 1-6烷基任选被一个至多个R 4b所取代；
    R 4b如权利要求1所定义。
  4. 如权利要求1所述的式I-a所示的化合物或其可药用盐，其为式I’-a所示的化合物或其可药用盐，
    其中，R 1、R 2、R 5、Y、环B、R 3如权利要求1中的定义。
  5. 如权利要求1-4中任一项所述的式I-a所示的化合物或其可药用盐，其中Y为氧原子。
  6. 如权利要求1-5中任一项所述的式I-a所示的化合物或其可药用盐，其中：
    环B选自
    所述 任选被1-3个选自C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、亚甲基环丙基、卤素、硝基、氰基的取代基取代，所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、亚甲基环丙基任选被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基的取代基取代。
  7. 如权利要求1-6中任一项所述的式I-a所示的化合物或其可药用盐，其中：
    环B选自：
    R 3与*端相连；
    优选环B选自 R 3与*端相连。
  8. 如权利要求1-7中任一项所述的式I-a所示的化合物或其可药用盐，其中：
    R 3选自氢、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、5-6元杂芳基、-O-3-6元杂环基、-O-5-6元杂芳基；所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、5-6元杂芳基、-O-3-6元杂环基、-O-5-6元杂芳基任选被一个至多个R 4c所取代；
    优选R 3选自氢、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、3-6元环烷基；所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、3-6元环烷基任选被一个至多个R 4c所取代；
    R 4c如权利要求1所定义。
  9. 如权利要求1-8中任一项所述的式I-a所示的化合物或其可药用盐，其中R 3选自C 1-6烷基；所述C 1-6烷基被一个至多个R 4c所取代；优选R 3选自甲基；所述甲基被一个至多个R 4c所取代；
    R 4c如权利要求1所定义。
  10. 如权利要求1所述的式I-a所示的化合物或其可药用盐，其中R 3选自三氟甲基、二氟甲基、乙基、环丙基、-CH 2OCH 3、-CH 2OCHF 2、-CH 2OCH 2CH 3、
  11. 如权利要求1所述的式I-a所示的化合物或其可药用盐，其中：
    R 5选自C 1-6烷基，所述C 1-6烷基任选被一个或多个卤素所取代；
    优选R 5选自甲基，所述甲基任选被1-3个卤素所取代。
  12. 如权利要求1所述的式I-a所示的化合物或其可药用盐，其中
    R 4c各自独立地选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、氨基；
    或R 4c各自独立地选自C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、3-6元环烷基、3至6元杂环基、3至6元杂环烷氧基；
    或R 4c各自独立地选自卤素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙氧基、环丁氧基；
    或R 4c为卤代C 1-6烷氧基或卤代C 1-6烷基。
  13. 如权利要求1所述的式I-a所示的化合物或其可药用盐，式I-a所示的化合物选自
  14. 如权利要求1所述的式I-a所示的化合物或其可药用盐，式I-a所示的化合物选自：
  15. 一种根据权利要求1-14中任一项所述的式I-a所示的化合物的同位素取代物，优选地，所述的同位素取代为氘原子取代。
  16. 一种药物组合物，其包括至少一种治疗有效量的如权利要求1-14任一项所述的式I-a所示的化合物或其可药用盐或如权利要求15所述的同位素取代物，以及药学上可接受的赋形剂。
  17. 如权利要求1-14中任一项所述的式I-a所示的化合物或其可药用盐或如权利要求15所述的同位素取代物或如权利要求16所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗与LPA1相关疾病的药物中的用途。
  18. 如权利要求1-14中任一项所述的式I-a所示的化合物或其可药用盐或如权利要求15所述的同位素取代物或如权利要求16所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗器官纤维化变性疾病、呼吸系统疾病、肾脏疾病、肝脏疾病、炎性疾病、神经系统疾病、心脑血管疾病、胃肠道疾病、疼痛、泌尿系统疾病、眼病、代谢疾病、癌症、移植器官排斥的药物中的用途。
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