ES2877686T3 - Agonista S1P1 y aplicación del mismo - Google Patents

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Peng Zhang
Jian Li
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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula (II), un estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, **(Ver fórmula)** en el que, X es independientemente N o CH; m es 0, 1 o 2; n es 1 o 2; D es -C(=O) -, -C(=O)O-, -CH2-; R1 es alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R; cada uno de R2 y R3 es H, halógeno, OH, NH2, CN o R4-L-, o está seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R; R4 es cicloalquilo C3-6, alquilo heterocíclico de 3-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R; L es -(CRR)1-3-, o -O-(CRR)0-3-; el anillo A es heteroarilo de 5 miembros; el anillo B es fenilo o heteroarilo de 5-9 miembros; R es H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, COOH, **(Ver fórmula)** u opcionalmente está seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6 y heteroalquilo C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R'; R' es H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, Me, Et, CF3, CHF2, CH2F, NHCH3, N (CH3)2; "hetero" representa un heteroátomo o un grupo heteroátomo, que se selecciona del grupo que consiste en - C(=O)N(R)-, -N(R)-, -C(=NR)-, -S(=O)2N(R)-, -S(=O)N(R)-, -O-, -S-, =O, =S, -O-N=, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, - S(=O)-, -S(=O)2-, y -N(R)C(=O)N(R)-; en cualquiera de los casos anteriores, el número de heteroátomos o grupos heteroátomos se selecciona independientemente entre uno, dos y tres.

Description

DESCRIPCIÓN
Agonista S1P1 y aplicación del mismo
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una clase de compuestos tricíclicos y una aplicación de los mismos como agonista del receptor de esfingosina 1-fosfato tipo 1 (S1P1). La invención se refiere específicamente a un compuesto representado por la fórmula (II), un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Técnicas anteriores
La esfingosina 1-fosfato (S1P) es un mediador lipídico multi-efecto, que tiene una actividad fisiológica de amplio espectro, que incluye proliferación celular, supervivencia, migración de linfocitos, modelado citoesquelético y morfogénesis. La esfingosina se libera de la ceramida bajo la catálisis de la enzima ceramida. La esfingosina se fosforila bajo la catálisis de esfingosina quinasa produciendo de ese modo esfingosina 1-fosfato (S1P) e interactúa con el receptor de esfingosina 1 -fosfato (S1PR) para mostrar actividad fisiológica.
El receptor 1 de esfingosina 1-fosfato (S1PR1) también conocido como gen de diferenciación de células endoteliales 1 (EDG1) es un receptor acoplado a proteína G que pertenece a la familia de receptores del gen de diferenciación de células endoteliales (EDG), que es una proteína codificada por un gen S1PR1. El receptor 1 de esfingosina 1-fosfato comprende cinco subtipos (S1PR1-5), en los que el receptor 1 de 1-fosfosfingohol (S1PR1) se distribuye abundantemente en la membrana de las células endoteliales. Al igual que otros receptores acoplados a proteína G, S1PR1 detecta los ligandos extracelulares y activa las rutas de señal intracelular que conducen a respuestas celulares.
La esfingosina 1-fosfato (S1P) es muy importante para los humanos y es responsable de regular el sistema vascular y el sistema inmunológico. Los agonistas e inhibidores de S1P1 de molécula pequeña imitan el mecanismo de unión de esfingosina 1-fosfato (S1P) a los receptores, que se ha demostrado que desempeña funciones fisiológicas importantes en sus sistemas de señalización. La activación del receptor 1 de esfingosina 1 -fosfato (S1PR1) interrumpe la migración de linfocitos, aislando los linfocitos en los ganglios linfáticos y otros órganos linfoides secundarios, lo que da como resultado una linfopenia rápidamente reversible. Los estudios clínicos han demostrado que el aislamiento de linfocitos reduce la inflamación o las respuestas a enfermedades autoinmunes y es crítica para la regulación inmunitaria.
El documento WO 2011/005290A1 describe ciertos derivados de oxadiazol desustituidos de la siguiente fórmula:
Figure imgf000002_0001
El documento WO 2011/082732A1 descrito compuestos bicíclicos de la siguiente fórmula:
Figure imgf000002_0002
El documento WO 2012/158550 A2 describe compuestos bicíclicos de la siguiente fórmula:
Figure imgf000002_0003
El documento CN 102762100A describe compuestos bicíclicos de la siguiente fórmula:
Figure imgf000003_0001
Actualmente, se describen estudios farmacéuticos in vivo de agonistas del receptor 1 de esfingosina 1 -fosfato (S1PR1) para su uso en el tratamiento o prevención de enfermedades autoinmunes. El desarrollo y la aplicación de agonistas del receptor 1 de esfingosina 1-fosfato (S1PR1) tienen perspectivas prometedoras.
Contenido de la presente invención
La presente invención proporciona un compuesto representado por la fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000003_0002
en el que,
X es independientemente N o CH;
m es 0, 1 o 2;
n es 1 o 2;
D es -C(=O)-, -C(=O)O-, -CH2-;
R1 es alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6, que está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R; cada uno de R2 y R3 es independientemente H, halógeno, OH, NH2, CN o R4-L-, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R;
R4 es cicloalquilo C3-6, alquilo heterocíclico de 3-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R;
L es -(CRR)1-3- o -O-(CRR)0-3-;
el anillo A es heteroarilo de 5 miembros;
el anillo B es fenilo o heteroarilo de 5-9 miembros;
R es H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, COOH,
Figure imgf000003_0003
o seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6 y heteroalquilo C1-6, que está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R';
R' es H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2 , COOH, Me, Et, CF3 , CHF2 , CH2 F, NHCH3 , N(CH3)2;
"hetera" representa un heteroátomo o un grupo heteroátomo, seleccionado del grupo que consiste en -C(=O)N(R)-, -N(R)-, -C(=NR)-, -S(=O)2N(R)-, -S(=O)N(R)-, -O-, -S-, =O, =S, -O-N=, -C(=O)O-, -C(=O) -, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)2-y-N(R)C(=O)N(R)-;
en cualquiera de los casos anteriores, el número del heteroátomo o grupo heteroátomo se selecciona independientemente entre uno, dos o tres.
La presente invención proporciona un compuesto representado por la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000004_0001
en el que,
X es N o CH;
cada uno de m y n es uno o dos;
R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6 y heteroalquilo C1-6, que está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R;
cada uno de R2 y R3 es H, halógeno, OH, NH2, CN o R4-L-, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R;
R4 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo C3-6, alquilo heterocíclico de 3-6 miembros, fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R.
L es -(CRR)1-3- o -O-(CRR)0-3-;
el anillo A es heteroarilo de 5 miembros;
el anillo B es fenilo o heteroarilo de 5-9 miembros;
R es H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2 o COOH, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6 y heteroalquilo C1-6, que está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R';
R' es H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, Me, Et, CF3, CHF2, CH2F, NHCH3 o N(CH3)2 ;
"hetera" representa un heteroátomo o un grupo heteroátomo, seleccionado del grupo que consiste en -C(=O)N(R)-, -N(R)-, -C(=NR)-, -S(=O)2N(R)-, -S(=O)N(R)-, -O-, -S-, =O, =S, -O-N=, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)2- y -N(R)C(=O)N(R)-;
en cualquiera de los casos anteriores, el número del heteroátomo o grupo heteroátomo se selecciona independientemente entre uno, dos o tres.
En algunas realizaciones de la presente invención, R es H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2 o COOH, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-3, alcoxi C1-3, alquiltiol C1-3, alquilamino C1-3, N,N'-di(alquil C1-2)amino, alquil C1-3-S(=O)- y alquil C1-3-S(=O)2-, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno, dos o tres R'.
En algunas realizaciones de la presente invención, R se selecciona del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, COOH, Me, Et, CF3,
y
Figure imgf000004_0002
En algunas realizaciones de la presente invención, R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, alquil C1-3-S(=O)2-alquilo C1-3-, alquil C1-3-S(=O)-alquilo C1-3- y alquil C1-3-NH-C(=O)2-alquilo C1-3-, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R.
En algunas realizaciones de la presente invención, R1 se selecciona de
Figure imgf000005_0001
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R.
En algunas realizaciones de la presente invención, Ri se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000005_0002
En algunas realizaciones de la presente invención, L es -(CH2)1-3- o -O-(CH2)0-3-.
En algunas realizaciones de la presente invención, L se selecciona del grupo que consiste en -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -O-, -O-CH2-, -O-CH2CH2- y -O-CH2CH2CH2-.
En algunas realizaciones de la presente invención, R4 se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000005_0003
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R.
En algunas realizaciones de la presente invención, R4 es
Figure imgf000005_0004
En algunas realizaciones de la presente invención, R4-L- es
Figure imgf000005_0005
En algunas realizaciones de la presente invención, cada uno de R2 y R3 es H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN o R4-L-, u opcionalmente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-3, alcoxi C1-3, alquiltiol C1-3, alquil C1-3-S(=O)-, alquil C1-3-S(=O)2-, fenilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo e isoxazolilo, que está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R.
En algunas realizaciones de la presente invención, cada uno de R2 y R3 es H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, R4-L-, o se selecciona del grupo que consiste en Me, Et,
Figure imgf000006_0001
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R.
En algunas realizaciones de la presente invención, cada uno de R2 y R3 es H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, Me,
Figure imgf000006_0002
En algunas realizaciones de la presente invención, el anillo A se selecciona del grupo que consiste en 1,3,4-oxadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo y tienilo. En algunas realizaciones de la presente invención, el anillo A se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000006_0003
En algunas realizaciones de la presente invención, el anillo B se selecciona del grupo que consiste en fenilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, imidazo[1,2-a]piridilo, imidazo[1,2-a]pirimidinilo, 4,5,6,7-tetrahidro[5,4-c]piridilo, 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridilo, 4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridilo y 1,2,3-triazolilo. En algunas realizaciones de la presente invención, el anillo B se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000006_0004
En algunas realizaciones de la presente invención, la unidad de estructura
Figure imgf000006_0005
se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000007_0001
En algunas realizaciones de la presente invención, R es H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2 , COOH o
Figure imgf000007_0002
o seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-3, alcoxi C1-3, alquiltiol C1-3, alquilamino C1-3, N,N'-di(alquil C i-2)amino, alquil C1-3-S(=O)- y alquil C1-3-S(=O)2-, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R' como se define en la presente invención.
En algunas realizaciones de la presente invención, R es H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, COOH, Me, Et, CF3,
Figure imgf000007_0003
En algunas realizaciones de la presente invención, R1 es alquilo C1-6, alquil C1-3-S(=O)2- alquilo C1-3-, alquil Ci-3-S(=O)-alquilo C1-3-, alquil C1-3-NH-C(=O)-alquilo C1-3- y cicloalquilo C3-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R como se define en la presente invención.
En algunas realizaciones de la presente invención, R1 es Me,
Figure imgf000007_0004
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R como se define en la presente invención.
[En algunas realizaciones de la presente invención, R1 es
Figure imgf000007_0005
En algunas realizaciones de la presente invención, L es -(CH2)1-3- o -O-(CH2)ü-3-.
En algunas realizaciones de la presente invención, L es -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -O-, -O-CH2-, -O-CH2CH2- o -O-CH2CH2CH2-.
En algunas realizaciones de la presente invención, R4 se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000008_0001
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R como se define en la presente invención. En algunas realizaciones de la presente invención, R4 es
Figure imgf000008_0002
En algunas realizaciones de la presente invención, R4-L- se selecciona de
Figure imgf000008_0003
En algunas realizaciones de la presente invención, cada uno de R2 y R3 es independientemente H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN o R4-L-, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-3, alcoxi C1-3, alquiltiol C1-3, alquil C1-3-S (=O)-, alquilo C1-3- S(=O)2-, fenilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo e isoxazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R como se define en la presente invención.
En algunas realizaciones de la presente invención, cada uno de R2 y R3 es H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN o R4-L-, o se selecciona del grupo que consiste en Me, Et,
Figure imgf000008_0004
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R como se define en la presente invención. En algunas realizaciones de la presente invención, cada uno de R2 y R3 es H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, Me,
Figure imgf000008_0005
En algunas realizaciones de la presente invención, el anillo A se selecciona del grupo que consiste en 1,3,4-oxadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo y tienilo.
En algunas realizaciones de la presente invención, el anillo A es
Figure imgf000009_0003
En algunas realizaciones de la presente invención, el anillo B se selecciona del grupo que consiste en fenilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, imidazo[1,2-a]piridilo, imidazo[1,2-a]pirimidinilo, 4,5,6,7-tetrahidro[5,4-c]piridilo, 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridilo, 4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridilo y 1,2,3-triazolilo. En algunas realizaciones de la presente invención, el anillo B es
Figure imgf000009_0001
En algunas realizaciones de la presente invención, la unidad de estructura
Figure imgf000009_0002
se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000010_0001
En algunas realizaciones de la presente invención, la unidad de estructura
Figure imgf000010_0002
se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000010_0004
En algunas realizaciones de la presente invención, R es H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2 o COOH, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-3, alcoxi C1-3, alquiltiol C1-3, alquilamino C1-3, N,N'-di(alquil C1-2)amino, alquil C1-3-S(=O)- y alquilo C1-3-S (=O)2-, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R', en donde otras variables son como se definieron anteriormente.
En algunas realizaciones de la presente invención, R es H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, COOH, Me, Et, CF3,
Figure imgf000010_0003
en el que otras variables son como se definieron anteriormente.
En algunas realizaciones de la presente invención, R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, alquil C1-3-S (=O)2- alquilo C1-3-, alquil C1-3-S(=O)- alquilo C1-3- y alquil C1-3-NH-C(=O)2- alquilo C1-3-, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R, en el que otras variables son como se definieron anteriormente.
En algunas realizaciones de la presente invención, Ri se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000011_0001
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R, en el que otras variables son como se definieron anteriormente.
En algunas realizaciones de la presente invención, R1 se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000011_0002
En algunas realizaciones de la presente invención, L es -(CH2)1-3- o -O-(CH2)0-3-, en el que otras variables son como se definieron anteriormente.
En algunas realizaciones de la presente invención, L es -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -O-, -O-CH2-, -O-CH2CH2- o -O-CH2CH2CH2-, en el que otras variables son como se definieron anteriormente.
En algunas realizaciones de la presente invención, R4 es
Figure imgf000011_0003
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R, en el que otras variables son como se definieron anteriormente.
En algunas realizaciones de la presente invención, R4 es
Figure imgf000011_0004
en el que otras variables son como se definieron anteriormente.
En algunas realizaciones de la presente invención, R4-L- se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000011_0005
en el que otras variables son como se definieron anteriormente.
En algunas realizaciones de la presente invención, cada uno de R2 y R3 es H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, R4-L-, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-3, alcoxi C1-3, alquiltiol C1-3, alquil C1-3-S(=O)-, alquil C1-3-S(=O)2-, fenilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo e isoxazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R como se define en la presente invención, en el que otras variables son como se definen anteriormente.
En algunas realizaciones de la presente invención, cada uno de R2 y R3 es H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN o R4-L-, o se selecciona del grupo que consiste en Me, Et,
Figure imgf000012_0001
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R como se define en la presente invención, en el que otras variables son como se definen anteriormente.
En algunas realizaciones de la presente invención, cada uno de R2 y R3 es H, F, Cl, Br, I, OH, NH2 , CN, Me,
Figure imgf000012_0002
en el que otras variables son como se definieron anteriormente.
En algunas realizaciones de la presente invención, el anillo A se selecciona del grupo que consiste en 1,3,4-oxadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo y tienilo, en el que otras variables son como se definieron anteriormente.
En algunas realizaciones de la presente invención, el anillo A es
Figure imgf000012_0003
en el que otras variables son como se definieron anteriormente.
En algunas realizaciones de la presente invención, el anillo B se selecciona del grupo que consiste en fenilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, imidazo[1,2-a]piridilo, imidazo[1,2-a]pirimidinilo, 4,5,6,7-tetrahidro[5,4-c]piridilo, 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridilo, 4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridilo y 1,2,3-triazolilo, en el que otras variables son como se definieron anteriormente.
En algunas realizaciones de la presente invención, el anillo B se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000013_0001
en el que otras variables son como se definieron anteriormente.
En algunas realizaciones de la presente invención, la unidad de estructura
Figure imgf000013_0002
se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000013_0005
en el que otras variables son como se definieron anteriormente.
En algunas realizaciones de la presente invención, R es H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, COOH o
Figure imgf000013_0003
o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-3, alcoxi C1-3, alquiltiol C1-3, alquilamino C1-3, N,N'-di (alquil C1-2)amino, alquil C1-3-S(=O)-, alquil C1-3-S(=O)2-, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R' como se define en la presente invención, en el que otras variables son como se definen anteriormente.
En algunas realizaciones de la presente invención, R se selecciona del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, COOH, Me, Et, CF3,
Figure imgf000013_0004
en el que otras variables son como se definieron anteriormente.
En algunas realizaciones de la presente invención, Ri se selecciona del grupo que consiste en alquilo Ci-6, alquil C i-3-S(=O)2-alquilo C1-3-, alquil C1-3-S(=O)-alquilo C1-3-, alquil C1-3-NH-C(=O)-alquilo C1-3- y cicloalquilo C3-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R como se define en la presente invención, en el que otras variables son como se definen anteriormente.
En algunas realizaciones de la presente invención, R1 es
Figure imgf000014_0001
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R como se define en la presente invención, en el que otras variables son como se definen anteriormente.
En algunas realizaciones de la presente invención, R1 se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000014_0002
en el que otras variables son como se definieron anteriormente.
En algunas realizaciones de la presente invención, L es -(CH2)1-3- o -O-(CH2)ü-3-, en el que otras variables son como se definieron anteriormente.
En algunas realizaciones de la presente invención, L es -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -O-, -O-CH2-, -O-CH2CH2- o -O-CH2CH2CH2-, en el que otras variables son como se definieron anteriormente.
En algunas realizaciones de la presente invención, R4 se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000014_0003
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R, en el que otras variables son como se definieron anteriormente.
En algunos aspectos de la presente invención, R4 se selecciona de
Figure imgf000014_0004
o
Figure imgf000014_0005
en el que otras variables son como se definieron anteriormente.
En algunas realizaciones de la presente invención, R4-L- se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000015_0001
en el que otras variables son como se definieron anteriormente.
En algunas realizaciones de la presente invención, cada uno de R2 y R3 es H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN o R4-L-, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-3, alcoxi C1-3, alquiltiol C1-3, alquil C1-3-S(=O)-, alquil C1-3-S(=O)2-, fenilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo e isoxazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R, en el que otras variables son como se definieron anteriormente.
En algunas realizaciones de la presente invención, cada uno de R2 y R3 es H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN o R4-L-, o se selecciona del grupo que consiste en Me, Et,
Figure imgf000015_0002
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R, en el que otras variables son como se definieron anteriormente.
En algunas realizaciones de la presente invención, cada uno de R2 y R3 es H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, Me,
Figure imgf000015_0003
en el que otras variables son como se definieron anteriormente.
En algunas realizaciones de la presente invención, el anillo A se selecciona del grupo que consiste en 1,3,4-oxadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo y tienilo, en el que otras variables son como se definieron anteriormente.
En algunas realizaciones de la presente invención, el anillo A se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000015_0004
en la que otras variables son como se definieron anteriormente.
En algunas realizaciones de la presente invención, el anillo B se selecciona del grupo que consiste en fenilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, imidazo[1,2-a]piridilo, imidazo[1,2-a]pirimidinilo, 4,5,6,7 tetrahidro[5,4-c]piridilo, 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridilo, 4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridilo y 1,2,3-triazolilo, en el que otras variables son como se definieron anteriormente.
En algunas realizaciones de la presente invención, el anillo B se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000016_0001
en el que otras variables son como se definieron anteriormente.
En algunas realizaciones de la presente invención, la unidad de estructura
Figure imgf000016_0002
se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000017_0001
en el que otras variables son como se definieron anteriormente.
En algunas realizaciones de la presente invención, la unidad de estructura
Figure imgf000017_0002
se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000017_0003
en el que otras variables son como se definieron anteriormente.
En algunas realizaciones de la presente invención, el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo es
Figure imgf000017_0004
en el que, R1, R2 y R3 son como se definen anteriormente.
En algunas realizaciones de la presente invención, el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000018_0001
en el que, Ri , R2 y R3 son como se definen anteriormente.
La presente invención también proporciona algunas realizaciones que se obtienen mediante combinaciones al azar de los parámetros anteriores.
La presente invención también proporciona el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000020_0001
En algunas realizaciones de la presente invención, el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
Efecto técnico
La presente invención proporciona una serie de nuevos agonistas del receptor S1P1 para el tratamiento de enfermedades autoinmunes tales como esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal, lupus eritematoso sistémico, psoriasis, etc. El compuesto de la presente invención tiene mejor actividad, mejor farmacocinética y es ventajoso para formulaciones.
Definición e instrucción
A menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos y frases, tal como se utilizan en la presente memoria, pretenden reflejar los siguientes significados. Un término o frase en particular debe entenderse como el significado corriente si no está definido específicamente, en lugar de considerarse indefinido o poco claro. Cuando el nombre de una materia prima aparece en este documento, se pretende que haga referencia a su materia prima correspondiente o su ingrediente activo. El término "farmacéuticamente aceptable" como se usa en la presente memoria pretende indicar que esos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación son adecuados para usar en contacto con tejidos humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, reacciones alérgicas u otros problemas o complicaciones y en consonancia con una relación riesgo-beneficio razonable dentro del alcance del buen juicio médico.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal del compuesto de la invención preparada a partir de un compuesto con sustituyentes específicos descritos por la presente invención y un ácido o álcali relativamente no tóxico. Cuando el compuesto descrito por la invención contiene grupos funcionales relativamente ácidos, se puede proporcionar una sal de adición de álcali de manera que una cantidad suficiente de un álcali esté en contacto con la forma neutra de dicho compuesto en una solución pura o un disolvente inerte apropiado. Las sales de adición de álcali farmacéuticamente aceptables comprenden sodio, potasio, calcio, amonio, amoníaco orgánico, sales de magnesio, etc. Cuando el compuesto descrito por la invención contiene grupos funcionales relativamente alcalinos, la sal de adición de ácido se puede proporcionar de manera que una cantidad suficiente de ácido está en contacto con la forma neutra del compuesto en una solución pura o un disolvente inerte apropiado. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables comprenden sales de ácidos inorgánicos, sales de ácidos orgánicos, sales de aminoácidos (como arginina, etc.) y sales de ácidos orgánicos como ácido glucurónico (véase Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)), en el que dicho ácido inorgánico comprende, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido carbónico, hidrogenocarbonato, ácido fosfórico, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, ácido sulfúrico, hidrogenosulfato, ácido yodhídrico, ácido fosforoso, etc.; en el que dicho ácido orgánico comprende ácido acético, ácido propiónico, ácido isobutírico, ácido maleico, ácido malónico, ácido benzoico, ácido succínico, ácido subérico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido mandélico, ácido ftálico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido cítrico ácido, ácido tartárico y ácido metanosulfónico, etc. Algunos compuestos específicos de la presente invención que contienen grupos funcionales tanto alcalinos como ácidos pueden convertirse en cualquier sal de adición de ácido o álcali.
Preferiblemente, la sal se pone en contacto con álcali o ácido de una manera convencional, y luego se separa el compuesto original, regenerando así la forma neutra del compuesto. La forma original del compuesto es diferente de la forma de varias sales del mismo en ciertas propiedades físicas, por ejemplo, la solubilidad en un disolvente polar.
Como se usa en la presente memoria, "sales farmacéuticamente aceptables" pertenecen a derivados de los compuestos de la presente invención, en los que el compuesto original se modifica salificando a partir de ácido y álcali. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables comprenden, pero no se limitan a, un grupo alcalino tal como un ácido inorgánico o una sal de ácido orgánico de una amina, un metal alcalino o una sal orgánica de un ácido carboxílico, etc. La sal farmacéuticamente aceptable comprende una sal no tóxica convencional o una sal de amonio cuaternario de un compuesto original, tal como una sal de ácido orgánico o inorgánico no tóxico. Las sales no tóxicas convencionales comprenden, pero no se limitan a, las derivadas de ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos, en las que dichos ácidos inorgánicos o ácidos orgánicos se seleccionan de ácido 2-acetoxibenzoico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido acético, ácido ascórbico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, hidrogenocarbonato, ácido carbónico, ácido cítrico, ácido edético, ácido etanodisulfónico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, glucoheptosa, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, hidroyoduro, hidroxilo, hidroxinaftaleno, isetionetano, ácido láctico, lactosa, ácido dodecilsulfónico, ácido maleico, ácido málico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido nítrico, ácido oxálico, ácido pamoico, ácido pantoténico, ácido fenilacético, ácido fosfórico, poligalacturón, ácido propiónico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido acrílico, ácido succínico, ácido sulfámico, ácido p-aminobencenosulfónico, ácido sulfúrico, tanino, ácido tartárico y ácido ptoluensulfónico.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir del compuesto original con un grupo ácido o un grupo alcalino mediante métodos químicos convencionales. En general, dichas sales se preparan haciendo reaccionar estos compuestos en forma de ácido o álcali libre con una cantidad estequiométrica de una base o ácido adecuado en agua o un disolvente orgánico o una mezcla de ambos. Generalmente, se prefiere un medio no acuoso tal como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo.
Además de la forma de la sal, los compuestos proporcionados en la presente memoria también existen en forma de profármacos. Los profármacos de dichos compuestos se alteran químicamente fácilmente en condiciones fisiológicas para convertirse en los compuestos de la presente invención. Además, los profármacos se pueden convertir en los compuestos de la invención mediante métodos químicos o bioquímicos dentro del cuerpo.
Ciertos compuestos de la invención pueden existir en formas solvatadas además de no solvatadas, incluidas formas hidratadas. En general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y están incluidas dentro del alcance de la presente invención.
Ciertos compuestos de la invención pueden tener átomos de carbono asimétricos (centros ópticos) o dobles enlaces. Los racematos, diastereómeros, isómeros geométricos e isómeros individuales se incluyen dentro del alcance de la invención.
A menos que se especifique lo contrario, un enlace en cuña y un enlace discontinuo {■** ■ ) se utilizan para indicar la configuración absoluta de un estereocentro y ^ s e utilizan para indicar la configuración relativa de un estereocentro. Los compuestos descritos en la presente memoria contienen dobles enlaces olefínicos u otros varios centros asimétricos, a menos que se indique lo contrario, que comprende un isómero geométrico E y Z. Asimismo, todas las formas de tautómero están incluidas dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención pueden existir en formas geométricas o estereoisoméricas específicas. La presente invención contempla todos estos compuestos, incluidos los isómeros cis y trans, los enantiómeros (-) y (+)-p, los enantiómeros (R) y (S), y la configuración diastereomérica, a -isómero (D), un isómero (L) y una mezcla racémica de los mismos, y otras mezclas, tales como mezclas enriquecidas enantioméricamente o diastereoméricas, todas las cuales están dentro del alcance de la presente invención. Puede estar presente un átomo de carbono asimétrico adicional en los sustituyentes tales como grupos alquilo. Todos estos isómeros, así como sus mezclas, están incluidos dentro del alcance de la invención.
Los isómeros (R) y (S) ópticamente activos, así como los isómeros D y L, se pueden preparar mediante síntesis quiral o reactivos quirales u otras técnicas convencionales. Si se desea un enantiómero de un compuesto de la presente invención, se puede preparar mediante síntesis asimétrica o mediante derivatización con un auxiliar quiral en el que la mezcla de diastereómeros se separa y el grupo auxiliar se escinde para proporcionar el enantiómero puro deseado. Alternativamente, cuando una molécula contiene un grupo funcional alcalino (por ejemplo, un grupo amino) o un grupo funcional ácido (por ejemplo, un grupo carboxilo), se forma una sal diastereomérica con un ácido o álcali ópticamente activo apropiado, seguido de la resolución de los enantiómeros mediante métodos convencionales conocidos en el campo, en los que se recupera el enantiómero puro. Además, la separación de enantiómeros y diastereómeros generalmente se logra mediante cromatografía adoptando una fase estacionaria quiral, opcionalmente combinada con un método de derivatización química (por ejemplo, formación de un carbamato a partir de una amina).
Los compuestos de la presente invención pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen tales compuestos. Por ejemplo, un compuesto se puede marcar con un radioisótopo como hidracina (3H), yodo-125 (125I) o C-14 (14C). Todos los cambios de composición isotópica de los compuestos de la invención, ya sean radiactivos o no, están incluidos dentro del alcance de la invención.
El término "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier preparación o medio de transporte que sea capaz de suministrar una cantidad eficaz de la sustancia activa de la presente invención, que no interfiera con la actividad biológica de la sustancia activa y no tenga efectos secundarios tóxicos al anfitrión o al paciente. Los vehículos representativos incluyen agua, aceite, vegetales y minerales, bases para cremas, bases para lociones, bases para ungüentos, etc. Estas bases incluyen agentes de suspensión, adhesivos, potenciadores transdérmicos y similares. Sus preparaciones son bien conocidas por los expertos en la técnica farmacéutica cosmética o tópica. Con respecto a otra información del vehículo, se puede hacer referencia a lo siguiente: Science and Practice of Pharmacy, 21a edición, Gilincott, Williams elamp, Wilkins (2005), cuyos contenidos se incorporan en la presente memoria por referencia.
El término "excipiente" generalmente se refiere a un vehículo, un diluyente y/o un medio necesario para preparar una composición farmacéutica eficaz.
El término "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" con respecto a un agente farmacéutico o farmacológicamente activo se refiere a una cantidad suficiente de un fármaco o agente que no es tóxico pero que consigue el efecto deseado. Para las formas de dosificación oral en la presente invención, una "cantidad eficaz" de una sustancia activa en una composición se refiere a la cantidad requerida para lograr el efecto deseado cuando se usa en combinación con otra sustancia activa en la composición. La determinación de la cantidad eficaz varía de persona a persona, dependiendo de la edad y el estado general del receptor, y también de la sustancia activa particular, y un experto en la técnica puede determinar la cantidad eficaz apropiada de un caso individual según la experimentación rutinaria.
El término "ingrediente activo", "agente terapéutico", "sustancia activa" o "agente activo" se refiere a una entidad química que es eficaz en el tratamiento de un trastorno, enfermedad o condición diana.
"Opcional" u "opcionalmente" se refiere al evento o condición que se describe posteriormente que puede ocurrir, pero no necesariamente. Dicha descripción incluye las situaciones en las que ocurre el evento o condición y las situaciones en las que no ocurre el evento o condición.
El término "sustituido" se refiere a uno o más átomos de hidrógeno en un átomo específico sustituido por sustituyentes, que pueden comprender variantes de hidrógeno pesado e hidrógeno, siempre que el estado de valencia de un átomo específico sea normal y el compuesto sustituido sea estable. Se indica que dos átomos de hidrógeno están sustituidos cuando el sustituyente es un grupo ceto (=O). La sustitución de cetona no ocurre en un grupo aromático. El término "opcionalmente sustituido" significa que puede o no puede estar sustituido y, a menos que se especifique lo contrario, el tipo y número de sustituyentes pueden ser arbitrarios en base a lo químicamente alcanzable.
Cuando cualquier variable (por ejemplo, R) aparece más de una vez en la composición o estructura del compuesto, su definición en cada condición es independiente. Así, por ejemplo, si un grupo está sustituido por 0-2 R, dicho grupo puede estar opcionalmente sustituido por como máximo dos R, y tiene una opción independiente en cada caso. Además, las combinaciones de sustituyentes y/o variantes de los mismos son permisibles solo si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables.
Cuando el número de un grupo de unión es 0, como -(CRR)0-, indica que el grupo de unión es un enlace sencillo.
Se indica que los dos grupos a los que se une están directamente unidos cuando se selecciona una de las variables de un enlace sencillo. Por ejemplo, cuando L representa un enlace sencillo en A-L-Z, la estructura es en realidad A-Z.
Se indica que el sustituyente está ausente cuando un sustituyente está vacío. Por ejemplo, cuando X está vacío en A-X, la estructura es realmente A. Cuando un enlace de un sustituyente puede reticularse con dos átomos de un anillo, el sustituyente puede unirse a cualquier átomo del anillo. Cuando los sustituyentes enumerados no indican qué átomo está unido a un compuesto incluido en la fórmula estructural química que incluye pero no se menciona específicamente, tal sustituyente puede estar unido a través de cualquiera de sus átomos. Las combinaciones de sustituyentes y/o variantes de los mismos son permisibles solo si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables. Por ejemplo, una unidad estructural
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indica que puede estar sustituido en cualquier posición en un grupo ciclohexilo o un ciclohexadieno.
A menos que se especifique lo contrario, el término "hetero" se refiere a heteroátomo o grupo heteroatómico (es decir, un radical que contiene un heteroátomo), que incluye átomos distintos de carbono (C) e hidrógeno (H), y radicales que contienen tales heteroátomos, incluyendo, por ejemplo, oxígeno (O), nitrógeno (N), azufre (S), silicio (Si), germanio (Ge), aluminio (Al), boro (B), -O-, -S-, =O, =S, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O), -S(=O)2-, y opcionalmente sustituido -C(=O)N(H)-, -N(H)-, -C(=NH) -, -S(=O)2 N(H)- o -S(=O)N(H)-.
A menos que se especifique lo contrario, "anillo" se refiere a cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, cicloalquinilo, heterocicloalquinilo, arilo o heteroarilo sustituidos o no sustituidos. Dichos anillos incluyen anillos sencillos, anillos entrelazados, anillos espirales, anillos paralelos o anillos puente. El número de átomos en el anillo generalmente se define como el número de elementos del anillo. Por ejemplo, "anillo de 5-7 miembros" significa 5-7 átomos dispuestos en un círculo. A menos que se especifique lo contrario, el anillo contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos. Por tanto, "anillo de 5-7 miembros" incluye, por ejemplo, fenilo, piridina y piperidinilo; por otro lado, el término "anillo heterocicloalquilo de 5-7 miembros" incluye piridilo y piperidinilo, en lugar de fenilo. El término "anillo" también incluye sistemas de anillos que comprenden al menos un anillo, en los que cada uno de "anillo" se ajusta independientemente a la definición anterior.
A menos que se especifique lo contrario, el término "heterociclo" o "heterocíclico" se refiere a un anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico estable que contiene un heteroátomo o un grupo heteroátomo que puede estar saturado, parcialmente insaturado o insaturado (aromático), en el que dichos anillos comprenden un átomo de carbono y heteroátomos de 1, 2, 3 o 4 anillos seleccionados independientemente entre N, O y S, en los que cualquiera de los heterociclos anteriores puede condensarse con un anillo de fenilo para formar un anillo bicíclico. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre se pueden oxidar opcionalmente (es decir, NO y S (O)p, p es 1 o 2). El átomo de nitrógeno puede estar sustituido o no sustituido (es decir, N o NR, en el que R es H u otros sustituyentes como se define en la presente memoria). El anillo heterocíclico puede unirse a los grupos colgantes de cualquier heteroátomo o átomo de carbono para formar una estructura estable. Si el compuesto resultante es estable, los heterociclos descritos en la presente memoria pueden experimentar sustituciones en los sitios de carbono o nitrógeno. El átomo de nitrógeno en el heterociclo está opcionalmente cuaternizado. Una realización preferida es que cuando el número total de átomos de 5 y O en el heterociclo excede de 1, estos heteroátomos no son adyacentes entre sí. Otra realización preferida es que el número total de átomos de S y O en el heterociclo no exceda de uno. El término "grupo heterocíclico aromático" o "heteroarilo" como se usa en la presente memoria significa un anillo monocíclico o bicíclico o aromático estable de 5, 6 o 7 miembros de un grupo heterocíclico bicíclico de 7, 8, 9 o 10 miembros. Contiene átomos de carbono y 1,2, 3 o 4 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de N, O y S. El átomo de nitrógeno puede estar sustituido o no sustituido (es decir, N o NR, en el que R es H u otros sustituyentes como ya se definieron en la presente memoria). Los heteroátomos de nitrógeno y azufre se pueden oxidar opcionalmente (es decir, NO y S(O)p, p es 1 o 2). Sorprendentemente, un puente siempre convierte un anillo sencillo en un anillo de tres. En el anillo con puente, también puede estar presente en el puente un sustituyente en el anillo.
Los ejemplos de compuestos heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a, acridinilo, antraciclina, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzofuranilfuranilo, bencindenilfenilo, benzoxazolilo, bencimidina oxazolinilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzisoxazolilo, benzisotiazolilo, benzimidazolilo, oxazolilo, 4aH-carbazolilo, porfirina, cromano, cromeno, porfirina-decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofuranilo, furilo, furfurilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H-carbazolilo, nonenilo, indanilo, indolizinilo, fluorenilo, 3H-indol Mercapto, isobenzofuranilo, isodecilo, isoindolina, isoquinolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, metilendioxifenilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, hidroximetilo, pirimidinilo, fenantrilo, fenantrolina, fenazina, fenotiazina, benzoxantilo, fenoloxazinilo, piridazinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidinona, 4-piperidinona, piperonilo, pteridinilo, fluorenilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolilo, 4H-quinazinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolilo, tetrazolilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiazolidina, tiazolilo, isotiazoliltiofenilo, tienooxazolilo, tienotiazolilo, tienoimidazolilo, tienilo, triazinilo, base de 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, xanteno, anillo condensado y compuestos espiro.
A menos que se especifique lo contrario, el término "hidrocarbilo" o su concepto subordinado (por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, etc.) por sí mismo o como parte de otro sustituyente se refiere a un grupo de átomos de hidrocarburo de cadena lineal, ramificada o cíclica o una combinación de los mismos, que puede estar completamente saturado (p. ej., un grupo alquilo), monoinsaturado o poliinsaturado (p. ej., un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo), monosustituido o polisustituido, y puede ser monovalente (p. ej., metilo), divalente (p. ej. , metileno) o polivalente (p. ej., metino), incluidos radicales divalentes o multivalentes con un número especificado de átomos de carbono (p. ej., C1-C12 representa de 1 a 12 carbonos, C1-12 se selecciona de C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 y C12; C3-12 se selecciona de C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 y C12). "Hidrocarbilo" incluye, pero no se limita a, grupos hidrocarbilo alifáticos y aromáticos. Dichos grupos hidrocarbilo alifáticos están encadenados y son cíclicos, incluidos, pero no se limitan a, grupos alquilo, alquenilo y alquinilo. Dichos grupos hidrocarbilo aromáticos incluyen, pero no se limitan a, 6-12 miembros, tales como benceno, naftaleno, etc. En algunas realizaciones, el término "hidrocarbilo" se refiere a un radical de cadena lineal o ramificada o una combinación de los mismos, que puede ser completamente saturado, unitario o poliinsaturado, y puede incluir radicales divalentes y multivalentes. Los ejemplos de radicales de hidrocarburo saturados incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, tbutilo, isobutilo, sec-butilo, isobutilo, (ciclohexil)metilo, ciclopropilmetilo y los homólogos o isómeros de n-pentilo, nhexilo, n-heptilo o n-octilo. El grupo hidrocarburo insaturado tiene uno o más enlaces dobles o triples, y los ejemplos del mismo incluyen, pero no se limitan a, un grupo vinilo, un grupo 2-propenilo, un grupo butenilo, un grupo crotilo, un grupo 2-isopentenilo y un 2-(grupo butadienilo), 2,4-pentadienilo, 3-(1,4-pentadienilo), etinilo, 1 - y 3-propinilo, 3-butinilo y homólogos e isómeros superiores.
A menos que se especifique lo contrario, el término "heterohidrocarbilo" o su concepto subordinado (por ejemplo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroarilo, etc.), por sí mismo o junto con otro término, se refiere a un radical hidrocarburo estable de cadena lineal, cadena ramificada o cíclico o una combinación de los mismos, que comprende un número de átomos de carbono y al menos un heteroátomo. En algunas realizaciones, el término "heteroalquilo" por sí mismo o junto con otro término se refiere a un radical hidrocarburo ramificado, de cadena lineal, estable o una combinación de los mismos, que comprende un número de átomos de carbono y al menos un heteroátomo. En una realización típica, los heteroátomos se seleccionan de B, O, N y S, en los que los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados y los heteroátomos de nitrógeno están opcionalmente cuaternizados. El heteroátomo o grupo heteroátomo puede estar ubicado en cualquier posición interna del grupo heterohidrocarbilo, incluyendo donde el grupo hidrocarbilo está unido al resto de la molécula. Sin embargo, los términos "alcoxi", "alquilamino" y "alquiltio" (o tioalcoxi) que pertenecen a la expresión habitual, se refieren a aquellos grupos alquilo que están unidos al resto de la molécula a través de un átomo de oxígeno, un grupo amino o un átomo de azufre, respectivamente. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -CH2-CH=N-OCH3 y -CH=CH-N(CH3)-CH3. Hasta dos heteroátomos pueden estar continuos, como -CH2-NH-OCH3.
A menos que se especifique lo contrario, el término "cicloalquilo", "heterocicloalquilo" o su concepto subordinado (por ejemplo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, cicloalquinilo, alquino heterocíclico), por sí mismos o junto con otros términos, se refiere a "hidrocarbilo" o "heterohidrocarbilo" ciclado, respectivamente. Además, con respecto a un grupo heterohidrocarbilo o un grupo heterocicloalquilo (por ejemplo, un grupo heteroalquilo o un grupo heterocicloalquilo), un heteroátomo puede ocupar una posición en la que el heteroanillo está unido al resto de la molécula. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopentilo, ciclohexilo, 1-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo, cicloheptilo, etc. Los ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a, 1 -(1,2,5,6-tetrahidropiridilo), 1 -piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-morfolinilo, 3-morfolinilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidrotiofen-2-ilo, tetrahidrotiofen-3-ilo, 1 -piperazinilo y 2-piperazinilo.
A menos que se especifique lo contrario, el término "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo saturado lineal o ramificado, que puede estar monosustituido (p. ej., -CH2F) o polisustituido (p. ej., -CF3) y puede ser monovalente (p. ej., metilo), divalente (p. ej., metileno) o polivalente (p. ej., metino). Los ejemplos del grupo alquilo incluyen metilo (Me), etilo (Et), propilo (p. ej., n-propilo e isopropilo), butilo (p. ej., n-butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo), pentilo (p. ej., n-pentilo, isopentilo, neopentilo), etc.
A menos que se especifique lo contrario, el término "alquenilo" se refiere a un grupo alquilo con uno o más dobles enlaces carbono-carbono en cualquier posición de la cadena, que puede estar monosustituido o polisustituido, y puede ser monovalente, divalente o multivalente. Los ejemplos del grupo alquenilo incluyen un grupo vinilo, un grupo propenilo, un grupo butenilo, un grupo pentenilo, un grupo hexenilo, un grupo butadienilo, un grupo pentadienilo, un grupo hexadienilo, etc.
A menos que se especifique lo contrario, el término "alquinilo" se refiere a un grupo alquilo con uno o más triples enlaces carbono-carbono en cualquier posición de la cadena, que puede estar monosustituido o polisustituido, y puede ser monovalente, divalente o multivalente. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, etc.
A menos que se especifique lo contrario, un grupo cicloalquilo incluye cualquier grupo hidrocarburo cíclico o policíclico estable y cualquier átomo de carbono que esté saturado, que puede estar monosustituido o polisustituido, y puede ser monovalente, divalente o multivalente. Los ejemplos de dichos grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, norbornilo, [2.2.2]biciclooctano, [4.4.0]biciclononano, etc.
A menos que se especifique lo contrario, un grupo cicloalquenilo incluye cualquier grupo hidrocarburo cíclico o policíclico estable con uno o más dobles enlaces carbono-carbono insaturados en cualquier posición del anillo, que pueden estar monosustituidos o polisustituidos, y pueden ser monovalentes, divalentes o multivalentes. Los ejemplos de dichos grupos cicloalquenilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopentenilo, ciclohexenilo, etc.
A menos que se especifique lo contrario, un grupo cicloalquinilo incluye cualquier grupo hidrocarburo cíclico o policíclico estable que contenga uno o más triples enlaces carbono-carbono en cualquier posición del anillo, que pueden estar monosustituidos o polisustituidos, y pueden ser monovalentes, divalentes o multivalentes.
[A menos que se especifique lo contrario, el término "halo" o "halógeno" por sí mismo o como parte de otro sustituyente se refiere a un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Además, el término "haloalquilo" incluye tanto monohaloalquilo como polihaloalquilo. Por ejemplo, el término "haloalquilo(C1-C4)" incluye, pero no se limita a, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo, 3-bromopropilo, etc. A menos que se especifique lo contrario, los ejemplos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo y pentacloroetilo.
"Alcoxi" se refiere a dicho grupo alquilo con un número específico de átomos de carbono unidos a través de un puente de oxígeno. A menos que se especifique lo contrario, alcoxi C1-6 incluye grupo alcoxi C1, C2, C3, C4, C5 y C6. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, tercbutoxi, n-pentiloxi y S-pentiloxi. A menos que se especifique lo contrario, el término "arilo" se refiere a un sustituyente de hidrocarburo aromático poliinsaturado que puede estar monosustituido o polisustituido, y puede ser monovalente, divalente o polivalente, y puede ser monocíclico o policíclico (por ejemplo, 1 a 3 anillos; al menos uno de los cuales es aromático). Están condensados o unidos covalentemente. El término "heteroarilo" se refiere a un arilo (o anillo) con uno a cuatro heteroátomos. En una realización, los heteroátomos se seleccionan del grupo que consiste en B, N, O y S, en el que los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados y el átomo de nitrógeno opcionalmente está cuaternizado. Se puede unir un grupo heteroarilo al resto de la molécula a través de un heteroátomo. Las realizaciones no limitantes de grupos arilo o heteroarilo incluyen fenilo, 1 -naftilo, 2-naftilo, 4-bifenilo, 1 -pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-piridilazilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, pirazinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 2-fenil-4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-isoxanazilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tiofeno, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-benzotiazolilo, indolilo, 2-bencimidazolilo, 5-indenilo, 1 -isoquinolilo, 5-isoquinolinilo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 3-quinolilo y 6-quinolinilo. Los sustituyentes de cualquiera de dichos sistemas de anillos arilo y heteroarilo se seleccionan entre los sustituyentes aceptables descritos a continuación.
A menos que se especifique lo contrario, los grupos arilo, cuando se usan junto con otros términos (por ejemplo, ariloxi, ariltio, aralquilo), incluyen anillos arilo y heteroarilo como se definieron anteriormente. Por tanto, el término "aralquilo" incluye aquellos radicales cuyo grupo arilo está unido al grupo alquilo (por ejemplo, bencilo, fenetilo, piridilmetilo, etc.), en el que se incluyen aquellos grupos alquilo cuyo átomo de carbono (por ejemplo, metileno) está sustituido por un átomo de oxígeno, como fenoximetilo, 2-piridiloximetilo 3-(1-naftiloxi)propilo, etc.
El término "grupo saliente" se refiere a un grupo funcional o átomo que puede estar sustituido por otro grupo funcional o átomo mediante una reacción de sustitución tal como una reacción de sustitución por afinidad. Por ejemplo, los grupos salientes representativos incluyen triflato; cloro, bromo, yodo; grupos sulfonato tales como mesilato, tosilato, p-bromobencenosulfonato, p-toluensulfonato, etc.; grupos aciloxi como acetoxi, trifluoroacetoxi, etc.
El término "grupo protector" incluye, pero no se limita a, "grupo protector de amino", "grupo protector de hidroxi" o "grupo protector de tiol". El término "grupo protector de amino" se refiere a un grupo protector para prevenir reacciones secundarias en la posición del nitrógeno amino. Los grupos protectores de amino representativos incluyen, pero no se limitan a, formilo; acilo, como alcanoilo (por ejemplo, acetilo, tricloroacetilo o trifluoroacetilo); alcoxicarbonilo, como terc-butoxicarbonilo (Boc); arilmetoxicarbonilo, como benciloxicarbonilo (Cbz) y 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc); arilmetilo, tal como bencilo (Bn), tritilo (Tr), 1,1-di-(4'-metoxifenil)metilo; grupos sililo tales como trimetilsililo (TMS) y terc-butildimetilsililo (TBS), etc. El término "grupo protector de hidroxi" se refiere a un grupo protector para prevenir la reacción secundaria de un grupo hidroxilo. Los grupos protectores de hidroxi representativos incluyen, pero no se limitan a, grupos alquilo tales como grupos metilo, etilo y t-butilo; grupos acilo tales como grupos alcanoilo (por ejemplo, acetilo); grupos arilmetilo tales como bencilo (Bn), oxibencilo (PMB), 9-fluorenilmetilo (Fm) y difenilmetilo (difenilmetilo, DPM); grupos sililo como trimetilsililo (TMS) y terc-butildimetilsililo (TBS), etc.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante una variedad de métodos sintéticos bien conocidos por los expertos en la técnica, incluidas las realizaciones enumeradas a continuación, combinaciones de los mismos con otros métodos de síntesis química y alternativas equivalentes conocidas por los expertos en la técnica. Las realizaciones preferidas incluyen, pero no se limitan a, las realizaciones de la invención.
El disolvente usado en la presente invención está disponible comercialmente. La presente invención emplea las siguientes abreviaturas: ac significa agua; HATU significa hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio; EDC significa hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida; m-CPBA significa ácido 3­ cloroperoxibenzoico; eq significa equivalente; CDI significa Carbonildiimidazol; DCM significa diclorometano; PE significa éter de petróleo; DIAD significa azodicarboxilato de diisopropilo; DMF significa N,N-dimetilformamida; DMSO significa dimetilsulfóxido; EtOAc significa acetato de etilo; EtOH significa etanol; MeOH significa metanol; CBz significa benciloxicarbonilo, un grupo protector de amina; BOC significa que t-butilcarbonilo es un grupo protector de amina; HOAc para ácido acético; NaCNBH3 para cianoborohidruro de sodio; t.a. significa temperatura ambiente; O/N significa toda la noche; THF significa tetrahidrofurano; Boc2O significa dicarbonato de di-terc-butilo; TFA significa ácido trifluoroacético; DIPEA significa diisopropiletilamina; SOCl2 significa cloruro de tionilo; CS2 significa disulfuro de carbono; TsOH significa ácido p-toluensulfónico; NFSI significa N-fluoro-N-(fenilsulfonil)bencenosulfonamida; NCS significa 1-cloropirrolidina-2,5-diona; n-Bu4NF significa fluoruro de tetrabutilamonio; iPrOH representa 2-propanol; pf significa punto de fusión; LDA significa diisopropilamida de litio; SEMCI significa cloruro de 2-(trimetilsilil)-etoximetilo.
Los compuestos se nombran a mano o mediante el software ChemDraw®, y los compuestos disponibles comercialmente se enumeran en el catálogo del proveedor.
Ejemplos
La invención se describe en detalle a continuación mediante ejemplos, pero no se pretende que limite la invención. La presente invención y las realizaciones de la misma se describen en la presente memoria en detalle. Es evidente para los expertos en la técnica que se pueden realizar varios cambios y modificaciones a las realizaciones de la invención.
Realizaciones
La invención se describe en detalle a continuación por medio de ejemplos, pero no se pretende que limite la invención.
Ejemplo 1
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Etapa 1
El compuesto 1-1 (20,0 g, 94,8 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (200 ml) y se añadió gota a gota bis(trimetilsilil)amida de litio (1 M en tetrahidrofurano, 113 ml) a -78°C. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. Luego, se añadió bromoacetato de etilo (17,4 g, 104 mmoles) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a 25°C durante 2 horas. Se añadió agua (200 ml) a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (200 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera saturada (300 ml x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se aisló y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 10:1, Rf = 0,7) para dar el compuesto 1-2 (15,0 g, aceite amarillo claro); rendimiento del 53%.1
1H RMN: (400 MHz, CDCla) 57,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,11 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,33-3,10 (m, 1H), 2,96-2,87 (m, 2H), 2,69-2,65 (m, 2H), 1,19 (t, J = 6,8 Hz, 3H). MS-ESI: valor calculado [M+H]+: 297 y 299; valor medido: 297 y 299.
Etapa 2
El compuesto 1 -2 (25,0 g, 84,1 mmoles) se disolvió en etanol anhidro (300 ml) y se añadió acetato de amonio (64,9 g, 841 mmoles) a 25°C. La reacción se agitó a esta temperatura durante 1 hora. Luego, se añadió cianoborohidruro de sodio (15,9 g, 252 mmoles) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a 8012C durante 12 horas. Se añadió agua (300 ml) a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (400 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera saturada (300 ml x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se aisló y purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/metanol 10:1, Rf = 0,4) para dar el compuesto 1-3 (10,0 g, aceite amarillo claro); rendimiento del 47%. MS-ESI [M+H]+ valor calculado: 252 y 254; valor medido: 252 y 254.
Etapa 3
Se disolvió el compuesto 1-3 (10,0 g, 39,7 mmoles) en N,N-dimetilformamida (80 ml) y se añadió hidruro de sodio (2,38 g, 59,5 mmoles, pureza del 60%) en porciones a 0°C. La reacción se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. Luego, se añadió el compuesto 1 -4 (9,49 g, 39,7 mmoles) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a 25°C durante 2 horas. Se añadió agua (200 ml) a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (200 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera saturada (300 ml x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se aisló y purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 1:1, Rf= 0,5) para dar el compuesto 1-5 (5,0 g, aceite incoloro); rendimiento del 31%.
1H RMN: (400 MHz, metonal-d4) 57,46-7,42 (m, 2H), 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,17 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,70-3,67 (m, 3H), 3,24-3,23 (m, 1H), 3,18-3,16 (m, 2H), 2,70-2,68 (m, 2H), 2,34-2,33 (m, 1H), 0,84 (s, 9H), 0,01 (s, 6H). MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 410 y 412; valor medido: 410 y 412.
Etapa 4
El compuesto 1-5 (5,0 g, 12,2 mmoles) se disolvió en N,N-dimetilformamida (8 ml) y se añadieron a la mezcla cianuro de zinc (2,86 g, 24,4 mmoles) y tetratrifenilfosfina paladio (1,41 g, 1,22 mmoles). La reacción se agitó durante 16 horas a 100°C en atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua (30 ml) después de que la mezcla se enfriara a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera saturada (40 ml x 3), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se aisló y purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 1:1, Rf = 0,4) para dar el compuesto 1-6 (3,1 g, aceite incoloro); rendimiento del 71%.
1H RMN: (400 MHz, metonal-d4) 57,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,26 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,82-3,70 (m, 3H), 3,51-3,49 (m, 1H), 3,30-3,27 (m, 1H), 3,01-2,81 (m, 3H), 2,45-2,41 (m, 1H), 0,93 (s, 9H), 0,00 (s, 6 H). MS-ESI [M+h ]+: valor calculado: 357; valor medido: 357.
Etapa 5
Se disolvió el compuesto 1-6 (3,00 g, 8,41 mmoles) en etanol anhidro (8 ml) y se añadieron hidrocloruro de hidroxilamina (1,75 g, 25,2 mmoles) y trietilamina (3,40 g, 33,6 mmoles). La reacción se agitó a 60°C durante 12 horas en atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua (50 ml) después de que la mezcla se enfriara a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3) tres veces. Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera saturada (40 ml x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se aisló y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 0:1, Rf = 0,4) para dar el compuesto 1 -7 (3,0 g, sólido blanco); rendimiento del 92%.
1H RMN: (400 MHz, CDCla) 57,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,07 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,73 (s, 2H), 3,78-3,75 (m, 1H), 3,67-3,62 (m, 2H), 3,44-3,42 (m, 1H), 2,97-2,90 (m, 3H), 2,71-2,65 (m, 1H), 2,37-2,33 (m, 1H), 0,84 (s, 9H), 0,00 (s, 6H). MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 390; valor medido: 390.
Etapa 6
El compuesto 1-8 (695 mg, 3,39 mmoles) se disolvió en N,N-dimetilformamida (10 ml) y se añadieron 1-hidroxibenzotriazol (763 mg, 5,65 mmoles) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,08 g, 5,65 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 30 minutos en atmósfera de nitrógeno. Luego, se añadió el compuesto 1-7 (1,10 g, 2,82 mmoles) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a 25°C durante 1 hora, luego se calentó a 80°C y se agitó durante 12 horas. Se añadió agua (30 ml) después de que la mezcla se enfriara a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (25 ml x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se aisló y purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución para dar el compuesto 1-9 (420 mg); rendimiento del 33%.
1H RMN: (400 MHz, metonal-d4) 58,46-8,42 (m, 2H), 8,19 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,51-7,44 (m, 2H), 5,26 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,99-4,94 (m, 1H), 3,83-3,71 (m, 4H), 3,26-3,23 (m, 2H), 3,15-3,13 (m, 1H), 2,92-2,86 (m, 1H), 2,48-2,43 (m, 1H), 1,47 (d, J = 6,0 Hz, 6H). MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 445; valor medido: 445.
Etapa 7
El compuesto 1 -9 (200 mg, 0,450 mmoles) se aisló y purificó por cromatografía líquida quiral para dar el compuesto 1 -10 (isómero 1) y el compuesto 1 -11 (isómero 2).
Método de aislamiento SFS:
Columna cromatográfica: AD 250 mm x 30 mm, 10 um;
Fase móvil: A: CO2 ; B: 45%. -45%. Etanol (amoniaco acuoso al 0,1%)
Velocidad de flujo: 80 ml/min
Temperatura de la columna: 40°C
Compuesto 1-10 (56,0 mg), rendimiento: 28%. El tiempo de retención en la columna de líquido quiral de alta resolución es de 5,276.
1H RMN: (400 MHz, metonal-d4) 58,42-8,40 (m, 2H), 8,17 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,50-7,42 (m, 2H), 5,26 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,99-4,95 (m, 1H), 3,81-3,71 (m, 4H), 3,26-3,23 (m, 2H), 3,13-3,08 (m, 1H), 2,92-2,86 (m, 1H), 2,48-2,44 (m, 1H), 1,47 (d, J = 6,0 Hz, 6h ). MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 445; valor medido: 445.
Compuesto 1 -11 (25,4 mg), rendimiento: 13%. El tiempo de retención en la columna de líquido quiral de alta resolución es 6,427.
1H RMN: (400 MHz, metonal-d4) 58,45-8,42 (m, 2H), 8,19 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,51-7,44 (m, 2H), 5,27 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,99-4,94 (m, 1H), 3,83-3,71 (m, 4H), 3,26-3,23 (m, 2H), 3,15-3,13 (m, 1H), 2,92-2,88 (m, 1H) , 2,48-2,44 (m, 1H), 1,47 (d, J = 6,0 Hz, 6H). MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 445; valor medido: 445.
Ejemplo 2
Figure imgf000033_0001
Etapa 1
El compuesto 2-1 (3,10 g, 7,55 mmoles) se disolvió en dioxano (30 ml) y se añadieron bis(pinacolato)diboro (2,88 g, 11,3 mmoles), acetato de potasio (1,48 g, 15,1 mmoles) y cloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio (553 mg, 0,755 mmoles). La reacción se agitó a 80°C durante 12 horas en atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua (30 ml) después de que la mezcla se enfriara a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera saturada (30 ml x 3), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se aisló y purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 1:1, Rf = 0,6) para dar el compuesto 2-2 (3,00 g, aceite incoloro); rendimiento del 87%.1
1H RMN: (400 MHz, CDCla) 57,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,04 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,76-3,70 (m, 1H), 3,65-3,60 (m, 2H), 3,49-3,47 (m, 1H), 3,06-3,03 (m, 2H), 2,72-2,67 (m, 1H), 2,65-2,63 (m , 1H), 2,37-2,32 (m, 1H), 1,21 (s, 12H), 0,83 (s, 9H), 0,00 (s, 6H). MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 458; valor medido: 458.
Etapa 2
El compuesto 2-3 (100 mg, 0,309 mmoles) se disolvió en dioxano (5 ml) y agua (1 ml), y se añadieron compuesto 2-2 (142 mg, 0,309 mmoles), fosfato de potasio (131 mg, 0,619 mmoles) y cloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio (22,6 mg, 0,0309 mmoles). La reacción se agitó a 100°C durante 12 horas en atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua (30 ml) después de que la mezcla se enfriara a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera saturada (30 ml x 3), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se aisló y purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 1:1, Rf = 0,4) para dar el compuesto 2-4 (70 mg, aceite amarillo claro); rendimiento del 39%.
1H RMN: (400 MHz, CDCla) 58,06-8,00 (m, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,47-7,42 (m, 2H), 7,25 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 5,12 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,67-4,63 (m, 1H), 3,79-3,77 (m, 1H), 3,69-3,65 (m, 2H), 3,38-3,36 (m, 1H), 3,18­ 3,05 (m, 2H), 2,75-2,70 (m, 1H), 2,69-2,67 (m, 1H), 2,38-2,33 (m, 1H), 1,35 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 0,84 (s , 9H), 0,00 (s, 6H). Ms -ESI [M+H]+: valor calculado: 574; valor medido: 574.
Etapa 3
Se disolvió el compuesto 2-4 (70,0 mg, 0,122 mmoles) en dioxano (3 ml) y se añadió hidrocloruro de dioxano (4 M, 1 ml). La reacción se agitó a 25°C durante 10 minutos en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró a presión reducida. El residuo se aisló y purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución para dar el compuesto 2-5 (40,0 mg); rendimiento: 71%.
1H RMN: (400 MHz, DMSO-ds) 58,27 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,64-7,59 (m, 2H), 7,45-7,40 (m, 2H) , 5,12 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,94-4,88 (m, 1H), 3,58-3,53 (m, 4H), 3,24-3,22 (m, 1H), 3,01-2,97 (m, 2H), 2,69-2,68 (m, 1H), 2,32-2,31 (m, 1H), 1,36 (d, J = 6,0 Hz, 6H). MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 460; valor medido: 460.
Ejemplo 3
Figure imgf000034_0001
Etapa 1
Se disolvió el compuesto 3-1 (1,00 g, 4,87 mmoles) en oxicloruro de fósforo (10 ml) y se añadió el compuesto 3-2 (488 mg, 14,6 mmoles). La reacción se agitó a 85°C durante 8 horas en atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota una solución acuosa de hidróxido de sodio (6 M, 40 ml) después de que la mezcla se enfriara a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera saturada (30 ml x 3), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se aisló y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 0:1, Rf= 0,4) para dar el compuesto 3-3 (450 mg, sólido amarillo claro); rendimiento: 36%.
1H RMN: (400 MHz, DMSO-ds) 58,05-8,01 (m, 2H), 7,45 (s, 2H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,90-4,84 (m, 1H), 1,34 (d, J = 6,0 Hz, 6H). MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 261; valor medido: 261.
Etapa 2
Se disolvió el compuesto 3-3 (450 mg, 1,73 mmoles) en acetonitrilo (5 ml) y se añadieron bromuro cuproso (298 mg, 2,08 mmoles) y nitrito de isoamilo (243 mg, 2,08 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 6 horas en atmósfera de nitrógeno. Se añadió ácido clorhídrico diluido (1 M, 20 ml) a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera saturada (10 ml x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se aisló y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 3:1, Rf = 0,5) para dar el compuesto 3-4 (170 mg, sólido amarillo claro); rendimiento del 30%.
1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6) 58,33 (s, 1H), 8,23 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,97-4,91 (m, 1H), 1,36 (d, J = 6,0 Hz , 6H). MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 324 y 326; valor medido: 324 y 326.
Etapa 3
La reacción se refirió a la Etapa 2 del Ejemplo 2, y el residuo se aisló y purificó por TLC (éter de petróleo/acetato de etilo 1:1, Rf = 0,4) para dar el compuesto 3-5 (50 mg, aceite amarillo claro); rendimiento: 71%. MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 575; valor medido: 575.
Etapa 4
La reacción se refirió a la Etapa 3 del Ejemplo 2, y el residuo se aisló y purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución para dar el compuesto 3-6 (15 mg); rendimiento: 37%.
1H RMN: (400 MHz, DMSO-ds) 58,37 (s, 1H), 8,28 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,50-7,48 (m, 2H), 5,17 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,96-4,90 (m, 1H), 3,69-3,62 (m, 3H), 3,52-3,51 (m, 1H), 3,23-3,21 (m, 1H), 3,06-2,98 (m, 2H), 2,72-2,68 (m, 1H), 2,33-2,28 (m, 1H), 1,37 (d, J = 6,0 Hz, 6H). MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 461; valor medido: 461.
Ejemplo 4
Figure imgf000035_0001
Etapa 1
La reacción se refirió a la Etapa 2 del Ejemplo 2, y el residuo se aisló y purificó por TLC (éter de petróleo/acetato de etilo 3:1, Rf = 0,4) para dar el compuesto 4-2 (70,0 mg, aceite amarillo claro); rendimiento: 77%. MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 558; valor medido: 558.
Etapa 2
La reacción se refirió a la Etapa 3 del Ejemplo 2, y el residuo se aisló y purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución para dar el compuesto 4-3 (20,0 mg); rendimiento: 42%.
1H RMN: (400 MHz, DMSO-d^ 58,41 (s, 1H), 8,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,48-7,42 (m, 2H), 5,13 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,95-4,89 (m, 1H), 3,57-3,53 (m, 3H), 3,24-3,23 (m, 2H), 3,01 -2,97 (m, 2H), 2,72-2,68 (m, 1H), 2,35-2,31 (m, 1H), 1,37 (d, J = 6,0 Hz, 6H). MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 444; valor medido: 444.
Ejemplo 5
Figure imgf000036_0001
Etapa 1
La reacción se refirió a la Etapa 2 del Ejemplo 2, y el residuo se aisló y purificó por TLC (éter de petróleo/acetato de etilo 1:1, Rf = 0,4) para dar el compuesto 5-2 (60,0 mg, aceite amarillo claro); rendimiento: 68%. MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 573; valor medido: 573.
Etapa 2
La reacción se refirió a la Etapa 3 del Ejemplo 2, y el residuo se aisló y purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución para dar el compuesto 5-3 (20,0 mg); rendimiento: 42%.
1H RMN: (400 MHz, DMSO-ds) 58,09 (s, 1H), 7,91 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,60-7,59 (m, 2H), 7,54 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,41-7,33 (m, 3H) , 5,10 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,88-4,82 (m, 1H), 3,57-3,50 (m, 2H), 3,24-3,22 (m, 3H), 3,01-2,97 (m, 2H), 2,69-2,66 (m, 1H), 2,32-2,28 (m, 1H), 1,35 (d, J = 6,0 Hz, 6H). MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 459; valor medido: 459.
Ejemplo 6
Figure imgf000036_0002
Etapa 1
La reacción se refirió a la Etapa 2 del Ejemplo 2, y el residuo se aisló y purificó por TLC (éter de petróleo/acetato de etilo 1:1, Rf = 0,4) para dar el compuesto 6-2 (70,0 mg, aceite amarillo claro); rendimiento: 79%. MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 575; valor medido: 575.
Etapa 2
La reacción se refirió a la Etapa 3 del Ejemplo 2, y el residuo se aisló y purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución para dar el compuesto 6-3 (25,0 mg); rendimiento: 45%.
1H RMN: (400 MHz, DMSO-ds) 58,53 (s, 1H), 8,38 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,52-7,46 (m , 2H), 5,14 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,98-4,93 (m, 1H), 3,86-3,82 (m, 1H), 3,59-3,50 (m, 3H), 3,20-3,16 (m, 2H), 3,01-2,97 (m, 1H), 2,69-2,67 (m, 1H), 2,34-2,30 (m, 1H), 1,38 (d, J = 6,0 Hz, 6H). MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 461; valor medido: 461.
Ejemplo 7
Figure imgf000037_0001
Etapa 1
El compuesto 7-1 (229 mg, 0,501 mmoles) se disolvió en dioxano (5 ml) y agua (1 ml), y se añadieron compuesto 7-2 (100 mg, 0,501 mmoles), fosfato de potasio (213 mg, 1,00 mmoles) y 1,1 '-bis (difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (36,7 mg, 0,0501 mmoles). La reacción se agitó a 100°C durante 12 horas en atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua (30 ml) después de que la mezcla se enfriara a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera saturada (30 ml x 3), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se aisló y purificó por TLC (éter de petróleo/acetato de etilo 3:1, Rf = 0,6) para dar el compuesto 7-3 (150 mg, aceite amarillo claro); rendimiento: 61%.
1H RMN: (400 MHz, CDCla) 57,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,17 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,78-3,77 (m, 1H), 3,70-3,65 (m, 2H), 3,53-3,49 (m, 1H), 3,23-3,20 (m, 1H), 3,03-2,96 (m, 2H), 2,78-2,72 (m , 1H), 2,42-2,37 (m, 1 h ), 0,83 (s, 9H), 0,00 (s, 6h ). MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 494 y 496; valor medido: 494 y 496.
Etapa 2
El compuesto 7-3 (150 mg, 0,303 mmoles) se disolvió en dioxano (5 ml) y agua (1 ml), y se añadieron compuesto 7-4 (104 mg, 0,364 mmoles), fosfato de potasio (129 mg, 0,607 mmoles) y 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (22,2 mg, 0,0303 mmoles). La reacción se agitó a 100°C durante 12 horas en atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua (30 ml) después de que la mezcla se enfriara a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera saturada (30 ml x 3), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se aisló y purificó por TLC (éter de petróleo/acetato de etilo 1:1, Rf = 0,4) para dar el compuesto 2-4 (150 mg, aceite amarillo claro); rendimiento: 86%. m S-ESI [M+H]+: valor calculado: 575; valor medido: 575.
Etapa 3
Se disolvió el compuesto 7-5 (150 mg, 0,261 mmoles) en dioxano (3 ml) y se añadió hidrocloruro de dioxano (4 M, 1 ml). La reacción se agitó a 25°C durante 10 minutos en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró a presión reducida. El residuo se aisló y purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución para dar el compuesto 7-6 (80,0 mg); rendimiento: 66%.
1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6) 58,54-8,52 (m, 2H), 8,22 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,55-7,47 (m, 2H), 5,20 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,95-4,89 (m, 1H), 3,65-3,54 (m, 4H), 3,10-3,04 (m, 3H), 2,72-2,70 (m, 1H), 2,40-2,35 (m, 1H), 1,38 (d, J = 6,0 Hz, 6H). MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 461; valor medido: 461.
Ejemplo 8
Figure imgf000038_0001
Etapa 1
El compuesto 8-1 (20,0 g, 67,3 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (200 ml) y se añadieron 1,3-dimetoxibencilamina (13,5 g, 80,8 mmoles) y tetraisopropóxido de titanio (38,3 g, 135 mmoles). La reacción se agitó a 60°C durante 1 hora en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron borohidruro de sodio (5,09 g, 135 mmoles) y metanol (50 ml) a la mezcla de reacción después de que la mezcla se enfriara a temperatura ambiente. Después la mezcla se calentó a 60°C y se agitó durante 12 horas. Se añadió agua (300 ml) a la mezcla de reacción después de que la mezcla se enfriara a temperatura ambiente, la mezcla se filtró y el filtrado se extrajo con acetato de etilo (500 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera saturada (300 ml x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se aisló y purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 1:1, Rf = 0,5) para dar el compuesto 8-2 (10,0 g, aceite amarillo claro); rendimiento: 37%.1
1H RMN: (400 MHz, CDCla) 57,39-7,35 (m, 2H), 7,14 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,42-6,39 (m, 2H), 4,94 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,76-4,47 (m, 1H), 4,13-4,09 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,28-3,23 (m, 1H), 3,21-3,19 (m, 1H), 2,79-2,65 (m, 2H), 2,36-2,31 (m, 1H). MS-ESI: valor calculado [M+H]+: 402 y 404; valor medido: 402 y 404.
Etapa 2
El compuesto 8-2 (8,00 g, 19,9 mmoles) se disolvió en acetonitrilo (100 ml) y se añadieron cianuro de zinc (4,67 g, 39,8 mmoles), 2-diciclohexilfosfina-2',4',7'-triisopropilbifenilo (1,96 g, 3,98 mmoles) y tris(dibencilidenacetona)paladio (1,82 g, 1,99 mmoles). La reacción se agitó a 90°C durante 16 horas en atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua (100 ml) a la mezcla de reacción después de que la mezcla se enfriara a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (200 ml x 3). La fase orgánica se combinó y se lavó con salmuera saturada (200 ml x 2), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se aisló y purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 1:1, Rf = 0,3) para dar el compuesto 8-3 (5,00 g, sólido amarillo claro); rendimiento: 72%.
1H RMN: (400 MHz, CDCla) 57,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,49-6,41 (m, 2H), 4,88 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,86-4,81 (m, 1H), 4,19-4,16 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,48-3,44 (m, 1H), 3,20-3,19 (m, 1H), 3,05-3,00 (m, 1H), 2,82-2,75 (m, 1H), 2,43-2,38 (m, 1H). MS-ESI: valor calculado [M+H]+: 349; valor medido: 349.
Etapa 3
Se disolvió el compuesto 8-3 (5,00 g, 14,4 mmoles) en etanol anhidro (50 ml) y se añadieron hidrocloruro de hidroxilamina (2,99 g, 43,1 mmoles) y trietilamina (5,81 g, 57,4 mmoles). La reacción se agitó a 60°C durante 12 horas en atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua (100 ml) a la mezcla de reacción después de que la mezcla se enfriara a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con diclorometano (100 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera saturada (100 ml x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo fue el compuesto 8-4 (3,70 g, sólido blanco); rendimiento: 68%.
1H RMN: (400 MHz, DMSO-ds) 59,55 (s, 1H), 7,42 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,48 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,73 (s, 2H), 4,73 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,56-4,52 (m , 1H), 4,08-4,04 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,39-3,35 (m, 1H), 3,04-3,00 (m, 1H), 2,92-2,87 (m , 1H), 2,69-2,63 (m, 1H), 2,25-2,20 (m, 1H). m S-ESI [M+H]+: valor calculado: 382; valor medido: 382.
Etapa 4
El compuesto 8-5 (1,01 g, 4,91 mmoles) se disolvió en N,N-dimetilformamida (10 ml) y se añadieron 1-hidroxibenzotriazol (1,21 g, 8,92 mmoles) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,71 g, 8,92 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 0,5 horas en atmósfera de nitrógeno. Luego, se añadió el Compuesto 8-4 (1,70 g, 4,46 mmoles) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a 25°C durante 1 hora, luego se calentó a 80°C y se agitó durante 12 horas. Se añadió agua (30 ml) a la mezcla de reacción después de que la mezcla se enfriara a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera saturada (25 ml x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se aisló y purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 1:1, Rf = 0,7) para dar el compuesto 8-6 (1,2 g, sólido blanco); rendimiento: 49%.
[1H RMN: (400 MHz, DMSO-ds) 58,50 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,62 -7,48 (m, 3H), 7,04 (d , J = 7,2 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,01-4,96 (m, 1H), 4,86 (d, J = 7,2 Hz , 1H), 4,61 -4,57 (m, 1H), 4,16-4,12 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,68-3,65 (m, 1H), 3,24-3,21 (m , 1H), 3,11­ 3,09 (m, 1H), 2,77-2,70 (m, 1H), 2,38-2,33 (m, 1H), 1,38 (d, J = 6,0 Hz, 6 H). MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 551; valor medido: 551.
Etapa 5
El compuesto 8-6 (1,20 g, 2,18 mmoles) se disolvió en ácido trifluoroacético (5 ml). La reacción se agitó a 50°C durante 12 horas en atmósfera de nitrógeno. Se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (50 ml) a la mezcla y la mezcla se extrajo con diclorometano (50 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera saturada (25 ml x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se aisló y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 0:1, Rf = 0,2) para dar el compuesto 8-7 (800 mg, sólido blanco); rendimiento: 92%.
1H RMN: (400 MHz, DMSO-d^ 58,51 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,57-7,50 (m, 3H), 5,02 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,00-4,97 (m, 1H), 3,59-3,57 (m, 2H), 3,17-3,12 (m, 1H), 2,77-2,76 (m, 1H), 2,08-2,02 (m, 1H), 1,38 (d, J = 6,0 Hz, 6H). MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 401; valor medido: 401.
Etapa 6
El compuesto 8-7 (50,0 mg, 0,125 mmoles) se disolvió en N,N-dimetilformamida (3 ml) y se añadió hidruro de sodio (10,0 mg, 0,250 mmoles, pureza del 60%) en lotes a 0°C. La reacción se agitó durante 30 minutos a esta temperatura. Luego, se añadió bromoacetato de etilo (31,3 mg, 0,187 mmoles) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a 25°C durante 1 hora. Se añadió agua (10 ml) a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera saturada (10 ml x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se aisló y purificó por TLC (éter de petróleo/acetato de etilo 0:1, Rf = 0,3) para dar el compuesto 8-8 (50,0 mg, sólido blanco); rendimiento: 82%. MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 487; valor medido: 487.
Etapa 7
Se disolvió el compuesto 8-8 (50,0 mg, 0,103 mmoles) en tetrahidrofurano (4 ml) y agua (1 ml) y se añadió monohidrato de hidróxido de litio (8,6 mg, 0,206 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 12 horas en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se enfrió y se concentró a presión reducida. El residuo se aisló y purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución para dar el compuesto 8-9 (25,0 mg); rendimiento: 53%.
1H RMN: (400 MHz, metonal-d4) 58,48-8,43 (m, 2H), 8,20 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,51-7,45 (m, 2H), 5,20 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,97-4,95 (m, 1H), 4,34-4,30 (m, 1H), 3,90-3,82 (m, 2H), 3,39-3,38 (m, 1H), 3,18-3,14 (m, 1H) , 2,95-2,89 (m, 1H), 2,56-2,51 (m, 1H), 1,47 (d, J = 6,0 Hz, 6H). MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 459; valor medido: 459.
Ejemplo 9
Figure imgf000040_0001
Etapa 1
El compuesto 9-1 (40,0 mg, 0,100 mmoles) se disolvió en N,N-dimetilformamida anhidra (3 ml) y se añadió hidrógeno sódico (8,0 mg, 0,200 mmoles, pureza del 60%) en lotes a 0°C. La reacción se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. Luego, se añadió bromopropionato de metilo (25,0 mg, 0,150 mmoles) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a 25°C durante 1 hora. Se añadió agua (10 ml) a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera saturada (10 ml x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se aisló y purificó por TLC (éter de petróleo/acetato de etilo 0:1, Rf = 0,3) para dar el compuesto 9-2 (30,0 mg, sólido blanco); rendimiento: 62%. MS-ESI [m H]+: valor calculado: 487; valor medido: 487.
Etapa 2
Se disolvió el compuesto 9-2 (30,0 mg, 0,0617 mmoles) en metanol (3 ml) y agua (1 ml) y se añadió monohidrato de hidróxido de litio (5,2 mg, 0,123 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 12 horas en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se enfrió y se concentró a presión reducida. El residuo se aisló y purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución para dar el compuesto 9-3 (20,0 mg); rendimiento: 69%.1
1H RMN: (400 MHz, metonal-d4) 58,48-8,43 (m, 2H), 8,21 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,52-7,45 (m, 2H), 5,20 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,98-4,97 (m, 1H), 3,86-3,79 (m, 2H), 3,49-3,47 (m, 1H), 3,30-3,29 (m, 1H), 3,16-3,14 (m, 1H), 2,88-2,82 (m, 1H), 2,74-2,70 (m, 1H), 2,48-2,43 (m, 2H), 1,47 (d, J = 6,0 Hz, 6H). MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 473; valor medido: 473.
Ejemplo 10
Figure imgf000041_0001
Etapa 1
La reacción se refirió a la Etapa 6 del Ejemplo 8, y el residuo se aisló y purificó por TLC (éter de petróleo/acetato de etilo 0:1, Rf = 0,3) para dar el compuesto 10-2 (80 mg, sólido blanco); rendimiento: 62%. MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 515; valor medido: 515.
Etapa 2
La reacción se refirió a la Etapa 7 del Ejemplo 8, y el residuo se aisló y purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución para dar el compuesto 10-3 (30,0 mg); rendimiento: 40%.
1H RMN: (400 MHz, metonal-d4) 58,48-8,43 (m, 2H), 8,21 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,52-7,45 (m, 2H), 5,17 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,98-4,97 (m, 1H), 3,87-3,85 (m, 1H), 3,82-3,80 (m, 1H), 3,19-3,14 (m, 3H), 2,90-2,83 (m, 1H), 2,48-2,36 (m, 3H), 1,97-1,96 (m, 1H), 1,86-1,84 (m, 1H), 1,47 (d, J = 6,0 Hz, 6H). MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 487; valor medido: 487.
Ejemplo 11
Figure imgf000041_0002
Etapa 1
La reacción se refirió a la Etapa 6 del Ejemplo 8, y el residuo se aisló y purificó por TLC (éter de petróleo/acetato de etilo 0:1, Rf = 0,3) para dar el compuesto 11-2 (40,0 mg, sólido blanco); rendimiento: 87%. m S-ESI [M+H]+: valor calculado: 529; valor medido: 529.
Etapa 2
La reacción se refirió a la Etapa 7 del Ejemplo 8, y el residuo se aisló y purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución para dar el compuesto 11-3 (15,0 mg); rendimiento: 40%.1
1H RMN: (400 MHz, metonal-d4) 58,47-8,42 (m, 2H), 8,20 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,52-7,44 (m, 2H), 5,16 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,98-4,97 (m, 1H), 3,86-3,79 (m, 1H), 3,63-3,62 (m, 1H), 3,13-3,09 (m, 2H), 2,88-2,84 (m, 1H), 2,49-2,44 (m, 1H), 2,37-2,35 (m, 2H), 1,64-1,59 (m, 5H), 1,47 (d, J = 6,0 Hz, 6H). MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 501; valor medido: 501.
Ejemplo 12
Figure imgf000042_0001
Etapa 1
La reacción se refirió a la Etapa 6 del Ejemplo 8, y el residuo se aisló y purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución para dar el compuesto 12-2 (20,0 mg); rendimiento: 35%.
1H RMN: (400 MHz, metonal-d4) 58,48-8,43 (m, 2H), 8,20 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,50-7,45 (m, 2H), 5,26 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,97-4,95 (m, 1H), 3,86-3,79 (m, 2H), 3,62-3,58 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,24-3,22 (m, 2H), 3,12 -3,10 (m, 1H), 2,91-2,84 (m, 1H), 2,49-2,44 (m, 1H), 1,47 (d, J = 6,0 Hz, 6H). MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 459; valor medido: 459.
Ejemplo 13
Figure imgf000042_0002
Etapa 1
La reacción se refirió a la Etapa 6 del Ejemplo 8, y el residuo se aisló y purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución para dar el compuesto 13-2 (20,0 mg); rendimiento: 32%.
1H RMN: (400 MHz, metonal-d4) 58,43-8,40 (m, 2H), 8,19 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,52-7,43 (m, 2H), 5,24 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,96-4,94 (m, 1H), 4,05-4,02 (m, 1H), 3,80-3,78 (m, 1H), 3,54-3,49 (m, 2H), 3,36-3,34 (m, 2H), 3,12-3,06 (m, 4H), 2,88-2,82 (m, 1H), 2,49-2,44 (m, 1H), 1,47 (d, J = 6,0 Hz, 6H). MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 507; valor medido: 507.
Ejemplo 14
Etapa 1
La reacción se refirió a la Etapa 6 del Ejemplo 8, y el residuo se aisló y purificó por TLC (éter de petróleo/acetato de etilo 0:1, Rf = 0,8) para dar el compuesto 14-2 (15,0 mg, aceite incoloro); rendimiento: 12%. m S-ESI [M+H]+: valor calculado: 515; valor medido: 515.
Etapa 2
Se disolvió el compuesto 14-2 (15,0 mg, 0,0292 mmoles) en tetrahidrofurano (1 ml) y se añadió ácido clorhídrico (1 M, 0,75 ml) a la mezcla. La reacción se agitó a 60°C durante 30 minutos en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se enfrió y se concentró a presión reducida. El residuo se aisló y purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución para dar el compuesto 14-3 (5,0 mg); rendimiento: 36%.
1H RMN: (400 MHz, metonal<U) 58,48-8,43 (m, 2H), 8,20 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,52-7,45 (m, 2H), 5,35 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,97-4,96 (m, 1H), 3,93-3,91 (m, 1H), 3,87-3,84 (m, 1H), 3,73-3,69 (m, 1H), 3,56-3,53 (m, 2H) , 3,28-3,26 (m, 2H), 3,12-3,10 (m, 1H), 2,93-2,90 (m, 1H), 2,50-2,48 (m, 1H), 1,47 (d, J = 6,0 Hz, 6H). MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 475; valor medido: 475.
Ejemplo 15
Figure imgf000043_0001
Etapa 1
La reacción se refirió a la Etapa 6 del Ejemplo 8, y el residuo se aisló y purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución para dar el compuesto 15-2 (25,0 mg); rendimiento: 41%.
1H RMN: (400 MHz, metonal-d4) 58,48-8,43 (m, 2H), 8,20 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,50-7,45 (m, 2H), 5,19 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,98-4,97 (m, 1H), 4,53-4,49 (m, 1H), 3,93-3,82 (m, 2H), 3,39-3,38 (m, 1H), 3,18-3,10 (m, 4H) , 2,98-2,91 (m, 4H), 2,55-2,50 (m, 1H), 1,47 (d, J = 6,0 Hz, 6H). MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 486; valor medido: 486.
Ejemplo 16
Figure imgf000044_0001
Etapa 1
Se disolvió ácido 4-(difluorometoxi)benzoico (29,0 mg, 154 umoles) en N,N-dimetilformamida anhidra (0,2 ml) y se añadieron 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (44,3 mg, 0,231 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol (41,6 mg, 0,308 mmoles) a 20°C en atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó a 20°C durante 1 hora. Luego, se añadió el compuesto 16-1 (60,0 mg, 0,154 mmoles) en N,N-dimetilformamida (0,3 ml) a la mezcla de reacción, y la mezcla se agitó a 20°C durante 1 hora, luego se calentó a 85°C y se agitó durante 10 horas. La mezcla se inactivó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada (20 ml x 3), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida, luego se aisló y purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución para dar el compuesto 16-2 (50,0 mg); rendimiento: 76%.
1H RMN: (400 MHz, metonal-d4) 58,26 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,18 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,04 (t, J = 73,2 Hz, 1H), 5,24 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,79-3,69 (m, 4H), 3,31-3,12 (m , 3H), 2,91-2,84 (m, 1H), 2,46-2,42 (m, 1H).
MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 428; valor medido: 428.
Ejemplo 17
Figure imgf000044_0002
Etapa 1
La reacción se refirió a la Etapa 1 del Ejemplo 16, y el residuo se aisló y purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución para dar el compuesto 17-2 (55,0 mg); rendimiento: 70%.
[1H RMN: (400 MHz, metonal-d4) 58,58 (s, 1H), 8,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,80 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,27 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,79-3,72 (m, 4H), 3,34-3,12 (m, 3H), 2,91-2,86 (m, 1H), 2,49-2,45 (m, 1H). MS-ESl [M+H]+: valor calculado: 387; valor medido: 387.
Ejemplo 18
Figure imgf000045_0001
Etapa 1
Se disolvió ácido 4-metoxibenzoico (19,5 mg, 0,128 mmoles) en N,N-dimetilformamida anhidra (2,00 ml) y se añadieron 1-hidroxibenzotriazol (34,6 mg, 0,256 mmoles) e hidrocloruro de 1-etil-(3-dimetilaminopropil)carbonildiimida (36,9 mg), 0,192 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora. Luego, se añadió el compuesto 18-1 (50,0 mg, 0,128 mmoles) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a 25°C durante 1 hora, luego se agitó a 90°C durante 12 horas en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se inactivó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada (20 ml x 3), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se aisló y purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución para dar el compuesto 18-2 (3,0 mg); rendimiento: 6%.
1H RMN: (400 MHz, DMSO-ds) 58,22-8,04 (m, 3H), 7,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,15 (d , J = 7,2 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,74-3,46 (m, 3H), 3,22-3,20 (m, 2H), 3,06-2,92 (m, 2H), 2,75-2,63 (m, 1H), 2,31-2,28 (m, 1H). MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 392; valor medido: 392.
Ejemplo 19
Figure imgf000045_0002
La reacción se refirió a la Etapa 1 del Ejemplo 16, y el residuo se aisló y purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución para dar el compuesto 19-2 (14,0 mg); rendimiento: 25%.
1H RMN: (400 MHz, DMSO-ds) 58,34 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,11 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,52 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 5,17 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,87 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,76-3,46 (m, 4H), 3,26-3,17 (m , 1H), 3,06-2,95 (m, 2H), 2,74-2,67 (m, 1H), 2,34-2,28 (m, 1H). MS-Es I [M+H]+: valor calculado: 446; valor medido: Ejemplo 20
Figure imgf000046_0001
Etapa 1
El compuesto 20-1 (1,00 g, 6,57 mmoles) se disolvió en N,N-dimetilformamida (10 ml) y se añadieron bromuro de isopropilo (1,62 g, 13,1 mmoles) y carbonato de potasio (2,27 g, 16,4 mmoles). La reacción se agitó a 65°C durante 3 horas en atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua (30 ml) a la mezcla de reacción después de que la mezcla se enfriara a 25°C y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (40 ml x 4), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 10:1, Rf = 0,5) para dar el compuesto 20-2 (1,10 g, aceite incoloro); rendimiento: 86%.
1H RMN: (400 MHz, CDCla) 57,61 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,33 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,65-4,60 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 1,36 (d, J = 6,0 Hz, 6H).
Etapa 2
Se disolvió el compuesto 20-2 (1,10 g, 5,66 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml) y se añadió una solución acuosa de hidróxido de litio (712 mg, 16,9 mmoles) (2 ml). La reacción se agitó a 50°C durante 4 horas. La solución se acidificó con ácido clorhídrico 1 M a pH = 4 después de que la mezcla se enfriara a 25°C y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (40 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (20 ml x 2), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para dar el compuesto 20-3 (880 mg, sólido amarillo); rendimiento: 86%.
1H RMN: (400 MHz, metonal-d*) 57,61 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,33 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,65-4,60 (m , 1H), 1,36 (d, J = 6,0 Hz, 6H).
Etapa 3
El compuesto 20-3 (23,1 mg, 0,128 mmoles) se disolvió en N,N-dimetilformamida (2 ml) y se añadieron 1-hidroxibenzotriazol (34,6 mg, 0,256 mmoles) e hidrocloruro de 1-etil-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (36,9 mg, 0,192 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora. Luego, se añadió al compuesto 20-4 (50,0 mg, 0,128 mmoles) y la mezcla se agitó a 25°C durante 1 hora, luego se calentó a 80°C y se agitó durante 10 horas en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se inactivó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada (20 ml x 3), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se aisló y purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución para dar el compuesto 20-5 (10,0 mg); rendimiento: 18%.1
1 H RMN: (400 MHz, metonal-d*) 58,18 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,78-7,68 (m, 3H), 7,54-7,45 (m, 2H), 7,22 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,25 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,79-4,66 (m, 1H), 3,97-3,62 (m, 5H), 3,27-3,18 (m, 1H), 3,13-3,07 (m, 1H), 2,91-2,85 (m, 1H) , 2,46-2,43 (m, 1H), 1,39 (d, J = 6,0 Hz, 6h ). MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 420; valor medido: 420.
Ejemplo 21
Figure imgf000047_0001
Etapa 1
El compuesto 21-1 (2,00 g, 11,5 mmoles) se disolvió en N-metilpirrolidona (40 ml) y se añadieron bromuro de ciclopropilo (2,80 g, 23,1 mmoles) y carbonato de cesio (9,42 g, 28,9 mmoles). La reacción se agitó a 130°C durante 16 horas en atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua (30 ml) a la mezcla de reacción después de que la mezcla se enfriara a 25°C y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (40 ml x 4), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo, Rf = 0,5) para dar el compuesto 21-2 (1,20 g, aceite incoloro); rendimiento: 48%.
[1H RMN: (400 MHz, CDCla) 57,38 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 3,77-3,61 (m, 1H), 0,83-0,70 (m, 4H).
Etapa 2
El compuesto 21-2 (1,20 g, 5,63 mmoles) se disolvió en metanol (30 ml) y se añadieron trietilamina (2,85 g, 28,1 mmoles) y 1,1'-[bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (205 mg, 281 umoles). La reacción se agitó a 70°C durante 12 horas bajo una atmósfera de monóxido de carbono (344,74 kPa (50 psi)). La mezcla de reacción se filtró con diatomita, después de enfriarse a 25°C y luego se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 10:1, Rf = 0,5) para dar el compuesto 21 -3 (20 mg, aceite incoloro); rendimiento: 2%.
[1H RMN: (400 MHz, CDCla) 57,99 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,81-3,77 (m, 1H), 0,86­ 0,75 (m, 4H).
Etapa 3
Se disolvió el compuesto 21-3 (20,0 mg, 0,104 mmoles) en tetrahidrofurano (1 ml) y se añadió una solución acuosa de hidróxido de litio (13,1 mg, 0,312 mmoles) (1 ml). La reacción se agitó a 50°C durante 4 horas. La solución se acidificó con ácido clorhídrico 1 M a pH = 4, después de enfriarse a 25°C y luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo (40 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (20 ml x 2), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para dar el compuesto 21-4 (14,0 mg, sólido blanco); rendimiento: 75%.1
1H RMN: (400 MHz, metanol-d*) 57,86 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 3,77-3,72 (m, 1H), 0,78-0,68 (m, 2H), 0,64-0,53 (m, 2H).
Etapa 4
El compuesto 21-4 (13,7 mg, 0,0770 mmoles) se disolvió en N,N-dimetilformam¡da (2 ml) y se añadieron 1-hidroxibenzotriazol (20,8 mg, 0,154 mmoles) e hidrocloruro de 1-etil-(3-dimetilaminopropil)carbonildiimida (22,1 mg), 0,115 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora. Luego, se añadió el compuesto 21-5 (30,0 mg, 0,770 mmol) y la mezcla se agitó a 25°C durante 1 hora, luego a 80°C durante 10 horas en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se inactivó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada (20 ml x 3), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución para dar el compuesto 21-6 (1,0 mg); rendimiento: 3%.
1H RMN: (400 MHz, metonal-cfc) 58.25-8.13 (m, 3H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.26 (d , J = 7.2 Hz, 1H), 3.95-3.93 (m, 1H), 3.85-3.70 (m, 4H), 3.30-3.19 (m, 2H), 3.13-3.11 (m, 1H), 2.90­ 2.88 (m , 1H), 2,48-2,43 (m, 1H), 0,93-0,85 (m, 2H), 0,81-0,74 (m, 2H). MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 418; valor medido: 418.
Ejemplo 22
Figure imgf000048_0001
La reacción se refirió a la Etapa 1 del Ejemplo 16, y el residuo se aisló y purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución para dar el compuesto 22-4 (6,0 mg); rendimiento: 11%.
1H RMN: (400 MHz, metonal-cfc) 58,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,27 (d), J = 7,2 Hz, 1H), 4,85­ 4,79 (m, 2H), 3,90-3,70 (m, 4H), 3,27-3,11 (m, 2H), 2,92-2,86 (m, 1H), 2,48-2,43 (m, 1H), 1,44 (d, J = 6,0 Hz, 6H). MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 420; valor medido: 420.
Ejemplo 23
La reacción se refirió a la Etapa 1 del Ejemplo 16, y el residuo se aisló y purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución para dar el compuesto 23-2 (30,0 mg); rendimiento: 45%.
1H RMN: (400 MHz, metonal-d4) 58,18-8,13 (m, 3H), 7,75 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 5,25 (d , J = 7,2 Hz, 1H), 3,96-3,94 (m, 2H), 3,77-3,69 (m, 4H), 3,34-3,12 (m, 3H), 2,90-2,84 (m, 1H), 2,47­ 2,42 (m , 1H), 1,31-1,30 (m, 1H), 0,68-0,63 (m, 2H), 0,41-0,38 (m, 2H). MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 432; valor medido: 432.
Ejemplo 24
Figure imgf000049_0001
Etapa 1
El compuesto 24-1 (2,00 g, 16,4 mmoles) se disolvió en acetona (40 ml) y se añadieron carbonato de potasio (5,66 g, 41,0 mmoles) y clorometilmetiléter (1,58 g, 19,7 mmoles) a 0°C en atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó a 20°C durante 12 horas. La mezcla se añadió con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (70 ml x 3). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 5:1, Rf = 0,6) para dar el compuesto 24-2 (1,50 g, sólido blanco), rendimiento: 55%.
1H RMN: (400 MHz, CDCla) 59,91 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,27 (s, 2H), 3,50 (s, 3H). Etapa 2
El compuesto 24-2 (1,00 g, 6,02 mmoles) y ácido sulfámico (701 mg, 7,22 mmoles) se disolvieron en tetrahidrofurano (10 ml) y agua (5 ml) y se añadió clorito de sodio (599 mg, 6,62 mmoles) en porciones. a 0°C en atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó a 20°C durante 12 horas. Se añadió agua (30 ml) y la mezcla se concentró a 40 ml a presión reducida, seguido de filtración del sólido. El residuo se lavó con agua (20 ml x 3) y se secó al vacío para dar el compuesto 24-3 (800 mg, sólido amarillo); rendimiento: 73%.
1H RMN: (400 MHz, DMSO-ds) 512,7 (brs, 1H), 7,89 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,24 (s, 2H), 3,46 (s, 3H).
Etapa 3
La reacción se refirió a la Etapa 1 del Ejemplo 16, y el residuo se aisló y purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución para dar el compuesto 22-4 (40,0 mg); rendimiento: 60%.
1H RMN: (400 MHz, metonal-cfc) 58,19-8,16 (m, 3H), 7,76 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,26-7,24 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,31 (s, 2H), 5,25 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,77-3,69 (m, 4H), 3,49 (s, 3H), 3,30-3,12 (m, 3H), 2,91-2,84 (m, 1H), 2,47-2,46 (m, 1H). MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 422; valor medido: 422.
Ejemplo 25
Figure imgf000050_0001
Etapa 1
El compuesto 25-1 (800 mg, 3,46 mmoles) se disolvió en N,N-dimetilformamida (10 ml) y se añadieron carbonato de potasio (957 mg, 6,93 mmoles) y bromoisopropano (639 mg, 5,19 mmoles). La reacción se agitó a 80°C durante 12 horas en atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua (30 ml) a la mezcla de reacción después de que la mezcla se enfriara a temperatura ambiente y la mezcla se extrajera con acetato de etilo (30 ml x 3). La fase orgánica se combinó y se lavó con salmuera saturada (30 ml x 2), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 10:1, Rf = 0,8) para dar el compuesto 25-2 (600 mg, aceite incoloro); rendimiento: 63%.
1H RMN: (400 MHz, metonakU) 58,15 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,81-4,75 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 1,39 (d, J = 6,0 Hz, 6H). MS-Es I [M+H]+: valor calculado: 273 y 275; valor medido: 273 y 275.
Etapa 2
Se disolvió el compuesto 25-2 (600 mg, 2,20 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml) y agua (1 ml) y se añadió monohidrato de hidróxido de litio (185 mg, 4,40 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 12 horas en atmósfera de nitrógeno. El filtrado se concentró a presión reducida. Luego, se añadió ácido clorhídrico diluido (1 M, 10 ml) al resultante, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto 25-3 (500 mg, sólido blanco); rendimiento: 88%.1
1H RMN: (400 MHz, metonal-dí) 58,16 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,81-4,75 (m, 1H), 1,39 (d, J = 6,0 Hz, 6H). MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 259 y 261; valor medido: 259 y 261.
Etapa 3
El compuesto 25-3 (79,8 mg, 0,308 mmoles) se disolvió en N,N-dimetilformamida (3 ml) y se añadieron 1-hidroxibenzotriazol (69,4 mg, 0,513 mmoles) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (98,4 mg, 0,513 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 0,5 horas en atmósfera de nitrógeno. Luego, se añadió el compuesto 25-4 (100 mg, 0,257 mmoles) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a 25°C durante 1 hora, luego se calentó a 80°C y se agitó durante 12 horas. Se añadió agua (30 ml) a la mezcla de reacción después de que la mezcla se enfriara a temperatura ambiente y la mezcla se extrajera con acetato de etilo (30 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera saturada (25 ml x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se aisló y purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución para dar el compuesto 25-5 (50,0 mg); rendimiento: 39%.
1H RMN: (400 MHz, metonal-cU) 58,40 (s, 1H), 8,21-8,17 (m, 2H), 7,78 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,8 Hz , 1H), 5,27 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,97-4,95 (m, 1H), 3,84-3,82 (m, 1H), 3,79-3,61 (m, 3H), 3,36-3,35 (m, 1H), 3,24-3,22 (m, 1H), 3,16-3,15 (m, 1H), 2,90-2,86 (m, 1H), 2,49-2,45 (m, 1H), 1,44 (d, J = 6,0 Hz, 6H). MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 498 y 500; valor medido: 498 y 500.
Ejemplo 26
Figure imgf000051_0001
Etapa 1
La reacción se refirió a la Etapa 1 del Ejemplo 25, y el residuo se aisló y purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 10:1, Rf = 0,8) para dar el compuesto 26-2 (1,20 g, aceite incoloro); rendimiento: 98%. MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 229; valor medido: 229.
1H RMN: (400 MHz, metanokU) 57,98 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,81-4,74 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 1,39 (d, J = 6,0 Hz, 6H).
Etapa 2
La reacción se refirió a la Etapa 2 del Ejemplo 25, el residuo fue el compuesto 26-3 (1,00 g, sólido blanco); rendimiento: 89%. MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 215; valor medido: 215.
1H RMN: (400 MHz, metanokL) 57,99 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,83-4,76 (m, 1H), 1,39 (d, J = 6,0 Hz, 6H).
Etapa 3
La reacción se refirió a la Etapa 3 del Ejemplo 25, y el residuo se aisló y purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución para dar el compuesto 26-4 (30,0 mg); rendimiento: 25%.1
1H RMN: (400 MHz, metonakU) 58,22-8,20 (m, 2H), 8,16 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,27 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,86-4,84 (m, 1H), 3,81-3,71 (m, 4H), 3,36-3,35 (m, 1H), 3,24-3,22 (m, 1H), 3,16-3,15 (m, 1H), 2,92-2,86 (m, 1H), 2,49-2,45 (m, 1H), 1,44 (d, J = 6,0 Hz, 6H). MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 454; valor medido: 454.
Ejemplo 27
Figure imgf000052_0001
Etapa 1
Se disolvieron el compuesto 27-1 (3,00 g, 15,1 mmoles), 2-bromopropano (3,70 g, 30,3 mmoles), carbonato de potasio (6,30 g, 45,4 mmoles) en N,N-dimetilformamida (10 ml). La mezcla se calentó a 80°C y se agitó durante 15 horas. La mezcla se filtró después de enfriarse a temperatura ambiente, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (30 mL) y se lavó con agua (20 mL). La fase acuosa se extrajo con diclorometano (30 ml x 3), la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 4:1, Rf = 0,6) para dar el compuesto 27-2 (3,40 g, sólido blanco); rendimiento: 93%.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 57,57 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 2,4, 9,2 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,58-4,52 (m, 1H), 1,33 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
Etapa 2
El compuesto 27-2 (2,00 g, 8,30 mmoles) se disolvió en tolueno anhidro (20 ml) y se añadió hidruro de diisobutilaluminio (1 M en tolueno, 9,16 ml) a -78°C. La reacción se agitó a esta temperatura durante 2 horas. La mezcla se inactivó con una solución acuosa saturada de cloruro de amoniaco (10 ml). Se añadió una solución de tartrato de sodio y potasio (10 ml) y la mezcla se agitó durante 12 horas. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 20:1-10:1, Rf = 0,3) para dar el compuesto 27-3 (1,60 g, aceite incoloro); rendimiento: 79%.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 510,39 (s, 1H), 7,92 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,62-7,57 (d, J = 2,8, 8,8 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,68 -4,62 (m, 1 H), 1,40 (d, J = 6,0 Hz, 6H).
Etapa 3
El compuesto 27-3 (1,30 g, 5,30 mmoles) se disolvió en diclorometano anhidro (30 ml) y se añadió gota a gota trifluoruro de dietilamina azufre (5,10 g, 32,1 mmoles). La reacción se agitó a 20°C durante 15 horas. La mezcla se inactivó con agua (20 ml) y se agitó durante 5 minutos. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (20 ml x 3). La fase orgánica se combinó y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 1:0, Rf = 0,6) para dar el compuesto 27-4 (1,00 g, aceite incoloro); rendimiento: 70%.1
1H RMN (400 MHz, CDCh) 57,59 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 2,8, 9,2 Hz, 1H), 6,81 (t, J = 55,2 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,54-4,44 (m, 1H), 1,27 (d, J = 6,0 Hz, 6H).
Etapa 4
El compuesto 27-4 (1,00 g, 3,70 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (275 mg, 0,370 mmoles) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (6 ml), metanol (6 ml), trietilamina (6 ml). La solución se cargó con argón tres veces y se calentó a 802C, se agitó a esta temperatura durante 15 horas bajo una atmósfera de monóxido de carbono (344,74 kPa (50 psi)). La solución se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (20 ml) y se lavó con agua (10 ml). La fase acuosa se extrajo con diclorometano (20 ml x 3). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 1:0-0:1, Rf = 0,1) para dar el compuesto 27-5 (120 mg, aceite incoloro); rendimiento: 13%.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,27 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,94 (t, J = 55,2 Hz, 1H), 4,77-4,67 (m , 1H), 1,41 (d, J = 6,0 Hz, 6H).
Etapa 5
El compuesto 27-5 (100 mg, 0,410 mmoles) se disolvió en metanol (2 ml) y agua (2 ml) y se añadió hidróxido de potasio (46,0 mg, 0,820 mmoles). La reacción se agitó a 20°C durante 15 horas. La solución se concentró a presión reducida para eliminar el metanol. La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico diluido a pH = 7, se extrajo con diclorometano (10 ml x 3). La fase orgánica se combinó y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 3:1, Rf = 0,1) para dar el compuesto 27-6 (90 mg, sólido blanco); rendimiento: 95%.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,26 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,86 (t, J = 55,2 Hz, 1H), 4,69-4,62 (m , 1H), 1,33 (d, J = 6,0 Hz, 6H).
Etapa 6
El compuesto 27-6 (90,0 mg, 0,391 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol (106 mg, 0,782 mmoles), hidrocloruro de 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (150 mg, 0,782 mmoles) se disolvieron en N,N-dimetilformamida anhidra (4 ml). La solución se cargó con nitrógeno tres veces. Después de agitar la mezcla durante 1 hora a 20°C, se añadió una solución del compuesto 27-7 (152 mg, 0,391 mmoles) en N,N-dimetilformamida anhidra (2 ml). Después de agitar durante otra hora, la mezcla se calentó a 90°C y se agitó durante otras 13 horas. La solución se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (20 ml) y se lavó con agua (10 ml). La fase acuosa se extrajo con diclorometano (20 ml x 3). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución para dar el compuesto 27-8 (27,0 mg); rendimiento: 15%.
1H RMN (400 MHz, metonakU) 58,38-8,30 (m, 2H), 8,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 55,2 Hz, 1H), 5,27 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,89-4,93 (m, 2H), 3,83 (d, J = 9,2, 18,0 Hz, 1H), 3,67-3,77 (m, 3H), 3,14-3,16 (m, 1H), 3,12 (dd, J = 6,8, 18,0 Hz, 1H), 2,89 (dd, J = 9,2, 17,6 Hz, 1H), 2,46 (dd, J = 2,0, 17,0 Hz, 1H), 1,44 (d, J = 6,0 Hz, 6H). MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 470; valor medido: 470.
Ejemplo 28
Figure imgf000054_0001
Etapa 1
El compuesto 28-1 (500 mg, 3,01 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (13 ml) y se añadieron carbonato de cesio (2,94 g, 9,03 mmoles) y yoduro de potasio (50,0 mg, 0,301 mmoles) e hidrocloruro de 2-cloro-N,N-dimetiletilamina (650 mg, 4,51 mmoles) a 20°C en atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó a 80°C durante 12 horas. La mezcla se añadió con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (70 ml x 3). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 1:1, Rf = 0,3) para dar el compuesto 28-2 (538 mg, sólido blanco) rendimiento: 73%.
1H RMN: (400 MHz, CDCla) 58,00 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,35 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 4,13 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,76 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 1,66 (s, 6H), 1,35 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
Etapa 2
El compuesto 28-2 (538 mg, 2,27 mmoles) y monohidrato de hidróxido de litio (143 mg, 3,40 mmoles) se disolvieron en metanol (11 ml) y agua (3,5 ml) y la mezcla se agitó a 40°C durante 12 horas bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se añadió con ácido clorhídrico 1 M (3,7 ml), se concentró para obtener un sólido. Luego, se añadió una mezcla de 30 ml/30 ml de cloroformo y metanol. La mezcla se agitó durante 0,5 horas y se filtró. El filtrado se concentró en un evaporador rotatorio y se secó al vacío para obtener el compuesto 28-3 (500 mg, sólido amarillo claro), rendimiento: 84%.
1H RMN: (400 MHz, DMSO-ds) 510,78 (brs, 1H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,44 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,51 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 2,82 (s, 6H). MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 210; valor medido: 210.
Etapa 3
La reacción se refirió a la Etapa 3 del Ejemplo 25, y el residuo se aisló y purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución para dar el compuesto 26-4 (5,0 mg); rendimiento: 7%.
1H RMN: (400 MHz, CDCla) 58,22-8,18 (m, 3H), 7,57 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 5,10 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,68-4,64 (m, 2H), 3,86-3,69 (m, 4H), 3,55-3,51 (m, 2H), 3,44-3,30 (m, 2H), 3,24-3,18 (m, 2H), 2,98 (s, 6H), 2,91 -2,84 (m, 1H), 2,55-2,51 (m, 1H). Ms -ESI [M+H]+: valor calculado: 449; valor medido: 449.
Ejemplo 29
Figure imgf000055_0001
Etapa 1
El compuesto 29-2 (21,7 mg, 0,154 mmoles) se disolvió en N,N-dimetilformam¡da (2 ml) y se añadieron 1-hidroxibenzotriazol (34,7 mg, 0,257 mmoles) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (49,2 mg, 0,257 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 0,5 horas en atmósfera de nitrógeno. Luego se añadió el compuesto 29-1 (50,0 mg, 0,128 mmoles) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a 25°C durante 1 hora, se calentó a 80°C y se agitó durante 12 horas. Se añadió agua (10 ml) a la mezcla de reacción después de que la mezcla se enfriara a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera saturada (10 ml x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución para dar el compuesto 29-3 (30,0 mg); rendimiento: 61%.
1H RMN: (400 MHz, metonal-d4) 58,18 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,28 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,82-3,71 (m, 4H), 3,24-3,20 (m, 2H), 3,14-3,10 (m, 1H), 2,93-2,87 (m, 1H), 2,61 (s, 6H), 2,48-2,44 (m, 1H). MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 381; valor medido: 381.
Ejemplo 30
Figure imgf000055_0002
Etapa 1
La reacción se refirió a la Etapa 1 del Ejemplo 29, y el residuo se aisló y purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución para dar el compuesto 30-2 (30,0 mg); rendimiento: 57%.1
1H RMN: (400 MHz, metonal-d4) 58,19 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,28 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,82-3,72 (m, 4H), 3,60-3,56 (m, 2H), 3,32-3,28 (m, 2H), 3,17-3,15 (m, 1H), 2,93-2,87 (m, 1H), 2,48­ 2,43 (m, 1H), 2,04-1,99 (m, 2H), 1,14-1,10 (m, 3H). MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 412; valor medido: 412.
Ejemplo 31
Figure imgf000056_0001
Etapa 1
La reacción se refirió a la Etapa 1 del Ejemplo 29, y el residuo se aisló y purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución para dar el compuesto 31-2 (30,0 mg); rendimiento: 56%.
1H RMN: (400 MHz, metonal-cfc) 58,66 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,91-7,79 (m, 3H), 7,52-7,48 (m, 2H), 5,28 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,85-3,73 (m, 4H), 3,35-3,34 (m, 1H), 3,25-3,22 (m, 1H), 3,16-3,13 (m, 1H), 2,95-2,88 (m, 1H) , 2,46-2,44 (m, 1H). Ms -ESI [M+H]+: valor calculado: 420; valor medido: 420.
Ejemplo 32
Figure imgf000056_0002
Etapa 1
La reacción se refirió a la Etapa 1 del Ejemplo 29, y el residuo se aisló y purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución para dar el compuesto 32-2 (20,0 mg); rendimiento: 35%.
1H RMN: (400 MHz, DMSO-ds) 58,94 (s, 1H), 8,14-8,08 (m, 3H), 7,82 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,60-7,57 (m, 3H), 7,54 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,18 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,88-4,87 (m, 1H), 3,72-3,67 (m, 1H), 3,58-3,55 (m, 3H), 3,27-3,25 (m, 1H), 3,06-3,00 (m, 2h ), 2,72-2,70 (m, 1H), 2,34-2,30 (m, 1H). m S-ESI [M+H]+: valor calculado: 445; valor medido: 445. Ejemplo 33
Figure imgf000057_0001
Etapa 1
La reacción se refirió a la Etapa 1 del Ejemplo 29, y el residuo se aisló y purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución para dar el compuesto 33-2 (30,0 mg); rendimiento: 53%.
1H RMN: (400 MHz, metonal-d4) 58,18 (d, = 7,6 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,28 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,67-4,65 (m, 1H), 3,83-3,80 (m, 1H), 3,78-3,72 (m, 5H), 3,40-3,38 (m, 4H), 3,25-3,15 (m, 5H), 2,93-2,89 (m, 1H), 2,48-2,44 (m, 1H). MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 438; valor medido: 438.
Ejemplo 34
Figure imgf000057_0002
Etapa 1
La reacción se refirió a la Etapa 1 del Ejemplo 29, y el residuo se aisló y purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución para dar el compuesto 34-2 (25,0 mg); rendimiento: 47%.
1H RMN: (400 MHz, metonakU) 58,54 (s, 1H), 8,16 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,26 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,82-3,71 (m, 4H), 3,46-3,45 (m, 1H), 3,24-3,22 (m, 2H), 3,14-3,11 (m, 1H), 2,92-2,85 (m, 1H), 2,48-2,43 (m, 1H), 1,49 (d, J = 6,0 Hz, 6h ). MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 411; valor medido: 411.
Ejemplo 35
Etapa 1
La reacción se refirió a la Etapa 1 del Ejemplo 29, y el residuo se aisló y purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución para obtener el compuesto 35-2 y el compuesto 35-3.
Compuesto 35-2 (25,0 mg); rendimiento: 48%.
1H RMN: (400 MHz, metonal-d4) 59,33 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 9,17 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,26 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,30 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,86-3,73 (m, 4H), 3,37-3,36 (m, 1H), 3,24-3,14 (m, 2H), 2,95-2,89 (m, 1H), 2,49-2,45 (m, 1H). MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 403; valor medido: 403.
Compuesto 35-3 (20,0 mg); rendimiento: 38%.
1H RMN: (400 MHz, metonal-d4) 510,20 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 9,36 (s, 1H), 9,30 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,86 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,31 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,88-3,84 (m, 1H), 3,77-3,73 (m, 3H), 3,38-3,37 (m, 1H), 3,27-3,21 (m, 2H), 2,95-2,89 (m, 1H), 2,51-2,47 (m, 1H). MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 403; valor medido: 403.
Ejemplo 36
Figure imgf000058_0001
Etapa 1
La reacción se refirió a la Etapa 1 del Ejemplo 29, y el residuo se aisló y purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución para dar el compuesto 36-2 (20,0 mg); rendimiento: 38%.
1H RMN: (400 MHz, DMSO-afe) 58,11 (s, 1H), 8,05 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,15 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,85 (s, 1H), 4,08-4,07 (m, 2H), 3,65-3,50 (m, 4H), 3,22-3,21 (m, 1H), 3,01-2,96 (m, 2H), 3,84-3,82 (m, 2H), 2,69-2,67 (m, 1H), 2,31-2,27 (m, 1H), 1,93-1,90 (m, 4H). MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 406; valor medido: 406.
Ejemplo 37
Etapa 1
La reacción se refirió a la Etapa 1 del Ejemplo 29, y el residuo se aisló y purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución para dar el compuesto 37-2 (30,0 mg); rendimiento: 54%.
1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6) 58,20-8,19 (m, 2H), 8,10 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,83 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 7,6 Hz , 1H), 5,17 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,72-3,58 (m, 4H), 3,26-3,24 (m, 1H), 3,06-3,00 (m, 2H), 2,70-2,68 (m, 1H), 2,34-2,30 (m, 1H). MS-Es I [M+H]+: valor calculado: 436; valor medido: 436.
Ejemplo 38
Figure imgf000059_0001
Etapa 1
La reacción se refirió a la Etapa 1 del Ejemplo 29, y el residuo se aisló y purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución para dar el compuesto 38-2 (20,0 mg); rendimiento: 35%.
1H RMN: (400 MHz, DMSO-ds) 59,32 (s, 1H), 8,08 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,42-7,38 (m , 5H), 5,78 (s, 2H), 5,16 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,67-3,51 (m, 3H), 3,20-3,18 (m, 2H), 3,02-2,97 (m, 2H) , 2,69-2,67 (m, 1H), 2,32-2,31 (m, 1H). MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 443; valor medido: 443.
Ejemplo 39
Etapa 1
El compuesto 39-1 (300 mg, 1,81 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (5 ml) y se añadieron carbonato de cesio (1,77 g, 5,43 mmoles) y yoduro de potasio (30,1 mg, 0,181 mmoles) y 2-bromopropano (668 mg, 5,43 mmol) a 20°C en atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó a 80°C durante 12 horas. Luego, la mezcla se añadió con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (70 ml x 3). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 1:1, Rf = 0,5) para dar el compuesto 39-2 (166 mg, sólido blanco); rendimiento: 44%.
1H RMN: (400 MHz, CDCla) 57,98 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,67-4,61 (m, 1H), 4,38-4,32 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,40 -1,36 (m, 9H).
Etapa 2
Se disolvieron compuesto 39-2 (166 mg, 0,797 mmoles), monohidrato de hidróxido de litio (50,2 mg, 1,20 mmoles) en metanol (3 ml) y agua (1 ml). La mezcla se agitó a 40°C durante 12 horas en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se añadió con ácido clorhídrico 1 M (1,2 ml). La mezcla se concentró a presión reducida para obtener un sólido. Luego, se añadió una mezcla de 20 mL/20 mL de cloroformo y metanol. La mezcla se agitó durante 0,5 horas y se filtró. El filtrado se concentró en un evaporador rotatorio y se secó al vacío para obtener el compuesto 39-3 (144 mg, sólido amarillo claro) rendimiento: 70%.
1H RMN: (400 MHz, metonal-d4) 57,95 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,74-4,66 (m, 1H), 1,35-1,29 (d, J = 6,0 Hz, 6H).
Etapa 3
La reacción se refirió a la Etapa 1 del Ejemplo 29, y el residuo se aisló y purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución para dar el compuesto 39-3 (10,0 mg); rendimiento: 15%.
1H RMN: (400 MHz, metonal-d4) 58,19-8,14 (m, 3H), 7,77 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,25 (d , J = 7,2 Hz, 1H), 4,81-4,76 (m, 2H), 3,82-3,69 (m, 4H), 3,22-3,09 (m, 2H), 2,91-2,84 (m, 1H), 2,47­ 2,42 (m , 1H), 1,38-1,37 (m, 6H). Ms -ESI [M+H]+: valor calculado: 420; valor medido: 420.
Ejemplo 40
Figure imgf000060_0001
Etapa 1
Se disolvieron el compuesto 40-1 (10,0 g, 54,9 mmoles), 2-bromopropano (6,75 g, 54,9 mmoles), carbonato de potasio (7,59 g, 54,9 mmoles) en N,N-dimetilformamida (200 ml) a 0°C y la mezcla se agitó durante 2 horas, luego se calentó a 20°C y se agitó adicionalmente durante 13 horas. La solución se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (50 mL) y se lavó con agua (30 mL). La fase acuosa se extrajo con diclorometano (50 ml x 3). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 10:1-3:1, Rf = 0,7) para dar el compuesto 40-2 (5,20 g, aceite incoloro); rendimiento: 42%.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 57,59-7,63 (m, 2H), 6,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,74 (s, 1H), 4,75-4,66 (m, 1H), 4,36 (q), J = 7,2 Hz, 2H), 1,42 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 1,39 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Etapa 2
El compuesto 40-2 (300 mg, 1,34 mmoles) se disolvió en N,N-dimetilformamida anhidra (3 ml). Se añadió lentamente hidruro de sodio (107 mg, 2,68 mmoles, pureza: 60%) a 20°C y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se introdujo lentamente difluoromonoclorometano (gas) en la solución de reacción y se agitó la mezcla durante 30 minutos. La mezcla se inactivó con agua (5 ml) y se diluyó con diclorometano (10 ml). La fase acuosa se extrajo con diclorometano (10 ml x 3). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo 10:1-5:1, Rf = 0,5) para dar el compuesto 40-3 (180 mg, aceite incoloro); rendimiento: 49%.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 57,91 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,58 (t, J = 74,8 Hz, 1H), 4,73-4,64 (m, 1H), 4,37 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,42 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Etapa 3
El compuesto 40-3 (180 mg, 0,656 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (2 ml) y agua (2 ml) y se añadió hidróxido de litio (31,4 mg, 1,31 mmoles) a la mezcla. La reacción se agitó a 20°C durante 15 horas. La solución se concentró a presión reducida para eliminar el tetrahidrofurano. La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico diluido a pH = 7, luego se extrajo con diclorometano (10 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por TLC (diclorometano/metanol 10:1, Rf = 0,05) para dar el compuesto 40-4 (160 mg, sólido blanco); rendimiento: 99%.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 57,89 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,50 (t, J = 74,8 Hz, 1H), 4,69-4,56 (m, 1H), 1,34 (d, J = 6,0 Hz, 6H).
Etapa 4
La reacción se refirió a la Etapa 1 del Ejemplo 29, y el residuo se aisló y purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución para dar el compuesto 40-5 (18,0 mg); rendimiento: 18%.
1H RMN (400 MHz, metonakU) 58,21 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,86 (t, J = 74,8 Hz, 1H), 5,27 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,62 (s, 2 H), 3,86-3,79 (m, 1H), 3,78-3,71 (m, 3H), 3,29-3,21 (m, 1H), 3,16-3,09 (m, 1 H), 2,93-2,85 (m, 1H), 2,46 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 1,44 (d, J = 6,0 Hz, 6H). m S-Es I [M+H]+: valor calculado: 486; valor medido: 486.
Ejemplo 41
Figure imgf000062_0001
Etapa 1
El compuesto 41-1 (200 mg, 0,892 mmoles), el compuesto 41-2 (192 mg, 1,78 mmoles), el carbonato de cesio (581 mg, 1,78 mmoles) y el yoduro de potasio (13,4 mg, 0,0892 mmoles) se disolvieron en tetrahidrofurano (4 ml). La mezcla se calentó a 70°C y se agitó durante 15 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (10 ml) y se lavó con agua (10 ml). La fase acuosa se extrajo con diclorometano (10 ml x 3). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 10:1-0:1, Rf = 0,05) para dar el compuesto 41-3 (170 mg, sólido blanco); rendimiento: 65%.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 57,67 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,58-4,69 (m, 1H), 4,36 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,16 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,38 (s, 6H), 1,36-1,43 (m, 9H) . MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 296; valor medido: 296.
Etapa 2
El compuesto 41-3 (170 mg, 0,576 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (2 ml) y agua (2 ml) y se añadió hidróxido de litio (48,3 mg, 1,15 mmoles). La reacción se agitó a 20°C durante 15 horas. La solución se concentró a presión reducida para eliminar el tetrahidrofurano. La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico diluido a pH = 7, se extrajo con diclorometano (10 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron y se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por TLC (diclorometano/metanol 10:1, Rf = 0,03) para dar el compuesto 41-4 (120 mg, sólido blanco); rendimiento: 62%.
1H RMN (400 MHz, metonakk) 57,69 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,68­ 4,78 (m, 1H), 4,36 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,53 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,00 (s, 6H), 1,38 (d, J = 6,0 Hz, 6H). MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 268; valor medido: 268.
Etapa 3
La reacción se refirió a la Etapa 1 del Ejemplo 29, y el residuo se aisló y purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución para dar el compuesto 41-5 (1,5 mg); rendimiento: 1%.
1H RMN (400 MHz, metonakU) 58,19 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,28 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,47-4,52 (m, 2H), 3,79­ 3,85 (m, 1H), 3,66-3,77 (m, 5H), 3,21 -3,27 (m, 1H), 3,11-3,15 (m, 1H), 3,11 (s, 6H), 2,85-2,93 (m, 1H), 2,48 -2,42 (m, 1H), 1,96 (s, 2H), 1,44 (d, J = 6,0 Hz, 6H). Ms -ESI [M+H]+: valor calculado: 507; valor medido: 507.
Ejemplo 42
Figure imgf000063_0001
Etapa 1
[0360] El compuesto 42-1 (500 mg, 2,08 mmoles) se disolvió en una mezcla de metanol (9 ml), N,N-dimet¡lformamida (3 ml) y trietilamina (3 ml) y se añadió [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (152 mg, 0,208 mmoles). La solución de reacción se agitó a 80°C durante 12 horas bajo una atmósfera de monóxido de carbono (344,74 kPa (50 psi)). Se añadió agua (30 ml) a la mezcla de reacción después de que la mezcla se enfriara a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera saturada (30 ml x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 10:1, Rf = 0,5) para dar el compuesto 42-2 (400 mg, sólido blanco); rendimiento: 88%. MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 220; valor medido: 220.
1H RMN: (400 MHz, metanol-d*) 58,10 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,27 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,82-4,76 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 1,38 (d , J = 6,0 Hz, 6H).
Etapa 2
La reacción se refirió a la Etapa 2 del Ejemplo 25, el residuo fue el compuesto 42-3 (350 mg, sólido blanco); rendimiento: 94%.
1H RMN: (400 MHz, metanol-d*) 58,10 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,27 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,82-4,76 (m, 1H), 1,38 (d, J = 6,0 Hz, 6H). MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 206; valor medido: 206.
Etapa 3
La reacción se refirió a la Etapa 3 del Ejemplo 25, y el residuo se aisló y purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución para dar el compuesto 42-4 (30,0 mg); rendimiento: 26%.
1H RMN: (400 MHz, DMSO-ds) 58,29 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,55-7,49 (m, 2H), 5,17 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,92-4,86 (m, 2H), 3,71-3,70 (m, 1H), 3,59-3,52 (m, 3H), 3,24-3,22 (m, 1H), 3,06-3,01 (m, 2H), 2,71-2,68 (m, 1H), 2,31-2,29 (m, 1H), 1,34 (d, J = 6,0 Hz, 6H). MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 445; valor medido: 445.
Ejemplo 43
Figure imgf000064_0001
Etapa 1
El compuesto 43-1 (800 mg, 2,93 mmoles) se disolvió en dimetilsulfóxido (10 ml) y se añadieron metilsulfinato de sodio (897 mg, 8,79 mmoles), yoduro cuproso (112 mg, 0,586 mmoles), L-valina (135 mg, 1,17 mmoles) e hidróxido de sodio (46,9 mg, 1,17 mmoles). La solución de reacción se agitó a 100°C durante 18 horas en atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua (30 ml) a la mezcla de reacción después de que la mezcla se enfriara a temperatura ambiente, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera saturada (30 ml x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 3:1, Rf = 0,2) para dar el compuesto 43-2 (80,0 mg, sólido blanco); rendimiento: 10%.
1H RMN: (400 MHz, metonakU) 58,54 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,03-4,99 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 1,47 (d, J = 6,0 Hz, 6h ). MS-Es I [M+H]+: valor calculado: 273; valor medido: 273.
Etapa 2
La reacción se refirió a la Etapa 2 del Ejemplo 39, el residuo fue el compuesto 43-3 (70,0 mg, sólido blanco); rendimiento: 92%.
1H RMN: (400 MHz, metonakU) 58,55 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,01-4,98 (m, 1H), 3,28 (s, 3 H), 1,47 (d, J = 6,0 Hz, 6H). MS-Es I [M+H]+: valor calculado: 259; valor medido: 259.
Etapa 3
La reacción se refirió a la Etapa 1 del Ejemplo 29, y el residuo se aisló y purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución para dar el compuesto 43-4 (25,0 mg); rendimiento: 33%.
1H RMN: (400 MHz, metonal-d4) 58,71 (s, 1H), 8,48 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,54-7,48 (m, 2H), 5,27 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,09-5,03 (m, 1H), 3,82-3,79 (m, 1H), 3,76-3,72 (m, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,24-3,22 (m, 2H), 3,15-3,11 (m, 1H), 2,93-2,87 (m, 1H), 2,49-2,45 (m, 1H), 1,51 (d, J = 6,0 Hz, 6H). MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 498; valor medido: 498.
Ejemplo 44
Figure imgf000065_0001
Etapa 1
Se disolvió sodio (122 mg, 5,33 mmoles) en metanol (8 ml) y se añadió el Compuesto 44-1 (1,00 g, 4,85 mmoles). La solución de reacción se agitó a 65°C durante 1 hora en atmósfera de nitrógeno. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 ml) a la mezcla de reacción después de que la mezcla se enfriara a 25°C y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 2). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera saturada (20 ml x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo, Rf = 0,6) para dar el compuesto 44-2 (620 mg, sólido blanco); rendimiento: 63%.
1H RMN: (400 MHz, CDCla) 57,45 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,95 (s, 3H).
Etapa 2
El compuesto 44-2 (420 mg, 2,08 mmoles) se disolvió en tolueno (15 ml) y se añadieron ácido ciclopentilborónico (308 mg, 2,70 mmoles), triciclohexilfosfina (233 mg, 0,832 mmoles), fosfato de potasio (1,32 g, 6,24 mmoles), acetato de paladio (93,4 mg, 0,416 mmoles) y agua (2 ml). La solución de reacción se agitó a 100°C durante 12 horas en atmósfera de nitrógeno. Se añadió acetato de etilo (50 ml) a la mezcla de reacción después de que la mezcla se enfriara a 25°C y la mezcla se lavó con agua (20 ml x 2) y salmuera saturada (20 ml x 2), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/acetona 100:1, Rf = 0,3) para dar el compuesto 50-3 (50 mg, aceite incoloro); rendimiento: 10%.
1H RMN: (400 MHz, CDCla) 57,28 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,21-3,10 (m, 1H), 2,10-1,97 (m, 2H), 1,89-1,67 (m, 6H).
Etapa 3
El compuesto 44-3 (50,0 mg, 0,212 mmoles) se disolvió en metanol (3 ml) y se añadieron hidróxido de litio (35,6 mg, 0,85 mmoles) y agua (0,5 ml). La solución de reacción se agitó a 40°C durante 2 horas. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (30 mL). La solución se acidificó con ácido clorhídrico 1 M a pH = 3. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada (20 ml x 2), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar el Compuesto 44-4 (46 mg, sólido blanco).
1H RMN: (400 MHz, metonal-d4) 57,28 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,21-3,09 (m, 1H), 2,08-1,97 (m, 2H), 1,89­ 1,64 (m, 6H).
Etapa 4
La reacción se refirió a la Etapa 1 del Ejemplo 16, y el residuo se aisló y purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución para dar el compuesto 44-5 (36,0 mg); rendimiento: 38%.1
1H RMN: (400 MHz, metonakU) 58,13 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,49-7,43 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 5,23 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,78-3,70 (m, 4H), 3,31-3,16 (m, 3H), 3,09-3,03 (m, 1H), 2,91-2,84 (m, 1H), 2,47­ 2,42 (m, 1H), 2,12-2,04 (m, 2 H), 1,91-1,73 (m, 6H). m S-ESI [M+H]+: valor calculado: 461; valor medido: 461.
Ejemplo 45
Figure imgf000066_0001
Etapa 1
El compuesto 45-1 (2,00 g, 94,8 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (10 ml) y se añadió gota a gota bis(trimetilsilil)amida litio (1 M en tetrahidrofurano, 11,4 ml) a -78°C. La reacción se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. Luego, se añadió bromopropionato de etilo (1,89 g, 10,4 mmoles) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a 25°C durante 2 horas. Se añadió agua (20 ml) a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera saturada (30 ml x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 10:1, Rf = 0,7) para dar el compuesto 45­ 2 (300 mg, aceite amarillo claro); rendimiento: 10%.
1H RMN: (400 MHz, metonal-d4) 57,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,15 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,38-3,36 (m, 1H), 2,83-2,75 (m, 2H), 2,57-2,53 (m, 2H), 2,21-2,18 (m, 1H), 1,84-1,82 (m, 1H), 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 311 y 313; valor medido: 311 y 313.
Etapa 2
Se disolvió el compuesto 45-2 (300 mg, 0,964 mmoles) en tetrahidrofurano (3 ml) y se añadieron el compuesto 45-3 (186 mg, 1,06 mmoles) y tetraisopropóxido de titanio (548 mg, 1,93 mmoles). La reacción se agitó a 60°C durante 1 hora en atmósfera de nitrógeno. Luego, se añadieron borohidruro de sodio (72,9 mg, 1,93 mmoles) y metanol (10 ml) a la mezcla de reacción que se enfrió a temperatura ambiente. Después la mezcla se calentó a 60°C y se agitó durante 12 horas. Se añadió agua (30 ml) a la mezcla de reacción después de que la mezcla se enfriara a temperatura ambiente, seguido de filtración. El filtrado se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera saturada (20 ml x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 3:1, Rf = 0,5) para dar el compuesto 45-4 (150 mg, aceite amarillo claro); rendimiento: 37%.1
1H RMN: (400 MHz, CDCla) 57,34 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,13 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 4,23-4,19 (m, 1H), 3,90-3,88 (m, 1H), 3,70-3,67 (m, 1H), 3,29-3,27 (m, 1H), 3,02-2,98 (m, 1H), 2,74-2,69 (m, 1H), 2,40-2,19 (m, 3H), 1,76-1,75 (m, 1H), 1,63-1,61 (m, 1H), 0,79 (s, 9H), 0,00 (s, 6H). MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 424 y 426; valor medido: 424 y 426.
Etapa 3
El compuesto 45-4 (150 mg, 0,353 mmoles) se disolvió en acetonitrilo (5 ml) y se añadieron cianuro de zinc (83,0 mg, 0,707 mmoles), 2-diciclohexilfosfina-2',4',7'-triisopropilbifenilo (34,9 mg, 0,0707 mmoles)) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (32,4 mg, 0,0353 mmoles). La reacción se agitó a 90°C durante 16 horas en atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua (10 ml) a la mezcla de reacción después de que la mezcla se enfriara a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera saturada (20 ml x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por TLC (éter de petróleo/acetato de etilo 1:1, Rf = 0,3) para dar el compuesto 45-5 (100 mg, aceite amarillo claro); rendimiento: 76%.
1H RMN: (400 MHz, metonal-cU) 57,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,14 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,12-4,08 (m, 1H), 3,87-3,85 (m, 1H), 3,70-3,69 (m, 1H), 3,39-3,37 (m, 1H), 3,16-3,14 (m, 1H), 2,90­ 2,89 (m , 1H), 2,46-2,44 (m, 1H), 2,25-2,24 (m, 1H), 2,15-2,14 (m, 1H), 1,80-1,78 (m, 1H), 1,60-1,58 (m, 1H), 0,82 (s, 9H), 0,00 (s, 6H). MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 371; valor medido: 371.
Etapa 4
Se disolvió el compuesto 45-5 (100 mg, 0,270 mmoles) en etanol anhidro (3 ml) y se añadieron hidrocloruro de hidroxilamina (56,3 mg, 0,810 mmoles) y trietilamina (109 mg, 1,08 mmoles). La reacción se agitó a 60°C durante 12 horas en atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua (10 ml) a la mezcla de reacción después de que la mezcla se enfriara a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera saturada (10 ml x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel (éter de petróleo/acetato de etilo 0:1, Rf = 0,4) para dar el compuesto 45-6 (60,0 mg, aceite amarillo claro); rendimiento: 55%.
1H RMN: (400 MHz, CDCla) 57,37-7,35 (m, 2H), 7,22-7,20 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,07 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,24-4,20 (m, 1H), 3,92-3,91 (m, 1H), 3,70-3,68 (m, 1H), 3,30-3,28 (m, 1H), 3,13-3,11 (m, 1H), 2,95-2,91 (m, 1H), 2,76­ 2,74 (m, 1H), 2,27-2,19 (m, 2H), 1,72-1,70 (m, 1H), 1,59-1,56 (m, 1H), 0,83 (s, 9H), 0,00 (s, 6H). MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 404; valor medido: 404.
Etapa 5
El compuesto 45-7 (33,6 mg, 0,164 mmoles) se disolvió en N,N-dimetilformamida (5 ml) y se añadieron 1-hidroxibenzotriazol (40,2 mg, 0,297 mmoles) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (57,0 mg, 0,297 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 0,5 horas en atmósfera de nitrógeno. Luego, se añadió el compuesto 45-6 (60,0 mg, 0,149 mmoles) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a 25°C durante 1 hora, luego se calentó a 80°C y se agitó adicionalmente durante 12 horas. Se añadió agua (30 ml) a la mezcla de reacción después de que la mezcla se enfriara a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (25 ml x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución para dar el compuesto 45-8 (25,0 mg); rendimiento: 36%.
1H RMN: (400 MHz, DMSO-ds) 58,52 (s, 1H), 8,41 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,12 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,99-4,96 (m, 1H), 4,83-4,82 (m, 1H), 4,04-4,00 (m, 1H), 3,63-3,60 (m, 1H), 3,51-3,49 (m, 2H), 3,20-3,19 (m, 1H), 2,94-2,93 (m, 1H), 2,23-2,21 (m, 1H), 2,15­ 2,12 (m, 1H), 1,82-1,81 (m, 1H), 1,60-1,58 (m, 1H), 1,38 (d, J = 6,0 Hz, 6H). MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 459; valor medido: 459.
Ejemplo 46
Figure imgf000067_0001
Etapa 1
Se calentó tricloruro de aluminio (57,0 g, 427 mmoles) a 802C y se añadió lentamente gota a gota el compuesto 46-1 (25,0 g, 171 mmoles), la mezcla se agitó durante 5 minutos. Se añadió gota a gota bromo (32,0 g, 205 mmoles) a la mezcla de reacción y la mezcla se continuó agitando durante 5 minutos. Después de que la mezcla se enfriara a temperatura ambiente, se vertió una mezcla de hielo (200 g) y ácido clorhídrico concentrado (12 M, 50 ml) en la mezcla y el resultante se agitó durante 20 minutos. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (200 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo 1:0, Rf = 0,5) para dar el compuesto 46-2 (12,0 g, aceite amarillo claro); rendimiento: 31%.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 58,04 (dd, J = 1,2, 8,0 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 1,2, 8,0 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,04 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,68 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,18-2,23 (m, 2H).
Etapa 2
El compuesto 46-2 (10,0 g, 44,4 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (150 ml) y se añadió gota a gota bis(trimetilsilil)amida litio (1 M en tetrahidrofurano, 44,4 ml) a -78°C, la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadió bromoacetato de etilo (7,42 g, 44,4 mmoles) a la mezcla de reacción y se continuó agitando a -78°C durante 2 horas. La mezcla se inactivó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (50 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo 20:1-10:1, Rf = 0,3) para dar el compuesto 46-3 (6,00 g, aceite amarillo claro); rendimiento: 31%.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 57,93 (dd, J = 1,2, 8,0 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 1,2, 8,0 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,12 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,10-3,18 (m, 1H), 2,94-3,03 (m, 1H), 2,89-2,93 (m, 1H), 2,77-2,86 (m, 1H), 2,332,41 (m, 1H), 2,20­ 2,26 (m, 1H), 1,86-1,91 (m, 1H), 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 311 y 313; valor medido: 311 y 313.
Etapa 3
El compuesto 46-3 (6,00 g, 19,3 mmoles), el compuesto 46-4 (6,76 g, 38,6 mmoles) y tetraisopropoxititanio (10,9 g, 38,6 mmoles) se disolvieron en tetrahidrofurano anhidro (50 ml). La solución se cargó con nitrógeno tres veces, se calentó a 70°C y se agitó durante 15 horas. Luego, se añadió borohidruro de sodio (1,46 g, 38,6 mmoles) a la mezcla de reacción en porciones después de que la mezcla se enfriara a 25°C y el resultante se agitó durante 2 horas, luego se calentó a 70°C nuevamente y se continuó agitando durante 13 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua (30 ml), se agitó durante 5 minutos para precipitar un sólido blanco. La mezcla se filtró y la torta del filtro se lavó con acetato de etilo (20 ml x 3). El filtrado se combinó y se repartió, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo 10:1-3:1, Rf = 0,3) para dar el compuesto 46-5 (700 mg, aceite amarillo claro); rendimiento: 4%.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 57,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 3,82-3,72 (m, 1H), 3,52-3,44 (m, 2H), 3,03-2,96 (m, 1H), 2,78-2,72 (m, 2H), 2,71-2,60 (m, 2H), 2,22 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 1,76-1,66 (m, 2H), 0,85 (s, 9H), 0,01 (d, J = 4,8 Hz, 6H). MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 424 y 426; valor medido: 424 y 426.
Etapa 4
Compuesto 46-5 (700 mg, 0,792 mmoles), cianuro de zinc (279 mg, 2,37 mmoles), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (36,2 mg, 39,5 umoles), 2-diciclohexilfosfon-2',4',6'-triisopropilbifenilo ( 37,7 mg, 79,1 umoles) se disolvieron en acetonitrilo (10 ml). La solución se cargó con nitrógeno tres veces y se calentó a 90°C, se agitó durante 15 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, la mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en diclorometano (20 mL), se lavó con agua (10 mL) y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (20 mL x 3). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo 10:1-3:1, Rf = 0,2) para dar el compuesto 46-6 (210 mg, aceite amarillo claro); rendimiento: 63%.1
1H RMN (400 MHz, CDCh) 57,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,87 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 3,84-3,73 (m, 1H), 3,54-3,47 (m, 2H), 2,94-2,83 (m, 3H), 2,78-2,67 (m, 2H), 2,29-2,18 (m, 1H), 1,75 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 0,84 (s, 9H), 0,01 (d, J = 4,0 Hz, 6h ). MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 371; valor medido: 371.
Etapa 5
El compuesto 46-6 (210 mg, 0,493 mmoles) se disolvió en etanol (10 ml) y se añadieron a su vez hidrocloruro de hidroxilamina (103 mg, 1,48 mmoles), trietilamina (199 mg, 1,97 mmoles). La mezcla se calentó a 75°C y se agitó durante 20 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, la mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en diclorometano (20 mL), se lavó con agua (10 mL) y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (20 mL x 3). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por TLC (éter de petróleo/acetato de etilo 1:1, Rf = 0,1) para dar el compuesto 46-7 (130 mg, sólido blanco); rendimiento: 57%.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 57,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,97-4,90 (m, 1H), 4,82 (brs, 2H), 3,85-3,77 (m, 1H), 3,56-3,40 (m, 2H), 2,96-2,88 (m, 2H), 2,80-2,74 (m, 3H), 2,35-2,26 (m, 1H), 1,74-1,69 (m, 2H), 0,91 (s, 9H), 0,06 (d, J = 4,0 Hz, 6H). Ms -ESI [M+H]+: valor calculado: 404; valor medido: 404.
Etapa 6
Ácido 3-ciano-4-isopropoxibenzoico (66,1 mg, 0,322 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol (87,1 mg, 0,644 mmoles), hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (123 mg, 0,644 mmoles) se disolvieron en N,N-dimetilformamida anhidra (2 ml). La solución se cargó con nitrógeno tres veces. Después de agitar la mezcla a 20°C durante 30 minutos, se añadió una solución del Compuesto 46-7 (130 mg, 0,322 mmoles) en N,N-dimetilformamida anhidra (2 ml). Después de agitar más durante 30 minutos, la mezcla se calentó a 90°C y se continuó agitando durante 14 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en diclorometano (20 ml), se lavó con agua (10 ml) y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (20 ml x 3). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución para dar el compuesto 46-8 (19,0 mg); rendimiento: 13%.
1H RMN (400 MHz, metonakU) 58,46-8,36 (m, 2H), 7,99 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,51-7,41 (m, 2H), 5,07 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,99-4,93 (m, 1H), 3,62-3,51 (m, 1H), 3,54-3,40 (m, 1H), 3,42-3,38 (m, 1H), 3,27-3,22 (m, 1H), 3,04-2,83 (m, 4H), 2,23-2,29 (m, 1H), 1,85-1,70 (m, 2H), 1,47 (d, J = 6,0 Hz, 6H). MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 459; valor medido: 459.
Ejemplo 47
Figure imgf000069_0001
Etapa 1
El compuesto 47-1 (es decir, el compuesto 1-11) (80,0 mg, 0,180 mmoles) y el hidrocloruro de trióxido de azufre de piridina se disolvieron en N,N-dimetilformamida anhidra (5,0 ml). La reacción se agitó a 50°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró directamente a presión reducida. El residuo se purificó por TLC (sílice, cloruro de metileno:metanol = 8:1) para dar el compuesto 47-2.
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 58,52 (s, 1H), 8,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,21 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,00-4,95 (m, 1H), 3,93-3,83 (m, 2H), 3,71-3,64 (m, 2H), 3,27-3,11 (m, 3H), 3,04-2,98 (m, 1H), 2,75-2,64 (m, 1H), 2,33-2,28 (m, 1H), 1,38 (d , J = 6,0 Hz, 6H).
MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 525; valor medido: 525.
Ejemplo 48
Figure imgf000070_0001
Etapa 1
El compuesto 48-1 (500 mg, 3,42 mmoles) e isopropanol (247 mg, 4,11 mmoles) se disolvieron en N,N-dimetilformamida anhidra (5,0 ml) y se añadió hidróxido de potasio (384 mg, 6,84 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 2 horas. Luego, la solución de reacción se vertió en agua (8 mL) y se extrajo con acetato de etilo (8 mL x 3). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada (15 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar el producto en bruto. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (sílice, éter de petróleo:acetato de etilo = 100:1 a 0:100) para dar el compuesto 48-2.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 57,86 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,79-4,73 (m, 1H), 1,46 (s, 3H), 1,45 (s, 3H).
Etapa 2
Se disolvió el compuesto 48-2 (100 mg, 0,537 mmoles) en etanol (5,0 ml) y se añadieron hidrocloruro de hidroxilamina (56,0 mg, 0,806 mmoles) y bicarbonato de sodio (67,7 mg, 0,806 mmoles). La reacción se agitó a 60°C durante 3 horas. Luego, la mezcla se concentró y el residuo se vertió en agua (10 mL), se extrajo con acetato de etilo (15 mL x 3). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (sílice, éter de petróleo:acetato de etilo = 100:1 a 0:100) para dar el Compuesto 48-3.1
1H RMN (400 MHz, CDCla) 57,82 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,82 (Brs, 2H), 4,71-4,69 (m, 1H), 1,44 (d, J = 6,0 Hz, 6H).
MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 220; valor medido: 220.
Etapa 3
El compuesto 48-4 (2 g, 7,93 mmoles) se disolvió en metanol (15,0 ml) y se añadieron N,N-dimetilformamida anhidra (5,0 ml) y trietilamina (5 ml) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (580 g, 0,793 mmoles). La reacción se agitó a 80°C durante 12 horas bajo una atmósfera de monóxido de carbono (103,42 kPa (15 psi)). Luego, la solución de reacción se vertió en agua (30 mL) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 mL x 3). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada (30 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice, éter de petróleo:acetato de etilo = 8:1 a 0:1, acetato de etilo:metanol = 1:1 a 10:1) para dar el compuesto 48-5.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 57,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,98 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,68-3,63 (m, 1H), 3,31 -3,22 (m, 1H), 3,19-1,35 (m, 1H), 2,69 -2,64 (m, 1H), 2,19­ 2,15 (m, 1H).
MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 232; valor medido: 232.
Etapa 4
El compuesto 48-5 (300 mg, 1,30 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (8,0 ml) y agua (2,0 ml) y se añadió hidróxido de litio (218 mg, 5,19 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 16 horas. Luego, la mezcla se concentró y se acidificó con ácido clorhídrico 2 M a pH = 2 para precipitar un sólido de color amarillo claro, se filtró para dar el compuesto 48-6.
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 12,87 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,84 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,38­ 7,34 (m, 1H), 4,93 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,54-3,47 (m, 1H), 3,24-3,18 (m, 1H), 3,07 (dd, J = 4, 18,4 Hz, 1H), 2,56-2,52 (m, 1H), 1,99 (dd, J = 5,6, 22,8 Hz, 1H).
MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 218; valor medido: 218.
Etapa 5
El compuesto 48-3 (50 mg, 0,228 mmoles) se disolvió en N,N-dimetilformamida (3,00 ml) y se añadieron 1-hidroxibenzotriazol (9,2 mg, 0,0684 mmoles), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (52,5 mg, 0,274 mmoles) y 48-6 (49,5 mg, 0,228 mmoles). La reacción se agitó a 20°C durante 2 horas, luego se calentó a 80°C y se continuó agitando durante 12 horas. Luego, se añadió agua (30 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (8 ml x 3). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada (10 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar un producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice, diclorometano:metanol = 10:1) para dar el compuesto 48-7.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,39 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,25 (s, 1H), 5,14 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,81-4,75 (m ,1H), 3,88-3,82 (m, 1H), 3,49-3,39 (m, 2H), 2,90-2,79 (m, 1H), 2,37-3,31 (m, 1H), 1,48 (d, J = 6,0 Hz, 6H).
MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 401; valor medido: 401
Etapa 6
[0425] El compuesto 48-7 (56 mg, 0,140 mmoles) se disolvió en N,N-dimetilformamida anhidra (5,0 ml) y se añadió hidruro de sodio (11,2 mg, 0,280 mmoles, 60% de pureza) en porciones a 0°C. La reacción se agitó a esta temperatura durante 0,5 horas. Luego, se añadió el compuesto 48-8 (66,9 mg, 0,280 mmoles) a la solución de reacción y se agitó a 20°C durante 12 horas. Se añadió hidrocloruro de metanol (2,0 ml, 4 M) a la solución de reacción y la mezcla se agitó durante 0,5 horas, luego se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución para obtener el compuesto 48-9.
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 58,33 (s, 2H), 8,29 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,17 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,95-4,90 (m, 2H), 3,82 -3,75 (m, 1H), 3,63-3,56 (m, 3H), 3,27-3,23 (m, 1H), 3,16-3,10 (m, 1H), 3,03-2,96 (m, 1H), 2,74-2,67 (m, 1H), 2,36-2,32 (m , 1H), 1,36 (d, J = 6,0 Hz, 6H).
MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 445; valor medido: 445.
Ejemplo 49
Figure imgf000072_0001
Etapa 1
El compuesto 49-1 (5,00 g, 16,8 mmoles) se disolvió en etanol anhidro (300 ml) y se añadió acetato de amonio (13,0 g, 168 mmoles) a 25°C. La reacción se agitó a esta temperatura durante 1 hora. Luego, se añadió cianoborohidruro de sodio (3,17 g, 50,5 mmoles) a la mezcla, el resultante se agitó a 80°C durante 12 horas. Se añadió agua (300 ml) a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (400 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera saturada (200 ml x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/metanol 10:1, Rf = 0,4) para dar el compuesto 49-2.
MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 252 y 254; valor medido: 252 y 254.
Etapa 2
El compuesto 49-2 (3,50 g, 5,55 mmoles) se disolvió en diclorometano anhidro (40 ml) y se añadieron dicarbonato de di-ferc-butilo (3,64 g, 16,7 mmoles) y trietilamina (1,69 g, 16,7 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 12 horas. Luego, se añadió agua (20 ml) a la mezcla de reacción y el resultante se extrajo con diclorometano (30 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera saturada (20 ml x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 5:1, Rf = 0,6) para obtener el compuesto 49-3. 1H RMN: (400 MHz, CDCla) 57,69-7,67 (m, 0,5H), 7,53-7,51 (m, 0,5H), 7,40-7,37 (m, 1H), 7,11-7,06 (m, 1H), 5,39 -5,37 (m, 0,5H), 5,31-5,29 (m, 0,5H), 3,53-3,40 (m, 1H), 3,36-3,33 (m, 1H), 3,11-3,05 (m, 1H), 2,81-2,77 (m, 1H), 2,14-2,09 (m, 1H), 1,57 (s, 9H).
MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 352 y 354; valor medido: 352 y 354.
Etapa 3
El compuesto 49-3 (600 mg, 1,70 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (5 ml) y se añadió lentamente gota a gota una solución de borano en sulfuro de dimetilo (0,850 ml, 8,50 mmoles, 10 M) a 0°C. La reacción se agitó a 70°C durante 12 horas. Luego, se añadió lentamente metanol (50 ml) a la mezcla de reacción y la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 10:1, Rf = 0,6) para dar el compuesto 49-4. MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 338 y 340; valor medido: 338 y 340.
Etapa 4
El compuesto 49-4 (100 mg, 0,296 mmoles) se disolvió en acetonitrilo (5 ml) y se añadieron cianuro de zinc (69,4 mg, 0,591 mmoles), 2-diciclohexilfosfina-2',4',7'-triisopropilbifenilo (14,1 mg, 0,0296 mmoles) y tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (13,5 mg, 0,0148 mmoles). La reacción se agitó a 90°C durante 16 horas en atmósfera de nitrógeno. Luego, se añadió agua (20 ml) a la mezcla de reacción después de que la mezcla se enfriara a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera saturada (20 ml x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por TLC (éter de petróleo/acetato de etilo 10:1, Rf = 0,5) para obtener el compuesto 49-5.
1H RMN: (400 MHz, CDCI3) 58,00-7,98 (m, 0,5H), 7,81-7,79 (m, 0,5H), 7,54-7,51 (m, 1H), 7,33-7,29 (m, 1H), 5,35 -5,33 (m, 0,5H), 5,30-5,26 (m, 0,5H), 3,54-3,42 (m, 1H), 3,38-3,24 (m, 4H), 3,00-2,95 (m, 1H), 2,18-2,13 (m, 1H), 1,58 (s, 9H).
[MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 285; valor medido: 285.
Etapa 5
Se disolvió el compuesto 49-5 (70,0 mg, 0,246 mmoles) en etanol anhidro (3 ml) y se añadieron hidrocloruro de hidroxilamina (51,3 mg, 0,739 mmoles) y trietilamina (99,6 mg, 0,985 mmoles). La reacción se agitó a 70°C durante 12 horas en atmósfera de nitrógeno. Luego, se añadió agua (20 ml) a la mezcla de reacción después de que la mezcla se enfriara a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera saturada (10 ml x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por TLC (éter de petróleo/acetato de etilo 3:1, Rf = 0,2) para obtener el compuesto 49-6.
1H RMN: (400 MHz, CDCla) 57,50-7,48 (m, 1H), 7,41-7,39 (m, 1H), 7,23-7,19 (m, 1H), 5,08-5,06 (m, 1H), 4,73 (s, 2H), 3,78-3,76 (m, 1H), 3,67-3,62 (m, 2H), 3,44-3,42 (m, 1H), 2,97-2,90 (m, 3H), 2,71-2,65 (m, 1H), 2,37 -2,33 (m, 1H), 0,84 (s, 9H), 0,02-0,00 (m, 6H).
MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 318; valor medido: 318.
Etapa 6
El compuesto 49-7 (49,8 mg, 0,243 mmoles) se disolvió en N,N-dimetilformamida (3 ml) y se añadieron 1-hidroxibenzotriazol (59,6 mg, 0,441 mmoles) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (84,6 mg, 0,441 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora en atmósfera de nitrógeno. Luego, se añadió el compuesto 49-6 (70,0 mg, 0,221 mmoles) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a 25°C durante 1 hora, luego se calentó a 80°C y se continuó agitando durante 12 horas. Se añadió agua (20 ml) a la mezcla de reacción después de que la mezcla se enfriara a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera saturada (20 ml x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por TLC (éter de petróleo/acetato de etilo 3:1, Rf = 0,7) para dar el compuesto 49-8.1
1H RMN: (400 MHz, CDCla) 58,42 (s, 1H), 8,33 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,12-8,08 (m, 1H), 7,93-7,92 (m, 0,5H), 7,77 -7,76 (m, 0,5H), 7,40-7,38 (m, 1H), 7,12 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,40-5,38 (m, 0,5H), 5,32-5,30 (m, 0,5H), 4,82-4,76 (m, 1H), 3,57-3,42 (m, 3H), 3,36-3,17 (m, 2H), 2,16-2,12 (m, 1H), 1,67-1,59 (m, 10H), 1,47 (d, J = 6,0 Hz, 6H).
MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 487; valor medido: 487.
Etapa 7
El compuesto 49-8 (55,0 mg, 0,113 mmoles) se disolvió en dioxano (3 ml) y se añadió ácido clorhídrico dioxano (4 M, 1 ml). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora en atmósfera de nitrógeno. Luego, se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (30 ml) a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera saturada (20 ml x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto 49-9.
MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 387; valor medido: 387.
Etapa 8
Se disolvió el compuesto 49-9 (20,0 mg, 0,0518 mmoles) en acetonitrilo (3 ml) y el compuesto 49-10 (12,4 mg, 0,0518 mmoles), carbonato de potasio (21,5 mg, 0,155 mmoles) y yoduro de sodio (23,3 mg, 0,155 mmoles). La reacción se agitó a 90°C durante 48 horas en atmósfera de nitrógeno. Luego, se añadió agua (10 ml) a la mezcla de reacción después de que la mezcla se enfriara a temperatura ambiente, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera saturada (10 ml x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por TLC (éter de petróleo/acetato de etilo 3:1, Rf = 0,4) para obtener el compuesto 49-11.
MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 545; valor medido: 545.
Etapa 9
Se disolvió el compuesto 49-11 (20,0 mg, 0,0367 mmoles) en dioxano (3 ml) y se añadió hidrocloruro de dioxano (4 M, 1 ml). La reacción se agitó a 25°C durante 10 minutos en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución para obtener el compuesto 49-12.
1H RMN: (400 MHz, CD3OD) 58,47-8,43 (m, 2H), 8,32 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,64-7,60 (m, 1H), 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,34-5,32 (m, 1H), 4,99-4,96 (m, 1H), 4,04-4,03 (m, 2H), 3,80-3,77 (m, 2H), 3,68-3,62 (m, 1H), 3,56-3,36 (m, 4H), 2,63-2,60 (m, 1H), 1,96-1,91 (m, 1H), 1,47 (d, J = 6,0 Hz, 6H).
MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 431; valor medido: 431.
Ejemplo 50
Figure imgf000074_0001
Etapa 1
Se disolvió el compuesto 50-1 (2,00 g, 9,48 mmoles) en etanol (20,0 ml) y se añadió borohidruro de sodio (466 mg, 12,3 mmoles). La reacción se agitó a 20°C durante 12 horas, luego se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (40 mL). Luego, se añadió ácido clorhídrico 1 M (20 ml) a la mezcla de reacción, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera saturada (30 ml x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto 50-2.
1H RMN: (400 MHz, CDCla) 57,43 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,35-5,27 (m, 1H), 3,11 -3,04 (m, 1H), 2,91 -2,76 (m, 1H), 2,60-2,44 (m, 1H), 2,02-1,91 (m, 1H), 1,87 (s, 1H).
Etapa 2
Se disolvió el compuesto 50-2 (11,7 g, 54,9 mmoles) en tolueno (80 ml) y se añadió ácido p-toluensulfónico (1,04 g, 5,49 mmoles). La reacción se agitó a 80°C durante 2 horas en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se lavó con bicarbonato de sodio saturado (40 ml x 2) y salmuera (40 ml x 2), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo, Rf = 0,7) para obtener el compuesto 50-3.
1H RMN: (400 MHz, CDCla) 57,36-7,34 (m, 2H), 7,17 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,96-6,89 (m, 1H), 6,66-6,60 (m, 1H), 3,41 (s, 2H).
Etapa 3
El compuesto 50-3 (3,90 g, 19,9 mmoles) se disolvió en diclorometano (150 ml) y se añadieron bicarbonato de sodio (5,04 g, 59,9 mmoles) y ácido m-cloroperoxibenzoico (5,68 g, 27,9 mmoles) a 0°C. La mezcla se calentó lentamente a 10°C y se agitó a esta temperatura durante 12 horas en una atmósfera de nitrógeno. Luego, se añadió una solución saturada de tiosulfato de sodio (40 ml) y la mezcla se lavó con salmuera saturada (50 ml x 2), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar el compuesto 50-4.
1H RMN: (400 MHz, CDCls) 57,46-7,42 (m, 2H), 7,11 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,16 (t, J = 3,2 Hz, 1H), 3,25 (d, J = 18,6 Hz, 1H), 2,94 (dd, J = 3,2, 18,6 Hz, 1H).
Etapa 4
El compuesto 50-4 (3,80 g, 18,0 mmoles) se disolvió en etanol (150 ml) y se añadieron 2-benciletanolamina (4,08 g, 27,0 mmoles) y agua (5 ml). La reacción se agitó a 60°C durante 2 horas. Luego, se añadió acetato de etilo (150 ml) y la mezcla se lavó con agua (40 ml x 2) y salmuera saturada (40 ml x 2), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (diclorometano/metanol 10:1, Rf = 0,7) para obtener el compuesto 50-5.
1H RMN: (400 MHz, CDCla) 57,33-7,22 (m, 6H), 7,16 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,01 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,29­ 4,26 (m, 1H), 4,06 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,57 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,28-3,22 (m, 1H), 3,05-2,89 (m, 2H), 2,72-2,70 (m, 1H). Etapa 5
El compuesto 50-5 (1,00 g, 2,76 mmoles) se disolvió en diclorometano (20 ml) y se añadieron trietilamina (418 mg, 4,14 mmoles) y dicarbonato de di-terc-butilo (783 mg, 3,59 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 3 horas. Luego, la mezcla se lavó con agua (15 ml x 2) y salmuera saturada (15 ml x 2), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 3:1, Rf = 0,2) para obtener el compuesto 50-6.
1H RMN: (400 MHz, CDCla) 57,41-7,27 (m, 6H), 7,08-7,06 (m, 1H), 6,98-6,95 (m, 1H), 4,94-4,66 (m, 1H), 4,65-4,47 (m, 2H), 3,87-3,22 (m, 6H), 2,78-2,74 (m, 1H), 1,46 (s, 3H), 1,35-1,08 (m, 6H).
MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 484 y 486; valor medido: 484 y 486.
Etapa 6
El compuesto 50-6 (680 mg, 1,47 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (8 ml) y se añadieron ácido 4-nitrobenzoico (294 mg, 1,76 mmoles) y trifenilfosfina (963 mg, 3,68 mmoles). Luego, se añadió una solución de azodicarboxilato de diisopropilo (743 mg, 3,68 mmoles) en tetrahidrofurano (2 ml) a 0°C. La reacción se agitó a 20°C durante 24 horas en atmósfera de nitrógeno. Luego, se añadió salmuera saturada (20 ml) a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (40 ml x 2). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera saturada (20 ml x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 3:1, Rf = 0,3) para obtener el compuesto 50-7.
1H RMN: (400 MHz, CDCh) 57,52-7,48 (m, 2H), 7,41-7,29 (m, 5H), 7,15 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,47-5,45 (m, 1H), 5,36­ 5,24 (m, 1H) , 4,68-4,53 (m, 2H), 3,85-3,73 (m, 3H), 3,51-3,22 (m, 3H).
MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 388 y 390; valor medido: 388 y 390.
Etapa 7
El compuesto 50-7 (650 mg, 1,67 mmoles) se disolvió en acetonitrilo (10 ml) y se añadieron cianuro de zinc (588 mg, 5,01 mmoles), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (305 mg, 0,334 mmoles) y 2-diciclohexilfosforin-2',4',6'-triisopropilbifenilo (318 mg, 0,668 mmoles). La reacción se agitó a 90°C durante 12 horas en atmósfera de nitrógeno. Luego, se añadió acetato de etilo (30 ml) a la mezcla de reacción y la mezcla se lavó con agua (20 ml x 2) y salmuera saturada (20 ml x 2), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 1:1, Rf = 0,3) para obtener el compuesto 50-8.
1H RMN: (400 MHz, CDCh) 57,81 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,42-7,30 (m, 6H), 5,46 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,39-5,29 (m, 1H), 4,68-4,52 (m, 2H), 3,88-3,75 (m, 3H), 3,68-3,58 (m, 1H), 3,55-3,47 (m, 1H), 3,44-3,34 (m, 1H). MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 335; valor medido: 335.
Etapa 8
Se disolvió el compuesto 50-8 (270 mg, 807 umoles) en etanol (6 ml) y se añadieron hidrocloruro de hidroxilamina (168 mg, 2,42 mmoles) y trietilamina (245 mg, 2,42 mmoles). La reacción se agitó a 60°C durante 12 horas en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo (30 ml). La mezcla se lavó con agua (15 ml x 2) y salmuera saturada (15 ml x 2), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto 50-9.
MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 368; valor medido: 368.
Etapa 9
Se disolvió ácido 3-ciano-4-isopropilbenzoico (150 mg, 0,734 mmoles) en N,N-dimetilformamida (3 ml) y se añadieron 1 -hidroxibenzotriazol (198 mg, 1,47 mmoles) e hidrocloruro de 1 -etil-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (211 mg, 1,10 mmoles). La reacción se agitó a 20°C durante 1 hora. Se añadió el compuesto 50-9 (270 mg, 0,734 mmoles) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y la mezcla se agitó a 20°C durante 1 hora. Luego, la reacción se agitó a 90°C durante 10 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 1:1, Rf = 0,4) para obtener el compuesto 50-10.
1H RMN: (400 MHz, CDCla) 58,43 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,34 (dd, J = 2,0, 9,2 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,46-7,44 (m, 1H), 7,39-7,29 (m, 5H), 7,13 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,49-5,43 (m, 1H), 5,41-5,32 (m, 1H), 4,82-4,78 (m, 1H), 4,68-4,54 (m, 2H), 3,88-3,70 (m, 5H), 3,48-3,40 (m, 1H), 1,48 (d, J = 6,0 Hz, 6H).
MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 537; valor medido: 537.
Etapa 10
El compuesto 50-10 (180 mg, 0,335 mmoles) se disolvió en ácido trifluoroacético (5 ml) y la mezcla se agitó a 70°C durante 4 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en metanol (4 ml). Se añadió carbonato de potasio (40 mg) y la mezcla se agitó a 25°C durante 1 hora. Luego, se añadió diclorometano (50 ml) a la mezcla de reacción y la mezcla se lavó con agua (20 ml x 2) y salmuera saturada (20 ml x 2), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución para obtener el compuesto 50-11.
1H RMN: (400 MHz, DMSO) 58,51 (s, 1H), 8,41 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,43 (s, 2H), 4,99 (s, 2H), 3,81-3,50 (m, 5H), 1,38 (d, J = 5,4 Hz, 6H).
MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 447; valor medido: 447.
Ejemplo 51
Figure imgf000076_0001
Etapa 1
El compuesto 51-1 (1,2 g, 5,52 mmoles) se disolvió en N,N-dimetilformamida (20,0 ml) y se añadieron 1-hidroxibenzotriazol (1,49 g, 11,05 mmoles), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (2,12 g, 11,05 mmoles), trietilamina (1,12 g, 11,05 mmoles) y 51-2 (730,1 mg, 5,52 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 16 horas. Luego, se añadió agua (25 ml) a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar un producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (sílice, cloruro de metileno:metanol = 100 a 10:1) para obtener el compuesto 51 -3.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,87 (brs, 1H), 7,61 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,12 (brs, 1H), 6,73 (bra, 1H), 4,98 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,59-3,55 (m, 1H), 3,31-3,27 (m, 1H), 3,14-3,10 (m, 1H), 2,77­ 2,73 (m, 1H), 2,14-2,10 (m, 1H), 1,53 (s, 9H).
MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 354; valor medido: 354.
Etapa 2
Se disolvió el compuesto 51-3 (1,45 g, 4,38 mmoles) en metanol (2 ml) y se añadió hidrocloruro de metanol (4 M, 10 ml). La reacción se agitó a 25°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró directamente para obtener el compuesto 51-4.
MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 254; valor medido: 254.
Etapa 3
Se disolvió el compuesto 51-4 (0,6 g, 2,59 mmoles) en diclorometano (5 ml) y se añadieron diisopropiletilamina (503 mg, 3,89 mmoles) y 51-5 (609 mg, 2,72 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 16 horas. Luego, se añadió agua (10 ml) a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con diclorometano (15 ml x 3), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar el producto en bruto. El producto en bruto se lavó con acetato de etilo (10 ml), seguido de filtración para obtener el compuesto 51 -6. MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 419; valor medido: 419. Etapa 4
Se disolvió el compuesto 51-6 (100 mg, 0,240 mmoles) en acetonitrilo (2 ml) y se añadieron diisopropiletilamina (77,2 mg, 0,597 mmoles) y cloruro de p-toluensulfonilo (54,7 mg, 0,287 mmoles). La reacción se agitó a 60°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró directamente para dar un producto en bruto y el producto en bruto se lavó con acetato de etilo (8 ml), seguido de filtración para obtener el compuesto 51 -7.
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 58,48 (s, 1H), 8,37-8,32 (m, 2H), 8,12 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,55­ 7,50 (m, 2H), 5,03 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,99-4,93 (m, 1H), 3,67-3,64 (m, 1H), 3,26-3,22 (m, 1H), 2,62-2,55 (m, 2H), 2,11 -2,05 (m, 1H), 1,39 (d, J = 6,0 Hz, 6H).
MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 401; valor medido: 401.
Etapa 5
El compuesto 51-7 (70,0 mg, 0,175 mmoles) se disolvió en N,N-dimetilformamida (5,0 ml) y se añadió hidruro de sodio (14,0 mg, 0,350 mmoles, pureza del 60%) en porciones a 0°C. La reacción se agitó a esta temperatura durante 0,5 horas. Luego, se añadió el Compuesto 51-8 (83,6 mg, 0,350 mmoles) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a 20°C durante 12 horas. Luego, se añadió hidrocloruro de metanol (2,0 ml, 4 M) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó durante 0,5 horas. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida preparativa de alta resolución (sistema de hidrocloruro) para obtener el compuesto 51 -9.
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 58,48 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,54-7,50 (m, 2H), 5,17 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,98-4,92 (m, 1H), 4,88-4,84 (m, 1H), 3,77-3,73 (m, 1H), 3,63-3,49 (m, 3H), 3,28-3,21 (m, 1H), 3,15-3,08 (m, 1H), 3,03-2,97 (m, 1H), 2,74-2,70 (m, 1H), 2,36-2,31 (m , 1H), 1,38 (d, J = 6,0 Hz, 6H).
MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 445; valor medido: 445.
Ejemplo 52
Figure imgf000077_0001
Etapa 1
El compuesto 52-1 (100 mg, 0,259 mmoles) se disolvió en acetonitrilo (6 ml) y se añadieron bromoacetato de metilo (39,6 mg, 0,259 mmoles), carbonato de potasio (107 mg, 0,776 mmoles) y yoduro de sodio (116 mg, 0,776 mmoles). La mezcla se agitó a 90°C durante 16 horas. Luego, se añadió agua (10 ml) a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por TLC (sílice, éter de petróleo:acetato de etilo = 1:1) para obtener el compuesto 52-2.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,43 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,34 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,83-4,77 (m, 1H), 4,44 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,74-3,71 (m, 1H), 3,67-3,62 (m, 1H), 3,58-3,51 (m, 1H), 3,28-3,23 (m, 2H), 3,10-3,05 (m, 1H), 2,89 -2,83 (m, 1H), 2,28-2,20 (m, 1H), 1,78-1,70 (m, 1H), 1,49 (d, J = 6,0 Hz, 6H).
MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 459; valor medido: 459.
Etapa 2
Se disolvió el compuesto 52-2 (100 mg, 0,218 mmoles) en tetrahidrofurano (8 ml) y agua (2 ml) y se añadió hidróxido de litio (36,6 mg, 0,872 mmoles). La mezcla se agitó a 25°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró a baja presión. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida preparativa de alta resolución (sistema de hidrocloruro) para obtener el compuesto 52-3.
1H RMN (400 MHz, METANOL<U) 58,46 (s, 2H), 8,43 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,38 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,00-4,97 (m, 1H), 4,41-4,37 (m, 1H), 4,14-4,10 (m, 1H), 3,82-3,75 (m, 1H), 3,63-3,57 (m, 1H), 3,51-3,50 (m, 2H), 3,40-3,39 (m, 1H), 2,62-2,53 (m, 1H), 2,13­ 2,09 (m, 1H), 1,48 (d, J = 6,0 Hz, 6H).
MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 445; valor medido: 445.
Ejemplo 53
Figure imgf000078_0001
Etapa 1
Se disolvió el compuesto 53-1 (30,0 g, 0,078 mmoles) en etilenglicol-dimetiléter (5 ml) y se añadieron el compuesto 53-2 (10,0 mg, 0,078 mmoles) y titanato de tetraisopropilo (44,1 mg, 0,155 mmoles) a 50°C. La reacción se agitó durante 1 hora. Luego, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (32,9 mg, 0,155 mmoles) y la mezcla se agitó a 80°C durante 12 horas. Luego, se añadió agua (5 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (8 ml x 3). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener el compuesto 53-3 en bruto.
MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 499; valor medido: 499.
Etapa 2
[El compuesto 53-3 (38,0 mg, 0,076 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (4 ml) y agua (1 ml) y se añadió hidróxido de litio (12,8 mg, 0,305 mmoles). La mezcla se agitó a 60°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró a baja presión. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida preparativa de alta resolución (sistema de hidrocloruro) para obtener el compuesto 53-4.
1H RMN (400 MHz, METANOL<U) 58,48-8,43 (m, 2H), 8,29 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,46 (d , J = 8,8 Hz, 1H), 5,12 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,01-4,98 (m, 1H), 3,94-3,87 (m, 1H), 3,74 -3,67 (m, 1H), 3,54-3,51 (m, 1H), 3,42-3,35 (m, 2H), 3,29-3,27 (m, 1H), 2,93-2,82 (m, 2H), 2,69-2,67 (m, 1H), 2,56-2,47 (m, 2H), 2,42-2,35 (m, 1H), 1,99-1,91 (m, 1H), 1,48 (d, J = 6,0 Hz, 6H).
MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 485; valor medido: 485.
Ejemplo 54
Figure imgf000079_0001
Etapa 1
Se disolvió el compuesto 54-1 (300 mg, 1,32 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml) y se añadieron N,N-diciclohexilmetilamina (387 mg, 1,98 mmoles) y cloruro de 2- (trimetilsilil)etoximetilo (264,57 mg, 1,59 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 16 horas. Luego, se añadió agua (10 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 3). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (sílice, éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1) para obtener el compuesto 54-2.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 55,46 (s, 2H), 3,68 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 0,93 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 0,01 (s, 9H).
Etapa 2
El compuesto 54-3 (50 mg, 0,109 mmoles) se disolvió en N,N-dimetilformamida (5,0 ml) y se añadieron el compuesto 54-2 (46,8 mg, 0,131 mmoles), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (8,0 mg, 0,011 mmoles) y carbonato de cesio (107 mg, 0,328 mmoles). La solución se cargó con nitrógeno tres veces. La mezcla se agitó a 100°C durante 16 horas. Luego, la mezcla de reacción se vertió en agua (8 mL) y se extrajo con acetato de etilo (5 mL x 3). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada (20 ml x 2), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar el producto en bruto. El residuo se purificó por TLC (sílice, éter de petróleo:acetato de etilo = 1:1) para obtener el compuesto 54-4.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 57,71 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,40 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,37 (s, 2H), 5,23 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,91-3,76 (m, 4H), 3,58-3,50 (m, 2H), 3,19-3,14 (m, 2H), 2,98-2,92 (m, 1H), 2,80-2,73 (m, 1H), 2,42-2,37 (m, 1H), 1,00 -0,95 (m, 2H), 0,94 (s, 9H), 0,11 (s, 3H), 0,10 (s, 3H), 0,03-0,01 (s, 9H).
MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 607 y 609; valor medido: 607 y 609
Etapa 3
El compuesto 54-4 (30,0 mg, 0,049 mmoles) se disolvió en N,N-dimetilformamida (1,0 ml) y se añadieron el compuesto 54-5 (17,0 mg, 0,059 mmoles), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (3,6 mg, 0,005 mmoles) y carbonato de cesio (48,3 mg, 0,148 mmoles). La solución se cargó con nitrógeno tres veces. La mezcla se agitó a 100°C durante 16 horas. Luego, la mezcla de reacción se añadió a agua (8 mL) y se extrajo con acetato de etilo (5 mL x 3). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada (20 ml x 2), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener 54-6.
MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 574; valor medido: 574.
Etapa 4
Se disolvió el compuesto 54-6 (0,028 g, 0,049 mmoles) en dioxano (2 ml) y se añadió ácido clorhídrico/dioxano (2 ml, 4 M). La mezcla se agitó a 60°C durante 10 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida preparativa de alta resolución (sistema de hidrocloruro) para obtener el compuesto 54-7.
1H RMN (400 MHz, METANOL<U) 58,33-8,24 (m, 2H), 7,93 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,39 (d , J = 8,0 Hz, 1H), 5,24 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,94-4,90 (m, 1H), 3,84-3,65 (m, 4H), 3,25 -3,11 (m, 3H), 2,89-2,83 (m, 1H), 2,46-2,42 (m, 1H), 1,44 (d, J = 6,0 Hz, 6H).
MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 444; valor medido: 444.
Ejemplo 55
Figure imgf000080_0001
Etapa 1
El compuesto 55-1 (200 mg, 0,743 mmoles) se disolvió en tolueno anhidro (3 ml) y se añadieron el compuesto 55-2 (153 mg, 1,49 mmoles) y el monohidrato de ácido p-toluensulfónico (28,3 mg, 0,149 mmoles). La mezcla se agitó a 130°C durante 12 horas mientras se separaba el agua mediante un separador de agua. Se añadió agua (10 ml) después de que la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera saturada (10 ml x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por TLC (éter de petróleo/acetato de etilo 3:1, Rf = 0,5) para obtener el compuesto 55-3. MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 336 y 338; valor medido: 336 y 338.
Etapa 2
La reacción se refirió a la Etapa 4 del Ejemplo 1. El residuo se purificó por TLC (éter de petróleo/acetato de etilo 3:1, Rf = 0,5) para obtener el compuesto 55-4.
1H RMN: (400 MHz, CDCla) 57,68 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,21-4,17 (m, 1H), 4,12-4,08 (m, 1H), 3,84-3,82 (m, 1H), 3,48-3,42 (m, 1H), 3,03-2,94 (m, 2H), 2,90-2,87 (m, 1H), 2,41-2,35 (m, 1H) , 1,95-1,93 (m, 1H), 1,09 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 283; valor medido: 283.
Etapa 3
La reacción se refirió a la Etapa 5 del Ejemplo 1. El residuo se purificó por TLC (éter de petróleo/acetato de etilo 0:1, Rf = 0,2) para obtener el compuesto 55-5. MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 316; valor medido: 316.
Etapa 4
La reacción se refirió a la etapa 6 del ejemplo 1. El residuo se purificó por TLC (éter de petróleo/acetato de etilo 1:1, Rf = 0,5) para obtener el compuesto 55-7.
1H RMN: (400 MHz, CDCla) 58,37 (s, 1H), 8,26 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,49-7,42 (m, 2H), 7,06 (d, J = 7,6 Hz , 1H), 4,76-4,72 (m, 1H), 4,18-4,15 (m, 1H), 4,08-4,04 (m, 1H), 3,78-3,77 (m, 1H), 3,53-3,51 (m, 1H), 3,28 -3,24 (m, 1H), 3,01-2,97 (m, 1H), 2,86-2,80 (m, 1H), 2,39-2,32 (m, 1H), 1,96-1,93 (m, 1H), 1,48 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 1,05 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 485; valor medido: 485.
Etapa 5
Se disolvió el compuesto 55-7 (40,0 mg, 0,0823 mmoles) en diclorometano anhidro (2 ml) y se añadió trietilsililhidrógeno (24,0 mg, 0,206 mmoles). Luego, se añadió lentamente gota a gota tetracloruro de titanio (39,2 mg, 0,206 mmoles) a -78°C. La mezcla se agitó a 25°C durante 12 horas en atmósfera de nitrógeno. Luego, se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 ml) a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con diclorometano (10 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera saturada (10 ml x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución para obtener el compuesto 55-8.
1H RMN: (400 MHz, metonal-d4) 58,49-8,44 (m, 2H), 8,19 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,48-7,45 (m, 2H), 5,23 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,95-4,93 (m, 1H), 4,58-4,56 (m, 1H), 4,05-4,03 (m, 1H), 3,81-3,76 (m, 2H), 3,61-3,59 (m, 1H) , 3,21 -3,15 (m, 1H), 2,90-2,83 (m, 1H), 2,53-2,49 (m, 1H), 2,00-1,96 (m, 1H), 1,48 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 0,99 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,69 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
MS-ESI [M+H]+: valor calculado: 487; valor medido: 487.
Ejemplo 56
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000082_0001
Etapa 1
La reacción se refirió a la Etapa 1 del Ejemplo 55. El residuo se purificó por TLC (éter de petróleo/acetato de etilo 3:1, Rf = 0,5) para obtener el compuesto 56-3. Ms -ESI [M+H]+: valor calculado: 308 y 309; valor medido: 308 y 309. Etapa 2
La reacción se refirió a la Etapa 4 del Ejemplo 1. El residuo se purificó por TLC (éter de petróleo/acetato de etilo 3:1, Rf = 0,5) para obtener el compuesto 56-4.
1H RMN: (400 MHz, CDCls) 57,68-7,59 (m, 2H), 7,39 (t, J = 15,6 Hz, 1H), 4,32-4,29 (m, 1H), 4,20-4,16 (m, 1H), 4,00­ 3,97 (m, 1H), 3,42-3,35 (m, 1H), 2,96-2,80 (m, 3H), 2,33-2,26 (m, 1H), 1,44 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
[M+H]+: valor calculado: 255; valor medido: 255.
Etapa 3
La reacción se refirió a la Etapa 5 del Ejemplo 1. El residuo se purificó por TLC (éter de petróleo/acetato de etilo 0:1, Rf = 0,2) para obtener el compuesto 56-5. [M+H]+: valor calculado: 288; valor medido: 288.
Etapa 4
La reacción se refirió a la etapa 6 del ejemplo 1. El residuo se purificó por TLC (éter de petróleo/acetato de etilo 1:1, Rf = 0,5) para obtener el compuesto 56-7.
1H RMN: (400 MHz, CDCla) 58,35 (s, 1H), 8,28-8,19 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,58-7,54 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,74-4,73 (m, 1H), 4,64-4,61 (m, 1H), 4,30-4,28 (m, 1H), 4,23-4,19 (m, 1H), 4,06-4,04 (m, 1H), 3,53-3,51 (m, 1H), 3,26-3,22 (m, 1H), 2,83-2,79 (m, 1H), 2,38-2,31 (m , 1H), 1,48 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,47 (d, J = 6,0 Hz, 6H).
[M+H]+: valor calculado: 457; valor medido: 457.
Etapa 5
La reacción se refirió a la Etapa 5 del Ejemplo 55. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución para obtener el compuesto 56-8.
1H RMN: (400 MHz, metonal-d4) 58,48-8,43 (m, 2H), 8,19 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,50-7,45 (m, 2H), 5,20 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,00-4,95 (m, 1H), 3,97-3,95 (m, 1H), 3,77-3,71 (m, 3H), 3,27-3,25 (m, 1H), 3,23-3,21 (m, 1H) , 2,84-2,77 (m, 1H), 2,45-2,40 (m, 1H), 1,47 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 1,27 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
[M+H]+: valor calculado: 459; valor medido: 459.
Ejemplo experimental 1
Método de prueba:
1. Procesamiento celular
i) Descongelar la cepa de células PathHunter de acuerdo con los procedimientos estándar.
ii) Sembrar la célula en la placa de 384 micropocillos de 20 pL e incubar a 37°C durante un período apropiado. 2. Agonista
i) Para la prueba de agonistas, las células se incubaron con la muestra a analizar para iniciar una reacción;
ii) La solución madre que se va a analizar se ha diluido 5 veces para que sea una solución tampón;
iii) Inyectar la solución diluida 5 veces (5 pL) en las células e incubar a 37°C durante 90-180 minutos. La concentración de disolvente fue del 1%.
3. Detección de señal
i) Añadir 12,5 pL o 15 pL de reactivo de detección PathHunter (50% en volumen) en una porción. Luego, incubar a temperatura ambiente durante 1 hora y generar la señal de detección;
ii) Utilizar el instrumento PerkinElmer Evision TM para leer la placa de micropocillos y proceder con la detección de la señal quimioluminiscente.
4. Análisis de los datos
i) Utilizar el sistema de análisis de datos CBIS para el análisis de la actividad del compuesto.
ii) Fórmula de cálculo:
% actividad = 100% x (RLU promedio demuestras a probar - RLU promedio de disolventes) / (ligando de control máximo promedio - RLU promedio de disolventes)
Los resultados experimentales se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1: Resultados de las pruebas de la actividad agonista del receptor SIP1
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000085_0002
Nota: 100 nM 10 nM ^ "++" <100 nM; "+++" <10 nM
Conclusión: Los compuestos de la presente invención tienen una actividad agonista del receptor S1P1 significativa e inesperada.
Ejemplo experimental 2: Evaluación de la farmacocinética del compuesto
Objetivo de los experimentos: probar la farmacocinética de los compuestos en ratas SD.
Materiales experimentales:
Ratas Sprague Dawley (macho, 200-300 g, 7-9 semanas de edad, Shanghai Slack)
Procedimiento experimental:
Las características farmacocinéticas en roedores de los compuestos después de la inyección intravenosa y la administración oral se probaron mediante el protocolo estándar. En los experimentos, la solución transparente se preparó con los compuestos a probar. A las ratas se les administró una única inyección intravenosa y administración oral. El disolvente para la inyección intravenosa y la administración oral fue una solución acuosa de hidroxipropil pciclodextrina o una solución salina normal con una cierta concentración. Recoger las muestras de sangre en un plazo de 24 horas y centrifugar a 3000 G durante 15 minutos. Separar el sobrenadante para obtener las muestras de plasma. Se añadió un volumen de solución de acetonitrilo que contenía patrón interno 4 veces como la muestra para precipitar la proteína. El sobrenadante se obtuvo después de la centrifugación. Se añadió un volumen igual de agua y luego se centrifugó nuevamente para recoger el sobrenadante. El método LC-MS/MS se utilizó para analizar cuantitativamente la concentración del fármaco en sangre y los parámetros farmacocinéticos como la concentración máxima, el tiempo máximo, la tasa de aclaramiento, el período de vida media, el área bajo la curva de la concentración del fármaco y la fracción de biodisponibilidad. etc. se calcularon.
Resultados experimentales:
Tabla 2: Resultados de las pruebas de farmacocinética
Figure imgf000085_0001
Conclusión: Los compuestos de la presente invención pueden aumentar significativamente los parámetros individuales o parciales de la farmacocinética de la rata en comparación con Ozanimod.

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto representado por la fórmula (II), un estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000087_0001
en el que,
X es independientemente N o CH;
m es 0, 1 o 2;
n es 1 o 2;
D es -C(=O) -, -C(=O)O-, -CH2-;
R1 es alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R;
cada uno de R2 y R3 es H, halógeno, OH, NH2, CN o R4-L-, o está seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R;
R4 es cicloalquilo C3-6, alquilo heterocíclico de 3-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R;
L es -(CRR)1-3-, o -O-(CRR)0-3-;
el anillo A es heteroarilo de 5 miembros;
el anillo B es fenilo o heteroarilo de 5-9 miembros;
R es H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, COOH,
Figure imgf000087_0002
u opcionalmente está seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6 y heteroalquilo C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R';
R' es H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, Me, Et, CF3, CHF2, CH2F, NHCH3, N (CH3)2 ;
"hetera" representa un heteroátomo o un grupo heteroátomo, que se selecciona del grupo que consiste en -C(=O)N(R)-, -N(R)-, -C(=NR)-, -S(=O)2N(R)-, -S(=O)N(R)-, -O-, -S-, =O, =S, -O-N=, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)2-, y -N(R)C(=O)N(R)-;
en cualquiera de los casos anteriores, el número de heteroátomos o grupos heteroátomos se selecciona independientemente entre uno, dos y tres.
2. El compuesto, el estereoisómero del mismo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en el que el compuesto está representado por la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000087_0003
en el que
X es N o CH;
m y n se selecciona independientemente entre uno o dos;
Ri es alquilo C1-6 o heteroalquilo C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R; cada uno de R2 y R3 es H, halógeno, OH, NH2, CN o R4-L-, o se selecciona opcionalmente del grupo que consiste en alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R;
R4 es cicloalquilo C3-6, alquilo heterocíclico de 3-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R;
L es -(CRR)1-3- o -O-(CRR)0-3-;
el anillo A es un heteroarilo de 5 miembros;
el anillo B es fenilo o un heteroarilo de 5-9 miembros;
R es H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2 o COOH, o está seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6 y heteroalquilo C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R';
R' se selecciona del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, Me, Et, CF3, CHF2, CH2F, NHCH3 y N(CH3)2 ;
"hetero" representa un heteroátomo o un grupo de heteroátomos, que se selecciona del grupo que consiste en -C(=O)N(R)-, -N(R)-, -C(=NR)-, -S(=O)2N(R)-, -S(=O)N(R)-, -O-, -S-, =O, =S, -O-N=, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)2- y -N(R)C(=O)N(R)-;
en cualquiera de los casos anteriores, el número de heteroátomos o grupos de heteroátomos se selecciona independientemente entre uno, dos o tres.
3. El compuesto, el estereoisómero del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 2, en el que:
A) R es H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2 o COOH o está seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-3, alcoxilo C1-3, alquiltiol C1-3, alquilamino C1-3, N,N'-di(alquil C1-2)amino, alquil C1-3-S(=O)- y alquil C1-3-S(=O)2-, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R', por ejemplo en el que R se selecciona del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, COOH, Me, Et, CF3,
Figure imgf000088_0001
y/o
B) R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, alquil C1-3-S(=O)2-alquilo C1-3-, alquil C1-3-S(=O)-alquilo C1-3-, y alquil C1-3-NH-C(=O)2-alquilo C1-3-, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R, por ejemplo en el que R1 se selecciona del grupo que consiste en Me,
Figure imgf000088_0002
cada uno de los cuales está sustituido con uno, dos o tres R, por ejemplo en el que R1 se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000089_0001
y/o
C) L es-(CH2)i-3- o -O-(CH2)o-3-, por ejemplo, en el que L se selecciona del grupo que consiste en -CH2-,-CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -O-, -O-CH2-, -O-CH2CH2- y -O-CH2CH2CH2-; y/o
D) R4 se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000089_0005
cada uno de los cuales está sustituido con uno, dos o tres R, por ejemplo en el que R4 es
Figure imgf000089_0002
y/o
E) cada uno de R2 y R3 es H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN o R4-L-, o está seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-3, alcoxilo C1-3, alquiltiol C1-3, alquil C1-3-S(=O)-, alquil C1-3-S(=O)2-, fenilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo e isoxazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R, por ejemplo en los que cada uno de R2 y R3 es H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN o R4-L-, o se selecciona del grupo que consiste en Me, Et,
Figure imgf000089_0003
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R, por ejemplo en el que cada uno de R2 y R3 es H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, Me,
Figure imgf000089_0004
y/o
F) el anillo A se selecciona del grupo que consiste en 1,3,4-oxadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo y tienilo, por ejemplo en el que el anillo A es
Figure imgf000090_0001
y/o
G) el anillo B se selecciona del grupo que consiste en fenilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, imidazo[1,2-a]piridilo, imidazo[1,2-a]pirimidinilo, 4,5,6,7-tetrahidro[5,4-c]piridilo, 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridilo, 4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridilo y 1,2,3-triazolilo, por ejemplo en el que el anillo B es
Figure imgf000090_0002
y/o
H) la unidad de estructura
Figure imgf000090_0003
4. El compuesto, el estereoisómero del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 3C) o 3D), en el que R4-L- es
o
Figure imgf000090_0004
5. El compuesto, el estereoisómero del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 3G), en el que la unidad de estructura
Figure imgf000091_0001
6. El compuesto, el estereoisomero del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en el que
A) R es H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2 COOH o
Figure imgf000091_0002
o está seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-3, alcoxilo C1-3, alquiltiol C1-3, alquilamino C1-3, N,N'-di(alquil C1-2) amino, alquil C1-3-S(=O)- y alquil C1-3-S(=O)2-, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R', por ejemplo en el que R es H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, COOH, Me, Et, CF3,
Figure imgf000091_0003
y/o
B) R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, alquil C1-3-S(=O)2- alquilo C1-3-, alquil C1-3-S(=O)- alquilo C1-3-, alquil C1-3-NH-C(=O)- alquilo C1-3-, y cicloalquilo C3-6, cada uno de los cuales está sustituido con uno, dos o tres R, por ejemplo en el que R1 es Me,
Figure imgf000092_0001
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R, por ejemplo en el que Ri es
Figure imgf000092_0002
C) L es -(CH2)1-3- o -O-(CH2)0-3-, por ejemplo en el que L es -CH2-,-CH2CH2-,-CH2CH2CH2-, -O-, -O-CH2-, -O-CH2CH2-o -O-CH2CH2CH2-; y/o
D) R4 es
Figure imgf000092_0003
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R, por ejemplo, en el que R4 es
Figure imgf000092_0004
y/o
E) cada uno de R2 y R3 es H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN o R4-L-, o está seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-3, alcoxilo C1-3, alquiltiol C1-3, alquil C1-3-S(=O)-, alquil C1-3-S(=O)2-, fenilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo e isoxazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R, por ejemplo en los que cada uno de R2 y R3 es H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN o R4-L-, o está seleccionado del grupo que consiste en Me, Et,
Figure imgf000092_0005
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R, por ejemplo en el que cada uno de R2 y R3 es H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, Me,
Figure imgf000092_0006
y/o
F) el anillo A se selecciona del grupo que consiste en 1,3,4-oxadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo y tienilo, por ejemplo en los que el anillo A es
Figure imgf000093_0001
y/o
G) el anillo B se selecciona del grupo que consiste en fenilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, imidazo[1,2-a]piridilo, imidazo[1,2-a]pirimidinilo, 4,5,6,7-tetrahidro[5,4-c]piridilo, 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridilo, 4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridilo y 1,2,3-triazolilo, por ejemplo, en el que el anillo B es
Figure imgf000093_0002
y/o
H) la unidad de estructura
Figure imgf000093_0003
7. El compuesto, el estereoisómero del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 6C) o 6D), en el que R4-L- es
o
Figure imgf000093_0004
8. El compuesto, el estereoisómero del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 6G), en el que la unidad de estructura
Figure imgf000094_0001
9. El compuesto, el estereoisomero del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000094_0002
en el que R1, R2 y R3 son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones anteriores.
10. El compuesto, el estereoisómero del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 9, que se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000095_0001
en el que Ri , R2 y R3 son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones anteriores.
11. El compuesto, el estereoisómero del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000096_0001
Figure imgf000097_0001
12. El compuesto, el estereoisómero del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 11, que se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000098_0001
Figure imgf000099_0001
Figure imgf000100_0001
Ċ
Figure imgf000101_0001
y
Figure imgf000102_0001
13. El compuesto representado por la fórmula (II), el estereoisómero del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en la reivindicación 1 para el uso en el tratamiento de enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedades autoinmunes, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico o psoriasis.
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