JP2023502889A - Ｅｅｄ阻害剤、その製造方法およびその使用 - Google Patents

Ｅｅｄ阻害剤、その製造方法およびその使用 Download PDF

Info

Publication number
JP2023502889A
JP2023502889A JP2022526033A JP2022526033A JP2023502889A JP 2023502889 A JP2023502889 A JP 2023502889A JP 2022526033 A JP2022526033 A JP 2022526033A JP 2022526033 A JP2022526033 A JP 2022526033A JP 2023502889 A JP2023502889 A JP 2023502889A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
haloalkyl
group
cycloalkyl
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2022526033A
Other languages
English (en)
Other versions
JP7481689B2 (ja
Inventor
▲魏▼ 戚
▲海▼珍 ▲張▼
欣 ▲馬▼
▲暉▼ 雷
玉▲華▼ ▲張▼
玉秀 曲
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ShanghaiTech University
Original Assignee
ShanghaiTech University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ShanghaiTech University filed Critical ShanghaiTech University
Publication of JP2023502889A publication Critical patent/JP2023502889A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7481689B2 publication Critical patent/JP7481689B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

本発明は、式（Ｘ）で表される化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物、ならびにこれらの化合物を含む医薬組成物およびそれらの使用に関する。TIFF2023502889000203.tif38169

Description

本発明は、医薬化学分野に属し、具体的に、新規のＥＥＤ阻害剤、その製造方法、およびこれらの化合物を含む医薬組成物に関する。これらの化合物は、例えば乳癌、前立腺癌、肝癌、肉腫、胃癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫および黒色腫などの腫瘍関連疾患の治療に用いられる。
ポリコーム群タンパク質（Ｐｏｌｙｃｏｍｂｇｒｏｕｐ ｐｒｏｔｅｉｎ，ＰｃＧ）は、エピジェネティックレギュレーターの重要なファミリーであり、そのメンバーの調節不全が様々な腫瘍で見出されている。その中で、重要なメンバーの１つであるポリコム抑制複合体２（Ｐｏｌｙｃｏｍｂ ｒｅｐｒｅｓｓｉｖｅ ｃｏｍｐｌｅｘ ２，ＰＲＣ２）は、下流の標的遺伝子のプロモーター領域近くのヒストンＨ３の２７番目のリジン（Ｈ３Ｋ２７）をメチル化し、それによって標的遺伝子の転写活性を阻害できるタンパク質メチルトランスフェラーゼ複合体であり、成長と組織の分化と再生に重要な役割を果たす。ＰＲＣ２複合体には、ＥＺＨ２、ＥＥＤおよびＳＵＺ１２の３つのコアサブユニットが含まれ、これらはすべてＰＲＣ２の活性に必要である。ＥＺＨ２は、メチル基ドナーであるＳ－アデノシルメチオニン（Ｓ－ａｄｅｎｏｓｙｌｍｅｔｈｉｏｎｅ，ＳＡＭ）に直接結合できる酵素活性サブユニットである。ＥＥＤは、トリメチル化Ｈ３Ｋ２７（Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３）に結合して、ＥＺＨ２をアロステリックに活性化することができるアロステリックサブユニットである。ＳＵＺ１２は、複合体の形成と活性を補助するものである。ＥＺＨ１はＥＺＨ２の相同タンパク質であり、ＰＲＣ２の形成にも関与してもよいが、酵素活性は弱い。近年の研究では、ＥＺＨ２、ＥＥＤおよびＳＵＺ１２の発現がさまざまな腫瘍でアップレギュレートされていることが分かった。これらの腫瘍としては、乳癌、前立腺癌、肝癌、肉腫、および胃癌が含まれるが、これらに限定されない。また、ＥＺＨ２の活性化変異は、びまん性大細胞型Ｂリンパ腫、濾胞性リンパ腫および黒色腫などの腫瘍でも見られる。ｓｉＲＮＡまたはＰＲＣ２阻害剤によってＰＲＣ２のレベルおよび活性を低下させると、リンパ腫などの腫瘍の増殖を抑制することができ、これにより、異常なＰＲＣ２活性が癌の発生および転移の原因であることが明らかになり、治療用医薬品の標的として使用することができる。さらに、多くの研究で、ＰＲＣ２はＴ細胞やＮＫ細胞によって媒介される免疫応答にも密接に関連していることが報告されている。したがって、ＰＲＣ２はリンパ腫やその他の腫瘍の治療のための有望な創薬ターゲットである。
現在、ＰＲＣ２を標的とする医薬品の開発のメカニズムは、主に２つがある。１つは、ＳＡＭと競合してＥＺＨ２に結合して阻害効果を発揮することであり、ＥＰＺ－６４３８（Ｅｐｉｚｙｍｅ、ＦＤＡ承認）、ＣＰＩ－１２０５（Ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｉｏｎ、第ＩＩ相臨床試験）およびＤＳ－３２０１（Ｄａｉｉｃｈｉ、第ＩＩ相臨床試験）が臨床試験に入っている。もう１つは、ＥＥＤを標的とすることによりＰＲＣ２の活性をアロステリックに阻害することであり、ＭＡＫ６８３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、第Ｉ／ＩＩ相臨床試験）の１例のみが臨床試験に入っている。公開されているツール化合物としては、Ａ－３９５（Ａｂｂｏｔｔ）とＥＥＤ２２６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）があり、結合ポケットが異なるため、第１種類の阻害剤の耐性の問題を克服することができる。上記のとおり、ＰＲＣ２複合体は実証済みの有望な医薬品標的であるが、ＥＥＤを標的とするＰＲＣ２阻害剤は、現在まだ開発の初期段階にある。この標的の阻害剤に関する詳細な研究は、関連する新薬の開発に有益であり、高い応用価値を有する。
従って、本発明の目的は、ＥＥＤおよび／またはＰＲＣ２によって媒介される疾患の治療および／または予防に用いられる新規の小分子ＥＥＤ阻害剤を提供することである。
これに関して、本発明は、以下の技術構成を採用する。
一態様において、本発明は、式（Ｘ）で表される化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関する。
Figure 2023502889000002
 ただし、
ＸはＮまたはＣ（Ｒｘ）であり；
ここで、Ｒｘは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、またはＣ１－６アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、またはＣ１－６アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、またはＣ１－６アルコキシからなる群から選択され；
または、Ｒ１とＲ２はともに－（ＣＨ２）ｐＹ－、－Ｙ（ＣＨ２）ｐ－または－Ｙ（ＣＨ２）ｐＺ－基を形成し；
ここで、ｐは１、２、３、４または５であり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、または化学結合から選択され；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、または化学結合から選択され；
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｌは、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ３’）－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）ｑ－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ（Ｏ）ｑ－Ｏ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’’）－、－Ｃ１－４アルキレン－、または－Ｃ２－４アルケニレン－からなる群から選択され；
ここで、Ｒは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３’は、Ｈ、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ１－６アルキル、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ１－６ハロアルキル、または（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－７シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ’’は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
ｑは０、１または２であり；
Ｒ３は、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ１－６アルキル、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ１－６ハロアルキル、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ１－６アルコキシ、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ１－６ハロアルコキシ、（ＣＨ２）ｎ－ＮＲａＲｂ、（ＣＨ２）ｎ－ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－７シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ－３～１０員のヘテロシクリル、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ６－１０アリール、または（ＣＨ２）ｎ－５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択され；或いは、Ｒ３はＲと連結して－Ｃ１－６アルキレン－を形成し；
または、Ｒ３、Ｒ３’は、それらが結合しているＮ原子と共に４～７員のヘテロシクリルを形成し；
ここで、ｍは０、１、２、３、４または５であり；
ｎは０、１、２、３、４または５であり；
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ５とＲ６は、独立してＨ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
ここで、Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、４～７員のヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ１－６アルキル、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ１－６ハロアルキル、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ１－６アルコキシ、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ１－６ハロアルコキシ、－Ｏ－Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｏ－４～７員のヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ６－１０アリール、－Ｏ－５～１０員のヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－４～７員のヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ６－１０アリール、－Ｃ（Ｏ）－５～１０員のヘテロアリール、－Ｓ（Ｏ）ｑ－Ｃ１－６アルキル、－Ｓ（Ｏ）ｑ－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｓ（Ｏ）ｑ－Ｃ１－６アルコキシ、－Ｓ（Ｏ）ｑ－Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）ｑ－４～７員のヘテロシクリル、－Ｓ（Ｏ）ｑ－Ｃ６－１０アリール、または－Ｓ（Ｏ）ｑ－５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
ここで、Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－４～７員のヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ６－１０アリール、または－Ｃ（Ｏ）－５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒｄは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－４～７員のヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ６－１０アリール、または－Ｃ（Ｏ）－５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択され；
ここで、前記のアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルキレンおよびアルケニレンは、Ｈ、Ｄ、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、４～７員のヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、－Ｏ－Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｏ－４～７員のヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ６－１０アリール、－Ｏ－５～１０員のヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－４～７員のヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ６－１０アリール、または－Ｃ（Ｏ）－５～１０員のヘテロアリールから選択される置換基で置換されていてもよく、或いは、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤで置換されていてもよい。
別の一態様において、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関する。
Figure 2023502889000003
 ただし、
ＸはＮまたはＣ（Ｒｘ）であり；
ここで、Ｒｘは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、またはＣ１－６アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、またはＣ１－６アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、またはＣ１－６アルコキシからなる群から選択され；
或いはＲ１とＲ２はともに－（ＣＨ２）ｐＹ－、－Ｙ（ＣＨ２）ｐ－または－Ｙ（ＣＨ２）ｐＺ－基を形成し；
ここで、ｐは１、２、３、４または５であり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、または化学結合から選択され；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、または化学結合から選択され；
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｌは、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ３’）－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’’）－、－Ｃ１－４アルキレン－、または－Ｃ２－４アルケニレン－からなる群から選択され；
ここで、Ｒは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３’は、Ｈ、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ１－６アルキル、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ１－６ハロアルキル、または（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－７シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ’’は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ１－６アルキル、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ１－６ハロアルキル、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ１－６アルコキシ、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ１－６ハロアルコキシ、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－７シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ－３～１０員のヘテロシクリル、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ６－１０アリール、または（ＣＨ２）ｎ－５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択され；
或いは、Ｒ３、Ｒ３’は、それらが結合しているＮ原子と共に４～７員のヘテロシクリルを形成し；
ここで、ｍは０、１、２、３、４または５であり；
ｎは０、１、２、３、４または５である。
別の態様において、本発明は、本発明化合物の製造方法を提供する。
別の態様において、本発明は、本発明の化合物と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、本発明の化合物は、治療有効量で提供される。特定の実施形態において、本発明の化合物は、予防有効量で提供される。別の態様において、本発明の医薬組成物は、例えば、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４抗体などの免疫チェックポイント阻害剤と併用する。
別の態様において、本発明は、ＥＥＤおよび／またはＰＲＣ２によって媒介される疾患を治療および／または予防するための医薬品の製造における、本発明化合物または本発明の医薬組成物の使用を提供する。別の態様において、本発明は、免疫不全疾患および自己免疫疾患などを治療および／または予防する医薬品の製造における、本発明化合物または本発明の医薬組成物の使用を提供する。
別の態様において、本発明は、被験者に本発明化合物またはその医薬組成物を投与することを含む、被験者におけるＥＥＤおよび／またはＰＲＣ２によって媒介される疾患を治療および／または予防する方法を提供する。
別の態様において、本発明は、ＥＥＤおよび／またはＰＲＣ２によって媒介される疾患を治療および／または予防するための本発明化合物またはその医薬組成物を提供する。
別の態様において、前記ＥＥＤおよび／またはＰＲＣ２によって媒介される疾患は、腫瘍関連疾患、免疫不全疾患または自己免疫疾患であり；好ましくは、前記腫瘍関連疾患は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、その他のリンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、中皮腫、胃癌、悪性横紋筋腫、肝癌、前立腺癌、乳癌、胆管癌および胆嚢癌、膀胱癌、脳腫瘍（神経芽細胞腫、神経鞘腫、神経膠腫、膠芽腫および星細胞腫を含む）、子宮頸癌、結腸癌、黒色腫、子宮内膜癌、食道癌、頭頸部癌、肺癌、鼻咽頭癌、卵巣癌、膵臓癌、腎細胞癌、直腸癌、甲状腺癌、副甲状腺腫瘍、子宮腫瘍および軟部肉腫からなる群から選択され；前記免疫不全疾患または自己免疫疾患は、全身性エリテマトーデス、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、自己免疫による再生不良性貧血、および臓器移植による拒絶反応などが含まれるが、これらに限定されない。
別の態様において、本発明は、腫瘍免疫のための医薬品の製造における本発明化合物またはその医薬組成物の使用を提供する。
別の態様において、本発明は、被験者に本発明化合物またはその医薬組成物を投与することを含む、被験者における腫瘍免疫を行う方法を提供する。
別の態様において、本発明は、腫瘍免疫のための本発明化合物またはその医薬組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、本発明化合物またはその医薬組成物と、免疫チェックポイント阻害剤とを含む、剤医薬品の組み合わせを提供する。
本発明の他の目的および利点は、以下の特定の実施形態、実施例および特許請求の範囲から当業者に明らかになるであろう
定義
化学定義
以下、具体的な官能基と化学用語の定義についてより詳細に説明する。
数値範囲が挙げられる場合、その範囲内の各値および部分範囲を含む。例えば、「Ｃ１－６アルキル基」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１－６、Ｃ１－５、Ｃ１－４、Ｃ１－３、Ｃ１－２、Ｃ２－６、Ｃ２－５、Ｃ２－４、Ｃ２－３、Ｃ３－６、Ｃ３－５、Ｃ３－４、Ｃ４－６、Ｃ４－５、Ｃ５－６アルキル基を含む。
「Ｃ１－６アルキル基」とは、１～６個の炭素原子を有する直鎖または分枝の飽和炭化水素基を指し、本明細書中では「低級アルキル基」とも称される。一部の実施形態において、Ｃ１－４アルキル基は特に好ましい。前記のアルキル基の例として、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ－プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ－ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ－ブチル（Ｃ４）、ｉｓｏ－ブチル（Ｃ４）、ｎ－ペンチル（Ｃ５）、３－ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３－メチル－２－ブタニル（Ｃ５）、第３級アミル（Ｃ５）、およびｎ－ヘキシル（Ｃ６）が挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基が「置換」で修飾されるかどうかにもかかわらず、各アルキル基は、独立して、例えば１～５個の置換基、１～３個の置換基もしくは１個の置換基で置換されてもよい。適切な置換基は以下のように定義される。
「Ｃ２－６アルケニル基」とは、２～６個の炭素原子と１個以上の炭素－炭素二重結合（例えば、１個、２個または３個の炭素－炭素二重結合）を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を指す。１個以上の炭素－炭素二重結合は、内部に存在し得る（例えば、２－ブテニル）か、または末端に存在し得る（例えば、１－ブテニル）。一部の実施形態において、Ｃ２－４アルケニル基は特に好ましい。前記のアルケニル基の例として、エテニル（Ｃ２）、１－プロペニル（Ｃ３）、２－プロペニル（Ｃ３）、１－ブテニル（Ｃ４）、２－ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）、ペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）などが挙げられるが、これらに限定されない。アルケニル基が「置換」で修飾されるかどうかにもかかわらず、各アルケニル基は、独立して、例えば１～５個の置換基、１～３個の置換基もしくは１個の置換基で置換されてもよい。適切な置換基は以下のように定義される。
「Ｃ２－６アルキニル基」とは、２～６個の炭素原子、１個以上の炭素－炭素三重結合（例えば、１個、２個または３個の炭素－炭素三重結合）、および必要に応じて、１個以上の炭素－炭素二重結合（例えば、１個、２個または３個の炭素－炭素二重結合）を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を指す。一部の実施形態において、Ｃ２－４アルキニル基は特に好ましい。一部の実施形態において、アルキニル基は、二重結合を全く含まない。１個以上の炭素－炭素三重結合は、内部に存在し得る（例えば、２－ブチニル）か、または末端に存在し得る（例えば、１－ブチニル）。前記のアルキニル基の例として、エチニル（Ｃ２）、１－プロピニル（Ｃ３）、２－プロピニル（Ｃ３）、１－ブチニル（Ｃ４）、２－ブチニル（Ｃ４）、ペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）などが挙げられるが、これらに限定されない。アルキニル基が「置換」で修飾されるかどうかにもかかわらず、各アルキニル基は、独立して、例えば１～５個の置換基、１～３個の置換基もしくは１個の置換基で置換されてもよい。適切な置換基は以下のように定義される。
「－Ｃ１－６アルキレン－、－Ｃ２－６アルケニレン－、または－Ｃ２－６アルキニレン－」とは、上記で定義された「Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニルまたはＣ２－６アルキニル」の二価基を指す。
「Ｃ１－６アルキレン」とは、Ｃ１－６アルキルからもう１つの水素を除去した二価基を指し、置換または非置換のアルキレンであり得る。一部の実施形態において、Ｃ１－４アルキレンは特に好ましい。非置換の前記アルキレンには、メチレン（－ＣＨ２－）、エチレン（－ＣＨ２ＣＨ２－）、プロピレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、ブチレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、ペンテン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、ヘキシレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）などが含まれるが、これらに限定されない。例示的な置換の前記アルキレン、例えば、１つまたは複数のアルキル（メチル）基で置換された前記アルキレンには、置換メチレン（－ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ３）２－）、置換エチレン（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２－）、置換プロピレン（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２－）などが含まれるが、これらに限定されない。
「Ｃ２－６アルケニレン」とは、Ｃ２－６アルケニルからもう１つの水素を除去した二価基を指し、置換または非置換のアルケニレンであり得る。一部の実施形態において、Ｃ２－４アルケニレンは特に好ましい。例示的な非置換の前記アルケニレンには、エチレン（－ＣＨ＝ＣＨ－）およびプロピレン（例えば、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－）などが含まれるが、これらに限定されない。例示的な置換の前記アルケニレン、例えば、１つまたは複数のアルキル（メチル）基で置換されたアルケニレンには、置換エチレン（－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ－、－ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）－）、置換プロペニレン（－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ２－、－ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ＝ＣＨＣ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ－、－ＣＨ２－ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）－）などが含まれるが、これらに限定されない。
「Ｃ１－６アルコキシル」とは、－ＯＲ基を指し、ここで、Ｒは、置換もしくは非置換Ｃ１－６アルキル基である。一部の実施形態において、Ｃ１－４アルコキシルは特に好ましい。具体的に、前記のアルコキシル基として、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ、ｎ－ヘキソキシ、および１，２－ジメチルブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
「ハロ」または「ハロゲン」とは、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）およびヨウ素（Ｉ）を指す。一部の実施形態において、ハロゲン含有基は、Ｆ、－ＣｌまたはＢｒである。一部の実施形態において、ハロゲン含有基は、ＦまたはＣｌである。一部の実施形態において、ハロゲン含有基は、Ｆである。
したがって、「Ｃ１－６ハロアルキル」と「Ｃ１－６ハロアルコキシル」とは、１個以上のハロゲン基に置換された前記の「Ｃ１－６アルキル」と「Ｃ１－６アルコキシル」を指す。一部の実施形態において、Ｃ１－４ハロアルキルは特に好ましく、Ｃ１－２ハロアルキルがより好ましい。一部の実施形態において、Ｃ１－４ハロアルコキシル基は特に好ましく、Ｃ１－２ハロアルコキシル基がより好ましい。例示的な前記のハロアルキル基として、－ＣＦ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＨＦＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＦ２ＣＦ３、－ＣＣｌ３、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨＣｌ２、２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチル－エチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な前記のハロアルコキシル基として、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３などが挙げられるが、これらに限定されない。
「Ｃ３－１０シクロアルキル基」とは、３～１０個の環炭素原子および０個のヘテロ原子を持つ非芳香族環式炭化水素基を指す。一部の実施形態において、Ｃ３－７シクロアルキル基が好ましく、Ｃ３－６シクロアルキル基が特に好まく、Ｃ５－６シクロアルキル基およびＣ３－４シクロアルキル基が更に好ましい。シクロアルキル基には、さらに、前記シクロアルキル環が１個以上のアリール基或いはヘテロアリール基と縮合した環系を含み、ここで、連結点はシクロアルキル環に位置し、また、このような場合、炭素数は依然としてシクロアルキル系中の炭素数を示す。例示的な前記のシクロアルキル基として、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）、シクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）、シクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ－１Ｈ－インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフチル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デシル（Ｃ１０）などが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキル基が「置換」で修飾されるかどうかにもかかわらず、各シクロアルキルは、独立して、例えば１～５個の置換基、１～３個の置換基もしくは１個の置換基で置換されてもよい。適切な置換基は以下のように定義される。
「３～１０員ヘテロシクリル」とは、環炭素原子および１～４個の環ヘテロ原子を有する３～１０員の非芳香環系の基を指し、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リンおよびケイ素から選択される。１個以上の窒素原子を含むヘテロシクリルにおいて、結合価が許容される限り、結合点は、炭素または窒素原子であり得る。一部の実施形態において、環炭素原子と１～３個の環ヘテロ原子を有する４～７員非芳香環系である４～７員ヘテロシクリルが好ましい。一部の実施形態において、環炭素原子と１～３個の環ヘテロ原子を有する３～６員非芳香環系である３～６員ヘテロシクリルは特に好ましい。一部の実施形態において、環炭素原子と１～３個の環ヘテロ原子を有する５～６員非芳香環系である５～６員ヘテロシクリルがより好ましい。さらに、ヘテロシクリル基は、前記ヘテロシクリル基環と１つ以上のシクロアルキル基、アリール基或いはヘテロアリール基と縮合した環系を含み、その中、連結点はヘテロシクリル環上に位置する。且つ、このような情況で、環員数は、依然としてヘテロシクリル基の環の員数を示す。ヘテロシクリル基が「置換」で修飾されるかどうかにもかかわらず、各ヘテロシクリルは、独立して、例えば１～５個の置換基、１～３個の置換基もしくは１個の置換基で置換されてもよい。適切な置換基は以下のように定義される。
１個のヘテロ原子を含む例示的な３員ヘテロシクリルの例として、アジリジニル、オキシラニル、チオレニル（ｔｈｉｏｒｅｎｙｌ）が挙げられるが、それらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な４員ヘテロシクリルの例として、アゼチジニル、オキセタニル、およびチエタニルが挙げられるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリルの例として、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、およびピロリル－２，５－ジオンが挙げられるが、それに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリルの例として、ジオキソラニル、オキサスルフラニル（ｏｘａｓｕｌｆｕｒａｎｙｌ）、ジスルフラニル（ｄｉｓｕｌｆｕｒａｎｙｌ）、オキサゾリジン－２－オンが挙げられるが、これらには限定されない。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリルの例として、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、およびチアジアゾリニルが挙げられるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリルの例として、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、およびチアニル（ｔｈｉａｎｙｌ）が挙げられるが、それらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリルの例として、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルが挙げられるが、それらに限定されない。３個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリルの例として、トリアジナニル（ｔｒｉａｚｉｎａｎｙｌ）が挙げられるが、それに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロシクリルの例として、アゼパニル、オキセパニル、チエパニルが挙げられるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な８員ヘテロシクリルの例として、アゾカニル（ａｚｏｃａｎｙｌ）、オキセカニル（ｏｘｅｃａｎｙｌ）、チオカニル（ｔｈｉｏｃａｎｙｌ）が挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ６アリール環に縮合された例示的な５員ヘテロシクリル（本明細書では、５，６－二環式ヘテロシクリルとも称される）として、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ６アリール環に縮合された例示的な６員ヘテロシクリル（本明細書では、６，６－二環式ヘテロシクリルとも称される）として、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられるが、これらには限定されない。
「Ｃ６－１４アリール基」とは、６～１４個の環炭素原子および０個のヘテロ原子を有する単環式または多環式（例えば、二環式もしくは三環式）の４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状の配列において共有される６、１０または１４個のπ電子を有する）の基を指す。一部の実施形態において、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール基」；例えば、フェニル）。一部の実施形態において、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール基」；例えば、１－ナフチルおよび２－ナフチルなどのナフチル）。一部の実施形態において、アリール基は、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール基」；例えば、アントリル）。一部の実施形態において、「Ｃ６－１０アリール基」は特に好ましく、Ｃ６アリール基がより好ましい。アリール基は、上記のアリール環が１つ以上のシクロアルキル基またはヘテロシクリル基と縮合した環系も含み、且つ結合点は、上記のアリール環上に存在し、このような場合、炭素原子の数は、依然として上記のアリール環系内の炭素原子の数を示す。アリール基が「置換」で修飾されるかどうかにもかかわらず、各アリール基は、独立して、例えば１～５個の置換基、１～３個の置換基もしくは１個の置換基で置換されてもよい。適切な置換基は以下のように定義される。
「５～１０員ヘテロアリール基」とは、環炭素原子および１～４個の環ヘテロ原子を有する５～１０員の単環式または二環式の４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状の配列で共有される６または１０個のπ電子を有する）の基を指し、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される。１個以上の窒素原子を含むヘテロアリール基において、結合価が許容される限り、結合点は、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール二環式環系は、一方または両方の環に１つ以上のヘテロ原子を含み得る。ヘテロアリール基は、上記のヘテロアリール環が１つ以上のシクロアルキル基またはヘテロシクリルと縮合した環系を含み、ここで、結合点は、上記のヘテロアリール環上に存在し、このような場合、環員数は、引き続きヘテロアリール環系内の環の員数を示す。一部の実施形態において、環炭素原子および１～４個の環ヘテロ原子を有する５～６員の単環式または二環式の４ｎ＋２芳香環系である５～５員ヘテロアリール基は特に好ましい。ヘテロアリール基が「置換」で修飾されるかどうかにもかかわらず、各ヘテロアリール基は、独立して、例えば１～５個の置換基、１～３個の置換基もしくは１個の置換基で置換されてもよい。適切な置換基は以下のように定義される。
１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基として、ピロリル、フラニル、およびチオフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基として、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基として、トリアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。４個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基として、テトラゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基として、ピリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基として、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。３または４個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基として、それぞれトリアジニルおよびテトラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロアリール基として、アゼピニル、オキセピニル、およびチエピニルが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な５，６－二環式ヘテロアリール基として、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニル、およびプリニルが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な６，６－二環式ヘテロアリール基として、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルが挙げられるが、これらに限定されない。
例示的な炭素原子置換基としては、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｈ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲａａ、－ＯＮ（Ｒｂｂ）２、－Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｎ（Ｒｂｂ）３ ＋Ｘ－、－Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、－ＳＨ、－ＳＲａａ、－ＳＳＲｃｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＨＯ、－Ｃ（ＯＲｃｃ）２、－ＣＯ２Ｒａａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＯＣＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、－ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、－ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、－ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＳＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２ＯＲａａ、－ＯＳＯ２Ｒａａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｓｉ（Ｒａａ）３、－ＯＳｉ（Ｒａａ）３、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、－ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、－ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、－ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、－Ｐ（Ｒｃｃ）２、－Ｐ（Ｒｃｃ）３、－ＯＰ（Ｒｃｃ）２、－ＯＰ（Ｒｃｃ）３、－Ｂ（Ｒａａ）２、－Ｂ（ＯＲｃｃ）２、－ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、ヘテロシクリル基、アリール、およびヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、ヘテロシクリル基、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ独立して０、１、２、３、４もしくは５個のＲｄｄ基で置換され；
または、炭素原子上の２つのジェミナル水素は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂもしくは＝ＮＯＲｃｃ基で置換され；
各Ｒａａは、独立して、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、ヘテロシクリル基、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲａａ基が連結して、ヘテロシクリル基もしくはヘテロアリール環を形成し、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、ヘテロシクリル基、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ独立して０、１、２、３、４もしくは５個のＲｄｄ基で置換され；
各Ｒｂｂは、独立して、水素、－ＯＨ、－ＯＲａａ、－Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｒｃｃ、－ＳＯ２ＯＲｃｃ、－ＳＯＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、ヘテロシクリル基、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｂｂ基が連結して、ヘテロシクリル基もしくはヘテロアリール環を形成し、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、ヘテロシクリル基、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ独立して０、１、２、３、４もしくは５個のＲｄｄ基で置換され；
各Ｒｃｃは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、ヘテロシクリル基、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｃｃ基が連結して、ヘテロシクリル基もしくはヘテロアリール環を形成し、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ独立して０、１、２、３、４もしくは５個のＲｄｄ基で置換され；
各Ｒｄｄは、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｈ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲｅｅ、－ＯＮ（Ｒｆｆ）２、－Ｎ（Ｒｆｆ）２、－Ｎ（Ｒｆｆ）３ ＋Ｘ－、－Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、－ＳＨ、－ＳＲｅｅ、－ＳＳＲｅｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒｅｅ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－ＯＣＯ２Ｒｅｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、－ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、－ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、－ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、－Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＳＯ２Ｒｅｅ、－ＳＯ２ＯＲｅｅ、－ＯＳＯ２Ｒｅｅ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、－ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅｅ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、ヘテロシクリル基、アリール、ヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ独立して０、１、２、３、４もしくは５個のＲｇｇ基で置換されてもよく、または２つのジェミナルＲｄｄ置換基が連結して、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成してもよく；
各Ｒｅｅは、独立して、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、アリール、ヘテロシクリル基、およびヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、ヘテロシクリル基、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ独立して０、１、２、３、４もしくは５個のＲｇｇ基で置換され；
各Ｒｆｆは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、ヘテロシクリル基、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｆｆ基が連結して、ヘテロシクリル基またはヘテロアリール環を形成し、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、ヘテロシクリル基、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ独立して０、１、２、３、４もしくは５個のＲｇｇ基で置換され；
各Ｒｇｇは、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｈ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＣ１－６アルキル基、－ＯＮ（Ｃ１－６アルキル基）２、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）２、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）３ ＋Ｘ－、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル基）２ ＋Ｘ－、－ＮＨ２（Ｃ１－６アルキル基）＋Ｘ－、－ＮＨ３ ＋Ｘ－、－Ｎ（ＯＣ１－６アルキル基）（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１－６アルキル基）、－ＮＨ（ＯＨ）、－ＳＨ、－ＳＣ１－６アルキル基、－ＳＳ（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル基）、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１－６アルキル基）、－ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル基）、－ＯＣＯ２（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル基）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル基）、－ＮＨＣＯ２（Ｃ１－６アルキル基）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル基）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１－６アルキル基）、－ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１－６アルキル基）、－ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１－６アルキル基、－Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）２、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）２、－ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル基）、－ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）２、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２（Ｃ１－６アルキル基）、－ＳＯ２Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）２、－ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１－６アルキル基）、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２Ｃ１－６アルキル基、－ＳＯ２ＯＣ１－６アルキル基、－ＯＳＯ２Ｃ１－６アルキル基、－ＳＯＣ１－６アルキル基、－Ｓｉ（Ｃ１－６アルキル基）３、－ＯＳｉ（Ｃ１－６アルキル基）３、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル基）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１－６アルキル基、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１－６アルキル基、－Ｐ（＝Ｏ）２（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル基）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル基）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１－６アルキル基）２、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ３－Ｃ７炭素環基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、３～７員ヘテロシクリル基、５～１０員ヘテロアリール基であるか；または２つのジェミナルＲｇｇ置換基が連結して、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成してもよく；ここで、Ｘ－は、対イオンである。
例示的な窒素原子上の置換基としては、水素、－ＯＨ、－ＯＲａａ、－Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｒｃｃ、－ＳＯ２ＯＲｃｃ、－ＳＯＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、ヘテロシクリル基、アリール、およびヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されないか、または窒素原子に結合した２つのＲｃｃ基は、連結して、ヘテロシクリル基もしくはヘテロアリール環を形成し、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、ヘテロシクリル基、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ独立して０、１、２、３、４もしくは５個のＲｄｄ基で置換され、ここで、Ｒａａ、Ｒｂｂ、ＲｃｃおよびＲｄｄは、上記の通りである。
用語「薬学的に許容される塩」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、およびアレルギー応答などなしで、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するために適切であり、そして合理的な利益／危険比に釣り合う、塩を指す。薬学的に許容される塩は、当該分野において周知である。例えば、Ｂｅｒｇｅらは、薬学的に許容される塩を、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１－１９において詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩としては、適切な無機および有機の酸と無機および有機の塩基から誘導される塩が挙げられる。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸）と形成された塩、または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸）と形成された塩を含む。また、例えば、イオン交換などの当該分野における慣用の方法で形成された塩も含む。他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基から誘導される薬学的に許容される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１－４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムの塩などが挙げられる。他の薬学的に許容される塩は、ハロゲンイオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオン、およびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンと形成された、無毒のアンモニウム塩、第四級アンモニウム塩、およびアミン陽イオンを含む。
投与される「被験者」としては、ヒト（すなわち、任意の年齢群、例えば、小児被験者（例えば、乳児、小児、青年）または成人被験者（例えば、若年成人、中年成人または高齢成人）の男性または女性）および／または非ヒト動物、例えば、哺乳動物（例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、げっ歯類、ネコおよび／またはイヌ）が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、被験者は、ヒトである。一部の実施形態において、被験者は、非ヒト動物である。「ヒト」、「患者」および「被験者」は、本明細書中で交換可能に使用される。
「疾患」、「障害」および「病状」は、本明細書中で交換可能に使用される。
他に特定されない限り、本明細書中で使用される用語「治療」は、被験者が特定の疾患、障害または病状を罹患している間に行われ、その疾患、障害または病状の重篤度を低下させるか、あるいは疾患、障害または病状の進行を遅延させるかまたは遅くする行為（「治療性治療」）を想定し、そしてまた、被験者が特定の疾患、障害または病状を罹患し始める前に行われる行為（「予防性治療」）を想定する。
「組み合わせ」及び関連用語は、本発明の治療剤を同時に又は順次に投与することを意味する。例えば、本発明の化合物は、別々の単位製剤で他の治療剤と同時に又は順次に投与したり、単一の単位製剤で他の治療剤と同時に投与したりすることができる。
図１は、Ｋａｒｐａｓ４２２ ＣＤＸ有効性研究における腫瘍体積の変化を示す。 図２は、Ｋａｒｐａｓ４２２ ＣＤＸ有効性研究におけるマウスの体重の相対的変化である。
化合物
本明細書において、「本発明の化合物」とは、以下の式（Ｘ）または式（Ｉ）～式（ＶＩＩ）で表される化合物（各式のサブセットを含む）、或いはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物を指す。
一実施形態において、本発明は、式（Ｘ）で表れる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関する。
Figure 2023502889000004
 ただし、
ＸはＮまたはＣ（Ｒｘ）であり；
ここで、Ｒｘは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、またはＣ１－６アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、またはＣ１－６アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、またはＣ１－６アルコキシからなる群から選択され；
或いはＲ１とＲ２はともに－（ＣＨ２）ｐＹ－、－Ｙ（ＣＨ２）ｐ－または－Ｙ（ＣＨ２）ｐＺ－基を形成し；
ここで、ｐは１、２、３、４または５であり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、または化学結合から選択され；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、または化学結合から選択され；
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｌは、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ３’）－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）ｑ－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ（Ｏ）ｑ－Ｏ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’’）－、－Ｃ１－４アルキレン－、または－Ｃ２－４アルケニレン－からなる群から選択され；
ここで、Ｒは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３’は、Ｈ、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ１－６アルキル、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ１－６ハロアルキル、または（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－７シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ’’は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
ｑは０、１または２であり；
Ｒ３は、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ１－６アルキル、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ１－６ハロアルキル、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ１－６アルコキシ、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ１－６ハロアルコキシ、（ＣＨ２）ｎ－ＮＲａＲｂ、（ＣＨ２）ｎ－ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－７シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ－３～１０員のヘテロシクリル、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ６－１０アリール、または（ＣＨ２）ｎ－５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択され；或いは、Ｒ３は、Ｒと連結して－Ｃ１－６アルキレン－を形成し；
或いは、Ｒ３、Ｒ３’は、それらが結合しているＮ原子と共に４～７員のヘテロシクリルを形成し；
ここで、ｍは０、１、２、３、４または５であり；
ｎは０、１、２、３、４または５であり；
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ５とＲ６は、独立してＨ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
ここで、Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、４～７員のヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ１－６アルキル、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ１－６ハロアルキル、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ１－６アルコキシ、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ１－６ハロアルコキシ、－Ｏ－Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｏ－４～７員のヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ６－１０アリール、－Ｏ－５～１０員のヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－４～７員のヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ６－１０アリール、－Ｃ（Ｏ）－５～１０員のヘテロアリール、－Ｓ（Ｏ）ｑ－Ｃ１－６アルキル、－Ｓ（Ｏ）ｑ－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｓ（Ｏ）ｑ－Ｃ１－６アルコキシ、－Ｓ（Ｏ）ｑ－Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）ｑ－４～７員のヘテロシクリル、－Ｓ（Ｏ）ｑ－Ｃ６－１０アリール又は－Ｓ（Ｏ）ｑ－５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
ここで、Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－４～７員のヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ６－１０アリール、または－Ｃ（Ｏ）－５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒｄは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－４～７員のヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ６－１０アリール、または－Ｃ（Ｏ）－５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択され；
ここで、前記のアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルキレンおよびアルケニレンは、Ｈ、Ｄ、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、４～７員のヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、－Ｏ－Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｏ－４～７員のヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ６－１０アリール、－Ｏ－５～１０員のヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－４～７員のヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ６－１０アリール、または－Ｃ（Ｏ）－５～１０員のヘテロアリールから選択される置換基で置換されていてもよく、或いは、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤで置換されていてもよい。
Ｘ
一実施形態において、ＸはＮであり；別の実施形態において、ＸはＣ（Ｒｘ）である。
より具体的な実施形態において、Ｒｘは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、またはＣ１－６アルコキシからなる群から選択され；別の具体的な実施形態において、ＲｘはＨであり；別の具体的な実施形態において、Ｒｘはハロゲンであり、好ましくはＦであり；別の具体的な実施形態において、ＲｘはＣ１－６アルキルであり；別の具体的な実施形態において、ＲｘはＣ１－６ハロアルキルであり；別の具体的な実施形態において、ＲｘはＣ１－６アルコキシである。
Ｒ１およびＲ２
一実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、またはＣ１－６アルコキシからなる群から選択され、；別の実施形態において、Ｒ１はＨであり；別の実施形態において、Ｒ１はハロゲンであり；別の実施形態において、Ｒ１はＣ１－６アルキルであり；別の実施形態において、Ｒ１はＣ１－６ハロアルキルであり；別の実施形態において、Ｒ１はＣ１－６アルコキシである。
一実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、またはＣ１－６アルコキシからなる群から選択され；別の実施形態において、Ｒ２はＨであり；別の実施形態において、Ｒ２はハロゲンであり；別の実施形態において、Ｒ２はＣ１－６アルキルであり；別の実施形態において、Ｒ２はＣ１－６ハロアルキルであり；別の実施形態において、Ｒ２はＣ１－６アルコキシである。
一実施形態において、Ｒ１とＲ２はともに－（ＣＨ２）ｐＹ－、－Ｙ（ＣＨ２）ｐ－または－Ｙ（ＣＨ２）ｐＺ－を形成し；別の実施形態において、Ｒ１とＲ２はともに－（ＣＨ２）ｐＹ－を形成し；別の実施形態において、Ｒ１とＲ２はともに－Ｙ（ＣＨ２）ｐ－を形成し；別の実施形態において、Ｒ１とＲ２はともに－Ｙ（ＣＨ２）ｐＺ－を形成する。
より具体的な実施形態において、ｐは１、２、３、４または５であり；別の具体的な実施形態において、ｐは１であり；別の具体的な実施形態において、ｐは２であり；別の具体的な実施形態において、ｐは３であり；別の具体的な実施形態において、ｐは４であり；別の具体的な実施形態において、ｐは５である。
より具体的な実施形態において、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、または化学結合から選択され；別の具体的な実施形態において、ＹはＯであり；別の具体的な実施形態において、ＹはＳであり；別の具体的な実施形態において、ＹはＮＨであり；別の具体的な実施形態において、Ｙは化学結合である。
より具体的な実施形態において、Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、または化学結合から選択され；別の具体的な実施形態において、ＺはＯであり；別の具体的な実施形態において、ＺはＳであり；別の具体的な実施形態において、ＺはＮＨであり；別の具体的な実施形態において、Ｚは化学結合である。
Ｒ’
一実施形態において、Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；別の実施形態において、Ｒ’はＨであり；別の実施形態において、Ｒ’はＣ１－６アルキルであり；別の実施形態において、Ｒ’はＣ１－６ハロアルキルであり；別の具体的な実施形態において、Ｒ’は、完全に重水素化されるまで１、２、３、４、５、６、７、８または９個のＤで置換されていてもよい、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６ハロアルキルである。
Ｌ
一実施形態において、Ｌは、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ３’）－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）ｑ－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ（Ｏ）ｑ－Ｏ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’’）－、－Ｃ１－４アルキレン－、または－Ｃ２－４アルケニレン－からなる群から選択され；別の実施形態において、Ｌは－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ）－であり；別の実施形態において、Ｌは－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－であり；別の実施形態において、Ｌは－Ｎ（Ｒ３’）－Ｃ（Ｏ）－であり；別の実施形態において、Ｌは－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－であり；別の実施形態において、Ｌは－Ｓ（Ｏ）ｑ－Ｎ（Ｒ）－であり；別の実施形態において、Ｌは－Ｓ（Ｏ）ｑ－Ｏ－であり；別の実施形態において、Ｌは－Ｏ－であり；別の実施形態において、Ｌは－Ｓ－であり；別の実施形態において、Ｌは－Ｎ（Ｒ’’）－であり；別の実施形態において、Ｌは－Ｃ１－４アルキレン－であり；別の実施形態において、Ｌは－Ｃ２－４アルケニレン－である。
より具体的な実施形態において、Ｌは、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）ｑ－Ｎ（Ｒ）－または－Ｓ（Ｏ）ｑ－Ｏ－である。
より具体的な実施形態において、Ｌは、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ）－または－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－である。
より具体的な実施形態において、Ｒは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；別の具体的な実施形態において、ＲはＨであり；別の具体的な実施形態において、ＲはＣ１－６アルキルであり；別の具体的な実施形態において、ＲはＣ１－６ハロアルキルであり；別の具体的な実施形態において、Ｒは、完全に重水素化されるまで１、２、３、４、５、６、７、８または９個のＤで置換されていてもよい、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６ハロアルキルである。
より具体的な実施形態において、Ｒ３’は、Ｈ、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ１－６アルキル、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ１－６ハロアルキル、または（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－７シクロアルキルからなる群から選択され；別の具体的な実施形態において、Ｒ３’はＨであり；別の具体的な実施形態において、Ｒ３’は（ＣＨ２）ｍ－Ｃ１－６アルキルであり；別の具体的な実施形態において、Ｒ３’は（ＣＨ２）ｍ－Ｃ１－６ハロアルキルであり；別の具体的な実施形態において、Ｒ３’は（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－７シクロアルキルである。
より具体的な実施形態において、Ｒ’’は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；別の具体的な実施形態において、Ｒ’’はＨであり；別の具体的な実施形態において、Ｒ’’はＣ１－６アルキルであり；別の具体的な実施形態において、Ｒ’’はＣ１－６ハロアルキルである。
より具体的な実施形態において、ｑは０であり；別の具体的な実施形態において、ｑは１であり；別の具体的な実施形態において、ｑは２である。
Ｒ３
一実施形態において、Ｒ３は、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ１－６アルキル、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ１－６ハロアルキル、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ１－６アルコキシ、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ１－６ハロアルコキシ、（ＣＨ２）ｎ－ＮＲａＲｂ、（ＣＨ２）ｎ－ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－７シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ－３～１０員のヘテロシクリル、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ６－１０アリール、または（ＣＨ２）ｎ－５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択され；或いは、Ｒ３は、Ｒと連結して－Ｃ１－６アルキレン－を形成し、；別の実施形態において、Ｒ３は（ＣＨ２）ｍ－Ｃ１－６アルキルであり；別の実施形態において、Ｒ３は（ＣＨ２）ｍ－Ｃ１－６ハロアルキルであり；別の実施形態において、Ｒ３は（ＣＨ２）ｎ－Ｃ１－６アルコキシであり；別の実施形態において、Ｒ３は（ＣＨ２）ｎ－Ｃ１－６ハロアルコキシであり；別の実施形態において、Ｒ３は（ＣＨ２）ｎ－ＮＲａＲｂであり；別の実施形態において、Ｒ３は（ＣＨ２）ｎ－ＯＲａであり；別の実施形態において、Ｒ３は（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－７シクロアルキルであり；別の実施形態において、Ｒ３は（ＣＨ２）ｎ－３～１０員のヘテロシクリルであり；別の実施形態において、Ｒ３は（ＣＨ２）ｎ－Ｃ６－１０アリールであり；別の実施形態において、Ｒ３は（ＣＨ２）ｎ－５～１０員のヘテロアリールであり；別の実施形態において、Ｒ３は、Ｒと連結して－Ｃ１－６アルキレン－を形成する。
より具体的な実施形態において、Ｒ３は、（ＣＲ７Ｒ８）ｍ－Ｃ１－６アルキル、（ＣＲ７Ｒ８）ｍ－Ｃ１－６ハロアルキル、（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－Ｃ１－６アルコキシ、（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－Ｃ１－６ハロアルコキシ、（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－ＮＲａＲｂ、（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－ＯＲａ、（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－Ｃ３－７シクロアルキル、（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－３～１０員のヘテロシクリル、（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－Ｃ６－１０アリール、または（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択され；或いは、Ｒ３は、Ｒと連結して－Ｃ１－６アルキレン－を形成し；別のより具体的な実施形態において、Ｒ３は（ＣＲ７Ｒ８）ｍ－Ｃ１－６アルキルであり；別のより具体的な実施形態において、Ｒ３は（ＣＲ７Ｒ８）ｍ－Ｃ１－６ハロアルキルであり；別のより具体的な実施形態において、Ｒ３は（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－Ｃ１－６アルコキシであり；別のより具体的な実施形態において、Ｒ３は（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－Ｃ１－６ハロアルコキシであり；別のより具体的な実施形態において、Ｒ３は（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－ＮＲａＲｂであり；別のより具体的な実施形態において、Ｒ３は（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－ＯＲａであり；別のより具体的な実施形態において、Ｒ３は（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－Ｃ３－７シクロアルキルであり；別のより具体的な実施形態において、Ｒ３は（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－３～１０員のヘテロシクリルであり；別のより具体的な実施形態において、Ｒ３は（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－Ｃ６－１０アリールであり；別のより具体的な実施形態において、Ｒ３は（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－５～１０員のヘテロアリールである。
より具体的な実施形態において、Ｒ３は、（ＣＲ７Ｒ８）ｍ－Ｃ１－６アルキル、（ＣＲ７Ｒ８）ｍ－Ｃ１－６ハロアルキル、（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－Ｃ１－６アルコキシ、（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－Ｃ１－６ハロアルコキシ、（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－ＮＲａＲｂ、（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－Ｃ３－７シクロアルキル、（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－４～７員のヘテロシクリル、（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－Ｃ６－１０アリール、または（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択され；或いは、Ｒ３は、Ｒと連結して－Ｃ１－６アルキレン－を形成する。
より具体的な実施形態において、Ｒ３は、（ＣＲ７Ｒ８）ｍ－Ｃ１－６アルキル、（ＣＲ７Ｒ８）ｍ－Ｃ１－６ハロアルキル、（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－Ｃ１－６アルコキシ、（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－ＮＲａＲｂ、（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－Ｃ３－７シクロアルキル、（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－Ｃ６－１０アリール、または（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択され；或いは、Ｒ３は、Ｒと連結して－Ｃ１－６アルキレン－を形成する。
より具体的な実施形態において、Ｒ３は、（ＣＲ７Ｒ８）ｍ－Ｃ１－６アルキル、（ＣＲ７Ｒ８）ｍ－Ｃ１－６ハロアルキル、（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－Ｃ１－６アルコキシ、（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－ＮＲａＲｂまたは（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－Ｃ３－４シクロアルキルからなる群から選択され；或いは、Ｒ３は、Ｒと連結してＣ１－６アルキレンを形成する。
より具体的な実施形態において、Ｒ３は、（ＣＲ７Ｒ８）ｍ－Ｃ１－６ハロアルキル、または（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－Ｃ３－４シクロアルキルからなる群から選択される。
より具体的な実施形態において、Ｒ３は、（ＣＲ７Ｒ８）ｍ－Ｃ１－６アルキル、（ＣＲ７Ｒ８）ｍ－Ｃ１－６ハロアルキル、（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－Ｃ３－７シクロアルキル、（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－４～７員のヘテロシクリル、（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－Ｃ６－１０アリール、または（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択される。
より具体的な実施形態において、Ｒ３は、（ＣＲ７Ｒ８）ｍ－Ｃ１－６アルキル、（ＣＲ７Ｒ８）ｍ－Ｃ１－６ハロアルキル、（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－Ｃ３－７シクロアルキル、または（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－ヘテロ原子Ｏのみを含む４～７員のヘテロシクリルからなる群から選択される。
より具体的な実施形態において、Ｒ３は、（ＣＲ７Ｒ８）ｍ－Ｃ１－６アルキル、（ＣＲ７Ｒ８）ｍ－Ｃ１－６ハロアルキル、または（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－ヘテロ原子Ｏのみを含む４～７員のヘテロシクリルからなる群から選択される。
別の実施形態において、Ｒ３、Ｒ３’は、それらが結合しているＮ原子と共に４～７員のヘテロシクリルを形成する。
ｍおよびｎ
一実施形態において、ｍは０、１、２、３、４または５であり；別の実施形態において、ｍは０であり；別の実施形態において、ｍは１であり；別の実施形態において、ｍは２であり；別の実施形態において、ｍは３であり；別の実施形態において、ｍは４であり；別の実施形態において、ｍは５である。
一実施形態において、ｎは０、１、２、３、４または５であり；別の実施形態において、ｎは０であり；別の実施形態において、ｎは１であり；別の実施形態において、ｎは２であり；別の実施形態において、ｎは３であり；別の実施形態において、ｎは４であり；別の実施形態において、ｎは５である。
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およいＲ８
一実施形態において、ＲａはＨであり；別の実施形態において、ＲａはＣ１－６アルキルであり；別の実施形態において、ＲａはＣ１－６ハロアルキルである。
一実施形態において、ＲｂはＨであり；別の実施形態において、ＲｂはＣ１－６アルキルであり；別の実施形態において、ＲｂはＣ１－６ハロアルキルである。
一実施形態において、Ｒ５はＨであり；別の実施形態において、Ｒ５はＤであり；別の実施形態において、Ｒ５はＣ１－６アルキルであり；別の実施形態において、Ｒ５はＣ１－６ハロアルキルであり；別の具体的な実施形態において、Ｒ５は、完全に重水素化されるまで１、２、３、４、５、６、７、８または９個のＤで置換されていてもよい、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６ハロアルキルである。
一実施形態において、Ｒ６はＨであり；別の実施形態において、Ｒ６はＤであり；別の実施形態において、Ｒ６はＣ１－６アルキルであり；別の実施形態において、Ｒ６はＣ１－６ハロアルキルであり；別の具体的な実施形態において、Ｒ６は、完全に重水素化されるまで１、２、３、４、５、６、７、８または９個のＤで置換されていてもよい、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６ハロアルキルである。
一実施形態において、Ｒ７はＨであり；別の実施形態において、Ｒ７はＤであり；別の実施形態において、Ｒ７はＣ１－６アルキルであり；別の実施形態において、Ｒ７はＣ１－６ハロアルキルであり；別の具体的な実施形態において、Ｒ７は、完全に重水素化されるまで１、２、３、４、５、６、７、８または９個のＤで置換されていてもよい、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６ハロアルキルである。
一実施形態において、Ｒ８はＨであり；別の実施形態において、Ｒ８はＤであり；別の実施形態において、Ｒ８はＣ１－６アルキルであり；別の実施形態において、Ｒ８はＣ１－６ハロアルキルであり；別の具体的な実施形態において、Ｒ８は、完全に重水素化されるまで１、２、３、４、５、６、７、８または９個のＤで置換されていてもよい、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６ハロアルキルである。
別の具体的な実施形態において、同一炭素原子上のＲ７とＲ８は結合して＝Ｏを形成する。
Ｒ３の置換基
一実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、４～７員のヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ１－６アルキル、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ１－６ハロアルキル、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ１－６アルコキシ、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ１－６ハロアルコキシ、－Ｏ－Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｏ－４～７員のヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ６－１０アリール、－Ｏ－５～１０員のヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－４～７員のヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ６－１０アリール、－Ｃ（Ｏ）－５～１０員のヘテロアリール、－Ｓ（Ｏ）ｑ－Ｃ１－６アルキル、－Ｓ（Ｏ）ｑ－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｓ（Ｏ）ｑ－Ｃ１－６アルコキシ、－Ｓ（Ｏ）ｑ－Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）ｑ－４～７員のヘテロシクリル、－Ｓ（Ｏ）ｑ－Ｃ６－１０アリール、または－Ｓ（Ｏ）ｑ－５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択される１個、２個、３個、またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。
一実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、４～７員のヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－Ｃ１－６アルコキシ、または－Ｓ（Ｏ）ｑ－Ｃ１－６アルキルからなる群から選択される１個、２個、３個、またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。
一実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、またはＣ３－７シクロアルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。
一実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、４～７員のヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、－Ｏ－Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｏ－４～７員のヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ６－１０アリール、－Ｏ－５～１０員のヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－４～７員のヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ６－１０アリール、－Ｃ（Ｏ）－５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
一実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ３－７シクロアルキル、または－Ｏ－Ｃ６－１０アリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
一実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、またはＣ１－６アルコキシからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。
上記任意の特定の実施形態における任意の技術構成またはそれらの任意の組み合わせは、他の特定の実施形態における任意の技術構成またはそれらの任意の組み合わせと組み合わせることができる。例えば、Ｘの任意の技術構成またはそれらの任意の組み合わせは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’、ＬおよびＲ３などの任意の技術構成またはそれらの任意の組み合わせと組み合わせることができる。なお、本発明は、これらの技術構成のすべての組み合わせを含むことを意図するが、これらのすべてが列挙されない。
より具体的な実施形態において、本発明は、一般式（ＩＩ）で表される化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関する。
Figure 2023502889000005
 ただし、
ＸはＮまたはＣ（Ｒｘ）であり；好ましくは、ＸはＣ（Ｒｘ）であり；
ここで、Ｒｘは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、またはＣ１－６アルコキシからなる群から選択され；好ましくは、ＲｘはＨまたはハロゲンから選択され；
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ１－６アルキル、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ１－６ハロアルキル、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ１－６アルコキシ、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ１－６ハロアルコキシ、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－７シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ－４～７員のヘテロシクリル、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ６－１０アリール、または（ＣＨ２）ｎ－５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択され；
ここで、ｍは０、１、２、３、４または５であり；
ｎは０、１、２、３、４または５である。
別のより具体的な実施形態において、本発明は、一般式（ＩＩ）で表される化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関する。
ただし、
ＸはＮまたはＣ（Ｒｘ）であり；好ましくは、ＸはＣ（Ｒｘ）であり；
ここで、Ｒｘは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；好ましくは、ＲｘはＨまたはハロゲンから選択され；
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ１－６アルキル、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ１－６ハロアルキル、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ１－６アルコキシ、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ１－６ハロアルコキシ、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－４シクロアルキル、または（ＣＨ２）ｎ－Ｃ６－１０アリールからなる群から選択され；
ここで、ｍは０、１、２、３、４または５であり；
ｎは０、１、２、３、４または５である。
別のより具体的な実施形態において、本発明は、一般式（ＩＩ）で表される化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関する。
ただし、
ＸはＮまたはＣ（Ｒｘ）であり；好ましくは、ＸはＣ（Ｒｘ）であり；
ここで、Ｒｘは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；好ましくは、ＲｘはＨまたはハロゲンから選択され；
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ１－６アルキル、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ１－６ハロアルキル、または（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－４シクロアルキルからなる群から選択され；好ましくは、Ｒ３は、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ１－６ハロアルキル、または（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－４シクロアルキルからなる群から選択され；
ここで、ｍは０、１、２、３、４または５であり；
ｎは０、１、２、３、４または５である。
別のより具体的な実施形態において、本発明は、一般式（ＩＩ）で表される化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関する。
ただし、
ＸはＣ（Ｒｘ）であり；
ここで、Ｒｘは、Ｈまたはハロゲンから選択され；
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ１－６ハロアルキル、または（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－４シクロアルキルからなる群から選択され；
ここで、ｍは０、１、２または３であり；
ｎは０、１、２または３である。
別のより具体的な実施形態において、本発明は、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関する。
Figure 2023502889000006
 ただし、
ＸはＮまたはＣ（Ｒｘ）であり；好ましくは、ＸはＣ（Ｒｘ）であり；
ここで、Ｒｘは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、またはＣ１－６アルコキシからなる群から選択され；好ましくは、ＲｘはＨまたはハロゲンから選択され；
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｌは、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’’）－、－Ｃ１－４アルキレン－、または－Ｃ２－４アルケニレン－からなる群から選択され；好ましくは、Ｌは－Ｏ－であり；
ここで、Ｒ’’は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ１－６アルキル、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ１－６ハロアルキル、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ１－６アルコキシ、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ１－６ハロアルコキシ、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－７シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ－４～７員のヘテロシクリル、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ６－１０アリール、または（ＣＨ２）ｎ－５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択され；好ましくは、Ｒ３は、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ１－６アルキル、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ１－６ハロアルキル、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－７シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ－４～７員のヘテロシクリル、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ６－１０アリール、または（ＣＨ２）ｎ－５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択され；
ここで、ｍは０、１、２、３、４または５であり；
ｎは０、１、２、３、４または５である。
別のより具体的な実施形態において、本発明は、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関する。
ただし、
ＸはＣ（Ｒｘ）であり；
ここで、Ｒｘは、Ｈまたはハロゲンから選択され；
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｌは－Ｏ－であり；
Ｒ３は、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－７シクロアルキル、または（ＣＨ２）ｎ－ヘテロ原子Ｏのみを含む４～７員のヘテロシクリルからなる群から選択され；
ここで、ｍは０、１、２、３、４または５であり；
ｎは０、１、２、３、４または５である。
別のより具体的な実施形態において、本発明は、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関する。
ただし、
ＸはＮまたはＣ（Ｒｘ）であり；好ましくは、ＸはＣ（Ｒｘ）であり；
ここで、Ｒｘは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；好ましくは、ここで、Ｒｘは、Ｈまたはハロゲンから選択され；
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
ＬはＯであり；
Ｒ３は、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ１－６アルキル、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ１－６ハロアルキル、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－７シクロアルキル、またはヘテロ原子Ｏを含む（ＣＨ２）ｎ－５～６員のヘテロアリールからなる群から選択され；
ここで、ｍは０、１、２、３、４または５であり；
ｎは０、１、２、３、４または５である。
別のより具体的な実施形態において、本発明は、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関する。
ただし、
ＸはＮまたはＣ（Ｒｘ）であり；好ましくは、ＸはＣ（Ｒｘ）であり；
ここで、Ｒｘは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；好ましくは、ここで、Ｒｘは、Ｈまたはハロゲンから選択され；
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｌは－Ｏ－であり；
Ｒ３は、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ１－６アルキル、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ１－６ハロアルキル、または（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－７シクロアルキルからなる群から選択され；
ここで、ｍは０、１、２、３、４または５であり；
ｎは０、１、２、３、４または５である。
別のより具体的な実施形態において、本発明は、一般式（ＩＶ）で表される化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関する。
Figure 2023502889000007
 ただし、
ＸはＮまたはＣ（Ｒｘ）であり；好ましくは、ＸはＣ（Ｒｘ）であり；
ここで、Ｒｘは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、またはＣ１－６アルコキシからなる群から選択され；好ましくは、ＲｘはＨまたはハロゲンから選択され；
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ１－６アルキル、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ１－６ハロアルキル、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－７シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ－４～７員のヘテロシクリル、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ６－１０アリール、または（ＣＨ２）ｎ－５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ３’は、Ｈ、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ１－６アルキル、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ１－６ハロアルキル、または（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－７シクロアルキルからなる群から選択され；
或いは、Ｒ３、Ｒ３’は、それらが結合しているＮ原子と共に４～７員のヘテロシクリルを形成し；
ここで、ｍは０、１、２、３、４または５であり；
ｎは０、１、２、３、４または５である。
別のより具体的な実施形態において、本発明は、一般式（ＩＶ）で表される化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関する。
ただし、
ＸはＮまたはＣ（Ｒｘ）であり；好ましくは、ＸはＣ（Ｒｘ）であり；
ここで、Ｒｘは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、またはＣ１－６アルコキシからなる群から選択され；好ましくは、ＲｘはＨまたはハロゲンから選択され；
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ１－６アルキル、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ１－６ハロアルキル、または（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－７シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３’は、Ｈ、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ１－６アルキル、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ１－６ハロアルキル、または（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－７シクロアルキルからなる群から選択され；
或いは、Ｒ３、Ｒ３’は、それらが結合しているＮ原子と共に４～７員のヘテロシクリルを形成し；
ここで、ｍは０、１、２、３、４または５であり；
ｎは０、１、２、３、４または５である。
別のより具体的な実施形態において、本発明は、一般式（Ｖ）で表される化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関する。
Figure 2023502889000008
 ただし、
ＸはＮまたはＣ（Ｒｘ）であり；好ましくは、ＸはＣ（Ｒｘ）であり、
ここで、Ｒｘは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、またはＣ１－６アルコキシからなる群から選択され；好ましくは、ＲｘはＨまたはハロゲンから選択され；
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルは、完全に重水素化されるまで１、２、３、４、５、６、７、８または９個のＤで置換されていてもよく；
Ｌは、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）ｑ－Ｎ（Ｒ）－または－Ｓ（Ｏ）ｑ－Ｏ－であり；
ここで、Ｒは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルは、完全に重水素化されるまで１、２、３、４、５、６、７、８または９個のＤで置換されていてもよく；
ｑは０、１または２であり；
Ｒ３は、（ＣＲ７Ｒ８）ｍ－Ｃ１－６アルキル、（ＣＲ７Ｒ８）ｍ－Ｃ１－６ハロアルキル、（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－Ｃ１－６アルコキシ、（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－Ｃ１－６ハロアルコキシ、（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－ＮＲａＲｂ、（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－Ｃ３－７シクロアルキル、（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－４～７員のヘテロシクリル、（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－Ｃ６－１０アリール、または（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択され；或いは、Ｒ３は、Ｒと連結して－Ｃ１－６アルキレン－を形成し；
ここで、ｍは０、１、２、３、４または５であり；
ｎは０、１、２、３、４または５であり；
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ７とＲ８は、独立してＨ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルは、完全に重水素化されるまで１、２、３、４、５、６、７、８または９個のＤで置換されていてもよく；
Ｒ５とＲ６は、独立してＨ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルは、完全に重水素化されるまで１、２、３、４、５、６、７、８または９個のＤで置換されていてもよく；
ここで、Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、４～７員のヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－Ｃ１－６アルコキシ、または－Ｓ（Ｏ）ｑ－Ｃ１－６アルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；
ここで、前記のアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤで置換されていてもよい。
別のより具体的な実施形態において、本発明は、一般式（Ｖ）で表される化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関する。
ただし、
ＸはＣ（Ｒｘ）であり、
ここで、Ｒｘは、Ｈまたはハロゲンから選択され；
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルは、完全に重水素化されるまで１、２、３、４、５、６、７、８または９個のＤで置換されていてもよく；
Ｌは、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）ｑ－Ｎ（Ｒ）－または－Ｓ（Ｏ）ｑ－Ｏ－であり；
ここで、Ｒは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルは、完全に重水素化されるまで１、２、３、４、５、６、７、８または９個のＤで置換されていてもよく；
ｑは０、１または２であり；
Ｒ３は、（ＣＲ７Ｒ８）ｍ－Ｃ１－６アルキル、（ＣＲ７Ｒ８）ｍ－Ｃ１－６ハロアルキル、（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－Ｃ１－６アルコキシ、（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－ＮＲａＲｂ、（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－Ｃ３－７シクロアルキル、（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－Ｃ６－１０アリール、または（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択され；或いは、Ｒ３は、Ｒと連結して－Ｃ１－６アルキレン－を形成し；
ここで、ｍは０、１、２、３、４または５であり；
ｎは０、１、２、３、４または５であり；
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ７とＲ８は、独立してＨ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルは、完全に重水素化されるまで１、２、３、４、５、６、７、８または９個のＤで置換されていてもよく；
Ｒ５とＲ６は、独立してＨ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルは、完全に重水素化されるまで１、２、３、４、５、６、７、８または９個のＤで置換されていてもよく；
ここで、Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、またはＣ３－７シクロアルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。
別のより具体的な実施形態において、本発明は、一般式（Ｖ）で表される化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関する。
ただし、
ＸはＣ（Ｒｘ）であり、
ここで、Ｒｘは、Ｈまたはハロゲンから選択され；
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルは、完全に重水素化されるまで１、２、３、４、５、６、７、８または９個のＤで置換されていてもよく；
Ｌは、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ）－または－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－であり；
ここで、Ｒは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルは、完全に重水素化されるまで１、２、３、４、５、６、７、８または９個のＤで置換されていてもよく；
Ｒ３は、（ＣＲ７Ｒ８）ｍ－Ｃ１－６アルキル、（ＣＲ７Ｒ８）ｍ－Ｃ１－６ハロアルキル、（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－Ｃ１－６アルコキシ、（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－ＮＲａＲｂまたは（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－Ｃ３－４シクロアルキルからなる群から選択され；或いは、Ｒ３は、Ｒと連結してＣ１－６アルキレンを形成し；
ここで、ｍは０、１、２、３、４または５であり；
ｎは０、１、２、３、４または５であり；
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ７とＲ８は、独立してＨまたはＤから選択され；
Ｒ５とＲ６は、独立してＨまたはＤから選択され；
ここで、Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、またはＣ１－６アルコキシからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。
別のより具体的な実施形態において、本発明は、一般式（Ｖ）で表される化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関する。
ただし、
ＸはＣ（Ｒｘ）であり、
ここで、Ｒｘは、Ｈまたはハロゲンから選択され；
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルは、完全に重水素化されるまで１、２、３、４、５、６、７、８または９個のＤで置換されていてもよく；
Ｌは－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ）－であり；
ここで、Ｒは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルは、完全に重水素化されるまで１、２、３、４、５、６、７、８または９個のＤで置換されていてもよく；
Ｒ３は、（ＣＲ７Ｒ８）ｍ－Ｃ１－６ハロアルキル、または（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－Ｃ３－４シクロアルキルからなる群から選択され；
ここで、ｍは０、１、２、３、４または５であり；
ｎは０、１、２、３、４または５であり；
Ｒ７とＲ８は、独立してＨまたはＤから選択され；
Ｒ５とＲ６は、独立してＨまたはＤから選択される。
別のより具体的な実施形態において、本発明は、一般式（ＶＩ）で表される化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関する。
Figure 2023502889000009
 ただし、
ＸはＮまたはＣ（Ｒｘ）であり；好ましくは、ＸはＣ（Ｒｘ）であり；
ここで、Ｒｘは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、またはＣ１－６アルコキシからなる群から選択され；好ましくは、ＲｘはＨまたはハロゲンから選択され；
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルは、完全に重水素化されるまで１、２、３、４、５、６、７、８または９個のＤで置換されていてもよく；
Ｒ３は、（ＣＲ７Ｒ８）ｍ－Ｃ１－６アルキル、（ＣＲ７Ｒ８）ｍ－Ｃ１－６ハロアルキル、（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－Ｃ３－７シクロアルキル、（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－４～７員のヘテロシクリル、（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－Ｃ６－１０アリール、または（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択され；
ここで、ｍは０、１、２、３、４または５であり；
ｎは０、１、２、３、４または５であり；
Ｒ７とＲ８は、独立してＨ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルは、完全に重水素化されるまで１、２、３、４、５、６、７、８または９個のＤで置換されていてもよく；或いは、同一炭素原子上のＲ７とＲ８は結合して＝Ｏを形成し；
Ｒ５とＲ６は、独立してＨ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルは、完全に重水素化されるまで１、２、３、４、５、６、７、８または９個のＤで置換されていてもよく；
ここで、Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、４～７員のヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、－Ｏ－Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｏ－４～７員のヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ６－１０アリール、－Ｏ－５～１０員のヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－４～７員のヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ６－１０アリール、－Ｃ（Ｏ）－５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
ここで、Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－４～７員のヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ６－１０アリール、または－Ｃ（Ｏ）－５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒｄは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－４～７員のヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ６－１０アリール、または－Ｃ（Ｏ）－５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択され；
ここで、前記のアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、Ｈ、Ｄ、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、４～７員のヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、－Ｏ－Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｏ－４～７員のヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ６－１０アリール、－Ｏ－５～１０員のヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－４～７員のヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ６－１０アリール、－Ｃ（Ｏ）－５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、或いは、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤで置換されていてもよい。
別のより具体的な実施形態において、本発明は、一般式（ＶＩ）で表される化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関する。
ただし、
Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ３－７シクロアルキル、または－Ｏ－Ｃ６－１０アリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
ここで、Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、または－Ｃ（Ｏ）－Ｃ３－７シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒｄは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、または－Ｃ（Ｏ）－Ｃ３－７シクロアルキルからなる群から選択され；
ここで、前記のアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、Ｈ、Ｄ、ＣＮ、＝Ｏ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、または－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、或いは、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤで置換されていてもよい。
別のより具体的な実施形態において、本発明は、一般式（ＶＩ）で表される化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関する。
ただし、
ＸはＣ（Ｒｘ）であり；
ここで、Ｒｘは、Ｈまたはハロゲンから選択され；
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルは、完全に重水素化されるまで１、２、３、４、５、６、７、８または９個のＤで置換されていてもよく；
Ｒ３は、（ＣＲ７Ｒ８）ｍ－Ｃ１－６アルキル、（ＣＲ７Ｒ８）ｍ－Ｃ１－６ハロアルキル、（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－Ｃ３－７シクロアルキル、または（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－ヘテロ原子Ｏのみを含む４～７員のヘテロシクリルからなる群から選択され；
ここで、ｍは０、１、２、３、４または５であり；
ｎは０、１、２、３、４または５であり；
Ｒ７とＲ８は、独立してＨ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルは、完全に重水素化されるまで１、２、３、４、５、６、７、８または９個のＤで置換されていてもよく；
Ｒ５とＲ６は、独立してＨ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルは、完全に重水素化されるまで１、２、３、４、５、６、７、８または９個のＤで置換されていてもよく；
ここで、Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、またはＣ１－６アルコキシからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。
別のより具体的な実施形態において、本発明は、一般式（ＶＩ）で表される化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関する。
ただし、
ＸはＣ（Ｒｘ）であり；
ここで、Ｒｘは、Ｈまたはハロゲンから選択され；
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルは、完全に重水素化されるまで１、２、３、４、５、６、７、８または９個のＤで置換されていてもよく；
Ｒ３は、（ＣＲ７Ｒ８）ｍ－Ｃ１－６アルキル、（ＣＲ７Ｒ８）ｍ－Ｃ１－６ハロアルキル、または（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－ヘテロ原子Ｏのみを含む４～７員のヘテロシクリルからなる群から選択され；
ここで、ｍは０、１、２、３、４または５であり；
ｎは０、１、２、３、４または５であり；
Ｒ７とＲ８は、独立してＨ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルは、完全に重水素化されるまで１、２、３、４、５、６、７、８または９個のＤで置換されていてもよく；
Ｒ５とＲ６は、独立してＨ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルは、完全に重水素化されるまで１、２、３、４、５、６、７、８または９個のＤで置換されていてもよく；
ここで、Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、またはＣ１－６アルコキシからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。
別のより具体的な実施形態において、本発明は、一般式（ＶＩＩ）で表される化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関する。
Figure 2023502889000010
 ただし、
ＸはＮまたはＣ（Ｒｘ）であり；好ましくは、ＸはＣ（Ｒｘ）であり；
ここで、Ｒｘは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、またはＣ１－６アルコキシからなる群から選択され；好ましくは、ＲｘはＨまたはハロゲンから選択され；
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、（ＣＲ７Ｒ８）ｍ－Ｃ１－６アルキル、（ＣＲ７Ｒ８）ｍ－Ｃ１－６ハロアルキル、（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－Ｃ３－７シクロアルキル、（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－４～７員のヘテロシクリル、（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－Ｃ６－１０アリール、または（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ３’は、Ｈ、（ＣＲ７Ｒ８）ｍ－Ｃ１－６アルキル、（ＣＲ７Ｒ８）ｍ－Ｃ１－６ハロアルキル、または（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－Ｃ３－７シクロアルキルからなる群から選択され；
或いは、Ｒ３、Ｒ３’は、それらが結合しているＮ原子と共に４～７員のヘテロシクリルを形成し；
ここで、ｍは０、１、２、３、４または５であり；
ｎは０、１、２、３、４または５であり；
Ｒ７とＲ８は、独立してＨ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルは、完全に重水素化されるまで１、２、３、４、５、６、７、８または９個のＤで置換されていてもよく；或いは、同一炭素原子上のＲ７とＲ８は結合して＝Ｏを形成し；
Ｒ５とＲ６は、独立してＨ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルは、完全に重水素化されるまで１、２、３、４、５、６、７、８または９個のＤで置換されていてもよく；
ここで、Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、またはＣ１－６アルコキシからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
別のより具体的な実施形態において、本発明は、一般式（ＶＩＩ）で表される化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関する。
ただし、
ＸはＣ（Ｒｘ）であり、
ここで、Ｒｘは、Ｈまたはハロゲンから選択され；
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、（ＣＲ７Ｒ８）ｍ－Ｃ１－６アルキル、（ＣＲ７Ｒ８）ｍ－Ｃ１－６ハロアルキル、または（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－Ｃ３－７シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３’は、Ｈ、（ＣＲ７Ｒ８）ｍ－Ｃ１－６アルキル、（ＣＲ７Ｒ８）ｍ－Ｃ１－６ハロアルキル、または（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－Ｃ３－７シクロアルキルからなる群から選択され；
或いは、Ｒ３、Ｒ３’は、それらが結合しているＮ原子と共に４～７員のヘテロシクリルを形成し；
ｍは０、１、２、３、４または５であり；
ｎは０、１、２、３、４または５であり；
Ｒ７とＲ８は、独立してＨ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルは、完全に重水素化されるまで１、２、３、４、５、６、７、８または９個のＤで置換されていてもよく；
Ｒ５とＲ６は、独立してＨ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルは、完全に重水素化されるまで１、２、３、４、５、６、７、８または９個のＤで置換されていてもよく；
ここで、Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、またはＣ１－６アルコキシからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
別の特定の実施形態において、本発明は、以下の化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関する。
Figure 2023502889000011
Figure 2023502889000012
Figure 2023502889000013
Figure 2023502889000014
Figure 2023502889000015
Figure 2023502889000016
Figure 2023502889000017
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を含み得るので、様々な立体異性体、例えば、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーとして存在し得る。例えば、本発明の化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは幾何異性体（例えば、シスおよびトランス異性体）の形態であり得るか、または立体異性体の混合物（ラセミ混合物、および１つ以上の立体異性体に富んだ混合物を含む）の形態であり得る。異性体は、当業者に公知の方法（キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む）によって混合物から単離されるか；またが好ましい異性体が、不斉合成によって調製される。
「互変異性体」とは、化合物中の１つの官能基がその構造を別の官能基に変化させる異性体を指し、化合物と異性体が互いに迅速に変換することができるため、動的平衡になる。このような２つの異性体は互変異性体と呼ばれる。
当業者は、有機化合物が、溶媒中で反応するか、または溶媒から沈殿あるいは結晶化して、当該溶媒と複合体を形成し得ることを理解できる。これらの複合体は「溶媒和物」と呼ばれる。溶媒が水である場合、複合体は「水和物」と呼ばれる。本発明は、本発明の化合物のすべての溶媒和物を含む。
「溶媒和物」という用語とは、一般的に、加溶媒分解反応により形成された、溶媒と組み合わせた化合物またはその塩の形態を指す。この物理的な会合は、水素結合が含まれる。通常の溶媒は、水、メタノール、エタノール、酢酸、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジエチルエーテルなどが含まれる。本発明の化合物は、例えば結晶として調製され、且つ溶媒和されることができる。適切な溶媒和物は、薬学的に許容される溶媒和物が含まれ、さらに化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物が含まれる。特定の実施形態において、例えば、１つまたは複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合、前記の溶媒和物が単離される。「溶媒和物」は、溶液状態の溶媒和物と分離可能な溶媒和物が含まれる。代表的な溶媒和物として、水和物、エタノレート、およびメタノレートが挙げられる。
「水和物」という用語は、水と組み合わせた化合物を指す。通常、化合物の水和物に含まれる水分子数の、該水和物中の該化合物分子数に対する比率は、一定である。したがって、化合物の水和物は、たとえば、一般式ＲｘＨ２Ｏで表れる。ここで、Ｒは該化合物であり、ｘは０より大きい数である。所定の化合物は、複数のタイプの水和物を形成する可能性がある。例えば、一水和物（ｘは１）、低次水和物（ｘは０より大きく１より小さい数、例えば、半水和物（Ｒ０．５Ｈ２Ｏ））、および多水和物（ｘは１より大きい数、例えば、二水和物（Ｒ２Ｈ２Ｏ）および六水和物（Ｒ６Ｈ２Ｏ））が挙げられる。
本発明の化合物は、非晶質または結晶質（結晶体または結晶多形）のいずれでもよい。また、本発明の化合物は、１種または複数の結晶として存在してもよい。したがって、本発明は、本発明の化合物のすべての非晶質または結晶質をその範囲に含む。「結晶多形」という用語とは、特定の結晶が堆積して並んだ化合物の結晶体（あるいはその塩、水和物または溶媒和物）を指す。すべての多形体は同じ元素組成を有する。異なる結晶体は通常、異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光電特性、安定性、および溶解度を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、貯蔵温度、および他の要因により、優勢な結晶体が生じる可能性がある。化合物の様々な多形体は、異なる条件下で結晶化することによって調製できる。
また、本発明には、式（Ｉ）に記載されたものと同等の同位体標識化合物を含むが、１つ以上の原子は、原子質量または質量数が天然に典型的に見られる原子質量または質量数と異なる原子によって置換された。本発明の化合物に導入できる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１１Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌが挙げる。上記同位体および／または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物、そのプロドラッグ、および前記化合物または前記プロドラッグの薬学的に許容される塩は、本発明の範囲内に含まれる。放射性同位体（例えば３Ｈおよび１４Ｃ）を導入したものなどの一部の同位体標識された本発明の化合物は、薬物および／または基質の組織分布に関する測定に用いられる。トリチウム（即ち、３Ｈ）と炭素－１４（即ち、１４Ｃ）の同位体は、その製造と検出が容易であるため特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈのようなより重い同位体での置換は、代謝安定性に優れているため、治療で利点がある。例えば、インビボでの半減期の延長や投与量の削減ができるので、状況に応じて優先に考えられることがある。通常、同位体標識された本発明の式（Ｉ）の化合物およびそのプロドラッグは、以下のスキームおよび／または実施例および調製例で開示されるプロセスが行われる場合、非同位体標識試薬の代わりに、容易に入手可能な同位体標識試薬を使用することにより調製することができる。
さらに、プロドラッグも本発明の明細書に含まれる。本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、インビボで、例えば血液中での加水分解によって医学的な効果を有する活性形態に変換される化合物を指す。薬学的に許容されるプロドラッグは、Ｔ． ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ． Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ＳｅｒｉｅｓのＶｏｌ．１４，Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７、ならびにＤ．Ｆｌｅｉｓｈｅｒ、Ｓ．ＲａｍｏｎおよびＨ．Ｂａｒｂｒａ“Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｏｒａｌ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ ｏｖｅｒｃｏｍｅ ｂｙ ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ（１９９６）１９（２）１１５－１３０に記載されたが、それらはそれぞれ参照により本明細書に組み入れられる。
プロドラッグは、患者に投与されると、インビボで母体化合物を放出する、任意の共有結合の本発明の化合物である。プロドラッグは、典型的には、通常の操作またはインビボで切断されて母体化合物を生じることができるように官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグには、例えば、水酸基、アミノ基またはメルカプト基が任意の基に結合している本発明の化合物が含まれ、それらを患者に投与すると、切断されて、水酸基、アミノ基またはメルカプト基を形成することができる。したがって、プロドラッグの代表例としては、式（Ｉ）で表される化合物の水酸基、アミノ基またはメルカプト基とのアセテート／アセトアミド、ホルメート／ホルムアミドおよびベンゾエート／ベンズアミド誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。また、カルボン酸（－ＣＯＯＨ）の場合は、メチルエステル、エチルエステル等のエステルを用いることができる。エステル自体は活性を有してもよく、および／またはヒトの体内の条件下で加水分解されてもよい。適切な薬学的に許容されるインビボで加水分解可能なエステル基には、人体中で容易に分解して母体酸またはその塩を放出する基が含まれる。
医薬組成物、製剤およびキット
他の様態では、本発明は、本発明の化合物（「活性成分」とも呼ばれる）および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態において、前記の医薬組成物は、有効量の活性成分を含む。一部の実施形態において、前記の医薬組成物は、治療有効量の活性成分を含む。一部の実施形態において、前記の医薬組成物は、予防有効量の活性成分を含む。
本発明の薬学的に許容される賦形剤とは、配合される化合物の薬理学的活性を無効にしない非毒性担体、アジュバントまたは媒体を指す。本発明の組成物で使用できる薬学的に許容される担体、アジュバントまたは媒体には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清アルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれるが、これらに限定されない。
本発明は、キット（例えば、医薬パック）も含む。提供されるキットは、本発明の化合物、ほかの治療剤、ならびに本発明の化合物、他の治療剤を含有する第１および第２の容器（例えば、バイアル、アンプル、ボトル、シリンジ、および／または分散パッケージ、あるいは他の適切な容器）を含む。一部の実施形態において、提供されるキットは、また、本発明の化合物および／または他の治療薬を希釈または懸濁するための薬学的に許容される賦形剤を含む第３の容器も有しても良い。一部の実施形態において、第１の容器および第２の容器内の本発明の化合物を他の治療薬と組み合わせて単位製剤を形成して提供する。
本発明によって提供される医薬組成物は、経口投与、非経口投与、吸入投与、局所投与、直腸内投与、鼻腔投与、口腔投与、膣内投与、インプラントによる投与または他の投与方法などの様々な方式によって投与することができるが、これらに限定されない。例えば、本発明で用いた非経口投与には、皮下投与、皮内投与、静脈内投与、筋肉内投与、関節内投与、動脈内投与、滑膜腔内投与、胸骨内投与、脳脊髄膜内投与、病巣内投与、頭蓋内の注射や輸液技術がある。
通常、有効量で本発明によって提供される化合物を投与する。治療される病状、選択される投与方式、実際に投与される化合物、患者の年齢、体重および反応、患者の症状の重篤度などを含む状況に応じて、実際に投与される化合物の量は医師によって決定される。
本明細書に記載した病状を予防するために使用される場合、本発明によって提供される化合物は、前記の病状を発症するリスクのある被験者に投与され、典型的には、医師の推奨に基づいて上記の用量レベルで投与される。特定の病状を発症するリスクのある被験者には、典型的には、前記の病状の家族歴史を有する被験者、または遺伝子検査もしくはスクリーニングによって前記の病状を発症しやすい被験者が含まれる。
本発明によって提供される医薬組成物（「長期投与」）は長期的に投与することもできる。長期投与とは、例えば３ヶ月、６ヶ月、１年、２年、３年、５年などの長期間にわたって化合物またはその医薬組成物を投与できるか、または、例えば被験者の余生において無期限に連続的に投与できることを指す。たとえば、一部の実施形態において、長期投与は、例えば治療ウィンドウ内で、長期間にわたって血液中に一定レベルの前記の化合物を提供することを意図している。
本発明の医薬組成物は、様々な投与方式を用いてさらに送達することができる。例えば、一部の実施形態において、医薬組成物は、例えば、血液中の化合物の濃度を有効レベルまで速く増加させるために、ボーラス注射によって投与することができる。ボーラス用量の配置は、活性成分の目的の全身レベルに依存し、例えば、筋肉内または皮下のボーラス用量は、活性成分のゆっくりとした放出を可能にし、一方で、静脈に直接送達されるボーラス（例えば、ＩＶ滴注による）は、より速い送達を可能にし、これは、血液中の活性成分の濃度を有効レベルまで迅速に上昇させる。他の実施形態において、この薬学的組成物は、連続注入として、例えば、ＩＶ滴注によって投与されて、被験者の身体内での、活性成分の定常状態濃度の維持を提供し得る。
経口投与用の組成物は、バルクの液体の溶液もしくは懸濁液またはバルクの粉末の形態をとり得る。しかしながら、一般的に、組成物を、精確な投薬量で投与できるために、単位投与量で提供される。用語「単位製剤」とは、ヒト被験者および他の哺乳動物に対する単位投与量として好適な物理的に不連続の単位を指し、各単位は、好適な薬学的賦形剤とともに所望の治療効果をもたらすと計算される所定量の活性な材料を含む。典型的な単位製剤としては、液体組成物の予め測定され予め充填されたアンプルもしくは注射器、または固体組成物の場合は丸剤、錠剤、カプセルなどが挙げられる。そのような組成物では、化合物は、通常、少量の成分（約０．１～約５０重量％またが好ましくは約１～約４０重量％）であり、残りは、所望の投薬形態を形成するのに役立つ様々な担体または賦形剤および加工助剤である。
経口投与の場合、１日あたり１～５回、特に２～４回、典型的には３回の経口投与量が、代表的なレジメンである。これらの投薬パターンを使用するとき、各用量は、約０．０１～約２０ｍｇ／ｋｇの本発明の化合物を提供し、好ましい用量は、それぞれ約０．１～約１０ｍｇ／ｋｇ、特に、約１～約５ｍｇ／ｋｇを提供する。
経皮用量は一般に、注射用量を使用して達成されるレベルと類似であるかまたはより低い血液中レベルを提供するように選択され、一般に、約０．０１重量％～約２０重量％、好ましくは、約０．１重量％～約２０重量％、好ましくは、約０．１重量％～約１０重量％、そしてより好ましくは、約０．５重量％～約１５重量％の範囲の量である。
注射剤の用量レベルは、約０．１ｍｇ／ｋｇ／時間～少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ／時間の範囲であり、すべて約１～約１２０時間、特に、２４～９６時間にわたる。約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇまたはそれ以上の前負荷ボーラス（ｐｒｅｌｏａｄｉｎｇ ｂｏｌｕｓ）も、適切な定常状態レベルを達成するために投与されてもよい。最大総用量は、４０～８０ｋｇのヒト患者にとって約２ｇ／日を越えない。
経口投与に適した液体の形態は、緩衝剤、懸濁剤および分散剤（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）、着色剤、香料などを含む好適な水性または非水性のビヒクルを含み得る。固体の形態は、例えば、以下の成分または同様の性質の化合物のいずれかを含み得る：結合剤（例えば、微結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン）；賦形剤（例えば、デンプンまたはラクトース）、崩壊剤（例えば、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌまたはトウモロコシデンプン）；滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）；滑剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）；甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリン）；または香味料（例えば、ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジフレーバー）。
注射可能な組成物は、典型的には、注射可能な滅菌された食塩水もしくはリン酸緩衝食塩水または当該分野で公知の他の注射可能な賦形剤に基づくものである。従来どおり、そのような組成物における活性な化合物は、典型的には、しばしば約０．０５～１０重量％である微量の成分であり、残りは、注射可能な賦形剤などである。
経皮の組成物は、典型的には、活性成分（単数または複数）を含む局所用軟膏またはクリームとして製剤化される。軟膏として製剤化されるとき、活性成分は、典型的には、パラフィン軟膏基剤または水混合性軟膏基剤と混合される。あるいは、活性成分は、例えば、水中油型クリーム基剤を含む、クリームとして製剤化され得る。そのような経皮的製剤は、当該分野で周知であり、一般に、活性成分または製剤の皮膚浸透力または安定性を高めるさらなる成分を含む。そのような既知の経皮の製剤および成分のすべてが、本発明に提供される範囲内に含まれる。
本発明の化合物は、経皮的デバイスによっても投与され得る。従って、経皮的投与は、レザバー（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）タイプもしくは多孔質膜タイプまたは固体マトリックス種類のパッチを用いて達成され得る。
経口的に投与可能な、注射可能な、または局所的に投与可能な組成物において、上に記載された構成要素は、単に代表的なものである。他の材料ならびに加工手法などは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１７版，１９８５，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａのＰａｒｔ８（参照により本明細書中に援用される）に示されている。
本発明の化合物はまた、徐放形態でまたは徐放薬物送達系から投与され得る。代表的な徐放材料の説明は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓに見出すことができる。
本発明は、本発明の化合物の薬学的に許容される製剤にも関する。１つの実施形態において、その製剤は、水を含む。別の実施形態において、その製剤は、シクロデキストリン誘導体を含む。最も一般的なシクロデキストリンは、連結される糖部分上に必要に応じて１つ以上の置換基（それらとしては、メチル化、ヒドロキシアルキル化、アシル化およびスルホアルキルエーテル置換が挙げられるが、これらに限定されない）を含む、それぞれ６、７および８個のα－１，４－結合グルコース単位からなるα－、β－およびγ－シクロデキストリンである。ある具体的な実施形態において、シクロデキストリンは、スルホアルキルエーテルβ－シクロデキストリン、例えば、Ｃａｐｔｉｓｏｌとしても知られるスルホブチルエーテルβ－シクロデキストリンである。例えば、米国特許第５，３７６，６４５号を参照する。一部の実施形態において、上記製剤は、ヘキサプロピル－β－シクロデキストリン（例えば、水において１０～５０％）を含む。
適応症
本発明化合物で治療されるＥＥＤおよび／またはＰＲＣ２によって媒介される疾患または障害の例には、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、その他のリンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、中皮腫、胃癌、悪性横紋筋腫、肝癌、前立腺癌、乳癌、胆管癌および胆嚢癌、膀胱癌、脳腫瘍（神経芽細胞腫、神経鞘腫、神経膠腫、膠芽腫および星細胞腫を含む）、子宮頸癌、結腸癌、黒色腫、子宮内膜癌、食道癌、頭頸部癌、肺癌、鼻咽頭癌、卵巣癌、膵臓癌、腎細胞癌、直腸癌、甲状腺癌、副甲状腺腫瘍、子宮腫瘍、および横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、カポジ肉腫、滑膜肉腫、骨肉腫、ユーイング肉腫のような軟部肉腫、が含まれるが、これらに限定されない。
また、本発明化合物は、腫瘍免疫に用いられる。
医薬品の併用
本発明化合物は、医薬組成物または方法において１つまたは複数の他の有効成分と併用して、本明細書に記載の疾患および障害を治療するために用いられる。他の追加の有効成分には、予想される疾患を標的とする治療剤の副作用を軽減する他の治療剤または薬剤が含まれる。この併用は、有効性を高め、他の疾患の症状を改善し、１つまたは複数の副作用を軽減し、または本発明の化合物の必要な投与量を減らすことができる。追加の有効成分は、本発明の化合物とは別の医薬組成物に調製してもよく、または本発明の化合物と共に単一の医薬組成物に含んでも良い。追加の有効成分は、本発明の化合物の投与と同時に、投与前または投与後に投与することができる。
併用療法に用いられる一般的な化学療法剤には、アナストロゾール、ビカルタミド、ブレオマイシン硫酸塩、ブスルファン、ブスルファン注射液、カペシタビン、Ｎ４－ペントキシカルボニル－５－デオキシ－５－フルオロシチジン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、シクロホスファミド、シタラビン、シトシンシタラビン、シタラビンリポソーム注射液、ダカルバジン、アクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、塩酸ダウノルビシン、クエン酸ダウノルビシンリポソーム注射液、デキサメタゾン、ドセタキセル、塩酸ドキソルビシン、エトポシド、リン酸フルダラビン、５－フルオロウラシル、フルタミド、テザシタビン、ゲムシタビン（ジフルオロデオキシシチジン）、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イソシクロホスファミド、イリノテカン、Ｌ－アスパラギナーゼ、ホリナートカルシウム、メルファラン、６－メルカプトプリン、メトトレキサート、ミトキサントロン、ミロタルグ、パクリタキソール、ｎａｂ－パクリタキセル、フェニックス（Ｙｔｔｒｉｕｍ９０／ＭＸ－ＤＴＰＡ）、ペントスタチン、ポリフェプロサン２０を担体としたカルムスチンインプラント、クエン酸タモキシフェン、テニポシド、６－チオグアニン、チアテパ（Ｔｈｉｏｔｅｐａ）、チラパザミン、注射用トポテカン塩酸塩、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビノレルビンを含む。
さらに、本発明化合物は、免疫チェックポイント阻害剤と併用することができる。
本発明は、必要とする患者に治療有效量の第１治療剤、必要に応じて第２治療剤を投与することことを含む、ＥＥＤおよび／またはＰＲＣ２によって媒介される疾患または障害を治療する方法を提供する。なお、前記第１治療剤はＥＥＤ阻害剤であり、前記第２治療剤は他の種類の治療剤であり、ここで、前記疾患または障害は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、その他のリンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、胃癌、悪性横紋筋腫および肝癌からなる群から選択される。
以下、具体的な実施例によって本発明をさらに説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されない。
実施例
式（I）で表される化合物の調製
本発明は、（I）で表される化合物及び中間体の調製方法を提供する。前記の方法は、以下を含む。
スキーム１：
Figure 2023502889000018
 パラジウム触媒の作用下で、臭化物１を、Ｒ３基を有するな様々なホウ酸またはそれらの同等物とのＳｕｚｕｋｉカップリング反応に供し、目的生成物２を得る。
ここで、各置換基の定義は上記と同様である。
スキーム２：
Figure 2023502889000019
 化合物１またはスキーム１で得られた化合物２を溶媒に溶解させる。なお、前記の溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランであるがこれらに限定されない。さらに、金属触媒を加え、水素ガスを導入し、室温または加熱の条件下で反応させ、二重結合が還元された目的生成物３を得る。なお、前記の金属触媒は、例えば、１０％パラジウム／炭素、Ｐｄ（ＯＨ）２、Ａｌ２Ｏ３であるがこれらに限定されない。
ここで、Ｒ４は、Ｒ３基における二重結合が還元された基であり、その他の各置換基の定義は上記と同様である。
スキーム３：
Figure 2023502889000020
 臭化物１をアミンＲ３Ｒ’’ＮＨと直接に置換して、目的生成物１０を得る。
ここで、ＬはＮ（Ｒ’’）であり、その他の各置換基の定義は上記と同様である。
スキーム４：
Figure 2023502889000021
 まず、ハロゲン化物またはアミン１１を、置換または非置換のビニルボロン酸ピナコールエステルと反応させ、ホウ酸エステル１２を得る。次に、ホウ酸エステル１２を、臭化物１とのＳｕｚｕｋｉ反応に供し、アルケン１３を得る。最後に、アルケン１３を水素化して、二重結合が還元された目的生成物１４を得る。
ここで、各置換基の定義は上記と同様である。
スキーム５：
Figure 2023502889000022
 まず、臭化物１を、ビニルトリフルオロホウ酸カリウムと反応させ、アルケン化合物１５を得る。次に、アルケン１５を、アミンＲ３Ｒ’’ＮＨとの付加反応に供し、目的生成物１６を得る。
ここで、各置換基の定義は上記と同様である。
スキーム６：
Figure 2023502889000023
 まず、２，４－ジクロロ－５－メトキシピリミジン１７を、ヒドラジン水和物と反応させ、化合物１８を得る。次に、オルトギ酸トリエチルで化合物１８をトリアゾール生成物１９に変換する。その後、三臭化ホウ素を脱メチル化し、化合物２０を得る。さらに、化合物２０を臭化物Ｒ３Ｂｒとの置換反応またはアルコールＲ３ＯＨとのＭｉｔｕｓｕｎｏｂｕ反応に供し、化合物２１を得る。最後に、トリアゾール生成物２１を、アミンとの置換反応に供し、生成物２２を得る。
ここで、各置換基の定義は上記と同様である。
スキーム７：
Figure 2023502889000024
 一酸化炭素の存在下で、臭化物１をアミンＲ３Ｒ３’ＮＨとのカルボニル挿入反応に供して、目的生成物２３を得る。
ここで、各置換基の定義は上記と同様である。
スキーム８：
Figure 2023502889000025
 塩化ホスホリルの存在下で、５－アミノ－２，４－ジクロロピリミジン２４をカルボン酸Ｒ３ＣＯＯＨと縮合させ、化合物２５を得る。次に、化合物２５を、ハロゲン化物ＲＸとの置換反応に供し、置換アミド２６（この反応は必須ではない）を得る。その後、ヒドラジン水和物でアミド化合物２６を処理し、化合物２７を得る。さらに、オルトギ酸トリエチルデ化合物２７をトリアゾール生成物２８に変換する。最後に、トリアゾール生成物２８を、アミンとの置換反応に供し、目的生成物２９を得る。
ここで、各置換基の定義は上記と同様である。
スキーム９：
Figure 2023502889000026
 ５－ブロモウラシルを、アミンＲ３Ｒ’’ＮＨと反応させ、アミノ化合物３０を得る。次に、塩化ホスホリルでアミノ化合物３０を処理し、化合物３１を得る。その後、ヒドラジン水和物で化合物３１を処理し、化合物３２を得る。さらに、オルトギ酸トリエチルで化合物３２をトリアゾール生成物３３に変換する。最後に、トリアゾール生成物３３を、アミンとの置換反応に供し、目的生成物３４を得る。
ここで、各置換基の定義は上記と同様である。
スキーム１～９におけるすべての原料は、試薬会社から購入するか、または従来の文献に従って調製することができる。
化合物の製造実施例
製造実施例１：化合物ＨＪＭ－００１の合成
Figure 2023502889000027
工程１：
室温で、５－ブロモ－２，４－ジクロロピリミジンＩｎｔ．１－１（１１５ｇ，５０４．６６ｍｍｏｌ，６４．６１ｍＬ）をＥｔＯＨ（８００ｍＬ）に溶解した後、ヒドラジン水和物（純度８５％，５１．５０ｇ，８７４．４５ｍｍｏｌ，５０ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら１０時間反応させた。反応液を濾過し、フィルターケーキをエタノール（３×８００ｍＬ）で３回洗浄した。得られた固体を真空で乾燥させ、化合物５－ブロモ－２－クロロ－４－ヒドラジニルピリミジンＩｎｔ．１－２（２３０ｇ，粗製品）を白色の固体として得た。粗生成物を次の工程でそのまま使用した。
工程２：
室温で、５－ブロモ－２－クロロ－４－ヒドラジニルピリミジンＩｎｔ．１－２（１２４ｇ，５５４．９１ｍｍｏｌ）をジオキサン（１Ｌ）溶媒に溶解させ、オルトギ酸トリエチル（１３１．５８ｇ，８８７．８６ｍｍｏｌ，１４７．６８ｍＬ）を加え、７５℃で撹拌しながら２時間反応させ、原料は完全に反応した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を濃縮して粗製品を得た。粗製品シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝５：１－１：１）により精製して、化合物８－ブロモ－５－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジンＩｎｔ．１－３（４３ｇ，収率３３．２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．６８（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ）．
工程３：
室温で、８－ブロモ－５－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジンＩｎｔ．１－３（２．００ｇ，８．５７ｍｍｏｌ）および（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチルアミンＩｎｔ．１－４塩酸塩（１．９２ｇ，９．４２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に順次に加え、さらに、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．３２ｇ，２５．７０ｍｍｏｌ，４．４８ｍＬ）を加え、８５℃で撹拌しながら０．５時間反応させた。反応混合物を室温に冷却し、水（８０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で２回抽出し、有機相を合わせた。有機相を水（２×５０ｍＬ）で２回洗浄し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、粗製品を得た。粗製品を石油エーテル：酢酸エチル（２０：１，６０ｍＬ）でスラリー化し、濾過し、化合物８－ブロモ－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン１（２．５０ｇ，収率８０．１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．４６（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝３．９，８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）．
工程４：
８－ブロモ－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン１（５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を２０ｍＬメタノールに溶解させ、Ｎ２で置き換え、１０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを素早く加え、Ｈ２で置き換え、水素バルーン下、室温で２日間反応させ、濾過し、フィルターケーキをメタノールで２回洗浄した。濾液を合わせ、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、ＨＪＭ－００１（１３ｍｇ，収率３３．３％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．４０（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４－６．８１（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．８， ４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８６．２．
製造実施例２：化合物ＨＪＭ－００２の合成
Figure 2023502889000028
Ａｒ保護下、８－ブロモ－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン１（３００ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ），シクロプロピルボロン酸（７１０ｍｇ，８．２６ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（２６４ｍｇ，２．４９ｍｍｏｌ）を１８ｍＬの１，４－ジオキサンと水（５：１）との混合溶媒に溶解させ、室温で［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン付加物（５９ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１００℃に加熱し、１６時間反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニタリングし、加熱を停止し、自然に室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、ＨＪＭ－００２（３．０ｍｇ，収率１．１％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．２４（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７－６．８０（ｍ，１Ｈ），６．６６－６．５８（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），４．５９－４．５１（ｍ，２Ｈ），３．３５－３．３２（ｍ，２Ｈ），２．１２－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．０１－０．９４（ｍ，２Ｈ），０．８７－０．８１（ｍ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２６．３．
製造実施例３：化合物ＨＪＭ－００３の合成
Figure 2023502889000029
工程１：
Ａｒ保護下、８－ブロモ－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン１（４００ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）、フラン－２－ホウ酸（１２３ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（３６９ｍｇ，４．３９ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサンと水（１０：３）との混合溶媒（１３ｍＬ）に溶解させ、室温で［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン付加物（８６ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１０５℃に加熱し、２時間反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニタリングし、加熱を停止し、自然に室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して、Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－８－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン（１５０ｍｇ，収率３９．０％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５２．１。
工程２：
化合物Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－８－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン（１５０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ２で置き換え、３０ｍｇのＲｈ／Ａｌ２Ｏ３を素早く加え、Ｈ２で３回置き換え、水素バルーン下で４０℃に加熱し、３日間反応させ、濾過し、フィルターケーキをメタノールで２回洗浄した。濾液を合わせ、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、ＨＪＭ－００３（１２ｍｇ，収率８．０％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．３２（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），８．８７－８．８２（ｍ，１Ｈ），６．６６－６．６２（ｍ，１Ｈ），５．１６－５．１４（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１５－４．１４（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．３５（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．０４（ｍ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５６．１．
製造実施例４：化合物ＨＪＭ－００４の合成
Figure 2023502889000030
３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－ボロン酸ピナコールエステルを原料として、製造実施例３と同様の方法により、化合物Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－８－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミンＨＪＭ－００４（９ｍｇ，収率９．９％）を白色の固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．４１（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝４．４ＨＺ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），６．９６－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．７１－６．６８（ｍ，１Ｈ），４．６６－４．６３（ｍ，３Ｈ），４．５５－４．５１（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６０－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．２６（ｍ，２Ｈ），２．０３－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．６９－１．５７（ｍ，４Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７０．２．
製造実施例５：化合物ＨＪＭ－００５の合成
Figure 2023502889000031
工程１：
Ｎ２保護下、３－ブロモ－２－メチルピリジン（１．０ｇ，５．８４ｍｍｏｌ）、ビニルボロン酸ピナコールエステル（２ｍＬ，１１．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．４ｍＬ，１７．５２ｍｍｏｌ）を、トルエン（２０ｍＬ）に溶解させ、室温で酢酸パラジウム（１２９ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）およびトリス（ｏ－メチルフェニル）ホスフィン（１７６ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２で３回置き換えた後、反応液を１００℃に加熱し、１８時間反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニタリングし、加熱を停止し、自然に室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）で精製して、黄褐色の液体２（５００ｍｇ，収率３５．０％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４６．４。
工程２：
Ｎ２保護下、８－ブロモ－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン１（２００ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、ボロン酸ピナコールエステル２（４０５ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（２９２ｍｇ，２．７５ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサンと水（３：１）との混合溶媒（８ｍＬ）に溶解させ、室温で［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン付加物（３６ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１００℃に加熱し、２時間反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニタリングし、加熱を停止し、自然に室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して、白色の固体３（１５０ｍｇ，収率９０．１％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０３．４。
工程３：
化合物３（１５０ｍｇ，０．３７２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）とメタノール（３０ｍＬ）との混合溶媒に溶解させ、Ｎ２で置き換え、３０．０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを素早く加え、Ｈ２で置き換え、水素バルーン下、室温で２時間撹拌し、濾過し、フィルターケーキをメタノールで２回洗浄した。濾液を合わせ、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、ＨＪＭ－００５（２９．０ｍｇ，収率１９．２％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．４４（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．６，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．０１－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３１－３．１６（ｍ，４Ｈ），３．１１－３．００（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０５．２．
製造実施例６：化合物ＨＪＭ－００６の合成
Figure 2023502889000032
工程１：
Ｎ２保護下、ピペリジン（０．１８ｍＬ，１．９８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２７ｍＬ，１．９８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３ｍＬ）に溶解させ、室温で３－クロロプロペニル－１－ボロン酸ピナコールエステル（２００ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２で３回置き換えた後、室温で一晩撹拌し、ＴＬＣで反応の完了をモニタリングし、減圧下で濃縮し、粗製品４（４００ｍｇ，定量的な収率）を得た。精製せずにそのまま次の工程で使用した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５２．３。
工程２：
Ｎ２保護下、ボロン酸ピナコールエステル４（２０５ｍｇ，ｃｒｕｄｅ）、８－ブロモ－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン１（１５０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１３１ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサンと水（３：１）との混合溶媒（８ｍＬ）に溶解させ、室温で［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン付加物（３０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１００℃に加熱し、２時間反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニタリングし、加熱を停止し、自然に室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、ＨＪＭ－００６（７０ｍｇ，収率４１．９％）を褐色の粘稠な固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．５３（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．１３－７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９８－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．８， ４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９９－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９７－２．８２（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．５７（ｍ，３Ｈ），１．４８－１．３０（ｍ，１Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０９．６．
製造実施例７：化合物ＨＪＭ－００７の合成
Figure 2023502889000033
モルホリンを原料として、製造実施例６と同様の方法により、ＨＪＭ－００７（３０ｍｇ，収率２６．３％）を白色の固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．４４（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．１５－７．００（ｍ，１Ｈ），６．９９－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６３－３．５６（ｍ，４Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｓ，４Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１１．２．
製造実施例８：化合物ＨＪＭ－００８の合成
Figure 2023502889000034
化合物ＨＪＭ－００６（６０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）をメタノール（６ｍＬ）に溶解させ、Ｎ２で置き換え、１０．０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを素早く加え、Ｈ２で置き換え、水素バルーン下、室温で２時間撹拌し、濾過し、フィルターケーキをメタノールで２回洗浄した。濾液を合わせ、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、ＨＪＭ－００８（４．２ｍｇ，収率７．０％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．２７（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．８， ４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３３－３．３１（ｍ，４Ｈ），３．１５－３．０９（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２３－２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．５１（ｍ，６Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１１．４．
製造実施例９：化合物ＨＪＭ－００９の合成
Figure 2023502889000035
工程１：
Ｎ２保護下、８－ブロモ－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン１（２００ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（１４８ｍｇ，１．１０）およびＮａＨＣＯ３（１７５ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサンと水（３：１）との混合溶媒（１２ｍＬ）に溶解させ、室温で［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン付加物（３７ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１００℃に加熱し、２時間反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニタリングし、加熱を停止し、自然に室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）で精製して、５（１５０ｍｇ，収率８７．７％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１２．３。
工程２：
Ａｒ保護下、化合物５（５０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．０３ｍＬ，０．３２ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に溶解させ、室温でビス（２－メチルアリル）シクロオクチル－１，５－ジエンルテニウム（３ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、１，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン（４ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸（０．０１ｍＬ）を加え、反応液を１００℃に加熱し、１６時間反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニタリングし、加熱を停止し、自然に室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、ＨＪＭ－００９（６．０ｍｇ，収率９．５％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．３９（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．０３－６．８５（ｍ，１Ｈ），６．７６－６．６４（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０８－４．００（ｍ，１Ｈ），３．３４－３．２６（ｍ，６Ｈ），１．５２－１．４５（ｍ，７Ｈ），１．３７－１．２７（ｍ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９７．４．
製造実施例１０：化合物ＨＪＭ－０１０の合成
Figure 2023502889000036
工程１：
Ｎ２保護下、８－ブロモ－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン１（２００ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、（Ｅ）－１－エトキシエテン－２－ボロン酸ピナコールエステル（１０９ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１４０ｍｇ，１．６６７ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサンと水（４：１）との混合溶媒（１０ｍＬ）に溶解させ、室温で［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン付加物（６０ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１００℃に加熱し、８時間反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニタリングし、加熱を停止し、自然に室温まで冷却し、水および酢酸エチルを添加し、分液させ、水相を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせた後、水（２×２０ｍＬ）、飽和食塩水で順次に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１）で精製して、６（５０ｍｇ，収率２４．９％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５６．１。
工程２：
化合物６（５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ２で置き換え、５０．０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを素早く加え、Ｈ２で置き換え、水素バルーン下、室温で６時間撹拌し、濾過し、フィルターケーキをメタノールで２回洗浄した。濾液を合わせ、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、ＨＪＭ－０１０（７．０ｍｇ，収率１４．１％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．２７（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），６．８５－６．８３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６６－６．６３（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．５９－４．５５（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３７－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．０６－３．０３（ｍ，２Ｈ），１．１３－１．１２（ｍ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５８．４．
製造実施例１１：化合物ＨＪＭ－０１１の合成
Figure 2023502889000037
トランス－３－メトキシ－１－プロペニルボロン酸ピナコールエステルを原料として、製造実施例１０と同様の方法により、ＨＪＭ－０１１（９０ｍｇ，収率６４．３％）を黄色の固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．２３（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），６．８４－６．８１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６４－６．６１ （ｍ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．５８－４．５４（ｍ，２Ｈ），３．４６－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３５－３．３０（ｍ，５Ｈ），２．８７－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．００－１．９７（ｍ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５８．４．
製造実施例１２：化合物ＨＪＭ－０１２の合成
Figure 2023502889000038
工程１：
Ｎ２保護下、１，４－ジメトキシ－２－ブチン（５００ｍｇ，４．３８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２７ｍＬ，１．９８ｍｍｏｌ）を、ｎ－オクタン（５ｍＬ）に溶解させ、室温で４－ジメチルアミノ安息香酸（３６ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）およびピナコールボラン（２．８ｇ，２１．９０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１００℃に加熱し、１２時間反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニタリングし、加熱を停止し、自然に室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、黒色の油状の粗製品７（定量的な収率）を得た。精製せずにそのまま次の工程で使用した。
工程２－３：
次に、中間体７を原料として、製造実施例１０と同様の方法により、ＨＪＭ－０１２（３５ｍｇ，収率２２．９％）を黄色の固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．２３（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），６．８６－６．８２（ｍ，１Ｈ），６．６５－６．６２（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８７－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．３７－３．３３（ｍ，３Ｈ），３．３１－３．３０（ｍ，５Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．１１－２．０８（ｍ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０２．２．
製造実施例１３：化合物ＨＪＭ－０１３の合成
Figure 2023502889000039
工程１：
２，４－ジクロロ－５－メトキシピリミジン（１５ｇ，８３．８ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのエタノールに溶解させ、室温でヒドラジン水和物（５．４２ｇ，９２．１８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、室温で２時間撹拌し、ＴＬＣで反応の完了をモニタリングし、静置し、濾過し、フィルターケーキを真空で乾燥させ、化合物２－クロロ－５－メトキシ－４－ヒドラジノ－ピリミジン（１０．５ｇ，収率７２．０％）を固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７５．３。
工程２：
Ｎ２保護下、２－クロロ－５－メトキシ－４－ヒドラジノ－ピリミジン（１０．５ｇ，６０．１４ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのオルトギ酸トリエチルの溶液に溶解させ、１５０℃に加熱し、２時間撹拌し、ＴＬＣで反応の完了をモニタリングし、加熱を停止し、自然に室温まで冷却し、濾過し、フィルターケーキを真空で乾燥させ、化合物５－クロロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン（７ｇ，収率６３．６％）を固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８５．３。
工程３：
Ｎ２保護下、５－クロロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン（１８４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬの１，２－ジクロロエタンに溶解させ、氷水浴で、三臭化ホウ素（１０ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応液を８５℃に加熱し、一晩撹拌し、ＴＬＣで反応の完了をモニタリングし、加熱を停止し、自然に室温まで冷却し、氷水浴で１ＭのＮａ２ＣＯ３溶液を添加して反応をクエンチし、反応液を室温で１時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液および酢酸でｐＨ ６－７に酸性化し、反応液を分液させ、水相を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせた後、飽和食塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して５－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－オール（１００ｍｇ，収率４７．０％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１５．２。（注：５－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－オールを得たことがあった。）
工程４：
Ｎ２保護下、５－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－オール（１００ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、トリエチルアミン（１１９ｍｇ，１．１７６ｍｍｏｌ）および４－（２－ブロモエチル）モルホリン（２２８ｍｇ，１．１７６ｍｍｏｌ）を順次に加え、反応液を７５℃に加熱し、一晩撹拌し、ＴＬＣで反応の完了をモニタリングし、加熱を停止し、自然に室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、分取ＴＬＣにより単離し、化合物４－（２－（（５－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）オキシ）エチル）モルホリン（７０ｍｇ，収率４６．１％）を固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２８．０。
工程５：
Ｎ２保護下、化合物４－（２－（（５－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）オキシ）エチル）モルホリン（７０ｍｇ，０．２１３ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのジメチルスルホキシドに溶解させ、５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－メチルアミンＩｎｔ．１－４塩酸塩（８６ｍｇ，０．４２７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８６ｍｇ，０．８５３ｍｍｏｌ）を順次に加え、反応液を７５℃に加熱し、一晩撹拌した。翌日、ＴＬＣで反応の完了をモニタリングし、加熱を停止し、自然に室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、分取ＴＬＣにより単離し、ＨＪＭ－０１３（２０ｍｇ，収率２２．６％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．２８（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），６．８７－６．７９（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．４， ３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．６０－４．５１（ｍ，４Ｈ），４．１３－３．９６（ｍ，４Ｈ），３．７２－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．３８－３．３３（ｍ，６Ｈ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．４５（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５６－４．５２（ｍ，４Ｈ），４．３７－３．９５（ｍ，４Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１５．２．
製造実施例１４：化合物ＨＪＭ－０１４の合成
Figure 2023502889000040
Ｎ２保護下、５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－メチルアミンＩｎｔ．１－４塩酸塩（１３１ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１５ｍＬ，１．０８ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのジメチルスルホキシドに溶解させ、室温で５－クロロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン１（１００ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１６時間撹拌し、ＴＬＣで反応の完了をモニタリングし、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、ＨＪＭ－０１４（６３ｍｇ，収率３６．８％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．３９（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．９９－６．８７（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．８， ４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５６－２．４３（ｍ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１６．１．
製造実施例１５：化合物ＨＪＭ－０１５の合成
Figure 2023502889000041
工程１：
Ｎ２保護下、５－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－オール（１００ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（９４ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）およびヨウ化イソプロピル（１５８ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）を順次に加え、反応液を７５℃に加熱し、一晩撹拌し、ＴＬＣで反応の完了をモニタリングし、加熱を停止し、自然に室温まで冷却し、反応液を水に注ぎ、反応をクエンチし、水相を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせた後、飽和食塩水（２×５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）で精製して、化合物５－ブロモ－８－イソプロピル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン（３０ｍｇ，収率２５．２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５７．１。
工程２：
Ｎ２保護下、５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－メチルアミンＩｎｔ．１－４塩酸塩（４８ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２３ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）に溶解させ、室温で５－ブロモ－８－イソプロピル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン（３０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を７５℃に加熱し、２時間撹拌し、ＴＬＣで反応の完了をモニタリングし、加熱を停止し、自然に室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、ＨＪＭ－０１５（５ｍｇ，収率１２．５％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．３９（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．０１－６．８７（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．６， ３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８３－４．７７（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４４．１．
製造実施例１６：化合物ＨＪＭ－０１６の合成
Figure 2023502889000042
工程１：
Ｎ２保護下、５－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－オール（５０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロピラン－４－オール（４４ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を、無水トルエン（５ｍＬ）に溶解させ、アゾジカルボン酸ジエチルＤＥＡＤ（１０２ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１５４ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を順次に加え、反応液を１１０℃に加熱し、一晩撹拌した。翌日、ＴＬＣで反応の完了をモニタリングし、加熱を停止し、自然に室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、分取ＴＬＣにより単離し、化合物５－クロロ－８－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン（３０ｍｇ，収率４１．１％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５５．１。
工程２：
Ｎ２保護下、化合物５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－メチルアミンＩｎｔ．１－４塩酸塩（４８ｍｇ，０．２３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５ｍＬ，０．３６ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に溶解させ、化合物５－クロロ－８－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン（３０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応液を５０℃に加熱し、２時間撹拌し、ＴＬＣで反応の完了をモニタリングし、加熱を停止し、自然に室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、ＨＪＭ－０１６（３．３ｍｇ，収率７．３％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．４３（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），６．９８ －６．８９（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．８， ４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７８－４．６９（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９２－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３２ － ３．２５（ｍ，２Ｈ），２．０５－ １．９０（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．５６（ｍ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８６．３．
製造実施例１７：化合物ＨＪＭ－０１７の合成
Figure 2023502889000043
シクロブタノールを原料として、製造実施例１６と同様の方法により、ＨＪＭ－０１７（３２ｍｇ）を白色の固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．３９（ｓ，１Ｈ），８．１７－８．０９（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．９８－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６２－４．４９（ｍ，４Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４７－２．３６（ｍ，２Ｈ），２．１８－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．５９（ｍ，１Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５６．２．
製造実施例１８：化合物ＨＪＭ－０１８の合成
Figure 2023502889000044
３－ヒドロキシメチルテトラヒドロフランを原料として、製造実施例１６と同様の方法により、ＨＪＭ－０１８（３９ｍｇ）を白色の固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．４０（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．４， ３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２８－５．２２（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９４－３．８１（ｍ，３Ｈ），３．７６ （ｔｄ， Ｊ＝８．０， ４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２２－１．９６（ｍ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７２．１．
製造実施例１９：化合物ＨＪＭ－０１９の合成
Figure 2023502889000045
ヒドロキシメチルシクロプロパンを原料として、製造実施例１６と同様の方法により、ＨＪＭ－０１９（２１ｍｇ）を白色の固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．３９（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．４， ４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），， １．３３－１．２３（ｍ，１Ｈ），０．６３－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．３５－０．３１（ｍ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５６．１．
製造実施例２０：化合物ＨＪＭ－０２０の合成
Figure 2023502889000046
４－ヒドロキシメチルテトラヒドロピランを原料として、製造実施例１６と同様の方法により、ＨＪＭ－０２０（２３ｍｇ）を白色の固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ９．３８（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０ － ６．６７（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３１－３．２５（ｍ，４Ｈ），２．００－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．３８－１．２８（ｍ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４００．０．
製造実施例２１：化合物ＨＪＭ－０２１の合成
Figure 2023502889000047
工程１：
化合物３－ヒドロキシメチル－２－メチルピリジン（１．６ｇ，１３．０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、氷水浴およびＮ２保護下、三臭化リン（１．５ｍＬ，１５．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応液を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣで反応の完了をモニタリングし、減圧下で濃縮し、３－ブロモメチル－２－メチルピリジンの臭化水素酸塩（３．５ｇ，収率９９．０％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８６．１。
工程２：
２，４－ジクロロ－５－メトキシピリミジン（５．０ｇ，２７．９ｍｍｏｌ）を、１，２－ジクロロエタン（７５ｍＬ）に溶解させ、氷水浴およびＮ２保護下、三臭化ホウ素（１３．５ｍＬ，１４０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応液を８０℃に加熱し、一晩撹拌し、ＴＬＣで反応の完了をモニタリングし、加熱を停止し、自然に室温まで冷却し、氷水浴で１Ｍ ＮａＯＨ溶液を添加し、反応をクエンチし、反応液を室温で１時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液および酢酸でｐＨ ６－７に酸性化し、反応液を分液させ、水相を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせた後、飽和食塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）で精製して、化合物２，４－ジクロロピリミジン－５－オール（４．０ｇ，収率８６．９％）を固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６２．８。
工程３：
Ｎ２保護下、化合物２，４－ジクロロピリミジン－５－オール（１．８ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解させ、３－ブロモメチル２－メチルピリジンの臭化水素酸塩（１．５ｍＬ，１３．１ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１．１ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）を順次に加え、反応液を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣで反応の完了をモニタリングし、水で反応をクエンチし、水相を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせた後、飽和食塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、２，４－ジクロロ－５－（（２－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）ピリミジン（１．７５ｇ，収率５９．４％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６９．９。
工程４：
化合物２，４－ジクロロ－５－（（２－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）ピリミジン（１．７５ｇ，６．４８ｍｍｏｌ）を、エタノール（３０ｍＬ）に溶解させ、室温で８５％ヒドラジン水和物（４５７．４ｍｇ，７．７８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、室温で一晩撹拌し、ＴＬＣで反応の完了をモニタリングし、減圧下で濃縮し、化合物２－クロロ－４－ヒドラジニル－５－（（２－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）ピリミジン（２．０ｇ，収率９９．０％）を粗製品としてを得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６６．２。
工程５：
Ｎ２保護下、粗製品である化合物２－クロロ－４－ヒドラジニル－５－（（２－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）ピリミジン（２．０ｇ，７．５１ｍｍｏｌ）を、１５ｍＬのオルトギ酸トリエチルの溶液に溶解させ、１５０℃に加熱し、一晩撹拌し、ＴＬＣで反応の完了をモニタリングし、加熱を停止し、自然に室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、５－クロロ－８－（（２－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン（６００ｍｇ，収率３３．７％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７６．２。
工程６：
Ｎ２保護下、化合物５－クロロ－８－（（２－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン（１５０ｍｇ，０．５４５ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に溶解させ、５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－メチルアミンＩｎｔ．１－４（２７３ｍｇ，１．６３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２７６ｍｇ，２．７２７ｍｍｏｌ）を順次に加え、反応液を７５℃に加熱し、一晩撹拌し、ＴＬＣで反応の完了をモニタリングし、加熱を停止し、自然に室温まで冷却し、水および酢酸エチルを添加し、分液させ、水相を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせた後、水（２×２０ｍＬ）、飽和食塩水で順次に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して、ＨＪＭ－０２１（１６０ｍｇ，収率７２．２％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．４５（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．８９－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．４， ３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７．３．
製造実施例２２：化合物ＨＪＭ－０２２の合成
Figure 2023502889000048
Ｎ２保護下、８－ブロモ－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン１（８３ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルメチルアミン（３ｍＬ）を密封管に入れた後、この溶液を１１０℃に加熱し、１．５時間撹拌し、ＴＬＣで反応の完了をモニタリングし、加熱を停止し、自然に室温まで冷却した後、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、ＨＪＭ－０２２（１６ｍｇ，収率２０％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．３２（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．６９ （ｑ， Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５６－４．５０（ｍ，４Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．１５－１．１１（ｍ，１Ｈ），０．４８－０．４４（ｍ，２Ｈ），０．２５－０．２１（ｍ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５５．４．
製造実施例２３：化合物ＨＪＭ－０２３の合成
Figure 2023502889000049
Ｎ－（２－アミノエチル）モルホリンを原料として、製造実施例２２と同様の方法により、ＨＪＭ－０２３（１０５ｍｇ，収率４６．５％）を固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．２８（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．９５－６．７８（ｍ，１Ｈ），６．６８－６．６５（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９４－３．８１（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３８－３．２９（ｍ，４Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０３－２．９７（ｍ，４Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１４．２．
製造実施例２４：化合物ＨＪＭ－０２４の合成
Figure 2023502889000050
工程１：
Ｎ－（２－アミノエチル）モルホリン（２ｇ，１５．３８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、室温で二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（６．７ｇ，３０．７７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、室温で２時間撹拌し、ＴＬＣで反応の完了をモニタリングし、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３．３：１）で精製して、化合物８（２．４ｇ，収率６７．０％）を固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３１．２。
工程２：
Ｎ２保護下、化合物８（２．４ｇ，１０．４３ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解させ、氷水浴で、６０％水素化ナトリウム（６２６ｍｇ，１５．６５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、氷水浴中で３０分間撹拌した後、ヨードメタン（１．３ｍＬ，２０．８６ｍｍｏｌ）を滴下し、反応温度を０℃に保ち、さらに２時間撹拌し、ＴＬＣで反応の完了をモニタリングし、反応液を水に注ぎ、反応をクエンチし、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせた後、飽和食塩水（５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３．３：１）で精製して、化合物９（１．５ｇ，収率５９．１％）を固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４５．２。
工程３：
化合物９（１．５ｇ，１５．３８ｍｍｏｌ）を、２Ｍ塩酸の１，４－ジオキサン溶液（４ｍＬ）に溶解させ、室温で２時間撹拌し、ＴＬＣで反応の完了をモニタリングし、反応液を濃縮し、得られた粗製品を酢酸エチルで洗浄し、化合物Ｎ－メチル－２－モルホリニルエチルアミン（５００ｍｇ，収率５６．５％）を固体として得た。精製せずにそのまま次の工程の反応に供した。
工程４：
Ｎ－メチル－２－モルホリニルエチルアミンを原料として、製造実施例２２と同様の方法により、ＨＪＭ－０２４（１６ｍｇ，収率１３．７％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．２８（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．８８－６．７５（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．４， ３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５５－３．４７（ｍ，４Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５０－２．４０（ｍ，４Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２８．４．
製造実施例２５：化合物ＨＪＭ－０２５の合成
Figure 2023502889000051
Ｎ２保護下、８－ブロモ－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン１（１５０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）およびジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ， ４．０ｍＬ）を、無水トルエン（１０ｍＬ）に溶解させ、室温で［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン付加物（６０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を加え、雰囲気をＣＯで３回交換し、ＣＯバルーン保護下で、１１０℃に加熱し、一晩反応（２ＭＰ）させ、ＴＬＣで反応の完了をモニタリングし、加熱を停止し、自然に室温まで冷却し、分取ＨＰＬＣにより精製して、ＨＪＭ－０２５（７ｍｇ，収率４．８％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．４２（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），６．９７－６．９３（ｍ，１Ｈ），６．７２－６．６９（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２９－３．２７（ｍ，２Ｈ），２．９９－２．９０（ｍ，６Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５７．２．
製造実施例２６：化合物ＨＪＭ－０２６の合成
Figure 2023502889000052
ジエチルアミンを原料として、製造実施例２５と同様の方法により、ＨＪＭ－０２６（６．５ｍｇ）を白色の固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．２９（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．８， ４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６４－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ），１．３６－１．３０（ｍ，３Ｈ），１．２９－１．１１（ｍ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８５．１．
製造実施例２７：化合物ＨＪＭ－０２７の合成
Figure 2023502889000053
モルホリンを原料として、製造実施例２５と同様の方法により、ＨＪＭ－０２７（６２ｍｇ，収率１８．３％）を黄色の固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．３６（ｓ，１Ｈ），８．８９－８．８８（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），６．９８－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．７１－６．６８（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６０－３．５９（ｍ，４Ｈ），３．５０－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．２９－３．２７（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．６６（ｍ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９９．２．
製造実施例２８：化合物ＨＪＭ－０２８の合成
Figure 2023502889000054
ピペリジンを原料として、製造実施例２５と同様の方法により、ＨＪＭ－０２８（９ｍｇ，収率４．３％）を白色の固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．３３（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），６．８４－６．８２（ｍ，１Ｈ），６．６５－６．６１（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７６－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．３９－３．３４（ｍ，４Ｈ），１．６９－１．５８（ｍ，６Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９７．４．
製造実施例２９：化合物ＨＪＭ－０２９の合成
Figure 2023502889000055
シクロプロピルアミンを原料として、製造実施例２５と同様の方法により、ＨＪＭ－０２９（１６ｍｇ）を白色の固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．４９（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝１０．２， ８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．８， ４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９４－２．８７（ｍ，１Ｈ），０．８２－７７（ｍ，２Ｈ），０．６２－０．５３（ｍ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６９．１．
製造実施例３０：化合物ＨＪＭ－０３０の合成
Figure 2023502889000056
工程１：
５－アミノ－２，４－ジクロロピリミジン（１．０ｇ，６．１３ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンカルボン酸（１．５ｍＬ，１８．４ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ２保護下、塩化ホスホリル（０．２ｍＬ，２．１８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応液を７０℃に加熱し、一晩撹拌し、ＴＬＣで反応の完了をモニタリングし、加熱を停止し、自然に室温まで冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応をクエンチし、水相を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせた後、飽和食塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）で精製して、化合物Ｎ－（２，４－ジクロロピリミジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド（１．２ｇ，収率８４．７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３２．１。
工程２：
化合物Ｎ－（２，４－ジクロロピリミジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド（６００ｍｇ，２．６０ｍｍｏｌ）を、エタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、室温でヒドラジン水和物（０．１８ｍＬ，３．１２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、室温で一晩撹拌し、ＴＬＣで反応の完了をモニタリングし、減圧下で濃縮し、化合物Ｎ－（２－クロロ－４－ヒドラジニルピリミジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド（５９０ｍｇ，定量的な収率）を粗製品として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２８．２。
工程３：
Ｎ２保護下、化合物Ｎ－（２－クロロ－４－ヒドラジニルピリミジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド（５９０ｍｇ，２．６０ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのオルトギ酸トリエチルの溶液に溶解させ、１５０℃に加熱し、３時間撹拌し、ＴＬＣで反応の完了をモニタリングし、加熱を停止し、自然に室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）で精製して、化合物Ｎ－（５－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）シクロプロパンカルボキサミド（１２０ｍｇ，収率１９．２％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３８．１。
工程４：
Ｎ２保護下、５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－メチルアミンＩｎｔ．１－４塩酸塩（１５３ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２ｍＬ，１．５１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させ、化合物Ｎ－（５－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）シクロプロパンカルボキサミド（１２０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を加えた後、反応液を５０℃に加熱し、２時間撹拌し、ＴＬＣで反応の完了をモニタリングし、加熱を停止し、自然に室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、ＨＪＭ－０３０（５０ｍｇ，収率２６．７％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．１９（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．０２－６．８５（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．８， ４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１７－２．０６（ｍ，１Ｈ），０．７９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６９．１．
製造実施例３１：化合物ＨＪＭ－０３１の合成
Figure 2023502889000057
シクロプロパン酢酸を原料として、製造実施例３０と同様の方法により、ＨＪＭ－０３１（９ｍｇ，収率７．６％）を白色の固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．１９（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０８ （ｓ，１Ｈ），７．０２－６．８５（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．８， ４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１７－２．０６（ｍ，１Ｈ），０．７９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８３．２．
製造実施例３２：化合物ＨＪＭ－０３２の合成
Figure 2023502889000058
４－モルホリニル酢酸を原料として、製造実施例３０と同様の方法により、ＨＪＭ－０３２（１０ｍｇ，収率５．８％）を白色の固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．２９（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），６．８９－６．７５（ｍ，１Ｈ），６．６５－６．５２（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９９－３．８６（ｍ，６Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２２－３．１７（ｍ，４Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２８．１．
製造実施例３３：化合物ＨＪＭ－０３３の合成
Figure 2023502889000059
４，４，４－トリフルオロ酪酸を原料として、製造実施例３０と同様の方法により、ＨＪＭ－０３３（２０ｍｇ，収率２３．１％）を白色の固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．１（ｓ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），６．９４－６．９２（ｍ，１Ｈ），６．７１－６．８９（ｍ，１Ｈ），４．６６－４．６４（ｍ，２Ｈ），４．５６－４．５２（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．２２（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．７２（ｍ， ２Ｈ），２．５８－２．５７（ｍ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２５．３．
製造実施例３４：化合物ＨＪＭ－０３４の合成
Figure 2023502889000060
３－メトキシプロピオン酸を原料として、製造実施例３０と同様の方法により、ＨＪＭ－０３４（３７ｍｇ，収率５０％）を白色の固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．９３（ｓ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７１－６．６８（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３１－３．２７（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８７．１．
製造実施例３５：化合物ＨＪＭ－０３５の合成
Figure 2023502889000061
シクロブタンカルボン酸を原料として、製造実施例３０と同様の方法により、ＨＪＭ－０３５（１３ｍｇ）を白色の固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．６７（ｓ，１Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．８， ４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５６－３．２５（ｍ，３Ｈ），２．２７－２．１７（ｍ，２Ｈ），２．１６－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．７７（ｍ，１Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８３．２．
製造実施例３６：化合物ＨＪＭ－０３６の合成
Figure 2023502889000062
シクロペンタンカルボン酸を原料として、製造実施例３０と同様の方法により、ＨＪＭ－０３６（４０ｍｇ）を白色の固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．８０（ｓ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．４， ３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０５－２．９７（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．６０（ｍ，４Ｈ），１．６０－１．４９（ｍ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９７．１．
製造実施例３７：化合物ＨＪＭ－０３７の合成
Figure 2023502889000063
２－テトラヒドロフロ酸を原料として、製造実施例３０と同様の方法により、ＨＪＭ－０３７（４６ｍｇ，収率４２．７％）を白色の固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．４２（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），８．４９－８．４８（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），６．９５－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．７１－６．６８（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５６－４．４８（ｍ，３Ｈ），４．０２－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．２６（ｍ，２Ｈ），２．２３－２．１８（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．８７（ｍ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９９．４．
製造実施例３８：化合物ＨＪＭ－０３８の合成
Figure 2023502889000064
テトラヒドロフラン－３－カルボン酸を原料として、製造実施例３０と同様の方法により、ＨＪＭ－０３８（４５ｍｇ）を白色の固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．０１（ｓ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝１０．４， ８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．８， ４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８３－３．６５（ｍ，３Ｈ），３４１－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．３０－．２７（ｍ，２Ｈ），２．１２－２．０６（ｍ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９９．４．
製造実施例３９：化合物ＨＪＭ－０３９の合成
Figure 2023502889000065
テトラヒドロピラン－２－カルボン酸を原料として、製造実施例３０と同様の方法により、ＨＪＭ－０３９（３３ｍｇ，収率４４．５％）を白色の固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．２６（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），６．８６－６．８１（ｍ，１Ｈ），６．６４－６．６１（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ， ２Ｈ），４．１７－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．６１－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．３４ （ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１５－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．６０（ｍ，４Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１３．２．
製造実施例４０：化合物ＨＪＭ－０４０の合成
Figure 2023502889000066
テトラヒドロピラン－３－カルボン酸を原料として、製造実施例３０と同様の方法により、ＨＪＭ－０４０（６９ｍｇ，収率４７．８％）を白色の固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．９３（ｓ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ），８．４５－８．４３（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），６．９６－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．７１－６．６８（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．６４（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９６－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．４１ （ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３２－３．２６（ｍ，３Ｈ），３．２６－３．２５（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．６１（ｍ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１３．４．
製造実施例４１：化合物ＨＪＭ－０４１の合成
Figure 2023502889000067
テトラヒドロピラン－４－カルボン酸を原料として、製造実施例３０と同様の方法により、ＨＪＭ－０４１（２５ｍｇ，収率２８．０％）を白色の固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．８６（ｓ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７１－６．６８（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３７－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．２６（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．８２（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．６３（ｍ，４Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１３．２．
製造実施例４２：化合物ＨＪＭ－０４２の合成
Figure 2023502889000068
安息香酸を原料として、製造実施例３０と同様の方法により、ＨＪＭ－０４２（１５ｍｇ，収率２５．８％）を青色の固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．３１（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０６－８．０４（ｍ，２Ｈ），７．６３－７．５５（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６６－６．６４（ｍ，１Ｈ），４．８２－４．８０（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０５．１．
製造実施例４３：化合物ＨＪＭ－０４３の合成
Figure 2023502889000069
ニコチン酸を原料として、製造実施例３０と同様の方法により、ＨＪＭ－０４３（８７ｍｇ）を白色の固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４８（ｓ，１Ｈ），９．４８（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄｄ，Ｊ＝４．８， １．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．０， ４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．７５－６．７０（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０６．１．
製造実施例４４：化合物ＨＪＭ－０４４の合成
Figure 2023502889000070
イソニコチン酸塩化物を原料として、製造実施例３０と同様の方法により、ＨＪＭ－０４４（７．０ｍｇ）を白色の固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５４（ｓ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ），８．８１－８．８０（ｍ，２Ｈ），８．６４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１－７．９０（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３－６．６８（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．４１－３．２９（ｍ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０６．１．
製造実施例４５：化合物ＨＪＭ－０４５の合成
Figure 2023502889000071
工程１－２：
Ｎ２保護下、化合物Ｎ－（２，４－ジクロロピリミジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド（製造実施例３０の工程１を参照、７００ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、氷水浴で６０％水素化ナトリウム（１４５ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、氷水浴中で１６分間撹拌した後、ヨードメタン（１．２８ｇ，９．０ｍｍｏｌ）ゆっくりとを滴下し、滴下後、氷水浴を外し、室温で２時間撹拌し、ＴＬＣで反応の完了をモニタリングし、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）で精製して、化合物Ｎ－（２，４－ジクロロピリミジン－５－イル）－Ｎ－メチルシクロプロパンカルボキサミド（３５０ｍｇ，収率４７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４６．１。
工程３－５：
化合物Ｎ－（２，４－ジクロロピリミジン－５－イル）－Ｎ－メチルシクロプロパンカルボキサミドを原料として、製造実施例３０と同様の方法により、ＨＪＭ－０４５（１２ｍｇ，収率２６％）を白色の固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．４７（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７２－６．６９（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｓ， ３Ｈ），１．５４－１．５０（ｍ，１Ｈ），０．８２－７０（ｍ，２Ｈ），０．６５－０．４７（ｍ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８３．２．
製造実施例４６：化合物ＨＪＭ－０４６の合成
Figure 2023502889000072
工程１：
２－メチルチオ－４－クロロ－５－ブロモピリミジン（３３．０ｇ，０．１３８ｍｏｌ）を、エタノール（３５０ｍＬ）に溶解させ、室温で８５％のヒドラジン水和物（１３．８ｇ，０．２３５ｍｏｌ）をゆっくりと加え、室温で４時間撹拌し、ＴＬＣで反応の完了をモニタリングし、減圧下で濃縮し、化合物２－メチルチオ－４－ヒドラジニル－５－ブロモピリミジン（３２．０ｇ，収率９９．０％）を粗製品として得た。精製せずにそのまま次の工程で使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０７（ｓ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ］＋＝２７５．０。
工程２：
Ｎ２保護下、粗製品である化合物２－メチルチオ－４－ヒドラジニル－５－ブロモピリミジン（３２．０ｇ，０．１３８ｍｏｌ）を、１５０ｍＬのオルトギ酸トリエチルの溶液に溶解させ、１５０℃に加熱し、３時間撹拌し、ＴＬＣで反応の完了をモニタリングし、加熱を停止し、自然に室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、酢酸エチルスラリー化し、濾過し、８－ブロモ－５－（メチルチオ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン（２７．０ｇ，収率８０．０％）を灰白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．５８（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４５．１．
工程３：
Ｎ２保護下、化合物８－ブロモ－５－（メチルチオ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン（１．０ｇ，４．０８ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）に溶解させ、２－フルオロ－６－メトキシベンジルアミン塩酸塩（３．９ｇ，２０．４０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．１ｇ，４０．８０ｍｍｏｌ）を順次に加え、反応液を７０℃に加熱し、一晩撹拌し、ＴＬＣで反応の完了をモニタリングし、加熱を停止し、自然に室温まで冷却し、水および酢酸エチルを添加し、分液させ、水相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせた後、水（２×２０ｍＬ）、飽和食塩水で順次に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して、８－ブロモ－Ｎ－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン（５５０ｍｇ，収率３８．０％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．５０（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．３８ － ７．４０（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５２．１．
工程４：
Ｎ２保護下、８－ブロモ－Ｎ－（（２－フルオロ－６－メトキシベンジル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン（２００ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、ボロン酸ピナコールエステル２（４１８ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１８１ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサンと水（３：１）との混合溶媒（８ｍＬ）に溶解させ、室温で［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン付加物（３７ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２で３回置き換え、反応液を１００℃に加熱し、２時間反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニタリングし、加熱を停止し、自然に室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１２：１）で精製して、ＨＪＭ－０４６（２００ｍｇ，収率９０．１％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．５２（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝１６．０， ８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．２５（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ３９１．４．
製造実施例４７：化合物ＨＪＭ－０４７の合成
Figure 2023502889000073
化合物ＨＪＭ－０４６（１５０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７ｍＬ）およびメタノール（７ｍＬ）との混合溶媒に溶解させ、Ｎ２で置き換え、３０．０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを素早く加え、Ｈ２で置き換え、水素バルーン下、室温で２時間撹拌し、濾過し、フィルターケーキをメタノールで２回洗浄した。濾液を合わせ、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、ＨＪＭ－０４７（６５ｍｇ，収率４３．０％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．４３（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝４．８， １．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４ － ７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１５．２， ８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．６， ４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．０８ － ２．９３（ｍ，４Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ３９３．６．
製造実施例４８：化合物ＨＪＭ－０４８の合成
Figure 2023502889000074
工程１：
３－ヒドロキシ－２－メチルピリジン（４．７ｇ，０．０４３ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８．９ｇ，０．０６５ｍｏｌ）を、無水アセトン（１００ｍＬ）に溶解させ、Ｎ２保護下でクロロ酢酸エチル（６．９ｍＬ，０．０６５ｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応液を８０℃に加熱し、１６時間撹拌し、ＴＬＣで反応の完了をモニタリングし、加熱を停止し、自然に室温まで冷却した後、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）で精製して、化合物１０（３．０ｇ，収率３６．４％）を褐色の液体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９６．２。
工程２：
化合物１０（３．０ｇ，０．０１５ｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ２保護および氷水浴中で、ＮａＨ（０．９２ｇ，０．０２３ｍｏｌ，ｗ／ｗ ６０％）を加え、反応液を室温で１時間１時間撹拌した後、０℃に冷却し、ギ酸エチル（１．８ｍＬ，０．０２３）ゆっくりとを滴下した後、反応液を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣで反応の完了をモニタリングし、反応液を氷水に注ぎ、反応をクエンチし、水相を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせた後、飽和食塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物１１（３．３ｇ，定量的な収率）を粗製品として得た。精製せずにそのまま次のステップで使用した，ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２４．３。
工程３：
化合物１１（３．３ｇ，１５ｍｏｌ）およびチオ尿素（２．２ｇ，３０ｍｏｌ）を、メタノール（２００ｍＬ）に溶解させ、Ｎ２保護下でナトリウムメトキシド（１．６ｇ，３０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応液を８０℃に加熱し、１６時間撹拌し、ＴＬＣで反応の完了をモニタリングし、加熱を停止し、自然に室温まで冷却した後、反応液を氷水に注ぎ、反応をクエンチし、水相を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせた後、飽和食塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して、化合物１２（１．２ｇ，収率３４．３％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３６．１。
工程４：
Ｎ２保護下、化合物１２（７００ｍｇ，２．９８ｍｍｏｌ）を塩化ホスホリル（１０ｍＬ）に溶解させ、反応液を９０℃に加熱し、４８時間撹拌し、ＴＬＣで反応の完了をモニタリングし、加熱を停止し、自然に室温まで冷却した後、減圧下で濃縮し、溶媒の大部分を除去した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で弱塩基性に調整し、水相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせた後、飽和食塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１）で精製して、化合物１３（３５０ｍｇ，収率４６．１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５６．１。
工程５：
化合物１３（３５０ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解させ、室温でヒドラジン水和物（０．１ｍＬ，１．６７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、室温で２時間撹拌し、ＴＬＣで反応の完了をモニタリングし、減圧下で濃縮し、化合物１４（３５０ｍｇ，定量的な収率）を粗製品として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５２．１。
工程６：
Ｎ２保護下、化合物１４（３００ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのオルトギ酸トリエチルの溶液に溶解させ、１５０℃に加熱し、４時間反応、ＴＬＣで反応の完了をモニタリングし、加熱を停止し、自然に室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）で精製して、１５（１５０ｍｇ，収率４８．１％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６２．３。
工程７：
Ｎ２保護下、２－フルオロ－６－メトキシベンジルアミン塩酸塩（３３０ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４０ｍＬ，２．８５ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に溶解させ、化合物１５（１５０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を加えた後、８０℃に加熱し、２時間撹拌し、ＴＬＣで反応の完了をモニタリングし、加熱を停止し、自然に室温まで冷却し、反応液を氷水に注ぎ、固体を析出させ、濾過し、フィルターケーキを分取ＨＰＬＣにより精製して、ＨＪＭ－０４８（８５ｍｇ，収率３９．３％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．４８（ｓ，１Ｈ），８．３２－８．１６（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．４， ４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８１．２。
製造実施例４９：化合物ＨＪＭ－０４９の合成
Figure 2023502889000075
工程１：
Ｎ２保護下、ピペリジン（０．１ｍＬ，０．９９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２ｍＬ，１．４９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３ｍＬ）に溶解させ、室温で３－クロロプロペニル－１－ボロン酸ピナコールエステル（１００ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２で３回置き換えた後、室温で一晩撹拌し、ＴＬＣで反応の完了をモニタリングし、減圧下で濃縮し、２（１２０ｍｇ，定量的な収率）を粗製品として得た。精製せずにそのまま次の工程で使用した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５２．３。
工程２：
Ｎ２保護下、ボロン酸ピナコールエステル４（１００ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、８－ブロモ－Ｎ－（（２－フルオロ－６－メトキシベンジル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン １（１４０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１２７ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサンと水（３：１）との混合溶媒（８ｍＬ）に溶解させ、室温で［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン付加物（３０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１００℃に加熱し、２時間反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニタリングし、加熱を停止し、自然に室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、ＨＪＭ－０４９（１２ｍｇ，収率７．６％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．４８（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝１５．６， ８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３－７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５２－２．４９（ｍ，４Ｈ），１．５９－１．５１（ｍ，４Ｈ），１．４６－１．３５（ｍ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９７．４。
製造実施例５０：化合物ＨＪＭ－０５０の合成
Figure 2023502889000076
工程１：
Ｎ２保護下、８－ブロモ－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン１（２００ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－４－ボロン酸ピナコールエステル（３２５ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１７５ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサンと水（３：１）との混合溶媒（１２ｍＬ）に溶解させ、室温で［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン付加物（３６ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１００℃に加熱し、２時間反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニタリングし、加熱を停止し、自然に室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して、１６（２００ｍｇ，収率８０．６％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３．１。
工程２：
化合物１６（２００ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ２で置き換え、２０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを素早く加え、Ｈ２で３回置き換え、水素バルーン下、室温で２時間撹拌し、濾過し、フィルターケーキをメタノールで２回洗浄した。濾液を合わせ、濃縮し、化合物１７（２００ｍｇ，定量的な収率）を粗製品として得た。精製せずにそのまま次の工程で使用した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５５．２。
工程３：
化合物１７（２００ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解させ、室温で４Ｍ塩酸の１，４－ジオキサン溶液（５ｍＬ）にゆっくりと加え、室温で４時間撹拌し、ＴＬＣで反応の完了をモニタリングし、反応液を濃縮し、化合物１８（１５０ｍｇ，定量的な収率）を粗製品として得た。精製せずにそのまま次の工程の反応に供した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５５．４。
工程４：
Ｎ２保護下、化合物１８（１５０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１８ｍＬ，１．２７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、室温でメタンスルホニルクロリド（０．０６ｍＬ，０．８５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、反応液を室温で３０分間撹拌し、ＴＬＣで反応の完了をモニタリングし、反応液を水に注ぎ、反応をクエンチし、水相をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせた後、飽和食塩水（２×５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、ＨＪＭ－０５０（３９ｍｇ，収率２１．５％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．４１（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．０３－６．８７（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．４， ４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７６－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．４４（ｍ，２Ｈ），３．４２－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．２６ （ｍ． ２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．３９－２．２１（ｍ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３３．３．
製造実施例５１：化合物ＨＪＭ－０５１の合成
Figure 2023502889000077
シクロヘキセン－１－ボロン酸ピナコールエステルを原料として、製造実施例３と同様の方法により、ＨＪＭ－０５１（９ｍｇ，収率９．９％）を白色の固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．３８（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９２－２．７５（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．６１（ｍ，３Ｈ），１．４８－１．１７（ｍ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６８．４．
製造実施例５２：化合物ＨＪＭ－０５２の合成
Figure 2023502889000078
２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを原料として、製造実施例３と同様の方法により、ＨＪＭ－０５２（１０ｍｇ，収率１４．１％）を黄色の固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ９．２４（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．４， ４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１０－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．３４－３．３１（ｍ，２Ｈ），２．０８－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．７２（ｍ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７０．３．
製造実施例５３：化合物ＨＪＭ－０５３の合成
Figure 2023502889000079
工程１－３：
Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－ボロン酸ピナコールエステルを原料として、製造実施例５０と同様の方法により、１９（２００ｍｇ）を白色の固体として調製した。
工程４：
Ｎ２保護下、化合物１９（４０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、室温で３７％のホルムアルデヒド水溶液（０．７ｍＬ）および１滴の氷酢酸をゆっくりと加え、反応液を０℃で３０分間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２７ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を加え、反応液をさらに０℃で３０分間撹拌し、ＴＬＣで反応の完了をモニタリングし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応をクエンチし、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせた後、飽和食塩水（２×５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、ＨＪＭ－０５３（３３ｍｇ，収率２２．７６％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．６４（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），６．９９－６．８６（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．４， ３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４３－３．２４（ｍ，４Ｈ），３．０４－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），２．０６－１．７３（ｍ，４Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８３．３．
製造実施例５４：化合物ＨＪＭ－０５４の合成
Figure 2023502889000080
２－（２，５－ジヒドロフラン－３－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを原料として、製造実施例３と同様の方法により、ＨＪＭ－０５４（７ｍｇ，収率８．７％）を白色の固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．２８（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），６．８８－６．７９（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．８， ４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１８－４．１２（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．３２（ｍ，２Ｈ），２．４１－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．２３（ｍ，１Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５６．３．
製造実施例５５：化合物ＨＪＭ－０５５の合成
Figure 2023502889000081
工程１－３：
Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－４－ボロン酸ピナコールエステルを原料として、製造実施例５０と同様の方法により、２０（２００ｍｇ）を白色の固体として調製した。
工程４：
Ｎ２保護下、化合物２０（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンカルボン酸（４３ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解させ、室温でＨＡＴＵ（１４１ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１６０ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応液を室温で２時間撹拌し、ＴＬＣで反応の完了をモニタリングし、反応液を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、ＨＪＭ－０５５（１８ｍｇ，収率１５．２５％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．３９（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．００－６．８６（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．４， ４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１６－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．６８（ｍ，１Ｈ），０．７６－０．６９（ｍ，４Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３７．２．
製造実施例５６：化合物ＨＪＭ－０５６の合成
Figure 2023502889000082
トリフルオロ酢酸を原料として、製造実施例５５と同様の方法により、ＨＪＭ－０５６（３．１ｍｇ，収率２．５％）を白色の固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．３９（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），６．９９－６．８７（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．８， ４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４６－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．２６（ｍ，２Ｈ），３．２３－３．１６（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０９－１．８６（ｍ，４Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６５．２．
製造実施例５７：化合物ＨＪＭ－０５７の合成
Figure 2023502889000083
Ｎ２保護下、化合物２０（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１１ｍＬ，０．８１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、室温でトリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（０．０８ｍＬ，０．５４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応液を室温で１６時間撹拌し、ＴＬＣで反応の完了をモニタリングし、反応液を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、ＨＪＭ－０５７（２８ｍｇ，収率２３．１％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．３９（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），６．９７－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．８， ４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝２０．４， １０．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８８－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．００－１．７９（ｍ，４Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５１．２．
製造実施例５８：化合物ＨＪＭ－０５８の合成
Figure 2023502889000084
Ｎ２保護下、化合物２０（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２５ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解させ、室温で２－ヨードエタノール（０．０８ｍＬ，０．５４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応液を室温で１６時間撹拌し、ＴＬＣで反応の完了をモニタリングし、反応液を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、ＨＪＭ－０５８（９ｍｇ，収率８．８％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．４０（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７０－６．６７（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２１－３．１５（ｍ，２Ｈ），２．９４－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１７－１．８３（ｍ，４Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１３．３．
製造実施例５９：化合物ＨＪＭ－０５９の合成
Figure 2023502889000085
Ｎ２保護下、化合物２０（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および（１－エトキシシクロプロピルオキシ）トリメチルシラン（０．２７ｍＬ，１．３６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、室温で氷酢酸（１ｍＬ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（８５ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応液を７０℃で１６時間撹拌し、ＴＬＣで反応の完了をモニタリングし、反応液を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、ＨＪＭ－０５９（３．１ｍｇ，収率２．８％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．３８（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），６．９７－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８９－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．２３（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．７６（ｍ，４Ｈ），１．６８－１．６２（ｍ，１Ｈ），０．４７－０．４０（ｍ，２Ｈ），０．３４－０．２８（ｍ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０９．２．
製造実施例６０：化合物ＨＪＭ－０６０の合成
Figure 2023502889000086
Ｎ２保護下、化合物２０（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）およびオキセタノン（０．０８ｍＬ，１．３６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、室温でシアノ水素化ホウ素ナトリウム（８５ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応液を室温で１６時間撹拌し、ＴＬＣで反応の完了をモニタリングし、反応液を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、ＨＪＭ－０６０（１１ｍｇ，収率９．６％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．３９（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．８， ４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５８－４．５１（ｍ，４Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４４－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９１－２．７４（ｍ，３Ｈ），１．９９－１．７８（ｍ，６Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２５．２．
製造実施例６１：化合物ＨＪＭ－０６１の合成
Figure 2023502889000087
工程１：
Ｎ２保護下、５－ブロモ－ウラシル（２．０ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）および３－メチルモルホリン（５．３２ｇ，５２．５ｍｍｏｌ）の溶液を１３５℃に加熱し、２時間撹拌し、ＴＬＣで反応の完了をモニタリングし、加熱を停止し、自然に室温まで冷却した後、減圧下で濃縮し、固体をジクロロメタンで２回洗浄した後、２１（２．０ｇ，収率９０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１２．２。
工程２：
Ｎ２保護下、化合物２１（２．０ｇ，９．４８ｍｍｏｌ）を塩化ホスホリル（１２ｍＬ）に溶解させ、反応液を１１０℃に加熱し、９６時間撹拌し、ＴＬＣで反応の完了をモニタリングし、加熱を停止し、自然に室温まで冷却した後、減圧下で濃縮し、溶媒の大部分を除去した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で弱塩基性に調整し、水相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせた後、飽和食塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）で精製して、２２（８００ｍｇ，収率３４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４８．１。
工程３：
化合物２２（２００ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２０９ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）を、エタノール（３ｍＬ）に溶解させ、室温で８５％のヒドラジン水和物（５８ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、室温で１６時間撹拌し、ＴＬＣで反応の完了をモニタリングし、減圧下で濃縮し、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＝３０／７０）で精製して、２３（１００ｍｇ，収率５０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４４．１。
工程４：
Ｎ２保護下、化合物２３（１００ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を９ｍＬのオルトギ酸トリエチルの溶液に溶解させ、１５０℃に加熱し、４時間撹拌し、ＴＬＣで反応の完了をモニタリングし、加熱を停止し、自然に室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：４）で精製して、２４（１００ｍｇ，収率９６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５４．１。
工程５：
Ｎ２保護下、５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－メチルアミンＩｎｔ．１－４塩酸塩（１２０ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７９ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）に溶解させ、化合物２４（１００ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で４時間撹拌し、ＴＬＣで反応の完了をモニタリングし、加熱を停止し、自然に室温まで冷却し、水および酢酸エチルを添加し、分液させ、水相を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせた後、水、飽和食塩水で順次に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、ＨＪＭ－０６１（５０ｍｇ，収率３３．０％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．３９（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２６（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６７－６．６８（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３１－４．２７（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｄ， Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１７－３．０６（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８５．２．
製造実施例６２：化合物ＨＪＭ－０６２の合成
Figure 2023502889000088
３，３－ジフルオロピロリジンを原料として、製造実施例６１と同様の方法により、ＨＪＭ－０６２（１００ｍｇ，収率４６．０％）を白色の固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．３９（ｓ，１Ｈ），８．００（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７０－６．６７（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９１．１．
製造実施例６３：化合物ＨＪＭ－０６３の合成
Figure 2023502889000089
３－メトキシピロリジンを原料として、製造実施例６１と同様の方法により、ＨＪＭ－０６３（１０ｍｇ，収率４．０％）を白色の固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．３６（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．７０－６．６７（ｍ，１Ｈ），４．５８－４．５０（ｍ，４Ｈ），４．０８－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．４３（ｍ，３Ｈ），３．２９－３．２５（ｍ，５Ｈ），２．１１－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．９７（ｍ，１Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８５．１．
製造実施例６４：化合物ＨＪＭ－０６４の合成
Figure 2023502889000090
工程１：
４－ピペリドンエチレンケタールを原料として、製造実施例２２と同様の方法により、化合物２５（２００ｍｇ）を白色の固体として調製した。ＬＣＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２７．１。
工程２：
化合物２５（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、２ＭのＨＣｌ水溶液（０．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮して粗製品を得た。粗製品を分取ＨＰＬＣにより精製し、化合物ＨＪＭ－０６４（２０ｍｇ，収率２２．３％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．４１（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．４， ３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５５－２．４８（ｍ，４Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８３．３．
製造実施例６５：化合物ＨＪＭ－０６５の合成
Figure 2023502889000091
工程１：
５－アミノ－２，４－ジクロロピリミジン２４（９４４ｍｇ，５．７５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．９６ｇ，２３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解し、メタンスルホニルクロリド（２．６２ｇ，２３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗製品を得た。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、酢酸エチル０－２０％）で精製して、化合物３５（４５５ｍｇ，収率２４．８％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．５４（ｓ，１Ｈ），３．５１（ｓ，６Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２０．１．
工程２：
化合物３５ （４５５ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．９５ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。濾過し、濾液を濃縮し、粗製品である化合物３６（３１０ｍｇ，収率９１％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３５（ｓ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ－Ｈ］－＝２３９．９．
工程３：
化合物３６（２６０ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン水和物（７６ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌し、濃縮して粗製品を得た。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、メタノール０－１０％）で精製して、化合物３７ （１９０ｍｇ，収率７５％）を褐色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３８．１．
工程４：
化合物３７（１９０ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）をオルトギ酸トリエチル（８ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、反応混合物を１２０℃で２時間撹拌した。冷却した後、反応混合物を濃縮し、粗製品を得た。粗製品を分取ＴＬＣにより精製し、化合物３８（１２ｍｇ，収率５．６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４８．１．
工程５：
化合物３８（１２ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）、（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチルアミンＩｎｔ．１－４塩酸塩（１２ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１０ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（３ｍＬ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。反応液を分取ＨＰＬＣにより精製し、化合物ＨＪＭ－０６５ （２ｍｇ，収率１１．１％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．２８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．６， ３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｓ，１Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９．２。
製造実施例６６：化合物ＨＪＭ－０６６の合成
Figure 2023502889000092
工程１：
化合物２，４－ジヒドロキシ－５－ブロモピリミジン３９（５ｇ，２６．２ｍｍｏｌ）をアニリン（５０ｍＬ，５４７．６ｍｍｏｌ）に加え、１３５℃で加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過し、固体を得た。固体を１ＮのＨＣｌで洗浄し、真空で乾燥させた後、化合物４０（２ｇ，収率３７．６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０４．２．
工程２：
化合物４０（１．０ｇ，４．９２ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）に加え、１００℃で加熱し、一晩撹拌した。冷却した後、濃縮し、粗製品を得た。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、酢酸エチル０－５０％）で精製して、化合物４１（５００ｍｇ，収率４２．３％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４０．１．
工程３：
化合物４１（２００ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、８５％のヒドラジン水和物（５１．８ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間を撹拌し、濃縮し、粗製品を得た。粗製品を逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル：水＝２０：８０）により精製して、化合物４２（１５０ｍｇ，収率７６．４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３６．２．
工程４：
化合物４２（１００ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）をオルトギ酸トリエチル（２ｍＬ）に加え、１２０℃で加熱し、３時間撹拌した。冷却し、濃縮し、粗製品を得た。粗製品を分取ＴＬＣにより精製し、化合物４３（７０ｍｇ，収率６７．１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４６．３．
工程５：
化合物４３（７０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ．１－４塩酸塩（８７ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６２ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２ｍＬ）に溶解し、室温で４時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、化合物ＨＪＭ－０６６（９ｍｇ，収率８．４％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．２７（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．２３－７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９６－６．８８（ｍ，２Ｈ），６．９０－６．７６（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７７．１．
製造実施例６７：化合物ＨＪＭ－０６７の合成
Figure 2023502889000093
工程１：
化合物２，４－ジベンジルオキシ－５－ブロモピリミジン４４（６．０ｇ，１６．１６ｍｍｏｌ）、ピロリドン（１．５ｇ，１７．７８ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（１０．５ｇ，３２．３２ｍｍｏｌ），（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキシル－１，２－ジアミン（６９０ｍｇ，４．８４ｍｍｏｌ）およびヨウ化第一銅（４．０ｇ，２１．０１ｍｍｏｌ）を順次に加え、反応混合物を窒素ガス、８５℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却した後、濃縮し、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、酢酸エチル０－３０％）で精製して、化合物４５（３．０ｇ，収率４９．４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７６．３．
工程２：
化合物４５（３．０ｇ，８．０ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、窒素ガス保護下、５％のＰｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を加え、水素ガスで３回置き換え、水素バルーン下、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキをメタノールで３回洗浄し、濾液を濃縮して化合物４６（１．２ｇ，収率７６．９％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９６．２．
工程３：
化合物４６（１．２ｇ，６．２４ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）に加え、１００℃で一晩加熱した。冷却した後、濃縮し、粗製品を得た。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、酢酸エチル０－３０％）で精製して、化合物４７（７００ｍｇ，収率４８．３％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３２．１．
工程４：
化合物４７（７００ｍｇ，３．０２ｍｍｏｌ）および８５％のヒドラジン水和物（２１３ｍｇ，３．６２ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に加え、室温で２時間撹拌した。濃縮して粗製品を得た。化合物４８（４００ｍｇ，収率５８．２％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２８．１．
工程５：
化合物４８（４００ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）をオルトギ酸トリエチル（１０ｍＬ）に加え、１２０℃で加熱し、撹拌し、２時間還流させた。反応混合物を冷却し、濃縮し、粗製品を得た。粗製品を分取ＨＰＬＣにより精製し、化合物４９（４０ｍｇ，収率９．６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３８．１．
工程６：
化合物４９（４０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ．１－４塩酸塩（３４ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５１ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（３ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、化合物ＨＪＭ－０６７（２５ｍｇ，収率４０．０％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．３２（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．７， ３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３０ （ｐ， Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６９．４．
製造実施例６８：化合物ＨＪＭ－０６８の合成
Figure 2023502889000094
工程１：
５－アミノ－２，４－ジクロロピリミジン２４（１．６４ｇ，１０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解し、０℃で５－ブロモバレリルクロリド（２．４ｍＬ，１８ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した後、粗製品を得た。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、酢酸エチル０－５０％）で精製して、化合物５０（２９０ｍｇ，収率８．９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２４．２．
工程２：
化合物５０（２９０ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）に溶解し、０℃で水素化ナトリウム（７５ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ，純度６０％）を加えた後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発して乾固させ、粗製品を得た。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、酢酸エチル３０－７０％）で精製して、化合物５１（１３５ｍｇ，収率６２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４６．２．
工程３：
８５％のヒドラジン水和物（４７ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）とエタノール（０．５ｍＬ）との混合液に溶解し、０℃で化合物５１（１３５ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間撹拌した。反応を停止し、酢酸エチルおよび水で抽出し、分液させ、有機相を合わせた。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製品である化合物５２（６０ｍｇ，収率４５％）を白色の固体として得た。そのまま次の工程の反応に供した。
工程４：
化合物５２（６０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）をオルトギ酸トリエチル（２．５ｍＬ）に懸濁し、触媒量のトリフルオロ酢酸（１２ｕＬ）を加え、８０℃に加熱し、１．５時間撹拌した。冷却し、濃縮し、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール、メタノール０～５％）で精製して、化合物５３（３０ｍｇ，収率４８％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５２．２．
工程５：
化合物５３（３０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ．１－４塩酸塩（３０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０６４ｍＬ，０．３８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（４ｍＬ）に溶解し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、化合物ＨＪＭ－０６８（１７ｍｇ，収率３７％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．９１（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝９．４， ３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９６－１．８３（ｍ，４Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８３．３．
製造実施例６９：化合物ＨＪＭ－０６９の合成
Figure 2023502889000095
工程１：
５－アミノ－２，４－ジクロロピリミジン２４（３００ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（２８７ｍｇ，３．６６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、反応混合物を７０℃で４時間加熱した。冷却し、水で希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で２回抽出し、有機相を合わせた。有機相を飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗製品である化合物５４（２２０ｍｇ，収率５８．４％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０６．０．
工程２：
化合物５４（２２０ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）に溶解し、室温で８５％のヒドラジン水和物（１８８．２ｍｇ，３．２０ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２ｍＬ）を加え、室温で１時間反応させた。水で反応液を希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせた。有機相を飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗製品である化合物５５（１６０ｍｇ，収率７４．２％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０２．１．
工程３：
化合物５５（１６０ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）をオルトギ酸トリエチル（５ｍＬ）に加え、反応混合物を１２０℃で２時間加熱した。冷却し、反応混合物を濃縮し、粗製品である化合物５６を得た。そのまま次の工程に供した。
工程４：
上記の化合物５６、Ｉｎｔ．１－４（１３２ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２４０ｍｇ，２．３８ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。水で反応液を希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせた。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗製品を得た。粗製品をメタノールでスラリー化し、得られた固体濾過し、乾燥させ、化合物ＨＪＭ－０６９（４０ｍｇ，２工程収率１４．８％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．９１（ｓ，１Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），６．９７－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．７， ３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４３．２．
製造実施例７０：化合物ＨＪＭ－０７０の合成
Figure 2023502889000096
塩化プロピオニルを原料として、製造実施例６９と同様の方法により、ＨＪＭ－０７０（７８ｍｇ）を白色の固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．８２（ｓ，１Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．６， ３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｑ， Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５７．２．
製造実施例７１：化合物ＨＪＭ－０７１の合成
Figure 2023502889000097
工程１：
５－アミノ－２，４－ジクロロピリミジン２４（６００ｍｇ，３．６６ｍｍｏｌ）、イソ酪酸（３２２ｍｇ，３．６６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、塩化ホスホリル（０．３ｍＬ）を滴下し、反応混合物を８０℃で２時間加熱した。冷却し、反応混合物を濃縮し、粗製品を得た。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、酢酸エチル０－２０％）で精製して、化合物５７（５００ｍｇ，収率５８．４％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３４．０．
以降の工程において、製造実施例６９と同様の方法により、ＨＪＭ－０７１（６０ｍｇ）を白色の固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．２６（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），６．８９－６．８０（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．６， ３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｐ， Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１．２．
製造実施例７２：化合物ＨＪＭ－０７２の合成
Figure 2023502889000098
２－フルオロプロピオン酸を原料として、製造実施例７１と同様の方法により、ＨＪＭ－０７２（３１ｍｇ）を白色の固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．２８（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．７， ３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｄｑ，Ｊ＝４８．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６７（ｄｄ，Ｊ＝２４．３，６．８Ｈｚ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７５．１．
製造実施例７３：化合物ＨＪＭ－０７３の合成
Figure 2023502889000099
２－シクロプロピル酢酸を原料として、製造実施例４５と同様の方法により、ＨＪＭ－０７３（９ｍｇ）を白色の固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．３０（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），６．８９－６．８３（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．２７－２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．９７（ｍ，１Ｈ），０．９９－０．９０（ｍ，１Ｈ），０．４６－０．３６（ｍ，２Ｈ），－０．０３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９７．５．
製造実施例７４：化合物ＨＪＭ－０７４の合成
Figure 2023502889000100
シアノ酢酸を原料として、製造実施例７１と同様の方法により、ＨＪＭ－０７４（３１ｍｇ）を白色の固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４３（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．７， ３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６８．０．
製造実施例７５：化合物ＨＪＭ－０７５の合成
Figure 2023502889000101
工程１：
５－アミノ－２，４－ジクロロピリミジン２４（８００ｍｇ，４．８８ｍｍｏｌ）、２－ベンジルオキシ酢酸（８９０ｍｇ，５．３６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、塩化ホスホリル（０．２ｍＬ）を滴下し、窒素ガス下、反応混合物を７０℃で１６時間加熱した。冷却し、反応混合物を濃縮し、粗製品を得た。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、酢酸エチル０－２０％）で精製して、化合物５８（８２０ｍｇ，収率４９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１２．１．
工程２：
化合物５８（８００ｍｇ，２．５６ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）に溶解し、８５％のヒドラジン水和物（１８１．２ｍｇ，３．０８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間反応させた。反応混合物を濃縮し、粗製品である化合物５９を得た。そのまま次の工程に供した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０８．１．
工程３：
上記の化合物５９をオルトギ酸トリエチル（１０ｍＬ）に加え、２滴のトリフルオロ酢酸をを滴下し、反応混合物を１２０℃で１時間加熱した。冷却し、反応混合物を濃縮し、粗製品を得た。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、酢酸エチル０－１００％）で精製して、化合物６０（２５０ｍｇ，２工程収率３１％）を黄色の油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．２５（ｓ，１Ｈ），９．５９（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．３０（ｍ，５Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１８．１．
工程４：
化合物６０（２５０ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ．１－４塩酸塩（１７４ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９６ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせた。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗製品を得た。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、メタノール０－５％）で精製して、化合物６１（３０１ｍｇ，収率８５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４９．３．
工程５：
化合物６１（１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に溶解し、窒素ガス下、１０％のＰｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を加え、水素ガスで３回置き換え、常圧、室温で１６時間水素化した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキをメタノールで２回洗浄し、濾液を合わせ、濾液を濃縮した後、分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物ＨＪＭ－０７５（３３ｍｇ，収率４１％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．４３（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），６．９８－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５９．４．
製造実施例７６：化合物ＨＪＭ－０７６の合成
Figure 2023502889000102
工程１：
５－アミノ－２，４－ジクロロピリミジン２４（２０．１ｇ，０．１２ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２８．３ｇ，０．２２ｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（４５０ｍＬ）に溶解し、０℃でシクロプロパンカルボニルクロリド（１７．９ｇ，０．１７ｍｏｌ）を滴下した後、室温で６時間を撹拌し、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物を得た。残留物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルでスラリー化し、濾過し、フィルターケーキをで乾燥させ、化合物６２（２１ｇ，収率７４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３２．０．
工程２：
化合物６２（２．５５ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３５ｍＬ）に溶解させ、０℃で水素化ナトリウム（５７５ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ，純度６０％）を数回分けて加え、０～５℃で撹拌しながら１時間反応させた。重水素化ヨードメタン（４．４ｇ，３０．３ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗製品を得た。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、酢酸エチル２０％～５０％）で精製して、化合物６３（２．６ｇ，収率８５％）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４９．０．
工程３：
化合物６３（２．６ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）とジオキサン（３ｍＬ）との混合液に溶解させ、０℃で８５％のヒドラジン水和物（１．０５ｍＬ，２１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応物に酢酸エチルと水を添加し、抽出して分液させ、有機相を得た。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗製品である化合物６４（２．２ｇ，粗収率８９％）を白色の固体として得た。そのまま次の反応に供した。
工程４：
化合物６４（２．２ｇ，８．９８ｍｍｏｌ）をオルトギ酸トリエチル（１２ｍＬ）に懸濁し、触媒量のトリフルオロ酢酸（９０ｕＬ）を加え、８５℃に加熱し、４５分間撹拌した。冷却し、反応混合物を濃縮し、粗製品を得た。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール、メタノール０～５％）で精製して、化合物６５（７５０ｍｇ，収率３２％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５５．１．
工程５：
化合物６５（３７０ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ．１－４塩酸塩（３２０ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（８ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．５８ｍＬ，３．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗製品を得た。粗製品を分取ＨＰＬＣにより精製し、化合物ＨＪＭ－０７６（６４ｍｇ，収率１１．５％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．５７（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．６， ３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６０－１．４４（ｍ，１Ｈ），０．８８－０．４１（ｍ，４Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８６．５．
製造実施例７７：化合物ＨＪＭ－０７７の合成
Figure 2023502889000103
工程１：
化合物４－ブロモ－５－フルオロベンゾフランＩｎｔ．２－１（６０ｇ，２７９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（６００ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下で、シアン化亜鉛（１３０．６ｇ，１．１１６ｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３２．２３ｇ，２７．９ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で加熱し、１２時間撹拌した。室温に冷却し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水（５×４００ｍＬ）で５回洗浄し、有機相を合わせた。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗製品を得た。得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝１００：０－５０：１）で精製して、化合物４－シアノ－５－フルオロベンゾフランＩｎｔ．２－２（１２ｇ，収率２６．７％）を白色の固体として得た。
工程２：
化合物４－シアノ－５－フルオロベンゾフランＩｎｔ．２－２（１２ｇ，７４．５ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１５０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１０．２８ｇ，７４．５ｍｍｏｌ）を加え、過酸化水素（３０％，４２．２ｇ，３７２．７ｍｍｏｌ）を滴下し、窒素雰囲気下で、室温で１時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、２０分間撹拌し、濾過し、固体で乾燥させ、化合物５－フルオロベンゾフラン－４－ホルムアミド Ｉｎｔ．２－３（１１ｇ，収率８１．５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８０．１．
工程３：
窒素ガス保護下、湿パラジウム／炭素（１０％のＰｄ／Ｃ，６ｇ）を、５－フルオロベンゾフラン－４－ホルムアミドＩｎｔ．２－３（６．４ｇ，３５．７ｍｍｏｌ）のメタノール（６０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）との混合溶液に加え、水素ガスで３回置き換え、水素ガス（５０ｐｓｉ）下、４０℃で８時間撹拌した。ＬＣＭＳで反応の完了をモニタリングし、反応混合物を珪藻土で濾過し、フィルターケーキをメタノール（１０ｍＬ）で３回洗浄し、濾液を合わせ、濾液を減圧下で濃縮して、化合物５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－ホルムアミドＩｎｔ．２－４（６．３６ｇ，収率９９．４％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８２．１．
工程４：
０℃、窒素ガス保護下で、５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－ホルムアミドＩｎｔ．２－４（５．０ｇ，２７．６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）を重水素化水素化リチウムアルミニウム（２．１ｇ，５５．２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）に滴下した後、１００℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳで反応の完了をモニタリングし、０℃で反応混合物に水（２．１ｍＬ）を滴下し、反応液をクエンチし、１０分間撹拌した後、反応混合物に１５％の水酸化ナトリウム溶液（２．１ｍＬ）を滴下し、１０分間撹拌し、その後、反応混合物に水（６．３ｍＬ）を滴下し、１０分間撹拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、フィルターケーキをジクロロメタン（５０ｍＬ）で３回洗浄し、濾液を合わせ、濾液を減圧下で濃縮して粗製品を得た。粗製品を逆相中圧カラムにより精製して、化合物（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）ジデューテロメチルアミンＩｎｔ．２（２．５ｇ，収率５３．５％）を褐色の油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ６．８２－６．７６（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．６， ３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７０．１．
工程５：
化合物Ｎ－（２，４－ジクロロピリミジン－５－イル）－Ｎ－メチルシクロプロピルアミド（合成手順については製造実施例４５を参照、８０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）およびＩｎｔ．２（６０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（４ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８０ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗製品を得た。粗製品を分取ＨＰＬＣにより精製し、化合物ＨＪＭ－０７７（３２ｍｇ，収率２６％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．５１（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝１０．２， ８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．６， ３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），１．５８－１．４７（ｍ，１Ｈ），０．８７－０．４２（ｍ，４Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８５．６．
製造実施例７８：化合物ＨＪＭ－０７８の合成
Figure 2023502889000104
化合物６３（８０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）およびＩｎｔ．２（５８ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８０ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗製品を得た。粗製品を分取ＨＰＬＣにより精製し、化合物ＨＪＭ－０７８（１８ｍｇ，収率１５％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．７５（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），６．９６－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．６， ３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６０－１．５０（ｍ，１Ｈ），０．８８－０．４３（ｍ，４Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８８．６．
製造実施例７９：化合物ＨＪＭ－０７９の合成
Figure 2023502889000105
ヨードメタンの代わりにヨードエタンを用いて、製造実施例４５と同様の方法により、ＨＪＭ－０７９（４ｍｇ）を白色の固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．３２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝１０．２， ８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．７， ３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１４－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５６－１．４８（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０３－０．８２（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．５４（ｍ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９７．１．
製造実施例８０：化合物ＨＪＭ－０８０の合成
Figure 2023502889000106
工程１－４：
ヨードメタンの代わりに臭化アリルを用いて、製造実施例４５と同様の方法により、化合物６６（６０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０９．１．
工程５：
化合物６６（６０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３ｍＬ）に溶解し、窒素ガス下、１０％のＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を加え、水素ガスで３回置き換え、常圧、室温で１６時間水素化した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキをメタノールで２回洗浄し、濾液を合わせ、濾液を濃縮した後、分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物ＨＪＭ－０８０（１５ｍｇ，収率２６％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．４５（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝１０．２， ８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．６， ３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５０－１．３８（ｍ，３Ｈ），０．８０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８０－０．６８（ｍ，２Ｈ），０．６６－０．４２（ｍ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１１．２．
製造実施例８１：化合物ＨＪＭ－０８１の合成
Figure 2023502889000107
工程１－４：
ベンジルオキシカルボニルグリシンを原料として、製造実施例７１と同様の方法により、化合物６７（７００ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９２．２．
工程５：
化合物６７（７００ｍｇ，１．４２５ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、窒素ガス下で１０％のＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加え、水素ガスで３回置き換え、常圧、室温で１６時間水素化した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキをメタノールで２回洗浄し、濾液を合わせ、濾液を濃縮し、化合物６８（４００ｍｇ，収率７８．６％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５８．１．
工程６：
化合物６８（１００ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、３７％のホルムアルデヒド水溶液（１ｍＬ）を加え、１滴の酢酸を滴下し、０℃で１０分間撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５３ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせた。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗製品を得た。粗製品を分取ＨＰＬＣにより精製し、化合物ＨＪＭ－０８１（２２ｍｇ，収率２０．４％）を白色の固体として得た。．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．７３（ｓ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．０１－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．７， ３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｓ，６Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８６．２．
製造実施例８２：化合物ＨＪＭ－０８２の合成
Figure 2023502889000108
工程１－５：
ベンジルオキシカルボニルグリシンを原料として、製造実施例８１における化合物６８と同様の方法により、化合物６９（８０ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７２．１．
工程６：
化合物６９（４０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、３７％のホルムアルデヒド水溶液（０．５ｍＬ）を加え、１滴の酢酸を滴下し、窒素ガス下で１０％のＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を加え、水素ガスで３回置き換え、室温、常圧下で２時間水素化した。濾過し、フィルターケーキをメタノールで２回洗浄し、濾液を合わせ、濾液を濃縮し、粗製品を得た。粗製品を分取ＨＰＬＣにより精製し、化合物ＨＪＭ－０８２（２ｍｇ，収率４．６％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．２８（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．６， ３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３９－３．３２（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｓ，６Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４００．１．
製造実施例８３：化合物ＨＪＭ－０８３の合成
Figure 2023502889000109
２－メトキシ酢酸を原料として、製造実施例７１と同様の方法により、ＨＪＭ－０８３（１３ｍｇ）を白色の固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．４３（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．７， ３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７３．３．
製造実施例８４：化合物ＨＪＭ－０８４の合成
Figure 2023502889000110
２－（２－メトキシエトキシ）酢酸を原料として、製造実施例７１と同様の方法により、ＨＪＭ－０８４（７５ｍｇ）を白色の固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．４４（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝１０．３， ８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．７， ３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．７５－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１７．３．
製造実施例８５：化合物ＨＪＭ－０８５の合成
Figure 2023502889000111
工程１－５：
Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｎ－メチルグリシンを原料として、製造実施例８１における化合物６８と同様の方法により、化合物７０（２４０ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７２．０．
工程６：
化合物７０（１２０ｍｇ，０．３２３ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－２－メトキシエタン（６７ｍｇ，０．４８４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６５ｍｇ，０．６４６ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、反応混合物を８０℃で加熱しながら、４時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣにより精製し、化合物ＨＪＭ－０８５（８５ｍｇ，収率６１．５％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．３０（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝１０．２， ８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．７， ３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３０．５．
製造実施例８６：化合物ＨＪＭ－０８６の合成
Figure 2023502889000112
４－ベンジルモルホリン－２－カルボン酸を原料として、製造実施例８１と同様の方法により、ＨＪＭ－０８６（９ｍｇ）を白色の固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．２７（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｔ，Ｊ＝９．９， ８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．６， ３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝１０．５， ２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１３－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｔｄ， Ｊ＝１１．５， ２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２０－３．１４（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｔｄ， Ｊ＝１１．６， ３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２３－２．１５（ｍ，１Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２８．１．．
製造実施例８７：化合物ＨＪＭ－０８７の合成
Figure 2023502889000113
１－ベンジルオキシカルボニルアゼチジン－３－カルボン酸を原料として、製造実施例８２と同様の方法により、ＨＪＭ－０８７（９．９ｍｇ）を白色の固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．２９（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．８， ３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．３５－４．２４（ｍ，４Ｈ），３．８２（ｐ， Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９８．２．．
製造実施例８８：化合物ＨＪＭ－０８８の合成
Figure 2023502889000114
工程１：
化合物７１（製造実施例８７中間体，１００ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）をメタノール（７ｍＬ）／Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、窒素ガスで１０％のＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加え、水素ガスで３回置き換え、室温、常圧下で１６時間水素化した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキをメタノールで２回洗浄し、濾液を合わせ、濾液を濃縮し、粗製品である化合物７２（５０ｍｇ，収率６９％）を得た。そのまま次の工程に供した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８４．１．
工程２：
化合物７２（４５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－２－メトキシエタン（１７ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２２ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、反応混合物を７０℃で加熱しながら、３時間撹拌した。冷却し、反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、化合物ＨＪＭ－０８８（６ｍｇ，収率１２％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．３０（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．７， ３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．５８－４．４３（ｍ，２Ｈ），４．４３－４．３３（ｍ，２Ｈ），３．９９－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２．２．
製造実施例８９：化合物ＨＪＭ－０８９の合成
Figure 2023502889000115
フェニルプロピオン酸を原料として、製造実施例７１と同様の方法により、ＨＪＭ－０８９（２８ｍｇ）を白色の固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．９５（ｓ，１Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．３３－７．１５（ｍ，５Ｈ），７．００－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．７， ３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３３．５．
製造実施例９０：化合物ＨＪＭ－０９０の合成
Figure 2023502889000116
４－メトキシ安息香酸を原料として、製造実施例７１と同様の方法により、ＨＪＭ－０９０（９．５ｍｇ）を白色の固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．９８（ｓ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．００－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．５， ３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３５．３．
製造実施例９１：化合物ＨＪＭ－０９１の合成
Figure 2023502889000117
６－メトキシニコチン酸を原料として、製造実施例７１と同様の方法により、ＨＪＭ－０９１（４５ｍｇ）を白色の固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．２４（ｓ，１Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．７， ２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．０１－６．９０（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．６， ３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３６．４．
製造実施例９２：化合物ＨＪＭ－０９２の合成
Figure 2023502889000118
２－フルオロ安息香酸を原料として、製造実施例７１と同様の方法により、ＨＪＭ－０９２（３５ｍｇ）を白色の固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．１０（ｓ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８２－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６９－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．２９（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８－６．６５（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３．２．
製造実施例９３：化合物ＨＪＭ－０９３の合成
Figure 2023502889000119
４－メタンスルホニル安息香酸を原料として、製造実施例７１と同様の方法により、ＨＪＭ－０９３（４０ｍｇ）を白色の固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５１（ｓ，１Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．６， ３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８３．４．
製造実施例９４：化合物ＨＪＭ－０９４の合成
Figure 2023502889000120
オキサゾール－５－カルボン酸を原料として、製造実施例７１と同様の方法により、ＨＪＭ－０９４（１０ｍｇ）を白色の固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．３７（ｓ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．６６－８．６２（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．７， ３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９６．３．
製造実施例９５：化合物ＨＪＭ－０９５の合成
Figure 2023502889000121
オキサゾール－２－カルボン酸を原料として、製造実施例７１と同様の方法により、ＨＪＭ－０９５（２．５ｍｇ）を白色の固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．３６（ｓ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝１０．２， ８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９６．０．
製造実施例９６：化合物ＨＪＭ－０９６の合成
Figure 2023502889000122
イソオキサゾール－５－カルボン酸を原料として、製造実施例７１と同様の方法により、ＨＪＭ－０９６（４ｍｇ）を白色の固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．７， ３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９６．２．
製造実施例９７：化合物ＨＪＭ－０９７の合成
Figure 2023502889000123
工程１：
０℃で、化合物５－アミノ－２，４－ジクロロピリミジン２４（６５６ｍｇ，４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．６ｇ，１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、トリホスゲン（７１３ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を滴下し、室温で１時間撹拌した。さらに、０℃に冷却し、ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（８１８ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を滴下し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗製品を得た。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、酢酸エチル０－１００％）で精製して、化合物７３（１ｇ，収率６６．５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］＋＝３２０．０．
工程２：
化合物７３（５６０ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）をエタノール（８ｍＬ）に溶解し、室温で８５％のヒドラジン水和物（１３１ｍｇ，２．２３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させた。反応混合物を濾過し、濃縮し、粗製品である化合物７４（２８０ｍｇ，収率５０．８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７２．１．
工程３：
化合物７４（２８０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）をオルトギ酸トリエチル（１０ｍＬ）に加え、反応混合物を１２０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮し、粗製品である化合物７５（３００ｍｇ）を得た。そのまま次の工程に供した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８２．１．
工程４：
上記の化合物７５（２８２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ．１－４塩酸塩（２０３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２０２ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせた。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗製品を得た。粗製品を分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、化合物７６（３００ｍｇ，収率５８．６％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１３．２．
工程５：
化合物７６（３００ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、４ＭのＨＣｌの１，４－ジオキサン溶液（１ｍＬ）を滴下し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗製品である化合物７７（２２０ｍｇ，収率９５．４％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１３．２．
工程６：
化合物７７（９０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解し、３７％のホルムアルデヒド水溶液（０．５ｍＬ）を加え、１滴の酢酸を滴下し、０℃で３０分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４１ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせた。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗製品を得た。粗製品を分取ＨＰＬＣにより精製し、化合物ＨＪＭ－０９７（７ｍｇ，収率１１．８％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．６， ３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１１－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２７．２．
製造実施例９８：化合物ＨＪＭ－０９８の合成
Figure 2023502889000124
工程１：
０℃で、化合物５－アミノ－２，４－ジクロロピリミジン２４（１ｇ，６．０９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．４６ｇ，２４．３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、トリホスゲン（１．０８ｇ，３．６５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を滴下し、室温で１時間撹拌した。さらに、０℃に冷却し、１－シクロプロピル－Ｎ－メチルメチルアミン（５７０ｍｇ，６．６９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を滴下し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗製品を得た。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、酢酸エチル０－５０％）で精製して、化合物７８（６２０ｍｇ，収率３７．３％）を無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ９．４９（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），１．１０－０．９８（ｍ，１Ｈ），０．６５－０．５８（ｍ，２Ｈ），０．３４－０．２７（ｍ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７５．３．
工程２：
化合物７８（１９１ｍｇ，０．６９７ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）に溶解し、室温で８５％のヒドラジン水和物（５０ｍｇ，０．８３６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間反応させた。反応混合物を濃縮し、粗製品を得た。粗製品を分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、化合物７９（１７５ｍｇ，収率９３％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），１．０７－０．９５（ｍ，１Ｈ），０．６２－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．３１－０．２４（ｍ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７１．１．
工程３：
化合物７９（１７５ｍｇ，０．６４８ｍｍｏｌ）をオルトギ酸トリエチル（５ｍＬ）に加え、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を滴下し、反応混合物を１００℃で１．５時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮し、粗製品を得た。粗製品を分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、化合物８０（４４ｍｇ，収率２２．９％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．４０（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），１．１８－１．０４（ｍ，１Ｈ），０．６３－０．５３（ｍ，２Ｈ），０．３８－０．３０（ｍ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８１．１．
工程４：
上記の化合物８０（４４ｍｇ，０．１５７ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ．１－４塩酸塩（３８ｍｇ，０．１８８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３２ｍｇ，０．３１４ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）に溶解し、５０℃で１時間撹拌した。冷却し、反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、化合物ＨＪＭ－０９８（３５ｍｇ，収率５４．６％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．２５（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．７， ３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１７－１．０４（ｍ，１Ｈ），０．５９－０．５０（ｍ，２Ｈ），０．３４－０．２４（ｍ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１２．１．
製造実施例９９：化合物ＨＪＭ－０９９の合成
Figure 2023502889000125
モルホリンを原料として、製造実施例９８と同様の方法により、ＨＪＭ－０９９（９ｍｇ）を白色の固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．４１（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．７， ３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６４－３．６０（ｍ，４Ｈ），３．４６－３．４０（ｍ，４Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋＝４１４．１．
製造実施例１００：化合物ＨＪＭ－１００の合成
Figure 2023502889000126
５－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－オール（製造実施例１３中間体）および３－オキセタノールを原料として、製造実施例１６と同様の方法により、ＨＪＭ－１００（３２ｍｇ）を白色の固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．２５（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．６， ３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｐ， Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．６４－４．５２（ｍ，４Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５８．４．
製造実施例１０１：化合物ＨＪＭ－１０１の合成
Figure 2023502889000127
テトラヒドロフラン－２－メタノールを原料として、製造実施例１００と同様の方法により、ＨＪＭ－１０１（３２ｍｇ）を白色の固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．３９（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１０．３， ８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．７， ３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．２３－４．０２（ｍ，３Ｈ），３．８５－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），２．０６－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．６３（ｍ，１Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８６．０．
製造実施例１０２：化合物ＨＪＭ－１０２の合成
Figure 2023502889000128
テトラヒドロフラン－３－メタノールを原料として、製造実施例１００と同様の方法により、ＨＪＭ－１０２（１００ｍｇ）を白色の固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．４１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１０．３， ８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．６， ３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．５， ６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝９．６， ７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８３－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｔｄ， Ｊ＝８．０， ６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．６， ５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７７－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．１１－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．５９（ｍ，１Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８６．１．
製造実施例１０３：化合物ＨＪＭ－１０３の合成
Figure 2023502889000129
 オキセタン－２－メタノールを原料として、製造実施例１００と同様の方法により、ＨＪＭ－１０３（１７ｍｇ）を白色の固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．２５（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），６．９０－６．７７（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．７， ３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２５－５．１５（ｍ，１Ｈ），４．７５－４．６５（ｍ，４Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．３９－４．２７（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８６－２．７５（ｍ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７２．１．
製造実施例１０４：化合物ＨＪＭ－１０４の合成
Figure 2023502889000130
オキセタン－３－メタノールを原料として、製造実施例１００と同様の方法により、ＨＪＭ－１０４（３６ｍｇ）を白色の固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．２４（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝１０．２， ８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．６， ３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．９， ６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６０－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７２．０．
製造実施例１０５：化合物ＨＪＭ－１０５の合成
Figure 2023502889000131
３－メチルオキセタン－３－メタノールを原料として、製造実施例１００と同様の方法により、ＨＪＭ－１０５（３５ｍｇ）を白色の固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．２６（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７３－４．６８（ｍ，４Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８６．４．．
製造実施例１０６：化合物ＨＪＭ－１０６の合成
Figure 2023502889000132
１－（オキセタン－３－イル）エタノールを原料として、製造実施例１００と同様の方法により、ＨＪＭ－１０６（２０ｍｇ）を白色の固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．２５（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．７， ３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８５－４．７４（ｍ，１Ｈ），４．７６－４．６１（ｍ，３Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０１－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．８３－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｈ， Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８６．１．
製造実施例１０７：化合物ＨＪＭ－１０７の合成
Figure 2023502889000133
３，３－ジフルオロシクロブタノールを原料として、製造実施例１００と同様の方法により、ＨＪＭ－１０７（７ｍｇ）を白色の固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．２５（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．７， ３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９６－４．８８（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１９－３．０７（ｍ，２Ｈ），２．９２－２．７８（ｍ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９２．５．
製造実施例１０８：化合物ＨＪＭ－１０８の合成
Figure 2023502889000134
２，２－ジフルオロシクロプロピルメタノールを原料として、製造実施例１００と同様の方法により、ＨＪＭ－１０８（６ｍｇ）を白色の固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．２５（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝１０．２， ８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．６， ３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．３７－４．２７（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄｄｄ， Ｊ＝１０．６， ８．３， １．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２９－２．１３（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．５７（ｍ，１Ｈ），１．４６－１．３３（ｍ，１Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９２．５．
製造実施例１０９：化合物ＨＪＭ－１０９の合成
Figure 2023502889000135
重水素化化合物Ｉｎｔ．２を原料として、製造実施例１０４と同様の方法により、ＨＪＭ－１０９（１４ｍｇ）を白色の固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．２４（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝１０．２， ８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．７， ３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．９， ６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６０－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７４．１．
製造実施例１１０：化合物ＨＪＭ－１１０の合成
Figure 2023502889000136
重水素化化合物Ｉｎｔ．２を原料として、製造実施例１６と同様の方法により、ＨＪＭ－１１０（４３ｍｇ）を白色の固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．２５（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝１０．２， ８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｔｔ，Ｊ＝８．２，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｄｔ，Ｊ＝１１．７，４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．７，３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），２．０９－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．７５（ｍ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８８．０．
製造実施例１１１：化合物ＨＪＭ－１１１の合成
Figure 2023502889000137
重水素化化合物Ｉｎｔ．２を原料として、製造実施例１０２と同様の方法により、ＨＪＭ－１１１（４５ｍｇ）を白色の固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．２４（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝１０．２， ８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．７， ３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．３， ６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．３， ８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９７－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．８２－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８９－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．７６（ｍ，１Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８８．１．
製造実施例１１２：化合物ＨＪＭ－１１２の合成
Figure 2023502889000138
工程１：
０℃で、オキセタン－３－カルボン酸８１（１．３ｇ，１２．７３ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン（２Ｍ，１２．７３ｍＬ，２５．４６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた後、室温で３時間撹拌した。反応が完了した後、反応液に酢酸（０．０５ｍＬ）を加え、水に注ぎ、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗製品である化合物８２（１．４ｇ，収率９４．７％）を無色の油状物として得た。
工程２：
化合物８２（１．４ｇ，１２．０６ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、塩化リチウム（５１．１１ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）を加え、０℃で重水素化水素化ホウ素ナトリウム（９１２．３０ｍｇ，２４．１１ｍｍｏｌ）を数回分けて加え、室温で１０時間撹拌した。０℃に冷却し、重水（１ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、酢酸エチル５０％－１００％）で精製して、重水素化化合物８３（０．４ｇ，収率３６．８％）を淡黄色の油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ４．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．８， ５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０３－２．９３（ｍ，１Ｈ）．
以降の工程において、製造実施例１０９と同様の方法により、ＨＪＭ－１１２（９ｍｇ）を白色の固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．２４（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝１０．２， ８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．６， ３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．０， ６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｐ， Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７６．３．
製造実施例１１３：化合物ＨＪＭ－１１３の合成
Figure 2023502889000139
Ｉｎｔ．１－４を原料として、製造実施例１１２と同様の方法により、ＨＪＭ－１１３（１０ｍｇ）を白色の固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．２４（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），６．８７－６．８０（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．７， ３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．０， ６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｐ， Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７４．２．
製造実施例１１４：化合物ＨＪＭ－１１４の合成
Figure 2023502889000140
工程１：
ｔｅｒｔ－ブチル ５－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－オール（１５０ｍｇ，０．６９７ｍｍｏｌ）、３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１８１ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２７４ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍＬ）に加え、窒素ガス保護下、１００℃に加熱し、アゾジカルボン酸ジエチル（１８０ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を滴下し、１００℃で２時間加熱した。冷却し、反応混合物を濃縮し、粗製品を得た。粗製品である化合物８４をそのまま次の工程に供した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７０．３．
工程２：
上記の化合物８４、Ｉｎｔ．１－４塩酸塩（１６４ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１６３ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、１０分間撹拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させ、粗製品である化合物８５（２００ｍｇ，収率８１．３％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５７．１．
工程３：
化合物８５（２００ｍｇ，０．４３８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を滴下し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗製品である化合物８６（１５０ｍｇ，収率７２．８％）を得た。
工程４：
化合物８６（４０ｍｇ，０．１１２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、３７％のホルムアルデヒド水溶液（０．７ｍＬ）を添加し、１滴の酢酸を滴下し、０℃で１０分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１５ｍｇ，０．２２４ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２時間撹拌した。反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせた。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗製品を得た。粗製品を分取ＨＰＬＣにより精製し、化合物ＨＪＭ－１１４塩酸塩（６ｍｇ，収率１４．４％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．２９（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．６， ３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５５－４．２０（ｍ，４Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１．１．
製造実施例１１５：化合物ＨＪＭ－１１５の合成
Figure 2023502889000141
粗製品である化合物８６（７５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、シクロプロパンカルボニルクロリド（４４ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗製品を得た。粗製品を分取ＨＰＬＣにより精製し、化合物ＨＪＭ－１１５（３１ｍｇ，収率３４．７％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．３０（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．７， ３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｔｔ，Ｊ＝６．７， ３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄｄ，Ｊ＝９．４，６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝１１．１， ３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６６－１．５６（ｍ，１Ｈ），０．９３－０．７９（ｍ，４Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２５．４．
製造実施例１１６：化合物ＨＪＭ－１１６の合成
Figure 2023502889000142
３－ヒドロキシメチルアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルを原料として、製造実施例１１４と同様の方法により、ＨＪＭ－１１６（１０ｍｇ）を白色の固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．２６（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．２， ８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．６， ３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０６－２．９５（ｍ，１Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８５．５．
製造実施例１１７：化合物ＨＪＭ－１１７の合成
Figure 2023502889000143
塩化アセチルを原料として、製造実施例１１５と同様の方法により、ＨＪＭ－１１７（１５ｍｇ）を白色の固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．４０（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６－６．６５（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．００－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０８－２．９６（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１３．４．
製造実施例１１８：化合物ＨＪＭ－１１８の合成
Figure 2023502889000144
工程１－２：
Ｎ－メチル－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルを原料として、製造実施例１００と同様の方法により、化合物８７（４００ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９．２．
工程３：
化合物８７（４００ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、４ＭのＨＣｌの１，４－ジオキサン（１ｍＬ）を滴下し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗製品を得た。粗製品を分取ＨＰＬＣにより精製し、化合物ＨＪＭ－１１８（７２ｍｇ，収率２４．０％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．２８（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝１０．２， ８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．７， ３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４５－４．４０（ｍ，２Ｈ），３．５４－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５９．１．
製造実施例１１９：化合物ＨＪＭ－１１９の合成
Figure 2023502889000145
化合物ＨＪＭ－１１８（１５０ｍｇ，０．４１９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、３７％のホルムアルデヒド水溶液（０．７ｍＬ）を加え、１滴の酢酸を滴下し、０℃で３０分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８０ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）を加え、０℃で４時間撹拌した。反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせた。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗製品を得た。粗製品を分取ＨＰＬＣにより精製し、化合物ＨＪＭ－１１９（７ｍｇ，収率４．５％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．２８（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），６．８７－６．８０（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．７， ３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．５４－４．４７（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｓ，６Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７３．１．
製造実施例１２０および１２１：化合物ＨＪＭ－１２０、１２１の合成
Figure 2023502889000146
１，４－シクロヘキサンジオールを原料として、製造実施例１００と同様の方法により、ＨＪＭ－１２０（１９ｍｇ）およびＨＪＭ－１２１（８ｍｇ）を白色の固体として調製した。シス－トランス配置は確認されなかった。
ＨＪＭ－１２０：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．３９（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１０．０， ８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．６， ３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．５２－４．４５（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），２．０５－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．３９（ｍ，２Ｈ），１．３１－１．２０（ｍ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４００．５． ＨＰＬＣ ｔＲ＝７．９２ｍｉｎ．（ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８カラム ５μｍ ４．６×１５０ｍｍ、２５℃、移動相：０．０３％のＴＦＡを含むアセトニトリルおよび水、流速１．０ｍＬ／ｍｉｎ、メソッド持続時間１６ｍｉｎ）
ＨＪＭ－１２１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．３９（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝９．９， ８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．５， ３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６２－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９０－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．４８（ｍ，６Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４００．５． ＨＰＬＣ ｔＲ＝８．０７ｍｉｎ．（ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８カラム ５μｍ ４．６×１５０ｍｍ、２５℃、移動相：０．０３％のＴＦＡを含むアセトニトリルおよび水、流速１．０ｍＬ／ｍｉｎ、メソッド持続時間１６ ｍｉｎ）
製造実施例１２２：化合物ＨＪＭ－１２２の合成
Figure 2023502889000147
４－メトキシシクロヘキサノールを原料として、製造実施例１００と同様の方法により、シス体とトランス体との混合物である白色の固体としてＨＪＭ－１２２（５２ｍｇ）を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．３１（ｓ，０．６５Ｈ），９．３０（ｓ，０．３５Ｈ），７．６０（ｓ，０．６５Ｈ），７．５７（ｓ，０．３５Ｈ），６．８８－６．７９（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），４．６１－４．５３（ｍ，３Ｈ），４．５４－４．４６（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．１７－１．３７（ｍ，８Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１４．３．
製造実施例１２３：化合物ＨＪＭ－１２３の合成
Figure 2023502889000148
工程１：
化合物４－ヒドロキシシクロヘキシルギ酸エチル８８（１．０ｇ，５．８１ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、０℃、窒素ガス保護下で水素化ナトリウム（６０％，３４８ｍｇ，８．７１ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した後、ヨードメタン（１．６４ｇ，１１．６１ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で２時間撹拌した。水で反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗製品である化合物８９を得た。
工程２：
上記の化合物８９を無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、０℃で水素化リチウムアルミニウム（４４０ｍｇ，１１．６１ｍｍｏｌ）を数回分けて加え、室温で２時間撹拌した。氷で反応をクエンチし、さらに３０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、粗製品である化合物９０（２４０ｍｇ，収率２８．６％）を無色の液体として得た。
工程３：
５－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－オール（２１５ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、化合物９０（２４０ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３９３ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍＬ）に加え、窒素ガス保護下、１００℃に加熱し、アゾジカルボン酸ジエチル（２０８ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を滴下した後、１００℃で２時間加熱した。冷却し、反応混合物を濃縮し、粗製品である化合物９１を得た。そのまま次の工程に供した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４１．０．
工程４：
上記の化合物９１，Ｉｎｔ．１－４（１３４ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１６０ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。反応液を分取ＨＰＬＣにより精製し、化合物ＨＪＭ－１２３（１１ｍｇ，収率３．２％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．３９（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１０．３， ８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．６， ３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１４－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．０８－２．００（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．０２（ｍ，４Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２８．２．
製造実施例１２４及び１２５：化合物ＨＪＭ－１２４、１２５の合成
Figure 2023502889000149
工程１－４：
ヨードメタンの代わりに臭化ベンジルを原料として用いて、製造実施例１２３と同様の方法により、化合物９５（３０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０４．３．
工程５：
化合物９５（３０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、窒素ガス保護下で１０％のＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加え、水素ガスで３回置き換え、水素バルーン下、４０℃で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキをメタノールで３回洗浄し、濾液を合わせ、濾液を濃縮し、粗製品を得た。粗製品を分取ＨＰＬＣにより精製し、総収率１５．３％で黄色の油状物として化合物ＨＪＭ－１２４（１ｍｇ）、ＨＪＭ－１２５（２．８ｍｇ）を得た。シス－トランス配置は確認されなかった。
ＨＪＭ－１２４ ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．２６（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），６．８９－６．８０（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．７， ３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５９－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０７－１．９６（ｍ，４Ｈ），１．８８－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．３８－１．１７（ｍ，４Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１４．３． ＨＰＬＣ ｔＲ＝７．９６７ ｍｉｎ．（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム ５μｍ ４．６×１５０ｍｍ、２５℃、移動相：０．０３％のＮＨ３・Ｈ２Ｏを含むアセトニトリルおよび水、流速１．０ｍＬ／ｍｉｎ、メソッド持続時間１６ｍｉｎ）
ＨＪＭ－１２５ ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．２９（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９８－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０６－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．５７（ｍ，８Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１４．３． ＨＰＬＣ ｔＲ＝８．１９０ｍｉｎ．（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム ５μｍ ４．６×１５０ｍｍ、２５℃、移動相：０．０３％のＮＨ３・Ｈ２Ｏを含むアセトニトリルおよび水、流速１．０ｍＬ／ｍｉｎ、メソッド持続時間１６ｍｉｎ）
製造実施例１２６：化合物ＨＪＭ－１２６の合成
Figure 2023502889000150
２－フェノキシエタノールを原料として、製造実施例１００と同様の方法により、ＨＪＭ－１２６（３８ｍｇ）を白色の固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．４０（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．３３－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０１－６．９０（ｍ，４Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．７， ３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．５０－４．４６（ｍ，２Ｈ），４．３５－４．３１（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２２．１．
製造実施例１２７：化合物ＨＪＭ－１２７の合成
Figure 2023502889000151
２－（４－メトキシフェノキシ）エタノールを原料として、製造実施例１００と同様の方法により、ＨＪＭ－１２７（２６ｍｇ）を白色の固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．４０（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．９７－６．８４（ｍ，５Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４８－４．４２（ｍ，２Ｈ），４．３０－４．２４（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．３．
製造実施例１２８：化合物ＨＪＭ－１２８の合成
Figure 2023502889000152
２－（ピロール－１－イル）エタノールを原料として、製造実施例１００と同様の方法により、ＨＪＭ－１２８（１３ｍｇ）を白色の固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．２３（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．８６－６．８０（ｍ，３Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．７， ３．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４２－４．３７（ｍ，２Ｈ），４．３７－４．３０（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９５．５．
製造実施例１２９：化合物ＨＪＭ－１２９の合成
Figure 2023502889000153
２－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）エタノールを原料として、製造実施例１００と同様の方法により、ＨＪＭ－１２９（１８ｍｇ）を白色の固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．３９（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．９８－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．７， ３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６３－４．５８（ｍ，４Ｈ），４．５６－４．５０（ｍ，４Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９７．１．
製造実施例１３０：化合物ＨＪＭ－１３０の合成
Figure 2023502889000154
（６－メチルピリジン－３－イル）メタノールを原料として、製造実施例１００と同様の方法により、ＨＪＭ－１３０（５５ｍｇ）を白色の固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．２５（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．０， ２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７－６．７９（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．７， ３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７．５．
製造実施例１３１：化合物ＨＪＭ－１３１の合成
Figure 2023502889000155
ピリミジン－５－イルメタノールを原料として、製造実施例１００と同様の方法により、ＨＪＭ－１３１（８０ｍｇ）を白色の固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．４３（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，２Ｈ），８．２６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９４．２．
製造実施例１３２：化合物ＨＪＭ－１３２の合成
Figure 2023502889000156
ピラジン－２－イルメタノールを原料として、製造実施例１００と同様の方法により、ＨＪＭ－１３２（１１７ｍｇ）を白色の固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．４２（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６９－８．６４（ｍ，２Ｈ），８．２２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．９８－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．７， ３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９４．１．
製造実施例１３３：化合物ＨＪＭ－１３３の合成
Figure 2023502889000157
３－（１－ヒドロキシエチル）ピリジンを原料として、製造実施例１００と同様の方法により、ＨＪＭ－１３３（１０８ｍｇ）を白色の固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．３８（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｔ，Ｊ＝７．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７．４．
製造実施例１３４：化合物ＨＪＭ－１３４の合成
Figure 2023502889000158
オキサゾール－５－メタノールを原料として、製造実施例１００と同様の方法により、ＨＪＭ－１３４（２０ｍｇ）を白色の固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．２６（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．８９－６．７９（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８３．２．
製造実施例１３５：化合物ＨＪＭ－１３５の合成
Figure 2023502889000159
３－ヒドロキシ－１－メチルピロリドンを原料として、製造実施例１００と同様の方法により、ＨＪＭ－１３５（２２ｍｇ）を白色の固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．４２（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．４， ３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４７－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．２３（ｍ，３Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．５８－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．１１－１．９４（ｍ，１Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９９．１．
製造実施例１３６：化合物ＨＪＭ－１３６の合成
Figure 2023502889000160
工程１：
化合物４－ヒドロキシピロリドン９６（１．０１ｇ，１０ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１．０２ｇ，１５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（１．８ｇ，１２ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせた。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物９７（１．５５ｇ，収率７２．１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ６．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５４（ｔｔ， Ｊ＝６．７， ３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，４．２Ｈｚ，１Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．０６（ｓ，６Ｈ）．
工程２：
化合物９７（１．５５ｇ，７．２１ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、０℃、窒素ガス保護下で６０％の水素化ナトリウム（３４６ｍｇ，８．６５ｍｍｏｌ）を加え、氷水浴中で３０分間撹拌した。ヨードメタン（０．９ｍＬ，１４．４２ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせた。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗製品を得た。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、酢酸エチル０－３０％）で精製して、化合物９８（１．３３ｇ，収率８０．６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ４．４５（ｔｔ，Ｊ＝７．０，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｓ，１Ｈ），２．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．９，７．０，０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，３．８Ｈｚ，１Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．０６（ｓ，６Ｈ）．
工程３：
化合物９８（１．３３ｇ，５．８１ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、１ＭのＨＣｌ水溶液（５ｍＬ，５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した後、濃縮乾固して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、メタノール０－１０％）で精製して、化合物９９（５００ｍｇ，収率７５．０％）を無色の液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ４．４９－４．４０（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝１０．８， ５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１０．９， ２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．６５－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝１７．４， ２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
工程４－５：
以降の工程において、製造実施例１００と同様の方法により、ＨＪＭ－１３６（１０ｍｇ）を白色の固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．２７（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．８８－６．７９（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．７， ３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２９－５．２１（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝１１．８， ５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝１１．７， １．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１７．６， ６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，１Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９９．１．
製造実施例１３７：化合物ＨＪＭ－１３７の合成
Figure 2023502889000161
工程１：
５－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－オール（３００ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－２－メトキシエタン（２９０ｍｇ，２．０９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４２３ｍｇ，４．１９ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に溶解し、窒素ガス保護下、８０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、凍結乾燥し、残留物を得た。残留物を分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）で精製して、化合物１０１（８０ｍｇ，収率２１．０％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７２．９．
工程２：
化合物１０１（４０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ．１－４（３６ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４４ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２ｍＬ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を合わせ、濾液を分取ＨＰＬＣにより精製し、化合物ＨＪＭ－１３７（３ｍｇ，収率５．７％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．２４（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝９．２， ３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝３６０．０．
製造実施例１３８：化合物ＨＪＭ－１３８の合成
Figure 2023502889000162
１－ブロモ－３－メトキシプロパンを原料として、製造実施例１３７と同様の方法により、ＨＪＭ－１３８（１０ｍｇ）を白色の固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．２４（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝１０．２， ８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０９（ｐ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝３７４．５．
製造実施例１３９：化合物ＨＪＭ－１３９の合成
Figure 2023502889000163
臭化ベンジルを原料として、製造実施例１３７と同様の方法により、ＨＪＭ－１３９（９５ｍｇ）を白色の固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．４１（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３７－７．３２（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．６， ３．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝３９２．１．
製造実施例１４０：化合物ＨＪＭ－１４０の合成
Figure 2023502889000164
３－ブロモメチルピリジンの臭化水素酸塩を原料として、製造実施例１３７と同様の方法により、ＨＪＭ－１４０（３ｍｇ）を白色の固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．２６（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．９， ４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），６．８８－６．８０（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．６， ３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３．１．
製造実施例１４１：化合物ＨＪＭ－１４１の合成
Figure 2023502889000165
４－ブロモメチルピリジンの臭化水素酸塩を原料として、製造実施例１３７と同様の方法により、ＨＪＭ－１４１（１５ｍｇ）を白色の固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．２７（ｓ，１Ｈ），８．５９－８．５１（ｍ，２Ｈ），７．６５－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），６．８８－６．７９（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．７， ３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３．１．
製造実施例１４２：化合物ＨＪＭ－１４２の合成
Figure 2023502889000166
２－ブロモメチルピリジンの臭化水素酸塩を原料として、製造実施例１３７と同様の方法により、ＨＪＭ－１４２（１０ｍｇ）を白色の固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．２６（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｔｄ， Ｊ＝７．７， １．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３６（ｍ，２Ｈ），６．８８－６．７８（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．６， ３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３．０．
製造実施例１４３：化合物ＨＪＭ－１４３の合成
Figure 2023502889000167
２－ブロモメチル－６－メチルピリジンを原料として、製造実施例１３７と同様の方法により、ＨＪＭ－１４３（１１ｍｇ）を白色の固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．３４（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝１０．２， ８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．７， ３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７．５．
製造実施例１４４：化合物ＨＪＭ－１４４の合成
Figure 2023502889000168
工程１：
化合物１－（２－ヒドロキシエチル）イミダゾール１０２（４．０８ｇ，３６．４２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１０．５ｇ，４０．０６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、０℃、窒素ガス保護下で四臭化炭素（１３．２５ｇ，４０．０６ｍｍｏｌ）を数回分けて加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗製品を得た。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、酢酸エチル０－５０％）で精製して、化合物１０３（２．５ｇ，収率３９．２％）を無色の液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．６８（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）．
工程２－３：
以降の工程において、製造実施例１３７と同様の方法により、ＨＪＭ－１４４（３ｍｇ）を白色の固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．２８（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．７， ３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．５９－４．５２（ｍ，４Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９６．０．
製造実施例１４５：化合物ＨＪＭ－１４５の合成
Figure 2023502889000169
ブロモアセトニトリルを原料として、製造実施例１３７と同様の方法により、ＨＪＭ－１４５（９ｍｇ）を白色の固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．４４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．７， ３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４１．１．
製造実施例１４６：化合物ＨＪＭ－１４６の合成
Figure 2023502889000170
２－ブロモ－１－シクロプロピルエタノンを原料として、製造実施例１３７と同様の方法により、ＨＪＭ－１４６（３７ｍｇ）を白色の固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．４２（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．９８－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．６， ３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２７－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．０２－０．８７（ｍ，４Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８４．２．
製造実施例１４７：化合物ＨＪＭ－１４７の合成
Figure 2023502889000171
工程１：
５－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－オール（４００ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ）、２－ブロモエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（５００ｍｇ，２．２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５６４ｍｇ，５．５８ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）に溶解し、窒素ガス保護下、８０℃で３時間加熱した。化合物１０４を含む反応液を冷却し、そのまま次の工程に供した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５８．０．
工程２：
上記の化合物１０４を含む反応液を、Ｉｎｔ．１－４（３１０ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４４ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）溶液に加え、８０℃で２時間加熱した。冷却し、反応液を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１０５（１０５ｍｇ，収率１２．７％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４５．１．
工程３：
化合物１０５（１０５ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を４ＭのＨＣｌの１，４－ジオキサン溶液（３ｍＬ）に加え、室温で２時間撹拌した。反応液を濃縮し、化合物１０６（８０ｍｇ，収率９８％）を白色の固体として得た。
工程４：
化合物１０６（８０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、シクロプロピルカルボン酸（２０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７０ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩（ＨＡＴＵ，８７ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、室温で２時間撹拌した。反応液を分取ＨＰＬＣにより精製し、化合物ＨＪＭ－１４７（１１ｍｇ，収率１１．６％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．３７（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．６， ３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６４－１．５４（ｍ，１Ｈ），０．８７－０．７２（ｍ，４Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１３．３．
製造実施例１４８：化合物ＨＪＭ－１４８の合成
Figure 2023502889000172
工程１：
５－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－オール（１５０ｍｇ，０．６９７ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（１７３ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４０ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に溶解し、８０℃で２時間加熱した。反応液を冷却し、水で希釈し、固体を析出させた。得られた固体を水で２回洗浄し、乾燥させ、粗製品である化合物１０７（８７ｍｇ，収率４１．８％）を褐色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．４７（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３００．９．
工程２：
化合物１０７（８７ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ．１－４（５３ｍｇ，０．３１９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５９ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）に溶解し、５０℃で１時間加熱した。反応液を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせた。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗製品を得た。粗製品を分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、化合物１０８（１００ｍｇ，収率９０％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．４１（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．６， ３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｑ， Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８８．１．
工程３：
化合物１０８（４０ｍｇ，０．１０３ｍｍｏｌ）を２Ｍメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（２ｍＬ）に加え、密封し、８０℃で２時間加熱した。反応液を濃縮し、粗製品を得た。粗製品を分取ＨＰＬＣにより精製し、化合物ＨＪＭ－１４８（１３ｍｇ，収率３４．２％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．４２（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１０．３， ８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．６， ３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７３．１．
製造実施例１４９：化合物ＨＪＭ－１４９の合成
Figure 2023502889000173
０℃、窒素ガス保護下で、２Ｍトリエチルアルミニウムのｎ－ヘキサン溶液（１ｍＬ）を、２Ｍジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）に滴下し、室温で３０分間撹拌した。化合物１０８（４０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍＬ）ゆっくりとを滴下し、８０℃で５時間撹拌した。０℃に冷却し、メタノール（３ｍＬ）を滴下して反応をクエンチし、さらに、水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせた。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗製品を得た。粗製品を分取ＨＰＬＣにより精製し、化合物ＨＪＭ－１４９（１．２ｍｇ，収率３％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．２５（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝１０．２， ８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．６， ３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８７．５．
製造実施例１５０：化合物ＨＪＭ－１５０の合成
Figure 2023502889000174
工程１：
窒素ガス保護下、６０％水素化ナトリウム（８７６ｍｇ，２１．９４ｍｍｏｌ）を、ベンジルアルコール（４．８ｇ，４３．８８ｍｍｏｌ）の無水トルエン（５０ｍＬ）溶液に数回分けて加え、８０℃で２時間加熱した。室温に冷却し、５－ブロモ－２，４－ジクロロピリミジンＩｎｔ．１－１（５ｇ，２１．９４ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１０ｍＬ）溶液を滴下し、室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮して粗製品を得た。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、酢酸エチル０－５０％）で精製して、化合物１０９（３ｇ，収率３６．８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１．３．
工程２：
化合物１０９（１ｇ，２．６９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１ｇ，４．０４ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍＬ）に溶解し、酢酸カリウム（７９３ｍｇ，８．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、１００℃で２時間加熱した。冷却し、反応混合物を濃縮し、粗製品を得た。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、酢酸エチル０－３０％）で精製して、化合物１１０（５００ｍｇ，収率４４．４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１９．５．
工程３：
化合物１１０（４８０ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）をアセトン（５ｍＬ）に溶解し、０℃でＯｘｏｎｅ（１．１ｇ，１．７２ｍｍｏｌ）を数回分けて加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗製品を得た。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、酢酸エチル０－５０％）で精製して、化合物１１１（３００ｍｇ，収率８４．８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０９．４．
工程４：
化合物１１１（２８０ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（５ｍＬ）に、ジフルオロクロロ酢酸ナトリウム（２０７ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３７１ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２時間加熱した。冷却し、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせた。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗製品を得た。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、酢酸エチル０－３０％）で精製して、化合物１１２（２００ｍｇ，収率６１．２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５９．４．
工程５：
化合物１１２（２００ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、窒素ガス保護下で１０％のＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）加え、水素ガスで３回置き換え、水素バルーン下で２時間反応させ。反応混合物を濾過し、フィルターケーキをメタノールで３回洗浄し、濾液を合わせ、濾液を濃縮し、化合物１１３（１０２ｍｇ，収率９９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７９．１．
工程６：
化合物１１３（１００ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を塩化ホスホリル（２ｍＬ）に加え、１０５℃で１２時間加熱した。冷却し、反応混合物を濃縮し、粗製品を得た。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、酢酸エチル０－２０％）で精製して、化合物１１４（６０ｍｇ，収率４９．７％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ－Ｈ］－＝２１３．５．
工程７：
化合物１１４（６０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）をエタノール（１ｍＬ）に溶解し、８５％のヒドラジン水和物（１７．６ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１ｍＬ）を加え、室温で２時間反応させ。反応混合物を濃縮し、粗製品を得た。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、メタノール０－５％）で精製して、化合物１１５（４０ｍｇ，収率６８．１％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１１．０．
工程８：
化合物１１５（４０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）をオルトギ酸トリエチル（２ｍＬ）に加え、１２０℃で加熱し、２時間撹拌した。冷却し、反応混合物を濃縮し、粗製品を得た。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、酢酸エチル０－５０％）で精製して、化合物１１６（２５ｍｇ，収率５９．７％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２１．３．
工程９：
化合物１１６（２５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ．１－４（３４ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３４ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。反応液を分取ＨＰＬＣにより精製し、化合物ＨＪＭ－１５０（１０ｍｇ，収率２５．１％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．２９（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝７３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．７， ３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５２．１．
製造実施例１５１：化合物ＨＪＭ－１５１の合成
Figure 2023502889000175
工程１：
５－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－オール（１００ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）、ジメチルカルバモイルクロリド（５０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４１ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、室温で４時間撹拌した。反応液を濃縮し、粗製品である化合物１１７を得た。そのまま次の工程に供した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８５．９．
工程２：
上記の粗製品である化合物１１７、Ｉｎｔ．１－４（７８ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４１ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２ｍＬ）に溶解し、６０℃で１時間加熱した。冷却し、反応液を分取ＨＰＬＣにより精製し、化合物ＨＪＭ－１５１（２ｍｇ，収率１．２％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．２８（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．７， ３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，３Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７３．３．
製造実施例１５２：化合物ＨＪＭ－１５２の合成
Figure 2023502889000176
Ｎ－（２－メトキシエチル）メチルアミンを原料として、製造実施例２５と同様の方法により、ＨＪＭ－１５２（２２ｍｇ）を白色の固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．３０（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝１０．２， ８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．７， ３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８５－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５９－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．２２（ｍ，５Ｈ），３．２１－２．９９（ｍ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０１．１．
製造実施例１５３：化合物ＨＪＭ－１５３の合成
Figure 2023502889000177
８－ブロモ－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン１（４０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、シクロブチルアミン塩酸塩（１０３ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１６７ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を加え、雰囲気をＣＯで３回交換し、ＣＯバルーン下、１００℃で２時間加熱した。冷却し、反応液を濃縮して粗製品を得た。粗製品を分取ＨＰＬＣにより精製し、化合物ＨＪＭ－１５３（２ｍｇ，収率５．０％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．３１（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．７， ３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３６－４．１８（ｍ，４Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４２－２．３０（ｍ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６９．０．
薬理活性および応用
ＰＲＣ２複合体のコアサブユニットとして、ＥＥＤは酵素活性を有しないが、ＰＲＣ２が機能するために必要である。ＥＥＤは、ＰＲＣ２が触媒する生成物であるＨ３Ｋ２７ｍｅ３に特異的に結合することで、ＰＲＣ２を、Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３がすでに存在するゲノム遺伝子座に位置することを助ける一方、ＥＺＨ２またはＥＺＨ１の触媒活性をアロステリックに活性化する。このような正のフィードバックメカニズムにより、Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３はクロマチンを広範囲に修飾し、細胞周期において細胞世代間で効率的に伝達され、細胞の同一性とエピゲノムの安定性を維持する。ＥＥＤを標的とする小分子は、ＥＥＤに直接結合して、ＰＲＣ２の酵素活性をアロステリックに阻害することができる。このような阻害メカニズムは、ＥＺＨ２を標的とするＰＲＣ２酵素活性阻害剤のメカニズムとは異なり、ＰＲＣ２阻害剤の開発にユニークな新しい視点を提供し、ＰＲＣ２酵素活性阻害剤に耐性のある腫瘍を効果的に治療することができる。本発明の化合物は、ＰＲＣ２の酵素活性をアロステリックに阻害するために使用され、腫瘍細胞の増殖を阻害する効果があり、ＥＥＤまたはＰＲＣ２によって媒介される疾患または症状、特に腫瘍を治療するために使用することができる。
本発明の化合物の活性は、以下の分析方法のいずれかを使用して実証することができる。細胞におけるＰＲＣ２活性を阻害する本発明の化合物の能力は、ヒト腫瘍細胞におけるヒストンＨ３の２７番目のリジンのメチル化を分析することによって評価された。腫瘍を阻害する本発明の化合物の能力は、ＰＲＣ２特異的に依存する腫瘍細胞の増殖に対するそれらの効果を分析することによって評価された。
（１）細胞Ｈ３Ｋ２７のメチル化アッセイ
ヒト子宮頸癌細胞ＨｅＬａを、３７℃の温度、９５％の相対湿度、５％のＣＯ２の滅菌インキュベーターに設置されたペトリ皿で培養した。培地は、１０％のウシ胎児血清（ＦＢＳ、Ｇｉｂｃｏ、製品番号１００９９１４１）および０．１％のペニシリン／ストレプトマイシン溶液（Ｐ／Ｓ）を含むＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ、製品番号１２１０００４６）であった。２４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、製品番号６６２１６０）に、２×１０４細胞／ウェルの密度でウェルあたり１ｍＬの培地を添加して指数増殖期の細胞を播種した。次に、異なる濃度の本明細書に開示される化合物（１０μＭまたは１μＭの最高検出濃度で３倍段階希釈して各化合物に６つの濃度を設定）を、ＤＭＳＯの終濃度が０．１％になるように細胞を播種したウェルに加えた。３日後、細胞をＳＤＳ溶解溶液（１．４５ｇのＳＤＳ、０．２ｇのＴｒｉｓ塩基、６ｍＬのグリセロール、２０ｍｇのブロモフェノールブルー、３１０ｍｇのＤＴＴ、ｄｄＨ２Ｏ、４０ｍＬに定量）で溶解した。Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３のレベルを分子生物学技術であるウエスタンブロットイムノブロッティングにより検出、定量、分析した。細胞溶解物を９５℃で１２分間煮沸し、均一に混合して遠心分離した後、溶解物中の細胞全タンパク質をＳＤＳ－ＰＡＧＥで分離した。ブロットをＮＣメンブレン（ＧＥ、製品番号：１０６００００２）に転写し、室温下、５％脱脂粉乳－ＴＢＳＴ（０．０７５％Ｔｗｅｅｎ－２０）で６０分間インキュベート、ブロックし、４℃で一次抗体と一晩インキュベートした。使用した抗体は、抗Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３（＃９７３３Ｓ、１：１０００）、抗Ｈ３（＃９７１５Ｓ、１：１０００）、および抗ＥＺＨ２（＃５２４６Ｓ、１：１０００）（すべてＣｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから購入）であった。ＴＢＳＴを用いて室温で１回１０分間の洗浄を３回行った。その後、室温下、二次抗体（Ｐｉｅｒｃｅから購入、製品番号：３１４６０、１：５０００）を含む５％脱脂粉乳－ＴＢＳＴで６０分間インキュベートした。ＴＢＳＴを用いて室温で１回１０分間の洗浄を３回行った。最後に、化学発光基質を使用して現像を行い、ＧＥ ｉｍａｇｅｒ ６８０でイメージングおよび露光データを定量した。ＧｒａｐｈＰａｄ ｐｒｉｓｉｍ５でデータを用量反応曲線にフィッティングさせ、試験化合物のＩＣ５０値を取得した。バッチ間の誤差の影響を排除するために、各実験でＥＥＤ２２６を陽性対照として使用した。
細胞のＨ３Ｋ２７メチル化に対する一部の本発明化合物のＩＣ５０値を表１に示す。
Figure 2023502889000178
Figure 2023502889000179
Figure 2023502889000180
Figure 2023502889000181
（２）細胞増殖アッセイ
ヒトＢ細胞非ホジキンリンパ腫細胞ＷＳＵ－ＤＬＣＬ２、Ｋａｒｐａｓ４２２およびＰｆｅｉｆｆｅｒを、３７℃の温度、９５％の相対湿度、５％のＣＯ２の滅菌インキュベーターに設置された細胞培養フラスコで培養した。培地は、１５％ウシ胎児血清（ＦＢＳ、Ｇｉｂｃｏ、製品番号１００９９１４１）および０．１％ペニシリン／ストレプトマイシン溶液（Ｐ／Ｓ）を含むＲＰＭＩ－１６４０（Ｇｉｂｃｏ、製品番号３１８０００２２）であった。細胞増殖に対する化合物の効果を検出した際に、１２ウェルプレート（Ｎｕｎｃ、製品番号１５０６２８）にウェルあたり１ｍＬの培地を添加して指数増殖期の細胞を播種した。ここで、１×１０５細胞／ウェルの密度でＷＳＵ－ＤＬＣＬ２およびＫａｒｐａｓ４２２を播種し、２×１０５細胞／ウェルの密度でＰｆｅｉｆｆｅｒを播種した。同時に、異なる濃度の化合物（３倍段階希釈で各化合物に６つの濃度を設定）を、ＤＭＳＯの終濃度が０．１％になるように細胞を播種したウェルに加えた。その後、Ｖｉ－ＣＥＬＬ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）により、ＷＳＵ－ＤＬＣＬ２とＰｆｅｉｆｆｅｒでは３日ごとに、Ｋａｒｐａｓ４２２では４、７、１１日目に、生細胞数をそれぞれ測定した。毎回カウントした細胞を、同様の密度で新しい１２ウェルプレートに播種し、新鮮な培地を１ｍＬまで補充しながら、異なる濃度の化合物を添加した。ＷＳＵ－ＤＬＣＬ２およびＰｆｅｉｆｆｅｒを９日目まで培養し、Ｋａｒｐａｓ４２２を１４日目まで培養した。細胞のデータを収集し、ＧｒａｐｈＰａｄ ｐｒｉｓｉｍ５で分析し、用量曲線をフィッティングし、試験化合物のＩＣ５０値を取得した。
抗ＷＳＵ－ＤＬＣＬ２細胞増殖アッセイにおける一部の本発明化合物のＩＣ５０値を表２に示す。
Figure 2023502889000182
抗Ｋａｒｐａｓ４２２細胞増殖アッセイにおける一部の本発明化合物のＩＣ５０値を表３に示す。
Figure 2023502889000183
複数の本発明化合物は、ＷＳＵ－ＤＬＣＬ２およびＫａｒｐａｓ４２２細胞に対して良好な抗増殖活性を有し、いずれも陽性対照ＥＥＤ２２６よりも高い。
抗Ｐｆｅｉｆｆｅｒ細胞増殖アッセイにおける一部の本発明化合物のＩＣ５０値を表４に示す。
Figure 2023502889000184
データは、一部の本発明化合物がＰｆｅｉｆｆｅｒ細胞に対しても良好な抗増殖活性を有することを示す。
（３）ラットにおける薬物動態研究
１． 実験手順：
６匹のＳＰＦ級ＳＤラット（オス、体重１８０－２２０ｇ）を２つの群にランダムに分け、各群３匹ずつ、強制経口投与（ＰＯ）および静脈内注射（ＩＶ）で本発明の化合物を投与した。試験化合物は、溶媒５％ＤＭＳＯ＋１０％Ｓｏｌｕｔｏｌ＋８５％ｐＨ４．６５Ａｃｅｔａｔｅ ｂｕｆｆｅｒで調製された。
投与量：静脈内注射の場合は１ｍｇ／ｋｇであり、経口投与の場合は２ｍｇ／ｋｇである。
投与体積：静脈内注射の場合は５ｍＬ／ｋｇであり、経口投与の場合は１０ｍＬ／ｋｇである。
経口投与群は、アッセイ前に一晩（１０～１４時間）絶食させ、自由に水を飲んだ。投与した４時間後、統一的に給餌した。投与前に体重を秤量し、それに従って投与量を算出した。
２． 採血時点およびサンプル処理：
静脈内投与：投与後０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、６、８、１０および２４時間；
強制経口投与：投与後０．２５、０．５、１、２、４、６、８、１０、１２および２４時間。
上記の時点でラットの頸静脈から毎回約０．２ｍＬの血液を採取し、ヘパリンナトリウムで抗凝固処理した。採取後、氷上に置き、１時間以内に遠心分離（遠心分離条件：６８００ｇ、６分間、２～８℃）して血漿を分離した。血漿サンプルは、分析に供したまでに－８０℃の冷凍庫に保存した。
３． サンプルの測定およびデータの解析
ラット血漿中の各化合物の濃度を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法によって測定した。
さまざまな時点での血漿中薬物濃度のデータから、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ７．０を利用して薬物動態パラメーターを算出し、ＡＵＣ０－ｔ、ＡＵＣ０－∞、ＭＲＴ０－∞、Ｃｍａｘ、ＴｍａｘおよびＴ１／２などのパラメーター、ならびにそれらの平均値および標準偏差を提供した。
ラットにおける一部の本発明化合物の薬物動態パラメーターを表５に示す。
Figure 2023502889000185
データは、一部の本発明化合物が、ラットにおいてより優れた薬物動態特性およびバイオアベイラビリティを有することを示す。
（４）イヌにおける薬物動態研究
１． 実験手順：
６匹の普通級Ｂｅａｇｌｅイヌ（オス、体重１０－１２ｋｇ）を２つの群にランダムに分け、各群３匹ずつ、強制経口投与（ＰＯ）および静脈内注射（ＩＶ）で本発明の化合物を投与した。試験化合物は、対応する溶媒で調製された。
投与量：静脈内注射の場合は１ｍｇ／ｋｇであり、経口投与の場合は５ｍｇ／ｋｇである。
投与体積：静脈内注射の場合は５ｍＬ／ｋｇであり、経口投与の場合は１０ｍＬ／ｋｇである。
経口投与群は、アッセイ前に一晩（１０～１４時間）絶食させ、自由に水を飲んだ。投与した４時間後、統一的に給餌した。投与前に体重を秤量し、それに従って投与量を算出した。
２． 採血時点およびサンプル処理：
静脈内投与：投与後０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、６、８、１０および２４時間；
強制経口投与：投与後０．２５、０．５、１、２、４、６、８、１０、１２および２４時間。
上記の時点で四肢の静脈から毎回約０．５－１ｍＬの血液を採取し、ヘパリンナトリウムで抗凝固処理した。採取後、氷上に置き、１時間以内に遠心分離（遠心分離条件：６８００ｇ、６分間、２～８℃）して血漿を分離した。血漿サンプルは、分析に供したまでに－８０℃の冷凍庫に保存した。
３． サンプルの測定およびデータの解析
イヌ血漿中の各化合物の濃度を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法によって測定した。
さまざまな時点での血漿中薬物濃度のデータから、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ７．０を利用して薬物動態パラメーターを算出し、ＡＵＣ０－ｔ、ＡＵＣ０－∞、ＭＲＴ０－∞、Ｃｍａｘ、ＴｍａｘおよびＴ１／２などのパラメーター、ならびにそれらの平均値および標準偏差を提供した。
イヌにおける一部の本発明化合物の薬物動態パラメーターを表６に示す。
Figure 2023502889000186
溶媒：
ＨＪＭ－０１６：２％ＤＭＳＯ＋５％Ｓｏｌｕｔｏｌ＋９３％Ｓａｌｉｎｅ
ＨＪＭ－０４５：２％ＤＭＳＯ＋９８％Ｓａｌｉｎｅ
ＨＪＭ－１０４：５％ＤＭＳＯ＋２０％ＰＧ＋２０％ＰＥＧ４００＋５５％Ｓａｌｉｎｅ
データは、一部の本発明化合物が、イヌにおいてより優れた薬物動態特性およびバイオアベイラビリティを有することを示す。
（５）薬力学研究
マウスＫａｒｐａｓ４２２ ＣＤＸモデル
６～８週齢のメスのｂａｌｂ／ｃヌードマウスを選択し、ＳＰＦ条件下（即ち、２０～２２℃、相対湿度４０～７０％）で、一定の温度および湿度の個別の換気ケージに飼育した。各ケージには５匹以下の動物を割り当てた。動物に、照射滅菌された乾燥ペレット食品および滅菌飲料水をを供給した。Ｋａｒｐａｓ ４２２ヒトＢ細胞リンパ腫細胞は、１５％ウシ胎児血清（ＦＢＳ、Ｇｉｂｃｏ、製品番号１００９９１４１）および０．１％ペニシリン／ストレプトマイシン溶液（Ｐ／Ｓ）を含むＲＰＭＩ－１６４０（Ｇｉｂｃｏ、製品番号３１８０００２２）で培養した。細胞を、３７℃の温度、９５％の相対湿度、５％ＣＯ２の滅菌インキュベーターで培養した。ｉｎ ｖｉｔｒｏで培養されたＫａｒｐａｓ ４２２細胞は、浮遊培養において、０．５～２×１０６細胞／ｍＬ細胞の濃度で維持され、２～４日ごとに１：３希釈で継代した。異種移植モデルを確立するために、細胞を収集し、ＰＢＳに再懸濁し、５×１０７細胞／ｍＬの濃度で、Ｍａｔｒｉｇｅｌ（ＢＤ）と１：１で混合した後、ｂａｌｂ／ｃヌードマウス（Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ）の右側に、１匹あたり５×１０６細胞の濃度で皮下注射した。腫瘍が約１５０ｍｍ３に成長した際に、各群に６匹のマウスがいるようにマウスを群分けした。マウスを強制経口投与し、腫瘍サイズおよびマウス体重を週に２回測定した。移植された腫瘍の２つの最大直径である幅（Ｗ）と長さ（Ｌ）をノギスで手動で測定し、式：０．５×Ｌ×Ｗ２を使用して腫瘍体積を推定した。実験終了後、マウスを安楽死させた。
試験化合物は、溶媒として０．５％ＨＰＭＣ＋０．５％Ｔｗｅｅｎ８０を含む純水を利用し、懸濁液として調製した。投与体積は１０ｍＬ／ｋｇであった。
この研究では、マウス腫瘍体積の変化およびマウス体重の相対的変化を測定し、結果を図１および図２に示す。
図１および表７は、本発明化合物ＨＪＭ－０１６、ＨＪＭ－０４５およびＨＪＭ－１０４が、異なる投与量で腫瘍増殖に対して阻害効果を有し、これらすべてが完全な腫瘍消失を達成し、良好なｉｎ ｖｉｖｏ有効性を有することを示す。
表７は、本発明化合物の腫瘍増殖阻害（ｔｕｍｏｒ ｇｒｏｗｔｈ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ，ＴＧＩ％）データを示す。
Figure 2023502889000187
図２は、本発明化合物ＨＪＭ－０１６、ＨＪＭ－０４５およびＨＪＭ－１０４の異なる投与量でのマウスの体重の相対的変化を示す。投与後のマウスの体重変化はすべて１０％未満であり、本発明化合物がより良好な安全性を有することを示す。
上記の内容は、特定の好ましい実施形態を参照して本発明に対するさらなる詳細な説明であるが、本発明の実施形態がこれらの記載に限定されない。当業者にとって明らかであるように、本発明の精神から逸脱することなく様々な変更や修正を加えることができることは、すべてが本発明の保護範囲内にあるとみなされるべきである。
２－モルホリニル酢酸を原料として、製造実施例３０と同様の方法により、ＨＪＭ－０３２（１０ｍｇ，収率５．８％）を白色の固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．２９（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），６．８９－６．７５（ｍ，１Ｈ），６．６５－６．５２（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９９－３．８６（ｍ，６Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２２－３．１７（ｍ，４Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２８．１．
工程３：
Ｎ２保護下、化合物８－ブロモ－５－（メチルチオ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン（１．０ｇ，４．０８ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）に溶解させ、２－フルオロ－６－メトキシベンジルアミン塩酸塩（３．９ｇ，２０．４０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．１ｇ，４０．８０ｍｍｏｌ）を順次に加え、反応液を７０℃に加熱し、一晩撹拌し、ＴＬＣで反応の完了をモニタリングし、加熱を停止し、自然に室温まで冷却し、水および酢酸エチルを添加し、分液させ、水相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせた後、水（２×２０ｍＬ）、飽和食塩水で順次に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して、８－ブロモ－Ｎ－（２－フルオロ－６－メトキシベンジル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン（５５０ｍｇ，収率３８．０％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．５０（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．３８ － ７．４０（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５２．１．
工程４：
Ｎ２保護下、８－ブロモ－Ｎ－（２－フルオロ－６－メトキシベンジル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン（２００ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、ボロン酸ピナコールエステル２（４１８ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１８１ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサンと水（３：１）との混合溶媒（８ｍＬ）に溶解させ、室温で［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン付加物（３７ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２で３回置き換え、反応液を１００℃に加熱し、２時間反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニタリングし、加熱を停止し、自然に室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１２：１）で精製して、ＨＪＭ－０４６（２００ｍｇ，収率９０．１％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．５２（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝１６．０， ８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．２５（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ３９１．４．
工程２：
化合物１０（３．０ｇ，０．０１５ｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ２保護および氷水浴中で、ＮａＨ（０．９２ｇ，０．０２３ｍｏｌ，ｗ／ｗ ６０％）を加え、反応液を室温で１時間１時間撹拌した後、０℃に冷却し、ギ酸エチル（１．８ｍＬ，０．０２３ｍｏｌ）ゆっくりとを滴下した後、反応液を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣで反応の完了をモニタリングし、反応液を氷水に注ぎ、反応をクエンチし、水相を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせた後、飽和食塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物１１（３．３ｇ，定量的な収率）を粗製品として得た。精製せずにそのまま次のステップで使用した，ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２４．３。
Ｎ２保護下、化合物２０（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）およびオキセタン－３－オン（０．０８ｍＬ，１．３６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、室温でシアノ水素化ホウ素ナトリウム（８５ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応液を室温で１６時間撹拌し、ＴＬＣで反応の完了をモニタリングし、反応液を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、ＨＪＭ－０６０（１１ｍｇ，収率９．６％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．３９（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．８， ４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５８－４．５１（ｍ，４Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４４－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９１－２．７４（ｍ，３Ｈ），１．９９－１．７８（ｍ，６Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２５．２．
製造実施例７７：化合物ＨＪＭ－０７７の合成
Figure 2023502889000221
工程５：
化合物Ｎ－（５－クロロ－［１，２，４］トリアゾール［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）－Ｎ－メチルシクロプロパンカルボキサミド（合成手順については製造実施例４５を参照、８０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）およびＩｎｔ．２（６０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（４ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８０ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗製品を得た。粗製品を分取ＨＰＬＣにより精製し、化合物ＨＪＭ－０７７（３２ｍｇ，収率２６％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．５１（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝１０．２， ８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．６， ３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），１．５８－１．４７（ｍ，１Ｈ），０．８７－０．４２（ｍ，４Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８５．６．
製造実施例７８：化合物ＨＪＭ－０７８の合成
Figure 2023502889000222
化合物６５（８０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）およびＩｎｔ．２（５８ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８０ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗製品を得た。粗製品を分取ＨＰＬＣにより精製し、化合物ＨＪＭ－０７８（１８ｍｇ，収率１５％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．７５（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），６．９６－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．６， ３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６０－１．５０（ｍ，１Ｈ），０．８８－０．４３（ｍ，４Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８８．６．

Claims (33)

  1. 式（Ｘ）で表される化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物であって、
    Figure 2023502889000188
     ただし、
    ＸはＮまたはＣ（Ｒｘ）であり；
    ここで、Ｒｘは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、またはＣ１－６アルコキシからなる群から選択され；
    Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、またはＣ１－６アルコキシからなる群から選択され；
    Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、またはＣ１－６アルコキシからなる群から選択され；
    或いはＲ１とＲ２はともに－（ＣＨ２）ｐＹ－、－Ｙ（ＣＨ２）ｐ－または－Ｙ（ＣＨ２）ｐＺ－を形成し；
    ここで、ｐは１、２、３、４または５であり；
    Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、または化学結合から選択され；
    Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、または化学結合から選択され；
    Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
    Ｌは、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ３’）－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）ｑ－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ（Ｏ）ｑ－Ｏ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’’）－、－Ｃ１－４アルキレン－、または－Ｃ２－４アルケニレン－からなる群から選択され；
    ここで、Ｒは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ３’は、Ｈ、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ１－６アルキル、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ１－６ハロアルキル、または（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－７シクロアルキルからなる群から選択され、；
    Ｒ’’は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
    ｑは０、１または２であり；
    Ｒ３は、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ１－６アルキル、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ１－６ハロアルキル、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ１－６アルコキシ、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ１－６ハロアルコキシ、（ＣＨ２）ｎ－ＮＲａＲｂ、（ＣＨ２）ｎ－ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－７シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ－３～１０員のヘテロシクリル、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ６－１０アリール、または（ＣＨ２）ｎ－５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択され；或いは、Ｒ３は、Ｒと連結して－Ｃ１－６アルキレン－を形成し；
    或いは、Ｒ３、Ｒ３’は、それらが結合しているＮ原子と共に４～７員のヘテロシクリルを形成し；
    ここで、ｍは０、１、２、３、４または５であり；
    ｎは０、１、２、３、４または５であり；
    Ｒａは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ５とＲ６は、独立してＨ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
    ここで、Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、４～７員のヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ１－６アルキル、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ１－６ハロアルキル、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ１－６アルコキシ、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ１－６ハロアルコキシ、－Ｏ－Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｏ－４～７員のヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ６－１０アリール、－Ｏ－５～１０員のヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－４～７員のヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ６－１０アリール、－Ｃ（Ｏ）－５～１０員のヘテロアリール、－Ｓ（Ｏ）ｑ－Ｃ１－６アルキル、－Ｓ（Ｏ）ｑ－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｓ（Ｏ）ｑ－Ｃ１－６アルコキシ、－Ｓ（Ｏ）ｑ－Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）ｑ－４～７員のヘテロシクリル、－Ｓ（Ｏ）ｑ－Ｃ６－１０アリール、または－Ｓ（Ｏ）ｑ－５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
    ここで、Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－４～７員のヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ６－１０アリール、または－Ｃ（Ｏ）－５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択され；
    Ｒｄは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－４～７員のヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ６－１０アリール、または－Ｃ（Ｏ）－５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択され；
    ここで、前記のアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルキレンおよびアルケニレンは、Ｈ、Ｄ、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、４～７員のヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、－Ｏ－Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｏ－４～７員のヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ６－１０アリール、－Ｏ－５～１０員のヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－４～７員のヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ６－１０アリール、または－Ｃ（Ｏ）－５～１０員のヘテロアリールから選択される置換基で置換されていてもよく、或いは、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤで置換されていてもよい
    式（Ｉ）で表される化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
  2. 前記の化合物が一般式（Ｖ）で表される化合物であり、
    Figure 2023502889000189
     ただし、
    ＸがＮまたはＣ（Ｒｘ）であり；好ましくは、ＸはＣ（Ｒｘ）であり、
    ここで、Ｒｘは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、またはＣ１－６アルコキシからなる群から選択され；好ましくは、ＲｘがＨまたはハロゲンから選択され；
    Ｒ’が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルが、完全に重水素化されるまで１、２、３、４、５、６、７、８または９個のＤで置換されていてもよく；
    Ｌが、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）ｑ－Ｎ（Ｒ）－または－Ｓ（Ｏ）ｑ－Ｏ－であり；
    ここで、Ｒが、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルが、完全に重水素化されるまで１、２、３、４、５、６、７、８または９個のＤで置換されていてもよく；
    ｑが０、１または２であり；
    Ｒ３が、（ＣＲ７Ｒ８）ｍ－Ｃ１－６アルキル、（ＣＲ７Ｒ８）ｍ－Ｃ１－６ハロアルキル、（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－Ｃ１－６アルコキシ、（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－Ｃ１－６ハロアルコキシ、（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－ＮＲａＲｂ、（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－Ｃ３－７シクロアルキル、（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－４～７員のヘテロシクリル、（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－Ｃ６－１０アリール、または（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択され；或いは、Ｒ３が、Ｒと連結して－Ｃ１－６アルキレン－を形成し；
    ここで、ｍが０、１、２、３、４または５であり；
    ｎが０、１、２、３、４または５であり；
    Ｒａが、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒｂが、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ７とＲ８が、独立してＨ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルが、完全に重水素化されるまで１、２、３、４、５、６、７、８または９個のＤで置換されていてもよく；
    Ｒ５とＲ６が、独立してＨ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルが、完全に重水素化されるまで１、２、３、４、５、６、７、８または９個のＤで置換されていてもよく；
    ここで、Ｒ３が、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、４～７員のヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－Ｃ１－６アルコキシ、または－Ｓ（Ｏ）ｑ－Ｃ１－６アルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；
    ここで、前記のアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤで置換されていてもよい、
    請求項１に記載の化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
  3. ＸがＣ（Ｒｘ）であり、
    ここで、Ｒｘが、Ｈまたはハロゲンから選択され；
    Ｒ’が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルが、完全に重水素化されるまで１、２、３、４、５、６、７、８または９個のＤで置換されていてもよく；
    Ｌが－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）ｑ－Ｎ（Ｒ）－または－Ｓ（Ｏ）ｑ－Ｏ－であり；
    ここで、Ｒが、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルが、完全に重水素化されるまで１、２、３、４、５、６、７、８または９個のＤで置換されていてもよく；
    ｑが０、１または２であり；
    Ｒ３が、（ＣＲ７Ｒ８）ｍ－Ｃ１－６アルキル、（ＣＲ７Ｒ８）ｍ－Ｃ１－６ハロアルキル、（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－Ｃ１－６アルコキシ、（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－ＮＲａＲｂ、（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－Ｃ３－７シクロアルキル、（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－Ｃ６－１０アリール、または（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択され；或いは、Ｒ３が、Ｒと連結して－Ｃ１－６アルキレン－を形成し；
    ここで、ｍが０、１、２、３、４または５であり；
    ｎが０、１、２、３、４または５であり；
    Ｒａが、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒｂが、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ７とＲ８が、独立してＨ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルが、完全に重水素化されるまで１、２、３、４、５、６、７、８または９個のＤで置換されていてもよく；
    Ｒ５とＲ６が、独立してＨ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルが、完全に重水素化されるまで１、２、３、４、５、６、７、８または９個のＤで置換されていてもよく；
    ここで、Ｒ３が、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、またはＣ３－７シクロアルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい、
    請求項２に記載の式（Ｖ）で表される化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
  4. ＸがＣ（Ｒｘ）であり、
    ここで、Ｒｘが、Ｈまたはハロゲンから選択され；
    Ｒ’が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルが、完全に重水素化されるまで１、２、３、４、５、６、７、８または９個のＤで置換されていてもよく；
    Ｌが－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ）－または－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－であり；
    ここで、Ｒが、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルが、完全に重水素化されるまで１、２、３、４、５、６、７、８または９個のＤで置換されていてもよく；
    Ｒ３が、（ＣＲ７Ｒ８）ｍ－Ｃ１－６アルキル、（ＣＲ７Ｒ８）ｍ－Ｃ１－６ハロアルキル、（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－Ｃ１－６アルコキシ、（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－ＮＲａＲｂまたは（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－Ｃ３－４シクロアルキルからなる群から選択され；或いは、Ｒ３が、Ｒと連結してＣ１－６アルキレンを形成し；
    ここで、ｍが０、１、２、３、４または５であり；
    ｎが０、１、２、３、４または５であり；
    Ｒａが、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒｂが、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ７とＲ８が、独立してＨまたはＤから選択され；
    Ｒ５とＲ６が、独立してＨまたはＤから選択され；
    ここで、Ｒ３が、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、またはＣ１－６アルコキシからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい、
    請求項２に記載の式（Ｖ）で表される化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
  5. ＸがＣ（Ｒｘ）であり、
    ここで、Ｒｘが、Ｈまたはハロゲンから選択され；
    Ｒ’が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルが、完全に重水素化されるまで１、２、３、４、５、６、７、８または９個のＤで置換されていてもよく；
    Ｌが－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ）－であり；
    ここで、Ｒが、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルが、完全に重水素化されるまで１、２、３、４、５、６、７、８または９個のＤで置換されていてもよく；
    Ｒ３が、（ＣＲ７Ｒ８）ｍ－Ｃ１－６ハロアルキル、または（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－Ｃ３－４シクロアルキルからなる群から選択され；
    ここで、ｍが０、１、２、３、４または５であり；
    ｎが０、１、２、３、４または５であり；
    Ｒ７とＲ８が、独立してＨまたはＤから選択され；
    Ｒ５とＲ６が、独立してＨまたはＤから選択される、
    請求項２に記載の式（Ｖ）で表される化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
  6. 前記の化合物が一般式（ＶＩ）で表される化合物であり、
    Figure 2023502889000190
     ただし、
    ＸがＮまたはＣ（Ｒｘ）であり；好ましくは、ＸがＣ（Ｒｘ）であり；
    ここで、Ｒｘが、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、またはＣ１－６アルコキシからなる群から選択され；好ましくは、ＲｘがＨまたはハロゲンから選択され；
    Ｒ’が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルが、完全に重水素化されるまで１、２、３、４、５、６、７、８または９個のＤで置換されていてもよく；
    Ｒ３が、（ＣＲ７Ｒ８）ｍ－Ｃ１－６アルキル、（ＣＲ７Ｒ８）ｍ－Ｃ１－６ハロアルキル、（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－Ｃ３－７シクロアルキル、（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－４～７員のヘテロシクリル、（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－Ｃ６－１０アリール、または（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択され；
    ここで、ｍが０、１、２、３、４または５であり；
    ｎが０、１、２、３、４または５であり；
    Ｒ７とＲ８が、独立してＨ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルが、完全に重水素化されるまで１、２、３、４、５、６、７、８または９個のＤで置換されていてもよく；或いは、同一炭素原子上のＲ７とＲ８が結合して＝Ｏを形成し；
    Ｒ５とＲ６が、独立してＨ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルが、完全に重水素化されるまで１、２、３、４、５、６、７、８または９個のＤで置換されていてもよく；
    ここで、Ｒ３が、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、４～７員のヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、－Ｏ－Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｏ－４～７員のヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ６－１０アリール、－Ｏ－５～１０員のヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－４～７員のヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ６－１０アリール、－Ｃ（Ｏ）－５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
    ここで、Ｒｃが、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－４～７員のヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ６－１０アリール、または－Ｃ（Ｏ）－５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択され；
    Ｒｄが、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－４～７員のヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ６－１０アリール、または－Ｃ（Ｏ）－５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択され；
    ここで、前記のアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、Ｈ、Ｄ、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、４～７員のヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、－Ｏ－Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｏ－４～７員のヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ６－１０アリール、－Ｏ－５～１０員のヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－４～７員のヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ６－１０アリール、－Ｃ（Ｏ）－５～１０員のヘテロアリールから選択される置換基で置換されていてもよく、或いは、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤで置換されていてもよい、
    請求項１に記載の化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
  7. Ｒ３が、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ３－７シクロアルキル、または－Ｏ－Ｃ６－１０アリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
    ここで、Ｒｃが、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、または－Ｃ（Ｏ）－Ｃ３－７シクロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒｄが、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、または－Ｃ（Ｏ）－Ｃ３－７シクロアルキルからなる群から選択され；
    ここで、前記のアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、Ｈ、Ｄ、ＣＮ、＝Ｏ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、または－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキルから選択される置換基で置換されていてもよく、或いは、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤで置換されていてもよい、
    請求項６に記載の式（ＶＩ）で表される化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
  8. ＸがＣ（Ｒｘ）であり；
    ここで、Ｒｘが、Ｈまたはハロゲンから選択され；
    Ｒ’が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルが、完全に重水素化されるまで１、２、３、４、５、６、７、８または９個のＤで置換されていてもよく；
    Ｒ３が、（ＣＲ７Ｒ８）ｍ－Ｃ１－６アルキル、（ＣＲ７Ｒ８）ｍ－Ｃ１－６ハロアルキル、（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－Ｃ３－７シクロアルキル、または（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－ヘテロ原子Ｏのみを含む４～７員のヘテロシクリルからなる群から選択され；
    ここで、ｍが０、１、２、３、４または５であり；
    ｎが０、１、２、３、４または５であり；
    Ｒ７とＲ８が、独立してＨ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルが、完全に重水素化されるまで１、２、３、４、５、６、７、８または９個のＤで置換されていてもよく；
    Ｒ５とＲ６が、独立してＨ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルが、完全に重水素化されるまで１、２、３、４、５、６、７、８または９個のＤで置換されていてもよく；
    ここで、Ｒ３が、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、またはＣ１－６アルコキシからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい、
    請求項６に記載の式（ＶＩ）で表される化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
  9. ＸがＣ（Ｒｘ）であり；
    ここで、Ｒｘが、Ｈまたはハロゲンから選択され；
    Ｒ’が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルが、完全に重水素化されるまで１、２、３、４、５、６、７、８または９個のＤで置換されていてもよく；
    Ｒ３が、（ＣＲ７Ｒ８）ｍ－Ｃ１－６アルキル、（ＣＲ７Ｒ８）ｍ－Ｃ１－６ハロアルキル、または（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－ヘテロ原子Ｏのみを含む４～７員のヘテロシクリルからなる群から選択され；
    ここで、ｍが０、１、２、３、４または５であり；
    ｎが０、１、２、３、４または５であり；
    Ｒ７とＲ８が、独立してＨ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルが、完全に重水素化されるまで１、２、３、４、５、６、７、８または９個のＤで置換されていてもよく；
    Ｒ５とＲ６が、独立してＨ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルが、完全に重水素化されるまで１、２、３、４、５、６、７、８または９個のＤで置換されていてもよく；
    ここで、Ｒ３が、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、またはＣ１－６アルコキシからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい、
    請求項６に記載の式（ＶＩ）で表される化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
  10. 前記の化合物が一般式（ＶＩＩ）で表される化合物であり、
    Figure 2023502889000191
     ただし、
    ＸがＮまたはＣ（Ｒｘ）であり；好ましくは、ＸがＣ（Ｒｘ）であり；
    ここで、Ｒｘが、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、またはＣ１－６アルコキシからなる群から選択され；好ましくは、ＲｘがＨまたはハロゲンから選択され；
    Ｒ’が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ３が、（ＣＲ７Ｒ８）ｍ－Ｃ１－６アルキル、（ＣＲ７Ｒ８）ｍ－Ｃ１－６ハロアルキル、（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－Ｃ３－７シクロアルキル、（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－４～７員のヘテロシクリル、（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－Ｃ６－１０アリール、または（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択され；
    Ｒ３’が、Ｈ、（ＣＲ７Ｒ８）ｍ－Ｃ１－６アルキル、（ＣＲ７Ｒ８）ｍ－Ｃ１－６ハロアルキル、または（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－Ｃ３－７シクロアルキルからなる群から選択され；
    或いは、Ｒ３、Ｒ３’が、それらが結合しているＮ原子と共に４～７員のヘテロシクリルを形成し；
    ここで、ｍが０、１、２、３、４または５であり；
    ｎが０、１、２、３、４または５であり；
    Ｒ７とＲ８が、独立してＨ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルが、完全に重水素化されるまで１、２、３、４、５、６、７、８または９個のＤで置換されていてもよく；或いは、同一炭素原子上のＲ７とＲ８が結合して＝Ｏを形成し；
    Ｒ５とＲ６が、独立してＨ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルが、完全に重水素化されるまで１、２、３、４、５、６、７、８または９個のＤで置換されていてもよく；
    ここで、Ｒ３が、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、またはＣ１－６アルコキシからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、
    請求項１に記載の化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
  11. ＸがＣ（Ｒｘ）であり、
    ここで、Ｒｘが、Ｈまたはハロゲンから選択され；
    Ｒ’が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ３が、（ＣＲ７Ｒ８）ｍ－Ｃ１－６アルキル、（ＣＲ７Ｒ８）ｍ－Ｃ１－６ハロアルキル、または（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－Ｃ３－７シクロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ３’が、Ｈ、（ＣＲ７Ｒ８）ｍ－Ｃ１－６アルキル、（ＣＲ７Ｒ８）ｍ－Ｃ１－６ハロアルキル、または（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－Ｃ３－７シクロアルキルからなる群から選択され；
    或いは、Ｒ３、Ｒ３’が、それらが結合しているＮ原子と共に４～７員のヘテロシクリルを形成し；
    ｍが０、１、２、３、４または５であり；
    ｎが０、１、２、３、４または５であり；
    Ｒ７とＲ８が、独立してＨ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルが、完全に重水素化されるまで１、２、３、４、５、６、７、８または９個のＤで置換されていてもよく；
    Ｒ５とＲ６が、独立してＨ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルが、完全に重水素化されるまで１、２、３、４、５、６、７、８または９個のＤで置換されていてもよく；
    ここで、Ｒ３が、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、またはＣ１－６アルコキシからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、
    請求項１０に記載の式（ＶＩＩ）で表される化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
  12. 前記の化合物が一般式（Ｉ）で表される化合物であり、
    Figure 2023502889000192
     ただし、
    ＸがＮまたはＣ（Ｒｘ）であり；
    ここで、Ｒｘが、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、またはＣ１－６アルコキシからなる群から選択され；
    Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、またはＣ１－６アルコキシからなる群から選択され；
    Ｒ２が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、またはＣ１－６アルコキシからなる群から選択され；
    或いはＲ１とＲ２がともに－（ＣＨ２）ｐＹ－、－Ｙ（ＣＨ２）ｐ－または－Ｙ（ＣＨ２）ｐＺ－を形成し；
    ここで、ｐが１、２、３、４または５であり；
    Ｙが、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、または化学結合から選択され；
    Ｚが、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、または化学結合から選択され；
    Ｒ’が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
    Ｌが、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ３’）－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’’）－、－Ｃ１－４アルキレン－、または－Ｃ２－４アルケニレン－からなる群から選択され；
    ここで、Ｒが、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ３’が、Ｈ、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ１－６アルキル、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ１－６ハロアルキル、または（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－７シクロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ’’が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ３が、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ１－６アルキル、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ１－６ハロアルキル、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ１－６アルコキシ、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ１－６ハロアルコキシ、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－７シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ－３～１０員のヘテロシクリル、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ６－１０アリール、または（ＣＨ２）ｎ－５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択され；
    或いは、Ｒ３、Ｒ３’が、それらが結合しているＮ原子と共に４～７員のヘテロシクリルを形成し；
    ここで、ｍが０、１、２、３、４または５であり；
    ｎが０、１、２、３、４または５である、
    請求項１に記載の化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
  13. 前記の化合物が一般式（ＩＩ）で表される化合物であり、
    Figure 2023502889000193
     ただし、
    ＸがＮまたはＣ（Ｒｘ）であり；好ましくは、ＸがＣ（Ｒｘ）であり；
    ここで、Ｒｘが、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、またはＣ１－６アルコキシからなる群から選択され；好ましくは、ＲｘはＨまたはハロゲンから選択され；
    Ｒ’が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒが、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ３が、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ１－６アルキル、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ１－６ハロアルキル、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ１－６アルコキシ、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ１－６ハロアルコキシ、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－７シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ－４～７員のヘテロシクリル、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ６－１０アリール、または（ＣＨ２）ｎ－５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択され；
    ここで、ｍが０、１、２、３、４または５であり；
    ｎが０、１、２、３、４または５である、
    請求項１２に記載の化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
  14. ＸがＮまたはＣ（Ｒｘ）であり；好ましくは、ＸがＣ（Ｒｘ）であり；
    ここで、Ｒｘが、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；好ましくは、ＲｘがＨまたはハロゲンから選択され；
    Ｒ’が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒが、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ３が、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ１－６アルキル、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ１－６ハロアルキル、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ１－６アルコキシ、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ１－６ハロアルコキシ、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－４シクロアルキル、または（ＣＨ２）ｎ－Ｃ６－１０アリールからなる群から選択され；
    ここで、ｍが０、１、２、３、４または５であり；
    ｎが０、１、２、３、４または５である、
    請求項１３に記載の式（ＩＩ）で表される化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
  15. ＸがＮまたはＣ（Ｒｘ）であり；好ましくは、ＸがＣ（Ｒｘ）であり；
    ここで、Ｒｘが、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；好ましくは、ＲｘがＨまたはハロゲンから選択され；
    Ｒ’が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒが、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ３が、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ１－６アルキル、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ１－６ハロアルキル、または（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－４シクロアルキルからなる群から選択され；好ましくは、Ｒ３が、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ１－６ハロアルキル、または（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－４シクロアルキルからなる群から選択され；
    ここで、ｍが０、１、２、３、４または５であり；
    ｎが０、１、２、３、４または５である、
    請求項１３に記載の式（ＩＩ）で表される化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
  16. ＸがＣ（Ｒｘ）であり；
    ここで、Ｒｘが、Ｈまたはハロゲンから選択され；
    Ｒ’が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒが、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ３が、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ１－６ハロアルキル、または（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－４シクロアルキルからなる群から選択され；
    ここで、ｍが０、１、２または３であり；
    ｎが０、１、２または３である、
    請求項１３に記載の式（ＩＩ）で表される化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
  17. 前記の化合物が一般式（ＩＩＩ）で表される化合物であり、
    Figure 2023502889000194
     ただし、
    ＸがＮまたはＣ（Ｒｘ）であり；好ましくは、ＸはＣ（Ｒｘ）であり；
    ここで、Ｒｘが、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、またはＣ１－６アルコキシからなる群から選択され；好ましくは、ＲｘがＨまたはハロゲンから選択され；
    Ｒ’が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
    Ｌが、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’’）－、－Ｃ１－４アルキレン－、または－Ｃ２－４アルケニレン－からなる群から選択され；好ましくは、Ｌが－Ｏ－であり；
    ここで、Ｒ’’が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ３が、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ１－６アルキル、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ１－６ハロアルキル、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ１－６アルコキシ、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ１－６ハロアルコキシ、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－７シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ－４～７員のヘテロシクリル、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ６－１０アリール、または（ＣＨ２）ｎ－５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択され；好ましくは、Ｒ３が、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ１－６アルキル、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ１－６ハロアルキル、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－７シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ－４～７員のヘテロシクリル、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ６－１０アリール、または（ＣＨ２）ｎ－５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択され；
    ここで、ｍが０、１、２、３、４または５であり；
    ｎが０、１、２、３、４または５である、
    請求項１２に記載の化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
  18. ＸがＣ（Ｒｘ）であり；
    ここで、Ｒｘが、Ｈまたはハロゲンから選択され；
    Ｒ’が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
    Ｌが－Ｏ－であり；
    Ｒ３が、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－７シクロアルキル、または（ＣＨ２）ｎ－ヘテロ原子Ｏのみを含む４～７員のヘテロシクリルからなる群から選択され；
    ここで、ｍが０、１、２、３、４または５であり；
    ｎが０、１、２、３、４または５である、
    請求項１７に記載の式（ＩＩＩ）で表される化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
  19. ＸがＮまたはＣ（Ｒｘ）であり；好ましくは、ＸがＣ（Ｒｘ）であり；
    ここで、Ｒｘが、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；好ましくは、ここで、Ｒｘが、Ｈまたはハロゲンから選択され；
    Ｒ’が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
    ＬがＯであり；
    Ｒ３が、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ１－６アルキル、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ１－６ハロアルキル、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－７シクロアルキル、またはヘテロ原子Ｏを含む（ＣＨ２）ｎ－５～６員のヘテロアリールからなる群から選択され；
    ここで、ｍが０、１、２、３、４または５であり；
    ｎが０、１、２、３、４または５である、
    請求項１７に記載の式（ＩＩＩ）で表される化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
  20. ＸがＮまたはＣ（Ｒｘ）であり；好ましくは、ＸがＣ（Ｒｘ）であり；
    ここで、Ｒｘが、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；好ましくは、ここで、Ｒｘが、Ｈまたはハロゲンから選択され；
    Ｒ’が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
    Ｌが－Ｏ－であり；
    Ｒ３が、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ１－６アルキル、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ１－６ハロアルキル、または（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－７シクロアルキルからなる群から選択され；
    ここで、ｍが０、１、２、３、４または５であり；
    ｎが０、１、２、３、４または５である、
    請求項１７に記載の式（ＩＩＩ）で表される化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
  21. 前記の化合物が一般式（ＩＶ）で表される化合物であり、
    Figure 2023502889000195
     ただし、
    ＸがＮまたはＣ（Ｒｘ）であり；好ましくは、ＸがＣ（Ｒｘ）であり；
    ここで、Ｒｘが、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、またはＣ１－６アルコキシからなる群から選択され；好ましくは、ＲｘがＨまたはハロゲンから選択され；
    Ｒ’が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ３が、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ１－６アルキル、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ１－６ハロアルキル、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－７シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ－４～７員のヘテロシクリル、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ６－１０アリール、または（ＣＨ２）ｎ－５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択され；
    Ｒ３’が、Ｈ、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ１－６アルキル、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ１－６ハロアルキル、または（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－７シクロアルキルからなる群から選択され；
    或いは、Ｒ３、Ｒ３’が、それらが結合しているＮ原子と共に４～７員のヘテロシクリルを形成し；
    ここで、ｍが０、１、２、３、４または５であり；
    ｎが０、１、２、３、４または５である、
    請求項１２に記載の化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
  22. ＸがＮまたはＣ（Ｒｘ）であり；好ましくは、ＸがＣ（Ｒｘ）であり；
    ここで、Ｒｘが、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、またはＣ１－６アルコキシからなる群から選択され；好ましくは、ＲｘがＨまたはハロゲンから選択され；
    Ｒ’が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ３が、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ１－６アルキル、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ１－６ハロアルキル、または（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－７シクロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ３’が、Ｈ、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ１－６アルキル、（ＣＨ２）ｍ－Ｃ１－６ハロアルキル、または（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－７シクロアルキルからなる群から選択され；
    或いは、Ｒ３、Ｒ３’が、それらが結合しているＮ原子と共に４～７員のヘテロシクリルを形成し；
    ここで、ｍが０、１、２、３、４または５であり；
    ｎが０、１、２、３、４または５である、
    請求項２１に記載の式（ＩＶ）で表される化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
  23. 前記の化合物が
    Figure 2023502889000196
    Figure 2023502889000197
    Figure 2023502889000198
    Figure 2023502889000199
    Figure 2023502889000200
    Figure 2023502889000201
    Figure 2023502889000202
     からなる群から選択される、
    請求項１に記載の化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
  24. 請求項１～２３のいずれか１項に記載の化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物と、
    薬学的に許容される賦形剤と
    を含む、医薬組成物。
  25. ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４抗体などの免疫チェックポイント阻害剤と併用する、請求項２４に記載の医薬組成物。
  26. ＥＥＤおよび／またはＰＲＣ２によって媒介される疾患を治療および／または予防するための医薬品の調製における、請求項１～２３のいずれか１項に記載の化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物、若しくは請求項２４または２５に記載の医薬組成物の使用。
  27. 被験者に、請求項１～２３のいずれか１項に記載の化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物、若しくは請求項２４または２５に記載の医薬組成物を投与することを含む、被験者におけるＥＥＤおよび／またはＰＲＣ２によって媒介される疾患を治療および／または予防する方法。
  28. ＥＥＤおよび／またはＰＲＣ２によって媒介される疾患を治療および／または予防するための、請求項１～２３のいずれか１項に記載の化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物、若しくは請求項２４または２５に記載の医薬組成物。
  29. 前記のＥＥＤおよび／またはＰＲＣ２によって媒介される疾患が、腫瘍関連疾患、免疫不全疾患または自己免疫疾患であり；好ましくは、前記腫瘍関連疾患が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、その他のリンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、中皮腫、胃癌、悪性横紋筋腫、肝癌、前立腺癌、乳癌、胆管癌および胆嚢癌、膀胱癌、脳腫瘍（神経芽細胞腫、神経鞘腫、神経膠腫、膠芽腫および星細胞腫を含む）、子宮頸癌、結腸癌、黒色腫、子宮内膜癌、食道癌、頭頸部癌、肺癌、鼻咽頭癌、卵巣癌、膵臓癌、腎細胞癌、直腸癌、甲状腺癌、副甲状腺腫瘍、子宮腫瘍および軟部肉腫からなる群から選択され；前記免疫不全疾患または自己免疫疾患が、全身性エリテマトーデス、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、自己免疫による再生不良性貧血、および臓器移植による拒絶反応などが含まれるが、これらに限定されない、
    請求項２６に記載の使用、請求項２７に記載の方法、或いは請求項２８に記載の化合物または医薬組成物の使用。
  30. 腫瘍免疫のための医薬品の調製における、請求項１～２３のいずれか１項に記載の化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物、若しくは請求項２４または２５に記載の医薬組成物の使用。
  31. 被験者に、請求項１～２３のいずれか１項に記載の化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物、若しくは請求項１１または１２に記載の医薬組成物を投与することを含む、被験者における腫瘍免疫を行う方法。
  32. 腫瘍免疫のための、請求項１～２３のいずれか１項に記載の化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物、若しくは請求項２４または２５に記載の医薬組成物。
  33. 請求項１～２３のいずれか１項に記載の化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物、若しくは請求項２４または２５に記載の医薬組成物および免疫チェックポイント阻害剤を含む、医薬品の組み合わせ。
JP2022526033A 2019-11-01 2020-11-02 Ｅｅｄ阻害剤、その製造方法およびその使用 Active JP7481689B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911059072.2 2019-11-01
CN201911059072 2019-11-01
PCT/CN2020/125873 WO2021083380A1 (zh) 2019-11-01 2020-11-02 Eed抑制剂及其制备方法和用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2023502889A true JP2023502889A (ja) 2023-01-26
JP7481689B2 JP7481689B2 (ja) 2024-05-13

Family

ID=75715884

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022526033A Active JP7481689B2 (ja) 2019-11-01 2020-11-02 Ｅｅｄ阻害剤、その製造方法およびその使用

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20230028221A1 (ja)
EP (1) EP4056570A4 (ja)
JP (1) JP7481689B2 (ja)
KR (1) KR20220097449A (ja)
CN (2) CN118652256A (ja)
AU (1) AU2020374041B2 (ja)
CA (1) CA3156546A1 (ja)
WO (1) WO2021083380A1 (ja)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115368368A (zh) * 2022-08-24 2022-11-22 郑州大学 一种8-吲哚[4,3-c]嘧啶并[1,2,4]三氮唑类衍生物及制备方法和应用
CN118256041B (zh) * 2024-05-28 2024-07-26 广东南洋电缆股份有限公司 一种新能源汽车高压电缆用热塑性橡胶材料及其制备方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004238296A (ja) * 2003-02-04 2004-08-26 Kissei Pharmaceut Co Ltd 新規なトリアゾロピリミジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
WO2017219948A1 (en) * 2016-06-20 2017-12-28 Novartis Ag Crystalline forms of triazolopyrimidine compound
JP2018500342A (ja) * 2014-12-23 2018-01-11 ノバルティス アーゲー トリアゾロピリミジン化合物およびその使用
WO2019062435A1 (zh) * 2017-09-28 2019-04-04 中国科学院上海药物研究所 三氮唑并嘧啶、三氮唑并吡啶化合物及其组合物用于治疗prc2介导的疾病
WO2019158025A1 (zh) * 2018-02-13 2019-08-22 中国科学院上海药物研究所 一种三氮唑并嘧啶衍生化合物、包含其的药物组合物及其用途
JP2019524872A (ja) * 2016-06-20 2019-09-05 ノバルティス アーゲー 癌の治療に有用なイミダゾピリミジン化合物

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
CN111518100A (zh) * 2019-02-02 2020-08-11 上海青煜医药科技有限公司 环丙烯并苯并呋喃取代的氮杂芳基化合物及其应用

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004238296A (ja) * 2003-02-04 2004-08-26 Kissei Pharmaceut Co Ltd 新規なトリアゾロピリミジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
JP2018500342A (ja) * 2014-12-23 2018-01-11 ノバルティス アーゲー トリアゾロピリミジン化合物およびその使用
WO2017219948A1 (en) * 2016-06-20 2017-12-28 Novartis Ag Crystalline forms of triazolopyrimidine compound
JP2019524872A (ja) * 2016-06-20 2019-09-05 ノバルティス アーゲー 癌の治療に有用なイミダゾピリミジン化合物
WO2019062435A1 (zh) * 2017-09-28 2019-04-04 中国科学院上海药物研究所 三氮唑并嘧啶、三氮唑并吡啶化合物及其组合物用于治疗prc2介导的疾病
WO2019158025A1 (zh) * 2018-02-13 2019-08-22 中国科学院上海药物研究所 一种三氮唑并嘧啶衍生化合物、包含其的药物组合物及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
AU2020374041A1 (en) 2022-06-09
CN114929707A (zh) 2022-08-19
JP7481689B2 (ja) 2024-05-13
KR20220097449A (ko) 2022-07-07
CN118652256A (zh) 2024-09-17
AU2020374041B2 (en) 2024-02-08
EP4056570A1 (en) 2022-09-14
WO2021083380A1 (zh) 2021-05-06
US20230028221A1 (en) 2023-01-26
CN114929707B (zh) 2024-04-09
CA3156546A1 (en) 2021-05-06
EP4056570A4 (en) 2023-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA3124898C (en) Heterocyclic compound, intermediate, preparation method therefor and application thereof
JP2020531435A (ja) 新規なスルホンアミドカルボキサミド化合物
KR102653190B1 (ko) 고 활성 sting 단백질 작용제 화합물
JP7092405B2 (ja) キナーゼ活性を阻害するためのジ（ヘテロ）アリール大環状化合物
CN111295380B (zh) 一种高活性csf1r抑制剂化合物
CA3152690A1 (en) Compound as small molecule inhibitor pd-1/pd-l1 and application thereof
JP7481689B2 (ja) Ｅｅｄ阻害剤、その製造方法およびその使用
AU2018340505B2 (en) Novel heterocyclic compounds as modulators of mGluR7
EP3707136B1 (en) Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
TWI843372B (zh) 用於降解突變kras蛋白之化合物及其應用
JP7281834B2 (ja) Ｐｄ－ｌ１拮抗薬化合物
AU2020413555B2 (en) PD-L1 antagonist compound
ES2877686T3 (es) Agonista S1P1 y aplicación del mismo
EP4006033A1 (en) Adenosine receptor antagonist
JP2022549353A (ja) プロテインキナーゼｃ（ｐｋｃ）に作用するジテルペノイド化合物
RU2823231C1 (ru) Соединение-антагонист PD-L1
TWI810547B (zh) Pd-l1拮抗劑化合物
TW202334095A (zh) Ｓｏｓ１抑制劑
WO2021233394A1 (en) Receptor-interacting protein 1 inhibitors including piperazine heterocyclic amide ureas
WO2024149239A1 (zh) 杂芳环化合物及其制备方法和用途
CN117186093A (zh) PI3Kα变构抑制剂
TW202412794A (zh) Hpk1抑制劑、製備方法及其用途
JP2024540600A (ja) 選択的ｐａｒｐ１阻害剤およびその用途

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20220704

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20220704

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20230612

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20230615

A711 Notification of change in applicant

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711

Effective date: 20230802

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20230802

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230912

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20231204

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20240304

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20240318

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20240416

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7481689

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150