RS57070B1 - Modulatori sfingozin 1 fosfatnog receptora i postupci asimetričnih sinteza - Google Patents

Modulatori sfingozin 1 fosfatnog receptora i postupci asimetričnih sinteza

Info

Publication number
RS57070B1
RS57070B1 RS20180389A RSP20180389A RS57070B1 RS 57070 B1 RS57070 B1 RS 57070B1 RS 20180389 A RS20180389 A RS 20180389A RS P20180389 A RSP20180389 A RS P20180389A RS 57070 B1 RS57070 B1 RS 57070B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
int
mmol
group
asymmetric
Prior art date
Application number
RS20180389A
Other languages
English (en)
Inventor
Esther Martinborough
Marcus F Boehm
Adam Richard Yeager
Junko Tamiya
Liming Huang
Enugurthi Brahmachary
Manisha Moorjani
Original Assignee
Celgene Int Ii Sarl
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Celgene Int Ii Sarl filed Critical Celgene Int Ii Sarl
Publication of RS57070B1 publication Critical patent/RS57070B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Opis
POLJE PRONALASKA
[0001] Pronalazak se odnosi na jedinjenja koja su agonisti sfingozin 1-fosfatnog receptora subtip 1, na postupke za njihovu sintezu i na postupke za njihovu terapeutsku i/ili profilaktičku upotrebu.
POREKLO PRONALASKA
[0002] S1P1/EDG1receptor je G-protein udvojeni receptor (GPCR) i pripada familiji receptora diferencijacije gena endotelijalnih ćelija (EDG). Endogeni ligandi za EDG receptore uključuju lizofosfolipide, kao što je sfingozin-1-fosfat (S1P). Kao i kod svih GPCRa, ligacija receptora se širi na signale drugih prenosilaca aktivacijom G-proteina (alfa, beta i gama).
[0003] Razvoj S1P1agonista i antagonista male molekule je obezbeđen unutar nekih fizioloških uloga sistema signalizacije S1P1/S1P-receptora. Agonizam S1P1receptora ometa razmenu limfocita, njihovim izolovanjem u limfnim čvorićima i drugim sekundarnim limfoidnim tkivima. Ovo dovodi do brze i reverzibilne limfopenije i to verovatno zbog ligacije receptora i na limfatičnim endotelijalnim ćelijama i na samim limfocitima (Rosen i saradnici, Immunol. Rev., 195:160-177, 2003). Klinički značajna konsekvenca izolacije limfocita je njihovo odstranjivanje sa mesta inflamacije i/ili autoimuna reaktivnost u perifernim tkivima.
[0004] Takođe je objavljeno da agonizam S1P1potpomaže preživljavanje oligodendrocitnih progenitora (Miron i saradnici, Ann. Neurol., 63:61-71, 2008). Ova aktivnost, u konjukciji sa izolovanjem limfocita, može da bude korisna u lečenju inflamatornih i autoimunih stanja centralnog nervnog sistema.
[0005] WO 2005/032465 A2 opisuje jedinjenja agoniste S1P1/Edg1 receptora i njihovu upotrebu kao imunosupresivnih sredstava. US 2008/0280876 A1 opisuje jedinjenja oksadiazola kao agoniste ili antagoniste S1P-familije G protein udvojenih receptora za lečenje bolesti a posebno u obezbeđivanju korisnog imunosupresivnog efekta. WO 2004/058149 A2 opisuje 1-(amino)indan i (1,2-dihidro-3-amino)-benzofurane, benzotiofene i indol kao agoniste Edg receptora.
KRATAK SADRŽAJ PRONALASKA
[0006] Ovaj pronalazak se odnosi na heterociklična jedinjenja prilagođena da deluju kao agonisti S1P receptora subtip 1, S1P1; na postupke za izradu i otkriva postupke za upotrebu kao što je u tretmanu lošeg stanja u kome je posrednik aktivacija S1P1ili kada je aktivacija S1P1medicinski indikovana.
[0007] Neka otelotvorenja ovog pronalaska uključuju jedinjenje koje ima strukturu Formule I-R ili I-S ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, homolog, hidrat ili solvat:
X može da bude -NR’R" ili -OR’" a Y može da bude -CN, -Cl, -CF3, I, -COOH ili -COOR<1>. R' može da bude H, C1-4alkil, n-hidroksi C1-4alkil, -SO2-R<1>ili -CO-R<1>. R" može da bude H, -SO2-R<3>, C1-4alkil grupa opciono supstituisana sa 1 ili više R<2>ili deo prstena opciono supstituisan sa R<4>pri čemu je deo prstena piperidinil, cikloheksil, mofrolinil, pirolidinil, imidazolil ili fenil. R’" može da bude H, C1-4alkil ili -CO-R<1>. Alternativno, R' i R" uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju 4, 5 ili 6 člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži 0 ili 1 dodatni heteroatom pri čemu je taj dodatni heteroatom O ili N a gde je takav heterociklus pojedinačno ili višestruko supstituisan sa supstituentima nezavisno izabranim od -OH, okso, -NH2, n-hidroksi-C1-4alkil, -COOH, -(CH2)m-COOH, -(CH2)m-COOR<1>, -N(R<1>R<1>) i -(CH2)m-CO-N(R<5>R<5>).
Svaki R<1>može da nezavisno bude C1-4alkil grupa ili H a svaki R<2>može nezavisno da bude H, halo, OH, okso, =NH, NH2, -COOH, F, -NHR<1>, -N(R<5>R<5>), -SO2-R<1>, -SO2-N(R<5>R<5>), -N(R<1>)-SO2-R<1>, -COOR<1>, -OCO-R<1>, -CO-N(R<5>R<5>), -N(R<1>)-COR<1>, C1-3alkil, C1-3alkoksi grupa i deo prstena opciono supstituisan sa R<4>pri čemu je taj deo prstena piperazinil, piperidinil, mofrolinil, pirolidinil, pirazolil, imidazolil, benzimidazolil, azetidinil, ciklobutinil ili fenil. Svaki R<3>može nezavisno da bude R<2>, C1-4alkil, C3-6cikloalkil ili C1-4alkil grupa opciono supstituisana sa 1 ili više R<2>; a svaki R<4>može nezavisno da bude halo, OH, -NH2, -NHR<1>, -N(R<1>R<1>), -COOH, -COOR<1>, -NHCO-R<1>grupa. Svaki R<5>može nezavisno da bude C1-4alkil grupa ili H ili alternativno dva R<5>uzeta zajedno sa atomom azota za koji su vezani mogu da formiraju 4, 5 ili 6 člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži 0 ili 1 dodatni heteroatom gde je ovaj dodatni heteroatom O ili N pri čemu je takav heterociklus opciono supstituisan sa -OH, -NH2, -N(R<1>R<1>), n-hidroksi C1-4alkil, -(CH2)m-COOH, -(CH2)m-COOR<1>. Svaki m je nezavisno 0, 1, 2 ili 3.
[0008] U nekim otelotvorenjima, data je farmaceutska kompozicija koja uključuje jedinjenje iz pronalaska i odgovarajući ekscipijent.
[0009] U nekim otelotvorenjima, data je upotrebe inventivnog jedinjenja u izradi medikamenta.
[0010] U nekim kombinacijama, data je farmaceutska kombinacija koja uključuje jedinjenje iz pronalaska i drugi medikament. U različitim otelotvorenjima, drugi medikament je medicinski indikovan za tretman multiple skleroze, odbacivanja transplanta, akutnog respiratornog distres sindroma ili respiratornog distres sindroma kod odraslih.
[0011] U nekim otelotvorenjima, opisan je postupak za aktivaciju ili agonizam sfingozin-1-fosfat receptora subtip 1 koji uključuje kontakt receptora subtip 1 sa jedinjenjem iz patentnog zahteva 1. U različitim otelotvorenjima, jedinjenje iz patentnog zahteva 1 aktivira ili agonizira sfingozin-1-fosfat receptor subtip 1 u većem stepenu nego što jedinjenje aktivira ili agonizira sfingozin-1-fosfat receptor subtip 3.
[0012] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje iz pronalaska je obezbeđeno za upotrebu u postupku tretmana poremećaja kod pacijenta za koje je medicinski indikovana aktivacija ili agonizam S1P1receptora. U različitim otelotvorenjima, selektivna aktivacija ili agonizam S1P1receptora, kao što je u odnosu na S1P3receptor, je medicinski indikovana. U različitim otelotvorenjima, poremećeno stanje uključuje multiple sklerozu, odbacivanje transplanta ili akutni respiratorni distres sindrom.
[0013] U nekim otelotvorenjima, obezbeđen je postupak za asimetričnu sintezu nekih jedinjenja, uključujući jedinjenja iz pronalaska. U nekim drugim otelotvorenjima, opsani su neki međuproizvodi jedinjenja povezani sa ovim postupcima asimetrične sinteze.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0014] Neka otelotvorenja iz ovog pronalaska obuhvataju jedinjenje koje ima strukturu Formule I-R ili IS ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, homolog, hidrat ili
solvat:
X može da bude -NR’R" ili -OR"’ a Y može da bude -CN, -Cl, -CF3, I, -COOH ili -COOR<1>. R' može da bude H, C1-4alkil, n-hidroksi C1-4alkil, -SO2-R<1>ili -CO-R<1>. R" može da bude H, -SO2-R<3>, C1-4alkil grupa opciono supstituisana sa 1 ili više R<2>ili deo prstena opciono supstituisan sa R<4>pri čemu je ovaj deo prstena piperidinil, cikloheksil, mofrolinil, pirolidinil, imidazolil ili fenil. R"’ može da bude H, C1-4alkil ili -CO-R<1>. Alternativno, R' i R" uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju 4-, 5- ili 6- člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži 0 ili 1 dodatni heteroatom gde je ovaj dodatni heteroatom O ili N pri čemu je ovaj heterociklus opciono pojedinačno ili višestruko supstituisan sa supstituentima nezavisno izabranim od -OH, okso, -NH2, n-hidroksi-C1-4alkil, -COOH, -(CH2)m-COOH, -(CH2)m-COOR<1>, -N(R<1>R<1>) i -(CH2)m-CO-N (R<5>R<5>).
[0015] Svaki R<1>može nezavisno da bude C1-4alkil ili H a svaki R<2>može nezavisno da bude H, halo, OH, okso, =NH, NH2, -COOH, F, -NHR<1>, -N(R<5>R<5>), -SO2-R<1>, -SO2-N(R<5>R<5>), -N(R<1>)-SO2-R<1>, -COOR<1>, -OCO-R<1>, -CO-N(R<5>R<5>), -N(R<1>)-COR<1>, C1-3alkil, C1-3alkoksi i deo prstena opciono supstituisan sa R<4>pri čemu je ovaj deo prstena piperazinil, piperidinil, mofrolinil, pirolidinil, pirazolil, tiazolil, imidazolil, benzimidazolil, azetidinil, ciklobutinil ili fenil.
[0016] Svaki R<3>može nezavisno da bude R<2>, C1-4alkil, C3-6cikloalkil ili C1-4alkil grupa opciono supstituisana sa 1 ili više R<2>; a svaki R<4>može nezavisno da bude halo, OH, -NH2, -NHR<1>, -N(R<1>R<1>), -COOH, -COOR<1>, -NHCO-R<1>. Svaki R<5>može nezavisno da bude C1-4alkil ili H ili alternativno dva R<5>uzeta zajedno sa atomom azota za koji su vezani mogu da formiraju 4-, 5- ili 6- člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži 0 ili 1 dodatni heteroatom gde je ovaj dodatni heteroatom O ili N pri čemu je ovaj heterociklus opciono supstituisan sa -OH, -NH2, -N(R<1>R<1>), n-hidroksi C1-4alkil, -(CH2)m-COOH, -(CH2)m-COOR<1>. Svaki m je nezavisno 0, 1, 2 ili 3.
[0017] U nekim otelotvorenjima, jedinjenja iz pronalaska imaju strukturu Formule I-R ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, homologa, hidrata ili solvata. U drugim otelotvorenjima, jedinjenja iz pronalaska imaju strukturu Formule I-S ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, homologa, hidrata ili solvata.
[0018] U nekim otelotvorenjima, pronalazak obezbeđuje jedinjenja koja su skoro potpuno enantiomerno čista.
[0019] U nekim otelotvorenjima, pronalazak obezbeđuje jedinjenja koja, kao agonisti izvornog tipa S1P receptora subtipa 1, imaju EC50, najmanje deset puta manju od EC50tog jedinjenja kao agonista mutanta S1P receptora subtip 1 koji ima jednu mutaciju u odnosu na izvorni tip S1P receptora subtipa 1 kod koga je ostatak 101<st>amino kiseline izmenjen od asparagina u alanin.
[0020] U nekim otelotvorenjima, pronalazak obezbeđuje jedinjenja koja, kao agonisti izvornog tipa S1P receptora subtipa 1, imaju EC50, najmanje dvadeset puta manju od EC50tog jedinjenja kao agonista mutanta S1P receptora subtip 1 koji ima jednu mutaciju u odnosu na izvorni tip S1P receptor subtipa 1 kod koga je ostatak 101<st>amino kiseline izmenjen od asparagina u alanin.
[0021] U nekim otelotvorenjima, pronalazak obezbeđuje jedinjenja koja imaju terapeutski indeks od najmanje 5 mereno na pacovima nakon 5 ili 14 dana doziranja pacova sa jedinjenjem čiji je terapeutski indeks izračunat kao odnos između (i) najveće doze tog jedinjenja koja postiže manje od ili jednako sa deset procenata povećanja u odnosu težine pluća prema terminalnoj telesnoj težini po završetku ovog 5 ili 14 dana doziranja, i (ii) doze tog jedinjenja koja postiže 50% limfopenije pod pacova. U nekim otelotvorenjima, ovaj terapeutski indeks je najmanje 10 a u nekim otelotvorenjima terapeutski indeks je najmanje 20. U nekim otelotvorenjima, terapeutski indeks za jedinjenje je najmanje pet puta veći nego terapeutski indeks za enantiomer tog jedinjenja.
[0022] U nekim otelotvorenjima, pronalazak obezbeđuje jedinjenja koja imaju terapeutski indeks od najmanje 5 mereno na pacovima nakon 5 ili 14 dana doziranja pacova sa jedinjenjem čiji je terapeutski indeks izračunat kao odnos između (i) najveće doze tog jedinjenja koja postiže manje od ili jednako sa deset procenata povećanja u odnosu težine pluća prema terminalnoj telesnoj težini po završetku ovog 5 ili 14 dana doziranja, i (ii) doze tog jedinjenja koja postiže 50% limfopenije pod pacova. U nekim otelotvorenjima, ovaj terapeutski indeks je najmanje 10 a u nekim otelotvorenjima terapeutski indeks je najmanje 20. U nekim otelotvorenjima, terapeutski indeks za jedinjenje je veći nego terapeutski indeks za enantiomer tog jedinjenja. U nekim otelotvorenjima, terapeutski indeks za jedinjenje je najmanje 150% terapeutskog indeksa za enantiomer tog jedinjenja.
[0023] U nekim otelotvorenjima, pronalazak obezbeđuje jedinjenja u kojima je Y = Cl, u drugim otelotvorenjima, pronalazak obezbeđuje jedinjenja gde je Y = CF3grupa a u narednim otelotvorenjima pronalazak obezbeđuje jedinjenja u kojima je Y = CN grupa. U nekim otelotvorenjima, pronalazak obezbeđuje jedinjenja u kojima je Y = I. U nekim otelotvorenjima, pronalazak obezbeđuje jedinjenja u kojima je Y = -COOH grupa. U nekim otelotvorenjima, pronalazak obezbeđuje jedinjenja u kojima je Y = -COOR<1>grupa.
[0024] U nekim otelotvorenjima, pronalazak obezbeđuje jedinjenja u kojima je X -NR’R" grupa, u drugim otelotvorenjima pronalazak obezbeđuje jedinjenja u kojima je X -OR"’ grupa. U nekim otelotvorenjima, pronalazak obezbeđuje jedinjenja u kojima je X -OR’". U nekim otelotvorenjima, pronalazak obezbeđuje jedinjenja u kojima je X -OH grupa a u drugim otelotvorenjima obezbeđuje jedinjenja u kojima je X -OCO-R<1>grupa.
[0025] U nekim otelotvorenjima, pronalazak obezbeđuje jedinjenja u kojima je R<1>C1-3alkil grupa; u drugim otelotvorenjima pronalazak obezbeđuje jedinjenja u kojima je R' H.
[0026] U nekim otelotvorenjima, pronalazak obezbeđuje jedinjenja u kojima je R' -COR<1>grupa; u drugim otelotvorenjima, pronalazak obezbeđuje jedinjenja u kojima je R' SO2-R<1>grupa. U nekim otelotvorenjima, pronalazak obezbeđuje jedinjenja u kojima je R" H.
[0027] U nekim otelotvorenjima, pronalazak obezbeđuje jedinjenja u kojima je R" -SO2-R<3>grupa; u drugim otelotvorenjima pronalazak obezbeđuje jedinjenja u kojima je R" C1-4alkil grupa gde je C1-4alkil grupa opciono supstituisana sa 1 ili više substituenata definisanih sa R<2>. U nekim otelotvorenjima, pronalazak obezbeđuje jedinjenja u kojima je R" -(CRaRb)nR<2>a svaki R<a>i svaki R<b>može nezavisno da bude bilo koji od H, hidroksilne i metil grupe ili gde R<a>i R<b>vezani za isti atom ugljenika mogu da se uzmu zajedno da formiraju okso grupu (to jest, sa ugljenikom za koji su vezani formirajući karbonilni deo). U nekim od ovih otelotvorenja, n može da bude 0, 1, 2 ili 3 a u nekim otelotvorenjima, n je 2. U nekim od ovih otelotvorenja, R<2>može da bude-OH, -NH2, -NHR<1>, -N(R<5>R<5>) ili -COOH grupa.
[0028] U nekim otelotvorenjima, pronalazak obezbeđuje jedinjenja u kojima je R<3>C1-4alkil grupa opciono supstituisana sa 1 ili više R<2>. U nekim otelotvorenjima, pronalazak obezbeđuje jedinjenja u kojima je R<2>OH grupa; u drugim otelotvorenjima, pronalazak obezbeđuje jedinjenja u kojima je R<2>C1-3alkoksi grupa. U nekim otelotvorenjima, pronalazak obezbeđuje jedinjenja u kojima je R<3>(CH2)2-OR<1>grupa.
[0029] U nekim otelotvorenjima, pronalazak obezbeđuje jedinjenja u kojima je Y CN a X je -NH-SO2-R<3>grupa. U nekim otelotvorenjima, pronalazak obezbeđuje jedinjenja u kojima je R<3>-C2H5-N((R<5>R<5>) ili -CH2-CO-N(R<5>R<5>) grupa. U nekim otelotvorenjima, pronalazak obezbeđuje jedinjenja u kojima je Y CN grupa a X je -NH-CO-N(R<5>R<5>) grupa.
[0030] U nekim otelotvorenjima X je -NH2grupa a u nekim od tih otelotvorenja, Y je CN grupa.
[0031] U nekim otelotvorenjima, pronalazak obezbeđuje jedno ili više od jedinjenja 1-55:
�
�
1
ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, tautomer, stereoizomer, solvat, hidrat. U nekim od ovih otelotvorenja, pronalazak obezbeđuje jedinjenje izabrano od jedinjenja 8, 13, 29, 33, 37 i 49 ili bilo koje njegove farmaceutski prihvatljive soli, estra, tautomera, stereoizomera, solvata, hidrata ili homologa.
[0032] U nekim otelotvorenjima, obezbeđeno je jedinjenje Formule I iz pronalaska pri čemu jedinjenje ima najmanje jedan asimetrični centar i skoro potpuno je enantiomerno čisto.
[0033] U drugim otelotvorenjima, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja uključuje jedinjenje Formule I iz pronalaska i odgovarajući ekscipijent.
[0034]U drugim telotvorenjima, obezbeđena je farmaceutska kombinacija koja uključuje jedinjenje iz pronalaska i drugi medikament. U čak drugim otelotvorenjima, obezbeđena je farmaceutska kombinacija koja uključuje jedinjenje iz pronalaska i drugi medikament, pri čemu je drugi medikament medicinski indikovan za tretman multiple skleroze, odbacivanje transplanta i respiratorni distres sindrom kod odraslih.
[0035] U nekim otelotvorenjima, obezbeđen je postupak za upotrebu jedinjenja iz pronalaska za izradu medikamenta.
[0036] U nekim otelotvorenjima, otkriven je postupak za aktivaciju ili agonizam sfingozin-1-fosfat receptora subtip 1 dovođenjem u kontakt receptora subtip 1 sa efektivnom količinom jedinjenja iz pronalaska. U narednim otelotvorenjima, otkriven je postupak za aktivaciju ili agonizam sfingozin-1-fosfat receptora subtip 1 dovođenjem u kontakt receptora subtip 1 sa efektivnom količinom jedinjenja iz pronalaska, pri čemu jedinjenje aktivira ili agonizira sfingozin-1-fosfat receptora subtip 1 više nego što jedinjenje aktivira ili agonizira sfingozin-1-fosfat receptor subtip 3. U narednim otelotvorenjima, otkriven je postupak za aktivaciju ili agonizam sfingozin-1-fosfat receptora subtip 1 dovođenjem u kontakt receptora subtip 1 sa efektivnom količinom jedinjenja iz pronalaska, pri čemu se sfingozin-1-fosfat receptor subtip 1 nalazi unutar živog sisara.
[0037] U nekim otelotvorenjima, obezbeđena su jedinjenja za tretman poremećaja kod pacijenta kod koga je medicinski indikovana aktivacija ili agonizam sfingozin-1-fosfat receptora subtip 1 primenom efektivne količine jedinjenja iz pronalaska na pacijentu po učestalosti i trajanju dovoljnoj da obezbedi koristan efekat za pacijenta. U narednim otelotvorenjima, otkriven je postupak za tretman poremećaja kod pacijenta kod koga je medicinski indikovana aktivacija ili agonizam sfingozin-1-fosfat receptora subtip 1 primenom efektivne količine jedinjenja iz pronalaska na pacijentu po učestalosti i trajanju dovoljnom da
1
obezbedi koristan efekat za pacijenta, pri čemu je selektivna aktivacija ili agonizam S1P subtip 1 receptora u odnosu na druge subtipove S1P receptora medicinski indikovana. U narednim otelotvorenjima, otkriven je postupak za tretman poremećaja kod pacijenta kod koga je medicinski indikovana aktivacija ili agonizam sfingozin-1-fosfat receptora subtip 1 primenom efektivne količine jedinjenja iz pronalaska na pacijentu po učestalosti i trajanju dovoljnom da obezbedi koristan efekat za pacijenta, pri čemu poremećaj obuhvata odbacivanje transplantiranih organa ili tkiva; bolest graft-protiv-domaćina nastalu zbog transplantacije; autoimune sindrome, uključujući reumatoidni artritis; akutni respiratorni distres sindrom; respiratorni distres sindrom kod odraslih; influencu; kancer; sistemsku eritematozu; Hašimotov tiroiditis; limfocitni tiroiditis; multiple sklerozu; mijasteniju gravis; dijabetes tip I i II; uveitis; zadnji uveitis; uveitis povezan sa Behcet-ovom bolešću; sindrom uveomeningitisa; alergijski encefalomijelitis; hroničnu alograft vaskulopatiju; post-infektivne autoimune bolesti uključujući reumatsku groznicu i post-infektivni glomerulonefritis; inflamatorne i hiperproliferativne bolesti kože; kutanozne manifestacije imunološki posredovanih poremećaja; psorijazu; atopični dermatitis; osteomijelitis; kontaktni dermatitis; ekcematozni dermatitis; seborejični dermatitis; crveni ravan lišaj; pemfigus; pemfigoidne buloze; epidermolizne buloze; urtikariju; angioedem; vaskulitis; eritemu; kutanozu eozinofiliju; akne; alopeciju areata; keratokonjuktivitis; vernalni konjuktivitis; keratitis; herpetični keratitis; epitelijalnu distrofiju kornee; kornealnu leukomu; okularni pemfigus; Mooren-ov ulcer; ulcerativni keratitis; skleritis; Graves-ovu oftalmopatiju; Vogt-Koyanagi-Harada sindrom; sarkoidoze; alergije na polen; reverzibilnu opstruktivnu bolest disajnih puteva; bronhijalnu astmu; alergijsku astmu; urođenu astmu; stečenu astmu; astmu na prašinu; hroničnu ili zapuštenu astmu; poznu astmu i hiper-osetljivost disajnih puteva; bronhitis; gastrične ulcere; ishemičnu bolest creva; inflamatornu bolest creva; nekrotični enterokolitis; intestinalne lezije povezane sa opekotinama; celijačne bolesti; proktitis; eozinofilni gastroenteritis; mastocitoze; Kronovu bolest; ulcerativni kolitis; vaskularno oštećenje izazvano ishemičnom bolešću ili trombozom; aterosklerozu; masno srce; miokarditis; srčani infarkt; arteroskleroze; sindrom aortitisa; kaheksiju zbog virusne bolesti; vaskularnu trombozu, migrenu; rinitis; ekcemu; intersticijalni nefritis; nefropatiju indukovanu sa IgA; Goodpasture-ov sindrom; hemolitično-uremički sindrom; dijabetičnu nefropatiju; glomerulosklerozu; glomerulonefritis; multiple miozitis; Guillain-Barre sindrom; Meniereovu bolest; polineuritis; multiple neuritis; mononeuritis; radikulopatiju; hipertiroidizam;
1
Basedow-ovu bolest; tirotoksikoze; aplaziju čistih eritrocita; aplastičnu anemiju; hipoplastičnu anemiju; idiopatsku trombocitopeničnu purpuru; autoimunu hemolitičnu anemiju; agranulocitoze; pernikloznu anemiju; megaloblastičnu anemiju; aneritroplaziju; osteoporozu; sarkoidozu; fibroidna pluća; idiopatsku intersticijalnu pneumoniju; dermatomiozitis; leukodermu vulgaris; intioze vulgaris; fotoalergijsku osetljivost; limfom kutanoznih T ćelija; poliartritis nodoza; Huntington-ovu koreu; Sydenham-ovu koreu; miokardoze; sklerodermu; Wegener-ov granulom; Sjogren-ov sindrom; adipoze; eozinofilni fascitis; lezije gingive, peridoncijum, alveolarnu kost, kosnu supstancu zuba; oblik alopecije kod muškaraca ili alopeciju senilis; mišićnu distrofiju; piodermu; Sezary-ov sindrom; hroničnu adrenalnu insuficijenciju; Adisonovu bolest; reperfusiono oštećenje posle ishemije organa do koga dolazi nakon zaštite; endotoksični šok; pseudomembranozni kolitis; kolitis izazvan lekovima ili zračenjem; ishemičnu akutnu renalnu insuficijenciju; hroničnu renalnu insuficijenciju; kancer pluća; malignitet limfoidnog porekla; akutne ili hronične limfocitne leukemije; limfomu; psorijazu; inflamatornu insuficijenciju pluća; plućni emfizem; kataraktu; sideroze; retinitis pigmentozu; senilnu makularnu degeneraciju; vitrealno oštećenje; inflamatorno oštećenje očiju; oštećenje kornee alkalijama; dermatitis eritema; bulouzni dermatitis; cementni dermatitis; gingivitis; peridontitis; sepse; pankreatitis; karcinogeneze; metastaze karcinoma; hipobaropatiju; autoimuni hepatitis; primarnu cirozu žuči; sklerozni holangitis; parcijalnu resekciju jetre; akutnu nekrozu jetre; ciroze; alkoholne ciroze; insuficijenciju jetre; munjevitu hepatičnu insuficijenciju; hepatičnu insuficijenciju kasnijeg početka; "akutnu do hronične" insuficijencije jetre. U drugim otelotvorenjima, oštećenje je jedno ili više od odbacivanja transplantirnih organa ili tkiva; bolesti graft-protiv-domaćina nastale zbog transplantacije; autoimunih sindroma uključujući reumatoidni artritis; multiple skleroze; mijastenije gravis; alergija na polen; dijabetesa tip I; prevencija psorijaze; Kronove bolesti; ulcerativnog kolitisa; akutnog respiratornog distres sindroma; respiratornog distres sindroma kod odraslih; influence; postinfektivnih autoimunih bolesti uključujući reumatsku groznicu i post-infektivni glomerulonefritis; i metastaze karcinoma. U narednim otelotvorenjima; oštećenje je jedno od influence, ulcerativnog kolitisa, multiple skleroze, odbacivanje transplanta, akutnog respiratornog distres sindroma i respiratornog distres sindroma kod odraslih.
1
[0038] U nekim otelotvorenjima, opisani su postupci za upotrebu jedinjenja iz pronalaska za izradu medikamenta namenjenog za tretman poremećaja ili opštećenja u kojima je medicinski indikovana aktivacija ili inhibicija sfingozin-1-fosfat receptora subtip 1.
[0039] U nekim otelotvorenjima, pronalazak obezbeđuje postupak za asimetričnu sintezu jedinjenja koji uključuje tetrahidronaftalen radikal koji ima asimetrični ugljenik u šestočlanom zasićenom prstenu tetrahidronaftalen radikala kada je jedinjenje enantiomerno obogaćeno u odnosu na asimetrični ugljenik. U ovim otelotvorenjima, postupak iz pronalaska obezbeđuje faze (i) uvođenje jedinjenja koje sadrži tetrahidronaftalen radikal u kome je na atomu ugljenika u prstenu šestočlanog zasićenog prstena tetrahidronaftalen radikala, po želji asimetrično supstituisan, izvršena supstitucija okso grupom na tom atomu ugljenika; i (ii) reakciju tog jedinjenja sa asimetričnim reagensom da se formira asimetrični centar na ugljeniku tetrahidronaftalen radikala koji je prethodno vezan za okso grupu. U nekim od ovih otelotvorenja, asimetrični reagens je RuCl(p-cimen)[(R,R)-Ts-DPEN] ili RuCl(pcimen)[(S,S)-Ts-DPEN].
[0040] U nekim od ovih otelotvorenja, jedinjenje koje uključuje tetrahidronaftalen radikal obezbeđen u fazi (i) se dovodi u kontakt sa asimetričnim reagensom da se u fazi (ii) formira međuproizvod Formule VI-R ili VI-S:
gde je Z -CN, -Cl ili -CF3grupa. U nekim od ovih otelotvorenja Z je -CN.
[0041] U nekim otelotvorenjima, pronalazak obezbeđuje postupak koji uključuje fazu povratka asimetrične konfiguracije asimetričnog ugljenika u šestočlanom zasićenom prstenu tetrahidronaftalen radikala koji je prethodno vezan za okso grupu tretiranjem međuproizvoda Formule VI-R ili VI-S sa difenilfosforil azidom (DPPA) da se formira azido tetrahidronaftalen Formule VII-S ili VII-R:
1
gde azido supstituent u šestočlanom zasićenom prstenu tetrahidronaftalen radikala zamenjuje hidroksi supstituent Formule VI-R ili VI-S a dobijeni asimetrični ugljenik koji je vezan za azido supstituent ima reverznu asimetričnu konfiguraciju asimetričnog atoma ugljenika kada je prethodno bio vezan za hidroksi supstituent.
[0042] U nekim otelotvorenjima, pronalazak obezbeđuje postupak u kome je Z = -CN grupa a postupak dalje uključuje dodatne faze (a) formiranje supstituisanog 1,2,4-oksadiazola na tetrahidronaftalen radikalu (a) reakcijom međuproizvoda VII-R ili VII-S sa zaštitnim sredstvom a nakon toga reakcijom nastalog zaštićenog oblika međuproizvoda VII-R ili VII-S sa hidroksilaminom ili sa hidroksilamin hidrohloridom da se formira hidroksiamidin na ugljeniku fenila za koji je Z bio vezan, dobijeno jedinjenje iz ove reakcije ima Formulu VIII-R ili VIII-S:
(b) dovođenjem u kontakt međuproizvoda Formule VIII-R ili VIII-S sa supstituisanom benzoevom kiselinom i udvajajućim reagensom da se formira jedinjenje Formule IX-R ili IX-S:
gde je X kako je prethodno definisano ili je u nekim otelotvorenjima OH, N3, NH-PG, NH2ili NR’R"; PG može da bude zaštitna grupa; R' može da bude H, C1-4alkil, n-hidroksi C1-4alkil, -SO2-R<1>ili -CO-R<1>; R" može da bude H, -SO2-R<3>, C1-4alkil grupa opciono supstituisana sa 1 ili više R<2>ili deo prstena opciono supstituisan sa R<4>pri čemu je ovaj deo prstena piperidinil, cikloheksil, mofrolinil, tiazolil, pirazolil, pirolidinil, imidazolil ili fenil; R<a>je niži alkil a R<1>R<2>, R<3>, i R<4>su kako je prethodno definisano. U nekim od ovih otelotvorenja, jedinjenja Formule IX-R ili IX-S imaju niže date strukture:
2
[0043] U nekim od ovih otelotvorenja, reagens za udvajanje može da bude smeša koja uključuje hidroksibenzotriazol (HOBt) i 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-karbodiimid (EDC).
[0044] Zaštitne grupe mogu da učine hemijske funkcionalne grupe inertne na specifične uslove reakcije i mogu da budu priključene ili uklonjene sa ovih funkcionalnih grupa u molekulu bez značajnog oštećenja preostale molekule. Stručnjacima sa iskustvom u tehnici su poznate pogodne zaštitne grupe za upotrebu u sintetičkim postupcima iz pronalaska. Videti, na primer, Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed., John Wiley & Sons, New York, 1991.
[0045] U nekim otelotvorenjima, pronalazak obezbeđuje postupak u kome je jedinjenje dobijeno u fazi (i)
[0046] U nekim otelotvorenjima, pronalazak obezbeđuje postupak u kome je dobijeno jedinjenje koje uključuje tetrahidronaftalen radikal koji ima asimetrični ugljenik u šestočlanom zasićenom prstenu tetrahidronaftalen radikala enantiomerno obogaćeno za najmanje 90%. U nekim takvim otelotvorenjima, dobijeno jedinjenje je enantiomerno obogaćeno za najmanje 95%. U nekim takvim otelotvorenjima, dobijeno jedinjenje je enantiomerno obogaćeno za najmanje 98%. U nekim takvim otelotvorenjima, dobijeno jedinjenje je enantiomerno obogaćeno za najmanje 99%.
[0047] U nekim od ovih otelotvorenja, pronalazak obezbeđuje postupak za asimetričnu sintezu asimetričnog jedinjenja koje uključuje tetrahidronaftalen radikal koji ima asimetrični ugljenik u šestočlanom zasićenom prstenu tetrahidronaftalen radikala ili asimetričnog jedinjenja koje ukljčuje oksadiazol- tetrahidronaftalen radikal koji ima asimetrični ugljenik u šestočlanom zasićenom prstenu tetrahidronaftalen radikala pri čemu asimetrično jedinjenje ima enantiomerno obogaćenje od najmanje 75%, 85%, 90%, 95%, 98% ili 99%.
[0048] U nekim od ovih otelotvorenja, pronalazak obezbeđuje postupak za sintezu asimetričnog jedinjenja iz pronalaska koje ima enantiomerno obogaćenje od najmanje 75%, 85%, 90%, 95%, 98% ili 99%.
[0049] U nekim otelotvorenjima, pronalazak obezbeđuje jedinjenja koja mogu da budu međuproizvodi u ovde opisanim postupcima za asimetrične sinteze. U nekim ovakvim otelotvorenjima, pronalazak obezbeđuje jedno ili više od sledećih jedinjenja međuproizvoda:
[0050] U nekim od ovih otelotvorenja, pronalazak obezbeđuje postupak za sintezu jedinjenja koje uključuje tetrahidronaftalen radikal koji ima asimetrični ugljenik u šestočlanom zasićenom prstenu tetrahidronaftalen radikala gde je jedinjenje enantiomerno obogaćeno u odnosu na ovaj asimetrični ugljenik, postupkom koji uključuje fazu dobijanja jednog od ovih jedinjenja međuproizvoda.
[0051] U nekim otelotvorenjima, obezbeđen je postupak za sintezu jedinjenja koje uključuje tetrahidronaftalen radikal koji ima asimetrični ugljenik u šestočlanom zasićenom prstenu tetrahidronaftalen radikala gde je jedinjenje enantiomerno obogaćeno u odnosu na asimetrični ugljenik. U nekim otelotvorenjima, obezbeđen je postupak koji uključuje fazu dobijanja jedinjenja sa strukturama koje su ovde opisane.
[0052] U nekim otelotvorenjima, pronalazak obezbeđuje postupak za sintezu jedinjenja Formule IXR ili IX-S :
2
pri čemu je X kako je ovde definisano, postupkom koji uključuje fazu obezbeđivanja jednog od prethodno opisanih jedinjenja međuproizvoda. U nekim od ovih otelotvorenja, pronalazak obezbeđuje postupak za sintezu jedinjenja iz pronalaska.
[0053] U nekim otelotvorenjima, pronalazak obezbeđuje postupak za asimetričnu sintezu strukture Formule IXR ili IX-S ili njegove farmaceutski prihvaltjive soli, estra, homologa, hidrata ili solvata:
gde je X kako je prethodno definisano i gde je jedinjenje enantiomerno obogaćeno u odnosu na asimetrični ugljenik. U ovakvim otelotvorenjima, postupak iz pronalaska obezbeđuje faze (i) dobijanja jedinjenja
i
(ii) reakciju ovog jedinjenja sa asimetričnim reagensom RuCl(p-cimen)[(R,R)-Ts-DPEN] ili RuCl(p-cimen)[(S,S)-TsDPEN]; i
(iii) formiranje asimetričnog centra na ugljeniku tetrahidronaftalen radikala koji je prethodno vezan za okso grupu.
[0054] Dodatne faze za izradu ovih jedinjenja mogu da se adaptiraju na ovde otkrivene postupke sinteza, uključujući rekristalizaciju i druge procese za prečišćavanje.
[0055] Kako se koristi u specifikaciji i dodatim patentnim zahtevima, oblici jednine uključuju i množinu ukoliko u kontekstu nije jasno drugačije navedeno.
[0056] Kako se ovde koristi, "pojedinac" (kao predmet tretmana) označava i sisare i ne-sisare. Sisari uključuju, na primer, ljude; ne-humane primate, na primer čovekolike majmune i majmune; goveda; konje; ovce; i koze. Ne-sisari uključuju, na primer, ribe i ptice.
[0057] Naziv "S1P1" kako se ovde koristi, odnosi se na subtip 1 sfingozin-1-fosfat receptora, dok su drugi subtipovi sfingozin-1-fosfat receptora označeni na odgovarajući način, na primer, subtip 3 sfingozin-1-fosfat receptora je označen kao "S1P3".
[0058] "Receptor", kako je dobro poznato u tehnici, je biomolekularna jedinica koja obično uključuje protein koji specifično vezuje strukturnu klasu liganda ili pojedinačni nativni ligand u živom organizmu, pri čemu vezivanje izaziva da receptor transdukuje signal vezivanja u drugu vrstu biološkog delovanja, kao što je signalizacija ćeliji da je došlo do vezivanja, što dovodi da ćelija menja svoju funkciju na neki način. Kao primer transdukcije je vezivanje liganda za receptor što izaziva promenu aktivnosti "G-proteina" u citoplazmi živih ćelija. Bilo koja molekula, nastala prirodno ili ne, koja se vezuje za receptor i aktivira ga na transdukciju signala, označava se kao "agonist"’ ili "aktivator." Bilo koja molekula, dobijena prirodno ili ne, koja se vezuje za receptor, ali ne dovodi do trnsdukcije signala i koja može da blokira vezivanje agonista i shodno tome transdukciju njegovog signala, je označena kao "antagonist."
[0059] "S1P1jedinjenje" ili "S1P1agonist" ili "S1P1aktivator" ili "S1P1inhibitor" ili "S1P1antagonist" kao nazivi koji su ovde korišćeni odnose se na jedinjenja koja stupaju na neki način u interakciju sa S1P receptorom subtip 1. Oni mogu da budu agonisti ili aktivatori ili mogu da budu antagonisti ili inhibitori. "S1P1jedinjenje" iz pronalaska može da bude selektivno u delovanju na subtip 1 familije S1P receptora; na primer jedinjenje iz pronalaska može da deluje u manjoj koncentraciji na subtip 1 familije S1P receptora nego na druge subtipove familije S1P receptora; još preciznije, "S1P1jedinjenje" iz pronalaska može selektivno da deluje na subtip 1 receptore u poređenju sa njegovim delovanjem na subtip 3 ili "S1P3" receptore.
[0060] U nekim otelotvorenjima, jedinjenja iz pronalaska su ortostatični agonisti. U nekim drugim otelotvorenjima, jedinjenja iz pronalaska su alosterični agonisti. Agonisti receptora mogu da se klasifikuju ili kao ortosterični ili alosterični. Ortosterični agonist se vezuje za mesto u receptoru koje se najvećim delom preklapa sa vezivanjem prirodnog liganda i replicira ključne interakcije prirodnog liganda sa receptorom. Ortosterični agonist će da aktivira receptor molekularnim mehanizmom sličnim sa mehanizmom prirodnog liganda, biće
2
kompetititivan sa prirodnim ligandom i kompetitivno će da bude antagoniziran farmakološkim sredstvima koja su kompetitivni antagonisti za prirodni ligand. Alosterični agonist se vezuje za mesto u receptoru čime čini neke značajne interakcije koje se delom ili u potpunosti ne preklapaju sa prirodnim ligandom. Alosterični agonisti su pravi agonisti a ne alosterični potencijatori. Prema tome, oni aktiviraju signalizaciju samog receptora i bez potrebe za sub-maksimalnom koncentracijom prirodnog liganda. Alosterični agonisti mogu da se identifikuju kada antagonist za koji se zna da je kompetitivan za ortosterični ligand pokazuje non-kompetitivni antagonizam. Mesto alosteričnog agonista može takođe da se označi mutagenezom receptora. Uvođenje pojedinačne tačke mutacija u receptorima koji zadržavaju aktiviranje alosteričnim agonistom, dok umanjuju ili ukidaju signalizaciju indukovanu ortosteričnim agonistom ili vice versa obezbeđuje formalnu evidenciju za razlike u interakcijama vezivanja. Ortosterični agonisti mogu da destabilizuju GPCR strukturu i sastav, dok alosterični agonisti mogu ili da stabilizuju ili da destabilizuju GPCR strukturu i sastav. Alosterični agonisti, svojom različitom interakcijom sa receptorom, mogu da budu farmaceutski korisni zato što alosterično mesto može da obezbedi dodatne mogućnosti za potenciju i selektivnost agonista u okviru određene familije subtipova receptora koji dele slični ortosterični ligand. Pored toga, alosterično mesto može da zahteva veoma različite fizičke i hemijske osobine agonista u poređenju sa ortosteričnim ligandom. Ove fizikohemijske osobine, u koje spadaju hidrofobnost, aromatičnost, distribucija naelektrisanja i rastvorljivost, mogu takođe da obezbede prednosti u generisanju agonista različite farmakokinetike, oralne bioraspoloživosti, profila distribucije i metabolizma, što omogućava razvoj efikasnih farmaceutskih supstanci.
[0061] "Skoro potpuno" se kao termin ovde koristi da označi potpuno ili skoro potpuno; na primer, kompozicija koja je "skoro potpuno" bez komponente ili nema komponentu ili sadrži takve tragove da ni jedna relevantna funkcionalna osobina kompozicije nije promenjena prisustvom količine u tragovima ili je jedinjenje skoro "potpuno čisto" ukoliko su u njemu nečistoće prisutne samo u neznatnim količinama.
[0062] Skoro potpuno enantiomerno čisto označava stepen enantiomernog obogaćenja jednog enantiomera u odnosu na drugi enantiomer od najmanje 90%, 95%, 98%, 99%, 99.5% ili 99.9%.
[0063] "Lečenje" ili "tretman" u značenju koje ovde imaju se odnosi na ublažavanje simptoma
2
povezanih sa poremećajem ili bolešću ili na inhibiciju dalje progresije ili pogoršanja tih simptoma ili na prevenciju ili profilaksu bolesti ili poremećaja.
[0064] Izraz "efektivna količina", kada se koristi da opiše upotrebu jedinjenja iz pronalaska u obezbeđivanju terapije za pacijenta koji boluje od poremećaja ili lošeg stanja posredovanih sfingozin-1-fosfat receptorom subtip 1 se odnosi na količinu jedinjenja iz pronalaska koja je efikasna da se veže za S1P1receptor u tkivima pojedinca ili kao agonist ili kao antagonist, pri čemu je S1P1impliciran u poremećaju, pri čemu se ovakvo vezivanje događa u meri dovoljnoj da dovede do korisnog terapeutskog efekta na pacijentu. Slično tome, kada se ovde koristi, "efektivna količina" ili "terapeutski efektivna količina" jedinjenja iz pronalaska se odnosi na količinu jedinjenja koja ublažava, u celini ili delimično, simptome povezane sa poremećajem ili stanjem, ili zaustavlja ili usporava dalju progresiju ili pogoršanje tih simptoma, ili sprečava ili obezbeđuje profilaksu za poremećaj ili stanje. Preciznije, "terapeutski efektivna količina" se odnosi na efektivnu količinu, u dozama i u potrebnom vremenskom periodu, da se postigne željeni terapeutski rezultat delovanjem kao agonist aktivnosti sfingozin-1-fosfat receptora subtip 1 (S1P1). Terapeutski efektivna količina je takođe ona u kojoj su bilo koji toksični ili ograničavajući efekti jedinjenja iz pronalaska nadjačani korisnim terapeutskim efektima. Na primer, u kontekstu lečenja poremećaja posredovanih aktivacijom S1P1, terapeutski efektivna količina S1P1agonista iz pronalaska je količina dovoljna da kontroliše poremećaj, da umanji progres poremećaja ili da olakša simptome poremećaja. Primeri poremećaja koji mogu tako da se tretiraju uključuju multiple sklerozu, odbacivanje transplanta, respiratorni distres sindrom kod odraslih.
[0065] Bolesti, poremećaji i stanja koji mogu da se tretiraju jedinjenjima iz pronalaska uključuju odbacivanje transplantiranih organa ili tkiva; bolest graft-protiv-domaćina nastalu zbog transplantacije; autoimune sindrome, uključujući reumatoidni artritis; akutni respiratorni distres sindrom; respiratorni distres sindrom kod odraslih; influencu; kancer; sistemsku eritematozu; Hašimotov tiroiditis; limfocitni tiroiditis; multiple sklerozu; mijastenije gravis; dijabetes tip I i II; uveitis; zadnji uveitis; uveitis povezan sa Behcet-ovom bolešću; sindrom uveomeningitisa; alergijski encefalomijelitis; hroničnu alograft vaskulopatiju; post-infektivne autoimune bolesti uključujući reumatsku groznicu i post-infektivni glomerulonefritis; inflamatorne i hiperproliferativne bolesti kože; kutanozne manifestacije imunološki posredovanih poremećaja; psorijazu; atopični dermatitis; osteomijelitis; kontaktni dermatitis; ekcematozni dermatitis; seborejični dermatitis; crveni ravan lišaj; pemfigus; pemfigoidne
2
buloze; epidermolizne buloze; urtikariju; angioedem; vaskulitis; eritemu; kutanozu eozinofiliju; akne; alopeciju areata; keratokonjuktivitis; vernalni konjuktivitis; keratitis; herpetični keratitis; epitelijalnu distrofiju kornee; kornealnu leukomu; okularni pemfigus; Mooren-ov ulcer; ulcerativni keratitis; skleritis; Graves-ovu oftalmopatiju; Vogt-Koyanagi-Harada sindrom; sarkoidoze; alergije na polen; reverzibilnu opstruktivnu bolest disajnih puteva; bronhijalnu astmu; alergijsku astmu; urođenu astmu; stečenu astmu; astmu na prašinu; hroničnu ili zapuštenu astmu; poznu astmu i hiper-osetljivost disajnih puteva; bronhitis; gastrične ulcere; ishemičnu bolest creva; inflamatornu bolest creva; nekrotični enterokolitis; intestinalne lezije povezane sa opekotinama; celijačne bolesti; proktitis; eozinofilni gastroenteritis; mastocitoze; Kronovu bolest; ulcerativni kolitis; vaskularno oštećenje izazvano ishemičnom bolešću ili trombozom; aterosklerozu; masno srce; miokarditis; srčani infarkt; arteroskleroze; sindrom aortitisa; kaheksiju zbog virusne bolesti; vaskularnu trombozu, migrenu; rinitis; ekcemu; intersticijalni nefritis; nefropatiju indukovanu sa IgA; Goodpasture-ov sindrom; hemolitično-uremički sindrom; dijabetičnu nefropatiju; glomerulosklerozu; glomerulonefritis; multiple miozitis; Guillain-Barre sindrom; Meniereovu bolest; polineuritis; multiple neuritis; mononeuritis; radikulopatiju; hipertiroidizam;
Basedow-ovu bolest; tirotoksikoze; aplaziju čistih eritrocita; aplastičnu anemiju; hipoplastičnu anemiju; idiopatsku trombocitopeničnu purpuru; autoimunu hemolitičnu anemiju; agranulocitoze; pernikloznu anemiju; megaloblastičnu anemiju; aneritroplaziju; osteoporozu; sarkoidozu; fibroidna pluća; idiopatsku intersticijalnu pneumoniju; dermatomiozitis; leukodermu vulgaris; intioze vulgaris; fotoalergijsku osetljivost; limfom kutanoznih T ćelija; poliartritis nodoza; Huntington-ovu koreu; Sydenham-ovu koreu; miokardoze; sklerodermu; Wegener-ov granulom; Sjogren-ov sindrom; adipoze; eozinofilni fascitis; lezije gingive, peridoncijum, alveolarnu kost, kosnu supstancu zuba; oblik alopecije kod muškaraca ili alopeciju senilis; mišićnu distrofiju; piodermu; Sezary-ov sindrom; hroničnu adrenalnu insuficijenciju; Adisonovu bolest; reperfusiono oštećenje posle ishemije organa do koga dolazi nakon zaštite; endotoksični šok; pseudomembranozni kolitis; kolitis izazvan lekovima ili zračenjem; ishemičnu akutnu renalnu insuficijenciju; hroničnu renalnu insuficijenciju; kancer pluća; malignitet limfoidnog porekla; akutne ili hronične limfocitne leukemije; limfomu; psorijazu; inflamatornu insuficijenciju pluća; plućni emfizem; kataraktu; sideroze; retinitis pigmentozu; senilnu makularnu degeneraciju; vitrealno oštećenje; inflamatorno oštećenje očiju; oštećenje kornee alkalijama; dermatitis eritema; bulouzni
2
dermatitis; cementni dermatitis; gingivitis; peridontitis; sepse; pankreatitis; karcinogeneze; metastaze karcinoma; hipobaropatiju; autoimuni hepatitis; primarnu cirozu žuči; sklerozni holangitis; parcijalnu resekciju jetre; akutnu nekrozu jetre; ciroze; alkoholne ciroze; insuficijenciju jetre; munjevitu hepatičnu insuficijenciju; hepatičnu insuficijenciju kasnijeg početka; "akutnu do hronične" insuficijencije jetre. U drugim otelotvorenjima, oštećenje je jedno ili više od odbacivanja transplantirnih organa ili tkiva; bolesti graft-protiv-domaćina nastale zbog transplantacije; autoimunih sindroma uključujući reumatoidni artritis; multiple skleroze; mijastenije gravis; alergija na polen; dijabetesa tip I; prevencija psorijaze; Kronove bolesti; ulcerativnog kolitisa; akutnog respiratornog distres sindroma; respiratornog distres sindroma kod odraslih; influence; postinfektivnih autoimunih bolesti uključujući reumatsku groznicu i post-infektivni glomerulonefritis; i metastaze karcinoma.
[0066] Osim toga, jedinjenja Formule I-R ili I-S su takođe korisna, u kombinaciji sa jednim ili više imunosupresantnim sredstvom, za tretman bolesti, poremećaja ili stanja povezanih sa aktiviranjem imunog sistema a izabrani su sa prethodno navedene liste. U skladu sa preferiranim otelotvorenjem iz pronalaska, navedeno imunosupresivno sredstvo je izabrano iz grupe koja uključuje ili sadrži ciklosporin, daklizumab, baziliksimab, everolimus, takrolimus (FK506), azatiopiren, leflunomid, 15-deoksispergvalin ili druge imunosupresivne lekove.
[0067] Svi asimetrični, diastereomerni racematni oblici strukture su obuhvaćeni, izuzev kada je posebno navedena određena stereohemija ili izomerni oblik. Jedinjenja korišćena u ovom pronalasku mogu da uključe obogaćene ili razdvojene optičke izomere na bilo kom ili na svim asimetričnim atomima kao što je iz opisa jasno, na bilo kom stepenu obogaćenja. I racematne i diastereomerne smeše, kao i pojedinačni optički izomeri mogu da budu tako sintetizovani da su skoro potpuno oslobođeni svojih enantiomernih ili diastereomernih partnera i svi oni su obuhvaćeni okvirom određenih otelotvorenja pronalaska.
[0068] Izomeri nastali zbog prisustva asimetričnog centra uključuju par izomera koji nisu kao predmet i lik u ogledalu i koji se nazivaju "enantiomeri." Pojedinačni enantiomeri čistog jedinjenja su optički aktivni, to jest sposobni su da rotiraju ravan ravnog polarizacionog svetla. Pojedinačni enantiomeri su označeni u skladu sa Cahn-Ingold-Prelog sistemom. Kada se jednom odredi prioritetno rangiranje četiri grupe, molekula je tako orijentisana da se najniža rangirajuća grupa nalazi nasuprot posmatrača. Nakon toga, ukoliko redosled opadajućeg nivoa drugih grupa ide u smeru kazaljke na satu, molekula je označena (R) a ukoliko opadajući nivo drugih grupa ide nasuprot kretanju kazaljki na satu, molekula je
2
označena sa (S). U primerima, Cahn-Ingold-Prelog rangiranje je A > B > C > D. Najniže rangirani atom, D je orijentisan najdalje od posmatrača.
(R) konfiguracija (S) konfiguracija
[0069] "Izolovani optički izomer" označava jedinjenje koje je skoro potpuno očišćeno od odgovarajućih optičkih izomera iste formule. Preferirano, izolovani izomer je najmanje približno 80%, još poželjnije najmanje 90% čist, a čak još poželjnije najmanje 98% čist, najpoželjnije najmanje približno 99% čist, težinski.
Rotacioni izomerizam
[0070] Podrazumeva se da zbog hemijskih karakteristika (to jest, rezonance koja daje karakter neke dvostruke veze za CN vezu) organičene rotacije oko amidne veze (kako je niže ilustrovano) moguće je da se uoče odvojene vrste rotamera a čak, pod nekim okolnostima, da se izoluju ovakve vrste, na primer, kako je niže pokazano. Dalje je razumljivo da neki strukturni elementi, uključujući glavnu sterčnu masu ili supstituente na azotu amida, mogu da povećaju stabilnost rotamera do te mere da jedinjenje može da se izoluje i da egzistira neopredeljeno, kao pojedinačni stabilni rotamer. Prema tome, ovaj pronalazak uključuje sve stabilne rotamere jedinjenja iz pronalaska koji su biološki aktivni u tretmanu bolesti, poremećaja ili stanja za koja jedinjenje iz pronalaska može da bude efikasno kako je ovde opisano.
Regioizomerizam
[0071] Preferirana jedinjenja iz ovog pronalaska imaju poseban prostorni raspored supstituenata na aromatičnim prstenovima, koji je povezan sa odnosom aktivnosti i strukture pokazane preko grupe jedinjenja. Često je ovakav raspored supstitucije označen sistemom brojeva, međutim sistemi brojeva često nisu konzistentni između različitih sistema prstenova. U čestočlanim aromatičnim sistemima, prostorni rasporedi su specificirani uobičajenom nomenklaturom "para" za 1,4-supstituciju, "meta" za 1,3-supstituciju i "orto" za 1,2-supstituciju, kako je niže pokazano.
[0072] Sve strukture obuhvaćene patentnim zahtevom su "hemijski moguće", što znači da je struktura opisana bilo kojom kombinacijom ili subkombinacijom opcionih supstituenata navedena patentnim zahtevom fizički sposobna da egzistira sa bar nekom stabilnošću što može da se odredi propisima za strukturnu hemiju ili eksperimentalno. Strukture koje nisu hemijski moguće nisu obuhvaćene setom patentnih zahteva za jedinjenja.
[0073] Generalno, "supstituisan" se odnosi na organsku grupu kako je ovde definisano, u kojoj je jedan ili više vezanih atoma vodonika koji se tu nalaze zamenjeno sa jednim ili više vezanih atoma koji nisu vodonik kao što su, ali bez ograničenja na, atom halogena (na primer, F, Cl, Br i I); atom kiseonika u grupama kao što su hidroksilne grupe, alkoksi grupe, ariloksi grupe, aralkiloksi grupe, okso(karbonil) grupe, karboksilne grupe uključujući karboksilne kiseline, karbamat i karboksilatne estre; atom sumpora u grupama kao što su tiol grupe, alkil i aril sulfidne grupe, sulfoksidne grupe, sulfon grupe, sulfonil grupe i sulfonamidne grupe; atom azota u grupama kao što su amini, hidroksilamini, nitrili, nitro grupe, N-oksidi, hidrazidi, azide i enamin; i drugi heteroatomi u drugim različitim grupama. Ne-ograničavajući primeri supstituenata koji mogu da budu vezani za supstituisani atom ugljenika (ili neki drugi) uključuju F, Cl, Br, I, OR’, OC(O)N(R’)2, CN, CF3, OCF3, R’, O, S, C(O), S(O), metilendioksi, etilendioksi, N(R’)2, SR’, SOR’, SO2R' SO2N(R’)2SO3R’, C(O)R’, C(O)C(O)R’, C(O)CH2C(O)R’, C(S)R’, C(O)OR’, OC(O)R’, C(O)N(R’)2, OC(O)N(R’)2,
1
C(S)N(R’)2, (CH2)0-2NHC(O)R’, (CH2)0-2N(R’)N(R’)2, N(R’)N(R’)C(O)R’, N(R’)N(R’)C(O)OR’, N(R’)N(R’)CON(R’)2, N(R’)SO2R’, N(R’)SO2N(R’)2N(R’)C(O)OR’, N(R’)C(O)R’, N(R’)C(S)R’, N(R’)C(O)N(R’)2, N(R’)C(S)N(R’)2, N(COR’)COR’, N(OR’)R’, C(=NH)N(R’)2, C(O)N(OR’)R' ili C(=NOR’)R' gde R' može da bude vodonik ili grupa na bazi ugljenika a gde grupa na bazi ugljenika može i sama da bude dalje supstituisana.
[0074] Supstituisane alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil i cikloalkenil grupe kao i druge supstituisane grupe takođe uključuju grupe u kojima je jedna ili više veza za atom vodonika zamenjena sa jednom ili više veza, uključujući dvostruke ili trostruke veze za atom ugljenika ili za heteroatom kao što su, ali bez ograničenja na, kiseonik u karbonilnoj (okso), karboksilnoj, estarskoj, amidnoj, imidnoj, uretanskoj i urea grupi; i azot u iminima, hidroksiiminima, oksimima, hidrazonima, amidinima, gvanidinima i nitrilima. Supstituenti supstituisanih grupa mogu dalje da budu supstituisani sa alkil, alkenil, cikloalkil, aril, heteroaril i alkinil grupama kako je ovde definisano, koje i same mogu da budu dalje supstituisane. Na primer, C1-4alkil grupa može da bude supstituisana sa amidom a amid može dalje da bude supstituisan sa drugom C1-4alkil grupom, koja može dalje da bude supstituisana.
[0075] Supstituisane grupe prstena kao što su supstituisane aril, heterociklil i heteroaril grupe takođe uključuju prstenove i sisteme spojenih prstenova u kojima je veza za atom vodonika zamenjena sa vezom za atom ugljenika. Prema tome, supstituisane aril, heterociklil i heteroaril grupe mogu takođe da budu supstituisane sa alkil, alkenil, cikloalkil, aril, heteroaril i alkinil grupama kako je ovde definisano, koje i same mogu dalje da budu supstituisane.
[0076] Naziv "heteroatomi" kako se ovde koristi se odnosi na atome koji nisu ugljenik i nisu vodonik, sposobne da formiraju kovalentne veze sa ugljenikom i nisu na drugi način ograničene. Uobičajeni heteroatomi su N, O i S. Kada je u pitanju sumpor (S), jasno je da sumpor može da bude u bilo kom stanju oksidacije u kome je nađen, što uključuje sulfokside (RS(O)-R’) i sulfone (R-S(O)2-R’), ukoliko stanje oksidacije nije navedeno; prema tome, naziv "sulfon" obuhvata samo sumpor u obliku sulfona; naziv "sulfid" obuhvata samo sulfidni (R-S-R’) oblik sumpora. Kada se koriste izrazi kao što su "heteroatomi izabrani iz grupe koja sadrži O, NH, NR' i S," ili "[promenljivo] je O, S ...", podrazumeva se da su obuhvaćena sva sulfidna, sulfoksidna i sulfonska stanja oksidacije sumpora.
2
[0077] Alkil grupe uključuju alkil grupe i cikloalkil grupe ravnog i račvastog lanca koje imaju od 1 do približno 20 atoma ugljenika (C1-20alkil) i obično od 1 do 12 ugljenika (C1-12alkil) ili, u nekim otelotvorenjima, od 1 do 8 atoma ugljenika (C1-8alkil) ili, u nekim otelotvorenjima, od 1 do 4 atoma ugljenika (C1-4alkil) ili, u nekim otelotvorenjima, od 1 to 3 atoma ugljenika (C1-3alkil). Primeri alkil grupa ravnog lanca uključuju, ali se ne ograničavaju samo na, metil, etil, n-propil, n-butil, n-pentil, n-heksil, n-heptil i n-oktil grupe. Primeri alkil grupa račvastog lanca uključuju, ali se ne ograničavaju samo na, izopropil, izo-butil, sec-butil, t-butil, neopentil, izopentil i 2,2-dimetilpropil grupe. Reprezentativne supstituisane alkil grupe mogu da budu supstituisane jedan ili više puta sa bilo kojom od prethodno navedenih grupa, na primer, sa amino, hidroksi, cijano, karboksi, nitro, tio, alkoksi i halogen grupama. Grupa "nhidroksi C1-4alkil" predstavlja C1-4alkil grupu supstituisanu sa terminalnom hidroksi grupom.
[0078] Cikloalkil grupe su alkil grupe koje formiraju strukturu prstena, koja može da bude supstituisana ili nesupstituisana. Primeri cikloalkil grupa uključuju, ali se ne ograničavaju samo na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i ciklooktil grupe. U nekim otelotvorenjima, cikloalkil grupa ima 3 do 8 člana prstena, pri čemu je u drugim otelotvorenjima broj atoma ugljenika prstena u rasponu od 3 do 5, 3 do 6 ili 3 do 7. Cikloalkil grupe dalje uključuju policiklične cikloalkil grupe kao što su, ali bez ograničenja na, norbornil, adamantil, bornil, kamfenil, izokamfenil i karenil grupe i spojene prstenove kao što su, ali bez ograničenja na, dekalinil i slično. Cikloalkil grupe takođe uključuju prstenove koji su supstituisani sa alkil grupama ravnog ili račvastog lanca kako je prethodno definisano. Reprezentativne supstituisane cikloalkil grupe mogu da budu mono-supstituisane ili supstituisane više od jedanput kao što su, ali bez ograničenja samo na, 2,2-, 2,3-, 2,4- 2,5- ili 2,6-disupstituisane cikloheksil grupe ili mono-, di- ili tri-supstituisane norbornil ili cikloheptil grupe, koje mogu da budu supstituisane sa, na primer, amino, hidroksi, cijano, karboksi, nitro, tio, alkoksi i halogen grupma.
[0079] Nazivi "karbociklični" i "karbociklus" označava strukturu prstena u kojoj su atomi prstena ugljenik. U nekim otelotvorenjima, karbociklus ima 3 do 8 članova prstena, dok je u drugim otelotvorenjima broj atoma ugljenika prstena 4, 5, 6 ili 7. Ukoliko nije drugačije navedeno, karbociklični prsten može da bude supstituisan sa čak N supstituenata pri čemu je N veličina karbocikličnog prstena sa, na primer, amino, hidroksi, cijano, karboksi, nitro, tio, alkoksi i halogen grupama.
[0080] (Cikloalkil)alkil grupe, takođe označene kao cikloalkilalkil, su alkil grupe kako je prethodno definisano u kojima je vodonik ili ugljenik vezan za alkil grupu zamenjen sa vezom za cikloalkil grupu kako je prethodno definisano.
[0081] Alkenil grupe uključuju grupe ravnog i račvastog lanca i ciklične alkil grupe kako je prethodno definisano, izuzev što postoji najmanje jedna dvostruka veza između dva atoma ugljenika. Prema tome, alkenil grupe imaju od 2 do približno 20 atoma ugljenika a tipično od 2 do 12 ugljenika ili, u nekim otelotvorenjima, od 2 do 8 atoma ugljenika. Primeri obuhvataju, ali se ne ograničavaju samo na -CH=CH(CH3), -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH(CH3), -C(CH2CH3)=CH2, vinil, cikloheksenil, ciklopentenil, cikloheksadienil, butadienil, pentadienil i heksadienil između ostalih.
[0082] Naziv "cikloalkenil" sam ili u kombinaciji označava cikličnu alkenil grupu u kojoj je prisutna najmanje jedna dvostruka veza u strukturi prstena. Cikloalkenil grupe obuhvataju cikloalkil grupe koje imaju najmanje jednu dvostruku vezu između dva susedna atoma ugljenika. Tako na primer, cikloalkenil grupe obuhvataju ali se ne ograničavaju samo na cikloheksenil, ciklopentenil i cikloheksadienil grupe.
[0083] (Cikloalkenil)alkil grupe su alkil grupe kako je prethodno definisano u kojima je veza vodonika ili ugljenika alkil grupe zamenjena sa vezom za cikloalkenil grupu kako je prethodno definisano.
[0084] Alkinil grupe uključuju alkil grupe ravnog i račvastog lanca izuzev što između dva atoma ugljenika postoji trostruka veza. Prema tome, alkinili grupe imaju od 2 do približno 20 atoma ugljenika a obično od 2 do 12 atoma ugljenika ili, u nekim otelotvorenjima, od 2 do 8 atoma ugljenika. Primeri obuhvataju, ali se ne ograničavaju samo na, -C≡CH, -C≡C(CH3),-C≡C(CH2CH3), -CH2C≡CH, -CH2C≡C(CH3) i -CH2C≡C(CH2CH3), između ostalih.
[0085] Aril grupe su ciklični aromatični ugljovodonici koji ne sadrže heteroatome. Tako aril grupe obuhvataju, ali se ne ograničavaju samo na, fenil, azulenil, heptalenil, bifenil, indacenil, fluorenil, fenantrenil, trifenilenil, pirenil, naftacenil, krusenil, bifenilenil, antracenil i naftil grupe. U nekim otelotvorenjima, aril grupe sadrže 6-14 ugljenika u delu prstena grupa. Izraz "aril grupe" obuhvata grupe koje sadrže spojene prstenove, kao što su sistemi spojenih aromatičnih-alifatičnih prstenova (na primer, indanil, tetrahidronaftil i slično) i takođe obuhvataju supstituisane aril grupe koje imaju druge grupe, uključujući ali bez ograničenja na, alkil, halo, amino, hidroksi, cijano, karboksi, nitro, tio ili alkoksi grupe, vezane za jedan od atoma prstena. Reprezentativne supstituisane aril grupe mogu da budu mono-supstituisane ili
4
supstituisane više od jedanput, kao što su, ali bez ograničenja na, 2-, 3-, 4-, 5- ili 6-puta supstituisane fenil ili naftil grupe, koje mogu da budu supstituisane sa grupama u koje spadaju, ali bez ograničenja na, prethodno navedene grupe.
[0086] Aralkil grupe su alkil grupe kako je prethodno definisano u kojima je veza vodonika ili ugljenika alkil grupe zamenjena sa vezom za aril grupu kako je prethodno defnisano.
Reprezentativne aralkil grupe obuhvataju benzil i feniletil grupe i spojene (cikloalkilaril)alkil grupe kao što je 4-etil-indanil. Aril deo ili alkil deo ili oba su opciono supstituisani sa drugim grupama, uključujući ali bez ograničenja na, alkil, halo, amino, hidroksi, cijano, karboksi, nitro, tio ili alkoksi grupe. Aralkenil grupe su alkenil grupe kako je prethodno definisano u kojima je veza vodonika ili ugljenika alkil grupe zamenjena sa vezom za aril grupu kako je prethodno definisano.
[0087] Heterociklične grupe obuhvataju aromatična i alifatična jedinjenja prstena (heterociklični prstenovi) koji sadrže 3 ili više članova prstena, od kojih je jedan ili više heteroatom kao što su, ali bez ograničenja na, N, O, S ili P. U nekim otelotvorenjima, heterociklične grupe imaju 3 do 20 članova prstena, dok druge ovakve grupe imaju 3 do 15 članova prstena. Najmanje jedan prsten sadrži heteroatom ali svaki prsten u policikličnom sistemu ne mora da sadrži heteroatom. Na primer, sistem dioksolanil prstena i benzdioksolanil prstena (sistem metilendioksifenil prstena) su oba heterociklične grupe u okviru ovde datog značenja. Heterociklična grupa označena kao C2-heterociklus može da bude 5-člani prsten sa dva toma ugljenika i tri heteroatoma, 6-člani prsten sa dva atoma ugljenika i četiri heteroatoma i tako dalje. Istot tako, C4-heterociklus može da bude 5-člani prsten sa jednim heteroatomom, 6-člani prsten sa dva heteroatoma i tako dalje. Broj atoma ugljenika plus broj heteroatoma je jednak ukupnom broj atoma prstena. Zasićeni heterociklični prsten se odnosi na hetčerociklični prsten koji ne sadrži nezasićene atome ugljenika.
[0088] Izraz "heterociklična grupa" obuhvata vrste spojenih prstenova uključujući one koji imaju spojene aromatične i alifatične grupe. Izraz takođe obuhvata sisteme policikličnih prstena koji sadrže heteroatom kao što je, ali bez ograničenja na, kvinuklidinil i takođe uključuju heterociklične grupe koje imaju supstituente, uključujući ali bez ograničenja na, alkil, halo, amino, hidroksi, cijano, karboksi, nitro, tio ili alkoksi grupe, vezane za jedan od članova prstena. Heterociklična grupa, kako je ovde definisano, može da bude heteroaril grupa ili delimično ili potpuno zasićena ciklična grupa uključujući najmanje jedan heteroatom prstena. Heterociklične grupe obuhvataju, ali se ne ograničavaju samo na, pirolidinil, furanil, tetrahidrofuranil, dioksolanil, piperidinil, piperazinil, mofrolinil, pirolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, piridinil, tiofenil, benzotiofenil, benzofuranil, dihidrobenzofuranil, indolil, dihidroindolil, azaindolil, indazolil, benzimidazolil, azabenzimidazolil, benzoksazolil, benzotiazolil, benzotiadiazolil, imidazopiridinil, izoksazolopiridinil, tianaftalenil, purinil, ksantanil, adeninil, gvaninil, kvinolinil, izokvinolinil, tetrahidrokvinolinil, kvinoksalinil i kvinazolinil grupe. Heterociklil grupe mogu da budu supstituisane. Reprezentativne supstituisane heterociklične grupe mogu da budu mono-supstituisane ili supstituisane više od jedanput, uključujući ali bez ograničenja na, prstenove koji sadrže najmanje jedan heteroatom koji je mono, di, tri, tetra, penta, heksa ili više supstituisan sa supstituentima kao što su ovde navedeni, uključujući ali bez ograničenja na alkil, halo, amino, hidroksi, cijano, karboksi, nitro, tio i alkoksi grupe.
[0089] Heteroaril grupe su jedinjenja aromatičnog prstena koji sadrži 5 ili više članova prstena, od kojih je jedan ili više heteroatom kao što su, ali bez ograničenja na, N, O i S. Heheteroaril grupa označena kao C2-heteroaril može da bude 5-člani prsten sa dva atoma ugljenika i tri heteroatoma, 6-člani prsten sa dva atoma ugljenika i četiri heteroatoma i tako dalje. Isto tako, C4-heteroaril može da bude 5-člani prsten sa jednim heteroatomom, 6-člani prsten sa dva heteroatoma i tako dalje. Broj atoma ugljenika plus broj heteroatoma je jednak ukupnom broj atoma prstena. Heteroaril grupe obuhvataju, ali se ne ograničavaju samo na, grupe kao što su pirolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, piridinil, tiofenil, benzotiofenil, benzofuranil, indolil, azaindolil, indazolil, benzimidazolil, azabenzimidazolil, benzoksazolil, benzotiazolil, benzotiadiazolil, imidazopiridinil, izoksazolopiridinil, tianaftalenil, purinil, ksantanil, adeninil, gvaninil, kvinolinil, izokvinolinil, tetrahidrokvinolinil, tetrahidroizokvinolinil, kvinoksalinil i kvinazolinil grupe. Nazivi "heteroaril" i "heteroaril grupe" obuhvataju jedinjenja spojenih prstenova kao u slučaju kada je najmanje jedan prsten, ali nije neophodno svi prstenovi, aromatičan, uključujući tetrahidrokvinolinil, tetrahidroizokvinolinil, indolil i 2,3-dihidro indolil. Naziv takođe obuhvata heteroaril grupe koje imaju druge grupe vezane za jedan od članova prstena, uključujući ali bez ograničenja na alkil, halo, amino, hidroksi, cijano, karboksi, nitro, tio ili alkoksi grupe. Reprezentativne supstituisane heteroaril grupe mogu da budu supstituisane jedanput ili više puta sa grupama kao što su prethodno navedene.
[0090] Dodatni primeri aril i heteroaril grupa, uključuju ali bez ograničenja na fenil, bifenil, indenil, naftil (1-naftil, 2-naftil), N-hidroksitetrazolil, N-hidroksitriazolil, Nhidroksiimidazolil, antracenil (1-antracenil, 2-antracenil, 3-antracenil), tiofenil (2-tienil, 3-tienil), furil (2-furil, 3-furil), indolil, oksadiazolil, izoksazolil, kvinazolinil, fluorenil, ksantenil, izoindanil, benzhidril, acridinil, tiazolil, pirolil (2-pirolil), pirazolil (3-pirazolil), imidazolil (1-imidazolil, 2-imidazolil, 4-imidazolil, 5-imidazolil), triazolil (1,2,3-triazol-1-il, 1,2,3-triazol-2-il 1,2,3-triazol-4-il, 1,2,4-triazol-3-il), oksazolil (2-oksazolil, 4-oksazolil, 5-oksazolil), tiazolil (2-tiazolil, 4-tiazolil, 5-tiazolil), piridil (2-piridil, 3-piridil, 4-piridil), pirimidinil (2-pirimidinil, 4-pirimidinil, 5-pirimidinil, 6-pirimidinil), pirazinil, piridazinil (3-piridazinil, 4-piridazinil, 5-piridazinil), hinolil (2-hinolil, 3-hinolil, 4-hinolil, 5-hinolil, 6-hinolil, 7-hinolil, 8-hinolil), izohinolil (1-izohinolil, 3-izohinolil, 4-izohinolil, 5-izohinolil, 6-izohinolil, 7-izohinolil, 8-izohinolil), benzo[b]furanil (2-benzo[b]furanil, 3-benzo[b]furanil, 4-benzo[b]furanil, 5-benzo[b]furanil, 6-benzo[b]furanil, 7-benzo[b]furanil), 2,3-dihidrobenzo[b]furanil (2-(2,3-dihidro-benzo[b]furanil), 3-(2,3-dihidro-benzo[b]furanil), 4-(2,3-dihidro-benzo[b]furanil), 5-(2,3-dihidro-benzo[b]furanil), 6-(2,3-dihidro-benzo[b]furanil), 7-(2,3-dihidro-benzo[b]furanil), benzo[b]tiofenil (2-benzo[b]tiofenil, 3-benzo[b]tiofenil, 4-benzo[b]tiofenil, 5-benzo[b]tiofenil, 6-benzo[b]tiofenil, 7-benzo[b]tiofenil), 2,3-dihidrobenzo[b]tiofenil, (2-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenil), 3-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenil), 4-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenil), 5-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenil), 6-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenil), 7-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenil), indolil (1-indolil, 2-indolil, 3-indolil, 4-indolil, 5-indolil, 6-indolil, 7-indolil), indazol (1-indazolil, 3-indazolil, 4-indazolil, 5-indazolil, 6-indazolil, 7-indazolil), benzimidazolil (1-benzimidazolil, 2-benzimidazolil, 4-benzimidazolil, 5-benzimidazolil, 6-benzimidazolil, 7-benzimidazolil, 8-benzimidazolil), benzoksazolil (1-benzoksazolil, 2-benzoksazolil), benzotiazolil (1-benzotiazolil, 2-benzotiazolil, 4-benzotiazolil, 5-benzotiazolil, 6-benzotiazolil, 7-benzotiazolil), karbazolil (1-karbazolil, 2-karbazolil, 3-karbazolil, 4-karbazolil), 5H-dibenz[b,f]azepin (5H-dibenz[b,f]azepin-1-il, 5H-dibenz[b,f]azepin-2-il, 5H-dibenz[b,f]azepin-3-il, 5H-dibenz[b,f]azepin-4-il, 5H-dibenz[b,f]azepin-5-il), 10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin (10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin-1-il, 10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin-2-il, 10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin-3-il, 10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin-4-il, 10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-il) i slično.
[0091] Heterocikloalkil grupe su alkil grupe kako je prethodno definisano u kojima je veza vodonika ili ugljenika alkil grupe zamenjena sa vezom za heterocikličnu grupu kako je prethodno definisano. Reprezentativne heterociklo alkil grupe obuhvataju, ali se ne ograničavaju samo na, furan-2-il metil, furan-3-il metil, piridin-2-il metil (α-pikolil), piridin-3-il metil (β-pikolil), piridin-4-il metil (γ-pikolil), tetrahidrofuran-2-il etil i indol-2-il propil. Heterocikloalkil grupe mogu da budu supstituisane na heterocikloalkil delu, alkil delu ili na oba.
[0092] Heteroarilalkil grupe su alkil grupe kako je prethodno definisano u kojima je veza vodonika ili ugljenika za alkil grupu zamenjena sa vezom za heteroaril grupu kako je prethodno definisano. Heteroarilalkil grupe mogu da budu supstituisane na heteroaril delu, alkil delu ili na oba.
[0093] Pod nazivom koji se ovde koristi "sistem prstenova" označava deo koji uključuje jedan, dva, tri ili više prstenova koji mogu da budu supstituisani sa alifatičnim grupama ili drugim sistemima prstenova, ili oba, koji mogu da budu potpuno zasićeni, delimično nezasićeni, potpuno nezasićeni ili aromatični, a kada sistem prstenova uključuje više od jednog prstena, prsteni mogu da budu spojeni, premošteni ili spirociklični. Pod "spirocikličnim" se podrazumeva klasa struktura u kojima su dva prstena spojena preko jednog tetrahedralnog atoma ugljenika, kako je dobro poznato u tehnici.
[0094] Kao naziv koji se ovde koristi "monociklični, biciklični ili policiklični, aromatični ili delimično aromatično prsten" se odnosi na sistem prstenova koji uključuje nezasićeni prsten sa 4n+2 pi elektrona ili njegov delimično redukovan (hidrogenizovan) oblik. Aromatični ili delimično aromatični prsten može da uključi dodatne spojene, premoštene ili spiro prstenove koji sami po sebi nisu aromatični ili delimično aromatični. Na primer, naftalen i tetrahidronaftalen su oba " monociklični, biciklični ili policiklični, aromatični ili delimično aromatično prsten " u okviru ovde datog značenja. Takođe, na primer, benzo-[2.2.2]-biciklooktan je takođe "monociklični, biciklični ili policiklični, aromatični ili delimično aromatično prsten" u okviru ovde datog značenja, koji sdrži fenil prsten spojen sa premoštenim bicikličnim sistemom. Potpuno zasićeni prsten nema ni jednu dvostruku vezu i to je karbociklični ili heterociklični prsten u zavisnosti od prisustva heteroatoma u okviru ovde datog značenja.
[0095] Naziv "alkoksi" se odnosi na atom kiseonika vezan za alkil grupu, uključujući cikloalkil grupu, kako je ovde definisano. Primeri linearnih alkoksi grupa obuhvataju, ali se ne ograničavaju samo na metoksi, etoksi, n-propoksi, n-butoksi, n-pentiloksi, n-heksiloksi i slično. Primeri račvastih alkoksi grupa obuhvataju ali se ne ograničavaju samo na izopropoksi, sec-butoksi, terc-butoksi, izopentiloksi, izoheksiloksi i slično. Primeri cikličnih alkoksi grupa obuhvataju ali se ne ograničavaju samo na ciklopropiloksi, ciklobutiloksi, ciklopentiloksi, cikloheksiloksi i slično.
[0096] Nazivi "ariloksi" i "arilalkoksi" se odnose, tim redom, na aril grupu vezanu za atom kiseonika i aralkil grupu vezanu za atom kiseonika na alkil delu. Primeri obuhvataju ali se ne ograničavaju samo na fenoksi, naftiloksi i benziloksi.
[0097] Kako se ovde koristi, naziv "acil" grupa se odnosi na grupu koja sadrži karbonil deo, pri čemu je grupa vezana preko atoma ugljenika karbonil grupe. Atom ugljenika karbonil grupe je takođe vezan za drugi atom ugljenika koji može da bude deo alkil, aril, aralkil cikloalkil, cikloalkilalkil, heterociklil, heterocikloalkil, heteroaril, heteroarilalkil grupe ili slično. U posebnom slučaju kada je atom ugljenika karbonil grupe vezan za vodonik, grupa je "formil" grupa, acil grupa je naziv kako je ovde definisano. Acil grupa može da uključi 0 do približno 12-20 dodatnih atoma ugljenika vezanih za karbonilnu grupu. Acil grupa može da uključi dvostruke ili trostruke veze u okviru ovde datog značenja. Akriloil grupa je primer acil grupe. Acil grupa može takođe da uključi heteroatome u okviru ovde datog značenja.
Nikotinoil grupa (piridil-3-karbonil) grupa je primer acil grupe u okviru ovde datog značenja. Drugi primeri uključuju acetil, benzoil, fenilacetil, piridilacetil, cinamoil i akriloil grupe i slično. Kada grupa sadrži atom ugljenika koji je vezan za atom ugljenika karbonil grupe koja sadrži halogen, grupa se naziva "haloacil" grupa. Primer je trifluoroacetil grupa.
[0098] Naziv "amin" obuhvata primarne, sekundarne i tercijerne amine koji imaju, na primer, formulu N(grupa)3pri čemu svaka grupa može nezavisno da bude H ili neka druga, kao što su alkil, aril i slično. Amini obuhvataju, ali se ne ograničavaju samo na, RNH2, na primer, alkilamine, arilamine, alkilarilamine; R2NH pri čemu je svaki R nezavisno izabran, kao što su dialkilamini, diarilamini, aralkilamini, heterociklilamini i slično; i R3N gde je svaki R nezavisno izabran, kao što su trialkilamini, dialkilarilamini, alkildiarilamini, triarilamini i slično. Naziv "amin" takođe uključuje amonijum jone, kako se ovde koristi.
[0099] "amino" grupa je supstituent u obliku -NH2, -NHR, -NR<2>, -NR<3+>, gde je svaki R nezavisno izabran i njihovi pozitivno naelektrisani oblici. U skladu sa tim, bilo koje jedinjenje supstituisano sa amino grupom može da se smatra aminom.
[0100] "Amonijum" jon uključuje nesupstituisani amonijum jon NH4<+>, ali ukoliko nije drugačije navedeno, takođe obuhvata pozitivno naelektrisane i kvaternarizovane oblike amina. Prema tome, trimetilamonijum hidrohlorid i tetrametilamonijum hlorid su oba amonijum joni i amini, u okviru ovde datog značenja.
[0101] Naziv "amid" (ili "amido") obuhvata C- i N-amidne grupe, na primer, -C(O)N R’R" i -NR’C(O)R" grupe, tim redom. R' i R" C-amida mogu da se uzmu zajedno da formiraju heterociklični prsten sa atomom azota. Prema tome, amidne grupe uključuju, ali se ne ograničavaju samo na, karbamoil grupe (-C(O)NH2) i formamid grupe (-NHC(O)H).
"Karboksamido" grupa je grupa formule C(O)NR<2>, gde R može da bude H, alkil, aril, itd.
[0102] Naziv "uretan" (ili "karbamil") obuhvata N- i O-uretan grupe, na primer, -NRC(O)OR i -OC(O)NR<2>grupe, tim redom.
[0103] Naziv "sulfonamid" (ili "sulfonamido") obuhvata S- i N-sulfonamidne grupe, na primer, -SO2NR<2>i -NRSO2R grupe, tim redom. Prema tome, sulfonamidne grupe obuhvataju, ali se ne ograničavaju samo na, sulfamoil grupe (-SO2NH2).
[0104] Naziv "amidin" ili "amidino" obuhvata grupe formule -C(NR)NR<2>. Tipična amidino grupa je -C(NH)NH2.
[0105] Naziv "gvanidin" ili "gvanidino" obuhvata grupe formule -NRC(NR)NR<2>. Tipična gvanidino grupa je -NHC(NH)NH2.
[0106] "Halo," "halogen," i "halid" obuhvataju fluor, hlor, brom i jod.
[0107] Kako se ovde koristi, nazivi "uključujući," "obuhvatajući," "imajući," "sastavljeno od," su otvoreni nazivi i ne sprečavaju prisustvo drugih elemenata ili komponenti. U traženom elementu, upotreba oblika "uključujući," "obuhvatajući," "imajući," ili "sastavljeno od" znači da koji god element je uključen, prisutan, obuhvaćen ili iskorišćen, ne mora da bude jedini element obuhvaćen predmetom klauzule koja sadrži tu reč.
[0108] "So" kao što je dobro poznato u tehnici obuhvata organsko jedinjenje kao što su karboksilna kiselina, sulfonska kiselina ili amin, u jonskom obliku, u kombinaciji sa kaunterjonom. Na primer, kiseline u svom anjonskom obliku mogu da formiraju soli sa katjonima kao što su katjoni metala, na primer natrijum, kalijum i slično; sa amonijumovim solima, kao što je NH4<+>ili katjonima različitih amina, uključujući tetraalkil amonijum soli kao što je tetrametilamonijum i alkil amonijum soli kao što su trometamin soli ili drugim katjonima kao što je trimetilsulfonijum i slično. "Farmaceutski prihvatljiva" ili "farmakološki prihvatljiva" so je so formirana od jona koji su odobreni za ljudsku upotrebu i generalno su netoksični, kao što je hloridna so ili natrijumova so. "Cviterjon" je unutrašnja so koja može da se formira u molekuli koja ima najmanje dve jonizujuće grupe, jedna koja formira anjon i druga koja formira katjon, koje služe da uravnoteže jedna drugu. Na primer, amino kiseline kao što je glicin mogu da egzistiraju u cviterjonskom obliku. "Cviterjon" je so u ovde datom
4
značenju. Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da budu u obliku soli. Naziv "soli" obuhvata soli nastale dodatkom slobodnih kiselina ili slobodnih baza koje su jedinjenja iz pronalaska. Soli mogu da budu "farmaceutski prihvatljive soli." Naziv " farmaceutski prihvatljiva so " se odnosi na soli koje imaju profile toksičnosti u stepenu koji dozvoljava upotrebu u farmaceutskim primenama. Farmaceutski neprihvatljive soli mogu pored toga da imaju osobine kao što je visoki kristalinitet, što može da bude korisno u primeni ovog pronalaska, kao što je, na primer, korisnost u procesu sinteze, prečišćavanja ili formulacije jedinjenja iz pronalaska.
[0109] Odgovarajuće farmaceutski prihvatljive soli nastale dodatkom kiseline mogu da se izrade od neorganske kiseline ili organske kiseline. U primere neorganskih kiselina spadaju hlorovodonična, bromovodonična, jodovodonična, azotna, karbonatna, sumporna i fosforna kiselina. Odgovarajuće organske kiseline mogu da se izaberu od alifatičnih, cikloalifatičnih, aromatičnih, aralifatičnih, heterocikličnih, karboksilnih i sulfonskih klasa organskih kiselina, u čije primere spadaju mravlja, sirćetna, propionska, sukcinska, glikolna, glukonatna, mlečna, jabučna, tartaratna, limunska, askorbinska, glukuronska, maleinska, fumarna, piruvinska, aspartična, glutaminska, benzoeva, antranilna, 4-hidroksibenzoeva, fenilsirćetna, mandelitna, embonitna (pamoatna), metansulfonatna, etansulfonatna, benzensulfonatna, pantotenska, trifluorometansulfonatna, 2-hidroksietansulfonatna, p-toluensulfonatna, sulfanilinska, cikloheksilaminosulfonatna, stearinska, algininska, β-hidroksibuterna, salicilna, galaktarinska i galakturonska kiselina. Primeri farmaceutski neprihvatljivih soli nastalih dodatkom kiseline su na primer, perhlorati i tetrafluoroborati.
[0110] Odgovarajuće farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja iz pronalaska nastale dodatkom baze uključuju, na primer, soli metala, u koje spadaju alkalni metali, zemno alkalni metali i soli tranzicionih metala kao što su, na primer, soli kalcijuma, magnezijuma, kalijuma, natrijuma i cinka. Farmaceutski prihvatljive soli nastale dodatkom baze takođe uključuju organske soli nastale od baznih amina kao što su, na primer, N,N’-dibenziletilendiamin, hloroprokain, holin, dietanolamin, etilendiamin, meglumin (N-metilglukamin) i prokain. Primeri farmaceutski neprihvatljivih soli nastalih dodatkom baze uključuju soli litijuma i soli cijanata. Mada farmaceutski neprihvatljive soli generalno nisu korisne kao medikamenti, ove soli mogu da budu korisne, na primer, kao međuproizvodi u sintezi jedinjenja, na primer u njihovom prečišćavanju postupkom rekristalizacije. Sve ove soli mogu da se izrade uobičajenim načinima od odgovarajućeg jedinjenja reakcijom, na primer, odgovarajuće kiseline ili baze sa jedinjenjem. Naziv "farmaceutski prihvatljive soli" se odnosi na netoksične soli nastale dodatkom neorganske ili organske kiseline i/iil baze, videti, na primer, Lit i saradnici., Salt Selection for Basic Drugs (1986), Int J. Pharm., 33, 201-217, ovde inkorporirano kao referenca.
[0111] Neorganičavajući primeri potencijalnih soli iz ovog pronalaska obuhvataju, ali se ne ograničavaju samo na hidrohlorid, citrat, glikolat, fumarat, malat, tartrat, mesilat, esilat, cinamat, izetionat, sulfat, fosfat, difosfat, nitrat, hidrobromid, hidrojodid, sukcinat, format, acetat, dihloracetat, laktat, p-toluensulfonat, pamitat, pidolat, pamoat, salicilat, 4-aminosalicilat, benzoat, 4-acetamido benzoat, glutamat, aspartat, glikolat, adipat, alginat, askorbat, besilat, kamforat, kamforsulfonat, kamsilat, kaprat, kaproat, ciklamat, laurilsulfat, edisilat, gentisat, galaktarat, gluceptat, glukonat, glukuronat, oksoglutarat, hipurat, laktobionat, malonat, maleat, mandalat, napsilat, napadisilat, oksalat, oleat, sebakat, stearat, sukcinat, tiocijanat, undecilenat i ksinafoat.
[0112] "Hidrat" je jedinjenje koje egzistira u kompoziciji sa molekulama vode. Kompozicija može da uključi vodu u stehiometrijskim količinama, kao što su monohidrat ili dihidrat ili može da uključi vodu u proizvoljnim količinama. Kako se ovde koristi, naziv "hidrat" se odnosi na čvrst oblik, a jedinjenje u vodenom rastvoru, mada može da bude hidratisano, nije hidrat kao naziv koji se ovde koristi.
[0113] "Homolog" jedinjenja iz pronalaska je jedinjenje koje ima jedan ili više atoma jedinjenja zamenjeno sa izotopom tog atoma Na primer, homolozi uključuju jedinjenja sa deuterijumom umesto nekih atoma vodonika jedinjenja kao što su jedinjenja iz pronalaska u kojima su metil grupe izopropoksi dela Formula I-R i I-S potpuno ili delimično deuterisane (na primer, (D3C)2C-O-). Izotopne supstitucije koje mogu da se izvrše u formiranju homologa iz pronalaska obuhvataju neradioaktivne (stabilne) atome kao što su deuterium i ugljenik 13, kao i radioaktivne (nestabilne) atome kao što su tricijum, ugljenik 14, jod 123, jod 125, itd.
[0114] "Solvat" je slična kompozicija izuzev što rastvarač različit od vode zamenjuje vodu. Na primer, metanol ili etanol mogu da formiraju "alkoholat", koji takođe može da bude stehiometrijski ili ne-stehiometrijski. Kako se naziv koji se ovde koristi za "solvat" odnosi na čvrsti oblik, jedinjenje u rastvoru rastvarača, mada može da bude solvatisano, nije solvat po nazivu koji se ovde koristi.
[0115] Kako je dobro poznato u tehnici "prolek" je supstanca koja može da se primeni na pacijentu kada se supstanca konvertuje in vivo delovanjem biohemijskih reakcija unutar organizma pacijenta, kao što su enzimi, da se aktivira farmaceutski sastojak. Primeri prolekova uključuju estre karboksilnih kiselih grupa koji mogu da se hidrolizuju endogenim esterazama koje se nalaze u krvotoku ljudi i drugih sisara.
[0116] Bilo koje jedinjenje koje može da se konvertuje in vivo u aktivni lek hemijskim ili biohemijskim transformacijama funkcioniše kao prolek. Prolekovi traženih jedinjenja su: i. Ukoliko jedinjenje sadrži hidroksilnu grupu, hidroksilna grupa može da se modifikuje da formira estar, karbonat ili karbamat. U primere spadaju acetat, pivalat, metil i etil karbonati i dimetilkarbamat. Estar takođe može da se dobije od amino kiselina kao što su glicin, serin ili lizin.
ii. Ukoliko jedinjenje sadrži amino grupu, amino grupa može da se modifikuje da se formira amid. Primeri obuhvataju acetamid ili razgradnju sa amino kiselinama kao što su glicin, serin ili lizin.
[0117] Neka jedinjenja iz pronalaska i njihove soli mogu da egzistiraju u više od jednog kristalnog oblika a ovaj pronalazak obuhvata svaki kristalni oblik i njihove smeše. Pored toga, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da egzistiraju u nesolvatnim kao i u solvatnim oblicima sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima kao što je voda, da se formiraju hidrati ili u kontaktu sa alkoholima kao što su C1-4alkanoli i slično. Osim toga, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu kristalizacijom da se izoluju zajedno sa molekulama rastvarača nakon evaporacije odgovarajućeg rastvarača. U ovakve rastvarače spadaju, ali bez ograničenja na, toluen, tetrahidrofuran, dioksan, dimetilformamid, acetonitril, acetati kao što su metil acetat, etil acetat, butil acetat, izobutil acetat, propil- i izopropil acetat, etri kao što su dietil etar i etil etar, alkoholi kao što su metanol, etanol, 1- ili 2-butanol, 1- ili 2-propanol, pentanol i dimetilsulfoksid. Generalno, opis jedinjenja strukturom ili nazivom se koristi da obuhvati jedinjenje u bilo kom obliku (na primer, kao takvo, kao hidrat, solvat ili u smeši).
[0118] Pored toga, kada su karakteristike ili aspekti pronalaska opisani nazivima Markush grupe, stručnjak sa iskustvom u tehnici će znati da je pronalazak takođe opisan na taj način nazivima bilo kog pojedinačnog člana ili podgrupe članova Markush grupe. Na primer, ukoliko je X opisan kao da je izabran iz grupe koja sadrži brom, hlor i jod, tvrdnje da je X brom i tvrdnje da je X brom i hlor su potpuno opisane. Osim toga, kada su karakteristike ili aspekti pronalaska opisani nazivima Markush grupe, stručnjak sa iskustvom u tehnici će takođe znati da je pronalazak na taj način takođe opisan u nazivima bilo koje kombinacije pojedinačnih članova ili podgrupa članova Markush grupa. Prema tome, na primer, ukoliko je
4
X opisan kao da je izabran iz grupe koja sadrži brom, hlor i jod i Y je opisan kao da je izabran iz grupe koja sadrži metil, etil i propil, tvrdnje da je X brom a Y metil su u potpunosti opisane.
KOMPOZICIJE I KOMBINOVANI TRETMANI
[0119] S1P1jedinjenja, njihove farmaceutski prihvatljive soli i hidrolizirajući estri iz ovog pronalaska mogu da se kombinuju sa farmaceutski prihvatljivim nosačem da se dobiju farmaceutske kompozicije korisne za lečenje ovde navedenih bioloških stanja ili poremećaja kod sisara, a još poželjnije, kod ljudi. Koji određeni nosač će da se koristi u ovim farmaceutskim kompozicijama može da varira u zavisnosti od željenog načina primene (na primer intravenozno, oralno, topično, supozitorijama ili parenteralno).
[0120] U izradi kompozicija u oralnim tečnim doznim oblicima (na primer suspenzije, eliksiri i rastvori) mogu da se koriste uobičajeni farmaceutski medijumi kao što su voda, glikoli, ulja, alkoholi, sredstva za korigovanje ukusa, konzervansi, sredstva za bojenje i slično. Isto tako, kada se izrađuju čvrsti oralni dozni oblici (na primer praškovi, tablete i kapsule), mogu da se koriste nosači kao što su skrobovi, šećeri, razblaživači, sredstva za granuliranje, lubrikansi, vezivna sredstva, sredstva za raspadanje i slično.
[0121] Naredni aspekt otelotvorenja pronalaska obezbeđuje kompozicije jedinjenja iz pronalaska, samog ili u kombinaciji sa drugim S1P1inhibitorom ili drugim tipom terapeutskog sredstva ili oba. Kako je ovde dato, jedinjenja iz pronalaska obuhvataju stereoizomer, tautomere, solvate, hidrate, soli uključujući farmaceutski prihvatljive soli i njihove smeše. Kompozicije koje sadrže jedinjenja iz pronalaska mogu da se izrade uobičajenim tehnikama, na primer, kako je opisano u Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed., 1995, ovde inkorporirano u referenci. Kompozicije mogu da budu u uobičajenim oblicima, na primer, u obliku kapsula, tableta, aerosola, rastvora, suspenzija ili za topične aplikacije.
[0122] Uobičajene kompozicije uključuju jedinjenje iz pronalaska i farmaceutski prihvatljiv ekscipijent koji može da bude nosač ili razblaživač. Na primer, aktivno jedinjenje se obično izmeša sa nosačem ili razblaži sa nosačem ili unese u nosač koji može da bude u obliku ampule, kapsule, sahete, praškaste ambalaže ili neke druge ambalaže. Kada se aktivno jedinjenje izmeša sa nosačem, ili kada nosač služi kao razblaživač, on može da bude čvrst, polu-čvrst ili tećni materijal koji deluje kao vehikulum, ekscipijent ili medijum za aktivno jedinjenje. Aktivno jedinjenje može da se adsorbuje na granulirani čvrsti nosač, na primer kao sadržaj u saheti. Neki primeri pogodnih nosača su voda, rastvori soli, alkoholi, polietilen glikoli, polihidroksietoksilirano ricinusovo ulje, kikirikijevo ulje, maslinovo ulje, želatin, laktoza, bolus alba, saharoza, dekstrin, magnezijum karbonat, šećer, ciklodekstrin, amiloza, magnezijum stearat, talk, želatin, agar, pektin, akacija, stearinska kiselina ili niži alkil etri celuloze, silicijumova kiselina, masne kiseline, amini masnih kiselina, monogliceridi i digliceridi masnih kiselina, pentaeritritol estri masnih kiselina, polioksietilen, hidroksimetilceluloza i polivinilpirolidon. Isto tako, nosač ili razblaživač može da uključi bilo koji materijal za kontinuirano oslobađanje poznat u tehnici, kao što su gliceril monostearat ili gliceril distearat, same ili izmešane sa vosokom.
[0123] Formulacije mogu da se izmešaju sa pomoćnim sredstvima koji ne reaguju sa aktivnim jedinjenjima na štetan način. Ovi aditivi mogu da obuhvate sredstva za vlaženje, sredstva za emulgovanje i suspendovanje, soli za postizanje osmotskog pritiska, pufere i/ili supstance za bojenje, konzervanse, zaslađivače ili sredstva za korigovanje ukusa. Ukoliko se želi, kompozicije mogu takođe da se sterilišu.
[0124] Način primene može da bude bilo koji način koji efikasno prenosi aktivno jedinjenje iz pronalaska koje inhibira enzimatičku aktivnost fokalne adhezione kinaze do odgovarajućeg ili željenog mesta delovanja, kao što su oralno, nazalno, pulmonarno, bukalno, subdermalno, intradermalno, transdermalno ili parenteralno, na primer rektalno, depo, subkutano, intravenozno, intrauretralno, intramuskularno, intranazalno, oftalmičkim rastvorom ili mašću, preferiran je oralni način.
[0125] Za parenteralnu primenu, nosač je obično sterilna voda, mada takođe mogu da budu uključeni drugi sastojci koji potpomažu rastvorljivost ili služe kao konzervansi. Pored toga, takođe mogu da se izrade injektabilne suspenzije, pri čemu mogu da se koriste odgovarajući tečni nosači, sredstva za suspendovanje i slično.
[0126] Za topičnu primenu, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se formulišu upotrebom blage, vlažeće podloge, kao što su masti ili kreme.
[0127] Ukoliko se za oralnu primenu koristi čvrsti nosač, preparat može da se tabletira, stavlja u čvrstu želatinsku kapsulu u obliku praška ili pelete ili može da bude u obliku troheje ili lozenge. Ukoliko se koristi tečni nosač, preparat može da bude u obliku sirupa, emulzije,
4
meke želatinske kapsule ili sterilne injektibilne tečnosti kao što su vodene ili nevodene tečne suspenzije ili rastvori.
[0128] Injektabilni dozni oblici generalno uključuju vodene suspenzije ili uljane suspenzije koje mogu da se izrade upotrebom pogodnog disperzanta ili sredstva za vlaženje i sredstva za suspendovanje. Injektabilni oblici mogu da budu u fazi rastvora ili u obliku suspenzije koja se izrađuje sa rastvaračem ili razblaživačem . U prihvatljive rastvarače ili vehikulume spadaju sterilna voda, Ringerov rastvor ili izotonični vodeni rastvor soli. Alternativno, sterilna ulja mogu da se koriste kao rastvarači ili sredstva za suspendovanje. Preferirano, ulja ili masne kiseline su neisparljive, uključujući prirodna ili sintetička ulja, masne kiseline, mono-, di- ili tri-gliceride.
[0129] Za injekcije, formulacija može tkođe da bude prašak pogodan za rekonstituciju sa odgovarajućim rastvorom, kako je prethodno opisano. Primeri za ovo, ali bez ograničenja na, su praškovi osušeni zamrzavanjem, rotacionim sušenjem ili sprej sušenjem, amorfni praškovi, granule, precipitati ili partikulati. Za injekcije, formulacije mogu opciono da sadrže stabilizatore, pH modifikatore, surfaktante, modifikatore bioraspoloživosti ili njihoeve kombinacije. Jedinjenja mogu da se formulišu za parenteralnu primenu injekcijom, kao što su bolus injekcija ili kontinuirana infuzija. Jedinični dozni oblik za injekcije može da bude u ampulama ili u više doznim kontejnerima.
[0130] Formulacije iz pronalaska mogu da se dizajniraju tako da obezbede brzo, kontinuirano ili odloženo oslobađanje aktivnog sastojka nakon primene na pacijentu sprovođenjem procedura koje su dobro poznate u tehnici. Prema tome, formulacije mogu takođe da budu formulisane za kontrolisano oslobađanje ili za sporo oslobađanje.
[0131] Kompozicije razmatrane ovim pronalaskom mogu da obuhvate, na primer, micele ili lipozome ili neke druge enkapsulirane oblike ili mogu da se primene u obliku sa produženim oslobađanjem da se obezbedi duže i čuvanje i/ili efekat oslobađanja. Prema tome, formulacije mogu da budu komprimovane u pelete ili cilindre i implantirane intramuskularno ili subkutano kao depo injekcije. Za ovakve implante, mogu da se koriste poznati inertni materijali kao što su silikoni i biorazgradivi polimer, na primer, polilaktid-poliglikolid. U primere drugih biorazgradivih polimera spadaju poli(ortoestri) i poli(anhidridi).
[0132] Za nazalnu primenu, preparat može da sadrži jedinjenje iz pronalaska koje inhibira enzimatičku aktivnost fokalne adhezione kinaze, rastvoreno ili suspendovano u tečnom nosaču, preferirano vodenom nosaču, za aerosol primenu. Nosač može da sadrži aditive kao
4
što su sredstva za solubilizaciju, na primer, propilen glikol, surfaktante, pojačivače apsorpcije kao što su lecitin (fosfatidilholin) ili ciklodekstrin ili konzervanse kao što su parabeni.
[0133] Za parenteralnu primenu, posebno su pogodni injektabilni rastvori ili suspenzije, preferirano vodeni rastvori sa aktivnim jedinjenjem rastvorenim u polihidroksiliranom ricinusovom ulju.
[0134] Dozni oblici mogu da se primenjuju jednom dnevno ili više od jedanput dnevno, kao na primer, dva puta ili tri puta dnevno. Alternativno, dozni oblici mogu da se primenjuju ređe nego jedanput dnevno, kao što je svaki drugi dan ili jedanput nedeljno, ukoliko ordinirajući lekar nađe da je to uputno.
[0135] Ovde opisano otelotvorenje obuhvata prolekove jedinjenja iz pronalaska koji se primenom podvrgavaju hemijskoj konverziji metaboličkim ili drugim fiziološkim procesima pre nego što postanu aktivna farmakološka supstanca. Konverzija metaboličkim ili drugim fiziološkim procesima uključuje, bez ograničenja, enzimatičku, (na primer, kataliziranu specifičnim enzimima) i ne-enzimatičku (na primer, indukciju svim ili specifičnom kiselinom ili bazom) hemijsku transformaciju proleka u aktivnu farmakološku susptancu. Generalno, ovi prolekovi su funkcionalni derivati jedinjenja iz pronalaska koji se in vivo lako konvertuju u jedinjenje iz pronalaska. Uobičajene procedure za izbor i izradu pogodnih prolek derivata su opisani, na primer, u Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
[0136] U narednom otelotvorenju, dati su postupci za izradu kompozicije ovde opisanih jedinjenja, uključujući formulaciju jedinjenja iz pronalaska sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem. U nekim otelotvorenjima, farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač je pogodan za oralnu primenu. U nekim od ovih otelotvorenja, postupci mogu dalje da uključe fazu formulisanja kompozicije u tabletu ili kapsulu. U drugim otelotvorenjima, farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač je pogodan za parenteralnu primenu. U nekim od ovih otelotvorenja, postupci dalje uključuju fazu liofilizacije kompozicije da se formira liofilizirani preparat.
[0137] Jedinjenja iz pronalaska mogu terapeutski da se koriste u kombinaciji sa (i) jednim ili više drugih S1P1inhibitora i/ili (ii) jednim ili više drugih tipova inhibitora protein kinaze i/ili jednim ili više drugih tipova terapeutskih sredstava koji mogu da se primene oralno u istom doznom obliku, u odvojenom oralnom doznom obliku (na primer, po redu ili po izboru) ili injekcijom zajedno ili odvojeno (na primer, po redu ili po izboru).
4
[0138] U skladu sa tim, u narednom otelotvorenju pronalazak obezbeđuje kombinacije koje uključuju:
a) jedinjenje iz pronalaska kako je ovde opisano; i
b) jedno ili više jedinjenja koja uključuju:
i) druga jedinjenja iz ovog pronalaska,
ii) druge medikamente prilagođene za tretman poremećaja za koje je medicinski indikovano aktiviranje S1P1, na primer kod multiple skleroze, odbacivanja transplanta ili respiratornog distres sindroma kod odraslih.
[0139] Kombinacije iz pronalaska uključuju smeše jedinjenja iz (a) i (b) u jednoj formulaciji i jedinjenja iz (a) i (b) kao odvojene formulacije. Neke kombinacije iz pronalaska mogu da se pakuju kao odvojene formulacije u kitu. U nekim otelotvorenjima, dva ili više jedinjenja iz (b) se formuliše zajedno dok se jedinjenje iz pronalaska formuliše odvojeno.
[0140] Doze i formulacije za druga sredstva koja mogu da se koriste, kada je prihvatljivo, su navedene u najnovijem izdanju Physicians’ Desk Reference, ovde inkorporiranom u referenci.
POSTUPCI TRETMANA
[0141] U nekim otelotvorenjima, ovaj pronalazak obuhvata oralno bioraspoloživa jedinjenja koja su specifični agonisti S1P1bez vezivanja (S1P2, S1P3i S1P4) ili koja imaju značajnu specifičnost prema (S1P5), bez vezivanja za druge EDG receptore. Selektivni S1P1agonist može da se koristi za lečenje bolesti sa autoimunim, hiperaktivnim imunim odogovorom, angiogenezama ili inflamatornim komponentama, ali ne treba da bude ograničen na ovakva stanja. Selektivni S1P1agonisti imaju prednosti u odnosu na savremene terapije povećavanjem terapeutskog nivoa zbog smanjene toksičnosti kao posledice angažovanja drugih EDG receptora.
[0142] U nekim otelotvorenjima, ovaj pronalazak obuhvata jedinjenja koja se kao agonisti velikim afinitetom i specifičnošću vezuju za S1P1receptor. Nakon ligacije S1P1receptora sa agonistom, signalizacija nastavlja kroz Gαi, inhibirajući generisanje cAMP preko adenilat ciklaze.
[0143] Ovde je opisan postupak za aktivaciju ili agonizaciju (na primer, da ima agonični efekat, da deluje kao agonist) subtipa sfingozin-1-fosfat receptora, kao što je S1P1, sa jedinjenjem iz pronalaska. Postupak obuhvata dovođenje u kontakt receptora sa
4
odgovarajućom količinom inventivnog jedinjenja da dođe do aktivacije receptora. Dovođenje u kontakt može da se izvrši in vitro, na primer sprovođenjem analize za utvrđivanje aktivacije S1P receptora aktivnošću inventivnog jedinjenja eksperimentima kojima se potvrđuje regularnost.
[0144] U nekim otelotvorenjima, postupak za aktivaciju S1P receptora, kao što je S1P1, može takođe da se izvrši in vivo, to jest, unutar živog organizma sisara, kao što su humani pacijenti ili test životinje. Inventivno jedinjenje može da se unese u živi organizam jednim od načina koji je prethodno opisan, na primer oralno ili može da se nanese lokalno u tkiva organizma, na primer injekcijom u tumor organizma. U prisustvu inventivnog jedinjenja dolazi do aktiviranja receptora a efekat toga može da se ispituje.
[0145] Otelotvorenje ovog pronalaska obezbeđuje jedinjenja iz pronalaska za upotrebu u postupku tretmana poremećaja kod pacijenta kod koga je medicinski indikovana aktivacija S1P receptora, kao što je S1P1, pri čemu se na pacijentu primenjuje inventivno jedinjenje u dozi, po učestalosti i u trajanju da dođe do korisnog efekta za pacijenta. Inventivno jedinjenje može da se primeni na bilo koji pogodan način, čiji su primeri prethodno opisani.
IZRADA NEKIH OTELOTVORENJA
[0146]
Šema 1:
4
Reagensi: (i) Zn(CN)2, Pd(PPh3)4, NMP; (ii) RuCl(p-cimen)[(R,R)-Ts-DPEN], HCO2H- TEA kompleks; (iii) NH2OH*HCl, Na2CO3ili TEA, EtOH; (iv) HOBt, EDC, benzoeva kiselina, DMF.
[0147] (S)-enantiomer se izrađuje na isti način kako je dato u Šemi 1 koristeći RuCl(pcimen)[(S,S)-TsDPEN] u fazi (ii). Racematni materijal može da se izradi na isti način kako je dato u Šemi 1 koristeći NaBH4u (ii).
Šema 2:
Reagensi: (i) DPPA, DBU, toluen; (ii) PG = zaštitna grupa, na primer Boc: Pd/C, H2, Boc2O, TEA, MeOH; (iii) NH2OH*HCl, NaHCO3, EtOH; (iv) HOBt, EDC, benzoeva kiselina, DMF (v) deprotekcija na primer 4M rastvor HCl u dioksanu; (vi) (a) R’-LG ili R"-LG, gde LG predstavlja odlazeću grupu, K2CO3, CH3CN; (b) R<1>-CO2H ili R<2>-CO2H, HOBt, EDC, DMF ili R<1>-COCl ili R<2>-COCl, TEA, DCM; (c) R<1>-SO2Cl ili R<3>-SO2Cl, TEA, DCM (d) R<2>-CHO, HOAc, NaBH4ili NaCNBH3ili Na(OAc)3BH, MeOH; (e) R<1>-OCOCl ili R<2>-OCOCl, DIEA, DMF; (f) HN(R<5>R<5>), CDI, TEA, DCM; (g) H2NSO2NH2Δ, dioksan; (h) dimetiloksiran, Δ, EtOH; (vii) (a) Ukoliko je R' ili R" = H, tada mogu da se izvrše reakcije (vi)(a-d); (b) Ukoliko R' ili R" sadrže estar, tada (i) može da se izvrši hidroliza NaOH, EtOH ili (ii) redukcija NaBH4, MeOH; (c) Ukoliko R' ili R" sadrže kiselinu tada može da se izvrši udvajanje HN(R<5>R<5>), HOBt, EDC, DMF; (d) Ukoliko R' ili R" sadrže odgovarajuće aktivirani alken, tada može da se izvrši Michael adicija HN(R<5>R<5>), DMF.
[0148] (R)-enantiomer se izrađuje na isti način kako je dato u Šemi 1 polazeći od (S)-5-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-karbonitrila.
Šema 3:
Reagensi: (i) Natrijum borhidrid, etanol, silika gel; (ii) PG = zaštitna grupa na primer TBDMS hlorid, imidazol; (iii) 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-oktametil-2,2’-bi(1,3,2-dioksaborolan), PdCl2(dppf).CH2Cl2, kalijum acetat, dioksan.
Šema 4:
Reagensi: (i) Zn(CN)2, Pd(PPh3)4, NMP; (ii) Za racematni materijal: Natrijum borhidrid, etanol, silika gel; Za (R)-indanol: (S)-(-)-2-metil-CBS-oksazaborolidin, BH3-DMS, toluen; Za (S)-indanol: (R)-(+)-2-metil-CBS-oksazaborolidin, BH3-DMS, toluen; (iii) NH2OH*HCl, Na2CO3ili TEA, EtOH.
1
Šema 5:
Reagensi: (i) Oksalilhlorid, DCM; (ii) Etanolamin, Et3N, DCM; (iii) SOCl2, DCM, KOH, MeOH (iv) N-Bromosukcinimid, azoizobutironitril, DCM; (v) zaštita (na primer TBDMS) 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol, K2CO3, Pd(PPh3)4, DME, H2O; (vi) deprotekcija, na primer TBAF, THF; (vii) SOCl2, DCM; (viii) R’-NH2ili R"-NH2, DIPEA, DMA.
2
Šema 6:
Reagensi: (i) (R)-2-metilpropan-2-sulfinamid, Ti(OEt)4, toluen; (ii) NaBH4, THF; (iii) 4N rastvor HCl u dioksanu, MeOH; (iv) Boc2O, TEA, DCM; (v) 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-oktametil-2,2’-bi(1,3,2-dioksaborolan), PdCl2(dppf).CH2Cl2, kalijum acetat, dioksan; (vi) 5-(5-bromooksazol-2-il)-2-izopropoksibenzonitril, K2CO3, Pd(PPh3)4, DME, H2O; (vii) 4N rastvor HCl u dioksanu; (viii) (a) R’-LG ili R"-LG, gde LG predstavlja odlazeću grupu, K2CO3, CH3CN; (b) R<1>-CO2H ili R<2>-CO2H, HOBt, EDC, DMF ili R<1>-COCl ili R<2>-COCl, TEA, DCM; (c) R<1>-SO2Cl ili R<3>-SO2Cl, TEA, DCM (d) R<2>-CHO, HOAc, NaBH4ili NaCNBH3ili Na(OAc)3BH, MeOH; (e) R’-OCOCl ili R<2>-OCOCl, DIEA, DMF; (f) HN(R<5>R<5>), CDI, TEA, DCM; (g) H2NSO2NH2Δ, dioksan; (h) dimetiloksiran, Δ, EtOH; (ix) (a) Ukoliko je R' ili R" = H, tada mogu da se izvrše reakcije (viii) (a-d); (b) Ukoliko R' ili R" sadrže estar, tada može da se izvrši (i) hidroliza NaOH, EtOH ili (ii) redukcija NaBH4, MeOH; (c) Ukoliko R' ili R" sadrže kiselinu, tada može da se izvrši udvajanje HN(R<5>R<5>), HOBt, EDC, DMF; (d) Ukoliko R' ili R" sadrže odgovarajuće aktivirani alken, tada može da se izvrši Michael adicija HN(R<5>R<5>), DMF.
[0149] (S)-enantiomer može da se izradi uz korišćenje (S)-2-metilpropan-2-sulfinamida u fazi (i).
Šema 7:
Reagensi: (i) HOBt, EDC, 2-(3,4-dietoksifenil)sirćetna kiselina, DMF; (ii) SOCl2, DCM; (iii) R’-NH2, DIPEA, DMA.
Šema 8:
4
Reagensi: (i) Zn(CN)2, Pd(PPh3)4, NMP; (ii) (R)-2-metilpropan-2-sulfmamid, Ti(OEt)4, toluen; (iii) NaBH4, THF; (iv) 4M rastvor HCl u dioksanu, MeOH; (v) PG = zaštitna grupa na primer Boc2O, TEA, DCM; (vi) NH2OH*HCl, TEA, EtOH; (vii) R’halid, NaH, DMF.
Šema 9:
Reagensi: (i) (a) HOBt, EDC, 2-(3,4-dietoksifenil)sirćetna kiselina, DMF (b) deprotekcija, na primer 4N rastvor HCl u dioksanu; (ii) (a) R’-LG, kada LG predstavlja odlazeću grupu, K2CO3, CH3CN; (b) Ukoliko R' sadrži estar tada (a) nakon toga NaOH, EtOH; (c) R’-CO2H HOBt, EDC, DMF ili R’-COCl, TEA, DCM; (d) R’-SO2Cl, TEA, DCM; (e) R’-CHO, HOAc, NaBH4ili NaCNBH3ili Na(OAc)3BH, MeOH.
[0150] (S)-enantiomer može da se izradi korišćenjem zaštićenog (R)-1-amino-N-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-karboksimidamida u fazi (i).
Šema 10:
Reagensi: (i) HOBt, EDC, 4-fenil-5-(trifluorometil)tiofen-2-karboksilne kiselina, DMF; (ii) 2N rastvor HCl u etru, DCM.
Šema 11:
Reagensi: (i) PG = zaštitna grupa, na primer Boc2O, DMAP, ACN; (ii) NH2OH*HCl, Na2CO3, EtOH; (iii) HOBt, EDC, benzoeva kiselina, DMF; (iv) deprotekcija, na primer 4N rastvor HCl u dioksanu.
Šema 12:
Reagensi: (i) NH2OH*HCl, Na2CO3, EtOH; (ii) HOBt, EDC, 3-cijano-4-izopropoksibenzoeva kiselina, DMF.
Šema 14:
Reagensi: (i) PG= zaštitna grupa, na primer terc-butilhlordimetilsilan, TEA, DCM; (ii) Zn(CN)2, Pd(PPh3)4, NMP; (iii) NH2OH*HCl, Na2CO3, EtOH; (iv) HOBt, EDC, benzoeva kiselina, DMF.
PRIMERI
Opšti postpuci
[0151]<1>H NMR (400 MHz) i<13>C NMR (100 MHz) su dobijeni u rastvoru deuteriohlorforma (CDCl3), deuteriometanola (CD3OD) ili dimetil sulfoksida - D6(DMSO). NMR spektar je dobijen pomoću Mestrec 5.3.0 i 6.0.1.<13>C NMR pikovi koji su u zagradi su dva rotomera istog ugljenika. Maseni spektri (LCMS) su dobijeni na Agilent 1100/6110 HPLC sistemu opremljenom sa Thompson ODS-A, 100A, 5 µ (50 X 4.6 mm) koloni koristeći vodu sa 0.1% mravlje kiseline kao mobilnu fazu A i acetonitril sa 0.1% mravlje kiseline kao mobilnu fazu B. Gradijent je 20-100% sa mobilnom fazom B u toku 2.5 min a nakon toga zadržavanje na 100% u toku 2.5 mins. Brzina protoka je 1 mL/min. Ukoliko nije drugačije navedeno, LCMS vrednosti su dobijene po ovom postupku. Za više hidrofobna jedinjenja, korišćen je sledeći gradijent označen kao Postupak 1: 40-95% u toku 0.5 min, zadržavanje na 95% u toku 8.5 min, sa brzinom protoka od 1 mL/min. Čistoća finalnim jedinjenja je proverena po Postupku 2: 5% za 1 min, 5-95% u toku 9 min, nakon toga zadržavanje na 95% u toku 5 min, sa brzinom protoka od 1 mL/min. Enantiomerni višak je određen integracijom pikova koji su razdvojeni na Chiralpak AD-H, 250 x 4.6 mm koloni pri brzini protoka od 1 mL/min i izokratičnom mobilnom fazom. Ukoliko nije drugačije navedeno, rezultati asimetrije su dobijeni po ovom postupku. Alternativno, asimetrična razdvajanja su izvedena po sledećim uslovima, označenim kao Asimetrični Postupak 1: Chiralpak AY-H, 250 x 4.6 mm kolona pri brzini protoka od 1 mL/min i izokratična mobilna faza. Asimetrični Postupak 2: Chiralcel OZ-3, 150 x 4.6 mm kolona pri brzini protoka od 0.75 ml/min i izokratična mobilna faza. Piridin, dihlormetan (DCM), tetrahidrofuran (THF) i toluen korišćeni u procedurama su nabavljeni od Aldrich. Sigurnostno zatvorene boce su čuvane u atmosferi azota (N2). Sve reakcije su mešane magnetnom mešalicom a temperature su eksterne temperature reakcije.
Hromatografije su izvedene korišćenjem Combiflash Rf flash sistema prečišćavanja (Teledyne Isco) opremljenim sa Redisep (Teledyne Isco) silika gel (SiO2) kolonama.
Prečišćavanja preparativnom HPLC je izvršeno na Varian ProStar/PrepStar sistemu korišćenjem vode koja sadrži 0.05% trifluorosirćetne kiseline kao mobilnu fazu A i acetonitrila sa 0.05% trifluorosirćetne kiseline kao mobilnu fazu B. Gradijent je 10-80% sa mobilnom fazom B u toku 12 min, zadržavanje na 80% u toku 2 min i nakon toga ponovo na 10% u toku 2 min sa brzinom protoka od 22 mL/min. Mogu da se koriste i drugi postupci slični ovom. Frakcije su sakupljene pomoću Varian Prostar kolektora frakcija i uparene korišćenjem Savant SpeedVac Plus vakuum pumpe. Za jedinjenja sa centrima sposobnim da grade soli se pretpostavlja da su soli trifluorosirćetne kiseline (TFA). Zagrevanje mikrotalasima je izvedeno korišćenjem Biotage Initiator mikrotalasnog reaktora opremljenim sa Biotage mikrotalasnim posudama. Koriste se sledeće skraćenice: etil acetat (EA), trietilamin (TEA), dietil amin (DEA), diizopropil etil amin (DIEA), hidroksibenzotriazol (HOBt), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) karbodiimid hidrohlorid (EDC), izopropanol (IPA), dimetilformamid (DMF), dimetil acetamid (DMA). Norit je aktivirani drveni ugalj.
Eksperimentalne procedure
5-okso-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-karbonitril (INT-1)
[0152]
[0153] U izmešani rastvor 5-bromo-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (9.95g, 44.2 mmol) u NMP (50 mL) se doda Zn(CN)2(10.38 g, 88.4 mmol). Smeša se degasira dva puta propuštanjem mehurića N2kroz rastvor u toku 30 min a nakon toga ukloni. Pd(Ph3)4(0.5g, 0.44 mmol) se doda i smeša se zagreje na 110°C u atmosferi N2. Nakon 5h, smeša se ohladi na sobnu temperaturu i sipa na led (600 mL), koristeći vodu (300 mL) da se lp,ščetora tramsfer. Nakon što se led otopi, rastvor se filtrira i dobijena čvrsta supstanca sakupi, suspenduje u DCM i ponovo filtrira. Čvrsta supstanca se sakupi, ispere sa vodom i prečisti hromatografijom na koloni (EA/ hex) da se dobije 6.9 g (91%) 5-okso-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-karbonitrila INT-1 kao bela čvrsta supstanca. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C11H9NO: 171.2; nađeno 172.1 [M+H]<+>, tR= 2.95 min.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.20 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.72 (dd, J = 7.2, 6.1 Hz, 2H), 2.30 - 2.17 (m, 2H).<13>C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 196.22, 147.39, 137.18, 133.39, 131.59, 127.19, 116.93, 112.94, 38.48, 28.05, 22.28.
(R)-5-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-karbonitril (INT-2)
[0154]
[0155] U izmešani rastvor 5-okso-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-karbonitrila INT-1 (3.0 g, 17.5 mmol) u smeši 5:1 HCO2:NEt3(24 mL) se doda RuCl(p-cimen)[(R,R)-Ts-DPEN] (0.13 g, 0.26 mmol). Smeša se meša 15 h na 30°C a nakon toga podeli između EA i H2O.
Kombinovani organski slojevi se suše preko Na2SO4i prečiste hromatografijom (EA/ hex) da se dobije 2.99 g (99%) (R)-5-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-karbonitril INT-2 kao bela čvrsta supstanca. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C11H11NO: 173.2; nađeno 174.1 [M+H]<+>, 156.1 [M-NH4]+, tR= 2.60 min.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 (dt, J = 8.7, 4.4 Hz, 1H), 7.34 - 7.26 (m,1H) 4.85 - 4.71 (m, 2H), 3.48 (s, 1H), 3.13 - 2.96 (m, 1H), 2.90 (ddd, J = 17.7, 7.8, 5.6 Hz, 1H), 2.15 - 1.95 (m, 2H), 1.97 - 1.76 (m, 2H).
Asimetrična HPLC: (R)-5-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-karbonitril se eluira sa 5% IPA / heksan: 99.1% ee, tR= 15.3 min.
[0156] (S)-5-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-karbonitril INT-3 se izrađuje analognim načinom koristeći INT-1 i RuCl(p-cimen)[(S,S)-Ts-DPEN]. Asimetrična HPLC: 99.4% ee, tRza (S)-enantiomer = 17.99 min.
Opšti postupak 1. Izrada amid oksima
[0157] U (R)- ili (S)-cijanid (1 eq) u EtOH (0.56 M) se doda hidroksilamin hidrohlorid (3 eq) i NaHCO3ili TEA (3 eq) i reaktivna smeša zagreva 1-2 h na 85°C. Organski rastvorivi amid oksimi se izdvoje uklanjanjem rastvarača i podelom između vode i DCM. U vodi rastvorivi amid oksimi se prečisti hromatografijom ili se direktno koriste u procesu ciklizacije. Čisti amid oksimi mogu da se dobiju rekristalizacijom iz alkoholnih rastvarača.
(R)-N,5-dihidroksi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-karboksimidamid (INT-4)
[0158]
[0159] Izradi se koristeći opšti postupak 1. U izmešani rastvor (R)-5-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-karbonitrila INT-2 (79.1 mg, 0.46 mmol) u EtOH (2 mL) se dodaju hidroksilamin hidrohlorid (34.9 mg, 0.50 mmol) i natrijum bikarbonat (42.2 mg, 0.50 mmol). Smeša se zagreva 18 h na 70°C. Produkt se prečisti hromatografijom (MeOH/ DCM) da se dobije 27.3 mg (29%) (R)-N,5-dihidroksi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-karboksimidamida INT-4 kao bela čvrsta supstanca. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C11H11NO: 173.2; nađeno 174.1 [M+H]<+>, 156.1 [M-NH4]+, tR= 2.60 min. (S)-N,5-dihidroksi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen1-karboksimidamid INT-5 se izrađuje na analogni način od (S)-5-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-karbonitrila INT-3.
Opšti postupak 2. Ciklizacija do oksidazol amina
[0160] Rastvor odgovarajuće kiseline (1 eq), HOBt (1.3 eq) i EDC (1.3 eq) u DMF (0.08 M rastvor u kiselini) se meša na sobnoj temperaturi u atmosferi N2. Nakon završenog formiranja kompleksa HOBt-kiselina (1-3 h), u smešu se doda (R)- ili (S)-amid oksim (1.1 eq). Nakon završenog formiranja udvojenog međuproizvoda (ca.0.5- 2 h), smeša se zagreva na 75-95°C sve dok se ne završi ciklizacija (8-12 h). Reaktivna smeša se razblaži sa zasićenim rastvorom NaHCO3i ekstrahuje sa EA. Kombinovani organski ekstrakti se suše, koncentruju i mogu da se prečiste hromatografijom (EA/heksani), preparativnom HPLC ili rekristalizacijom.
(R)-5-(3-(5-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-izopropoksibenzonitril (Jedinjenje 1)
[0161]
[0162] Izradi se koristeći opšti postupak 2. U izmešani rastvor 3-cijano-4-izopropoksibenzoeve kiseline (16.7 mg, 0.08 mmol) u DMF (1 mL) se dodaju HOBt (14.3 mg, 0.11 mmol) i EDCl (20.3 mg, 0.11 mmol). Nakon 30 min mešanja, doda se (R)-N,5-dihidroksi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-karboksimidamid INT-4 (27.3 mg, 0.09 mmol) kao rastvor u DMF (1.5 mL). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi dodatnih 60 min, smeša se zagreva 15 h na 90°C. Smeša se razblaži sa EA i ispere sa NaHCO3. Kombinovani organski slojevi se suše, koncentruju, prečiste hromatografijom (EA/ heksani) da se dobije 12.72 mg (42.4%) (R)-5-(3-(5-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-izopropoksibenzonitrila 1 kao bela čvrsta supstanca. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C22H21N3O3: 375.4; nađeno 376.1 [M+H]<+>, tR= 3.73 min.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J =
1
7.2 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.91 - 4.83 (m, 1H), 4.79 (dq, J = 12.0, 6.0 Hz, 1H), 3.20 (dt, J = 17.8, 5.4 Hz, 1H), 3.01 (dt, J = 13.3, 6.4 Hz, 1H),
2.13 - 1.81 (m, 4H), 1.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 5.6 Hz, 6H).<13>C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 172.70, 169.48, 162.75, 140.10, 137.4, 134.13, 133.88, 131.68, 129.96, 126.18, 125.97, 116.82, 115.26, 113.54, 103.95, 72.73, 68.47, 31.62, 28.50, 21.73, 18.57. Asimetrična HPLC: (R)-5-(3-(5-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-izopropoksibenzonitril se eluira sa 10% IPA / heksan: 99.4% ee, tR= 40.85 min.
[0163] (S)-5-(3-(5-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-izopropoksibenzonitril 2 se izrađuje na analogni način od (S)-5-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-karbonitrila INT-5. Asimetrična HPLC: 2599.1% ee, tRza (S)-enantiomer = 38.19 min.
(S)-5-azido-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-karbonitril (INT-6)
[0164]
[0165] Izmešani rastvor (R)-5-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-karbonitrila INT-2 (3.00 g, 17.32 mmol) u toluenu (16 mL) u atmosferi N2se ohladi na 0°C. Doda se DPPA (9.53g, 34.64 mmol), nakon toga se u toku 20 min u kapima dodaje DBU (3.16 mL, 20.78 mmol). Smeša se meša 4 h na 0°C a nakon toga polako zagreje na sobnu temperaturu u toku 2 h i nakon toga koncentruje. Dobijena sirova smeša se razblaži sa EA i ispere sa NaHCO3.
Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom, suše preko Na2SO4i prečiste hromatografijom (EA/ heksan) da se dobije 2.49 g (72.6%) (S)-5-azido-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-karbonitrila INT-6 kao bela čvrsta supstanca. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C11H10N4: 198.2; nađeno 156.1 [M-N3]<+>, tR= 3.65 min.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.8, 0.6 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.08 (dt, J = 18.0, 5.1 Hz, 1H), 2.99 - 2.83 (m, 1H), 2.15 - 1.96 (m, 3H), 2.00 - 1.81 (m, 1H).<13>C NMR (101 MHz, DMSO) δ 141.05, 135.58, 133.47, 132.66, 126.58, 117.43, 113.21, 58.74, 28.28, 27.54, 18.27.
2
[0166] (R)-5-azido-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-karbonitril INT-7 se izrađuje na analogni način od (S)-5-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-karbonitrila INT-3.
(S)-terc-butil (5-cijano-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)karbamat (INT-8)
[0167]
[0168] U izmešani rastvor (S)-5-azido-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-karbonitrila INT-6 (3.1 g, 15.63 mmol) u MeOH (50 mL) se dodaju 10% Pd/C (500 mg), (Boc)2O (6.83 g, 31.27 mmol) i Et3N (3.16 g, 31.27mmol). Reaktivna smeša se prečisti i ispere sa H2(3x) i meša u atmosferi H2. Nakon 3 h, smeša se filtrira kroz celite i ispere sa MeOH. MeOH filtrat se koncentruje, rastvori u EA i ispere sa NaHCO3i slanim rastvorom. Organski sloj se suši (MgSO4) koncentruje i prečisti hromatografijom (EA/heksani). Dobijeni materijal se kristališe iz heksana da se dobije 3.45 g (81%) (S)-terc-butil (5-cijano-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)karbamata INT-8 kao bela čvrsta supstanca. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C16H202O2: 272.34; nađeno 156.1 [M- NHBoc]<+>, tR= 3.77 min.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.31 - 7.20 (m, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.75 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.06 - 2.85 (m, 2H), 2.07 (dt, J = 11.3, 5.1 Hz, 1H), 1.91 (s, 2H), 1.86 - 1.71 (m, 1H), 1.48 (s, 9H).<13>C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 155.38, 140.70, 139.12, 133.03, 131.63, 126.41, 117.62, 112.42, 79.62, 48.25, 29.75, 28.28, 27.77, 19.36. Asimetrična HPLC: (S)-terc-butil (5-cijano-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)karbamat se eluira sa 2.5% EtOH / heksani: 92.4% ee, tR= 14.22 min.
[0169] (R)-terc-butil (5-cijano-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)karbamat INT-9 se izrađuje na analogni način od (R)-5-azido-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-karbonitrila INT-7. Asimetrična HPLC: 99.6% ee, tRza (R)-enantiomer = 11.60 min.
(S)-terc-butil (5-(N-hidroksikarbamimidoil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)karbamat (INT-10)
[0171] Izradi se koristeći opšti postupak 1. U izmešani rastvor (S)-terc-butil (5-cijano-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)karbamata INT-8 (3.10 g, 11.38 mmol) u EtOH (25 mL) se dodaju hidroksilamin hidrohlorid (2.77 g, 39.84 mmol) i NEt3(3.17 mL, 22.77 mmol). Nakon 15 h zagrevanja na 85°C, smeša se koncentruje, ponovo rastvori u DCM i ispere sa NaHCO3.
Kombinovani organski slojevi se suše, koncentruju i prečiste hromatografijom
(MeOH/ DCM) da se dobije 3.56g sirovog (S)-terc-butil (5-(N-hidroksikarbamimidoil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)karbamata INT-10 (58% dobijeno preko UV oblasti), koji se koristi u sledećoj reakciji bez naknadnog prečišćavanja. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C16H23N3O3: 305.37; nađeno 306.2 [M+H]<+>, tR= 2.00 min.
[0172] (R)-terc-butil (5-(N-hidroksikarbamimidoil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)karbamat INT-11 se izrađuje na analogni način od (R)-terc-butil (5-cijano-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)karbamata INT-9.
(S)-terc-butil (S-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)karbamat (INT-12)
[0173]
[0174] Izradi se koristeći opšti postupak 2. U izmešani rastvor 3-cijano-4-izopropoksibenzoeve kiseline (556 mg, 2.72 mmol) u DMF (10 mL) se dodaju HOBt (476.6 mg, 3.53 mmol) i EDCl (677.9 mg, 3.53 mmol). Nakon 30 min mešanja, doda se (S)-terc-butil (5-(N-hidroksikarbamimidoil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)karbamat INT-10 (3.56 g
4
sirovog, približno 2.99 mmol). Nakon dodatnih 90 min mešanja na sobnoj temperaturi, smeša se zagreva 15 h na 90°C. Smeša se razblaži sa EA i ispere sa NaHCO3. Kombinovani organski slojevi se suše, koncentruju i prečiste hromatografijom (EA/ heksani) da se dobije 1.89g (46%) (S)-terc-butil (5-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)karbamata INT-12 kao bela čvrsta supstanca. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C27H30N4O4: 474.6; nije uočeno M/Z, tR= 4.23 min.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 20.3, 12.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.88 - 4.72 (m, 1H), 3.23 - 3.08 (m, 1H), 3.07 - 2.94 (m, 1H), 2.06 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.97 - 1.78 (m, 3H), 1.53 - 1.43 (m, 15H).<13>C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 172.64, 169.40, 162.69, 155.43, 138.65, 137.55, 134.04, 133.83, 131.68, 129.55, 126.08, 125.97, 116.74, 115.20, 113.53, 103.87, 79.44, 72.69, 48.97, 29.73, 28.40, 21.68, 19.71, 14.14.
[0175] (R)- terc-butil (5-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)karbamat INT-13 se izrađuje na analogni način od (R)-terc-butil (5-(N-hidroksikarbamimidoil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)karbamata INT-11.
(S)-5-(3-(5-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-izopropoksibenzonitril (Jedinjenje 4)
[0176]
[0177] U izmešani rastvor (S)-terc-butil (5-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)karbamata INT-12 (0.90 g, 1.9 mmol) u dioksanima (10 mL) se doda 4N HCl / dioksani (2.5 mL). Nakon 5.5 h mešanja na 60°C, smeša se koncentruje da se dobije 0.8 g (100%) HCl soli (S)-5-(3-(5-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-izopropoksibenzonitrila 4 kao bela čvrsta supstanca. Analitički čist uzorak se prečisti preparativnom HPLC a slobodni amin se izradi deobom između NaHCO3i EA. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C22H22N4O2: 374.4; nađeno 358.1 [M-NH2]<+>, tR= 2.45 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.63 (s, 2H), 8.50 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.98 (hept, J = 6.0 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.11 (dt, J = 17.9, 5.5 Hz, 1H), 2.94 (dt, J = 13.9, 6.1 Hz, 1H), 2.18 - 1.88 (m, 3H), 1.88 - 1.71 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.0 Hz, 6H).<13>C NMR (101 MHz, DMSO) δ 172.91, 168.60, 162.52, 137.73, 134.60, 134.09, 133.80, 132.08, 130.30, 126.29, 126.06, 115.92, 115.24, 114.93, 102.49, 72.54, 66.34, 48.02, 27.57, 26.54, 21.47, 17.68. Asimetrična HPLC: (S)-5-(3-(5-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-izopropoksibenzonitril se eluira sa 8% EtOH/ heksani, sa 0.3% DEA (Asimetrični Postupak 1): 94.2% ee, tR= 42.7 min.
[0178] (R)-5-(3-(5-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-izopropoksibenzonitril 3 se izrađuje na analogni način od (R)-terc-butil (5-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il) karbamata INT-13. Asimetrična HPLC (Asimetrični Postupak 1): 99.9% ee, tRza (R)-enantiomer = 39.72 min.
Opšti postupak 3. Izrada tetrahidronaftalen uree
[0179] U izmešani rastvor CDI (1.2 eq) u DCM (0.16M) se dodaju ili rastvor (R)- ili (S)-tetrahidronaftalen amina (1 eq) i Et3N (3 eq) u DCM (0.01M). Nakon 15 h mešanja, ovaj rastvor se na sobnoj temperaturi doda u drugi rastvor koji sadrži odgovarajući amin (3 eq) i Et3N (3 eq) u DCM (0.4M),. Dobijena smeša se meša 4 h na sobnoj temperaturi sve dok se sav početni materijal ne utroši. Rastvarač se upari i čist produkt izdvoji nakon preparativne HPLC.
[0180] Jedinjenja 5 - 20 se izrađuju koristeći Opšti postupak 3.
(S)-N-(5-(S-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-3-hidroksiazetidin-1-karboksamid (Jedinjenje 8)
[0181]
[0182] Izradi se koristeći opšti postupak 3: LCMS-ESI (m/z) izračunato za C26H27N5O4:
473.5; nađeno 474.2 [M+H]<+>, tR= 3.21 min.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 20.1, 12.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.79 (dt, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 4.68 (tt, J = 6.7, 4.4 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.25 - 4.14 (m, 2H), 3.85 (dd, J = 8.8, 4.1 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 3.10 - 2.92 (m, 1H), 2.16 -1.96 (m, 1H), 1.99 - 1.64 (m, 4H), 1.48 (d, J = 6.1 Hz, 6H). Asimetrična HPLC: (S)-N-(5-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-3-hidroksiazetidin-1-karboksamid se eluira sa 15% voda / MeOH, (Asimetrični Postupak 2): 91.4% ee, tR= 15.52 min.
[0183] (R)-N-(5-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-3-hidroksiazetidin-1-karboksamid 7 se izradi analognim načinom. Asimetrična HPLC: 99.94% ee, tR= 17.17 min (Asimetrični Postupak 2).
(S)-N-(S-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)pirolidin-1-karboksamid (Jedinjenje 12)
[0184]
[0185] Izradi se koristeći opšti postupak 3: LCMS-ESI (m/z) izračunato za C27H29N5O3:
471.55; nađeno 472.2 [M+H]<+>, tR= 3.78 min.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.25 - 5.12 (m, 1H), 4.79 (hept, J = 6.0 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 21.8 Hz, 1H), 3.36 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 3.23 - 3.09 (m, 1H), 3.02 (dt, J = 18.0, 6.0 Hz, 1H), 2.16 - 1.99 (m, 1H), 2.01 - 1.79 (m, 7H), 1.47 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
(S)-N-(S-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)morfolin-4-karboksamid (Jedinjenje 15)
[0186]
[0187] Izradi se koristeći opšti postupak 3: LCMS-ESI (m/z) izračunato za C27H29N5O4: 487.5; nađeno 488.2 [M+H]<+>, tR= 3.58 min.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.19 (dd, J = 12.9, 5.3 Hz, 1H), 4.86 -4.75 (m, 1H), 4.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.76 - 3.63 (m, 4H), 3.36 (dd, J = 11.6, 7.1 Hz, 4H), 3.16 (dt, J = 16.7, 5.4 Hz, 1H), 3.02 (dt, J = 12.6, 5.9 Hz, 1H), 2.14 - 1.98 (m, 2H), 1.94 -1.81 (m, 2H), 1.47 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
(R)-N-((R)-5-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-3-(dimetilamino)pirolidin-1-karboksamid (Jedinjenje 20)
[0188]
[0189] Izradi se koristeći opšti postupak 3: U izmešani rastvor CDI ((9.5 mg, 0.06 mmol) u DCM (1 mL) se u kapima dodaju rastvor (R)-5-(3-(5-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-izopropoksi-benzonitril HCl soli 3 (20 mg, 0.05 mmol) i Et3N (20.3 µL, 0.15 mmol) u DCM (1 mL). Nakon 15 h mešanja na sobnoj temperaturi, ovaj rastvor se na sobnoj temperaturi u kapima doda u drugi rastvor koji sadrži (R)-3-dimetilaminopirolidin (18.6 mg, 0.15 mmol)) u DCM (1 mL). Reakcija se meša 6.5 h na sobnoj temperaturi.
Rastvarač se upari i čist produkt se izdvoji preparativnom HPLC da se dobije 17.5 mg (70%) (R)-N-((R)-5-(5-(3cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-3-(dimetilamino) pirolidin-1-karboksamida 20. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C29H34N6O3: 514.6; nađeno 515.3 [M+H]<+>, tR= 2.56 min.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.31 (dt, J = 8.7, 4.3 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.86 - 4.73 (m, 1H), 4.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 10.4, 7.3 Hz, 1H), 3.80 - 3.56 (m, 3H), 3.41 (dd, J = 17.5, 8.3 Hz, 1H), 3.15 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 3.10 - 2.93 (m, 1H), 2.85 (s, 6H), 2.46 (m, 2H), 2.05 (dd, J = 9.2, 4.8 Hz, 1H), 1.88 (m, 3H), 1.45 (dd, J = 13.9, 6.1 Hz, 6H).
Opšti postupak 4. Izrada tetrahidronaftalen amida preko kiselih hlorida
[0190] U izmešani rastvor (R)- ili (S)-tetrahidronaftalen amin HCl (1 eq) u DCM se dodaju kiseli hlorid (2 eq) i NEt3(2 eq). Reakcija se meša 1 h na sobnoj temperaturi. Rastvarač se upari i smeša se prečisti preparativnom HPLC.
[0191] Jedinjenja 21 - 25 se izrađuju koristeći Opšti postupak 4.
(R)-N-(S-(S-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)acetamid (Jedinjenje 21)
[0192]
[0193] Izradi se koristeći opšti postupak 4: U izmešani rastvor (R)-5-(3-(5-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-izopropoksibenzonitril HCl 3 (20 mg, 0.05 mmol) u DCM (0.5 mL) se dodaju acetil hlorid (7 µL, 0.10 mmol) i NEt3(14 µL, 0.10 mmol). Nakon 1 h mešanja, rastvarač se upari a ostatak se prečisti preparativnom HPLC da se dobije 11.3 mg (56%) (R)-N-(5-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida 21. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C24H24N4O3: 416.5; nađeno 417.2 [M+H]<+>, tR= 3.56 min.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.36 - 5.21 (m, 1H), 4.79 (hept, J = 6.0 Hz, 1H), 3.16 (dt, J = 17.9, 6.0 Hz, 1H), 3.03 (dt, J = 18.2, 6.3 Hz, 1H), 2.10 -1.99 (m, 4H), 1.97 - 1.79 (m, 3H), 1.47 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
[0194] (S)-N-(5-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)acetamid 22 se izrađuje na analogni način od (S)-5-(3-(5-amino-5,6,’7,8-tetrahidronaftalen-1-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-izopropoksibenzonitril HCl 4.
Opšti postupak 5. Izrada tetrahidronaftalen sulfamida
[0195] U rastvor (R)- ili (S)-tetrahidronaftalen amin HCl (1 eq) u dioksanu se dodaju sulfamid (5 eq) i DIEA (3 eq). Reakcija se meša 18 h na 110°C. Rastvarač se upari i smeša se prečisti preparativnom HPLC.
[0196] Jedinjenja 26 i 27 se izrađuju koristeći Opšti postupak 5.
(R)-N-(5-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)sulfamid (Jedinjenje 26)
[0197]
[0198] Izradi se koristeći opšti postupak 5: U izmešani rastvor (R)-5-(3-(5-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-izopropoksibenzonitril HCl 3 (50 mg, 0.12 mmol) u dioksanu (3 mL) se dodaju sulfamid (58 mg, 0.61 mmol) i DIEA (47.2 µL, 0.37 mmol) i smeša se zagreva 14 h na 110°C. Rastvarač se upari a ostatak prečisti preparativnom HPLC da se dobije 22.8 mg (42%) (R)-N-(5-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)sulfamida 26. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C22H23N5O4S: 453.5; nađeno 454.1 [M+H]<+>, tR= 3.47 min.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.78 (ddd, J = 13.4, 11.7, 5.7 Hz, 2H), 4.59 (d, J = 19.8 Hz, 2H), 4.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.19 (dt, J = 18.0, 5.6 Hz, 1H), 3.02 (dt, J = 18.2, 7.2 Hz, 1H), 2.23 - 2.03 (m, 2H), 1.92 (dt, J = 12.4, 6.3 Hz, 2H), 1.48 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
[0199] (S)-N-(5-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)sulfamid 27 se izrađuje na analogni način od (S)-5-(3-(5-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-izopropoksibenzonitril HCl 4.
Opšti postupak 6. Izrada tetrahidronaftalen sulfonamida preko sulfonil hlorida
[0200] U rastvor (R)- ili (S)-tetrahidronaftalen amin HCl (1 eq) u DCM (0.05M) se na sobnoj temperaturi dodaju TEA (2 eq) i odgovarajući sulfonil hlorid (1-2 eq.). Reaktivna smeša se meša 18 h na sobnoj temperaturi. Rastvarač se upari i produkt izdvoji nakon prečišćavanja preparativnom HPLC.
[0201] Jedinjenja 28 - 33 se izrađuju koristeći Opšti postupak 6.
(R)-N-(S-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)metansulfonamid (Jedinjenje 28)
[0202]
[0203] Izradi se koristeći opšti postupak 6: U izmešani rastvor (R)-5-(3-(5-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-izopropoksibenzonitril hidrohlorida 3 (20 mg, 0.05 mmol) u DCM (1 mL) se na 0°C dodaju TEA (20 µL, 0.15 mmol) i metansulfonil hlorid (4.5 µL, 0.06 mmol). Smeša se ostavi 2 h da se zagreje na sobnu temperaturu. Rastvarač se upari i sirova smeša prečisti preparativnom HPLC da se dobije 12.8 mg (58%) (R)-N-(5-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)metansulfonamida 28. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C23H24N4O4S: 452.5; nađeno 453.1 [M+H]<+>, tR= 3.68 min.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 1H), 4.88 - 4.70 (m, 1H), 4.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.19 (dt, J = 18.0, 5.9 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 3.09 - 2.95 (m, 1H), 2.14 (qt, J = 14.5, 7.3 Hz, 1H), 2.06 -1.83 (m, 3H), 1.47 (t, J = 5.5 Hz, 6H).
1
[0204] (S)-N-(5-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)metansulfonamid 29 se izrađuje na analogni način od (S)-5-(3-(5-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-izopropoksibenzonitril hidrohlorida 4.
(S)-N-(5-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-2-metoksietansulfonamid (Jedinjenje 31)
[0205]
[0206] Izrađuje se koristeći Opšti postupak 6 pomoću ciklopropansulfonil hlorida. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C25H26N4O4S: 478.6; nađeno 479.1 [M+H]<+>, tR= 3.84 min.
(R)-N-(5-(S-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-2-metoksietansulfonamid (Jedinjenje 32)
[0207]
[0208] Izrađuje se koristeći Opšti postupak 6 upotrebom 2-metoksietansulfonil hlorida.
LCMS-ESI (m/z) izračunato za C25H28N4O5S: 496.58; nađeno 519.1 [M+Na]<+>, tR= 3.83 min.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.99 -7.92 (m, 1H), 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.85 - 4.71 (m, 2H), 4.68 - 4.60 (m, 1H), 3.93 - 3.76 (m, 2H), 3.47 - 3.31 (m, 5H), 3.17 (dt, J = 18.0, 6.0 Hz, 1H), 3.02 (dt, J = 18.1, 6.7 Hz, 1H), 2.20 - 1.82 (m, 4H), 1.48 (d, J = 6.1 Hz, 6H). Asimetrična HPLC: (R)-N-(5-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-
2
1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-2-metoksietansulfonamid 32 se eluira sa 10% voda / MeOH, (Asimetrični Postupak 2): 99.98% ee, tR= 21.07 min.
[0209] (S)-N-(5-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidro naftalen-1-il)-2-metoksietansulfonamid 33 se izrađuje na analogni način od 4. Asimetrična HPLC: 99.04% ee, tR= 18.57 min (Asimetrični Postupak 2).
(R)-metil 2-(N-(S-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)sulfamoil)acetat (INT-14)
[0210]
[0211] Izradi se koristeći opšti postupak 6: U izmešani rastvor (R)-5-(3-(5-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-izopropoksibenzonitril hidrohlorida 3 (0.15 g, 0.37 mmol) u DCM (5 mL) se dodaju TEA (76 mL, 0.55 mmol) i metil-2-(hlorsulfonil)acetat (76 µg, 0.44 mmol). Dodaju se nove količine TEA i metil-2-(hlorsulfonil)acetata da se reakcija završi u toku 24 h. Sirova reaktivna smeša se podeli između DCM i zasićenog rastvora NaHCO3. Organski sloj se suši preko Na2SO4, koncentruje i prečisti hromatografijom na koloni (EA/heksani) da se dobije 0.11 g (57%) (R)-metil 2-(N-(5-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)sulfamoil)acetata INT-14. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C25H26N4O6S: 510.6; nađeno 511.1 [M+H]<+>, tR= 3.73 min.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 8.01 - 7.93 (m,1H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.81 (dq, J = 18.3, 5.9 Hz, 2H), 4.25 - 4.00 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.20 (dt, J = 18.1, 5.9 Hz, 1H), 3.12 - 2.97 (m, 1H), 2.22 - 2.01 (m, 2H), 2.02 - 1.83 (m, 2H), 1.48 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
[0212] (S)-metil 2-(N-(5-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)sulfamoil)acetat INT-15 se izrađuje na analogni način od (S)-5-(3-(5amino-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-izopropoksibenzonitril hidrohlorida 4.
Opšti postupak 7. Izrada tetrahidronaftalen sulfonamid kiselina
[0213] U izmešani rastvor (R)- ili (S)- tetrahidronaftalen sulfonamid estra (1 eq) u MeOH (0.2 M) se na sobnoj temperaturi doda 6N rastvor NaOH (2 eq). Reakcija se meša 6 h na sobnoj temperaturi. Sirova reakcija se razblaži sa vodom, zakiseli sa 1N rastvorom HCl i ekstrahuje sa DCM i EA. Organski sloj se suši preko Na2SO4, koncentruje i izdvoji nakon prečišćavanja preparativnom HPLC.
[0214] Jedinjenja 34 i 35 se izrađuju koristeći Opšti postupak 7.
(R)-2-(N-(5-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)sulfamoil)sirćetna kiselina (Jedinjenje 34)
[0215]
[0216] Izradi se koristeći opšti postupak 7: U izmešani rastvor (R)-metil 2-(N-(5-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)sulfamoil) acetata INT-14 (0.082 g, 0.16 mmol) u MeOH (1.5 mL) se doda 6N rastvor NaOH (0.08 mL).
Reakcija se meša 6 h na sobnoj temperaturi. Sirova reakcija se razblaži sa vodom, zakiseli sa 1N rastvorom HCl i ekstrahuje sa DCM i EA. Organski sloj se suši preko Na2SO4, koncentruje i izdvoji nakon prečišćavanja preparativnom HPLC da se dobije 0.057 g (72%) (R)-2-(N-(5-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)sulfamoil)sirćetne kiseline 34. Analitički čist uzorak se izradi prečišćavanjem preparativnom HPLC. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C24H26N4O6S: 496.5; nađeno 520.1 [M+Na]<+>, tR= 3.47 min.
4
[0217] (S)-2-(N-(5-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il) sulfamoil)sirćetna kiselina 35 se izrađuje na analogni način od (S)-metil 2-(N-(5-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)sulfamoil)acetata INT-15.
Opšti postupak 8. Izrada tetrahidronaftalen sulfonamid alkohola
[0218] U izmešani rastvor ili (R)- ili (S)-tetrahidronaftalen sulfonamid estra (1 eq) u THF (0.06 M) se na sobnoj temperaturi doda natrijum borhidrid (2.5eq). Reaktivna smeša se zagreje na 75°C i u kapima se doda metanol (1 eq). Nakon 1 h, reakcija se ohladi, koncentruje i prečisti preparativnom HPLC.
[0219] Jedinjenja 36 i 37 se izrađuju koristeći Opšti postupak 8.
(R)-N-(5-(S-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-2-hidroksietansulfonamid (Jedinjenje 37)
[0220]
[0221] Izradi se koristeći opšti postupak 8: U izmešani rastvor (R)-metil 2-(N-(5-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,2,3,4- tetrahidronaftalen-1-il)sulfamoil)acetata INT-14 (0.025 g, 0.05 mmol) u THF (25 mL) se na sobnoj temperaturi doda natrijum borhidrid (0.05 g, 0.12 mmol). Reakcija se zagreje na 75°C i doda se metanol (0.02 mL, 0.05 mmol). Nakon 1 h, reakcija se ohladi, koncentruje i prečisti preparativnom HPLC da se dobije 16.0 mg (66%) (R)-N-(5-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-2-hidroksietansulfonamida 37. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C24H26N4O5S: 482.6; nađeno 505.1 [M+Na]<+>, tR= 3.46 min.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (dd, J = 5.4, 2.4 Hz, 1H), 8.35 - 8.25 (m, 1H), 7.95 (dt, J = 7.7, 3.9 Hz, 1H) 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 1H), 7.12 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.80 (m, 3H), 4.12 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.46 - 3.28 (m, 2H), 3.17 (dt, J = 18.0, 5.9 Hz, 1H), 3.02 (dt, J = 18.1, 6.8 Hz, 1H), 2.68 (s, 1H), 2.12 (m, 1H), 2.07 - 1.82 (m, 3H), 1.47 (d, J = 6.1 Hz, 6H).<13>C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 172.82, 169.22, 162.81, 137.73, 136.90, 134.12, 133.89, 132.15, 130.28, 126.46, 126.33, 116.65, 115.22, 113.57, 103.93, 72.78, 57.32, 56.17, 52.54, 30.60, 28.06, 21.72, 19.04. Asimetrična HPLC: (R)-N-(5-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-2-hidroksietan sulfonamid 37 se eluira sa 15% voda / MeOH, (Asimetrični Postupak 2): 99.82% ee, tR= 22.23 min.
[0222] (S)-N-(5-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-2-hidroksietansulfonamid 36 se izrađuje na analogni način od (S)-metil 2-(N-(5-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)sulfamoil)acetata INT-15. Asimetrična HPLC: 91.7% ee, tR= 19.83 min (Asimetrični Postupak 2).
Opšti postupak 9. Izrada tetrahidronaftalen sulfonamid amida
[0223] U izmešani rastvor ili (R)- ili (S)-tetrahidronaftalen sulfonamidne kiseline (1 eq) u DMF (0.25 M) se dodaju EDC i N-hidroksibenzotriazol. Nakon 5 min, doda se amin i reaktivna smeša meša 18 h na sobnoj temperaturi. Sirova reakcija se razblaži sa NaHCO3i dodato ekstrahuje sa EA. Kombinovani organski slojevi se suše preko Na2SO4i prečiste preparativnom HPLC.
[0224] Jedinjenja 38 - 43 se izrađuju koristeći Opšti postupak 9.
(R)-2-(N-(S-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)sulfamoil)-N,N-dimetilacetamid (Jedinjenje 40)
[0225]
[0226] Izradi se koristeći opšti postupak 9: U izmešani rastvor (R)-2-(N-(5-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)sulfamoil) sirćetne kiseline 34 (15 mg, 0.05 mmol) u DMF (0.5 mL) se dodaju N-hidroksibenzotriazol (6.1 mg, 0.05 mmol) i EDC (8.7 mg, 0.05 mmol). Nakon 5 min, doda se dimetilamin (40 mt % rastvor u THF, 50 µL, 0.09 mmol) i reaktivna smeša meša 18 h na sobnoj temperaturi. Sirova reakcija se razblaži sa zasićenim rastvorom NaHCO3i ekstrahuje sa EA. Kombinovani organski slojevi se suše preko Na2SO4i prečiste preparativnom HPLC da se dobije 4.41 mg (28%) (R)-2-(N-(5-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)sulfamoil)-N,N-dimetilacetamida 40. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C26H29N5O5S: 523.6; nađeno 546.2 [M+Na]<+>, tR= 3.58 min.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.36 (t, J = 17.3 Hz, 1H), 4.88 - 4.73 (m, 2H), 4.27 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 14.6 Hz,1H), 3.243.09 (m, 4H), 3.09 - 2.97 (m, 4H), 2.23 - 2.08 (m, 2H), 2.10 - 1.84 (m, 2H), 1.47 (d, J = 6.1 Hz, 6H).<13>C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 172.75, 169.37, 163.15, 162.77, 137.79, 136.92, 134.13, 133.90, 132.50, 130.18, 126.36, 126.17, 116.79, 115.25, 113.55, 103.96, 72.74, 55.46, 53.05, 38.22, 35.98, 29.84, 28.10, 21.73, 19.10.
[0227] ((S)-2-(N-(5-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)sulfamoil)-N,N-dimetilacetamid 41 se izrađuje na analogni način od (S)-2- (N-(5-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il) sulfamoil) sirćetne kiseline 35.
(R)-N(5-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)etansulfonamid INT-16
[0228]
[0229] U izmešani rastvor (R)-5-(3-(5-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-izopropoksibenzonitril hidrohlorida 3 (100 mg, 0.24 mmol) u DCM (5 mL) se na 0°C dodaju TEA (170 µL, 1.2 mmol) i 2-hloretansulfonil hlorid (76 µL, 0.73 mmol). Reaktivna smeša se zagreva i meša 30 min na sobnoj temperaturi. Rastvarač se ukloni i produkt prečisti hromatografijom (EA/heksan) da se dobije 83.0 mg (75%) (R)-N-(5-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)etansulfonamida INT-16 kao bela čvrsta supstanca. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C24H24N4O4S: 464.5; nađeno 465.1 [M+H]<+>, tR= 3.83 min.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.66 (dt, J = 26.0, 13.0 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.03 (dd, J = 10.1, 5.2 Hz, 1H), 4.86 - 4.73 (m, 1H), 4.68 - 4.57 (m, 1H), 4.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.18 (dt, J = 18.1, 5.8 Hz, 1H), 3.02 (dt, J = 18.1, 6.8 Hz, 1H), 2.15 - 1.96 (m, 2H), 1.97 - 1.79 (m, 2H), 1.48 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
[0230] (S)-N-(5-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)etansulfonamid INT-17 se izrađuje na analogni način od (S)-5-(3-(5-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-izopropoksibenzonitril hidrohlorida 4.
Opšti postupak 10. Izrada tetrahidronaftalen sulfonamida pomoću Michael adicije
[0231] U izmešani rastvor ili (R)- ili (S)-tetrahidronaftalen vinil sulfonamida (1 eq) u DMF (0.1M) se dodaju TEA (5 eq) i odgovarajući amin (5 eq). Reaktivna smeša se meša 18 h na sobnoj temperaturi. Produkti se prečiste preparativnom HPLC.
[0232] Jedinjenja 44 - 47 se izrađuju koristeći Opšti postupak 10.
(R)-N-(5-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-2-(dimetilamino)etansulfonamid (Jedinjenje 44)
[0233]
[0234] Izradi se koristeći opšti postupak 10. U rastvor ((R)-N-(5-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il) etansulfonamida INT-16 (40 mg, 0.09 mmol) u DMF (1.0 mL) se doda 2N rastvor metilamina u THF (0.22 mL, 0.43 mmol) i reaktivna smeša meša 18 h na sobnoj temperaturi. Sirovi produkt se prečisti preparativnom HPLC da se dobije 24.6 mg (54%) TFA soli (R)-N-(5-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-2-(dimetilamino)etansulfonamida 44 kao bela čvrsta supstanca. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C26H31N5O4S: 509.6; nađeno 510.2 [M+H]<+>, tR= 2.61 min.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.41 - 8.32 (m, 1H), 8.33 - 8.26 (m, 1H), 7.92 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 14.5, 7.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.86 - 4.64 (m, 2H), 3.61 (ddt, J = 27.2, 13.7, 7.8 Hz, 4H), 3.23 - 3.06 (m, 1H), 3.10 - 2.91 (m, 1H), 2.93 (d, J = 30.3 Hz, 6H), 2.09 (ddd, J = 28.4, 16.5, 12.3 Hz, 1H), 1.95 (ddd, J = 15.1, 8.3, 3.5 Hz, 3H), 1.46 (t, J = 6.0 Hz, 6H).
[0235] (S)-N-(5-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-2-(dimetilamino)etansulfonamid 45 se izradi na analogni način od ((S)-N-(5-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)etansulfonamida INT-17.
(R)-2-izopropoksi-5-(3-(5-((2-(metilsulfonil)etil)amino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzonitril (Jedinjenje 48)
[0236]
[0237] U rastvor (R)-5-(3-(5-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-izopropoksibenzonitril hidrohlorida 3 (20 mg, 0.05 mmol) u DMA (0.5 mL) se dodaju TEA (136 µL, 0.97 mmol) i metilvinilsulfon (52 mg, 0.5 mmol). Reakcija se zagreva 24 h na 80°C. Sirova reaktivna smeša se prečisti preparativnom HPLC da se dobije (R)-2-izopropoksi-5-(3-(5-((2-(metilsulfonil)etil)amino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzonitril 48. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C25H28N4O4S: 480.6; nađeno 481.2 [M+H]<+>, tR= 2.58 min.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.85 - 4.73 (m, 1H), 4.53 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 15.3, 4.0 Hz, 2H), 3.61- 3.50 (m, 2H), 3.33 - 3.17 (m, 1H), 3.18 - 3.04 (m, 1H), 3.04 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 2.16 (ddd, J = 29.6, 18.8, 12.2 Hz, 2H), 2.00 (dd, J = 36.4, 18.4 Hz, 2H), 1.47 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
[0238] (S)-2-izopropoksi-5-(3-(5-((2-(metilsulfonil)etil)amino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzonitril, jedinjenje 49 se izrađuje na analogni način od (S)-5-(3-(5-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-izopropoksibenzonitril hidrohlorida 4.
(R)-metil 2-((S-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)amino)acetat (INT-18)
[0239]
[0240] U izmešani rastvor (R)-5-(3-(5-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-izopropoksibenzonitrila 3 (119 mg, 0.32 mmol) u CH3CN (5.0 mL) se dodaju metil bromoacetat (53.5 µL, 0.35 mmol) i K2CO3(138 mg, 1.27 mmol). Nakon 18 h mešanja, smeša se razblaži sa slanim rastvorom i ispere sa NaHCO3. Organski sloj se suši preko Na2SO4i koncentruje. Dobijena sirova čvrsta supstanca se prečisti hromatografijom (MeOH / DCM) da se dobije 113.1 mg (79%) (R)-metil 2-((5-(5-(3-cijano-4izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)amino) acetata INT-18. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C25H26N4O4: 446.5; nađeno 447.2 [M+H]<+>, tR= 2.52 min.
[0241] (S)-metil 2-((5-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)amino)acetat INT-19 se izrađuje na analogni način od (S)-5-(3-(5-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-izopropoksibenzonitrila 4.
(S)-metil 2-((terc-butoksikarbonil)(5-(S-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)amino)acetat (INT-20)
[0242]
[0243] U izmešani rastvor (S)-metil 2-((5-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)amino)acetata INT-19 (128.0 mg, 0.29 mmol) u DCM (6.0 mL) se dodaju Boc anhidrid (125.1 mg, 0.57 mmol) i TEA (120 µL, 0.86 mmol). Nakon 18 h mešanja, smeša se koncentruje. Dobijena sirova čvrsta supstanca se prečisti hromatografijom (EA / heksani) da se dobije 119 mg (76%) (S)-metil 2-((tercbutoksikarbonil) (5-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)amino)acetata INT-20. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C30H34N4O6: 546.61; nije uočeno M/Z, tR= 4.32 min.
[0244] (R)-metil 2-((terc-butoksikarbonil) (5-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)amino)acetat INT-21 se izrađuje na analogni način od (R)-metil 2-((5-(5-(3-cijano-4izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)amino)acetata INT-18.
(S)-terc-butil(5-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)(2-hidroksietil)karbamat (INT-22)
[0245]
1
[0246] U izmešani rastvor (S)-metil 2-((5-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)amino)acetata INT-20 (35 mg, 0.06 mmol) u THF (6.0 mL) se na 75°C doda natrijum borhidrid (6 mg, 0.16 mmol). Nakon 0.5 h mešanja, doda se MeOH (7.7 µL, 0.19 mmol) i smeša se zagreva dodatnih 1.5 h. Smeša se koncentruje i dobijena čvrsta supstanca prečisti hromatografijom (EA / heksani) da se dobije 16 mg (48%) (S)-terc-butil (5-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)(2-hidroksietil)karbamata INT-22. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C29H34N4O5: 518.6; nađeno 419.2 [M-Boc+H]<+>, tR= 4.10 min.
[0247] (R)-terc-butil (5-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)(2-hidroksietil)karbamat INT-23 se izradi analognim načinom od (R)-metil 2-((terc-butoksikarbonil) (5-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)amino)acetata INT-21.
Opšti postupak 11: Boc deprotekcija tetrahidronaftalen amina
[0248] U izmešani rastvor Boc zaštićenog (R)- ili (S)-tetrahidronaftalen amina u dioksanu se doda 4N HCl/dioksani (4-10 eq). Reaktivna smeša se zagreva 18 h na 50°C. Reaktivna smeša se koncentruje i dobijena čvrsta supstanca prečisti preparativnom HPLC.
[0249] Jedinjenja 50 - 53 se izrađuju koristeći Opšti postupak 11,
(R)-5-(3-(5-((2-hidroksietil)amino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-izopropoksibenzonitril (Jedinjenje 50)
[0250]
2
[0251] Izradi se koristeći opšti postupak 11. U izmešani rastvor (R)-terc-butil (5-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il) (2-hidroksietil)karbamata INT-23 (15 mg, 0.03 mmol) u dioksanu (1 mL) se doda 4N HCl / dioksani (116 µL, 0.116 mmol). Nakon 18 h zagrevanja na 50°C, smeša se koncentruje i dobijena čvrsta supstanca prečisti preparativnom HPLC da se dobije 9.53 mg (79%) (R)-5-(3-(5-((2-hidroksietil)amino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-izopropoksi benzonitrila 50. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C24H26N4O3: 418.5; nađeno 419.2 [M+H]<+>, tR= 2.52 min.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.88 - 4.70 (m, 1H), 4.54 (s, 1H), 3.78 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.24 (dt, J = 18.0, 5.6 Hz, 1H), 3.18 - 2.89 (m, 3H), 2.16 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.10 - 1.75 (m, 2H), 1.47 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
[0252] (S)-5-(3-(5-((2-hidroksietil)amino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-izopropoksibenzonitril 51 se izrađuje na analogni način od (S)-terc-butil (5-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)(2-hidroksietil)karbamata INT-22.
(S)-2-((terc-butoksikarbonil)(5-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)amino)sirćetna kiselina (INT-24)
[0253]
[0254] U izmešani rastvor (S)-metil 2-((5-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)amino)acetata INT-20 (93.2 mg, 0.17 mmol) u MeOH (2 ml) se doda 10 kapi 1 N rastvora NaOH. Smeša se meša 2 h na 50°C, nakon toga razblaži sa H2O i neutrališe sa 1 N rastvorom HCl. Vodeni rastvor se ekstrahuje sa DCM i EA.
Kombinovani organski slojevi se suše preko Na2SO4i koncentruju da se dobije 61 mg (67%) (S)-2-((terc-butoksikarbonil)(5-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)amino)sirćetne kiseline INT-24 kao bela čvrsta supstanca. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C29H32N4O6· 532.6; nađeno 358.1 [M- 2-((tercbutoksikarbonil)amino)sirćetna kiselina]+, tR= 3.97 min.
[0255] (R)-2-((terc-butoksikarbonil)(5-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)amino)sirćetna kiselina INT-25 se izrađuje na analogni način od (S)-metil 2-((5-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)amino)acetata INT-21.
(S)-2-((5-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)amino)sirćetna kiselina (Jedinjenje 53)
[0256]
[0257] Izradi se koristeći opšti postupak 11. Rastvor (S)-2-((terc-butoksikarbonil)(5-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,2,3,4- tetrahidronaftalen-1-il)amino)sirćetne kiseline INT-24 (30 mg, 0.06 mmol) u 4N HCl/ dioksani (200 µl, 50 mmol) se meša 18 h na sobnoj temperaturi. Smeša se koncentruje a ostatak se prečisti preparativnom HPLC da se dobije 21 mg (67%) (S)-2-((5-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)amino)sirćetne kiseline 53 kao TFA so. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C24H24N4O4: 432.5; nađeno 358.1 [M-2-aminosirćetna kiselina]<+>, tR= 2.65 min.
[0258] (R)-2-((5-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,2,3,4 -tetrahidro naftalen-1-il) amino) sirćetna kiselina 52 se izrađuje na analogni način od (R)-2-((terc-
4
butoksikarbonil)(5-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)amino)sirćetne kiseline INT-25.
Opšti postupak 12: Izrada tetrahidronaftalen amino amida
[0259] U Boc-zaštićeni (R)- ili (S)-tetrahidronaftalen amino kiseli DMF se dodaju N-hidroksibenzotriazol (2 eq) i EDC (2 eq). Nakon 10 min, doda se odgovarajući amin (10 eq) i reaktivna smeša se meša 18 h na sobnoj temperaturi. Sirova reaktivna smeša se razblaži sa NaHCO3i ekstrahuje sa EA. Kombinovani organski slojevi se suše preko Na2SO4i prečiste preparativnom HPLC.
[0260] Jedinjenja 54 i 55 se izrađuju koristeći Opšti postupak 12.
(S)-terc-butil (5-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)(2-okso-2-(pirolidin-1-il)etil)karbamat (INT-26)
[0261]
[0262] Izradi se koristeći opšti postupak 12. U izmešani rastvor (S)-2-((tercbutoksikarbonil)(5-(5-(3-cijano-4izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)amino)sirćetne kiseline INT-24 (30 mg, 0.06 mmol) u DMF (0.5 mL) se dodaju N-hidroksibenzotriazol (15.21 mg, 0.11 mmol) i EDC (21.63 mg, 0.11 mmol). Nakon 10 min, doda se pirolidin (46 µL, 0.56 mmol) i reaktivna smeša se meša 18 h na sobnoj temperaturi. Sirova reakcija se razblaži sa zasićenim rastvorom NaHCO3i dodatno ekstrahuje sa EA. Kombinovani organski slojevi se suše preko Na2SO4i prečiste preparativnom HPLC da se dobije 26.9 mg (82%) (S)-terc-butil (5-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)(2-okso-2-(pirolidin-1-il)etil)karbamata. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C33H39N5O5: 585.7; nađeno 358.1 [M-tercbutil (2-okso-2-(pirolidin-1-il)etil)karbamat]<+>, tR= 4.18 min.
[0263] (R)-terc-butil (5-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)(2okso-2-(pirolidin-1-il)etil)karbamat INT-27 se izrađuje na analogni način od (R)-2-((terc-butoksikarbonil)(5-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)amino)sirćetne kiseline INT-25.
(R)-2-izopropoksi-S-(3-(S-((2-okso-2-(pirolidin-1-il)etil)amino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzonitril (Jedinjenje 54)
[0264]
[0265] Izradi se koristeći opšti postupak 11. Rastvor (R)-terc-butil (5-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il) (2-okso-2-(pirolidin-1-il)etil)karbamata INT-27 (18 mg, 0.03 mmol) u 4N HCl/ dioksani (1mL) se meša 18 h na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se koncentruje i prečisti preparativnom HPLC da se dobije 12 mg (68%) (R)-2-izopropoksi-5-(3-(5-((2-okso-2-(pirolidin-1-il)etil)amino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzonitrila 54 kao TFA so. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C28H31N5O3: 485.6; nađeno 486.2 [M+H]<+>, tR= 2.60 min.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.87 - 4.68 (m, 2H), 3.98 - 3.80 (m, 2H), 3.53 - 3.03 (m, 7H), 2.17 (ddd, J = 17.7, 10.4, 5.5 Hz, 3H), 2.04 -1.79 (m, 5H), 1.48 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
[0266] (S)-2-izopropoksi-5-(3-(5-((2-okso-2-(pirolidin-1-il)etil)amino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzonitril 55 se izrađuje na analogni način od (S)-terc-butil (5-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)(2-okso-2-(pirolidin-1-il)etil)karbamata INT-26.
4-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (INT-28)
[0268] U izmešani rastvor 4-bromoindanona (3 g, 14.2 mmol) u anhidrovanom EtOH (30mL) se na 0°C dodaju natrijum borhidrid (0.36 g, 9.5 mmol) i silika gel (2g). Reakcija se meša 20 min na 0°C i ostavi da se meša 2 h na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se neutrališe sa zasićenim rastvorom NaHCO3i koncentruje da se ukloni EtOH. Vodeni sloj se ekstrahuje sa EA i organska faza suši preko MgSO4. Nakon koncentracije, sirovi produkt se prečisti hromatografijom (EA / heksan) da se dobije 4-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol INT-28 (2.56 g, 85%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C9H9BrO: 213.1; nađeno 195.0 [M-H2O)+, tR= 3.07 min.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (d, J = 7.9, 1H), 7.27 (d, J = 7.4, 1H), 7.05 (t, J = 7.7, 1H), 5.23 (t, J = 6.2, 1H), 3.00 (ddd, J = 16.6, 8.8, 4.6, 1H), 2.84 - 2.66 (m, 1H), 2.45 (dddd, J = 13.2, 8.4, 7.0, 4.6, 1H), 1.96 -1.70 (m, 2H).
(4-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-iloksi)(terc-butil)dimetilsilan (INT-29)
[0269]
[0270] U rastvor 4-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-ola INT-28 (2.56g, 12.0 mm) u DMF (5 mL) se dodaju TBD-MSCl (2.17 g, 14.4 mmol) i imidazol (2 g, 30.0 mmol) i reaktivna smeša meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Reaktivna smeša se razblaži sa vodom i ekstrahuje sa EA. Organski slojevi se isperu sa vodom i slanim rastvorom i suše preko MgSO4. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom (EA / heksan) da se dobije (4-bromo-2,3dihidro-1H-inden-1-iloksi)(terc-butil)dimetilsilan INT-29 (3.3 g, 84%) kao bistro ulje. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C15H23BrOSi: 327.3; nađeno 195.0 [M-OTBS]+, tR= 3.07 min.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.13 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 2.85 (ddd, J = 16.4, 9.1, 2.9 Hz, 1H), 2.57 (dt, J = 16.5, 8.3 Hz, 1H), 2.36 - 2.17 (m, 1H), 1.76 (dtd, J = 12.8, 8.8, 7.1 Hz, 1H), 0.83 - 0.72 (m, 9H), 0.05 - -0.06 (m, 6H).
terc-butildimetil(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-iloksisilan (INT-30)
[0271]
[0272] Rastvor (4-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-iloksi)(terc-butil)dimetilsilana INT-29 (50 mg, 0.15 mmol), 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-oktametil-2,2’-bi(1,3,2-dioksaborolana) (42 mg, 0.16 mmol) i kalijum acetata (45 mg, 0.45 mmol) u anhidrovanom 1,4-dioksanu (2 mL) se degasira propuštanjem N2kroz rastvor u toku 5 min. Nakon toga se doda PdCl2(dppf).CH2Cl2i reaktivna smeša zagreva na 85°C u toku noći. Rastvarač se ukloni pod vakuumom, ostatak se razblaži sa EA (10 mL) i filtrira kroz celite da se uklone čvrste supstance. Filtrat se ispere sa vodom i slanim rastvorom i suši preko MgSO4. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom (EA / heksani) da se dobije terc-butildimetil(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il-oksi)silan INT-30 (26 mg, 45%) kao bela polu-čvrsta supstanca. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C21H35BO3Si: 374.4; nađeno 245.0 [M-OTBS]<+>, tR= 3.07 min.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 - 7.43 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 11.0, 4.2 Hz, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 5.06 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.11 (ddd, J = 16.8, 8.9, 3.0 Hz, 1H), 2.72 (dt, J = 16.8, 8.3 Hz, 1H), 2.22 (dddd, J = 12.6, 7.9, 7.1, 3.1 Hz, 1H), 1.71 (dtd, J = 12.6, 8.8, 7.0 Hz, 1H), 1.21 - 1.10 (m, 12H), 0.81 - 0.71 (m, 9H), 0.03 - 0.07 (m, 6H).
5-(4,5-dihidrooksazol-2-il)-2-izopropoksibenzonitril (INT-31)
[0274] U izmešanu suspenziju 3-cijano-4-izopropoksibenzoeve kiseline (1.0 g, 4.8 mmol) u DCM (20 mL) se doda oksalil hlorid (3.7 g, 29.2 mmol) a nakon toga dve kapi DMF.
Reaktivna smeša se meša 2 h na 50°C. Smeša se koncentruje i ostatak ponovo rastvori u DCM (10 mL). Dodaju se etanolamin (0.6 g, 9.7 mmol) i TEA (1.45 g, 14.4 mmol) i reaktivna smeša meša u toku noći na sobnoj temperaturi. Dobijena čvrsta supstanca se filtrira, ispere sa vodom i suši da se dobije 1.0 g (83%) 3-cijano-N-(2-hidroksietil)-4-izopropoksibenzamida koji se koristi u sledećoj fazi bez prečišćavanja. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C13H16N2O3: 248.3; nađeno 249.0 [M+H]<+>, tR= 2.41 min.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 - 7.79 (m, 2H), 6.97 - 6.87 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.65 (dt, J = 12.1, 6.1 Hz, 1H), 3.82 - 3.70 (m, 2H), 3.56 (dd, J = 10.2, 5.5 Hz, 2H), 1.96 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 1.40 - 1.29 (m, 6H).
[0275] 3-cijano-N-(2-hidroksietil)-4-izopropoksibenzamid se rastvori u DCM (30 mL) i na 0°C se doda tionil hlorid (1.43 g, 12 mmol). Reaktivna smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi i nakon toga na 0°C neutrališe sa vodom (200 µL) i 6N rastvorom NaOH (1 mL). Smeša se meša 30 min. Vodeni slojevi se ekstrahuju sa DCM i kombinovani organski ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom i suše preko MgSO4da se dobije 570 mg (61% u dve faze) 5-(4,5-dihidrooksazol-2-il)-2-izopropoksibenzonitrila INT-31. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C13H14N2O2: 230.3; nađeno 231.0 [M+H]<+>, tR= 2.50 min.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 - 7.86 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.65 (dt, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 14.3, 4.9 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 5.5 Hz, 6H).
5-(5-bromooksazol-2-il)-2-izopropoksibenzonitril (INT-32)
[0276]
[0277] Izmešani rastvor 5-(4,5-dihidrooksazol-2-il)-2-izopropoksibenzonitrila INT-31 (420 mg, 1.82 mmol), N-bromosukcinimida (990 mg, 5.56 mmol) i azoizobutironitrila (14.9 mg, 0.09 mmol) u ugljen tetrahloridu (20 mL) se zagreva na 80°C u atmosferi N2u toku 18 h. Reaktivna smeša se ohladi na sobnu temperaturu i čvrste supstance se uklone filtriranjem. Filtrat se ispere sa natrijum tiosulfatom (20 mL) i slanim rastvorom (20 mL) i suši preko MgSO4. Produkt se prečisti hromatografijom (EA / heksani) da se dobije 300 mg (55%) 5-(5-bromooksazol-2-il)-2-izopropoksibenzonitrila INT-32 kao žuta čvrsta supstanca. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C13H11BrN2O2: 307.1; nađeno 309.0 [M+2]<+>, tR= 3.79 min.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 - 7.93 (m, 2H), 7.08 - 6.85 (m, 2H), 4.81- 4.47 (m, 1H), 1.38 (dd, J = 6.6, 503.0 Hz, 6H).
Opšti postupak 13: Udvajanje heterocikličnog bromida sa indanol boronatom
[0278] Mikrotalasna bočica zapremine 20 mL se po redu napuni sa heterocikličnim bromidom (1 eq), (R)- (S)- ili racematnim indanol dioksaborolanom (1 eq), smešom DME / H2O (3:1, 0.05 M) i kalijum karbonatom (3 eq). Smeša se degasira propuštanjem N2gasa u mehurićima kroz izmešani rastvor u toku 10 min. Doda se Pd(PPh3)4(0.07 eq) i smeša degasira dodatna 2 min. Bočica se zatvori i podvrgne zračenju mikrotalasima na 100°C sve do završetka reakcije (40-60 min). Doda se nova količina bromida, ukoliko je potrebno. Bočica se ohladi na sobnu temperaturu, razblaži sa EA (10 x zapremina), ispere sa vodom i slanim rastvorom, suši preko MgSO4i koncentruje. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (EA / heksani).
5-(5-(1-(terc-butildimetilsililoksi)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksazol-2-il)-2-izopropoksibenzonitril (INT-33)
[0279]
[0280] Izradi se koristeći opšti postupak 13. Mikrotalasna bočica zapremine 20 mL se napuni sa 5-(5-bromooksazol-2-il)-2-izopropoksibenzonitrilom INT-32 (200 mg, 0.65 mmol), tercbutildimetil(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)2,3-dihidro-1H-inden-1-iloksi)silanom INT-30 (243 mg, 0.65 mmol), kalijum karbonatom (269 mg, 1.95 mmol) i 3:1 smešom dimetiletilen glikol / H2O (10 mL). Reaktivna smeša se degasira propuštanjem mehurića N2gasa kroz izmešani rastvor u toku 10 min. Doda se Pd(PPh3)4i rastvor degasira dodatna 2 min. Bočica se podvrgne zračenju mikrotalasima na 100°C u toku 40 min. Bočica se ohladi na 0°C i dobijena čvrsta supstanca sakupi filtriranjem, ispere sa ledenom vodom i suši da se dobije 290 mg (94%) 5-(5-(1-(terc-butildimetilsililoksi)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il) oksazol-2-il)-2-izopropoksibenzonitrila INT-33 kao svetlo žuta čvrsta supstanca. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C28H34N2O3Si: 474.7; nađeno 475.2 [M+H]<+>, tR= 5.90 min (Postupak 1).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 - 7.96 (m, 2H), 7.57 - 7.42 (m, 1H), 7.24 - 7.12 (m, 3H), 6.90 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 5.14 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.57 (dt, J = 12.3, 6.1 Hz, 1H), 3.04 (ddd, J = 16.1, 9.1, 3.1 Hz, 1H), 2.78 (dt, J = 16.1, 8.1 Hz, 1H), 2.43 - 2.24 (m, 1H), 1.84 (ddd, J = 15.8, 12.8, 8.9 Hz, 1H), 1.27 (t, J = 5.8 Hz, 6H), 0.86 - 0.61 (m, 9H), 0.06 - -0.14 (m, 6H).
5-(5-(1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksazol-2-il)-2-izopropoksibenzonitril (Jedinjenje 56)
[0281]
[0282] U rastvor 5-(5-(1-(terc-butildimetilsililoksi)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksazol-2-il)-2-izopropoksibenzonitrila INT-33 (350 mg, 0.737 mmol) u anhidrovanom THF (2 mL) se na 0°C doda 1M rastvor tetrabutilamonijum fluorida u THF (3.6 mL, 3.6 mmol). Reaktivna smeša se ostavi da se meša 16 h na sobnoj temperaturi a nakon toga neutrališe sa slanim rastvorom (5 mL). THF se ukloni pod vakuumom, ostatak se razblaži sa vodom (5 mL) i vodeni sloj ekstrahuje sa EA. Kombinovani ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom, suše preko MgSO4i prečiste hromatografijom da se dobije 220 mg (63%) 5-(5-(1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksazol-2-il)-2-izopropoksibenzonitrila 56 kao svetlo žuta čvrsta supstanca. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C22H20N2O3: 360.4; nađeno 343.0 [M-OH]<+>, tR= 2.30 min.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.78 (dt, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 3.30 (ddd, J = 16.4, 8.7, 4.8 Hz, 1H), 3.13 - 2.94 (m, 1H), 2.64 (dddd, J = 13.3, 8.4, 7.1, 4.8 Hz, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 1.86 (s, 1H), 1.60 (s, 1H), 1.46 (dd, J = 13.9, 6.0 Hz, 6H).
1
Opšti postupak 14. Izrada indan amina uklanjanjem hlorida
[0283] U izmešani rastvor indan alkohola (1 eq) u DCM (1 mL) se na 0°C doda tionil hlorid (2 eq.). Reaktivna smeša se meša 3 h na sobnoj temperaturi. Rastvarač se upari i sirovi hlorid ponovo rastvori u dimetil acetamidu (1 mL). Dodaju se diizopropil etilamin (3 eq.) i odgovarajući amin (3 eq.) i reaktivne smeše mešaju na 70°C u toku noći. Reaktivne smeše se neutrališu sa vodom (200 µL) i prečiste preparativnom HPLC.
[0284] Jedinjenja 57, 58 i 61 - 64 se izrađuju koristeći Opšti postupak 14.
5-(5-(1-(2-hidroksietilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksazol-2-il)-2-izopropoksibenzonitril (Jedinjenje 57)
[0285]
[0286] Izradi se koristeći opšti postupak 14. U izmešani rastvor 5-(5-(1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksazol-2-il)-2-izopropoksibenzonitrila 56 (50 mg, 0.1 mmol) u DCM (3 mL) se na 0°C doda tionil hlorid (25 mg, 0.21 mmol). Reaktivna smeša se meša 3 h na sobnoj temperaturi. Rastvarač se upari i sirovi hlorid ponovo rastvori u dimetil acetamidu (3 mL). Dodaju se izopropil etilamin (40.8 mg, 0.316 mmol) i etanolamin (19.3 mg, 0.31 mmol) i reaktivna smeša zagreva na 70°C u toku noći. Reaktivna smeša se neutrališe sa NaHCO3i ekstrahuje sa EA. Kombinovani organski ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom i nakon toga suše preko MgSO4. Produkt se prečisti hromatografijom (10% MeOH / DCM) da se dobije 25 mg (60%) 5-(5-(1-(2-hidroksietilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksazol-2-il)-2-izopropoksibenzonitrila 57. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C24H25N3O3: 403.5; nađeno 404.1 [M+H]<+>, tR= 2.41 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.18 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 1H), 7.30 - 7.11 (m, 2H), 4.70 (dt, J = 12.2, 6.1 Hz, 2H), 4.39 (s, 1H), 3.40 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.18 -2.95 (m, 2H), 2.93 - 2.75 (m, 1H), 2.73 - 2.54 (m, 2H), 2.38 - 2.16 (m, 1H), 1.98 - 1.78 (m, 1H), 1.15 (d, J = 6.0 Hz, 6H).<13>C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 161.35, 159.17, 151.04, 146.60,
2
139.78, 132.16, 127.43, 125.59, 125.07, 123.99, 120.49, 116.10, 113.90, 103.77, 72.60, 62.95, 61.51, 48.70, 33.27, 31.29, 29.91, 22.02.
5-(5-(1-((R)-1-hidroksipropan-2-ilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksazol-2-il)-2-izopropoksibenzonitril (Jedinjenje 58)
[0287]
[0288] Izradi se koristeći opšti postupak 14. LCMS-ESI (m/z) izračunato za: C25H27N3O3: 417.5; nađeno 418.4 [M+H]<+>, tR= 2.49 min.
(R)-N-((R)-4-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metilpropan-2-sulfinamid (INT-34)
[0289]
[0290] U izmešani rastvor 4-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (5.0 g, 23.6 mmol) i (R)-2-metilpropan-2-sulfmamida (3.15 g, 26.0 mmol) u toluenu (40 mL) se doda titanijum tetraetoksid (8.1 g, 35.5 mmol) i reaktivna smeša zagreva 18 h na 60°C u atmosferi N2. U ovu smešu se doda THF (40 mL) i dobijeni rastvor se ohladi na -78°C. Doda se natrijum borhidrid (3.5 g, 94.7 mmol) u jednoj porciji. Reaktivna smeša se meša 15 min na -78°C i nakon toga zagreje na sobnu temperaturu i meša na ovoj temperaturi 2 h. Reaktivna smeša se ohladi na 0°C a nakon toga neutrališe sa slanim rastvorom i natrijum kalijum tartratom. EA se doda i smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći za koje vreme Ti soli precipitiraju. Organski slojevi se dekantuju i po redu isperu sa zasićenim NH4Cl, vodom i slanim rastvorom.
Organski slojevi se suše preko MgSO4, filtriraju kroz ploču MgSO4i koncentruju da se dobije (R)-N-((R)-4-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metilpropan-2-sulfinamid INT-34 kao čvrsta supstanca (3.14 g, 42%) koja se koristi u sledećoj fazi bez prečišćavanja. LCMS-ESI (m/z) izračunato C13H18BrNOS: 317.3; nađeno 318.0 [M+H]<+>, tR= 3.59 min.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (d, J = 7.5, 1H), 7.34 (d, J = 7.9, 1H), 7.05 (t, J = 7.7, 1H), 4.96 - 4.77 (m, 1H), 3.39 (d, J = 6.8, 1H), 3.06 - 2.86 (m, 1H), 2.82 - 2.60 (m, 1H), 2.50 - 2.29 (m, 1H), 2.05 - 1.81 (m, 1H), 1.16 (s, 9H).
[0291] (S)-N-((S)-4-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metilpropan-2-sulfinamid INT-35 može da se izradi analognim načinom koristeći (S)-2-metilpropan-2-sulfinamid.
(R)-4-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-amin (INT-36)
[0292]
[0293] U sirovi (R)-N-((R)-4-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metilpropan-2-sulfinamid INT-34 (3.14 g, 9.9 mol) u MeOH (10 mL) se doda 4N rastvor HCl u dioksanu (7.5 mL, 30 mmol) i dobijena žuta suspenzija meša 2 h na sobnoj temperaturi. Sirova reaktivna smeša se razblaži sa MeOH (5 mL), ohladi na 0°C i filtrira da se uklone Ti sporedni produkti. Filtrat se koncentruje i dobijena čvrsta supstanca refluksuje 30 min u acetonitrilu (60 mL) i nakon toga ohladi na 0°C. Dobijena bela čvrsta supstanca se sakupi da se dobije HCl so (R)-4-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina INT-36 (1.55 g, 63%) koja se koristi u sledećoj fazi bez prečišćavanja. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C9H10BrN: 212.1; nađeno 197.0 [M-NH]<+>, tR= 0.75 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.60 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39 - 7.07 (m, 1H), 4.81 (dd, J = 7.9, 5.6 Hz, 1H), 3.25 - 2.64 (m, 3H), 2.59 -2.32 (m, 1H), 2.21 - 1.69 (m, 1H).
[0294] (S)-4-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-amin INT-37 može da se izradi analognim načinom od (S)-N-((S)-4-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metilpropan-2-sulfinamida INT-35.
4
(R)-terc-butil 4-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilkarbamat (INT-38)
[0295]
[0296] U sirovi (R)-4-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-amin HCl INT-36 (1.55 g, 6.2 mmol) u DCM (10 mL) se na 0°C doda TEA (1.38 g, 13.7 mmol) a nakon toga Boc anhidrid (1.49 g, 6.8 mmol) i reaktivna smeša meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Reaktivna smeša se ispere sa slanim rastvorom i organski slojevi se suše preko MgSO4i filtriraju. Produkt se prečisti hromatografijom (EA / heksani) da se dobije (R)-terc-butil 4-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilkarbamat INT-38 (1.63 g, 84%) kao beličasta čvrsta supstanca. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C14H18BrNO2: 312.20; nađeno 197.0 [M-NHBoc]<+>, tR= 3.97 min.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.13 (m, 1H), 7.02 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.30 - 5.07 (m, 1H), 4.69 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.93 (ddd, J = 16.5, 9.0, 3.4 Hz, 1H), 2.75 (dt, J = 16.5, 8.2 Hz, 1H), 2.60 - 2.43 (m, 1H), 1.73 (dq, J = 13.1, 8.4 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H).
[0297] (S)-terc-butil 4-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilkarbamat INT-39 može da se izradi analognim načinom od (S)-4-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina INT-37.
(R)-terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilkarbamat (INT-40)
[0298]
[0299] Rastvor (R)-terc-butil 4-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilkarbamata INT-38 (300 mg, 0.96 mmol) i 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-oktametil-2,2’-bi(1,3,2-dioksaborolana) (268 mg, 1.0 mmol), kalijum acetata (283 mg, 2.88 mmol) u anhidrovanom 1,4-dioksanu (5 mL) se degasira propuštanjem N2kroz rastvor u toku 5 min. Doda se PdCl2(dppf).DCM (157 mg, 0.19 mmol) i reaktivna smeša se zagreva na 85°C u toku noći. Rastvarač se ukloni pod vakuumom i ostatak rastvori u EA (10 mL) i filtrira kroz celite da se uklone čvrste supstance. Filtrat se ispere sa vodom i slanim rastvorom, suši preko MgSO4i prečisti hromatografijom (EA / heksani) da se dobije (R)-terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilkarbamat INT-40 (265 mg, 77%) kao bela polu-čvrsta supstanca.
LCMS-ESI (m/z) izračunato za C20H30BNO4: 359.3; nađeno 383.0 [M+Na]<+>, tR= 4.26 min.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 9.7, 5.2 Hz, 1H), 5.19 (dd, J = 15.9, 7.9 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.28 (ddd, J = 17.0, 8.8, 3.6 Hz, 1H), 2.99 (dt, J = 16.8, 8.4 Hz, 1H), 2.69 - 2.44 (m, 1H), 1.77 (ddd, J = 16.4, 12.8, 8.6 Hz, 1H), 1.51 (s, 9H), 1.39 - 1.31 (m, 12H).
[0300] (S)-terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilkarbamat INT-41 može da se izradi analognim načinom od (S)-terc-butil 4-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilkarbamata INT-39.
(R)-terc-butil 4-(2-(3-cijano-4-izopropoksifenil)oksazol-5-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilkarbamat (INT-42)
[0301]
[0302] Izradi se koristeći opšti postupak 13. Mikrotalasna bočica zapremine 20 mL se napuni sa (R)-terc-butil 4-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilkarbamatom INT-32 (58.4 mg, 0.16 mmol), 5-(5-bromooksazol-2-il)-2-izopropoksibenzonitrilom INT-40 (50 mg, 0.16 mmol), kalijum karbonatom (68 mg, 0.5 mmol) i 3:1 smešom dimetiletilen glikol / H2O (2 mL). Reaktivna smeša se degasira propuštanjem mehurića N2gasa kroz izmešani rastvor u toku 10 min. Doda se Pd(PPh3)4((3.9 mg, 0.004 mmol) i rastvor degasira dodatna 2 min. Bočica se 30 min podvrgne zračenju mikrotalasima na 100°C. Rastvarač se ukloni i ostatak rastvori u EA (10 mL), ispere sa slanim rastvorom i nakon toga suši preko MgSO4. Produkt se prečisti hromatografijom (EA / heksani) da se dobije 50 mg (67%) (R)-terc-butil 4-(2-(3-cijano-4-izopropoksifenil)oksazol-5-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilkarbamata INT-42 kao beličasta čvrsta supstanca. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C27H29N3O4: 459.5; nađeno 460.2 [M+H]<+>, tR= 4.1 min.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 - 8.03 (m, 2H), 7.60 (dd, J = 8.6, 4.1 Hz, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 3H), 7.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.19 (dd, J = 15.5, 7.5 Hz, 1H), 4.82 - 4.56 (m, 2H), 3.12 (ddd, J = 16.3, 9.0, 3.5 Hz, 1H), 2.95 (dt, J = 16.3, 8.1 Hz, 1H), 2.70 - 2.51 (m, 1H), 1.83 (dq, J = 13.1, 8.2 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.41 - 1.35 (m, 6H).
[0303] (S)-terc-butil 4-(2-(3-cijano-4-izopropoksifenil)oksazol-5-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilkarbamat INT-43 može da se izradi analognim načinom od (S)-terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilkarbamata INT-41.
(R)-5-(5-(1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksazol-2-il)-2-izopropoksi-benzonitril hidrohlorid (Jedinjenje 59)
[0304]
[0305] U izmešani rastvor (R)-terc-butil 4-(2-(3-cijano-4-izopropoksifenil)oksazol-5-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilkarbamata INT-42 (48 mg, 0.1 mmol) u 1,4-dioksanu (1 mL) se doda 4N rastvor HCl rastvor u 1,4-dioksanu (1 mL). Reaktivna smeša se zagreva 48 h na 55-65°C. Ohlađena reaktivna smeša se razblaži sa Et2O (10 mL). Dobijena čvrsta supstanca se sakupi i suši pod visokim vakuumom da se dobije 32 mg (78%) (R)-5-(5-(1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksazol-2-il)-2-izopropoksibenzonitril hidrohlorida 59 kao bela čvrsta supstanca. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C22H21N3O2: 359.4; nađeno 343.1 [M-NH2]<+>, tR= 2.40 min.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.55 (br s, 2H), 8.43 (dd, J = 6.5, 2.4 Hz, 1H), 8.32 (ddd, J = 6.7, 6.1, 2.9 Hz, 1H), 8.00 (t, J = 13.5 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.5, 6.3 Hz, 2H), 4.93 (dt, J = 12.1, 6.0 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 3.43 - 3.25 (m, 1H), 3.23 - 3.04 (m, 1H), 2.67 - 2.55 (m, 1H), 2.11 (ddd, J = 14.2, 9.0, 5.9 Hz, 1H), 1.36 (dd, J = 13.8, 7.0 Hz, 6H).
[0306] (S)-5-(5-(1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksazol-2-il)-2-izopropoksibenzonitril hidrohlorid INT-44 može da se izradi analognim načinom od (S)-terc-butil 4-(2-(3-cijano-4-izopropoksifenil)oksazol-5-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilkarbamata INT-43.
1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-karbonitril (INT-45)
[0307]
[0308] U izmešani rastvor 4-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (100.0 g, 0.48 mol) u 150 mL 1-metil-2-pirolidina (NMP) se dodaju cink cijanid (111.8 g, 0.95 mol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum [Pd(PPh3)4] (2.75 g, 0.024 mol). Rastvor se degasira sa N2i reaktivna smeša zagreva 7 h na 95°C. Nakon hlađenja, reaktivna smeša se sipa u ledenu vodu (3.5 L). Jedinjenje i neorganske Zn soli precipitiraju. Čvrsta supstanca se sakupi i podeli između DCM i vode. Organski slojevi se filtriraju da se uklone Zn soli i filtrat se koncentruje i kristališe iz 4:1 smeše EtOH i MeOH (400 mL) da se dobije 45.5 g (60 %) 1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-karbonitrila INT-45 kao svetlo žuta čvrsta supstanca. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C10H7NO: 157.2; nađeno 158.1 [M+H]<+>, tR= 2.67 min.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 - 7.90 (m, 1H), 7.86 (dd, J = 7.5, 1.1, 1H), 7.50 (t, J = 7.6, 1H), 3.40 - 3.19 (m, 2H), 2.90 - 2.61 (m, 2H).<13>C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 204.70, 157.90, 138.38, 137.88, 128.44, 128.28, 116.31, 111.70, 36.01, 25.49.
(±)-1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-karbonitril (INT-46)
[0309]
[0310] U izmešanu suspenziju 1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-karbonitrila INT-45 (1.2 g, 7.64 mmol) i silika gela (katalitički) u EtOH se na 0°C doda NaBH4(237.2 mg, 7.64 mmol).
Reakcija se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu i meša 2 h. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom i produkt se prečisti hromatografijom (EA/heksan) da se dobije 1.02 g (82%) 1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-karbonitrila INT-46 kao bela čvrsta supstanca. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C10H9NO; 159.2; nađeno 160.1 [M+H]<+>, tR= 2.39 min.
N,1-dihidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-karboksimidamid (INT-47)
[0311]
[0312] Izradi se koristeći Opšti postupak 1. U hidroksilamin hidrohlorid (0.87 g, 12.5 mmol) i natrijum karbonat (1.32 g, 12.5 mmol) u EtOH (20 mL) se doda 1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-karbonitril INT-46 (1.80g, 11.3 mmol) u jednoj porciji i rastvor se zagreje od refluksom. Nakon 16 h, reakcija se ohladi i filtrira da se uklone čvrste supstance. EtOH se ukloni i jedinjenje se prečisti hromatografijom (MeOH / DCM) da se dobije 1.74g
(90%) N,1-dihidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-karboksimidamida INT-47 kao bela pena. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C10H12N2O2: 192.1; nađeno: 193.1 [M+H]<+>, tR= 0.56 min.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 10.30 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 7.72 - 7.58 (m, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 5.22 (t, J = 6.5, 1H), 3.17 - 3.03 (m, 1H), 2.99 - 2.83 (m, 1H), 2.49 (dddd, J =
11.4, 8.0, 7.0, 4.4, 1H), 2.02 -1.88 (m, 1H).
4-(5-(3,4-dietoksibenzil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 60) [0313]
[0314] Izradi se koristeći opšti postupak 2. Rastvor 2-(3,4-dietoksifenil)sirćetne kiseline (180.0 mg , 0.80 mmol) u DMF (3 mL) se tretira sa HOBt (197.8 mg, 1.46 mmol) i EDC (207.3 mg, 1.08 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakcija se meša 2 h dok se ne završi formiranje kompleksa HOBt-kiselina. Doda se N-1-dihidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4karboksimidamid INT-47 (185.1 mg, 0.96 mmol) i smeša se meša 2 h na sobnoj temperaturi i nakon toga zagreva 16 h na 80°C. Reaktivna smeša se razblaži sa NaHCO3i ekstrahuje sa EA. Organska faza se suši preko MgSO4i sirovi produkt prečisti hromatografijom (EA / heksani) da se dobije 4-(5-(3,4-dietoksibenzil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol 60 (190 mg, 62%) kao beličasta čvrsta supstanca. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C22H24N2O4: 380.1; nađeno 381.1 [M+H]<+>, tR= 3.45 min.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.027.86 (m, 1H), 7.46 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.81 (ddd, J = 21.0, 13.6, 5.1 Hz, 3H), 5.21 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 4.01 (dq, J = 14.1, 7.0 Hz, 4H), 3.34 (ddd, J = 17.5, 8.7, 4.6 Hz, 1H), 3.16 - 2.92 (m, 1H), 2.53 - 2.38 (m, 1H), 1.91 (qdd, J = 8.7, 6.6, 5.5 Hz, 2H), 1.36 (td, J = 7.0, 4.6 Hz, 6H).
2-((4-(5-(3,4-dietoksibenzil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)amino)etanol (Jedinjenje 61)
[0315]
[0316] Izradi se koristeći opšti postupak 14 pomoću 4-(5-(3,4-dietoksibenzil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ola 60 i 2-aminoetanola.
(2R)-2-((4-(S-(3,4-dietoksibenzil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)amino)propan-1-ol (Jedinjenje 62)
[0317]
1
[0318] Izradi se koristeći opšti postupak 14 od 4-(5-(3,4-dietoksibenzil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ola 60 i (R)-2-aminopropan-1-ola.
4-(5-(3,4-dietoksibenzil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-N-(2-(metilsulfonil)etil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-amin (Jedinjenje 63)
[0319]
[0320] Izradi se koristeći opšti postupak 14 od 4-(5-(3,4-dietoksibenzil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ola 60 i 2-(metilsulfonil)etanamina.
2-((4-(S-(3,4-dietoksibenzil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)amino)-N-metiletansulfonamid (Jedinjenje 64)
[0321]
[0322] Izradi se koristeći opšti postupak 14 od 4-(5-(3,4-dietoksibenzil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ola 60 i 2-amino-N,N-dimetiletansulfonamida.
(R)-N-(4-cijano-2,3-dihidro-1H-inden-1-iliden)-2-metilpropan-2-sulfinamid (INT-48) [0323]
1 1
[0324] U 1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-karbonitril INT-45 (42.5 g, 0.27 mol) i (R)-2-metilpropan-2-sulfonamid (36.0 g, 0.30 mol) u toluenu (530 mL) se doda titanijum tetraetoksid (84.1 mL, 92.5 g, 0.40 mol) i reaktivna smeša zagreva 12 h na 60°C u atmosferi N2. Sirovi (R)-N-(4-cijano-2,3-dihidro-1H-inden-1-iliden)-2-metilpropan-2-sulfinamid INT-48 se koristi direktno u sledećem eksperimentu. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C14H16N2OS: 260.3; nađeno 261.1 [M+H]<+>, tR= 3.19 min.
(R)-N-((R)-4-cijano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metilpropan-2-sulfinamid (INT-49)
[0325]
[0326] U bocu koja sadrži sirovu suspenziju (R)-N-(4-cijano-2,3-dihidro-1H-inden-1-iliden)-2-metilpropan-2-sulfinamida INT-48 se u atmosferi N2doda THF (1.0 L) i reaktivna smeša ohladi na -78°C. U porcijama se dodaje natrijum borhidrid (40.9 g, 1.08 mol) u toku 30 mins. (Unutrašnja temperatura nije porasla u toku dodavanja). Reaktivna smeša se meša 30 mins na -78°C, polovina izvan kupatila u toku 30 mins, nakon toga zagreva 1 h na 0°C. Reaktivna smeša se na 0°C prenese u ledeno kupatilo i neutrališe sa slanim rastvorom (100 mL) a nakon toga sa zasićenim natrijum kalijum tartaratom (420 mL) a Ti soli precipitiraju. Reaktivna smeša se razblaži sa EA (1.5 L) i meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Organski slojevi se dekantuju i isperu po redu sa zasićenim NH4Cl, vodom i slanim rastvorom. Organski slojevi se suše preko MgSO4i filtriraju kroz ploču MgSO4. Filtrat se koncentruje da se dobije 52.9 g sirovog (R)-N-((R)-4-cijano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metilpropan-2-sulfinamida INT-49 kao braon ulje, koje se koristi direktno u sledećoj fazi. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C14H18N2OS: 262.3; nađeno 263.1 [M+H]<+>, tR= 2.99 min.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (d, J = 7.7, 1H), 7.56 (t, J = 6.8, 1H), 7.36 (t, J = 7.7, 1H), 4.97 (q, J = 7.5, 1H), 3.50 (d, J = 7.6, 1H), 3.22 (ddd, J = 16.9, 8.8, 3.9, 1H), 3.01 (dt, J = 22.4, 6.9, 1H), 2.70 - 2.53 (m, 1H), 2.15 - 1.95 (m, 1H), 1.33 - 1.20 (m, 9H).
(R)-1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-4-karbonitril (INT-50)
1 2
[0328] U sirovi (R)-N-((R)-4-cijano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metilpropan-2-sulfinamid INT-49 (52.9 g, 0.20 mol) u MeOH (200 mL) se doda 4N rastvor HCl u dioksanu (152.0 mL, 0.60 mol) i dobijena žuta suspenzija meša 1.5 h na sobnoj temperaturi. Sirova reaktivna smeša se razblaži sa MeOH (500 mL) i filtrira da se uklone neki Ti sporedni produkti. Filtrat se koncentruje i dobijena čvrsta supstanca refluksuje u acetonitrilu (500 mL). Dobijena bela čvrsta supstanca se sakupi da se dobije 13.0 g (31% kroz 3 faze) HCl soli (R)-1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-4-karbonitrila INT-50. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C10H10N2: 158.2; nađeno 142.0 [M-NH2]<+>, tR= 0.84 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.61 (s, 3H), 7.96 (d, J = 7.7, 1H), 7.83 (d, J = 7.5, 1H), 7.52 (t, J = 7.7, 1H), 4.80 (s, 1H), 3.23 (ddd, J = 16.6, 8.7, 5.2, 1H), 3.05 (ddd, J = 16.6, 8.6, 6.3, 1H), 2.62 - 2.51 (m, 1H), 2.15 - 2.01 (m, 1H).
<13>C NMR (101 MHz, DMSO) δ 148.09, 141.15, 132.48, 130.32, 127.89, 117.27, 108.05, 54.36, 39.08, 29.64. Slobodna baza može da se izradi ekstrakcijom sa 1N rastvorom NaHCO3i DCM. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C10H10N2: 158.2; nađeno 142.0 [M-NH2]<+>, tR= 0.83 min.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 - 7.38 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 17.4, 9.8, 1H), 4.35 (t, J = 7.6, 1H), 3.11 (ddd, J = 16.8, 8.7, 3.2, 1H), 2.89 (dt, J = 16.9, 8.5, 1H), 2.53 (dddd, J = 12.8, 8.1, 7.3, 3.2, 1H), 1.70 (dtd, J = 12.8, 8.8, 8.0, 1H).<13>C NMR (101 MHz, DMSO) δ 150.16, 146.67, 130.19, 128.74, 127.38, 117.77, 107.42, 56.86, 38.86, 29.14. Asimetrična HPLC: (R)-1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-4-karbonitril se eluira koristeći 5% EtOH u heksanu, plus 0.05% TEA: 95% ee, tR= 23.02 min.
[0329] (S)-enantiomer INT-51 se izradi analogno po redosledu (INT-48, INT-49 i INT-50) koristeći (S) 2-metilpropan-2-sulfinamid u prvoj fazi. tRza (S)-enantiomer = 20.17 min.
(R)-terc-butil 4-cijano-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilkarbamat (INT-52)
[0330]
1
[0331] U (R)-1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-4-karbonitril HCl INT-50 (11.6 g, 59.6 mmol) u DCM (100 mL) se na 0°C doda TEA (12.0 mL, 131.0 mmol). U dobijeni rastvor se doda rastvor Boc anhidrida (14.3 g, 65.6 mmol) u DCM (30 mL) i reaktivna smeša meša 1.5 h na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se ispere sa slanim rastvorom i organski slojevi se suše preko MgSO4i filtriraju. Doda se nova količina DCM do ukupne zapremine od 250 mL i doda se Norit (4.5 g). Produkt se refluksuje 15 mins i vruća smeša filtrira kroz ploču celite / silicijum dioksid. Filtrat se koncentruje i rekristališe iz EA (50 mL) i heksana (150 mL) da se dobije 12.93 g (84%) (R)-terc-butil 4-cijano-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilkarbamata INT-52 kao beličasta čvrsta supstanca. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C15H18N2O2: 258.3; nađeno 281.1 [M+Na]<+>, tR= 3.45 min. Osnovne analize utvrđene za C15H18N2O2; C izračunato = 69.74%; nađeno = 69.98%. H izračunato = 7.02%; nađeno = 7.14%. N izračunato = 10.84%; nađeno = 10.89%.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 - 7.49 (m, 2H), 7.34 (dt, J = 7.7, 3.8, 1H), 5.36 -5.20 (m, 1H), 4.78 (d, J = 6.8, 1H), 3.20 (ddd, J = 16.9, 8.9, 3.3, 1H), 3.02 (dt, J = 25.4, 8.4, 1H), 2.82 - 2.53 (m, 1H), 1.88 (dq, J = 13.2, 8.6, 1H), 1.55 - 1.44 (m, 9H).<13>C NMR (101 MHz, DMSO) δ 155.52, 146.68, 146.32, 130.89, 128.70, 127.63, 117.51, 107.76, 77.98, 55.09, 31.88, 29.11, 28.19. Asimetrična HPLC: (R)-terc-butil 4-cijano-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilkarbamat se eluira koristeći 2.5% EtOH u heksanu: >99.9% ee, tR= 19.36 min.
[0332] (S)-enantiomer INT-53 se izrađuje analognim načinom koristeći (S)-1-amino-2,3-dihidro-1H-inden1-il)-4-karbonitril HCl INT-51. tRza (S)-enantiomer = 28.98 min.
(R)-terc-butil 4-(N-hidroksikarbamimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilkarbamat (INT-54)
[0333]
1 4
[0334] Izradi se koristeći opšti postupak 1. U (R)-terc-butil 4-cijano-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilkarbamat INT-52 (15.0 g, 58.2 mmol) u EtOH (100 mL) se dodaju hidroksilamin hidrohlorid (12.1 g, 174.2 mmol) i TEA (17.6 mL, 174.2 mmol) i reaktivna smeša zagreva 2 h na 85°C. Rastvarači se uklone i dobijena bela čvrsta supstanca podeli između vode i DCM. Organski slojevi se suše preko Na2SO4, koncentruju i rekristališu iz izopropanola (50 mL) da se dobije 14.4 g (85%) (R)-terc-butil 4-(N-hidroksikarbamimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilkarbamata INT-54 kao bela kristalna čvrsta supstanca. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C15H21N3O3: 291.4; nađeno 292.1 [M+H]<+>, tR= 2.04 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.53 (s, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.32 - 7.12 (m, 3H), 5.68 (s, 2H), 4.97 (q, J = 8.5, 1H), 3.07 (ddd, J = 16.6, 8.7, 2.6, 1H), 2.86 (dt, J = 16.8, 8.4, 1H), 2.30 (ddd, J = 12.6, 7.6, 3.6, 1H), 1.75 (dq, J = 12.3, 9.0, 1H), 1.44 (s, 9H).
[0335] (S)-terc-butil 4-(N-hidroksikarbamimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilkarbamat INT-55 se izrađuje na analogni način od (R)-terc-butil 4-cijano-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilkarbamata INT-53.
(R)-terc-butil 4-(5-(3,4-dietoksibenzil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilkarbamat (INT-56)
[0336]
[0337] Izradi se koristeći opšti postupak 2. Rastvor 2-(3,4-dietoksifenil)sirćetne kiseline (150.0 mg , 0.67 mmol) u DMF (3 mL) se tretira sa HOBt (164.8 mg, 1.22 mmol) i EDC (172.7 mg, 0.9 mmol), na sobnoj temperaturi. Reakcija se meša 2 h dok se ne završi formiranje kompleksa HOBt-kiselina. Doda se (R)-terc-butil 4-(N-hidroksikarbamimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilkarbamat INT-54 (233.8 mg, 0.8 mmol) i meša 2 h na sobnoj temperaturi a nakon toga se smeša zagreva 16 h na 80°C. Reakcija se razblaži sa NaHCO3(10 mL) i ekstrahuje sa EA (3 X 10 ml). Organska faza se suši preko MgSO4i sirovi produkt se prečisti hromatografijom (EA / heksani) da se dobije (R)-terc-butil 4-(5-(3,4-dietoksibenzil)-
1
1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilkarbamat INT-56 (187 mg, 58%) kao beličasta čvrsta supstanca i direktno koristi u sledećoj fazi. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C27H33N3O5: 479.2; nađeno 502.2 [M+Na]<+>, tR= 4.11 min.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.81 (ddd, J = 20.2, 12.8, 5.1 Hz, 3H), 5.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.06 - 3.93 (m, 4H), 3.32 (ddd, J = 17.4, 8.8, 3.4 Hz, 1H), 3.14 - 2.91 (m, 1H), 2.652.40 (m, 1H), 1.75 (dq, J = 12.9, 8.4 Hz, 1H), 1.36 (ddd, J = 40.2, 26.9, 22.6 Hz, 15H).
[0338] (S)-terc-butil 4-(5-(3,4-dietoksibenzil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilkarbamat INT-57 se izrađuje na analogni način od (R)-terc-butil 4-(N-hidroksikarbamimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilkarbamata INT-55.
(R)-4-(5-(3,4-dietoksibenzil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-amin hidrohlorid (Jedinjenje 65)
[0339]
[0340] U (R)-terc-butil 4-(5-(3,4-dietoksibenzil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilkarbamat INT-56 (150 mg, 0.312 mmol) u dioksanu (1 mL) se doda 4N rastvor HCl u dioksanu (1 mL). Smeša se meša 6 h na sobnoj temperaturi i produkt precipitira. Reaktivna smeša se razblaži sa Et2O i čvrsta supstanca sakupi filtriranjem da se dobije (R)-4-(5-(3,4-dietoksibenzil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-amin hidrohlorid 65 (125 mg, 96%) kao beličasta čvrsta supstanca. LCMS-ESI (m/z): izračunato za C22H25N3O3: 379.2; nađeno 402.1 [M+Na]<+>, tR= 2.38 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.40 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.90 (dt, J = 8.2, 5.1 Hz, 2H), 4.81 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.01 (p, J = 6.9 Hz, 4H), 3.36 (s, 2H), 3.22 - 3.04 (m, 1H), 2.55 - 2.43 (m, 2H), 2.05 (dd, J = 14.0, 8.4 Hz, 1H), 1.32 (td, J = 7.0, 4.0 Hz, 6H).
1
[0341] (S)-4-(5-(3,4-dietoksibenzil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-amin hidrohlorid INT-58 može da se izradi analognim načinom od (S)-terc-butil 4-(5-(3,4-dietoksibenzil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilkarbamata INT-57.
(R)-terc-butil 2-(terc-butildimetilsililoksi)etil(4-cijano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)karbamat (INT-59)
[0342]
[0343] U (R)-terc-butil 4-cijano-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilkarbamat INT-52 (0.700 g, 2.7 mmol) se doda anhidrovani DMF (10 mL) i reaktivna smeša se meša na 0°C u ledenom kupatilu u atmosferi N2. Doda se natrijum hidrid (0.541 g, 13.5 mmol) i smeša se meša 2 h na 0°C. Nakon 2 h, doda se (2-bromoetoksi)-terc-butildimetilsilan (1.43 g, 5.9 mmol) i reaktivna smeša ostavi 1 h da se zagreje na sobnu temperaturu. Reakcija se ohladi na 0°C i neutrališe sa MeOH a nakon toga sa zasićenim rastvorom NaHCO3. Smeša se ekstrahuje sa EA i slanim rastvorom. Kombinovani organski slojevi se suše preko MgSO4, filtriraju i koncentruju da se dobije braon ulje. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu (20% EA/Heksani) da se dobije 0.868 g (77%) (R)-terc-butil 2-(terc-butildimetilsililoksi)etil(4-cijano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)karbamata INT-59 kao žuto ulje. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C23H36N2O3Si: 416.6; nađeno 317.1 [M+H - Boc]<+>, tR= 4.05 min.<1>H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 7.50 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 5.78 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.29 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.26 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 0.83 (s, 9H), 0.09 (s, 6H).
(S)-terc-butil (4-cijano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)(2-(dimetilamino)-2-oksoetil)karbamat (INT- 60)
[0344]
1
[0345] (S)-terc-butil (4-cijano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)(2-(dimetilamino)-2-oksoetil)karbamat INT-60 se izradi analogno sa INT-59 od (S)-terc-butil 4-cijano-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilkarbamata INT-53 i 2-hlor-N,N-dimetilacetamida.
(R)-terc-butil 2-(terc-butildimetilsililoksi)etil(4-(N-hidroksi-karbamimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)karbamat (INT-61)
[0346]
[0347] Izradi se koristeći opšti postupak 1. U (R)-terc-butil 2-(terc-butildimetil sililoksi)etil(4-cijano-2,3-dihidro1H-inden-1-il)karbamat INT-59 (0.800 g, 1.9 mmol) u EtOH (8 mL) se dodaju hidroksilamin hidrohlorid (0.400 g, 5.8 mmol) i Na2CO3(0.610 g, 5.8) i reaktivna smeša zagreva 12 h na 85°C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reaktivna smeša se filtrira pomoću EtOH da se ispere filter pogača. Filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom i ispere sa EA i slanim rastvorom. Kombinovani organski slojevi se suše preko MgSO4, filtriraju i koncentruju da se dobije 0.860 g (100%) (R)-terc-butil 2-(tercbutildimetilsililoksi)etil(4-(N-hidroksikarbamimidoil)2,3-dihidro-1H-inden-1-il)karbamata INT-61 kao svetlo žuto ulje. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C23H39N3O4Si: 449.7; nađeno 350.2 [M+H-Boc]+, tR= 1.97 min.
(S)-terc-butil (2-(dimetilamino)-2-oksoetil)(4-(N-hidroksikarbamimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)karbamat (INT-62).
1
[0349] (S)-terc-butil (2-(dimetilamino)-2-oksoetil)(4-(N-hidroksikarbamimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)karbamat INT-62 se izradi od (S)-terc-butil (4-cijano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)(2-(dimetilamino)-2-oksoetil)karbamata INT-60 koristeći Opšti postupak 1 i analogno načinu za INT-61.
(R)-terc-butil 2-(terc-butildimetilsililoksi)etil(4-(5-(4-fenil-5-(trifluorometil) tiafen-2-il)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)karbamat (INT-63)
[0350]
[0351] Izradi se koristeći opšti postupak 2. U rastvor 4-fenil-5-(trifluorometil)tiofen-2-karboksilne kiseline (0.109 g , 0.4 mmol) u DMF (3.0 mL) se na sobnoj temperaturi dodaju HOBt (0.088 g, 0.57 mmol) i EDC (0.109 g, 0.57 mmol). Reaktivna smeša se meša 0.5 h dok se ne završi formiranje kompleksa HOBt-kiselina. Doda se (R)-terc-butil 2-(tercbutildimetilsililoksi)etil(4-(N-hidroksikarbamimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)karbamat INT-61 (0.200 g, 0.44 mmol) i smeša se meša 0.5 h na sobnoj temperaturi dok se ne uoči formiranje međuproizvoda (R)-terc-butil 2-(terc-butildimetilsililoksi)etil(4-(N-(4-fenil-5-(trifluorometil) tiofen-2-karboniloksi) karbamimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il) karbamata. Reaktivna smeša se zagreva 4 h na 85°C. Nakon hlađenja, smeša se ekstrahuje sa DCM i slanim rastvorom. Kombinovani organski slojevi se suše preko MgSO4, filtriraju i koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije braon ulje. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu (MeOH / DCM) da se dobije 0.108 g (40%) (R)-terc-butil 2-(terc-butildimetilsililoksi) etil(4-(5-(4-fenil-5-(trifluorometil)tiofen-2-il)-1,2,4-oksa-diazol-3-
1
il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)karbamata INT-63 kao svetlo žuto ulje. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C35H42F3N3O4SSi: 685.9; nađeno 411.0 [M+H- terc-butil 2-(tertbutildimetilsililoksi)etilkarbamat]<+>, tR= 4.01 min.
(S)-terc-butil (4-(5-(3,4-dietoksibenzil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)(2-(dimetilamino)-2-oksoetil)karbamat (INT-64)
[0352]
[0353] (S)-terc-butil (4-(5-(3,4-dietoksibenzil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)(2-(dimetilamino)-2-oksoetil)karbamat INT-64 se izradi koristeći Opšti postupak 2, analogno sa INT-63, od (S)-terc-butil (2-(dimetilamino)-2-oksoetil)(4-(N-hidroksikarbamimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)karbamata INT-62 i 2-(3,4dietoksifenil)sirćetne kiseline.
(R)-2-(4-(5-(4-fenil-5-(trifluorometil)tiofen-2-il)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamino)etanol (Jedinjenje 67)
[0354]
[0355] U (R)-terc-butil 2-(terc-butildimetilsililoksi)etil(4-(5-(4-fenil-5-(trifluorometil) tiofen-2-il)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)karbamat INT-63 (0.108 g, 0.16 mmol) rastvoren u DCM (1.5 mL) se doda 2N rastvor HCl u etru (1.45 mL, 2.9 mmol). Rastvor se meša 12 h na sobnoj temperaturi. Rastvarač se ukloni u struji azota i produkt suši pod
11
vakuumom da se dobije 0.052 g (65%) (R)-2-(4-(5-(4-fenil-5-(trifluorometil)tiofen-2-il)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamino) etanola 67 kao HCl so. LCMS-ESI (m/z): izračunato za C24H20F3N3O2S: 471.5; nađeno 472.1 [M+H]<+>, tR= 7.43 min (Postupak 2) .<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.62 (s, 1H), 8.19 (d, J = 7.6, 1H), 8.03 (d, J = 7.5, 1H), 7.87 (t, J = 1.5, 1H), 7.53-7.40 (m, 6H), 4.86 (d, J = 4.8, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.74-3.50 (m, 1H), 3.41 (ddd, J = 13.3, 9.4,4.4, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.67-2.42 (m, 2H).<13>C NMR (100 MHz, DMSO) δ 169.22, 168.07, 145.68, 144.75, 139.39, 135.43, 132.42, 129.42, 129.37, 129.25, 128.69, 128.27, 127.62, 126.41, 123.16, 122.37, 120.47, 61.10, 56.63, 46.54, 31.66, 27.80.
(5)-2-((4-(5-(3,4-dietoksibenzil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)amino)-N,N-dimetilacetamid (Jedinjenje 66)
[0356]
[0357] (S)-2-((4-(5-(3,4-dietoksibenzil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)amino)-N,N-dimetilacetamid 66 se izradi analogno sa jedinjenje 67 od (S)-terc-butil (4-(5-(3,4-dietoksibenzil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)2,3-dihidro-1H-inden-1-il)(2-(dimetilamino)-2-oksoetil)karbamata INT-64.
terc-butil 5-cijano-1H-indol-1-karboksilat (INT-65)
[0358]
[0359] U bocu koja sadrži 5-cijanoindol (500 mg, 3.52 mmol) u CH3CN (5 mL) se dodaju Boc2O (920 mg, 4.22 mmol) i DMAP (42 mg, 0.35 mmol) i smeša meša 0.5 h na sobnoj temperaturi. Smeša se koncentruje, ponovo rastvori u DCM i prečisti hromatografijom (EtOAc / heksani) da se dobije 766 mg (90%) terc-butil 5-cijano-1H-indol-1-karboksilata INT-65 kao bela čvrsta supstanca. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C14H14N2O2: 242.27; nađeno 243.1 [M+H]<+>, tR= 3.93 min.
terc-butil 5-(N-hidroksikarbamimidoil)-1H-indol-1-karboksilat (INT-66)
[0360]
[0361] Izradi se koristeći opšti postupak 1. U bocu koja sadrži terc-butil 5-cijano-1H-indol-1-karboksilat INT-65 (200 mg, 0.73 mmol) se dodaju EtOH (6 mL), hidroksilamin hidrohlorid (177 mg, 2.54 mmol) i Na2CO3(154 mg, 1.45 mmol). Smeša se meša na 75°C u toku noći a nakon toga koncentruje, ponovo rastvori u DCM i ispere sa NaHCO3. Kombinovani organski slojevi se suše preko Na2SO4i koncentruju da se dobije 222 mg sirovog terc-butil 5-(N-hidroksikarbamimidoil)-1H-indol-1-karboksilata INT-66 kao bela čvrsta supstanca koja se koristi direktno u sledećem eksperimentu. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C14H17N3O3: 275.3; nađeno 276.1 [M+H]<+>, tR= 2.25 min.
terc-butil S-(S-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1H-indol-1-karboksilat (INT-67)
[0362]
[0363] Izradi se koristeći opšti postupak 2. Boca koja sadrži 3-cijano-4-izopropoksibenzoevu kiselinu (135 mg, 0.66 mmol), HOBt (130 mg, 0.85 mmol) i EDC (164 mg, 0.85 mmol) u DMF (2.5 mL) se meša 1.5 h na sobnoj temperaturi u atmosferi N2. U smešu se doda rastvor sirovog terc-butil 5-(N-hidroksikarbamimidoil)-1H-indol-1-karboksilata INT-66 (199 mg, 0.72 mmol) u DMF (2.5 mL). Nakon 1 h na sobnoj temperaturi, smeša se zagreje na 75°C i meša u toku noći. Reaktivna smeša se razblaži sa NaHCO3i ekstrahuje sa EtOAc.
Kombinovani organski ekstrakti se suše preko Na2SO4i koncentruju. Dobijeni sirovi materijal se prečisti hromatografijom (EtOAc / heksani) da se dobije 174 mg (59%) terc-butil 5-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1H-indol-1-karboksilat INT-67 kao bela čvrsta supstanca. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C25H24N4O4: 444.5; nađeno 445.1 [M+H]<+>, tR= 3.67 min (Postupak 1).
5-(3-(1H-indol-5-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-izopropoksibenzonitril (Jedinjenje 68)
[0364]
[0365] U bocu koja sadrži terc-butil 5-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1H-indol-1-karboksilat INT-67 (75 mg, 0.17 mmol) se doda dioksan (2 mL) a nakon toga 4N rastvor HCl u dioksanu (0.5 mL, 2 mmol). Reaktivna smeša se meša u toku noći na sobnoj temperaturi, nakon toga zagreva na 50°C u toku noći. Doda se nova količina 4N HCl/ dioksan (0.5 mL, 2 mmol) i smeša se zagreva na 50°C još 2 h da se završi deprotekcija. Reaktivna smeša se razblaži sa EtOAc i ispere sa NaHCO3. Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom, suše preko Na2SO4i koncentruju. Materijal se prečisti hromatografijom (EtOAc/ heksani) da se dobije 17 mg (30%) 5-(3-(1H-indol-5-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-izopropoksibenzonitrila 68 kao bela čvrsta supstanca. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C20H16N4O2: 344.5; nađeno 345.1 [M+H]<+>, tR= 2.34 min (Postupak 1).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 - 8.47 (m, 1H), 8.45 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.72 - 6.64 (m, 1H), 4.79 (dt, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 1.47 (t, J = 5.8 Hz, 6H).
N-hidroksibenzofuran-5-karboksimidamid (INT-68)
[0366]
11
[0367] Izradi se koristeći opšti postupak 1. U bocu koja sadrži benzofuran-5-karbonitril (200 mg, 0.73 mmol) se dodaju EtOH (6 mL), hidroksilamin hidrohlorid (176.7 mg, 2.54 mmol) i Na2CO3(154 mg, 1.42 mmol). Smeša se meša na 75°C u toku noći, nakon toga koncentruje, ponovo rastvori u DCM i ispere sa NaHCO3. Kombinovani organski slojevi se suše preko Na2SO4i koncentruju da se dobije 222 mg sirovog N-hidroksibenzofuran-5-karboksimidamida INT-68 kao bela čvrsta supstanca koja se koristi direktno u sledećoj fazi bez prečišćavanja. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C9H8N2O2: 176.2; nađeno 177.1 [M+H]<+>, tR= 0.83 min.
5-(3-(benzofuran-5-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-izopropoksibenzonitril (Jedinjenje 69)
[0368]
[0369] Izradi se koristeći opšti postupak 2. Boca koja sadrži 3-cijano-4-izopropoksibenzoevu kiselinu (147.7 mg, 0.72 mmol), HOBt (143 mg, 0.94 mmol) i EDC (180 mg, 0.94 mmol) u DMF (2.0 mL) se meša 0.5 h na sobnoj temperaturi u atmosferi N2. U smešu se doda rastvor N-hidroksibenzofuran-5-karboksimidamida INT-68 (218 mg, 0.79 mmol) u DMF (2.0 mL). Nakon 1 h na sobnoj temperaturi, smeša se meša na 85°C u toku noći. Reaktivna smeša se razblaži sa NaHCO3i ekstrahuje sa EA. Kombinovani organski ekstrakti se suše preko Na2SO4i koncentruju. Dobijeni sirovi materijal se prečisti hromatografijom (EA / heksani) da se dobije 110 mg (44%) 5-(3-(benzofuran-5-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-izopropoksibenzonitrila 69 kao bela čvrsta supstanca. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C20H15N3O3: 345.4; nađeno 346.1 [M+H]<+>, tR= 2.77 min (Postupak 1).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (dd, J = 4.5, 1.9 Hz, 2H), 8.35 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 1.48 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
N-hidroksi-3-metilizonikotinimidamid (INT-69)
[0370]
[0371] Izradi se koristeći opšti postupak 1. U 3-metilizonikotinonitril (0.500 g, 4.2 mmol) u EtOH (7 mL) se dodaju hidroksilamin hidrohlorid (0.588 g, 8.5 mmol) i Na2CO3(1.34 g, 12.7 mmol) i reaktivna smeša zagreva 4 h na 85°C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reaktivna smeša se filtrira koristeći EtOH da se ispere filter pogača. Filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijena bledo žuta čvrsta supstanca se triturira sa ledenom vodom (50 mL), filtrira i čvrsta supstanca ispere sa ledenom vodom (5 mL). Čvrsta supstanca se suši pod sniženim pritiskom da se dobije 0.47 g (74%) N-hidroksi-3-metilizonikotinimidamida INT-69 kao beli prašak. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C7H9N3O: 151.2; nađeno 152.1 [M+H]<+>, tR= 0.56 min.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43-8.32 (m, 2H), 7.34 (d, J = 5.0, 1H), 2.39 (s, 3H).
2-izopropoksi-5-(3-(3-metilpiridin-4-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzonitril (Jedinjenje 70) [0372]
[0373] Izradi se koristeći opšti postupak 2. U rastvor 3-cijano-4-izopropoksibenzoeve kiseline (0.122 g , 0.60 mmol) u DMF (1.5 mL) se na sobnoj temperaturi dodaju HOBt (0.132 g, 0.86 mmol) i EDC (0.165 g, 0.86 mmol). Reakcija se meša 0.5 h dok se ne završi formiranje
11
kompleksa HOBt-kiselina. Doda se N-hidroksi-3-metilizonikotinimidamid INT-69 (0.100 g, 0.66 mmol) i smeša se meša 0.5 h na sobnoj temperaturi dok se ne uoči formiranje međuproizvoda N-(3-cijano-4-izopropoksibenzoiloksi)-3-metilizonikotinimidamida.
Reaktivna smeša se nakon toga zagreva 4 h na 80°C. Nakon hlađenja, smeša se ekstrahuje sa DCM i slanim rastvorom. Kombinovani organski slojevi se suše preko MgSO4, filtriraju i koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije braon ulje. Sirovi produkt rekristališe iz MeOH (3 mL) i dobijeni kristali se filtriraju i isperu sa hladnim MeOH da se dobije produkt kao bela kristalna čvrsta supstanca. U produkt se doda Et2O (0.5 mL) a nakon toga 2N rastvor HCl u Et2O (0.6 mL). Smeša se meša 10 minuta na sobnoj temperaturi, nakon toga suši u atmosferi azota i nakon toga pod vakuumom da se dobije 0.087 g (45%) 2-izopropoksi-5-(3-(3-metilpiridin-4-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzonitrila 70 kao HCl so.
LCMS-ESI (m/z) izračunato za C18H16N4O2: 320.3; nađeno 321.1 [M+H]<+>, tR= 8.82 min (Postupak 2).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (d, J = 17.5, 2H), 8.70 (d, J = 5.7, 1H), 8.44 (d, J = 2.2, 1H), 8.36 (dd, J = 8.9, 2.2, 1H), 7.18 (d, J = 9.1, 1H), 4.83 (dt, J = 12.2, 6.1, 1H), 2.95 (s, 3H), 1.49 (d, J = 6.1, 6H).<13>C NMR (101 MHz, DMSO) δ 173.90, 166.58, 162.81, 147.11, 142.99, 137.55, 135.01, 134.79, 134.06, 125.00, 115.42, 115.17, 115.00, 102.57, 72.66, 21.48, 18.69.
4-bromo-2-((terc-butildimetilsililoksi)metil)piridin (INT-70)
[0374]
[0375] U izmešani rastvor (4-bromopiridin-2-il)metanola (1.50 g, 8.0 mmol) u DCM (4 mL) se doda terc-butilhlordimetilsilan (1.20 g, 8.0 mmol) a nakon toga TEA (1.60 g, 12.0 mmol). Reaktivna smeša se meša 12 h na sobnoj temperaturi, nakon toga ispere sa slanim rastvorom i EA. Kombinovani organski slojevi se suše preko MgSO4, filtriraju i koncentruju da se dobije tečnost boje ćilibara. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom (EA/heksani) da se dobije 1.67 g (70%) 4-bromo-2-((terc-butildimetilsililoksi)metil)piridina INT-70 kao svetlo žuta tečnost. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C12H20BrNOSi: 302.3; nađeno 303.0 [M+H]<+>, tR=
11
4.87 min (Postupak 1).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, J = 5.3, 1H), 7.68 (dd, J = 1.9, 0.7, 1H), 7.35-7.24 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 0.99-0.86 (m, 9H), 0.16-0.06 (m, 6H).
2-((terc-butildimetilsililoksi)metil)izonikotinonitril (INT-71)
[0376]
[0377] U izmešani rastvor 4-bromo-2-((terc-butildimetilsililoksi)metil)piridina INT-70 (0.800 g, 2.6 mmol) u 3 mL 1-metil-2-pirolidina (NMP) se dodaju cink cijanid (0.610 g, 5.2 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0.060 g, 0.052 mmol). Rastvor se degasira sa N2i reaktivna smeša zagreva 12 h na 95°C. Nakon hlađenja, reaktivna smeša se razblaži sa zasićenim rastvorom NaHCO3i ekstrahuje sa DCM. Kombinovani organski slojevi se suše preko MgSO4, filtriraju i koncentruju. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom (MeOH/DCM) da se dobije 0.170 g (26%) 2-((tercbutildimetilsililoksi)metil)izonikotinonitrila INT-71 kao svetlo žuta čvrsta supstanca. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C13H20N2OSi: 248.4; nađeno 249.1 [M+H]<+>, tR= 4.21 min (Postupak 1).
2-((terc-butildimetilsililoksi)metil)-N-hidroksiizonikotinimidamid (INT-72)
[0378]
[0379] Izradi se koristeći opšti postupak 1. U 2-((terc-butildimetilsililoksi) metil)izonikotinonitril INT-71 (0.169 g, 0.68 mmol) u EtOH (8 mL) se dodaju hidroksilamin hidrohlorid (0.142 g, 2.0 mmol) i Na2CO3(0.216 g, 2.0 mmol) i reaktivna smeša se zagreva
11
12 h na 85°C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reaktivna smeša se filtrira koristeći EtOH da se ispere filter pogača. Filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom i ispere sa EA i slanim rastvorom. Kombinovani organski slojevi se suše preko MgSO4, filtriraju i koncentruju da se dobije 0.191 g (100%)45 of 2-((terc-butildimetilsililoksi)metil)-N-hidroksiizonikotinimidamida INT-72 kao svetlo žuto ulje. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C13H23N3O2Si: 281.4; nađeno 282.1 [M+H]<+>, tR= 2.76 min (Postupak 1).<1>H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 8.50 (dd, J = 5.2, 0.7, 1H), 7.74 (dd, J = 1.6, 0.7, 1H), 7.51 (dd, J = 5.2, 1.7, 1H), 5.98 (s, 2H), 0.96-0.89 (m, 9H), 0.14-0.07 (m, 6H).
5-(3-(2-(hidroksimetil)piridin-4-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-izopropoksi-benzonitril (Jedinjenje 71)
[0380]
[0381] Izradi se koristeći opšti postupak 2. U rastvor 3-cijano-4-izopropoksibenzoeve kiseline (0.033 g , 0.16 mmol) u DMF (1.0 mL) se na sobnoj temperaturi dodaju HOBt (0.036 g, 0.23 mmol) i EDC (0.045 g, 0.23 mmol). Reakcija se meša 0.5 h dok se ne završi formiranje kompleksa HOBt-kiselina. Doda se 2-((Terc-butildimetilsililoksi)metil)-N-hidroksiizonikotinimidamid INT-72 (0.050 g, 0.18 mmol) i smeša se meša 0.5 h na sobnoj temperaturi dok se ne uoči formiranje međuproizvoda 2-((terc-butildimetilsililoksi)metil)-N-(3-cijano-4-izopropoksi benzoiloksi) izonikotinimidamida. Reaktivna smeša se nakon toga zagreva 4 h na 85°C. U ohlađenu reaktivnu smešu se doda MeOH (1.0 mL) i rastvor se filtrira. Dobijeni filtrat se prečisti preparativnom HPLC da se dobije 5.6 mg (8%) 5-(3-(2-(hidroksimetil)piridin-4-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-izopropoksibenzonitrila 71 kao TFA so. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C18H16N4O3: 336.3; nađeno 337.1 [M+H]<+>, tR= 7.45 min (Postupak 2).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.78 (d, J = 5.5, 1H), 8.48 (dd, J = 10.6, 8.3, 1.4, 3H), 8.23 (dd, J = 5.5, 1.6, 1H), 7.48 (d, J = 9.0, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.89 (m, 1H), 1.48 (d, J = 6.1, 6H).
11
[0382] Izabrana jedinjenja i njihove odgovarajuće analitičke vrednosti su date u Tabeli 1, gde su LCMS vrednosti dobijene koristeći Postupak 2 (videti opšte postupke). Enantiomerna čistoća je određena za ključne međuproizvode i izabrana finalna jedinjenja i primenjena je za sinteze preostalih jedinjenja.
TABELA 1
11
(nastavlja se )
12 (nastavlja se)
(nastavlja se)
12 (nastavlja se)
(nastavlja se)
12 (nastavlja se)
12 (nastavlja se)
12
12 (nastavlja se)
12 (nastavlja se)
1 (nastavlja se)
11 (nastavlja se)
12 (nastavlja se)
1 (nastavlja se)
Biološka ispitivanja
Procedure ispitivanja
Ispitivanje generisanja S1P1-posredovane inhibicije cAMP reporter vektora
[0383] Plazmid ekspresije sisara koji sadrži S1P1/EDG1 kloniran u pcDNA3.1 je nabavljen od Missouri S&T cDNA Resource Centre. Nukleotid i sekvenca amino kiseline humanog S1P1/EDG1 su objavljene u Hla and Maciag (J Biol Chem, 265(1990), 9308-9313).
S1P1/pcDNA3.1 je transfektovan u CRE-bla CHO K1 (Invitrogen) ćelijsku liniju a stabilni
1 4
signali klonova ćelije su selektovani standardnim tehnikama. Ekspresija funkcionalnog S1P1/EDG1 receptora je potvrđena ćelijskom površinom FACS sa S1P1antitelom (R&D Systems, klon 218713) i S1P-posredovanom inhibicijom Forskolin indukovanog cAMP.
Ispitivanje S1P1CRE-bla CHOK1 reporter vektora - karakterizacija S1P1agonista [0384] Ćelije se zaseju u ploče sa 384 udubljenja crnih zidova/providnog dna u količini od 10<4>ćelija/udubljenje/19.5 µl medijuma za analizu (DMEM-bez fenola, serum bez 0.5% drveni ugalj/dekstran, 2 mM glutamin, 0.1 mM NEAA, 1 mM Na-piruvijat, 25 mM Hepes) i inkubiraju 18 h na 37°C u 5% CO2. Krive odgovora na dozu (10-tačaka) su generisane u 10 mM Hepes, 0.1% Pluronic F127, u prisustvu Forskolin-a. Ćelije se tretiraju sa 0.5 µl jedinjenja u prisustvu 2 µM Forskolin-a 4 h na 37°C. Fluorescentni substrat β-laktamaze na bazi FRET (LiveBLAzer™-FRET B/G Loading Kit CC4-AM; Invitrogen) se izrađuje u skladu sa uputstvom proizvođača i inkubira sa ćelijama 2 sata na sobnoj temperaturi. Ploče se očitavaju na Ex:410/Em:458 i Ex:410/Em:522 i odredi se odnos odgovora. Rezultati se analiziraju ne-linearnom regresijom da se odredi EC50 za inhibiciju cAMP indukovanu Forskolin-om.
Specifičnost u odnosu na druge S1P receptore
[0385] Za ispitivanje specifičnosti jedinjenja za druge S1P receptore korišćene su sledeće ćelijske linije: S1P2CRE-bla CHOK1, S1P3-Gα15 NFAT-bla HEK293T (Invitrogen), S1P4-bla TANGO U2OS (Invitrogen), S1P5-bla TANGO U2OS (Invitrogen). Isto ispitivanje je sprovedeno za S1P1ali bez Forskolin-a. Ispitivanja S1P4i S1P5su izvedena u FreeStyle Expression medijumu (Invitrogen). S1P5ćelije se inkubiraju 48 h pre tretmana sa jedinjenjem.
Registrovane S1P1aktivnosti
[0386] Rezultat aktivnosti za selektovane S1P1agoniste je objavljen u Tabeli 2. Stepen aktivnosti je označen na sledeći način: +++ označava aktivnost agonista <0.05 nM. ++ označava aktivnost agonista između 0.05 do 0.50 nM i + označava aktivnost agonista između 0.50-5.00 nM i označava aktivnost agonista > 5.00 nM. N/A označava da nema podataka.
1
TABELA 2
1 (nastavlja se)
1 (nastavlja se)
[0387] S1P1-S1P5rezultati za specifična jedinjenja su dati u Tabeli 3, Vrednosti (EC50) agonista su date u nM.
Tabela 3
Ispitivanja in vivo
Određivanje apsolutne oralne bioraspoloživosti kod pacova.
1
[0388] Farmakokinetičke studije su izvedene na sitim ženkama Sprague-Dawely pacova (Simonsen Laboratories ili Harlan Laboratories). Pacovi su smešteni prema uslovima odobrenim od ALAAC a istraživanja su odobrena od strane Institutional Animal Care i Use Committee (IACUC). Životinje su se prilagođavale laboratorijskim uslovima najmanje 48 h pre početka eksperimenta.
[0389] Jedinjenja su formulisana u 5%DMSO/5%Tween20 i 90% prečišćene vode (intravenska infuzija) ili 5%DMSO/5%Tween20 i 90% 0.1N HCl (oralna gavaža).
Koncentracija rastvora za doziranje je potvrđena pomoću HPLC-UV. Za intravensko doziranje, jedinjenja su primenjena preko infuzione pumpe u jugularnu venu u toku jedan minut manuelno držanoj životinji (n=4 pacova/jedinjenje). Oralno doziranje je gavažom korišćenjem standardne igle za gavažu od nerđajućeg čelika (n=2-4 pacova/jedinjenje). Za oba načina primene, krv je uzimana osam puta u određeno vreme nakon doziranja a finalni uzorak je uzet 24 h nakon doze. Alikvote uzoraka krvi su prenete u polipropilenske ploče sa 96 udubljenja i zamrznute na -20°C do ispitivanja.
[0390] Nakon topljenja uzoraka krvi na sobnu temperaturu, u svako udubljenje se doda 5µL DMSO. Proteini se istalože dodavanjem 150 µL acetonitrila koji sadrži 200 nM unutrašnjeg standarda (4-hidroksi-3-(alfa-iminobenzil)-1-metil-6-fenilpirindin-2-(1H-ona) i 0.1% mravlje kiseline. Ploče se mešaju 1 min na šejkeru ploča da se omogući taloženje proteina a nakon toga centrifugiraju 10 min na 3,000 opm zbog koagulacije proteina. Supernatant se prenese u čiste ploče i centrifugira 10 min na 3,000 opm da se koaguliše bilo koji preostali materijal pre LC/MS/MS analiza. Standardne kalibracione krive se izrađuju dodavanjem osnovnog rastvora jedinjenja u DMSO povećavanjem količine za po 5µL u sveže sakupljenu krv pacova sa EDTA. Standardna kriva od osam tačaka izrađena u rasponu od 5 nM do 10,000 nM je uključena u svaki bioanalitički pokušaj. Standardi su identično primenjivani na farmakokinetičke uzorke pacova.
[0391] Koncentracije u farmakokinetičkim uzorcima pacova su određene standardizovanim HPLC-LC/MS/MS postupkom u odnosu na standardnu krivu od osam tačaka. Sistem se sastoji od Leap CTC Pal injektora, Agilent 1200 HPLC sa binarnom pumpom udvojenom sa primenjenim Biosystems 3200 QTrap. Jedinjenja su ispitivana hromatografijom na Phenomenex Synergy Fusion RP 20x2mm 2um Mercury Cartridge sa Security Guard.
Korišćen je postupak gradijenta sa mobilnom fazom A koja se sastoji od 0.1% mravlje kiseline u vodi i mobilnom fazom B koja se sastoji od 0.1% mravlje kiseline u acetonitrilu pri
1
brzini protoka koji varira od 0.7 do 0.8 mL/min. Joni su generisani oblikom pozitivne jonizacije koristeći elektrosprej jonizaciju (ESI) interfeis. Postupci višestrukog praćenja reakcije (MRM) su specifično razvijeni za svako jedinjenje. Nebulizer za zagrevanje je podešen na 325°C sa strujom nebulizera od 4.8 µA. Energija kolizije korišćene za generisanje drugih jona je u rasponu između 29 i 39 V. Odnosi oblasti pika dobijenih od MRM tranzicije mase specifične za svako jedinjenje se koriste za kvantifikaciju. Limit kvantifikacije postupka je obično 5 nM. Rezultati su sakupljeni i analizirani pomoću Analyst software verzija 1.4.2.
[0392] Koncentracija krvi i/ili plazme u odnosu na vreme rezultata su analizirani nezavisnim postupcima (Win-Nonlin verzija 5.2; model 200 za oralno doziranje i model 202 za intravenoznu infuziju). Apsolutna oralna bioraspoloživost (%) je izračunata po sledećoj jednačini: (Oralno AUC x IV doza)/(IV AUC x Oral doza) x 100.
Limfopenija
[0393] Kod miševa: ženke C57BL6 miševa (Simonsen Laboratories, Gilroy CA) su smeštene prema uslovima odobrenim od ALAAC a istraživanja su odobrena od strane Institutional Animal Care i Use Committee (IACUC). Životinje su prilagođene na laboratorijske uslove najmanje 5 dana pre početka eksperimenata. Miševi (n=3/jedinjenje/vreme) su dozirani oralnom gavažom sa 1 mg/kg jedinjenja formulisanom u vehikulumu koji sadrži 5%DMSO/5%Tween 20 i 90% 0.1N HCl. Kontrolni miševi su dozirani PO sa vehikulumom. Terminalni uzorci ukupne krvi su uzeti od miševa anesteziranih izofluranom kardijačnom punkturom u EDTA. Ukupna krv se inkubira sa rat anti-mouse CD16/CD32 (Mouse BD Fc Block, #553141), PE-Rat anti-mouse CD45R/B220 (BD #553089), APC-Cy7-Rat anti-mouse CD8a (BD #557654) i Alexa Fluor647-Rat anti-mouse CD4 (BD #557681) u toku 30 minuta na ledu. Ćelije eritrocita se liziraju BD Pharm Lyse Lysing puferom (#555899) a ćelije leukocita se analiziraju pomoću FACS. Limfopenija se ispoljava kao % leukocita koji su CD4 ili CD8 pozitivne T ćelije. Ukupni odgovor limfopenije nakon 24 h se procenjuje izračunavanjem oblasti ispod krive efekta (AUEC) pomoću linearnog trapezoidalnog pravila.
[0394] Kod pacova: ženke pacova (Simonsen Laboratories, Gilroy CA) su smeštene prema uslovima odobrenim od ALAAC a istraživanja su odobrena od strane Institutional Animal Care i Use Committee (IACUC). Životinje su prilagođene na laboratorijske uslove najmanje 5 dana pre početka eksperimenata. Pacovi (n=3/jedinjenje/vreme) su dozirani oralnom gavažom
14
sa 1 mg/kg jedinjenja formulisanom u vehikulumu koji sadrži 5%DMSO/5%Tween 20 i 90% 0.1N HCl. Kontrolni pacovi su dozirani PO sa vehikulumom. Ukupna krv je sakupljena od pacova anesteziranih izofluranom preko retro-orbitalnog sinusa a terminalni uzorci su uzeti kardijačnom punkturom u EDTA. Ukupna krv je inkubirana sa mouse anti-rat CD32 (BD #550271), PE-mouse anti-rat CD45R/B220 (BD #554881), PECy5-mouse anti-rat CD4 (BD #554839) i APCmouse anti-rat CD8a (eBioscience #17-0084) u toku 30 minuta na ledu. Ćelije eritrocita su lizirane BD Pharm Lyse Lysing puferom (#555899) a ćelije leukocita su analizrane sa BD FACSArray. Limfopenija se izražava kao % ćelija leukocita koje su CD4 ili CD8 pozitivne T ćelije. Odgovor ukupne limfopenije nakon 24 h se procenjuje izračunavanjem oblasti ispod krive efekta (AUEC) korišćenjem linearnog trapezoidalnog pravila. U nekim eksperimentima, ukupan broj limfocita se određuje pomoću standardne impedance na osnovu analizera veterinarske hematologije (IDEXX Preclinical Research Services, Sacramento, CA).
Evakuacija terapeutskog indeksa kod pacova
[0395] Studije mogu da se izvedu na hranjenim ženkama i mužjacima Sprague-Dawely pacova (Simonsen Laboratories). Pacovi mogu da budu smešteni prema uslovima odobrenim od ALAAC a istraživanja su odobrena od strane Institutional Animal Care i Use Committee (IACUC). Životinje su prilagođene na laboratorijske uslove najmanje 5 dana pre početka eksperimenata.
[0396] Jedinjenja mogu da se formulišu kao suspenzije u vehikulumu koji sadrži 0.5% karboksimetil celuloze (Acros Organics) u prečišćenoj vodi (pH podešen na ~2.2 sa hlorovodoničnom kiselinom). Ista formulacija se koristi u niže opisanim studijama limfopenije i toksičnosti kod pacova. Koncentracija svakog jedinjenja u suspenziji treba da se verifikuje pomoću HPLC-UV da bude u okviru ± 10% ciljane koncentracije.
[0397] Pre izvođenja toksikoloških studija može da se odredi efekat tri do pet dnevnih doza svakog jedinjenja na broj perifernih T ćelija ženki pacova (videti prethodna merenja limfopenije kod pacova). U ovim studijama limfopenije, uzorci krvi su u intervalima sakupljani na EDTA nakon finalne doze u studiji. Potrebno vreme skupljanja ne mora da bude identično za svaku studiju, međutim sve studije mogu da uključe uzorak sakupljen 24 sata nakon finalne doze. Vrednost limfopenije se koristi kao biomarker za selekciju istih farmakološki aktivnih doza za narednu toksikološku studiju. Mala doza za toksikološku studiju je doza svakog jedinjenja koja dovodi do 50 redukcije broja T-ćelija 24 h nakon finalne doze u studiji limfopenije u odnosu na pacove tretirane vehikulumom.
[0398] U toksikološkim studijama, tri mužjaka i tri ženke pacova po grupi je raspoređeno u dozirajuće grupe pri čemu su nasumično odabrane telesne težine. Kontrolna grupa u svakoj studiji dobija vehikulum. Sve životinje su dozirane oralnom gavažom 5 ili 14 uzastopnih dana u zapremini doze od 5 mL/kg/dan. Životinje su posmatrane dnevno na svaku manifestaciju neželjenog efekta. Dvadeset i četiri sata nakon finalne doze u studiji, pacovi su anestezirani sa izofluranom a uzorak terminalne krvi je uzet intra-kardijačnom punkturom za hematološku i kliničku hemijsku procenu (IDEXX Laboratories, Sacramento, CA). Uzeta su pluća sa traheom, izmerena a nakon toga pripremljena za histologiju perfuzijom sa 10% neutalnim puferovanim formalinom preko trahee. Interno fiksirana pluća se nakon toga konzervišu u 10% neutralnom puferovanom formalinu i podvrgnu histološkim ispitivanjima (IDEXX).
[0399] Doza svakog jedinjenja koja dovodi do 10% povećanja odnosa pluća prema terminalnoj telesnoj težini može da se proceni za svako jedinjenje linearnom interpolacijom. Nakon toga, terapeutski indeks može da se proceni kao odnos doze koja produkuje 10% povećanja težine pluća i doze koja produkuje 50% depletacije T-ćelija.
Opis TNBS modela Kronovog kolitisa kod pacova
[0400] Mužjaci Sprague-Dawley pacova (180-200 g) se pripremaju sedam dana a nakon toga rasporede po 8 pacova po grupi tako da svaka grupa ima približno istu prosečnu težinu.
Dvadeset i četiri sata pre iniciranja bolesti, pacovima se oduzme hrana. Pacovi se anesteziraju i izmere a nakon toga se 80 mg/kg TNBS rastvora (50% TNBS: 50% 200 čistog etanola) ukapa u kolon preko igle za hranjenje od 20 g ubačene u anus. Pacovi se drže u položaju sa glavom na dole sve dok se ne povrate iz anestezije. Dnevno oralno doziranje se započinje 2 h nakon ukapavanja TNBS u toku šest dana. Prednizolon služi kao pozitivna kontrola i primenjuje se oralno svakog dana u količini od 10 mg/kg. Telesne težine se prate svakog dana i 24 h nakon poslednje doze, sve grupe se na kraju usmrte. Kolon se ukloni, očisti od fekalnog materijala i ispita na velike promene, uključujući strikture, adhezije i ulcere. Beleži se dužina kolona, težina 2 cm distalno i debljina zida.
Opis modela influence A H1N1 kod miševa
[0401] Mužjaci C57B1/6 (starosti 6-8 nedelja) mogu da se pripreme sedam dana a nakon toga rasporede po 5-8 miševa po grupi tako da svaka grupa ima približno istu prosečnu težinu. Miševi mogu intra-trahealno da budu inficirani sa 10<4>PFUs mišjim-adaptiranim influenca A virusom (A/WSN/33). Nakon toga, miševi mogu da se tretiraju sa 0.2-1.5 mg/kg jedinjenja p.o. 1 h nakon infekcije. Četrdeset osam sati nakon infekcije, miševi mogu da se eutaniziraju cervikalnom dislokacijom a tečnost bronhoalveolarne lavaže se sakupi. Kvantitativna analiza citokina može da se izvrši ELISA testom. U nekim eksperimentima, može da se izvrši potpuna telesna perfusija a pluća mogu da se koriste za ćelijsku enumeraciju inflamatornih ćelija. Studije dugovečnosti mogu da se izvedu infekcijom sa 3-10x10<4>PFUs mišjimadaptiranim influenca A virusom u toku 14 dana.
14

Claims (14)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje koje ima strukturu Formule I-R ili I-S ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, homolog, hidrat ili solvat:
    naznačeno time što X je -NR'R" ili -OR'"; Y je -CN, -Cl, -CF3, I, -COOH ili -COOR<1>; R' je H, C1-4alkil, n-hidroksi C1-4alkil, -SO2-R<1>ili -CO-R<1>; R" je H, -SO2-R<3>, C1-4alkil grupa opciono supstituisana sa 1 ili više R<2>ili deo prstena opciono supstituisan sa R<4>pri čemu je deo prstena piperidinil, cikloheksil, mofrolinil, tiazolil, pirazolil, pirolidinil, imidazolil ili fenil; ili R' i R" uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju 4, 5 ili 6 člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži 0 ili 1 dodatni heteroatom, pri čemu je taj dodatni heteroatom O ili N a gde je takav heterociklus opciono pojedinačno ili višestruko supstituisan sa supstituentima nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži -OH, okso, -NH2, n-hidroksi-C1-4alkil, -COOH, -(CH2)m-COOH, -(CH2)m-COOR<1>, -N(R<1>R<1>) i -(CH2)m-CO-N(R<5>R<5>). R'" je H, C1-4alkil, ili -CO-R<1>; svaki R<1>je nezavisno C1-4alkil grupa ili H; svaki R<2>je nezavisno H, halo, OH, okso, =NH, NH2, -COOH, F, -NHR<1>, -N(R<5>R<5>), -SO2-R<1>, -SO2-N(R<5>R<5>), -N(R<1>)-SO2-R<1>, -COOR<1>, -OCO-R<1>, -CO-N(R<5>R<5>), -N(R<1>)-COR<1>, C1-3alkil, C1-3alkoksi grupa i deo prstena opciono supstituisan sa R<4>pri čemu je taj deo prstena piperazinil, piperidinil, mofrolinil, pirolidinil, pirazolil, imidazolil, benzimidazolil, azetidinil, ciklobutinil ili fenil. Svaki R<3>je nezavisno R<2>, C1-4alkil, C3-6cikloalkil ili C1-4alkil grupa opciono supstituisana sa 1 ili više R<2>; svaki R<4>je nezavisno halo, OH, -NH2, -NHR<1>, -N(R<1>R<1>), -COOH, -COOR<1>, -NHCO-R<1>grupa; svaki R<5>je nezavisno C1-4alkil grupa ili H ili dva R<5>uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani mogu da formiraju 4, 5 ili 6 člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži 0 ili 1 dodatni heteroatom gde je ovaj dodatni heteroatom O ili N, pri čemu je takav heterociklus opciono supstituisan sa -OH, -NH2, -N(R<1>R<1>), n-hidroksi C1-4alkil, -(CH2)m-COOH, -(CH2)m-COOR<1>; i svaki m je nezavisno 0, 1, 2 ili 3.
  2. 2. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je jedinjenje skoro potpuno enantiomerno čisto.
  3. 3. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevima 1-2, naznačeno time što je X = -NR'R".
  4. 4. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevima 1-2, naznačeno time što je jedinjenje izabrano od jedinjenja 1-55:
    14
    ��
    ��
    ��
    �
    11 ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata ili solvata.
  5. 5. Farmaceutska kompozicija, naznačena time što uključuje jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1-4.
  6. 6. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1-4 ili kompozicija u skladu sa patentnim zahtevom 5, naznačena time što je za upotrebu u tretmanu multiple skleroze, odbacivanja transplanta, akutnog respiratornog distres sindroma, ulcerativnog kolitisa, influence, Kronove bolesti ili respiratornog distres sindroma kod odraslih.
  7. 7. Postupak za sinteze jedinjenja Formule I-R ili I-S u skladu sa patentnim zahtevima 1-4, naznačen time što uključuje tetrahidronaftalen radikal koji ima asimetričan ugljenik u šestočlanom zasićenom prstenu tetrahidronaftalen radikala gde je jedinjenje enantiomerno obogaćeno u odnosu na asimetričan ugljenik, pri čemu postupak uključuje faze (i) dobijanje jedinjenja koje uključuje tetrahidronaftalen radikal gde je ugljenik prstena šestočlanog zasićenog prstena tetrahidronaftalen radikala na kome se želi asimetrična supstitucija, okso supstituisan na tom ugljeniku; (ii) reakciju ovog jedinjenja sa asimetričnim reagensom da se formira asimetrični centar na ugljeniku tetrahidronaftalen radikala prethodno vezanom za okso grupu.
  8. 8. Postupak u skladu sa patentnim zahtevom 7, naznačen time što se jedinjenje koje uključuje tetrahidronaftalen radikal dobijeno u fazi (i) dovede u kontakt sa asimetričnim reagensom da se u fazi (ii) formira Formula VI-R ili VI-S:
    gde je Z -CN, -Cl ili -CF3.
  9. 9. Postupak u skladu sa patentnim zahtevom 8, naznačen time što postupak dalje uključuje fazu reverzije asimetrične konfiguracije asimetričnog ugljenika u šestočlanom zasićenom 1 2 prstenu tetrahidronaftalen radikala koji je prethodno vezan za okso grupu tretiranjem Formule VI-R ili VI-S sa difenilfosforil azidom (DPPA) do se formira azido tetrahidronaftalen Formule VII-S ili VII-R:
    gde azido susptituent u šestočlanom zasićenom prstenu tetrahidronaftalen radikala sa zamenjenim hidroksi supstituentom i asimetričnim ugljenikom koji je vezan za azido supstituent ima reverznu asimetričnu konfiguraciju asimetričnog ugljenika kada je on prethodno bio vezan za hidroksi supstituent.
  10. 10. Postupak u skladu sa patentnim zahtevom 9, naznačen time što je Z = -CN grupa a postupak dalje uključuje fazu formiranja supstituisanog 1,2,4-oksadiazola na tetrahidronaftalen radikalu (a) reakcijom međuproizvoda VII-R ili VII-S sa zaštitnim reagensom a nakon toga reakcijom nastalog zaštićenog oblika međuproizvoda VII-R ili VII-S sa hidroksilaminom ili hidroksilamin hidrohloridom da se formira hidroksiamidin na fenil ugljeniku za koji je Z bio vezan, a dobijeno jedinjenje iz ove reakcije ima Formulu VIII-R ili VIII-S:
    i (b) dovođenjem u kontakt međuproizvoda Formule VIII-R ili VIII-S sa supstituisanom benzoevom kiselinom i udvajajućim reagensom da se formira jedinjenje Formule IX-R ili IX-S: 1
    gde je X OH, N3, NH-PG, NH2ili NR'R"; PG is zaštitna grupa; R' je H, C1-4alkil, n-hidroksi C1-4alkil, -SO2-R<1>ili -CO-R<1>; R" je H, -SO2-R<3>, C1-4alkil opciono supstituisan sa 1 ili više R<2>ili deo prstena opciono supstituisan sa R<4>pri čemu je ovaj deo prstena piperidinil, cikloheksil, mofrolinil, tiazolil, pirazolil, pirolidinil, imidazolil ili fenil; R<a>je niži alkil i R<1>, R<2>, R<3>i R<4>su kako je definisano u patentnim zahtevu 1.
  11. 11. Postupak u skladu sa patentnim zahtevom 10, naznačen time što jedinjenje Formule IX-R ili IX-S ima niže date strukture:
  12. 12. Postupak u skladu sa patentnim zahtevima 7-11, naznačen time što je nastalo jedinjenje koje uključuje tetrahidronaftalen radikal koji ima asimetrični ugljenik u šestočlanom zasićenom prstenu tetrahidronaftalen radikala enantiomerno obogaćeno najmanje 90%.
  13. 13. Jedinjenje, naznačeno time što je izabrano iz grupe koja sadrži: 1 4
  14. 14. Postupak za sintezu jedinjenja Formule I-R ili I-S u skladu sa patentnim zahtevom 1 koje uključuje tetrahidronaftalen radikal koji ima asimetričan ugljenik u šestočlanom zasićenom prstenu tetrahidronaftalen radikala, gde je jedinjenje enantiomerno obogaćeno u odnosu na asimetrični ugljenik, naznačen time što postupak uključuje faze (i) dobijanja jedinjenja koje uključuje tetrahidronaftalen radikal gde je ugljenik prstena šestočlanog zasićenog prstena tetrahidronaftalen radikala na kome se želi asimetrična supstitucija, okso supstituisan na tom ugljeniku; (ii) reakcije tog jedinjenja sa asimetirčnim reagensom da se formira asimetrični centar na ugljeniku tetrahidronaftalen radikala prethodno vezanog za okso grupu. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 1
RS20180389A 2009-11-13 2010-11-15 Modulatori sfingozin 1 fosfatnog receptora i postupci asimetričnih sinteza RS57070B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26128209P 2009-11-13 2009-11-13
US26247409P 2009-11-18 2009-11-18
EP10830877.6A EP2498611B1 (en) 2009-11-13 2010-11-15 Sphingosine 1 phosphate receptor modulators and methods of chiral synthesis
PCT/US2010/056757 WO2011060389A1 (en) 2009-11-13 2010-11-15 Sphingosine 1 phosphate receptor modulators and methods of chiral synthesis

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57070B1 true RS57070B1 (sr) 2018-06-29

Family

ID=43992104

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180389A RS57070B1 (sr) 2009-11-13 2010-11-15 Modulatori sfingozin 1 fosfatnog receptora i postupci asimetričnih sinteza

Country Status (25)

Country Link
US (3) US8357706B2 (sr)
EP (1) EP2498611B1 (sr)
JP (1) JP5988379B2 (sr)
KR (1) KR101781233B1 (sr)
CN (1) CN102724880B (sr)
AU (1) AU2010320041B2 (sr)
BR (1) BR112012011430A8 (sr)
CA (1) CA2780433C (sr)
CY (1) CY1120427T1 (sr)
DK (1) DK2498611T3 (sr)
EA (1) EA023183B1 (sr)
ES (1) ES2665461T3 (sr)
HR (1) HRP20180527T1 (sr)
HU (1) HUE036391T2 (sr)
IL (1) IL219690B (sr)
LT (1) LT2498611T (sr)
MX (1) MX2012005562A (sr)
MY (1) MY160907A (sr)
NZ (1) NZ599913A (sr)
PH (1) PH12012500938A1 (sr)
PL (1) PL2498611T3 (sr)
PT (1) PT2498611T (sr)
RS (1) RS57070B1 (sr)
SI (1) SI2498611T1 (sr)
WO (1) WO2011060389A1 (sr)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS61829B1 (sr) 2009-11-13 2021-06-30 Receptos Llc Selektivni modulatori receptora sfingozin 1 fosfata i metode hiralne sinteze
RS57070B1 (sr) * 2009-11-13 2018-06-29 Celgene Int Ii Sarl Modulatori sfingozin 1 fosfatnog receptora i postupci asimetričnih sinteza
US9481659B2 (en) 2011-05-13 2016-11-01 Celgene International Ii Sàrl Selective heterocyclic sphingosine 1 phosphate receptor modulators
CN103251950B (zh) * 2012-02-16 2018-10-02 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院辐射医学研究所 S1p受体调节剂防治肠型放射病及放射性肠炎的用途
CA2885155C (en) 2012-11-16 2021-02-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of 2-trifluoromethyl isonicotinic acid and esters
PT2958913T (pt) 2013-02-20 2018-12-03 Lg Chemical Ltd Agonistas de recetores de esfingosina-1-fosfato, métodos para a sua preparação e composições farmacêuticas que os contêm como agente ativo
WO2015066515A1 (en) * 2013-11-01 2015-05-07 Receptos, Inc. Selective sphingosine 1 phosphate receptor modulators and combination therapy therewith
SI3373931T1 (sl) 2015-11-13 2023-02-28 Oppilan Pharma Ltd. Heterociklične spojine za zdravljenje bolezni
CA3009428A1 (en) * 2015-12-22 2017-06-29 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Fused (hetero)cyclic compounds as s1p modulators
WO2017190107A1 (en) * 2016-04-29 2017-11-02 Board Of Regents, The University Of Texas System Sigma receptor binders
EP3492465B1 (en) * 2016-07-22 2021-03-24 Shijiazhuang Sagacity New Drug Development Co., Ltd. S1p1 agonist and application thereof
CN106749213B (zh) * 2016-11-25 2019-07-02 济南大学 一种具有1,2,4-恶二唑结构的吲哚衍生物及制备方法和在制备抗菌药物中的应用
CN108727292A (zh) * 2017-04-21 2018-11-02 宁波爱诺医药科技有限公司 一种奥扎莫德及其中间体的制备方法
CN108727291A (zh) * 2017-04-21 2018-11-02 宁波爱诺医药科技有限公司 奥扎莫德及其中间体的制备方法
AR116479A1 (es) 2018-09-25 2021-05-12 Quim Sintetica S A Intermediarios para la síntesis de ozanimod y procedimiento para la preparación del mencionado agonista del receptor de esfingosina-1-fosfato y de dichos intermediarios
CN110256288A (zh) * 2019-05-13 2019-09-20 苏州山青竹生物医药有限公司 一种制备(s)-1-氨基-2,3-二氢-1h-茚-4-甲腈的方法
CN112062785B (zh) * 2019-06-11 2023-06-27 广东东阳光药业有限公司 奥扎莫德及其中间体的制备方法
AU2021205465A1 (en) * 2020-01-06 2022-07-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor
EP4101445B1 (en) 2020-02-06 2025-04-30 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Amiselimod for use in the treatment of myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome
CN115210223B (zh) * 2020-03-04 2025-03-18 南昌弘益药业有限公司 三环类化合物及其应用
WO2024246174A1 (en) 2023-05-31 2024-12-05 Química Sintética, S.A. Amorphous and crystalline form of ozanimod hydrochloride

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1479544A (en) * 1974-02-07 1977-07-13 American Cyanamid Co 1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylurea derivatives their preparation and their use
FR2628103B1 (fr) 1988-03-03 1991-06-14 Roussel Uclaf Nouveaux esters pyrethrinoides portant un noyau indanyle, leur procede de preparation et leur application comme pesticides
US5039802A (en) 1990-04-18 1991-08-13 Merck & Co., Inc. Arylation process for preparation of chiral catalysts for ketone reduction
EP0583346A1 (en) 1991-04-12 1994-02-23 Schering Corporation Bicyclic amides as inhibitors of acyl-coenzyme a: cholesterol acyl transferase
GB2290790A (en) * 1994-06-30 1996-01-10 Merck & Co Inc Asymmetric synthesis of 6-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes
ATE249455T1 (de) 1998-01-23 2003-09-15 Sankyo Co Spiropiperidin-derivate
US20040058894A1 (en) 2002-01-18 2004-03-25 Doherty George A. Selective S1P1/Edg1 receptor agonists
CA2509218C (en) * 2002-12-20 2010-09-07 Merck & Co., Inc. 1-(amino)indanes and (1,2-dihydro-3-amino)-benzofurans, benzothiophenes and indoles as edg receptor agonists
EP3345895B1 (en) 2003-04-11 2019-12-04 PTC Therapeutics, Inc. 1,2,4-oxadiazole benzoic acid compound and its use for nonsense suppression and the treatment of disease
AU2004277947A1 (en) 2003-10-01 2005-04-14 Merck & Co., Inc. 3,5-aryl, heteroaryl or cycloalkyl substituted-1,2,4-oxadiazoles as S1P receptor agonists
CN1894225A (zh) 2003-12-17 2007-01-10 默克公司 作为鞘氨醇1－磷酸(内皮分化基因)受体激动剂的(3,4－二取代)丙酸酯
US7585881B2 (en) 2004-02-18 2009-09-08 Astrazeneca Ab Additional heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
US20060173183A1 (en) 2004-12-31 2006-08-03 Alantos Pharmaceuticals, Inc., Multicyclic bis-amide MMP inhibitors
JP2008531546A (ja) 2005-02-22 2008-08-14 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド エナンチオマー性インダニルアミン誘導体の合成のための改良されたプロセス
KR100667075B1 (ko) 2005-07-22 2007-01-10 삼성에스디아이 주식회사 주사 구동부 및 이를 포함하는 유기 전계발광 표시장치
EP1963509A4 (en) * 2005-12-21 2009-07-29 Joseph Gabriele CATECHOLAMINE-REGULATED PROTEIN
JP2009539762A (ja) 2006-03-13 2009-11-19 ファイザー・プロダクツ・インク Ｈ３受容体のテトラリン拮抗薬
US20080009534A1 (en) 2006-07-07 2008-01-10 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
CN101562977A (zh) * 2006-12-15 2009-10-21 艾博特公司 新的二唑化合物
WO2008106204A1 (en) 2007-02-28 2008-09-04 Rib-X-Pharmaceuticals, Inc. Macrolide compounds and methods of making and using the same
US20090298894A1 (en) 2008-04-21 2009-12-03 Asahi Kasei Pharma Corporation Amino acid compounds
AU2009258242B2 (en) 2008-05-14 2015-07-16 The Scripps Research Institute Novel modulators of sphingosine phosphate receptors
WO2011005290A1 (en) 2009-06-23 2011-01-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Disubstituted oxadiazole derivatives useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
AU2010319982B2 (en) 2009-11-13 2016-02-04 Receptos Llc Selective heterocyclic sphingosine 1 phosphate receptor modulators
RS57070B1 (sr) 2009-11-13 2018-06-29 Celgene Int Ii Sarl Modulatori sfingozin 1 fosfatnog receptora i postupci asimetričnih sinteza
RS61829B1 (sr) * 2009-11-13 2021-06-30 Receptos Llc Selektivni modulatori receptora sfingozin 1 fosfata i metode hiralne sinteze
JP2014530821A (ja) 2011-10-12 2014-11-20 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド ラキニモドおよびフィンゴリモドを組み合わせた多発性硬化症の治療

Also Published As

Publication number Publication date
NZ599913A (en) 2014-08-29
KR20120099070A (ko) 2012-09-06
AU2010320041A1 (en) 2012-05-31
EP2498611A1 (en) 2012-09-19
EA201290331A1 (ru) 2012-12-28
US20110178056A1 (en) 2011-07-21
HRP20180527T1 (hr) 2018-05-04
IL219690A0 (en) 2012-07-31
EA023183B1 (ru) 2016-05-31
US8357706B2 (en) 2013-01-22
MY160907A (en) 2017-03-31
IL219690B (en) 2019-08-29
PH12012500938A1 (en) 2016-09-16
DK2498611T3 (en) 2018-04-16
BR112012011430A2 (pt) 2015-10-06
LT2498611T (lt) 2018-04-25
BR112012011430A8 (pt) 2017-12-26
CA2780433C (en) 2018-01-02
PL2498611T3 (pl) 2018-07-31
CY1120427T1 (el) 2019-07-10
MX2012005562A (es) 2012-10-05
ES2665461T3 (es) 2018-04-25
KR101781233B1 (ko) 2017-09-22
EP2498611A4 (en) 2013-05-22
US20130196966A1 (en) 2013-08-01
SI2498611T1 (en) 2018-05-31
EP2498611B1 (en) 2018-01-10
CN102724880A (zh) 2012-10-10
WO2011060389A1 (en) 2011-05-19
CN102724880B (zh) 2016-09-14
AU2010320041B2 (en) 2015-04-02
US20150299150A1 (en) 2015-10-22
JP5988379B2 (ja) 2016-09-07
PT2498611T (pt) 2018-04-13
US9394264B2 (en) 2016-07-19
JP2013510883A (ja) 2013-03-28
HUE036391T2 (hu) 2018-07-30
CA2780433A1 (en) 2011-05-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS57070B1 (sr) Modulatori sfingozin 1 fosfatnog receptora i postupci asimetričnih sinteza
EP3406142B1 (en) Selective sphingosine 1 phosphate receptor modulators and methods of chiral synthesis
WO2015066515A1 (en) Selective sphingosine 1 phosphate receptor modulators and combination therapy therewith
AU2015202660A1 (en) Selective sphingosine 1 phosphate receptor modulators and methods of chiral synthesis