MX2012005562A - Moduladores del receptor de esfingosina 1 fosfato y metodos de sintesis quiral. - Google Patents

Moduladores del receptor de esfingosina 1 fosfato y metodos de sintesis quiral.

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Esther Martinborough
Adam Richard Yeager
Junko Tamiya
Liming Huang
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Manisha Moorjani
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Abstract

Se proporcionan compuestos que modulan de manera selectiva el receptor de esfingosina 1 fosfato incluyendo compuestos que modulan el subtipo 1 del receptor de S1P. Se proporcionan métodos de síntesis quiral de tales compuestos. Se proporcionan usos, métodos de tratamiento o prevención y métodos para preparar composiciones inventivas incluyendo compuestos inventivos en relación con el tratamiento o prevención de enfermedades, condiciones anormales, y trastornos para los cuales la modulación del receptor de esfingosina 1 fosfato se indica médicamente.

Description

MODULADORES DEL RECEPTOR DE ESFINGOSINA 1 FOSFATO Y MÉTODOS DE SÍNTESIS QUIRAL CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona con compuestos que son agonistas del receptor de esfingosina 1-fosfato subtipo 1 , métodos para su síntesis y métodos para su uso terapéutico y/o profiláctico.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El receptor SI P^EDG! es un receptor acoplado a proteínas G (GPCR) y es un miembro de la familia de receptores del gen de diferenciación de células endoteliales (EDG). Los ligandos endógenos para los receptores EDG incluyen los lisofosfolípidos, tal como la esfingosina-1 -fosfato (S1 P). Como todos los GPCRs, la ligación del receptor propaga señales de segundos mensajeros mediante la activación de proteínas G (alfa, beta y gamma).
El desarrollo de agonistas y antagonistas de S*\ P-\ de molécula pequeña ha proporcionado un conocimiento profundo hacia ciertas funciones fisiológicas del sistema de señalización de S1 Pi/receptor de S1 . El agonismo del receptor S1P† perturba el tráfico de linfocitos, al secuestrarlos en los nodulos linfáticos y otros tejidos linfoides secundarios. Esto conduce a una linfopenia rápida y reversible, y probablemente se debe a la ligación del receptor en células endoteliales linfáticas y linfocitos en sí (Rosen et al, Immunol. Rev., 195:160-177, 2003). Una consecuencia clínicamente valiosa del secuestro de linfocitos es su exclusión de los ambientes de inflamación y/o reactividad auto-inmune en tejidos periféricos.
También se ha reportado que el agonismo de S1 Pi promueve la supervivencia de progenitores de oligodendrocitos (Mirón et al, Ann. Neurol., 63:61-71 , 2008). Esta actividad, en conjunto con el secuestro de linfocitos, puede ser útil para tratar padecimientos inflamatorios y autoinmunes del sistema nervioso central.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se dirige a compuestos heterocíclicos adaptados para actuar como agonistas del receptor de S1 P subtipo 1 , S1 Pi; métodos de preparación y métodos de uso, tal como en el tratamiento de una condición anormal mediada por la activación de SI P^ o cuando la activación de S1 Pi se indica médicamente.
Ciertas modalidades de la presente invención comprenden un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula l-R o l-S, o una sal, éster, profármaco, homólogo, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo: X puede ser -NR'R" o -OR'" y Y puede ser -CN, -Cl, -CF3, I, -COOH, -COOR1.
R' puede ser H, alquilo C1-4, n-hidroxi alquilo C^, -S02-R1, o -CO-R1. R" puede ser H, -S02-R3, alquilo opcionalmente sustituido con 1 o más R2, o una porción de anillo opcionalmente sustituido con R4 en donde tal porción de anillo es piperidinilo, ciclohexilo, morfolinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, o fenilo. R'" puede ser H, alquilo Ci_ , o -CO-R1. Alternativamente, R' y R", tomados en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, forman un anillo heterocíclico saturado de 4, 5, o 6 miembros que contiene 0 o 1 heteroátomo adicional, donde tal heteroátomo adicional es O o N, en donde tal heterociclo se sustituye opcionalmente de manera individual o múltiple con sustituyentes independientemente seleccionados de -OH, oxo, -NH2, n-hidroxi-alquilo C1-4, -COOH, -(CH2)m-COOH, -(CH2)m-COOR1, - N(R1R1), y -(CH2)m-CO-N(R5R5).
Cada R1 puede ser independientemente alquilo o H y cada R2 puede ser independientemente H, halo, OH, oxo, =NH, NH2, -COOH, F, -NHR1, -N(R5R5),-S02- R1, -S02- N(R5R5), - N(R1)-S02-R1, -COOR1, -OCO-R1, -CO-N(R5R5), -N(R1)-COR1, alquilo C1.3, alcoxi C1-3, y una porción de anillo opcionalmente sustituido con R4, en donde tal porción de anillo es piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, pirazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, azetidinilo, ciclobutinilo, o fenilo.
Cada R3 puede ser independientemente R2, alquilo ^.4, cicloalquilo C3^, o alquilo C^ opcionalmente sustituido con 1 o más R2; y cada R4 puede ser independientemente halo, OH, -NH2, - NHR1, -N(R1R1), -COOH, -COOR1, -NHCO-R1. Cada R5 puede ser independientemente alquilo C- o H o, alternativamente, dos R5 tomados en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, pueden formar un anillo heterocíclico saturado de 4, 5, o 6 miembros que contiene 0 o 1 heteroátomo adicional, donde • tal heteroátomo adicional es O o N, en donde tal heterociclo ¾e sustituye opcionalmente con -OH, -NH2, - N(R1R1), n-hidroxi alquilo d- , -(CH2)m-COOH, -(CH2)m-COOR1; Cada m es independientemente 0, 1 , 2, o 3.
En ciertas modalidades, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y un excipiente adecuado.
En ciertas modalidades, se proporciona un método de uso de un compuesto inventivo que comprende la preparación de un medicamento.
En ciertas combinaciones, se proporciona una combinación farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y un segundo medicamento. En diversas modalidades, él segundo medicamento se indica médicamente para el tratamiento de esclerosis múltiple, rechazo de trasplantes, síndrome de dificultad respiratoria aguda o síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto.
En ciertas modalidades, se proporciona un método de activación o agonismo de un receptor de esfingosina-1 -fosfato subtipo 1 , que comprende poner en contacto el receptor subtipo 1 con un compuesto de la reivindicación 1. En diversas modalidades, el compuesto de la reivindicación 1 activa o somete a agonismo el receptor de esfingosina-1 -fosfato subtipo 1 a un grado mayor de lo que el compuesto activa o somete a agonismo un receptor de esfingosina-1 -fosfato subtipo 3.
En ciertas modalidades, se proporciona un método de tratamiento de una condición anormal en un paciente para el cual la activación o agonismo de un receptor SI PÍ se indica médicamente. En diversas modalidades, la activación o agonismo selectivo de un receptor SI P^ tal como con respecto a un receptor S1 P3, se indica médicamente. En diversas modalidades, la condición anormal comprende esclerosis múltiple, rechazo de trasplantes, o síndrome de dificultad respiratoria aguda.
En ciertas modalidades, se proporciona un método para la síntesis quiral de ciertos compuestos, incluyendo compuestos de la invención. En ciertas modalidades semejantes, la invención proporciona ciertos compuestos intermediarios asociados con tales métodos de síntesis quiral.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Ciertas modalidades de la presente invención comprenden un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula l-R o l-S, o una sal, éster, profármaco, homólogo, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo: X puede ser -NR'R" o -OR'" y Y puede ser -CN, -Cl, -CF3, I, -COOH, -COOR1. R' puede ser H, alquilo 01-4, n-hidroxi alquilo C^, -S02-R1 , o -CO-R1. R" puede ser H, -S02-R3, alquilo C J( opcionalmente sustituido con 1 o más R2, o una porción de anillo opcionalmente sustituido con R4 en donde tal porción de anillo es piperidinilo, ciclohexilo, morfolinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, o fenilo. R'" puede ser H, alquilo C1-4, o -CO-R1. Alternativamente, R' y R", tomados en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, forman un anillo heterocíclico saturado de 4, 5, o 6 miembros que contiene 0 o 1 heteroátomo adicional, donde tal heteroátomo adicional es O o N, en donde tal heterociclo se sustituye opcionalmente de manera individual o múltiple con sustituyentes independientemente seleccionados de -OH, oxo, -NH2, n-hidroxi-alquilo C1-4, -COOH, -(CH2)m-COOH, -(CH2)m-COOR1, -N(R1R1), y -(CH2)m-CO-N(R5R5).
Cada R1 puede ser independientemente alquilo C1-4 o H y cada R2 puede ser independientemente H, halo, OH, oxo, =NH, NH2, -COOH, F, -NHR1, -N(R5R5),-S02- R1, -S02- N(R5R5), -N(R1)-S02-R1, -COOR1, -OCO-R1, -C0-N(R5R5), -N(R1)-COR1, alquilo d.3, alcoxi d.3, y una porción de anillo opcionalmente sustituido con R4, ß?· donde tal porción de anillo es piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, pirazolilo, tiazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, azetidinilo, ciclobutinilo, o fenilo.
Cada R3 puede ser independientemente R2, alquilo 0 -4, cicloalquilo C3.6, o alquilo d.4 opcionalmente sustituido con 1 o más R2; y cada R4 puede ser independientemente halo, OH, -NH2, -NHR1, -N(R1R1), -COOH, -COOR1, -NHCO-R . Cada R5 puede ser independientemente alquilo o H o, alternativamente, dos R5 tomados en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, pueden formar un anillo heterocíclico saturado de 4, 5, o 6 miembros que contiene 0 o 1 heteroátomo adicional, donde tal heteroátomo adicional es O o N, en donde tal heterociclo se sustituye opcionalmente con -OH, -NH2, - N(R1R1), n-hidroxi alquilo CM, -(CH2)m-COOH, -(CH2)m-COOR1. Cada m es independientemente 0, 1 , 2, o 3.
En ciertas modalidades, los compuestos de la invención tienen la estructura de la Fórmula l-R o una sal, éster, profármaco, homólogo, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. En otras modalidades, los compuestos de la invención tienen la estructura de la Fórmula- l-S o una sal, éster, profármaco, homólogo, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En ciertas modalidades, la invención proporciona compuestos que son sustancialmente puros desde el punto de vista enantiomérico.
En ciertas modalidades, la invención proporciona compuestos que tienen una EC50, como agonistas del receptor tipo silvestre de S1 P subtipo 1 , la cual es por lo menos diez veces más pequeña que la EC50 de tales compuestos como agonistas de un receptor de S1 P mutante subtipo 1 que tiene una sola mutación con respecto al receptor tipo silvestre de S1 P subtipo 1 , de tal modo que el residuo de aminoácido 101 se cambie de asparagina a alanina.
En ciertas modalidades, la invención proporciona compuestos que tienen una EC50, como agonistas del receptor tipo silvestre de S1 P subtipo 1 , la cual es por lo menos veinte veces más pequeña que la EC50 de tales compuestos como agonistas de un receptor de S1 P mutante subtipo 1 que tiene una sola mutación con respecto al receptor tipo silvestre de S1 P subtipo 1 , de tal modo que el residuo de aminoácido 101 se cambie de asparagina a alanina.
En ciertas modalidades, la invención proporciona compuestos que tienen un índice terapéutico de por lo menos 5 cuando se mide en ratas después de 5 o 14 días de dosificación de las ratas con el compuesto, donde el índice terapéutico se calcula como una relación de (i) la dosis más alta de tal compuesto, la cual alcanza menos de o igual a un diez por ciento de incremento en la relación de pulmón a peso corporal terminal a la conclusión de tales 5 o 14 días de dosificación, a (ii) la dosis de tal compuesto que alcanza el 50% de linfopenia en ratas. En ciertas modalidades, tal índice terapéutico es por lo menos 10 y, en ciertas modalidades, el índice terapéutico es por lo menos 20. En ciertas modalidades, el índice terapéutico para un compuesto es por lo menos cinco veces mayor al índice terapéutico para el enantiómero de tal compuesto.
En ciertas modalidades, la invención proporciona compuestos que tienen un índice terapéutico de por lo menos 5 cuando se mide en ratas después de 5 o 14 días de dosificación de las ratas con el compuesto, donde el índice terapéutico se calcula como una relación de (i) la dosis más alta de tal compuesto, la cual alcanza menos de o igual a un diez por ciento de incremento en la relación de pulmón a peso corporal terminal a la conclusión de tales 5 o 14 días de dosificación, a (ii) la dosis de tal compuesto que alcanza el 50% de linfopenia en ratas. En ciertas modalidades, tal índice terapéutico es por lo menos 10 y, en ciertas modalidades, el índice terapéutico es por lo menos 20. En ciertas modalidades, el índice terapéutico para un compuesto es mayor al índice terapéutico para el enantiómero de tal compuesto. En ciertas modalidades, el índice terapéutico para un compuesto es por lo menos el 150% del índice terapéutico para el enantiómero de tal compuesto.
En ciertas modalidades, la invención proporciona compuestos donde Y es Cl, en otras modalidades, la invención proporciona compuestos donde Y es CF3 y, en otras modalidades, la invención proporciona compuestos donde Y es CN. En ciertas modalidades, la invención proporciona compuestos donde Y es I. En ciertas modalidades, la invención proporciona compuestos donde Y es -COOH. En ciertas modalidades, la invención proporciona compuestos donde Y es -COOR1.
En ciertas modalidades, la invención proporciona compuestos donde X es -NR'R", en otras modalidades, la invención proporciona compuestos donde X es -OR"'. En ciertas modalidades, la invención proporciona compuestos donde X es -OR'". En ciertas modalidades, la invención proporciona compuestos donde X es -OH y, en otras modalidades, la invención proporciona compuestos donde X es -OCO-R1.
En ciertas modalidades, la invención proporciona compuestos donde R1 es alquilo C^; en otras modalidades, la invención proporciona compuestos donde R' es H.
En ciertas modalidades, la invención proporciona compuestos donde R' es -COR1; en otras modalidades, la invención proporciona compuestos donde R' es S02-R1 . En ciertas modalidades, la invención proporciona compuestos donde R" es H.
En ciertas modalidades, la invención proporciona compuestos donde R" es -S02-R3; en otras modalidades, la invención proporciona compuestos donde R" es alquilo C1-4, donde el alquilo C1-4 se sustituye opcionalmente con 1 o más sustituyentes definidos por R2. En ciertas modalidades, la invención proporciona compuestos donde R" es -(CRaRb)n-R2, y cada Ra y cada Rb puede ser independientemente cualquiera de H, hidroxilo y metilo, o donde Ra y Rb se unen al mismo carbono, de modo que pueden tomarse en conjunto para formar oxo (es decir, con el carbono al cual se unen forman una porción carbonilo). En ciertas modalidades semejantes, n puede ser 0, 1 , 2, o 3 y, en ciertas modalidades, n es 2. En ciertas modalidades semejantes, R2 puede ser -OH, -NH2, -NHR1 , -N(R5R5), o -COOH.
En ciertas modalidades, la invención proporciona compuestos donde R3 es alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1 o más R2. En ciertas modalidades, la invención proporciona compuestos donde R2 es OH; en otras modalidades, la invención proporciona compuestos donde R2 es alcoxi Ci.3.
En ciertas modalidades, la invención proporciona compuestos donde R3 es (CH2)2-OR1.
En ciertas modalidades, la invención proporciona compuestos donde Y es CN y X es -NH-S02-R3. En ciertas modalidades, la invención proporciona compuestos donde R3 es -C2H5-N((R5R5) o -CH2-CO-N(R5R5). En ciertas modalidades, la invención proporciona compuestos donde Y es CN y X es -NH-CO-N(R5R5).
En ciertas modalidades, X es -NH2 y, en algunas de tales modalidades, Y es CN.
En ciertas modalidades, la invención proporciona uno o más de los compuestos 1-55: ? 10 11 ?? ?? o cualquier sal, tautómero, estereoisómero, solvato, hidrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. En algunas de tales modalidades, la invención proporciona un compuesto seleccionado de los compuestos 8, 13, 29, 33, 37, y 49, o cualquier sal, éster, tautómero, estereoisómero, solvato, hidrato, homólogo, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En ciertas modalidades, se proporciona un compuesto de la invención de la Fórmula I, en donde el compuesto tiene por lo menos un centro quiral y es sustancialmente puro desde el punto de vista enantiomérico.
En otras modalidades, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención de la Fórmula I y un excipiente adecuado.
En otras modalidades, se proporciona una combinación farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y un segundo medicamento. Aún en otras modalidades, se proporciona una combinación farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y un segundo medicamento, en donde el segundo medicamento se indica médicamente para el tratamiento de esclerosis múltiple, rechazo de trasplantes, o síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto.
En ciertas modalidades, se proporciona un método de uso de un compuesto de la invención para la preparación de un medicamento.
En ciertas modalidades, se proporciona un método de activación o agonismo de un receptor de esfingosina-1 -fosfato subtipo 1 , al poner en contacto el receptor subtipo 1 con una cantidad efectiva compuesto de la invención. En modalidades adicionales, se proporciona un método de activación o agonismo de un receptor de esfingosina-1 -fosfato subtipo 1 al poner en contacto el receptor subtipo 1 con una cantidad efectiva de un compuesto de la invención, en donde el compuesto activa o somete a agonismo el receptor de esfingosina-1 -fosfato subtipo 1 en un grado mayor de lo que el compuesto activa o somete a agonismo un receptor de esfingosina-1 -fosfato subtipo 3. En modalidades adicionales, se proporciona un método de activación o agonismo de un receptor de esfingosina-1 -fosfato subtipo 1 al poner en contacto el receptor subtipo 1 con una cantidad efectiva de un compuesto de la invención, en donde el receptor de esfingosina-1 -fosfato subtipo 1 se dispone dentro de un mamífero vivo.
En ciertas modalidades, se proporciona un método para el tratamiento de una condición anormal en un paciente para el cual la activación o agonismo de un receptor de esfingosina-1 -fosfato subtipo 1 se 5 indica médicamente, al administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la invención al paciente a una frecuencia y por una duración suficientes para proporcionar un efecto benéfico al paciente. En modalidades adicionales, se proporciona un método para el tratamiento de una condición anormal en un paciente para el cual la activación o agonismo de un receptor de esfingosina-1 -fosfato subtipo 1 se indica médicamente, al administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la invención al paciente a una frecuencia y por una duración suficientes para proporcionar un efecto benéfico al paciente, en donde la activación o agonismo selectivos de un receptor de S1 P subtipo 1 , con respecto a otros subtipos del receptor de S1 P, se indica médicamente. Todavía en modalidades adicionales, se proporciona un método para el tratamiento de una condición anormal en un paciente para el cual la activación o agonismo de un receptor de esfingosina-1 -fosfato subtipo 1 se indica médicamente, al administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la invención al paciente a una frecuencia y por una duración suficientes para proporcionar un efecto benéfico al paciente, en donde la condición anormal comprende rechazo de órganos o tejidos trasplantados;' enfermedades injerto versus huésped originadas por el trasplante; síndromes autoinmunes incluyendo artritis reumatoide; síndrome de dificultad respiratoria aguda; síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto; influenza; cáncer; eritema sistémico; tiroiditis de Hashimoto; tiroiditis linfocítica; esclerosis múltiple; miastenia grave; diabetes tipo I y II; uveítis; uveítis posterior; uveítis asociada con enfermedad de Behcet; síndrome de uveomeningitis; encefalomielitis alérgica; vasculopatía crónica por aloinjertos; enfermedades autoinmunes post-infecciosas incluyendo fiebre reumática y glomérulonefritis post-infecciosa; enfermedades inflamatorias e hiperproliferativas de la piel; manifestaciones cutáneas de trastornos mediados inmunitariamente; psoriasis; dermatitis atópica; osteomielitis; dermatitis por contacto; dermatitis eczematosa; dermatitis seborreica; liquen plano; pénfigo; penfigoide ampolloso; epidermólisis ampollosa; urticaria; angioedema; vasculitis; eritema; eosinofilia cutánea; acné; alopecia areata; queratoconjuntivitis; conjuntivitis vernal; queratitis; queratitis herpética; distrofia epithelialis corneae; leucoma córneo; pénfigo ocular; úlcera de Mooren; queratitis ulcerativa; escleritis; oftalmopatía de Graves; síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada; sarcoidosis; alergias al polen; enfermedad obstructiva reversible de vías respiratorias; asma bronquial; asma alérgico; asma intrínseco; asma extrínseco; asma por polvo; asma crónico o arraigado; asma tardío e hiper-reacción de vías respiratorias; bronquitis; úlceras gástricas; enfermedades intestinales isquémicas; enfermedades intestinales inflamatorias; enterocolitis necrosante; lesiones intestinales asociadas con quemaduras; enfermedades celiacas; proctitis; gastroenteritis eosinofílica; mastocitosis; enfermedad de Crohn; colitis ulcerativa; daño vascular ocasionado por enfermedades isquémicas y trombosis; ateroesclerosis; corazón graso; miocarditis; Infarto cardiaco; arteriesclerosis; síndrome de aortitis; caquexia debida a enfermedad viral; trombosis vascular; migraña; rinitis; eczema; nefritis intersticial; nefropatía Inducida por IgA; síndrome de Goodpasture; síndrome hemolítico-urémico; nefropatía diabética; gloméruloesclerosis; glomérulonefritis; miositis múltiple; síndrome de Guillain-Barre; enfermedad de Meniere; polineuritis; neuritis múltiple; mononeuritis; radiculopatía; hipertiroidismo; enfermedad de Basedow; tirotoxicosis; aplasia eritroide pura; anemia aplásica; anemia hipoplásica; púrpura trombocitopénica idiopática; anemia hemolítica autoinmune; agranulocitosis; anemia perniciosa; anemia megaloblástica; aneritroplasia; osteoporosis; sarcoidosis; pulmón fibroide; neumonía intersticial idiopática; dermatomiositis; leucoderma vulgar; ictiosis vulgar; sensibilidad fotoalérgica; linfoma cutáneo de células T; poliarteritis nodosa; corea de Huntington; corea de Sydenham; rrriocardosis; esclerodermia; granuloma de Wegener; síndrome' de Sjogren; adiposis; fascitis eosinofílica; lesiones gingivales, periodontio, osificación alveolar, sustancia ósea dentaria; alopecia andrógena o alopecia senil; distrofia muscular; pioderma; síndrome de Sezary; insuficiencia adrenal crónica; enfermedad de Addison; lesión por isquemia-reperfusión de órganos que se presenta con la conservación; choque endotóxico; colitis pseudomembranosa; colitis ocasionada por fármacos o radiación; insuficiencia renal aguda isquémica; insuficiencia renal crónica; cáncer pulmonar; malignidad de origen linfoide; leucemias linfocíticas agudas o crónicas; linfoma; psoriasis; lesión pulmonar inflamatoria, enfisema pulmonar; catarata; siderosis; retinitis pigmentosa; degeneración macular senil; cicatrización vitrea; enfermedad ocular inflamatoria; quemadura alcalina córnea; eritema por dermatitis; dermatitis ampollosa; dermatitis del cemento; gingivitis; periodontitis; septicemia; pancreatitis; carcinogénesis; metástasis de carcinoma; hipobaropatía; hepatitis autoinmune; cirrosis biliar primaria; colangitis esclerosante; resección hepática parcial; necrosis hepática aguda; cirrosis; cirrosis alcohólica; insuficiencia hepática; insuficiencia hepática fulminante; insuficiencia hepática tardía-inicial; insuficiencia hepática "aguda en crónica". Todavía en modalidades adicionales, la condición anormal es una o más de rechazo de órganos o tejidos trasplantados; enfermedades injerto versus huésped originadas por el trasplante; síndromes autoinmunes incluyendo artritis reumatoide, esclerosis múltiple, miastenia grave; alergias por polen; diabétes tipo I; prevención de psoriasis; enfermedad de Crohn; colitis ulcerativa, síndrome de dificultad respiratoria aguda; síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto; influenza; enfermedades autoinmunes post-infecciosas incluyendo fiebre reumática y glomérulonefritis post-infecciosa; y metástasis de carcinoma. Todavía en modalidades adicionales, la condición anormal es una de influenza, colitis ulcerativa, esclerosis múltiple, rechazo de trasplantes, síndrome de dificultad respiratoria aguda o síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto.
En ciertas modalidades, se proporcionan métodos para el uso de un compuesto de la invención para la preparación de un medicamento adaptado para el tratamiento de un trastorno o una condición anormal, en donde la activación o inhibición de un receptor de esfingosina-1 -fosfato subtipo 1 se indica médicamente.
En ciertas modalidades, la invención proporciona un método para la síntesis quiral de un compuesto que comprende una porción tetrahidronaftaleno que tiene un carbono quiral en el anillo saturado de seis miembros de la porción tetrahidronaftaleno, donde el compuesto se enriquece desde el punto de vista enantiomérico con respecto al carbono quiral. En modalidades semejantes, el método de la invención proporciona las etapas de (i) proporcionar un compuesto que comprende una porción tetrahidronaftaleno donde el carbono de anillo del anillo saturado de seis miembros de la porción tetrahidronaftaleno donde la sustitución quiral se desea es oxo sustituido en tal carbono; y (i¡) hacer reaccionar tal compuesto con un reactivo quiral para formar un centro quiral en el carbono de la porción tetrahidronaftaleno previamente unido al grupo oxo. En ciertas modalidades semejantes, el reactivo quiral es RuCI(p-cimeno)[( ,R)-Ts-DPEN] o RuCI(p-cimeno)[(S,S)-Ts-DPEN].
En ciertas modalidades, el compuesto que comprende una porción tetrahidronaftaleno, proporcionado en la etapa (i), se pone en contacto con el reactivo quiral para formar en la etapa (ii) un intermediario de la Fórmula Vl-R o Vl-S: en donde Z es -CN, -Cl, o -CF3. En ciertas modalidades semejantes Z es -CN.
En ciertas modalidades la invención proporciona el método que comprende la etapa de invertir la configuración quiral del carbono quiral en el anillo saturado de seis miembros de la porción tetrahidronaftaleno que se unió previamente al grupo oxo al tratar el intermediario de la Fórmula Vl-R o Vl-S con difenilfosforil azida (DPPA) para formar un azido tetrahidronaftaleno de la Fórmula Vll-S o Vll-R: donde el sustituyente azido en el anillo saturado de seis miembros de la porción tetrahidronaftaleno reemplaza el sustituyente hidroxi de la Fórmula Vl-R o Vl-S y el carbono quiral resultante que se une al sustituyente azido tiene una configuración quiral inversa del carbono quiral cuando se unió previamente al sustituyente hidroxi.
En ciertas modalidades la invención proporciona el método donde Z es -CN y el método además comprende las etapas adicionales de (a) formar un 1 ,2,4-oxadiazol sustituido en la porción tetrahidronaftaleno al (a) hacer reaccionar el intermediario de Vll-R o Vll-S con un agente protector y entonces hacer reaccionar la forma protegida resultante del intermediario de Vll-R o Vll-S con una hidroxilamina o un clorhidrato de hidroxilamina para formar una hidroxiamidina en el carbono de fenilo al cual Z se había unido, el compuesto resultante de tal reacción tiene la Fórmula Vlll-R o Vlll-S: (b) poner en contacto el intermediario de la Fórmula Vlll-R o Vlll-S con ácido benzoico sustituido y un reactivo de acoplamiento para formar un compuesto de la Fórmula IX-R o Xl-S: donde X es como se define anteriormente o en ciertas modalidades OH, N3l NH-PG, NH2 o NR'R"; PG puede ser un grupo protector;. R' puede ser H, alquilo C- , n-hidroxi alquilo Ci_4, -S02-R1, o -CO-R1; R" puede ser H, -S02-R3, alquilo ClJt opcionalmente sustituido con 1 o más R2, o una porción de anillo opcionalmente sustituido con R4 en donde tal porción de anillo es piperidinilo, ciclohexilo, morfolinilo, tiazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, imidazolilo, o fenilo; Ra es alquilo inferior y R1, R2, R3, y R4 son como se define anteriormente. En ciertas modalidades semejantes los compuestos de la Fórmula IX-R o IX-S tienen las estructuras siguientes: En ciertas modalidades semejantes, el reactivo de acoplamiento puede ser una mezcla que comprende hidroxibenzotriazol (HOBt) y 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (EDC).
Grupos protectores pueden volver inerte la funcionalidad química para condiciones específicas de reacción, y pueden anexarse a y removerse de tal funcionalidad en una molécula sin dañar sustancialmente el resto de la molécula. Los profesionales en la técnica deben estar familiarizados con los grupos protectores adecuados para su uso en los métodos de síntesis de la invención. Véase, por ejemplo, Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed., John Wiley & Sons, New York, 1991.
En ciertas modalidades la invención proporciona el método donde el compuesto proporcionado en la etapa (i) es En ciertas modalidades la invención proporciona el método donde el compuesto resultante que comprende una porción tetrahidronaftaleno que tiene un carbono quiral en el anillo saturado de seis miembros de la porción tetrahidronaftaleno se enriquece desde el punto de vista enantiomérico por lo menos 90%. En ciertas modalidades semejantes el compuesto resultante se enriquece desde el punto de vista enantiomérico por lo menos 95%. En ciertas modalidades semejantes el compuesto resultante se enriquece desde el punto de vista enantiomérico por lo menos 98%. En ciertas modalidades semejantes el compuesto resultante se enriquece desde el punto de vista enantiomérico por lo menos 99%.
En algunas de tales modalidades, la invención proporciona un método para la síntesis quiral de un compuesto quiral, que comprende una porción tetrahidronaftaleno que tiene un carbono quiral en el anillo saturado de seis miembros de la porción tetrahidronaftaleno, o un compuesto quiral que comprende una porción oxadiazol-tetrahidronaftaleno que tiene un carbono quiral en el anillo saturado de seis miembros de la porción tetrahidronaftaleno, donde el compuesto quiral tiene una enriquecimiento enantiomérico de por lo menos 75%, 85%, 90%, 95%, 98%, o 99%.
En algunas de tales modalidades, la invención proporciona un método para la síntesis de un compuesto quiral de la invención, que tiene un enriquecimiento enantiomérico de por lo menos 75%, 85%, 90%, 95%, 98%, o 99%.
En ciertas modalidades, la invención proporciona compuestos que pueden ser intermediarios en los métodos descritos en este documento para las síntesis quirales. En ciertas modalidades semejantes, la invención proporciona uno o más de los siguientes compuestos intermediarios: En ciertas modalidades semejantes, la invención proporciona un método para la síntesis de un compuesto que comprende una porción tetrahidronaftaleno que tiene un carbono quiral en el anillo saturado de seis miembros de la porción tetrahidronaftaleno donde el compuesto se enriquece desde el punto de vista enantiomérico con respecto a tal carbono quiral, y el método comprende una etapa de proporcionar uno de tales compuestos intermediarios.
En ciertas modalidades, se proporciona un método para la síntesis de un compuesto que comprende una porción tetrahidronaftaleno que tiene un carbono quiral en el anillo saturado de seis miembros de la porción tetrahidronaftaleno, donde el compuesto se enriquece desde el punto de vista enantiomérico con respecto al carbono quiral. En ciertas modalidades, se proporciona un método que comprende una etapa de proporcionar un compuesto de las estructuras descritas en este documento.
En ciertas modalidades, la invención proporciona un método para la síntesis de un compuesto de la Fórmula IX-R o Xl-S: en donde X es como se define en este documento, y el método comprende una etapa de proporcionar uno de los compuestos intermediarios descritos anteriormente. En ciertas modalidades semejantes la invención proporciona un método para la síntesis de un compuesto de la invención.
En ciertas modalidades, la invención proporciona un método para la síntesis quiral de la estructura de la Fórmula IX-R o IX-S, o una sal, éster, profármaco, homólogo, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma: donde X se define como antes y donde el compuesto se enriquece desde el punto de vista enantiomérico con respecto al carbono quiral. En modalidades semejantes, el método de la invención proporciona las etapas de (i) proporcionar el compuesto (ii) hacer reaccionar tal compuesto con un reactivo quiral RuCI(p-cimeno)[(R,R)-Ts-DPEN] o RuCI(p-cimeno)[(S,S)-Ts-DPEN]; y (iii) formar un centro quiral en el carbono de la porción tetrahidronaftaleno previamente unido al grupo oxo.
Etapas adicionales para la preparación de tales compuestos pueden adaptarse a partir de los métodos de síntesis dados a conocer en este documento, incluyendo recristalización y otros procesos para purificación.
Como se utiliza en la especificación y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una" y "el/la/los/las" incluyen referentes plurales, a menos que el contexto lo dicte claramente de otra manera.
Como se utiliza en este documento, "individuo" (como en el sujeto del tratamiento) significa tanto mamíferos como no mamíferos. Los mamíferos incluyen, por ejemplo, humanos; primates no humanos, por ejemplo, simios y monos; ganado; caballos; ovejas; y cabras. Los no mamíferos incluyen, por ejemplo, peces y aves.
El término "SI PÍ", como se utiliza en este documento, se refiere al subtipo 1 de un receptor de esfingosina-1 -fosfato, mientras otros subtipos del receptor de esfingosina-1 -fosfato se refieren de manera correspondiente, por ejemplo, el receptor de esfingosina-1 -fosfato subtipo 3 se refiere como "S1 P3".
Un "receptor", como se sabe bien en la técnica, es una entidad biomolecular que usualmente comprende una proteína que se une específicamente a una clase estructural de ligandos o a un solo ligando nativo en un organismo vivo, cuya unión ocasiona que el receptor transduzca la señal de unión a otro tipo de acción biológica, tal como dar a una célula la señal de que ha ocurrido un evento de unión, lo cual ocasiona que la célula altere su función de alguna manera. Un ejemplo de transducción es la unión de receptores de un ligando que ocasiona la alteración de la actividad de una "proteína G" en el citoplasma de una célula viva. Cualquier molécula, presente en la naturaleza o no, que se une a un receptor y lo activa para la transducción de señales, se refiere como un "agonista" o "activador". Cualquier molécula, presente en la naturaleza o no, que se une a un receptor, pero no ocasiona que ocurra transducción de señales, y que puede bloquear la unión de un agonista y su consecuente transducción de señales, se refiere como "antagonista".
Un "compuesto de S1 P o "agonista de S1 P o "activador de S1 P o "inhibidor de S1 P," o "antagonista de SI P ', como los términos se utilizan en este documento, se refieren a compuestos que interactúan en cierta forma con el receptor de S1 P subtipo 1 . Un "compuesto de S'\ Pi" de la invención puede ser selectivo para su acción sobre el subtipo 1 de la familia de receptores de S1 P; por ejemplo, un compuesto de la invención puede actuar a una concentración menor sobre el subtipo 1 de la familia de receptores de S1 P que sobre otros subtipos de la familia de receptores de S1 P; más específicamente, un "compuesto de S1 PV de la invención puede actuar de manera selectiva sobre los receptores de subtipo 1 en comparación con su acción sobre el subtipo 3, o receptores "S1 P3".
En ciertas modalidades, los compuestos de la invención son agonistas ortostáticos. En ciertas modalidades semejantes, los compuestos de la invención son agonistas alostéricos. Los agonistas de receptores pueden clasificarse ya sea como ortostéricos o alostéricos. Un agonista ortostérico se une a un sitio en el receptor que se superpone de manera significativa con la unión del ligando natural y copia las interacciones clave del ligando natural con el receptor. Un agonista ortostérico activará el receptor por un mecanismo molecular similar a aquel del ligando natural, será competitivo para el ligando natural, y se antagonizará de manera competitiva por agentes farmacológicos que son antagonistas competitivos para el ligando natural. Un agonista alostérico se une a un sitio en el receptor que realiza ciertas interacciones significativas que no se superponen, en parte o por completo, con el ligando natural. Los agonistas alostéricos son verdaderos agonistas y no potenciadores alostéricos. En consecuencia, activan solos la señalización de receptores y sin el requerimiento de una concentración sub-máxima del ligando natural. Los agonistas alostéricos pueden identificarse cuando un antagonista, conocido como competitivo para el ligando ortostérico, muestra un antagonismo no competitivo. El sitio del agonista alostérico también puede mapearse por mutagénesis de receptores. La introducción de mutaciones en un solo punto en los receptores que retienen la activación del receptor por el agonista alostérico, aunque disminuyen o eliminan la señalización inducida por el agonista ortostérico, o viceversa, proporcionan una evidencia formal de las diferencias en las interacciones de unión. Los agonistas ortostéricos pueden desestabilizar la estructura y conformación del GPCR, mientras los agonistas alostéricos pueden ya sea estabilizar o desestabilizar la estructura y conformación del GPCR. Los agonistas alostéricos, en virtud de sus diferentes interacciones con el receptor, pueden ser farmacéuticamente útiles dado que el sitio alostérico puede conferir oportunidades adicionales para la potencia y selectividad del agonista dentro de una familia relacionada de subtipos de receptores que comparten un ligando ortostérico similar. Además, el sitio alostérico puede requerir propiedades físicas y químicas muy diferentes de un agonista, en comparación con el ligando ortostérico. Estas propiedades químico-físicas, que incluyen hidrofobicidad, aromaticidad, distribución de cargas y solubilidad, también pueden proporcionar ventajas en la generación de agonistas de diversa farmacocinética, biodisponibilidad oral, perfiles de distribución y metabolismo, que facilitan el desarrollo de sustancias farmacéuticas efectivas.
"Sustancialmente", como el término se utiliza en este documento, significa completamente o casi completamente; por ejemplo, una composición que es "sustancialmente libre" de un componente tiene ya sea nada del componente, o contiene tal cantidad traza que cualquier propiedad funcional relevante de la composición no se afecta por la presencia de la cantidad traza, o un compuesto es "sustancialmente puro" si hay solamente trazas insignificantes de impurezas presentes.
Sustancialmente puro desde el punto de vista enantiomérico significa un nivel de enriquecimiento enantiomérico de un enantiómero con respecto al otro enantiómero de por lo menos 90%, 95%, 98%, 99%, 99.5% o 99.9%.
"Tratar" o "tratamiento", dentro del significado en este documento, se refiere a un alivio de los síntomas asociados con un trastorno o enfermedad, o la inhibición de progresión o empeoramiento posterior de esos síntomas, o la prevención o profilaxis de la enfermedad o trastorno.
La expresión "cantidad efectiva", cuando se utiliza para describir el uso de un compuesto de la invención para proporcionar terapia a un paciente que adolece de un trastorno o padecimiento anormal mediados por un receptor de esfingosina-1 -fosfato del subtipo 1 , se refiere a la cantidad de un compuesto de la invención que es efectiva para unirse como agonista o como antagonista de un receptor S1 Pi en los tejidos del individuo, en donde el S1 P! se implica en el trastorno, y en donde tal unión se presenta en un grado suficiente para producir un efecto terapéutico benéfico sobre el paciente. De manera similar, como se utiliza en este documento, una "cantidad efectiva" o una "cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto de la invención, se refiere a una cantidad del compuesto que alivia, por completo o en parte, los síntomas asociados con el trastorno o padecimiento, o detiene o retarda la progresión o empeoramiento posterior de esos síntomas, o previene o proporciona profilaxis para el trastorno o padecimiento. En particular, una "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad efectiva, en dosificaciones y durante períodos necesarios, para lograr el resultado terapéutico deseado al actuar como agonista de la actividad del receptor de esfingosina-1 -fosfato subtipo 1 (S1P,). Una cantidad terapéuticamente efectiva también es una en la cual cualquier efecto tóxico o perjudicial de los compuestos de la invención se supera por los efectos terapéuticamente benéficos. Por ejemplo, en el contexto de tratar una condición anormal mediada por la activación de SI P^ una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista de SI P^ de la invención, es una cantidad suficiente para controlar la condición anormal, para mitigar el progreso de la condición anormal, o para aliviar los síntomas de la condición anormal. Ejemplos de condiciones anormales que pueden tratarse así incluyen esclerosis múltiple, rechazo de trasplantes, síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto.
Enfermedades, trastornos y padecimientos que pueden tratarse por los compuestos de la invención incluyen rechazo de órganos o tejidos trasplantados; enfermedades injerto versus huésped originadas por el trasplante; síndromes autoinmunes incluyendo artritis reumatoide; síndrome de dificultad respiratoria aguda; síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto; influenza; cáncer; eritema sistémico; tiroiditis de Hashimoto; tiroiditis linfocítica; esclerosis múltiple; miastenia grave; diabetes tipo I y II; uveítis; uveítis posterior; uveítis asociada con enfermedad de Behcet; síndrome de uveomeningitis; encefalomielitis alérgica; vasculopatía crónica por aloinjertos; enfermedades autoinmunes post-infecciosas incluyendo fiebre reumática y glomérulonefritis post-infecciosa; enfermedades inflamatorias e hiperproliferativas de la piel; manifestaciones cutáneas de trastornos mediados inmunitariamente; psoriasis; dermatitis atópica; osteomielitis; dermatitis por contacto; dermatitis eczematosa; dermatitis seborreica; liquen plano; pénfigo; penfigoide ampolloso; epidermólisis ampollosa; urticaria; angioedema; vasculitis; eritema; eosinofilia cutánea; acné; alopecia areata; queratoconjuntivitis; conjuntivitis vernal; queratitis; queratitis herpética; distrofia epithelialis corneae; leucoma córneo; pénfigo ocular; úlcera de ooren; queratitis ulcerativa; escleritis; oftalmopatía de Graves; síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada; sarcoidosis; alergias al polen; enfermedad obstructiva reversible de vías respiratorias; asma bronquial; asma alérgico; asma intrínseco; asma extrínseco; asma por polvo; asma crónico o arraigado; asma tardío e hiper-reacción de vías respiratorias; bronquitis; úlceras gástricas; enfermedades intestinales isquémicas; enfermedades intestinales inflamatorias; enterocolitis necrosante; lesiones intestinales asociadas con quemaduras; enfermedades celiacas; proctitis; gastroenteritis eosinofílica; mastocitosis; enfermedad de Crohn; colitis ulcerativa; daño vascular ocasionado por enfermedades isquémicas y trombosis; ateroesclerosis; corazón graso; miocarditis; infarto cardiaco; arteriesclerosis; síndrome de aortitis; caquexia debida a enfermedad viral; trombosis vascular; migraña; rinitis; eczema; nefritis intersticial; nefropatía inducida por IgA; síndrome de Goodpasture; síndrome hemolítico-urémico; nefropatía diabética; gloméruloesclerosis; glomérulonefritis; miositis múltiple; síndrome de Guillain-Barre; enfermedad de Meniere; polineuritis; neuritis múltiple; mononeuritis; radiculopatía; hipertiroidismo; enfermedad de Basedow; tirotoxicosis; aplasia eritroide pura; anemia aplásica; anemia hipoplásica; púrpura trombocitopénica idiopática; anemia hemolítica autoinmune; agranulocitosis; anemia perniciosa; anemia megaloblástica; aneritroplasia; osteoporosis; sarcoidosis; pulmón fibroide; neumonía intersticial idiopática; dermatomiositis; leucoderma vulgar; ictiosis vulgar; sensibilidad fotoalérgica; linfoma cutáneo de células T; poliarteritis nodosa; corea de Huntington; corea de Sydenham; miocardosis; esclerodermia; granuloma de Wegener; síndrome de Sjogren; adiposis; fascitis eosinofílica; lesiones gingivales, periodontio, osificación alveolar, sustancia ósea dentaria; alopecia andrógena o alopecia senil; distrofia muscular; pioderma; síndrome de Sezary; insuficiencia adrenal crónica; enfermedad de Addison; lesión por isquemia-reperfusión de órganos que se presenta con la conservación; choque endotóxico; colitis pseudomembranosa; colitis ocasionada por fármacos o radiación; insuficiencia renal aguda isquémica; insuficiencia renal crónica; cáncer pulmonar; malignidad de origen linfoide; leucemias linfocíticas agudas o crónicas; linfoma; psoriasis; lesión pulmonar inflamatoria, enfisema pulmonar; catarata; siderosis; retinitis pigmentosa; degeneración macular senil; cicatrización vitrea; enfermedad ocular inflamatoria; quemadura alcalina córnea; eritema por dermatitis; dermatitis ampollosa; dermatitis del cemento; gingivitis; periodontitis; septicemia; pancreatitis; carcinogénesis; metástasis de carcinoma; hipobaropatía; hepatitis autoinmune; cirrosis biliar primaria; colangitis esclerosante; resección hepática parcial; necrosis hepática aguda; cirrosis; cirrosis alcohólica; insuficiencia hepática; insuficiencia hepática fulminante; insuficiencia hepática tardía-inicial; insuficiencia hepática "aguda en crónica". Enfermedades y padecimientos particularmente preferidos, los cuales pueden tratarse con los compuestos de la invención, comprenden el grupo que consiste en rechazo de órganos o tejidos trasplantados; enfermedades injerto versus huésped originadas por el trasplante; síndromes autoinmunes incluyendo artritis reumatoide, esclerosis múltiple, miastenia grave; alergias por polen; diabetes tipo I; prevención de psoriasis; enfermedad de Crohn; colitis ulcerativa, síndrome de dificultad respiratoria aguda; síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto; influenza; enfermedades autoinmunes post-infecciosas incluyendo fiebre reumática y glomérulonefritis post-infecciosa; y metástasis de carcinoma.
Adicionalmente, los compuestos de la Fórmula l-R o l-S también son útiles, en combinación con uno o varios agentes inmunodepresores, para el tratamiento de enfermedades, trastornos y padecimientos asociados con una sistema inmune activado y seleccionados de la lista mencionada anteriormente. De acuerdo con una modalidad preferida de la invención, el agente inmunodepresor se selecciona del grupo que comprende o que consiste en ciclosporina, daclizumab, basiliximab, everolimus, tacrolimus (FK506), azatiopireno, leflunomida, 15-desoxiespergualina, u otros fármacos inmunodepresores.
Se pretenden todas las formas quirales, diastereoméricas, racémicas de una estructura, a menos que una forma estereoquímica o isomérica particular se indique específicamente. Los compuestos utilizados en la presente invención pueden incluir isómeros ópticos enriquecidos o resueltos en cualquiera o todos los átomos asimétricos, tal y como son aparentes a partir de las representaciones, en cualquier grado de enriquecimiento. Las mezclas tanto racémicas como diastereoméricas, así como los isómeros ópticos individuales, pueden sintetizarse para que estén sustancialmente libres de sus asociados enantioméricos o diastereoméricos, y estos se encuentran en su totalidad dentro del alcance de ciertas modalidades de la invención.
Los isómeros que resultan de la presencia de un centro quiral comprenden un par de isómeros que no pueden superponerse y que se llaman "enantiómeros". Los enantiómeros individuales de un compuesto puro son ópticamente activos, es decir, son capaces de rotar el plano de luz polarizada. Los enantiómeros individuales se designan de acuerdo con el sistema Cahn-Ingold-Prelog. Una vez que se determina la categoría de prioridades de los cuatro grupos, la molécula se orienta a fin de que el grupo de categoría más baja se dirija lejos del observador. Entonces, si la clasificación descendente de los otros grupos procede en el sentido de las manecillas del reloj, la molécula se designa (R) y si la clasificación descendente de los otros grupos procede en sentido contrario a las manecillas del reloj, la molécula se designa (S). En los ejemplos, la categoría Cahn-Ingold-Prelog es A > B > C > D. El átomo de categoría más baja, D, se orienta lejos del observador. configuración (R) configuración (S) "Isómero óptico aislado" significa un compuesto que se ha purificado sustancialmente a partir del o los isómeros ópticos correspondientes de la misma Fórmula. Preferiblemente, el isómero aislado es por lo menos alrededor de 80%, más preferiblemente por lo menos 90% puro, incluso más preferiblemente por lo menos 98% puro, muy preferiblemente por lo menos alrededor de 99% puro, en peso.
Isomerismo Rotacional Se entiende que, debido a las propiedades químicas (es decir, resonancia que conduce a cierto carácter de doble enlace al enlace C-N) de rotación restringida alrededor de la unión del enlace amida (como se ¡lustra posteriormente), es posible observar especies de rotámeros separados e incluso, bajo ciertas circunstancias, aislar tales especies, como el ejemplo mostrado a continuación. Se entiende además que ciertos elementos estructurales, incluyendo el impedimento estérico o los sustituyentes en el nitrógeno de la amida, pueden potenciar la estabilidad de un rotámero al grado de que un compuesto puede aislarse, y existir indefinidamente, como un solo rotámero estable. La presente invención, por lo tanto, incluye cualquier posible rotámero estable de los compuestos de la invención, los cuales son biológicamente activos, en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o padecimiento para el cual un compuesto de la invención puede ser efectivo, como se describe en este documento.
Regioisomerismo Los compuestos preferidos de la presente invención tienen una disposición espacial particular de sustituyentes en los anillos aromáticos, lo cual se relaciona con la relación de la actividad estructural demostrada por la clase de compuesto. A menudo tal disposición de sustitución se denota por un sistema de numeración; sin embargo, los sistemas de numeración a menudo no son consistentes entre los diferentes sistemas de anillos. En los sistemas aromáticos de seis miembros, las disposiciones espaciales se especifican por la nomenclatura común "para", para sustitución 1 ,4, "meta", para sustitución 1 ,3, y "orto", para sustitución 1 ,2, como se muestra posteriormente. "para" "meta" "orto" Todas las estructuras abarcadas en una reivindicación son "químicamente factibles", por lo cual se quiere hacer referencia a que la estructura representada por cualquier combinación o sub-combinación de sustituyentes opcionales tiene la intención de indicarse por la reivindicación como físicamente capaz de existencia con por lo menos cierta estabilidad, tal y como puede determinarse por las leyes de la química estructural y por la experimentación. Las estructuras que no son químicamente factibles no se encuentran dentro de un conjunto reclamado de compuestos.
En general, "sustituido" se refiere a un grupo orgánica como se define en este documento, en el cual uno o más enlaces a un átomo de hidrógeno contenido en los mismos se reemplazan por uno o más enlaces a un átomo no de hidrógeno, tales como, pero sin limitarse a, un halógeno (es decir, F, Cl, Br, y I); un átomo de oxígeno en grupos tales como grupos hidroxilo, grupos alcoxi, grupos ariloxi, grupos aralquiloxi, grupos oxo(carbonilo), grupos carboxilo incluyendo ácidos carboxílicos, carboxilatos, y ésteres de carboxilatos; un átomo de azufre en grupos tales como grupos tiol, grupos alquil y aril sulfuro, grupos sulfóxido, grupos sulfona, grupos sulfonilo, y grupos sulfonamida; un átomo de nitrógeno en grupos tales como aminas, hidroxilaminas, nitrilos, grupos nitro, N-óxidos, hidrazidas, azidas, y enaminas; y otros heteroátomos en varios otros grupos. Ejemplos no limitantes de sustituyentes que pueden enlazarse a un carbono sustituido (u otro átomo) incluyen F, Cl, Br, I, OR', OC(0)N(R')2, CN, CF3, OCF3, R', O, S, C(O), S(O), metilendioxi, etilendioxi, N(R')2, SR', SOR', S02R', S02N(R')2, S03R', C(0)R', C(0)C(0)R\ 0(0)??20(0)^, C(S)R\ C(0)OR\ OC(0)R\ C(0)N(R')2, ?0(?)?(^)2, C(S)N(R')2, (CH2)o-2NHC(0)R', (??2)?.2?(^)?( )2, N(R')N(R')C(0)R\ N(R')N(R')C(0)OR\ ?(^)?(^)???(^)2, N^SC^R', N(R')S02N(R')2, N(R')C(0)OR\ N(R')C(0)R\ N(R')C(S)R', N(R')C(0)N(R')2, N(R')C(S)N(R')2, N(COR')COR', N(OR')R\ C(=NH)N(R')2, C(0)N(OR')R', o C(=NOR')R' en donde R' puede ser hidrógeno o una porción con base en carbono, y en donde la porción con base en carbono puede en sí además sustituirse.
Los grupos sustituidos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo, así como otros grupos sustituidos, también incluyen grupos en los que uno o más enlaces a un átomo de hidrógeno se reemplazan por uno o más enlaces, incluyendo dobles o triples enlaces, a un átomo de carbono, o a un heteroátomo tal como, pero sin limitarse a, oxígeno en grupos carbonilo (oxo), carboxilo, éster, amida, imida, uretano, y urea; y nitrógeno en ¡minas, hidroxiiminas, oximas, hidrazonas, amidinas, guanidinas, y nitrilos. Los sustituyentes de los grupos sustituidos además pueden sustituirse con grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, y alquinilo, como se define en este documento, los cuales pueden en sí mismos además sustituirse. Por ejemplo, un grupo alquilo CM puede sustituirse con una amida, y la amida puede además sustituirse con otro alquilo C1j , el cual puede además sustituirse.
Los grupos de anillos sustituidos, tales como grupos sustituidos arilo, heterociclilo y heteroarilo, también incluyen anillos y sistemas de anillos fusionados en los cuales un enlace a un átomo de hidrógeno se reemplaza con un enlace a un átomo de carbono. Por lo tanto, los grupos sustituidos arilo, heterociclilo y heteroarilo también pueden sustituirse con grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, y alquinilo, como se define en este documento, los cuales pueden en sí mismos además sustituirse.
El término "heteroátomos", como se utiliza en este documento, se refiere a átomos que no son de carbono y que no son de hidrógeno, capaces de formar enlaces covalentes con el carbono, y no se limita de otra manera. Los heteroátomos típicos son N, O, y S. Cuando se refiere el azufre (S), se entiende que el azufre puede estar en cualquiera de los estados de oxidación en los cuales se encuentra, de esta manera, incluye sulfóxidos (R-S(O)-R') y sulfonas (R-S(0)2-R'), a menos que el estado de oxidación se especifique; de esta manera, el término "sulfona" abarca solamente la forma sulfona del azufre; el término "sulfuro" abarca solamente la forma sulfuro (R-S-R') del azufre. Cuando se utilizan frases tales como "heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, NH, NR' y S," o "[variable] es O, S...", se entiende que abarcan todos los estados de oxidación de sulfuro, sulfóxido y sulfona del azufre.
Los grupos alquilo incluyen grupos alquilo de cadena lineal y ramificados y grupos cicloalquilo que tienen de 1 a alrededor de 20 átomos de carbono (alquilo C1-2o), y típicamente de 1 a 12 carbonos (alquilo C1-12) o, en algunas modalidades, de 1 a8 átomos de carbono (alquilo C-.a) o, en algunas modalidades, de 1 a 4 átomos de carbono (alquilo Ci_4) o, en algunas modalidades, de 1 a 3 átomos de carbono (alquilo C1.3). Ejemplos de grupos alquilo de cadena lineal incluyen, pero no se limitan a, grupos metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, y n-octilo. Ejemplos de grupos alquilo ramificados incluyen, pero no se limitan a, grupos isopropilo, iso-butilo, sec-butilo, t-butilo, neopentilo, isopentilo, y 2,2-dimetilpropilo. Los grupos alquilo sustituidos representativos pueden sustituirse una o más veces con cualquiera de los grupos listados anteriormente, por ejemplo, grupos amino, hidroxi, ciano, carboxi, nitro, tio, alcoxi, y halógeno. El grupo "n-hidroxi alquilo C1 " representa un alquilo C1-4 sustituido con un grupo hidroxi terminal.
Los grupos cicloalquilo son grupos alquilo que forman una estructura de anillo, que puede sustituirse o no sustituirse. Ejemplos de cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo. In some embodiments, the cycloalkyl group has 3 to 8 ring members, whereas in other embodiments the number of ring carbón atoms range from 3 to 5, 3 to 6, or 3 to 7. Cycloalkyl groups further include polycyclic cycloalkyl groups such as, but not limited to, norbornyl, adamantyl, bornyl, camphenyl, isocamphenyl, and carenyl groups, and fused rings such as, but not limited to, decalinyl, and the like. Los grupos cicloalquilo también incluyen anillos que se sustituyen con grupos alquilo de cadena lineal o ramificada, como se define anteriormente. Los grupos cicloalquilo sustituidos representativos pueden ser mono-sustituidos o sustituirse más de una vez, tales como, pero sin limitarse a, grupos ciclohexilo 2,2, 2,3, 2,4 2,5 o 2,6-disustituidos o grupos norbornilo o cicloheptilo mono, di o tri-sustituidos, los cuales pueden sustituirse con, por ejemplo, grupos amino, hidroxi, ciano, carboxi, nitro, tio, alcoxi, y halógeno.
Los términos "carbocíclico" y "carbociclo" denotan una estructura de anillo en donde los átomos del anillo son carbono. In some embodiments, the carbocycle has 3 to 8 ring members, whereas in other embodiments the number of ring carbón atoms is 4, 5, 6, or 7. Unless specifically indicated to the contrary, the carbocyclic ring can be substituted with as many as N substituents wherein N is the size of the carbocyclic ring with for example, amino, hydroxy, cyano, carboxy, nitro, thio, alkoxy, and halogen groups.
Los grupos (cicloalquil)alquilo, también denotados cicloalquilalquilo, son grupos alquilo, como se define anteriormente, en los que un enlace de hidrógeno o carbono del grupo alquilo se reemplaza con un enlace a un grupo cicloalquilo como se define anteriormente.
Los grupos alquenilo incluyen grupos alquilo de de cadena lineal y ramificada y cíclicos, como se define anteriormente, excepto que existe por lo menos un doble enlace entre dos átomos de carbono. De esta manera, los grupos alquenilo tienen de 2 a alrededor de 20 átomos de carbono, y típicamente de 2 a 12 carbonos o, en algunas modalidades, de 2 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, -CH=CH(CH3), -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH(CH3), -C(CH2CH3)=CH2, vinilo, ciclohexenilo, ciclopentenilo, ciclohexadienilo, butadienilo, pentadienilo, y hexadienilo entre otros.
El término "cicloalquenilo", solo o en combinación, denota un grupo alquenilo cíclico, en donde por lo menos un doble enlace se presenta en la estructura de anillo. Los grupos cicloalquenilo incluyen grupos cicloalquilo que tienen por lo menos un doble enlace entre dos átomos de carbono adyacentes. De esta manera, por ejemplo, los grupos cicloalquenilo incluyen, pero no se limitan a, grupos ciclohexenilo, ciclopentenilo, y ciclohexadienilo.
Los grupos (cicloalquenil)alquilo son grupos alquilo, como se define anteriormente, en los que un enlace de hidrógeno o carbono del grupo alquilo se reemplaza con un enlace a un grupo cicloalquenilo como se define anteriormente.
Los grupos alquinilo incluyen grupos alquilo de de cadena lineal y ramificada, excepto que existe por lo menos un triple enlace entre dos átomos de carbono. De esta manera, los grupos alquinilo tienen de 2 a alrededor de 20 átomos de carbono, y típicamente de 2 a 12 carbonos o, en algunas modalidades, de 2 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, -C=CH, -C=C(CH3), -C=C(CH2CH3), -CH2C=CH, -CH2C=C(CH3), y -CH2C=C(CH2CH3), entre otros.
Los grupos arilo son hidrocarburos aromáticos cíclicos que no contienen heteroátomos. De esta manera, los grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, grupos fenilo, azulenilo, heptalenilo, bifenilo, indacenilo, fluorenilo, fenantrenilo, trifenilenilo, pirenilo, naftacenilo, criseniio, bifenilenilo, antracenilo, y naftilo. En algunas modalidades, los grupos arilo contienen 6-14 carbonos en las porciones de anillo de los grupos. La frase "grupos arilo" incluye grupos que contienen anillos fusionados, tales como sistemas de anillos aromáticos-alifáticos fusionados (por ejemplo, indanilo, tetrahidronaftilo, y similares), y también incluye grupos arilo sustituidos que tienen otros grupos, incluyendo, pero sin limitarse a, grupos alquilo, halo, amino, hidroxi, ciano, carboxi, nitro, tio, o alcoxi, enlazados a uno de los átomos de anillo. Los grupos arilo sustituidos representativos pueden ser mono-sustituidos o sustituirse más de una vez, tales como, pero sin limitarse a, grupos fenilo o naftilo 2, 3, 4, 5, o 6-sustituidos, los cuales pueden sustituirse con grupos que incluyen, pero sin limitarse a, aquellos listados anteriormente.
Los grupos aralquilo son grupos alquilo, como se define anteriormente, en los que un enlace de hidrógeno o carbono de un grupo alquilo se reemplaza con un enlace a un grupo arilo como se define anteriormente. Los grupos aralquilo representativos incluyen grupos bencilo y feniletilo, y grupos (cicloalquilaril)alquilo fusionado, tal como 4-etil-indanilo. La porción arilo o la porción alquilo, o ambas, se sustituyen opcionalmente con otros grupos, incluyendo, pero sin limitarse a, grupos alquilo, halo, amino, idroxi, ciano, carboxi, nitro, tio, o alcoxi. Los grupos aralquenilo son grupos alquenilo, como se define anteriormente, en los que un enlace de hidrógeno o carbono de un grupo alquilo se reemplaza con un enlace a un grupo arilo como se define anteriormente.
Los grupos heterociclilo incluyen compuestos de anillos aromáticos y no aromáticos (anillos heterocíclicos) que contienen 3 o más miembros de anillo, de los cuales uno o más es un heteroátomo tal como, pero sin limitarse a, N, O, S, o P. En algunas modalidades, los grupos heterociclilo incluyen 3 a 20 miembros de anillo, mientras que otros grupos semejantes tienen 3 a 15 miembros de anillo. Por lo menos un anillo contiene un heteroátomo, pero todo anillo en un sistema policíclico no necesita contener un heteroátomo. Por ejemplo, un anillo dioxolanilo y un sistema de anillos benzdioxolanilo (sistema de anillos metilendioxifenilo) son grupos heterociclilo dentro del significado en este documento. Un grupo heterociclilo designado como C2-heterociclilo puede ser un anillo de 5 miembros con dos átomos de carbono y tres heteroátomos, un anillo de 6 miembros con dos átomos de carbono y cuatro heteroátomos, y así sucesivamente. Asimismo, un C4-heterociclilo puede ser un anillo de 5 miembros con un heteroátomo, un anillo de 6 miembros con dos heteroátomos, y así sucesivamente. El número de átomos de carbono más el número de heteroátomos suma hasta igual al número total de átomos de anillo. Un anillo heterocíclico saturado se refiere a un anillo heterocíclico que no contiene átomos de carbono insaturados.
La frase "grupo heterociclilo" incluye especies de anillos fusionados, incluyendo aquellos que tienen grupos aromáticos y no aromáticos fusionados. La frase también incluye sistemas de anillos policíclicos que contienen un heteroátomo tal como, pero sin limitarse a, quinuclidilo, y también incluye grupos heterociclilo que tienen sustituyentes, incluyendo, pero sin limitarse a, grupos alquilo, halo, amino, hidroxi, ciano, carboxi, nitro, tio, o alcoxi, enlazados a uno de los miembros de anillo. Un grupo heterociclilo, como se define en este documento, puede ser un grupo heteroarilo o un grupo cíclico parcial o completamente saturado, incluyendo por lo menos un heteroátomo de anillo. Los grupos heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, grupos pirrolidinilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, dioxolanilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirrolilo, pirazolilo, thazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridinilo, tiofenilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, indolilo, dihidroindolilo, azaindolilo, indazolilo, benzimidazolilo, azabenzimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, imidazopiridinilo, isoxazolopiridinilo, tianaftalenilo, purinilo, xantinilo, adeninilo, guaninilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, quinoxalinilo, y quinazolinilo. Los grupos heterociclilo pueden sustituirse. Los grupos heterociclilo sustituidos representativos pueden ser mono-sustituidos o sustituirse más de una vez, incluyendo, pero sin limitarse a, anillos que contienen por lo menos un heteroátomo, los cuales son mono, di, tri, tetra, penta, hexa, sustituidos o sustituidos con más sustituyentes, tales como aquellos listados anteriormente, incluyendo, pero sin limitarse a, grupos alquilo, halo, amino, hidroxi, ciano, carboxi, nitro, tio, y alcoxi.
Los grupos heteroarilo son compuestos de anillos aromáticos que contienen 5 o más miembros de anillo, de los cuales, uno o más es un heteroátomo tal como, pero sin limitarse a, N, O, y S. Un grupo heteroarilo designado como C2-heteroarilo puede ser un anillo de 5 miembros con dos átomos de carbono y tres heteroátomos, un anillo de 6 miembros con dos átomos de carbono y cuatro heteroátomos, y así sucesivamente. Asimismo, un C4-heteroarilo puede ser un anillo de 5 miembros con un heteroátomo, un anillo de 6 miembros con dos heteroátomos, y así sucesivamente. El número de átomos de carbono más el número de heteroátomos suma hasta igual al número total de átomos de anillo. Los grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, grupos tales como grupos pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridinilo, tiofenilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, indolilo, azaindolilo, indazolilo, benzimidazolilo, azabenzimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, ¡midazopiridinilo, isoxazolopiridinilo, tianaftalenilo, purinilo, xantinilo, adeninilo, guaninilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinoxalinilo, y quinazolinilo. Los términos "heteroarilo" y "grupos heteroarilo" incluyen compuestos de anillos fusionados en donde por lo menos un anillo, pero no necesariamente todos los anillos, son aromáticos, incluyendo tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, indolilo y 2,3-dihidro indolilo. El término también incluye grupos heteroarilo que tienen otros grupos enlazados a uno de los miembros de anillo, incluyendo, pero sin limitarse a, grupos alquilo, halo, amino, hidroxi, ciano, carboxi, nitro, tio, o alcoxi. Los grupos heteroarilo sustituidos representativos puede sustituirse una o más veces con grupos tales como aquellos listados anteriormente.
Ejemplos adicionales de grupos arilo y heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, bifenilo, indenilo, naftilo (1-naftilo, 2-náftilo), N-hidroxitetrazolilo, N-hidroxitriazolilo, N-hidroxiimidazolilo, antracenilo (1 -antracenilo, 2-antracenilo, 3-antracenilo), tiofenilo (2-tienilo, 3-tienilo), furilo (2-furilo, 3-furilo), indolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, quinazolinilo, fluorenilo, xantenilo, isoindanilo, benzhidrilo, acridinilo, tiazolilo, pirrolilo (2-pirrolilo), pirazolilo (3-pirazolilo), imidazolilo (1 -imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo), triazolilo (1 ,2,3-triazol-1-ilo, 1 ,2,3-triazol-2-ilo 1 ,2,3-triazol-4-ilo, 1 ,2,4-triazol-3-ilo), oxazolilo (2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo), tiazolilo (2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo), piridilo (2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo), pirimidinilo (2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 6-pirimidinilo), pirazinilo, piridazinilo (3- piridazinilo, 4-piridazinilo, 5-piridazinilo), quinolilo (2-quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 5-quinolilo, 6-quinolilo, 7-quinolilo, 8-quinolilo), isoquinolilo (1-isoquinolilo, 3-isoquinolilo, 4-isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 6-isoquinolilo, 7-isoquinolilo, 8-isoquinolilo), benzo[b]furanilo (2-benzo[b]furanilo, 3-benzo[b]furanilo, 4-benzo[b]furanilo, 5-benzo[b]furanilo, 6-benzo[b]furanilo, 7-benzo[b]furanilo), 2,3-dihidro-benzo[b]furanilo (2-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo), 3-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo), 4-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo), 5-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo), 6-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo), 7-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo), benzo[b]tiofenilo (2-benzo[b]tiofenilo, 3-benzo[b]tiofenilo, 4-benzo[b]tiofenilo, 5-benzo[b]tiofenilo, 6-benzo[b]tiofenilo, 7-benzo[b]tiofenilo), 2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo, (2-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo), 3-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo), 4-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo), 5-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo), 6-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo), 7-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo), indolilo (1-indolilo, 2-indolilo, 3-indolilo, 4-indolilo, 5-indolilo, 6-indolilo, 7-indolilo), indazol (1-indazolilo, 3-indazolilo, 4-indazolilo, 5-indazolilo, 6-indazolilo, 7-indazolilo), bencimidazolilo (1-bencimidazolilo, 2-bencimidazolilo, 4-bencimidazolilo, 5-bencimidazolilo, 6-bencimidazolilo, 7-bencimidazolilo, 8-bencimidazolilo), benzoxazolilo (1-benzoxazolilo, 2-benzoxazolilo), benzotiazolilo (1-benzotiazolilo, 2-benzotiazolilo, 4-benzotiazolilo, 5-benzotiazolilo, 6-benzotiazolilo, 7-benzotiazolilo), carbazolilo (1-carbazolilo, 2-carbazolilo, 3-carbazolilo, 4-carbazolilo), 5H-dibenz[b,f]azepina (5H-dibenz[b,f]azepin-1 -ilo, 5H-dibenz[b,f]azepin-2-ilo, 5H-dibenz[b,f]azepin-3-ilo, 5H-dibenz[b,f]azepin-4-ilo, 5H-dibenz[b,f]azepin-5-ilo), 10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina (10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin-1-ilo, 10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin-2-ilo, 10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin-3-ilo, 10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin-4-ilo, 10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-ilo), y similares.
Los grupos heterociclilalquilo son grupos alquilo, como se define anteriormente, en los que un enlace de hidrógeno o carbono de un grupo alquilo se reemplaza con un enlace a un grupo heterociclilo como se define anteriormente. Los grupos heterociclil alquilo representativos incluyen, pero no se limitan a, furan-2-il metilo, furan-3-il metilo, piridin-2-il metil (a-picolilo), piridin-3-il metil (ß-picolilo), piridin-4-il metil (?-picolilo), tetrahidrofuran-2-il etilo, e indol-2-il propilo. Los grupos heterociclilalquilo pueden sustituirse en la porción heterociclilo, la porción alquilo, o ambas.
Los grupos heteroarilalquilo son grupos alquilo, como se define anteriormente, en los que un enlace de hidrógeno o carbono de un grupo alquilo se reemplaza con un enlace a un grupo heteroarilo como se define anteriormente. Los grupos heteroarilalquilo pueden sustituirse en la porción heteroarilo, la porción alquilo, o ambas.
Por un "sistema de anillos", como el término se utiliza en este documento, se quiere decir una porción que comprende uno, dos, tres o más anillos, los cuales pueden sustituirse con grupos que no son de anillos o con otros sistemas de anillos, o ambos, los cuales pueden ser completamente saturados, parcialmente insaturados, completamente insaturados, o aromáticos y, cuando el sistema de anillos incluye más de un solo anillo, los anillos pueden ser fusionados, de conexión, o espirocíclicos. Por "espirocíclico" se quiere decir la clase de estructuras en donde dos anillos se fusionan en un solo átomo de carbono tetraédrico, como se conoce bien en la técnica.
Un "anillo aromático o parcialmente aromático, monocíclico, bicíclico o policíclico", como el término se utiliza en este documento, se refiere a un sistema de anillos que incluye un anillo insaturado que posee 4n+2 electrones pi, o una forma parcialmente reducida (hidrogenada) de los mismos. El anillo aromático o parcialmente aromático puede incluir anillos fusionados, conectados, o espiro adicionales que no son en sí aromáticos o parcialmente aromáticos. Por ejemplo, el naftaleno y tetrahidronaftaleno son un "anillo aromático o parcialmente aromático, monocíclico, bicíclico o policíclico" dentro del significado en este documento. También, por ejemplo, un benzo-[2.2.2]-biciclooctano también es un "anillo aromático o parcialmente aromático, monocíclico, bicíclico o policíclico" dentro del significado en este documento, que contiene un anillo fenilo fusionado a un sistema bicíclico conectado. Un anillo completamente saturado no tiene dobles enlaces en el mismo, y es carbociclico o heterocíclico, lo que depende de la presencia de heteroátomos dentro del significado en este documento.
El término "alcoxi" se refiere a un átomo de oxígeno conectado a un grupo alquilo, incluyendo un grupo cicloalquilo, como se definen anteriormente. Ejemplos de grupos alcoxi lineales incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, n-propoxi, n-butoxi, n-pentiloxi, n-hexiloxi, y similares. Ejemplos de alcoxi ramificado incluyen, pero no se limitan a, isopropoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, isopentiloxi, ¡sohexiloxi, y similares. Ejemplos de alcoxi cíclico incluyen, pero no se limitan a, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, y similares.
Los términos "ariloxi" y "arilalcoxi" se refieren, respectivamente, a un grupo arilo enlazado a un átomo de oxígeno y un grupo aralquilo enlazado al átomo de oxígeno en la porción alquilo. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, fenoxi, naftiloxi, y benciloxi.
Un grupo "acilo", como el término se utiliza en este documento, se refiere a un grupo que contiene una porción carbonilo en donde el grupo se enlaza mediante el átomo de carbono del carbonilo. El átomo de carbono del carbonilo también se enlaza a otro átomo de carbono, el cual puede ser parte de un grupo alquilo, arilo, aralquil cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o similares. En el caso especial en donde el átomo de carbono del carbonilo se enlaza a un hidrógeno, el grupo es un grupo "formilo", un grupo acilo, como el término se define en este documento. Un grupo acilo puede incluir 0 a alrededor de 12-20 átomos de carbono adicionales enlazados al grupo carbonilo. Un grupo acilo puede incluir dobles o triples enlaces dentro del significado en este documento. Un grupo acriloilo es un ejemplo de un grupo acilo. Un grupo acilo también puede incluir heteroátomos dentro del significado en este documento. Un grupo nicotinoilo (piridil-3-carbonilo) es un ejemplo de un grupo acilo dentro del significado en este documento. Otros ejemplos incluyen grupos acetilo, benzoilo, fenilacetilo, piridilacetilo, cinamoilo, y acriloilo y similares. Cuando el grupo que contiene el átomo de carbono que se enlaza al átomo de carbono del carbonilo contiene un halógeno, el grupo se denomina un grupo "haloacilo". Un ejemplo es un grupo trifluoroacetilo.
El término "amina" incluye aminas primarias, secundarias, y terciarias que tienen, por ejemplo, la fórmula N(grupo)3, en donde cada grupo puede ser independientemente H o no H, tales como alquilo, arilo, y similares. Las amines incluyen, pero no se limitan a, RNH2, por ejemplo, alquilaminas, arilaminas, alquilarilaminas; R2NH en donde cada R se selecciona independientemente, tales como dialquilaminas, diarilaminas, aralquilaminas, heterociclilaminas y similares; y R3N en donde cada R se selecciona independientemente, tales como tnalquilaminas, dialquilarilaminas, alquildiarilaminas, triarilaminas, y similares. El término "amina" también incluye iones amonio, como se utiliza en este documento.
Un grupo "amino" es un sustituyente de la forma -NH2, -NHR, -NR2, -NR3+, en donde cada R se selecciona independientemente, y formas protonadas de cada una. Por consiguiente, cualquier compuesto sustituido con un grupo amino puede visualizarse como una amina.
Un ión "amonio" incluye el ión amonio sin sustituir NH4+ pero, a menos que se especifique de otra manera, también incluye cualquier forma protonada o cuaternizada de las aminas. De esta manera, el clorhidrato de trimetilamonio y cloruro de tetrametilamonio son iones amonio, y aminas, dentro del significado en este documento.
El término "amida" (o "amido") incluye grupos C y N amida, es decir, grupos -C(0)N R'R", y -NR'C(0)R", respectivamente. El R' y R" de la C-amida pueden unirse en conjunto para formar un anillo heterocíclico con el átomo de nitrógeno. Los grupos amida, por lo tanto incluyen, pero no se limitan a, grupos carbamoilo (-C(0)NH2) y grupos formamida (-NHC(O)H). Un grupo "carboxamido" es un grupo de la fórmula C(0)NR2, en donde R puede ser H, alquilo, arilo, etc.
El término "uretano" (o "carbamilo") incluye grupos N y O uretano, es decir, grupos -NRC(0)OR y -OC(0)NR2, respectivamente.
El término "sulfonamida" (o "sulfonamido") incluye grupos S y N sulfonamida, es decir, grupos -S02NR2 y -NRS02R, respectivamente. Los grupos sulfonamida, por lo tanto incluyen, pero no se limitan a, grupos sulfamoilo (-S02NH2).
El término "amidina" o "amidino" incluye grupos de la fórmula -C(NR)NR2. Típicamente, un grupo amidino es -C(NH)NH2.
El término "guanidina" o "guanidino" incluye grupos de la fórmula -NRC(NR)NR2. Típicamente, un grupo guanidino es -NHC(NH)NH2.
"Halo", "halógeno", y "haluro" incluyen flúor, cloro, bromo y yodo.
Los términos "que comprende", "que incluye", "que tiene", "compuesto de", son términos abiertos, como se utiliza en este documento, y no excluyen la existencia de elementos o componentes adicionales. En un elemento de reivindicación, el uso de las formas "que comprende", "que incluye", "que tiene", o "compuesto de" significa que cualquier cosa que el elemento comprenda, tenga, incluya, o componga no es necesariamente el único elemento abarcado por el sujeto de la cláusula que contiene esa palabra.
Una "sal", como se conoce bien en la técnica, incluye un compuesto orgánico tal como un ácido carboxilico, un ácido sulfónico, o una amina, en forma iónica, en combinación con un contraión. Por ejemplo, los ácidos en su forma aniónica pueden formar sales con cationes tales como cationes metálicos, por ejemplo, sodio, potasio, y similares; con sales de amonio tal como NH4+ o los cationes de diversas aminas, incluyendo sales de tetraalquil amonio, tal como tetrametilamonio, y sales de alquil amonio, tales como sales de trometamina, u otros cationes tal como trimetilsulfonio, y similares. Una sal "farmacéuticamente aceptable" o "farmacológicamente aceptable" es una sal formada a partir de un ión que se ha aprobado para su consumo humano y generalmente es no tóxica, tal como una sal cloruro o una sal de sodio. Un "zwitterión" es una sal interna tal como puede formarse en una molécula que tiene por lo menos dos grupos ionizables, uno que forma un anión y el otro un catión, que sirven para equilibrarse entre sí. Por ejemplo, los aminoácidos como la glicina pueden existir en forma zwitteriónica. Un "zwitterión" es una sal dentro del significado en este documento. Los compuestos de la presente invención pueden tomar la forma de sales. El término "sales" abarca sales de adición de ácidos libres o bases libres, que son compuestos de la invención. Las sales pueden ser "sales farmacéuticamente aceptables". El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales que poseen perfiles de toxicidad dentro de un intervalo que ofrece utilidad en aplicaciones farmacéuticas. Las sales farmacéuticamente inaceptables pueden poseer, no obstante, propiedades tales como alta cristalinidad, la cuales tienen utilidad en la práctica de la presente invención, tal como, por ejemplo, utilidad en el proceso de síntesis, purificación o formulación de los compuestos de la invención.
Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables adecuadas pueden prepararse a partir de un ácido inorgánico o a partir de un ácido orgánico. Ejemplos de ácidos inorgánicos incluyen los ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico, y fosfórico. Los ácidos orgánicos apropiados pueden seleccionarse a partir dé clases alifáticas, cicloalifáticas, aromáticas, aralifáticas, heterocíclicas, carboxílicas y sulfónicas de ácidos orgánicos, ejemplos de los cuales incluyen ácido fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, mélico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, 4-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, pantoténico, trifluorometanosulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, p-toluenosulfónico, sulfanílico, ciclohexilaminosulfónico, esteárico, algínico, ß-hidroxibutírico, salicílico, galactárico y galacturónico. Ejemplos de sales de adición de ácidos farmacéuticamente inaceptables incluyen, por ejemplo, percloratos y tetrafluoroboratos.
Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de la invención incluyen, por ejemplo, sales metálicas incluyendo sales de metales alcalinos, metales alcalinotérreos y metales de transición tales como, por ejemplo, sales de calcio, magnesio, potasio, sodio y zinc. Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables también incluyen sales orgánicas elaboradas a partir de aminas básicas tales como, por ejemplo, ?/,/V-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína. Ejemplos de sales de adición de bases farmacéuticamente inaceptables incluyen sales de litio y sales de cianato. Aunque las sales farmacéuticamente inaceptables no son útiles generalmente como medicamentos, tales sales pueden ser útiles, por ejemplo, como intermediarios en la síntesis de compuestos, por ejemplo, en su purificación por recristalización. Todas estas sales pueden prepararse por medios convencionales a partir del compuesto correspondiente al hacer reaccionar, por ejemplo, el ácido o base apropiados con el compuesto. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales de adición de ácidos y/o bases inorgánicas u orgánicas no tóxicas, véase, por ejemplo, Lit et al., Salt Selection for Basic Drugs (1986), Int J. Pharm., 33, 201-217, incorporado para referencia en este documento.
Ejemplos no limitantes de sales potenciales de esta invención incluyen, pero no se limitan a, clorhidrato, citrato, glicolato, fumarato, malato, tartrato, mesilato, esilato, cinamato, isetionato, sulfato, fosfato, difosfato, nitrato, bromhidrato, yodhidrato, succinato, formato, acetato, dicloroacetato, lactato, p-toluenosulfonato, pamitato, pidolato, pamoato, salicilato, 4-aminosalicilato, benzoato, 4-acetamido benzoato, glutamato, aspartato, glicolato, adipato, alginato, ascorbato, besilato, canforato, canforsulfonato, camsilato, caprato, caproato, ciclamato, laurilsulfato, edisilato, gentisato, galactarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, oxoglutarato, hipurato, lactobionato, malonato, maleato, mandalato, napsilato, napadisilato, oxalato, oleato, sebacato, estearato, succinato, tiocianato, undecilenato, y xinafoato.
Un "hidrato" es un compuesto que existe en una composición con moléculas de agua. La composición puede incluir agua en cantidades estequiométricas, tal como un monohidrato o un dihidrato, o puede incluir agua en cantidades aleatorias. Como se utiliza el término en este documento, un "hidrato" se refiere a una forma sólida, es decir, un compuesto en solución acuosa, aunque puede estar hidratado, no es un hidrato como el término se utiliza en este documento.
Un "homólogo" de un compuesto de la invención es un compuesto que tiene uno o más átomos . del compuesto reemplazados por un isótopo de tal átomo. Por ejemplo, los homólogos incluyen compuestos con deuterio en lugar de ciertos átomos de hidrógeno del compuesto, tales como compuestos de la invención en los cuales los grupos metilo de la porción isopropoxi de las Fórmulas l-R y l-S se deuteran completa o parcialmente (por ejemplo, (D3C)2C-0-). Las sustituciones isotópicas que pueden hacerse en la formación de los homólogos de la invención incluyen átomos no radioactivos (estables) tales como deuterio y carbono 13, así como átomos radioactivos (inestables) tales como tritio, carbono 14, yodo 123, yodo 125, etc.
Un "solvato" es una composición similar excepto que un solvente diferente a agua reemplaza el agua. Por ejemplo, el metanol o etanol pueden formar un "alcoholato", el cual nuevamente puede ser estequiométrico o no estequiométrico. Como se utiliza el término en este documento, un "solvato" se refiere a una forma sólida, es decir, un compuesto en solución en un solvente, aunque puede estar solvatado, no es un solvato como el término se utiliza en este documento.
Un "profármaco", como se conoce bien en la técnica, es una sustancia que puede administrarse a un paciente, donde la sustancia se convierte in vivo, por la acción de agentes bioquímicos dentro del cuerpo del paciente, tales como enzimas, al ingrediente farmacéutico activo. Ejemplos de profármacos incluyen ésteres de grupos de ácido carboxílico, que pueden hidrolizarse por esterases endógenas, tal como se encuentran en la corriente sanguínea de humanos y otros mamíferos.
Cualquier compuesto que puede convertirse in vivo al fármaco activo por transformaciones químicas o bioquímicas funciona como profármaco. Los profármacos de los compuestos reclamados se cubren bajo esta invención.
Algunos ejemplos de profármacos dentro del alcance de esta invención incluyen: i. Si el compuesto contiene un grupo hidroxilo, el grupo hidroxilo puede modificarse para formar un éster, carbonato, o carbamato. Los ejemplos incluyen acetato, pivalato, carbonatos de metilo y etilo, y dimetilcarbamato. El éster también puede derivarse a partir de aminoácidos tales como glicina, serina, o lisina. ii. Si el compuesto contiene un grupo amina, el grupo amina puede modificarse para formar una amida. Los ejemplos incluyen acetamida o derivación con aminoácidos tales como glicina, serina, o G lisina. o Ciertos compuestos de la invención y sus sales pueden existir en más de una forma de cristal, y la presente invención incluye cada forma de cristal y mezclas de las mismas. Además, los compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables, tal como agua, para formar hidratos o aductos con alcoholes tales como C^-alcanoles, y similares. Adicionalmente, los compuestos de esta invención pueden aislarse en 0 asociación con moléculas de solventes por cristalización a partir de la evaporación de un solvente apropiado. Tales solventes incluyen, pero no se limitan a, tolueno, tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida, acetonitrilo, acetatos tales como metil acetato, etil acetato, butil acetato, isobutil acetato, propil e isopropil acetato, éteres tales como dietil éter y etil éter, alcoholes tales como metanol, etanol, 1 o 2-butanol, 1 o 2-propanol, pentanol, y dimetilsulfóxido. En general, una representación para el 5 compuesto por la estructura o nombre se considera que abarca el compuesto en cualquier forma (por ejemplo, por sí mismo, como un hidrato, solvato, o de otra manera en una mezcla).
Además, donde los atributos o aspectos de la invención se describan en cuanto a grupos de arkush, los expertos en la técnica reconocerán que la invención también se describe en consecuencia en cuanto a cualquier miembro individual o subgrupo de miembros del grupo de Markush. Por ejemplo, si 0 X se describe como seleccionado del grupo que consiste en bromo, cloro, y yodo, las afirmaciones para que X sea bromo y las afirmaciones para que X sea bromo y cloro se describen completamente. Más aún, en los casos donde los atributos o aspectos de la invención se describan en cuanto a grupos de Markush, los expertos en la técnica reconocerán que la invención también se describe en consecuencia en cuanto a cualquier combinación de miembros individuales o subgrupos de miembros de grupos de Markush. De esta manera, por ejemplo, si X se describe como seleccionado del grupo que consiste en bromo, cloro, y yodo, y Y se describe como seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, y propilo, las afirmaciones para que X sea bromo y Y sea metilo se describen completamente.
COMPOSICIONES Y TRATAMIENTOS DE COMBINACIÓN Los compuestos de SI P^ sus sales o ésteres hidrolizables farmacéuticamente aceptables de la presente invención, pueden combinarse con un portador farmacéuticamente aceptable para proporcionar composiciones farmacéuticas útiles para tratar los padecimientos o trastornos biológicos indicados en este documento en especies de mamíferos, y, más preferiblemente, en humanos. El portador particular empleado en estas composiciones farmacéuticas puede variar, lo que depende del tipo de administración deseada (por ejemplo, intravenosa, oral, tópica, supositorio, o parenteral).
Para preparar las composiciones en formas de dosificación líquida oral (por ejemplo, suspensiones, elíxires y soluciones), pueden emplearse medios farmacéuticos típicos, tales como agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservadores, agentes colorantes y similares. De manera similar, cuando se preparan formas de dosificación sólida oral (por ejemplo, polvos, tabletas y cápsulas), pueden emplearse portadores tales como almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes de desintegración y similares.
Otro aspecto de una modalidad de la invención, se proporcionan composiciones de los compuestos de la invención, solos o en combinación con otro inhibidor de S1 Pi u otro tipo de agente terapéutico, o ambos. Como se explica en este documento, los compuestos de la invención incluyen estereoisómeros, tautómeros, solvatos, hidratos, sales incluyendo sales farmacéuticamente aceptables, y mezclas de los mismos. Las composiciones que contiene un compuesto de la invención pueden prepararse por técnicas convencionales, por ejemplo, como se describe en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed., 1995, incorporado para referencia en este documento. Las composiciones pueden aparecer en formas convencionales, por ejemplo, cápsulas, tabletas, aerosoles, soluciones, suspensiones o aplicaciones tópicas.
Las composiciones típicas incluyen un compuesto de la invención y un excipiente farmacéuticamente aceptable que puede ser un portador o un diluyente. Por ejemplo, el compuesto activo usualmente se mezclará con un portador, o se diluirá por un portador, o se incluirá dentro de un portador que puede estar en forma de una ampolleta, cápsula, sobre, papel, u otro recipiente. Cuando el compuesto activo se mezcla con un portador, o cuando el portador sirve como diluyente, puede ser material sólido, semi-sólido, o líquido que actúa como vehículo, excipiente, o medio para el compuesto activo. El compuesto activo puede adsorberse en un portador sólido granular, por ejemplo, contenido en un sobre. Algunos ejemplos de portadores adecuados son agua, soluciones salinas, alcoholes, polietilen glicoles, aceite de ricino polihidroxietoxilado, aceite de cacahuate, aceite de oliva, gelatina, lactosa, térra alba, sacarosa, dextrina, carbonato de magnesio, azúcar, ciclodextrina, amilosa, estearato de magnesio, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, ácido esteárico o alquil éteres inferiores de celulosa, ácido silícico, ácidos grasos, aminas de ácidos grasos, monoglicéridos y diglicéridos de ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos de pentaeritritol, polioxietileno, hidroximetilcelulosa y polivinilpirrolidona. De manera similar, el portador o diluyente puede incluir cualquier material de liberación sostenida conocido en la técnica, tal como gliceril monoestearato o gliceril dlestearato, solo o mezclado con una cera.
Las formulaciones pueden mezclarse con agentes auxiliares que no reaccionan de manera perjudicial con los compuestos activos. Tales aditivos pueden incluir agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, sal para influir en la presión osmótica, reguladores y/o sustancias colorantes, agentes conservadores, agentes edulcorantes o agentes saborizantes. Las composiciones también pueden esterilizarse si se desea. · La ruta de administración puede ser cualquier ruta que transporte efectivamente el compuesto activo de la invención que inhibe la actividad enzimática de la cinasa de adhesión focal al sitio de acción apropiado o deseado, tal como oral, nasal, pulmonar, bucal, subdérmica, intradérmica, transdérmica o parenteral, por ejemplo, rectal, depósito, subcutánea, intravenosa, intrauretral, intramuscular, intranasal, solución oftálmica o un ungüento, y la ruta oral se prefiere.
Para la administración parenteral, el portador típicamente comprenderá agua estéril, aunque otros ingredientes que ayudan a la solubilidad o sirven como conservadores también pueden incluirse. Adicionalmente, también pueden prepararse suspensiones inyectables, en cuyo caso pueden emplearse portadores líquidos, agentes de suspensión y similares apropiados.
Para la administración tópica, los compuestos de la presente invención pueden formularse al utilizar bases humectantes blandas, tales como ungüentos o cremas.
Si se utiliza un portador sólido para la administración oral, la preparación puede formarse en tabletas, colocarse en una cápsula de gelatina dura en forma de polvo o gránulo, o puede estar en forma de un trocisco o losange. Si se utiliza un portador líquido, la preparación puede estar en forma de un jarabe, emulsión, cápsula de gelatina suave o líquido inyectable estéril, tal como una suspensión o solución líquida acuosa o no acuosa.
Las formas de dosificación inyectable generalmente incluyen suspensiones acuosas o suspensiones oleosas que pueden prepararse al utilizar un agente de dispersión o humectante adecuado y un agente de suspensión. Las formas inyectables pueden estar en fase de solución o en forma de una suspensión, la cual se prepara con un solvente o diluyente. Los solventes o vehículos aceptables incluyen agua esterilizada, solución de Ringer, o una solución salina acuosa isotónica. Alternativamente, pueden emplearse aceites estériles como solventes o agentes de suspensión. Preferiblemente, el aceite o ácido graso es no volátil, incluyendo aceites, ácidos grasos, mono, di o tri-glicéridos naturales o sintéticos.
Para inyección, la formulación también puede ser un polvo adecuado para la reconstitución con una solución apropiada, como se describe anteriormente. Ejemplos de estos incluyen, pero no se limitan a, polvos deshidratados por congelación, deshidratados por rotor o deshidratados por aspersión, polvos amorfos, gránulos, precipitados, o partículas. Para inyección, las formulaciones pueden contener opcionalmente estabilizantes, modificadores de pH, surfactantes, modificadores de biodisponibilidad y combinaciones de estos. Los compuestos pueden formularse para administración parenteral por inyección, tal como por inyección rápida o infusión continua. Una forma de dosificación unitaria para inyección puede estar en ampollas o en recipientes de dosis múltiples .
Las formulaciones de la invención pueden diseñarse para proporcionar una liberación rápida, sostenida, o retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente al emplear procedimientos reconocidos en la técnica. De esta manera, las formulaciones también pueden formularse para una liberación controlada o para una liberación lenta.
Las composiciones contempladas por la presente invención pueden incluir, por ejemplo, micelas o iiposomas, o alguna otra forma encapsulada, o pueden administrarse en forma de liberación prolongada para proporcionar un almacenamiento y/o efecto de suministro prolongado. Por lo tanto, las formulaciones pueden comprimirse a gránulos o cilindros e implantarse de manera intramuscular o de manera subcutánea como inyecciones de depósito. Tales implantes pueden emplear materiales inertes conocidos, tales como siliconas y polímeros biodegradables, por ejemplo, poliláctido-poliglicólido. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos).
Para la administración nasal, la preparación puede contener un compuesto de la invención, el cual inhibe la actividad enzimática de la cinasa de adhesión focal, disuelto o suspendido en un portador líquido, preferiblemente un portador acuoso, para aplicación en aerosol. El portador puede contener aditivos tales como agentes solubilizantes, por ejemplo, propilenglicol, surfactantes, promotores de absorción tal como lecitina (fosfatidilcolina) o ciclodextrina, o conservadores tales como parabenos.
Para aplicación parenteral, son particularmente adecuadas las soluciones o suspensiones inyectables, preferiblemente soluciones acuosas con el compuesto activo disuelto en aceite de ricino polihidroxilado.
Las formas de dosificación pueden administrarse diariamente, o más de una vez al día, tal como dos veces o tres veces al día. Alternativamente, las formas de dosificación pueden administrarse menos frecuentemente que a diario, tal como cada dos día, o semanalmente, si se encuentra aconsejable por un médico tratante.
Una modalidad de la invención también abarca profármacos de un compuesto de la invención que, con la administración, se someten a conversión química por procesos metabólicos u otros fisiológicos antes de volverse sustancias farmacológicas activas. La conversión por procesos metabólicos u otros fisiológicos incluye, sin limitación, transformación química enzimática (por ejemplo, catalizada específicamente de manera enzimática) y no enzimática (por ejemplo, inducida por ácidos o bases generales o específicos) del profármaco a la sustancia farmacológica activa. En general, tales profármacos serán derivados funcionales de un compuesto de la invención, los cuales son fácilmente convertibles in vivo a un compuesto de la invención. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármacos adecuados se describen, por ejemplo, en Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
En otra modalidad, se proporcionan métodos para elaborar una composición de un compuesto descrito en este documento, incluyendo formular un compuesto de la invención con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, el portador o diluyente farmacéuticamente aceptable es adecuado para la administración oral. En algunas modalidades semejantes, los métodos además pueden incluir la etapa de formular la composición a una tableta o cápsula. En otras modalidades, el portador p diluyente farmacéuticamente aceptable es adecuado para la administración parenteral. En algunas modalidades semejantes, los métodos además incluyen la etapa de liofilizar la composición para formar una preparación liofilizada.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse terapéuticamente en combinación con i) uno o más inhibidores de S P^ semejantes y/o ii) uno o más tipos diferentes de inhibidores de proteína cinasas y/o uno o más tipos diferentes de agentes terapéuticos que pueden administrarse en forma oral en la misma forma de dosificación, en una forma de dosificación oral separada (por ejemplo, en secuencia o no en secuencia) o por inyección en conjunto o por separado (por ejemplo, en secuencia o no en secuencia).
Por consiguiente, en otra modalidad, la invención proporciona combinaciones, que comprenden: a) un compuesto de la invención como se describe en este documento; y b) uno o más compuestos que comprenden: i) otros compuestos de la presente invención, ¡i) otros medicamentos adaptados para el tratamiento de una condición anormal para la cual la activación de S1 Pi se indica médicamente, por ejemplo, esclerosis múltiple, rechazo de trasplantes, o síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto.
Las combinaciones de la invención incluyen mezclas de compuestos de (a) y (b) en una sola formulación, y compuestos de (a) y (b) como formulaciones separadas. Algunas combinaciones de la invención pueden envasarse como formulaciones separadas en un kit. En algunas modalidades, dos o más compuestos de (b) se formulan en conjunto, mientras un compuesto de la invención se formula por separado.
Las dosificaciones y formulaciones para los otros agentes a emplearse, cuando sea el caso, serán como se establece en la última edición de Physicians' Desk Reference, incorporado en este documento para referencia.
MÉTODOS DE TRATAMIENTO En ciertas modalidades, la presente invención abarca compuestos biodisponibles en forma oral que específicamente someten a agonismo a S"^ sin unión (S1 P2, S1 P3 y S1 P4), o que tienen una especificidad significativa sobre (S1 P5), otros receptores EDG. Un agonista selectivo de S1 P! puede utilizarse para tratar enfermedades con una respuesta autoinmune, hiperactiva inmune, angiogénesis o componentes inflamatorios, pero puede no limitarse a tales condiciones. Los agonistas selectivos de S1 PT tienen ventajas sobre las terapias actuales al incrementar la ventana terapéutica a causa de su toxicidad reducida debido al acoplamiento de otros receptores EDG.
En ciertas modalidades, la presente invención abarca compuestos que se unen con alta afinidad y especificidad al receptor SI P, de una manera agonista. Con la ligación del receptor S1 P! con el agonista, la señalización procede a través de G ¡, lo que inhibe la generación de cAMP por la adenilato ciclasa.
En ciertas modalidades, la presente invención proporciona un método para activar o someter a agonismo (es decir, para tener un efecto agonista, para actuar como agonista) un receptor de esfingosina-1 -fosfato subtipo, tal como SI P^ con un compuesto de la invención. El método implica poner en contacto el receptor con una- concentración adecuada de un compuesto inventivo para llevar a cabo la activación del receptor. El contacto puede tener lugar in vitro, por ejemplo, al llevar a cabo un ensayo para determinar la actividad de activación del receptor de S1 P de un compuesto inventivo que se somete a experimentación en relación con una presentación de aprobación regulatoria.
En ciertas modalidades, el método para activar un receptor de S1 P, tía como SI P^ también puede llevarse a cabo in vivo, es decir, dentro del cuerpo vivo de un mamífero, tal como un paciente humano o un animal de prueba. El compuesto inventivo puede suministrarse al organismo vivo mediante una de las rutas que se describen anteriormente, por ejemplo, en forma oral, o puede proporcionarse en forma local dentro de los tejidos del cuerpo, por ejemplo, por inyección de un tumor dentro del organismo. En presencia del compuesto inventivo, la activación del receptor tiene lugar, y el efecto del mismo puede estudiarse.
Una modalidad de la presente invención proporciona un método de tratamiento de una condición anormal en un paciente para el cual la activación de un receptor de S1 P, tal como SI ^ se indica médicamente, en donde al paciente se administra el compuesto inventivo en una dosificación, a una frecuencia, y por una duración para producir un efecto benéfico sobre el paciente. El compuesto inventivo puede administrarse por cualquier medio adecuado, ejemplos de lo cual se describen anteriormente.
PREPARACIÓN DE CIERTAS MODALIDADES Esquema 1: Reactivos: (i) Zn(CN)2, Pd(PPh3)4l NMP; (i¡) RuCI(p-cimeno)[(R,R)-Ts-DPEN], complejo HC02H-TEA; (iii) NH2OH*HCI, Na2C03 o TEA, EtOH; (iv) HOBt, EDC, ácido benzoico, DMF.
El (S)-enantiómero se preparó en la misma forma detallada en el Esquema 1 al utilizar RuCI(p-cimeno)[(S,S)-Ts-DPEN] en la etapa (¡i). El material racémico puede prepararse en la misma forma detallada en el Esquema 1 al utilizar NaBH4 en (¡i).
Esquema 2: Reactivos: (i) DPPA, DBU, tolueno; (ii) PG = grupo protector por ejemplo, Boc: Pd/C, H2, Boc20, TEA, MeOH; (iii) NH2OH*HCI, NaHC03, EtOH; (iv) HOBt, EDC, ácido benzoico, DMF (v) desprotección por ejemplo 4M HCI en dioxano; (vi) (a) R'-LG o R"-LG, donde LG representa un grupo de salida, K2C03, CH3CN; (b) R1-C02H or R2-C02H, HOBt, EDC, DMF o R -COCI o R2-COCI, TEA, DCM; (c) R1-S02CI o R3-S02CI, TEA, DCM (d) R2-CHO, HOAc, NaBH, o NaCNBH3 o Na(OAc)3BH, MeOH; (e) R -OCOCI o R2-OCOCI, DIEA, DMF; (f) HN(R5R5), CDI, TEA, DCM; (g) H2NS02NH2, ?, dioxano; (h) dimetiloxirano, ?, EtOH; (vü) (a) Si R' o R" = H, entonces las reacciones (vi)(a-d) pueden realizarse; (b) Si R' o R" contiene un éster entonces (i) hidrólisis NaOH, EtOH o (ii) reducción NaBH4, MeOH puede realizarse; (c) Si R' o R" contiene un ácido entonces acoplamientos HN(R5R5), HOBt, EDC, DMF pueden realizarse; (d) Si R' o R" contiene un alqueno activado apropiado entonces adiciones de Michael HN(R5R5), DMF pueden realizarse.
El (R)-enantiómero se preparó en la misma forma detallada en el Esquema 2 al iniciar a partir de (S)-5-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1 -carbonitrilo.
Esquema 3: Reactivos: (i) borohidruro de Sodio, etanol, gel de sílice; (ii) PG = grupo protector por ejemplo, cloruro de TBDMS, imidazol; (iii) 4,4,4',4',5,5,5',5,-octametil-2,2'-bi(1 ,3,2-dioxaborolano), PdCI2(dppf).CH2CI2i acetato de potasio, dioxano.
Esquema 4: Reactivos: (i) Zn(CN)2, Pd(PPh3)4, NMP; (ii) Para material racémico: borohidruro de Sodio, etanol, gel de sílice; Para (R)-indanol: (S)-(-)-2-metil-CBS-oxazaborolidina, BH3-DMS, tolueno; Para (S)-¡ndanol: (R)-(+)-2-metil-CBS-oxazaborolidina, BH3-DMS, tolueno; (iii) NH2OH*HCI, Na2C03 o TEA, EtOH.
Esquema 5: Reactivos: (i) Oxalilcloruro, DCM; (ii) Etanolamina, Et3N, DCM; (iii) SOCI2, DCM, KOH, MeOH (iv) N-Bromosuccinimida, azoisobutironitrilo, DCM; (v) Protegido (por ejemplo TBDMS) 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-ol, K2C03, Pd(PPh3)4, DME, H20; (vi) desprotección por ejemplo TBAF, THF; (vii) SOCI2, DCM; (viii) R'-NH2 o R"-NH2, DIPEA, DMA.
Esquema 6: Reactivos: (i) (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida, Ti(OEt)4, tolueno; (ii) NaBH4, THF; (iii) 4N HCI en dioxano, MeOH; (iv) Boc20, TEA, DCM; (v) 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1 ,3,2-dioxaborolano), PdCI2(dppf).CH2CI2, acetato de potasio, dioxano; (vi) 5-(5-bromooxazol-2-il)-2-isopropoxibenzonitrilo, K2C03, Pd(PPh3)4, DME, H20; (vii) 4N HCI en dioxano; (viii) (a) R'-LG o R"-I_G, donde LG representa un grupo de salida, K2C03, CH3CN; (b) R1-C02H o R2-C02H, HOBt, EDC, DMF o R -COCI o R2-COCI, TEA, DCM; (c) R -S02CI o R3-S02CI, TEA, DCM (d) R2-CHO, HOAc, NaBH4 o NaCNBH3 o Na(OAc)3BH, MeOH; (e) R -OCOCI o R2-OCOCI, DIEA, DMF; (f) HN(R5R5), CDI, TEA, DCM; (g) H2NS02NH2, ?, dioxano; (h) dimetiloxirano, ?, EtOH; (ix) (a) Si R' o R" = H, entonces las reacciones (viii)(a-d) pueden realizarse; (b) Si R' o R" contiene un éster entonces (i) la hidrólisis NaOH, EtOH o (ii) reducción NaBH4, MeOH pueden realizarse; (c) Si R' o R" contiene un ácido entonces los acoplamientos HN(R5R5), HOBt, EDC, DMF pueden realizarse; (d) Si R' o R" contiene un alqueno activado apropiado entonces adiciones de Michael HN(R5R5), DMF pueden realizarse.
El (S)-enantiómero puede prepararse al utilizar (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida en la etapa (i).
Esquema 7: Reactivos: (i) HOBt, EDC, ácido 2-(3,4-dietoxifenil)acético, DMF; (ii) SOCI2, DCM; (¡ii) R'-NH2, DI PEA, DMA.
Esquema 8: Reactivos: (i) Zn(CN)2, Pd(PPh3)4, NMP; (ii) (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida, Ti(OEt)4, tolueno; (iii) NaBH4, THF; (iv) 4M HCI en dioxano, MeOH; (v) PG = grupo protector e.g. Boc20, TEA, DCM; (vi) NH2OH*HCI, TEA, EtOH; (vii) R'-haluro, NaH, DMF.
Reactivos: (i) (a) HOBt, EDC, ácido 2-(3,4-dietoxifenil)acético, DMF (b) desprotección e.g. 4N HCI en dioxano; (¡i) (a) R'-LG, donde LG representa un grupo de salida, K2C03, CH3CN; (b) si R' contiene un éster entonces (a) seguido por NaOH, EtOH; (c) R'-C02H, HOBt, EDC, DMF o R'-COCI, TEA, DCM; (d) R'-S02CI, TEA, DCM (e) R'-CHO, HOAc, NaBH4 o NaCNBH3 o Na(OAc)3BH, MeOH.
El (S)-enantiómero puede prepararse al utilizar (R)-1-amino-N-hidroxi-2,3-dihidro-1 H-indeno-4-carboximidamida protegida en la etapa (i).
Esquema 10: Reactivos: (i) HOBt, EDC, ácido 4-fenil-5-(trifluorometil)tiofeno-2-carboxílico, DMF; (ii) 2N HCL en éter, DCM.
Esquema 11: Reactivos: (i) PG = grupo protector e.g. Boc20, DMAP, ACN; (ii) NH2OH*HCI, Na2C03, EtOH; (iii) HOBt, EDC, ácido benzoico, DMF; (iv) desprotección e.g. 4N HCI en dioxáno.
Esquema 12: Reactivos: (i) NH2OH*HCI, Na2C03, EtOH; (ii) HOBt, EDC, ácido benzoico, DMF.
Esquema 13: Reactivos: (i) NH2OH*HCI, Na2C03, EtOH; (ii) HOBt, EDC, ácido 3-ciano-4-isopropoxibenzoico, DMF.
Esquema 14: Reactivos: (i) PG= grupo protector e.g. íer-butilclorodimetilsilano, TEA, DC ; (ii) Zn(CN)2, Pd(PPh3)4, NMP; (iii) NH2OH*HCI, Na2C03, EtOH; (iv) HOBt, EDC, ácido benzoico, D F.
EJEMPLOS Métodos Generales H N R (400 MHz) y 13C NMR (100 MHz) se obtuvieron en solución de deuteriocloroformo (CDCI3), deuteriometanol (CD3OD) o dimetil sulfóxido - D6 (DMSO). Los espectros de NMR se procesaron utilizando Mestrec 5.3.0 y 6.0.1. Los picos de 13C NMR que se ponen entre corchetes son dos rotámeros del mismo carbono. Los espectros de masas (LCMS) se obtuvieron al utilizar un sistema Agilent 1100/6110 HPLC equipado con una columna Thompson ODS-A, 100A, 5 µ (50 X 4.6 mm), utilizando agua con 0.1% de ácido fórmico como la fase móvil A, y acetonitrilo con 0.1% de ácido fórmico como la fase móvil B. El gradiente fue 20-100% con la fase móvil B durante 2.5 min luego mantenida a 100% durante 2.5 min. La tasa de flujo fue 1 ml/min. A menos que se indique de otra manera, los datos de LCMS se proporcionaron utilizando este método. Para compuestos más hidrofóbicos, se utilizó el siguiente gradiente, denotado como Método 1: 40-95% durante 0.5 min luego a 95% durante 8.5 min, con la tasa de flujo de 1 ml/min. Los compuestos finales se verificaron para pureza al utilizar el Método 2: 5% durante 1 min, 5-95% durante 9 min, luego mantenido a 95% durante 5 min, con una tasa de flujo de 1 ml/min. El exceso ernantiomérico se determinó por integración de picos que se separaron en una columna Chiralpak AD-H, 250 x 4.6 mm a una tasa de flujo de 1 ml/min y una fase móvil ¡socrática. A menos que se indique de otra manera, los datos quiraies se proporcionaron utilizando este método.
Alternativamente, se realizaron separaciones quiraies bajo las siguientes condiciones, denotadas como Método Quiral 1: columna Chiralpak AY-H, 250 x 4.6 mm a una tasa de flujo de 1 mL/min y una fase móvil ¡socrática. Método Quiral 2: Columna Chiralcel OZ-3, 150 x 4.6 mm a una tasa de flujo de 0.75 ml/min y una fase móvil ¡socrática. La piridina, diclorometano (DCM), tetrahidrofurano (THF), y tolueno utilizados en los procedimientos fueron de botellas Aldrich Sure-Seal conservadas bajo nitrógeno (N2). Todas las reacciones se agitaron magnéticamente y las temperaturas son temperaturas externas de reacción. Las cromatografías se llevaron a cabo al utilizar un sistema de purificación instantánea Combiflash Rf (Teledyne Isco) equipado con columnas de gel de sílice (Si02) Redisep (Teledyne Isco) . Purificaciones en HPLC preparativa se realizaron en el sistema Varían ProStar/PrepStar al utilizar agua que contenía 0.05% de ácido trifluoroacético como la fase móvil A, y acetonitrilo con 0.05% de ácido trifluoroacético como la fase móvil B. El gradiente fue 10-80% con la fase móvil B durante 12 min, mantenido a 80% durante 2 min, y luego regreso a 10% durante 2 min con tasa de flujo de 22 ml/min. Otros métodos similares a este pueden haberse empleado. Las fracciones se recolectaron al utilizar un recolector de fracciones Varían Prostar y se evaporaron al utilizar una bomba de vacío Savant SpeedVac Plus. Se presume que los compuestos con centros salinos se debieron a la sal del ácido trifluoroacético (TFA). El calentamiento por microondas se realizó al utilizar un reactor de microondas Biotage Initiator equipado con recipientes de microondas Biotage. Se utilizan las siguientes abreviaturas: acetato de etilo (EA), trietilamina (TEA), dietil amina (DEA), diispropil etil amina (DIEA), hidroxíbenzotriazolo (HOBt), clorhidrato de 1-etíl-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (EDC), isopropanol (IPA), dimetilformamida (DMF), dimetil acetamida (DMA). Norit es carbón vegetal activado.
Procedimientos Experimentales 5-0X0-5,6,7, 8-tetrahidronaftaleno-1-carbonitrilo (INT-1 ) To a stirred solution of 5-bromo-3,4-díhydronaphthalen-1(2H)-one (9.95g, 44.2 mmol) in NMP (50 was added Zn(CN)2 (10.38 g, 88.4 mmol). The mixture was degassed twice by bubbling N2 through the solution for 30 min then evacuated. Pd(Ph3)4 (0.5g, 0.44 mmol) was added and the mixture was heated to 110oC under N2. After 5h, the mixture was cooled to room temperature and poured onto ice (600 mL), using water (300 ml_) to complete the transfer. After the ice had melted, the solution was filtered and the resulting solid was collected, suspended in DCM, and filtered again. The solid was collected, washed with water, and purified by column chromatography (EA/ hex) to provide 6.9 g (91 %) of 5-0X0-5,6, 7,8-tetrahydronaphthalene-1 -carbon¡trile INT-1 as a white solid. LC S-ESI (m/z) calculado para C10H9NÓ: 171.2; found 172.1 [M+H]+, tR = 2.95 min. 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.26 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1 H), 7.82 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1 H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 3.20 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.72 (dd, J = 7.2, 6.1 Hz, 2H), 2.30 - 2.17 (m, 2H). 13C NMR (101 MHz, CDCI3) d 196.22, 147.39, 137.18, 133.39, 131.59, 127.19, 116.93, 112.94, 38.48, 28.05.
(R)-5-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1-carbonithle (INT-2) To a stirred solution of 5-oxo-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1-carbonithle INT-1 (3.0 g, 17.5 mmol) in 5:1 HC02:NEt3 (24 mL) was added RuCI(p-cymene)[(R,R)-Ts-DPEN] (0.13 g, 0.26 mmol). The mixture was stirred at 30oC for 15 h then partitioned between EA and H20. The combined organic layers were dried over Na2S04 and chromatographed (EA/ hex) to provide 2.99 g (99%) of (R)-5-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1 -carbonitr¡le INT-2 as a white solid. LCMS-ESI (m/z) calculado para C H NOs: 173.2; found 174.1 [M+H]+, 156.1 [M-NH4]+, tR = 2.60 min. 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.54 (dt, J = 8.7, 4.4 Hz, 1 H), 7.34 - 7.26 (m,1 H), 4.85 - 4.71 (m, 2H), 3.48 (s, 1 H), 3.13 - 2.96 (m, 1 H), 2.90 (ddd, J = 17.7, 7.8, 5.6 Hz, 1 H), 2.15 - 1.95 (m, 2H), 1.97 - 1.76 (m, 2H). HPLC Quiral: (R)-5-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1-carbonitrile was eluted with 5% IPA / hexane: 99.1 % ee, fR = 15.3 min.
(S)-5-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1-carbonitrile INT-3 was prepared in an analogous fashion using INT-1 and RuCI(p-cymene)[(S,S)-Ts-DPEN]. HPLC Quiral: >99.4% ee, fR para enantiómero (S) = 17.99 min.
Procedimiento General 1. Preparation of Amide Oximes To (R)- or (S)-cyanides (1 eq) ¡n EtOH (0.56 ) was added hydroxylamine hydrochloride (3 eq) and either NaHC03 or TEA (3 eq) and the reaction mixture heated at 85oC for 1-2 h. The organic soluble amide oximes were isolated by removal of the solvent and partitioning between water and DC . Las oximas de amidas solubles en agua se sometieron a cromatografía o se utilizaron directamente en la ciclización. Las oximas de amidas puras pueden obtenerse por recristalización a partir de solventes alcohólicos.
(R)-N,5-dihydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1-carboximidamide (INT-4) Prepared using Procedimiento General 1. To a stirring solution of (R)-5-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1 -carbon¡trile INT-2 (79.1 mg, 0.46 mmol) in EtOH (2 mL) was added hydroxylamine hydrochloride (34.9 mg, 0.50 mmol) and sodium bicarbonate (42.2 mg, 0.50 mmol). The mixture was heated at 70oC for 18 h. The product was purified by chromatography (MeOH/ DCM) to provide 27.3 mg (29%) (R)-N,5-dihydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1-carboximidamide INT-4 as a white solid. LCMS-ESI (m/z) calculado para CnHnN03: 173.2; found 174.1 [M+H]+, 156.1 [M-NH4]+, tR = 2.60 min.(S)-N,5-dihydroxy-5,6J,8-tetrahydronaphthalene-1-carbox¡midamide INT-5 was prepared in an analogous fashion from (S)-5-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1-carbonitrile INT-3.
Procedimiento General 2. Cyclization to Oxadiazole Amines Una solución del ácido apropiado (1 eq), HOBt (1.3 eq), y EDC (1.3 eq) en DMF (0.08 M en ácido) se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de N2. Después de la formación completa del complejo HOBt-ácido (1 -3 h), la oxima de (R) o (S)-amida (1.1 eq) se agregó a la mezcla. After complete formation of the coupled intermedíate (ca. 0.5- 2 h), the mixture was heated to 75-95oC until the cyclization was complete (8-12 h). La mezcla de reacción se diluyó con NaHC03 saturado y se extrajo con EA. Los extractos orgánicos combinados se secaron, concentraron, y ya sea se purificaron por cromatografía (EA/hexanos) o se ocuparon directamente.
(R)-5-(3-(5-(-5.6- idroxiet¡lamino)0 -dihidro-1H-inden0.8 isopropoxibenzonitrilo (Compuesto 1 ) Prepared using Procedimiento General 2. To a stirring solution of 3-cyano-4-isopropoxybenzoic acid (16.7 mg, 0.08 mmol) in DMF (1 mL) were added HOBt (14.3 mg, 0.11 mmol) and EDCI (20.3 mg, 0.11 mmol). After stirring for 30 min, (R)-N,5-dihydroxy-5,6J,8-tetrahydronaphthalene-1-carboximidam¡de INT-4 (27.3 mg, 0.09 mmol) was added as a solution in DMF (1.5 mL). After stirring at room temperature for an additional 60 min, the mixture was heated to 90oC for 15 h. The mixture was diluted with EA and washed with NaHC03. The combined organic layers were dried, concentrated, chromatographed (EA hexanes) to provide 12.72 mg (42.4%) (R)-5-(3-(5-hydroxy-5,6J,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)-1 ,2,4-¦oxadiazol-5-yl)-2-isopropoxybenzonitrile 1 as a white solid. LGMS-ESI (m/z) calculado para C23H21N304: 375.4; found 376.1 [M+H]+, tR = 3.73 min. 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.42 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.33 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1 H), 7.97 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1 H), 7.66 (d, J '= 7.2 Hz, 1 H), 7.38 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.91 - 4.83 (m, 1H), 4.79 (dq, J = 12.0, 6.0 Hz, 1H), 3.20 (dt, J = 17.8, 5.4 Hz, 1 H), 3.01 (dt, J = 13.3, 6.4 Hz, 1 H), 2.13 - 1.81 (m, 4H), 1.79 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 1.47 (d, J = 5.6 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCI3) d 172.70. 169.48, 162.75, 140.10, 137.4, 134.13, 133.88, 131.68, 129.96, 126.18, 125.97, 116.82, 115.26, 113.54, 103.95, 72.73, 68.47, 31.62, 28.50, 21.73. HPLC Quiral: El (S)-5-(3-(5-hidroxi-5.6-dihidro-íH-inden0J-il)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)-2-isopropox¡benzonitrilo se eluyó con 10% de IPA en hexano: 99.4% ee, íR = 40.85 min.
(S)-5-(3-(5-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl) -1 ,2,4-oxadiazol-5-yl) -2-isopropoxybenzonitrile 2 was prepared in an analogous fashion from (S)-5-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1-carbonitrile INT-5. Chira! HPLC: >99.1 % ee, fR para enantiómero (S) = 38.19 min.
(S)-5-azido-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1-carbonitrile (INT-6) A stirring solution of (R)-5-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1-carbonitr¡le INT-2 (3.00 g, 17.32 mmol) in toluene (16 mL) under N2, was cooled to OoC. DPPA (9.53g, 34.64 mmol) was added, followed by dropwise addition of DBU (3.16 mL, 20.78 mmol) over 20 min. The mixture was stirred at OoC for 4 h then slowly warmed to room temperature over 2 h and then concentrated. La mezcla se diluyó con EA y se lavó con NaHC03. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2S04, and chromatographed (EA hexane) to provide 2.49 g (72.6%) of (S)-5-azido-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1-carbonitrile INT-6 as a white solid. LCMS-ESI (m/z) calculado para C HuNO 198.2; found 156.1 [M-N3J+, tR = 3.65 min. 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.60 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J = 7.8, 0.6 Hz, 1 H), 7.33 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 4.59 (t, J = 4.4 Hz, 1 H), 3.08 (dt, J = 18.0, 5.1 Hz, 1 H), 2.99 - 2.83 (m, 1 H), 2.15 - 1.96 (m, 3H), 2.00 - 1.81 (m, 1 H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) d 141.05, 135.58, 133.47, 132.66, 126.58, 117.43, 113.21 , 58.74, 28.28, 27.54.
(R)-5-azido-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1-carbonitrile INT-7 was prepared in an analogous fashion from (S)-5-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1-carbonitrile INT-3.
(S)-tert-butyl (5-cyano-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)carbamate (INT-8) To a stirring solution of (S)-5-azido-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1-carbonitrile INT-6 (3.1 g, 15.63 mmol) in MeOH (50 mL) were added 10% Pd/C (500 mg), (Boc)20 (6.83 g, 31.27 mmol) and Et3N (3.16 g, 31.27mmol). The reaction mixture was purged and flushed with H2 (3x) and stirred under H2. After 3 h the mixture was filtered through celite, nsing with MeOH. The MeOH fíltrate was concentrated, dissolved in EA and washed with NaHC03 and brine. The organic layer was dried (MgS04), concentrated and chromatographed (EA/hexanes). The resulting material was crystallized from hexanes to provide 3.45 g (81%) of (S)-tert-butyl (5-cyano-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)carbamate INT-8 as a white solid. LCMS-ESI (m/z) calculado para C10H12N2O2: 272.34; found 156.1 [M-NHBoc]+, tR = 3.77 min. 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.31 - 7.20 (m, 1 H), 4.86 (s, 1 H), 4.75 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 3.06 - 2.85 (m, 2H), 2.07 (dt, J = 1 1 .3, 5.1 Hz, 1 H), 1.91 (s, 2H), 1.86 -1.71 (m, 1 H), 1.48 (s, 9H). 13C NMR (101 MHz, CDCI3) d 155.38, 140.70, 139.12, 133.03, 131.63, 126.41 , 1 17.62, 1 12.42, 79.62, 48.25. HPLC Quiral: (S)-tert-butyl (5-cyano-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1 -yl)carbamate was eluted with 2.5% EtOH / hexanes: 92.4% ee, fR = 14.22 min.
(R)-tert-butyl (5-cyano-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1 -yl)carbamate INT-9 was prepared in an analogous fashion from (R)-5-azido-5,6J,8-tetrahydronaphthalene-1 -carbonitrile INT-7. Chiral HPLC: >99.6% ee, fR para enantiómero (R) = 1 1.60 min.
(S)-tert-butyl (5-(N-hydroxycarbamimidoyl)-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1 -yl)carbamate (INT-10) Prepared using Procedimiento General 1. To a stirring solution of (S)-tert-butyl (5-cyano-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1 -yl)carbamate INT-8 (3.10 g, 1 1.38 mmol) in EtOH (25 mL) was added hydroxylamine hydrochloride (2.77 g, 39.84 mmol) and NEt3 (3.17 mL, 22.77 mmol). After heating at 85oC for 15 h, the mixture was concentrated, redissolved in DCM, and washed with NaHC03. The combined organic layers were dried, concentrated and chromatographed (MeOH/ DCM) to provide 3.56g crude (S)-tert-butyl (5-(N-hydroxycarbamimidoyl)-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1 -yl)carbamate INT-10 (58% product by UV área), which was used in the next reaction without further purification. LCMS-ESI (m/z) calculado para C15H2iN303: 305.37; encontrado 306.2 [M+H]\ fR = 2.00 min.
(R)-tert-butyl (5-(N-hydroxycarbamimidoyl)-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)carbamate INT-11 was prepared in an analogous fashion from (R)-tert-butyl (5-cyano-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1 -yl)carbamate INT-9. 4-(5-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-¡l)-1.2-dihidro-1 H-inden-1 -ilcarbamato de (R)-ter-butilo (INT-12) Prepared using Procedimiento General 2. To a stirring solution of 3-cyano-4-isopropoxybenzoic acid (556 mg, 2.72 mmol) in DMF (10 mL) was added HOBt (476.6 mg, 3.53 mmol) and EDCI (677.9 mg, 3.53 mmol). After stirring for 30 min, (S)-tert-butyl (5-(N-hydroxycarbamimidoyl)-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1 -yl)carbamate INT-10 (3.56 g crude, approximately 2.99 mmol) was added. After stirring at room temperature for an additional 90. min, the mixture was heated to 90oC for 15 h. The mixture was diluted with EA and washed with NaHC03. The combined organic layers were dried, concentrated, and chromatographed (EA hexanes) to provide 1 .89g (46%) (S)-tert-butyl (5-(5-(3-cyano-4-isopropoxyphenyl)-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalen -1 -yl)carbamate INT-12 as a white solid. LCMS-ESI (miz) calculado para C26H30N4O6: 474.6; no M/Z observed, tR = 4.23 min. 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 8.42 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.33 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1 H), 7.92 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J = 20.3, 12.6 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.94 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.88 - 4.72 (m, 1 H), 3.23 - 3.08 (m, 1 H), 3.07 - 2.94 (m, 1 H), 2.06 (d, J = 12.6 Hz, 1 H), 1.97 - 1.78 (m, 3H), 1.53 - 1.43 (m, 15H). 13C NMR (101 MHz, CDCI3) d 172.64, 169.40, 162.69, 155.43, 138.65, 137.55, 134.04, 133.83, 131.68, 129.55, 126.08, 125.97, 1 16.74, 1 15.20, 113.53, 103.87, 79.44, 72.69, 48.97, 29.73, 28.40, 21.68, 19.71.
(R)- tert-butyl (5-(5-(3-cyano-4-isopropoxyphenyl)- 1 ,2,4- oxadiazol -3-yl -1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalen -1 -yl)carbamate INT-13 was prepared in an analogous fashion from (R)-tert-butyl (5-(N-hydroxycarbamimidoyl)-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1 -yl)carbamate INT-11.
(R)-5-(3-(5-(-5.6-hidroxietilamino)0 ^ihidro-1H-inden0^ isopropoxibenzonitrilo (Compuesto 4) To a stirring solution of (S)-tert-butyl (5-(5-(3-cyano-4-isopropoxyphenyl)-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)carbamate INT-12 (0.90 g, 1.9 mmol) in dioxanes (10 mL) was added 4N HCI / dioxanes (2.5 mL). After stirring at 60oC for 5.5 h, the mixture was concentrated to provide 0.8 g (100%) of the HCI salt of (S)-5-(3-(5-amino-5,6J,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)-1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-isopropoxybenzonitrile 4 as a white solid. An analytically puré sample was purified by preparative HPLC and the free amine was prepared by partitioning between NaHC03 and EA. LCMS-ESI (m/z) calculado para Ca-H^O,,: 374.4; found 358.1 [M-NH2]+, tR = 2.45 min. 1 H N R (400 MHz, DMSO) d 8.63 (s, 2H), 8.50 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.39 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1 H), 7.95 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1 H), 7.85 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.49 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 4.98 (hept, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.55 (t, J = 5.3 Hz, 1 H), 3.11 (dt, J = 17.9, 5.5 Hz, 1 H), 2.94 (dt, J = 13.9, 6.1 Hz, 1 H), 2.18 - 1.88 (m, 3H), 1.88 - 1.71 (m, 1 H), 1.38 (d, J = 6.0 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) d 172.91 , 168.60, 162.52, 137.73, 134.60, 134.09, 133.80, 132.08, 130.30, 126.29, 126.06, 115.92, 115.24, 114.93, 102.49, 72.54, 66.34, 48.02, 27.57, 26.54, 21.47, 17.68. HPLC Quiral: (S)-5-(3-(5-amino-5,6J,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)-1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-isopropoxybenzonitrile was eluted with 8% EtOH/ hexanes, with 0.3% DEA (Chiral Method 1 ): 94.2% ee, tR = 42.7 min.
(R)-5-(3-(5-amino-5,6J,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)-1 ,2,4-oxadiazol-5-yl) -2-isopropoxybenzonitrile 3 was prepared in an analogous fashion from (R)-tert-butyl (5-(5-(3-cyano-4-isopropoxyphenyl)-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalen-1-yl) carbamate INT-13. Chiral HPLC (Chiral Method 1 ): >99.9% ee, íR para enantiómero (R) = 39.72 min.
Procedimiento General 3. Preparation of Tetrahydronaphthalene Ureas To a stirring solution of CDI (1.2 eq) in DCM (0.16M) were added either the solution of (R)- or (S)-tetrahydronapthalene amine (1 eq) and Et3N (3 eq) in DCM (0.01 M). After stirring for 15 h, this solution was added to a second solution containing the appropriate amine (3 eq) and Et3N (3 eq) in DCM (0.4M), at room temperature. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h hasta que todo el material de inicio se consumió. El solvente se evaporó y el producto puro se aisló después de la purificación por HPLC preparativa.
Los compuestos 5 - 20 se prepararon al utilizar el Procedimiento General 3.
(R)-N-(4-(5-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-1,2 -oxadiazol-3-il)-^ hidroxiacetidin-1-carboxamida (Compuesto 8) Preparado al utilizar el Procedimiento General 3: LCMS-ESI (m/?) calculado para C26H27N3O4: 473.5; found 474.2 [M+H]+, tR = 3.21 min. 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.41 (d, J = 2.2 ??, 1 H), 8.33 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1 H), 7.91 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1 H), 7.53 (t, J = 6.1 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J = 20.1 , 12.4 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 5.13 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.79 (dt, J = 12.2, 6.1 Hz, 1 H), 4.68 (tt, J = 6.7, 4.4 Hz, 1 H), 4.35 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 4.25 - 4.14 (m, 2H), 3.85 (dd, J = 8.8, 4.1 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 12.1 Hz, 1 H), 3.10 - 2.92 (m, 1 H), 2.16 - 1.96 (m, 1 H), 1.99 - 1.64 (m, 4H), 1.48 (d, J = 6.1 Hz, 6H). HPLC Quiral: (S)-N-(5-(5-(3-cyano-4-isopropoxyphenyl)-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl) -3-hydroxyazetidine -1-carboxamide was eluted with 15% water / MeOH, (Chiral Method 2): 91.4% ee, fR = 15.52 min.
La (S)-N-(4-(5-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il) -1.2-dih¡dro-1 H-inden-1-il) -3-metoxietanosulfonamida -1 se preparó en una forma análoga: HPLC Quiral: >99.94% ee, íR = 17.17 min (Método Quiral 2).
(R)-N-(4-(5-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-1.2-dihidro-1 H-inden-1 -il)-3-hidroxiacetidin-1-carboxamida (Compuesto 12) Preparado al utilizar el Procedimiento General 3: LCMS-ESI (m/z) calculado para C28H29N503: 471.55: found 472.2 [M+H]+, tR = 3.78 min. 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.41 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.32 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1 H), 7.90 (dd, J = 7.6, 1.1 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.33 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 5.25 - 5.12 (m, 1 H), 4.79 (hept, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.45 (t, J = 21.8 Hz, 1 H), 3.36 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 3.23 - 3.09 (m, 1 H), 3.02 (dt, J = 18.0, 6.0 Hz, 1 H), 2.16 - 1.99 (m, 1 H), 2.01 - 1.79 (m, 7H), 1.47 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
(R)-N-(4-(5-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-1.2,4-oxadiazol-3-il)-1.2-dihidro-1 H-inden-1 -il) -4- hidroxiacetidin-1-carboxamida (Compuesto 15) Preparado al utilizar el Procedimiento General 3: LCMS-ESI (m/z) calculado para C25H29N50 S: 487.5; found 488.2 [ +H]+, tR = 3.58 min. 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.40 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.32 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1 H), 7.91 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1 H), 7.55 (t, J = 10.0 Hz, 1 H), 7.33 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 5.19 (dd, J = 12.9, 5.3 Hz, 1 H), 4.86 - 4.75 (m, 1 H), 4.72 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 3.76 - 3.63 (m, 4H), 3.36 (dd, J = 11.6, 7.1 Hz, 4H), 3.16 (dt, J = 16.7, 5.4 Hz, 1 H), 3.02 (dt, J = 12.6, 5.9 Hz, 1 H), 2.14 - 1.98 (m, 2H), 1.94 - 1.81 (m, 2H), 1.47 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
(R)-N-(4-(5-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-1.2,4<>xadiazol-3-¡l)-^ hidroxiacetidin-1-carboxamida (Compuesto 20) Preparado al utilizar el Procedimiento General 3: To a stirring solution of CDI ((9.5 mg, 0.06 mmol) in DCM (1 mL) were added dropwise a solution of (R)-5-(3-(5-amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)-1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-¡sopropoxybenzonitrile HCI salt 3 (20 mg, 0.05 mmol) and Et3N (20.3 0.15 mmol) ¡n DCM (1 mL). After stirring for 15 h at room temperature, this solution was added dropwise to another solution containing (R)-3-dimethylaminopyrrolidlne (18.6 mg, 0.15 mmol)) in DCM (1 mL) at room temperature. The reaction was stirred at room temperature for 6.5 h. The solvent was evaporated and the puré product was ¡solated by preparative HPLC to afford 17.5 mg (70%) of (R)-N-((R)-5-(5-(3-cyano-4-isopropoxyphenyl)-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalen-1 -yl)-3- (dimethylamlno) pyrrolidine-1-carboxamide 20. LCMS-ESI (m/z) calculated for C29H34N603: 514.6; found 515.3 [M+H]+, tR = 2.56 min. 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.39 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.31 (dt, J = 8.7, 4.3 Hz, 1 H), 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.34 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 5.13 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 4.86 - 4.73 (m, 1 H), 4.64 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 3.91 (dd, J = 10.4, 7.3 Hz, 1 H), 3.80 - 3.56 (m, 3H), 3.41 (dd, J = 17.5, 8.3 Hz, 1 H), 3.15 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 3.10 - 2.93 (m, 1 H), 2.85 (s, 6H), 2.46 (m, 2H), 2.05 (dd, J = 9.2, 4.8 Hz, 1 H), 1.88 (m, 3H), 1.45 (dd, J = 13.9, 6.1 Hz, 6H).
Procedimiento General 4. Preparation of Tetrahydronapthalene Amides via Acid Chlorides To a stirring solution of (R)- or (S)-tetrahydronapthalene amine HCI (1 eq) in DCM were added an acid chloride (2 eq) and NEt3 (2 eq). The reaction was stirred at room temperature for 1 h. The solvent was evaporated and mixture was purified by preparative HPLC.
Los compuestos 21 - 25 se prepararon al utilizar el Procedimiento General 4.
(S)-N-(4-(5-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-1,2 -oxadiazol-3-il)-1.2-diM^ (Compuesto 21 ) Preparado al utilizar el Procedimiento General 4: To a stirring solution of (R)-5-(3-(5-amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)-1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-isopropoxybenzonitrile HCI 3 (20 mg, 0.05 mmol) in DC (0.5 mL) were added acetyl chloride (7 GL, 0.10 mmol) and NEt3 (14 OL, 0.10 mmol). After stirring for 1 h, the solvent was evaporated and the residue was purified by preparative HPLC to provide 11.3 mg (56%) of (R)-N-(5-(5-(3-cyano-4-isopropoxyphenyl)-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)acetamide 21. LCMS-ESI (m/z) calculated for C24H24N403: 416.5; found 417.2 [M+H]+, tR = 3.56 min. 1 H NMR (400 Hz, CDCI3) d 8.40 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.32 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1 H), 7.92 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.33 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 5.83 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 5.36 - 5.21 (m, 1 H), 4.79 (hept, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.16 (dt, J = 17.9, 6.0 Hz, 1 H), 3.03 (dt, J = 18.2, 6.3 Hz, 1 H), 2.10 - 1.99 (m, 4H), 1.97 - 1.79 (m, 3H), 1.47 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
La (R)-N-(4-(5-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)0.3-dihidro-1 H-inden-1-il)acetamida 22 se preparó en una forma análoga a partir de (R)-5-(3-(5-amino-5.6-dihidro-1 - -inden0.7-il)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)-2-isopropoxibenzonitrilo 4: Procedimiento General 5. Preparation of Tetrahydronapthalene Sulfamides To a solution of (R)- or (S)-tetrahydronapthalene amine HCI (1 eq) in dioxane were added sulfamide (5 eq) and DIEA (3 eq). The reaction was stirred at 110oC for 18 h. The solvent was evaporated and mixture was purified by preparative HPLC.
Los compuestos 26 - 27 se prepararon al utilizar el Procedimiento General 5: (R)^-(4-(5-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-1,2 <>xadiazol-3-il)-^ (Compuesto 26) Preparado al utilizar el Procedimiento General 5: To a stirring solution of (R)-5-(3-(5-amino-5,6,7, 8-tetrahydronaphthalen-1-yl)-1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-isopropoxybenzon¡trile HCI 3 (50 mg, 0.12 mmol) ¡n dioxane (3 ml_) were added sulfamide (58 mg, 0.61 mmol) and DEA (47.2 DL, 0.37 mmol) and the mixture was heated to 110oC for 14 h. The solvent was evaporated and the residue was purified by preparative HPLC to provide 22.8 mg (42%) of (R)-N-(5-(5-(3-cyano-4-isopropoxyphenyl)-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalen -1-yl)sulfam¡de 26. LC S-ESI (m/z) calculated for C22H23N504S: 453.5; found 454.1 [M+H]+, tR = 3.47 min. 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.41 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.33 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1 H), 7.97 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.78 (ddd, J = 13.4, 11.7, 5.7 Hz, 2H), 4.59 (d, J = 19.8 Hz, 2H), 4.55 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 3.19 (dt, J = 18.0, 5.6 Hz, 1 H), 3.02 (dt, J = 18.2, 7.2 Hz, 1 H), 2.23 - 2.03 (m, 2H), 1.92 (dt, J = 12.4, 6.3 Hz, 2H), 1.48 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
La (R)-N-(4-(5-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)0.3-dih¡dro-1H-inden-1 -il)acetamida 27 se preparó en una forma análoga a partir de (R)-5-(3-(5-amino-5.6-dihidro-1 - -inden0.7-¡l)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)-2-isopropoxibenzonitrilo 4: Procedimiento General 6. Preparation of Tetrahydronaphthalene Sulfonamides via Sulfonyl Chlorides A una solución agitada de (R) o (S)-indano amina (1 eq) en DCM (0.05 ) se agregó TEA (2 eq) y el cloruro de sulfonilo apropiado (1 eq.) a temperatura ambiente. The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 h. The solvent was evaporated and the product isolated after preparative HPLC purif ¡catión.
Los compuestos 28 - 33 se prepararon al utilizar el Procedimiento General 6.
(S)-N-(4-(5-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-1, 2, 4-oxadiazol-3-il)-1.2-dihidro-1H-inden-1-il)metanosulfonamida (Compuesto 28) Preparado al utilizar el Procedimiento General 6: A una solución agitada de (S)-5-(3-(5-amino-5.6-dihidro-1H-inden0.7-il)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)-2-isopropoxibenzonitrilo 3 (20 mg, 0.05 mmol) en DCM (1 ml) se agregó TEA (20 µ?, 0.15 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0.06 mmol, 0.1 mmol). The mixture was allowed to warm to room temperature over 2 h. The solvent was evaporated and crude mixture was purified by preparative HPLC to afford 12.8 mg (58%) of (R)-N-(5-(5-(3-cyano-4-isopropoxyphenyl)-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)methanesulfonamide 28. LCMS-ESI (m/z) calculated for C23H24N404S: 452.5; found 453.1 [M+H]+, tR = 3.68 min. 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.40 (t, J = 3.5 Hz, 1 H), 8.32 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1 H), 7.96 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.38 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.16 - 7.07 (m, 1 H), 4.88 - 4.70 (m, 1H), 4.54 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.19 (dt, J = 18.0, 5.9 Hz, 1 H), 3.10 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 3.09 - 2.95 (m, 1 H), 2.14 (qt, J = 14.5, 7.3 Hz, 1 H), 2.06 - 1.83 (m, 3H), 1.47 (t, J = 5.5 Hz, 6H).
La (R)-N-(4-(5-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)0.3-dihidro-1 H-inden-1 -il)acetamida 29 se preparó en una forma análoga a partir de (R)-5-(3-(5-amino-5.6-dihidro-1 H-inden0.7-il)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)-2-isopropoxibenzonitrilo 4: (R)^-(4-(5-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-1,2 -oxadiazol-3-il)-1.^ metoxietanosulfonamida (Compuesto 31 ) Prepared via Procedimiento General 6 using cyclopropanesulfonyl chloride. LCMS-ESI (m/z) calculado para C25H26N4O4: 478.6; encontrado 479.1 [M+H]\ fR = 3.84 min.
(R)-N-(4-(5-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-^ metoxietanosulfonamida (Compuesto 32) Prepared via Procedimiento General 6 using 2-methoxyethanesulfonyl chloride. LCMS-ESI (m/z) calculado para C25H28N403: 496.58; found 519.1 [M+Na]+, tR = 3.83 min. 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.41 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.33 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1 H), 7.99 - 7.92 (m, 1 H), 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.37 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.85 - 4.71 (m, 2H), 4.68 - 4.60 (m, 1 H), 3.93 - 3.76 (m, 2H), 3.47 - 3.31 (m, 5H), 3.17 (dt, J = 18.0, 6.0 Hz, 1 H), 3.02 (dt, J = 18.1 , 6.7 Hz, 1 H), 2.20 - 1.82 (m, 4H), 1.48 (d, J = 6.1 Hz, 6H). HPLC Quiral: La (R)-N-(4-(5-(3-ciáno-4-isopropoxifen¡l)-1 ,2,4-oxad¡azol-3-¡l) -1.2-dihidro-1 H-inden- -il) -2-hidroxietanosulfonamida se eluyó con metanol (Método Quiral 2): 99.98% ee, fR = 21.07 min.
La (S)-N-(4-(5-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-1 ,2,4-oxad¡azol-3-il) -1.2-dihidro-1 H-inden-1 -il) -2-metoxietanosulfonamida 33 se preparó en una forma análoga: >99.04% ee, fR = 18.57 min (Método Quiral 2).
(S)-metil 2-(N-(5-(5-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-5,4^xadiazol-3-il)-2,3^ il)sulfamoil) acetato (Compuesto -14) Preparado al utilizar el Procedimiento General 6: A una solución agitada de (S)-5-(3-(5-am¡no-5.6-dihidro-1/-/-inden0.7-il)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)-2-isopropoxibenzonitrilo 3 (0.15 g, 0.37 mmol) en DCM (5 mi) se agregó metil-2-(clorosulfonil)acetato (76 mg, 0.44 mmol). Additional TEA and methyl-2-(chlorosulfonyl)acetate were added to drive the reaction to completion over 24 h. The crude reaction mixture was partitioned between DCM and saturated NaHC03. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se concentró, y se purificó por cromatografía de columna (EA/hexanos) para dar 0.11 g (57%) de (S)-metil 2-(N-(4-(5-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-1.2-dihidro-1 H-inden-1-il)sulfamoil)acetato -14. 510.6; found 511.1 [M+H]+, tR = 3.73 min. 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.42 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.33 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1 H), 8.01 - 7.93 (m,1 H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 5.00 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.81 (dq, J = 18.3, 5.9 Hz, 2H), 4.25 - 4.00 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.20 (dt, J = 18.1 , 5.9 Hz, 1 H), 3.12 - 2.97 (m, 1 H), 2.22 - 2.01 (m, 2H), 2.02 - 1.83 (m, 2H), 1.48 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
El (f?)-metil 2-(N-(4-(5-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)0.3-dihidro-1 H-inden-1-il)sulfamoil)acetato se sintetizó en una forma análoga a partir de (R)-5-(3-(5-am¡no-5.6-d¡hidro-1H-inden0.7-il)-1 ,2,4-oxadiazol-5-¡l)-2-¡sopropoxibenzonitrilo 4.
Procedimiento General 7. Preparation of Tetrahydronapthalene Sulfonamide Acids A una solución agitada de éster de (R) o (S)-indano sulfonamida (1 eq) en MeOH (0.2 M) se agregó NaOH 6 N (2 eq) a temperatura ambiente. The reaction was stirred at room temperature for 6 h. The crude reaction was diluted with water, acidified with 1 N HCI and extracted with DCM and EA. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se concentró, y se aisló después de la purificación por HPLC preparativa.
Los compuestos 34 - 35 se prepararon al utilizar el Procedimiento General 7. Ácido (R)-2-(N-(4-(5-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-1,2, 4-oxadiazol-3-il)-1.2-dihidro-1H-inden-1-iljsulfamoil) acético (Compuesto 34) Preparado al utilizar el Procedimiento General 7: A una solución agitada de (R)-metil 2-(N-(1.5-(5-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-1.2-dihidro-1 H-inden-1 -il)sulfamoil)acetato (0.082 g, 0.16 mmol) en MeOH (4 ml) se agregó NaOH 6 N (0.27 ml). The reaction was stirred at room temperature for 6 h. The crude reaction was diluted with water, acidified with 1 N HCI and extracted with DCM and EA.
The organic layer was dried over Na2S04, concentrated, and isolated after preparative HPLC purification to give 0.057 g (72%) of (R)-2-(N-(5-(5-(3-cyano-4-isopropoxyphenyl)-1 ,2,4-oxad¡azol-3-yl)-1 , 2,3,4-tetrahydronaphthalen -1-yl)sulfamoyl)acetic acid 34. An analytically puré sample was prepared by preparative HPLC purification. LCMS-ESI (m/z) calculado para C24H26N4O4: 496.5; encontrado 520.1 [M+Na]+, tR = 3.47 min.
El ácido S)-2-(N-(5-(5-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)0.3-dihidro-1 H- inden-1-il)sulfamoil)acético se sintetizó en una forma análoga a partir de (S)-metil 2-(N-(4-(5-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-1.2-dihidro-1 H-inden-1 -il)sulfamoil)acetato.
Procedimiento General 8. Preparation of Tetrahydronapthalene Sulfonamide Alcohols A una solución agitada de éster de (R) o (S)-indano sulfonamida (1 eq) en THF (0.06 M) se agregó borohidruro de sodio (2 eq) a temperatura ambiente. La reacción se calentó a 75 °C y se agregó metanol (1 eq) por goteo. After 1 h, the reaction was cooled and concentrated and purified by preparative HPLC.
Los compuestos 36 - 37 se prepararon al utilizar el Procedimiento General 8.
(R)-N-(4-(5-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-1,2 }xadiazol-3-i^ hidroxietanosulfonamida (Compuesto 37) Preparado al utilizar el Procedimiento General 8: A una solución agitada de (R)-metil 2-(N-(4-(5-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-1.2-dihidro-1 H-inden-1 -il)sulfamoil)acetato (0.025 g, 0.05 mmol) en THF (25 mi) se agregó borohidruro de sodio (0.05 g 0.12 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se calentó a 75 °C y se agregó metanol (0.06 mi, 0.05 mmol) por goteo. After 1 h, the reaction was cooled and concentrated and purified by preparative HPLC to give 16.0 mg (66%) of (R)-N-(5-(5-(3-cyano-4-isopropoxyphenyl)-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl) -1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl) -2-hydroxyethanesulfonamide 37. LCMS-ESI (m/z) calculated for C24H26N405S: 482.6; found 505.1 [M+Na]+, tR = 3.46 min. 1 H NMR (400 Hz, CDCI3) d 8.39 (dd, J = 5.4, 2.4 Hz, 1 H), 8.35 - 8.25 (m, 1 H), 7.95 (dt, J = 7.7, 3.9 Hz,1 H), 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.43 - 7.32 (m, 1 H), 7.12 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.80 (m, 3H), 4.12 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.46 - 3.28 (m, 2H), 3.17 (dt, J = 18.0, 5.9 Hz, 1 H), 3.02 (dt, J = 18.1 , 6.8 Hz, 1 H), 2.68 (s, 1 H), 2.12 (m, 1 H), 2.07 - 1.82 (m, 3H), 1.47 (d, J = 6.1 Hz, 6H). 13C NMR (101 Hz, CDCI3) d 172.82, 169.22, 162.81 , 137.73, 136.90, 134.12, 133.89, 132.15, 130.28, 126.46, 126.33, 116.65, 115.22, 113.57, 103.93, 72.78, 57.32, 56.17, 52.54, 30.60, 28.06, 21.72, 19.04. HPLC Quiral: La (R)-N-(4-(5-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il) -1.2-dihidro-1 H-inden-1-?) -2-hidroxietanosulfonamida se eluyó con metanol (Método Quiral 2): 99.82% ee, íR = 22.23 min.
La (S)-N-(5-(5-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)0.3-dihidro-1 H-inden-1-il) -2-hidroxietanosulfonamida 36 se sintetizó en una forma análoga a partir de (S)-metil 2-(N-(4-(5-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il) -1.2-dih¡dro-1 H-inden-1 -il) sulfamoil) acetato: >91.7% ee, tH = 19.83 min (Método Quiral 2).
Procedimiento General 9. Preparation of Tetrahydronapthalene Sulfonamide Amides A una solución agitada de ácido de (R) o (S)-indano sulfonamida (1 eq) en DMF (0.25 M) se agregó EDC y N-hidroxibenzotriazol. Después de 5 min, la amina se agregó y la mezcla de reacción se agitó 18 h a temperatura ambiente. The crude reaction was diluted with NaHC03 added extracted with EA. The combined organic layers were dried over Na2S04, and purified by preparative HPLC.
Los compuestos 38 - 43 se prepararon al utilizar el Procedimiento General 9.
(S)-2-(N-(4-(5-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1.2-d ?,?-dimetialacetamida (Compuesto 40) Preparado al utilizar el Procedimiento General 9: A una solución agitada de ácido (S)-2-(N-(4-(5-(3-dano-4-isopropoxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)0.3-dihidro-1 H-inden-1-il)sulfamo¡l)acético 34 (15 mg, 0.05 mmol) en DMF (0.4 mi) se agregó A/-hidroxibenzotriazol (6.1 mg, 0.05 mmol) y EDC (8.7 mg, 0.05 mmol). Después de 5 min, se agregó dimetilamina (solución al 40% en peso en agua, 50 µ?, 0.09 mmol) y la mezcla de reacción se agitó 18 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con NaHC03 saturado y se extrajo con EA. The combined organic layers were dried over Na2S04 and purified by preparative HPLC to give 4.41 mg (28%) of (R)-2-(N-(5-(5-(3-cyano-4-isopropoxyphenyl)-1 ,2,4-oxadiazol- 3-yl)-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)sulfamoyl)-N,N-dimethylacetamide 40. LCMS-ESI (m/z) calculated for C26H29N505S: 523.6; found 546.2 [M+Na]+, t = 3.58 min. 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.41 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.33 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1 H), 7.96 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 5.36 (t, J = 17.3 Hz, 1H), 4.88 - 4.73 (m, 2H), 4.27 (d, J = 14.6 Hz, 1 H), 4.07 (d, J = 14.6 Hz,1 H), 3.24 - 3.09 (m, 4H), 3.09 - 2.97 (m, 4H), 2.23 - 2.08 (m, 2H), 2.10 - 1.84 (m, 2H), 1.47 (d, J = 6.1 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCI3) d 172.75, 169.37, 163.15, 162.77, 137.79, 136.92, 134.13, 133.90, 132.50, 130.18, 126.36, 126.17, 1 6.79, 115.25, 1 13.55, 103.96, 72.74, 55.46, 53.05, 38.22, 35.98, 29.84, 28.10.
((S)-2-(N-(5- (5-(3-cyano-4- isopropoxyphenyl) -1 ,2,4-oxadiazol-3-yl) -1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalen -1 -yl)sulfamoyl)- N,N- dimethylacetamide 41 was prepared in an analogous fashion from (S)-2- (N-(5-(5-(3-cyano-4- isopropoxyphenyl) -1 ,2,4- oxadíazol-3-yl) -1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalen - 1-yl) sulfamoyl) acetic acid 35.
(S)-N-(4-(5-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1.2 lihidro-1H il)metanosulfonamida (INT-16) A una solución agitada de (S)-5-(3-(5-amino-5.6-dihidro-1 -/-inden0.7-il)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)-2- isopropoxibenzonitrilo 3 (100 mg, 0.24 mmol) en DCM (2 mi) a 0 °C se agregó TEA (170 µ?, 1.2 mmol) y cloruro de 5-cloroetanosulfonilo (0.73 mmol, 1.5 mmol). The reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 30 min. The solvent was removed and the product was purified by chromatography (EA/hexane) to give 83.0 mg (75%) of (R)-N-(5-(5-(3-cyano-4-isopropoxyphenyl)-1 ,2,4- oxadiazol-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)ethenesulfonamide INT-16 as a white solid. LCMS-ESI (m/z) calculado para Cz^^OeS: 464.5; found 465.1 [M+H]+, tR = 3.83 min. 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.41 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.32 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1 H), 7.96 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1 H), 7.62 (t, J = 11.0 Hz, 1 H), 7.38 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.66 (dt, J = 26.0, 13.0 Hz, 1 H), 6.38 (d, J = 16.5 Hz, 1 H), 6.03 (dd, J = 10.1 , 5.2 Hz, 1 H), 4.86 - 4.73 (m, 1 H), 4.68 - 4.57 (m, 1 H), 4.50 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 3.18 (dt, J = 18.1 , 5.8 Hz, 1 H), 3.02 (dt, J = 18.1 , 6.8 Hz, 1 H), 2.15 - 1.96 (m, 2H), 1.97 -1.79 (m, 2H), 1.48 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
La (R)-N-(4-(5-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)0.3-dihidro-1H-inden-l H -17 se preparó en una forma análoga a partir de (R)-5-(3-(5-amino-5.6-dihidro-1 H-inden0.7-il)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)-2-isopropoxibenzonitrilo 4: Procedimiento General 10. Preparation of Tetrahydronaphthalene Sulfonamides via Michael Addition A una solución agitada de la (R) o (S)-indano vinil sulfonamida (1 eq) en DMF (0.1 M) se agregó la amina apropiada (5 eq). The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 h. The products were purified by preparative HPLC.
Los compuestos 44 - 47 se prepararon al utilizar el Procedimiento General 10.
(S)-N-(4-(5-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-1,2 -oxadiazol-3-il)-(dimetilamino)etanosulfonamida (Compuesto 44) Prepared using Procedimiento General 10. To a solution of ((R)-N-(5-(5-(3-cyano-4-isopropoxyphenyl)-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1 -yl) ethenesulfonamide INT-16 (40 mg, 0.09 mmol) in DMF (1.0 mL) was added 2N methylamine in THF (0.22 mL, 0.43 mmol) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 18 h. The crude product was purified by preparative HPLC to give 24.6 mg (54%) of the TFA salt of (R)-N-(5-(5-(3-cyano-4-isopropoxyphenyl)-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl) -1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1 -yl)-2-(dimethylamino)ethanesulfonamide 44 as a white solid. LCMS-ESI (m/z) calculado para C25H27N505S: 509.6; found 510.2 [M+H]+, tR = 2.61 min. 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) 8.41 - 8.32 (m, 1 H), 8.33 - 8.26 (m, 1 H), 7.92 (t, J = 6.9 Hz, 1 H), 7.61 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J = 14.5, 7.1 Hz, 1 H), 7.1 1 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 4.86 - 4.64 (m, 2H), 3.61 (ddt, J = 27.2, 13.7, 7.8 Hz, 4H), 3.23 - 3.06 (m, 1 H), 3.10 - 2.91 (m, 1 H), 2.93 (d, J = 30.3 Hz, 6H), 2.09 (ddd, J = 28.4, 16.5, 12.3 Hz, 1 H), 1.95 (ddd, J = 15.1 , 8.3, 3.5 Hz, 3H), 1.46 (t, J = 6.0 Hz, 6H).
(S)-N-(5-(5-(3-cyano-4-isopropoxyphenyl) -1 ,2,4-oxadiazol-3-yl) -1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)- 2-(dimethylamino) ethanesulfonamide 45 was prepared in analogous fashion from ((S)-N- (5-(5-(3-cyano-4-isopropoxyphenyl) -1 ,2,4-oxadiazol-3-yl) -1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalen -1 -yl)ethenesulfonamide INT-17.
(R)-2-isopropoxl-5-(3-(5-((2-(metilsulfonil)etil)am il)benzonitrilo (Compuesto 48) A una solución de (f?)-5-(3-(5-amino-5.6-d¡ ¡dro-1 H-¡nden0.7-¡l)-1 ,2,4-oxadiazol-5-¡l)-2-¡sopropoxibenzonitrilo 3 (20 mg, 0.05 mmol) en DMA (0.5 ml) se agregó DIEA (136 µ?, 0.5 mmol) y metilvinilsiufona (52 mg, 0.5 mmol). The reaction was heated to 80°C for 24 h. The crude reaction mixture was purified by preparative HPLC to give (R)-2-isopropoxy-5-(3-(5-((2-(methylsulfonyl)ethyl)am¡no)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl) -1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)benzonitrile 48. LCMS-ESI (m/z) calculated for C25H28N404S: 480.6; found 481.2 [M+H]+, tR = 2.58 min. 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.37 (t, J = 9.1 Hz, 1 H), 8.31 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1 H), 8.08 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.42 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 4.85 - 4.73 (m, 1 H), 4.53 (t, J = 5.0 Hz, 1 H), 3.63 (dd, J = 15.3, 4.0 Hz, 2H), 3.61 - 3.50 (m, 2H), 3.33 - 3.17 (m, 1 H), 3.18 - 3.04 (m, 1 H), 3.04 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 2.16 (ddd, J = 29.6, 18.8, 12.2 Hz, 2H), 2.00 (dd, J = 36.4, 18.4 Hz, 2H), 1.47 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
(S)-2-isopropoxy-5-(3-(5-((2-(methylsulfonyl)ethyl)amino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)-1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)benzonitrile, compound 49 was prepared in an analogous fashion from (S)-5-(3-(5-amino-5,6J,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)-1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-isopropoxybenzonitrile hydrochloride 4.
(R)-methyl 2-((5-(5-(3-cyano-4-isopropoxyphenyl)-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1 -yl)amino)acetate (INT-18) To a stirring solution of (R)-5-(3-(5-amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)-1 ,2,4-oxad¡azol-5-yl)-2-isopropoxybenzonitr¡le 3 (119 mg, 0.32 mmol) in CH3CN (5.0 mL) was added methyl bromoacetate (53.5 DL, 0.35 mmol) and K2C03 (138 mg, 1.27 mmol). Después de agitar durante 18 h, la mezcla de reacción se diluyó con EA y se lavó con NaHC03. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se evaporó. The resulting crude solid was purified by chromatography (MeOH / DCM) to provide 113.1 mg (79%) of (R)-methyl 2-((5-(5-(3-cyano-4-isopropoxyphenyl)-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)amino) acétate INT-18. LCMS-ESI (m/z) calculated for C25H26N404: 446.5; encontrado 447.2 [M+H]+, fR = 2.52 min.
(S)-methyl · 2-((5-(5-(3-cyano-4-isopropoxyphenyl)-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)amino)acetate INT-19 was prepared in an analogous fashion from (S)-5-(3-(5-amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1 -yl)-1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-isopropoxybenzonitrile 4.
(S)-metil 2-(((S)-4-(5-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-1.2,4-oxadiazol-3-il)-1.2-dihidro-1 H-inden-1-il)amino)propanoato To a stirred solution of (S)-methyl 2-((5-(5-(3-cyano-4-isopropoxyphenyl)-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)amino)acetate INT-19 (128.0 mg, 0.29 mmol) in DCM (6.0 mL) was added Boc anhydride (125.1 mg, 0.57 mmol) and TEA (120 DL, 0.86 mmol). After stirring for 18 h, the mixture was concentrated. The resulting crude solid was purified by chromatography (EA / hexanes) to provide 119 mg (76%) of (S)-methyl 2-((tert-butoxycarbonyl) (5-(5-(3-cyano-4-isopropoxyphenyl)- 1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)- 1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalen- 1 -yl)amino)acetate INT-20. LCMS-ESI (m/z) calculated for C30H34N4O6: 546.61 ; m/z no observado, fR = 4.32 min.
La (S)-N-(5-(5-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-3,4-oxadiazol-3-il)1 -dihidro-1 H-inden0.3-il) -2-hidroxietanosulfonamida 187 se sintetizó en una forma análoga a partir de (S)-metil 2-(N-(4-(5-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-1.2,4-oxadiazol-3-il) -1.2-dihidro-1 H-inden-1-il) sulfamoil) acetato: (S)- tert- butyl (5- (5- (3 -cyano- 4- isopropoxyphenyl )- 1 ,2,4 -oxadiazol -3 -yl) -1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalen -1-yl ) (2-hydroxyethyl)carbamate (INT-22) To a stirring solution of (S)-methyl 2-((5-(5-(3-cyano-4-isopropoxyphenyl)-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)amino)acetate INT-20 (35 mg, 0.06 mmol) in THF (6.0 mL) at 75oC was added sodium borohydride (6 mg, 0.16 mmol). After stirring for 0.5 h, MeOH (7.7 GL, 0.19 mmol) was ádded and the mixture was heated for an additional 1.5 h. The mixture was concentrated and the resulting solid was purified by chromatography (EA / hexanes) to provide 16 mg (48%) of (S)-tert-butyl (5-(5-(3-cyano-4-isopropoxyphenyl)-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)(2-hydroxyethyl)carbamate INT-22. LCMS-ESI (m/z) calculated for C29H34N405: 518.6; encontrado 419.2 [M-NH2]\ fR = 4.10 min.
(R)-tert-butyl (5-(5-(3-cyano-4-isopropoxyphenyl)-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl) -1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1 -yl)(2-hydroxyethyl)carbamate INT-23 was prepared in prepared in an analogous fashion from (R)-methyl 2-((tert-butoxycarbonyl) (5-(5-(3-cyano-4-isopropoxyphenyl)- 1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)- 1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalen- 1-yl)amino)acetate INT-21.
Procedimiento General 31 Boc Deprotection of Tetrahydronaphthalene Amines To a stirring solution of Boc protected (R)- or (S)-tetrahydronaphthalene amine in dioxane was added 4N HCI/ dioxanes (4-10 eq). The reaction mixture was heated at 50oC for 18 h. The reaction mixture was concentrated and the resulting solid was purified by preparative HPLC.
Los compuestos 50 - 53 se prepararon al utilizar el Procedimiento General 11.
(R)-5-(3-(5-((2-fluoroetil)amino)-5.6 lihidro-1H-in^^ isopropoxibenzonitrilo (Compuesto 50) Prepared using Procedimiento General 11. To a stirred solution of (R)-tert-butyl (5-(5-(3-cyano-4-isopropoxyphenyl)-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1 -yl) (2-hydroxyethyl)carbamate INT-23 (15 mg, 0.03 mmol) in dioxane (1 mL) was added 4N HCI / dioxanes (116 DL, 0.116 mmol). After heating at 50oC for 18 h, the mixture was concentrated and the resulting solid was purified by preparative HPLC to provide 9.53 mg (79%) of (R)-5-(3-(5-((2-hydroxyethyl)amino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)-1 ,2,4-oxadiazol-5-yl) -2-isopropoxy benzonitrile 50. LCMS-ESI (m/z) calculated for C24H26N403: 418.5; found 419.2 [M+H]+, tR = 2.52 min. 1 H NMR (400 Hz, CDCI3) d 8.39 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.32 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1 H), 8.04 (d, J = 7.7 Hz,1 H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 4.88 - 4.70 (m, 1 H), 4.54 (s, 1 H), 3.78 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.24 (dt, J = 18.0, 5.6 Hz, 1 H), 3.18 - 2.89 (m, 3H), 2.16 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.10 - 1.75 (m, 2H), 1.47 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
(S)-5-(3-(5-((2-hydroxyethyl)amino)-5,6J,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)-1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-isopropoxybenzonitrile 51 was prepared in an analogous fashion from (S)-tert-butyl (5-(5-(3-cyano-4-isopropoxyphenyl)-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1 -yl)(2-hydroxyethyl)carbamate INT-22. Ácido (R)-2-(ter-butoxicarbonil(4-(5-(3-ciano-4-isopropox¡fenil)-1, 2, 4-oxadiazol-3-il)-1.2-dihidro-1H-inden-1-¡l)amino)acético (INT-24) To a stirring solution of (S)-methyl 2-((5-(5-(3-cyano-4-isopropoxyphenyl)-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)amino)acetate INT-20 (93.2 mg, 0.17 mmol) ¡n MeOH (2 ml) was added 10 drops of 1 N NaOH. The mixture was stirred at 50oC for 2 h, then diluted with H20 and neutralized with 1 N HCI. The aqueous solution was extracted with DCM and EA. The combined organic layers were dried over Na2S04 and concentrated to provide 61 mg (67%) of (S)-2-((tert-butoxycarbonyl)(5-(5-(3-cyano-4-isopropoxyphenyl)-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1 -yl)amino)acetic acid INT-24 as a white solid. LCMS-ESI (m/z) calculado para C23H24N4O5S: 532.6; found 358.1 [M- 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)acetic acid]+, tR = 3.97 min.
(R)-2-((tert-butoxycarbonyl)(5-(5-(3-cyano-4-isopropoxyphenyl)-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)-1 , 2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)amino)acetic acid INT-25 was prepared in an analogous fashion from (S)-methyl 2-((5-(5-(3-cyano-4-isopropoxyphenyl)-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1 -yl)amino)acetate INT-21. Ácido (R)-2-((4-(5-(3 iano-4-isopropoxifenil)-1.2,4-oxadiazol 3-il)-1.2-dihidro^ il)amino)propanoico (Compuesto 53) Prepared using Procedimiento General 11. A solution of (S)-2-((tert-butoxycarbonyl)(5-(5-(3-cyano-4-isopropoxyphenyl)-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalen-1-yl)amino)acetic acid INT-24 (30 mg, 0.06 mmol) in 4N HCI/ dioxanes (200 Gl, 50 mmol) was stirred at room temperature for 18 h. The mixture was concentrated and the residue was purified by preparative HPLC to provide 21 mg (67%) of (S)-2-((5-(5-(3-cyano-4-isopropoxyphenyl)-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)amino)acetic acid 53 as the TFA salt. LCMS-ESI (m/z) calculado para C24H24N O3: 432.5; found 358.1 [?-2-aminoacetic acid]+, tR = 2.65 min.
(R)-2-((5-(5-(3-cyano-4-isopropoxyphenyl)-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)-1 ,2,3,4 -tetrahydro naphthalen-1-yl) amino) acetic acid 52 was prepared in an analogous fashion from (R)-2-((tert-butoxycarbonyl)(5-(5-(3-cyano-4-isopropoxyphenyl)-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl) -1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1 -yl)amino)acetic acid INT-25.
Procedimiento General 31 Preparation of Tetrahydronaphthalene Amino Amides To the Boc-protected (R)- or (S)-tetrahydronaphthalene aminoacid DMF were added N- hydroxybenzotriazole (2 eq) and EDC (2 eq). Después de 10 min, la amina se agregó y la mezcla de reacción se agitó 18 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con NaHC03 saturado y se extrajo con EA. The combined organic layers were dried over Na2S04 and purified by preparative HPLC.
Los compuestos 54 - 55 se prepararon al utilizar el Procedimiento General 12.
(S)-tert-butyl (5-(5-(3-cyano-4-isopropoxyphenyl)-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)(2-oxo-2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl)carbamate (INT-26) Prepared using Procedimiento General 12. To a stirring solution of (S)-2-((tert-butoxycarbonyl)(5-(5-(3-cyano-4-isopropoxyphenyl)-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl) * -1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)amino)acetic acid INT-24 (30 mg, 0.06 mmol) in DMF (0.5 mL) were added N-hydroxybenzotriazole (15.21 mg, 0.11 mmol) and EDC (21.63 mg, 0.11 mmol). Después de 10 min, la amina se agregó y la mezcla de reacción se agitó 18 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con NaHC03 saturado y se extrajo con EA. The combined organic layers were dried over Na2S04 and purified by preparative HPLC to give 26.9 mg (82%) of (S)-tert-butyl (5-(5-(3-cyano-4-isopropoxyphenyl)-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)-1 , 2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)(2-oxo-2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl)carbamate. LCMS-ESI (m/z) calculado para C3i H37N504: 585.7; found 358.1 [M-tert-butyl (2-oxo-2-(pyrrolidin-1 -yl)ethyl)carbamate]+, tR = 4.18 min.
(R)-tert-butyl (5-(5-(3-cyano-4-isopropoxyphenyl)-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)(2-oxo-2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl)carbamate INT-27 was prepared in an analogous fashion from (R)-2-((tert-butoxycarbonyl)(5-(5-(3-cyano-4-isopropoxyphenyl)-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)amino)acetic acid INT-25.
(R)-2-isopropoxi-5-(3-(5-(2 >xooxazolidin-2-il)-5.6-dihidro-1H^ il)benzonitrilo (Compuesto 54) Prepared using Procedimiento General 11. A solution of (R)-tert-butyl (5-(5-(3-cyano-4-isopropoxyphenyl)-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl) (2-oxo-2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl)carbamate INT-27 (18 mg, 0.03 mmol) in 4N HCl/ dioxanes (1 mL) was stirred at room temperature for 18 h. The reaction mixture was concentrated and purified by preparative HPLC to provide 12 mg (68%) of (R)-2-isopropoxy-5-(3-(5-((2-oxo-2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl)amino)-5,6J,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)-1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)benzonitrile 54 as the TFA salt. LCMS-ESI (m/z) calculado para ^ sOsi 485.6; found 486.2 [M+H]+, tR = 2.60 min. 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.40 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.33 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.13 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 4.87 - 4.68 (m, 2H), 3.98 - 3.80 (m, 2H), 3.53 - 3.03 (m, 7H), 2.17 (ddd, J = 17.7, 10.4, 5.5 Hz, 3H), 2.04 - 1.79 (m, 5H), 1.48 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
(S)-2-isopropoxy-5-(3-(5-((2-oxo-2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl)amino) -5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)-1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)benzonitrile 55 was prepared in an analogous fashion from (S)-tert-butyl (5-(5-(3-cyano-4-isopropoxyphenyl)-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1 -yl)(2-oxo-2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl)carbamate INT-26.
(S)-28-h¡droxi-2,3-dihidro-1H-indeno4-carbonitrilo (\KT-- ) To a stirring solution of 4-bromoindanone (3 g, 14.2 mmol) in anhydrous EtOH (30ml_) were added sodium borohydride (0.36 g, 9.5 mmol) and silica gel (2g) at OoC. The reaction was stirred at OoC for 20 min and was allowed to stir at room temperature for 2 h. The reaction mixture was quenched with saturated NaHC03 and concentrated to remove EtOH. The aqueous layer was extracted with EA and the organic phase was dried over MgS04. After concentration, the crude product was purified by chromatography (EA / hexane) to yield 4-bromo-2,3-dihydro-1 H-inden-1 -ol INT-28 (2.56 g, 85%) as white solid. LCMS-ESI (miz) calculado para C9H6BrF303: 213.1 ; found 195.0 [M-H20]+, tR = 3.07 min. 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.35 (d, J = 7.9, 1 H), 7.27 (d, J = 7.4, 1 H), 7.05 (t, J = 7.7, 1 H), 5.23 (t, J = 6.2, 1 H), 3.00 (ddd, J = 16.6, 8.8, 4.6, 1 H), 2.84 - 2.66 (m, 1 H), 2.45 (dddd, J = 13.2, 8.4, 7.0, 4.6, 1 H), 1.96 - 1 .70 (m, 2H). 4-c¡ano-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilcarbamato de (R)-ter-butilo (INT-29) To a solution of 4-bromo-2,3-d¡hydro-1 H-inden-1 -ol INT-28 (2.56g, 12.0 mm) in DMF (5 mL) were added TBDMSCI (2.17 g, 14.4 mmol) and imidazole (2 g, 30.0 mmol) and the reaction mixture stirred at room temperatura overnight. La mezcla de reacción se diluyó con NaHC03 saturado y se extrajo con EA. Las capas orgánicas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgS04 y se concentraron. The crude product was purified by chromátography (EA / hexane) to afford (4-bromo-2,3-dihydro-1 H-ind'en-1 -yloxy)(tert-butyl)dimethylsilane INT-29 (3.3 g, 84%) as a clear oil. LCMS-ESI (m/z) calculado para C12H13Br03: 327.3; found 195.0 [M-OTBS]+, tR = 3.07 min. 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 6.92 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 5.13 (t, J = 7.0 Hz, 1 H), 2.85 (ddd, J = 16.4, 9.1 , 2.9 Hz, 1 H), 2.57 (dt, J = 16.5, 8.3 Hz, 1 H), 2.36 - 2.17 (m, 1 H), 1.76 (dtd, J = 12.8, 8.8, 7.1 Hz, 1 H), 0.83 - 0.72 (m, 9H), 0.05 - -0.06 (m, 6H). tert-butyldimethyl(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-1 -yloxy)silane (INT-30) A solution of (4-bromo-2,3-dihydro-1 H-inden-1 -yloxy)(tert-butyl)dimethylsilane INT-29 (50 mg, 0.15 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octamethyl-2,2'-bi(1 ,3,2-dioxaborolane) (42 mg, 0.16 mmol), and potassium acétate (45 mg, 0.45 mmol) in anhydrous 1 ,4-dioxane (2 mL) was degassed by passing N2 through the solution for 5 min. PdCI2(dppf).CH2CI2 was then added and the reaction mixture was heated at 85oC overnight. The solvent was removed under vacuum, the residue was diluted with EA (10 mL), and filtered through celite to remove solids. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, y se secó sobre Na2S04. The crude product was purified by chromatography (EA / hexanes) to afford tert-butyldimethyl(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-1-yl-oxy)silane INT-30 (26 mg, 45%) as a white semi-solid. LCMS-ESI (m/z) calculado para C2iH19N303: 374.4; found 245.0 [M-OTBS]+, tR = 3.07 min. 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.57 - 7.43 (m, 1 H), 7.21 (dd, J = 11.0, 4.2 Hz, 1 H), 7.08 - 7.01 (m, 1 H), 5.06 (t, J = 7.0 Hz, 1 H), 3.11 (ddd, J = 16.8, 8.9, 3.0 Hz, 1 H), 2.72 (dt, J = 16.8, 8.3 Hz, 1 H), 2.22 (dddd, J = 12.6, 7.9, 7.1 , 3.1 Hz, 1 H), 1.71 (dtd, J = 12.6, 8.8, 7.0 Hz, 1 H), 1.21 - 1.10 (m, 12H), 0.81 - 0.71 (m, 9H), 0.03 - -0.07 (m, 6H). 5-(4,5-dihydrooxazol-2-yl)-2-isopropoxybenzonitrile (INT-31 ) To a stirring suspensión of 3-cyano-4-isopropoxybenzoic acid (1.0 g, 4.8 mmol) in DCM (20 mL) was added oxalyl chioride (3.7 g, 29.2 mmol) followed by two drops DMF. The reaction mixture was stirred at 50oC for 2 h. The mixture was concentrated and the residue re-dissolved in DCM (10 mL). Ethanolamine (0.6 g, 9.7 mmol) and TEA (1.45 g, 14.4 mmol) were added and the reaction mixture was stirred overnight at room temperature. The resulting solid was filtered, washed with water, and dried to afford 1.0 g (83%) of 3-cyano-N-(2-hydroxyethyl)-4-isopropoxybenzamide which was used in the next step without purification. LCMS-ESI (m/z) calculado para C23H36N203Si: 248.3; found 249.0 [M+H]+, tR = 2.41 min. 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.02 - 7.79 (m, 2H), 6.97 - 6.87 (m, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 4.65 (dt, J = 12.1 , 6.1 Hz, 1H), 3.82 - 3.70 (m, 2H), 3.56 (dd, J = 10.2, 5.5 Hz, 2H), 1.96 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 1.40 -1.29 (m, 6H). 3-cyano-N-(2-hydroxyethyl)-4-isopropoxybenzamide was dissolved in DCM (30 mL) and thionyl chioride (1.43 g, 12 mmol) was added at OoC. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h and then quenched at OoC with water (200 DL) and 6N NaOH solution (1 mL). The mixture was stirred for 30 min. The aqueous layers were extracted with DCM and the combined organic extracts were washed with brine and dried over MgS04 to afford 570 mg (61% for two steps) of 5-(4,5-dihydrooxazol-2- yl)-2-isopropoxybenzonitrile INT-31. LCMS-ESI (m/z) calculated for C13H14N202: 230.3; found 231.0 [M+H]+, tR = 2.50 min. 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.17 - 7.86 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 4.65 (dt, J = 12.2, 6.1 Hz, 1 H), 4.37 (dd, J = 14.3, 4.9 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 5.5 Hz, 6H). 5-(5-bromooxazol-2-yl)-2-isopropoxybenzonitrile (INT-32) A stirring solution of 5-(4,5-dihydrooxazol-2-yl)-2-isopropoxybenzon¡trile INT-31 (420 mg, 1.82 mmol), N-bromosuccinamide (990 mg, 5.56 mmol) and azoisobutyronitrile (14.9 mg, 0.09 mmol) ¡n carbón tetrac loride (20 mL) was heated at 80oC under N2 for 18 h. The reaction mixture was cooled to room temperature and the solids were removed by filtration. The fíltrate was washed with sodium thiosulfate (20 mL) and brine (20 mL), and dried over MgS04. The product was purified by chromatography (EA / hexanes) to afford 300 mg (55%) of 5-(5-bromooxazol-2-yl)-2-isopropoxybenzonitrile INT-32 as a yellow solid. LCMS-ESI (m/z) calculado para C10H12N2O2: 307.1 ; found 309.0 [M+2]+, tR = 3.79 min. 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.19 - 7.93 (m, 2H), 7.08 - 6.85 (m, 2H), 4.81 - 4.47 (m, 1H), 1.38 (dd, J = 6.6, 3.0 Hz, 6H).
Procedimiento General 31 Coupling of Heterocyclic Bromide to Indanol Boronate A 20 mL microwave vial was charged sequentially with heterocyclic bromide (1 eq), (R)- (S)- or racemic indanol dioxaborolane (1 eq), DME / H20 (3:1 , 0.05 M) and potassium carbonate (3 eq). The mixture was degassed by bubbling N2 gas through the stirring solution for 10 min. Pd(PPh3)4 (0.07 eq) was added and the mixture degassed for additional 2 min. The vial was capped and subjected to microwave irradiation at 100oC until reaction completed (40-60 min). Additional bromide was added if needed. The vial was cooled to room temperature, diluted with EA (10 x volume), washed with water and brine, dried over MgS04, and concentrated. El producto sin purificar se purificó por cromatografía en gel de sílice.
(R)5-(5-(1-(2-hidroxietilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-4-i^ isopropoxibenzonitrilo (Compuesto -33) Prepared using Procedimiento General 13. A 20 mL microwave vial was charged with 5-(5-bromooxazol-2-yl)-2-isopropoxybenzonitrile IIMT-32 (200 mg, 0.65 mmol), tert-butyldimethyl(4-(4, 4,5,5-tetramethyl-1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-1-yloxy)silane INT-30 (243 mg, 0.65 mmol), potassium carbonate (269 mg, 1.95 mmol) and a 3:1 mixture of dimethylethylene glycol / H20 (10 mL). The reaction mixture was degassed by bubbling N2 gas through the stirring solution for 10 min. Pd(PPh3)4 was added and the solution degassed for additional 2 min. The vial was subjected to microwave irradiation at 100oC for 40 min. The vial was cooled to OoC and the resulting solid obtained was collected by filtration, washed with ice water, and dried to afford 290 mg (94%) of 5-(5-(1-(tert-butyldimethylsilyloxy) -2,3-dihydro-1 H-inden-4-yl) oxazol-2-yl)-2-isopropoxybenzonitrile INT-33 as a light yellow solid. LCMS-ESI (m/z) calculado para C15H18N2C>2: 474.7; encontrado 475.2 [M+H]+, fR = 5.90 min (Método 1 ). 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.16 - 7.96 (m, 2H), 7.57 - 7.42 (m, 1 H), 7.24 - 7.12 (m, 3H), 6.90 (t, J = 10.4 Hz, 1 H), 5.14 (t, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.57 (dt, J = 12.3, 6.1 Hz, 1 H), 3.04 (ddd, J = 16.1 , 9.1 , 3.1 Hz, 1 H), 2.78 (dt, J = 16.1 , 8.1 Hz, 1 H), 2.43 - 2.24 (m, 1 H), 1.84 (ddd, J = 15.8, 12.8, 8.9 Hz, 1 H), 1.27 (t, J = 5.8 Hz, 6H), 0.86 - 0.61 (m, 9H), 0.06 - -0.14 (m, 6H).
(R)5-(5-(1-(2-hidroxietilamino)-2,3-di Mo-1H-¡nden^ isopropoxibenzonitrilo (Compuesto 56) To a solution of 5-(5-(1-(tert-butyldimethylsilyloxy)-2,3-dihydro-1 H-inden-4-yl)oxazol-2-yl)-2-isopropoxybenzonitrile INT-33 (350 mg, 0.737 mmol) in anhydrous THF (2 mL) was added a 1 M solution of tetrabutylammonium fluoride in THF (3.6 mL, 3.6 mmol) at OoC. The reaction mixture was allowed to stir at room temperature for 16 h before quenching with brine (5 mL). The THF was removed under vacuum, the residue was diluted with water (5 mL), and the aqueous layer was extracted with EA. The combined extracts were washed with brine, dried over MgS04, and purified by chromatography to afford 220 mg (63%) of 5-(5-(1-hydroxy-2,3-dihydro-1 H-inden-4-yl)oxazol-2-yl)-2-isopropoxybenzonitnle 56 as a light yellow solid. LCMS-ESI (m/z) calculado para C22H20N4O2: 360.4; found 343.0 [M-OH]+, tR = 2.30 min. 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.30 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.26 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.10 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 5.35 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 4.78 (dt, J = 12.2, 6.1 Hz, 1 H), 3.30 (ddd, J = 16.4, 8.7, 4.8 Hz, 1 H), 3.13 - 2.94 (m, 1 H), 2.64 (dddd, J = 13.3, 8.4, 7.1 , 4.8 Hz, 1 H), 2.17 - 2.08 (m, 1 H), 1.86 (s, 1 H), 1.60 (s, 1 H), 1.46 (dd, J = 13.9, 6.0 Hz, 6H).
Procedimiento General 14. Preparation of Indane Amines via Chloride Displacement To a stirring solution of indane alcohol (1 eq) in DCM (1 ml_) was added thionyl chloride (2 eq.) at OoC. The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 h. The solvent was evaporated and the crude chloride re-dissolved in dimethyl acetamide (1 mL). Diisopropyl ethylamine (3 eq.) and the appropriate amine (3 eq.) were added and the reaction mixtures were stirred at 70oC overnight. The reaction mixtures were quenched with water (200 DL) and purified by preparative HPLC.
Los compuestos 57 - 58, 61 , y 64 se prepararon al utilizar el Procedimiento General 14.
(R)5-(5-(1-(2-hidroxietilamino)-2,3 )ihidro-1H-inden-4-il)-^ isopropoxibenzonitrilo (Compuesto 57) Prepared using Procedimiento General 14. To a stirring solution of 5-(5-(1-hydroxy-2,3-dihydro-1 H-inden-4-yl)oxazol-2-yl)-2-isopropoxybenzonitr¡le 56 (50 mg, 0.1 mmol) in DCM (3 mL) was added thionyl chloride (25 mg, 0.21 mmol ) at OoC. The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 h. The solvent was evaporated and the crude chloride re-dissolved in dimethyl acetamide (3 mL). Isopropyl ethylamine (40.8 mg, 0.316 mmol) and ethanolamine (19.3 mg, 0.31 mmol) were added and the reaction mixture heated at 70oC overnight. La mezcla de reacción se diluyó con NaHC03 saturado y se extrajo con EA. The combined organic extracts were washed with brine and then dried over MgS04. The product was purified by chromatography (10% MeOH / DCM) to afford 25 mg (60%) of 5-(5-(1-(2-hydroxyethylamino)-2,3-dihydro-1 H-inden-4-yl)oxazol-2-yl)-2-isopropoxybenzonitrile 57. LCMS-ESI (m/z) calculated for C24H25N303: 403.5; found 404.1 [M+H]+, tR = 2.41 min. 1 H NMR (400 MHz, DMSO) d 8.18 (t, J = 2.3 Hz, 1 H), 8.08 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.44 (d, J = 17.4 Hz, 1 H), 7.42 - 7.32 (m, 1 H), 7.30 - 7.11 (m, 2H), 4.70 (dt, J = 12.2, 6.1 Hz, 2H), 4.39 (s, 1 H), 3.40 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.18 - 2.95 (m, 2H), 2.93 - 2.75 (m, 1 H), 2.73 - 2.54 (m, 2H), 2.38 - 2.16 (m, 1 H), 1.98 - 1.78 (m, 1 H), 1.15 (d, J = 6.0 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCI3) d 161.35, 159.17, 151.04, 146.60, 139.78, 132.16, 127.43, 125.59, 125.07, 123.99, 120.49, 116.10, 113.90, 103.77, 72.60, 62.95, 61.51 , 48.70, 33.27, 31.29, 29.91 , 22.02.
(R)5-(5-(1-((-1-fluoroetil)amino)-2,3^ihidro-1H-inden^ isopropoxibenzonitrilo (Compuesto 58) • Prepared using Procedimiento General 14. LCMS-ESI (m/z) calculated for: C25H27N303: 417.5; encontrado 418.4 [M+H]\ íR = 2.49 min.
(R)-N-((R)-4-ciano-2, 3-dihidro- 1 H-inden- 1 -H) -2-metilpropano-2-sulfinamida ( I NT-34) A 4-oxo-2,3-dihidro-W-inden-4-carbonitrilo INT-1 (5.0 g, 23.6 mmol) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (3.15 g, 26.0 mmol) en tolueno (530 mi) se agregó tetraetóxido de titanio (84.1 mi, 8.1 g, 35.5 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 18 h bajo N2. To this mixture was added THF (40 ml_) and the resulting solution was cooled to -78oC. Sodium borohydride (3.5 g, 94.7 mmol) was added in one portion. The reaction mixture was stirred at -78oC for 15 min, and then warmed to room temperature and stirred at this temperature for 2 h. The reaction mixture was cooled to OoC before quenching with brine and sodium potassium tartrate. EA was added and the mixture was stirred at room temperature overnight during which time Ti salts precipitated. Las capas orgánicas se decantaron y lavaron sucesivamente con NH CI saturado, agua, y salmuera. The organic layers were dried over MgS04, filtered through a pad of MgS04, and concentrated to produce (R)-N-((R)-4-bromo-2,3-dihydro-1 H-inden-1-yl)-2-methylpropane-2-sulfinamide INT-34 as a solid (3.14 g, 42%) which was used in the next step without purification. LCMS-ESI (m/z) calculado para C14H18N2OS: 317.3; found 318.0 [M+H]+, tR = 3.59 min. 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.46 (d, J = 7.5, 1H), 7.34 (d, J = 7.9, 1 H), 7.05 (t, J = 7.7, 1 H), 4.96 - 4.77 (m, 1 H), 3.39 (d, J = 6.8, 1 H), 3.06 - 2.86 (m, 1 H), 2.82 - 2.60 (m, 1 H), 2.50 - 2.29 (m, 1 H), 2.05 - 1.81 (m, 1 H), 1.16 (s, 9H).
(S)-N-((S)-4-bromo-2,3-dihydro-1 H-inden-1-yl)-2-methylpropane-2-sulfinamide INT-35 can be made in an analogous fashion using (S)-2-methylpropane-2-sulfinamide.
(S)-1-hidroxi-2,3^ihidro-1H-indeno-4 arbonitrilo (lNT-36) A ( ?)-N-((R)-4-ciano-2,3-dihidro-í/- -inden-1-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida sin purificar INT-34 (3.14 g, 9.9 mol) en MeOH (200 mi) se agregó HCI 4 N en dioxano (152.0 mi, 30 mmol) y la suspensión amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. The fíltrate was concentrated and the resulting solid refluxed in acetonitrile (60 ml_) for 30 min and then cooled to OoC. The resulting white solid was collected to produce the HCI salt of (R)-4-bromo-2,3-dihydro-1 H-inden-1-amine INT-36 (1.55 g, 63%) which was used in the next step without purification. LCMS-ESI (m/z) calculado para C9H6BrF303: 212.1 ; found 197.0 [M-NH]+, tR = 0.75 min. 1 H NMR (400 MHz, DMSO) d 8.60 (s, 1 H), 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.39 - 7.07 (m, 1 H), 4.81 (dd, J = 7.9, 5.6 Hz, 1 H), 3.25 - 2.64 (m, 3H), 2.59 -2.32 (m, 1 H), 2.21 - 1.69 (m, 1 H).
(S)-4-bromo-2,3-dihydro-1 H-inden-1-amine INT-37 can be made in an analogous fashion from (S)-N-((S)-4-bromo-2,3-dihydro-1 H-inden-1-yl)-2-methylpropane-2-sulfinamide INT-35. 4-ciano-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilcarbamato de (R)-ter-butilo (INT-38) To crude (R)-4-bromo-2,3-dihydro-1 H-¡nden-1-amine HCI INT-36 (1.55 g, 6.2 mmol) in DCM (10 mL) at OoC was added TEA (1.38 g, 13.7 mmol) followed by Boc anhydride (1.49 g, 6.8 mmol) and the reaction mixture stirred at room temperature overnight. La mezcla de reacción se lavó con salmuera, y las capas orgánicas se secaron sobre MgS0 y se filtraron. The product was purified by chromatography (EA / hexanes) to afford (R)-tert-butyl 4-bromo-2,3-dihydro-1 H-inden-1-ylcarbamate INT-38 (1.63 g, 84%) as an off-white solid. LC S-ESI (m/z) calculado para C14H18N2OS: 312.20; found 197.0 [M-NHBoc]+, tR = 3.97 min. 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.31 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.23 - 7.13 (m, 1 H), 7.02 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 5.30 - 5.07 (m, 1 H), 4.69 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 2.93 (ddd, J = 16.5, 9.0, 3.4 Hz, 1 H), 2.75 (dt, J = 16.5, 8.2 Hz, 1 H), 2.60 - 2.43 (m, 1 H), 1.73 (dq, J = 13.1 ,.8.4 Hz, 1 H), 1.41 (s, 9H).
(S)-tert-butyl 4-bromo-2,3-dihydro-1 H-inden-1-ylcarbamate INT-39 can be made in an analogous fashion from (S)-4-bromo-2,3-dihydro-1 H-inden-1-amine INT-37. 4-(N-hidrox¡carbam¡m¡do¡l)-2,3-dih¡dro-1H-inden-1-ilcarbamato de (R)-ter-butilo (INT-40) A solution of (R)-tert-butyl 4-bromo-2,3-dihydro-1 H-inden-1-ylcarbamate INT-38 (300 mg, 0.96 mmol) and 4,4,4',4',5,5,5',5'-octamethyl-2,2'-bi(1 ,3,2-d¡oxaborolane) (268 mg, 1.0 mmol), potassium acétate (283 mg, 2.88 mmol) in anhydrous 1 ,4-dioxane (5 mL) was degassed by passing N2 through the solution for 5 min. PdCI2(dppf).DCM (157 mg, 0.19 mmol) was added and the reaction mixture was heated at 85oC overnight. The solvent was removed under vacuum and the residue dissolved in EA (10 mL) and filtered through celite to remove the solids. The fíltrate was washed with water and brine, dried over gS04, and purified by chromatography (EA / hexanes) to afford (R)-tert-butyl 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-1-ylcarbamate INT-40 (265 mg, 77%) as white semi-solid. LCMS-ESI (m/z) calculado para C20H21 N3O2: 359.3; found 383.0 [M+Na]+, tR = 4.26 min. 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.71 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.42 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.24 (dd, J = 9.7, 5.2 Hz, 1 H), 5.19 (dd, J = 15.9, 7.9 Hz, 1 H), 4.72 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 3.28 (ddd, J = 17.0, 8.8, 3.6 Hz, 1 H), 2.99 (dt, J = 16.8, 8.4 Hz, 1 H), 2.69 - 2.44 (m, 1 H), 1.77 (ddd, J = 16.4, 12.8, 8.6 Hz, 1 H), 1.51 (s, 9H), 1.39 - 1.31 (m, 12H).
(S)-tert-butyl 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-1-ylcarbamate INT-41 can be made in an analogous fashion from (S)-tert-butyl 4-bromo-2,3-dihydro-1 H-inden-1-ylcarbamate INT-39. 4-(2-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-ilcarbamato de (R)-ter-butilo (INT-12) Prepared using Procedimiento General 13. A 20 mL microwave vial was charged with (R)-tert-butyl 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-1-ylcarbamate INT-32 (58.4 mg, 0.16 mmol), 5-(5-bromooxazol-2-yl)-2-isopropoxybenzonitrile INT-40 (50 mg, 0.16 mmol), potassium carbonate (68 mg, 0.5 mmol) and a 3:1 mixture of dimethylethylene glycol / H20 (2 mL). The reaction mixture was degassed by bubbling N2 gas through the stirring solution for 10 min. Pd(PPh3)4 ((3.9 mg, 0.004 mmol) was added and the solution degassed for additional 2 min. The vial was subjected to microwave irradiation at 100oC for 30 min. The solvent was removed and the residue dissolved in EA (10 mL), washed with brine, and then dried over MgS04. El solvente se removió y el producto se purificó por cromatografía (EA/hexano) para dar 50 mg (67%) de (S)-N-(4-(2-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-5,4-oxadiazol-2-il)-2,3-dihidro-1 /-/-inden-1-il)etenosulfonamida INT-14 como un sólido blanco. LCMS-ESI (m/z) calculado para C21H19N303: 459.5; found 460.2 [ +H]+, tR = 4.1 min. 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.32 - 8.03 (m, 2H), 7.60 (dd, J = 8.6, 4.1 Hz, 1 H), 7.32 - 7.22 (m, 3H), 7.00 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 5.19 (dd, J = 15.5, 7.5 Hz, 1 H), 4.82 - 4.56 (m, 2H), 3.12 (ddd, J = 16.3, 9.0, 3.5 Hz, 1 H), 2.95 (dt, J = 16.3, 8.1 Hz, 1 H), 2.70 - 2.51 (m, 1 H), 1.83 (dq, J = 13.1 , 8.2 Hz, 1 H), 1.43 (s, 9H), 1.41 - 1.35 (m, 6H).
(S)-tert-butyl 4-(2-(3-cyano-4-isopropoxyphenyl)oxazol-5-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-1-ylcarbamate INT-43 can be made in an analogous fashion from (S)-tert-butyl 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-1-ylcarbamate INT-41.
Clorhidrato de (R)-5-( 5-(1 -amino-2, 3-dihidro- 1 H-inden-4-H) -1,2, 4-oxadiazol-5-il) -2-isopropoxi-benzonitrilo (Compuesto 59) To a stirring solution of (R)-tert-butyl 4-(2-(3-cyano-4-isopropoxyphenyl)oxazol-5-yl)-2,3-d¡hydro-1 H-inden-1-ylcarbamate INT-42 (48 mg, 0.1 mmol) in 1 ,4-dioxane (1 mL) was added a 4N HCI solution in 1 ,4-dioxane (1 mL). The reaction mixture was heated at 55-65oC for 48 h. The cooled reaction mixture was diluted with Et20 (10 mL). The resulting solid was collected and dried under high vacuum to yield 32 mg (78%) of (R)-5-(5-(1 -am¡no-2,3-dihydro-1 H-inden-4-yl)oxazol-2-yl)-2-isopropoxybenzonitrile hydrochloride 59 as a white solid. LCMS-ESI (m/z) calculado para C20H21N3O2: 359.4; found 343.1 [M-NH2]+, tR = 2.40 min. 1 H NMR (400 MHz, DMSO) d 8.55 (br s, 2H), 8.43 (dd, J = 6.5, 2.4 Hz, 1 H), 8.32 (ddd, J = 6.7, 6.1 , 2.9 Hz, 1 H), 8.00 (t, J = 13.5 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.66 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J = 8.5, 6.3 Hz, 2H), 4.93 (dt, J = 12.1 , 6.0 Hz, 1 H), 4.81 (s, 1 H), 3.43 - 3.25 (m, 1 H), 3.23 - 3.04 (m, 1 H), 2.67 - 2.55 (m, 1 H), 2.11 (ddd, J = 14.2, 9.0, 5.9 Hz, 1 H), 1.36 (dd, J = 13.8, 7.0 Hz, 6H).
(S)-5-(5-(1 -amino-2, 3-dihydro-1 H-inden-4-yl)oxazol-2-yl)-2-isopropoxybenzonitrile hydrochloride INT-44 can be made in an analogous fashion from (S)-tert-butyl 4-(2-(3-cyano-4-isopropoxyphenyl)oxazol-5-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-1-ylcarbamate INT-43. 1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-indeno-4-carbonitrilo (INT-45) A una solución agitada de 4-bromo-2,3-dihidro-1 H-inden-1-ona (100.0 g, 0.48 mol) en 150 mi de 1 -metil-2-pirrolidina (NMP) se agregó cianuro de zinc (111.8 g, 0.95 mol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio [Pd(PPh3)4] (2.75 g, 0.024 mol). The solution was degassed with N2 and the reaction mixture heated at 95oC for 7 h. Upon cooling, the reaction mixture was poured onto ice water (3.5 L). El compuesto y sales inorgánicas de Zn precipitaron. The solid was collected and partitioned between DCM and water. Las capas orgánicas se filtraron para remover las sales de Zn, y el filtrado se concentró y cristalizó a partir de una mezcla 4:1 de EtOH y MeOH (400 mi) para dar 45.5 g (60 %) de 1 -oxo-2,3-dihidro-ÍH-indeno-4-carbonitrilo INT-45 como un sólido amarillo claro. LCMS-ESI (m/z) calculado para C10H7NO: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.00 - 7.90 (m, 1 H), 7.86 (dd, J = 7.5, 1.1 , 1 H), 7.50 (t, J = 7.6, 1 H), 3.40 - 3.19 (m, 2H), 2.90 - 2.61 (m, 2H). 13C NMR (101 MHz, CDCI3) d 204.70, 157.90, 138.38, 137.88, 128.44, 128.28, 116.31 , 111.70, 36.01 , 25.49.
(S)-1 -hidroxi-2, 3-dihidro- 1 H-indeno-4-carbonitrilo ( I NT-46) A una suspensión agitada de 1-oxo-2,3-dihidro-íH-indeno-4-carbonitrilo (1.2 g, 7.64 mmol) y gel de sílice (catalítico) en EtOH a 0 °C se agregó NaBH4 (237.2 mg, 7.64 mmol). The reaction was allowed to warm to room temperature and stirred for 2 h. The solvent was removed under reduced pressure, and the product was purified by chromatography (EA/hexane) to afford 1.02 g (82%) of 1 -hydroxy-2,3-dihydro-1 H-indene-4-carbonitrile INT-46 as a white solid. LCMS-ESI (m/z) calculado para C10H9NO; 159.2; encontrado 160.1 [M+H]+, íR = 2.39 min.
(S)-N, 1 -dihidroxi-2, 3-dihidro- 1 H-indeno-4-carboxim¡damida ( I NT-47 ) A clorhidrato de hidroxilamina (0.87 g, 12.5 mmol) y carbonato de sodio (1.32 g, 12.5 mmol) en EtOH (20 mi) se agregó (S)1-hidroxi-2,3-dihidro-1H-indeno-4-carbonitrilo INT-46 (1.80g, 11.3 mmol) en una porción y la solución se calentó a reflujo. Después de 16 h, la reacción se enfrió y se filtró para remover los sólidos. El EtOH se removió y el compuesto se purificó por cromatografía (MeOH / DCM) para dar 1.74g (90%) de (S)-N,1-dihidroxi-2,3-dihidro-7/- -indeno-4-carboximidamida INT-47 como una espuma blanca. LCMS-ESI (m/z) calculado para C^H^I^^: 192.1 ; encontrado: H NMR (400 MHz, ?ß??) d 10.30 (s, 1 H), 9.97 (s, 1 H), 7.72 - 7.58 (m, 1 H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 5.22 (t, J = 6.5, 1 H), 3.17 - 3.03 (m, 1 H), 2.99 - 2.83 (m, 1 H), 2.49 (dddd, J = 11.4, 8.0, 7.0, 4.4, 1 H), 2.02 - 1.88 (m, 1 H). (+/-)4-(5-(3.4,dietoxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-d¡hidro-1 H-inden-1-ol (Compuesto 60) Prepared using Procedimiento General 2. A solution of 2-(3,4-diethoxyphenyl)acetic acid (180.0 mg , 0.80 mmol) in DMF (3 mL) was treated with HOBt (197.8 mg, 1.46 mmol) and EDC (207.3 mg, 1.08 mmol) at room temperature. La reacción se agitó durante 2 h hasta la formación completa del complejo HOBt-ácido. N-1-dihydroxy-2,3-dihydro-1 H-indene-4-carboximidamide INT-47 (185.1 mg, 0.96 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 2 h and then heated to 80oC for 16 h. The reaction mixture was diluted with NaHC03 and extracted with EA. The organic phase was dried over gS04 and crude product was purified by chromatography (EA / hexanes) to produce 4-(5-(3,4-diethoxybenzyl)-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-1-ol 60 (190 mg, 62%) as an off-white solid. LCMS-ESI (m/z) calculado para C22H22N4O4: 380.1 ; found 381.1 [M+H]+, tR = 3.45 min. 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.02 - 7.86 (m, 1 H), 7.46 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.81 (ddd, J = 21.0, 13.6, 5.1 Hz, 3H), 5.21 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.13 (s, 2H), 4.01 (dq, J = 14.1 , 7.0 Hz, 4H), 3.34 (ddd, J = 17.5, 8.7, 4.6 Hz, 1 H), 3.16 - 2.92 (m, 1 H), 2.53 - 2.38 (m, 1 H), 1.91 (qdd, J = 8.7, 6.6, 5.5 Hz, 2H), 1.36 (td, J = 7.0, 4.6 Hz, 6H). (+/-)2-((4-(5-(3.4,dietoxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il) amino)etanol (Compuesto 61) Prepared using Procedimiento General 14 using 4-(5-(3,4-diethoxybenzyl)-1 ,2,4-oxad¡azol-3-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-1-ol 60 and 2-aminoethanol. (+/-)-2-((4-(5-(3.4,dietoxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il) amino)etanol (Compuesto 62) Prepared using Procedimiento General 14 from 4-(5-(3,4-diethoxybenzyl)-1 ,2,4-oxad¡azol-3-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-1-ol 60 and (R)-2-am¡nopropan-1 -ol. 4-(5-(3,4-diethoxybenzyl)-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)-N-(2-(methylsulfonyl)ethyl)-2,3-dihydro-1 H-inden-1-amine (Compound 63) Prepared using Procedimiento General 14 from 4-(5-(3,4-diethoxybenzyl)-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)- 2,3-dihydro-1 H-inden-1-ol 60 and 2-(methylsulfonyl)ethanamine. 2-((4-(5-(3.4-ciano-4-isopropoxifenil)-1,2,4 )xadiazol-3-il)-2,3-d metiletanosulfonamida (Compuesto 64) Prepared using Procedimiento General 14 from 4-(5-(3,4-diethoxybenzyl)-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-1-ol 60 and 2-amino-N,N-dimethylethanesulfonamide.
(R)-N-(4-ciano-2,3 lihidro-1H-inden-1-iliden)-2-met¡lpm^ (INT-48) A 1-0X0-2, 3-dihidro--/H-inden-4-carbonitrilo INT-45 (42.5 g, 0.27 mol) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (36.0 g, 0.30 mol) en tolueno (530 mi) se agregó tetraetóxido de titanio (84.1 mi, 92.5 g, 0.40 mol) y la mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 12 h bajo N2. La (R)-N-(4-ciano-2,3-dihidro-1 H-inden-1-iliden)-2-metilpropano-2-sulfinamida sin purificar INT-48 se utilizó directamente en el siguiente experimento. LCMS-ESI (m/z) calculado para Ci4H16N2OS: 260.3; encontrado 261.1 [M+H]+, tR = 3.19 min.
(R)^-((R)-4-ciano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-m^ (INT-49) A un matraz que contenia la suspensión sin purificar de (R)-N-(4-ciano-2,3-dihidro-í -/-lnden-1-iliden)-2-metilpropano-2-sulfinamida INT-48 bajo N2 se agregó THF (1.0 I) y la mezcla de reacción se enfrió a -78 °C. Borohidruro de sodio (40.9 g, 1.08 mol) se agregó en porciones durante 30 min. (La temperatura interna no se elevó durante la adición). The reaction mixture was stirred at -78oC for 30 mins, half out of the bath for 30 mins, then warmed to OoC over 1 h. The OoC reaction mixture was placed in an ice bath and quenched with brine (100 mL) followed by saturated sodium potassium tartrate (420 mL) and the Ti salts precipitated. La mezcla de reacción se diluyó con EA (1.5 I) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Las capas orgánicas se decantaron y lavaron sucesivamente con NH4CI saturado, agua, y salmuera. Las capas orgánicas se secaron sobre gS04 y se filtraron a través de una almohadilla de MgS04 El filtrado se concentró para producir 52.9 g de (R)-N-((R)-4-ciano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida sin purificar INT-49 como un aceite café, el cual se utilizó directamente en la siguiente etapa. LCMS-ESI (m/z) calculado para C14H18N2OS: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.89 (d, J = 7.7, 1 H), 7.56 (t, J = 6.8, 1 H), 7.36 (t, J = 7.7, 1 H), 4.97 (q, J = 7.5, 1 H), 3.50 (d, J = 7.6, 1 H), 3.22 (ddd, J = 16.9, 8.8, 3.9, 1 H), 3.01 (dt, J = 22.4, 6.9, 1 H), 2.70 - 2.53 (m, 1 H), 2.15 - 1.95 (m, 1 H), 1.33 - 1.20 (m, 9H).
(R)-1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-4-carbonitrilo (INT-50) A (R)-N-(( ?)-4-ciano-2,3-d¡hidro-íH-¡nden-1-il)-2-met¡lpropano-2-sulf¡namida sin purificar INT-49 (52.9 g, 0.20 mol) en MeOH (200 mi) se agregó HCI 4 N en dioxano (152.0 mi, 0.60 mol) y la suspensión amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h. El filtrado se concentró y el sólido resultante se sometió a reflujo en acetonitrilo (500 mi). El sólido blanco resultante se recolectó para producir 13.0 g (31% en 3 etapas) de la sal de HCI de (R)-1-amino-2,3-dihidro-ÍH-inden-1-il)-4-carbonitrilo INT-50. 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 8.61 (s, 3H), 7.96 (d, J = 7.7, 1 H), 7.83 (d, J = 7.5, 1H), 7.52 (t, J = 7.7, 1 H), 4.80 (s, 1 H), 3.23 (ddd. J = 16.6, 8.7, 5.2, 1 H), 3.05 (ddd, J = 16.6, 8.6, 6.3, 1 H), 2.62 - 2.51 (m, 1 H), 2.15 - 2.01 (m, 1 H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) d 148.09, 141.15, 132.48, 130.32, 127.89, 117.27, 108.05, 54.36, 39.08, 29.64. La base libre puede prepararse por extracción con NaHC03 1 N y DCM. LCMS-ESI (m/z) calculado para C10H10N2: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.52 - 7.38 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 17.4, 9.8, 1 H), 4.35 (t, J = 7.6, 1 H), 3.1 1 (ddd, J = 16.8, 8.7, 3.2, 1 H), 2.89 (dt, J = 16.9, 8.5, 1 H), 2.53 (dddd, J = 12.8, 8.1 , 7.3, 3.2, 1 H), 1.70 (dtd, J = 12.8, 8.8, 8.0, 1 H). 3C NMR (101 MHz, DMSO) d 150.16, 146.67, 130.19, 128.74, 127.38, 117.77, 107.42, 56.86, 38.86, 29.14. HPLC Quiral: El (R)-1-amino-2,3-dihidro-?H-inden-1-¡l)-4-carbon¡trilo se eluyó al utilizar 5% de EtOH en hexanos, más 0.05% de TEA: 95% ee, íR = 23.02 min.
The (S)-enantiomer INT-51 was prepared in an analogous sequence (INT-48, INT-49, and INT-50) using (S)-2-methylpropane-2-sulfinamide in the first step. tR for (S)-enantiomer = 20.17 min. 4-ciano-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilcarbamato de (R)-ter-butilo (INT-52) A (R)-1 -amino-2,3-dih¡dro--/H-inden-1-il)-4-carbonitr¡lo HCI INT-50 (11.6 g, 59.6 mmol) en DCM (100 ml) a O °C se agregó TEA (12.0 ml, 131.0 mmol). To the resulting solution was added a solution of Boc anhydride (14.3 g, 65.6 mmol) in DCM (30 mL) and the reaction mixture stirred at room temperature for 1.5 h. The reaction mixture was washed with brine, and the organic layers were dried over MgS04 and filtered. DCM adicional se agregó a un volumen total de 250 ml y se agregó Norit (4.5 g). El producto se sometió a reflujo durante 15 min y la mezcla caliente se filtró a través de una almohadilla de celite / sílice. El filtrado se concentró y se recristalizó a partir de EA (50 ml) y hexano (150 ml) para producir 12.93 g (84%) de 4-ciano-2,3-dihidro-ÍH-¡nden-1-ilcarbamato de ( ?)-íer-butilo INT-52 como un sólido blanco cremoso. LCMS-ESI (m/z) calculado para C15H18N202: 258.3; found 281.1 [M+Na]+, tR = 3.45 min. Elemental Analysis determined for C15H18N202; C calculated = 69.74%; found = 69.98%. H calculado = 7.02%; encontrado = 7.14%. N calculado = 10.84%; encontrado = 10.89%. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.64 - 7.49 (m, 2H), 7.34 (dt, J = 7.7, 3.8, 1 H), 5.36 - 5.20 (m, 1 H), 4.78 (d, J = 6.8, 1 H), 3.20 (ddd, J = 16.9, 8.9, 3.3, 1 H), 3.02 (dt, J = 25.4, 8.4, 1 H), 2.82 - 2.53 (m, 1 H), 1.88 (dq, J = 13.2, 8.6, 1 H), 1.55 - 1.44 (m, 9H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) d 155.52, 146.68, 146.32, 130.89, 128.70, 127.63, 1 17.51 , 107.76, 77.98, 55.09, 31.88, 29.11 , 28.19. HPLC Quiral: 4-ciano-2,3-dihidro-1 H-inden-1-ilcarbamato de ( )-ter-butilo se eluyó al utilizar 2.5% de EtOH en hexanos: > 99.9% ee, fR = 19.36 min.
El enantiómero (S) INT-53 se preparó en una forma análoga al utilizar (S)-1-amino-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il)-4-carbonitrilo HCI. 4-(N-hidroxicarbamimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilcarbamato de (R)-ter-but¡lo (INT-54) A 4-ciano-2,3-dihidro-ÍH-inden-1-ilcarbamato de (R)-ter-butilo INT-52 (15.0 g, 58.2 mmol) en EtOH (100 ml) se agregó clorhidrato de hidroxilamina (12.1 g, 174.2 mmol) y TEA (17.6 ml, 174.2 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 2 h. Las capas orgánicas se secaron sobre Na2S04, se concentraron, y se recristalizaron a partir de isopropanol (50 ml) para ofrecer 14.4 g (85%) de 4-(N-hidroxicarbamimidoil)-2,3-dihidro-í - -inden-1 -ilcarbamato de (R)-fer-butilo INT-54 como un sólido blanco cristalino. LCMS-ESI (m/z) calculado para C15H21N303: 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 9.53 (s, 1 H), 7.38 -7.32 (m, 1 H), 7.32 - 7.12 (m, 3H), 5.68 (s, 2H), 4.97 (q, J = 8.5, 1 H), 3.07 (ddd, J = 16.6, 8.7, 2.6, 1 H), 2.86 (dt, J = 16.8, 8.4, 1 H), 2.30 (ddd, J = 12.6, 7.6, 3.6, 1 H), 1.75 (dq, J = 12.3, 9.0, 1 H), 1.44 (s, 9H).
(S)-tert-butyl 4-(N-hydroxycarbamimidoyl)-2,3-dihydro-1 H-inden-1 -ylcarbamate INT-55 was prepared in an analogous fashion from (R)-tert-butyl 4-cyano-2,3-dihydro-1 H-inden-1 -ylcarbamate INT-53. 4-(5-(3.4-ciano-4-isopropoxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -ilcarbamato de (R)-ter-butilo (INT-56) Prepared using Procedimiento General 2. A solution of 2-(3,4-diethoxyphenyl)acetic acid (150.0 mg , 0.67 mmol) in DMF (3 ml_) was treated with HOBt (164.8 mg, 1.22 mmol) and EDC (172.7 mg, 0.9 mmol) at room temperature. La reacción se agitó durante 2 h hasta la formación completa del complejo HOBt-ácido. (R)-tert-butyl 4-(N-hydroxycarbamimidoyl)-2,3-dihydro-1 H-inden-1 -ylcarbamate INT-54 (233.8 mg, 0.8 mmol) was added and stirred at room temperature for 2 h and then mixture was heated to 80oC for 16 h. The reaction was diluted with NaHC03 (10 mL) and extracted with EA (3 X 10 mi). The organic phase was dried over MgS04 and the crude product was purified by a chromatography (EA / hexanes) to produce (R)-tert-butyl 4-(5-(3,4-diethoxybenzyl)-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-1 -ylcarbamate INT-56 (187 mg, 58%) as off-white solid and used directly in the next step. LCMS-ESI (m/z) calculado para C2iH19N303: 479.2; found 502.2 [M+Na]+, tR = 4.1 1 min. 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.27 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 6.81 (ddd, J = 20.2, 12.8, 5.1 Hz, 3H), 5.18 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.69 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 4.15 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.06 - 3.93 (m, 4H), 3.32 (ddd, J = 17.4, 8.8, 3.4 Hz, 1H), 3.14 - 2.91 (m, 1 H), 2.65 - 2.40 (m, 1 H), 1.75 (dq, J = 12.9, 8.4 Hz, 1 H), 1.36 (ddd, J = 40.2, 26.9, 22.6 Hz, 15H).
(S)-tert-butyl 4-(5-(3,4-diethoxybenzyl)-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-1 -ylcarbamate INT-57 was prepared in an analogous fashion from (R)-tert-butyl 4-(N-hydroxycarbam¡midoyl)-2,3- dihydro-1 H-inden-1-ylcarbamate INT-55.
(R)A-(5-(3A-isopropox¡fen¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-il)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1 -amina (Compuesto 65) A 4-(5-(3.4-c¡ano-4-isopropox¡fenil)-1 ,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-2,3-dihidro-íH-inden-1-ilcarbamato de (R)-ter-butilo (150 mg, 0.312 mmol) en dioxano (200 mi) se agregó HCI 4 N en dioxano (69 mi) La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas, y el solvente se evaporó. The reaction mixture was diluted with Et20 and the solid collected by filtration to produce of (R)-4-(5-(3,4-d¡ethoxybenzyl)-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-1-amine hydrochloride 65 (125 mg, 96%) as an off-white solid. LCMS-ESI (m/z): cale, para C26H25F303: 379.2; found 402.1 [M+Na]+, tR = 2.38 min. 1 H NMR (400 Hz, DMSO) d 8.40 (s, 1 H), 8.01 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.53 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.02 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.90 (dt, J = 8.2, 5.1 Hz, 2H), 4.81 (s, 1 H), 4.35 (s, 2H), 4.01 (p, J = 6.9 Hz, 4H), 3.36 (s, 2H), 3.22 - 3.04 (m, 1 H), 2.55 - 2.43 (m, 2H), 2.05 (dd, J = 14.0, 8.4 Hz, 1 H), 1.32 (td, J = 7.0, 4.0 Hz, 6H).
(S)-4-(5-(3,4-d¡ethoxybenzyl)-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden -1-amine hydrochloride INT-58 can be prepared in an analogous fashion from (S)-tert-butyl 4-(5-(3,4-diethoxybenzyl)-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-1-ylcarbamate INT-57. 2-(ter-butildimetilsililoxi)etH(4-cíano-2, 3-dih¡dro-1H-inden-1-H)carbamato de (R)-ter-butilo (INT-59) To (R)-tert-butyl 4-cyano-2,3-dihydro-1 H-inden-1 -ylcarbamate INT-52 (0.700 g, 2.7 mmol) was added anhydrous DMF (10 mL) and the reaction mixture was stirred in a OoC ¡ce bath under N2. Sodium hydride (0.541 g, 13.5 mmol) was added and the mixture was stirred at OoC for 2 h. After 2 h, (2-bromoethoxy)-tert-butyldimethylsilane (1.43 g, 5.9 mmol) was added and the reaction mixture was allowed to warm to room temperature for 1 h. The reaction was cooled to OoC and quenched with MeOH followed by saturated NaHC03. The mixture was extracted with EA and brine. Las capas orgánicas se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron al producto sin purificar. El producto se purificó por cromatografía (EA / hexanos) para proporcionar 20% (0.868 g) de (R)-ter-butil 2-(ter-butildimetilsililoxiJeti^-ciano^.S-dihidro-'/H-inden-l-i carbamato INT-59 como un aceite incoloro. LCMS-ESI (m/z) calculado para C23H36N203Si: 416.6; found 317.1 [M+H - Boc]+, tR = 4.05 min. 1 H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) d 7.50 (m, 1 H), 7.37 (m, 1 H), 7.26 (m, 1 H), 5.78 (m, 1 H), 4.02 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.29 (m, 1 H), 2.97 (m, 1 H), 2.26 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 0.83 (s, 9H), 0.09 (s, 6H).
(S)-ter-butil 4-ciano-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-carbamato (S)-tert-butyl (4-cyano-2,3-dihydro-1 H-inden-1 -yl)(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)carbamate INT-60 was prepared analogously to INT-59 from (S)-tert-butyl 4-cyano-2,3-dihydro-1 H-¡nden-1-ylcarbamate INT-53 and 2-chloro-N,N-dimethylacetamide.
(R)-ter-butil 2-(ter-butildimetilsililoxi)etil (4-(N-hidroxicarbamimidoil)-2,3-dihidro-1H-¡nden-1-il)carbamato (INT-61) Prepared using Procedimiento General 1. To (R)-tert-butyl 2-(tert-butyldimethyl silyloxy)ethyl(4-cyano-2,3-dihydro-1 H-inden-1-yl)carbamate INT-59 (0.800 g, 1.9 mmol) in EtOH (8 mL) was added hydroxylamine hydrochloride (0.400 g, 5.8 mmol) and Na2C03 (0.610 g, 5.8) and the reaction mixture was heated at 85oC for 12 h. Once cooled to room temperature, the reaction mixture was filtered using EtOH to rinse the filter cake. The fíltrate was concentrated under reduced pressure and washed with EA and brine. The combined organic layers were dried over MgS04, filtered, and concentrated to produce 0.860 g (100%) of (R)-tert-butyl 2-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl(4-(N-hydroxycarbamimidoyl)-2,3-dihydro-1 H-¡nden-1-yl)carbamate INT-61 as a light yellow oil. LCMS-ESI (m/z) calculado para C23H39 304S¡: 449.7; encontrado 350.2 [M+H]\ tR = 1.97 min.
(S)-ter-butil 2-(dimet¡lamino)-2-oxoetil(4-(N-hidroxicarbamirnidoil)-2,3-dih¡dro-1 H-inden-1-il)carbamato (S)-tert-butyl (2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)(4-(N-hydroxycarbamimidoyl)-2,3-dihydro-1 H-¡nden-1-yl)carbamate INT-62 was prepared from (S)-tert-butyl (4-cyano-2,3-dihydro-1 H-inden-1-yl)(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)carbamate INT-60 using Procedimiento General 1 and in an analogous fashion to INT-61.
(R)-tert-butyl 2-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl(4-(5-(4-phenyl-5-(trifluoromethyl) thiophen-2-yl)-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-1-yl)carbamate (INT-63) Prepared using Procedimiento General 2. To a solution of 4-phenyl-5-(trifluoromethyl)thiophene-2-carboxylic acid (0.109 g , 0.4 mmol) in DMF (3.0 mL) was added HOBt (0.088 g, 0.57 mmol) and EDC (0.109 g, 0.57 mmol) at room temperature. La reacción se agitó durante 0.5 h hasta la formación completa del complejo HOBt-ácido. (R)-tert-butyl 2-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl(4-(N-hydroxycarbamimidoyl)-2,3-dihydro-1 H-inden-1-yl)carbamate INT-61 (0.200 g, 0.44 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 0.5 h until the formation of the intermedíate (R)-tert-butyl 2-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl(4-(N-(4-phenyl-5-(trifluoromethyl) thiophene-2-carbonyloxy) carbamimidoyl)-2,3-dihydro -1 H-inden-1-yl) carbamate was observed. The reaction mixture was heated at 85oC for 4 h. Upon cooling, the mixture was extracted with DCM and brine. The combined organic layers were dried over MgS04, filtered, and concentrated under reduced pressure to produce a brown oil. The crude product was purified by silica gel flash chromatography (MeOH / DCM) to yield 0.108 g (40%) of (R)-tert-butyl 2-(tert-butyldimethylsilyloxy) ethyl(4-(5-(4-phenyl-5-(trifluoromethyl)thiophen-2-yl)-1 ,2,4-oxa-diazol-3-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-1-yl)carbamate INT-63 as a light yellow oil. LCMS-ESI (m/z) calculado para C15H2iN303: 685.9; found 411.0 [M+H- tert-butyl 2-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethylcarbamate]+, tR = 4.01 min.
(S)-ter-butil 4-(5-(3.4-ciano-4-isopropoxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il(2-(dimetilamino)-2-oxoetil) carbamato (S)-tert-butyl (4-(5-(3,4-diethoxybenzyl)-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-1 -yl)(2- (dimethylamino)-2-oxoethyl)carbamate INT-64 was prepared using Procedimiento General 2, analogously to INT-63, from (S)-tert-butyl (2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)(4-(N-hydroxycarbamimidoyl)-2,3-dihydro-1 H-inden-1-yl)carbamate INT-62 and 2-(3,4-diethoxyphenyl)acetic acid. (+/-)-2-((4-(5-(4,dietoxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il) amino)etanol (Compuesto 67) To (R)-tert-butyl 2-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl(4-(5-(4-phenyl-5-(trifluoromethyl) thiophen-2-yl)-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden- -yl)carbamate INT-63 (0.108 g, 0.16 mmol) dissolved in DCM (1.5 ml_) was added 2N HCI in ether (1.45 mL, 2.9 mmol). The solution was stirred at room temperature for 12 h. The solvent was removed under a stream of nitrogen and the product dried under vacuum to afford 0.052 g (65%) of (R)-2-(4-(5-(4-phenyl-5-(trifluoromethyl)thiophen-2-yl)-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-1-ylamino) ethanol 67 as the HCI salt. LCMS-ESI (m/z): cale, para C24H21F3O3: 471.5; found 472.1 [M+H]+, tR = 7.43 min (Method 2)2. 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d 9.62 (s, 1 H), 8.19 (d, J = 7.6, 1 H), 8.03 (d, J = 7.5, 1 H), 7.87 (t, J = 1.5, 1 H), 7.53-7.40 (m, 6H), 4.86 (d, J = 4.8, 1 H), 3.88 (s, 2H), 3.74-3.50 (m, 1 H), 3.41 (ddd, J = 13.3, 9.4, 4.4, 1H), 3.06 (m, 1 H), 2.98 (m, 1 H), 2.67-2.42 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO) d 169.22, 168.07, 145.68, 144.75, 139.39, 135.43, 132.42, 129.42, 129.37, 129.25, 128.69, 128.27, 127.62, 126.41 , 123.16, 122.37, 120.47, 61.10, 56.63, 46.54, 31.66, 27.80. (+/-)-2-((4-(5-(3.4,dietoxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il) amino)etanol (Compuesto 66) (S)-2-((4-(5-(3,4-diethoxybenzyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro- 1 H-inden-1 -yl)amino)-N,N-dimethylacetamide 66 was prepared analogously to compound 67 from (S)-tert-butyl (4-(5-(3,4-diethoxybenzyl)-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-1-yl)(2-(dimethylamino)-2-oxoeth INT-64. tert-butyl 5-cyano-1 H-indole-1-carboxylate (INT-65) To a flask containing 5-cyanoindole (500 mg, 3.52 mmol) ¡n CH3CN (5 mL) was added Boc20 (920 mg, 4.22 mmol) and D AP (42 mg, 0.35 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 0.5 h. The mixture was concentrated, redissolved in DCM and chromatographed (EtOAc / hexanes) to provide 766 mg (90%) of tert-butyl 5-cyano-1 H-indole-1-carboxylate INT-65 as a white solid. LCMS-ESI (m/z) calculado para C14H16N2OS: 242.27; encontrado 243.1 [M+H]+, tR = 3.93 min. tert-butyl 5-(N-hydroxycarbamimidoyl)-1 H-indole-1-carboxylate (INT-66) Prepared using Procedimiento General 1. To a flask containing tert-butyl 5-cyano-1 H-indole-1-carboxylate INT-65 (200 mg, 0.73 mmol) was added EtOH (6 mL), hydroxylamine hydrochloride (177 mg, 2.54 mmol) and Na2C03 (154 mg, 1.45 mmol). The mixture was stirred at 75oC overnight then concentrated, re-dissolved in DCM and washed with NaHC03. The combined organic layers were dried over Na2S04 and concentrated to provide 222 mg of crude tert-butyl 5-(N-hydroxycarbamimidoyl)-1 H-¡ndole-1-carboxylate INT-66 as a white solid which was used directly in the next experiment. LCMS-ESI (m/z) calculado para C15H2iN303: 275.3; encontrado 276.1 [M+H]\ fR = 2.25 min. 4-(5-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-ilcarbamato de (R)-ter-butilo (INT-67) Prepared using Procedimiento General 2. A flask containing 3-cyano 4-isopropoxybenzoic acid (135 mg, 0.66 mmol), HOBt (130 mg, 0.85 mmol) and EDC (164 mg, 0.85 mmol) in DMF (2.5 mL) was stirred for 1.5 h at room temperature under an atmosphere of N2. A solution of crude tert-butyl 5-(N-hydroxycarbamimidoyl)-1 H-¡ndole-1-carboxylate INT-66 (199 mg, 0.72 mmol) in DMF (2.5 mL) was added to the mixture. After 1 h at room temperature, the mixture was heated to 75oC and stirred overnight. La mezcla de reacción se diluyó con NaHC03 saturado y se extrajo con EA. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. The resulting crude material was chromatographed (EtOAc / hexanes) to provide 174 mg (59%) of tert-butyl 5-(5-(3-cyano-4-isopropoxyphenyl)-1 , 2, 4-oxadiazol-3-yl)-1 H-indole-1 -carboxylate INT-67 as a white solid. LCMS-ESI (m/z) calculado para C25H24N4O4: 444.5; encontrado 445.1 [M+H]\ íR = 3.67 min (Método 1 ). 5-(3-(1 H-indol-5-yl)-1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-isopropoxybenzonitrile (Compound 68) To a flask containing tert-butyl 5-(5-(3-cyano-4-isopropoxyphenyl)-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)-1 H-indole-1-carboxylate INT-67 (75 mg, 0.17 mmol) was added dioxane (2 mL) followed by 4N HCI in dioxane (0.5 mL, 2 mmol). The reaction mixture was stirred overnight at room temperature then heated at 50oC overnight. Additional 4N HCI/ dioxane (0.5 mL, 2 mmol) was added and the mixture was heated at 50oC for an additional 2 h to complete the deprotection. La mezcla de reacción se diluyó con EA y se lavó con NaHC03. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. The material was purified by chromatography (EtOAc/ hexanes) to provide 17 mg (30%) of 5-(3-(1 H-indol-5-yl)-1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-isopropoxybenzonitrile 68 as a white solid. LCMS-ESI (m/z) calculado para C20H18N4O3: 344.5; encontrado 345.1 [M+H]+, fR = 2.34 min (Método 1 ). 1 H NMR (400 MHz, CDCI3)? 8.51 - 8.47 (m, 1 H), 8.45 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.38 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 8.35 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1 H), 7.99 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.33 - 7.28 (m, 1 H), 7.11 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.72 -6.64 (m, 1 H), 4.79 (dt, J = 12.2, 6.1 Hz, 1 H), 1.47 (t, J = 5.8 Hz, 6H).
N-hydroxybenzofuran-5-carboximidamide (INT-68) Prepared using Procedimiento General 1. To a flask containing benzofuran-5-carbonitrile (200 mg, 0.73 mmol) was added EtOH (6 mL), hydroxylamine hydrochloride (176.7 mg, 2.54 mmol) and Na2C03 (154 mg, 1.42 mmol). The mixture was stirred at 75oC overnight then concentrated, re-dissolved in DCM and washed with NaHC03. The combined organic layers were dried over Na2S04, and concentrated to provide 222 mg of crude N-hydroxybenzofuran-5-carboximidamide INT-68 as a white solid which was used directly in the next step without purification. LCMS-ESI (m/z) calculado para 012?13?03: 176.2; encontrado 177.1 [M+H]\ íR = 0.83 min. 5-(3-(benzofuran-5-yl)-1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-isopropoxybenzonitrile (Compound 69) Prepared using Procedimiento General 2. A flask containing 3-cyano-4-isopropoxybenzoic acid (147.7 mg, 0.72 mmol), HOBt (143 mg, 0.94 mmol) and EDC (180 mg, 0.94 mmol) in DMF (2.0 mL) was stirred for 0.5 h at room temperature under an atmosphere of N2. A solution of N-hydroxybenzofuran-5- carboximidamide INT-68 (218 mg, 0.79 mmol) in DMF (2.0 mL) was added to the mixture. After 1 h at room temperature, the mixture was stirred at 85oC overnight. La mezcla de reacción se diluyó con NaHC03 saturado y se extrajo con EA. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. The resulting crude material was chromatographed (EA / hexanes) to provide 110 mg (44%) of 5-(3-(benzofuran-5-yl)-1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-isopropoxybenzonitrile 69 as a white solid. LCMS-ESI (m/z) calculado para C20H21N3O2: 345.4; encontrado 346.1 [M+H]+, íR = 2.77 min (Método 1 ). 1 H NMR (400 Hz, CDCI3) d 8.45 (dd, J = 4.5, 1.9 Hz, 2H), 8.35 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1 H), 8.12 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.13 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.88 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1 H), 4.80 (s, 1 H), 1.48 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
N-hydroxy-3-methylisonicotinimidamide (INT-69) Prepared using Procedimiento General 1. To 3-methylisonicotinonitrile (0.500 g, 4.2 mmol) in EtOH (7 mL) was added hydroxylamine hydrochloride (0.588 g, 8.5 mmol) and Na2C03 (1.34 g, 12.7 mmol) and the reaction mixture was heated at 85oC for 4 h. Once cooled to room temperature, the reaction mixture was filtered using EtOH to rinse the filter cake. El filtrado combinado se concentró bajo presión reducida. The resulting palé yellow solid was triturated with ice water (50 mL), filtered, and the solid was washed with ice water (5 mL). The solid was dried under reduced pressure to yield 0.47 g (74%) of N-hydroxy-3-methyl¡son¡cot¡nimidamide INT-69 as a white powder. LCMS-ESI (m/z) calculado para C12H13N03: 151.2; found 152.1 [M+H]+, tR = 0.56 min. 1 H NMR (400 MHz, CD30D) d 8.43-8.32 (m, 2H), 7.34 (d, J = 5.0, 1 H), 2.39 (s, 3H). 2-¡sopropoxy-5-(3-(3-methylpyridin-4-yl)- ,2,4-oxadiazol-5-yl)benzonitrile (Compound 70) A una solución de ácido 3-ciano-4-isopropoxibenzoico (0.122 g, 0.60 mmol) en DMF (50 mi) se agregó HOBt (0.132 g, 0.86 mmol) y EDC (0.165 g, 0.86 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 0.5 h hasta la formación completa del complejo HOBt-ácido. N-hydroxy-3-methylisonicotinimidamide INT-69 (0.100 g, 0.66 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 0.5 h until formation of the intermedíate N-(3-cyano-4-isopropoxybenzoyloxy)-3-methylisonicotinimidamide was observed. The reaction mixture was then heated at 80oC for 4 h. Upon cooling, the mixture was extracted with DCM and brine. The combined organic layers were dried over MgS04, filtered, and concentrated under reduced pressure to produce a brown oil. The crude product recrystallized from MeOH (3 mL) and the resulting crystals were filtered and washed with cold MeOH to yield product as a white crystalline solid. To the product was added Et20 (0.5 mL) followed by 2N HCI in Et20 (0.6 mL). The mixture i as stirred at room temperature for 10 minutes then dried under nitrogen and subsequently under vacuum to afford 0.087 g (45%) of 2-isopropoxy-5-(3-(3-methylpyridin-4-yl)-1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)benzonitrile 70 as the HCI salt. LCMS-ESI (m/z) calculado para C18H14N40: 320.3; encontrado 321.1 [M+H]+, fe = 8.82 min (Método 2). 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.80 (d, J = 17.5, 2H), 8.70 (d, J = 5.7, 1 H), 8.44 (d, J = 2.2, 1 H), 8.36 (dd, J = 8.9, 2.2, 1 H), 7.18 (d, J = 9.1 , 1 H), 4.83 (dt, J = 12.2, 6.1 , 1 H), 2.95 (s, 3H), 1.49 (d, J = 6.1 , 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) d 173.90, 166.58, 162.81 , 147.11 , 142.99, 137.55, 135.01 , 134.79, 134.06, 125.00, 1 15.42, 115.17, 115.00, 102.57, 72.66, 21.48, 18.69, 35.03, 30.80, 21.46. 4-bromo-2-((tert-butyldimethyls¡lyloxy)methyl)pyridine (INT-70) To a stirring solution of (4-bromopyridin-2-yl)methanol (1.50 g, 8.0 mmol) in DCM (4 mL) was added tert-butylchlorodimethylsilane (1.20 g, 8.0 mmol) following by TEA (1.60 g, 12.0 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 12 h then washed with brine and EA. Las capas orgánicas se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron al producto sin purificar. The crude product was purified by chromatography (EA/Hexanes) to produce 1.67 g (70%) of 4-bromo-2-((tert-butyldimethylsilyloxy)methyl)pyridine INT-70 as a light yellow liquid. LCMS-ESI (m/z) calculado para C12H.HNO3: 302.3; encontrado 303.0 [M+H]+, fe = 4.87 min (Método 1 ). 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.30 (d, J = 5.3, 1 H), 7.68 (dd, J = 1.9, 0.7, 1 H), 7.35-7.24 (m, 1 H), 4.80 (s, 2H), 0.99-0.86 (m, 9H), 0.16-0.06 (m, 6H). 2-((tert-butyldimethylsilyloxy)methyl)isonicotinonitrile (INT-71 ) A una solución agitada de 4-bromo-70-dihidro-1H-inden3-ona (0.800 g, 2.6 mmol) en 150 mi de 1-metil-2-pirrolidina (NMP) se agregó cianuro de zinc (0.610 g, 5.2 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio [Pd(PPh3)0] (0.060 g, 0.052 mmol). The solution was degassed with N2 and the reaction mixture heated at 95oC for 12 h. Upon cooling, the reaction mixture was diluted with saturated NaHC03 and extracted with DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. The crude product was purified by chromatography (MeOH/DCM) to produce 0.170 g (26%) of 2-((tert-butyldimethylsilyloxy)methyl)isonicotinonitrile INT-71 as a light yellow solid. LCMS-ESI (m/z) calculado para C23H22N4O4: 248.4; encontrado 249.1 [M+H]+, fR = 4.21 min (Método 1 ). 2-((tert-butyldimethylsilyloxy)methyl)-N-hydroxyisonicotinimidamide (INT-72) Prepared using Procedimiento General 1. To 2-((tert-butyldimethylsilyloxy) methyl)isonicotinonitrile INT-71 (0.169 g, 0.68 mmol) in EtOH (8 mL) was added hydroxylamine hydrochloride (0.142 g, 2.0 mmol) and Na2C03 (0.216 g, 2.0 mmol) and the reaction mixture was heated at 85oC for 12 h. Once cooled to room temperature, the reaction mixture was filtered using EtOH to rinse the filter cake. The fíltrate was concentrated under reduced pressure and washed with EA and brine. The combined organic layers were dried over MgS04, filtered, and concentrated to produce 0.191 g (100%) of 2-((tert-butyldimethylsilyloxy)methyl)-N-hydroxyisonicotinimidamide INT-72 as a light yellow oil. LCMS-ESI (m/z) calculado para C23H39N304Si: 281.4; encontrado 282.1 [M+H]+, tR = 2.76 min (Método 1 ). 1 H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) d 8.50 (dd, J = 5.2, 0.7, 1 H), 7.74 (dd, J - 1.6, 0.7, 1 H), 7.51 (dd, J = 5.2, 1.7, 1 H), 5.98 (s, 2H), 0.96-0.89 (m, 9H), 0.14-0.07 (m, 6H). 5-(3-(2-(hydroxymethyl)pyridin-4-yl)-1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-isopropoxy-benzonitrile (Compound 71 ) Preparado al utilizar el Procedimiento General 2. A una solución de ácido 3-ciano-4-isopropoxibenzoico (0.033 g, 0.16 mmol) en DMF (1.0 mi) se agregó HOBt (0.036 g, 0.23 mmol) y EDC (0.045 g, 0.23 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 0.5 h hasta la formación completa del complejo HOBt-ácido. 2-((Tert-butyldimethylsilyloxy)methyl)-N-hydroxyisonicotinimidamide INT-72 (0.050 g, .0.18 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 0.5 h until the formation of the intermedíate 2-((tert-butyldimethylsilyloxy)methyl)-N-(3-cyano-4-isopropoxy benzoyloxy) isonicotinimidamide was observed. The reaction mixture was then heated at 85oC for 4 h. To the cooled reaction mixture MeOH (1.0 mL) was added, and the solution was filtered. The resulting fíltrate was purified by preparative HPLC to produce 5.6 mg (8%) of 5-(3-(2-(hydroxymethyl)pyrídin-4-yl)-1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-isopropoxybenzon¡trile 71 as the TFA salt. LCMS-ESI (m/z) calculado para C18H14N40: 336.3; encontrado 337.1 [M+H]\ tR = 7.45 min (Método 2). 1 H NMR (400 Hz, CD30D) d 8.78 (d, J = 5.5, 1 H), 8.48 (dd, J = 10.6, 8.3, 1.4, 3H), 8.23 (dd, J = 5.5, 1.6, 1 H), 7.48 (d, J = 9.0, 1 H), 4.93 (s, 2H), 4.89 (m, 1 H), 1.48 (d, J = 6.1 , 6H).
Los compuestos seleccionados y sus datos analíticos correspondientes se muestran en la Tabla 1, donde los datos de LCMS se recolectaron al utilizar el Método 2 (véase Métodos Generales). La pureza enantiomérica se determinó para los intermediarios clave y los compuestos finales seleccionados, y se presumen a partir de la síntesis para los compuestos restantes.
TABLA 1 9.36 5 9.87 10 15 9.83 20 9.68 25 1 5 25 Ensayos Biológicos Procedimientos de Ensayo Generación de ensayo reportero de inhibición mediada por S1P, de cAMP Un plásmido de expresión en mamífero que contenía SI P EDGI clonado en pcDNA3.1 se adquirió de Missouri S&T cDNA Resource Centre. Las secuencias de nucleótidos y aminoácidos del S1 Pi/EDG1 humano se publicaron en Hla and Maciag (J Biol Chem, 265(1990), 9308-9313). El S1 P PCDNA3.1 se transfectó a la línea celular CRE-bla CHO K1 (Invitrogen), y clones unicelulares estables se seleccionaron al utilizar técnicas estándar. La expresión del receptor funcional SI P^EDGI se confirmó por FACS de superficie celular con un anticuerpo S^ (R&D Systems, clone 218713) e inhibición mediada por S1 P de cAMP inducido con Forskolina.
Ensayo de reporteros de SÍP, CRE-bla CHOK1 - caracterización de agonistas de SíP, Las células se cultivaron en placas de 384 pozos de pared negra/fondo transparente a 104 células/pozo/19.5 µ? de medio de ensayo (DMEM-libre de fenol, 0.5% de carbón vegetal/suero sin dextrano, 2 mM de glutamina, 0.1 mM de NEAA, 1 mM de Na-Piruvato, 25 mM de Hepes) y se incubaron durante 18 h a 37 °C en 5% de C02. Curvas de dosis respuesta (10 puntos) se generaron en 10 mM de Hepes, 0.1 % de Pluronic F127, en presencia de Forskolina. Las células se trataron con 0.5 µ? de compuesto en presencia de 2 µ? de Forskolina durante 4 h a 37 °C. El sustrato fluorescente de ß-lactamasa basado en FRET (LiveBLAzer™-FRET B/G Loading Kit CC4-AM; Invitrogen) se preparó de acuerdo con las instrucciones del fabricante, y se incubó con células durante 2 h a temperatura ambiente. Las placas se leyeron a Ex:410/Em:458 y Ex:410/Em:522, y la relación de respuesta se determinó. Los datos se analizaron por regresión no lineal para determinar la EC50 para inhibición de cAMP inducido por Forskolina.
Especificidad sobre otros receptores de S1P Para valorar la especificidad del compuesto sobre otros receptores de S1 P se utilizaron las siguientes líneas celulares: S1 P2 CRE-bla CHOK1 , S1 P3-Ga15 NFAT-bla HEK293T (Invitrogen), S1 P4-bla TANGO U20S (Invitrogen), S1 P5-bla TANGO U20S (Invitrogen). El mismo ensayo establecido para S1 Pi se utiliza pero sin Forskolina. Los ensayos de S1 P4 y S1 P5 se realizaron en medio FreeStyle Expression (Invitrogen). Las células de S1 P5 se incubaron durante 48 h antes del tratamiento con el compuesto.
Actividad reportada de S1P1 Los datos de actividad para agonistas seleccionados de S'I P^ se muestran en la Tabla 2. El intervalo de actividad se denota como sigue: ++++ denota actividad agonista <0.05 nM. +++ denota actividad agonista entre 0.05 a 0.50 nM, y ++ denota actividad agonista entre 0.50-5.00 nM, y + denota actividad agonista > 5.00 nM. N/A denota no disponible.
TABLA 2 Los datos de S1 P1-S1 P5 para compuestos específicos se presentan en la Tabla 3. Los valores de agonistas (EC50) se reportan en nM.
Tabla 3 Ensayos in vivo Determinación de biodisponibilidad oral absoluta en ratas.
Todos los estudios farmacocinéticos se condujeron en ratas hembra Sprague-Dawely sin ayuno (Simonsen Laboratories o Harían Laboratories). Las ratas se alojaron en instalaciones acreditadas por ALAAC y la investigación se aprobó por las instalaciones Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC). los animales se aclimataron al laboratorio durante al menos 48 h antes del inicio de los experimentos.
Los compuestos se formularon en 5% de DMSO/5% de Tween 20 y 90% de agua purificada (infusión intravenosa) o 5% de DMSO/5% de Tween20 y 90% de HCL 0.1 N (sonda oral). La concentración de las soluciones de dosificación se verificó por HPLC-UV. Para dosificación intravenosa, los compuestos se administraron por una bomba de infusión a la vena yugular durante un minuto para restringir manualmente a los animales (n=4 ratas/compuesto). La dosificación oral fue por sonda oral usando una aguja de sonda oral de acero inoxidable estándar (n=2-4 ratas/compuesto). Para ambas rutas de administración, se recolectó sangre en ocho puntos en el tiempo después de dosificar, con la extracción de muestra final 24 h después de la dosis. Alícuotas de las muestras de sangre se transfirieron a placas de polipropileno de 96 pozos y se congelaron a -20 °C hasta su análisis.
Despés de descongelar las muestras de sangre a temperatura ambiente, 5 µ? de DMSO se agregaron a cada pozo. Las proteínas se precipitaron al agregar 150 µ? de acetonitrilo que contenía 200 nM de estándar interno (4-hidroxi-3-(alfa-iminobenzil)-1 -metil-6-fenilpirindin-2-(1H)-ona) y 0.1% de ácido fórmico. Las placas se mezclaron durante 1 min en un agitador de placas para facilitar la precipitación de proteínas y luego se centrifugó a 3,000 rpm durante 10 min para sedimentar las proteínas. El sobrenadante se transfirió a una placa limpia y se centrifugó a 3,000 rpm durante 10 min para sedimentar cualquier material sólido restante antes del análisis de LC/MS/MS. Estándares de curvas de calibración se prepararon al agregar 5µ? de reserva de compuesto en DMSO a sangre de rata en EDTA recién recolectada. Una curva estándar en ocho puntos que abarcaba un intervalo de 5 nM a 10,000 nM se incluyó en cada ensayo bio-analítico. Los estándares se procesaron de manera idéntica a las muestras de farmacocinética en ratas.
Las concentraciones en las muestras de farmacocinética en ratas se determinaron usando un método estandardizado de HPLC-LC/MS/MS en relación con la curva estándar de ocho puntos. El sistema consistió e un inyector Leap CTC Pal, Agilent 1200 HPLC con bomba binaria acoplada con un Applied Biosystems 3200 QTrap. Los compuestos se sometieron a cromatografía en un Phenomenex Synergy Fusión RP 20x2mm 2um Mercury Cartridge con Security Guard. A gradient method is used with mobile phase A consisting of 0.1% formic acid in water and mobile phase B consisting of 0.1 % formic acid in acetonitrile at flow rates varying from 0.7 to 0.8 mL/min. lons are generated in positive ionization mode using an electrospray ionization (ESI) interface. Métodos de monitoreo de reacciones múltiples (MRM) se desarrollaron específicos para cada compuesto. El nebulizador calentado se ajustó a 325 °C con una corriente de nebulizador de 4.8 µ?. Las energías de colisión utilizadas para generar iones producto variaron entre -29 y 39 V. Las relaciones de áreas de picos obtenidas de la MRM de las transiciones de masas específicas para cada compuesto se utilizaron la cuantificación. El límite de cuantificación del método típicamente fue 5 nM. Los datos se recolectaron y analizaron usando el software Analyst versión .4.2.
La concentración en sangre y/o plasma versus datos en el tiempo se analizaron usando métodos no compartamentados (WinNonlin versión 5.2; modelo 200 para dosificación oral y modelo 202 para infusión intravenosa). La biodisponibilidad oral absoluta (%) se calculó usando la siguiente expresión: (AUC Oral * Dosis IV)/(AUC IV * Dosis Oral) * 100.
Linfopenia En ratones: Ratones hembra C57BL6 (Simonsen Laboratories, Gilroy CA) se alojaron en instalaciones acreditadas por ALAAC y la investigación se aprobó por las instalaciones Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC). los animales se aclimataron al laboratorio durante al menos 5 días antes del inicio de los experimentos. Los ratones (n=3/compuesto/punto en el tiempo) se dosificaron por sonda oral con 1 mg/kg del compuesto formulado en un vehículo que consistió en 5% de DMSO/5% de Tween 20 y 90% de HCI 0.1 N. Los ratones control se dosificaron PO con el vehículo. Muestras de sangre completa terminal se recolectaron a partir de ratones anestesiados con isoflurano por punción 1 7 cardiaca en EDTA. La sangre completa se incubó con anti-CD16/CD32 de ratón en rata ( ouse BD Fe Block, #553141 ), PE-Rat anti-CD45R/B220 de ratón (BD #553089), APC-Cy7-Rat anti-CD8a de ratón (BD #557654), y Alexa Fluor647-Rat anti-CD4 de ratón (BD #557681 ) durante 30 min en hielo. Los eritrocitos se lisaron al utilizar regulador BD Pharm Lyse Lysing (#555899) y los leucocitos se analizaron por FACS. La linfopenia se expresó como el % de leucocitos que fueron células T positivas a CD4 o CD8. La respuesta de linfopenia global durante 24 h se estimó al calcular el área bajo la curva de efecto (AUEC) al utilizar la regla trapezoidal lineal.
En ratas: Ratas hembra (Simonsen Laboratories, Gilroy CA) se alojaron en instalaciones acreditadas por ALAAC y la investigación se aprobó por las instalaciones Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC). los animales se aclimataron al laboratorio durante al menos 5 días antes del inicio de los experimentos. Las ratas (n=3/compuesto/punto en el tiempo) se dosificaron por sonda oral con 1 mg/kg del compuesto formulado en un vehículo que consistió en 5% de DMSO/5% de Tween 20 y 90% de HCI 0.1 H. Las ratas control se dosificaron PO con el vehículo. La sangre completa se recolectó a partir de ratas anestesiadas con isoflurano mediante el seno retro-orbital y muestras terminales se recolectaron por punción cardiaca a EDTA. La sangre completa se incubó con anti-CD32 de rata en ratón (BD #550271 ), PE-ratón anti-CD45R/B220 de rata (BD #554881 ), PECy5-ratón anti-CD4 de rata (BD #554839), y APC-ratón anti-CD8a de rata (eBioscience #17-0084) durante 30 minutos en hielo. Los eritrocitos se lisaron al utilizar regulador BD Pharm Lyse Lysing (#555899) y los leucocitos se analizaron con un BD FACSArray. La linfopenia se expresó como el % de leucocitos que fueron células T positivas a CD4 o CD8. La respuesta de linfopenia global durante 24 h se estimó al calcular el área bajo la curva de efecto (AUEC) al utilizar la regla trapezoidal lineal. En algunos experimentos, conteso de linfocitos totales se determinaron al utilizar un analizador hematológico veterinario con base en impedimento estándar (IDEXX Preclinical Research Services, Sacramento, CA).
Evaluación del índice Terapéutico en Ratas Los estudios se condujeron en ratas Sprague-Dawely macho y hembra sin ayuno (Simonsen Laboratories). Las ratas se alojaron en instalaciones acreditadas por AAALAC y la investigación se aprobó por las instalaciones Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC). los animales se aclimataron al laboratorio durante al menos 5 días antes del inicio de los experimentos.
Los compuestos se formularon como suspensiones en un vehículo que consistió en 0.5% de carboximetil celulosa (Acros Organics) en agua purificada (pH ajustado a ~2.2 con ácido clorhídrico). La misma formulación se utilizó en los estudios de linfopenia y toxicología en ratas descritos posteriormente. La concentración de cada compuesto en suspensión se verificó para estar dentro de ± 10% de la concentración objetivo por HPLC-UV.
Antes de conducir los estudios de toxicología, se determinó el efecto de tres a cinco dosis diarias de cada compuesto en conteos de células T periféricas de ratas hembra (véase mediciones de linfopenia en ratas anteriormente). En estos estudios de linfopenia, muestras de sangre se recolectaron en EDTA a intervalos después de la dosis de estudio final. Los tiempos de recolección no fueron idénticos para cada estudio, sin embargo, todos los estudios incluyeron una muestra recolectada 24 horas después de la dosis final. Los datos de linfopenia se utilizaron como biomarcador para seleccionar dosis iguales farmacológicamente activas para el subsecuente estudio de toxicología. La dosis baja para el estudio de toxicología fue la dosis de cada compuesto que resultó en un 50% de reducción del conteo de células T 24 h después de la dosis final en el estudio de linfopenia en relación con ratas tratadas con vehículo.
En los estudios de toxicología, tres ratas macho y tres hembra por grupo se asignaron a grupos de dosificación al utilizar aleatorización basada en el peso corporal. Un grupo control en cada estudio recibió vehículo. Todos los animales se dosificaron en forma oral por sonda en 5 o 14 días consecutivos a un volumen de dosis de 5 ml/kg/día. Los animales se observaron diariamente para cualquier manifestación de efecto adverso. Veinticuatro horas después de la dosis final del estudio, las ratas se anestesiaron con isoflurano y una muestra de sangre terminal se tomó por punción intra-cardiaca para evaluación de hematología y química clínica (IDEXX Laboratories, Sacramento, CA). Los pulmones con tráquea se recolectaron, pesaron, y entonces se prepararon para histología por perfusión con 10% de formalina regulada neutral mediante la tráquea. Los pulmones fijados de manera interna entonces se conservaron en 10% de formalina regulada neutral y se sometieron para examen histológico (IDEXX).
La dosis de cada compuesto que resultó en un 10% de incremento en la relación pulmón a peso corporal terminal se estimó para cada compuesto por interpolación lineal. El índice terapéutico se estimó como la relación de la dosis que produce 10% de incremento en el peso pulmonar a la dosis que produce 1 50% de agotamiento de células T.
Descripción del Modelo de Colitis de Crohn y TNBS en Ratas Ratas macho Sprague-Dawley (180-200 g) se aclimataron durante siete días y entonces se asignaron a grupos de 8 ratas a fin de que cada grupo tuviera aproximadamente el mismo peso medio. Veinticuatro horas antes del inicio de la enfermedad, las ratas se privaron de alimento. Las ratas se anestesiaron y pesaron, entonces 80 mg/kg de solución de TNBS (50% de TNBS:50% de etanol 200) se instiló en el colon mediante una aguja de alimentación de 20 g insertada en el ano. Las ratas se mantuvieron en position boca abajo hasta la recuperación de la anestesia. La dosificación diaria oral se inició 2 h después de la instilación de TNBS durante seis días. La prednisolona sirvió como control positivo y se administró en forma oral diariamente a 10 mg/kg. Los pesos corporales se monitorearon diariamente y 24 h después de la última dosis, todos los grupos se sacrificaron. El colon se removió, se limpió de la materia fecal y se examinó para cambios de grosor incluyendo constricciones, adhesiones y úlceras. La longitud del colon, peso de los 2 cm distales, y grosor de pared se registraron.
Descripción del Modelo de Influenza A H1N1 en Ratones C57BI/6 machos (6-8 semanas de edad) se aclimataron durante siete días y entonces se asignaron a 5-8 ratones por grupo a fin de que cada grupo tuviera aproximadamente el mismo peso medio. Los ratones se infectaron con 104 PFUs de virus de influenza A adaptado a ratón (A/WSN/33) mediante la ruta intra-traqueal. Los ratones entonces se trataron con 0.2-1.5 mg/kg de compuesto p.o. 1 h post-infección. Cuarenta y ocho horas después de la infección, los ratones se sacrificaron por dislocación cervical y se recolectó fluido de lavado bronquioalveolar. Un análisis cuantitativo de citocinas se realizó mediante ELISA. En algunos experimentos, se realizó perfusión de todo el cuerpo y los pulmones se recolectaron para conteo celular de células inflamatorias. Estudios de longevidad se realizaron por infección con 3-10x104 PFUs de virus de influenza A adaptado a ratón durante 14 días.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1 . Un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula l-R o l-S, o una sal, éster, profármaco, homólogo, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde X es -NR'R" o -OR"'; Y es -CN, -Cl, -CF3, I, -COOH, o -COOR1; R' es H, alquilo G,.4, n-hidroxi alquilo C^, -S02-R1, o -CO-R1. R" es H, -S02-R3, alquilo C- opcionalmente sustituido con 1 o más R2, o una porción de anillo opcionalmente sustituido con R4 en donde tal porción de anillo es piperidinilo, ciclohexilo, morfolinilo, tiazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, imidazolilo, o fenilo; o R' y R", tomados en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, forman un anillo heterocíclico saturado de 4, 5, o 6 miembros que contiene 0 o 1 heteroátomo adicional, donde tal heteroátomo adicional es O o N, en donde tal heterociclo se sustituye opcionalmente de manera individual o múltiple con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en -OH, oxo, -NH2, n-hidroxi-alquilo CMl -COOH, -(CH2)m-COOH, -(CH2)m-COOR1, -N(R1R1), y -(CH2)m-CO-N(R5R5); R'" es H, alquilo C1-4, o -CO-R1; cada R1 es independientemente alquilo C^ o H; cada R2 es independientemente alquilo o H y cada R2 puede ser independientemente H, halo, OH, oxo, =NH, NH2, -COOH, F, -NHR1, -N(R5R5),-S02- R1, -S02- N(R5R5), -N(R1)-S02-R1, -COOR1, -OCO-R1, -CO-N(R5R5), -N(R1)-COR1, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, y una porción de anillo opcionalmente sustituido con R4, en donde tal porción de anillo es piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, pirazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, azetidinilo, ciclobutinilo, o fenilo; cada R3 es independientemente R2, alquilo C- , cicloalquilo C3.6, o alquilo ClJt opcionalmente sustituido con 1 o más R2; cada R4 es independientemente halo, OH, -NH2, -NHR1, -N(R R1), -COOH, -COOR1, -NHCO-R1; cada R5 es independientemente alquilo Ci.4 o H, o dos R5 tomados en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman un anillo heterocíclico saturado de 4, 5, o 6 miembros que contiene O o 1 heteroátomos adicionales donde tal heteroátomo adicional es O o N, en donde tal heterociclo se sustituye opcionalmente con -OH, -NH2, -N(R1R1), n-hidroxi alquilo C1-4, -(CH2)m-COOH, -(CH2)m-COOR1; y cada m es independientemente O, 1 , 2, o 3.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el compuesto es sustancialmente puro desde el punto de vista enantiomérico.
3. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 2, en donde X es -NR'R".
4. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 2, en donde el compuesto se selecciona de los compuestos 1-55: i42 i43 i44 ?? ??? o una sal, éster, profármaco, homólogo, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un medicamento.
6. El uso de conformidad con la reivindicación 5, en donde el medicamento es para el tratamiento de esclerosis múltiple, rechazo de trasplantes, síndrome de dificultad respiratoria aguda, colitis ulcerativa, influenza, enfermedad de Crohn o síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto.
7. Un método para la síntesis de un compuesto que comprende una porción tetrahidronaftaleno que tiene un carbono quiral en el anillo saturado de seis miembros de la porción tetrahidronaftaleno, donde el compuesto se enriquece desde el punto de vista enantiomérico con respecto al carbono quiral, el método comprende las etapas de (i) proporcionar un compuesto que comprende una porción tetrahidronaftaleno, donde el carbono de anillo del anillo saturado de seis miembros de la porción tetrahidronaftaleno donde se desea la sustitución quiral, se sustituye con oxo en tal carbono; (ii) hacer reaccionar tal compuesto con un reactivo quiral para formar un centro quiral en el carbono de la porción tetrahidronaftaleno previamente unido al grupo oxo.
• 8. El método de conformidad con la reivindicación 7, en donde el compuesto que comprende una porción tetrawhidronaftaleno, proporcionado en la etapa (i), se pone en contacto con el reactivo quiral para formar en la etapa (ii) la Fórmula Vl-R o Vl-S: en donde Z es -CN, -Cl, o -CF3.
9. El método de conformidad con la reivindicación 8, en donde el método además comprende la etapa de invertir la configuración quiral del carbono quiral en el anillo saturado de seis miembros de la porción tetrahidronaftaleno que se unió previamente al grupo oxo al tratar la Fórmula VI-R o Vl-S con difenilfosforil azida (DPPA) para formar un azido tetrahidronaftaleno de la Fórmula Vll-S o Vll-R: donde el sustituyente azido en el anillo saturado de seis miembros de la porción tetrahidronaftaleno reemplaza el sustituyente hidroxi y el carbono quiral que se une al sustituyente azido tiene una configuración quiral inversa del carbono quiral cuando se unió previamente al sustituyente hidroxi.
10. El método de conformidad con la reivindicación 9, en donde Z es -CN y el método además comprende la etapa de formar un 1 ,2,4-oxadiazol sustituido en la porción tetrahidronaftaleno al (a) hacer reaccionar el intermediario de Vll-R o Vll-S con un agente protector y entonces hacer reaccionar la forma protegida resultante del intermediario de Vll-R o Vll-S con una hidroxilamina o un clorhidrato de hidroxilamina para formar una hidroxiamidina en el carbono de fenilo al cual Z se había unido, el compuesto resultante de tal reacción tiene la Fórmula Vlll-R o Vlll-S: (b) poner en contacto el intermediario de la Fórmula Vlll-R o Vlll-S con ácido benzoico sustituido y un reactivo de acoplamiento para formar un compuesto de la Fórmula IX-R o Xl-S: en donde X es OH, N3, NH-PG, NH2 o NR'R"; PG es un grupo protector; R' es H, alquilo CM, n-hidroxi alquilo CM, -S02-R1, o -CO-R ; R" es H, -S02-R3, alquilo Ci_4 opcionalmente sustituido con 1 o más R2, o una porción de anillo opcionalmente sustituido con R4 en donde tal porción de anillo es piperidinilo, ciclohexilo, morfolinilo, tiazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, imidazolilo, o fenilo; Ra es alquilo inferior y R1, R2, R3, y R4 son como se define en la Reivindicación 1.
11. El método de conformidad con la reivindicación 10 en donde el compuesto de la Fórmula IX-R o IX-S tienen las estructuras siguientes:
12. El método de conformidad con las reivindicaciones 7 a 1 1 , en donde el compuesto resultante que comprende una porción tetrahidronaftaleno que tiene un carbono quiral en el anillo saturado de seis miembros de la porción tetrahidronaftaleno se enriquece desde el punto de vista enantiomérico por lo menos 90%.
13. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
14. Un método para la síntesis de un compuesto que comprende una porción indano que tiene un carbono quiral en el anillo saturado de seis miembros de la porción tetrahidronaftaleno, donde el compuesto se enriquece desde el punto de vista enantiomérico con respecto al carbono quiral, el método comprende la etapa de proporcionar un compuesto de la reivindicación 13
15. El método de conformidad con la reivindicación 14, en donde el compuesto que comprende una porción indano que tiene un carbono quiral en el anillo de cinco miembros de la porción indano es un compuesto de la reivindicación 1.
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