WO2021083380A1 - Eed抑制剂及其制备方法和用途 - Google Patents

Eed抑制剂及其制备方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
WO2021083380A1
WO2021083380A1 PCT/CN2020/125873 CN2020125873W WO2021083380A1 WO 2021083380 A1 WO2021083380 A1 WO 2021083380A1 CN 2020125873 W CN2020125873 W CN 2020125873W WO 2021083380 A1 WO2021083380 A1 WO 2021083380A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
haloalkyl
compound
cycloalkyl
halogen
Prior art date
Application number
PCT/CN2020/125873
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
戚炜
张海珍
马欣
雷晖
张玉华
曲玉秀
Original Assignee
上海科技大学
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 上海科技大学 filed Critical 上海科技大学
Priority to KR1020227018551A priority Critical patent/KR20220097449A/ko
Priority to EP20882541.4A priority patent/EP4056570A4/en
Priority to CN202080079623.6A priority patent/CN114929707B/zh
Priority to US17/773,554 priority patent/US20230028221A1/en
Priority to AU2020374041A priority patent/AU2020374041B2/en
Priority to JP2022526033A priority patent/JP7481689B2/ja
Priority to CA3156546A priority patent/CA3156546A1/en
Publication of WO2021083380A1 publication Critical patent/WO2021083380A1/zh

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention belongs to the field of medicinal chemistry. Specifically, it relates to a new type of EED inhibitor, a preparation method thereof, and a pharmaceutical composition containing this type of compound.
  • EED inhibitor a new type of EED inhibitor
  • Such compounds can be used to treat tumor-related diseases, such as breast cancer, prostate cancer, liver cancer, sarcoma, gastric cancer, diffuse large B-cell lymphoma, follicular lymphoma and melanoma.
  • Polycombgroup protein is an important family of epigenetic regulatory factors, and the dysregulation of its members has been found in a variety of tumors.
  • the important member Polycomb Repressive Complex 2 PRC2
  • PRC2 Polycomb Repressive Complex 2
  • H3K27 27th lysine
  • the PRC2 complex contains three core subunits: EZH2, EED and SUZ12, which are all necessary for PRC2 activity.
  • EZH2 can directly bind to the methyl donor S-adenosylmethione (SAM), which is an enzyme active subunit; EED can bind to trimethylated H3K27 (H3K27me3) to allosterically activate EZH2, It is an allosteric subunit; SUZ12 assists the formation and activity of the complex.
  • SAM S-adenosylmethione
  • EED can bind to trimethylated H3K27 (H3K27me3) to allosterically activate EZH2, It is an allosteric subunit
  • SUZ12 assists the formation and activity of the complex.
  • EZH1 is a homologous protein of EZH2, which can also participate in the composition of PRC2 but the enzyme activity is weak.
  • studies have found that EZH2, EED and SUZ12 are up-regulated in a variety of tumors, including but not limited to breast cancer, prostate cancer, liver cancer, sarcoma and gastric cancer.
  • EZH2 Activating mutations of EZH2 have also been found in tumors such as diffuse large B lymphoma, follicular lymphoma, and melanoma.
  • siRNA or PRC2 inhibitors to reduce the level and activity of PRC2 can inhibit the proliferation of lymphoma and other tumors, revealing that abnormal PRC2 activity is the cause of cancer occurrence and metastasis, and can be used as a therapeutic drug target.
  • PRC2 is also closely related to the immune response mediated by T cells and NK cells. Therefore, PRC2 is a promising drug target for the treatment of lymphoma and other tumors.
  • the first type is to inhibit EZH2 by competitively combining with SAM, EPZ-6438 (Epizyme, FDA approved for marketing), CPI-1205 (Constellation, Phase II clinical) And DS-3201 (Daiichi, Phase II clinical) entered clinical trials; the other is to allosterically inhibit the activity of PRC2 by targeting EED.
  • MAK683 Novartis, Phase I/II clinical entered clinical trials and has been published
  • the tool compounds are A-395 (Abbott) and EED226 (Novartis). Because of the different binding pockets, they can overcome the drug resistance of the first class of inhibitors.
  • the PRC2 complex is a proven drug target with broad prospects, and PRC2 inhibitors targeting EED are currently in a relatively early stage of development. In-depth research on inhibitors of this target is beneficial The development of related new drugs has broad application value.
  • the purpose of the present invention is to provide a new class of small molecule EED inhibitors, which can be used to treat and/or prevent EED and/or PRC2-mediated diseases.
  • the present invention relates to a compound of formula (X), or a tautomer, stereoisomer, prodrug, crystal form, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof:
  • X is N or C(R x );
  • R x is selected from H, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl or C 1-6 alkoxy;
  • R 1 is selected from H, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl or C 1-6 alkoxy;
  • R 2 is selected from H, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl or C 1-6 alkoxy;
  • R 1 and R 2 together form a -(CH 2 ) p Y-, -Y(CH 2 ) p -or -Y(CH 2 ) p Z- group;
  • Y is selected from O, S, NH or chemical bond
  • Z is selected from O, S, NH or chemical bond
  • R' is selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl
  • L is selected from -C(O)-N(R)-, -C(O)-O-, -N(R 3 ')-C(O)-, -OC(O)-, -S(O) q -N(R)-, -S(O) q -O-, -O-, -S-, -N(R”)-, -C 1-4 alkylene- or -C 2-4 alkylene Alkenyl-;
  • R is selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl
  • R 3 ' is selected from H, (CH 2 ) m -C 1-6 alkyl, (CH 2 ) m -C 1-6 haloalkyl or (CH 2 ) n -C 3-7 cycloalkyl;
  • R" is selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl
  • q 0, 1 or 2;
  • R 3 is selected from (CH 2 ) m -C 1-6 alkyl, (CH 2 ) m -C 1-6 haloalkyl, (CH 2 ) n -C 1-6 alkoxy, (CH 2 ) n- C 1-6 haloalkoxy, (CH 2 ) n -NR a R b , (CH 2 ) n -OR a , (CH 2 ) n -C 3-7 cycloalkyl, (CH 2 ) n -3 to 10-membered heterocyclic group, (CH 2 ) n -C 6-10 aryl or (CH 2 ) n -5 to 10-membered heteroaryl; or R 3 and R are connected to form -C 1-6 alkylene-;
  • R 3 , R 3 ′ and the N atom to which they are connected together form a 4- to 7-membered heterocyclic group
  • n 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • n 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • R a is selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl
  • R b is selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl
  • R 5 and R 6 are independently selected from H, D, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • R c is selected from H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -C (O) -C 3-7 cycloalkyl, -C (O) -4 to 7-membered heterocyclic group,- C(O)-C 6-10 aryl or -C(O)-5 to 10-membered heteroaryl;
  • R d is selected from H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -C (O) -C 3-7 cycloalkyl, -C (O) -4 to 7-membered heterocyclic group, -C (O)-C 6-10 aryl or -C(O)-5 to 10-membered heteroaryl;
  • the present invention relates to a compound of formula (I), or a tautomer, stereoisomer, prodrug, crystal form, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof:
  • X is N or C(R x );
  • R x is selected from H, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl or C 1-6 alkoxy;
  • R 1 is selected from H, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl or C 1-6 alkoxy;
  • R 2 is selected from H, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl or C 1-6 alkoxy;
  • R 1 and R 2 together form a -(CH 2 ) p Y-, -Y(CH 2 ) p -or -Y(CH 2 ) p Z- group;
  • Y is selected from O, S, NH or chemical bond
  • Z is selected from O, S, NH or chemical bond
  • R' is selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl
  • L is selected from -C(O)-N(R)-, -N(R 3 ')-C(O)-, -O-, -S-, -N(R”)-, -C 1-4 Alkylene-or -C 2-4 alkenylene -;
  • R is selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl
  • R 3 ' is selected from H, (CH 2 ) m -C 1-6 alkyl, (CH 2 ) m -C 1-6 haloalkyl or (CH 2 ) n -C 3-7 cycloalkyl;
  • R" is selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl
  • R 3 is selected from (CH 2 ) m -C 1-6 alkyl, (CH 2 ) m -C 1-6 haloalkyl, (CH 2 ) n -C 1-6 alkoxy, (CH 2 ) n- C 1-6 haloalkoxy, (CH 2 ) n -C 3-7 cycloalkyl, (CH 2 ) n -3 to 10-membered heterocyclic group, (CH 2 ) n -C 6-10 aryl or ( CH 2 ) n -5 to 10-membered heteroaryl;
  • R 3 , R 3 ′ and the N atom to which they are connected together form a 4- to 7-membered heterocyclic group
  • n 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • n 0, 1, 2, 3, 4, or 5.
  • the present invention provides methods for preparing the compounds of the present invention.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition containing the compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable excipient.
  • the compound of the invention is provided in a therapeutically effective amount.
  • the compound of the present invention is provided in a prophylactically effective amount.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is used in combination with immune checkpoint inhibitors such as PD-1, PD-L1, CTLA-4 antibody and the like.
  • the present invention provides the use of the compound of the present invention or the pharmaceutical composition of the present invention in the preparation of a medicament for the treatment and/or prevention of EED and/or PRC2-mediated diseases.
  • the present invention provides the use of the compound of the present invention or the pharmaceutical composition of the present invention in the preparation of a medicament for the treatment and/or prevention of immunodeficiency diseases and autoimmune diseases.
  • the present invention provides a method for treating and/or preventing EED and/or PRC2-mediated diseases in a subject, comprising administering a compound of the present invention or a pharmaceutical composition thereof to the subject .
  • the present invention provides a compound of the present invention or a pharmaceutical composition thereof for use in the treatment and/or prevention of EED and/or PRC2-mediated diseases.
  • the EED and/or PRC2-mediated disease is a tumor-related disease, an immunodeficiency disease or an autoimmune disease; preferably, the tumor-related disease is selected from diffuse large B-cell lymphoma, follicular Lymphoma, other lymphomas, leukemia, multiple myeloma, mesothelioma, gastric cancer, malignant rhabdomyomas, liver cancer, prostate cancer, breast cancer, cholangiocarcinoma and gallbladder cancer, bladder cancer, brain tumors (including neuroblastoma, Schwannoma, glioma, glioblastoma and astrocytoma), cervical cancer, colon cancer, melanoma, endometrial cancer, esophageal cancer, head and neck cancer, lung cancer, nasopharyngeal cancer, ovarian cancer, pancreas Cancer, renal cell carcinoma, rectal cancer, thyroid cancer, parathyroid tumor, uterine tumor and soft tissue sarcoma;
  • the present invention provides the use of the compound of the present invention or its pharmaceutical composition in the preparation of drugs for tumor immunity.
  • the present invention provides a method for tumor immunization in a subject, comprising administering a compound of the present invention or a pharmaceutical composition thereof to the subject.
  • the present invention provides a compound of the present invention or a pharmaceutical composition thereof, which is used for tumor immunity.
  • the present invention provides a combination drug, which includes a compound of the present invention or a pharmaceutical composition thereof, and an immune checkpoint inhibitor.
  • C 1-6 alkyl includes C 1 , C 2 , C 3 , C 4 , C 5 , C 6 , C 1-6 , C 1-5 , C 1-4 , C 1-3 , C 1 -2 , C 2-6 , C 2-5 , C 2-4 , C 2-3 , C 3-6 , C 3-5 , C 3-4 , C 4-6 , C 4-5 and C 5 -6 alkyl.
  • C 1-6 alkyl group refers to a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms, and is also referred to herein as a "lower alkyl group”. In some embodiments, C 1-4 alkyl is particularly preferred.
  • alkyl group examples include but are not limited to: methyl (C 1 ), ethyl (C 2 ), n-propyl (C 3 ), isopropyl (C 3 ), n-butyl (C 4 ), tert Butyl (C 4 ), sec-butyl (C 4 ), isobutyl (C 4 ), n-pentyl (C 5 ), 3-pentyl (C 5 ), pentyl (C 5 ), neopentyl (C 5 ), 3-methyl-2-butyl (C 5 ), tert-amyl (C 5 ) and n-hexyl (C 6 ).
  • each of the alkyl groups is independently optionally substituted, for example, 1 to 5 substituents, 1 to 3 substituents or 1 substituent.
  • the appropriate substituents are as follows definition.
  • C 2-6 alkenyl refers to a straight or branched hydrocarbon group having 2 to 6 carbon atoms and one or more carbon-carbon double bonds (for example, 1, 2 or 3 carbon-carbon double bonds) .
  • One or more carbon-carbon double bonds can be internal (e.g., in 2-butenyl) or terminal (e.g., in 1-butenyl).
  • C 2-4 alkenyl is particularly preferred.
  • alkenyl group examples include but are not limited to: vinyl (C 2 ), 1-propenyl (C 3 ), 2-propenyl (C 3 ), 1-butenyl (C 4 ), 2-butene Group (C 4 ), butadienyl (C 4 ), pentenyl (C 5 ), pentadienyl (C 5 ), hexenyl (C 6 ), etc.
  • each of the alkenyl groups is independently optionally substituted, for example, 1 to 5 substituents, 1 to 3 substituents, or 1 substituent. Suitable substituents are as follows definition.
  • C 2-6 alkynyl means having 2 to 6 carbon atoms, one or more carbon-carbon triple bonds (for example, 1, 2 or 3 carbon-carbon triple bonds), and optionally one or more carbon atoms -A straight or branched hydrocarbon group with carbon double bonds (for example, 1, 2 or 3 carbon-carbon double bonds).
  • C 2-4 alkynyl is particularly preferred.
  • the alkynyl group does not contain any double bonds.
  • One or more carbon triple bonds can be internal (e.g., in 2-butynyl) or terminal (e.g., in 1-butynyl).
  • alkynyl group examples include, but are not limited to: ethynyl (C 2 ), 1-propynyl (C 3 ), 2-propynyl (C 3 ), 1-butynyl (C 4 ), 2- Butynyl (C 4 ), pentynyl (C 5 ), hexynyl (C 6 ), and so on.
  • each of the alkynyl groups is independently optionally substituted, for example, 1 to 5 substituents, 1 to 3 substituents or 1 substituent. Suitable substituents are as follows definition.
  • -C 1-6 alkylene-, -C 2-6 alkenylene- or -C 2-6 alkynylene- refers to the above-defined "C 1-6 alkyl, C 2-6 alkene Or C 2-6 alkynyl" divalent group.
  • C 1-6 alkylene group refers to a divalent group formed by removing another hydrogen of the C 1-6 alkyl group, and may be a substituted or unsubstituted alkylene group. In some embodiments, C 1-4 alkylene is particularly preferred.
  • the unsubstituted alkylene group includes but is not limited to: methylene (-CH 2 -), ethylene (-CH 2 CH 2 -), propylene (-CH 2 CH 2 CH 2 -), butylene Group (-CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -), pentylene (-CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -), hexylene (-CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -) ,and many more.
  • alkylene groups substituted by one or more alkyl groups (methyl) include but are not limited to: substituted methylene (-CH(CH 3 )- , -C(CH 3 ) 2 -), substituted ethylene (-CH(CH 3 )CH 2 -, -CH 2 CH(CH 3 )-, -C(CH 3 ) 2 CH 2 -, -CH 2 C(CH 3 ) 2- ), substituted propylene (-CH(CH 3 )CH 2 CH 2 -, -CH 2 CH(CH 3 )CH 2 -, -CH 2 CH 2 CH(CH 3 ) -, -C(CH 3 ) 2 CH 2 CH 2 -, -CH 2 C(CH 3 ) 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 C(CH 3 ) 2 -), etc.
  • C 1-6 alkoxy refers to the group -OR, where R is a substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl group. In some embodiments, C 1-4 alkoxy is particularly preferred. Specific alkoxy groups include, but are not limited to: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, tert-butoxy, sec-butoxy, n-pentoxy, N-hexyloxy and 1,2-dimethylbutoxy.
  • Halo or halogen refers to fluorine (F), chlorine (Cl), bromine (Br) and iodine (I).
  • the halogen group is F, Cl, or Br.
  • the halogen group is F or Cl.
  • the halogen group is F.
  • C 1-6 haloalkyl and “C 1-6 haloalkoxy” refer to the above-mentioned “C 1-6 alkyl” and “C 1-6 alkoxy", which are substituted by one or more halogen groups. ⁇ Replacement.
  • C 1-4 haloalkyl is particularly preferred, and C 1-2 haloalkyl is more preferred.
  • C 1-4 haloalkoxy is particularly preferred, and C 1-2 haloalkoxy is more preferred.
  • haloalkyl groups include, but the are not limited to: -CF 3, -CH 2 F, -CHF 2, -CHFCH 2 F, -CH 2 CHF 2, -CF 2 CF 3, -CCl 3, -CH 2 Cl , -CHCl 2 , 2,2,2-trifluoro-1,1-dimethyl-ethyl, etc.
  • exemplary halogenated alkoxy groups include, but are not limited to: -OCH 2 F, -OCHF 2 , -OCF 3 , and the like.
  • C 3-10 cycloalkyl refers to a non-aromatic cyclic hydrocarbon group having 3 to 10 ring carbon atoms and zero heteroatoms. In some embodiments, C 3-7 cycloalkyl is preferred, C 3-6 cycloalkyl is particularly preferred, and C 5-6 cycloalkyl and C 3-4 cycloalkyl are more preferred. Cycloalkyl also includes ring systems in which the above-mentioned cycloalkyl ring is fused with one or more aryl or heteroaryl groups, wherein the point of attachment is on the cycloalkyl ring, and in such cases, the number of carbons continues to indicate The number of carbons in the cycloalkyl system.
  • Exemplary cycloalkyl groups include but are not limited to: cyclopropyl (C 3 ), cyclopropenyl (C 3 ), cyclobutyl (C 4 ), cyclobutenyl (C 4 ), cyclopentyl ( C 5 ), cyclopentenyl (C 5 ), cyclohexyl (C 6 ), cyclohexenyl (C 6 ), cyclohexadienyl (C 6 ), cycloheptyl (C 7 ), cycloheptene Group (C 7 ), cycloheptadienyl (C 7 ), cycloheptatrienyl (C 7 ), cyclooctyl (C 8 ), cyclooctenyl (C 8 ), bicyclo[2.2.1] Heptyl (C 7 ), bicyclo[2.2.2]octyl (C 8 ), cyclononyl (C 9 ), cyclononeny
  • each of the cycloalkyl groups is independently optionally substituted, for example, 1 to 5 substituents, 1 to 3 substituents, or 1 substituent, as appropriate.
  • the basis is defined as follows.
  • heterocyclic group or a group of 3 to 10 membered non-aromatic ring system having ring carbon atoms and 1 to 4 ring heteroatoms, wherein each heteroatom is independently selected from nitrogen and oxygen , Sulfur, boron, phosphorus and silicon.
  • the point of attachment may be a carbon or nitrogen atom.
  • a 4- to 7-membered heterocyclic group is preferred, which is a 4- to 7-membered non-aromatic ring system having ring carbon atoms and 1 to 3 ring heteroatoms; in some embodiments, 3 to 6
  • the membered heterocyclic group is particularly preferred, which is a 3 to 6 membered non-aromatic ring system having ring carbon atoms and 1 to 3 ring heteroatoms; more preferably a 5 to 6 membered heterocyclic group, which is a ring system having ring carbon atoms and A 5- to 6-membered non-aromatic ring system with 1 to 3 ring heteroatoms.
  • Heterocyclyl also includes ring systems in which the above-mentioned heterocyclyl ring is fused with one or more cycloalkyl, aryl or heteroaryl groups, wherein the point of attachment is on the heterocyclyl ring; and in this case, the ring The number of members continues to indicate the number of ring members in the heterocyclyl ring system.
  • each of the heterocyclic groups is independently optionally substituted, for example, 1 to 5 substituents, 1 to 3 substituents or 1 substituent, suitably substituted
  • the basis is defined as follows.
  • Exemplary 3-membered heterocyclic groups containing one heteroatom include, but are not limited to: aziridinyl, oxiranyl, and thiorenyl.
  • Exemplary 4-membered heterocyclic groups containing one heteroatom include, but are not limited to: azetidinyl, oxetanyl, and thietane.
  • Exemplary 5-membered heterocyclic groups containing one heteroatom include but are not limited to: tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydrothienyl, dihydrothienyl, pyrrolidinyl, dihydropyrrolyl and pyrrolyl-2, 5-dione.
  • Exemplary 5-membered heterocyclic groups containing two heteroatoms include, but are not limited to: dioxolane, oxasulfuranyl, disulfuranyl, and oxasulfuranyl. Oxazolidin-2-one.
  • Exemplary 5-membered heterocyclic groups containing three heteroatoms include, but are not limited to: triazolinyl, oxadiazolinyl, and thiadiazolinyl.
  • Exemplary 6-membered heterocyclic groups containing one heteroatom include, but are not limited to: piperidinyl, tetrahydropyranyl, dihydropyridyl, and thianyl.
  • Exemplary 6-membered heterocyclic groups containing two heteroatoms include, but are not limited to: piperazinyl, morpholinyl, dithiacyclohexyl, dioxanyl.
  • Exemplary 6-membered heterocyclic groups containing three heteroatoms include, but are not limited to: triazinanyl.
  • Exemplary 7-membered heterocyclic groups containing one heteroatom include, but are not limited to: azepanyl, oxepanyl, and thieppanyl.
  • Exemplary 8-membered heterocyclic groups containing one heteroatom include, but are not limited to: azacyclooctyl, oxetanyl, and thietanyl.
  • Exemplary 5-membered heterocyclic groups fused to a C 6 aryl ring include, but are not limited to: indolinyl, isoindolinyl , Dihydrobenzofuranyl, dihydrobenzothienyl, benzoxazolinone, etc.
  • Exemplary 6-membered heterocyclic groups fused to a C 6 aryl ring include, but are not limited to: tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, and many more.
  • C 6-14 aryl refers to a monocyclic or polycyclic (e.g., bicyclic or tricyclic) 4n+2 aromatic ring system (e.g., having 6-14 ring carbon atoms and zero heteroatoms)
  • the shared 6, 10, or 14 ⁇ electrons) groups are arranged in a ring.
  • an aryl group having six ring carbon atoms ( “C 6 aryl”; e.g., phenyl).
  • an aryl group has ten ring carbon atoms ("C 10 aryl”; for example, naphthyl, for example, 1-naphthyl and 2-naphthyl).
  • an aryl group has fourteen ring carbon atoms (" C14 aryl"; for example, anthryl). In some embodiments, C 6-10 aryl groups are particularly preferred, and C 6 aryl groups are more preferred.
  • the aryl group also includes a ring system in which the above-mentioned aryl ring is fused with one or more cycloalkyl or heterocyclic groups, and the point of attachment is on the aryl ring. In this case, the number of carbon atoms continues to indicate The number of carbon atoms in the aryl ring system.
  • each of the aryl groups is independently optionally substituted, for example, 1 to 5 substituents, 1 to 3 substituents or 1 substituent.
  • the appropriate substituents are as follows definition.
  • 5 to 10 membered heteroaryl refers to a 5-10 membered monocyclic or bicyclic 4n+2 aromatic ring system having ring carbon atoms and 1-4 ring heteroatoms (for example, having a shared ring arrangement 6 or 10 ⁇ electrons), where each heteroatom is independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur.
  • the point of attachment may be a carbon or nitrogen atom.
  • Heteroaryl bicyclic ring systems can include one or more heteroatoms in one or both rings.
  • Heteroaryl groups also include ring systems in which the above-mentioned heteroaryl ring is fused with one or more cycloalkyl or heterocyclic groups, and the point of attachment is on the heteroaryl ring, in this case, the carbon atom The number continues to indicate the number of carbon atoms in the heteroaryl ring system.
  • a 5- to 6-membered heteroaryl group is particularly preferred, which is a 5-6 membered monocyclic or bicyclic 4n+2 aromatic ring system having ring carbon atoms and 1-4 ring heteroatoms.
  • each of the heteroaryl groups is independently optionally substituted, for example, 1 to 5 substituents, 1 to 3 substituents or 1 substituent, suitably substituted
  • the basis is defined as follows.
  • Exemplary 5-membered heteroaryl groups containing one heteroatom include, but are not limited to: pyrrolyl, furyl, and thienyl.
  • Exemplary 5-membered heteroaryl groups containing two heteroatoms include, but are not limited to: imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, and isothiazolyl.
  • Exemplary 5-membered heteroaryl groups containing three heteroatoms include, but are not limited to: triazolyl, oxadiazolyl, and thiadiazolyl.
  • Exemplary 5-membered heteroaryl groups containing four heteroatoms include, but are not limited to: tetrazolyl.
  • Exemplary 6-membered heteroaryl groups containing one heteroatom include, but are not limited to: pyridyl.
  • Exemplary 6-membered heteroaryl groups containing two heteroatoms include, but are not limited to: pyridazinyl, pyrimidinyl, and pyrazinyl.
  • Exemplary 6-membered heteroaryl groups containing three or four heteroatoms include, but are not limited to, triazinyl and tetrazinyl, respectively.
  • Exemplary 7-membered heteroaryl groups containing one heteroatom include, but are not limited to: azepinyl, oxepinyl, and thiepinyl.
  • Exemplary 5,6-bicyclic heteroaryl groups include, but are not limited to: indolyl, isoindolyl, indazolyl, benzotriazolyl, benzothienyl, isobenzothienyl, benzofuranyl , Benzisofuryl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzoxadiazolyl, benzothiazolyl, benzisothiazolyl, benzothiadiazole, Indenazinyl and purinyl.
  • Exemplary 6,6-bicyclic heteroaryl groups include, but are not limited to: naphthyridinyl, pterridinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl and quinazolinyl .
  • Each of Raa is independently selected from alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclic, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl, or two Raa groups are combined to form a heterocyclic group or Heteroaryl ring, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl group is independently covered by 0, 1, 2, 3, 4 or 5 R dd groups Group replacement
  • Each of R cc is independently selected from hydrogen, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclic, heterocyclic, aryl, and heteroaryl, or two R cc groups are combined to form a heterocyclic ring Group or heteroaryl ring, where each alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl group is independently covered by 0, 1, 2, 3, 4 or 5 R dd group substitution;
  • R ee is independently selected from alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, aryl, heterocyclyl, and heteroaryl, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, carbon Cyclic, heterocyclic, aryl and heteroaryl are independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 R gg groups;
  • Each of R ff is independently selected from hydrogen, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclic, heterocyclic, aryl, and heteroaryl, or two R ff groups are combined to form a heterocyclic group Or heteroaryl ring, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl group is independently covered by 0, 1, 2, 3, 4 or 5 R gg Group substitution
  • pharmaceutically acceptable salt means that within the scope of reliable medical judgment, it is suitable for contact with human and lower animal tissues without excessive toxicity, irritation, allergic reactions, etc., and is compatible with reasonable benefits/risks. The salt in proportion.
  • Pharmaceutically acceptable salts are well known in the art. For example, Berge et al. describe the pharmaceutically acceptable salts in detail in J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1-19.
  • Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the present invention include those derived from suitable inorganic and organic acids and inorganic and organic bases.
  • non-toxic acid addition salts examples include salts formed with inorganic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, and perchloric acid, or salts formed with organic acids, such as acetic acid, oxalic acid, Maleic acid, tartaric acid, citric acid, succinic acid or malonic acid. It also includes salts formed using conventional methods in the art, for example, ion exchange methods.
  • salts include: adipate, alginate, ascorbate, aspartate, benzenesulfonate, benzoate, bisulfate, borate, butyrate, camphor Acid salt, camphor sulfonate, citrate, cypionate, digluconate, lauryl sulfate, ethanesulfonate, formate, fumarate, gluconate, glycerin Phosphate, gluconate, hemisulfate, heptanoate, caproate, hydroiodide, 2-hydroxy-ethanesulfonate, lactobionate, lactate, laurate, lauryl sulfate , Malate, maleate, malonate, methanesulfonate, 2-naphthalenesulfonate, nicotinate, nitrate, oleate, oxalate, palmitate, pamoic acid Salt, pectinate, pers
  • Pharmaceutically acceptable salts derived from suitable bases include alkali metal, alkaline earth metal, ammonium and N + (C 1-4 alkyl) 4 salts.
  • Representative alkali metal or alkaline earth metal salts include sodium, lithium, potassium, calcium, magnesium, and the like.
  • other pharmaceutically acceptable salts include non-toxic ammonium salts, quaternary ammonium salts and amine cations formed with counter ions such as halide, hydroxide, carboxylate, sulfate, phosphate, Nitrate, lower alkyl sulfonate and aryl sulfonate.
  • Subjects to be administered include, but are not limited to: humans (ie, men or women of any age group, for example, pediatric subjects (e.g., infants, children, adolescents) or adult subjects (e.g., young Adults, middle-aged adults or older adults)) and/or non-human animals, for example, mammals, for example, primates (for example, cynomolgus monkeys, rhesus monkeys), cows, pigs, horses, sheep , Goats, rodents, cats and/or dogs.
  • the subject is a human.
  • the subject is a non-human animal.
  • the terms "human", “patient” and “subject” are used interchangeably herein.
  • treatment includes the effect that occurs when a subject suffers from a specific disease, disorder, or condition, which reduces the severity of the disease, disorder, or condition, or delays or slows the disease, disorder Or the development of a condition ("therapeutic treatment"), and also includes effects that occur before the subject begins to suffer from a specific disease, disorder, or condition ("prophylactic treatment").
  • Combination and related terms refer to the simultaneous or sequential administration of the therapeutic agents of the present invention.
  • the compound of the present invention may be administered simultaneously or sequentially in separate unit dosage forms with another therapeutic agent, or simultaneously administered in a single unit dosage form with another therapeutic agent.
  • Figure 1 shows the tumor volume changes in Karpas422 CDX drug efficacy study.
  • Figure 2 shows the relative change of mouse body weight in the Karpas422 CDX drug efficacy study.
  • the compound of the present invention refers to the following compound of formula (X) or formula (I) to formula (VII) (including a subset of each formula), or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvent thereof Compound.
  • the present invention relates to a compound of formula (X), or a tautomer, stereoisomer, prodrug, crystal form, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof:
  • X is N or C(R x );
  • R x is selected from H, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl or C 1-6 alkoxy;
  • R 1 is selected from H, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl or C 1-6 alkoxy;
  • R 2 is selected from H, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl or C 1-6 alkoxy;
  • R 1 and R 2 together form a -(CH 2 ) p Y-, -Y(CH 2 ) p -or -Y(CH 2 ) p Z- group;
  • Y is selected from O, S, NH or chemical bond
  • Z is selected from O, S, NH or chemical bond
  • R' is selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl
  • L is selected from -C(O)-N(R)-, -C(O)-O-, -N(R 3 ')-C(O)-, -OC(O)-, -S(O) q -N(R)-, -S(O) q -O-, -O-, -S-, -N(R”)-, -C 1-4 alkylene- or -C 2-4 alkylene Alkenyl-;
  • R is selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl
  • R 3 ' is selected from H, (CH 2 ) m -C 1-6 alkyl, (CH 2 ) m -C 1-6 haloalkyl or (CH 2 ) n -C 3-7 cycloalkyl;
  • R" is selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl
  • q 0, 1 or 2;
  • R 3 is selected from (CH 2 ) m -C 1-6 alkyl, (CH 2 ) m -C 1-6 haloalkyl, (CH 2 ) n -C 1-6 alkoxy, (CH 2 ) n- C 1-6 haloalkoxy, (CH 2 ) n -NR a R b , (CH 2 ) n -OR a , (CH 2 ) n -C 3-7 cycloalkyl, (CH 2 ) n -3 to 10-membered heterocyclic group, (CH 2 ) n -C 6-10 aryl or (CH 2 ) n -5 to 10-membered heteroaryl; or R 3 and R are connected to form -C 1-6 alkylene-;
  • R 3 , R 3 ′ and the N atom to which they are connected together form a 4- to 7-membered heterocyclic group
  • n 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • n 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • R a is selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl
  • R b is selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl
  • R 5 and R 6 are independently selected from H, D, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • R c is selected from H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -C (O) -C 3-7 cycloalkyl, -C (O) -4 to 7-membered heterocyclic group,- C(O)-C 6-10 aryl or -C(O)-5 to 10-membered heteroaryl;
  • R d is selected from H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -C (O) -C 3-7 cycloalkyl, -C (O) -4 to 7-membered heterocyclic group, -C (O)-C 6-10 aryl or -C(O)-5 to 10-membered heteroaryl;
  • X is N; in another embodiment, X is C(R x ).
  • R x is selected from H, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, or C 1-6 alkoxy; in another specific embodiment, R x is H ; In another specific embodiment, R x is halogen, preferably F; in another specific embodiment, R x is C 1-6 alkyl; in another specific embodiment, R x is C 1- 6 haloalkyl; in another particular embodiment, R x is C 1-6 alkoxy.
  • R 1 is selected from H, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, or C 1-6 alkoxy; in another embodiment, R 1 is H; in another In one embodiment, R 1 is halogen; in another embodiment, R 1 is C 1-6 alkyl; in another embodiment, R 1 is C 1-6 haloalkyl; in another embodiment , R 1 is C 1-6 alkoxy.
  • R 2 is selected from H, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl or C 1-6 alkoxy; in another embodiment, R 2 is H; in another In one embodiment, R 2 is halogen; in another embodiment, R 2 is C 1-6 alkyl; in another embodiment, R 2 is C 1-6 haloalkyl; in another embodiment , R 2 is C 1-6 alkoxy.
  • R 1 and R 2 together form a -(CH 2 ) p Y-, -Y(CH 2 ) p -or -Y(CH 2 ) p Z- group; in another embodiment, R 1 and R 2 together form -(CH 2 ) p Y-; in another embodiment, R 1 and R 2 together form -Y(CH 2 ) p -; in another embodiment, R 1 and R 2 together form -Y(CH 2 ) p Z-.
  • p is 1, 2, 3, 4, or 5; in another specific embodiment, p is 1; in another specific embodiment, p is 2; in another specific embodiment In another specific embodiment, p is 3; in another specific embodiment, p is 4; in another specific embodiment, p is 5.
  • Y is selected from O, S, NH or a chemical bond; in another specific embodiment, Y is O; in another specific embodiment, Y is S; in another specific embodiment , Y is NH; in another specific embodiment, Y is a chemical bond.
  • Z is selected from O, S, NH or a chemical bond; in another specific embodiment, Z is O; in another specific embodiment, Z is S; in another specific embodiment , Z is NH; in another specific embodiment, Z is a chemical bond.
  • R' is selected from H, C 1-6 alkyl, or C 1-6 haloalkyl; in another embodiment, R'is H; in another embodiment, R'is C 1 -6 alkyl; in another embodiment, R'is C 1-6 haloalkyl; in another specific embodiment, R'is C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, which optionally Substitution by 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, or 9 D until fully deuterated.
  • L is selected from -C(O)-N(R)-, -C(O)-O-, -N(R 3 ')-C(O)-, -OC(O)- , -S(O) q -N(R)-, -S(O) q -O-, -O-, -S-, -N(R”)-, -C 1-4 alkylene- or -C 2-4 alkenylene-; in another embodiment, L is -C(O)-N(R)-; in another embodiment, L is -C(O)-O-; in In another embodiment, L is -N(R 3 ')-C(O)-; in another embodiment, L is -OC(O)-; in another embodiment, L is -S( O) q -N(R)-; in another embodiment, L is -S(O) q -O-; in another embodiment, L is -O-; in another embodiment, L Is
  • L is -C(O)-N(R)-, -C(O)-O-, -S(O) q -N(R)- or -S(O) q -O-.
  • L is -C(O)-N(R)- or -C(O)-O-.
  • R is selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl; in another specific embodiment, R is H; in another specific embodiment, R is C 1-6 alkyl; in another specific embodiment, R is C 1-6 haloalkyl; in another specific embodiment, R is C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, which optionally Substitution by 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, or 9 D until fully deuterated.
  • R 3 ′ is selected from H, (CH 2 ) m -C 1-6 alkyl, (CH 2 ) m -C 1-6 haloalkyl, or (CH 2 ) n -C 3- 7 Cycloalkyl;
  • R 3 ′ is H; in another specific embodiment, R 3 ′ is (CH 2 ) m -C 1-6 alkyl; in another specific embodiment Wherein, R 3 ′ is (CH 2 ) m -C 1-6 haloalkyl; in another specific embodiment, R 3 ′ is (CH 2 ) n -C 3-7 cycloalkyl.
  • R" is selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl; in another specific embodiment, R" is H; in another specific embodiment, R "Is C 1-6 alkyl; in another specific embodiment, R" is C 1-6 haloalkyl.
  • q is 0; in another specific embodiment, q is 1; in another specific embodiment, q is 2.
  • R 3 is selected from (CH 2 ) m -C 1-6 alkyl, (CH 2 ) m -C 1-6 haloalkyl, (CH 2 ) n -C 1-6 alkoxy, (CH 2 ) n -C 1-6 haloalkoxy, (CH 2 ) n -NR a R b , (CH 2 ) n -OR a , (CH 2 ) n -C 3-7 cycloalkyl, (CH 2 ) n -3 to 10-membered heterocyclic group, (CH 2 ) n -C 6-10 aryl or (CH 2 ) n -5 to 10-membered heteroaryl; or R 3 and R are connected to form -C 1- 6 alkylene-; in another embodiment, R 3 is (CH 2 ) m -C 1-6 alkyl; in another embodiment, R 3 is (CH 2 ) m -C 1-6 haloalkane In another embodiment, R 3
  • R 3 is selected from (CR 7 R 8 ) m -C 1-6 alkyl, (CR 7 R 8 ) m -C 1-6 haloalkyl, (CR 7 R 8 ) n -C 1-6 alkoxy, (CR 7 R 8 ) n -C 1-6 haloalkoxy, (CR 7 R 8 ) n -NR a R b , (CR 7 R 8 ) n -OR a , ( CR 7 R 8 ) n -C 3-7 cycloalkyl, (CR 7 R 8 ) n -3 to 10-membered heterocyclic group, (CR 7 R 8 ) n -C 6-10 aryl or (CR 7 R 8 ) n -5 to 10-membered heteroaryl; or R 3 and R are connected to form -C 1-6 alkylene-; in another more specific embodiment, R 3 is (CR 7 R 8 ) m- C 1-6 alkyl; in another more specific
  • R 3 is selected from (CR 7 R 8 ) m -C 1-6 alkyl, (CR 7 R 8 ) m -C 1-6 haloalkyl, (CR 7 R 8 ) n -C 1-6 alkoxy, (CR 7 R 8 ) n -C 1-6 haloalkoxy, (CR 7 R 8 ) n -NR a R b , (CR 7 R 8 ) n -C 3-7 Cycloalkyl, (CR 7 R 8 ) n -4 to 7-membered heterocyclic group, (CR 7 R 8 ) n -C 6-10 aryl or (CR 7 R 8 ) n -5 to 10-membered heteroaryl ; Or R 3 and R are connected to form -C 1-6 alkylene-.
  • R 3 is selected from (CR 7 R 8 ) m -C 1-6 alkyl, (CR 7 R 8 ) m -C 1-6 haloalkyl, (CR 7 R 8 ) n -C 1-6 alkoxy, (CR 7 R 8 ) n -NR a R b , (CR 7 R 8 ) n -C 3-7 cycloalkyl, (CR 7 R 8 ) n -C 6-10 Aryl or (CR 7 R 8 ) n -5 to 10-membered heteroaryl; or R 3 and R are connected to form -C 1-6 alkylene-.
  • R 3 is selected from (CR 7 R 8 ) m -C 1-6 alkyl, (CR 7 R 8 ) m -C 1-6 haloalkyl, (CR 7 R 8 ) n -C 1-6 alkoxy, (CR 7 R 8 ) n -NR a R b or (CR 7 R 8 ) n -C 3-4 cycloalkyl; or R 3 and R are connected to form C 1-6 alkyl.
  • R 3 is selected from (CR 7 R 8 ) m -C 1-6 haloalkyl or (CR 7 R 8 ) n -C 3-4 cycloalkyl.
  • R 3 is selected from (CR 7 R 8 ) m -C 1-6 alkyl, (CR 7 R 8 ) m -C 1-6 haloalkyl, (CR 7 R 8 ) n -C 3-7 cycloalkyl, (CR 7 R 8 ) n -4 to 7-membered heterocyclic group, (CR 7 R 8 ) n -C 6-10 aryl or (CR 7 R 8 ) n -5 to 10-membered heteroaryl.
  • R 3 is selected from (CR 7 R 8 ) m -C 1-6 alkyl, (CR 7 R 8 ) m -C 1-6 haloalkyl, (CR 7 R 8 ) n -C 3-7 cycloalkyl or (CR 7 R 8 ) n -4- to 7-membered heterocyclic group containing only O heteroatoms.
  • R 3 is selected from (CR 7 R 8 ) m -C 1-6 alkyl, (CR 7 R 8 ) m -C 1-6 haloalkyl or (CR 7 R 8 ) n -A 4- to 7-membered heterocyclic group containing only O heteroatoms.
  • R 3 , R 3 ′ and the N atom to which they are attached together form a 4- to 7-membered heterocyclic group.
  • m is 0, 1, 2, 3, 4, or 5; in another embodiment, m is 0; in another embodiment, m is 1; in another embodiment, m In another embodiment, m is 3; in another embodiment, m is 4; in another embodiment, m is 5.
  • n 0, 1, 2, 3, 4, or 5; in another embodiment, n is 0; in another embodiment, n is 1; in another embodiment, n In another embodiment, n is 3; in another embodiment, n is 4; in another embodiment, n is 5.
  • R a is H; In another embodiment, R a is C 1-6 alkyl; In another embodiment, R a is C 1-6 haloalkyl.
  • R b is H; in another embodiment, R b is C 1-6 alkyl; in another embodiment, R b is C 1-6 haloalkyl.
  • R 5 is H; in another embodiment, R 5 is D; in another embodiment, R 5 is C 1-6 alkyl; in another embodiment, R 5 is C 1-6 haloalkyl; in another specific embodiment, R 5 is C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, which is optionally selected by 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9 D substitutions until fully deuterated.
  • R 6 is H; in another embodiment, R 6 is D; in another embodiment, R 6 is C 1-6 alkyl; in another embodiment, R 6 is C 1-6 haloalkyl; in another specific embodiment, R 6 is C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, which is optionally selected by 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9 D substitutions until fully deuterated.
  • R 7 is H; in another embodiment, R 7 is D; in another embodiment, R 7 is C 1-6 alkyl; in another embodiment, R 7 is C 1-6 haloalkyl; in another specific embodiment, R 7 is C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, which is optionally selected by 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9 D substitutions until fully deuterated.
  • R 8 is H; in another embodiment, R 8 is D; in another embodiment, R 8 is C 1-6 alkyl; in another embodiment, R 8 is C 1-6 haloalkyl; in another specific embodiment, R 8 is C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, which is optionally selected by 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9 D substitutions until fully deuterated.
  • R 3 is optionally selected from one, two, three or more selected from H, D, halogen, CN, OH, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3 -7 cycloalkyl, 4 to 7 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl, 5 to 10 membered heteroaryl, (CR 7 R 8 ) n -C 1-6 alkoxy or -S(O) q -C 1-6 alkyl group substitution.
  • R 3 is optionally selected from H, D, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, or C 3-7 cycloalkyl. ⁇ Replacement.
  • R 3 is optionally substituted with a group selected from H, D, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, or C 1-6 alkoxy.
  • any technical solution or any combination of any of the above specific embodiments can be combined with any technical solution or any combination of other specific embodiments.
  • any technical solution or any combination of X can be combined with any technical solution or any combination of R 1 , R 2 , R′, L and R 3, etc.
  • the present invention is intended to include all the combinations of these technical solutions, limited to space, and will not be listed one by one.
  • the present invention relates to a compound of general formula (II), or a tautomer, stereoisomer, prodrug, crystal form, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof :
  • X is N or C(R x ); preferably, X is C(R x );
  • R x is selected from H, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl or C 1-6 alkoxy; preferably, R x is selected from H or halogen;
  • R' is selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl
  • R is selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl
  • R 3 is selected from (CH 2 ) m -C 1-6 alkyl, (CH 2 ) m -C 1-6 haloalkyl, (CH 2 ) n -C 1-6 alkoxy, (CH 2 ) n- C 1-6 haloalkoxy, (CH 2 ) n -C 3-7 cycloalkyl, (CH 2 ) n -4 to 7-membered heterocyclic group, (CH 2 ) n -C 6-10 aryl or ( CH 2 ) n -5 to 10-membered heteroaryl;
  • n 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • n 0, 1, 2, 3, 4, or 5.
  • the present invention relates to a compound of general formula (II), or a tautomer, stereoisomer, prodrug, crystal form, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvent thereof Compound:
  • X is N or C(R x ); preferably, X is C(R x );
  • R x is selected from H, halogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl; preferably, R x is selected from H or halogen;
  • R' is selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl
  • R is selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl
  • R 3 is selected from (CH 2 ) m -C 1-6 alkyl, (CH 2 ) m -C 1-6 haloalkyl, (CH 2 ) n -C 1-6 alkoxy, (CH 2 ) n- C 1-6 haloalkoxy, (CH 2 ) n -C 3-4 cycloalkyl or (CH 2 ) n -C 6-10 aryl;
  • n 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • n 0, 1, 2, 3, 4, or 5.
  • the present invention relates to a compound of general formula (II), or a tautomer, stereoisomer, prodrug, crystal form, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvent thereof Compound:
  • X is N or C(R x ); preferably, X is C(R x );
  • R x is selected from H, halogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl; preferably, R x is selected from H or halogen;
  • R' is selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl
  • R is selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl
  • R 3 is selected from (CH 2 ) m -C 1-6 alkyl, (CH 2 ) m -C 1-6 haloalkyl or (CH 2 ) n -C 3-4 cycloalkyl; preferably, R 3 is selected From (CH 2 ) m -C 1-6 haloalkyl or (CH 2 ) n -C 3-4 cycloalkyl;
  • n 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • n 0, 1, 2, 3, 4, or 5.
  • the present invention relates to a compound of general formula (II), or a tautomer, stereoisomer, prodrug, crystal form, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvent thereof Compound:
  • X is C(R x );
  • R x is selected from H or halogen
  • R' is selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl
  • R is selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl
  • R 3 is selected from (CH 2 ) m -C 1-6 haloalkyl or (CH 2 ) n -C 3-4 cycloalkyl;
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • n 0, 1, 2 or 3.
  • the present invention relates to a compound of general formula (III), or a tautomer, stereoisomer, prodrug, crystal form, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvent thereof Compound:
  • X is N or C(R x ); preferably, X is C(R x );
  • R x is selected from H, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl or C 1-6 alkoxy; preferably, R x is selected from H or halogen;
  • R' is selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl
  • L is selected from -O-, -S-, -N(R")-, -C 1-4 alkylene- or -C 2-4 alkenylene-; preferably, L is -O-;
  • R" is selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl
  • R 3 is selected from (CH 2 ) m -C 1-6 alkyl, (CH 2 ) m -C 1-6 haloalkyl, (CH 2 ) n -C 1-6 alkoxy, (CH 2 ) n- C 1-6 haloalkoxy, (CH 2 ) n -C 3-7 cycloalkyl, (CH 2 ) n -4 to 7-membered heterocyclic group, (CH 2 ) n -C 6-10 aryl or ( CH 2 ) n -5 to 10-membered heteroaryl; preferably, R 3 is selected from (CH 2 ) m -C 1-6 alkyl, (CH 2 ) m -C 1-6 haloalkyl, (CH 2 ) n -C 3-7 cycloalkyl, (CH 2 ) n -4 to 7-membered heterocyclic group, (CH 2 ) n -C 6-10 aryl or (CH 2 ) n -5
  • n 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • n 0, 1, 2, 3, 4, or 5.
  • the present invention relates to a compound of general formula (III), or a tautomer, stereoisomer, prodrug, crystal form, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvent thereof Compound:
  • X is C(R x );
  • R x is selected from H or halogen
  • R' is selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl
  • L is -O-
  • R 3 is selected from (CH 2 ) n -C 3-7 cycloalkyl or (CH 2 ) n -4- to 7-membered heterocyclic group containing only O heteroatoms;
  • n 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • n 0, 1, 2, 3, 4, or 5.
  • the present invention relates to a compound of general formula (III), or a tautomer, stereoisomer, prodrug, crystal form, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvent thereof Compound:
  • X is N or C(R x ); preferably, X is C(R x );
  • R x is selected from H, halogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl; preferably, where R x is selected from H or halogen;
  • R' is selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl
  • R 3 is selected from (CH 2 ) m -C 1-6 alkyl, (CH 2 ) m -C 1-6 haloalkyl, (CH 2 ) n -C 3-7 cycloalkyl or ( CH 2 ) n -5 to 6-membered heteroaryl;
  • n 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • n 0, 1, 2, 3, 4, or 5.
  • the present invention relates to a compound of general formula (III), or a tautomer, stereoisomer, prodrug, crystal form, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvent thereof Compound:
  • X is N or C(R x ); preferably, X is C(R x );
  • R x is selected from H, halogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl; preferably, where R x is selected from H or halogen;
  • R' is selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl
  • L is -O-
  • R 3 is selected from (CH 2 ) m -C 1-6 alkyl, (CH 2 ) m -C 1-6 haloalkyl or (CH 2 ) n -C 3-7 cycloalkyl;
  • n 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • n 0, 1, 2, 3, 4, or 5.
  • the present invention relates to a compound of general formula (IV), or a tautomer, stereoisomer, prodrug, crystal form, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvent thereof Compound:
  • X is N or C(R x ); preferably, X is C(R x );
  • R x is selected from H, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl or C 1-6 alkoxy; preferably, R x is selected from H or halogen;
  • R' is selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl
  • R 3 is selected from (CH 2 ) m -C 1-6 alkyl, (CH 2 ) m -C 1-6 haloalkyl, (CH 2 ) n -C 3-7 cycloalkyl, (CH 2 ) n- 4- to 7-membered heterocyclic group, (CH 2 ) n -C 6-10 aryl or (CH 2 ) n -5 to 10-membered heteroaryl;
  • R 3 ' is selected from H, (CH 2 ) m -C 1-6 alkyl, (CH 2 ) m -C 1-6 haloalkyl or (CH 2 ) n -C 3-7 cycloalkyl;
  • R 3 , R 3 ′ and the N atom to which they are connected together form a 4- to 7-membered heterocyclic group
  • n 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • n 0, 1, 2, 3, 4, or 5.
  • the present invention relates to a compound of general formula (IV), or a tautomer, stereoisomer, prodrug, crystal form, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvent thereof Compound:
  • X is N or C(R x ); preferably, X is C(R x );
  • R x is selected from H, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl or C 1-6 alkoxy; preferably, R x is selected from H or halogen;
  • R' is selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl
  • R 3 is selected from (CH 2 ) m -C 1-6 alkyl, (CH 2 ) m -C 1-6 haloalkyl or (CH 2 ) n -C 3-7 cycloalkyl;
  • R 3 ' is selected from H, (CH 2 ) m -C 1-6 alkyl, (CH 2 ) m -C 1-6 haloalkyl or (CH 2 ) n -C 3-7 cycloalkyl;
  • R 3 , R 3 ′ and the N atom to which they are connected together form a 4- to 7-membered heterocyclic group
  • n 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • n 0, 1, 2, 3, 4, or 5.
  • the present invention relates to a compound of general formula (V), or a tautomer, stereoisomer, prodrug, crystal form, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvent thereof Compound:
  • X is N or C(R x ); preferably, X is C(R x ),
  • R x is selected from H, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl or C 1-6 alkoxy; preferably, R x is selected from H or halogen;
  • R' is selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, wherein the C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl is optionally selected by 1, 2, 3, 4, 5, 6 , 7, 8, or 9 D substitutions until fully deuterated;
  • L is -C(O)-N(R)-, -C(O)-O-, -S(O) q -N(R)- or -S(O) q -O-;
  • R is selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, wherein the C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl is optionally selected by 1, 2, 3, 4, 5, 6 , 7, 8, or 9 D substitutions until fully deuterated;
  • q 0, 1 or 2;
  • R 3 is selected from (CR 7 R 8 ) m -C 1-6 alkyl, (CR 7 R 8 ) m -C 1-6 haloalkyl, (CR 7 R 8 ) n -C 1-6 alkoxy, (CR 7 R 8 ) n -C 1-6 haloalkoxy, (CR 7 R 8 ) n -NR a R b , (CR 7 R 8 ) n -C 3-7 cycloalkyl, (CR 7 R 8 ) n -4 to 7-membered heterocyclic group, (CR 7 R 8 ) n -C 6-10 aryl or (CR 7 R 8 ) n -5 to 10-membered heteroaryl; or R 3 and R are connected to form- C 1-6 alkylene-;
  • n 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • n 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • R a is selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl
  • R b is selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl
  • R 7 and R 8 are independently selected from H, D, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, wherein the C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl is optionally selected by 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9 D substitutions until fully deuterated;
  • R 5 and R 6 are independently selected from H, D, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, wherein the C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl is optionally selected by 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9 D substitutions until fully deuterated;
  • R 3 is optionally selected from H, D, halogen, CN, OH, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl, 4 to 7 membered heterocyclic group, C 6-10 aryl, 5- to 10-membered heteroaryl, (CR 7 R 8 ) n -C 1-6 alkoxy or -S(O) q -C 1-6 alkyl group substitution;
  • alkyl group, haloalkyl group, alkoxy group, haloalkoxy group, cycloalkyl group, heterocyclic group, aryl group and heteroaryl group mentioned therein are optionally substituted with 1 or more D until completely deuterated.
  • the present invention relates to a compound of general formula (V), or a tautomer, stereoisomer, prodrug, crystal form, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvent thereof Compound:
  • X is C(R x )
  • R x is selected from H or halogen
  • R' is selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, wherein the C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl is optionally selected by 1, 2, 3, 4, 5, 6 , 7, 8, or 9 D substitutions until fully deuterated;
  • L is -C(O)-N(R)-, -C(O)-O-, -S(O) q -N(R)- or -S(O) q -O-;
  • R is selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, wherein the C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl is optionally selected by 1, 2, 3, 4, 5, 6 , 7, 8, or 9 D substitutions until fully deuterated;
  • q 0, 1 or 2;
  • R 3 is selected from (CR 7 R 8 ) m -C 1-6 alkyl, (CR 7 R 8 ) m -C 1-6 haloalkyl, (CR 7 R 8 ) n -C 1-6 alkoxy, (CR 7 R 8 ) n -NR a R b , (CR 7 R 8 ) n -C 3-7 cycloalkyl, (CR 7 R 8 ) n -C 6-10 aryl or (CR 7 R 8 ) n -5 to 10-membered heteroaryl; or R 3 and R are connected to form -C 1-6 alkylene-;
  • n 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • n 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • R a is selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl
  • R b is selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl
  • R 7 and R 8 are independently selected from H, D, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, wherein the C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl is optionally selected by 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9 D substitutions until fully deuterated;
  • R 5 and R 6 are independently selected from H, D, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, wherein the C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl is optionally selected by 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9 D substitutions until fully deuterated;
  • R 3 is optionally substituted with a group selected from H, D, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy or C 3-7 cycloalkyl.
  • the present invention relates to a compound of general formula (V), or a tautomer, stereoisomer, prodrug, crystal form, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvent thereof Compound:
  • X is C(R x )
  • R x is selected from H or halogen
  • R' is selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, wherein the C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl is optionally selected by 1, 2, 3, 4, 5, 6 , 7, 8, or 9 D substitutions until fully deuterated;
  • L is -C(O)-N(R)- or -C(O)-O-;
  • R is selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, wherein the C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl is optionally selected by 1, 2, 3, 4, 5, 6 , 7, 8, or 9 D substitutions until fully deuterated;
  • R 3 is selected from (CR 7 R 8 ) m -C 1-6 alkyl, (CR 7 R 8 ) m -C 1-6 haloalkyl, (CR 7 R 8 ) n -C 1-6 alkoxy, (CR 7 R 8 ) n -NR a R b or (CR 7 R 8 ) n -C 3-4 cycloalkyl; or R 3 and R are connected to form a C 1-6 alkylene group;
  • n 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • n 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • R a is selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl
  • R b is selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl
  • R 7 and R 8 are independently selected from H or D;
  • R 5 and R 6 are independently selected from H or D;
  • R 3 is optionally substituted with a group selected from H, D, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl or C 1-6 alkoxy.
  • the present invention relates to a compound of general formula (V), or a tautomer, stereoisomer, prodrug, crystal form, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvent thereof Compound:
  • X is C(R x )
  • R x is selected from H or halogen
  • R' is selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, wherein the C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl is optionally selected by 1, 2, 3, 4, 5, 6 , 7, 8, or 9 D substitutions until fully deuterated;
  • L is -C(O)-N(R)-;
  • R is selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, wherein the C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl is optionally selected by 1, 2, 3, 4, 5, 6 , 7, 8, or 9 D substitutions until fully deuterated;
  • R 3 is selected from (CR 7 R 8 ) m -C 1-6 haloalkyl or (CR 7 R 8 ) n -C 3-4 cycloalkyl;
  • n 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • n 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • R 7 and R 8 are independently selected from H or D;
  • R 5 and R 6 are independently selected from H or D.
  • the present invention relates to a compound of general formula (VI), or a tautomer, stereoisomer, prodrug, crystal form, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvent thereof
  • VI general formula (VI)
  • a tautomer, stereoisomer, prodrug, crystal form pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvent thereof
  • X is N or C(R x ); preferably, X is C(R x );
  • R x is selected from H, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl or C 1-6 alkoxy; preferably, R x is selected from H or halogen;
  • R' is selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, wherein the C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl is optionally selected by 1, 2, 3, 4, 5, 6 , 7, 8, or 9 D substitutions until fully deuterated;
  • R 3 is selected from (CR 7 R 8 ) m -C 1-6 alkyl, (CR 7 R 8 ) m -C 1-6 haloalkyl, (CR 7 R 8 ) n -C 3-7 cycloalkyl, (CR 7 R 8 ) n -4 to 7-membered heterocyclic group, (CR 7 R 8 ) n -C 6-10 aryl or (CR 7 R 8 ) n -5 to 10-membered heteroaryl;
  • n 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • n 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • R 5 and R 6 are independently selected from H, D, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, wherein the C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl is optionally selected by 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9 D substitutions until fully deuterated;
  • R c is selected from H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -C (O) -C 3-7 cycloalkyl, -C (O) -4 to 7-membered heterocyclic group,- C(O)-C 6-10 aryl or -C(O)-5 to 10-membered heteroaryl;
  • R d is selected from H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -C (O) -C 3-7 cycloalkyl, -C (O) -4 to 7-membered heterocyclic group, -C (O)-C 6-10 aryl or -C(O)-5 to 10-membered heteroaryl;
  • the present invention relates to a compound of general formula (VI), or a tautomer, stereoisomer, prodrug, crystal form, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvent thereof
  • VI general formula (VI)
  • a tautomer, stereoisomer, prodrug, crystal form pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvent thereof
  • R c is selected from H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl or -C(O)-C 3-7 cycloalkyl;
  • R d is selected from H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl or -C(O)-C 3-7 cycloalkyl;
  • the present invention relates to a compound of general formula (VI), or a tautomer, stereoisomer, prodrug, crystal form, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvent thereof
  • VI general formula (VI)
  • a tautomer, stereoisomer, prodrug, crystal form pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvent thereof
  • X is C(R x );
  • R x is selected from H or halogen
  • R' is selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, wherein the C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl is optionally selected by 1, 2, 3, 4, 5, 6 , 7, 8, or 9 D substitutions until fully deuterated;
  • R 3 is selected from (CR 7 R 8 ) m -C 1-6 alkyl, (CR 7 R 8 ) m -C 1-6 haloalkyl, (CR 7 R 8 ) n -C 3-7 cycloalkyl or (CR 7 R 8 ) n -A 4- to 7-membered heterocyclic group containing only O heteroatoms;
  • n 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • n 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • R 7 and R 8 are independently selected from H, D, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, wherein the C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl is optionally selected by 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9 D substitutions until fully deuterated;
  • R 5 and R 6 are independently selected from H, D, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, wherein the C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl is optionally selected by 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9 D substitutions until fully deuterated;
  • R 3 is optionally substituted with a group selected from H, D, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl or C 1-6 alkoxy.
  • the present invention relates to a compound of general formula (VI), or a tautomer, stereoisomer, prodrug, crystal form, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvent thereof
  • VI general formula (VI)
  • a tautomer, stereoisomer, prodrug, crystal form pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvent thereof
  • X is C(R x );
  • R x is selected from H or halogen
  • R' is selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, wherein the C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl is optionally selected by 1, 2, 3, 4, 5, 6 , 7, 8, or 9 D substitutions until fully deuterated;
  • R 3 is selected from (CR 7 R 8 ) m -C 1-6 alkyl, (CR 7 R 8 ) m -C 1-6 haloalkyl or (CR 7 R 8 ) n -4 to 4 containing only O heteroatoms 7-membered heterocyclic group;
  • n 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • n 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • R 7 and R 8 are independently selected from H, D, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, wherein the C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl is optionally selected by 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9 D substitutions until fully deuterated;
  • R 5 and R 6 are independently selected from H, D, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, wherein the C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl is optionally selected by 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9 D substitutions until fully deuterated;
  • R 3 is optionally substituted with a group selected from H, D, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl or C 1-6 alkoxy.
  • the present invention relates to a compound of general formula (VII), or a tautomer, stereoisomer, prodrug, crystal form, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvent thereof Compound:
  • X is N or C(R x ); preferably, X is C(R x );
  • R x is selected from H, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl or C 1-6 alkoxy; preferably, R x is selected from H or halogen;
  • R' is selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl
  • R 3 is selected from (CR 7 R 8 ) m -C 1-6 alkyl, (CR 7 R 8 ) m -C 1-6 haloalkyl, (CR 7 R 8 ) n -C 3-7 cycloalkyl, (CR 7 R 8 ) n -4 to 7-membered heterocyclic group, (CR 7 R 8 ) n -C 6-10 aryl or (CR 7 R 8 ) n -5 to 10-membered heteroaryl;
  • R 3 ' is selected from H, (CR 7 R 8 ) m -C 1-6 alkyl, (CR 7 R 8 ) m -C 1-6 haloalkyl or (CR 7 R 8 ) n -C 3-7 ring alkyl;
  • R 3 , R 3 ′ and the N atom to which they are connected together form a 4- to 7-membered heterocyclic group
  • n 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • n 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • R 5 and R 6 are independently selected from H, D, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, wherein the C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl is optionally selected by 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9 D substitutions until fully deuterated;
  • R 3 is optionally substituted with one or more groups selected from H, D, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl or C 1-6 alkoxy.
  • the present invention relates to a compound of general formula (VII), or a tautomer, stereoisomer, prodrug, crystal form, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvent thereof Compound:
  • X is C(R x )
  • R x is selected from H or halogen
  • R' is selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl
  • R 3 is selected from (CR 7 R 8 ) m -C 1-6 alkyl, (CR 7 R 8 ) m -C 1-6 haloalkyl or (CR 7 R 8 ) n -C 3-7 cycloalkyl;
  • R 3 ' is selected from H, (CR 7 R 8 ) m -C 1-6 alkyl, (CR 7 R 8 ) m -C 1-6 haloalkyl or (CR 7 R 8 ) n -C 3-7 ring alkyl;
  • R 3 , R 3 ′ and the N atom to which they are connected together form a 4- to 7-membered heterocyclic group
  • n 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • n 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • R 7 and R 8 are independently selected from H, D, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, wherein the C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl is optionally selected by 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9 D substitutions until fully deuterated;
  • R 5 and R 6 are independently selected from H, D, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, wherein the C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl is optionally selected by 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9 D substitutions until fully deuterated;
  • R 3 is optionally substituted with one or more groups selected from H, D, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl or C 1-6 alkoxy.
  • the present invention relates to the following compounds, or tautomers, stereoisomers, prodrugs, crystal forms, pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates thereof:
  • the compounds of the present invention may include one or more asymmetric centers, and thus may exist in various stereoisomeric forms, for example, enantiomeric and/or diastereomeric forms.
  • the compounds of the present invention may be individual enantiomers, diastereomers, or geometric isomers (such as cis and trans isomers), or may be in the form of a mixture of stereoisomers, Including racemate mixtures and mixtures rich in one or more stereoisomers.
  • the isomers can be separated from the mixture by methods known to those skilled in the art, including: chiral high pressure liquid chromatography (HPLC) and the formation and crystallization of chiral salts; or the preferred isomers can be separated by Prepared by asymmetric synthesis.
  • HPLC high pressure liquid chromatography
  • Tautomers means that a functional group in some compounds changes its structure to become another functional group isomer, and can quickly convert between each other, and the two isomers are in dynamic equilibrium, and the two isomers are in dynamic equilibrium. This kind of isomer is called tautomer.
  • an organic compound can form a complex with a solvent, which reacts in the solvent or precipitates or crystallizes out of the solvent. These complexes are called “solvates”. When the solvent is water, the complex is called “hydrate”. The present invention covers all solvates of the compounds of the present invention.
  • solvate refers to a compound or a salt form thereof combined with a solvent, usually formed by a solvolysis reaction. This physical association may include hydrogen bonding.
  • solvents include water, methanol, ethanol, acetic acid, DMSO, THF, ether and the like.
  • Suitable solvates include pharmaceutically acceptable solvates and further include stoichiometric solvates and non-stoichiometric solvates. In some cases, the solvate will be able to separate, for example, when one or more solvent molecules are incorporated into the crystal lattice of a crystalline solid.
  • “Solvate” includes a solvate in a solution state and an isolable solvate. Representative solvates include hydrates, ethanolates, and methanolates.
  • hydrate refers to a compound that binds to water. Generally, the ratio of the number of water molecules contained in the hydrate of a compound to the number of molecules of the compound in the hydrate is determined. Therefore, a hydrate of a compound can be represented by, for example, the general formula R ⁇ x H 2 O, where R is the compound, and x is a number greater than zero.
  • a given compound can form more than one type of hydrate, including, for example, monohydrate (x is 1), lower hydrate (x is a number greater than 0 and less than 1, for example, hemihydrate (R ⁇ 0.5 H 2 O)) and polyhydrates (x is a number greater than 1, for example, dihydrate (R ⁇ 2 H 2 O) and hexahydrate (R ⁇ 6 H 2 O)).
  • monohydrate x is 1
  • lower hydrate x is a number greater than 0 and less than 1, for example, hemihydrate (R ⁇ 0.5 H 2 O)
  • polyhydrates x is a number greater than 1, for example, dihydrate (R ⁇ 2 H 2 O) and hexahydrate (R ⁇ 6 H 2 O)).
  • the compounds of the present invention may be in amorphous or crystalline form (crystalline or polymorphic).
  • the compounds of the present invention may exist in one or more crystalline forms. Therefore, the present invention includes all amorphous or crystalline forms of the compounds of the present invention within its scope.
  • the term "polymorph” refers to a crystalline form (or a salt, hydrate or solvate thereof) of a compound in a specific crystal packing arrangement. All polymorphs have the same elemental composition. Different crystalline forms usually have different X-ray diffraction patterns, infrared spectra, melting points, density, hardness, crystal shape, photoelectric properties, stability and solubility. Recrystallization solvent, crystallization rate, storage temperature, and other factors can cause one crystalline form to dominate.
  • Various polymorphs of the compound can be prepared by crystallization under different conditions.
  • the present invention also includes isotopically-labeled compounds, which are equivalent to those described in formula (I), but one or more atoms are replaced by atoms having an atomic mass or mass number different from those commonly found in nature.
  • isotopes that can be introduced into the compounds of the present invention include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, and chlorine, such as 2 H, 3 H, 13 C, 11 C, 14 C, 15 N, and 18 respectively. O, 17 O, 31 P, 32 P, 35 S, 18 F and 36 Cl.
  • Tritium, i.e. 3 H and carbon-14, i.e. 14 C isotopes are particularly preferred because they are easy to prepare and detect. Further, substituted with heavier isotopes such as deuterium, i.e.
  • Isotopically-labeled compounds of formula (I) of the present invention and their prodrugs can generally be prepared in this way.
  • readily available isotope-labeled reagents are used instead of non-isotopes. Labeled reagents.
  • prodrugs are also included in the context of the present invention.
  • the term "prodrug” as used herein refers to a compound that is converted into its active form with a medical effect by, for example, hydrolysis in the blood in the body.
  • Pharmaceutically acceptable prodrugs are described in T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, ASSymposium Series Vol. 14, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, and D. Fleisher, S. Ramon, and H. Barbra "Improved oral drug delivery: solubility limits overcome by the use of prodrugs", Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130, each introduced This article serves as a reference.
  • a prodrug is any covalently bonded compound of the invention, and when such a prodrug is administered to a patient, it releases the parent compound in the body.
  • Prodrugs are usually prepared by modifying functional groups, and the modification is performed in such a way that the modification can be performed by conventional operations or cleavage in vivo to produce the parent compound.
  • Prodrugs include, for example, the compounds of the present invention in which a hydroxyl, amino, or sulfhydryl group is bonded to any group, and when administered to a patient, it can be cleaved to form a hydroxyl, amino, or sulfhydryl group.
  • prodrugs include, but are not limited to, acetate/amide, formate/amide, and benzoate/amide derivatives of the hydroxyl, sulfhydryl, and amino functional groups of the compound of formula (I).
  • esters such as methyl esters, ethyl esters, and the like can be used.
  • the ester itself can be active and/or can be hydrolyzed under human body conditions.
  • Suitable pharmaceutically acceptable in vivo hydrolyzable ester groups include those groups that are easily decomposed in the human body to release the parent acid or salt thereof.
  • compositions preparations and kits
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of the present invention (also referred to as an "active ingredient") and a pharmaceutically acceptable excipient.
  • the pharmaceutical composition contains an effective amount of active ingredient.
  • the pharmaceutical composition includes a therapeutically effective amount of the active ingredient.
  • the pharmaceutical composition includes a prophylactically effective amount of the active ingredient.
  • the pharmaceutically acceptable excipient used in the present invention refers to a non-toxic carrier, adjuvant or vehicle that will not destroy the pharmacological activity of the compound formulated together.
  • Pharmaceutically acceptable carriers, adjuvants or vehicles that can be used in the composition of the present invention include, but are not limited to, ion exchangers, alumina, aluminum stearate, lecithin, serum proteins (such as human serum albumin) ), buffer substances (such as phosphate), glycine, sorbic acid, potassium sorbate, partial glyceride mixtures of saturated plant fatty acids, water, salts or electrolytes (such as protamine sulfate), disodium hydrogen phosphate, potassium hydrogen phosphate, Sodium chloride, zinc salt, silica gel, magnesium trisilicate, polyvinylpyrrolidone, cellulose-based substances, polyethylene glycol, sodium carboxymethyl cellulose, polyacrylate, wax, polyethylene-polyoxypropylene-inlay Segment polymers, poly
  • kits e.g., pharmaceutical packaging.
  • the kit provided may include the compound of the present invention, other therapeutic agents, and first and second containers (for example, vials, ampoules, bottles, syringes, and/or dispersible packages or other containers) containing the compound of the present invention and other therapeutic agents. Suitable container).
  • the provided kit may also optionally include a third container, which contains pharmaceutical excipients for diluting or suspending the compound of the present invention and/or other therapeutic agents.
  • the compound of the invention and the other therapeutic agent provided in the first container and the second container are combined to form a unit dosage form.
  • parenteral administration includes subcutaneous administration, intradermal administration, intravenous administration, intramuscular administration, intraarticular administration, intraarterial administration, intrasynovial administration, intrasternal administration , Intracerebrospinal membrane administration, intralesional administration, and intracranial injection or infusion technology.
  • an effective amount of the compound provided herein is administered.
  • the doctor can determine the amount of the compound actually administered .
  • the compound provided herein is administered to a subject at risk of developing the condition, typically based on the doctor's recommendation and under the supervision of the doctor, and the dosage level is as described above.
  • Subjects at risk of developing a specific condition generally include subjects with a family history of the condition, or those subjects who are particularly sensitive to developing the condition as determined by genetic testing or screening.
  • long-term administration refers to the administration of the compound or its pharmaceutical composition over a long period of time, for example, 3 months, 6 months, 1 year, 2 years, 3 years, 5 years, etc., or the administration can be continued indefinitely, For example, the rest of the subject's life.
  • long-term administration is intended to provide a constant level of the compound in the blood over a long period of time, for example, within a therapeutic window.
  • the pharmaceutical composition may be administered as a bolus, for example, in order to rapidly increase the concentration of the compound in the blood to an effective level.
  • the bolus dose depends on the target systemic level of the active ingredient. For example, an intramuscular or subcutaneous bolus dose releases the active ingredient slowly, while a bolus injection delivered directly to a vein (for example, via IV infusion) can be more effective. The rapid delivery allows the concentration of the active ingredient in the blood to rise rapidly to an effective level.
  • the pharmaceutical composition may be administered in the form of a continuous infusion, for example, by IV infusion, so as to provide a steady-state concentration of the active ingredient in the subject's body.
  • a bolus dose of the pharmaceutical composition may be administered first, followed by continuous infusion.
  • Oral compositions can take the form of bulk liquid solutions or suspensions or bulk powders. However, more generally, in order to facilitate precise dosing, the composition is provided in unit dosage form.
  • unit dosage form refers to physically discrete units suitable as unit dosages for human patients and other mammals, each unit containing a predetermined number of active substances suitable for producing the desired therapeutic effect and suitable pharmaceutical excipients.
  • Typical unit dosage forms include pre-filled, pre-measured ampoules or syringes of liquid compositions, or pills, tablets, capsules, etc. in the case of solid compositions.
  • the compound is usually a minor component (about 0.1 to about 50% by weight, or preferably about 1 to about 40% by weight), and the remaining part is useful for forming the desired administration form.
  • Kinds of carriers or excipients and processing aids are used for forming the desired administration form.
  • the representative regimen is one to five oral doses per day, especially two to four oral doses, typically three oral doses.
  • each dose provides about 0.01 to about 20 mg/kg of the compound of the present invention, with preferred doses each providing about 0.1 to about 10 mg/kg, especially about 1 to about 5 mg/kg.
  • the transdermal dose is usually selected in an amount of about 0.01 to about 20% by weight, preferably about 0.1 to about 20% by weight, and preferably about 0.1 To about 10% by weight, and more preferably about 0.5 to about 15% by weight.
  • the injection dose level is in the range of about 0.1 mg/kg/hour to at least 10 mg/kg/hour.
  • a preload bolus of about 0.1 mg/kg to about 10 mg/kg or more can also be given.
  • the maximum total dose cannot exceed approximately 2 g/day.
  • Liquid forms suitable for oral administration may include suitable aqueous or non-aqueous carriers as well as buffers, suspending and dispersing agents, coloring agents, flavoring agents, and the like.
  • the solid form may include, for example, any of the following components, or compounds with similar properties: binders, for example, microcrystalline cellulose, tragacanth, or gelatin; excipients, for example, starch or lactose, disintegrants, For example, alginic acid, Primogel or corn starch; lubricants, for example, magnesium stearate; glidants, for example, colloidal silicon dioxide; sweeteners, for example, sucrose or saccharin; or flavoring agents, for example, mint, water Methyl salicylate or orange flavoring agent.
  • binders for example, microcrystalline cellulose, tragacanth, or gelatin
  • excipients for example, starch or lactose, disintegrants, For example, alginic acid, Primogel or corn starch
  • Injectable compositions are typically based on injectable sterile saline or phosphate buffered saline, or other injectable excipients known in the art.
  • the active compound is typically a minor component, often about 0.05 to 10% by weight, with the remainder being injectable excipients and the like.
  • the transdermal composition is typically formulated as a topical ointment or cream containing the active ingredients.
  • the active ingredient When formulated as an ointment, the active ingredient is typically combined with paraffin wax or an ointment base that is miscible with water.
  • the active ingredient can be formulated as a cream with, for example, an oil-in-water cream base.
  • Such transdermal formulations are well known in the art, and usually include other components for enhancing the active ingredient or stable skin penetration of the formulation. All such known transdermal preparations and components are included within the scope provided by the present invention.
  • transdermal administration can be achieved using a reservoir or porous membrane type, or a variety of solid matrix patches.
  • compositions for oral administration, injection or topical administration are only representative.
  • Other materials and processing techniques are described in Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania in Part 8, which is incorporated herein by reference.
  • the compounds of the present invention can also be administered in a sustained release form or from a sustained release drug delivery system.
  • sustained-release materials can be found in Remington's Pharmaceutical Sciences.
  • the invention also relates to pharmaceutically acceptable formulations of the compounds of the invention.
  • the formulation contains water.
  • the formulation comprises a cyclodextrin derivative.
  • the most common cyclodextrins are ⁇ -, ⁇ - and ⁇ -cyclodextrins composed of 6, 7 and 8 ⁇ -1,4-linked glucose units, respectively, which optionally include one on the linked sugar moiety Or multiple substituents, including but not limited to: methylated, hydroxyalkylated, acylated, and sulfoalkyl ether substitution.
  • the cyclodextrin is a sulfoalkyl ether ⁇ -cyclodextrin, for example, sulfobutyl ether ⁇ -cyclodextrin, also known as Captisol. See, for example, U.S. 5,376,645.
  • the formulation includes hexapropyl- ⁇ -cyclodextrin (e.g., 10-50% in water).
  • EED and/or PRC2-mediated diseases or conditions to be treated by the compounds of the present invention include, but are not limited to: diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), follicular lymphoma, other lymphomas, leukemia, multiple bone marrow Tumors, mesothelioma, gastric cancer, malignant rhabdomyomas, liver cancer, prostate cancer, breast cancer, cholangiocarcinoma and gallbladder cancer, bladder cancer, brain tumors (including neuroblastoma, schwannoma, glioma, glioblastoma) Tumors and astrocytomas), cervical cancer, colon cancer, melanoma, endometrial cancer, esophageal cancer, head and neck cancer, lung cancer, nasopharyngeal cancer, ovarian cancer, pancreatic cancer, renal cell carcinoma, rectal cancer, thyroid cancer, Parathyroid tumors, uterine tumors, and soft tissue sarcomas, such as
  • the compounds of the present invention can also be used for tumor immunity.
  • the compounds of the present invention can be used in pharmaceutical compositions or methods in combination with one or more other active ingredients to treat the diseases and conditions described herein.
  • Other additional active ingredients include other therapeutic agents or agents that mitigate the adverse effects of the therapeutic agent on the intended disease target.
  • the combination can be used to increase efficacy, improve symptoms of other diseases, reduce one or more negative effects, or reduce the required dose of the compound of the present invention.
  • the additional active ingredient may be formulated into a pharmaceutical composition separate from the compound of the present invention or may be included in a single pharmaceutical composition with the compound of the present invention.
  • the additional active ingredient may be administered at the same time, before or after the administration of the compound of the invention.
  • General chemotherapeutics considered for combination therapy include anastrozole, bicalutamide, bleomycin sulfate, busulfan, busulfan injection, capecitabine, N4-pentoxycarbonyl-5-deoxy- 5-fluorocytidine, carboplatin, carmustine, chlorambucil, cisplatin, cladribine, cyclophosphamide, cytarabine, cytarabine, cytarabine liposomes Injection, dacarbazine, actinomycin (actinomycin D), daunorubicin hydrochloride, daunorubicin citrate liposome injection, dexamethasone, docetaxel, doxorubicin hydrochloride Star, etoposide, fludarabine phosphate, 5-fluorouracil, flutamide, tizatabine, gemcitabine (difluorodeoxycytidine), hydroxyurea, idar
  • the compounds of the present invention can be used in combination with immune checkpoint inhibitors.
  • the present invention provides a method for treating diseases or disorders mediated by EED and/or PRC2, comprising administering a therapeutically effective amount of a first therapeutic agent, optionally a second therapeutic agent, to a patient in need, wherein the first therapeutic agent
  • the therapeutic agent is an EED inhibitor
  • the second therapeutic agent is another type of therapeutic agent, wherein the disease or condition is selected from diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), follicular lymphoma, other lymphomas, leukemia , Multiple myeloma, gastric cancer, malignant rhabdomyomas and liver cancer.
  • the present invention also provides a method for preparing the compound represented by formula (I) and intermediates, and the method includes:
  • the bromide 1 is subjected to Suzuki coupling reaction with various boronic acids with R 3 groups or their equivalents under the action of a palladium catalyst, and the target product 2 is obtained.
  • Dissolve compound 1 or compound 2 obtained from Scheme 1 in a solvent such as but not limited to methanol, ethanol, tetrahydrofuran, and adding a metal catalyst such as but not limited to 10% palladium on carbon, Pd(OH) 2.
  • a solvent such as but not limited to methanol, ethanol, tetrahydrofuran
  • a metal catalyst such as but not limited to 10% palladium on carbon, Pd(OH) 2.
  • Al 2 O 3 hydrogen gas is introduced, and the reaction is carried out at room temperature or under heating to obtain the target product 3 of double bond reduction.
  • R 4 is a group in which the double bond in the R 3 group is reduced, and the definitions of the other substituents are the same as above.
  • the bromide 1 and the amine R 3 R"NH directly undergo a substitution reaction to obtain the target product 10.
  • L is N(R"), and the definitions of other substituents are the same as above.
  • halide or amine 11 is reacted with substituted or unsubstituted vinyl boronic acid pinacol ester to obtain borate 12; then borate 12 and bromide 1 undergo Suzuki reaction to obtain olefin 13; finally, olefin 13 is hydrogenated to obtain double bond Reduced target product 14.
  • the bromide 1 is reacted with potassium vinyl trifluoroborate to obtain the olefin compound 15; then the olefin 15 and the amine R 3 R"NH undergo an addition reaction to obtain the target product 16.
  • 2,4-dichloro-5-methoxypyrimidine 17 is reacted with hydrazine hydrate to obtain compound 18; then compound 18 is converted into triazole product 19 with triethyl orthoformate; then boron tribromide is demethylated Compound 20 is obtained; then compound 20 undergoes substitution reaction with bromide R 3 Br or Mitusunobu reaction with alcohol R 3 OH to obtain compound 21, and finally triazole product 21 is substituted with amine to obtain product 22.
  • 5-amino-2,4-dichloropyrimidine 24 and carboxylic acid R 3 COOH are condensed in the presence of phosphorus oxychloride to obtain compound 25, and then compound 25 and halide RX undergo substitution reaction to obtain substituted amide 26 (this step reaction It is not necessary); then amide compound 26 is treated with hydrazine hydrate to obtain compound 27; compound 27 is converted into triazole product 28 with triethyl orthoformate; finally triazole product 28 is substituted with amine to obtain the target product 29.
  • 5-Bromo-uracil reacts with amine R 3 R"NH to obtain amino compound 30; then amino compound 30 is treated with phosphorus oxychloride to obtain compound 31; compound 31 is then treated with hydrazine hydrate to obtain compound 32; then triethyl orthoformate is used The ester converts the compound 32 into the triazole product 33; finally, the triazole product 33 is substituted with an amine to obtain the target product 34.
  • step 1
  • 5-bromo-2,4-dichloropyrimidine Int.1-1 (115g, 504.66mmol, 64.61mL) was dissolved in EtOH (800mL), and then hydrazine hydrate (purity 85%, 51.50g, 874.45 mmol, 50 mL), the reaction was stirred at room temperature for 10 hours. The reaction solution was filtered, and the filter cake was washed 3 times with ethanol (3 ⁇ 800 mL). The obtained solid was dried under vacuum to obtain compound 5-bromo-2-chloro-4-hydrazinopyrimidine Int.1-2 (230 g, crude product) as a white solid. The crude product was used directly in the next step.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with water (80 mL), extracted twice with ethyl acetate (2 ⁇ 50 mL), and the organic phases were combined.
  • the organic phase was washed twice with water (2 ⁇ 50 mL) and once with saturated brine (50 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated to obtain a crude product.
  • step 1
  • step 1
  • a mixed solvent of Compound 3 (150mg, 0.372mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (30mL) and methanol (30mL) in, N 2 substitutions, quickly added 30.0mg 10% Pd / C, H 2 substitution and stirred at room temperature under a hydrogen balloon for two hours at , Filter, and wash the filter cake twice with methanol. The filtrate was combined and concentrated and separated by preparative HPLC to obtain a white solid HJM-005 (29.0 mg, yield 19.2%).
  • step 1
  • boronic acid pinacol ester 4 (205mg, crude), 8-bromo-N-((5-fluoro-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)methyl)-[1 ,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-amine 1 (150mg, 0.41mmol) and NaHCO 3 (131mg, 1.24mmol) dissolved in 1,4-dioxane and water (3 :1) mixed solvent (8mL), add [1,1'-bis(diphenylphosphine)ferrocene] dichloropalladium dichloride dichloromethane complex (30mg, 0.04mmol) at room temperature, the reaction solution The reaction was heated to 100°C for 2 hours. TLC detected that the reaction was complete. The heating was stopped, cooled to room temperature naturally, concentrated under reduced pressure, and separated by preparative HPLC to obtain a brown viscous solid HJM-006 (70 mg, yield 41.9%).
  • step 1
  • step 1
  • step 1
  • step 1
  • step 1
  • step 1
  • step 1
  • 2,4-dichloro-5-methoxypyrimidine (5.0g, 27.9mmol) was dissolved in 1,2-dichloroethane (75 mL) in an ice-water bath and under N 2 protection was slowly added boron tribromide ( 13.5mL, 140mmol), the reaction solution was heated to 80°C and stirred overnight. TLC detected that the reaction was complete. The heating was stopped. After cooling to room temperature, the reaction was quenched by adding 1M NaOH solution in an ice-water bath.
  • step 1
  • compound 8 (2.4 g, 10.43 mmol) was dissolved in anhydrous N,N-dimethylformamide (20 mL), and 60% sodium hydride (626 mg, 15.65 mmol) was slowly added under ice water bath. After stirring for 30 minutes in a water bath, methyl iodide (1.3 mL, 20.86 mmol) was added dropwise. The reaction temperature was kept at 0°C and stirring was continued for 2 hours. TLC detected that the reaction was complete. The reaction solution was poured into water to quench the reaction. The aqueous phase was quenched with ethyl acetate.
  • step 1
  • Step 1-2
  • Steps 3-5
  • step 1
  • a mixed solvent compound HJM-046 (150mg, 0.38mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (7 mL) and methanol (7 mL) in, N 2 substitutions, quickly added 30.0mg 10% Pd / C, H 2 substitution and stirred at room temperature under hydrogen balloon protection After 2 hours, filter and wash the filter cake twice with methanol. The filtrate was combined and concentrated and separated by preparative HPLC to obtain a white solid HJM-047 (65 mg, yield 43.0%).
  • step 1
  • step 1
  • the boronic acid pinacol ester 4 (100mg, 0.40mmol), 8-bromo-N-((2-fluoro-6-methoxybenzyl)-[1,2,4]triazolo [4,3-c]pyrimidin-5-amine 1 (140mg, 0.40mmol) and NaHCO 3 (127mg, 1.20mmol) dissolved in a mixed solvent of 1,4-dioxane and water (3:1) (8mL ), add [1,1'-bis(diphenylphosphine)ferrocene]dichloropalladium dichloromethane complex (30mg, 0.04mmol) at room temperature, and heat the reaction solution to 100°C for 2 hours. TLC detected that the reaction was complete, stopped heating, cooled to room temperature naturally, concentrated under reduced pressure, and separated by preparative HPLC to obtain a white solid HJM-049 (12 mg, yield 7.6%).
  • step 1
  • step 1
  • step 1
  • step 1
  • step 1
  • step 1
  • step 1
  • step 1
  • a white solid HJM-070 (78 mg) was prepared according to a method similar to that of Preparation Example 69.
  • step 1
  • a white solid HJM-074 (31 mg) was prepared according to a method similar to that of Preparation Example 71.
  • step 1

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

涉及式(X)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，以及含有所述化合物的药物组合物和用途。

Description

EED抑制剂及其制备方法和用途 技术领域
本发明属于药物化学领域，具体而言，涉及一类新的EED抑制剂，其制备方法，以及包含该类化合物的药物组合物。该类化合物可以用于治疗肿瘤相关疾病，如乳腺癌、前列腺癌、肝癌、肉瘤、胃癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤和黑色素瘤等。
背景技术
多梳蛋白(Polycombgroup protein，PcG)是重要的表观遗传调控因子家族，其成员的失调已在多种肿瘤中发现。其中重要成员多梳抑制性复合体2(Polycomb repressive complex 2，PRC2)是蛋白甲基转移酶复合体，可以甲基化下游靶基因启动子区域附近的组蛋白H3第27位赖氨酸(H3K27)，进而抑制靶基因转录活性，在发育和组织分化和再生的过程中起到了重要作用。PRC2复合体包含有三个核心亚基：EZH2，EED和SUZ12，它们都是PRC2活性必需的。其中，EZH2可直接结合甲基供体S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosylmethione,SAM)，是酶活亚基；EED可以结合三甲基化的H3K27(H3K27me3)从而变构激活EZH2，是变构亚基；SUZ12则辅助复合体的形成和活性。EZH1是EZH2的同源蛋白，也可以参与PRC2组成但是酶活性较弱。近年来研究发现EZH2、EED和SUZ12在多种肿瘤中都有表达上调，包括但不限于乳腺癌、前列腺癌、肝癌、肉瘤和胃癌等。在弥散大B淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤和黑色素瘤等肿瘤中还发现了EZH2的激活性突变。利用siRNA或PRC2抑制剂降低PRC2水平和活性可以抑制淋巴瘤等肿瘤的增殖，揭示PRC2活性异常是癌症的发生与转移的原因，并可作为治疗的药物靶点。此外，多项研究报道PRC2与T细胞和NK细胞介导的免疫反应也密切相关。因此，PRC2是一个很有前景的治疗淋巴瘤和其他肿瘤的药物靶点。
目前，主要有两种针对PRC2的药物研发机理：第一类是通过与SAM竞争性结合EZH2发挥抑制作用，EPZ-6438(Epizyme，FDA已批准上市)、CPI-1205(Constellation，II期临床)和DS-3201(Daiichi，II期临床)进入临床实验；另一类是通过靶向EED而变构抑制PRC2的活性，仅有MAK683(诺华，I/II期临床)一例进入临床实验，已发表的工具化合物有A-395(雅培)和EED226(诺华)，由于结合口袋不同，它们可以克服第一类抑制剂的耐药性问题。综上所述，PRC2复合体是一个经过验证并有广阔前景的药物靶点，而靶向EED的PRC2抑制剂目前还处在比较早期的开发阶段，对该靶点抑制剂的深入研究有利于与之相关的新药开发，具有广阔的应用价值。
发明内容
因此，本发明的目的在于提供一类新型的小分子EED抑制剂，其可以用于治疗和/或预防EED和/或PRC2介导的疾病。
对此，本发明采用以下技术方案：
在一方面中，本发明涉及式(X)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
Figure PCTCN2020125873-appb-000001
其中，
X为N或C(R x)；
其中R x选自H、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基或C 1-6烷氧基；
R 1选自H、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基或C 1-6烷氧基；
R 2选自H、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基或C 1-6烷氧基；
或者R 1和R 2一起形成-(CH 2) pY-、-Y(CH 2) p-或-Y(CH 2) pZ-基团；
其中p为1、2、3、4或5；
Y选自O、S、NH或化学键；
Z选自O、S、NH或化学键；
R’选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
L选自-C(O)-N(R)-、-C(O)-O-、-N(R 3’)-C(O)-、-O-C(O)-、-S(O) q-N(R)-、-S(O) q-O-、-O-、-S-、-N(R”)-、-C 1-4亚烷基-或-C 2-4亚烯基-；
其中R选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 3’选自H、(CH 2) m-C 1-6烷基、(CH 2) m-C 1-6卤代烷基或(CH 2) n-C 3-7环烷基；
R”选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
q为0、1或2；
R 3选自(CH 2) m-C 1-6烷基、(CH 2) m-C 1-6卤代烷基、(CH 2) n-C 1-6烷氧基、(CH 2) n-C 1-6卤代烷氧基、(CH 2) n-NR aR b、(CH 2) n-OR a、(CH 2) n-C 3-7环烷基、(CH 2) n-3至10元杂环基、(CH 2) n-C 6-10芳基或(CH 2) n-5至10元杂芳基；或者R 3与R相连形成-C 1-6亚烷基-；
或者，R 3、R 3’以及它们连接的N原子一起形成4至7元杂环基；
其中m为0、1、2、3、4或5；
n为0、1、2、3、4或5；
R a选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R b选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 5和R 6独立地选自H、D、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
其中，R 3任选被一个或多个选自H、D、卤素、CN、OH、＝O、NR cR d、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 3-7环烷基、4至7元杂环基、C 6-10芳基、5至10元杂芳基、(CH 2) m-C 1-6烷基、(CH 2) m-C 1-6卤代烷基、(CH 2) n-C 1-6烷氧基、(CH 2) n-C 1-6卤代烷氧基、-O-C 3-7环烷基、-O-4至7元杂环基、-O-C 6-10芳基、-O-5至10元杂芳基、-C(O)-C 1-6烷基、-C(O)-C 1-6卤代烷基、-C(O)-C 3-7环烷基、-C(O)-4至7元杂环基、-C(O)-C 6-10芳基、-C(O)-5至10元杂芳基、-S(O) q-C 1-6烷基、-S(O) q-C 1-6卤代烷基、-S(O) q-C 1-6烷氧基、-S(O) q-C 3-7环烷基、-S(O) q-4至7元杂环基、-S(O) q-C 6-10芳基或-S(O) q-5至10元杂芳基的取 代基取代；
其中R c选自H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、-C(O)-C 3-7环烷基、-C(O)-4至7元杂环基、-C(O)-C 6-10芳基或-C(O)-5至10元杂芳基；
R d选自H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、-C(O)-C 3-7环烷基、-C(O)-4至7元杂环基、-C(O)-C 6-10芳基或-C(O)-5至10元杂芳基；
其中所述的烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、亚烷基和亚稀基任选地被H、D、CN、OH、＝O、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 3-7环烷基、4至7元杂环基、C 6-10芳基、5至10元杂芳基、-O-C 3-7环烷基、-O-4至7元杂环基、-O-C 6-10芳基、-O-5至10元杂芳基、-C(O)-C 1-6烷基、-C(O)-C 1-6卤代烷基、-C(O)-C 3-7环烷基、-C(O)-4至7元杂环基、-C(O)-C 6-10芳基或-C(O)-5至10元杂芳基的取代基取代，或者被1或多个D取代，直至完全氘代。
在另一方面中，本发明涉及式(I)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
Figure PCTCN2020125873-appb-000002
其中，
X为N或C(R x)；
其中R x选自H、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基或C 1-6烷氧基；
R 1选自H、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基或C 1-6烷氧基；
R 2选自H、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基或C 1-6烷氧基；
或者R 1和R 2一起形成-(CH 2) pY-、-Y(CH 2) p-或-Y(CH 2) pZ-基团；
其中p为1、2、3、4或5；
Y选自O、S、NH或化学键；
Z选自O、S、NH或化学键；
R’选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
L选自-C(O)-N(R)-、-N(R 3’)-C(O)-、-O-、-S-、-N(R”)-、-C 1-4亚烷基-或-C 2-4亚烯基-；
其中R选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 3’选自H、(CH 2) m-C 1-6烷基、(CH 2) m-C 1-6卤代烷基或(CH 2) n-C 3-7环烷基；
R”选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 3选自(CH 2) m-C 1-6烷基、(CH 2) m-C 1-6卤代烷基、(CH 2) n-C 1-6烷氧基、(CH 2) n-C 1-6卤代烷氧基、(CH 2) n-C 3-7环烷基、(CH 2) n-3至10元杂环基、(CH 2) n-C 6-10芳基或(CH 2) n-5至10元杂芳基；
或者，R 3、R 3’以及它们连接的N原子一起形成4至7元杂环基；
其中m为0、1、2、3、4或5；
n为0、1、2、3、4或5。
在另一方面，本发明提供了本发明化合物的制备方法。
在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其含有本发明化合物和药学上可接受的赋形剂。在具体实施方案中，本发明化合物以治疗有效量提供。在具体实施方案中，本发明化合物以预防有效量提供。在另一方面，本发明药物组合物与免疫检查点抑制剂如PD-1，PD-L1，CTLA-4抗体等联合使用。
在另一方面，本发明提供了本发明化合物或本发明的药物组合物在制备用于治疗和/或预防EED和/或PRC2介导的疾病的药物中的用途。在另一方面，本发明提供了本发明化合物或本发明的药物组合物在制备用于治疗和/或预防免疫缺陷疾病及自身免疫疾病等的药物中的用途。
在另一方面，本发明提供了一种在受试者中治疗和/或预防EED和/或PRC2介导的疾病的方法，包括向所述受试者给药本发明化合物或其药物组合物。
在另一方面，本发明提供了本发明化合物或其药物组合物，其用于治疗和/或预防EED和/或PRC2介导的疾病。
在另一方面，所述EED和/或PRC2介导的疾病为肿瘤相关疾病、免疫缺陷疾病或自身免疫疾病；优选地，所述肿瘤相关疾病选自弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、其他淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、间皮瘤、胃癌、恶性横纹肌瘤、肝癌、前列腺癌，乳腺癌、胆管癌和胆囊癌、膀胱癌、脑肿瘤(包括神经母细胞瘤、神经鞘瘤、胶质瘤、胶质母细胞瘤和星形细胞瘤)、宫颈癌、结肠癌、黑色素瘤、子宫内膜癌、食管癌、头颈癌、肺癌、鼻咽癌、卵巢癌、胰腺癌、肾细胞癌、直肠癌、甲状腺癌、甲状旁腺肿瘤、子宫肿瘤和软组织肉瘤；所述免疫缺陷疾病或自身免疫疾病包括但不局限于：系统性红斑狼疮、克罗恩病、溃疡性结肠炎、多发性硬化症、自身免疫引起的再生障碍性贫血和器官移植引起的排异反应等。
在另一方面，本发明提供了本发明化合物或其药物组合物在制备用于肿瘤免疫的药物中的用途。
在另一方面，本发明提供了一种在受试者中进行肿瘤免疫的方法，包括向所述受试者给药本发明化合物或其药物组合物。
在另一方面，本发明提供了本发明化合物或其药物组合物，其用于肿瘤免疫。
在另一方面，本发明提供了组合药物，其包括本发明化合物或其药物组合物，以及免疫检查点抑制剂。
由随后的具体实施方式、实施例和权利要求，本发明的其他目的和优点将对于本领域技术人员显而易见。
定义
化学定义
下面更详细地描述具体官能团和化学术语的定义。
当列出数值范围时，既定包括每个值和在所述范围内的子范围。例如“C 1-6烷基”包括C 1、C 2、C 3、 C 4、C 5、C 6、C 1-6、C 1-5、C 1-4、C 1-3、C 1-2、C 2-6、C 2-5、C 2-4、C 2-3、C 3-6、C 3-5、C 3-4、C 4-6、C 4-5和C 5-6烷基。
“C 1-6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基团，本文也称为“低级烷基”。在一些实施方案中，C 1-4烷基是特别优选的。所述烷基的实例包括但不限于：甲基(C 1)、乙基(C 2)、正丙基(C 3)、异丙基(C 3)、正丁基(C 4)、叔丁基(C 4)、仲丁基(C 4)、异丁基(C 4)、正戊基(C 5)、3-戊基(C 5)、戊基(C 5)、新戊基(C 5)、3-甲基-2-丁基(C 5)、叔戊基(C 5)和正己基(C 6)。不论烷基前是否修饰有“取代的”，烷基的每个独立地任选被取代，例如，1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基，适当的取代基如下定义。
“C 2-6烯基”是指具有2至6个碳原子和一个或多个碳-碳双键(例如，1、2或3个碳-碳双键)的直链或支链烃基团。一个或多个碳-碳双键可以在内部(例如，在2-丁烯基中)或端部(例如，在1-丁烯基中)。在一些实施方案中，C 2-4烯基是特别优选的。所述烯基的实例包括但不限于：乙烯基(C 2)、1-丙烯基(C 3)、2-丙烯基(C 3)、1-丁烯基(C 4)、2-丁烯基(C 4)、丁二烯基(C 4)、戊烯基(C 5)、戊二烯基(C 5)、己烯基(C 6)，等等。不论烯基前是否修饰有“取代的”，烯基的每个独立地任选被取代，例如，1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基，适当的取代基如下定义。
“C 2-6炔基”是指具有2至6个碳原子、一个或多个碳-碳叁键(例如，1、2或3个碳-碳叁键)以及任选一个或多个碳-碳双键(例如，1、2或3个碳-碳双键)的直链或支链烃基团。在一些实施方案中，C 2-4炔基是特别优选的。在一些实施方案中，炔基不含有任何双键。一个或多个碳叁键可以在内部(例如，在2-丁炔基中)或端部(例如，在1-丁炔基中)。所述炔基的实例包括但不限于：乙炔基(C 2)、1-丙炔基(C 3)、2-丙炔基(C 3)、1-丁炔基(C 4)、2-丁炔基(C 4)、戊炔基(C 5)、己炔基(C 6)，等等。不论炔基前是否修饰有“取代的”，炔基的每个独立地任选被取代，例如，1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基，适当的取代基如下定义。
“-C 1-6亚烷基-、-C 2-6亚烯基-或-C 2-6亚炔基-”指的是上述定义的“C 1-6烷基、C 2-6烯基或C 2-6炔基”的二价基团。
“C 1-6亚烷基”是指除去C 1-6烷基的另一个氢而形成的二价基团，并且可以是取代或未取代的亚烷基。在一些实施方案中，C 1-4亚烷基是特别优选的。未取代的所述亚烷基包括但不限于：亚甲基(-CH 2-)、亚乙基(-CH 2CH 2-)、亚丙基(-CH 2CH 2CH 2-)、亚丁基(-CH 2CH 2CH 2CH 2-)、亚戊基(-CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2-)、亚己基(-CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2-)，等等。示例性的取代的所述亚烷基，例如，被一个或多个烷基(甲基)取代的所述亚烷基，包括但不限于：取代的亚甲基(-CH(CH 3)-、-C(CH 3) 2-)、取代的亚乙基(-CH(CH 3)CH 2-、-CH 2CH(CH 3)-、-C(CH 3) 2CH 2-、-CH 2C(CH 3) 2-)、取代的亚丙基(-CH(CH 3)CH 2CH 2-、-CH 2CH(CH 3)CH 2-、-CH 2CH 2CH(CH 3)-、-C(CH 3) 2CH 2CH 2-、-CH 2C(CH 3) 2CH 2-、-CH 2CH 2C(CH 3) 2-)，等等。
“C 2-6亚烯基”是指除去C 2-6烯基的另一个氢而形成的二价基团，并且可以是取代或未取代的亚烯基。在一些实施方案中，C 2-4亚烯基是特别优选的。示例性的未取代的所述亚烯基包括但不限于：亚乙烯基(-CH＝CH-)和亚丙烯基(例如，-CH＝CHCH 2-、-CH 2-CH＝CH-)。示例性的取代的所述亚烯基，例如，被一个或多个烷基(甲基)取代的亚烯基，包括但不限于：取代的亚乙基(-C(CH 3)＝CH-、 -CH＝C(CH 3)-)、取代的亚丙烯基(-C(CH 3)＝CHCH 2-、-CH＝C(CH 3)CH 2-、-CH＝CHCH(CH 3)-、-CH＝CHC(CH 3) 2-、-CH(CH 3)-CH＝CH-、-C(CH 3) 2-CH＝CH-、-CH 2-C(CH 3)＝CH-、-CH 2-CH＝C(CH 3)-)，等等。
“C 1-6烷氧基”是指基团-OR，其中，R为取代或未取代的C 1-6烷基。在一些实施方案中，C 1-4烷氧基是特别优选的。具体的所述烷氧基包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1,2-二甲基丁氧基。
“卤代”或“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。在一些实施方案中，卤素基团是F、Cl或Br。在一些实施方案中，卤素基团是F或Cl。在一些实施方案中，卤素基团是F。
因此，“C 1-6卤代烷基”和“C 1-6卤代烷氧基”是指上述“C 1-6烷基”和“C 1-6烷氧基”，其被一个或多个卤素基团取代。在一些实施方案中，C 1-4卤代烷基是特别优选的，更优选C 1-2卤代烷基。在一些实施方案中，C 1-4卤代烷氧基是特别优选的，更优选C 1-2卤代烷氧基。示例性的所述卤代烷基包括但不限于：-CF 3、-CH 2F、-CHF 2、-CHFCH 2F、-CH 2CHF 2、-CF 2CF 3、-CCl 3、-CH 2Cl、-CHCl 2、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基，等等。示例性的所述卤代烷氧基包括但不限于：-OCH 2F、-OCHF 2、-OCF 3，等等。
“C 3-10环烷基”是指具有3至10个环碳原子和零个杂原子的非芳香环烃基团。在一些实施方案中，C 3-7环烷基是优选的，C 3-6环烷基是特别优选的，更优选C 5-6环烷基和C 3-4环烷基。环烷基还包括其中上述环烷基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环体系，其中连接点在环烷基环上，且在这样的情况中，碳的数目继续表示环烷基体系中的碳的数目。示例性的所述环烷基包括但不限于：环丙基(C 3)、环丙烯基(C 3)、环丁基(C 4)、环丁烯基(C 4)、环戊基(C 5)、环戊烯基(C 5)、环己基(C 6)、环己烯基(C 6)、环已二烯基(C 6)、环庚基(C 7)、环庚烯基(C 7)、环庚二烯基(C 7)、环庚三烯基(C 7)、环辛基(C 8)、环辛烯基(C 8)、二环[2.2.1]庚基(C 7)、二环[2.2.2]辛基(C 8)、环壬基(C 9)、环壬烯基(C 9)、环癸基(C 10)、环癸烯基(C 10)、八氢-1H-茚基(C 9)、十氢萘基(C 10)、螺[4.5]癸基(C 10)，等等。不论环烷基前是否修饰有“取代的”，环烷基的每个独立地任选被取代，例如，1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基，适当的取代基如下定义。
“3至10元杂环基”或是指具有环碳原子和1至4个环杂原子的3至10元非芳香环系的基团，其中，每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅。在包含一个或多个氮原子的杂环基中，只要化合价允许，连接点可为碳或氮原子。在一些实施方案中，4至7元杂环基是优选的，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的4至7元非芳香环系；在一些实施方案中，3至6元杂环基是特别优选的，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的3至6元非芳香环系；更优选5至6元杂环基，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的5至6元非芳香环系。杂环基还包括其中上述杂环基环与一个或多个环烷基、芳基或杂芳基稠合的环体系，其中连接点在杂环基环上；且在这样的情况下，环成员的数目继续表示在杂环基环体系中环成员的数目。不论杂环基前是否修饰有“取代的”，杂环基的每个独立地任选被取代，例如，1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基，适当的取代基如下定义。
示例性的包含一个杂原子的3元杂环基包括但不限于：氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基(thiorenyl)。示例性的含有一个杂原子的4元杂环基包括但不限于：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基。示例性的含有一个杂原子的5元杂环基包括但不限于：四氢呋喃基、二氢呋喃基、 四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。示例性的包含两个杂原子的5元杂环基包括但不限于：二氧杂环戊烷基、氧硫杂环戊烷基(oxasulfuranyl)、二硫杂环戊烷基(disulfuranyl)和噁唑烷-2-酮。示例性的包含三个杂原子的5元杂环基包括但不限于：三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。示例性的包含一个杂原子的6元杂环基包括但不限于：哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和硫杂环己烷基(thianyl)。示例性的包含两个杂原子的6元杂环基包括但不限于：哌嗪基、吗啉基、二硫杂环己烷基、二噁烷基。示例性的包含三个杂原子的6元杂环基包括但不限于：六氢三嗪基(triazinanyl)。示例性的含有一个杂原子的7元杂环基包括但不限于：氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和硫杂环庚烷基。示例性的包含一个杂原子的8元杂环基包括但不限于：氮杂环辛烷基、氧杂环辛烷基和硫杂环辛烷基。示例性的与C 6芳基环稠合的5元杂环基(在本文中也称作5,6-双环杂环基)包括但不限于：二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基，等等。示例性的与C 6芳基环稠合的6元杂环基(本文还指的是6,6-双环杂环基)包括但不限于：四氢喹啉基、四氢异喹啉基，等等。
“C 6-14芳基”是指具有6-14个环碳原子和零个杂原子的单环或多环的(例如，双环或三环)4n+2芳族环体系(例如，具有以环状排列共享的6、10或14个π电子)的基团。在一些实施方案中，芳基具有六个环碳原子(“C 6芳基”；例如，苯基)。在一些实施方案中，芳基具有十个环碳原子(“C 10芳基”；例如，萘基，例如，1-萘基和2-萘基)。在一些实施方案中，芳基具有十四个环碳原子(“C 14芳基”；例如，蒽基)。在一些实施方案中，C 6-10芳基是特别优选的，更优选C 6芳基。芳基还包括其中上述芳基环与一个或多个环烷基或杂环基稠合的环系统，而且连接点在所述芳基环上，在这种情况下，碳原子的数目继续表示所述芳基环系统中的碳原子数目。不论芳基前是否修饰有“取代的”，芳基的每个独立地任选被取代，例如，1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基，适当的取代基如下定义。
“5至10元杂芳基”是指具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元单环或双环的4n+2芳族环体系(例如，具有以环状排列共享的6或10个π电子)的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫。在含有一个或多个氮原子的杂芳基中，只要化合价允许，连接点可以是碳或氮原子。杂芳基双环系统在一个或两个环中可以包括一个或多个杂原子。杂芳基还包括其中上述杂芳基环与一个或多个环烷基或杂环基稠合的环系统，而且连接点在所述杂芳基环上，在这种情况下，碳原子的数目继续表示所述杂芳基环系统中的碳原子数目。在一些实施方案中，5至6元杂芳基是特别优选的，其为具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-6元单环或双环的4n+2芳族环体系。不论杂芳基前是否修饰有“取代的”，杂芳基的每个独立地任选被取代，例如，1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基，适当的取代基如下定义。
示例性的含有一个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：吡咯基、呋喃基和噻吩基。示例性的含有两个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。示例性的含有三个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：三唑基、噁二唑基和噻二唑基。示例性的含有四个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：四唑基。示例性的含有一个杂原子的6元杂芳基包括但不限于：吡啶基。示例性的含有两个杂原子的6元杂芳基包括但不限于：哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。示例 性的含有三个或四个杂原子的6元杂芳基分别包括但不限于：三嗪基和四嗪基。示例性的含有一个杂原子的7元杂芳基包括但不限于：氮杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基和硫杂环庚三烯基。示例性的5,6-双环杂芳基包括但不限于：吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、茚嗪基和嘌呤基。示例性的6,6-双环杂芳基包括但不限于：萘啶基、喋啶基、喹啉基、异喹啉基、噌琳基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。
示例性的碳原子上的取代基包括但不局限于：卤素、-CN、-NO 2、-N 3、-SO 2H、-SO 3H、-OH、-OR aa、-ON(R bb) 2、-N(R bb) 2、-N(R bb) 3 +X -、-N(OR cc)R bb、-SH、-SR aa、-SSR cc、-C(＝O)R aa、-CO 2H、-CHO、-C(OR cc) 2、-CO 2R aa、-OC(＝O)R aa、-OCO 2R aa、-C(＝O)N(R bb) 2、-OC(＝O)N(R bb) 2、-NR bbC(＝O)R aa、-NR bbCO 2R aa、-NR bbC(＝O)N(R bb) 2、-C(＝NR bb)R aa、-C(＝NR bb)OR aa、-OC(＝NR bb)R aa、-OC(＝NR bb)OR aa、-C(＝NR bb)N(R bb) 2、-OC(＝NR bb)N(R bb) 2、-NR bbC(＝NR bb)N(R bb) 2、-C(＝O)NR bbSO 2R aa、-NR bbSO 2R aa、-SO 2N(R bb) 2、-SO 2R aa、-SO 2OR aa、-OSO 2R aa、-S(＝O)R aa、-OS(＝O)R aa、-Si(R aa) 3、-OSi(R aa) 3、-C(＝S)N(R bb) 2、-C(＝O)SR aa、-C(＝S)SR aa、-SC(＝S)SR aa、-SC(＝O)SR aa、-OC(＝O)SR aa、-SC(＝O)OR aa、-SC(＝O)R aa、-P(＝O) 2R aa、-OP(＝O) 2R aa、-P(＝O)(R aa) 2、-OP(＝O)(R aa) 2、-OP(＝O)(OR cc) 2、-P(＝O) 2N(R bb) 2、-OP(＝O) 2N(R bb) 2、-P(＝O)(NR bb) 2、-OP(＝O)(NR bb) 2、-NR bbP(＝O)(OR cc) 2、-NR bbP(＝O)(NR bb) 2、-P(R cc) 2、-P(R cc) 3、-OP(R cc) 2、-OP(R cc) 3、-B(R aa) 2、-B(OR cc) 2、-BR aa(OR cc)、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R dd基团取代；
或者在碳原子上的两个偕氢被基团＝O、＝S、＝NN(R bb) 2、＝NNR bbC(＝O)R aa、＝NNR bbC(＝O)OR aa、＝NNR bbS(＝O) 2R aa、＝NR bb或＝NOR cc取代；
R aa的每个独立地选自烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个R aa基团结合以形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R dd基团取代；
R bb的每个独立地选自：氢、-OH、-OR aa、-N(R cc) 2、-CN、-C(＝O)R aa、-C(＝O)N(R cc) 2、-CO 2R aa、-SO 2R aa、-C(＝NR cc)OR aa、-C(＝NR cc)N(R cc) 2、-SO 2N(R cc) 2、-SO 2R cc、-SO 2OR cc、-SOR aa、-C(＝S)N(R cc) 2、-C(＝O)SR cc、-C(＝S)SR cc、-P(＝O) 2R aa、-P(＝O)(R aa) 2、-P(＝O) 2N(R cc) 2、-P(＝O)(NR cc) 2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个R bb基团结合以形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R dd基团取代；
R cc的每个独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个R cc基团结合以形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R dd基团取代；
R dd的每个独立地选自：卤素、-CN、-NO 2、-N 3、-SO 2H、-SO 3H、-OH、-OR ee、-ON(R ff) 2、-N(R ff) 2、-N(R ff) 3 +X -、-N(OR ee)R ff、-SH、-SR ee、-SSR ee、-C(＝O)R ee、-CO 2H、-CO 2R ee、-OC(＝O)R ee、-OCO 2R ee、-C(＝O)N(R ff) 2、-OC(＝O)N(R ff) 2、-NR ffC(＝O)R ee、-NR ffCO 2R ee、-NR ffC(＝O)N(R ff) 2、-C(＝NR ff)OR ee、 -OC(＝NR ff)R ee、-OC(＝NR ff)OR ee、-C(＝NR ff)N(R ff) 2、-OC(＝NR ff)N(R ff) 2、-NR ffC(＝NR ff)N(R ff) 2、-NR ffSO 2R ee、-SO 2N(R ff) 2、-SO 2R ee、-SO 2OR ee、-OSO 2R ee、-S(＝O)R ee、-Si(R ee) 3、-OSi(R ee) 3、-C(＝S)N(R ff) 2、-C(＝O)SR ee、-C(＝S)SR ee、-SC(＝S)SR ee、-P(＝O) 2R ee、-P(＝O)(R ee) 2、-OP(＝O)(R ee) 2、-OP(＝O)(OR ee) 2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R gg基团取代，或者两个偕R dd取代基可结合以形成＝O或＝S；
R ee的每个独立地选自烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、芳基、杂环基和杂芳基，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R gg基团取代；
R ff的每个独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个R ff基团结合形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R gg基团取代；
R gg的每个独立地是：卤素、-CN、-NO 2、-N 3、-SO 2H、-SO 3H、-OH、-OC 1-6烷基、-ON(C 1-6烷基) 2、-N(C 1-6烷基) 2、-N(C 1-6烷基) 3 +X -、-NH(C 1-6烷基) 2 +X -、-NH 2(C 1-6烷基) +X -、-NH 3 +X -、-N(OC 1-6烷基)(C 1-6烷基)、-N(OH)(C 1-6烷基)、-NH(OH)、-SH、-SC 1-6烷基、-SS(C 1-6烷基)、-C(＝O)(C 1-6烷基)、-CO 2H、-CO 2(C 1-6烷基)、-OC(＝O)(C 1-6烷基)、-OCO 2(C 1-6烷基)、-C(＝O)NH 2、-C(＝O)N(C 1-6烷基) 2、-OC(＝O)NH(C 1-6烷基)、-NHC(＝O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(＝O)(C 1-6烷基)、-NHCO 2(C 1-6烷基)、-NHC(＝O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(＝O)NH(C 1-6烷基)、-NHC(＝O)NH 2、-C(＝NH)O(C 1-6烷基)、-OC(＝NH)(C 1-6烷基)、-OC(＝NH)OC 1-6烷基、-C(＝NH)N(C 1-6烷基) 2、-C(＝NH)NH(C 1-6烷基)、-C(＝NH)NH 2、-OC(＝NH)N(C 1-6烷基) 2、-OC(NH)NH(C 1-6烷基)、-OC(NH)NH 2、-NHC(NH)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(＝NH)NH 2、-NHSO 2(C 1-6烷基)、-SO 2N(C 1-6烷基) 2、-SO 2NH(C 1-6烷基)、-SO 2NH 2、-SO 2C 1-6烷基、-SO 2OC 1-6烷基、-OSO 2C 1-6烷基、-SOC 1-6烷基、-Si(C 1-6烷基) 3、-OSi(C 1-6烷基) 3、-C(＝S)N(C 1-6烷基) 2、C(＝S)NH(C 1-6烷基)、C(＝S)NH 2、-C(＝O)S(C 1-6烷基)、-C(＝S)SC 1-6烷基、-SC(＝S)SC 1-6烷基、-P(＝O) 2(C 1-6烷基)、-P(＝O)(C 1-6烷基) 2、-OP(＝O)(C 1-6烷基) 2、-OP(＝O)(OC 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 7碳环基、C 6-C 10芳基、3至7元杂环基、5至10元杂芳基；或者两个偕R gg取代基可结合形成＝O或＝S；其中，X -为反离子。
示例性的氮原子上取代基包括但不局限于：氢、-OH、-OR aa、-N(R cc) 2、-CN、-C(＝O)R aa、-C(＝O)N(R cc) 2、-CO 2R aa、-SO 2R aa、-C(＝NR bb)R aa、-C(＝NR cc)OR aa、-C(＝NR cc)N(R cc) 2、-SO 2N(R cc) 2、-SO 2R cc、-SO 2OR cc、-SOR aa、-C(＝S)N(R cc) 2、-C(＝O)SR cc、-C(＝S)SR cc、-P(＝O) 2R aa、-P(＝O)(R aa) 2、-P(＝O) 2N(R cc) 2、-P(＝O)(NR cc) 2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基，或者连接至氮原子的两个R cc基团结合形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R dd基团取代，且其中R aa、R bb、R cc和R dd如上所述。
术语“药学上可接受的盐”是指，在可靠的医学判断范围内，适合与人和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激性、变态反应等等，并且与合理的益处/危险比例相称的那些盐。药学上可接受的盐在本领域是众所周知的。例如，Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences(1977)66:1-19中详细描述的 药学上可接受的盐。本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机和有机酸和无机和有机碱的盐。药学上可接受的无毒的酸加成盐的实例是与无机酸形成的盐，例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，或与有机酸形成的盐，例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、枸橼酸、琥珀酸或丙二酸。也包括使用本领域常规方法形成的盐，例如，离子交换方法。其它药学上可接受的盐包括：已二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、重硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐，等等。衍生自合适的碱的药学上可接受的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N +(C 1-4烷基) 4盐。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁盐，等等。如果合适的话，其它的药学上可接受的盐包括与反离子形成的无毒的铵盐、季铵盐和胺阳离子，反离子例如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根。
给药的“受试者”包括但不限于：人(即，任何年龄组的男性或女性，例如，儿科受试者(例如，婴儿、儿童、青少年)或成人受试者(例如，年轻的成人、中年的成人或年长的成人))和/或非人的动物，例如，哺乳动物，例如，灵长类(例如，食蟹猴、恒河猴)、牛、猪、马、绵羊、山羊、啮齿动物、猫和/或狗。在一些实施方案中，受试者是人。在一些实施方案中，受试者是非人动物。本文可互换使用术语“人”、“患者”和“受试者”。
“疾病”、“障碍”和“病症”在本文中可互换地使用。
除非另作说明，否则，本文使用的术语“治疗”包括受试者患有具体疾病、障碍或病症时所发生的作用，它降低疾病、障碍或病症的严重程度，或延迟或减缓疾病、障碍或病症的发展(“治疗性治疗”)，还包括受试者开始患有具体疾病、障碍或病症之前发生的作用(“预防性治疗”)。
“组合”以及相关术语是指同时或依次给药本发明的治疗剂。例如，本发明化合物可以与另一治疗剂以分开的单位剂型同时或依次给药，或与另一治疗剂一起呈单一单位剂型同时给药。
附图说明
图1为Karpas422 CDX药效研究中肿瘤体积变化。
图2为Karpas422 CDX药效研究中小鼠体重的相对变化。
具体实施方式
化合物
本文中，“本发明化合物”指的是以下的式(X)或式(I)至式(VII)化合物(包括各式的子集)，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
在一个实施方案中，本发明涉及式(X)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药 学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
Figure PCTCN2020125873-appb-000003
其中，
X为N或C(R x)；
其中R x选自H、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基或C 1-6烷氧基；
R 1选自H、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基或C 1-6烷氧基；
R 2选自H、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基或C 1-6烷氧基；
或者R 1和R 2一起形成-(CH 2) pY-、-Y(CH 2) p-或-Y(CH 2) pZ-基团；
其中p为1、2、3、4或5；
Y选自O、S、NH或化学键；
Z选自O、S、NH或化学键；
R’选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
L选自-C(O)-N(R)-、-C(O)-O-、-N(R 3’)-C(O)-、-O-C(O)-、-S(O) q-N(R)-、-S(O) q-O-、-O-、-S-、-N(R”)-、-C 1-4亚烷基-或-C 2-4亚烯基-；
其中R选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 3’选自H、(CH 2) m-C 1-6烷基、(CH 2) m-C 1-6卤代烷基或(CH 2) n-C 3-7环烷基；
R”选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
q为0、1或2；
R 3选自(CH 2) m-C 1-6烷基、(CH 2) m-C 1-6卤代烷基、(CH 2) n-C 1-6烷氧基、(CH 2) n-C 1-6卤代烷氧基、(CH 2) n-NR aR b、(CH 2) n-OR a、(CH 2) n-C 3-7环烷基、(CH 2) n-3至10元杂环基、(CH 2) n-C 6-10芳基或(CH 2) n-5至10元杂芳基；或者R 3与R相连形成-C 1-6亚烷基-；
或者，R 3、R 3’以及它们连接的N原子一起形成4至7元杂环基；
其中m为0、1、2、3、4或5；
n为0、1、2、3、4或5；
R a选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R b选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 5和R 6独立地选自H、D、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
其中，R 3任选被一个或多个选自H、D、卤素、CN、OH、＝O、NR cR d、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 3-7环烷基、4至7元杂环基、C 6-10芳基、5至10元杂芳基、(CH 2) m-C 1-6烷基、(CH 2) m-C 1-6卤代烷基、(CH 2) n-C 1-6烷氧基、(CH 2) n-C 1-6卤代烷氧基、-O-C 3-7环烷基、-O-4至7元杂环基、-O-C 6-10芳基、-O-5至10元杂芳基、-C(O)-C 1-6烷基、-C(O)-C 1-6卤代烷基、-C(O)-C 3-7环烷基、-C(O)-4至7元杂环基、-C(O)-C 6-10芳基、-C(O)-5至10元杂芳基、-S(O) q-C 1-6烷基、-S(O) q-C 1-6卤代烷基、-S(O) q-C 1-6 烷氧基、-S(O) q-C 3-7环烷基、-S(O) q-4至7元杂环基、-S(O) q-C 6-10芳基或-S(O) q-5至10元杂芳基的取代基取代；
其中R c选自H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、-C(O)-C 3-7环烷基、-C(O)-4至7元杂环基、-C(O)-C 6-10芳基或-C(O)-5至10元杂芳基；
R d选自H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、-C(O)-C 3-7环烷基、-C(O)-4至7元杂环基、-C(O)-C 6-10芳基或-C(O)-5至10元杂芳基；
其中所述的烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、亚烷基和亚稀基任选地被H、D、CN、OH、＝O、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 3-7环烷基、4至7元杂环基、C 6-10芳基、5至10元杂芳基、-O-C 3-7环烷基、-O-4至7元杂环基、-O-C 6-10芳基、-O-5至10元杂芳基、-C(O)-C 1-6烷基、-C(O)-C 1-6卤代烷基、-C(O)-C 3-7环烷基、-C(O)-4至7元杂环基、-C(O)-C 6-10芳基或-C(O)-5至10元杂芳基的取代基取代，或者被1或多个D取代，直至完全氘代。
X
在一个实施方案中，X为N；在另一个实施方案中，X为C(R x)。
在更具体的实施方案中，R x选自H、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基或C 1-6烷氧基；在另一个具体实施方案中，R x为H；在另一个具体实施方案中，R x为卤素，优选为F；在另一个具体实施方案中，R x为C 1-6烷基；在另一个具体实施方案中，R x为C 1-6卤代烷基；在另一个具体实施方案中，R x为C 1-6烷氧基。
R 1和R 2
在一个实施方案中，R 1选自H、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基或C 1-6烷氧基；在另一个实施方案中，R 1为H；在另一个实施方案中，R 1为卤素；在另一个实施方案中，R 1为C 1-6烷基；在另一个实施方案中，R 1为C 1-6卤代烷基；在另一个实施方案中，R 1为C 1-6烷氧基。
在一个实施方案中，R 2选自H、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基或C 1-6烷氧基；在另一个实施方案中，R 2为H；在另一个实施方案中，R 2为卤素；在另一个实施方案中，R 2为C 1-6烷基；在另一个实施方案中，R 2为C 1-6卤代烷基；在另一个实施方案中，R 2为C 1-6烷氧基。
在一个实施方案中，R 1和R 2一起形成-(CH 2) pY-、-Y(CH 2) p-或-Y(CH 2) pZ-基团；在另一个实施方案中，R 1和R 2一起形成-(CH 2) pY-；在另一个实施方案中，R 1和R 2一起形成-Y(CH 2) p-；在另一个实施方案中，R 1和R 2一起形成-Y(CH 2) pZ-。
在更具体的实施方案中，p为1、2、3、4或5；在另一个具体实施方案中，p为1；在另一个具体实施方案中，p为2；在另一个具体实施方案中，p为3；在另一个具体实施方案中，p为4；在另一个具体实施方案中，p为5。
在更具体的实施方案中，Y选自O、S、NH或化学键；在另一个具体实施方案中，Y为O；在另一个具体实施方案中，Y为S；在另一个具体实施方案中，Y为NH；在另一个具体实施方案中，Y为化学键。
在更具体的实施方案中，Z选自O、S、NH或化学键；在另一个具体实施方案中，Z为O；在另一个具体实施方案中，Z为S；在另一个具体实施方案中，Z为NH；在另一个具体实施方案中，Z为化学键。
R’
在一个实施方案中，R’选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；在另一个实施方案中，R’为H；在另一个实施方案中，R’为C 1-6烷基；在另一个实施方案中，R’为C 1-6卤代烷基；在另一个具体实施方案中，R’为C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基，其任选被1、2、3、4、5、6、7、8或9个D取代，直至完全氘代。
L
在一个实施方案中，L选自-C(O)-N(R)-、-C(O)-O-、-N(R 3’)-C(O)-、-O-C(O)-、-S(O) q-N(R)-、-S(O) q-O-、-O-、-S-、-N(R”)-、-C 1-4亚烷基-或-C 2-4亚烯基-；在另一个实施方案中，L为-C(O)-N(R)-；在另一个实施方案中，L为-C(O)-O-；在另一个实施方案中，L为-N(R 3’)-C(O)-；在另一个实施方案中，L为-O-C(O)-；在另一个实施方案中，L为-S(O) q-N(R)-；在另一个实施方案中，L为-S(O) q-O-；在另一个实施方案中，L为-O-；在另一个实施方案中，L为-S-；在另一个实施方案中，L为-N(R”)-；在另一个实施方案中，L为-C 1-4亚烷基-；在另一个实施方案中，L为-C 2-4亚烯基-。
在一个更具体的实施方案中，L为-C(O)-N(R)-、-C(O)-O-、-S(O) q-N(R)-或-S(O) q-O-。
在一个更具体的实施方案中，L为-C(O)-N(R)-或-C(O)-O-。
在更具体的实施方案中，R选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；在另一个具体实施方案中，R为H；在另一个具体实施方案中，R为C 1-6烷基；在另一个具体实施方案中，R为C 1-6卤代烷基；在另一个具体实施方案中，R为C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基，其任选被1、2、3、4、5、6、7、8或9个D取代，直至完全氘代。
在更具体的实施方案中，R 3’选自H、(CH 2) m-C 1-6烷基、(CH 2) m-C 1-6卤代烷基或(CH 2) n-C 3-7环烷基；在另一个具体实施方案中，R 3’为H；在另一个具体实施方案中，R 3’为(CH 2) m-C 1-6烷基；在另一个具体实施方案中，R 3’为(CH 2) m-C 1-6卤代烷基；在另一个具体实施方案中，R 3’为(CH 2) n-C 3-7环烷基。
在更具体的实施方案中，R”选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；在另一个具体实施方案中，R”为H；在另一个具体实施方案中，R”为C 1-6烷基；在另一个具体实施方案中，R”为C 1-6卤代烷基。
在更具体的实施方案中，q为0；在另一个具体实施方案中，q为1；在另一个具体实施方案中，q为2。
R 3
在一个实施方案中，R 3选自(CH 2) m-C 1-6烷基、(CH 2) m-C 1-6卤代烷基、(CH 2) n-C 1-6烷氧基、(CH 2) n-C 1-6卤代烷氧基、(CH 2) n-NR aR b、(CH 2) n-OR a、(CH 2) n-C 3-7环烷基、(CH 2) n-3至10元杂环基、(CH 2) n-C 6-10芳基或(CH 2) n-5至10元杂芳基；或者R 3与R相连形成-C 1-6亚烷基-；在另一个实施方案中，R 3为(CH 2) m-C 1-6烷基；在另一个实施方案中，R 3为(CH 2) m-C 1-6卤代烷基；在另一个实施方案中，R 3为 (CH 2) n-C 1-6烷氧基；在另一个实施方案中，R 3为(CH 2) n-C 1-6卤代烷氧基；在另一个实施方案中，R 3为(CH 2) n-NR aR b；在另一个实施方案中，R 3为(CH 2) n-OR a；在另一个实施方案中，R 3为(CH 2) n-C 3-7环烷基；在另一个实施方案中，R 3为(CH 2) n-3至10元杂环基；在另一个实施方案中，R 3为(CH 2) n-C 6-10芳基；在另一个实施方案中，R 3为(CH 2) n-5至10元杂芳基；在另一个实施方案中，R 3与R相连形成-C 1-6亚烷基-。
在一个更具体的实施方案中，R 3选自(CR 7R 8) m-C 1-6烷基、(CR 7R 8) m-C 1-6卤代烷基、(CR 7R 8) n-C 1-6烷氧基、(CR 7R 8) n-C 1-6卤代烷氧基、(CR 7R 8) n-NR aR b、(CR 7R 8) n-OR a、(CR 7R 8) n-C 3-7环烷基、(CR 7R 8) n-3至10元杂环基、(CR 7R 8) n-C 6-10芳基或(CR 7R 8) n-5至10元杂芳基；或者R 3与R相连形成-C 1-6亚烷基-；在另一个更具体的实施方案中，R 3为(CR 7R 8) m-C 1-6烷基；在另一个更具体的实施方案中，R 3为(CR 7R 8) m-C 1-6卤代烷基；在另一个更具体的实施方案中，R 3为(CR 7R 8) n-C 1-6烷氧基；在另一个更具体的实施方案中，R 3为(CR 7R 8) n-C 1-6卤代烷氧基；在另一个更具体的实施方案中，R 3为(CR 7R 8) n-NR aR b；在另一个更具体的实施方案中，R 3为(CR 7R 8) n-OR a；在另一个更具体的实施方案中，R 3为(CR 7R 8) n-C 3-7环烷基；在另一个更具体的实施方案中，R 3为(CR 7R 8) n-3至10元杂环基；在另一个更具体的实施方案中，R 3为(CR 7R 8) n-C 6-10芳基；在另一个更具体的实施方案中，R 3为(CR 7R 8) n-5至10元杂芳基。
在一个更具体的实施方案中，R 3选自(CR 7R 8) m-C 1-6烷基、(CR 7R 8) m-C 1-6卤代烷基、(CR 7R 8) n-C 1-6烷氧基、(CR 7R 8) n-C 1-6卤代烷氧基、(CR 7R 8) n-NR aR b、(CR 7R 8) n-C 3-7环烷基、(CR 7R 8) n-4至7元杂环基、(CR 7R 8) n-C 6-10芳基或(CR 7R 8) n-5至10元杂芳基；或者R 3与R相连形成-C 1-6亚烷基-。
在一个更具体的实施方案中，R 3选自(CR 7R 8) m-C 1-6烷基、(CR 7R 8) m-C 1-6卤代烷基、(CR 7R 8) n-C 1-6烷氧基、(CR 7R 8) n-NR aR b、(CR 7R 8) n-C 3-7环烷基、(CR 7R 8) n-C 6-10芳基或(CR 7R 8) n-5至10元杂芳基；或者R 3与R相连形成-C 1-6亚烷基-。
在一个更具体的实施方案中，R 3选自(CR 7R 8) m-C 1-6烷基、(CR 7R 8) m-C 1-6卤代烷基、(CR 7R 8) n-C 1-6烷氧基、(CR 7R 8) n-NR aR b或(CR 7R 8) n-C 3-4环烷基；或者R 3与R相连形成C 1-6亚烷基。
在一个更具体的实施方案中，R 3选自(CR 7R 8) m-C 1-6卤代烷基或(CR 7R 8) n-C 3-4环烷基。
在一个更具体的实施方案中，R 3选自(CR 7R 8) m-C 1-6烷基、(CR 7R 8) m-C 1-6卤代烷基、(CR 7R 8) n-C 3-7环烷基、(CR 7R 8) n-4至7元杂环基、(CR 7R 8) n-C 6-10芳基或(CR 7R 8) n-5至10元杂芳基。
在一个更具体的实施方案中，R 3选自(CR 7R 8) m-C 1-6烷基、(CR 7R 8) m-C 1-6卤代烷基、(CR 7R 8) n-C 3-7环烷基或(CR 7R 8) n-仅含O杂原子的4至7元杂环基。
在一个更具体的实施方案中，R 3选自(CR 7R 8) m-C 1-6烷基、(CR 7R 8) m-C 1-6卤代烷基或(CR 7R 8) n-仅含O杂原子的4至7元杂环基。
在另一个实施方案中，R 3、R 3’以及它们连接的N原子一起形成4至7元杂环基。
m和n
在一个实施方案中，m为0、1、2、3、4或5；在另一个实施方案中，m为0；在另一个实施方案中，m为1；在另一个实施方案中，m为2；在另一个实施方案中，m为3；在另一个实施方案中，m为4；在另一个实施方案中，m为5。
在一个实施方案中，n为0、1、2、3、4或5；在另一个实施方案中，n为0；在另一个实施方案中，n为1；在另一个实施方案中，n为2；在另一个实施方案中，n为3；在另一个实施方案中，n为4；在另一个实施方案中，n为5。
R a、R b、R 5、R 6、R 7和R 8
在一个实施方案中，R a为H；在另一个实施方案中，R a为C 1-6烷基；在另一个实施方案中，R a为C 1-6卤代烷基。
在一个实施方案中，R b为H；在另一个实施方案中，R b为C 1-6烷基；在另一个实施方案中，R b为C 1-6卤代烷基。
在一个实施方案中，R 5为H；在另一个实施方案中，R 5为D；在另一个实施方案中，R 5为C 1-6烷基；在另一个实施方案中，R 5为C 1-6卤代烷基；在另一个具体实施方案中，R 5为C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基，其任选被1、2、3、4、5、6、7、8或9个D取代，直至完全氘代。
在一个实施方案中，R 6为H；在另一个实施方案中，R 6为D；在另一个实施方案中，R 6为C 1-6烷基；在另一个实施方案中，R 6为C 1-6卤代烷基；在另一个具体实施方案中，R 6为C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基，其任选被1、2、3、4、5、6、7、8或9个D取代，直至完全氘代。
在一个实施方案中，R 7为H；在另一个实施方案中，R 7为D；在另一个实施方案中，R 7为C 1-6烷基；在另一个实施方案中，R 7为C 1-6卤代烷基；在另一个具体实施方案中，R 7为C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基，其任选被1、2、3、4、5、6、7、8或9个D取代，直至完全氘代。
在一个实施方案中，R 8为H；在另一个实施方案中，R 8为D；在另一个实施方案中，R 8为C 1-6烷基；在另一个实施方案中，R 8为C 1-6卤代烷基；在另一个具体实施方案中，R 8为C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基，其任选被1、2、3、4、5、6、7、8或9个D取代，直至完全氘代。
在另一个具体实施方案中，相同碳原子上的R 7和R 8结合形成＝O。
R 3的取代基
在一个实施方案中，R 3任选被一个、两个、三个或更多个选自H、D、卤素、CN、OH、＝O、NR cR d、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 3-7环烷基、4至7元杂环基、C 6-10芳基、5至10元杂芳基、(CH 2) m-C 1-6烷基、(CH 2) m-C 1-6卤代烷基、(CH 2) n-C 1-6烷氧基、(CH 2) n-C 1-6卤代烷氧基、-O-C 3-7环烷基、-O-4至7元杂环基、-O-C 6-10芳基、-O-5至10元杂芳基、-C(O)-C 1-6烷基、-C(O)-C 1-6卤代烷基、-C(O)-C 3-7环烷基、-C(O)-4至7元杂环基、-C(O)-C 6-10芳基、-C(O)-5至10元杂芳基、-S(O) q-C 1-6烷基、-S(O) q-C 1-6卤代烷基、-S(O) q-C 1-6烷氧基、-S(O) q-C 3-7环烷基、-S(O) q-4至7元杂环基、-S(O) q-C 6-10芳基或-S(O) q-5至10元杂芳基的取代基取代。
在一个实施方案中，R 3任选被一个、两个、三个或更多个选自H、D、卤素、CN、OH、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、4至7元杂环基、C 6-10芳基、5至10元杂芳基、(CR 7R 8) n-C 1-6烷氧基或-S(O) q-C 1-6烷基的基团取代。
在一个实施方案中，R 3任选被选自H、D、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基或C 3-7 环烷基的基团取代。
在一个实施方案中，R 3任选被一个或多个选自H、D、卤素、CN、OH、＝O、NR cR d、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 3-7环烷基、4至7元杂环基、C 6-10芳基、5至10元杂芳基、-O-C 3-7环烷基、-O-4至7元杂环基、-O-C 6-10芳基、-O-5至10元杂芳基、-C(O)-C 1-6烷基、-C(O)-C 1-6卤代烷基、-C(O)-C 3-7环烷基、-C(O)-4至7元杂环基、-C(O)-C 6-10芳基、-C(O)-5至10元杂芳基的取代基取代。
在一个实施方案中，R 3任选被一个或多个选自H、D、卤素、CN、OH、＝O、NR cR d、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 3-7环烷基、-C(O)-C 1-6烷基、-C(O)-C 3-7环烷基或-O-C 6-10芳基的基团取代。
在一个实施方案中，R 3任选被选自H、D、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基或C 1-6烷氧基的基团取代。
以上任一具体实施方案中的任一技术方案或其任意组合，可以与其它具体实施方案中的任一技术方案或其任意组合进行组合。例如，X的任一技术方案或其任意组合，可以与R 1、R 2、R’、L和R 3等的任一技术方案或其任意组合进行组合。本发明旨在包括所有这些技术方案的组合，限于篇幅，不再一一列出。
在更具体的实施方案中，本发明涉及通式(II)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
Figure PCTCN2020125873-appb-000004
其中，
X为N或C(R x)；优选地，X为C(R x)；
其中R x选自H、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基或C 1-6烷氧基；优选地，R x选自H或卤素；
R’选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 3选自(CH 2) m-C 1-6烷基、(CH 2) m-C 1-6卤代烷基、(CH 2) n-C 1-6烷氧基、(CH 2) n-C 1-6卤代烷氧基、(CH 2) n-C 3-7环烷基、(CH 2) n-4至7元杂环基、(CH 2) n-C 6-10芳基或(CH 2) n-5至10元杂芳基；
其中m为0、1、2、3、4或5；
n为0、1、2、3、4或5。
在另一个更具体的实施方案中，本发明涉及通式(II)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
其中，
X为N或C(R x)；优选地，X为C(R x)；
其中R x选自H、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；优选地，R x选自H或卤素；
R’选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 3选自(CH 2) m-C 1-6烷基、(CH 2) m-C 1-6卤代烷基、(CH 2) n-C 1-6烷氧基、(CH 2) n-C 1-6卤代烷氧基、(CH 2) n-C 3-4环烷基或(CH 2) n-C 6-10芳基；
其中m为0、1、2、3、4或5；
n为0、1、2、3、4或5。
在另一个更具体的实施方案中，本发明涉及通式(II)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
其中，
X为N或C(R x)；优选地，X为C(R x)；
其中R x选自H、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；优选地，R x选自H或卤素；
R’选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 3选自(CH 2) m-C 1-6烷基、(CH 2) m-C 1-6卤代烷基或(CH 2) n-C 3-4环烷基；优选地，R 3选自(CH 2) m-C 1-6卤代烷基或(CH 2) n-C 3-4环烷基；
其中m为0、1、2、3、4或5；
n为0、1、2、3、4或5。
在另一个更具体的实施方案中，本发明涉及通式(II)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
其中，
X为C(R x)；
其中R x选自H或卤素；
R’选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 3选自(CH 2) m-C 1-6卤代烷基或(CH 2) n-C 3-4环烷基；
其中m为0、1、2或3；
n为0、1、2或3。
在另一个更具体的实施方案中，本发明涉及通式(III)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
Figure PCTCN2020125873-appb-000005
其中，
X为N或C(R x)；优选地，X为C(R x)；
其中R x选自H、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基或C 1-6烷氧基；优选地，R x选自H或卤素；
R’选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
L选自-O-、-S-、-N(R”)-、-C 1-4亚烷基-或-C 2-4亚烯基-；优选地，L为-O-；
其中R”选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 3选自(CH 2) m-C 1-6烷基、(CH 2) m-C 1-6卤代烷基、(CH 2) n-C 1-6烷氧基、(CH 2) n-C 1-6卤代烷氧基、(CH 2) n-C 3-7环烷基、(CH 2) n-4至7元杂环基、(CH 2) n-C 6-10芳基或(CH 2) n-5至10元杂芳基；优选地，R 3选自(CH 2) m-C 1-6烷基、(CH 2) m-C 1-6卤代烷基、(CH 2) n-C 3-7环烷基、(CH 2) n-4至7元杂环基、(CH 2) n-C 6-10芳基或(CH 2) n-5至10元杂芳基；
其中m为0、1、2、3、4或5；
n为0、1、2、3、4或5。
在另一个更具体的实施方案中，本发明涉及通式(III)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
其中，
X为C(R x)；
其中R x选自H或卤素；
R’选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
L为-O-；
R 3选自(CH 2) n-C 3-7环烷基或(CH 2) n-只含O杂原子的4至7元杂环基；
其中m为0、1、2、3、4或5；
n为0、1、2、3、4或5。
在另一个更具体的实施方案中，本发明涉及通式(III)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
其中，
X为N或C(R x)；优选地，X为C(R x)；
其中R x选自H、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；优选地，其中R x选自H或卤素；
R’选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
L为O；
R 3选自(CH 2) m-C 1-6烷基、(CH 2) m-C 1-6卤代烷基、(CH 2) n-C 3-7环烷基或含有O杂原子的(CH 2) n-5至6元杂芳基；
其中m为0、1、2、3、4或5；
n为0、1、2、3、4或5。
在另一个更具体的实施方案中，本发明涉及通式(III)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
其中，
X为N或C(R x)；优选地，X为C(R x)；
其中R x选自H、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；优选地，其中R x选自H或卤素；
R’选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
L为-O-；
R 3选自(CH 2) m-C 1-6烷基、(CH 2) m-C 1-6卤代烷基或(CH 2) n-C 3-7环烷基；
其中m为0、1、2、3、4或5；
n为0、1、2、3、4或5。
在另一个更具体的实施方案中，本发明涉及通式(IV)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
Figure PCTCN2020125873-appb-000006
其中，
X为N或C(R x)；优选地，X为C(R x)；
其中R x选自H、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基或C 1-6烷氧基；优选地，R x选自H或卤素；
R’选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 3选自(CH 2) m-C 1-6烷基、(CH 2) m-C 1-6卤代烷基、(CH 2) n-C 3-7环烷基、(CH 2) n-4至7元杂环基、(CH 2) n-C 6-10芳基或(CH 2) n-5至10元杂芳基；
R 3’选自H、(CH 2) m-C 1-6烷基、(CH 2) m-C 1-6卤代烷基或(CH 2) n-C 3-7环烷基；
或者，R 3、R 3’以及它们连接的N原子一起形成4至7元杂环基；
其中m为0、1、2、3、4或5；
n为0、1、2、3、4或5。
在另一个更具体的实施方案中，本发明涉及通式(IV)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
其中，
X为N或C(R x)；优选地，X为C(R x)；
其中R x选自H、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基或C 1-6烷氧基；优选地，R x选自H或卤素；
R’选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 3选自(CH 2) m-C 1-6烷基、(CH 2) m-C 1-6卤代烷基或(CH 2) n-C 3-7环烷基；
R 3’选自H、(CH 2) m-C 1-6烷基、(CH 2) m-C 1-6卤代烷基或(CH 2) n-C 3-7环烷基；
或者，R 3、R 3’以及它们连接的N原子一起形成4至7元杂环基；
其中m为0、1、2、3、4或5；
n为0、1、2、3、4或5。
在另一个更具体的实施方案中，本发明涉及通式(V)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
Figure PCTCN2020125873-appb-000007
其中，
X为N或C(R x)；优选地，X为C(R x)，
其中R x选自H、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基或C 1-6烷氧基；优选地，R x选自H或卤素；
R’选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基，其中所述C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基任选被1、2、3、4、5、6、7、8或9个D取代，直至完全氘代；
L为-C(O)-N(R)-、-C(O)-O-、-S(O) q-N(R)-或-S(O) q-O-；
其中R选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基，其中所述C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基任选被1、2、3、4、5、6、7、8或9个D取代，直至完全氘代；
q为0、1或2；
R 3选自(CR 7R 8) m-C 1-6烷基、(CR 7R 8) m-C 1-6卤代烷基、(CR 7R 8) n-C 1-6烷氧基、(CR 7R 8) n-C 1-6卤代烷氧基、(CR 7R 8) n-NR aR b、(CR 7R 8) n-C 3-7环烷基、(CR 7R 8) n-4至7元杂环基、(CR 7R 8) n-C 6-10芳基或(CR 7R 8) n-5至10元杂芳基；或者R 3与R相连形成-C 1-6亚烷基-；
其中m为0、1、2、3、4或5；
n为0、1、2、3、4或5；
R a选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R b选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 7和R 8独立地选自H、D、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基，其中所述C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基任选被1、2、3、4、5、6、7、8或9个D取代，直至完全氘代；
R 5和R 6独立地选自H、D、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基，其中所述C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基任选被 1、2、3、4、5、6、7、8或9个D取代，直至完全氘代；
其中，R 3任选被选自H、D、卤素、CN、OH、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、4至7元杂环基、C 6-10芳基、5至10元杂芳基、(CR 7R 8) n-C 1-6烷氧基或-S(O) q-C 1-6烷基的基团取代；
其中所述的烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1或多个D取代，直至完全氘代。
在另一个更具体的实施方案中，本发明涉及通式(V)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
其中，
X为C(R x)，
其中R x选自H或卤素；
R’选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基，其中所述C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基任选被1、2、3、4、5、6、7、8或9个D取代，直至完全氘代；
L为-C(O)-N(R)-、-C(O)-O-、-S(O) q-N(R)-或-S(O) q-O-；
其中R选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基，其中所述C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基任选被1、2、3、4、5、6、7、8或9个D取代，直至完全氘代；
q为0、1或2；
R 3选自(CR 7R 8) m-C 1-6烷基、(CR 7R 8) m-C 1-6卤代烷基、(CR 7R 8) n-C 1-6烷氧基、(CR 7R 8) n-NR aR b、(CR 7R 8) n-C 3-7环烷基、(CR 7R 8) n-C 6-10芳基或(CR 7R 8) n-5至10元杂芳基；或者R 3与R相连形成-C 1-6亚烷基-；
其中m为0、1、2、3、4或5；
n为0、1、2、3、4或5；
R a选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R b选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 7和R 8独立地选自H、D、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基，其中所述C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基任选被1、2、3、4、5、6、7、8或9个D取代，直至完全氘代；
R 5和R 6独立地选自H、D、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基，其中所述C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基任选被1、2、3、4、5、6、7、8或9个D取代，直至完全氘代；
其中，R 3任选被选自H、D、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基或C 3-7环烷基的基团取代。
在另一个更具体的实施方案中，本发明涉及通式(V)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
其中，
X为C(R x)，
其中R x选自H或卤素；
R’选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基，其中所述C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基任选被1、2、3、4、5、6、7、8或9个D取代，直至完全氘代；
L为-C(O)-N(R)-或-C(O)-O-；
其中R选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基，其中所述C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基任选被1、2、3、4、5、6、7、8或9个D取代，直至完全氘代；
R 3选自(CR 7R 8) m-C 1-6烷基、(CR 7R 8) m-C 1-6卤代烷基、(CR 7R 8) n-C 1-6烷氧基、(CR 7R 8) n-NR aR b或(CR 7R 8) n-C 3-4环烷基；或者R 3与R相连形成C 1-6亚烷基；
其中m为0、1、2、3、4或5；
n为0、1、2、3、4或5；
R a选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R b选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 7和R 8独立地选自H或D；
R 5和R 6独立地选自H或D；
其中，R 3任选被选自H、D、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基或C 1-6烷氧基的基团取代。
在另一个更具体的实施方案中，本发明涉及通式(V)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
其中，
X为C(R x)，
其中R x选自H或卤素；
R’选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基，其中所述C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基任选被1、2、3、4、5、6、7、8或9个D取代，直至完全氘代；
L为-C(O)-N(R)-；
其中R选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基，其中所述C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基任选被1、2、3、4、5、6、7、8或9个D取代，直至完全氘代；
R 3选自(CR 7R 8) m-C 1-6卤代烷基或(CR 7R 8) n-C 3-4环烷基；
其中m为0、1、2、3、4或5；
n为0、1、2、3、4或5；
R 7和R 8独立地选自H或D；
R 5和R 6独立地选自H或D。
在另一个更具体的实施方案中，本发明涉及通式(VI)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
Figure PCTCN2020125873-appb-000008
其中，
X为N或C(R x)；优选地，X为C(R x)；
其中R x选自H、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基或C 1-6烷氧基；优选地，R x选自H或卤素；
R’选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基，其中所述C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基任选被1、2、3、4、5、6、7、8或9个D取代，直至完全氘代；
R 3选自(CR 7R 8) m-C 1-6烷基、(CR 7R 8) m-C 1-6卤代烷基、(CR 7R 8) n-C 3-7环烷基、(CR 7R 8) n-4至7元杂环基、(CR 7R 8) n-C 6-10芳基或(CR 7R 8) n-5至10元杂芳基；
其中m为0、1、2、3、4或5；
n为0、1、2、3、4或5；
R 7和R 8独立地选自H、D、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基，其中所述C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基任选被1、2、3、4、5、6、7、8或9个D取代，直至完全氘代；或者相同碳原子上的R 7和R 8结合形成＝O；
R 5和R 6独立地选自H、D、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基，其中所述C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基任选被1、2、3、4、5、6、7、8或9个D取代，直至完全氘代；
其中，R 3任选被一个或多个选自H、D、卤素、CN、OH、＝O、NR cR d、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 3-7环烷基、4至7元杂环基、C 6-10芳基、5至10元杂芳基、-O-C 3-7环烷基、-O-4至7元杂环基、-O-C 6-10芳基、-O-5至10元杂芳基、-C(O)-C 1-6烷基、-C(O)-C 1-6卤代烷基、-C(O)-C 3-7环烷基、-C(O)-4至7元杂环基、-C(O)-C 6-10芳基、-C(O)-5至10元杂芳基的取代基取代；
其中R c选自H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、-C(O)-C 3-7环烷基、-C(O)-4至7元杂环基、-C(O)-C 6-10芳基或-C(O)-5至10元杂芳基；
R d选自H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、-C(O)-C 3-7环烷基、-C(O)-4至7元杂环基、-C(O)-C 6-10芳基或-C(O)-5至10元杂芳基；
其中所述的烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被H、D、CN、OH、＝O、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 3-7环烷基、4至7元杂环基、C 6-10芳基、5至10元杂芳基、-O-C 3-7环烷基、-O-4至7元杂环基、-O-C 6-10芳基、-O-5至10元杂芳基、-C(O)-C 1-6烷基、-C(O)-C 1-6卤代烷基、-C(O)-C 3-7环烷基、-C(O)-4至7元杂环基、-C(O)-C 6-10芳基、-C(O)-5至10元杂芳基的取代基取代，或者被1或多个D取代，直至完全氘代。
在另一个更具体的实施方案中，本发明涉及通式(VI)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
其中，
R 3任选被一个或多个选自H、D、卤素、CN、OH、＝O、NR cR d、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 3-7环烷基、-C(O)-C 1-6烷基、-C(O)-C 3-7环烷基或-O-C 6-10芳基的基团取代；
其中R c选自H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基或-C(O)-C 3-7环烷基；
R d选自H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基或-C(O)-C 3-7环烷基；
其中所述的烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被H、D、CN、＝O、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基或-C(O)-C 1-6烷基取代，或者被1或多个D取代，直至完全氘代。
在另一个更具体的实施方案中，本发明涉及通式(VI)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
其中，
X为C(R x)；
其中R x选自H或卤素；
R’选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基，其中所述C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基任选被1、2、3、4、5、6、7、8或9个D取代，直至完全氘代；
R 3选自(CR 7R 8) m-C 1-6烷基、(CR 7R 8) m-C 1-6卤代烷基、(CR 7R 8) n-C 3-7环烷基或(CR 7R 8) n-仅含O杂原子的4至7元杂环基；
其中m为0、1、2、3、4或5；
n为0、1、2、3、4或5；
R 7和R 8独立地选自H、D、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基，其中所述C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基任选被1、2、3、4、5、6、7、8或9个D取代，直至完全氘代；
R 5和R 6独立地选自H、D、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基，其中所述C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基任选被1、2、3、4、5、6、7、8或9个D取代，直至完全氘代；
其中，R 3任选被选自H、D、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基或C 1-6烷氧基的基团取代。
在另一个更具体的实施方案中，本发明涉及通式(VI)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
其中，
X为C(R x)；
其中R x选自H或卤素；
R’选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基，其中所述C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基任选被1、2、3、4、5、6、7、8或9个D取代，直至完全氘代；
R 3选自(CR 7R 8) m-C 1-6烷基、(CR 7R 8) m-C 1-6卤代烷基或(CR 7R 8) n-仅含O杂原子的4至7元杂环基；
其中m为0、1、2、3、4或5；
n为0、1、2、3、4或5；
R 7和R 8独立地选自H、D、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基，其中所述C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基任选被1、2、3、4、5、6、7、8或9个D取代，直至完全氘代；
R 5和R 6独立地选自H、D、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基，其中所述C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基任选被1、2、3、4、5、6、7、8或9个D取代，直至完全氘代；
其中，R 3任选被选自H、D、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基或C 1-6烷氧基的基团取代。
在另一个更具体的实施方案中，本发明涉及通式(VII)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
Figure PCTCN2020125873-appb-000009
其中，
X为N或C(R x)；优选地，X为C(R x)；
其中R x选自H、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基或C 1-6烷氧基；优选地，R x选自H或卤素；
R’选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 3选自(CR 7R 8) m-C 1-6烷基、(CR 7R 8) m-C 1-6卤代烷基、(CR 7R 8) n-C 3-7环烷基、(CR 7R 8) n-4至7元杂环基、(CR 7R 8) n-C 6-10芳基或(CR 7R 8) n-5至10元杂芳基；
R 3’选自H、(CR 7R 8) m-C 1-6烷基、(CR 7R 8) m-C 1-6卤代烷基或(CR 7R 8) n-C 3-7环烷基；
或者，R 3、R 3’以及它们连接的N原子一起形成4至7元杂环基；
其中m为0、1、2、3、4或5；
n为0、1、2、3、4或5；
R 7和R 8独立地选自H、D、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基，其中所述C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基任选被1、2、3、4、5、6、7、8或9个D取代，直至完全氘代；或者相同碳原子上的R 7和R 8结合形成＝O；
R 5和R 6独立地选自H、D、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基，其中所述C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基任选被1、2、3、4、5、6、7、8或9个D取代，直至完全氘代；
其中，R 3任选被一个或多个选自H、D、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基或C 1-6烷氧基的基团取代。
在另一个更具体的实施方案中，本发明涉及通式(VII)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
其中，
X为C(R x)，
其中R x选自H或卤素；
R’选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 3选自(CR 7R 8) m-C 1-6烷基、(CR 7R 8) m-C 1-6卤代烷基或(CR 7R 8) n-C 3-7环烷基；
R 3’选自H、(CR 7R 8) m-C 1-6烷基、(CR 7R 8) m-C 1-6卤代烷基或(CR 7R 8) n-C 3-7环烷基；
或者，R 3、R 3’以及它们连接的N原子一起形成4至7元杂环基；
m为0、1、2、3、4或5；
n为0、1、2、3、4或5；
R 7和R 8独立地选自H、D、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基，其中所述C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基任选被1、2、3、4、5、6、7、8或9个D取代，直至完全氘代；
R 5和R 6独立地选自H、D、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基，其中所述C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基任选被1、2、3、4、5、6、7、8或9个D取代，直至完全氘代；
其中，R 3任选被一个或多个选自H、D、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基或C 1-6烷氧基的基团取代。
在另一个更具体的实施方案中，本发明涉及以下化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
Figure PCTCN2020125873-appb-000010
Figure PCTCN2020125873-appb-000011
Figure PCTCN2020125873-appb-000012
Figure PCTCN2020125873-appb-000013
Figure PCTCN2020125873-appb-000014
Figure PCTCN2020125873-appb-000015
Figure PCTCN2020125873-appb-000016
本发明化合物可包括一个或多个不对称中心，且因此可以存在多种立体异构体形式，例如，对映异构体和/或非对映异构体形式。例如，本发明化合物可为单独的对映异构体、非对映异构体或几何异构体(例如顺式和反式异构体)，或者可为立体异构体的混合物的形式，包括外消旋体混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。异构体可通过本领域技术人员已知的方法从混合物中分离，所述方法包括：手性高压液相色谱法(HPLC)以及手性盐的形成和结晶；或者优选的异构体可通过不对称合成来制备。
“互变异构体”是指某些化合物中的一个官能团改变其结构成为另一种官能团异构体，并且能迅速地相互转换，成为两种异构体处在动态平衡中，而这两种异构体，称为互变异构体。
本领域技术人员将理解，有机化合物可以与溶剂形成复合物，其在该溶剂中发生反应或从该溶剂中沉淀或结晶出来。这些复合物称为“溶剂合物”。当溶剂是水时，复合物称为“水合物”。本发明涵盖了本发明化合物的所有溶剂合物。
术语“溶剂合物”是指通常由溶剂分解反应形成的与溶剂相结合的化合物或其盐的形式。这个物理缔合可包括氢键键合。常规溶剂包括包括水、甲醇、乙醇、乙酸、DMSO、THF、乙醚等。本文所述 的化合物可制备成，例如，结晶形式，且可被溶剂化。合适的溶剂合物包括药学上可接受的溶剂合物且进一步包括化学计量的溶剂合物和非化学计量的溶剂合物。在一些情况下，所述溶剂合物将能够分离，例如，当一或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时。“溶剂合物”包括溶液状态的溶剂合物和可分离的溶剂合物。代表性的溶剂合物包括水合物、乙醇合物和甲醇合物。
术语“水合物”是指与水相结合的化合物。通常，包含在化合物的水合物中的水分子数与该水合物中该化合物分子数的比率确定。因此，化合物的水合物可用例如通式R·x H 2O代表，其中R是该化合物，和x是大于0的数。给定化合物可形成超过一种水合物类型，包括，例如，单水合物(x为1)、低级水合物(x是大于0且小于1的数，例如，半水合物(R·0.5 H 2O))和多水合物(x为大于1的数，例如，二水合物(R·2 H 2O)和六水合物(R·6 H 2O))。
本发明化合物可以是无定形或结晶形式(晶型或多晶型)。此外，本发明化合物可以以一种或多种结晶形式存在。因此，本发明在其范围内包括本发明化合物的所有无定形或结晶形式。术语“多晶型物”是指特定晶体堆积排列的化合物的结晶形式(或其盐、水合物或溶剂合物)。所有的多晶型物具有相同的元素组成。不同的结晶形式通常具有不同的X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光电性质、稳定性和溶解度。重结晶溶剂、结晶速率、贮存温度和其他因素可导致一种结晶形式占优。化合物的各种多晶型物可在不同的条件下通过结晶制备。
本发明还包括同位素标记的化合物，它们等同于式(I)所述的那些，但一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界常见的原子质量或质量数的原子所代替。可以引入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别例如 2H、 3H、 13C、 11C、 14C、 15N、 18O、 17O、 31P、 32P、 35S、 18F和 36Cl。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明化合物、其前体药物和所述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐都属于本发明的范围。某些同位素标记的本发明化合物、例如引入放射性同位素(例如 3H和 14C)的那些可用于药物和/或底物组织分布测定。氚、即 3H和碳-14、即 14C同位素是特别优选的，因为它们容易制备和检测。进而，被更重的同位素取代，例如氘、即 2H，由于代谢稳定性更高可以提供治疗上的益处，例如延长体内半衰期或减少剂量需求，因而在有些情况下可能是优选的。同位素标记的本发明式(I)化合物及其前体药物一般可以这样制备，在进行下述流程和/或实施例与制备例所公开的工艺时，用容易得到的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂。
此外，前药也包括在本发明的上下文内。本文所用的术语“前药”是指在体内通过例如在血液中水解转变成其具有医学效应的活性形式的化合物。药学上可接受的前药描述于T.Higuchi和V.Stella，Prodrugs as Novel Delivery Systems，A.C.S.Symposium Series的Vol.14，Edward B.Roche，ed.，Bioreversible Carriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，以及D.Fleisher、S.Ramon和H.Barbra“Improved oral drug delivery：solubility limitations overcome by the use of prodrugs”，Advanced Drug Delivery Reviews(1996)19(2)115-130，每篇引入本文作为参考。
前药为任何共价键合的本发明化合物，当将这种前药给予患者时，其在体内释放母体化合物。通常通过修饰官能团来制备前药，修饰是以使得该修饰可以通过常规操作或在体内裂解产生母体化合物的方式进行的。前药包括，例如，其中羟基、氨基或巯基与任意基团键合的本发明化合物，当将其给 予患者时，可以裂解形成羟基、氨基或巯基。因此，前药的代表性实例包括(但不限于)式(I)化合物的羟基、巯基和氨基官能团的乙酸酯/酰胺、甲酸酯/酰胺和苯甲酸酯/酰胺衍生物。另外，在羧酸(-COOH)的情况下，可以使用酯，例如甲酯、乙酯等。酯本身可以是有活性的和/或可以在人体体内条件下水解。合适的药学上可接受的体内可水解的酯基包括容易在人体中分解而释放母体酸或其盐的那些基团。
药物组合物、制剂和试剂盒
在另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含本发明化合物(还称为“活性组分”)和药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，所述药物组合物包含有效量的活性组分。在一些实施方案中，所述药物组合物包含治疗有效量的活性组分。在一些实施方案中，所述药物组合物包含预防有效量的活性组分。
用于本发明的药学上可接受的赋形剂是指不会破坏一起配制的化合物的药理学活性的无毒载剂、佐剂或媒剂。可以用于本发明组合物中的药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂包括但不限于，离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人类血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白)、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅胶、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇以及羊毛脂。
本发明还包括试剂盒(例如，药物包装)。所提供的试剂盒可以包括本发明化合物、其它治疗剂，以及含有本发明化合物、其它治疗剂的第一和第二容器(例如，小瓶、安瓿瓶、瓶、注射器和/或可分散包装或其它合适的容器)。在一些实施方案中，提供的试剂盒还可以任选包括第三容器，其含有用于稀释或悬浮本发明化合物和/或其它治疗剂的药用赋形剂。在一些实施方案中，提供在第一容器和第二容器中的本发明化合物和其它治疗剂组合形成一个单位剂型。
本发明提供的药物组合物可以通过许多途径给药，包括但不限于：口服给药、肠胃外给药、吸入给药、局部给药、直肠给药、鼻腔给药、口腔给药、阴道给药、通过植入剂给药或其它给药方式。例如，本文使用的肠胃外给药包括皮下给药、皮内给药、静脉内给药、肌肉内给药、关节内给药、动脉内给药、滑膜腔内给药、胸骨内给药、脑脊髓膜内给药、病灶内给药、和颅内的注射或输液技术。
通常，给予有效量的本文所提供的化合物。按照有关情况，包括所治疗的病症、选择的给药途径、实际给予的化合物、个体患者的年龄、体重和响应、患者症状的严重程度，等等，可以由医生确定实际上给予的化合物的量。
当用于预防本发明所述病症时，给予处于形成所述病症危险之中的受试者本文所提供的化合物，典型地基于医生的建议并在医生监督下给药，剂量水平如上所述。处于形成具体病症的危险之中的受试者，通常包括具有所述病症的家族史的受试者，或通过遗传试验或筛选确定尤其对形成所述病症敏感的那些受试者。
还可以长期给予本文所提供的药物组合物(“长期给药”)。长期给药是指在长时间内给予化合物或其药物组合物，例如，3个月、6个月、1年、2年、3年、5年等等，或者可无限期地持续给药，例 如，受试者的余生。在一些实施方案中，长期给药意欲在长时间内在血液中提供所述化合物的恒定水平，例如，在治疗窗内。
可以使用各种给药方法，进一步递送本发明的药物组合物。例如，在一些实施方案中，可以推注给药药物组合物，例如，为了使化合物在血液中的浓度快速提高至有效水平。推注剂量取决于活性组分的目标全身性水平，例如，肌内或皮下的推注剂量使活性组分缓慢释放，而直接递送至静脉的推注(例如，通过IV静脉滴注)能够更加快速地递送，使得活性组分在血液中的浓度快速升高至有效水平。在其它实施方案中，可以以持续输液形式给予药物组合物，例如，通过IV静脉滴注，从而在受试者身体中提供稳态浓度的活性组分。此外，在其它实施方案中，可以首先给予推注剂量的药物组合物，而后持续输液。
口服组合物可以采用散装液体溶液或混悬剂或散装粉剂形式。然而，更通常，为了便于精确地剂量给药，以单位剂量形式提供所述组合物。术语“单位剂型”是指适合作为人类患者及其它哺乳动物的单元剂量的物理离散单位，每个单位包含预定数量的、适于产生所需要的治疗效果的活性物质与合适药学赋形剂。典型的单位剂量形式包括液体组合物的预装填的、预先测量的安瓿或注射器，或者在固体组合物情况下的丸剂、片剂、胶囊剂等。在这种组合物中，所述化合物通常为较少的组分(约0.1至约50重量％，或优选约1至约40重量％)，剩余部分为对于形成所需给药形式有用的各种载体或赋形剂以及加工助剂。
对于口服剂量，代表性的方案是，每天一个至五个口服剂量，尤其是两个至四个口服剂量，典型地是三个口服剂量。使用这些剂量给药模式，每个剂量提供大约0.01至大约20mg/kg的本发明化合物，优选的剂量各自提供大约0.1至大约10mg/kg，尤其是大约1至大约5mg/kg。
为了提供与使用注射剂量类似的血液水平，或比使用注射剂量更低的血液水平，通常选择透皮剂量，数量为大约0.01至大约20％重量，优选大约0.1至大约20％重量，优选大约0.1至大约10％重量，且更优选大约0.5至大约15％重量。
从大约1至大约120小时，尤其是24至96小时，注射剂量水平在大约0.1mg/kg/小时至至少10mg/kg/小时的范围。为了获得足够的稳定状态水平，还可以给予大约0.1mg/kg至大约10mg/kg或更多的预载推注。对于40至80kg的人类患者来说，最大总剂量不能超过大约2g/天。
适于口服给药的液体形式可包括合适的水性或非水载体以及缓冲剂、悬浮剂和分散剂、着色剂、调味剂，等等。固体形式可包括，例如，任何下列组份，或具有类似性质的化合物：粘合剂，例如，微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，例如，淀粉或乳糖，崩解剂，例如，褐藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，例如，硬脂酸镁；助流剂，例如，胶体二氧化硅；甜味剂，例如，蔗糖或糖精；或调味剂，例如，薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味剂。
可注射的组合物典型地基于可注射用的无菌盐水或磷酸盐缓冲盐水，或本领域中已知的其它可注射的赋形剂。如前所述，在这种组合物中，活性化合物典型地为较少的组分，经常为约0.05至10％重量，剩余部分为可注射的赋形剂等。
典型地将透皮组合物配制为含有活性组分的局部软膏剂或乳膏剂。当配制为软膏剂时，活性组分典型地与石蜡或可与水混溶的软膏基质组合。或者，活性组分可与例如水包油型乳膏基质一起配制为 乳膏剂。这种透皮制剂是本领域中公知的，且通常包括用于提升活性组分或制剂的稳定的皮肤渗透的其它组份。所有这种已知的透皮制剂和组份包括在本发明提供的范围内。
本发明化合物还可通过经皮装置给予。因此，经皮给药可使用贮存器(reservoir)或多孔膜类型、或者多种固体基质的贴剂实现。
用于口服给予、注射或局部给予的组合物的上述组份仅仅是代表性的。其它材料以及加工技术等阐述于Remington's Pharmaceutical Sciences,17th edition,1985,Mack Publishing Company,Easton,Pennsylvania的第8部分中，本文以引用的方式引入该文献。
本发明化合物还可以以持续释放形式给予，或从持续释放给药系统中给予。代表性的持续释放材料的描述可在Remington's Pharmaceutical Sciences中找到。
本发明还涉及本发明化合物的药学上可接受的制剂。在一个实施方案中，所述制剂包含水。在另一个实施方案中，所述制剂包含环糊精衍生物。最常见的环糊精为分别由6、7和8个α-1,4-连接的葡萄糖单元组成的α-、β-和γ-环糊精，其在连接的糖部分上任选包括一个或多个取代基，其包括但不限于：甲基化的、羟基烷基化的、酰化的和磺烷基醚取代。在一些实施方案中，所述环糊精为磺烷基醚β-环糊精，例如，磺丁基醚β-环糊精，也称作Captisol。参见，例如，U.S.5,376,645。在一些实施方案中，所述制剂包括六丙基-β-环糊精(例如，在水中，10-50％)。
适应症
本发明化合物待治疗的EED和/或PRC2介导的疾病或病症的例子包括但不限于：弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤、其他淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、间皮瘤、胃癌、恶性横纹肌瘤、肝癌、前列腺癌、乳腺癌、胆管癌和胆囊癌、膀胱癌、脑肿瘤(包括神经母细胞瘤、神经鞘瘤、胶质瘤、胶质母细胞瘤和星形细胞瘤)、宫颈癌、结肠癌、黑色素瘤、子宫内膜癌、食管癌、头颈癌、肺癌、鼻咽癌、卵巢癌、胰腺癌、肾细胞癌、直肠癌、甲状腺癌、甲状旁腺肿瘤、子宫肿瘤和软组织肉瘤，如横纹肌肉瘤(RMS)、卡波济肉瘤、滑膜肉瘤、骨肉瘤和尤因肉瘤。
此外，本发明化合物还可以用于肿瘤免疫。
药物组合
本发明化合物可与一或多种其它活性成份组合用于药物组合物或方法中以治疗本文所述的疾病和病症。其它额外活性成份包括缓和治疗剂针对预期疾病靶标的不利效应的其它治疗剂或药剂。所述组合可用于增加功效，改善其它疾病症状，降低一或多种负效应，或降低本发明化合物的所需剂量。额外活性成份可调配成与本发明化合物分开的药物组合物或可与本发明化合物包括在单一药物组合物中。额外活性成份可与本发明化合物的给药同时、在其之前或在其之后给药。
考虑用于联合治疗的一般化疗剂包括阿那曲唑、比卡鲁胺、硫酸博来霉素、白消安、白消安注射液、卡培他滨、N4-戊氧羰基-5-脱氧-5-氟胞苷、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、环磷酰胺、阿糖胞苷、胞嘧啶阿糖胞苷、阿糖胞苷脂质体注射液、达卡巴嗪、放线菌素(放线菌素D)、盐酸柔红霉素、柠檬酸柔红霉素脂质体注射液、地塞米松、多西他赛、盐酸多柔比星、依托泊苷、磷 酸氟达拉滨、5-氟尿嘧啶、氟他胺、替扎他滨、吉西他滨(二氟脱氧胞苷)、羟基脲、伊达比星、异环磷酰胺、伊立替康、L-天冬酰胺酶、甲酰四氢叶酸钙、美法仑、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、米托蒽醌、麦罗塔、紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇、菲尼克斯(Yttrium90/MX-DTPA)、喷司他丁、以聚本苯丙生20为载体的卡莫司汀植入剂、柠檬酸他莫昔芬、替尼泊苷、6-硫鸟嘌呤、噻替派、替拉扎明、注射用托泊替康盐酸盐、长春碱、长春新碱和长春瑞滨。
此外，本发明化合物可以与免疫检查点抑制剂联合使用。
本发明提供一种治疗由EED和/或PRC2介导的疾病或病症的方法，包括向有需要的患者施用治疗有效量的第一治疗剂，可选有第二治疗剂，其中所述第一治疗剂是EED抑制剂，所述第二治疗剂是其他类型的治疗剂，其中所述疾病或病症选自弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤、其他淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、胃癌、恶性横纹肌瘤和肝癌。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但本发明不局限于这些实施例。
实施例
式(Ⅰ)化合物的制备
本发明还提供了如式(Ⅰ)所示的化合物及中间体的制备方法，所述的方法包括：
方案一：
Figure PCTCN2020125873-appb-000017
将溴化物1在钯催化剂作用下与各类具有R 3基团的硼酸或其等效物发生Suzuki偶联反应，得到目标产物2。
其中，各取代基的定义与上文中的相同。
方案二：
Figure PCTCN2020125873-appb-000018
将化合物1或由方案一获得的化合物2溶于溶剂中，所述溶剂例如但不限于甲醇，乙醇，四氢呋喃，加入金属催化剂，所述金属催化剂例如但不限于10％钯碳，Pd(OH) 2，Al 2O 3，通入氢气，室温或加热条件下反应，得到双键还原的目标产物3。
其中，R 4为R 3基团中双键还原的基团，其他各取代基的定义与上文中的相同。
方案三：
Figure PCTCN2020125873-appb-000019
溴化物1与胺R 3R”NH直接发生取代反应得到目标产物10。
其中，L为N(R”)，其他各取代基的定义与上文中的相同。
方案四：
Figure PCTCN2020125873-appb-000020
首先将卤化物或胺11与取代或未取代的乙烯基硼酸频哪醇酯反应得到硼酸酯12；然后硼酸酯12与溴化物1发生Suzuki反应得到烯烃13；最后烯烃13氢化得到双键还原的目标产物14。
其中，各取代基的定义与上文中的相同。
方案五：
Figure PCTCN2020125873-appb-000021
首先将溴化物1与乙烯基三氟硼酸钾反应得到烯烃化合物15；然后烯烃15与胺R 3R”NH发生加成反应得到目标产物16。
其中，各取代基的定义与上文中的相同。
方案六：
Figure PCTCN2020125873-appb-000022
首先将2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶17与水合肼反应得到化合物18；再用原甲酸三乙酯将化合物18转化为三氮唑产物19；然后三溴化硼脱甲基得到化合物20；然后化合物20与溴化物R 3Br发生取代反应或与醇R 3OH发生Mitusunobu反应得到化合物21，最后将三氮唑产物21与胺发生取代反应得到产物22。
其中，各取代基的定义与上文中的相同。
方案七：
Figure PCTCN2020125873-appb-000023
溴化物1与胺R 3R 3’NH在一氧化碳存在的条件下发生插羰反应得到目标产物23。
其中，各取代基的定义与上文中的相同。
方案八：
Figure PCTCN2020125873-appb-000024
5-氨基-2,4-二氯嘧啶24与羧酸R 3COOH在三氯氧磷存在的条件下缩合得到化合物25，然后化合物25与卤化物RX发生取代反应得到取代酰胺26(此步反应不是必须的)；然后用水合肼处理酰胺化合物26得到化合物27；再用原甲酸三乙酯将化合物27转化为三氮唑产物28；最后将三氮唑产物28与胺发生取代反应得到目标产物29。
其中，各取代基的定义与上文中的相同。
方案九：
Figure PCTCN2020125873-appb-000025
5-溴-尿嘧啶与胺R 3R”NH反应得到氨基化合物30；然后用三氯氧磷处理氨基化合物30得到化合物31；然后用水合肼处理化合物31得到化合物32；再用原甲酸三乙酯将化合物32转化为三氮唑产物33；最后将三氮唑产物33与胺发生取代反应得到目标产物34。
其中，各取代基的定义与上文中的相同。
方案一至九中所有原料均可由试剂公司购买获得或根据常规文献制备而得。
化合物制备实施例
制备实施例1：化合物HJM-001的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000026
步骤1：
室温下，将5-溴-2,4-二氯嘧啶Int.1-1(115g,504.66mmol,64.61mL)溶解在EtOH(800mL)中，然后加入水合肼(纯度85％，51.50g,874.45mmol,50mL)，室温搅拌反应10小时。将反应液过滤，滤饼用乙醇(3×800mL)洗涤3次。所得固体，真空干燥，得到化合物5-溴-2-氯-4-肼基嘧啶Int.1-2(230g，粗品)，白色固体。粗产物直接用于下一步。
步骤2：
室温下，将5-溴-2-氯-4-肼基嘧啶Int.1-2(124g,554.91mmol)溶解在二氧六环(1L)溶剂中， 加入原甲酸三乙酯(131.58g,887.86mmol,147.68mL)，在75℃下搅拌反应2小时，原料反应完全。冷却反应混合物到室温，过滤，滤液浓缩得粗品。粗品用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝5:1-1:1)，得化合物8-溴-5-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶Int.1-3(43g,收率33.2％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.68(s,1H),8.24(s,1H).
步骤3：
室温下，将8-溴-5-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶Int.1-3(2.00g,8.57mmol)和(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲胺Int.1-4盐酸盐(1.92g,9.42mmol)依次加入到N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，接着加入N,N-二异丙基乙胺(3.32g,25.70mmol,4.48mL)，85℃下搅拌反应0.5小时。冷却反应混合物至室温，用水(80mL)稀释，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取两次，合并有机相。将有机相用水(2×50mL)洗涤两次，饱和食盐水(50mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，得到粗品。粗品用石油醚：乙酸乙酯(20：1，60mL)打浆，过滤，得到化合物8-溴-N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺1(2.50g，收率80.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.46(s,1H),8.73(br s,1H),7.84(s,1H),6.92(d,J＝10.0Hz,1H),6.69(dd,J＝3.9,8.6Hz,1H),4.64(s,2H),4.52(t,J＝8.8Hz,2H),3.26(t,J＝8.7Hz,2H).
步骤4：
8-溴-N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺1(50mg,0.14mmol)溶于20mL甲醇中，N 2置换，快速加入10mg 10％Pd/C，H 2置换，氢气球保护下室温反应2天，过滤，滤饼用甲醇洗涤两次。滤液合并浓缩后由制备HPLC分离制备得到黄色固体HJM-001(13mg,收率33.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.40(s,1H),8.62(s,1H),7.68(t,J＝6.8Hz,1H),7.04–6.81(m,2H),6.71(dd,J＝8.8,4.0Hz,1H),4.68(d,J＝4.0Hz,2H),4.54(t,J＝8.8Hz,2H),3.28(t,J＝8.8Hz,2H).LCMS[M+H] +＝286.2.
制备实施例2：化合物HJM-002的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000027
Ar保护下，将8-溴-N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺1(300mg,0.83mmol)，环丙基硼酸(710mg,8.26mmol)和NaHCO 3(264mg,2.49mmol)溶于18mL 1,4-二氧六环和水(5:1)的混合溶剂中，室温下加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(59mg,0.08mmol)，反应液加热至100℃反应16小时，TLC检测反应完全，停止加热，自然冷至室温，减压浓缩，由制备HPLC分离得到白色固体HJM-002(3.0mg,收率1.1％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.24(s,1H),7.44(d,J＝0.8Hz,1H),6.87–6.80(m,1H),6.66–6.58(m,1H),4.72(s,2H),4.59–4.51(m,2H),3.35–3.32(m,2H),2.12–2.02(m,1H),1.01–0.94(m,2H),0.87–0.81(m,2H).LCMS[M+H] +＝326.3.
制备实施例3：化合物HJM-003的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000028
步骤1：
Ar保护下，将8-溴-N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺1(400mg,1.09mmol)，呋喃-2-硼酸(123mg,1.09mmol)和NaHCO 3(369mg,4.39mmol)溶于1,4-二氧六环和水(10:3)的混合溶剂(13mL)中，室温下加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(86mg,0.11mmol)，反应液加热至105℃反应2小时，TLC检测反应完全，停止加热，自然冷至室温，减压浓缩，由硅胶柱层析分离制备(DCM:MeOH＝20:1)得到黄色固体N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺(150mg,收率39.0％)，LCMS[M+H] +＝352.1。
步骤2：
化合物N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺(150mg,0.42mmol)溶于甲醇(10mL)中，N 2置换，快速加入30mg Rh/Al 2O 3，H 2置换三次，氢气球保护下加热至40℃反应3天，过滤，滤饼用甲醇洗涤两次。滤液合并浓缩后由制备HPLC分离制备得到黄色固体HJM-003(12mg,收率8.0％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.32(s,1H),7.89(s,1H),8.87-8.82(m,1H),6.66-6.62(m,1H),5.16-5.14(m,1H),4.78(s,2H),4.57(t,J＝8.8Hz,2H),4.15-4.14(m,1H),3.94-3.92(m,1H),3.37-3.35(m,2H),2.42-2.41(m,1H),2.10-2.04(m,3H).LCMS[M+H] +＝356.1.
制备实施例4：化合物HJM-004的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000029
以3,4-二氢-2H-吡喃-6-硼酸频哪醇酯为原料，按照与制备实施例3相似的方法，制备得到白色固体化合物N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(四氢-2H-吡喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺HJM-004(9mg,收率9.9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.41(s,1H),8.57(d,J＝4.4H Z,1H),7.62(s,1H),6.96-6.91(m,1H),6.71-6.68(m,1H),4.66-4.63(m,3H),4.55-4.51(m,2H),4.04(d,J＝12.0H Z,1H),3.60-3.56(m,1H),3.30-3.26(m,2H),2.03-2.01(m,1H),1.88-1.87(m,1H),1.69-1.57(m,4H).LCMS[M+H] +＝370.2.
制备实施例5：化合物HJM-005的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000030
步骤1：
N 2保护下，将3-溴-2-甲基吡啶(1.0g,5.84mmol)，乙烯基硼酸频哪醇酯(2mL,11.7mmol)和三乙胺(2.4mL,17.52mmol)溶于甲苯(20mL)中，室温下加入醋酸钯(129mg,0.58mmol)和三(邻甲基苯基)膦(176mg,0.58mmol)，N 2置换三次后反应液加热至100℃反应18小时，TLC检测反应完全，停止加热，自然冷至室温，减压浓缩，硅胶柱层析(PE:EA＝5:1)得到棕黄色液体2(500mg,收率35.0％)，LCMS[M+H] +＝246.4。
步骤2：
N 2保护下，将8-溴-N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺1(200mg,0.55mmol)，硼酸频哪醇酯2(405mg,1.65mmol)和NaHCO 3(292mg,2.75mmol)溶于1,4-二氧六环和水(3:1)的混合溶剂(8mL)中，室温下加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(36mg,0.05mmol)，反应液加热至100℃反应2小时，TLC检测反应完全，停止加热，自然冷至室温，减压浓缩，硅胶柱层析(DCM:MeOH＝20:1)得到白色固体3(150mg,收率90.1％)，LCMS[M+H] +＝403.4。
步骤3：
化合物3(150mg,0.372mmol)溶于四氢呋喃(30mL)和甲醇(30mL)的混合溶剂中，N 2置换，快速加入30.0mg 10％Pd/C，H 2置换，氢气球保护下室温搅拌2小时，过滤，滤饼用甲醇洗涤两次。滤液合并浓缩后由制备HPLC分离得到白色固体HJM-005(29.0mg,收率19.2％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.44(s,1H),8.66(dd,J＝5.6,1.2Hz,1H),8.56(s,1H),8.29(d,J＝8.0Hz,1H),7.80(d,J＝7.6,6.0Hz,1H),7.50(s,1H),7.01-6.88(m,1H),6.70(dd,J＝8.8,4.0Hz,1H),4.65(s,2H),4.54(t,J＝8.8Hz,2H),3.31-3.16(m,4H),3.11-3.00(m,2H),2.77(s,3H).LCMS[M+H] +＝405.2.
制备实施例6：化合物HJM-006的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000031
步骤1：
N 2保护下，将哌啶(0.18mL,1.98mmol)和三乙胺(0.27mL,1.98mmol)溶于乙腈(3mL)中，室温下加入3-氯丙烯基-1-硼酸频哪醇酯(200mg,0.99mmol)，N 2置换三次后反室温搅拌过夜，TLC检测反应完全，减压浓缩得到粗品4(400mg,定量产率)，未纯化直接进行下一步反应。LCMS[M+H] +＝252.3。
步骤2：
N 2保护下，将硼酸频哪醇酯4(205mg,crude)，8-溴-N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺1(150mg,0.41mmol)和NaHCO 3(131mg,1.24mmol)溶于1,4-二氧六环和水(3:1)的混合溶剂(8mL)中，室温下加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(30mg,0.04mmol)，反应液加热至100℃反应2小时，TLC检测反应完全，停止加热，自然冷至室温，减压浓缩，由制备HPLC分离得到棕色粘稠状固体HJM-006(70mg，收率41.9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.53(s,1H),8.98(s,1H),7.80(s,1H),7.13–7.02(m,1H),6.98–6.91(m,1H),6.85(d,J＝15.6Hz,1H),6.71(dd,J＝8.8,4.0Hz,1H),4.73(s,2H),4.55(t,J＝8.8Hz,2H),3.99–3.87(m,2H),3.46(d,J＝11.6Hz,2H),3.29(t,J＝8.8Hz,2H),2.97–2.82(m,2H),1.92–1.78(m,2H),1.77–1.57(m,3H),1.48–1.30(m,1H).LCMS[M+H] +＝409.6.
制备实施例7：化合物HJM-007的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000032
以吗啉为原料，按照与制备实施例6相似的方法，制备得到白色固体HJM-007(30mg,收率26.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.44(s,1H),8.66(t,J＝5.2Hz,1H),7.68(s,1H),7.15–7.00(m,1H),6.99–6.90(m,1H),6.70(dd,J＝8.8,4.0Hz,1H),6.57(d,J＝15.6Hz,1H),4.69(d,J＝4.8Hz,2H),4.53(t,J＝8.8Hz,2H),3.63–3.56(m,4H),3.26(t,J＝8.8Hz,2H),3.15(d,J＝6.4Hz,2H),2.43(s,4H).LCMS[M+H] +＝411.2.
制备实施例8：化合物HJM-008的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000033
化合物HJM-006(60mg,0.15mmol)溶于甲醇(6mL)中，N 2置换，快速加入10.0mg 10％Pd/C，H 2置换，氢气球保护下室温搅拌2小时，过滤，滤饼用甲醇洗涤两次。滤液合并浓缩后由制备HPLC分离得到白色固体HJM-008(4.2mg,收率7.0％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.27(s,1H),7.61(s,1H),6.84(t,J＝9.6Hz,1H),6.63(dd,J＝8.8,4.0Hz,1H),4.74(s,2H),4.57(t,J＝8.8Hz,2H),3.36(t,J＝8.8Hz,2H),3.33–3.31(m,4H),3.15–3.09(m,2H),2.88(t,J＝7.2Hz,2H),2.23–2.11(m,2H),1.95–1.51(m,6H).LCMS[M+H] +＝411.4.
制备实施例9：化合物HJM-009的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000034
步骤1：
N 2保护下，将8-溴-N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺1(200mg,0.55mmol)，乙烯基三氟硼酸钾(148mg,1.10)和NaHCO 3(175mg,1.65mmol)溶于1,4-二氧六环和水(3:1)的混合溶剂(12mL)中，室温下加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(37mg,0.05mmol)，反应液加热至100℃反应2小时，TLC检测反应完全，停止加热，自然冷至室温，减压浓缩，硅胶柱层析(DCM:MeOH＝50:1)得到黄色固体5(150mg,收率87.7％)，LCMS[M+H] +＝312.3。
步骤2：
Ar保护下，将化合物5(50mg,0.16mmol)和哌啶(0.03mL,0.32mmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)中，室温下加入双-(2-甲基烯丙基)环辛-1,5-二烯钌(3mg,0.01mmol)，1,5-双(二苯基膦)戊烷(4mg,0.01mmol)和三氟甲磺酸(0.01mL)，反应液加热至100℃反应16小时，TLC检测反应完全，停止加热，自然冷至室温，减压浓缩，由制备HPLC分离得到白色固体HJM-009(6.0mg,收率9.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.39(s,1H),8.49(t,J＝4.8Hz,1H),7.57(s,1H),7.03–6.85(m,1H),6.76–6.64(m,1H),4.65(d,J＝4.8Hz,2H),4.55(t,J＝8.8Hz,2H),4.08–4.00(m,1H),3.34–3.26(m,6H),1.52–1.45(m,7H),1.37–1.27(m,2H).LCMS[M+H] +＝397.4.
制备实施例10：化合物HJM-010的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000035
步骤1：
N 2保护下，将8-溴-N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺1(200mg,0.55mmol)，(E)-1-乙氧基乙烯基-2-硼酸频那醇酯(109mg,0.55mmol)和NaHCO 3(140mg,1.667mmol)溶于1,4-二氧六环和水(4:1)的混合溶剂(10mL)中，室温下加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(60mg,0.081mmol)，反应液加热至100℃反应8小时，TLC检测反应完全，停止加热，自然冷至室温，加水及乙酸乙酯，分层，水相用乙酸乙酯萃取(2×20mL)，有机相合并后依次用水(2×20mL)、饱和食盐水洗，Na 2SO 4干燥、过滤、浓缩，硅胶柱层析(DCM:MeOH＝100:1)得到黄色固体6(50mg,收率24.9％)，LCMS[M+H] +＝356.1。
步骤2：
化合物6(50mg,0.14mmol)溶于甲醇(10mL)中，N 2置换，快速加入50.0mg 10％Pd/C，H 2置换，氢气球保护下室温搅拌6小时，过滤，滤饼用甲醇洗涤两次。滤液合并浓缩后由制备HPLC分离得到黄色固体HJM-010(7.0mg,收率14.1％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.27(s,1H),7.71(s,1H),6.85-6.83(d,J＝9.6Hz,1H),6.66-6.63(m,1H),4.76(s,2H),4.59-4.55(m,2H),3.78-3.75(m,2H),3.53-3.48(m,2H),3.37-3.35(m,2H),3.06-3.03(m,2H),1.13-1.12(m,3H).LCMS[M+H] +＝358.4.
制备实施例11：化合物HJM-011的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000036
以反-3-甲氧基-1-丙烯基硼酸频哪醇酯为原料，按照与制备实施例10相似的方法，制备得到黄色固体HJM-011(90mg,收率64.3％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.23(s,1H),7.53(s,1H),6.84-6.81(d,J＝9.2Hz,1H),6.64-6.61(m,1H),4.73(s,2H),4.58-4.54(m,2H),3.46-3.43(m,2H),3.35-3.30(m,5H),2.87-2.84(m,2H),2.00-1.97(m,2H).LCMS:[M+H] +＝358.4.
制备实施例12：化合物HJM-012的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000037
步骤1：
N 2保护下，将1,4-二甲氧基-2-丁炔(500mg,4.38mmol)和三乙胺(0.27mL,1.98mmol)溶于正辛烷(5mL)中，室温下加入4-二甲氨基苯甲酸(36mg,1.06mmol)和频哪醇硼烷(2.8g,21.90mmol)，反应液加热至100℃反应12小时，TLC检测反应完全，停止加热，自然冷至室温，减压浓缩得到黑色油状粗品7(定量产率)，未纯化直接进行下一步反应。
步骤2-3：
然后以中间体7为原料，按照与制备实施例10相似的方法，制备得到黄色固体HJM-012(35mg,收率22.9％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.23(s,1H),7.55(s,1H),6.86-6.82(m,1H),6.65-6.62(m,1H),4.73(s,2H),4.56(t,J＝8.8Hz,2H),3.87-3.65(m,2H),3.37-3.33(m,3H),3.31-3.30(m,5H),3.23(s,3H),2.11-2.08(m,2H).LCMS[M+H] +＝402.2.
制备实施例13：化合物HJM-013的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000038
步骤1：
将2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶(15g,83.8mmol)溶于200mL乙醇中，室温下缓慢加入水合肼(5.42g,92.18mmol)，室温搅拌2小时，TLC检测反应完全，静置，过滤，滤饼真空干燥得到固体化合物2-氯-5-甲氧基-4-肼基-嘧啶(10.5g,收率72.0％)，LCMS[M+H] +＝175.3。
步骤2：
N 2保护下，将2-氯-5-甲氧基-4-肼基-嘧啶(10.5g,60.14mmol)溶于100mL原甲酸三乙酯的溶液加热至150℃搅拌2小时，TLC检测反应完全，停止加热，自然冷至室温，过滤，滤饼真空干燥得到固体化合物5-氯-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶(7g,收率63.6％)，LCMS[M+H] +＝185.3。
步骤3：
N 2保护下，将5-氯-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶(184mg,1.0mmol)溶于10mL 1,2-二氯乙烷中，冰水浴下缓慢加入三溴化硼(10mL,10mmol)，反应液加热至85℃搅拌过夜，TLC检测反应完全，停止加热，自然冷至室温后在冰水浴下加1M Na 2CO 3溶液淬灭反应，反应液室温搅拌1小时后用饱和NH 4Cl溶液及乙酸酸化至pH 6-7，反应液分层，水相用乙酸乙酯萃取(2×20mL)，有机相合并后用饱和食盐水(2×20mL)洗，Na 2SO 4干燥、过滤、浓缩得到5-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-醇(100mg,收率47.0％)，LCMS[M+H] +＝215.2。(备注：有时会得到5-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-醇)
步骤4：
N 2保护下，将5-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-醇(100mg,0.47mmol)溶于5mL四氢呋喃中，依次加入三乙胺(119mg,1.176mmol)和4-(2-溴乙基)吗啉(228mg,1.176mmol)，反应液加热至75℃搅拌过夜，TLC检测反应完全，停止加热，自然冷至室温，减压浓缩，由制备TLC分离得到固体化合物4-(2-((5-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-基)氧基)乙基)吗啉(70mg,收率46.1％)，LCMS[M+H] +＝328.0。
步骤5：
N 2保护下，将化合物4-(2-((5-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-基)氧基)乙基)吗啉(70mg,0.213mmol)溶于3mL二甲亚砜中，依次加入5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲胺Int.1-4盐酸盐(86mg,0.427mmol)和三乙胺(86mg,0.853mmol)，反应液加热至75℃搅拌过夜，第二天TLC检测反应完全，停止加热，自然冷至室温，减压浓缩，由制备TLC分离得到白色固体HJM-013(20mg,收率22.6％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.28(s,1H),7.49(s,1H),6.87–6.79(m,1H),6.63(dd,J＝8.4,3.6Hz,1H),4.71(s,2H),4.60–4.51(m,4H),4.13-3.96(m,4H),3.72–3.68(m,2H),3.38–3.33(m,6H).
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.45(s,1H),8.38(t,J＝4.8Hz,1H),7.47(s,1H),6.94(t,J＝9.6Hz,1H),6.70(dd,J＝8.4,3.6Hz,1H),4.62(t,J＝4.8Hz,2H),4.56–4.52(m,4H),4.37-3.95(m,4H),3.62(t,J＝4.4Hz,4H),3.29(t,J＝8.4Hz,4H).LCMS[M+H] +＝415.2.
制备实施例14：化合物HJM-014的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000039
N 2保护下，将5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲胺Int.1-4盐酸盐(131mg,0.65mmol)和三乙胺(0.15mL,1.08mmol)溶于3mL二甲亚砜中，室温下加入5-氯-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶1(100mg,0.54mmol)，反应液室温搅拌16小时，TLC检测反应完全，减压浓缩，由制备HPLC分离得到白色固体HJM-014(63mg,收率36.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.39(s,1H),8.11(t,J＝5.2Hz,1H),7.28(s,1H),6.99-6.87(m,1H),6.69(dd,J＝8.8,4.0Hz,1H),4.61(d,J＝4.8Hz,2H),4.54(t,J＝8.8Hz,2H),3.28(t,J＝8.8Hz,2H),2.56–2.43(m,3H).LCMS[M+H] +＝316.1.
制备实施例15：化合物HJM-015的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000040
步骤1：
N 2保护下，将5-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-醇(100mg,0.47mmol)溶于二甲亚砜(3mL)中，依次加入三乙胺(94mg,0.93mmol)和异丙基碘(158mg,0.93mmol)，反应液加热至75℃搅拌过夜，TLC检测反应完全，停止加热，自然冷至室温，将反应液倒入水中淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取(2×20mL)，有机相合并后用饱和食盐水(2×5mL)洗，Na 2SO 4干燥、过滤、浓缩，硅胶柱层析(PE:EA＝2:1)得到白色固体化合物5-溴-8-异丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶(30mg,收率25.2％)，LCMS[M+H] +＝257.1。
步骤2：
N 2保护下，将5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲胺Int.1-4盐酸盐(48mg,0.23mmol)和三乙胺(23mg,0.23mmol)溶于二甲亚砜(2mL)中，室温下加入5-溴-8-异丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶(30mg,0.12mmol)，反应液加热至75℃搅拌2小时，TLC检测反应完全，停止加热，自然冷至室温，减压浓缩，由制备HPLC分离得到白色固体HJM-015(5mg,收率12.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.39(s,1H),8.16(t,J＝4.8Hz,1H),7.31(s,1H),7.01-6.87(m,1H),6.70(dd,J＝8.6,3.9Hz,1H),4.83-4.77(m,1H),4.60(d,J＝4.8Hz,2H),4.54(t,J＝8.8Hz,2H),3.28(t,J＝8.7Hz,2H),1.29(s,3H),1.27(s,3H).LCMS[M+H] +＝344.1.
制备实施例16：化合物HJM-016的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000041
步骤1：
N 2保护下，将5-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-醇(50mg,0.29mmol)和四氢吡喃-4-醇(44mg,0.44mmol)溶于无水甲苯(5mL)中，依次加入偶氮二甲酸二乙酯DEAD(102mg,0.59mmol)和三苯基膦(154mg,0.59mmol)，反应液加热至110℃搅拌过夜，第二天TLC检测反应完全，停止加热，自然冷至室温，减压浓缩，由制备TLC分离得到黄色固体化合物5-氯-8-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶(30mg,收率41.1％)，LCMS[M+H] +＝255.1。
步骤2：
N 2保护下，将化合物5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲胺Int.1-4盐酸盐(48mg,0.236mmol)和三乙胺(0.05mL,0.36mmol)溶于二甲亚砜(5mL)中，缓慢加入化合物5-氯-8-(四氢-2H-吡喃-4-基)[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶(30mg,0.12mmol)，反应液加热至50℃搅拌2小时，TLC检测反应完全，停止加热，自然冷至室温，减压浓缩，由制备HPLC分离纯化得到白色固体HJM-016(3.3mg,收率7.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.43(s,1H),8.31(s,1H),7.40(s,1H),6.98-6.89(m,1H),6.70(dd,J＝8.8,4.0Hz,1H),4.78-4.69(m,1H),4.61(d,J＝4.4Hz,2H),4.54(t,J＝8.8Hz,2H),3.92-3.83(m,2H),3.45–3.40(m,2H),3.32-3.25(m,2H),2.05-1.90(m,2H),1.71-1.56(m,2H).LCMS[M+H] +＝386.3.
制备实施例17：化合物HJM-017的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000042
以环丁醇为原料，按照与制备实施例16相似的方法，制备得到白色固体HJM-017(32mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.39(s,1H),8.17–8.09(m,1H),7.16(s,1H),6.98–6.89(m,1H),6.69(dd,J＝8.8,4.0Hz,1H),4.82(q,J＝7.2Hz,1H),4.62–4.49(m,4H),3.27(t,J＝8.8Hz,2H),2.47–2.36(m,2H),2.18–2.03(m,2H),1.84-1.75(m,1H),1.66-1.59(m,1H).LCMS[M+H] +＝356.2.
制备实施例18：化合物HJM-018的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000043
以3-羟甲基四氢呋喃为原料，按照与制备实施例16相似的方法，制备得到白色固体HJM-018(39mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.40(s,1H),8.19(t,J＝5.2Hz,1H),7.31(s,1H),6.94(t,J＝9.6Hz,1H),6.70(dd,J＝8.4,3.6Hz,1H),5.28–5.22(m,1H),4.60(d,J＝4.8Hz,2H),4.54(t,J＝8.8Hz,2H),3.94–3.81(m,3H),3.76(td,J＝8.0,4.4Hz,1H),3.28(t,J＝8.4Hz,2H),2.22–1.96(m,2H).LCMS[M+H] +＝372.1.
制备实施例19：化合物HJM-019的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000044
以羟甲基环丙烷为原料，按照与制备实施例16相似的方法，制备得到白色固体HJM-019(21mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.39(s,1H),8.14(t,J＝5.2Hz,1H),7.28(s,1H),6.93(t,J＝9.6Hz,1H),6.69(dd,J＝8.4,4.0Hz,1H),4.60(d,J＝4.8Hz,2H),4.53(t,J＝8.8Hz,2H),3.97(d,J＝7.2Hz,2H),3.27(t,J＝8.8Hz,2H),,1.33–1.23(m,1H),0.63–0.54(m,2H),0.35-0.31(m,2H).LCMS[M+H] +＝356.1.
制备实施例20：化合物HJM-020的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000045
以4-羟甲基四氢吡喃为原料，按照与制备实施例16相似的方法，制备得到白色固体HJM-020(23mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ9.38(s,1H),8.13(t,J＝5.2Hz,1H),7.29(s,1H),6.93(t,J＝8.8Hz,1H),6.70-6.67(m,1H),4.60(d,J＝5.2Hz,2H),4.53(t,J＝8.8Hz,2H),3.99(d,J＝6.4Hz,2H),3.89(dd,J＝3.2,11.2Hz,2H),3.31-3.25(m,4H),2.00-1.97(m,1H),1.71-1.68(m,2H),1.38-1.28(m,2H).LCMS[M+H] +＝400.0.
制备实施例21：化合物HJM-021的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000046
步骤1：
将化合物3-羟甲基-2-甲基吡啶(1.6g,13.0mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，冰水浴及N 2保护下，缓慢加入三溴化磷(1.5mL,15.6mmol)，反应液室温搅拌过夜，TLC检测反应完全，减压浓缩得到黄色固体3-溴甲基-2-甲基吡啶的氢溴酸盐(3.5g,收率99.0％)，LCMS[M+H] +＝186.1。
步骤2：
将2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶(5.0g,27.9mmol)溶于1,2-二氯乙烷(75mL)中，冰水浴及N 2保护下缓慢加入三溴化硼(13.5mL,140mmol)，反应液加热至80℃搅拌过夜，TLC检测反应完全，停止加热，自然冷至室温后在冰水浴下加1M NaOH溶液淬灭反应，反应液室温搅拌1小时后用饱和NH 4Cl溶液及乙酸酸化至pH 6-7，反应液分层，水相用乙酸乙酯萃取(2×20mL)，有机相合并后用饱和食盐水(2×20mL)洗，Na 2SO 4干燥、过滤、浓缩，硅胶柱层析(PE:EA＝5:1)得到固体化合物2,4-二氯嘧啶-5-醇(4.0g,收率86.9％)，LCMS[M+H] +＝162.8。
步骤3：
N 2保护下，将化合物2,4-二氯嘧啶-5-醇(1.8g,10.9mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，依次加入3-溴甲基2-甲基吡啶的氢溴酸盐(1.5mL,13.1mmol)和NaHCO 3(1.1g,13.1mmol)，反应液室温搅拌过夜，TLC检测反应完全，加水淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取(2×20mL)，有机相合并后用饱和食盐水(2×20mL)洗，Na 2SO 4干燥、过滤、浓缩得到黄色固体2,4-二氯-5-((2-甲基吡啶-3-基)甲氧基)嘧啶(1.75g,收率59.4％)，LCMS:[M+H] +＝269.9。
步骤4：
将化合物2,4-二氯-5-((2-甲基吡啶-3-基)甲氧基)嘧啶(1.75g,6.48mmol)溶于乙醇(30mL)中，室温下缓慢加入85％水合肼(457.4mg,7.78mmol)，室温搅拌过夜，TLC检测反应完全，减压浓缩得到粗品化合物2-氯-4-肼基-5-((2-甲基吡啶-3-基)甲氧基)嘧啶(2.0g,收率99.0％)，LCMS[M+H] + ＝266.2。
步骤5：
N 2保护下，将粗品化合物2-氯-4-肼基-5-((2-甲基吡啶-3-基)甲氧基)嘧啶(2.0g,7.51mmol)溶于15mL原甲酸三乙酯的溶液加热至150℃搅拌过夜，TLC检测反应完全，停止加热，自然冷至室温，减压浓缩，硅胶柱层析得到黄色固体5-氯-8-((2-甲基吡啶-3-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶(600mg,收率33.7％)，LCMS[M+H] +＝276.2。
步骤6：
N 2保护下，将化合物5-氯-8-((2-甲基吡啶-3-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶(150mg,0.545mmol)溶于二甲亚砜(5mL)中，依次加入5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲胺Int.1-4(273mg,1.636mmol)和三乙胺(276mg,2.727mmol)，反应液加热至75℃搅拌过夜，TLC检测反应完全，停止加热，自然冷至室温，加水及乙酸乙酯，分层，水相用乙酸乙酯萃取(2×20mL)，有机相合并后依次用水(2×20mL)、饱和食盐水洗，Na 2SO 4干燥、过滤、浓缩，硅胶柱层析(DCM:MeOH＝20:1)得到白色固体HJM-021(160mg,收率72.2％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.45(s,1H),8.75(d,J＝5.2Hz,1H),8.47(d,J＝7.6Hz,1H),8.34(s,1H),7.89–7.78(m,1H),7.50(s,1H),6.94(t,J＝9.6Hz,1H),6.70(dd,J＝8.4,3.2Hz,1H),5.45(s,2H),4.61(d,J＝3.2Hz,2H),4.54(t,J＝8.4Hz,2H),3.28(t,J＝8.4Hz,2H),2.76(s,3H).LCMS[M+H] +＝407.3.
制备实施例22：化合物HJM-022的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000047
N 2保护下，将8-溴-N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺1(83mg,0.23mmol)和环丙基甲胺(3mL)置于密封管中，然后该溶液加热至110℃搅拌1.5小时，TLC检测反应完全，停止加热，自然冷至室温后减压浓缩，由制备HPLC分离纯化得到白色固体HJM-022(16mg,收率20％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.32(s,1H),7.66(t,J＝5.6Hz,1H),6.92(t,J＝9.2Hz,1H),6.83(s,1H),6.69(q,J＝4.0Hz,1H),5.14(t,J＝5.6Hz,1H),4.56–4.50(m,4H),3.27(t,J＝8.8Hz,2H),3.00(t,J＝6.4Hz,2H),1.15–1.11(m,1H),0.48–0.44(m,2H),0.25–0.21(m,2H).LCMS[M+H] +＝355.4.
制备实施例23：化合物HJM-023的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000048
以N-(2-氨基乙基)吗啉为原料，按照与制备实施例22相似的方法，制备得到色固体HJM-023(105mg,收率46.5％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.28(s,1H),8.50(s,1H),7.07(s,1H),6.95-6.78(m,1H),6.68-6.65(m,1H),4.65(s,2H),4.60(t,J＝8.7Hz,2H),3.94-3.81(m,4H),3.52(t,J＝6.2Hz,2H),3.38-3.29(m,4H),3.09(t,J＝5.7Hz,2H),3.03-2.97(m,4H).LCMS[M+H] +＝414.2.
制备实施例24：化合物HJM-024的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000049
步骤1：
将N-(2-氨基乙基)吗啉(2g,15.38mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，室温下缓慢加入二碳酸二叔丁酯(6.7g,30.77mmol)，室温搅拌2小时，TLC检测反应完全，减压浓缩，硅胶柱层析(PE:EA＝3.3:1)得到固体化合物8(2.4g,收率67.0％)，LCMS[M+H] +＝231.2。
步骤2：
N 2保护下，将化合物8(2.4g,10.43mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，冰水浴下缓慢加入60％氢化钠(626mg,15.65mmol)，冰水浴下搅拌30分钟后滴加碘甲烷(1.3mL,20.86mmol)，反应温度保持在0℃继续搅拌2小时，TLC检测反应完全，将反应液倒入水中淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，有机相合并后用饱和食盐水(5mL×2)洗，Na 2SO 4干燥、过滤、浓缩，硅胶柱层析(PE:EA＝3.3:1)得到固体化合物9(1.5g,收率59.1％)，LCMS[M+H] +＝245.2。
步骤3：
将化合物9(1.5g,15.38mmol)溶于2M盐酸的1,4-二氧六环溶液(4mL)中，室温搅拌2小时，TLC检测反应完全，反应液浓缩，所得粗品用乙酸乙酯洗涤，得到固体化合物N-甲基-2-吗啉基乙胺(500mg,收率56.5％)，未经纯化直接进行下一步反应。
步骤4：
以N-甲基-2-吗啉基乙胺为原料，按照与制备实施例22相似的方法，制备得到色固体HJM-024(16mg,收率13.7％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.28(s,1H),7.11(s,1H),6.88-6.75(m,1H),6.62(dd,J＝8.4,3.6Hz,1H),4.69(s,2H),4.56(t,J＝8.8Hz,2H),3.70(t,J＝6.8Hz,2H),3.55-3.47(m,4H),3.35(t,J＝8.8Hz,2H),2.95(s,3H),2.59(t,J＝6.8Hz,2H),2.50-2.40(m,4H).LCMS[M+H] +＝428.4.
制备实施例25：化合物HJM-025的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000050
N 2保护下，将8-溴-N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺1(150mg,0.41mmol)和二甲胺的四氢呋喃溶液(1M,4.0mL)溶于无水甲苯(10mL)中，室温下加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(60mg,0.08mmol)，CO置换三次后，CO气球保护下加热至110℃反应过夜(2MP)，TLC检测反应完全，停止加热，自然冷至室温，由制备HPLC分离纯化得到白色固体HJM-025(7mg,收率4.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.42(s,1H),8.85(s,1H),7.74(s,1H),6.97-6.93(m,1H),6.72-6.69(m,1H),4.70(s,2H),4.54(t,J＝8.8Hz,2H),3.29-3.27(m,2H),2.99-2.90(m,6H).LCMS[M+H] +＝357.2.
制备实施例26：化合物HJM-026的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000051
以二乙胺为原料，按照与制备实施例25相似的方法，制备得到白色固体HJM-026(6.5mg)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.29(s,1H),7.79(s,1H),6.85(t,J＝9.2Hz,1H),6.64(dd,J＝8.8,4.0Hz,1H),4.80(s,2H),4.57(t,J＝8.8Hz,2H),3.64-3.56(m,2H),3.37(t,J＝8.4Hz,4H),1.36–1.30(m,3H),1.29-1.11(m,3H).LCMS[M+H] +＝385.1.
制备实施例27：化合物HJM-027的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000052
以吗啉为原料，按照与制备实施例25相似的方法，制备得到黄色固体HJM-027(62mg,收率18.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.36(s,1H),8.89-8.88(m,1H),7.78(s,1H),6.98-6.91(m,1H),6.71-6.68(m,1H),4.69(s,2H),4.53(t,J＝8.8Hz,2H),3.60-3.59(m,4H),3.50-3.46(m,2H),3.29-3.27(m,2H),2.67-2.66(m,2H).LCMS[M+H] +＝399.2.
制备实施例28：化合物HJM-028的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000053
以哌啶为原料，按照与制备实施例25相似的方法，制备得到白色固体HJM-028(9mg,收率4.3％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.33(s,1H),7.85(s,1H),6.84-6.82(m,1H),6.65-6.61(m,1H),4.80(s,2H),4.57(t,J＝8.8Hz,2H),3.76-3.78(m,2H),3.39-3.34(m,4H),1.69-1.58(m,6H).LCMS[M+H] +＝397.4.
制备实施例29：化合物HJM-029的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000054
以环丙胺为原料，按照与制备实施例25相似的方法，制备得到白色固体HJM-029(16mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.49(s,1H),9.20(t,J＝5.2Hz,1H),8.76(d,J＝4.0Hz,1H),8.30(s,1H),6.95(dd,J＝10.2,8.8Hz,1H),6.71(dd,J＝8.8,4.0Hz,1H),4.75(d,J＝5.2Hz,2H),4.54(t,J＝8.8Hz,2H),3.29(t,J＝8.8Hz,2H),2.94-2.87(m,1H),0.82-77(m,2H),0.62–0.53(m,2H).LCMS[M+H] +＝369.1.
制备实施例30：化合物HJM-030的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000055
步骤1：
将5-氨基-2,4-二氯嘧啶(1.0g,6.13mmol)及环丙烷甲酸(1.5mL,18.4mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)中，N 2保护下缓慢加入三氯氧磷(0.2mL,2.18mmol)，反应液加热至70℃搅拌过夜，TLC检测反应完全，停止加热，自然冷至室温后加饱和NaHCO 3溶液淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取(2×20mL)，有机相合并后用饱和食盐水(2×20mL)洗，Na 2SO 4干燥、过滤、浓缩，硅胶柱层析(PE:EA＝5:1)得到白色固体化合物N-(2,4-二氯嘧啶-5-基)环丙烷甲酰胺(1.2g,收率84.7％)，LCMS [M+H] +＝232.1。
步骤2：
将化合物N-(2,4-二氯嘧啶-5-基)环丙烷甲酰胺(600mg,2.60mmol)溶于乙醇(20mL)中，室温下缓慢加入水合肼(0.18mL,3.12mmol)，室温搅拌过夜，TLC检测反应完全，减压浓缩得到粗品化合物N-(2-氯-4-肼基嘧啶-5-基)环丙烷甲酰胺(590mg,定量产率)，LCMS[M+H] +＝228.2。
步骤3：
N 2保护下，将化合物N-(2-氯-4-肼基嘧啶-5-基)环丙烷甲酰胺(590mg,2.60mmol)溶于20mL原甲酸三乙酯的溶液加热至150℃搅拌3小时，TLC检测反应完全，停止加热，自然冷至室温，减压浓缩，硅胶柱层析(PE:EA＝5:1)得到化合物N-(5-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-基)环丙烷甲酰胺(120mg,收率19.2％)，LCMS[M+H] +＝238.1。
步骤4：
N 2保护下，将5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲胺Int.1-4盐酸盐(153mg,0.75mmol)和三乙胺(0.2mL,1.51mmol)溶于乙腈(5mL)中，加入化合物N-(5-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-基)环丙烷甲酰胺(120mg,0.51mmol)后反应液加热至50℃搅拌2小时，TLC检测反应完全，停止加热，自然冷至室温，减压浓缩，由制备HPLC分离纯化得到白色固体HJM-030(50mg,收率26.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.19(s,1H),9.43(s,1H),8.41(t,J＝4.4Hz,1H),8.08(s,1H),7.02–6.85(m,1H),6.70(dd,J＝8.8,4.0Hz,1H),4.65(d,J＝4.4Hz,2H),4.54(t,J＝8.8Hz,2H),3.29(t,J＝8.8Hz,2H),2.17–2.06(m,1H),0.79(d,J＝6.0Hz,4H).LCMS[M+H] +＝369.1.
制备实施例31：化合物HJM-031的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000056
以环丙烷乙酸为原料，按照与制备实施例30相似的方法，制备得到白色固体HJM-031(9mg,收率7.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.19(s,1H),9.43(s,1H),8.41(t,J＝4.4Hz,1H),8.08(s,1H),7.02-6.85(m,1H),6.70(dd,J＝8.8,4.0Hz,1H),4.65(d,J＝4.4Hz,2H),4.54(t,J＝8.8Hz,2H),3.29(t,J＝8.8Hz,2H),2.17-2.06(m,1H),0.79(d,J＝6.0Hz,4H).LCMS[M+H] +＝383.2.
制备实施例32：化合物HJM-032的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000057
以4-吗啉基乙酸为原料，按照与制备实施例30相似的方法，制备得到白色固体HJM-032(10mg,收率5.8％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.29(s,1H),8.08(s,1H),6.89-6.75(m,1H),6.65-6.52(m,1H),4.76(s,2H),4.57(t,J＝6.8Hz,2H),3.99-3.86(m,6H),3.35(t,J＝8.8Hz,2H),3.22-3.17(m,4H).LCMS[M+H] +＝428.1.
制备实施例33：化合物HJM-033的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000058
以4,4,4-三氟丁酸为原料，按照与制备实施例30相似的方法，制备得到白色固体HJM-033(20mg,收率23.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.1(s,1H),9.42(s,1H),8.43(s,1H),8.11(s,1H),6.94-6.92(m,1H),6.71-6.89(m,1H),4.66-4.64(m,2H),4.56-4.52(m,2H),3.33-3.22(m,2H),2.76-2.72(m,2H),2.58-2.57(m,2H).LCMS[M+H] +＝425.3.
制备实施例34：化合物HJM-034的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000059
以3-甲氧基丙酸为原料，按照与制备实施例30相似的方法，制备得到白色固体HJM-034(37mg,收率50％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.93(s,1H),9.42(s,1H),8.41(t,J＝4.8Hz,1H),8.13(s,1H),6.94(t,J＝9.2Hz,1H),6.71-6.68(m,1H),4.64(d,J＝4.8Hz,2H),4.53(t,J＝8.8Hz,2H),3.61(t,J＝6.4Hz,2H),3.31-3.27(m,2H),3.26(s,3H),2.67(t,J＝6.4Hz,2H).LCMS[M+H] +＝387.1.
制备实施例35：化合物HJM-035的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000060
以环丁烷甲酸为原料，按照与制备实施例30相似的方法，制备得到白色固体HJM-035(13mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.67(s,1H),9.41(s,1H),8.40(t,J＝5.2Hz,1H),8.07(s,1H),6.94(t,J＝9.6Hz,1H),6.70(dd,J＝8.8,4.0Hz,1H),4.65(d,J＝4.8Hz,2H),4.54(t,J＝8.8Hz,2H),3.56-3.25(m,3H),2.27-2.17(m,2H),2.16-2.06(m,2H),1.98-1.89(m,1H),1.86-1.77(m,1H).LCMS[M+H] +＝383.2.
制备实施例36：化合物HJM-036的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000061
以环戊烷甲酸为原料，按照与制备实施例30相似的方法，制备得到白色固体HJM-036(40mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.80(s,1H),9.42(s,1H),8.41(t,J＝5.2Hz,1H),8.06(s,1H),6.94(t,J＝9.2Hz,1H),6.70(dd,J＝8.4,3.6Hz,1H),4.65(d,J＝4.8Hz,2H),4.54(t,J＝8.8Hz,2H),3.29(t,J＝8.8Hz,2H),3.05-2.97(m,1H),1.91-1.79(m,2H),1.79-1.60(m,4H),1.60-1.49(m,2H).LCMS[M+H] +＝397.1.
制备实施例37：化合物HJM-037的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000062
以2-四氢糠酸为原料，按照与制备实施例30相似的方法，制备得到白色固体HJM-037(46mg,收率42.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.42(s,1H),9.33(s,1H),8.49-8.48(m,1H),8.07(s,1H),6.95-6.91(m,1H),6.71-6.68(m,1H),4.65(d,J＝4.4Hz,2H),4.56-4.48(m,3H),4.02-3.86(m,2H),3.31-3.26(m,2H),2.23-2.18(m,2H),1.92-1.87(m,2H).LCMS[M+H] +＝399.4.
制备实施例38：化合物HJM-038的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000063
以四氢呋喃-3-甲酸为原料，按照与制备实施例30相似的方法，制备得到白色固体HJM-038(45mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.01(s,1H),9.42(s,1H),8.42(t,J＝5.2Hz,1H),8.08(s,1H),6.94(dd,J＝10.4,8.8Hz,1H),6.70(dd,J＝8.8,4.0Hz,1H),4.65(d,J＝4.8Hz,2H),4.54(t,J＝8.8Hz,2H),3.94(t,J＝8.0Hz,1H),3.83–3.65(m,3H),341-3.35(m,1H),3.30-.27(m,2H),2.12-2.06(m,2H).LCMS[M+H] +＝399.4.
制备实施例39：化合物HJM-039的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000064
以四氢吡喃-2-甲酸为原料，按照与制备实施例30相似的方法，制备得到白色固体HJM-039(33mg,收率44.5％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.26(s,1H),8.17(s,1H),6.86-6.81(m,1H),6.64-6.61(m,1H),4.87(s,2H),4.56(t,J＝8.8Hz,2H),4.17-4.01(m,2H),3.61-3.60(m,1H),3.34(t,J＝8.8Hz,2H),2.15-1.98(m,2H),1.67-1.60(m,4H).LCMS[M+H] +＝413.2.
制备实施例40：化合物HJM-040的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000065
以四氢吡喃-3-甲酸为原料，按照与制备实施例30相似的方法，制备得到白色固体HJM-040(69mg,收率47.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.93(s,1H),9.42(s,1H),8.45-8.43(m,1H),8.03(s,1H),6.96-6.91(m,1H),6.71-6.68(m,1H),4.65-4.64(m,2H),4.53(t,J＝8.8Hz,2H),3.96-3.78(m,2H),3.41(t,J＝6.8Hz,1H),3.32-3.26(m,3H),3.26-3.25(m,1H),1.94-1.93(m,1H),1.68-1.61(m,3H).LCMS[M+H] +＝413.4.
制备实施例41：化合物HJM-041的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000066
以四氢吡喃-4-甲酸为原料，按照与制备实施例30相似的方法，制备得到白色固体HJM-041(25mg,收率28.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.86(s,1H),9.42(s,1H),8.42(t,J＝4.8Hz,1H),8.06(s,1H),6.94(t,J＝9.2Hz,1H),6.71-6.68(m,1H),4.64(d,J＝4.8Hz,2H),4.53(t,J＝8.8Hz,2H),3.89(d,J＝11.2Hz,2H),3.37-3.34(m,2H),3.28-3.26(m,2H),2.84-2.82(m,1H),1.72-1.63(m,4H).LCMS[M+H] +＝413.2.
制备实施例42：化合物HJM-042的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000067
以苯甲酸为原料，按照与制备实施例30相似的方法，制备得到蓝色固体HJM-042(15mg,收率25.8％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.31(s,1H),8.12(s,1H),8.06-8.04(m,2H),7.63-7.55(m,3H),6.89(t,J＝8.8Hz,1H),6.66-6.64(m,1H),4.82-4.80(m,2H),4.61(t,J＝8.4Hz,2H),3.41(t,J＝8.4Hz,2H).LCMS[M+H] +＝405.1.
制备实施例43：化合物HJM-043的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000068
以烟酸为原料，按照与制备实施例30相似的方法，制备得到白色固体HJM-043(87mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.48(s,1H),9.48(s,1H),9.16(s,1H),8.79(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.64(t,J＝5.2Hz,1H),8.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.90(s,1H),7.60(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),7.03-6.89(m,1H),6.75-6.70(m,1H),4.70(d,J＝4.8Hz,2H),4.56(t,J＝8.8Hz,2H),3.32(t,J＝8.8Hz,2H).LCMS[M+H] +＝406.1.
制备实施例44：化合物HJM-044的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000069
以异烟酸酰氯为原料，按照与制备实施例30相似的方法，制备得到白色固体HJM-044(7.0mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.54(s,1H),9.46(s,1H),8.81-8.80(m,2H),8.64(t,J＝5.2Hz,1H),7.91-7.90(m,2H),7.88(s,1H),6.98(t,J＝8.8Hz,1H),6.73-6.68(m,1H),4.70(d,J＝4.8Hz,2H),4.55(t,J＝8.8Hz,2H),3.41-3.29(m,2H).LCMS[M+H] +＝406.1.
制备实施例45：化合物HJM-045的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000070
步骤1-2：
N 2保护下，将化合物N-(2,4-二氯嘧啶-5-基)环丙烷甲酰胺(参见制备实施例30步骤1，700mg,3.0mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，冰水浴下缓慢加入60％氢化钠(145mg,3.6mmol)，冰水浴下搅拌16分钟后缓慢滴加碘甲烷(1.28g,9.0mmol)，滴毕撤掉冰水浴室温搅拌2小时，TLC检测反应完全，减压浓缩，硅胶柱层析(PE:EA＝2:1)得到白色固体化合物N-(2,4-二氯嘧啶-5-基)-N-甲基环丙烷甲酰胺(350mg,收率47％)，LCMS[M+H] +＝246.1。
步骤3-5：
以化合物N-(2,4-二氯嘧啶-5-基)-N-甲基环丙烷甲酰胺为原料，按照与制备实施例30相似的方法，制备得到白色固体HJM-045(12mg,收率26％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.47(s,1H),8.81(s,1H),7.73(s,1H),6.95(t,J＝9.2Hz,1H),6.72-6.69(m,1H),4.67(s,2H),4.55(t,J＝8.8Hz,2H),3.32(t,J＝8.8Hz,2H),3.17(s,3H),1.54-1.50(m,1H),0.82-70(m,2H),0.65-0.47(m,2H).LCMS[M+H] +＝383.2.
制备实施例46：化合物HJM-046的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000071
步骤1：
将2-甲硫基-4-氯-5-溴嘧啶(33.0g,0.138mol)溶于乙醇(350mL)中，室温下缓慢加入85％水合肼(13.8g,0.235mol)，室温搅拌4小时，TLC检测反应完全，减压浓缩得到粗品化合物2-甲硫基-4-肼基-5-溴嘧啶(32.0g,收率99.0％)，未纯化直接进行下一步反应。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.07(s,1H),2.45(s,3H).LCMS[M+CH 3CN] +＝275.0。
步骤2：
N 2保护下，将粗品化合物2-甲硫基-4-肼基-5-溴嘧啶(32.0g,0.138mol)溶于150mL原甲酸三乙酯的溶液加热至150℃搅拌3小时，TLC检测反应完全，停止加热，自然冷至室温，减压浓缩，乙酸乙酯打浆，过滤得到灰白色固体8-溴-5-(甲硫基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶(27.0g,收率80.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.58(s,1H),8.19(s,1H),2.75(s,3H).LCMS[M+H] +＝245.1.
步骤3：
N 2保护下，将化合物8-溴-5-(甲硫基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶(1.0g,4.08mmol)溶于二甲亚砜(10mL)中，依次加入2-氟-6-甲氧基苄胺盐酸盐(3.9g,20.40mmol)和三乙胺(4.1g,40.80mmol)，反应液加热至70℃搅拌过夜，TLC检测反应完全，停止加热，自然冷至室温，加水及乙酸乙酯，分层，水相用乙酸乙酯萃取(2×50mL)，有机相合并后依次用水(2×20mL)、饱和食盐水洗，Na 2SO 4干燥、过滤、浓缩，硅胶柱层析(DCM:MeOH＝20:1)得到白色固体8-溴-N-(2-氟-6-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺(550mg,收率38.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.50(s,1H),8.49(s,1H),7.86(s,1H),7.38-7.40(m,1H),6.93(d,J＝7.2Hz,1H),6.86(t,J＝8.8Hz,1H),4.66(s,2H),3.83(s,3H).LCMS[M+H] +＝352.1.
步骤4：
N 2保护下，将8-溴-N-((2-氟-6-甲氧基苄基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺(200mg,0.57mmol)，硼酸频哪醇酯2(418mg,1.71mmol)和NaHCO 3(181mg,1.71mmol)溶于1,4-二氧六环和水(3:1)的混合溶剂(8mL)中，室温下加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(37mg,0.05 mmol)，N 2置换3次后反应液加热至100℃反应2小时，TLC检测反应完全，停止加热，自然冷至室温，减压浓缩，硅胶柱层析(DCM:MeOH＝12:1)得到黄色固体HJM-046(200mg,收率90.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.52(s,1H),8.52(t,J＝4.4Hz,1H),8.33(d,J＝4.4Hz,1H),8.25(d,J＝16.0Hz,1H),8.06(d,J＝8.0Hz,1H),7.89(s,1H),7.40(dd,J＝16.0,8.0Hz,1H),7.30-7.25(m,2H),6.95(d,J＝8.0Hz,1H),6.88(t,J＝8.8Hz,1H),4.73(d,J＝4.0Hz,2H),3.84(s,3H),2.61(s,3H).LCMS[M+H] +＝391.4.
制备实施例47：化合物HJM-047的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000072
化合物HJM-046(150mg,0.38mmol)溶于四氢呋喃(7mL)和甲醇(7mL)的混合溶剂中，N 2置换，快速加入30.0mg 10％Pd/C，H 2置换，氢气球保护下室温搅拌2小时，过滤，滤饼用甲醇洗涤两次。滤液合并浓缩后由制备HPLC分离得到白色固体HJM-047(65mg,收率43.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.43(s,1H),8.28(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.11(t,J＝4.4Hz,1H),7.54-7.48(m,1H),7.44(s,1H),7.38(dd,J＝15.2,8.4Hz,1H),7.13(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),6.93(d,J＝8.4Hz,1H),6.86(t,J＝8.8Hz,1H),4.64(d,J＝3.6Hz,2H),3.82(s,3H),3.08-2.93(m,4H),2.49(s,3H).LCMS[M+H] +＝393.6.
制备实施例48：化合物HJM-048的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000073
步骤1：
将3-羟基-2-甲基吡啶(4.7g,0.043mol)及K 2CO 3(8.9g,0.065mol)溶于无水丙酮(100mL)中，N 2保护下缓慢加入氯乙酸乙酯(6.9mL,0.065mol)，反应液加热至80℃搅拌16小时，TLC检 测反应完全，停止加热，自然冷至室温后过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱层析(PE:EA＝20:1)得到棕色液体化合物10(3.0g,收率36.4％)，LCMS[M+H] +＝196.2。
步骤2：
将化合物10(3.0g,0.015mol)溶于无水四氢呋喃(50mL)中，N 2保护及冰水浴下加入NaH(0.92g,0.023mol,w/w 60％)，反应液室温搅拌1小时后降温至0℃，缓慢滴加甲酸乙酯(1.8mL,0.023)，滴毕，反应液室温搅拌过夜。TLC检测反应完全，将反应液倒入冰水中淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取(2×100mL)，有机相合并后用饱和食盐水(2×20mL)洗，Na 2SO 4干燥、过滤、浓缩得到粗品化合物11(3.3g,定量产率)，未纯化直接进行下一步反应，LCMS[M+H] +＝224.3。
步骤3：
将化合物11(3.3g,15mol)及硫脲(2.2g,30mol)溶于甲醇(200mL)中，N 2保护下缓慢加入甲醇钠(1.6g,30mmol)，反应液加热至80℃搅拌16小时，TLC检测反应完全，停止加热，自然冷至室温后将反应液倒入冰水中淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取(2×100mL)，有机相合并后用饱和食盐水(2×20mL)洗，Na 2SO 4干燥、过滤、浓缩，硅胶柱层析(DCM:MeOH＝20:1)得到黄色固体化合物12(1.2g,收率34.3％)，LCMS[M+H] +＝236.1。
步骤4：
N 2保护下，将化合物12(700mg,2.98mmol)溶于三氯氧磷(10mL)中，反应液加热至90℃搅拌48小时，TLC检测反应完全，停止加热，自然冷至室温后减压浓缩除去大部分溶剂，残余物用饱和NaHCO 3溶液调至弱碱性，水相用乙酸乙酯萃取(2×50mL)，有机相合并后用饱和食盐水(2×20mL)洗，Na 2SO 4干燥、过滤、浓缩，硅胶柱层析(DCM:MeOH＝100:1)得到白色固体化合物13(350mg,收率46.1％)，LCMS[M+H] +＝256.1。
步骤5：
将化合物13(350mg,1.39mmol)溶于乙醇(5mL)中，室温下缓慢加入水合肼(0.1mL,1.67mmol)，室温搅拌2小时，TLC检测反应完全，减压浓缩得到粗品化合物14(350mg,定量产率)，LCMS[M+H] +＝252.1。
步骤6：
N 2保护下，将化合物14(300mg,1.20mmol)溶于30mL原甲酸三乙酯的溶液加热至150℃反应4小时，TLC检测反应完全，停止加热，自然冷至室温，减压浓缩，硅胶柱层析(DCM:MeOH＝50:1)得到黄色固体15(150mg,收率48.1％)，LCMS[M+H] +＝262.3。
步骤7：
N 2保护下，将2-氟-6-甲氧基苄胺盐酸盐(330mg,1.72mmol)和三乙胺(0.40mL,2.85mmol)溶于二甲亚砜(5mL)中，加入化合物15(150mg,0.57mmol)后加热至80℃搅拌2小时，TLC检测反应完全，停止加热，自然冷至室温，将反应液倒入冰水中，有固体析出，过滤，滤饼由制备HPLC分离纯化得到白色固体HJM-048(85mg,收率39.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.48(s,1H),8.32-8.16(s,1H),7.69(s,1H),7.45-7.32(m,2H),7.24(dd,J＝8.4,4.8Hz,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),6.89(t,J＝8.8Hz,1H),4.67(d,J＝3.2Hz,2H),3.85(s, 3H),2.63(s,3H).LCMS[M+H] +＝381.2。
制备实施例49：化合物HJM-049的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000074
步骤1：
N 2保护下，将哌啶(0.1mL,0.99mmol)和三乙胺(0.2mL,1.49mmol)溶于乙腈(3mL)中，室温下加入3-氯丙烯基-1-硼酸频哪醇酯(100mg,0.50mmol)，N 2置换三次后反室温搅拌过夜，TLC检测反应完全，减压浓缩得到粗品2(120mg,定量产率)，未纯化直接进行下一步反应。LCMS[M+H] +＝252.3。
步骤2：
N 2保护下，将硼酸频哪醇酯4(100mg,0.40mmol)，8-溴-N-((2-氟-6-甲氧基苄基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺1(140mg,0.40mmol)和NaHCO 3(127mg,1.20mmol)溶于1,4-二氧六环和水(3:1)的混合溶剂(8mL)中，室温下加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(30mg,0.04mmol)，反应液加热至100℃反应2小时，TLC检测反应完全，停止加热，自然冷至室温，减压浓缩，由制备HPLC分离得到白色固体HJM-049(12mg,收率7.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.48(s,1H),8.39(t,J＝4.4Hz,1H),7.70(s,1H),7.39(dd,J＝15.6,8.4Hz,1H),7.13–7.02(m,1H),6.93(d,J＝8.4Hz,1H),6.86(t,J＝8.4Hz,1H),6.58(d,J＝15.6Hz,1H),4.69(d,J＝3.6Hz,2H),3.83(s,3H),3.21(d,J＝6.8Hz,2H),2.52–2.49(m,4H),1.59–1.51(m,4H),1.46–1.35(m,2H).LCMS[M+H] +＝397.4。
制备实施例50：化合物HJM-050的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000075
步骤1：
N 2保护下，将8-溴-N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺1(200mg,0.55mmol)，N-叔丁氧羰基-2,3-二氢-1H-吡咯-4-硼酸频哪醇酯(325mg,1.10mmol)和NaHCO 3(175 mg,1.65mmol)溶于1,4-二氧六环和水(3:1)的混合溶剂(12mL)中，室温下加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(36mg,0.05mmol)，反应液加热至100℃反应2小时，TLC检测反应完全，停止加热，自然冷至室温，减压浓缩，由硅胶柱层析分离制备(DCM:MeOH＝20:1)得到棕色固体16(200mg,收率80.6％)，LCMS[M+H] +＝453.1。
步骤2：
化合物16(200mg,0.44mmol)溶于甲醇(20mL)中，N 2置换，快速加入20mg 10％Pd/C，H 2置换三次，氢气球保护下室温搅拌2小时，过滤，滤饼用甲醇洗涤两次。滤液合并浓缩后得到粗品化合物17(200mg,定量产率)，未纯化直接进行下一步反应。LCMS[M+H] +＝455.2。
步骤3：
将化合物17(200mg,0.44mmol)溶于乙醇(5mL)中，室温下缓慢加入到4M盐酸的1,4-二氧六环溶液(5mL)中，室温搅拌4小时，TLC检测反应完全，反应液浓缩，得到粗品化合物18(150mg,定量产率)，未经纯化直接进行下一步反应。LCMS[M+H] +＝355.4。
步骤4：
N 2保护下，将化合物18(150mg,0.42mmol)和三乙胺(0.18mL,1.27mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，室温下缓慢滴加甲磺酰氯(0.06mL,0.85mmol)，反应液室温搅拌30分钟，TLC检测反应完全，将反应液倒入水中淬灭反应，水相用二氯甲烷萃取(2×50mL)，有机相合并后用饱和食盐水(2×5mL)洗，Na 2SO 4干燥、过滤、浓缩，由制备HPLC分离纯化得到白色固体HJM-050(39mg,收率21.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.41(s,1H),8.53(t,J＝5.2Hz,1H),7.57(s,1H),7.03–6.87(m,1H),6.70(dd,J＝8.4,4.0Hz,1H),4.65(d,J＝4.8Hz,2H),4.54(t,J＝8.8Hz,2H),3.76–3.67(m,1H),3.67–3.57(m,1H),3.56–3.44(m,2H),3.42–3.36(m,1H),3.30–3.26(m.2H),2.98(s,3H),2.39–2.21(m,2H).LCMS[M+H] +＝433.3.
制备实施例51：化合物HJM-051的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000076
以环己烯-1-硼酸频哪醇酯为原料，按照与制备实施例3相似的方法，制备得到白色固体HJM-051(9mg,收率9.9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.38(s,1H),8.37(s,1H),7.44(s,1H),6.94(t,J＝9.2Hz,1H),6.70(d,J＝5.2Hz,1H),4.63(s,2H),4.54(t,J＝8.4Hz,2H),3.28(t,J＝8.4Hz,2H),2.92–2.75(m,1H),1.95-1.85(m,2H),1.85-1.76(m,2H),1.74–1.61(m,3H),1.48–1.17(m,3H).LCMS[M+H] +＝368.4.
制备实施例52：化合物HJM-052的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000077
以2-(3,4-二氢-2H-吡喃-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷为原料，按照与制备实施例3相似的方法，制备得到黄色固体HJM-052(10mg,收率14.1％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.24(s,1H),7.63(s,1H),6.84(t,J＝9.2Hz,1H),6.63(dd,J＝8.4,4.0Hz,1H),4.74(s,2H),4.56(t,J＝8.4Hz,2H),4.10-4.06(m,1H),3.96-3.93(m,1H),3.73-3.66(m,1H),3.60-3.54(m,1H),3.38-3.35(m,1H),3.34-3.31(m,2H),2.08-2.02(m,2H),1.83-1.72(m,2H).LCMS[M+H] +＝370.3.
制备实施例53：化合物HJM-053的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000078
步骤1-3：
以N-叔丁氧羰基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-硼酸频哪醇酯为原料，按照与制备实施例50相似的方法，制备得到白色固体19(200mg)。
步骤4：
N 2保护下，将化合物19(40mg,0.38mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，室温下缓慢加入37％甲醛水溶液(0.7mL)和一滴冰醋酸，反应液0℃搅拌30分钟后加入氰基硼氢化钠(27mg,0.42mmol)，反应液继续0℃搅拌30分钟，TLC检测反应完全，倒入饱和NaHCO 3溶液淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，有机相合并后用饱和食盐水(2×5mL)洗，Na 2SO 4干燥、过滤、浓缩，由制备HPLC分离纯化得到白色固体HJM-053(33mg,收率22.76％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.64(s,1H),9.43(s,1H),8.63(s,1H),7.55(s,1H),6.99–6.86(m,1H),6.70(dd,J＝8.4,3.6Hz,1H),4.65(s,2H),4.54(t,J＝8.8Hz,2H),3.62(d,J＝11.2Hz,1H),3.50(d,J＝11.2Hz,1H),3.43–3.24(m,4H),3.04–2.92(m,1H),2.83(d,J＝4.4Hz,3H),2.06–1.73(m,4H).LCMS[M+H] +＝383.3.
制备实施例54：化合物HJM-054的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000079
以2-(2,5-二氢呋喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷为原料，按照与制备实施例3相似的方法，制备得到白色固体HJM-054(7mg,收率8.7％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.28(s,1H),7.68(s,1H),6.88–6.79(m,1H),6.63(dd,J＝8.8,4.0Hz,1H),4.75(s,2H),4.57(t,J＝8.8Hz,2H),4.18–4.12(m,1H),4.11–4.05(m,1H),3.98–3.88(m,2H),3.76–3.69(m,1H),3.38–3.32(m,2H),2.41–2.35(m,1H),2.32–2.23(m,1H).LCMS[M+H] +＝356.3.
制备实施例55：化合物HJM-055的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000080
步骤1-3：
以N-叔丁氧羰基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯为原料，按照与制备实施例50相似的方法，制备得到白色固体20(200mg)。
步骤4：
N 2保护下，将化合物20(100mg,0.25mmol)和环丙烷甲酸(43mg,0.50mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，室温下缓慢加入HATU(141mg,0.37mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(160mg,1.24mmol)，反应液室温搅拌2小时，TLC检测反应完全，反应液减压浓缩，由制备HPLC分离纯化得到白色固体HJM-055(18mg,收率15.25％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.39(s,1H),8.41(t,J＝5.2Hz,1H),7.48(s,1H),7.00–6.86(m,1H),6.69(dd,J＝8.4,4.0Hz,1H),4.64(d,J＝4.8Hz,2H),4.54(t,J＝8.8Hz,4H),4.40(d,J＝12.0Hz,1H),3.29(t,J＝8.8Hz,2H),3.16–3.05(m,1H),2.71-2.65(m,1H),2.07–1.94(m,2H),1.91–1.85(m,2H),1.75–1.68(m,1H),0.76–0.69(m,4H).LCMS[M+H] +＝437.2.
制备实施例56：化合物HJM-056的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000081
以三氟乙酸为原料，按照与制备实施例55相似的方法，制备得到白色固体HJM-056(3.1mg,收率2.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.39(s,1H),8.47(s,1H),7.50(s,1H),6.99–6.87(m,1H),6.69(dd,J＝8.8,4.0Hz,1H),4.64(d,J＝4.8Hz,2H),4.53(t,J＝8.8Hz,2H),4.44(d,J＝13.2Hz,1H),3.98(d,J＝13.2Hz,1H),3.46–3.42(m,1H),3.30–3.26(m,2H),3.23–3.16(m,1H),3.03(t,J＝12.0Hz,1H),2.09–1.86(m,4H).LCMS[M+H] +＝465.2.
制备实施例57：化合物HJM-057的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000082
N 2保护下，将化合物20(100mg,0.25mmol)和三乙胺(0.11mL,0.81mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，室温下缓慢加入三氟甲磺酸三氟乙酯(0.08mL,0.54mmol)，反应液室温搅拌16小时，TLC检测反应完全，反应液减压浓缩，由制备HPLC分离纯化得到白色固体HJM-057(28mg,收率23.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.39(s,1H),8.45(s,1H),7.47(s,1H),6.97–6.88(m,1H),6.69(dd,J＝8.8,4.0Hz,1H),4.63(d,J＝4.4Hz,2H),4.53(t,J＝8.8Hz,2H),3.28(t,J＝8.8Hz,2H),3.19(dd,J＝20.4,10.0Hz,2H),3.02(d,J＝11.2Hz,2H),2.88–2.77(m,1H),2.50–2.42(m,2H),2.00–1.79(m,4H).LCMS[M+H] +＝451.2.
制备实施例58：化合物HJM-058的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000083
N 2保护下，将化合物20(100mg,0.25mmol)和三乙胺(125mg,1.24mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，室温下缓慢加入2-碘乙醇(0.08mL,0.54mmol)，反应液室温搅拌16小时，TLC检测反应完全，反应液减压浓缩，由制备HPLC分离纯化得到白色固体HJM-058(9mg,收率8.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.40(s,1H),8.47(s,1H),8.26(s,1H),7.45(s,1H),6.93(t,J＝9.2 Hz,1H),6.70–6.67(m,1H),4.64(s,2H),4.53(t,J＝8.4Hz,2H),3.60(s,2H),3.28(t,J＝8.4Hz,2H),3.21–3.15(m,2H),2.94–2.87(m,1H),2.69–2.65(m,2H),2.45(d,J＝10.0Hz,2H),2.17–1.83(m,4H).LCMS[M+H] +＝413.3.
制备实施例59：化合物HJM-059的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000084
N 2保护下，将化合物20(100mg,0.25mmol)和(1-乙氧基环丙基氧基)三甲基硅烷(0.27mL,1.36mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，室温下缓慢加入冰醋酸(1mL)和氰基硼氢化钠(85mg,1.36mmol)，反应液70℃搅拌16小时，TLC检测反应完全，反应液减压浓缩，由制备HPLC分离纯化得到黄色固体HJM-059(3.1mg,收率2.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.38(s,1H),8.39(t,J＝4.8Hz,1H),7.44(s,1H),6.97–6.89(m,1H),6.69(dd,J＝8.8,4.0Hz,1H),4.63(d,J＝4.8Hz,2H),4.53(t,J＝8.8Hz,2H),3.28(t,J＝8.8Hz,2H),3.05(d,J＝11.6Hz,2H),2.89–2.78(m,1H),2.35–2.23(m,2H),1.90–1.76(m,4H),1.68–1.62(m,1H),0.47–0.40(m,2H),0.34–0.28(m,2H).LCMS[M+H] +＝409.2.
制备实施例60：化合物HJM-060的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000085
N 2保护下，将化合物20(100mg,0.25mmol)和氧杂环丁酮(0.08mL,1.36mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，室温下缓慢加入氰基硼氢化钠(85mg,1.36mmol)，反应液室温搅拌16小时，TLC检测反应完全，反应液减压浓缩，由制备HPLC分离纯化得到黄色固体HJM-060(11mg,收率9.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.39(s,1H),8.42(s,1H),7.47(s,1H),6.93(t,J＝9.2Hz,1H),6.69(dd,J＝8.8,4.0Hz,1H),4.64(d,J＝4.0Hz,2H),4.58–4.51(m,4H),4.45(t,J＝6.0Hz,2H),3.44–3.40(m,1H),3.28(t,J＝8.8Hz,2H),2.91–2.74(m,3H),1.99–1.78(m,6H).LCMS[M+H] +＝425.2.
制备实施例61：化合物HJM-061的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000086
步骤1：
N 2保护下，将5-溴-尿嘧啶(2.0g,10.5mmol)及3-甲基吗啉(5.32g,52.5mmol)的溶液加热至135℃搅拌2小时，TLC检测反应完全，停止加热，自然冷至室温后减压浓缩，固体用二氯甲烷洗涤两次后得到白色固体21(2.0g,收率90％)，LCMS[M+H] +＝212.2。
步骤2：
N 2保护下，将化合物21(2.0g,9.48mmol)溶于三氯氧磷(12mL)中，反应液加热至110℃搅拌96小时，TLC检测反应完全，停止加热，自然冷至室温后减压浓缩除去大部分溶剂，残余物用饱和NaHCO 3溶液调至弱碱性，水相用乙酸乙酯萃取(2×50mL)，有机相合并后用饱和食盐水(2×20mL)洗，Na 2SO 4干燥、过滤、浓缩，硅胶柱层析(PE:EA＝2:1)得到白色固体22(800mg,收率34％)，LCMS[M+H] +＝248.1。
步骤3：
将化合物22(200mg,0.81mmol)及N,N-二异丙基乙基胺(209mg,1.62mmol)溶于乙醇(3mL)中，室温下缓慢加入85％水合肼(58mg,0.98mmol)，室温搅拌16小时，TLC检测反应完全，减压浓缩，反向硅胶柱层析(CH 3CN/H 2O＝30/70)得到白色固体23(100mg,收率50％)，LCMS[M+H] +＝244.1。
步骤4：
N 2保护下，将化合物23(100mg,0.41mmol)溶于9mL原甲酸三乙酯的溶液加热至150℃搅拌4小时，TLC检测反应完全，停止加热，自然冷至室温，减压浓缩，硅胶柱层析(PE:EA＝5:4)得到白色固体24(100mg,收率96％)，LCMS[M+H] +＝254.1。
步骤5：
N 2保护下，将5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲胺Int.1-4盐酸盐(120mg,0.59mmol)和三乙胺(79mg,0.78mmol)溶于二甲亚砜(3mL)中，加入化合物24(100mg,0.39mmol)，反应液室温搅拌4小时，TLC检测反应完全，停止加热，自然冷至室温，加水及乙酸乙酯，分层，水相用乙酸乙酯萃取(3×5mL)，有机相合并后依次用水、饱和食盐水洗，Na 2SO 4干燥、过滤、浓缩，由制备HPLC分离纯化得到白色固体HJM-061(50mg,收率33.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.39(s,1H),8.13(t,J＝4.8Hz,1H),7.126(s,1H),6.94(t,J＝8.8 Hz,1H),6.67-6.68(m,1H),4.61(d,J＝4.8Hz,2H),4.54(t,J＝8.8Hz,2H),4.31-4.27(m,1H),3.84-3.79(m,2H),3.71-3.65(m,1H),3.52-3.48(m,1H),3.31(d,J＝4.4Hz,2H),3.17-3.06(m,2H),0.85(d,J＝6.4Hz,3H).LCMS[M+H] +＝385.2.
制备实施例62：化合物HJM-062的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000087
以3,3-二氟吡咯烷为原料，按照与制备实施例61相似的方法，制备得到白色固体HJM-062(100mg,收率46.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.39(s,1H),8.00(t,J＝5.2Hz,1H),6.92(t,J＝9.2Hz,2H),6.70-6.67(m,1H),4.59(d,J＝4.8Hz,2H),4.53(t,J＝8.4Hz,2H),3.86(t,J＝13.2Hz,2H),3.64(t,J＝7.2Hz,2H),3.27(t,J＝8.8Hz,2H),2.54(d,J＝7.2Hz,2H).LCMS[M+H] +＝391.1.
制备实施例63：化合物HJM-063的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000088
以3-甲氧基吡咯烷为原料，按照与制备实施例61相似的方法，制备得到白色固体HJM-063(10mg,收率4.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.36(s,1H),7.79(t,J＝5.2Hz,1H),6.92(t,J＝8.8Hz,1H),6.77(s,1H),6.70-6.67(m,1H),4.58-4.50(m,4H),4.08-4.05(m,1H),3.64-3.60(m,1H),3.54-3.43(m,3H),3.29-3.25(m,5H),2.11-2.07(m,1H),1.99-1.97(m,1H).LCMS[M+H] +＝385.1.
制备实施例64：化合物HJM-064的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000089
步骤1：
以4-哌啶酮缩乙二醇为原料，按照与制备实施例22相似的方法，制备得到化合物25(200mg)，白色固体。LCMS:[M+H] +＝427.1。
步骤2：
化合物25(100mg,0.23mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中，加入2M HCl水溶液(0.5mL)，反应混合物室温搅拌过夜。浓缩得粗品，粗品经制备HPLC纯化，得化合物HJM-064(20mg,收率22.3％)，白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.41(s,1H),8.11(t,J＝5.2Hz,1H),7.18(s,1H),6.93(t,J＝9.6Hz,1H),6.69(dd,J＝8.4,3.6Hz,1H),4.61(d,J＝4.8Hz,2H),4.54(t,J＝8.8Hz,2H),3.65(t,J＝6.0Hz,4H),3.29(t,J＝8.8Hz,2H),2.55-2.48(m,4H).LCMS[M+H] +＝383.3.
制备实施例65：化合物HJM-065的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000090
步骤1：
5-氨基-2,4-二氯嘧啶24(944mg,5.75mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(2.96g,23mmol)溶于二氯甲烷(25mL)中，滴加甲磺酰氯(2.62g,23mmol)，反应混合物室温搅拌过夜。浓缩反应混合物，得到粗品。粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯，乙酸乙酯0-20％)，得到化合物35(455mg,收率24.8％)，白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.54(s,1H),3.51(s,6H).LCMS[M+H] +＝320.1.
步骤2：
化合物35(455mg,1.42mmol)溶于乙腈(30mL)中，加入碳酸钾(1.95g,14.2mmol)，反应混合物室温搅拌过夜。过滤，滤液浓缩，得粗品化合物36(310mg,收率91％)，白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.35(s,1H),2.67(s,3H).LCMS[M-H] -＝239.9.
步骤3：
化合物36(260mg,1.07mmol)溶于乙醇(5mL)中，加入水合肼(76mg,1.29mmol)，室温搅拌2小时。浓缩，得到粗品。粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇，甲醇0-10％)，得到化合物37(190mg,收率75％)，棕色油状物。LCMS[M+H] +＝238.1.
步骤4：
化合物37(190mg,0.86mmol)溶于原甲酸三乙酯(8mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，反应混合物120℃搅拌2小时。冷却后浓缩反应混合物，得到粗品。粗品经制备TLC分离，得化合物38(12mg,收率5.6％)，白色固体。LCMS[M+H] +＝248.1.
步骤5：
化合物38(12mg,0.048mmol)，(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲胺Int.1-4盐酸盐(12mg,0.057mmol)和三乙胺(10mg,0.096mmol)溶于二甲亚砜(3mL)中，室温搅拌1小时。反应液经制备HPLC纯化，得化合物HJM-065(2mg,收率11.1％)，白色固体。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.28(s,1H),7.72(s,1H),6.85(t,J＝9.5Hz,1H),6.65(dd,J＝8.6,3.8Hz,1H),4.77(s,2H),4.58(t,J＝8.7Hz,2H),3.36(t,J＝8.7Hz,1H),3.09(s,1H).LCMS[M+H] +＝379.2。
制备实施例66：化合物HJM-066的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000091
步骤1：
将化合物2,4-二羟基-5溴嘧啶39(5g,26.2mmol)加入到苯胺(50mL，547.6mmol)中，135℃加热搅拌过夜。冷却反应混合物，过滤，得到固体。固体用1N HCl洗涤，真空干燥后，得化合物40(2g,收率37.6％)，白色固体。LCMS[M+H] +＝204.2.
步骤2：
将化合物40(1.0g,4.92mmol)加入到POCl 3(10mL)中，100℃加热搅拌过夜。冷却后浓缩，得到粗品。粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯，乙酸乙酯0-50％)，得化合物41(500mg,收率42.3％)，黄色固体。LCMS[M+H] +＝240.1.
步骤3：
将化合物41(200mg,0.83mmol)溶于乙醇(5mL)中，加入85％水合肼(51.8mg,0.88mmol)，室温搅拌6小时。浓缩，得到粗品。粗品经反相柱层析(乙腈:水＝20:80)，得化合物42(150mg,收率76.4％)，白色固体。LCMS[M+H] +＝236.2.
步骤4：
化合物42(100mg,0.42mmol)加入到原甲酸三乙酯(2mL)中，120℃加热搅拌3小时。冷却，浓缩，得到粗品。粗品经制备TLC纯化，得化合物43(70mg,收率67.1％)，白色固体。LCMS[M+H] +＝246.3.
步骤5：
化合物43(70mg,0.28mmol)，Int.1-4盐酸盐(87mg,0.43mmol)和三乙胺(62mg,0.6mmol)溶于二甲亚砜(2mL)中，室温搅拌4小时。反应混合物经制备HPLC纯化，得化合物HJM-066(9mg,收率8.4％)，白色固体。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.27(s,1H),7.65(s,1H),7.23–7.14(m,2H),6.96–6.88(m,2H),6.90–6.76(m,2H),6.64(dd,J＝8.7,3.9Hz,1H),4.74(s,2H),4.57(t,J＝8.7Hz,2H),3.35(t,J＝8.7Hz,2H).LCMS[M+H] +＝377.1.
制备实施例67：化合物HJM-067的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000092
步骤1：
化合物2,4-二苄氧基-5-溴嘧啶44(6.0g,16.16mmol)，吡咯烷酮(1.5g,17.78mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中，依次加入碳酸铯(10.5g,32.32mmol)，(1R,2R)-N1,N2-二甲基环己基-1,2-二胺(690mg,4.84mmol)和碘化亚铜(4.0g,21.01mmol)，反应混合物在氮气下85℃加热2小时。反应混合物冷却后浓缩，得到残余物。残余物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯，乙酸乙酯0-30％)，得化合物45(3.0g,收率49.4％)，白色固体。LCMS[M+H] +＝376.3.
步骤2：
化合物45(3.0g,8.0mmol)溶于甲醇(50mL)中，氮气保护下加入5％Pd/C(500mg),氢气置换三次后，氢气球下室温搅拌16小时。过滤反应混合物，滤饼用甲醇洗三次，滤液浓缩得化合物46(1.2g,收率76.9％)，黄色固体。LCMS[M+H] +＝196.2.
步骤3：
将化合物46(1.2g,6.24mmol)加入到POCl 3(10mL)中，100℃加热过夜。冷却后浓缩，得到粗品。粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯，乙酸乙酯0-30％)，得化合物47(700mg,收率48.3％)，黄色固体。LCMS[M+H] +＝232.1.
步骤4：
将化合物47(700mg,3.02mmol)和85％水合肼(213mg,3.62mmol)加入到乙醇(5mL)中，室温搅拌2小时。浓缩得粗品化合物48(400mg,收率58.2％)，黄色固体。LCMS[M+H] +＝228.1.
步骤5：
化合物48(400mg,1.76mmol)加入到原甲酸三乙酯(10mL)中，120℃加热搅拌，回流2小时。冷却反应混合物，浓缩，得到粗品。粗品经制备HPLC纯化，得化合物49(40mg,收率9.6％)，黄色固体。LCMS[M+H] +＝238.1.
步骤6：
化合物49(40mg,0.17mmol)，Int.1-4盐酸盐(34mg,0.17mmol)和三乙胺(51mg,0.51mmol)溶于二甲亚砜(3mL)中，室温搅拌2小时。反应混合物经制备HPLC纯化，得化合物HJM-067(25mg,收率40.0％)，白色固体。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.32(s,1H),7.87(s,1H),6.86(t,J＝9.4Hz,1H),6.65(dd,J＝8.7,3.9Hz,1H),4.80(s,2H),4.58(t,J＝8.7Hz,2H),3.94(t,J＝7.1Hz,2H),3.37(t,J＝8.7Hz,2H),2.62(t,J＝8.1Hz,2H),2.30(p,J＝7.6Hz,2H).LCMS[M+H] +＝369.4.
制备实施例68：化合物HJM-068的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000093
步骤1：
5-氨基-2,4-二氯嘧啶24(1.64g,10mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(5mL,30mmol)溶于四氢呋喃(25mL)中，0℃下滴加5-溴戊酰氯(2.4mL,18mmol)，反应混合物升温到室温搅拌过夜。浓缩反应混合物后得到粗品。粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯，乙酸乙酯0-50％)，得到化合物50(290mg,收率8.9％)，白色固体。LCMS[M+H] +＝324.2.
步骤2：
将化合物50(290mg,0.88mmol)溶解于无水四氢呋喃(12mL)中，0℃下加入氢化钠(75mg,1.87mmol,纯度60％)。加毕，反应混合物升温至室温搅拌过夜。冷却反应物至0℃，用饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯(25mL)萃取，合并有机层。有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，得到粗品。粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯，乙酸乙酯30-70％)，得化合物51(135mg，收率62％)，白色固体。LCMS[M+H] +＝246.2.
步骤3：
将85％水合肼(47mg,0.82mmol)溶解于四氢呋喃(2.5mL)和乙醇(0.5mL)的混合液中，0℃下加入化合物51(135mg,0.55mmol)，于0℃下搅拌1小时。停止反应，加入乙酸乙酯和水，萃取分液，合并有机层。将有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品化合物52(60mg,产率45％)，白色固体，直接用于下步反应。
步骤4：
将化合物52(60mg,0.25mmol)悬浮于原甲酸三乙酯(2.5mL)中，加入催化量的三氟乙酸(12uL)，加热至80℃搅拌1.5小时。冷却，浓缩，得到残余物。残余物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/甲醇， 甲醇0～5％)，得化合物53(30mg，收率48％)，类白色固体。LCMS[M+H] +＝252.2.
步骤5：
化合物53(30mg,0.12mmol)，Int.1-4盐酸盐(30mg,0.15mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.064mL，0.38mmol)溶于乙腈(4mL)中，室温搅拌16小时。反应混合物经制备HPLC纯化，得化合物HJM-068(17mg,收率37％)，白色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ9.91(s,1H),9.61(s,1H),7.97(s,1H),6.93(t,J＝9.4Hz,1H),6.69(dd,J＝9.4,3.7Hz,1H),4.69(s,2H),4.54(t,J＝8.6Hz,2H),3.62(t,J＝5.5Hz,2H),3.35(t,J＝8.7Hz,2H),2.44(t,J＝6.2Hz,2H),1.96–1.83(m,4H).LCMS[M+H] +＝383.3.
制备实施例69：化合物HJM-069的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000094
步骤1：
5-氨基-2,4-二氯嘧啶24(300mg,1.83mmol)和乙酰氯(287mg,3.66mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，反应混合物于70℃加热4小时。冷却，加水稀释，用乙酸乙酯萃取2次(2×30mL)，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤一次，用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得粗品化合物54(220mg,收率58.4％)，黄色油状物。LCMS[M+H] +＝206.0.
步骤2：
化合物54(220mg,1.07mmol)溶于乙醇(2mL)中，室温下加入85％水合肼(188.2mg,3.20mmol)的乙醇溶液(2mL)，室温反应1小时。加水稀释反应液，乙酸乙酯萃取2次，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗一次，用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得粗品化合物55(160mg,收率74.2％)，黄色油状物。LCMS[M+H] +＝202.1.
步骤3：
化合物55(160mg,0.79mmol)加入到原甲酸三乙酯(5mL)中，反应混合物120℃加热2小时。冷却，浓缩反应混合物，得粗品化合物56，直接用于下一步。
步骤4：
上述化合物56，Int.1-4(132mg,0.79mmol)和三乙胺(240mg,2.38mmol)溶于二甲亚砜(3mL)，室温搅拌1小时。加水稀释反应液，乙酸乙酯萃取2次，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗品。粗品经甲醇打浆，所得固体过滤，干燥，得化合物HJM-069(40mg,两步收率14.8 ％)，白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.91(s,1H),9.41(s,1H),8.39(t,J＝4.9Hz,1H),8.06(s,1H),6.97–6.91(m,1H),6.70(dd,J＝8.7,3.9Hz,1H),4.65(d,J＝5.0Hz,2H),4.54(t,J＝8.7Hz,2H),3.28(t,J＝8.7Hz,2H),2.11(s,3H).LCMS[M+H] +＝343.2.
制备实施例70：化合物HJM-070的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000095
以丙酰氯为原料，按照与制备实施例69相似的方法，制备得到白色固体HJM-070(78mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.82(s,1H),9.41(s,1H),8.38(t,J＝5.2Hz,1H),8.08(s,1H),6.94(t,J＝9.5Hz,1H),6.70(dd,J＝8.6,3.9Hz,1H),4.65(d,J＝4.9Hz,2H),4.54(t,J＝8.7Hz,2H),3.28(t,J＝8.7Hz,2H),2.43(q,J＝7.6Hz,2H),1.08(t,J＝7.5Hz,3H).LCMS[M+H] +＝357.2.
制备实施例71：化合物HJM-071的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000096
步骤1：
5-氨基-2,4-二氯嘧啶24(600mg,3.66mmol)，异丁酸(322mg,3.66mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，滴加三氯氧磷(0.3mL)，反应混合物于80℃加热2小时。冷却，浓缩反应混合物，得到粗品。粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯，乙酸乙酯0-20％)，得化合物57(500mg,收率58.4％)，黄色固体。LCMS[M+H] +＝234.0.
后续步骤按照与制备实施例69相似的方法，制备得到白色固体HJM-071(60mg)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.26(s,1H),8.04(s,1H),6.89–6.80(m,1H),6.64(dd,J＝8.6,3.9Hz, 1H),4.76(s,2H),4.57(t,J＝8.7Hz,2H),3.35(t,J＝8.7Hz,2H),2.76(p,J＝6.9Hz,1H),1.26(d,J＝6.8Hz,6H).LCMS[M+H] +＝371.2.
制备实施例72：化合物HJM-072的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000097
以2-氟丙酸为原料，按照与制备实施例71相似的方法，制备得到白色固体HJM-072(31mg)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.28(s,1H),7.99(s,1H),6.85(t,J＝9.4Hz,1H),6.64(dd,J＝8.7,3.9Hz,1H),5.25(dq,J＝48.8,6.8Hz,1H),4.77(s,2H),4.57(t,J＝8.7Hz,2H),3.36(t,J＝8.8Hz,2H),1.67(dd,J＝24.3,6.8Hz,3H).LCMS[M+H] +＝375.1.
制备实施例73：化合物HJM-073的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000098
以2-环丙基乙酸为原料，按照与制备实施例45相似的方法，制备得到白色固体HJM-073(9mg)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.30(s,1H),7.76(s,1H),6.89–6.83(m,1H),6.65(dd,J＝8.7,3.9Hz,1H),4.79(d,J＝6.8Hz,2H),4.58(t,J＝8.7Hz,2H),3.38(t,J＝8.6Hz,2H),3.29(s,3H),2.27–2.15(m,1H),2.07–1.97(m,1H),0.99–0.90(m,1H),0.46–0.36(m,2H),-0.03(d,J＝5.0Hz,2H).LCMS[M+H] +＝397.5.
制备实施例74：化合物HJM-074的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000099
以氰基乙酸为原料，按照与制备实施例71相似的方法，制备得到白色固体HJM-074(31mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.43(s,1H),9.44(s,1H),8.52(t,J＝5.1Hz,1H),8.12(s,1H),6.94(dd,J＝10.3,8.7Hz,1H),6.70(dd,J＝8.7,3.9Hz,1H),4.66(d,J＝4.5Hz,2H),4.54(t,J＝8.7Hz,2H),4.03(s,2H),3.29(t,J＝8.7Hz,2H).LCMS[M+H] +＝368.0.
制备实施例75：化合物HJM-075的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000100
步骤1：
5-氨基-2,4-二氯嘧啶24(800mg,4.88mmol)，2-苄氧基乙酸(890mg,5.36mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，滴加三氯氧磷(0.2mL)，氮气下，反应混合物于70℃加热16小时。冷却，浓缩反应混合物，得到粗品。粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯，乙酸乙酯0-20％)，得化合物58(820mg,收率49％)，白色固体。LCMS[M+H] +＝312.1.
步骤2：
化合物58(800mg,2.56mmol)溶于乙醇(15mL)中，加入85％水合肼(181.2mg,3.08mmol)，室温反应1小时。浓缩反应混合物，得粗品化合物59，直接用于下一步。LCMS[M+H] +＝308.1.
步骤3：
将上述化合物59，加入到原甲酸三乙酯(10mL)中，滴加2滴三氟乙酸，反应混合物于120℃加热1小时。冷却，浓缩反应混合物，得到粗品。粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯，乙酸乙酯0-100％)，得化合物60(250mg,两步收率31％)，黄色油状物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.25(s,1H),9.59(s,1H),8.61(s,1H),7.45–7.30(m,5H),4.66(s,2H),4.33(s,2H).LCMS[M+H] +＝318.1.
步骤4：
化合物60(250mg,0.79mmol)，Int.1-4盐酸盐(174mg,0.87mmol)和三乙胺(96mg,0.95mmol)溶于二甲亚砜(10mL)，室温搅拌2小时。加水稀释，乙酸乙酯萃取2次，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗品。粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇，甲醇0-5％)，得化合物61(301mg,收率85％)，白色固体。LCMS[M+H] +＝449.3.
步骤5：
化合物61(100mg,0.22mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中，氮气下加入10％Pd/C(30mg)，氢气置换三次，常压，室温下氢化16小时。过滤反应混合物，滤饼用甲醇洗2次，合并滤液。滤液浓缩后，经制备HPLC分离纯化得到化合物HJM-075(33mg,收率41％)，白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.43(s,1H),9.34(s,1H),8.45(t,J＝5.0Hz,1H),8.21(s,1H),6.98–6.91(m,1H),6.70(dd,J＝8.7,3.9Hz,1H),6.03(t,J＝5.7Hz,1H),4.65(d,J＝5.0Hz,2H),4.54(t,J＝8.7Hz,2H),4.06(d,J＝5.7Hz,2H),3.28(t,J＝8.8Hz,2H).LCMS[M+H] +＝359.4.
制备实施例76：化合物HJM-076的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000101
步骤1：
将5-氨基-2,4-二氯嘧啶24(20.1g,0.12mol)和N,N-二异丙基乙基胺(28.3g,0.22mol)溶解于四氢呋喃(450mL)中，0℃下滴加环丙酰氯(17.9g,0.17mol)，加毕升温至室温搅拌6小时。反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯(300mL)萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到残余物。残余物加入甲基叔丁基醚打浆，过滤，滤饼干燥后得到化合物62(21g，收率74％)，白色固体。LCMS[M+H] +＝232.0.
步骤2：
将化合物62(2.55g,12.3mmol)溶于无水四氢呋喃(35mL)中，0℃下分批加入氢化钠(575mg,1.42mmol，纯度60％)，0～5℃搅拌反应1小时。滴加氘代碘甲烷(4.4g，30.3mmol)，升至室温搅拌3小时。反应物冷却至0℃，用饱和氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯(50mL)萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗品。粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯，乙酸乙酯20％～50％)，得化合物63(2.6g，收率85％)，无色油状物。LCMS[M+H] +＝249.0.
步骤3：
化合物63(2.6g,10.5mmol)溶于四氢呋喃(12mL)和二氧六环(3mL)的混合液中，0℃下加入85％水合肼(1.05mL,21.0mmol)。加毕升温至室温，搅拌1.5小时。反应物中加入乙酸乙酯和 水，萃取分液得到有机相。将有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得粗品化合物64(2.2g,粗产率89％)，白色固体，直接用于下一步反应。
步骤4：
将化合物64(2.2g,8.98mmol)悬浮于原甲酸三乙酯(12mL)中，加入催化量的三氟乙酸(90uL)，加热至85℃搅拌45分钟。冷却，浓缩反应混合物，得到粗品。粗品经硅胶柱层析(乙酸乙酯/甲醇，甲醇0～5％)，得化合物65(750mg，收率32％)，黄色油状物。LCMS[M+H] +＝255.1.
步骤5：
将化合物65(370mg,1.45mmol)，Int.1-4盐酸盐(320mg,1.57mmol)溶解于乙腈(8mL)中，加入N,N-二异丙基乙基胺(0.58mL,3.5mmol)，室温搅拌过夜。浓缩反应混合物，得到粗品。粗品经制备HPLC纯化，得化合物HJM-076(64mg,收率11.5％)，白色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ9.57(s,1H),8.93(t,J＝5.0Hz,1H),7.74(s,1H),6.94(t,J＝9.4Hz,1H),6.70(dd,J＝8.6,3.8Hz,1H),4.67(s,2H),4.54(t,J＝8.7Hz,2H),3.33(t,J＝8.8Hz,2H),1.60–1.44(m,1H),0.88–0.41(m,4H).LCMS[M+H] +＝386.5.
制备实施例77：化合物HJM-077的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000102
步骤1：
化合物4-溴-5-氟苯并呋喃Int.2-1(60g,279mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(600mL)中，氮气氛下加入氰化锌(130.6g,1.116mol)和Pd(PPh 3) 4(32.23g,27.9mmol)，110℃加热搅拌12小时。冷却至室温，用乙酸乙酯(500mL)稀释，饱和食盐水洗涤5次(5×400mL)，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗品。所得粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝100:0-50:1)，得化合物4-氰基-5-氟苯并呋喃Int.2-2(12g,收率26.7％)，白色固体。
步骤2：
化合物4-氰基-5-氟苯并呋喃Int.2-2(12g,74.5mmol)溶于二甲亚砜(150mL)中，加入碳酸钾(10.28g,74.5mmol),滴加过氧化氢(30％,42.2g,372.7mmol),氮气氛下室温搅拌1小时。反应混合物倒入冰水中，搅拌20分钟，过滤，固体干燥，得化合物5-氟苯并呋喃-4-甲酰胺Int.2-3(11g,收率81.5％)，白色固体。LCMS[M+H] +＝180.1.
步骤3：
在氮气保护下，将湿钯碳(10％Pd/C,6g)加入到5-氟苯并呋喃-4-甲酰胺Int.2-3(6.4g,35.7mmol)的甲醇(60mL)和四氢呋喃(20mL)混合溶液中，氢气置换三次，在氢气(50psi)的压力下40℃搅拌8小时。LCMS检测反应完全，将反应混合物经硅藻土过滤，滤饼用甲醇(10mL)洗涤三次，合并滤液。滤液减压浓缩得化合物5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲酰胺Int.2-4(6.36g,收率99.4％)。LCMS[M+H] +＝182.1.
步骤4：
0℃，氮气保护下，将5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲酰胺Int.2-4(5.0g,27.6mmol)的无水四氢呋喃溶液(50mL)滴加到氘代氢化铝锂(2.1g,55.2mmol)的无水四氢呋喃溶液(50mL)中，然后升温至100℃搅拌1小时。LCMS检测反应完全，0℃下，向反应混合物中滴加水(2.1mL)淬灭反应液并搅拌10分钟，然后向反应混合物中滴加15％的氢氧化钠溶液(2.1mL)并搅拌10分钟，最后向反应混合物中滴加水(6.3mL)并搅拌10分钟。反应混合物经硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷(50mL)洗涤三次，合并滤液。滤液减压浓缩得粗品。粗品经过反相中压柱制备，得化合物(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)二氘代甲基胺Int.2(2.5g,收率53.5％)，棕色油状物。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.82–6.76(m,1H),6.59(dd,J＝8.6,3.9Hz,1H),4.59(t,J＝8.7Hz,2H),3.23(t,J＝8.7Hz,2H).LCMS[M+H] +＝170.1.
步骤5：
化合物N-(2,4-二氯嘧啶-5-基)-N-甲基环丙基酰胺(合成步骤参见制备实施例45，80mg,0.32mmol)和Int.2(60mg,0.35mmol)溶于乙腈(4mL)中，加入N,N-二异丙基乙基胺(80mg，0.62mmol)，室温搅拌过夜。浓缩反应混合物，得到粗品。粗品经制备HPLC纯化，得化合物HJM-077(32mg,收率26％)，白色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ9.51(s,1H),8.82(s,1H),7.75(s,1H),6.95(dd,J＝10.2,8.7Hz,1H),6.71(dd,J＝8.6,3.8Hz,1H),4.55(t,J＝8.7Hz,2H),3.32(t,J＝8.8Hz,2H),3.17(s,3H),1.58–1.47(m,1H),0.87–0.42(m,4H).LCMS[M+H] +＝385.6.
制备实施例78：化合物HJM-078的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000103
化合物63(80mg,0.32mmol)和Int.2(58mg,0.34mmol)溶于乙腈(4mL)中，加入N,N-二异 丙基乙基胺(80mg，0.62mmol)，室温搅拌过夜。浓缩反应混合物，得到粗品。粗品经制备HPLC纯化，得化合物HJM-078(18mg,收率15％)，白色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ9.75(s,1H),9.27(s,1H),7.85(s,1H),6.96–6.91(m,1H),6.70(dd,J＝8.6,3.9Hz,1H),4.54(t,J＝8.7Hz,2H),3.34(t,J＝8.7Hz,2H),1.60–1.50(m,1H),0.88–0.43(m,4H).LCMS[M+H] +＝388.6.
制备实施例79：化合物HJM-079的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000104
以碘乙烷代替碘甲烷，按照与制备实施例45相似的方法，制备得到白色固体HJM-079(4mg)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.32(s,1H),7.75(s,1H),6.86(dd,J＝10.2,8.7Hz,1H),6.65(dd,J＝8.7,3.9Hz,1H),4.79(s,2H),4.59(t,J＝8.7Hz,2H),4.14–4.03(m,1H),3.54–3.44(m,1H),3.39(t,J＝8.7Hz,2H),1.56–1.48(m,1H),1.15(t,J＝7.1Hz,3H),1.03–0.82(m,2H),0.77–0.54(m,2H).LCMS[M+H] +＝397.1.
制备实施例80：化合物HJM-080的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000105
步骤1-4：
以烯丙基溴代替碘甲烷，按照与制备实施例45相似的方法，可以得到化合物66(60mg)。LCMS[M+H] +＝409.1.
步骤5：
化合物66(60mg,0.14mmol)溶于乙酸乙酯(3mL)中，氮气下加入10％Pd/C(10mg)，氢气置换三次，常压，室温下氢化16小时。过滤反应混合物，滤饼用甲醇洗涤2次，合并滤液。滤液浓缩后，经制备HPLC分离纯化得到化合物HJM-080(15mg,收率26％)，白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.45(s,1H),8.73(s,1H),7.67(s,1H),6.96(dd,J＝10.2,8.6Hz, 1H),6.72(dd,J＝8.6,3.8Hz,1H),4.67(s,2H),4.56(t,J＝8.7Hz,2H),3.81(brs,1H),3.38(brs,1H),3.33(t,J＝8.6Hz,2H),1.50–1.38(m,3H),0.80(t,J＝7.4Hz,3H),0.80–0.68(m,2H),0.66–0.42(m,2H).LCMS[M+H] +＝411.2.
制备实施例81：化合物HJM-081的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000106
步骤1-4：
以苄氧基羰基甘氨酸为原料，按照与制备实施例71相似的方法，可得到化合物67(700mg)。LCMS[M+H] +＝492.2.
步骤5：
化合物67(700mg,1.425mmol)溶于甲醇(20mL)中，氮气下加入10％Pd/C(100mg)，氢气置换三次，常压，室温下氢化16小时。过滤反应混合物，滤饼用甲醇洗2次，合并滤液。滤液浓缩，得到化合物68(400mg,收率78.6％)。LCMS[M+H] +＝358.1.
步骤6：
化合物68(100mg,0.28mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入37％甲醛水溶液(1mL)，并滴加一滴醋酸，0℃搅拌10分钟，加入氰基硼氢化钠(53mg,0.84mmol)，反应混合物于0℃搅拌2小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗品。粗品经制备HPLC纯化，得化合物HJM-081(22mg,收率20.4％)，白色固体。.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.73(s,1H),9.45(s,1H),8.57(t,J＝5.1Hz,1H),8.11(s,1H),7.01–6.90(m,1H),6.71(dd,J＝8.7,3.9Hz,1H),4.66(d,J＝4.9Hz,2H),4.54(t,J＝8.7Hz,2H),4.23(s,2H),3.29(t,J＝8.7Hz,2H),2.88(s,6H).LCMS[M+H] +＝386.2.
制备实施例82：化合物HJM-082的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000107
步骤1-5：
以苄氧基羰基甘氨酸为原料，按照与制备实施例81中化合物68相似的方法，可得到化合物69(80mg)，黄色固体。LCMS[M+H] +＝372.1.
步骤6：
化合物69(40mg,0.11mmol)溶于甲醇(2mL)，37％甲醛水溶液(0.5mL)，并滴加一滴醋酸，氮气下加入10％Pd/C(10mg)，氢气置换三次后，室温，常压下氢化2小时。过滤，滤饼用甲醇洗2次，合并滤液。滤液浓缩，得到粗品。粗品经制备HPLC纯化，得化合物HJM-082(2mg,收率4.6％)，白色固体。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.28(s,1H),7.96(s,1H),6.84(t,J＝9.4Hz,1H),6.64(dd,J＝8.6,3.9Hz,1H),4.76(s,2H),4.57(t,J＝8.7Hz,2H),3.39–3.32(m,4H),2.95(t,J＝6.5Hz,2H),2.83(s,6H).LCMS[M+H] +＝400.1.
制备实施例83：化合物HJM-083的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000108
以2-甲氧基乙酸为原料，按照与制备实施例71相似的方法，制备得到白色固体HJM-083(13mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.43(s,1H),8.49(t,J＝4.9Hz,1H),8.07(s,1H),6.94(t,J＝9.5Hz,1H),6.70(dd,J＝8.7,3.8Hz,1H),4.65(d,J＝4.9Hz,2H),4.54(t,J＝8.7Hz,2H),4.08(s,2H),3.42(s,3H),3.29(t,J＝8.7Hz,3H).LCMS[M+H] +＝373.3.
制备实施例84：化合物HJM-084的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000109
以2-(2-甲氧基乙氧基)乙酸为原料，按照与制备实施例71相似的方法，制备得到白色固体HJM-084(75mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.44(s,1H),8.52(t,J＝5.2Hz,1H),8.13(s,1H),6.94(dd,J＝10.3,8.7Hz,1H),6.70(dd,J＝8.7,3.8Hz,1H),4.65(d,J＝4.6Hz,2H),4.54(t,J＝8.7Hz,2H),4.16(s,2H),3.75–3.67(m,2H),3.57–3.50(m,2H),3.29(t,J＝8.8Hz,2H),3.28(s,3H).LCMS[M+H] +＝417.3.
制备实施例85：化合物HJM-085的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000110
步骤1-5：
以N-苄氧基羰基-N-甲基甘氨酸为原料，按照与制备实施例81中化合物68相似的方法，可得到化合物70(240mg)，白色固体。LCMS[M+H] +＝372.0.
步骤6：
化合物70(120mg,0.323mmol)，1-溴-2-甲氧基乙烷(67mg,0.484mmol)和三乙胺(65mg,0.646mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，反应混合物于80℃加热搅拌4小时。反应混合物冷却，过滤，滤液经制备HPLC纯化，得化合物HJM-085(85mg,收率61.5％)，白色固体。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.30(s,1H),8.04(s,1H),6.85(dd,J＝10.2,8.7Hz,1H),6.64(dd,J＝8.7,3.9Hz,1H),4.77(s,2H),4.57(t,J＝8.7Hz,2H),4.31(brs,2H),3.78(t,J＝4.9Hz,2H),3.53(brs,2H),3.42(s,3H),3.35(t,J＝8.7Hz,2H),3.07(s,3H).LCMS[M+H] +＝430.5.
制备实施例86：化合物HJM-086的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000111
以4-苄基吗啡啉-2-甲酸为原料，按照与制备实施例81相似的方法，制备得到白色固体HJM-086(9mg)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.27(s,1H),8.13(s,1H),6.85(t,J＝9.9,8.7Hz,1H),6.64(dd,J＝8.6,3.8Hz,1H),4.76(s,2H),4.57(t,J＝8.7Hz,2H),4.26(dd,J＝10.5,2.8Hz,1H),4.13–4.08(m,1H),3.79(td,J＝11.5,2.6Hz,1H),3.36(t,J＝8.8Hz,2H),3.20–3.14(m,1H),2.78–2.72(m,1H),2.36(s,3H),2.26(td,J＝11.6,3.5Hz,1H),2.23–2.15(m,1H).LCMS[M+H] +＝428.1..
制备实施例87：化合物HJM-087的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000112
以1-苄氧基羰基氮杂环丁烷-3-甲酸为原料，按照与制备实施例82相似的方法，制备得到白色固体HJM-087(9.9mg)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.29(s,1H),8.00(s,1H),6.85(t,J＝9.5Hz,1H),6.64(dd,J＝8.8,3.8Hz,1H),4.77(s,2H),4.57(t,J＝8.7Hz,2H),4.35–4.24(m,4H),3.82(p,J＝7.8Hz,1H),3.35(t,J＝9.0Hz,2H),2.89(s,3H).LCMS[M+H] +＝398.2..
制备实施例88：化合物HJM-088的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000113
步骤1：
化合物71(制备实施例87中间体，100mg,0.19mmol)溶于甲醇(7mL)/N,N-二甲基甲酰胺(2mL)的混合溶剂中，氮气下加入10％Pd/C(20mg)，氢气置换三次后，室温，常压下氢化16小时。过滤反应混合物，滤饼用甲醇洗2次，合并滤液。滤液浓缩，得粗品化合物72(50mg，收率69％)，直接用于下一步。LCMS[M+H] +＝384.1.
步骤2：
化合物72(45mg,0.11mmol)，1-溴-2-甲氧基乙烷(17mg,0.11mmol)和三乙胺(22mg,0.22mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，反应混合物于70℃加热搅拌3小时。冷却，反应混合物经制备HPLC纯化，得化合物HJM-088(6mg,收率12％)，白色固体。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.30(s,1H),7.99(s,1H),6.85(t,J＝9.5Hz,1H),6.65(dd,J＝8.7,3.9Hz,1H),4.77(s,2H),4.57(t,J＝8.7Hz,2H),4.58–4.43(m,2H),4.43–4.33(m,2H),3.99–3.87(m,1H),3.66–3.60(m,2H),3.51–3.47(m,2H),3.40(s,3H),3.36(t,J＝8.8Hz,2H).LCMS[M+H] +＝442.2.
制备实施例89：化合物HJM-089的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000114
以苯丙酸为原料，按照与制备实施例71相似的方法，制备得到白色固体HJM-089(28mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.95(s,1H),9.41(s,1H),8.40(t,J＝5.0Hz,2H),8.09(s,1H),7.33–7.15(m,5H),7.00–6.89(m,1H),6.70(dd,J＝8.7,3.9Hz,1H),4.65(d,J＝4.9Hz,2H),4.54(t,J＝8.7Hz,2H),3.28(t,J＝8.7Hz,2H),2.91(t,J＝7.7Hz,2H),2.74(t,J＝7.8Hz,2H).LCMS[M+H] +＝433.5.
制备实施例90：化合物HJM-090的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000115
以4-甲氧基苯甲酸为原料，按照与制备实施例71相似的方法，制备得到白色固体HJM-090(9.5mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.98(s,1H),9.45(s,1H),8.56(t,J＝5.2Hz,1H),8.00(d,J＝8.7Hz,2H),7.82(s,1H),7.07(d,J＝8.8Hz,2H),7.00–6.91(m,1H),6.71(dd,J＝8.5,3.9Hz,1H),4.69(d,J＝4.9Hz,2H),4.55(t,J＝8.7Hz,2H),3.85(s,3H),2.54(t,J＝8.7Hz,1H).LCMS[M+H] +＝435.3.
制备实施例91：化合物HJM-091的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000116
以6-甲氧基烟酸为原料，按照与制备实施例71相似的方法，制备得到白色固体HJM-091(45mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.24(s,1H),9.47(s,1H),8.83(d,J＝2.6Hz,1H),8.61(t,J＝5.0Hz,1H),8.27(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.85(s,1H),7.01–6.90(m,2H),6.71(dd,J＝8.6,3.9Hz,1H),4.69(d,J＝5.1Hz,2H),4.55(t,J＝8.7Hz,2H),3.95(s,3H),3.30(t,J＝8.7Hz,2H).LCMS[M+H] +＝436.4.
制备实施例92：化合物HJM-092的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000117
以2-氟苯甲酸为原料，按照与制备实施例71相似的方法，制备得到白色固体HJM-092(35mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.10(s,1H),9.45(s,1H),8.56(s,1H),8.10(s,1H),7.82–7.75(m,1H),7.69–7.57(m,1H),7.46–7.29(m,2H),6.95(t,J＝9.4Hz,1H),6.78–6.65(m,1H),4.68(s,2H),4.55(t,J＝8.7Hz,2H),3.30(t,J＝8.7Hz,2H).LCMS[M+H] +＝423.2.
制备实施例93：化合物HJM-093的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000118
以4-甲磺酰基苯甲酸为原料，按照与制备实施例71相似的方法，制备得到白色固体HJM-093(40mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.51(s,1H),9.47(s,1H),8.65(t,J＝5.0Hz,1H),8.23(d,J＝8.1Hz,2H),8.11(d,J＝8.2Hz,2H),7.91(s,1H),6.96(t,J＝9.5Hz,1H),6.72(dd,J＝8.6,3.9Hz,1H),4.70(d,J＝4.8Hz,2H),4.56(t,J＝8.7Hz,2H),3.32(t,J＝8.9Hz,2H),3.31(s,3H).LCMS[M+H] +＝483.4.
制备实施例94：化合物HJM-094的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000119
以噁唑-5-甲酸为原料，按照与制备实施例71相似的方法，制备得到白色固体HJM-094(10mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.37(s,1H),9.45(s,1H),8.67(s,1H),8.66–8.62(m,1H),8.04(s,1H),7.85(s,1H),6.95(t,J＝9.5Hz,1H),6.71(dd,J＝8.7,3.9Hz,1H),4.69(d,J＝4.1Hz,2H),4.55(t,J＝8.7Hz,2H),3.31(t,J＝8.7Hz,2H).LCMS[M+H] +＝396.3.
制备实施例95：化合物HJM-095的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000120
以噁唑-2-甲酸为原料，按照与制备实施例71相似的方法，制备得到白色固体HJM-095(2.5mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.36(s,1H),9.45(s,1H),8.67(t,J＝5.1Hz,1H),8.44(s,1H),7.91(s,1H),7.58(s,1H),6.95(dd,J＝10.2,8.7Hz,1H),6.71(dd,J＝8.6,3.9Hz,1H),4.69(d,J＝4.9Hz,2H),4.55(t,J＝8.7Hz,2H),3.31(t,J＝8.8Hz,2H).LCMS[M+H] +＝396.0.
制备实施例96：化合物HJM-096的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000121
以异噁唑-5-甲酸为原料，按照与制备实施例71相似的方法，制备得到白色固体HJM-096(4mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.61(br s,1H),9.46(s,1H),8.84(s,1H),8.68(br s,1H),7.85(s,1H),7.32(s,1H),6.95(t,J＝9.4Hz,1H),6.71(dd,J＝8.7,3.8Hz,1H),4.69(s,2H),4.55(t,J＝8.7Hz,2H),3.31(t,J＝8.7Hz,2H).LCMS[M+H] +＝396.2.
制备实施例97：化合物HJM-097的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000122
步骤1：
0℃下，向化合物5-氨基-2,4-二氯嘧啶24(656mg,4mmol)和三乙胺(1.6g,16mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，滴加三光气(713mg,2.4mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，滴完升温至室温，搅拌1小时。再降温至0℃，滴加哌嗪-1-甲酸叔丁酯(818mg,4.4mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，滴完升温至室温，搅拌30分钟。浓缩反应混合物，得到粗品。粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯，乙酸乙酯0-100％)，得化合物73(1g,收率66.5％)，白色固体。LCMS[M-tBu+H] +＝320.0.
步骤2：
化合物73(560mg,1.49mmol)溶于乙醇(8mL)中，室温下加入85％水合肼(131mg,2.23mmol)，室温反应2小时。反应混合物过滤，浓缩，得粗品化合物74(280mg,收率50.8％)，白色固体。LCMS [M+H] +＝372.1.
步骤3：
化合物74(280mg,1mmol)加入到原甲酸三乙酯(10mL)中，反应混合物120℃加热1.5小时。反应混合物冷却，浓缩，得粗品化合物75(300mg)，直接用于下一步。LCMS[M+H] +＝382.1.
步骤4：
上述化合物75(282mg,1mmol)，Int.1-4盐酸盐(203mg,1mmol)和三乙胺(202mg,2mmol)溶于二甲亚砜(5mL)，室温搅拌2小时。加水稀释，乙酸乙酯萃取2次，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗品。粗品经制备薄层层析，得化合物76(300mg,收率58.6％)。LCMS[M+H] +＝513.2.
步骤5：
化合物76(300mg,0.59mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)，滴加4M HCl 1,4-二氧六环溶液(1mL)，室温搅拌30分钟。反应混合物浓缩，得粗品化合物77(220mg,收率95.4％)，黄色固体。LCMS[M+H] +＝413.2.
步骤6：
化合物77(90mg,0.22mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)，加入37％甲醛水溶液(0.5mL)，滴加一滴醋酸，0℃搅拌30分钟。加入氰基硼氢化钠(41mg,0.65mmol)，室温搅拌4小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗品。粗品经制备HPLC纯化，得化合物HJM-097(7mg,收率11.8％)，白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.91(br s,1H),9.43(s,1H),8.68(s,1H),8.50(t,J＝5.2Hz,1H),7.64(s,1H),6.94(t,J＝9.5Hz,1H),6.71(dd,J＝8.6,3.8Hz,1H),4.65(d,J＝4.6Hz,2H),4.54(t,J＝8.7Hz,2H),4.24(d,J＝14.1Hz,2H),3.48(d,J＝12.1Hz,2H),3.29(t,J＝8.7Hz,2H),3.17(t,J＝12.8Hz,2H),3.11–2.99(m,2H),2.85(s,3H).LCMS[M+H] +＝427.2.
制备实施例98：化合物HJM-098的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000123
步骤1：
0℃下，向化合物5-氨基-2,4-二氯嘧啶24(1g,6.09mmol)和三乙胺(2.46g,24.36mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中，滴加三光气(1.08g,3.65mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，滴完升温至室温，搅拌1小时。再降温至0℃，滴加1-环丙基-N-甲基甲胺(570mg,6.69mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，滴完升 温至室温，搅拌30分钟。反应混合物浓缩，得到粗品。粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯，乙酸乙酯0-50％)，得化合物78(620mg,收率37.3％)，无色油状物。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.49(s,1H),6.84(s,1H),3.30(d,J＝6.7Hz,2H),3.13(s,3H),1.10–0.98(m,1H),0.65–0.58(m,2H),0.34–0.27(m,2H).LCMS[M+H] +＝275.3.
步骤2：
化合物78(191mg,0.697mmol)溶于乙醇(3mL)中，室温下加入85％水合肼(50mg,0.836mmol)，室温反应30分钟。反应混合物浓缩，得到粗品。粗品经制备薄层层析，得化合物79(175mg,收率93％)，白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.06(s,1H),7.17(br s,1H),6.71(br s,1H),4.05(br s,2H),3.26(d,J＝6.7Hz,2H),3.09(s,3H),1.07–0.95(m,1H),0.62–0.55(m,2H),0.31–0.24(m,2H).LCMS[M+H] +＝271.1.
步骤3：
化合物79(175mg,0.648mmol)加入到原甲酸三乙酯(5mL)中，滴加三氟乙酸(0.5mL),反应混合物100℃加热1.5小时。反应混合物冷却，浓缩，得到粗品。粗品经制备薄层层析，得化合物80(44mg,收率22.9％)，白色固体。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.40(s,1H),8.41(s,1H),3.37(d,J＝6.9Hz,2H),3.20(s,3H),1.18–1.04(m,1H),0.63–0.53(m,2H),0.38–0.30(m,2H).LCMS[M+H] +＝281.1.
步骤4：
上述化合物80(44mg,0.157mmol)，Int.1-4盐酸盐(38mg,0.188mmol)和三乙胺(32mg,0.314mmol)溶于二甲亚砜(2mL)中，50℃搅拌1小时。冷却，反应混合物经制备HPLC纯化，得化合物HJM-098(35mg,收率54.6％)，白色固体。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.25(s,1H),7.74(s,1H),6.84(t,J＝9.4Hz,1H),6.63(dd,J＝8.7,3.9Hz,1H),4.75(s,2H),4.57(t,J＝8.7Hz,2H),3.36(t,J＝8.7Hz,2H),3.14(d,J＝0.9Hz,3H),1.17–1.04(m,1H),0.59–0.50(m,2H),0.34–0.24(m,2H).LCMS[M+H] +＝412.1.
制备实施例99：化合物HJM-099的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000124
以吗啡啉为原料，按照与制备实施例98相似的方法，制备得到白色固体HJM-099(9mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.41(s,1H),8.44(t,J＝4.9Hz,1H),8.37(s,1H),7.63(s,1H),6.94 (t,J＝9.4Hz,1H),6.70(dd,J＝8.7,3.9Hz,1H),4.65(d,J＝4.9Hz,2H),4.54(t,J＝8.7Hz,2H),3.64–3.60(m,4H),3.46–3.40(m,4H),3.29(t,J＝8.7Hz,2H).LCMS[M+H] +＝414.1.
制备实施例100：化合物HJM-100的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000125
以5-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-醇(制备实施例13中间体)和3-氧杂环丁醇为原料，按照与制备实施例16相似的方法，制备得到白色固体HJM-100(32mg)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.25(s,1H),7.13(s,1H),6.83(t,J＝9.5Hz,1H),6.63(dd,J＝8.6,3.9Hz,1H),5.42(p,J＝5.4Hz,1H),5.01(t,J＝6.8Hz,2H),4.69(s,2H),4.64–4.52(m,4H),3.35(t,J＝9.1Hz,2H).LCMS[M+H] +＝358.4.
制备实施例101：化合物HJM-101的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000126
以四氢呋喃-2-甲醇为原料，按照与制备实施例100相似的方法，制备得到白色固体HJM-101(32mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.39(s,1H),8.13(t,J＝5.1Hz,1H),7.30(s,1H),6.93(dd,J＝10.3,8.7Hz,1H),6.69(dd,J＝8.7,3.9Hz,1H),4.59(d,J＝4.9Hz,2H),4.53(t,J＝8.7Hz,2H),4.23–4.02(m,3H),3.85–3.74(m,1H),3.73–3.63(m,1H),3.27(t,J＝8.7Hz,2H),2.06–1.94(m,1H),1.94–1.77(m,2H),1.75–1.63(m,1H).LCMS[M+H] +＝386.0.
制备实施例102：化合物HJM-102的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000127
以四氢呋喃-3-甲醇为原料，按照与制备实施例100相似的方法，制备得到白色固体HJM-102(100mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.41(s,1H),8.19(t,J＝5.1Hz,1H),7.35(s,1H),6.93(dd,J＝10.3,8.6Hz,1H),6.69(dd,J＝8.6,3.9Hz,1H),4.60(d,J＝4.7Hz,2H),4.53(t,J＝8.7Hz,2H),4.11(dd,J＝9.5,6.6Hz,1H),4.03(dd,J＝9.6,7.9Hz,1H),3.83–3.72(m,2H),3.65(td,J＝8.0,6.8Hz,1H),3.57(dd,J＝8.6,5.4Hz,1H),3.28(t,J＝8.7Hz,2H),2.77–2.64(m,1H),2.11–1.95(m,1H),1.74–1.59(m,1H).LCMS[M+H] +＝386.1.
制备实施例103：化合物HJM-103的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000128
以氧杂环丁烷-2-甲醇为原料，按照与制备实施例100相似的方法，制备得到白色固体HJM-103(17mg)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.25(s,1H),7.44(s,1H),6.90–6.77(m,1H),6.63(dd,J＝8.7,3.9Hz,1H),5.25–5.15(m,1H),4.75–4.65(m,4H),4.57(t,J＝8.7Hz,2H),4.39–4.27(m,2H),3.35(t,J＝9.2Hz,2H),2.86–2.75(m,2H).LCMS[M+H] +＝372.1.
制备实施例104：化合物HJM-104的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000129
以氧杂环丁烷-3-甲醇为原料，按照与制备实施例100相似的方法，制备得到白色固体HJM-104(36mg)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.24(s,1H),7.41(s,1H),6.83(dd,J＝10.2,8.7Hz,1H),6.62(dd,J＝8.6,3.9Hz,1H),4.88(dd,J＝7.9,6.2Hz,2H),4.70(s,2H),4.63(t,J＝6.1Hz,2H),4.57(t,J＝8.7Hz,2H),4.41(d,J＝6.8Hz,2H),3.60–3.45(m,1H),3.34(t,J＝8.7Hz,2H).LCMS[M+H] +＝372.0.
制备实施例105：化合物HJM-105的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000130
以3-甲基氧杂环丁烷-3-甲醇为原料，按照与制备实施例100相似的方法，制备得到白色固体HJM-105(35mg)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.26(s,1H),7.42(s,1H),6.82(dd,J＝10.2,8.7Hz,1H),6.61(dd,J＝8.7,3.9Hz,1H),4.73–4.68(m,4H),4.56(t,J＝8.7Hz,2H),4.46(d,J＝6.0Hz,2H),4.26(s,2H),3.34(d,J＝8.7Hz,2H),1.49(s,3H).LCMS[M+H] +＝386.4..
制备实施例106：化合物HJM-106的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000131
以1-(3-氧杂环丁烷基)乙醇为原料，按照与制备实施例100相似的方法，制备得到白色固体HJM-106(20mg)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.25(s,1H),7.42(s,1H),6.83(t,J＝9.4Hz,1H),6.62(dd,J＝8.7,3.9Hz,1H),4.85–4.74(m,1H),4.76–4.61(m,3H),4.56(t,J＝8.7Hz,2H),4.01–3.82(m,2H),3.83–3.71(m,1H),3.34(t,J＝8.7Hz,2H),2.18(h,J＝5.5Hz,1H),1.39(d,J＝6.4Hz,3H).LCMS[M+H] +＝386.1.
制备实施例107：化合物HJM-107的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000132
以3,3-二氟环丁醇为原料，按照与制备实施例100相似的方法，制备得到白色固体HJM-107(7mg)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.25(s,1H),7.28(s,1H),6.83(dd,J＝10.5,8.4Hz,1H),6.63(dd,J＝8.7,3.9Hz,1H),4.96–4.88(m,1H),4.70(s,2H),4.57(t,J＝8.7Hz,2H),3.34(t,J＝8.7Hz,2H),3.19–3.07(m,2H),2.92–2.78(m,2H).LCMS[M+H] +＝392.5.
制备实施例108：化合物HJM-108的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000133
以2,2-二氟环丙基甲醇为原料，按照与制备实施例100相似的方法，制备得到白色固体HJM-108(6mg)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.25(s,1H),7.39(s,1H),6.83(dd,J＝10.2,8.7Hz,1H),6.61(dd,J＝8.6,3.9Hz,1H),4.70(s,2H),4.56(t,J＝8.7Hz,2H),4.37–4.27(m,1H),4.18(ddd,J＝10.6,8.3,1.9Hz,1H),3.33(t,J＝8.6Hz,2H),2.29–2.13(m,1H),1.70–1.57(m,1H),1.46–1.33(m,1H).LCMS[M+H] +＝392.5.
制备实施例109：化合物HJM-109的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000134
以氘代物Int.2为原料，按照与制备实施例104相似的方法，制备得到白色固体HJM-109(14mg)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.24(s,1H),7.42(s,1H),6.84(dd,J＝10.2,8.7Hz,1H),6.63(dd,J＝8.7,3.9Hz,1H),4.89(dd,J＝7.9,6.3Hz,2H),4.63(t,J＝6.1Hz,2H),4.57(t,J＝8.7Hz,2H),4.41(d,J＝6.8Hz,2H),3.60–3.47(m,1H),3.35(t,J＝8.8Hz,2H).LCMS[M+H] +＝374.1.
制备实施例110：化合物HJM-110的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000135
以氘代物Int.2为原料，按照与制备实施例16相似的方法，制备得到白色固体HJM-110(43mg)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.25(s,1H),7.43(s,1H),6.83(dd,J＝10.2,8.7Hz,1H),6.62(dd,J＝8.6,3.9Hz,1H),4.69(tt,J＝8.2,3.9Hz,1H),4.56(t,J＝8.8Hz,2H),4.00(dt,J＝11.7,4.5Hz,2H),3.55(ddd,J＝11.8,8.7,3.1Hz,2H),3.34(t,J＝8.7Hz,2H),2.09–2.01(m,2H),1.86–1.75(m,2H).LCMS[M+H] +＝388.0.
制备实施例111：化合物HJM-111的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000136
以氘代物Int.2为原料，按照与制备实施例102相似的方法，制备得到白色固体HJM-111(45mg)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.24(s,1H),7.36(s,1H),6.83(dd,J＝10.2,8.7Hz,1H),6.62(dd,J＝8.7,3.9Hz,1H),4.56(t,J＝8.7Hz,2H),4.15(dd,J＝9.3,6.4Hz,1H),4.07(dd,J＝9.3,8.0Hz,1H),3.97–3.87(m,2H),3.82–3.72(m,2H),3.34(t,J＝8.7Hz,2H),2.89–2.75(m,1H),2.21–2.10(m,1H),1.87–1.76(m,1H).LCMS[M+H] +＝388.1.
制备实施例112：化合物HJM-112的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000137
步骤1：
0℃下，向氧杂环丁烷-3-甲酸81(1.3g,12.73mmol)的甲醇(10mL)和二氯甲烷(10mL)溶液中，缓慢加入三甲基硅基重氮甲烷(2M,12.73mL,25.46mmol)，滴完升至室温搅拌3小时。反应完全后，向反应液中加入醋酸(0.05mL)，然后倒入水中，用二氯甲烷(2×30mL)萃取，有机相合并，用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，得粗品化合物82(1.4g,收率94.7％)，无色油状物。
步骤2：
化合物82(1.4g,12.06mmol)溶于乙醇(10mL)和四氢呋喃(5mL)，加入氯化锂(51.11mg,1.21 mmol)，0℃下分批加入氘代硼氢化钠(912.30mg,24.11mmol)，室温搅拌10小时。冷却至0℃，加入重水(1mL)，搅拌10分钟后，加入无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，所得粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯，乙酸乙酯50％-100％)，得氘代化合物83(0.4g,收率36.8％)，淡黄色油状物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ4.58(dd,J＝7.8,5.9Hz,1H),4.29(t,J＝5.9Hz,1H),3.03–2.93(m,1H).
后续步骤按照与制备实施例109相似的方法，制备得到白色固体HJM-112(9mg)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.24(s,1H),7.41(s,1H),6.83(dd,J＝10.2,8.7Hz,1H),6.63(dd,J＝8.6,3.9Hz,1H),4.88(dd,J＝8.0,6.3Hz,2H),4.63(t,J＝6.1Hz,2H),4.57(t,J＝8.7Hz,2H),3.52(p,J＝6.9Hz,1H),3.35(t,J＝8.8Hz,2H).LCMS[M+H] +＝376.3.
制备实施例113：化合物HJM-113的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000138
以Int.1-4为原料，按照与制备实施例112相似的方法，制备得到白色固体HJM-113(10mg)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.24(s,1H),7.42(s,1H),6.87–6.80(m,1H),6.63(dd,J＝8.7,3.9Hz,1H),4.89(dd,J＝8.0,6.3Hz,2H),4.71(s,2H),4.63(t,J＝6.1Hz,2H),4.57(t,J＝8.7Hz,2H),3.52(p,J＝7.0Hz,1H),3.35(t,J＝9.0Hz,2H).LCMS[M+H] +＝374.2.
制备实施例114：化合物HJM-114的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000139
步骤1：
将5-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-醇(150mg,0.697mmol)，3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(181mg,1.05mmol)和三苯基膦(274mg,1.05mmol)加入到甲苯(10mL)中，氮气保护下，加热到100℃，滴加偶氮二酸二乙酯(180mg,1.05mmol)，滴完100℃加热2小时。冷却，浓缩反应混合物，得到粗品。粗品化合物84直接用于下一步。LCMS[M+H] +＝370.3.
步骤2：
上述化合物84，Int.1-4盐酸盐(164mg,0.81mmol)和三乙胺(163mg,1.62mmol)溶于二甲亚砜(5mL)，室温搅拌2小时。反应液倒入水中，搅拌10分钟，析出的固体过滤，干燥，得粗品化合物85(200 mg,收率81.3％)，黄色固体。LCMS[M+H] +＝457.1.
步骤3：
化合物85(200mg,0.438mmol)溶于二氯甲烷(4mL)，滴加三氟乙酸(1mL)，滴完室温搅拌2小时。浓缩反应混合物，得粗品化合物86(150mg,收率72.8％)。
步骤4：
化合物86(40mg,0.112mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，加入37％甲醛水溶液(0.7mL)，滴加一滴醋酸，0℃搅拌10分钟。加入氰基硼氢化钠(15mg,0.224mmol)，0℃搅拌2小时。反应用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取2次，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗品。粗品经制备HPLC纯化，得化合物HJM-114盐酸盐(6mg,收率14.4％)，白色固体。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.29(s,1H),7.38(s,1H),6.83(t,J＝9.4Hz,1H),6.63(dd,J＝8.6,3.9Hz,1H),5.23(br s,1H),4.70(s,2H),4.57(t,J＝8.6Hz,2H),4.55–4.20(m,4H),3.35(t,J＝8.7Hz,2H),3.04(s,3H).LCMS[M+H] +＝371.1.
制备实施例115：化合物HJM-115的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000140
粗品化合物86(75mg,0.21mmol)和三乙胺(0.5mL)溶于二氯甲烷(3mL)，滴加环丙酰氯(44mg,0.42mmol)，室温搅拌2小时。浓缩反应混合物，得到粗品。粗品经制备HPLC纯化，得化合物HJM-115(31mg,收率34.7％)，白色固体。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.30(s,1H),7.36(s,1H),6.84(t,J＝9.4Hz,1H),6.63(dd,J＝8.7,3.8Hz,1H),5.26(tt,J＝6.7,3.7Hz,1H),4.76(dd,J＝9.4,6.5Hz,1H),4.71(s,2H),4.57(t,J＝8.7Hz,2H),4.47(dd,J＝10.1,3.6Hz,1H),4.40(dd,J＝11.1,6.4Hz,1H),4.09(dd,J＝11.1,3.7Hz,1H),3.36(t,J＝8.7Hz,2H),1.66–1.56(m,1H),0.93–0.79(m,4H).LCMS[M+H] +＝425.4.
制备实施例116：化合物HJM-116的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000141
以3-羟甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯为原料，按照与制备实施例114相似的方法，制备得到白色固体HJM-116(10mg)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.26(s,1H),7.37(s,1H),6.82(dd,J＝10.2,8.7Hz,1H),6.61(dd,J＝8.6,3.8Hz,1H),5.49(s,2H),4.69(s,2H),4.56(t,J＝8.7Hz,2H),4.27(d,J＝6.3Hz,2H),3.57(t,J＝8.0Hz,2H),3.34(t,J＝8.1Hz,2H),3.06–2.95(m,1H).LCMS[M+H] +＝385.5.
制备实施例117：化合物HJM-117的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000142
以乙酰氯为原料，按照与制备实施例115相似的方法，制备得到白色固体HJM-117(15mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.40(s,1H),7.93(br s,1H),7.35(s,1H),6.93(t,J＝9.0Hz,1H),6.76–6.65(m,1H),4.60(s,2H),4.53(t,J＝8.2Hz,2H),4.29(d,J＝5.9Hz,2H),4.24(t,J＝8.2Hz,2H),4.00–3.90(m,2H),3.28(t,J＝8.4Hz,2H),3.08–2.96(m,1H),1.75(s,3H).LCMS[M+H] +＝413.4.
制备实施例118：化合物HJM-118的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000143
步骤1-2：
以N-甲基-N-(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯为原料，按照与制备实施例100相似的方法，可以得到化合物87(400mg)。LCMS[M+H] +＝459.2.
步骤3：
化合物87(400mg,0.87mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)，滴加4M HCl的1,4-二氧六环(1mL)，室温搅拌2小时。浓缩反应混合物，得到粗品。粗品经制备HPLC纯化，得到化合物HJM-118(72mg,收率24.0％)，白色固体。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.28(s,1H),7.47(s,1H),6.83(dd,J＝10.2,8.7Hz,1H),6.63(dd,J＝8.7,3.9Hz,1H),4.71(s,2H),4.57(t,J＝8.7Hz,2H),4.45–4.40(m,2H),3.54–3.48(m,2H),3.36(t,J＝8.7Hz,2H),2.84(s,3H).LCMS[M+H] +＝359.1.
制备实施例119：化合物HJM-119的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000144
化合物HJM-118(150mg,0.419mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，加入37％甲醛水溶液(0.7mL)，滴加一滴醋酸，0℃搅拌30分钟。加入氰基硼氢化钠(80mg,1.26mmol)，0℃搅拌4小时。反应用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取2次，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗品。粗品经制备HPLC纯化，得化合物HJM-119(7mg,收率4.5％)，白色固体。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.28(s,1H),7.48(s,1H),6.87–6.80(m,1H),6.63(dd,J＝8.7,3.9Hz,1H),4.71(s,2H),4.57(t,J＝8.7Hz,2H),4.54–4.47(m,2H),3.68–3.63(m,2H),3.36(t,J＝8.7Hz,2H),3.04(s,6H).LCMS[M+H] +＝373.1.
制备实施例120和121：化合物HJM-120，121的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000145
以1,4-环己二醇为原料，按照与制备实施例100相似的方法，制备得到白色固体HJM-120(19mg)和HJM-121(8mg)。顺反构型未加确认。
HJM-120： 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.39(s,1H),8.18(t,J＝5.1Hz,1H),7.34(s,1H),6.93(dd,J＝10.0,8.6Hz,2H),6.69(dd,J＝8.6,3.9Hz,1H),4.60(d,J＝4.9Hz,2H),4.53(t,J＝8.7Hz,2H),4.52–4.45(m,1H),3.58–3.48(m,1H),3.28(t,J＝8.7Hz,2H),2.05–1.95(m,2H),1.88–1.79(m,2H),1.51–1.39(m,2H),1.31–1.20(m,2H).LCMS[M+H] +＝400.5.HPLC t R＝7.92min.(SunFire C18柱5μm 4.6×150mm,25℃,流动相：含0.03％TFA的乙腈和水,流速1.0mL/min,方法时长16min)
HJM-121： 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.39(s,1H),8.17(t,J＝4.9Hz,1H),7.35(s,1H),6.94(dd,J＝9.9,8.6Hz,2H),6.70(dd,J＝8.5,3.9Hz,1H),4.60(d,J＝5.0Hz,3H),4.54(t,J＝8.7Hz,2H),3.62–3.55(m,1H),3.28(t,J＝8.8Hz,2H),1.90–1.79(m,2H),1.69–1.48(m,6H).LCMS[M+H] +＝400.5.HPLC t R＝8.07min.(SunFire C18柱5μm 4.6×150mm,25℃,流动相：含0.03％TFA的乙腈和水,流速1.0mL/min,方法时长16min)
制备实施例122：化合物HJM-122的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000146
以4-甲氧基环己醇为原料，按照与制备实施例100相似的方法，制备得到白色固体HJM-122(52mg)，顺反构型混合物。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.31(s,0.65H),9.30(s,0.35H),7.60(s,0.65H),7.57(s,0.35H),6.88– 6.79(m,1H),6.63(dd,J＝8.7,3.9Hz,1H),4.72(s,2H),4.61–4.53(m,3H),4.54–4.46(m,1H),3.35(t,J＝8.6Hz,2H),3.35(s,3H),2.17–1.37(m,8H).LCMS[M+H] +＝414.3.
制备实施例123：化合物HJM-123的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000147
步骤1：
化合物4-羟基环己基甲酸乙酯88(1.0g,5.81mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，0℃，氮气保护下，加入氢化钠(60％,348mg,8.71mmol)，搅拌10分钟后滴加碘甲烷(1.64g,11.61mmol)，室温搅拌2小时。加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得粗品化合物89。
步骤2：
上述化合物89溶于无水四氢呋喃(10mL)中，0℃下分批加入氢化铝锂(440mg,11.61mmol)，室温搅拌2小时。加冰淬灭反应，继续搅拌30分钟。过滤反应混合物，滤液浓缩，得粗品化合物90(240mg,收率28.6％)，无色液体。
步骤3：
将5-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-醇(215mg,1.00mmol)，化合物90(240mg,1.60mmol)和三苯基膦(393mg,1.50mmol)加入到甲苯(10mL)中，氮气保护下，加热到100℃，滴加偶氮二酸二乙酯(208mg,1.20mmol)，滴完100℃加热2小时。冷却，浓缩反应混合物，得粗品化合物91，直接用于下一步。LCMS[M+H] +＝341.0.
步骤4：
上述化合物91，Int.1-4(134mg,0.80mmol)和三乙胺(160mg,1.60mmol)溶于二甲亚砜(3mL)，室温搅拌2小时。反应液经制备HPLC纯化，得化合物HJM-123(11mg,收率3.2％)，白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.39(s,1H),8.12(t,J＝5.1Hz,1H),7.28(s,1H),6.93(dd,J＝10.3,8.7Hz,1H),6.69(dd,J＝8.6,3.8Hz,1H),4.59(d,J＝4.9Hz,2H),4.53(t,J＝8.7Hz,2H),3.94(d,J＝6.4Hz,2H),3.27(t,J＝8.8Hz,2H),3.14–3.02(m,1H),2.08–2.00(m,2H),1.92–1.84(m,2H),1.78–1.68(m,1H),1.20–1.02(m,4H).LCMS[M+H] +＝428.2.
制备实施例124和125：化合物HJM-124，125的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000148
步骤1-4：
以苄溴代替碘甲烷为原料，按照与制备实施例123相似的方法，可以得到化合物95(30mg)。LCMS[M+H] +＝504.3.
步骤5：
化合物95(30mg,0.06mmol)溶于甲醇(3mL)，氮气保护下加入10％Pd/C(20mg),氢气置换三次后，氢气球下40℃搅拌4小时。过滤反应混合物，滤饼用甲醇洗三次，合并滤液。滤液浓缩，得到粗品。粗品经制备HPLC纯化，得化合物HJM-124(1mg)，HJM-125(2.8mg)，总收率15.3％，均为黄色油状物。顺反构型未加确认。
HJM-124： 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.26(s,1H),7.41(s,1H),6.89–6.80(m,1H),6.63(dd,J＝8.7,3.9Hz,1H),4.70(s,2H),4.57(t,J＝8.7Hz,2H),3.98(d,J＝6.3Hz,2H),3.59–3.50(m,1H),3.35(t,J＝8.8Hz,2H),2.07–1.96(m,4H),1.88–1.77(m,1H),1.38–1.17(m,4H).LCMS[M+H] +＝414.3.HPLC t R＝7.967min.(XBridge C18柱5μm 4.6×150mm,25℃,流动相：含0.03％NH 3·H 2O的乙腈和水,流速1.0mL/min,方法时长16min)
HJM-125： 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.29(s,1H),7.51(d,J＝4.1Hz,1H),6.84(t,J＝9.5Hz,1H),6.64(dd,J＝8.6,3.8Hz,1H),4.71(s,2H),4.57(t,J＝8.7Hz,2H),4.04(d,J＝6.6Hz,2H),3.98–3.93(m,1H),3.36(t,J＝8.8Hz,2H),2.06–1.90(m,1H),1.83–1.57(m,8H).LCMS[M+H] +＝414.3.HPLC t R＝8.190min.(XBridge C18柱5μm 4.6×150mm,25℃,流动相：含0.03％NH 3·H 2O的乙腈和水,流速1.0mL/min,方法时长16min)
制备实施例126：化合物HJM-126的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000149
以2-苯氧基乙醇为原料，按照与制备实施例100相似的方法，制备得到白色固体HJM-126(38mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.40(s,1H),8.17(t,J＝5.1Hz,1H),7.36(s,1H),7.33–7.27(m,2H),7.01–6.90(m,4H),6.69(dd,J＝8.7,3.9Hz,1H),4.61(d,J＝4.9Hz,2H),4.53(t,J＝8.7Hz,2H),4.50–4.46(m,2H),4.35–4.31(m,2H),3.27(t,J＝8.7Hz,2H).LCMS[M+H] +＝422.1.
制备实施例127：化合物HJM-127的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000150
以2-(4-甲氧基苯氧基)乙醇为原料，按照与制备实施例100相似的方法，制备得到白色固体HJM-127(26mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.40(s,1H),8.17(t,J＝5.1Hz,1H),7.36(s,1H),6.97–6.84(m,5H),6.69(dd,J＝8.7,3.9Hz,1H),4.61(d,J＝5.0Hz,2H),4.53(t,J＝8.7Hz,2H),4.48–4.42(m,2H),4.30–4.24(m,2H),3.70(s,3H),3.28(t,J＝8.7Hz,2H).LCMS[M+H] +＝452.3.
制备实施例128：化合物HJM-128的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000151
以2-(1-吡咯基)乙醇为原料，按照与制备实施例100相似的方法，制备得到白色固体HJM-128(13mg)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.23(s,1H),7.21(s,1H),6.86–6.80(m,3H),6.62(dd,J＝8.7,3.8Hz,1H),6.01(t,J＝2.1Hz,2H),4.67(s,2H),4.56(t,J＝8.7Hz,2H),4.42–4.37(m,2H),4.37–4.30(m,2H),3.32(t,J＝8.7Hz,2H).LCMS[M+H] +＝395.5.
制备实施例129：化合物HJM-129的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000152
以2-(1,2,4-三唑-1-基)乙醇为原料，按照与制备实施例100相似的方法，制备得到白色固体HJM-129(18mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.39(s,1H),8.62(s,1H),8.21(t,J＝5.2Hz,1H),8.00(s,1H),7.31(s,1H),6.98–6.88(m,1H),6.69(dd,J＝8.7,3.9Hz,1H),4.63–4.58(m,4H),4.56–4.50(m,4H),3.27(t,J＝8.7Hz,2H).LCMS[M+H] +＝397.1.
制备实施例130：化合物HJM-130的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000153
以(6-甲基吡啶-3-基)甲醇为原料，按照与制备实施例100相似的方法，制备得到白色固体HJM-130(55mg)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.25(s,1H),8.53(d,J＝2.2Hz,1H),7.91(dd,J＝8.0,2.3Hz,1H),7.43(s,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),6.87–6.79(m,1H),6.62(dd,J＝8.7,3.8Hz,1H),5.28(s,2H),4.69(s,2H),4.56(t,J＝8.7Hz,2H),3.33(t,J＝8.5Hz,2H),2.54(s,3H).LCMS[M+H] +＝407.5.
制备实施例131：化合物HJM-131的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000154
以嘧啶-5-甲醇为原料，按照与制备实施例100相似的方法，制备得到白色固体HJM-131(80mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.43(s,1H),9.19(s,1H),8.93(s,2H),8.26(t,J＝5.1Hz,1H),7.45(s,1H),6.93(dd,J＝10.3,8.6Hz,1H),6.69(dd,J＝8.6,3.9Hz,1H),5.35(s,2H),4.61(d,J＝4.9Hz,2H),4.53(t,J＝8.7Hz,2H),3.27(t,J＝8.7Hz,2H).LCMS[M+H] +＝394.2.
制备实施例132：化合物HJM-132的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000155
以吡嗪-2-甲醇为原料，按照与制备实施例100相似的方法，制备得到白色固体HJM-132(117mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.42(s,1H),8.87(d,J＝1.5Hz,1H),8.69–8.64(m,2H),8.22(t,J＝5.0Hz,1H),7.43(s,1H),6.98–6.90(m,1H),6.69(dd,J＝8.7,3.9Hz,1H),5.42(s,2H),4.60(d,J＝5.0Hz,2H),4.53(t,J＝8.7Hz,2H),3.27(t,J＝8.8Hz,2H).LCMS[M+H] +＝394.1.
制备实施例133：化合物HJM-133的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000156
以3-(1-羟乙基)吡啶为原料，按照与制备实施例100相似的方法，制备得到白色固体HJM-133(108mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.38(s,1H),8.63(d,J＝2.3Hz,1H),8.48(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),8.18(t,J＝5.0Hz,1H),7.87(dt,J＝7.9,2.0Hz,1H),7.38(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),7.24(s,1H),6.91(dd,J＝10.2,8.7Hz,1H),6.68(dd,J＝8.6,3.9Hz,1H),5.82(q,J＝6.4Hz,1H),4.55(d,J＝5.0Hz,2H),4.51(t,J＝8.8Hz,2H),3.22(t,J＝8.7Hz,2H),1.63(d,J＝6.4Hz,3H).LCMS[M+H] +＝407.4.
制备实施例134：化合物HJM-134的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000157
以噁唑-5-甲醇为原料，按照与制备实施例100相似的方法，制备得到白色固体HJM-134(20mg)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.26(s,1H),8.25(s,1H),7.45(s,1H),7.27(s,1H),6.89–6.79(m,1H),6.63(dd,J＝8.7,3.9Hz,1H),5.35(s,2H),4.70(s,2H),4.57(t,J＝8.7Hz,2H),3.35(t,J＝8.7Hz,2H).LCMS[M+H] +＝383.2.
制备实施例135：化合物HJM-135的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000158
以3-羟基-1-甲基吡咯烷酮为原料，按照与制备实施例100相似的方法，制备得到白色固体HJM-135(22mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.42(s,1H),8.24(br s,1H),7.43(s,1H),6.93(t,J＝9.3Hz,1H),6.69(dd,J＝8.4,3.8Hz,1H),5.18(t,J＝6.9Hz,1H),4.61(s,2H),4.54(t,J＝8.4Hz,2H),3.47–3.38(m,1H),3.32–3.23(m,3H),2.79(s,3H),2.58–2.50(m,1H),2.11–1.94(m,1H).LCMS[M+H] +＝399.1.
制备实施例136：化合物HJM-136的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000159
步骤1：
化合物4-羟基吡咯烷酮96(1.01g,10mmol)和咪唑(1.02g,15mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入叔丁基二甲基氯硅烷(1.8g,12mmol)，氮气保护下，室温搅拌过夜。反应混合物加水稀释，乙酸乙酯萃取2次，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得化合物97(1.55g,收率72.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.33(br s,1H),4.54(tt,J＝6.7,3.8Hz,1H),3.58(dd,J＝10.1,6.1Hz,1H),3.23(dd,J＝10.0,3.4Hz,1H),2.53(dd,J＝16.9,6.8Hz,1H),2.25(dd,J＝16.9,4.2Hz,1H),0.87(s,9H),0.06(s,6H).
步骤2：
化合物97(1.55g,7.21mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，0℃，氮气保护下，加入60％氢化钠(346mg,8.65mmol)，冰水浴下搅拌30分钟。加入碘甲烷(0.9mL,14.42mmol)，0℃搅拌2小时。反应混合物加水稀释，乙酸乙酯萃取2次，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗品。粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯，乙酸乙酯0-30％)，得化合物98(1.33g,收率80.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ4.45(tt,J＝7.0,3.5Hz,1H),3.57(dd,J＝10.2,6.2Hz,1H),3.22(dd,J＝10.2,3.2Hz,1H),2.84(s,1H),2.60(ddd,J＝16.9,7.0,0.9Hz,1H),2.32(dd,J＝17.0,3.8Hz,1H),0.87(s,9H),0.06(s,6H).
步骤3：
化合物98(1.33g,5.81mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入1M HCl水溶液(5mL,5mmol)，室温搅拌1小时。反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液稀释后，浓缩至干，得到残余物。残余物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇，甲醇0-10％)，得化合物99(500mg,收率75.0％)，无色液体。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ4.49–4.40(m,1H),4.15(d,J＝4.6Hz,1H),3.61(dd,J＝10.8,5.7Hz,1H),3.29(dd,J＝10.9,2.1Hz,1H),2.82(s,3H),2.65–2.58(m,1H),2.32(dd,J＝17.4,2.4Hz,1H).
步骤4-5：
后续步骤按照与制备实施例100相似的方法，制备得到白色固体HJM-136(10mg)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.27(s,1H),7.43(s,1H),6.88–6.79(m,1H),6.63(dd,J＝8.7,3.9Hz,1H),5.29–5.21(m,1H),4.71(s,2H),4.57(t,J＝8.7Hz,2H),3.89(dd,J＝11.8,5.6Hz,1H),3.70(dd,J＝11.7,1.5Hz,1H),3.36(t,J＝8.7Hz,2H),2.90(s,3H),2.88(dd,J＝17.6,6.7Hz,1H),2.63(d,J＝17.9Hz,1H).LCMS[M+H] +＝399.1.
制备实施例137：化合物HJM-137的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000160
步骤1：
5-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-醇(300mg,1.40mmol)，1-溴-2-甲氧基乙烷(290mg,2.09mmol)和三乙胺(423mg,4.19mmol)溶于二甲亚砜(5mL)中，氮气保护下，80℃加热2小时。反应混合物冷却，冻干，得到残余物。残余物经制备薄层层析(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，得化合物101(80mg,收率21.0％)，黄色固体。LCMS[M+H] +＝272.9.
步骤2：
化合物101(40mg,0.15mmol)，Int.1-4(36mg,0.22mmol)和三乙胺(44mg,0.44mmol)溶于二甲亚砜(2mL)中，室温搅拌1小时。过滤反应混合物，合并滤液。滤液经制备HPLC纯化，得化合物HJM-137(3mg,收率5.7％)，白色固体。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.24(s,1H),7.38(s,1H),6.83(t,J＝9.4Hz,1H),6.62(dd,J＝9.2,3.8Hz,1H),4.70(s,2H),4.56(t,J＝8.4Hz,2H),4.30(t,J＝4.6Hz,2H),3.79(t,J＝4.8Hz,2H),3.42(s,3H),3.34(t,J＝8.6Hz,2H).LCMS[M+H] +＝360.0.
制备实施例138：化合物HJM-138的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000161
以1-溴-3-甲氧基丙烷为原料，按照与制备实施例137相似的方法，制备得到白色固体HJM-138(10mg)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.24(s,1H),7.34(s,1H),6.83(dd,J＝10.2,8.6Hz,1H),6.62(dd,J＝8.7,3.9Hz,1H),4.69(s,2H),4.56(t,J＝8.7Hz,2H),4.23(t,J＝6.3Hz,2H),3.62(t,J＝6.2Hz,2H),3.35(s,3H),3.34(t,J＝8.3Hz,2H),2.09(p,J＝6.2Hz,2H).LCMS[M+H] +＝374.5.
制备实施例139：化合物HJM-139的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000162
以苄溴为原料，按照与制备实施例137相似的方法，制备得到白色固体HJM-139(95mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.41(s,1H),7.47(d,J＝7.4Hz,2H),7.40(t,J＝7.3Hz,2H),7.37–7.32(m,2H),6.93(t,J＝9.4Hz,1H),6.69(dd,J＝8.6,3.9Hz,1H),6.04(br s,1H),5.24(s,2H),4.59(s, 2H),4.53(t,J＝8.7Hz,2H),3.26(t,J＝8.7Hz,2H).LCMS[M+H] +＝392.1.
制备实施例140：化合物HJM-140的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000163
以3-溴甲基吡啶的氢溴酸盐为原料，按照与制备实施例137相似的方法，制备得到白色固体HJM-140(3mg)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.26(s,1H),8.69(s,1H),8.52(d,J＝4.9Hz,1H),8.05(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(dd,J＝7.9,4.9Hz,1H),7.45(s,1H),6.88–6.80(m,1H),6.63(dd,J＝8.6,3.8Hz,1H),5.34(s,2H),4.70(s,2H),4.57(t,J＝8.7Hz,2H),3.34(t,J＝8.7Hz,2H).LCMS[M+H] +＝393.1.
制备实施例141：化合物HJM-141的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000164
以4-溴甲基吡啶的氢溴酸盐为原料，按照与制备实施例137相似的方法，制备得到白色固体HJM-141(15mg)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.27(s,1H),8.59–8.51(m,2H),7.65–7.58(m,2H),7.42(s,1H),6.88–6.79(m,1H),6.63(dd,J＝8.7,3.9Hz,1H),5.36(s,2H),4.70(s,2H),4.56(t,J＝8.7Hz,2H),3.35(t,J＝8.7Hz,2H).LCMS[M+H] +＝393.1.
制备实施例142：化合物HJM-142的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000165
以2-溴甲基吡啶的氢溴酸盐为原料，按照与制备实施例137相似的方法，制备得到白色固体HJM-142(10mg)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.26(s,1H),8.55(d,J＝4.5Hz,1H),7.90(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.77(d,J＝7.9Hz,1H),7.43–7.36(m,2H),6.88–6.78(m,1H),6.63(dd,J＝8.6,3.9Hz,1H),5.35(s,2H),4.69(s,2H),4.56(t,J＝8.7Hz,2H),3.34(t,J＝8.7Hz,2H).LCMS[M+H] +＝393.0.
制备实施例143：化合物HJM-143的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000166
以2-溴甲基-6-甲基吡啶为原料，按照与制备实施例137相似的方法，制备得到白色固体HJM-143(11mg)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.34(s,1H),8.49(t,J＝7.9Hz,1H),8.03(d,J＝7.9Hz,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.64(s,1H),6.84(dd,J＝10.2,8.7Hz,1H),6.63(dd,J＝8.7,3.9Hz,1H),5.59(s,2H),4.73(s,2H),4.58(t,J＝8.7Hz,2H),3.37(t,J＝8.7Hz,2H),2.88(s,3H).LCMS[M+H] +＝407.5.
制备实施例144：化合物HJM-144的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000167
步骤1：
化合物1-(2-羟乙基)咪唑102(4.08g,36.42mmol)，三苯基膦(10.5g,40.06mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，0℃，氮气保护下下分批加入四溴化碳(13.25g,40.06mmol)，加完后室温搅拌3小时。浓缩反应混合物，得到粗品。粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯，乙酸乙酯0-50％)，得化合物103(2.5g,收率39.2％)，无色液体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.68(s,1H),7.24(s,1H),6.90(s,1H),4.38(t,J＝6.1Hz,2H),3.81(t,J＝6.1Hz,2H).
步骤2-3：
后续步骤按照与制备实施例137相似的方法，制备得到白色固体HJM-144(3mg)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.28(s,1H),9.19(s,1H),7.82(s,1H),7.59(s,1H),7.40(s,1H),6.83(t,J＝9.4Hz,1H),6.62(dd,J＝8.7,3.8Hz,1H),4.75(t,J＝4.7Hz,2H),4.69(s,2H),4.59–4.52(m,4H),3.35(t,J＝8.7Hz,2H).LCMS[M+H] +＝396.0.
制备实施例145：化合物HJM-145的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000168
以溴乙腈为原料，按照与制备实施例137相似的方法，制备得到白色固体HJM-145(9mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.44(s,1H),8.39(t,J＝5.4Hz,1H),7.51(s,1H),6.94(t,J＝9.5Hz, 1H),6.70(dd,J＝8.7,3.8Hz,1H),5.32(s,2H),4.63(d,J＝5.0Hz,2H),4.54(t,J＝8.7Hz,2H),3.29(t,J＝8.7Hz,2H).LCMS[M+H] +＝341.1.
制备实施例146：化合物HJM-146的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000169
以2-溴-1-环丙基乙酮为原料，按照与制备实施例137相似的方法，制备得到白色固体HJM-146(37mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.42(s,1H),8.21(t,J＝5.0Hz,1H),7.26(s,1H),6.98–6.90(m,1H),6.69(dd,J＝8.6,3.9Hz,1H),5.12(s,2H),4.59(d,J＝4.8Hz,2H),4.53(t,J＝8.7Hz,2H),3.27(t,J＝8.8Hz,2H),2.27–2.20(m,1H),1.02–0.87(m,4H).LCMS[M+H] +＝384.2.
制备实施例147：化合物HJM-147的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000170
步骤1：
5-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-醇(400mg,1.86mmol)，2-溴乙基氨基甲酸叔丁酯(500mg,2.23mmol)和三乙胺(564mg,5.58mmol)溶于二甲亚砜(3mL)中，氮气保护下，80℃加热3小时。冷却含化合物104的反应液，直接用于下一步。LCMS[M+H] +＝358.0.
步骤2：
上述含化合物104反应液，加入到Int.1-4(310mg,1.86mmol)和三乙胺(44mg,0.44mmol)的二甲亚砜(2mL)溶液中，80℃加热2小时。冷却，反应液经反相柱层析，得化合物105(105mg,收率12.7％)，黄色油状物。LCMS[M+H] +＝445.1.
步骤3：
将化合物105(105mg,0.24mmol)加入到4M HCl的1,4-二氧六环溶液(3mL)中，室温搅拌2小时。浓缩反应液，得到化合物106(80mg,收率98％)，白色固体。
步骤4：
化合物106(80mg,0.23mmol)，环丙基甲酸(20mg,0.23mmol)和三乙胺(70mg,0.69mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU，87 mg,0.23mmol)，室温搅拌2小时。反应液经制备HPLC纯化，得化合物HJM-147(11mg,收率11.6％)，白色固体。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.37(s,1H),7.79(s,1H),6.84(t,J＝9.4Hz,1H),6.64(dd,J＝8.6,3.8Hz,1H),4.74(s,2H),4.58(t,J＝8.7Hz,2H),4.28(t,J＝5.3Hz,2H),3.66(t,J＝5.3Hz,2H),3.38(t,J＝8.7Hz,2H),1.64–1.54(m,1H),0.87–0.72(m,4H).LCMS[M+H] +＝413.3.
制备实施例148：化合物HJM-148的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000171
步骤1：
5-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-醇(150mg,0.697mmol)，溴乙酸乙酯(173mg,1.04mmol)和三乙胺(140mg,1.39mmol)溶于二甲亚砜(5mL)中，80℃加热2小时。反应液冷却，加水稀释，析出固体。所得固体用水洗2次后干燥，得粗品化合物107(87mg,收率41.8％)，棕色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.47(s,1H),7.57(s,1H),5.14(s,2H),4.20(q,J＝7.1Hz,2H),1.23(t,J＝7.1Hz,3H).LCMS[M+H] +＝300.9.
步骤2：
化合物107(87mg,0.29mmol)，Int.1-4(53mg,0.319mmol)和三乙胺(59mg,0.58mmol)溶于二甲亚砜(3mL)中，50℃加热1小时。反应液冷却，加水稀释，乙酸乙酯萃取2次，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗品。粗品经制备薄层层析，得化合物108(100mg,收率90％)，白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.41(s,1H),8.21(t,J＝5.1Hz,1H),7.31(s,1H),6.93(t,J＝9.5Hz,1H),6.69(dd,J＝8.6,3.9Hz,1H),4.94(s,2H),4.60(d,J＝5.0Hz,2H),4.53(t,J＝8.7Hz,2H),4.17(q,J＝7.1Hz,2H),3.26(t,J＝8.7Hz,2H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H).LCMS[M+H] +＝388.1.
步骤3：
化合物108(40mg,0.103mmol)加入到2M甲胺的四氢呋喃溶液(2mL)中，密闭80℃加热2小时。反应液浓缩，得到粗品。粗品经制备HPLC纯化，得化合物HJM-148(13mg,收率34.2％)，白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.42(s,1H),8.25(t,J＝4.0Hz,1H),8.01(d,J＝4.0Hz,1H),7.33(s,1H),6.93(dd,J＝10.3,8.7Hz,1H),6.69(dd,J＝8.6,3.9Hz,1H),4.65(s,2H),4.60(d,J＝4.4Hz,2H),4.53(t,J＝8.7Hz,2H),3.28(t,J＝8.9Hz,2H),2.66(d,J＝4.7Hz,3H).LCMS[M+H] +＝373.1.
制备实施例149：化合物HJM-149的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000172
0℃，氮气保护下，将2M三乙基铝的正己烷溶液(1mL)，滴加到2M二甲胺的四氢呋喃溶液(1mL)中，滴完升温到室温搅拌30分钟。缓慢滴加化合物108(40mg,0.1mmol)的四氢呋喃溶液(2mL)，滴完升温到80℃搅拌5小时。冷却到0℃，滴加甲醇(3mL)淬灭反应，再加水稀释后乙酸乙酯萃取2次，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗品。粗品经制备HPLC纯化，得化合物HJM-149(1.2mg,收率3％)，白色固体。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.25(s,1H),7.38(s,1H),6.83(dd,J＝10.2,8.7Hz,1H),6.62(dd,J＝8.6,3.9Hz,1H),5.02(s,2H),4.69(s,2H),4.56(t,J＝8.7Hz,2H),3.35(t,J＝8.7Hz,2H),3.10(s,3H),2.97(s,3H).LCMS[M+H] +＝387.5.
制备实施例150：化合物HJM-150的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000173
步骤1：
氮气保护下，将60％氢化钠(876mg,21.94mmol)分批加入到苄醇(4.8g,43.88mmol)的无水甲苯(50mL)溶液中，80℃加热2小时。冷却到室温，滴加5-溴-2,4-二氯嘧啶Int.1-1(5g,21.94mmol)的无水甲苯(10mL)溶液，室温搅拌过夜。浓缩反应液，得到粗品。粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯，乙酸乙酯0-50％)，得化合物109(3g,收率36.8％)，白色固体。LCMS[M+H] +＝371.3.
步骤2：
化合物109(1g,2.69mmol)，联硼酸频那醇酯(1g,4.04mmol)溶于甲苯(10mL)中，加入醋酸钾(793mg,8.08mmol)，Pd(dppf)Cl 2(0.2g,0.27mmol)，100℃加热2小时。冷却，浓缩反应混合物，得到粗品。粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯，乙酸乙酯0-30％)，得化合物110(500mg,收率44.4％)，白色固体。LCMS[M+H] +＝419.5.
步骤3：
化合物110(480mg,1.15mmol)溶于丙酮(5mL)中，0℃下分批加入Oxone(1.1g,1.72mmol)， 加完后升至室温搅拌2小时。浓缩反应混合物，得到粗品。粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯，乙酸乙酯0-50％)，得化合物111(300mg,收率84.8％)，白色固体。LCMS[M+H] +＝309.4.
步骤4：
向化合物111(280mg,0.91mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(5mL)中，加入二氟氯乙酸钠(207mg,1.36mmol)和碳酸铯(371mg,1.14mmol)，100℃加热2小时。冷却，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取2次，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗品。粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯，乙酸乙酯0-30％)，得化合物112(200mg,收率61.2％)，白色固体。LCMS[M+H] +＝359.4.
步骤5：
化合物112(200mg,0.56mmol)溶于甲醇(5mL)中，氮气保护下，加入10％Pd/C(20mg)，氢气置换3次后，氢气球下反应2小时。过滤反应混合物，滤饼用甲醇洗3次，合并滤液。滤液浓缩，得化合物113(102mg,收率99％)，白色固体。LCMS[M+H] +＝179.1.
步骤6：
将化合物113(100mg,0.56mmol)加入到三氯氧磷(2mL)中，105℃加热12小时。冷却，浓缩反应混合物，得到粗品。粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯，乙酸乙酯0-20％)，得化合物114(60mg,收率49.7％)，黄色固体。LCMS[M-H] -＝213.5.
步骤7：
化合物114(60mg,0.28mmol)溶于乙醇(1mL)，加入85％水合肼(17.6mg,0.30mmol)的乙醇溶液(1mL)，室温反应2小时。浓缩反应混合物，得到粗品。粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇，甲醇0-5％)，得化合物115(40mg,收率68.1％)，黄色固体。LCMS[M+H] +＝211.0.
步骤8：
化合物115(40mg,0.19mmol)加入到原甲酸三乙酯(2mL)中，120℃加热搅拌2小时。冷却，浓缩反应混合物，得到粗品。粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯，乙酸乙酯0-50％)，得化合物116(25mg,收率59.7％)，棕色固体。LCMS[M+H] +＝221.3.
步骤9：
化合物116(25mg,0.11mmol)，Int.1-4(34mg,0.20mmol)和三乙胺(34mg,0.34mmol)溶于二甲亚砜(1mL)中，室温搅拌2小时。反应液经制备HPLC纯化，得化合物HJM-150(10mg,收率25.1％)，白色固体。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.29(s,1H),7.67(s,1H),6.95(t,J＝73.7Hz,1H),6.85(t,J＝9.5Hz,1H),6.64(dd,J＝8.7,3.9Hz,1H),4.75(s,2H),4.57(t,J＝8.7Hz,2H),3.35(t,J＝8.8Hz,2H).LCMS[M+H] +＝352.1.
制备实施例151：化合物HJM-151的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000174
步骤1：
5-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-醇(100mg,0.47mmol)，氯甲酸二甲基酰胺(50mg,0.47mmol)和三乙胺(141mg,1.40mmol)溶于四氢呋喃(3mL)中，室温搅拌4小时。浓缩反应液，得粗品化合物117，直接用于下一步。LCMS[M+H] +＝285.9.
步骤2：
上述粗品化合物117，Int.1-4(78mg,0.47mmol)和三乙胺(141mg,1.40mmol)溶于二甲亚砜(2mL)中，60℃加热1小时。冷却，反应液经制备HPLC纯化，得化合物HJM-151(2mg,收率1.2％)，白色固体。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.28(s,1H),7.63(s,1H),6.85(t,J＝9.5Hz,1H),6.64(dd,J＝8.7,3.9Hz,1H),4.76(s,2H),4.57(t,J＝8.7Hz,2H),3.36(t,J＝8.7Hz,3H),3.19(s,3H),3.03(s,3H).LCMS[M+H] +＝373.3.
制备实施例152：化合物HJM-152的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000175
以N-(2-甲氧基乙基)甲基胺为原料，按照与制备实施例25相似的方法，制备得到白色固体HJM-152(22mg)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.30(s,1H),7.87(s,1H),6.86(dd,J＝10.2,8.7Hz,1H),6.65(dd,J＝8.7,3.9Hz,1H),4.81(s,2H),4.58(t,J＝8.7Hz,2H),3.85–3.63(m,2H),3.59–3.43(m,2H),3.43–3.22(m,5H),3.21–2.99(m,3H).LCMS[M+H] +＝401.1.
制备实施例153：化合物HJM-153的合成
Figure PCTCN2020125873-appb-000176
8-溴-N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺1(40mg,0.11mmol)，环丁胺盐酸盐(103mg,1.1mmol)和三乙胺(167mg,1.65mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)中，加入 Pd(dppf)Cl 2(15mg,0.02mmol)，CO置换三次后，CO气球下100℃加热2小时。冷却，浓缩反应液，得到粗品。粗品经制备HPLC纯化，得化合物HJM-153(2mg,收率5.0％)，白色固体。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.31(s,1H),8.07(s,1H),6.86(t,J＝9.5Hz,1H),6.65(dd,J＝8.7,3.9Hz,1H),4.83(s,2H),4.58(t,J＝8.8Hz,2H),4.36–4.18(m,4H),3.37(t,J＝9.0Hz,2H),2.42–2.30(m,2H).LCMS[M+H] +＝369.0.
药理学活性及应用
作为PRC2复合体的核心亚基，EED虽然不具有酶活性，却是PRC2行使功能所必须的。EED可以特异性结合PRC2的催化产物H3K27me3，从而一方面帮助PRC2定位到已有H3K27me3的基因组位点，另一方面变构激活EZH2或EZH1的催化活性，这种正反馈机制使H3K27me3得以广泛地修饰染色质，并在细胞周期中高效地在细胞代际间传递，维护了细胞的身份和表观基因组的稳定。靶向EED的小分子可以直接结合EED来变构抑制PRC2的酶活性。这种抑制机理与针对EZH2的PRC2酶活性抑制剂不同，提供了一个独特的PRC2抑制剂研发新角度，并可以有效治疗对PRC2酶活性抑制剂产生药物抵抗的肿瘤。本发明化合物可以用于变构抑制PRC2的酶活性，并对肿瘤细胞增殖有阻断作用，可以用来治疗EED或PRC2介导的疾病或症状，特别是肿瘤。
本发明化合物的活性可以使用以下任一分析方法来证明。本发明化合物在细胞内抑制PRC2活性的能力是通过分析人肿瘤细胞中组蛋白H3第27位赖氨酸甲基化来进行评估的。本发明化合物抑制肿瘤的能力是通过分析它们对PRC2-特异性依赖肿瘤细胞的增殖的影响来进行评估的。
(1)细胞H3K27甲基化分析
人宫颈癌细胞HeLa培养在培养皿中，培养基为含10％胎牛血清(FBS，Gibco，产品号10099141)，0.1％青霉素/链霉素溶液(P/S)的DMEM(Gibco，产品号12100046)，置于温度37℃，相对湿度95％，5％CO 2的无菌培养箱中培养。取指数生长期的细胞，以2×10 4个细胞/孔的密度接种到24孔板(Greiner，产品号662160)中，每孔加入1mL培养基。随后，将本文披露的、不同浓度的化合物加入到已接种细胞的孔中(每个化合物设置6个浓度梯度，最高检测浓度为10μM或1μM,3倍梯度稀释)，DMSO终浓度为0.1％。3天后，细胞在SDS裂解溶液(1.45g SDS，0.2g Tris碱，6mL甘油，20mg溴酚兰，310mg DTT，ddH 2O定容于40mL)中裂解，通过标准的分子生物学技术Western Blot免疫印迹的方法进行检测、定量和分析H3K27me3水平。细胞裂解液在95℃煮沸12分钟，混匀离心后，裂解液中的细胞总蛋白通过SDS-PAGE分离，印迹转移到NC膜(GE，产品号：10600002)上，室温在5％脱脂奶粉-TBST(0.075％Tween-20)中孵育封闭60分钟，4℃一抗孵育过夜，使用的抗体有：抗H3K27me3(#9733S，1：1000)、抗H3(#9715S，1：1000)和抗EZH2(#5246S，1：1000)(均购买自Cell Signaling Technology)。室温用TBST洗三次，每次10分钟。之后，在室温含有二抗(购买自Pierce，产品号：31460，1：5000)的5％脱脂奶粉-TBST中孵育60分钟。室温用TBST洗三次，每次10分钟；最后使用化学发光底物显影，在GE imager 680进行成像和曝光数据的定量。采用GraphPad prisim5将数据拟合为剂量响应曲线，从而得到测试化合物的IC 50值。在每次实验中都使用EED226作为阳性对照以消除批次间误差的干扰。
表1显示了本发明部分化合物的抗细胞H3K27甲基化的IC 50值。
化合物编号 PD IC 50(uM)
HJM-001 0.4837
HJM-002 0.0988
HJM-003 0.0543
HJM-004 0.1397
HJM-005 0.454
HJM-006 0.0487
HJM-007 0.0499
HJM-008 0.1119
HJM-009 0.563
HJM-010 0.0446
HJM-011 0.0338
HJM-012 0.1122
HJM-013 0.2247
HJM-014 0.0437
HJM-015 0.0254
HJM-016 0.0347
HJM-017 0.0263
HJM-018 0.0592
HJM-019 0.0294
HJM-020 0.0398
HJM-021 0.2418
HJM-022 0.2841
HJM-023 1.159
HJM-024 1.109
HJM-025 0.0433
HJM-026 0.0756
HJM-027 0.0895
HJM-028 0.0953
HJM-029 0.0822
HJM-030 0.0267
HJM-031 0.0396
HJM-032 0.3174
HJM-033 0.0259
HJM-034 0.0995
HJM-035 0.0536
HJM-036 0.1604
HJM-037 0.0647
HJM-038 0.1871
HJM-039 0.0672
HJM-040 0.1748
HJM-041 0.3337
HJM-042 0.0605
HJM-043 0.1149
HJM-044 0.2877
HJM-045 0.013
HJM-046 2.0
HJM-047 7.0
HJM-048 1.621
HJM-049 0.2959
HJM-050 0.0505
HJM-051 0.1673
HJM-052 0.01903
HJM-053 0.02882
HJM-054 0.03112
HJM-055 0.00574
HJM-056 0.01281
HJM-057 0.0405
HJM-058 0.131
HJM-059 0.03854
HJM-060 0.1414
HJM-061 0.1097
HJM-062 0.445
HJM-063 0.6835
HJM-064 0.1805
HJM-065 0.3627
HJM-066 0.2275
HJM-067 0.0211
HJM-068 0.1377
HJM-069 0.3908
HJM-070 0.08306
HJM-071 0.07277
HJM-072 0.03002
HJM-073 0.03927
HJM-074 0.5535
HJM-075 0.6902
HJM-076 0.00636
HJM-077 0.01495
HJM-078 0.01212
HJM-079 0.0153
HJM-080 0.03505
HJM-081 0.0776
HJM-082 0.0299
HJM-083 0.0285
HJM-084 0.084
HJM-085 0.0625
HJM-086 0.1878
HJM-087 0.2346
HJM-088 0.6008
HJM-089 0.2558
HJM-090 0.1984
HJM-091 0.2906
HJM-092 0.1394
HJM-093 0.8139
HJM-094 0.2233
HJM-095 0.1776
HJM-096 0.0899
HJM-097 0.7923
HJM-098 0.3092
HJM-099 1.592
HJM-100 0.0543
HJM-101 0.0395
HJM-102 0.0327
HJM-103 0.0942
HJM-104 0.0527
HJM-105 0.02935
HJM-106 0.05766
HJM-107 0.04854
HJM-108 0.1257
HJM-109 0.02473
HJM-110 0.03284
HJM-111 0.03786
HJM-112 0.0294
HJM-113 0.0597
HJM-114 0.068
HJM-115 0.2009
HJM-116 0.5505
HJM-117 1.297
HJM-118 0.7921
HJM-119 0.2638
HJM-120 0.1787
HJM-121 0.494
HJM-122 0.05489
HJM-123 0.1317
HJM-124 0.2498
HJM-125 0.4627
HJM-126 0.09205
HJM-127 0.1075
HJM-128 0.06204
HJM-129 0.3886
HJM-130 0.1044
HJM-131 0.1298
HJM-132 0.1232
HJM-133 0.07436
HJM-134 0.1588
HJM-135 0.2859
HJM-136 0.3935
HJM-137 0.062
HJM-138 0.04975
HJM-139 0.1197
HJM-140 0.0214
HJM-141 0.0644
HJM-142 0.0397
HJM-143 0.2036
HJM-144 0.0717
HJM-145 0.0328
HJM-146 0.1505
HJM-147 0.0953
HJM-148 1.09
HJM-149 0.5462
HJM-150 0.03847
HJM-151 0.0911
HJM-152 0.0732
HJM-153 0.0932
EED226 0.22
(2)细胞增殖分析
人B细胞非霍奇金淋巴瘤细胞WSU-DLCL2、Karpas422和Pfeiffer培养在细胞培养瓶中，培养基为含15％胎牛血清(FBS，Gibco，产品号10099141)，0.1％青霉素/链霉素溶液(P/S)的RPMI-1640(Gibco，产品号31800022)，置于温度37℃，相对湿度95％，5％CO 2的无菌培养箱中培养。在检测化合物对细胞增殖的影响时，取指数生长细胞接种到12孔板(Nunc，产品号150628)中，WSU-DLCL2和Karpas422以1×10 5个细胞/孔的密度接种，Pfeiffer以2×10 5个细胞/孔的密度接种，每孔加入1mL培养基。同时将不同浓度的化合物加入到已接种细胞的孔中(每个化合物设置6个浓度梯度，采取3倍系列稀释)，DMSO终浓度为0.1％。之后WSU-DLCL2和Pfeiffer每隔3天，而Karpas422分别在第4天、7天、11天用Vi-CELL(Beckman Coulter)测定存活细胞数。每次计过数的细胞以同等密度接种到新的12孔板中，补充新鲜培养基至1mL，同时加入不同浓度的化合物。WSU-DLCL2和Pfeiffer培养至第9天，Karpas422培养至第14天，统一采集细胞数据，用GraphPad prisim5分析数据，拟合剂量曲线，并得到测试化合物的IC 50值。
表2显示了本发明部分化合物的抗WSU-DLCL2细胞增殖实验的IC 50值。
Figure PCTCN2020125873-appb-000177
Figure PCTCN2020125873-appb-000178
表3显示了本发明部分化合物的抗Karpas422细胞增殖实验的IC 50值。
化合物编号 抗增殖IC 50(uM)
HJM-016 0.0749
HJM-030 0.0421
HJM-045 0.0135
HJM-067 0.0510
HJM-102 0.0993
HJM-104 0.1016
EED226 0.1226
本发明的多个化合物对于WSU-DLCL2和Karpas422细胞具有良好的抗增殖活性，都高于阳性对照EED226。
表4显示了本发明部分化合物的抗Pfeiffer细胞增殖实验的IC 50值。
化合物编号 抗增殖IC 50(uM)
HJM-016 0.0557
HJM-045 0.0105
HJM-102 0.0474
HJM-104 0.0816
数据显示本发明的部分化合物对于Pfeiffer细胞也具有良好的抗增殖活性。
(3)大鼠药代动力学研究
1.实验步骤：
SPF级SD大鼠6只，雄性，体重180-220g，随机分成2组，每组3只。分别灌胃口服(PO)和静脉注射(IV)给予本发明的化合物，测试化合物以溶媒5％DMSO+10％Solutol+85％pH 4.65 Acetate buffer配制。
给药剂量：静脉注射时为1mg/kg，口服时为2mg/kg。
给药体积：静脉注射时为5mL/kg，口服时为10mL/kg。
口服给药组试验前禁食过夜(10-14h)，自由饮水。给药4h后统一进食。给药前称重，根据体重，计算给药量。
2.采血时间点及样品处理：
静脉给药：给药后0.083,0.25,0.5,1,2,4,6,8,10和24h；
灌胃给药：给药后0.25,0.5,1,2,4,6,8,10,12和24h；
在以上设定时间点经大鼠颈静脉采血，每次约0.2mL，肝素钠抗凝，采集后放置冰上，并于1小时之内离心分离血浆(离心条件：6800g，6分钟，2-8℃)。血浆样本在分析前存放时，放于-80℃冰箱内。
3.样品测试和数据分析
采用LC/MS/MS法测定大鼠血浆中各化合物的浓度。
通过不同时间点的血药浓度数据，运用Phoenix WinNonlin7.0计算药代动力学参数，提供AUC 0-t、AUC 0-∞、MRT 0-∞、C max、T max、和T 1/2等参数及其平均值和标准差。
表5显示了本发明部分化合物的大鼠药代动力学参数。
Figure PCTCN2020125873-appb-000179
数据显示本发明的部分化合物具有较好的大鼠药代动力学性质和生物利用度。
(4)犬药代动力学研究
1.实验步骤：
普通级Beagle犬6只，雄性，体重10-12kg，随机分成2组，每组3只。分别灌胃口服(PO)和静脉注射(IV)给予本发明的化合物，测试化合物以相应溶媒配制。
给药剂量：静脉注射时为1mg/kg，口服时为5mg/kg。
给药体积：静脉注射时为5mL/kg，口服时为10mL/kg。
口服给药组试验前禁食过夜(10-14h)，自由饮水。给药4h后统一进食。给药前称重，根据体重，计算给药量。
2.采血时间点及样品处理：
静脉给药：给药后0.083,0.25,0.5,1,2,4,8,12和24h；
灌胃给药：给药后0.25,0.5,1,2,4,6,8,12和24h；
在以上设定时间点经四肢静脉采血，每次约0.5-1mL，肝素钠抗凝，采集后放置冰上，并于1小 时之内离心分离血浆(离心条件：6800g，6分钟，2-8℃)。血浆样本在分析前存放时，放于-80℃冰箱内。
3.样品测试和数据分析
采用LC/MS/MS法测定犬血浆中各化合物的浓度。
通过不同时间点的血药浓度数据，运用Phoenix WinNonlin7.0计算药代动力学参数，提供AUC 0-t、AUC 0-∞、MRT 0-∞、C max、T max、和T 1/2等参数及其平均值和标准差。
表6显示了本发明部分化合物的犬药代动力学参数。
Figure PCTCN2020125873-appb-000180
溶媒：
HJM-016：2％DMSO+5％Solutol+93％Saline
HJM-045：2％DMSO+98％Saline
HJM-104：5％DMSO+20％PG+20％PEG400+55％Saline
数据显示本发明的部分化合物具有较好的犬药代动力学性质和生物利用度。
(5)药效学研究
小鼠Karpas422 CDX模型
选取雌性6-8周龄的balb/c裸鼠，在恒定的温度和湿度下饲养在单独的通风笼中的SPF条件下(即20-22℃；40-70％相对湿度)每个笼子里有5只或更少的动物。动物可以获得辐照消毒干颗粒食品和无菌饮用水。Karpas 422人B细胞淋巴瘤的细胞培养基为含15％胎牛血清(FBS，Gibco，产品号10099141)，0.1％青霉素/链霉素溶液(P/S)的RPMI-1640(Gibco，产品号31800022)，细胞置于温度37℃，相对湿度95％，5％CO 2的无菌培养箱中培养。体外培养的Karpas 422细胞在悬浮培养中保持浓度在0.5-2×10 6细胞/毫升细胞之间，每2-4天以1：3稀释传代。为了建立移植瘤模型，收集细胞，重悬在PBS中，与Matrigel(BD)以体积比1：1混合，浓度为5×10 7细胞/mL，然后以每只动物5×10 6细胞的浓度皮下注射到balb/c裸鼠(Vital River)的右侧。待肿瘤长到150mm 3左右时分组，每组6只小鼠，灌胃给药，每周测量两次肿瘤大小和小鼠体重。移植肿瘤的两个最大直径，宽度(W)和长度(L)，用游标卡尺手动测量，并使用公式：0.5×L×W 2估计肿瘤体积。实验结束后，安乐死老鼠。
测试化合物以含0.5％HPMC+0.5％Tween 80的纯水为溶媒，配置混悬液。给药体积为10mL/kg。
本研究测试了小鼠肿瘤体积变化和小鼠体重的相对变化，结果如图1和图2所示。
图1和表7显示了本发明化合物HJM-016，HJM-045和HJM-104在不同给药剂量下，对肿瘤生 长的抑制作用，均可实现肿瘤完全消失，具有很好的体内药效。
表7显示了本发明化合物的肿瘤生长抑制(tumor growth inhibition,TGI％)数据
Figure PCTCN2020125873-appb-000181
图2显示了本发明化合物HJM-016，HJM-045和HJM-104在不同给药剂量下，小鼠体重的相对变化。给药后小鼠体重变化均小于10％，显示本发明化合物具有较好的安全性。
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。

Claims (33)

  1. 式(X)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
    Figure PCTCN2020125873-appb-100001
    其中，
    X为N或C(R x)；
    其中R x选自H、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基或C 1-6烷氧基；
    R 1选自H、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基或C 1-6烷氧基；
    R 2选自H、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基或C 1-6烷氧基；
    或者R 1和R 2一起形成-(CH 2) pY-、-Y(CH 2) p-或-Y(CH 2) pZ-基团；
    其中p为1、2、3、4或5；
    Y选自O、S、NH或化学键；
    Z选自O、S、NH或化学键；
    R’选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    L选自-C(O)-N(R)-、-C(O)-O-、-N(R 3’)-C(O)-、-O-C(O)-、-S(O) q-N(R)-、-S(O) q-O-、-O-、-S-、-N(R”)-、-C 1-4亚烷基-或-C 2-4亚烯基-；
    其中R选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R 3’选自H、(CH 2) m-C 1-6烷基、(CH 2) m-C 1-6卤代烷基或(CH 2) n-C 3-7环烷基；
    R”选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    q为0、1或2；
    R 3选自(CH 2) m-C 1-6烷基、(CH 2) m-C 1-6卤代烷基、(CH 2) n-C 1-6烷氧基、(CH 2) n-C 1-6卤代烷氧基、(CH 2) n-NR aR b、(CH 2) n-OR a、(CH 2) n-C 3-7环烷基、(CH 2) n-3至10元杂环基、(CH 2) n-C 6-10芳基或(CH 2) n-5至10元杂芳基；或者R 3与R相连形成-C 1-6亚烷基-；
    或者，R 3、R 3’以及它们连接的N原子一起形成4至7元杂环基；
    其中m为0、1、2、3、4或5；
    n为0、1、2、3、4或5；
    R a选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R b选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R 5和R 6独立地选自H、D、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    其中，R 3任选被一个或多个选自H、D、卤素、CN、OH、＝O、NR cR d、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 3-7环烷基、4至7元杂环基、C 6-10芳基、5至10元杂芳基、(CH 2) m-C 1-6烷基、(CH 2) m-C 1-6 卤代烷基、(CH 2) n-C 1-6烷氧基、(CH 2) n-C 1-6卤代烷氧基、-O-C 3-7环烷基、-O-4至7元杂环基、-O-C 6-10芳基、-O-5至10元杂芳基、-C(O)-C 1-6烷基、-C(O)-C 1-6卤代烷基、-C(O)-C 3-7环烷基、-C(O)-4至7元杂环基、-C(O)-C 6-10芳基、-C(O)-5至10元杂芳基、-S(O) q-C 1-6烷基、-S(O) q-C 1-6卤代烷基、-S(O) q-C 1-6烷氧基、-S(O) q-C 3-7环烷基、-S(O) q-4至7元杂环基、-S(O) q-C 6-10芳基或-S(O) q-5至10元杂芳基的取代基取代；
    其中R c选自H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、-C(O)-C 3-7环烷基、-C(O)-4至7元杂环基、-C(O)-C 6-10芳基或-C(O)-5至10元杂芳基；
    R d选自H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、-C(O)-C 3-7环烷基、-C(O)-4至7元杂环基、-C(O)-C 6-10芳基或-C(O)-5至10元杂芳基；
    其中所述的烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、亚烷基和亚稀基任选地被H、D、CN、OH、＝O、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 3-7环烷基、4至7元杂环基、C 6-10芳基、5至10元杂芳基、-O-C 3-7环烷基、-O-4至7元杂环基、-O-C 6-10芳基、-O-5至10元杂芳基、-C(O)-C 1-6烷基、-C(O)-C 1-6卤代烷基、-C(O)-C 3-7环烷基、-C(O)-4至7元杂环基、-C(O)-C 6-10芳基或-C(O)-5至10元杂芳基的取代基取代，或者被1或多个D取代，直至完全氘代。
  2. 根据权利要求1所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其具有通式(V)：
    Figure PCTCN2020125873-appb-100002
    其中，
    X为N或C(R x)；优选地，X为C(R x)，
    其中R x选自H、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基或C 1-6烷氧基；优选地，R x选自H或卤素；
    R’选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基，其中所述C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基任选被1、2、3、4、5、6、7、8或9个D取代，直至完全氘代；
    L为-C(O)-N(R)-、-C(O)-O-、-S(O) q-N(R)-或-S(O) q-O-；
    其中R选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基，其中所述C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基任选被1、2、3、4、5、6、7、8或9个D取代，直至完全氘代；
    q为0、1或2；
    R 3选自(CR 7R 8) m-C 1-6烷基、(CR 7R 8) m-C 1-6卤代烷基、(CR 7R 8) n-C 1-6烷氧基、(CR 7R 8) n-C 1-6卤代烷氧基、(CR 7R 8) n-NR aR b、(CR 7R 8) n-C 3-7环烷基、(CR 7R 8) n-4至7元杂环基、(CR 7R 8) n-C 6-10芳基或(CR 7R 8) n-5至10元杂芳基；或者R 3与R相连形成-C 1-6亚烷基-；
    其中m为0、1、2、3、4或5；
    n为0、1、2、3、4或5；
    R a选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R b选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R 7和R 8独立地选自H、D、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基，其中所述C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基任选被1、2、3、4、5、6、7、8或9个D取代，直至完全氘代；
    R 5和R 6独立地选自H、D、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基，其中所述C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基任选被1、2、3、4、5、6、7、8或9个D取代，直至完全氘代；
    其中，R 3任选被选自H、D、卤素、CN、OH、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、4至7元杂环基、C 6-10芳基、5至10元杂芳基、(CR 7R 8) n-C 1-6烷氧基或-S(O) q-C 1-6烷基的基团取代；
    其中所述的烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1或多个D取代，直至完全氘代。
  3. 根据权利要求2所述的式(V)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中，
    X为C(R x)，
    其中R x选自H或卤素；
    R’选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基，其中所述C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基任选被1、2、3、4、5、6、7、8或9个D取代，直至完全氘代；
    L为-C(O)-N(R)-、-C(O)-O-、-S(O) q-N(R)-或-S(O) q-O-；
    其中R选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基，其中所述C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基任选被1、2、3、4、5、6、7、8或9个D取代，直至完全氘代；
    q为0、1或2；
    R 3选自(CR 7R 8) m-C 1-6烷基、(CR 7R 8) m-C 1-6卤代烷基、(CR 7R 8) n-C 1-6烷氧基、(CR 7R 8) n-NR aR b、(CR 7R 8) n-C 3-7环烷基、(CR 7R 8) n-C 6-10芳基或(CR 7R 8) n-5至10元杂芳基；或者R 3与R相连形成-C 1-6亚烷基-；
    其中m为0、1、2、3、4或5；
    n为0、1、2、3、4或5；
    R a选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R b选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R 7和R 8独立地选自H、D、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基，其中所述C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基任选被1、2、3、4、5、6、7、8或9个D取代，直至完全氘代；
    R 5和R 6独立地选自H、D、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基，其中所述C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基任选被1、2、3、4、5、6、7、8或9个D取代，直至完全氘代；
    其中，R 3任选被选自H、D、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基或C 3-7环烷基的基团取代。
  4. 根据权利要求2所述的式(V)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中，
    X为C(R x)，
    其中R x选自H或卤素；
    R’选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基，其中所述C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基任选被1、2、3、4、5、6、7、8或9个D取代，直至完全氘代；
    L为-C(O)-N(R)-或-C(O)-O-；
    其中R选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基，其中所述C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基任选被1、2、3、4、5、6、7、8或9个D取代，直至完全氘代；
    R 3选自(CR 7R 8) m-C 1-6烷基、(CR 7R 8) m-C 1-6卤代烷基、(CR 7R 8) n-C 1-6烷氧基、(CR 7R 8) n-NR aR b或(CR 7R 8) n-C 3-4环烷基；或者R 3与R相连形成C 1-6亚烷基；
    其中m为0、1、2、3、4或5；
    n为0、1、2、3、4或5；
    R a选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R b选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R 7和R 8独立地选自H或D；
    R 5和R 6独立地选自H或D；
    其中，R 3任选被选自H、D、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基或C 1-6烷氧基的基团取代。
  5. 根据权利要求2所述的式(V)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中，
    X为C(R x)，
    其中R x选自H或卤素；
    R’选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基，其中所述C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基任选被1、2、3、4、5、6、7、8或9个D取代，直至完全氘代；
    L为-C(O)-N(R)-；
    其中R选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基，其中所述C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基任选被1、2、3、4、5、6、7、8或9个D取代，直至完全氘代；
    R 3选自(CR 7R 8) m-C 1-6卤代烷基或(CR 7R 8) n-C 3-4环烷基；
    其中m为0、1、2、3、4或5；
    n为0、1、2、3、4或5；
    R 7和R 8独立地选自H或D；
    R 5和R 6独立地选自H或D。
  6. 根据权利要求1所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受 的盐、水合物或溶剂合物，其具有通式(VI)：
    Figure PCTCN2020125873-appb-100003
    其中，
    X为N或C(R x)；优选地，X为C(R x)；
    其中R x选自H、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基或C 1-6烷氧基；优选地，R x选自H或卤素；
    R’选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基，其中所述C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基任选被1、2、3、4、5、6、7、8或9个D取代，直至完全氘代；
    R 3选自(CR 7R 8) m-C 1-6烷基、(CR 7R 8) m-C 1-6卤代烷基、(CR 7R 8) n-C 3-7环烷基、(CR 7R 8) n-4至7元杂环基、(CR 7R 8) n-C 6-10芳基或(CR 7R 8) n-5至10元杂芳基；
    其中m为0、1、2、3、4或5；
    n为0、1、2、3、4或5；
    R 7和R 8独立地选自H、D、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基，其中所述C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基任选被1、2、3、4、5、6、7、8或9个D取代，直至完全氘代；或者相同碳原子上的R 7和R 8结合形成＝O；
    R 5和R 6独立地选自H、D、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基，其中所述C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基任选被1、2、3、4、5、6、7、8或9个D取代，直至完全氘代；
    其中，R 3任选被一个或多个选自H、D、卤素、CN、OH、＝O、NR cR d、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 3-7环烷基、4至7元杂环基、C 6-10芳基、5至10元杂芳基、-O-C 3-7环烷基、-O-4至7元杂环基、-O-C 6-10芳基、-O-5至10元杂芳基、-C(O)-C 1-6烷基、-C(O)-C 1-6卤代烷基、-C(O)-C 3-7环烷基、-C(O)-4至7元杂环基、-C(O)-C 6-10芳基、-C(O)-5至10元杂芳基的取代基取代；
    其中R c选自H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、-C(O)-C 3-7环烷基、-C(O)-4至7元杂环基、-C(O)-C 6-10芳基或-C(O)-5至10元杂芳基；
    R d选自H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、-C(O)-C 3-7环烷基、-C(O)-4至7元杂环基、-C(O)-C 6-10芳基或-C(O)-5至10元杂芳基；
    其中所述的烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被H、D、CN、OH、＝O、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 3-7环烷基、4至7元杂环基、C 6-10芳基、5至10元杂芳基、-O-C 3-7环烷基、-O-4至7元杂环基、-O-C 6-10芳基、-O-5至10元杂芳基、-C(O)-C 1-6烷基、-C(O)-C 1-6卤代烷基、-C(O)-C 3-7环烷基、-C(O)-4至7元杂环基、-C(O)-C 6-10芳基、-C(O)-5至10元杂芳基的取代基取代，或者被1或多个D取代，直至完全氘代。
  7. 根据权利要求6所述的式(VI)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中，
    R 3任选被一个或多个选自H、D、卤素、CN、OH、＝O、NR cR d、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 3-7环烷基、-C(O)-C 1-6烷基、-C(O)-C 3-7环烷基或-O-C 6-10芳基的基团取代；
    其中R c选自H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基或-C(O)-C 3-7环烷基；
    R d选自H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基或-C(O)-C 3-7环烷基；
    其中所述的烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被H、D、CN、＝O、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基或-C(O)-C 1-6烷基取代，或者被1或多个D取代，直至完全氘代。
  8. 根据权利要求6所述的式(VI)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中，
    X为C(R x)；
    其中R x选自H或卤素；
    R’选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基，其中所述C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基任选被1、2、3、4、5、6、7、8或9个D取代，直至完全氘代；
    R 3选自(CR 7R 8) m-C 1-6烷基、(CR 7R 8) m-C 1-6卤代烷基、(CR 7R 8) n-C 3-7环烷基或(CR 7R 8) n-仅含O杂原子的4至7元杂环基；
    其中m为0、1、2、3、4或5；
    n为0、1、2、3、4或5；
    R 7和R 8独立地选自H、D、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基，其中所述C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基任选被1、2、3、4、5、6、7、8或9个D取代，直至完全氘代；
    R 5和R 6独立地选自H、D、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基，其中所述C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基任选被1、2、3、4、5、6、7、8或9个D取代，直至完全氘代；
    其中，R 3任选被选自H、D、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基或C 1-6烷氧基的基团取代。
  9. 根据权利要求6所述的式(VI)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中，
    X为C(R x)；
    其中R x选自H或卤素；
    R’选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基，其中所述C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基任选被1、2、3、4、5、6、7、8或9个D取代，直至完全氘代；
    R 3选自(CR 7R 8) m-C 1-6烷基、(CR 7R 8) m-C 1-6卤代烷基或(CR 7R 8) n-仅含O杂原子的4至7元杂环基；
    其中m为0、1、2、3、4或5；
    n为0、1、2、3、4或5；
    R 7和R 8独立地选自H、D、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基，其中所述C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基任选被1、2、3、4、5、6、7、8或9个D取代，直至完全氘代；
    R 5和R 6独立地选自H、D、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基，其中所述C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基任选被1、2、3、4、5、6、7、8或9个D取代，直至完全氘代；
    其中，R 3任选被选自H、D、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基或C 1-6烷氧基的基团取代。
  10. 根据权利要求1所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其具有通式(VII)：
    Figure PCTCN2020125873-appb-100004
    其中，
    X为N或C(R x)；优选地，X为C(R x)；
    其中R x选自H、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基或C 1-6烷氧基；优选地，R x选自H或卤素；
    R’选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R 3选自(CR 7R 8) m-C 1-6烷基、(CR 7R 8) m-C 1-6卤代烷基、(CR 7R 8) n-C 3-7环烷基、(CR 7R 8) n-4至7元杂环基、(CR 7R 8) n-C 6-10芳基或(CR 7R 8) n-5至10元杂芳基；
    R 3’选自H、(CR 7R 8) m-C 1-6烷基、(CR 7R 8) m-C 1-6卤代烷基或(CR 7R 8) n-C 3-7环烷基；
    或者，R 3、R 3’以及它们连接的N原子一起形成4至7元杂环基；
    其中m为0、1、2、3、4或5；
    n为0、1、2、3、4或5；
    R 7和R 8独立地选自H、D、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基，其中所述C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基任选被1、2、3、4、5、6、7、8或9个D取代，直至完全氘代；或者相同碳原子上的R 7和R 8结合形成＝O；
    R 5和R 6独立地选自H、D、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基，其中所述C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基任选被1、2、3、4、5、6、7、8或9个D取代，直至完全氘代；
    其中，R 3任选被一个或多个选自H、D、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基或C 1-6烷氧基的基团取代。
  11. 根据权利要求10所述的式(VII)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中，
    X为C(R x)，
    其中R x选自H或卤素；
    R’选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R 3选自(CR 7R 8) m-C 1-6烷基、(CR 7R 8) m-C 1-6卤代烷基或(CR 7R 8) n-C 3-7环烷基；
    R 3’选自H、(CR 7R 8) m-C 1-6烷基、(CR 7R 8) m-C 1-6卤代烷基或(CR 7R 8) n-C 3-7环烷基；
    或者，R 3、R 3’以及它们连接的N原子一起形成4至7元杂环基；
    m为0、1、2、3、4或5；
    n为0、1、2、3、4或5；
    R 7和R 8独立地选自H、D、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基，其中所述C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基任选被1、2、3、4、5、6、7、8或9个D取代，直至完全氘代；
    R 5和R 6独立地选自H、D、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基，其中所述C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基任选被1、2、3、4、5、6、7、8或9个D取代，直至完全氘代；
    其中，R 3任选被一个或多个选自H、D、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基或C 1-6烷氧基的基团取代。
  12. 根据权利要求1所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其具有通式(I)：
    Figure PCTCN2020125873-appb-100005
    其中，
    X为N或C(R x)；
    其中R x选自H、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基或C 1-6烷氧基；
    R 1选自H、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基或C 1-6烷氧基；
    R 2选自H、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基或C 1-6烷氧基；
    或者R 1和R 2一起形成-(CH 2) pY-、-Y(CH 2) p-或-Y(CH 2) pZ-基团；
    其中p为1、2、3、4或5；
    Y选自O、S、NH或化学键；
    Z选自O、S、NH或化学键；
    R’选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    L选自-C(O)-N(R)-、-N(R 3’)-C(O)-、-O-、-S-、-N(R”)-、-C 1-4亚烷基-或-C 2-4亚烯基-；
    其中R选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R 3’选自H、(CH 2) m-C 1-6烷基、(CH 2) m-C 1-6卤代烷基或(CH 2) n-C 3-7环烷基；
    R”选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R 3选自(CH 2) m-C 1-6烷基、(CH 2) m-C 1-6卤代烷基、(CH 2) n-C 1-6烷氧基、(CH 2) n-C 1-6卤代烷氧基、(CH 2) n-C 3-7环烷基、(CH 2) n-3至10元杂环基、(CH 2) n-C 6-10芳基或(CH 2) n-5至10元杂芳基；
    或者，R 3、R 3’以及它们连接的N原子一起形成4至7元杂环基；
    其中m为0、1、2、3、4或5；
    n为0、1、2、3、4或5。
  13. 根据权利要求12所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其具有通式(II)：
    Figure PCTCN2020125873-appb-100006
    其中，
    X为N或C(R x)；优选地，X为C(R x)；
    其中R x选自H、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基或C 1-6烷氧基；优选地，R x选自H或卤素；
    R’选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R 3选自(CH 2) m-C 1-6烷基、(CH 2) m-C 1-6卤代烷基、(CH 2) n-C 1-6烷氧基、(CH 2) n-C 1-6卤代烷氧基、(CH 2) n-C 3-7环烷基、(CH 2) n-4至7元杂环基、(CH 2) n-C 6-10芳基或(CH 2) n-5至10元杂芳基；
    其中m为0、1、2、3、4或5；
    n为0、1、2、3、4或5。
  14. 根据权利要求13所述的式(II)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中，
    X为N或C(R x)；优选地，X为C(R x)；
    其中R x选自H、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；优选地，R x选自H或卤素；
    R’选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R 3选自(CH 2) m-C 1-6烷基、(CH 2) m-C 1-6卤代烷基、(CH 2) n-C 1-6烷氧基、(CH 2) n-C 1-6卤代烷氧基、(CH 2) n-C 3-4环烷基或(CH 2) n-C 6-10芳基；
    其中m为0、1、2、3、4或5；
    n为0、1、2、3、4或5。
  15. 根据权利要求13所述的式(II)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中，
    X为N或C(R x)；优选地，X为C(R x)；
    其中R x选自H、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；优选地，R x选自H或卤素；
    R’选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R 3选自(CH 2) m-C 1-6烷基、(CH 2) m-C 1-6卤代烷基或(CH 2) n-C 3-4环烷基；优选地，R 3选自(CH 2) m-C 1-6 卤代烷基或(CH 2) n-C 3-4环烷基；
    其中m为0、1、2、3、4或5；
    n为0、1、2、3、4或5。
  16. 根据权利要求13所述的式(II)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中，
    X为C(R x)；
    其中R x选自H或卤素；
    R’选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R 3选自(CH 2) m-C 1-6卤代烷基或(CH 2) n-C 3-4环烷基；
    其中m为0、1、2或3；
    n为0、1、2或3。
  17. 根据权利要求12所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其具有通式(III)：
    Figure PCTCN2020125873-appb-100007
    其中，
    X为N或C(R x)；优选地，X为C(R x)；
    其中R x选自H、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基或C 1-6烷氧基；优选地，R x选自H或卤素；
    R’选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    L选自-O-、-S-、-N(R”)-、-C 1-4亚烷基-或-C 2-4亚烯基-；优选地，L为-O-；
    其中R”选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R 3选自(CH 2) m-C 1-6烷基、(CH 2) m-C 1-6卤代烷基、(CH 2) n-C 1-6烷氧基、(CH 2) n-C 1-6卤代烷氧基、(CH 2) n-C 3-7环烷基、(CH 2) n-4至7元杂环基、(CH 2) n-C 6-10芳基或(CH 2) n-5至10元杂芳基；优选地，R 3选自(CH 2) m-C 1-6烷基、(CH 2) m-C 1-6卤代烷基、(CH 2) n-C 3-7环烷基、(CH 2) n-4至7元杂环基、(CH 2) n-C 6-10芳基或(CH 2) n-5至10元杂芳基；
    其中m为0、1、2、3、4或5；
    n为0、1、2、3、4或5。
  18. 根据权利要求17所述的式(III)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中，
    X为C(R x)；
    其中R x选自H或卤素；
    R’选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    L为-O-；
    R 3选自(CH 2) n-C 3-7环烷基或(CH 2) n-只含O杂原子的4至7元杂环基；
    其中m为0、1、2、3、4或5；
    n为0、1、2、3、4或5。
  19. 根据权利要求17所述的式(III)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中，
    X为N或C(R x)；优选地，X为C(R x)；
    其中R x选自H、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；优选地，其中R x选自H或卤素；
    R’选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    L为O；
    R 3选自(CH 2) m-C 1-6烷基、(CH 2) m-C 1-6卤代烷基、(CH 2) n-C 3-7环烷基或含有O杂原子的(CH 2) n-5至6元杂芳基；
    其中m为0、1、2、3、4或5；
    n为0、1、2、3、4或5。
  20. 根据权利要求17所述的式(III)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中，
    X为N或C(R x)；优选地，X为C(R x)；
    其中R x选自H、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；优选地，其中R x选自H或卤素；
    R’选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    L为-O-；
    R 3选自(CH 2) m-C 1-6烷基、(CH 2) m-C 1-6卤代烷基或(CH 2) n-C 3-7环烷基；
    其中m为0、1、2、3、4或5；
    n为0、1、2、3、4或5。
  21. 根据权利要求12所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其具有通式(IV)：
    Figure PCTCN2020125873-appb-100008
    其中，
    X为N或C(R x)；优选地，X为C(R x)；
    其中R x选自H、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基或C 1-6烷氧基；优选地，R x选自H或卤素；
    R’选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R 3选自(CH 2) m-C 1-6烷基、(CH 2) m-C 1-6卤代烷基、(CH 2) n-C 3-7环烷基、(CH 2) n-4至7元杂环基、(CH 2) n-C 6-10芳基或(CH 2) n-5至10元杂芳基；
    R 3’选自H、(CH 2) m-C 1-6烷基、(CH 2) m-C 1-6卤代烷基或(CH 2) n-C 3-7环烷基；
    或者，R 3、R 3’以及它们连接的N原子一起形成4至7元杂环基；
    其中m为0、1、2、3、4或5；
    n为0、1、2、3、4或5。
  22. 根据权利要求21所述的式(IV)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中，
    X为N或C(R x)；优选地，X为C(R x)；
    其中R x选自H、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基或C 1-6烷氧基；优选地，R x选自H或卤素；
    R’选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R 3选自(CH 2) m-C 1-6烷基、(CH 2) m-C 1-6卤代烷基或(CH 2) n-C 3-7环烷基；
    R 3’选自H、(CH 2) m-C 1-6烷基、(CH 2) m-C 1-6卤代烷基或(CH 2) n-C 3-7环烷基；
    或者，R 3、R 3’以及它们连接的N原子一起形成4至7元杂环基；
    其中m为0、1、2、3、4或5；
    n为0、1、2、3、4或5。
  23. 根据权利要求1所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中所述化合物选自以下：
    Figure PCTCN2020125873-appb-100009
    Figure PCTCN2020125873-appb-100010
    Figure PCTCN2020125873-appb-100011
    Figure PCTCN2020125873-appb-100012
    Figure PCTCN2020125873-appb-100013
    Figure PCTCN2020125873-appb-100014
    Figure PCTCN2020125873-appb-100015
  24. 药物组合物，其含有权利要求1-23中任一项的化合物或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，和药学上可接受的赋形剂。
  25. 权利要求24的药物组合物，其与免疫检查点抑制剂如PD-1，PD-L1，CTLA-4抗体等联合使用。
  26. 权利要求1-23中任一项的化合物或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受 的盐、水合物或溶剂合物，或权利要求24或25的药物组合物在制备用于治疗和/或预防EED和/或PRC2介导的疾病的药物中的用途。
  27. 一种在受试者中治疗和/或预防EED和/或PRC2介导的疾病的方法，包括向所述受试者给药权利要求1-23中任一项的化合物或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或权利要求24或25的药物组合物。
  28. 权利要求1-23中任一项的化合物或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或权利要求24或25的药物组合物，其用于治疗和/或预防EED和/或PRC2介导的疾病。
  29. 根据权利要求26的用途或27的方法或28的化合物或药物组合物的用途，其中所述EED和/或PRC2介导的疾病为肿瘤相关疾病、免疫缺陷疾病或自身免疫疾病；优选地，所述肿瘤相关疾病选自弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、其他淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、间皮瘤、胃癌、恶性横纹肌瘤、肝癌、前列腺癌，乳腺癌、胆管癌和胆囊癌、膀胱癌、脑肿瘤(包括神经母细胞瘤、神经鞘瘤、胶质瘤、胶质母细胞瘤和星形细胞瘤)、宫颈癌、结肠癌、黑色素瘤、子宫内膜癌、食管癌、头颈癌、肺癌、鼻咽癌、卵巢癌、胰腺癌、肾细胞癌、直肠癌、甲状腺癌、甲状旁腺肿瘤、子宫肿瘤和软组织肉瘤；所述免疫缺陷疾病或自身免疫疾病包括但不限于系统性红斑狼疮、克罗恩病、溃疡性结肠炎、多发性硬化症、自身免疫引起的再生障碍性贫血和器官移植引起的排异反应等。
  30. 权利要求1-23中任一项的化合物或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或权利要求24或25的药物组合物在制备用于肿瘤免疫的药物中的用途。
  31. 一种在受试者中进行肿瘤免疫的方法，包括向所述受试者给药权利要求1-23中任一项的化合物或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或权利要求11或12的药物组合物。
  32. 权利要求1-23中任一项的化合物或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或权利要求24或25的药物组合物，其用于肿瘤免疫。
  33. 组合药物，其包括权利要求1-23中任一项的化合物或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或权利要求24或25的药物组合物，以及免疫检查点抑制剂。
PCT/CN2020/125873 2019-11-01 2020-11-02 Eed抑制剂及其制备方法和用途 WO2021083380A1 (zh)

Priority Applications (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020227018551A KR20220097449A (ko) 2019-11-01 2020-11-02 Eed 억제제, 및 이의 제조방법 및 용도
EP20882541.4A EP4056570A4 (en) 2019-11-01 2020-11-02 EED INHIBITOR AND PRODUCTION METHOD AND USE THEREOF
CN202080079623.6A CN114929707B (zh) 2019-11-01 2020-11-02 Eed抑制剂及其制备方法和用途
US17/773,554 US20230028221A1 (en) 2019-11-01 2020-11-02 Eed inhibitor, and preparation method therefor and use thereof
AU2020374041A AU2020374041B2 (en) 2019-11-01 2020-11-02 EED inhibitor, and preparation method therefor and use thereof
JP2022526033A JP7481689B2 (ja) 2019-11-01 2020-11-02 Ｅｅｄ阻害剤、その製造方法およびその使用
CA3156546A CA3156546A1 (en) 2019-11-01 2020-11-02 Substituted [1,2,4]triazolo-[4,3-c]pyrimidine compounds and use thereof as eed inhibitors

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911059072.2 2019-11-01
CN201911059072 2019-11-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2021083380A1 true WO2021083380A1 (zh) 2021-05-06

Family

ID=75715884

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2020/125873 WO2021083380A1 (zh) 2019-11-01 2020-11-02 Eed抑制剂及其制备方法和用途

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20230028221A1 (zh)
EP (1) EP4056570A4 (zh)
JP (1) JP7481689B2 (zh)
KR (1) KR20220097449A (zh)
CN (1) CN114929707B (zh)
AU (1) AU2020374041B2 (zh)
CA (1) CA3156546A1 (zh)
WO (1) WO2021083380A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115368368A (zh) * 2022-08-24 2022-11-22 郑州大学 一种8-吲哚[4,3-c]嘧啶并[1,2,4]三氮唑类衍生物及制备方法和应用

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
JP2004238296A (ja) * 2003-02-04 2004-08-26 Kissei Pharmaceut Co Ltd 新規なトリアゾロピリミジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
WO2016103155A1 (en) * 2014-12-23 2016-06-30 Novartis Ag Triazolopyrimidine compounds and uses thereof
WO2017219948A1 (en) * 2016-06-20 2017-12-28 Novartis Ag Crystalline forms of triazolopyrimidine compound
WO2019062435A1 (zh) * 2017-09-28 2019-04-04 中国科学院上海药物研究所 三氮唑并嘧啶、三氮唑并吡啶化合物及其组合物用于治疗prc2介导的疾病
WO2019158025A1 (zh) * 2018-02-13 2019-08-22 中国科学院上海药物研究所 一种三氮唑并嘧啶衍生化合物、包含其的药物组合物及其用途
CN111518100A (zh) * 2019-02-02 2020-08-11 上海青煜医药科技有限公司 环丙烯并苯并呋喃取代的氮杂芳基化合物及其应用

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017221100A1 (en) 2016-06-20 2017-12-28 Novartis Ag Imidazopyrimidine compounds useful for the treatment of cancer

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
JP2004238296A (ja) * 2003-02-04 2004-08-26 Kissei Pharmaceut Co Ltd 新規なトリアゾロピリミジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
WO2016103155A1 (en) * 2014-12-23 2016-06-30 Novartis Ag Triazolopyrimidine compounds and uses thereof
WO2017219948A1 (en) * 2016-06-20 2017-12-28 Novartis Ag Crystalline forms of triazolopyrimidine compound
WO2019062435A1 (zh) * 2017-09-28 2019-04-04 中国科学院上海药物研究所 三氮唑并嘧啶、三氮唑并吡啶化合物及其组合物用于治疗prc2介导的疾病
WO2019158025A1 (zh) * 2018-02-13 2019-08-22 中国科学院上海药物研究所 一种三氮唑并嘧啶衍生化合物、包含其的药物组合物及其用途
CN111518100A (zh) * 2019-02-02 2020-08-11 上海青煜医药科技有限公司 环丙烯并苯并呋喃取代的氮杂芳基化合物及其应用

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Remington's Pharmaceutical Sciences", 1985, MACK PUBLISHING COMPANY
BERGE ET AL.: "describe pharmaceutically acceptable salts in detail", J. PHARMACEUTICAL SCIENCES, vol. 66, 1977, pages 1 - 19
D. FLEISHERS. RAMONH. BARBRA: "Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs", ADVANCED DRUG DELIVERY REVIEWS, vol. 19, no. 2, 1996, pages 115 - 130
See also references of EP4056570A4
T. HIGUCHIV. STELLA: "A.C.S. Symposium Series", vol. 14, 1987, PERGAMON PRESS, article "Prodrugs as Novel Delivery Systems"

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115368368A (zh) * 2022-08-24 2022-11-22 郑州大学 一种8-吲哚[4,3-c]嘧啶并[1,2,4]三氮唑类衍生物及制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN114929707B (zh) 2024-04-09
JP7481689B2 (ja) 2024-05-13
CN114929707A (zh) 2022-08-19
EP4056570A1 (en) 2022-09-14
EP4056570A4 (en) 2023-12-20
JP2023502889A (ja) 2023-01-26
KR20220097449A (ko) 2022-07-07
US20230028221A1 (en) 2023-01-26
AU2020374041B2 (en) 2024-02-08
AU2020374041A1 (en) 2022-06-09
CA3156546A1 (en) 2021-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2679131C2 (ru) Производное 1,3-бензодиоксола
JP6611363B2 (ja) 複素環化合物およびＲｅｔｉｎｏｉｄ−ｒｅｌａｔｅｄ Ｏｒｐｈａｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＲＯＲ）ガンマーＴ阻害剤としてのそれらの使用
JP6419990B2 (ja) ブロモドメイン阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体
CN109952300B (zh) 5或8-取代的咪唑并[1,5-a]吡啶
CN106687446B (zh) 作为t790m/wt-egfr的选择性和不可逆的激酶抑制剂的5-氨基-4-氨甲酰基-吡唑化合物及其用途
CN108699032A (zh) 多环tlr7/8拮抗剂及其在治疗免疫失调中的用途
CN105102432A (zh) 经取代的苯化合物
CN110386944B (zh) 用于抑制蛋白激酶活性的二(杂)芳基大环化合物
CN112920180A (zh) 谷氨酰胺酶抑制剂
TWI702223B (zh) 多烯巨環內酯衍生物
TW202229299A (zh) 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白之調節劑
BR112021011147A2 (pt) Benzamidas de derivados de pirazolil-amino-pirimidinila e composições e métodos das mesmas
JP2023508097A (ja) タンパク質分解剤化合物の製造方法及び使用
BR112020020956A2 (pt) derivados de pladienolida como spliceossoma que tem como alvo agentes para tratar câncer
AU2011258389A1 (en) Substituted-6-methylnicotinamides as mGluR5 positive allosteric modulators
WO2022188709A1 (zh) 噻吩类化合物及其应用
WO2021083380A1 (zh) Eed抑制剂及其制备方法和用途
JP2021526156A (ja) ジメチルホスフィンオキシド化合物
ES2877686T3 (es) Agonista S1P1 y aplicación del mismo
BR112021001608A2 (pt) derivado de amida heteroaromático inovador e medicamento contendo o mesmo
CN111315750A (zh) 作为mTORC1/2双激酶抑制剂的吡啶并嘧啶类化合物
CN112574208B (zh) 取代的稠合三环衍生物及其组合物及用途
US11236086B2 (en) Substituted pyrrolopyridines as inhibitors of activin receptor-like kinase
AU2016205657A1 (en) Production method of thiazole derivative
JP2022536574A (ja) 固体形態のｂｒｄ４阻害剤化合物およびその調製方法およびその使用

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 20882541

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 3156546

Country of ref document: CA

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2022526033

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20227018551

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2020882541

Country of ref document: EP

Effective date: 20220601

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2020374041

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20201102

Kind code of ref document: A