TW202334095A - Ｓｏｓ１抑制劑 - Google Patents

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石磊
劉磊
杜豪林
孫廣龍
孟慶華
王建浩
王晶晶
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大陸商北京望實智慧科技有限公司
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Abstract

本發明提供了一類新的式(X)所示的SOS1抑制劑，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物。本發明還提供了所述化合物的製備方法、包含所述化合物的藥物組成物，以及所述化合物在預防和治療相關癌症，例如肺癌、結腸癌和胰腺癌等中的作用。

Description

SOS1抑制劑
本發明有關於SOS1抑制劑，具體為式(X)所示的化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物。本發明還有關於所述化合物的製備方法、包含所述化合物的藥物組成物，以及所述化合物在預防和治療相關癌症，例如肺癌、結腸癌和胰腺癌等中的作用。
KRAS蛋白(V-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog)是一種具有GTP水解酶活性的小G蛋白，其結合GTP之後會啟動下游MAPK以及PI3K-AKT等信號通路，從而調節細胞的增殖、分化、生長與凋亡等；然而其突變會導致下游信號通路的異常啟動，這與癌症的發生與發展密切相關。SOS1 (Son of Sevenless 1)是調節KRAS的關鍵GEF (Guanine Nucleotide Exchange factor)，SOS1能夠促進KRAS釋放GDP，結合GTP，進而啟動KRAS。GTP結合的KRAS參與別構調節SOS1，提高SOS1的催化活性。KRAS下游的信號通路通過負反饋機制調節SOS1功能。開發SOS1的抑制劑來阻礙SOS1與KRAS之間的蛋白-蛋白相互作用可使得結合GTP狀態的KRAS蛋白大大減少，進而有效抑制下游信號通路的異常啟動，阻止腫瘤的發生與發展。
本領域對SOS1抑制劑存在普遍需求，尤其是除了抑制作用和效力之外，還顯示出良好的溶解性、代謝穩定性、安全性、DMPK特性和對人激酶組的激酶具有良好選擇性的那些SOS1抑制劑。本發明提供的新化合物解決了上述問題。
本發明以SOS1作為靶點，研發了一類新的化合物小分子抑制劑，用於治療肺癌、結腸癌等癌症。
在一個方面，本發明提供了式(X)化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物： (X) 其中： 環A表示苯基或5-6元雜芳基； 環B選自 或 ； R 1、R 2、R 3和R 4獨立地選自H、D、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、-OR、-NRR’、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NRR’、-S(O) 0-2R、-S(O)(NR)R’、-P(O)RR’或-N=S(O)RR’； 或者，R 1和R 2以及它們連接的原子一起形成C 3-7環烷基、4-8元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基； 其中R 1、R 2、R 3和R 4，以及它們連接形成的環基任選地被1、2、3、4或5個R#取代，其中R#選自鹵素、-CN、-NRR’、-OR、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NRR’、-OC(O)R’、-NRC(O)R’、-OC(O)NRR’、-NRC(O)NRR’、-S(O) 1-2R、-S(O)(NR)R’、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、4-8元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基；或者同一碳原子上的兩個相鄰R#一起形成C=O或C=S； R 5選自H、D、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基或C 2-6炔基，其可任選地被OH、-NH 2或-CN取代； R 6選自H、D、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、4-7元雜環基或C 3-10環烷基，其可任選地被D、OH、-NH 2或-CN取代； Z 1為N、NR Z1a、CR Z1b或CR Z1bR Z1c； Z 2為NR Z2a或CR Z2bR Z2c； Z 3為N、NR Z3a、CR Z3b或CR Z3bR Z3c； R Z1a、R Z2a和R Z3a獨立地選自化學鍵、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、4-7元雜環基、C 3-10環烷基、5-10元雜芳基或C 6-10芳基，其可任選地被1、2、3、4或5個R*取代； R*選自鹵素、-C 0-4伸烷基-OR、-C 0-4伸烷基-NRR’、-C 0-4伸烷基-CN、-C(O)R、-C(NH)OR、-C(O)OR、-C(O)NRR’、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、5-6元雜芳基或C 6-10芳基；或者相同或不同碳原子上的兩個R*以及它們連接的原子一起形成C=O、C=S、C 5-6環烷基或5-6元雜環基，其任選地被1、2或3個Rx取代；或者兩個R*連接形成C 1-4伸烷基； Rx選自C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、-C 0-6伸烷基-OR、-C 0-6伸烷基-NRR’、-C(O)R、-C(NH)OR、-C(O)OR、-C(O)NRR’、C 3-6環烷基或4-6元雜環基； R Z1b為-L Z1b-R X1b； R Z2b為-L Z2b-R X2b； 其中，L Z1b、L Z2b獨立地選自化學鍵、-O-、-S-、-N-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-S(O) 2-、-C 1-6伸烷基-、-C 2-6伸烯基-或-C 2-6伸炔基-； R X1b、R X2b獨立地選自H、D、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、4-7元雜環基、C 3-7環烷基、5-10元雜芳基或C 6-10芳基；所述基團可任選地被鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-C(O)NH 2、-C(O)NH-C 1-6烷基、-C(O)N-(C 1-6烷基) 2、-C(O)OH、-C(O)O-C 1-6烷基取代； R Z3b選自H、D、鹵素、-NR aR b、-OR a、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-L-C 3-6環烷基、-L-4-6元雜環基、-L-苯基或-L-5-9元雜芳基，其任選地被1、2或3個R s取代； L為化學鍵、O、S或NH； R a和R b獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、-C 1-6伸烷基-OH、-C 1-6伸烷基-OC 1-6烷基、-C 1-6伸烷基-OC 1-6鹵代烷基、-C 1-6伸烷基-NH 2、-C 1-6伸烷基-NHC 1-6烷基、-C 1-6伸烷基-N(C 1-6烷基) 2、-C 1-6伸烷基-NHC 1-6鹵代烷基或-C 1-6伸烷基-N(C 1-6鹵代烷基) 2，其任選地被D取代，直至完全氘代； R s選自CN、OR、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、S(O)R或S(O) 2R，或者同一碳原子上的兩個相鄰R s一起形成C=O或C=S，其任選地被D取代，直至完全氘代； R Z1c選自H或化學鍵； R Z2c選自H或化學鍵； R Z3c選自H或化學鍵； 或者R Z1a和R Z2c、R Z1a和R Z2a、R Z2a和R Z1c、R Z1c和R Z2c、R Z2a和R Z3a、R Z2a和R Z3c、R Z2c和R Z3a、R Z2c和R Z3c可以結合形成雙鍵； 或者R Z1b和R Z1c與它們連接的碳原子形成C=O或C=S； 或者R Z2b和R Z2c與它們連接的碳原子形成C=O或C=S； R和R’獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、3-8元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基，或者R、R’與它們連接的氮原子形成4-8元雜環基； 其中R 1、R 2、R 3、R 5、R 6、R Z1a和R Z3b中的各基團可任選地被D取代，直至完全氘代。
在另一個方面，本發明提供了式(X)化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物： (X) 其中： 環A表示苯基或5-6元雜芳基； 環B選自 或 ； R 1、R 2、R 3和R 4獨立地選自H、D、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、-OR、-NRR’、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NRR’、-S(O) 1-2R、-S(O)(NR)R’、-P(O)RR’、-S(O) 0-2R或-N=S(O)RR’； 或者，R 1和R 2以及它們連接的原子一起形成C 3-7環烷基、4-8元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基； 其中R 1、R 2、R 3和R 4，以及它們連接形成的環基任選地被1、2、3、4或5個R#取代，其中R#選自鹵素、-CN、-NRR’、-OR、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NRR’、-OC(O)R’、-NRC(O)R’、-OC(O)NRR’、-NRC(O)NRR’、-S(O) 1-2R、-S(O)(NR)R’、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、4-8元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基；或者同一碳原子上的兩個相鄰R#一起形成C=O或C=S； R 5選自H、D、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基或C 2-6炔基，其可任選地被OH、-NH 2或-CN取代； R 6選自H、D、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、4-7元雜環基或C 3-10環烷基，其可任選地被D、OH、-NH 2或-CN取代； Z 1為N、NR Z1a、CR Z1b或CR Z1bR Z1c； Z 2為NR Z2a或CR Z2bR Z2c； Z 3為N、NR Z3a、CR Z3b或CR Z3bR Z3c； R Z1a、R Z2a和R Z3a獨立地選自化學鍵、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、4-7元雜環基、C 3-10環烷基、5-10元雜芳基或C 6-10芳基，其可任選地被1、2、3、4或5個R*取代； R*選自鹵素、-C 0-4伸烷基-OR、-C 0-4伸烷基-NRR’、-C 0-4伸烷基-CN、-C(O)R、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-C(O)NH 2、-C(O)NH-C 1-6烷基、-C(O)N-(C 1-6烷基) 2、-C(O)OH或-C(O)O-C 1-6烷基、5-6元雜芳基或C 6-10芳基，或者相同或不同碳原子上的兩個R*以及它們連接的原子一起形成C=O、C=S、C 1-4伸烷基、C 5-6環烷基或5-6元雜環基； R Z1b為-L Z1b-R X1b； R Z2b為-L Z2b-R X2b； 其中，L Z1b、L Z2b獨立地選自化學鍵、-O-、-S-、-N-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-S(O) 2-、-C 1-6伸烷基-、-C 2-6伸烯基-或-C 2-6伸炔基-； R X1b、R X2b獨立地選自H、D、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、4-7元雜環基、C 3-7環烷基、5-10元雜芳基或C 6-10芳基；所述基團可任選地被鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-C(O)NH 2、-C(O)NH-C 1-6烷基、-C(O)N-(C 1-6烷基) 2、-C(O)OH、-C(O)O-C 1-6烷基取代； R Z3b選自H、D、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基或C 2-6炔基； R Z1c選自H或化學鍵； R Z2c選自H或化學鍵； R Z3c選自H或化學鍵； 或者R Z1a和R Z2c、R Z1a和R Z2a、R Z2a和R Z1c、R Z1c和R Z2c、R Z2a和R Z3a、R Z2a和R Z3c、R Z2c和R Z3a、R Z2c和R Z3c可以結合形成雙鍵； 或者R Z1b和R Z1c與它們連接的碳原子形成C=O或C=S； 或者R Z2b和R Z2c與它們連接的碳原子形成C=O或C=S； R和R’獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、3-8元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基，或者R、R’與它們連接的氮原子形成4-8元雜環基； 其中R 1、R 2、R 3、R 5、R 6、R Z1a和R Z3b中的各基團可任選地被D取代，直至完全氘代。
在另一個方面，本發明提供了式(A)化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物： (A) 其中： 環A表示苯基或5-6元雜芳基； R 1、R 2、R 3和R 4獨立地選自H、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、-OR、-NRR’、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NRR’、-S(O) 1-2R、-S(O)(NR)R’、-P(O)RR’、-S(O) 0-2R或-N=S(O)RR’； 或者，R 1和R 2以及它們連接的原子一起形成C 3-7環烷基、4-8元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基； 其中R 1、R 2、R 3和R 4，以及它們連接形成的環基任選地被1、2、3、4或5個R#取代，其中R#選自鹵素、-CN、-NRR’、-OR、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NRR’、-OC(O)R’、-NRC(O)R’、-OC(O)NRR’、-NRC(O)NRR’、-S(O) 1-2R、-S(O)(NR)R’、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、4-8元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基；或者同一碳原子上的兩個相鄰R#一起形成C=O或C=S； R 5選自H、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基，其可任選地被OH、-NH 2或-CN取代； R 6選自H、D、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、4-7元雜環基或C 3-10環烷基，其可任選地被D、OH、-NH 2或-CN取代； Z 1為NR Z1a或CR Z1bR Z1c； Z 2為NR Z2a或CR Z2bR Z2c； Z 3為N或CR Z3b； R Z1a、R Z2a獨立地選自化學鍵、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、4-7元雜環基、C 3-10環烷基、5-10元雜芳基或C 6-10芳基，其可任選地被1、2、3、4或5個R*取代； R*選自鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-C(O)NH 2、-C(O)NH-C 1-6烷基、-C(O)N-(C 1-6烷基) 2、-C(O)OH或-C(O)O-C 1-6烷基； R Z1b為-L Z1b-R X1b； R Z2b為-L Z2b-R X2b； 其中，L Z1b、L Z2b獨立地選自化學鍵、-O-、-S-、-N-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-S(O) 2-、-C 1-6伸烷基-、-C 2-6伸烯基-或-C 2-6伸炔基-； R X1b、R X2b獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、4-7元雜環基、C 3-7環烷基、5-10元雜芳基或C 6-10芳基；所述基團可任選地被鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-C(O)NH 2、-C(O)NH-C 1-6烷基、-C(O)N-(C 1-6烷基) 2、-C(O)OH、-C(O)O-C 1-6烷基取代； R Z3b選自鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基； R Z1c選自H或化學鍵； R Z2c選自H或化學鍵； 或者R Z1a和R Z2c、R Z2a和R Z1c、R Z1c和R Z2c可以結合形成雙鍵； 或者R Z1b和R Z1c與它們連接的碳原子形成C=O或C=S； 或者R Z2b和R Z2c與它們連接的碳原子形成C=O或C=S； R和R’獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、3-8元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基，或者R、R’與它們連接的氮原子形成4-8元雜環基。
本發明的通式化合物不包括WO2022251497中的具體化合物，例如化合物1-182中的任一個或多個。
在另一個方面，本發明提供了一種藥物組成物，所述藥物組成物含有本發明化合物，和任選地藥學上可接受的賦形劑，例如載體、佐劑或媒介物。
在另一個方面，本發明提供了含有本發明化合物和藥學上可接受的賦形劑的藥物組成物，其還含有其它治療劑。
在另一個方面，本發明提供了本發明化合物在製備用於治療及/或預防SOS1介導的疾病的藥物中的用途。
在另一個方面，本發明提供了在受試者中治療及/或預防SOS1介導的疾病的方法，包括向所述受試者給藥本發明化合物或本發明藥物組成物。
在另一個方面，本發明提供了本發明化合物或本發明藥物組成物，其用於治療及/或預防SOS1介導的疾病。
在具體實施方案中，本發明用於治療及/或預防癌症。在另一具體實施方案中，本發明用於治療及/或預防胰腺癌、肺癌、結直腸癌、膽管癌、多發性骨髓瘤、黑素瘤、子宮癌、子宮內膜癌、甲狀腺癌、急性髓性白血病、膀胱癌、尿路上皮癌、胃癌、宮頸癌、頭頸部鱗狀細胞癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤、食道癌、慢性淋巴細胞白血病、肝細胞癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、膠質母細胞瘤、腎癌或肉瘤。在另一具體實施方案中，本發明用於治療及/或預防RAS病，優選地，所述RAS病選自1型神經纖維瘤病(NF1)、努南綜合征(NS)、伴有多斑的努南綜合征(NSML)、毛細血管畸形-動靜脈畸形綜合征(CM-AVM)、科斯特洛綜合征(CS)、心-面-皮膚綜合症(CFC)、萊格斯綜合征和遺傳性牙齦纖維瘤病。
定義
化學定義
下面更詳細地描述具體官能團和化學術語的定義。
當列出數值範圍時，既定包括每個值和在所述範圍內的子範圍。例如“C 1-6烷基”包括C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、C 6、C 1-6、C 1-5、C 1-4、C 1-3、C 1-2、C 2-6、C 2-5、C 2-4、C 2-3、C 3-6、C 3-5、C 3-4、C 4-6、C 4-5和C 5-6烷基。
“C 1-6烷基”是指具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基團。在一些實施方案中，C 1-4烷基和C 1-2烷基是優選的。C 1-6烷基的例子包括：甲基(C 1)、乙基(C 2)、正丙基(C 3)、異丙基(C 3)、正丁基(C 4)、叔丁基(C 4)、仲丁基(C 4)、異丁基(C 4)、正戊基(C 5)、3-戊基(C 5)、戊基(C 5)、新戊基(C 5)、3-甲基-2-丁基(C 5)、叔戊基(C 5)和正己基(C 6)。術語“C 1-6烷基”還包括雜烷基，其中一或多個(例如，1、2、3或4個)碳原子被雜原子(例如，氧、硫、氮、硼、矽、磷)替代。烷基基團可以被一或多個取代基任選取代，例如，被1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基取代。常規烷基縮寫包括：Me(-CH 3)、Et(-CH 2CH 3)、iPr(-CH(CH 3) 2)、nPr(-CH 2CH 2CH 3)、n-Bu(-CH 2CH 2CH 2CH 3)或i-Bu(-CH 2CH(CH 3) 2)。
“C 2-6烯基”是指具有2至6個碳原子和至少一個碳碳雙鍵的直鏈或支鏈烴基團。在一些實施方案中，C 2-4烯基是優選的。C 2-6烯基的例子包括：乙烯基(C 2)、1-丙烯基(C 3)、2-丙烯基(C 3)、1-丁烯基(C 4)、2-丁烯基(C 4)、丁二烯基(C 4)、戊烯基(C 5)、戊二烯基(C 5)、己烯基(C 6)，等等。術語“C 2-6烯基”還包括雜烯基，其中一或多個(例如，1、2、3或4個)碳原子被雜原子(例如，氧、硫、氮、硼、矽、磷)替代。烯基基團可以被一或多個取代基任選取代，例如，被1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基取代。
“C 2-6炔基”是指具有2至6個碳原子、至少一個碳-碳三鍵以及任選地一個或多個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴基團。在一些實施方案中，C 2-4炔基是優選的。C 2-6炔基的例子包括但不限於：乙炔基(C 2)、1-丙炔基(C 3)、2-丙炔基(C 3)、1-丁炔基(C 4)、2-丁炔基(C 4)，戊炔基(C 5)、己炔基(C 6)，等等。術語“C 2-6炔基”還包括雜炔基，其中一或多個(例如，1、2、3或4個)碳原子被雜原子(例如，氧、硫、氮、硼、矽、磷)替代。炔基基團可以被一或多個取代基任選取代，例如，被1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基取代。
“C 1-6伸烷基”是指除去C 1-6烷基的另一個氫而形成的二價基團，並且可以是取代或未取代的。在一些實施方案中，C 1-4伸烷基、C 2-4伸烷基和C 1-3伸烷基是優選的。未取代的所述伸烷基包括但不限於：亞甲基(-CH 2-)、伸乙基(-CH 2CH 2-)、伸丙基(-CH 2CH 2CH 2-)、伸丁基(-CH 2CH 2CH 2CH 2-)、伸戊基(-CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2-)、伸己基(-CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2-)，等等。示例性的取代的所述伸烷基，例如，被一個或多個烷基(甲基)取代的所述伸烷基，包括但不限於：取代的亞甲基(-CH(CH 3)-、-C(CH 3) 2-)、取代的伸乙基(-CH(CH 3)CH 2-、-CH 2CH(CH 3)-、-C(CH 3) 2CH 2-、-CH 2C(CH 3) 2-)、取代的伸丙基(-CH(CH 3)CH 2CH 2-、-CH 2CH(CH 3)CH 2-、-CH 2CH 2CH(CH 3)-、-C(CH 3) 2CH 2CH 2-、-CH 2C(CH 3) 2CH 2-、-CH 2CH 2C(CH 3) 2-)，等等。
“C 0-6伸烷基”是指化學鍵以及上述“C 1-6伸烷基”，“C 0-4伸烷基”是指化學鍵以及上述“C 1-4伸烷基”。
“C 2-6伸烯基”是指除去C 2-6烯基的另一個氫而形成的二價基團，並且可以是取代或未取代的。在一些實施方案中，C 2-4伸烯基是特別優選的。示例性的未取代的所述伸烯基包括但不限於：伸乙烯基(-CH=CH-)和伸丙烯基(例如，-CH=CHCH 2-、-CH 2-CH=CH-)。示例性的取代的所述伸烯基，例如，被一個或多個烷基(甲基)取代的伸烯基，包括但不限於：取代的伸乙基(-C(CH 3)=CH-、-CH=C(CH 3)-)、取代的伸丙烯基(-C(CH 3)=CHCH 2-、-CH=C(CH 3)CH 2-、-CH=CHCH(CH 3)-、-CH=CHC(CH 3) 2-、-CH(CH 3)-CH=CH-、-C(CH 3) 2-CH=CH-、-CH 2-C(CH 3)=CH-、-CH 2-CH=C(CH 3)-)，等等。
“C 2-6伸炔基”是指除去C 2-6炔基的另一個氫而形成的二價基團，並且可以是取代或未取代的。在一些實施方案中，C 2-4伸炔基是特別優選的。示例性的所述伸炔基包括但不限於：伸乙炔基(-C≡C-)、取代或未取代的伸丙炔基(-C≡CCH 2-)，等等。
“鹵代”或“鹵素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。
因此，“C 1-6鹵代烷基”是指上述“C 1-6烷基”，其被一個或多個鹵素基團取代。在一些實施方案中，C 1-4鹵代烷基是特別優選的，更優選C 1-2鹵代烷基。示例性的所述鹵代烷基包括但不限於：-CF 3、-CH 2F、-CHF 2、-CHFCH 2F、-CH 2CHF 2、-CF 2CF 3、-CCl 3、-CH 2Cl、-CHCl 2、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基，等等。鹵代烷基基團可以在任何可用的連接點上被取代，例如，1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基。
“C 3-10環烷基”是指具有3至10個環碳原子和零個雜原子的非芳香環烴基團。在一些實施方案中，C 3-8環烷基、C 3-7環烷基和C 3-6環烷基是特別優選的，更優選C 5-6環烷基。環烷基還包括其中上述環烷基環與一個或多個芳基或雜芳基稠合的環體系，其中連接點在環烷基環上，且在這樣的情況中，碳的數目繼續表示環烷基體系中的碳的數目。示例性的所述環烷基包括但不限於：環丙基(C 3)、環丙烯基(C 3)、環丁基(C 4)、環丁烯基(C 4)、環戊基(C 5)、環戊烯基(C 5)、環己基(C 6)、環己烯基(C 6)、環已二烯基(C 6)、環庚基(C 7)、環庚烯基(C 7)、環庚二烯基(C 7)、環庚三烯基(C 7)，等等。環烷基基團可以被一或多個取代基任選取代，例如，被1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基取代。
“3-12元雜環基”是指具有環碳原子和1至5個環雜原子的3至12元非芳香環系的飽和或不飽和基團，其中，每個雜原子獨立地選自氮、氧、硫、硼、磷和矽。在包含一個或多個氮原子的雜環基中，只要化合價允許，連接點可為碳或氮原子。在一些實施方案中，優選4-12元雜環基，其為具有環碳原子和1至5個環雜原子的4至12元非芳香環系；在一些實施方案中，優選3-10元雜環基，其為具有環碳原子和1至5個環雜原子的3至10元非芳香環系；在一些實施方案中，優選3-8元雜環基，其為具有環碳原子和1至4個環雜原子的3至8元非芳香環系；優選3-6元雜環基，其為具有環碳原子和1至3個環雜原子的3至6元非芳香環系；優選4-8元雜環基，其為具有環碳原子和1至3個環雜原子的4至8元非芳香環系；優選4-7元雜環基，其為具有環碳原子和1至3個環雜原子的4至7元非芳香環系；更優選5-6元雜環基，其為具有環碳原子和1至3個環雜原子的5至6元非芳香環系。雜環基還包括其中上述雜環基環與一個或多個環烷基稠合的環體系，其中連接點在環烷基環上，或其中上述雜環基環與一個或多個芳基或雜芳基稠合的環體系，其中連接點在雜環基環上；且在這樣的情況下，環成員的數目繼續表示在雜環基環體系中環成員的數目。示例性的包含一個雜原子的3元雜環基包括但不限於：氮雜環丙烷基、氧雜環丙烷基、硫雜環丙烷基(thiorenyl)。示例性的含有一個雜原子的4元雜環基包括但不限於：氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基和硫雜環丁烷基。示例性的含有一個雜原子的5元雜環基包括但不限於：四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、吡咯烷基、二氫吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。示例性的包含兩個雜原子的5元雜環基包括但不限於：二氧雜環戊烷基、氧硫雜環戊烷基(oxasulfuranyl)、二硫雜環戊烷基(disulfuranyl)和噁唑烷-2-酮。示例性的包含三個雜原子的5元雜環基包括但不限於：三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。示例性的包含一個雜原子的6元雜環基包括但不限於：呱啶基、四氫吡喃基、二氫吡啶基和硫雜環己烷基(thianyl)。示例性的包含兩個雜原子的6元雜環基包括但不限於：呱嗪基、嗎啉基、二硫雜環己烷基、二噁烷基。示例性的包含三個雜原子的6元雜環基包括但不限於：六氫三嗪基(triazinanyl)。示例性的含有一個雜原子的7元雜環基包括但不限於：氮雜環庚烷基、氧雜環庚烷基和硫雜環庚烷基。示例性的與C 6芳基環稠合的5元雜環基(在本文中也稱作5,6-雙環雜環基)包括但不限於：二氫吲哚基、異二氫吲哚基、二氫苯並呋喃基、二氫苯並噻吩基、苯並噁唑啉酮基，等等。示例性的與C 6芳基環稠合的6元雜環基(本文還指的是6,6-雙環雜環基)包括但不限於：四氫喹啉基、四氫異喹啉基，等等。雜環基還包括上述雜環基與一個環烷基、雜環基、芳基或雜芳基共用一個或兩個原子，形成橋環或螺環，只要化合價允許，共用的原子可為碳或氮原子。雜環基還包括上述雜環基與雜環基基團可以被一或多個取代基任選取代，例如，被1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基取代。
“C 6-10芳基”是指具有6-10個環碳原子和零個雜原子的單環或多環的(例如，雙環) 4n+2芳族環體系(例如，具有以環狀排列共用的6或10個π電子)的基團。在一些實施方案中，芳基具有六個環碳原子(“C 6芳基”；例如，苯基)。在一些實施方案中，芳基具有十個環碳原子(“C 10芳基”；例如，萘基，例如，1-萘基和2-萘基)。芳基還包括其中上述芳基環與一個或多個環烷基或雜環基稠合的環系統，而且連接點在所述芳基環上，在這種情況下，碳原子的數目繼續表示所述芳基環系統中的碳原子數目。芳基基團可以被一或多個取代基任選取代，例如，被1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基取代。
“5-14元雜芳基”是指具有環碳原子和1-4個環雜原子的5-14元單環或雙環的4n+2芳族環體系(例如，具有以環狀排列共用的6、10或14個π電子)的基團，其中每個雜原子獨立地選自氮、氧和硫。在含有一個或多個氮原子的雜芳基中，只要化合價允許，連接點可以是碳或氮原子。雜芳基雙環系統在一個或兩個環中可以包括一個或多個雜原子。雜芳基還包括其中上述雜芳基環與一個或多個環烷基或雜環基稠合的環系統，而且連接點在所述雜芳基環上，在這種情況下，碳原子的數目繼續表示所述雜芳基環系統中的碳原子數目。在一些實施方案中，5-10元雜芳基是優選的，其為具有環碳原子和1-4個環雜原子的5-10元單環或雙環的4n+2芳族環體系。在另一些實施方案中，5-6元雜芳基是特別優選的，其為具有環碳原子和1-4個環雜原子的5-6元單環或雙環的4n+2芳族環體系。示例性的含有一個雜原子的5元雜芳基包括但不限於：吡咯基、呋喃基和噻吩基。示例性的含有兩個雜原子的5元雜芳基包括但不限於：咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基和異噻唑基。示例性的含有三個雜原子的5元雜芳基包括但不限於：三唑基、噁二唑基(例如，1,2,4-噁二唑基)和噻二唑基。示例性的含有四個雜原子的5元雜芳基包括但不限於：四唑基。示例性的含有一個雜原子的6元雜芳基包括但不限於：吡啶基。示例性的含有兩個雜原子的6元雜芳基包括但不限於：噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基。示例性的含有三個或四個雜原子的6元雜芳基分別包括但不限於：三嗪基和四嗪基。示例性的含有一個雜原子的7元雜芳基包括但不限於：氮雜環庚三烯基、氧雜環庚三烯基和硫雜環庚三烯基。示例性的5,6-雙環雜芳基包括但不限於：吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯並三唑基、苯並噻吩基、異苯並噻吩基、苯並呋喃基、苯並異呋喃基、苯並咪唑基、苯並噁唑基、苯並異噁唑基、苯並噁二唑基、苯並噻唑基、苯並異噻唑基、苯並噻二唑基、茚嗪基和嘌呤基。示例性的6,6-雙環雜芳基包括但不限於：萘啶基、喋啶基、喹啉基、異喹啉基、噌琳基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。雜芳基基團可以被一或多個取代基任選取代，例如，被1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基取代。
上文定義的烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基等基團除去另一個氫而形成的二價基團統稱為“伸基”。環烷基、雜環基、芳基和雜芳基等成環的基團統稱為“環基”。
本文定義的烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基等為任選取代的基團。
示例性的碳原子上的取代基包括但不局限於：鹵素、-CN、-NO 2、-N 3、-SO 2H、-SO 3H、-OH、-OR aa、-ON(R bb) 2、-N(R bb) 2、-N(R bb) 3 +X -、-N(OR cc)R bb、-SH、-SR aa、-SSR cc、-C(=O)R aa、-CO 2H、-CHO、-C(OR cc) 2、-CO 2R aa、-OC(=O)R aa、-OCO 2R aa、-C(=O)N(R bb) 2、-OC(=O)N(R bb) 2、-NR bbC(=O)R aa、-NR bbCO 2R aa、-NR bbC(=O)N(R bb) 2、-C(=NR bb)R aa、-C(=NR bb)OR aa、-OC(=NR bb)R aa、-OC(=NR bb)OR aa、-C(=NR bb)N(R bb) 2、-OC(=NR bb)N(R bb) 2、-NR bbC(=NR bb)N(R bb) 2、-C(=O)NR bbSO 2R aa、-NR bbSO 2R aa、-SO 2N(R bb) 2、-SO 2R aa、-SO 2OR aa、-OSO 2R aa、-S(=O)R aa、-OS(=O)R aa、-Si(R aa) 3、-OSi(R aa) 3、-C(=S)N(R bb) 2、-C(=O)SR aa、-C(=S)SR aa、-SC(=S)SR aa、-SC(=O)SR aa、-OC(=O)SR aa、-SC(=O)OR aa、-SC(=O)R aa、-P(=O) 2R aa、-OP(=O) 2R aa、-P(=O)(R aa) 2、-OP(=O)(R aa) 2、-OP(=O)(OR cc) 2、-P(=O) 2N(R bb) 2、-OP(=O) 2N(R bb) 2、-P(=O)(NR bb) 2、-OP(=O)(NR bb) 2、-NR bbP(=O)(OR cc) 2、-NR bbP(=O)(NR bb) 2、-P(R cc) 2、-P(R cc) 3、-OP(R cc) 2、-OP(R cc) 3、-B(R aa) 2、-B(OR cc) 2、-BR aa(OR cc)、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中，每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基獨立地被0、1、2、3、4或5個R dd基團取代； 或者在碳原子上的兩個偕氫被基團=O、=S、=NN(R bb) 2、=NNR bbC(=O)R aa、=NNR bbC(=O)OR aa、=NNR bbS(=O) 2R aa、=NR bb或=NOR cc取代； R aa的每個獨立地選自烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，或者兩個R aa基團結合以形成雜環基或雜芳基環，其中，每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基獨立地被0、1、2、3、4或5個R dd基團取代； R bb的每個獨立地選自：氫、-OH、-OR aa、-N(R cc) 2、-CN、-C(=O)R aa、-C(=O)N(R cc) 2、-CO 2R aa、-SO 2R aa、-C(=NR cc)OR aa、-C(=NR cc)N(R cc) 2、-SO 2N(R cc) 2、-SO 2R cc、-SO 2OR cc、-SOR aa、-C(=S)N(R cc) 2、-C(=O)SR cc、-C(=S)SR cc、-P(=O) 2R aa、-P(=O)(R aa) 2、-P(=O) 2N(R cc) 2、-P(=O)(NR cc) 2、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，或者兩個R bb基團結合以形成雜環基或雜芳基環，其中，每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基獨立地被0、1、2、3、4或5個R dd基團取代； R cc的每個獨立地選自氫、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，或者兩個R cc基團結合以形成雜環基或雜芳基環，其中，每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基獨立地被0、1、2、3、4或5個R dd基團取代； R dd的每個獨立地選自：鹵素、-CN、-NO 2、-N 3、-SO 2H、-SO 3H、-OH、-OR ee、-ON(R ff) 2、-N(R ff) 2, 、-N(R ff) 3 +X -、-N(OR ee)R ff、-SH、-SR ee、-SSR ee、-C(=O)R ee、-CO 2H、-CO 2R ee、-OC(=O)R ee、-OCO 2R ee、-C(=O)N(R ff) 2、-OC(=O)N(R ff) 2、-NR ffC(=O)R ee、-NR ffCO 2R ee、-NR ffC(=O)N(R ff) 2、-C(=NR ff)OR ee、-OC(=NR ff)R ee、-OC(=NR ff)OR ee、-C(=NR ff)N(R ff) 2、-OC(=NR ff)N(R ff) 2、-NR ffC(=NR ff)N(R ff) 2、-NR ffSO 2R ee、-SO 2N(R ff) 2、-SO 2R ee、-SO 2OR ee、-OSO 2R ee、-S(=O)R ee、-Si(R ee) 3、-OSi(R ee) 3、-C(=S)N(R ff) 2、-C(=O)SR ee、-C(=S)SR ee、-SC(=S)SR ee、-P(=O) 2R ee、-P(=O)(R ee) 2、-OP(=O)(R ee) 2、-OP(=O)(OR ee) 2、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，其中，每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基獨立地被0、1、2、3、4或5個R gg基團取代，或者兩個偕R dd取代基可結合以形成=O或=S； R ee的每個獨立地選自烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜環基和雜芳基，其中，每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基獨立地被0、1、2、3、4或5個R gg基團取代； R ff的每個獨立地選自氫、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，或者兩個R ff基團結合形成雜環基或雜芳基環，其中，每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基獨立地被0、1、2、3、4或5個R gg基團取代； R gg的每個獨立地是：鹵素、-CN、-NO 2、-N 3、-SO 2H、-SO 3H、-OH、-OC 1-6烷基、-ON(C 1-6烷基) 2、-N(C 1-6烷基) 2、-N(C 1-6烷基) 3 +X -、-NH(C 1-6烷基) 2 +X -、-NH 2(C 1-6烷基) +X -、-NH 3 +X -、-N(OC 1-6烷基)(C 1-6烷基)、-N(OH)(C 1-6烷基)、-NH(OH)、-SH、-SC 1-6烷基、-SS(C 1-6烷基)、-C(=O)(C 1-6烷基)、-CO 2H、-CO 2(C 1-6烷基)、-OC(=O)(C 1-6烷基)、-OCO 2(C 1-6烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-OC(=O)NH(C 1-6烷基)、-NHC(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(C 1-6烷基)、-NHCO 2(C 1-6烷基)、-NHC(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)NH(C 1-6烷基)、-NHC(=O)NH 2、-C(=NH)O(C 1-6烷基)、-OC(=NH)(C 1-6烷基)、-OC(=NH)OC 1-6烷基、-C(=NH)N(C 1-6烷基) 2、-C(=NH)NH(C 1-6烷基)、-C(=NH)NH 2、-OC(=NH)N(C 1-6烷基) 2、-OC(NH)NH(C 1-6烷基)、-OC(NH)NH 2、-NHC(NH)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=NH)NH 2、-NHSO 2(C 1-6烷基)、-SO 2N(C 1-6烷基) 2、-SO 2NH(C 1-6烷基)、-SO 2NH 2、-SO 2C 1-6烷基、-SO 2OC 1-6烷基、-OSO 2C 1-6烷基、-SOC 1-6烷基、-Si(C 1-6烷基) 3、-OSi(C 1-6烷基) 3、-C(=S)N(C 1-6烷基) 2、C(=S)NH(C 1-6烷基)、C(=S)NH 2、-C(=O)S(C 1-6烷基)、-C(=S)SC 1-6烷基、-SC(=S)SC 1-6烷基、-P(=O) 2(C 1-6烷基)、-P(=O)(C 1-6烷基) 2、-OP(=O)(C 1-6烷基) 2、-OP(=O)(OC 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 7環烷基、C 6-C 10芳基、C 3-C 7雜環基、C 5-C 10雜芳基；或者兩個偕R gg取代基可結合形成=O或=S；其中，X -為反離子。
示例性的氮原子上取代基包括但不局限於：氫、-OH、-OR aa、-N(R cc) 2、-CN、-C(=O)R aa、-C(=O)N(R cc) 2、-CO 2R aa、-SO 2R aa、-C(=NR bb)R aa、-C(=NR cc)OR aa、-C(=NR cc)N(R cc) 2、-SO 2N(R cc) 2、-SO 2R cc、-SO 2OR cc、-SOR aa、-C(=S)N(R cc) 2、-C(=O)SR cc、-C(=S)SR cc、-P(=O) 2R aa、-P(=O)(R aa) 2、-P(=O) 2N(R cc) 2、-P(=O)(NR cc) 2、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，或者連接至氮原子的兩個R cc基團結合形成雜環基或雜芳基環，其中，每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基獨立地被0、1、2、3、4或5個R dd基團取代，且其中R aa、R bb、R cc和R dd如上所述。
其它定義
術語“癌症”包括但不限於下列癌症：胰腺癌、肺癌、結直腸癌、膽管癌、多發性骨髓瘤、黑素瘤、子宮癌、子宮內膜癌、甲狀腺癌、急性髓性白血病、膀胱癌、尿路上皮癌、胃癌、宮頸癌、頭頸部鱗狀細胞癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤、食道癌、慢性淋巴細胞白血病、肝細胞癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、膠質母細胞瘤、腎癌和肉瘤。
本文所用的術語“治療”有關於逆轉、減輕、抑制該術語適用的障礙或病症的進展或者預防之，或者這類障礙或病症的一種或多種症狀。本文所用的名詞“治療”有關於動詞治療的動作，後者是如剛才所定義的。
本文所用的術語“藥學上可接受的鹽”表示本發明化合物的那些羧酸鹽、氨基酸加成鹽，它們在可靠的醫學判斷範圍內適用於與患者組織接觸，不會產生不恰當的毒性、刺激作用、變態反應等，與合理的益處/風險比相稱，就它們的預期應用而言是有效的，包括(可能的話)本發明化合物的兩性離子形式。
藥學上可接受的堿加成鹽是與金屬或胺生成的，例如鹼金屬與鹼土金屬氫氧化物或有機胺。用作陽離子的金屬的實例有鈉、鉀、鎂、鈣等。適合的胺的實例有N,N'-二苄基乙二胺、氯普魯卡因、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普魯卡因。
酸性化合物的堿加成鹽可以這樣製備，按照常規方式使游離酸形式與足量所需的堿接觸，生成鹽。按照常規方式使鹽形式與酸接觸，再分離游離酸，可以使游離酸再生。游離酸形式在某些物理性質上多少不同於它們各自的鹽形式，例如在極性溶劑中的溶解度，但是出於本發明的目的，鹽還是等價於它們各自的游離酸。
鹽可以是從無機酸製備的硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物，酸例如鹽酸、硝酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸等。代表性鹽包括：氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘甲酸鹽、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基磺酸鹽和羥乙磺酸鹽等。鹽也可以是從有機酸製備的，例如脂肪族一元與二元羧酸、苯基取代的烷酸、羥基烷酸、烷二酸、芳香族酸、脂肪族與芳香族磺酸等。代表性鹽包括乙酸鹽、丙酸鹽、辛酸鹽、異丁酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸盆、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、萘甲酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽等。藥學上可接受的鹽可以包括基於鹼金屬與鹼土金屬的陽離子，例如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等，以及無毒的銨、季銨和胺陽離子，包括但不限於銨、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。還涵蓋氨基酸的鹽，例如精氨酸鹽、葡糖酸鹽、半乳糖醛酸鹽等(例如參見Berge S. M. et al.，"Pharmaceutical Salts,”J. Pharm. Sci.，1977; 66: 1-19，引入此作為參考)。
給藥的“受試者”包括但不限於：人(即，任何年齡組的男性或女性，例如，兒科受試者(例如，嬰兒、兒童、青少年)或成人受試者(例如，年輕的成人、中年的成人或年長的成人))及/或非人的動物，例如，哺乳動物，例如，靈長類(例如，食蟹猴、恒河猴)、牛、豬、馬、綿羊、山羊、齧齒動物、貓及/或狗。在一些實施方案中，受試者是人。在一些實施方案中，受試者是非人動物。本文可互換使用術語“人”、“患者”和“受試者”。
“疾病”、“障礙”和“病症”在本文中可互換地使用。
除非另作說明，否則，本文使用的術語“治療”包括受試者患有具體疾病、障礙或病症時所發生的作用，它降低疾病、障礙或病症的嚴重程度，或延遲或減緩疾病、障礙或病症的發展(“治療性治療”)，還包括在受試者開始患有具體疾病、障礙或病症之前發生的作用(“預防性治療”)。
通常，化合物的“有效量”是指足以引起目標生物反應的數量。正如本領域普通技術人員所理解的那樣，本發明化合物的有效量可以根據下列因素而改變：例如，生物學目標、化合物的藥代動力學、所治療的疾病、給藥模式以及受試者的年齡健康情況和症狀。有效量包括治療有效量和預防有效量。
除非另作說明，否則，本文使用的化合物的“治療有效量”是在治療疾病、障礙或病症的過程中足以提供治療益處的量，或使與疾病、障礙或病症有關的一或多種症狀延遲或最小化的量。化合物的治療有效量是指單獨使用或與其它療法聯用時，治療劑的量，它在治療疾病、障礙或病症的過程中提供治療益處。術語“治療有效量”可以包括改善總體治療、降低或避免疾病或病症的症狀或病因、或增強其它治療劑的治療效果的量。
除非另作說明，否則，本文使用的化合物的“預防有效量”是足以預防疾病、障礙或病症的量，或足以預防與疾病、障礙或病症有關的一或多種症狀的量，或防止疾病、障礙或病症復發的量。化合物的預防有效量是指單獨使用或與其它藥劑聯用時，治療劑的量，它在預防疾病、障礙或病症的過程中提供預防益處。術語“預防有效量”可以包括改善總體預防的量，或增強其它預防藥劑的預防效果的量。
“組合”以及相關術語是指同時或依次給藥本發明化合物和其它治療劑。例如，本發明化合物可以與其它治療劑以分開的單位劑型同時或依次給藥，或與其它治療劑一起在單一單位劑型中同時給藥。
本文中，“本發明化合物”指的是以下的式(X)、式(A)等化合物(包括子通式，例如式(I)至式(VII)等)、其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物。
本文中，化合物使用標準的命名法命名。具有非對稱中心的化合物，應該明白(除非另有說明)所有的光學異構體及其混合物均包含在內。此外，除非另有規定，本發明所包括的所有異構體化合物與碳碳雙鍵可能以Z和E的形式出現。在不同的互變異構形式存在的化合物，一個所述化合物並不局限於任何特定的互變異構體，而是旨在涵蓋所有的互變異構形式。
在一個實施方案中，本發明有關於式(X)化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物： (X) 其中： 環A表示苯基或5-6元雜芳基； 環B選自 或 ； R 1、R 2、R 3和R 4獨立地選自H、D、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、-OR、-NRR’、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NRR’、-S(O) 0-2R、-S(O)(NR)R’、-P(O)RR’或-N=S(O)RR’； 或者，R 1和R 2以及它們連接的原子一起形成C 3-7環烷基、4-8元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基； 其中R 1、R 2、R 3和R 4，以及它們連接形成的環基任選地被1、2、3、4或5個R#取代，其中R#選自鹵素、-CN、-NRR’、-OR、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NRR’、-OC(O)R’、-NRC(O)R’、-OC(O)NRR’、-NRC(O)NRR’、-S(O) 1-2R、-S(O)(NR)R’、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、4-8元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基；或者同一碳原子上的兩個相鄰R#一起形成C=O或C=S； R 5選自H、D、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基或C 2-6炔基，其可任選地被OH、-NH 2或-CN取代； R 6選自H、D、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、4-7元雜環基或C 3-10環烷基，其可任選地被D、OH、-NH 2或-CN取代； Z 1為N、NR Z1a、CR Z1b或CR Z1bR Z1c； Z 2為NR Z2a或CR Z2bR Z2c； Z 3為N、NR Z3a、CR Z3b或CR Z3bR Z3c； R Z1a、R Z2a和R Z3a獨立地選自化學鍵、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、4-7元雜環基、C 3-10環烷基、5-10元雜芳基或C 6-10芳基，其可任選地被1、2、3、4或5個R*取代； R*選自鹵素、-C 0-4伸烷基-OR、-C 0-4伸烷基-NRR’、-C 0-4伸烷基-CN、-C(O)R、-C(NH)OR、-C(O)OR、-C(O)NRR’、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、5-6元雜芳基或C 6-10芳基；或者相同或不同碳原子上的兩個R*以及它們連接的原子一起形成C=O、C=S、C 5-6環烷基或5-6元雜環基，其任選地被1、2或3個Rx取代；或者兩個R*連接形成C 1-4伸烷基； Rx選自C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、-C 0-6伸烷基-OR、-C 0-6伸烷基-NRR’、-C(O)R、-C(NH)OR、-C(O)OR、-C(O)NRR’、C 3-6環烷基或4-6元雜環基； R Z1b為-L Z1b-R X1b； R Z2b為-L Z2b-R X2b； 其中，L Z1b、L Z2b獨立地選自化學鍵、-O-、-S-、-N-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-S(O) 2-、-C 1-6伸烷基-、-C 2-6伸烯基-或-C 2-6伸炔基-； R X1b、R X2b獨立地選自H、D、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、4-7元雜環基、C 3-7環烷基、5-10元雜芳基或C 6-10芳基；所述基團可任選地被鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-C(O)NH 2、-C(O)NH-C 1-6烷基、-C(O)N-(C 1-6烷基) 2、-C(O)OH、-C(O)O-C 1-6烷基取代； R Z3b選自H、D、鹵素、-NR aR b、-OR a、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-L-C 3-6環烷基、-L-4-6元雜環基、-L-苯基或-L-5-9元雜芳基，其任選地被1、2或3個R s取代； L為化學鍵、O、S或NH； R a和R b獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、-C 1-6伸烷基-OH、-C 1-6伸烷基-OC 1-6烷基、-C 1-6伸烷基-OC 1-6鹵代烷基、-C 1-6伸烷基-NH 2、-C 1-6伸烷基-NHC 1-6烷基、-C 1-6伸烷基-N(C 1-6烷基) 2、-C 1-6伸烷基-NHC 1-6鹵代烷基或-C 1-6伸烷基-N(C 1-6鹵代烷基) 2，其任選地被D取代，直至完全氘代； R s選自CN、OR、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、S(O)R或S(O) 2R，或者同一碳原子上的兩個相鄰R s一起形成C=O或C=S，其任選地被D取代，直至完全氘代； R Z1c選自H或化學鍵； R Z2c選自H或化學鍵； R Z3c選自H或化學鍵； 或者R Z1a和R Z2c、R Z1a和R Z2a、R Z2a和R Z1c、R Z1c和R Z2c、R Z2a和R Z3a、R Z2a和R Z3c、R Z2c和R Z3a、R Z2c和R Z3c可以結合形成雙鍵； 或者R Z1b和R Z1c與它們連接的碳原子形成C=O或C=S； 或者R Z2b和R Z2c與它們連接的碳原子形成C=O或C=S； R和R’獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、3-8元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基，或者R、R’與它們連接的氮原子形成4-8元雜環基； 其中R 1、R 2、R 3、R 5、R 6、R Z1a和R Z3b中的各基團可任選地被D取代，直至完全氘代； 優選地，其中不包括WO2022251497中的具體化合物，例如化合物1-182中的任一個或多個。
在另一個實施方案中，本發明有關於式(X)化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物： (X) 其中： 環A表示苯基或5-6元雜芳基； 環B選自 或 ； R 1、R 2、R 3和R 4獨立地選自H、D、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、-OR、-NRR’、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NRR’、-S(O) 1-2R、-S(O)(NR)R’、-P(O)RR’、-S(O) 0-2R或-N=S(O)RR’； 或者，R 1和R 2以及它們連接的原子一起形成C 3-7環烷基、4-8元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基； 其中R 1、R 2、R 3和R 4，以及它們連接形成的環基任選地被1、2、3、4或5個R#取代，其中R#選自鹵素、-CN、-NRR’、-OR、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NRR’、-OC(O)R’、-NRC(O)R’、-OC(O)NRR’、-NRC(O)NRR’、-S(O) 1-2R、-S(O)(NR)R’、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、4-8元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基；或者同一碳原子上的兩個相鄰R#一起形成C=O或C=S； R 5選自H、D、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基或C 2-6炔基，其可任選地被OH、-NH 2或-CN取代； R 6選自H、D、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、4-7元雜環基或C 3-10環烷基，其可任選地被D、OH、-NH 2或-CN取代； Z 1為N、NR Z1a、CR Z1b或CR Z1bR Z1c； Z 2為NR Z2a或CR Z2bR Z2c； Z 3為N、NR Z3a、CR Z3b或CR Z3bR Z3c； R Z1a、R Z2a和R Z3a獨立地選自化學鍵、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、4-7元雜環基、C 3-10環烷基、5-10元雜芳基或C 6-10芳基，其可任選地被1、2、3、4或5個R*取代； R*選自鹵素、-C 0-4伸烷基-OR、-C 0-4伸烷基-NRR’、-C 0-4伸烷基-CN、-C(O)R、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-C(O)NH 2、-C(O)NH-C 1-6烷基、-C(O)N-(C 1-6烷基) 2、-C(O)OH或-C(O)O-C 1-6烷基、5-6元雜芳基或C 6-10芳基，或者相同或不同碳原子上的兩個R*以及它們連接的原子一起形成C=O、C=S、C 1-4伸烷基、C 5-6環烷基或5-6元雜環基； R Z1b為-L Z1b-R X1b； R Z2b為-L Z2b-R X2b； 其中，L Z1b、L Z2b獨立地選自化學鍵、-O-、-S-、-N-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-S(O) 2-、-C 1-6伸烷基-、-C 2-6伸烯基-或-C 2-6伸炔基-； R X1b、R X2b獨立地選自H、D、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、4-7元雜環基、C 3-7環烷基、5-10元雜芳基或C 6-10芳基；所述基團可任選地被鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-C(O)NH 2、-C(O)NH-C 1-6烷基、-C(O)N-(C 1-6烷基) 2、-C(O)OH、-C(O)O-C 1-6烷基取代； R Z3b選自H、D、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基或C 2-6炔基； R Z1c選自H或化學鍵； R Z2c選自H或化學鍵； R Z3c選自H或化學鍵； 或者R Z1a和R Z2c、R Z1a和R Z2a、R Z2a和R Z1c、R Z1c和R Z2c、R Z2a和R Z3a、R Z2a和R Z3c、R Z2c和R Z3a、R Z2c和R Z3c可以結合形成雙鍵； 或者R Z1b和R Z1c與它們連接的碳原子形成C=O或C=S； 或者R Z2b和R Z2c與它們連接的碳原子形成C=O或C=S； R和R’獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、3-8元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基，或者R、R’與它們連接的氮原子形成4-8元雜環基； 其中R 1、R 2、R 3、R 5、R 6、R Z1a和R Z3b中的各基團可任選地被D取代，直至完全氘代； 優選地，其中不包括WO2022251497中的具體化合物，例如化合物1-182中的任一個或多個。
在另一個實施方案中，本發明有關於式(A)化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物： (A) 其中： 環A表示苯基或5-6元雜芳基； R 1、R 2、R 3和R 4獨立地選自H、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、-OR、-NRR’、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NRR’、-S(O) 1-2R、-S(O)(NR)R’、-P(O)RR’、-S(O) 0-2R或-N=S(O)RR’； 或者，R 1和R 2以及它們連接的原子一起形成C 3-7環烷基、4-8元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基； 其中R 1、R 2、R 3和R 4，以及它們連接形成的環基任選地被1、2、3、4或5個R#取代，其中R#選自鹵素、-CN、-NRR’、-OR、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NRR’、-OC(O)R’、-NRC(O)R’、-OC(O)NRR’、-NRC(O)NRR’、-S(O) 1-2R、-S(O)(NR)R’、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、4-8元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基；或者同一碳原子上的兩個相鄰R#一起形成C=O或C=S； R 5選自H、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基，其可任選地被OH、-NH 2或-CN取代； R 6選自H、D、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、4-7元雜環基或C 3-10環烷基，其可任選地被D、OH、-NH 2或-CN取代； Z 1為NR Z1a或CR Z1bR Z1c； Z 2為NR Z2a或CR Z2bR Z2c； Z 3為N或CR Z3b； R Z1a、R Z2a獨立地選自化學鍵、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、4-7元雜環基、C 3-10環烷基、5-10元雜芳基或C 6-10芳基，其可任選地被1、2、3、4或5個R*取代； R*選自鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-C(O)NH 2、-C(O)NH-C 1-6烷基、-C(O)N-(C 1-6烷基) 2、-C(O)OH或-C(O)O-C 1-6烷基； R Z1b為-L Z1b-R X1b； R Z2b為-L Z2b-R X2b； 其中，L Z1b、L Z2b獨立地選自化學鍵、-O-、-S-、-N-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-S(O) 2-、-C 1-6伸烷基-、-C 2-6伸烯基-或-C 2-6伸炔基-； R X1b、R X2b獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、4-7元雜環基、C 3-7環烷基、5-10元雜芳基或C 6-10芳基；所述基團可任選地被鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-C(O)NH 2、-C(O)NH-C 1-6烷基、-C(O)N-(C 1-6烷基) 2、-C(O)OH、-C(O)O-C 1-6烷基取代； R Z3b選自鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基； R Z1c選自H或化學鍵； R Z2c選自H或化學鍵； 或者R Z1a和R Z2c、R Z2a和R Z1c、R Z1c和R Z2c可以結合形成雙鍵； 或者R Z1b和R Z1c與它們連接的碳原子形成C=O或C=S； 或者R Z2b和R Z2c與它們連接的碳原子形成C=O或C=S； R和R’獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、3-8元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基，或者R、R’與它們連接的氮原子形成4-8元雜環基； 優選地，其中不包括WO2022251497中的具體化合物，例如化合物1-182中的任一個或多個。
環A
在一個具體實施方式中，環A表示苯基或5-6元雜芳基；在另一個具體實施方式中，環A表示苯基；在另一個具體實施方式中，環A表示5-6元雜芳基；在另一個具體實施方式中，環A表示5元雜芳基；在另一個具體實施方式中，環A表示6元雜芳基。
環B
在一個具體實施方式中，環B為 ；在另一個具體實施方式中，環B為 。
R 1、R 2、R 3和R 4
在一個具體實施方式中，R 1為H；在另一個具體實施方式中，R 1為D；在另一個具體實施方式中，R 1為鹵素；在另一個具體實施方式中，R 1為-CN；在另一個具體實施方式中，R 1為C 1-6烷基；在另一個具體實施方式中，R 1為C 1-6鹵代烷基；在另一個具體實施方式中，R 1為C 1-4鹵代烷基；在另一個具體實施方式中，R 1為C 1-2鹵代烷基；在另一個具體實施方式中，R 1為C 1鹵代烷基；在另一個具體實施方式中，R 1為C 2-6烯基；在另一個具體實施方式中，R 1為C 2-6炔基；在另一個具體實施方式中，R 1為-OR；在另一個具體實施方式中，R 1為-NRR’；在另一個具體實施方式中，R 1為-C(O)R；在另一個具體實施方式中，R 1為-C(O)OR；在另一個具體實施方式中，R 1為-C(O)NRR’；在另一個具體實施方式中，R 1為-S(O) 1-2R；在另一個具體實施方式中，R 1為-S(O)(NR)R’；在另一個具體實施方式中，R 1為-P(O)RR’；在另一個具體實施方式中，R 1為-S(O) 0-2R；在另一個具體實施方式中，R 1為-N=S(O)RR’。
在一個具體實施方式中，R 1為CF 3；在另一個具體實施方式中，R 1為CHF 2；在另一個具體實施方式中，R 1為CF 2CH 2OH；在另一個具體實施方式中，R 1為CF 2CH 3；在另一個具體實施方式中，R 1為CF 2C(OH)(CH 3) 2；在另一個具體實施方式中，R 1為CN；在另一個具體實施方式中，R 1為OCHF 2；在另一個具體實施方式中，R 1為C(O)NHCH 3；在另一個具體實施方式中，R 1為C(O)N(CH 3) 2；在另一個具體實施方式中，R 1為OCF 3；在另一個具體實施方式中，R 1為OMe。
在一個具體實施方式中，R 2為H；在另一個具體實施方式中，R 2為鹵素；在另一個具體實施方式中，R 2為-CN；在另一個具體實施方式中，R 2為C 1-6烷基；在另一個具體實施方式中，R 2為C 1-6鹵代烷基；在另一個具體實施方式中，R 2為C 1-4鹵代烷基；在另一個具體實施方式中，R 2為C 1-2鹵代烷基；在另一個具體實施方式中，R 2為C 1鹵代烷基；在另一個具體實施方式中，R 2為C 2-6烯基；在另一個具體實施方式中，R 2為C 2-6炔基；在另一個具體實施方式中，R 2為-OR；在另一個具體實施方式中，R 2為-NRR’；在另一個具體實施方式中，R 2為-C(O)R；在另一個具體實施方式中，R 2為-C(O)OR；在另一個具體實施方式中，R 2為-C(O)NRR’；在另一個具體實施方式中，R 2為-S(O) 1-2R；在另一個具體實施方式中，R 2為-S(O)(NR)R’；在另一個具體實施方式中，R 2為-P(O)RR’；在另一個具體實施方式中，R 2為-S(O) 0-2R；在另一個具體實施方式中，R 2為-N=S(O)RR’。
在一個具體實施方式中，R 2為H；在另一個具體實施方式中，R 2為F；在另一個具體實施方式中，R 2為CH 3。
在一個具體實施方式中，R 3為H；在另一個具體實施方式中，R 3為鹵素；在另一個具體實施方式中，R 3為-CN；在另一個具體實施方式中，R 3為C 1-6烷基；在另一個具體實施方式中，R 3為C 1-6鹵代烷基；在另一個具體實施方式中，R 3為-OR；在另一個具體實施方式中，R 3為-NRR’；在另一個具體實施方式中，R 3為-C(O)R；在另一個具體實施方式中，R 3為-C(O)OR；在另一個具體實施方式中，R 3為-C(O)NRR’；在另一個具體實施方式中，R 3為-S(O) 1-2R；在另一個具體實施方式中，R 3為-S(O)(NR)R’；在另一個具體實施方式中，R 3為-P(O)RR’；在另一個具體實施方式中，R 3為-S(O) 0-2R；在另一個具體實施方式中，R 3為-N=S(O)RR’。
在一個具體實施方式中，R 3為H；在另一個具體實施方式中，R 3為NH 2。
在一個具體實施方式中，R 4為H；在另一個具體實施方式中，R 4為鹵素；在另一個具體實施方式中，R 4為-CN；在另一個具體實施方式中，R 4為C 1-6烷基；在另一個具體實施方式中，R 4為C 1-6鹵代烷基；在另一個具體實施方式中，R 4為-OR；在另一個具體實施方式中，R 4為-NRR’；在另一個具體實施方式中，R 4為-C(O)R；在另一個具體實施方式中，R 4為-C(O)OR；在另一個具體實施方式中，R 4為-C(O)NRR’；在另一個具體實施方式中，R 4為-S(O) 1-2R；在另一個具體實施方式中，R 4為-S(O)(NR)R’；在另一個具體實施方式中，R 2為-P(O)RR’；在另一個具體實施方式中，R 4為-S(O) 0-2R；在另一個具體實施方式中，R 4為-N=S(O)RR’。
在一個具體實施方式中，R 1和R 2以及它們連接的原子一起形成C 3-7環烷基；在另一個具體實施方式中，R 1和R 2以及它們連接的原子一起形成4-8元雜環基；在另一個具體實施方式中，R 1和R 2以及它們連接的原子一起形成4-7元雜環基；在另一個具體實施方式中，R 1和R 2以及它們連接的原子一起形成5-6元雜環基；在另一個具體實施方式中，R 1和R 2一起形成含硫原子的5-6元雜環基；在另一個具體實施方式中，R 1和R 2以及它們連接的原子一起形成苯基；在另一個具體實施方式中，R 1和R 2以及它們連接的原子一起形成5-6元雜芳基。
在一個具體實施方式中，R 1和R 2以及它們連接的原子一起形成 ；在另一個具體實施方式中，R 1和R 2以及它們連接的原子一起形成 ；在另一個具體實施方式中，R 1和R 2以及它們連接的原子一起形成 ；在另一個具體實施方式中，R 1和R 2以及它們連接的原子一起形成 ；在另一個具體實施方式中，R 1和R 2以及它們連接的原子一起形成 。
在一個具體實施方式中，R 1、R 2、R 3和R 4，以及它們連接形成的環基任選地被1個R#取代；在另一個具體實施方式中，R 1、R 2、R 3和R 4，以及它們連接形成的環基任選地被2個R#取代；在另一個具體實施方式中，R 1、R 2、R 3和R 4，以及它們連接形成的環基任選地被3個R#取代；在另一個具體實施方式中，R 1、R 2、R 3和R 4，以及它們連接形成的環基任選地被4個R#取代；在另一個具體實施方式中，R 1、R 2、R 3和R 4，以及它們連接形成的環基任選地被5個R#取代；
R 5
在一個具體實施方式中，R 5為H；在另一個具體實施方式中，R 5為D；在另一個具體實施方式中，R 5為C 1-6烷基；在另一個具體實施方式中，R 5為C 1-6鹵代烷基；在另一個具體實施方式中，R 5為C 2-6烯基，例如乙烯基；在另一個具體實施方式中，R 5為C 2-6炔基；在另一個具體實施方式中，R 5為-CH 3；在另一個具體實施方式中，R 5為CHF 2；在另一個具體實施方式中，R 5為CF 3；在另一個具體實施方式中，R 5為CH 2F。
在一個具體實施方式中，R 5可任選地被-OH取代；在另一個具體實施方式中，R 5可任選地被-NH 2取代；在另一個具體實施方式中，R 5可任選地被--CN取代。
R 6
在一個具體實施方式中，R 6為H；在另一個具體實施方式中，R 6為C 1-6烷基；在另一個具體實施方式中，R 6為C 1-4烷基；在另一個具體實施方式中，R 6為C 1-2烷基；在另一個具體實施方式中，R 6為-CH 3；在另一個具體實施方式中，R 6為-CD 3；在另一個具體實施方式中，R 6為C 1-6鹵代烷基，例如CHF 2；在另一個具體實施方式中，R 6為4-7元雜環基；在另一個具體實施方式中，R 6為C 3-10環烷基；在另一個具體實施方式中，R 6為C 3-6環烷基；在另一個具體實施方式中，R 6為C 3-4環烷基，例如環丙基。
在一個具體實施方式中，R 6可任選地被D取代；在另一個具體實施方式中，R 6可任選地被-OH取代；在另一個具體實施方式中，R 6可任選地被-NH 2取代；在另一個具體實施方式中，R 6可任選地被-CN取代。
Z 1、Z 2和Z 3
在環B為 的一個具體實施方式中，Z 1為NR Z1a；在另一個具體實施方式中，Z 1為CR Z1bR Z1c。在環B為 的一個具體實施方式中，Z 1為N；在另一個具體實施方式中，Z 1為CR Z1b。
在一個具體實施方式中，Z 2為NR Z2a；在另一個具體實施方式中，Z 2為CR Z2bR Z2c。
在環B為 的一個具體實施方式中，Z 3為N；在另一個具體實施方式中，Z 3為CR Z3b。在環B為 的一個具體實施方式中，Z 3為NR Z3a；在另一個具體實施方式中，Z 3為CR Z3bR Z3c。
在更具體的實施方式中， 為 。
R Z1a、R Z2a和R Z3a
在一個具體實施方式中，R Z1a為化學鍵；在另一個具體實施方式中，R Z1a為C 1-6烷基；在另一個具體實施方式中，R Z1a為C 1-6鹵代烷基；在另一個具體實施方式中，R Z1a為C 1-4鹵代烷基；在另一個具體實施方式中，R Z1a為C 2-6烯基；在另一個具體實施方式中，R Z1a為C 2-6炔基；在另一個具體實施方式中，R Z1a為4-7元雜環基；在另一個具體實施方式中，R Z1a為5-6元雜環基；在另一個具體實施方式中，R Z1a為C 3-10環烷基；在另一個具體實施方式中，R Z1a為C 3-8環烷基；在另一個具體實施方式中，R Z1a為C 3-7環烷基；在另一個具體實施方式中，R Z1a為5-10元雜芳基；在另一個具體實施方式中，R Z1a為5-6元雜芳基；在另一個具體實施方式中，R Z1a為C 6-10芳基。
在一個具體實施方式中，R Z1a為化學鍵；在另一個具體實施方式中，R Z1a為 ；在另一個具體實施方式中，R Z1a為 ；在另一個具體實施方式中，R Z1a為 ；在另一個具體實施方式中，R Z1a為 ；在另一個具體實施方式中，R Z1a為 ；在另一個具體實施方式中，R Z1a為 ；在另一個具體實施方式中，R Z1a為 ；在另一個具體實施方式中，R Z1a為 ；在另一個具體實施方式中，R Z1a為 ；在另一個具體實施方式中，R Z1a為 ；在另一個具體實施方式中，R Z1a為 ；在另一個具體實施方式中，R Z1a為 ；在另一個具體實施方式中，R Z1a為 ；在另一個具體實施方式中，R Z1a為 ；在另一個具體實施方式中，R Z1a為 ；在另一個具體實施方式中，R Z1a為 ；在另一個具體實施方式中，R Z1a為 ；在另一個具體實施方式中，R Z1a為 ；在另一個具體實施方式中，R Z1a為 ；在另一個具體實施方式中，R Z1a為 ；在另一個具體實施方式中，R Z1a為 ；在另一個具體實施方式中，R Z1a為 ；在另一個具體實施方式中，R Z1a為 ；在另一個具體實施方式中，R Z1a為 ；在另一個具體實施方式中，R Z1a為 ；在另一個具體實施方式中，R Z1a為 ；在另一個具體實施方式中，R Z1a為 ；在另一個具體實施方式中，R Z1a為 ；在另一個具體實施方式中，R Z1a為 ；在另一個具體實施方式中，R Z1a為 ；在另一個具體實施方式中，R Z1a為 ；在另一個具體實施方式中，R Z1a為 ；在另一個具體實施方式中，R Z1a為 ；在另一個具體實施方式中，R Z1a為 ；在另一個具體實施方式中，R Z1a為 ；在另一個具體實施方式中，R Z1a為 ；在另一個具體實施方式中，R Z1a為 ；在另一個具體實施方式中，R Z1a為 ；在另一個具體實施方式中，R Z1a為 ；在另一個具體實施方式中，R Z1a為 ；在另一個具體實施方式中，R Z1a為 ；在另一個具體實施方式中，R Z1a為 ；在另一個具體實施方式中，R Z1a為 ；在另一個具體實施方式中，R Z1a為 ；在另一個具體實施方式中，R Z1a為 ；在另一個具體實施方式中，R Z1a為 ；在另一個具體實施方式中，R Z1a為 ；在另一個具體實施方式中，R Z1a為 ；在另一個具體實施方式中，R Z1a為 ；在另一個具體實施方式中，R Z1a為 ；在另一個具體實施方式中，R Z1a為 ；在另一個具體實施方式中，R Z1a為 ；在另一個具體實施方式中，R Z1a為 ；在另一個具體實施方式中，R Z1a為 ；在另一個具體實施方式中，R Z1a為 ；在另一個具體實施方式中，R Z1a為 ；在另一個具體實施方式中，R Z1a為 ；在另一個具體實施方式中，R Z1a為 ；在另一個具體實施方式中，R Z1a為 ；在另一個具體實施方式中，R Z1a為 ；在另一個具體實施方式中，R Z1a為 ；在另一個具體實施方式中，R Z1a為 ；在另一個具體實施方式中，R Z1a為 ；在另一個具體實施方式中，R Z1a為 。
在一個具體實施方式中，R Z2a為化學鍵；在另一個具體實施方式中，R Z2a為C 1-6烷基；在另一個具體實施方式中，R Z2a為C 1-6鹵代烷基；在另一個具體實施方式中，R Z2a為C 1-4鹵代烷基；在另一個具體實施方式中，R Z2a為C 2-6烯基；在另一個具體實施方式中，R Z2a為C 2-6炔基；在另一個具體實施方式中，R Z2a為4-7元雜環基；在另一個具體實施方式中，R Z2a為5-6元雜環基；在另一個具體實施方式中，R Z2a為C 3-10環烷基；在另一個具體實施方式中，R Z2a為C 3-8環烷基；在另一個具體實施方式中，R Z2a為C 3-7環烷基；在另一個具體實施方式中，R Z2a為5-10元雜芳基；在另一個具體實施方式中，R Z2a為5-6元雜芳基；在另一個具體實施方式中，R Z2a為C 6-10芳基。
在一個具體實施方式中，R Z2a為化學鍵；在另一個具體實施方式中，R Z2a為 。
在一個具體實施方式中，R Z1a任選地被1個R*取代；在另一個具體實施方式中，R Z1a任選地被2個R*取代；在另一個具體實施方式中，R Z1a任選地被3個R*取代；在另一個具體實施方式中，R Z1a任選地被4個R*取代；在另一個具體實施方式中，R Z1a任選地被5個R*取代。
在一個具體實施方式中，R Z2a任選地被1個R*取代；在另一個具體實施方式中，R Z2a任選地被2個R*取代；在另一個具體實施方式中，R Z2a任選地被3個R*取代；在另一個具體實施方式中，R Z2a任選地被4個R*取代；在另一個具體實施方式中，R Z2a任選地被5個R*取代。
在一個具體實施方式中，R Z3a為化學鍵；在另一個具體實施方式中，R Z3a為C 1-6烷基；在另一個具體實施方式中，R Z3a為C 1-6鹵代烷基；在另一個具體實施方式中，R Z3a為C 1-4鹵代烷基；在另一個具體實施方式中，R Z3a為C 2-6烯基；在另一個具體實施方式中，R Z3a為C 2-6炔基；在另一個具體實施方式中，R Z3a為4-7元雜環基；在另一個具體實施方式中，R Z3a為5-6元雜環基；在另一個具體實施方式中，R Z3a為C 3-10環烷基；在另一個具體實施方式中，R Z3a為C 3-8環烷基；在另一個具體實施方式中，R Z3a為C 3-7環烷基；在另一個具體實施方式中，R Z3a為5-10元雜芳基；在另一個具體實施方式中，R Z3a為5-6元雜芳基；在另一個具體實施方式中，R Z3a為C 6-10芳基。
R Z1b和R Z2b
在一個具體實施方式中，R Z1b為-L Z1b-R X1b。
在一個具體實施方式中，R Z2b為-L Z2b-R X2b。
在一個具體實施方式中，L Z1b為化學鍵；在另一個具體實施方式中，L Z1b為-S-；在另一個具體實施方式中，L Z1b為-O-；在另一個具體實施方式中，L Z1b為-N-；在另一個具體實施方式中，L Z1b為-C(O)-；在另一個具體實施方式中，L Z1b為-C(O)O-；在另一個具體實施方式中，L Z1b為-OC(O)-；在另一個具體實施方式中，L Z1b為-C(O)NH-；在另一個具體實施方式中，L Z1b為-NHC(O)-；在另一個具體實施方式中，L Z1b為-S(O) 2-；在另一個具體實施方式中，L Z1b為-C 1-6伸烷基-；在另一個具體實施方式中，L Z1b為-C 2-6伸烯基-；在另一個具體實施方式中，L Z1b為-C 2-6伸炔基-。
在一個具體實施方式中，L Z2b為化學鍵；在另一個具體實施方式中，L Z2b為-S-；在另一個具體實施方式中，L Z2b為-O-；在另一個具體實施方式中，L Z2b為-N-；在另一個具體實施方式中，L Z2b為-C(O)-；在另一個具體實施方式中，L Z2b為-C(O)O-；在另一個具體實施方式中，L Z2b為-OC(O)-；在另一個具體實施方式中，L Z2b為-C(O)NH-；在另一個具體實施方式中，L Z2b為-NHC(O)-；在另一個具體實施方式中，L Z2b為-S(O) 2-；在另一個具體實施方式中，L Z2b為-C 1-6伸烷基-；在另一個具體實施方式中，L Z2b為-C 2-6伸烯基-；在另一個具體實施方式中，L Z2b為-C 2-6伸炔基-。
在一個具體實施方式中，R X1b為H；在另一個具體實施方式中，R X1b為D；在另一個具體實施方式中，R X1b為C 1-6烷基；在另一個具體實施方式中，R X1b為C 1-6鹵代烷基；在另一個具體實施方式中，R X1b為4-7元雜環基；在另一個具體實施方式中，R X1b為5-6元雜環基；在另一個具體實施方式中，R X1b為C 3-7環烷基；在另一個具體實施方式中，R X1b為5-10元雜芳基；在另一個具體實施方式中，R X1b為5-6元雜芳基；在另一個具體實施方式中，R X1b為C 6-10芳基。
在一個具體實施方式中，R X2b為H；在另一個具體實施方式中，R X2b為D；在另一個具體實施方式中，R X2b為C 1-6烷基；在另一個具體實施方式中，R X2b為C 1-6鹵代烷基；在另一個具體實施方式中，R X2b為4-7元雜環基；在另一個具體實施方式中，R X2b為5-6元雜環基；在另一個具體實施方式中，R X2b為C 3-7環烷基；在另一個具體實施方式中，R X2b為5-10元雜芳基；在另一個具體實施方式中，R X2b為5-6元雜芳基；在另一個具體實施方式中，R X2b為C 6-10芳基。
在一個具體實施方式中，R X1b可任選地被鹵素取代；在另一個具體實施方式中，R X1b可任選地被-OH取代；在另一個具體實施方式中，R X1b可任選地被-NH 2取代；在另一個具體實施方式中，R X1b可任選地被-CN取代；在另一個具體實施方式中，R X1b可任選地被C 1-6烷基取代；在另一個具體實施方式中，R X1b可任選地被C 1-6鹵代烷基取代；在另一個具體實施方式中，R X1b可任選地被C 2-6烯基取代；在另一個具體實施方式中，R X1b可任選地被C 2-6炔基取代；在另一個具體實施方式中，R X1b可任選地被-C(O)NH 2取代；在另一個具體實施方式中，R X1b可任選地被-C(O)NH-C 1-6烷基取代；在另一個具體實施方式中，R X1b可任選地被-C(O)N-(C 1-6烷基) 2取代；在另一個具體實施方式中，R X1b可任選地被-C(O)OH取代；在另一個具體實施方式中，R X1b可任選地被-C(O)O-C 1-6烷基取代。
在一個具體實施方式中，R X2b可任選地被鹵素取代；在另一個具體實施方式中，R X2b可任選地被-OH取代；在另一個具體實施方式中，R X2b可任選地被-NH 2取代；在另一個具體實施方式中，R X2b可任選地被-CN取代；在另一個具體實施方式中，R X2b可任選地被C 1-6烷基取代；在另一個具體實施方式中，R X2b可任選地被C 1-6鹵代烷基取代；在另一個具體實施方式中，R X2b可任選地被C 2-6烯基取代；在另一個具體實施方式中，R X2b可任選地被C 2-6炔基取代；在另一個具體實施方式中，R X2b可任選地被-C(O)NH 2取代；在另一個具體實施方式中，R X2b可任選地被-C(O)NH-C 1-6烷基取代；在另一個具體實施方式中，R X2b可任選地被-C(O)N-(C 1-6烷基) 2取代；在另一個具體實施方式中，R X2b可任選地被-C(O)OH取代；在另一個具體實施方式中，R X2b可任選地被-C(O)O-C 1-6烷基取代。
在一個具體實施方式中，R Z1b為H；在另一個具體實施方式中，R Z1b為OMe；在另一個具體實施方式中，R Z1b為 ；在另一個具體實施方式中，R Z1b為 ；在另一個具體實施方式中，R Z1b為 。
在一個具體實施方式中，R Z2b為H；在另一個具體實施方式中，R Z2b為OMe；在另一個具體實施方式中，R Z2b為 ；在另一個具體實施方式中，R Z2b為 。
R Z1c、R Z2c和R Z3c
在一個具體實施方式中，R Z1c為H；在另一種具體實施方式中，R Z1c為化學鍵。
在一個具體實施方式中，R Z2c為H；在另一種具體實施方式中，R Z2c為化學鍵。
在一個具體實施方式中，R Z3c為H；在另一種具體實施方式中，R Z3c為化學鍵。
在一個具體實施方式中，R Z1a和R Z2c可以結合形成雙鍵；在另一種具體實施方式中，R Z1a和R Z2a可以結合形成雙鍵；在另一種具體實施方式中，R Z2a和R Z1c可以結合形成雙鍵；在另一種具體實施方式中，R Z1c和R Z2c可以結合形成雙鍵；在另一種具體實施方式中，R Z2a和R Z3a可以結合形成雙鍵；在另一種具體實施方式中，R Z2a和R Z3c可以結合形成雙鍵；在另一種具體實施方式中，R Z2c和R Z3a可以結合形成雙鍵；在另一種具體實施方式中，R Z2c和R Z3c可以結合形成雙鍵。
在一個具體實施方式中，R Z1b和R Z1c與它們連接的碳原子形成C=O；在另一個具體實施方式中，R Z1b和R Z1c與它們連接的碳原子形成C=S。
在一個具體實施方式中，R Z2b和R Z2c與它們連接的碳原子形成C=O；在另一個具體實施方式中，R Z2b和R Z2c與它們連接的碳原子形成C=S。
R Z3b
在一個具體實施方式中，R Z3b為H；在另一個具體實施方式中，R Z3b為D；在另一個具體實施方式中，R Z3b為鹵素；在另一個具體實施方式中，R Z3b為-NR aR b；在另一個具體實施方式中，R Z3b為-OR a；在另一個具體實施方式中，R Z3b為-OH；在另一個具體實施方式中，R Z3b為-NH 2；在另一個具體實施方式中，R Z3b為-CN；在另一個具體實施方式中，R Z3b為C 1-6烷基，優選甲基；在另一個具體實施方式中，R Z3b為C 1-6鹵代烷基；在另一個具體實施方式中，R Z3b為C 2-6烯基；在另一個具體實施方式中，R Z3b為C 2-6炔基；在另一個具體實施方式中，R Z3b為-L-C 3-6環烷基；在另一個具體實施方式中，R Z3b為-L-4-6元雜環基；在另一個具體實施方式中，R Z3b為-L-苯基；在另一個具體實施方式中，R Z3b為-L-5-9元雜芳基；在另一個具體實施方式中，R Z3b任選地被1、2或3個R s取代。
在另一個具體實施方式中，R Z3b為Cl；在另一個具體實施方式中，R Z3b為F；在另一個具體實施方式中，R Z3b為Me；在另一個具體實施方式中，R Z3b為CHF 2；在另一個具體實施方式中，R Z3b為NH 2；在另一個具體實施方式中，R Z3b為 ；在另一個具體實施方式中，R Z3b為 ；在另一個具體實施方式中，R Z3b為 ；在另一個具體實施方式中，R Z3b為 ；在另一個具體實施方式中，R Z3b為 ；在另一個具體實施方式中，R Z3b為 ；在另一個具體實施方式中，R Z3b為 ；在另一個具體實施方式中，R Z3b為 ；在另一個具體實施方式中，R Z3b為 ；在另一個具體實施方式中，R Z3b為 ；在另一個具體實施方式中，R Z3b為 ；在另一個具體實施方式中，R Z3b為 ；在另一個具體實施方式中，R Z3b為 ；在另一個具體實施方式中，R Z3b為 ；在另一個具體實施方式中，R Z3b為 ；在另一個具體實施方式中，R Z3b為 ；在另一個具體實施方式中，R Z3b為 ；在另一個具體實施方式中，R Z3b為 ；在另一個具體實施方式中，R Z3b為 ；在另一個具體實施方式中，R Z3b為 ；在另一個具體實施方式中，R Z3b為 ；在另一個具體實施方式中，R Z3b為 ；在另一個具體實施方式中，R Z3b為 。
L
在一個具體實施方式中，L為化學鍵；在另一個具體實施方式中，L為O；在另一個具體實施方式中，L為S；在另一個具體實施方式中，L為NH。
R a和R b
在一個具體實施方式中，R a和R b為H；在另一個具體實施方式中，R a和R b為C 1-6烷基；在另一個具體實施方式中，R a和R b為C 1-6鹵代烷基；在另一個具體實施方式中，R a和R b為-C 1-6伸烷基-OH；在另一個具體實施方式中，R a和R b為-C 1-6伸烷基-OC 1-6烷基；在另一個具體實施方式中，R a和R b為-C 1-6伸烷基-OC 1-6鹵代烷基；在另一個具體實施方式中，R a和R b為-C 1-6伸烷基-NH 2；在另一個具體實施方式中，R a和R b為-C 1-6伸烷基-NHC 1-6烷基；在另一個具體實施方式中，R a和R b為-C 1-6伸烷基-N(C 1-6烷基) 2；在另一個具體實施方式中，R a和R b為-C 1-6伸烷基-NHC 1-6鹵代烷基；在另一個具體實施方式中，R a和R b為-C 1-6伸烷基-N(C 1-6鹵代烷基) 2。
R s
在一個具體實施方式中，R s為CN；在另一個具體實施方式中，R s為OR；在另一個具體實施方式中，R s為C 1-6烷基；在另一個具體實施方式中，R s為C 1-6鹵代烷基；在另一個具體實施方式中，R s為S(O)R；在另一個具體實施方式中，R s為S(O) 2R；在另一個具體實施方式中，同一碳原子上的兩個相鄰R s一起形成C=O；在另一個具體實施方式中，同一碳原子上的兩個相鄰R s一起形成C=S。
R#
在一個具體實施方式中，R#為鹵素；在另一個具體實施方式中，R#為-CN；在另一個具體實施方式中，R#為-NRR’；在另一個具體實施方式中，R#為-OR；在另一個具體實施方式中，R#為-C(O)R；在另一個具體實施方式中，R#為-C(O)OR；在另一個具體實施方式中，R#為-C(O)NRR’；在另一個具體實施方式中，R#為-OC(O)R’；在另一個具體實施方式中，R#為-NRC(O)R’；在另一個具體實施方式中，R#為-OC(O)NRR’；在另一個具體實施方式中，R#為-NRC(O)NRR’；在另一個具體實施方式中，R#為-S(O) 1-2R；在另一個具體實施方式中，R#為-S(O)(NR)R’；在另一個具體實施方式中，R#為C 1-6烷基；在另一個具體實施方式中，R#為C 1-6鹵代烷基；在另一個具體實施方式中，R#為C 2-6烯基；在另一個具體實施方式中，R#為C 2-6炔基；在另一個具體實施方式中，R#為C 3-7環烷基；在另一個具體實施方式中，R#為4-8元雜環基；在另一個具體實施方式中，R#為C 6-10芳基；在另一個具體實施方式中，R#為5-10元雜芳基；在另一個具體實施方式中，同一碳原子上的兩個相鄰R#一起形成C=O或C=S。
R和R’
在一個具體實施方式中，R為H；在另一個具體實施方式中，R為C 1-6烷基；在另一個具體實施方式中，R為C 1-6鹵代烷基；在另一個具體實施方式中，R為C 2-6烯基；在另一個具體實施方式中，R為C 2-6炔基；在另一個具體實施方式中，R為C 3-7環烷基；在另一個具體實施方式中，R為3-8元雜環基；在另一個具體實施方式中，R為C 6-10芳基；在另一個具體實施方式中，R為5-10元雜芳基。
在一個具體實施方式中，R’為H；在另一個具體實施方式中，R’為C 1-6烷基；在另一個具體實施方式中，R’為C 1-6鹵代烷基；在另一個具體實施方式中，R’為C 2-6烯基；在另一個具體實施方式中，R’為C 2-6炔基；在另一個具體實施方式中，R’為C 3-7環烷基；在另一個具體實施方式中，R’為3-8元雜環基；在另一個具體實施方式中，R’為C 6-10芳基；在另一個具體實施方式中，R’為5-10元雜芳基。
在另一個具體實施方式中，R、R’與它們連接的氮原子形成4-8元雜環基。
R*
在一個具體實施方式中，R*為鹵素；在另一個具體實施方式中，R*為-C 0-4伸烷基-OR；在另一個具體實施方式中，R*為-C 0-4伸烷基-NRR’；在另一個具體實施方式中，R*為-C 0-4伸烷基-CN；在另一個具體實施方式中，R*為-C(O)R；在另一個具體實施方式中，R*為-C(NH)OR；在另一個具體實施方式中，R*為-C(O)OR；在另一個具體實施方式中，R*為-C(O)NRR’；在另一個具體實施方式中，R*為-NH 2；在另一個具體實施方式中，R*為-CN；在另一個具體實施方式中，R*為C 1-6烷基；在另一個具體實施方式中，R*為C 1-6鹵代烷基；在另一個具體實施方式中，R*為C 1-4鹵代烷基；在另一個具體實施方式中，R*為C 2-6烯基；在另一個具體實施方式中，R*為C 2-6炔基；在另一個具體實施方式中，R*為-C(O)NH 2；在另一個具體實施方式中，R*為-C(O)NH-C 1-6烷基；在另一個具體實施方式中，R*為-C(O)N-(C 1-6烷基) 2；在另一個具體實施方式中，R*為-C(O)OH；在另一個具體實施方式中，R*為-C(O)O-C 1-6烷基；在另一個具體實施方式中，R*為5-6元雜芳基；在另一個具體實施方式中，R*為C 6-10芳基；在另一個具體實施方式中，相同或不同碳原子上的兩個R*以及它們連接的原子一起形成C=O；在另一個具體實施方式中，相同或不同碳原子上的兩個R*以及它們連接的原子一起形成C=S；在另一個具體實施方式中，相同或不同碳原子上的兩個R*以及它們連接的原子一起形成C 1-4伸烷基；在另一個具體實施方式中，相同或不同碳原子上的兩個R*以及它們連接的原子一起形成C 5-6環烷基；在另一個具體實施方式中，相同或不同碳原子上的兩個R*以及它們連接的原子一起形成5-6元雜環基。
在另一個具體實施方式中，相同或不同碳原子上的兩個R*以及它們連接的原子一起形成C 5-6環烷基，其任選地被1、2或3個Rx取代；在另一個具體實施方式中，相同或不同碳原子上的兩個R*以及它們連接的原子一起形成5-6元雜環基，其任選地被1、2或3個Rx取代；在另一個具體實施方式中，兩個R*連接形成C 1-4伸烷基。
Rx
在一個具體實施方式中，Rx為C 1-6烷基；在另一個具體實施方式中，Rx為C 1-6鹵代烷基；在另一個具體實施方式中，Rx為-C 0-6伸烷基-OR；在另一個具體實施方式中，Rx為-C 0-6伸烷基-NRR’；在另一個具體實施方式中，Rx為-C(O)R；在另一個具體實施方式中，Rx為-C(NH)OR；在另一個具體實施方式中，Rx為-C(O)OR；在另一個具體實施方式中，Rx為-C(O)NRR’；在另一個具體實施方式中，Rx為C 3-6環烷基；在另一個具體實施方式中，Rx為4-6元雜環基。
以上任一具體實施方案中的任一技術方案或其任意組合，可以與其它具體實施方案中的任一技術方案或其任意組合進行組合。例如，環A的任一技術方案或其任意組合，可以與R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、Z 1、Z 2和Z 3等的任一技術方案或其任意組合進行組合。本發明旨在包括所有這些技術方案的組合，限於篇幅，不再一一列出。
在更具體的實施方案中，本發明提供了式(I)、(I-1)或(I-2)化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物： (I) (I-1) (I-2) 其中， R 1選自C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基，其可任選地被-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基或C 2-6炔基取代； R 2選自H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基或C 2-6炔基； 或者，R 1和R 2一起形成4-7元雜環基、C 3-7環烷基、5-10元雜芳基或C 6-10芳基，其可任選地被1、2、3、4或5個R#取代； R#選自鹵素、-OH、-NH 2、-CN、=O或=S； R 3選自H、NH 2、OH或-CN； R 4選自H、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基，其可任選地被OH、-NH 2或-CN取代； R 5選自H、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基，其可任選地被OH、-NH 2或-CN取代； R 6選自H、D、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基或C 3-6環烷基，其可任選地被D、OH、-NH 2或-CN取代； Z 1為NR Z1a或CR Z1bR Z1c； Z 2為NR Z2a或CR Z2bR Z2c； R Z1a、R Z2a獨立地選自化學鍵、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、4-7元雜環基、C 3-10環烷基、5-10元雜芳基或C 6-10芳基，其可任選地被1、2、3、4或5個R*取代； R*選自鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-C(O)NH 2、-C(O)NH-C 1-6烷基、-C(O)N-(C 1-6烷基) 2、-C(O)OH或-C(O)O-C 1-6烷基； R Z1b為-L Z1b-R X1b； R Z2b為-L Z2b-R X2b； 其中，L Z1b、L Z2b獨立地選自化學鍵、-O-、-S-、-N-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-S(O) 2-、-C 1-6伸烷基-、-C 2-6伸烯基-或-C 2-6伸炔基-； R X1b、R X2b獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、4-7元雜環基、C 3-7環烷基、5-10元雜芳基或C 6-10芳基；所述基團可任選地被鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-C(O)NH 2、-C(O)NH-C 1-6烷基、-C(O)N-(C 1-6烷基) 2、-C(O)OH、-C(O)O-C 1-6烷基取代； R Z1c選自H或化學鍵； R Z2c選自H或化學鍵； 或者R Z1a和R Z2c、R Z2a和R Z1c、R Z1c和R Z2c可以結合形成雙鍵； 或者R Z1b和R Z1c與它們連接的碳原子形成C=O或C=S； 或者R Z2b和R Z2c與它們連接的碳原子形成C=O或C=S； 優選地，其中不包括WO2022251497中的具體化合物，例如化合物1-182中的任一個或多個。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述(I)、(I-1)或(I-2)化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， R 1選自C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基，其可任選地被-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基或C 2-6炔基取代； R 2選自H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基或C 2-6炔基； 或者，R 1和R 2一起形成4-7元雜環基、C 3-7環烷基、5-10元雜芳基或C 6-10芳基，其可任選地被1、2、3、4或5個R#取代； R#選自鹵素、-OH、-NH 2、-CN、=O或=S； R 3選自H或NH 2； R 4選自H、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； R 5選自H、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； R 6選自H、D、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基或C 3-4環烷基，其任選地被D取代； Z 1為NR Z1a或CR Z1bR Z1c； Z 2為NR Z2a或CR Z2bR Z2c； R Z1a、R Z2a獨立地選自化學鍵、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、4-7元雜環基、C 3-7環烷基、5-10元雜芳基或C 6-10芳基，可任選地被1、2、3、4或5個R*取代； R*選自鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基或C 2-6炔基； R Z1b為-L Z1b-R X1b； R Z2b為-L Z2b-R X2b； 其中，L Z1b、L Z2b獨立地選自化學鍵、-O-、-S-、-N-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-S(O) 2-、-C 1-6伸烷基-、-C 2-6伸烯基-或-C 2-6伸炔基-； R X1b、R X2b獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、4-7元雜環基、C 3-7環烷基、5-10元雜芳基或C 6-10芳基；所述基團可任選地被-C(O)NH 2、-C(O)NH-C 1-6烷基、-C(O)N-(C 1-6烷基) 2、-C(O)OH或-C(O)O-C 1-6烷基取代； R Z1c選自H或化學鍵； R Z2c選自H或化學鍵； 或者R Z1a和R Z2c、R Z2a和R Z1c、R Z1c和R Z2c可以結合形成雙鍵； 或者R Z1b和R Z1c與它們連接的碳原子形成C=O或C=S； 或者R Z2b和R Z2c與它們連接的碳原子形成C=O或C=S。
在更具體的實施方案中，本發明提供了式(II)、(II-1)或(II-2)化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物： (II) (II-1) (II-2) 其中， R 1選自C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基，其可任選地被-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基或C 2-6炔基取代； R 2選自H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基或C 2-6炔基； 或者，R 1和R 2一起形成4-7元雜環基、C 3-7環烷基、5-10元雜芳基或C 6-10芳基，其可任選地被1、2或3個R#取代； R#選自鹵素、-OH、-NH 2、-CN、=O或=S； R 3選自H或NH 2； R 6選自H、D、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基，其可任選地被D、OH、-NH 2或-CN取代； Z 1為NR Z1a或CR Z1bR Z1c； Z 2為NR Z2a或CR Z2bR Z2c； R Z1a、R Z2a獨立地選自化學鍵、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、4-7元雜環基、C 3-7環烷基、5-10元雜芳基或C 6-10芳基，可任選地被1、2或3個R*取代； R*選自鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基或C 2-6炔基； R Z1b為-L Z1b-R X1b； R Z2b為-L Z2b-R X2b； 其中，L Z1b、L Z2b獨立地選自化學鍵、-O-、-S-、-N-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-S(O) 2-、-C 1-6伸烷基-、-C 2-6伸烯基-或-C 2-6伸炔基-； R X1b、R X2b獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、4-7元雜環基、C 3-7環烷基、5-10元雜芳基或C 6-10芳基；所述基團可任選地被-C(O)NH 2、-C(O)NH-C 1-6烷基、-C(O)N-(C 1-6烷基) 2、-C(O)OH或-C(O)O-C 1-6烷基取代； R Z1c選自H或化學鍵； R Z2c選自H或化學鍵； 或者R Z1a和R Z2c、R Z2a和R Z1c、R Z1c和R Z2c可以結合形成雙鍵； 或者R Z1b和R Z1c與它們連接的碳原子形成C=O或C=S； 或者R Z2b和R Z2c與它們連接的碳原子形成C=O或C=S； 優選地，其中不包括WO2022251497中的具體化合物，例如化合物1-182中的任一個或多個。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述(II)、(II-1)或(II-2)化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， R 1選自任選地被-OH取代的C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； R 2選自H、鹵素、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； 或者，R 1和R 2一起形成4-7元雜環基、C 3-7環烷基、5-10元雜芳基或C 6-10芳基，其可任選地被1、2或3個R#取代； R#選自鹵素、=O或=S； R 3選自H或NH 2； R 6選自C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基，其可任選地被D、OH、-NH 2或-CN取代； Z 1為NR Z1a或CR Z1bR Z1c； Z 2為NR Z2a或CR Z2bR Z2c； R Z1a、R Z2a獨立地選自化學鍵、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、4-7元雜環基或C 3-8環烷基，所述基團可任選地被1、2或3個R*取代； R*選自鹵素、-OH、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； R Z1b為-L Z1b-R X1b； R Z2b為-L Z2b-R X2b； 其中，L Z1b、L Z2b獨立地選自化學鍵、-O-、-S-或-N-； R X1b、R X2b獨立地選自H、C 1-6烷基、4-7元雜環基或C 3-7環烷基；所述C 3-7環烷基可任選地被-C(O)OH或-C(O)NH 2取代； R Z1c選自H或化學鍵； R Z2c選自H或化學鍵； 或者R Z1a和R Z2c、R Z2a和R Z1c、R Z1c和R Z2c可以結合形成雙鍵； 或者R Z1b和R Z1c與它們連接的碳原子形成C=O或C=S； 或者R Z2b和R Z2c與它們連接的碳原子形成C=O或C=S。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述(II)、(II-1)或(II-2)化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， R 1選自CF 3、CHF 2、CF 2CH 2OH或CF 2CH 3； R 2選自H、F或CH 3； 或者，R 1和R 2一起形成 、 或 ； R 3選自H或NH 2； R 6選自CH 3或CD 3； Z 1為NR Z1a或CR Z1bR Z1c； Z 2為NR Z2a或CR Z2bR Z2c； R Z1a選自化學鍵、 、 、 、 、 、 或 ； R Z2a選自化學鍵或 ； R Z1b選自H、OMe、 、 或 ； R Z2b選自H、OMe、 或 ； R Z1c選自H或化學鍵； R Z2c選自H或化學鍵； 或者R Z1a和R Z2c、R Z2a和R Z1c、R Z1c和R Z2c可以結合形成雙鍵； 或者R Z1b和R Z1c與它們連接的碳原子形成C=O或C=S； 或者R Z2b和R Z2c與它們連接的碳原子形成C=O或C=S。
在更具體的實施方案中，本發明提供了式(III)、(III-1)或(III-2)化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物： (III) (III-1) (III-2) 其中， R 1為C 1-6鹵代烷基； R 2選自H或鹵素； R 3選自H或NH 2； R 2和R 3不同時為H； R Z1b為-L Z1b-R X1b； R Z2b為-L Z2b-R X2b； 其中，L Z1b、L Z2b獨立地選自化學鍵、-O-、-S-、-N-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-或-S(O) 2-； R X1b、R X2b獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、4-7元雜環基、C 3-7環烷基；所述基團可任選地被-C(O)NH 2、-C(O)NH-C 1-6烷基、-C(O)N-(C 1-6烷基) 2、-C(O)OH或-C(O)O-C 1-6烷基取代； 優選地，其中不包括WO2022251497中的具體化合物，例如化合物1-182中的任一個或多個。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述式(III)、(III-1)或(III-2)化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， R 1為C 1-4鹵代烷基； R 2選自H或鹵素； R 3選自H或NH 2； R 2和R 3不同時為H； R Z1b為-L Z1b-R X1b； R Z2b為-L Z2b-R X2b； 其中，L Z1b、L Z2b獨立地選自化學鍵、-O-、-S-或-N-；
R X1b、R X2b獨立地選自H、C 1-6烷基、4-7元雜環基或C 3-7環烷基；所述C 3-7環烷基可任選地被-C(O)OH或-C(O)NH 2取代。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述式(III)、(III-1)或(III-2)化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， R 1選自CF 3或CHF 2； R 2選自H或F； R 3選自H或NH 2； R 2和R 3不同時為H； R Z1b選自OMe、 或 ； R Z2b選自H、OMe或 。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述式(III)、(III-1)或(III-2)化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， R 1為C 1-4鹵代烷基； R 2選自H或鹵素； R 3選自H或NH 2； R 2和R 3不同時為H； R Z1b為-L Z1b-R X1b； R Z2b為-L Z2b-R X2b； 其中，L Z1b、L Z2b獨立地選自-O-、-S-或-N-； R X1b、R X2b獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、4-7元雜環基或C 3-7環烷基。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述式(III)、(III-1)或(III-2)化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， R 1為C 1鹵代烷基； R 2選自H或鹵素； R 3選自H或NH 2； R 2和R 3不同時為H； R Z1b為-L Z1b-R X1b； R Z2b為-L Z2b-R X2b； 其中，L Z1b、L Z2b獨立地選自-O-或-S-； R X1b、R X2b獨立地選自C 1-6烷基或5-6元雜環基。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述式(III)、(III-1)或(III-2)化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， R 1選自CF 3或CHF 2； R 2選自H或F； R 3選自H或NH 2； R 2和R 3不同時為H； R Z1b選自OMe或 ； R Z2b選自OMe或 。
在更具體的實施方案中，本發明提供了式(IV)、(IV-1)或(IV-2)化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物： (IV) (IV-1) (IV-2) 其中， R 1為C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基，其可任選地被-OH、-NH 2或-CN取代； R 2選自H、鹵素、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； 或者，R 1和R 2一起形成4-7元雜環基、C 3-7環烷基、5-6元雜芳基或C 6-10芳基，其可任選地被1、2或3個R#取代； R#選自鹵素、-OH、-NH 2、-CN、=O或=S； R 3選自H或NH 2； R 2和R 3不同時為H； R 6選自H、D、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基，其可任選地被D、OH、-NH 2或-CN取代； Z 2為CR Z2bR Z2c； R Z1a選自化學鍵、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、4-7元雜環基、C 3-8環烷基、5-6元雜芳基或C 6-10芳基，其可任選地被1、2或3個R*取代； R*選自鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； R Z2b選自H或4-7元雜環基； R Z2c選自H或化學鍵； 或者R Z1a和R Z2c結合形成雙鍵； R Z2b和R Z2c與它們連接的碳原子形成C=O或C=S； 優選地，其中不包括WO2022251497中的具體化合物，例如化合物1-182中的任一個或多個。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述(IV)、(IV-1)或(IV-2)化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， R 1為C 1-6鹵代烷基，其可任選地被-OH、-NH 2或-CN取代； R 2選自H、鹵素或C 1-6烷基； 或者，R 1和R 2一起形成4-7元雜環基、C 3-7環烷基、5-6元雜芳基或C 6-10芳基，其可任選地被1、2或3個R#取代； R#選自鹵素、=O或=S； R 3選自H或NH 2； R 2和R 3不同時為H； R 6選自C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基，其可任選地被D、OH、-NH 2或-CN取代； Z 2為CR Z2bR Z2c； R Z1a選自化學鍵、4-7元雜環基或C 3-8環烷基，其可任選地被1、2或3個R*取代； R*選自鹵素、-OH、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； R Z2b選自H或5-6元雜環基，優選H； R Z2c選自H或化學鍵； 或者R Z1a和R Z2c結合形成雙鍵； R Z2b和R Z2c與它們連接的碳原子形成C=O或C=S。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述(IV)、(IV-1)或(IV-2)化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， R 1選自CHF 2、CF 3、CF 2CH 2OH或CF 2CH 3； R 2選自H、F或CH 3； 或者，R 1和R 2一起形成 、 或 ； R 3選自H或NH 2； R 2和R 3不同時為H； R 6選自CH 3或CD 3； Z 2為CR Z2bR Z2c； R Z1a選自化學鍵、 、 、 、 、 、 或 ； R Z2b選自H或 ，優選H； R Z2c選自H或化學鍵； 或者R Z1a和R Z2c結合形成雙鍵； R Z2b和R Z2c與它們連接的碳原子形成C=O或C=S。
在更具體的實施方案中，本發明提供了式(V)、(V-1)或(V-2)化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物： (V) (V-1) (V-2) 其中， R 1為C 1-4鹵代烷基，其可任選地被-OH、-NH 2或-CN取代； R 2選自H或鹵素； 或者，R 1和R 2一起形成4-7元雜環基、C 3-7環烷基、5-6元雜芳基或C 6-10芳基，其任選地被1或2個R#取代； R#選自鹵素、=O或=S； R 3選自H或NH 2； R 2和R 3不同時為H； R 6選自C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基，其可任選地被D取代； R Z1a選自4-7元雜環基或C 3-8環烷基，其可任選地被1、2或3個R*取代； R*選自鹵素、-OH、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； 優選地，其中不包括WO2022251497中的具體化合物，例如化合物1-182中的任一個或多個。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述式(V)、(V-1)或(V-2)化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， R 1選自CF 3、CHF 2、CF 2CH 2OH或CF 2CH 3； R 2選自H或F； 或者，R 1和R 2一起形成 、 或 ； R 3選自H或NH 2； R 2和R 3不同時為H； R 6選自CH 3或CD 3； R Z1a選自 、 、 、 、 、 或 。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述式(V)、(V-1)或(V-2)化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， R 1為C 1-2鹵代烷基； R 2選自H或鹵素； 或者R 1和R 2一起形成含硫原子的5-6元雜環基，其任選地被1、2或3個R#取代； R#選自-OH、-NH 2、-CN、=O或=S； R 3選自H或NH 2； R 2和R 3不同時為H； R 6為C 1-2烷基，其可任選地被D取代； R Z1a為任選地被1、2或3個R*取代的C 3-7環烷基； R*選自C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述式(V)、(V-1)或(V-2)化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， R 1為C 1鹵代烷基； R 2選自H或鹵素； 或者R 1和R 2一起形成含硫原子的5-6元雜環基，其任選地被1或2個R#取代； R#選自=O或=S； R 3選自H或NH 2； R 2和R 3不同時為H； R 6為甲基，其可任選地被D取代； R Z1a為任選地被1或2個R*取代的C 3-4環烷基； R*選自C 1-4烷基或C 1-4鹵代烷基。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述式(V)、(V-1)或(V-2)化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， R 1選自CHF 2或CF 3； R 2選自H或F； 或者R 1和R 2一起形成 ； R 3選自H或NH 2； R 2和R 3不同時為H； R 6選自CH 3或CD 3； R Z1a選自 、 或 。
在更具體的實施方案中，本發明提供了式(VI)、(VI-1)或(VI-2) 化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物： (VI) (VI-1) (VI-2) 其中， R 1為C 1-6鹵代烷基； R 2選自H或鹵素； R 3選自H或NH 2； R 2和R 3不同時為H； Z 1為CR Z1bR Z1c； R Z1b選自H、4-7元雜環基或C 3-7環烷基，其可任選地被1、2或3個R*取代； R Z1c選自H或化學鍵； 或者R Z1b和R Z1c與它們連接的碳原子形成C=O或C=S； R Z2a選自化學鍵、C 3-7環烷基或5-6元雜環基，其可任選地被1、2或3個R*取代； R*選自-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； 或者R Z2a和R Z1c結合形成雙鍵； 優選地，其中不包括WO2022251497中的具體化合物，例如化合物1-182中的任一個或多個。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述式(VI)、(VI-1)或(VI-2) 化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， R 1為C 1-6鹵代烷基； R 2選自H或鹵素； R 3選自H或NH 2； R 2和R 3不同時為H； Z 1為CR Z1bR Z1c； R Z1b選自H或5-6元雜環基，其任選地被1、2或3個R*取代； R Z1c選自H或化學鍵；
或者R Z1b和R Z1c與它們連接的碳原子形成C=O或C=S； R Z2a選自化學鍵、C 3-7環烷基，所述C 3-7環烷基任選地被1、2或3個R*取代； R*選自C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； 或者R Z2a和R Z1c結合形成雙鍵。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述式(VI)、(VI-1)或(VI-2) 化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， R 1選自CHF 2或CF 3； R 2選自H或F； R 3選自H或NH 2R 2和R 3不同時為H； Z 1為CR Z1bR Z1c； R Z1b選自H或 ； R Z1c選自H或化學鍵； 或者R Z1b和R Z1c與它們連接的碳原子形成C=O或C=S； R Z2a選自化學鍵或 ； 或者R Z2a和R Z1c結合形成雙鍵。
在更具體的實施方案中，本發明提供了式(VII)、(VII-1)或(VII-2) 化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物： (VII) (VII-1) (VII-2) 其中， R 1為C 1-2鹵代烷基； R 2選自H或鹵素； R 3選自H或NH 2R 2和R 3不同時為H； R Z1b選自5-6元雜環基、C 3-7環烷基，其可任選地被1、2或3個R*取代； R*選自-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； 優選地，其中不包括WO2022251497中的具體化合物，例如化合物1-182中的任一個或多個。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述式(VII)、(VII-1)或(VII-2) 化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， R 1選自C 1鹵代烷基，優選為CF 3或CHF 2R 2選自H、鹵素，優選為H或F； R 3選自H或NH 2； R 2和R 3不同時為H； R Z1b為5-6元雜環基，其可任選地被1、2或3個R*取代； R*選自C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； R Z1b優選為 。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其具有式(VIII)、(VIII-1)或(VIII-2)的結構： (VIII) (VIII-1) (VIII-2) 其中， R 1為C 1-4鹵代烷基，其可任選地被OH、-NH 2或-CN取代； R 2選自H、D、鹵素或C 1-2烷基； 或者R 1和R 2以及它們連接的原子一起形成C 5-6環烷基或5-6元雜環基，其任選地被1、2、3、4或5個R#取代； R#選自鹵素，或者同一碳原子上的兩個相鄰R#一起形成C=O或C=S； R 3選自H、D或NH 2； 優選地，R 2和R 3不同時為H或D； R 5選自C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 2-6烯基或C 2-6炔基； R 6選自H、D、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 3-8環烷基或4-7元雜環基，其可任選地被D取代，直至完全氘代； Z 3為N或CR Z3b； R Z1a為任選地被1、2或3個R*取代的C 3-8環烷基或4-7元雜環基； R*選自鹵素、-C 0-4伸烷基-OR、-C 0-4伸烷基-NRR’、-C 0-4伸烷基-CN、-C(O)R、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、5-6元雜芳基或C 6-10芳基，或者相同或不同碳原子上的兩個R*以及它們連接的原子一起形成C=O、C=S、C 1-4伸烷基、C 5-6環烷基或5-6元雜環基； R Z1a優選為以下基團： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、、 、 、 、 或 ； R Z3b選自H、D、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基或C 2-6炔基； R和R’獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、3-8元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基，或者R、R’與它們連接的氮原子形成4-8元雜環基； 其中R 1、R 2、R 3、R 5、R 6、R Z1a和R Z3b中的各基團可任選地被D取代，直至完全氘代； 優選地，其中不包括WO2022251497中的具體化合物，例如化合物1-182中的任一個或多個。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述式(VIII)、(VIII-1)或(VIII-2)化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， R 1為C 1-4鹵代烷基，其可任選地被OH、-NH 2或-CN取代； R 2選自H、D、鹵素或C 1-2烷基； 或者R 1和R 2以及它們連接的原子一起形成C 5-6環烷基或5-6元雜環基，其任選地被1、2、3或4個R#取代； R#選自鹵素，或者同一碳原子上的兩個相鄰R#一起形成C=O或C=S； R 3選自H、D或NH 2； 優選地，R 2和R 3不同時為H或D； R 5選自C 1-4烷基或C 1-4鹵代烷基； R 6選自C 1-4烷基或C 1-4鹵代烷基； Z 3為N或CR Z3b； R Z1a為任選地被1、2或3個R*取代的C 3-8環烷基或4-7元雜環基； R*選自鹵素、OH、-NH 2、-CN、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、5-6元雜芳基或C 6-10芳基，或者相同或不同碳原子上的兩個R*以及它們連接的原子一起形成C 5-6環烷基或5-6元雜環基； R Z3b選自H、D或鹵素； 其中R 1、R 2、R 3、R 5、R 6、R Z1a和R Z3b中的各基團可任選地被D取代，直至完全氘代。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述式(VIII)、(VIII-1)或(VIII-2)化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， R 1選自CHF 2、CF 3、CF 2CH 3或CF 2CH 2OH； R 2選自H、D、F或CH 3； 或者R 1和R 2一起形成 、 、 或 ； R 3選自H、D或NH 2； 優選地，R 2和R 3不同時為H或D； R 5選自CH 3或CHF 2； R 6選自CH 3或CD 3； Z 3為N或CR Z3b； R Z1a選自 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； R Z3b選自H、D或Cl。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述式(VIII)、(VIII-1)或(VIII-2)化合物化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， R 1為C 1-4鹵代烷基； R 2選自H、D、鹵素或C 1-2烷基； 或者R 1和R 2以及它們連接的原子一起形成C 5-6環烷基或含硫原子的5-6元雜環基，其任選地被1、2或3個R#取代； R#選自鹵素，或者同一碳原子上的兩個相鄰R#一起形成C=O或C=S； R 3選自H、D或NH 2； 優選地，R 2和R 3不同時為H或D； R 5選自C 1-4烷基或C 1-4鹵代烷基； R 6選自C 1-4烷基或C 1-4鹵代烷基； Z 3為N或CR Z3b； R Z1a為任選地被1、2或3個R*取代的C 3-8環烷基或4-7元雜環基； R*選自C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、5-6元雜芳基或C 6-10芳基，或者相同或不同碳原子上的兩個R*以及它們連接的原子一起形成C 5-6環烷基或5-6元雜環基； R Z3b選自H、D或鹵素； 其中R 1、R 2、R 3、R 5、R 6、R Z1a和R Z3b中的各基團可任選地被D取代，直至完全氘代。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述式(VIII)、(VIII-1)或(VIII-2)化合物化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， R 1為C 1-2鹵代烷基； R 2選自H、D、鹵素或C 1-2烷基； 或者R 1和R 2以及它們連接的原子一起形成C 5-6環烷基或含硫原子的5-6元雜環基，其任選地被1或2個R#取代； R#選自鹵素，或者同一碳原子上的兩個相鄰R#一起形成C=O或C=S； R 3選自H、D或NH 2； 優選地，R 2和R 3不同時為H或D； R 5選自C 1-2烷基或C 1-2鹵代烷基； R 6為C 1-2烷基； Z 3為N或CR Z3b； R Z1a為任選地被1、2或3個R*取代的C 3-6環烷基或4-7元雜環基； R*選自C 1-2烷基、C 1-2鹵代烷基、5-6元雜芳基或C 6-10芳基，或者相同或不同碳原子上的兩個R*以及它們連接的原子一起形成5-6元雜環基； R Z3b選自H、D或鹵素； 其中R 1、R 2、R 3、R 5、R 6、R Z1a和R Z3b中的各基團可任選地被D取代，直至完全氘代。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述式(VIII)、(VIII-1)或(VIII-2)化合物化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， R 1選自CHF 2、CF 3或CF 2CH 3； R 2選自H、D、F或CH 3； 或者R 1和R 2一起形成 或 ； R 3選自H、D或NH 2； 優選地，R 2和R 3不同時為H或D； R 5選自CH 3或CHF 2； R 6選自CH 3或CD 3； Z 3為N或CR Z3b； R Z1a選自 、 、 、 、 、 、 或 ； R Z3b選自H、D或Cl。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述式(VIII)、(VIII-1)或(VIII-2)化合物化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， R 1為C 1-4鹵代烷基； R 2選自鹵素或C 1-4烷基，優選為鹵素； 或者R 1和R 2以及它們連接的原子一起形成C 4-7環烷基，其任選地被1、2或3個R#取代； R#為鹵素； R 3選自H或D； R 5為C 1-2烷基； R 6為C 1-2烷基； Z 3為N或CR Z3b； R Z1a為任選地被1、2或3個R*取代的環丙基； R*選自C 1-2烷基或C 1-2鹵代烷基，或者相同或不同碳原子上的兩個R*以及它們連接的原子一起形成5-6元雜環基； R Z3b選自H或D； 其中R 1、R 2、R 3、R 5、R 6、R Z1a和R Z3b中的各基團可任選地被D取代，直至完全氘代。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述式(VIII)、(VIII-1)或(VIII-2)化合物化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， R 1為C 1-2鹵代烷基； R 2選自鹵素或C 1-2烷基，優選為鹵素； 或者R 1和R 2以及它們連接的原子一起形成C 5-6環烷基，其任選地被1或2個R#取代； R#為鹵素； R 3選自H或D； R 5為C 1-2烷基； R 6為C 1-2烷基； Z 3為N或CR Z3b； R Z1a為任選地被1、2或3個R*取代的環丙基； R*選自C 1-2烷基或C 1-2鹵代烷基，或者相同或不同碳原子上的兩個R*以及它們連接的原子一起形成5-6元雜環基； R Z3b選自H或D； 其中R 1、R 2、R 3、R 5、R 6、R Z1a和R Z3b中的各基團可任選地被D取代，直至完全氘代。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述式(VIII)、(VIII-1)或(VIII-2)化合物化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， R 1選自CHF 2、CF 3或CF 2CH 3； R 2選自F或CH 3；優選地，當R 1為CF 2CH 3時，R 2不為CH 3； 或者R 1和R 2一起形成 ； R 3為H； R 5為CH 3； R 6選自CH 3或CD 3； Z 3為N或CR Z3b； R Z1a選自 、 、 或 ； R Z3b為H。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中所述化合物具有以下通式： (IX) (IX-1) (IX-2)， 其中各基團如上述式(VIII)、(VIII-1)或(VIII-2)化合物中任一項所定義； 優選地，其中不包括WO2022251497中的具體化合物，例如化合物1-182中的任一個或多個。
在更具體的實施方案中，本發明提供了式(IX)、(IX-1)或(IX-2)化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， R 1選自-CN、鹵素或C 1-6鹵代烷基，其任選地被1、2或3個OH、-NH 2或-CN取代，其還任選地被D取代，直至完全氘代； R 2選自H、D、鹵素或C 1-4烷基，其任選地被D取代，直至完全氘代； 或者R 1和R 2以及它們連接的原子一起形成C 5-6環烷基或5-6元雜環基，其任選地被1、2、3、4或5個R#取代； R#選自鹵素，或者同一碳原子上的兩個相鄰R#一起形成C=O或C=S； R 3選自H、D或NH 2； R 5選自C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 2-4烯基或C 2-4炔基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R 6選自H、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 3-8環烷基或4-7元雜環基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R Z1a為任選地被1、2或3個R*取代的C 3-8環烷基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R*選自鹵素、-C 0-4伸烷基-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、-C 0-4伸烷基-OR、-C 0-4伸烷基-NRR’、-C(O)R、-C(NH)OR、-C(O)OR、-C(O)NRR’、苯基或5-6元雜芳基；或者相同或不同碳原子上的兩個R*以及它們連接的原子一起形成C=O、C=S、C 5-6環烷基或5-6元雜環基，其任選地被1、2或3個Rx取代；其任選地被D取代，直至完全氘代； Rx選自C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、-C 0-6伸烷基-OR、-C 0-6伸烷基-NRR’、-C(O)R、-C(NH)OR、-C(O)OR、-C(O)NRR’、C 3-6環烷基或4-6元雜環基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R Z1a優選為以下基團： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； R Z3b選自H、D、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、-NR aR b、-OR a、-L-C 3-6環烷基、-L-4-6元雜環基、-L-苯基或-L-5-9元雜芳基，其任選地被1、2或3個R s取代，其還任選地被D取代，直至完全氘代； L為化學鍵、O、S或NH； R a和R b獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、-C 1-6伸烷基-OH、-C 1-6伸烷基-OC 1-6烷基、-C 1-6伸烷基-OC 1-6鹵代烷基、-C 1-6伸烷基-NH 2、-C 1-6伸烷基-NHC 1-6烷基、-C 1-6伸烷基-N(C 1-6烷基) 2、-C 1-6伸烷基-NHC 1-6鹵代烷基或-C 1-6伸烷基-N(C 1-6鹵代烷基) 2，其任選地被D取代，直至完全氘代； R s選自CN、OR、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、S(O)R或S(O) 2R，或者同一碳原子上的兩個相鄰R s一起形成C=O或C=S，其任選地被D取代，直至完全氘代； R和R’獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、3-8元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基，或者R、R’與它們連接的氮原子形成4-8元雜環基； R Z3b優選為以下基團： H、D、Cl、F、Me、CHF 2、NH 2、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在更具體的實施方案中，本發明提供了式(IX)、(IX-1)或(IX-2)化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， R 1選自CN、鹵素或C 1-6鹵代烷基，其任選地被1、2或3個OH、-NH 2或-CN取代，其還任選地被D取代，直至完全氘代； R 2選自H、D、鹵素或C 1-4烷基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R 3選自H、D或NH 2； R 5選自C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 2-4烯基或C 2-4炔基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R 6選自H、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 3-6環烷基或4-6元雜環基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R Z1a為任選地被1、2或3個R*取代的C 3-6環烷基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R*選自鹵素、CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、-C 1-4伸烷基-OH、-C 1-4伸烷基-OC 1-6烷基、-C 1-4伸烷基-OC 1-6鹵代烷基、-C(NH)O-C 1-6烷基、-C(O)O-C 1-6烷基、-C(O)NH-C 1-6烷基、-C(O)N(C 1-6烷基) 2、-C(NH)O-C 1-6鹵代烷基、-C(O)O-C 1-6鹵代烷基、-C(O)NH-C 1-6鹵代烷基、-C(O)N(C 1-6鹵代烷基) 2、苯基或5-6元雜芳基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R Z3b選自H、D、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、-NR aR b、-OR a、-L-C 3-6環烷基、-L-4-6元雜環基、-L-苯基或-L-5-9元雜芳基，其任選地被1、2或3個R s取代，其還任選地被D取代，直至完全氘代； L為化學鍵、O、S或NH； R a和R b獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、-C 1-6伸烷基-OH、-C 1-6伸烷基-OC 1-6烷基、-C 1-6伸烷基-OC 1-6鹵代烷基、-C 1-6伸烷基-NH 2、-C 1-6伸烷基-NHC 1-6烷基、-C 1-6伸烷基-N(C 1-6烷基) 2、-C 1-6伸烷基-NHC 1-6鹵代烷基或-C 1-6伸烷基-N(C 1-6鹵代烷基) 2，其任選地被D取代，直至完全氘代； R s選自CN、OH、OC 1-6烷基、OC 1-6鹵代烷基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、S(O)C 1-6烷基、S(O) 2C 1-6烷基、S(O)C 1-6鹵代烷基或S(O) 2C 1-6鹵代烷基，或者同一碳原子上的兩個相鄰R s一起形成C=O或C=S，其任選地被D取代，直至完全氘代。
在更具體的實施方案中，本發明提供了式(IX)、(IX-1)或(IX-2)化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， R 1為C 1-6鹵代烷基，其任選地被1、2或3個OH或NH 2取代，其還任選地被D取代，直至完全氘代； R 2選自H、D、鹵素或C 1-4烷基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R 3選自H、D或NH 2； R 5為C 1-4烷基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R 6選自H、C 1-4烷基或C 1-4鹵代烷基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R Z1a為任選地被1、2或3個R*取代的環丙基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R*選自鹵素、CN、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、-C(NH)O-C 1-6烷基、-C(O)O-C 1-6烷基、-C(O)NH-C 1-6烷基、-C(O)N(C 1-6烷基) 2、-C(NH)O-C 1-6鹵代烷基、-C(O)O-C 1-6鹵代烷基、-C(O)NH-C 1-6鹵代烷基、-C(O)N(C 1-6鹵代烷基) 2、苯基或5-6元雜芳基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R Z3b選自H、D、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、-NR aR b、-OR a、-L-C 3-6環烷基、-L-4-6元雜環基、-L-苯基或-L-5-9元雜芳基，其任選地被1、2或3個R s取代，其還任選地被D取代，直至完全氘代； L為化學鍵、O、S或NH； R a和R b獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、-C 1-6伸烷基-OH、-C 1-6伸烷基-OC 1-6烷基、-C 1-6伸烷基-OC 1-6鹵代烷基、-C 1-6伸烷基-NH 2、-C 1-6伸烷基-NHC 1-6烷基、-C 1-6伸烷基-N(C 1-6烷基) 2、-C 1-6伸烷基-NHC 1-6鹵代烷基或-C 1-6伸烷基-N(C 1-6鹵代烷基) 2，其任選地被D取代，直至完全氘代； R s選自CN、OH、OC 1-6烷基、OC 1-6鹵代烷基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、S(O)C 1-6烷基、S(O) 2C 1-6烷基、S(O)C 1-6鹵代烷基或S(O) 2C 1-6鹵代烷基，或者同一碳原子上的兩個相鄰R s一起形成C=O或C=S，其任選地被D取代，直至完全氘代。
在更具體的實施方案中，本發明提供了式(IX)、(IX-1)或(IX-2)化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， R 1為C 1-4鹵代烷基，其任選地被1或2個OH取代，其還任選地被D取代，直至完全氘代； R 2選自H、D、鹵素或C 1-2烷基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R 3選自H、D或NH 2； 優選地，R 2和R 3不同時為H或D； R 5為C 1-2烷基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R 6為H或C 1-2烷基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R Z1a為任選地被1、2或3個R*取代的環丙基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R*選自F、CN、CH 3、CH 2CH 3、CH 2F、CHF 2、CHF 3、-C(NH)O-C 1-6烷基、-C(O)O-C 1-6烷基、苯基或5-6元雜芳基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R Z3b選自H、D、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、-NR aR b、-OR a、-L-C 3-6環烷基、-L-4-6元雜環基、-L-苯基或-L-5-9元雜芳基，其任選地被1、2或3個R s取代，其還任選地被D取代，直至完全氘代； L為化學鍵、O或NH； R a和R b獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、-C 1-6伸烷基-OH、-C 1-6伸烷基-OC 1-6烷基、-C 1-6伸烷基-NH 2、-C 1-6伸烷基-NHC 1-6烷基或-C 1-6伸烷基-N(C 1-6烷基) 2，其任選地被D取代，直至完全氘代；
R s選自CN、OH、OC 1-6烷基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、S(O)C 1-6烷基或S(O) 2C 1-6烷基，或者同一碳原子上的兩個相鄰R s一起形成C=O或C=S，其任選地被D取代，直至完全氘代。
在更具體的實施方案中，本發明提供了式(IX)、(IX-1)或(IX-2)化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， R 1選自CHF 2、CF 3、CF 2CH 3或CF 2C(OH)(CH 3) 2，其任選地被D取代，直至完全氘代； R 2選自H、D、F或CH 3，其任選地被D取代，直至完全氘代； R 3選自H、D或NH 2； 優選地，R 2和R 3不同時為H或D； R 5為CH 3，其任選地被D取代，直至完全氘代； R 6為H或CH 3，其任選地被D取代，直至完全氘代； R Z1a選自 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ，其任選地被D取代，直至完全氘代； R Z3b選自H、D、Cl、F、Me、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ，其任選地被D取代，直至完全氘代。
在更具體的實施方案中，本發明提供了式(IX)、(IX-1)或(IX-2)化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， R 1為C 1-4鹵代烷基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R 2為鹵素； R 3選自H或D； R 5為C 1-4烷基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R 6為H或C 1-2烷基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R Z1a為任選地被1、2或3個R*取代的環丙基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R*選自CH 3、CH 2F、CHF 2、-C(NH)O-C 1-6烷基或-C(O)O-C 1-6烷基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R Z3b選自H或D。
在更具體的實施方案中，本發明提供了式(IX)、(IX-1)或(IX-2)化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， R 1為C 1-2鹵代烷基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R 2為鹵素； R 3選自H或D； R 5為C 1-2烷基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R 6為H或C 1-2烷基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R Z1a為 ，其任選地被D取代，直至完全氘代； 其中R*選自CH 3、CH 2F、CHF 2、-C(NH)O-C 1-4烷基或-C(O)O-C 1-4烷基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R Z3b選自H或D。
在更具體的實施方案中，本發明提供了式(IX)、(IX-1)或(IX-2)化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， R 1選自CHF 2、CF 3或CF 2CH 3； R 2為F； R 3為H； R 5為CH 3； R 6選自H、CH 3或CD 3； R Z1a選自 、 、 或 ； R Z3b為H。
在更具體的實施方案中，本發明提供了式(IX)、(IX-1)或(IX-2)化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， R 1選自CN、鹵素、C 1-6鹵代烷基、OR、C(O)OR或-C(O)NRR’，其任選地被1、2或3個OH、-NH 2或-CN取代，其還任選地被D取代，直至完全氘代； R 2選自H、D、鹵素或C 1-4烷基，其任選地被D取代，直至完全氘代； 或者R 1和R 2以及它們連接的原子一起形成C 5-6環烷基或5-6元雜環基，其任選地被1、2、3、4或5個R#取代； R#選自鹵素，或者同一碳原子上的兩個相鄰R#一起形成C=O或C=S； R 3選自H、D或NH 2； R 5選自C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 2-4烯基或C 2-4炔基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R 6選自H、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 3-8環烷基或4-7元雜環基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R Z1a為4-7元雜環基，其可任選地被1、2、3、4或5個R*取代，其任選地被D取代，直至完全氘代； R*選自H、D、鹵素、-C 0-4伸烷基-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、-C 0-4伸烷基-OR、-C 0-4伸烷基-NRR’、-C(O)R、-C(NH)OR、-C(O)OR、-C(O)NRR’、C 3-8環烷基、4-7元雜環基、苯基或5-6元雜芳基；或者兩個R*以及它們連接的原子一起形成C=O或C=S，或者兩個R*連接形成C 1-4伸烷基；其任選地被D取代，直至完全氘代； R Z3b選自H、D、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、-NR aR b、-OR a、-L-C 3-6環烷基、-L-4-6元雜環基、-L-苯基或-L-5-9元雜芳基，其任選地被1、2或3個R s取代，其還任選地被D取代，直至完全氘代； L為化學鍵、O、S或NH； R a和R b獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、-C 1-6伸烷基-OH、-C 1-6伸烷基-OC 1-6烷基、-C 1-6伸烷基-OC 1-6鹵代烷基、-C 1-6伸烷基-NH 2、-C 1-6伸烷基-NHC 1-6烷基、-C 1-6伸烷基-N(C 1-6烷基) 2、-C 1-6伸烷基-NHC 1-6鹵代烷基或-C 1-6伸烷基-N(C 1-6鹵代烷基) 2，其任選地被D取代，直至完全氘代； R s選自CN、OR、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、S(O)R或S(O) 2R，或者同一碳原子上的兩個相鄰R s一起形成C=O或C=S，其任選地被D取代，直至完全氘代； R和R’獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、3-8元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基，或者R、R’與它們連接的氮原子形成4-8元雜環基。
在更具體的實施方案中，本發明提供了式(IX)、(IX-1)或(IX-2)化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， R 1選自CN、鹵素、C 1-6鹵代烷基、OR、C(O)OR或-C(O)NRR’，其任選地被1、2或3個OH、-NH 2或-CN取代，其還任選地被D取代，直至完全氘代； R 2選自H、D、鹵素或C 1-4烷基，其任選地被D取代，直至完全氘代； 或者R 1和R 2以及它們連接的原子一起形成C 5-6環烷基或5-6元雜環基，其任選地被1、2、3、4或5個R#取代； R#選自鹵素，或者同一碳原子上的兩個相鄰R#一起形成C=O或C=S； R 3選自H、D或NH 2； R 5選自C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 2-4烯基或C 2-4炔基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R 6選自H、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 3-8環烷基或4-7元雜環基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R Z1a為 ，其任選地被D取代，直至完全氘代； X為O、S、S(O)、S(O) 2、NR N或C(R C) 2； R*選自H、D或C 1-4烷基，或者兩個R*以及它們連接的原子一起形成C=O或C=S，或者兩個R*連接形成C 1-4伸烷基；其任選地被D取代，直至完全氘代； R N選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C(O)R、C 3-8環烷基或4-7元雜環基； R C獨立地選自H、D、鹵素、OH、C(O)R、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 3-8環烷基或4-7元雜環基； R和R’獨立地選自H、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； R Z3b選自H、D、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、苯基或5-6元雜芳基，其任選地被1、2或3個R s取代，其還任選地被D取代，直至完全氘代； R s選自OH、OC 1-6烷基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、S(O)C 1-6烷基或S(O) 2C 1-6烷基，其任選地被D取代，直至完全氘代。
在更具體的實施方案中，本發明提供了式(IX)、(IX-1)或(IX-2)化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， R 1選自CN、鹵素、C 1-6鹵代烷基或OC 1-6鹵代烷基，其任選地被1、2或3個OH、-NH 2或-CN取代，其還任選地被D取代，直至完全氘代； R 2選自H、D、鹵素或C 1-4烷基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R 3選自H、D或NH 2； R 5選自C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 2-4烯基或C 2-4炔基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R 6選自H、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 3-6環烷基或4-6元雜環基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R Z1a為 ，其任選地被D取代，直至完全氘代； X為O、S、S(O)、S(O) 2、NR N或C(R C) 2； R*選自H、D或C 1-4烷基，或者兩個R*以及它們連接的原子一起形成C=O或C=S，其任選地被D取代，直至完全氘代； R N選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基或C(O)R； R C獨立地選自H、D、鹵素、OH、C(O)R、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； R選自H、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； R Z3b選自H、D、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、苯基或5-6元雜芳基，其任選地被1、2或3個R s取代，其還任選地被D取代，直至完全氘代； R s選自OH、OC 1-6烷基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、S(O)C 1-6烷基或S(O) 2C 1-6烷基，其任選地被D取代，直至完全氘代。
在更具體的實施方案中，本發明提供了式(IX)、(IX-1)或(IX-2)化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， R 1選自CN、鹵素、C 1-6鹵代烷基或OC 1-6鹵代烷基，其任選地被1、2或3個OH、-NH 2或-CN取代，其還任選地被D取代，直至完全氘代； R 2選自H、D、鹵素或C 1-4烷基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R 3選自H、D或NH 2； R 5選自C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 2-4烯基或C 2-4炔基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R 6選自H、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 3-6環烷基或4-6元雜環基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R Z1a為 ，其任選地被D取代，直至完全氘代； R*選自H、D或C 1-4烷基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R Z3b選自H、D、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、苯基或5-6元雜芳基，其任選地被1、2或3個R s取代，其還任選地被D取代，直至完全氘代； R s選自OH、OC 1-6烷基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、S(O)C 1-6烷基或S(O) 2C 1-6烷基，其任選地被D取代，直至完全氘代。
在更具體的實施方案中，本發明提供了式(IX)、(IX-1)或(IX-2)化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， R 1為C 1-4鹵代烷基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R 2為鹵素或C 1-4烷基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R 3選自H或D； R 5為C 1-4烷基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R 6為C 1-4烷基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R Z1a為 ，其任選地被D取代，直至完全氘代； X為O、S、S(O)、S(O) 2、NR N或C(R C) 2； R*選自H、D或C 1-4烷基，或者兩個R*以及它們連接的原子一起形成C=O或C=S，其任選地被D取代，直至完全氘代； R N選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基或C(O)R； R C獨立地選自H、D、鹵素、OH、C(O)R、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； R選自H、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； R Z3b選自H、D、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、苯基或5-6元雜芳基，其任選地被1、2或3個R s取代，其還任選地被D取代，直至完全氘代； R s選自OH、OC 1-6烷基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、S(O)C 1-6烷基或S(O) 2C 1-6烷基，其任選地被D取代，直至完全氘代。
在更具體的實施方案中，本發明提供了式(IX)、(IX-1)或(IX-2)化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， R 1為C 1-4鹵代烷基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R 2為鹵素或C 1-4烷基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R 3選自H或D； R 5為C 1-4烷基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R 6為C 1-4烷基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R Z1a為 ，其任選地被D取代，直至完全氘代； R*選自H、D或C 1-4烷基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R Z3b選自H、D、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、苯基或5-6元雜芳基，其任選地被1、2或3個R s取代，其還任選地被D取代，直至完全氘代； R s選自OH、OC 1-6烷基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、S(O)C 1-6烷基或S(O) 2C 1-6烷基，其任選地被D取代，直至完全氘代。
在更具體的實施方案中，本發明提供了式(IX)、(IX-1)或(IX-2)化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， R 1為C 1-2鹵代烷基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R 2為鹵素或C 1-2烷基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R 3選自H或D； R 5為C 1-2烷基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R 6為C 1-2烷基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R Z1a為 ，其任選地被D取代，直至完全氘代； R*選自H、D或C 1-2烷基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R Z3b選自H、D、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、苯基或5-6元雜芳基，其任選地被1、2或3個R s取代，其還任選地被D取代，直至完全氘代； R s選自OH、OC 1-6烷基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、S(O)C 1-6烷基或S(O) 2C 1-6烷基，其任選地被D取代，直至完全氘代。
在更具體的實施方案中，本發明提供了式(IX)、(IX-1)或(IX-2)化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， R 1選自CF 3或CHF 2； R 2選自F或CH 3； R 3為H； R 5為CH 3； R 6選自CH 3或CD 3； R Z1a選自 、 、 或 ； R Z3b選自H、Cl、 、 、 、 、 或 。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其具有式(X)、(X-1)或(X-2)的結構： (X) (X-1) (X-2) 其中， R 1為C 1-4鹵代烷基； R 2選自H、D、鹵素或C 1-4烷基； 或者R 1和R 2以及它們連接的原子一起形成C 5-6環烷基或5-6元雜環基，其任選地被1、2、3、4或5個R#取代； R#選自鹵素，或者同一碳原子上的兩個相鄰R#一起形成C=O或C=S； R 3選自H、D或NH 2； 優選地，R 2和R 3不同時為H或D； Z 2為NR Z2a或CR Z2bR Z2c； Z 3為NR Z3a； R Z1b為任選地被1、2或3個R*取代的C 3-8環烷基或4-7元雜環基； R*選自鹵素、-C 0-4伸烷基-OR、-C 0-4伸烷基-NRR’、-C 0-4伸烷基-CN、-C(O)R、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、5-6元雜芳基或C 6-10芳基，或者相同或不同碳原子上的兩個R*以及它們連接的原子一起形成C=O、C=S、C 1-4伸烷基、C 5-6環烷基或5-6元雜環基；
R Z2a和R Z3a獨立地為化學鍵、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； R Z2b為H、D、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； R Z2c為化學鍵； 其中R Z2a和R Z3a、R Z2c和R Z3a可以結合形成雙鍵； 或者R Z2b和R Z2c與它們連接的碳原子形成C=O或C=S； 其中R 1、R 2、R Z2a、R Z3a、R Z1b和R Z2b中的各基團可任選地被D取代，直至完全氘代； 優選地，其中不包括WO2022251497中的具體化合物，例如化合物1-182中的任一個或多個。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述式(X)、(X-1)或(X-2)化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， R 1為C 1-2鹵代烷基； R 2選自H、D、鹵素或C 1-2烷基； 或者R 1和R 2以及它們連接的原子一起形成C 5-6環烷基或含硫原子的5-6元雜環基，其任選地被1或2個R#取代； R#選自鹵素，或者同一碳原子上的兩個相鄰R#一起形成C=O或C=S； R 3選自H、D或NH 2； 優選地，R 2和R 3不同時為H或D； Z 2為NR Z2a或CR Z2bR Z2c； Z 3為NR Z3a； R Z1b任選地被1、2或3個R*取代的5-6元雜環基； R*選自H、D、鹵素、-OR、-C(O)R、C 1-2烷基或C 1-2鹵代烷基，或者相同或不同碳原子上的兩個R*以及它們連接的原子一起形成5-6元雜環基； R Z2a和R Z3a獨立地為化學鍵、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； R Z2b為H、D、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； R Z2c為化學鍵； 其中R Z2a和R Z3a、R Z2c和R Z3a可以結合形成雙鍵； 或者R Z2b和R Z2c與它們連接的碳原子形成C=O或C=S； R和R’獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、3-8元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基，或者R、R’與它們連接的氮原子形成4-8元雜環基； 其中R 1、R 2、R Z2a、R Z3a、R Z1b和R Z2b中的各基團可任選地被D取代，直至完全氘代。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述式(X)、(X-1)或(X-2)化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， R 1選自CHF 2或CF 3； R 2選自H、D、F或CH 3； R 3選自H、D或NH 2； 優選地，R 2和R 3不同時為H或D； Z 2為NR Z2a或CR Z2bR Z2c； Z 3為NR Z3a； R Z1b選自 、 或 ； R Z2a和R Z3a獨立地為化學鍵或CH 3； R Z2b為H或D； R Z2c為化學鍵； 其中R Z2a和R Z3a、R Z2c和R Z3a可以結合形成雙鍵； 或者R Z2b和R Z2c與它們連接的碳原子形成C=O或C=S。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述式(X)、(X-1)或(X-2)化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， R 1為C 1-4鹵代烷基； R 2選自鹵素或C 1-4烷基； 或者R 1和R 2以及它們連接的原子一起形成C 4-7環烷基，其任選地被1、2或3個R#取代； R#為鹵素； R 3選自H或D； Z 2為NR Z2a或CR Z2bR Z2c； Z 3為NR Z3a； R Z1b為任選地被1、2或3個R*取代的5-6元雜環基； R*選自H、D、鹵素、C 1-2烷基或C 1-2鹵代烷基，或者相同或不同碳原子上的兩個R*以及它們連接的原子一起形成5-6元雜環基； R Z2a和R Z3a獨立地為化學鍵； R Z2b為H、D、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； R Z2c為化學鍵； 其中R Z2a和R Z3a、R Z2c和R Z3a結合形成雙鍵； 其中R 1、R 2、R Z1b和R Z2b中的各基團可任選地被D取代，直至完全氘代。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述式(X)、(X-1)或(X-2)化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， R 1為C 1-2鹵代烷基； R 2選自鹵素或C 1-2烷基； R 3選自H或D； Z 2為NR Z2a或CR Z2bR Z2c； Z 3為NR Z3a； R Z1b為5-6元雜環基； R Z2a和R Z3a獨立地為化學鍵； R Z2b為H、D、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； R Z2c為化學鍵； 其中R Z2a和R Z3a、R Z2c和R Z3a結合形成雙鍵； 其中R 1、R 2、R Z1b和R Z2b中的各基團可任選地被D取代，直至完全氘代。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述式(X)、(X-1)或(X-2)化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， R 1為CHF 2； R 2為F； R 3為H； Z 2為NR Z2a或CR Z2bR Z2c； Z 3為NR Z3a； R Z1b為 R Z2a和R Z3a獨立地為化學鍵； R Z2b為H或D； R Z2c為化學鍵； 其中R Z2a和R Z3a、R Z2c和R Z3a結合形成雙鍵。
在更具體的實施方案中，本發明提供了化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中所述化合物選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在更具體的實施方案中，本發明提供了化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中所述化合物選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
本發明化合物可包括一個或多個不對稱中心，且因此可以存在多種立體異構體形式，例如，對映異構體及/或非對映異構體形式。例如，本發明化合物可為單獨的對映異構體、非對映異構體或幾何異構體(例如順式和反式異構體)，或者可為立體異構體的混合物的形式，包括外消旋體混合物和富含一種或多種立體異構體的混合物。異構體可通過本領域技術人員已知的方法從混合物中分離，所述方法包括：手性高壓液相色譜法(HPLC)以及手性鹽的形成和結晶；或者優選的異構體可通過不對稱合成來製備。
本發明化合物可以互變異構體形式存在。互變異構體為因分子中某一原子在兩個位置迅速移動而產生的官能團異構體，互變異構體是一種特殊的官能團異構體，一對互變異構體可以互相轉換，但通常以比較穩定的一種異構體為其主要的存在形式。最主要的例子為烯醇式和酮式互變異構體。
本領域技術人員將理解，有機化合物可以與溶劑形成複合物，其在該溶劑中發生反應或從該溶劑中沉澱或結晶出來。這些複合物稱為“溶劑合物”。當溶劑是水時，複合物稱為“水合物”。本發明涵蓋了本發明化合物的所有溶劑合物。
術語“溶劑合物”是指通常由溶劑分解反應形成的與溶劑相結合的化合物或其鹽的形式。這個物理締合可包括氫鍵鍵合。常規溶劑包括包括水、甲醇、乙醇、乙酸、DMSO、THF、乙醚等。本文所述的化合物可製備成，例如，結晶形式，且可被溶劑化。合適的溶劑合物包括藥學上可接受的溶劑合物且進一步包括化學計量的溶劑合物和非化學計量的溶劑合物。在一些情況下，所述溶劑合物將能夠分離，例如，當一或多個溶劑分子摻入結晶固體的晶格中時。“溶劑合物”包括溶液狀態的溶劑合物和可分離的溶劑合物。代表性的溶劑合物包括水合物、乙醇合物和甲醇合物。
術語“水合物”是指與水相結合的化合物。通常，包含在化合物的水合物中的水分子數與該水合物中該化合物分子數的比率確定。因此，化合物的水合物可用例如通式R·x H 2O代表，其中R是該化合物，和x是大於0的數。給定化合物可形成超過一種水合物類型，包括，例如，單水合物(x為1)、低級水合物(x是大於0且小於1的數，例如，半水合物(R·0.5 H 2O))和多水合物(x為大於1的數，例如，二水合物(R·2 H 2O)和六水合物(R·6 H 2O))。
本發明化合物可以是無定形或結晶形式(多晶型)。此外，本發明化合物可以以一種或多種結晶形式存在。因此，本發明在其範圍內包括本發明化合物的所有無定形或結晶形式。術語“多晶型物”是指特定晶體堆積排列的化合物的結晶形式(或其鹽、水合物或溶劑合物)。所有的多晶型物具有相同的元素組成。不同的結晶形式通常具有不同的X射線衍射圖、紅外光譜、熔點、密度、硬度、晶體形狀、光電性質、穩定性和溶解度。重結晶溶劑、結晶速率、貯存溫度和其他因素可導致一種結晶形式占優。化合物的各種多晶型物可在不同的條件下通過結晶製備。
本發明還包括同位素標記的化合物(同位素變體)，它們等同於式(I)所述的那些，但一個或多個原子被原子品質或質量數不同於自然界常見的原子品質或質量數的原子所代替。可以引入本發明化合物中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分別例如 2H、 3H、 13C、 11C、 14C、 15N、 18O、 17O、 31P、 32P、 35S、 18F和 36Cl。含有上述同位素及/或其它原子的其它同位素的本發明化合物、其前體藥物和所述化合物或所述前體藥物的藥學上可接受的鹽都屬於本發明的範圍。某些同位素標記的本發明化合物、例如引入放射性同位素(例如 3H和 14C)的那些可用於藥物及/或底物組織分佈測定。氚、即 3H和碳-14、即 14C同位素是特別優選的，因為它們容易製備和檢測。進而，被更重的同位素取代，例如氘、即 2H，由於代謝穩定性更高可以提供治療上的益處，例如延長體內半衰期或減少劑量需求，因而在有些情況下可能是優選的。同位素標記的本發明式(A)化合物及其前體藥物一般可以這樣製備，在進行下述流程及/或實施例與製備例所公開的製程時，用容易得到的同位素標記的試劑代替非同位素標記的試劑。
此外，前藥也包括在本發明的上下文內。本文所用的術語“前藥”是指在體內通過例如在血液中水解轉變成其具有醫學效應的活性形式的化合物。藥學上可接受的前藥描述於T. Higuchi和V. Stella，Prodrugs as Novel Delivery Systems，A.C.S. Symposium Series的Vol. 14，Edward B. Roche，ed.，Bioreversible Carriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，以及D. Fleisher、S. Ramon和H. Barbra “Improved oral drug delivery：solubility limitations overcome by the use of prodrugs”，Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130，每篇引入本文作為參考。
前藥為任何共價鍵合的本發明化合物，當將這種前藥給予患者時，其在體內釋放母體化合物。通常通過修飾官能團來製備前藥，修飾是以使得該修飾可以通過常規操作或在體內裂解產生母體化合物的方式進行的。前藥包括，例如，其中羥基、氨基或巰基與任意基團鍵合的本發明化合物，當將其給予患者時，可以裂解形成羥基、氨基或巰基。因此，前藥的代表性實例包括(但不限於)式(A)化合物的羥基、巰基和氨基官能團的乙酸酯/醯胺、甲酸酯/醯胺和苯甲酸酯/醯胺衍生物。另外，在羧酸(-COOH)的情況下，可以使用酯，例如甲酯、乙酯等。酯本身可以是有活性的及/或可以在人體體內條件下水解。合適的藥學上可接受的體內可水解的酯基包括容易在人體中分解而釋放母體酸或其鹽的那些基團。
本發明還提供藥物製劑，包含治療有效量的式(A)化合物或其治療學上可接受的鹽和其藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。所有這些形式都屬於本發明。
藥物組成物和試劑盒
在另一方面，本發明提供了藥物組成物，其包含本發明化合物(還稱為“活性組分”)和藥學上可接受的賦形劑。在一些實施方案中，所述藥物組成物包含有效量的本發明化合物。在一些實施方案中，所述藥物組成物包含治療有效量的本發明化合物。在一些實施方案中，所述藥物組成物包含預防有效量的本發明化合物。
用於本發明的藥學上可接受的賦形劑是指不會破壞一起調配的化合物的藥理學活性的無毒載劑、佐劑或媒劑。可以用於本發明組成物中的藥學上可接受的載劑、佐劑或媒劑包括(但不限於)離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(如人類血清白蛋白)、緩衝物質(如磷酸鹽)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(如硫酸魚精蛋白)、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、矽膠、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、基於纖維素的物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇以及羊毛脂。
用於給予本發明化合物的合適製劑將對於本領域普通技術人員而言是顯而易見的，並且包括例如片劑、丸劑、膠囊、栓劑、錠劑、糖錠劑、溶液(特別是注射(皮下、靜脈內、肌內)和輸注(注射劑)用溶液)、酏劑、糖漿、扁囊劑、乳液、吸入劑或可分散粉劑。一種或多種藥物活性化合物的含量的範圍應該是作為整體的組成物的0.1至90wt％、優選0.5至50wt％，即，其量足以實現以下指定的劑量範圍。如有必要，指定的劑量可每天給藥若干次。
本發明還包括試劑盒(例如，藥物包裝)。所提供的試劑盒可以包括本發明化合物、其它治療劑，以及含有本發明化合物、其它治療劑的第一和第二容器(例如，小瓶、安瓿瓶、瓶、注射器及/或可分散包裝或其它合適的容器)。在一些實施方案中，提供的試劑盒還可以任選包括第三容器，其含有用於稀釋或懸浮本發明化合物及/或其它治療劑的藥用賦形劑。在一些實施方案中，提供在第一容器和第二容器中的本發明化合物和其它治療劑組合形成一個單位劑型。
給藥
本發明提供的藥物組成物可以通過許多途徑給藥，包括但不限於：口服給藥、腸胃外給藥、吸入給藥、局部給藥、直腸給藥、鼻腔給藥、口腔給藥、陰道給藥、通過植入劑給藥或其它給藥方式。例如，本文使用的腸胃外給藥包括皮下給藥、皮內給藥、靜脈內給藥、肌肉內給藥、關節內給藥、動脈內給藥、滑膜腔內給藥、胸骨內給藥、腦脊髓膜內給藥、病灶內給藥、和顱內的注射或輸液技術。
通常，給予有效量的本文所提供的化合物。按照有關情況，包括所治療的病症、選擇的給藥途徑、實際給予的化合物、個體患者的年齡、體重和響應、患者症狀的嚴重程度，等等，可以由醫生確定實際上給予的化合物的量。
當用於預防本發明所述病症時，給予處於形成所述病症危險之中的受試者本文所提供的化合物，典型地基於醫生的建議並在醫生監督下給藥，劑量水平如上所述。處於形成具體病症的危險之中的受試者，通常包括具有所述病症的家族史的受試者，或通過遺傳試驗或篩選確定尤其對形成所述病症敏感的那些受試者。
還可以長期給予本文所提供的藥物組成物(“長期給藥”)。長期給藥是指在長時間內給予化合物或其藥物組成物，例如，3個月、6個月、1年、2年、3年、5年等等，或者可無限期地持續給藥，例如，受試者的餘生。在一些實施方案中，長期給藥意欲在長時間內在血液中提供所述化合物的恒定水平，例如，在治療窗內。
可以使用各種給藥方法，進一步遞送本發明的藥物組成物。例如，在一些實施方案中，可以推注給藥藥物組成物，例如，為了使化合物在血液中的濃度提高至有效水平。推注劑量取決於通過身體的活性組分的目標全身性水平，例如，肌內或皮下的推注劑量使活性組分緩慢釋放，而直接遞送至靜脈的推注(例如，通過IV靜脈滴注)能夠更加快速地遞送，使得活性組分在血液中的濃度快速升高至有效水平。在其它實施方案中，可以以持續輸液形式給予藥物組成物，例如，通過IV靜脈滴注，從而在受試者身體中提供穩態濃度的活性組分。此外，在其它實施方案中，可以首先給予推注劑量的藥物組成物，而後持續輸液。
口服組成物可以採用散裝液體溶液或混懸劑或散裝粉劑形式。然而，更通常，為了便於精確地劑量給藥，以單位劑量形式提供所述組成物。術語“單位劑型”是指適合作為人類患者及其它哺乳動物的單元劑量的物理離散單位，每個單位包含預定數量的、適於產生所需要的治療效果的活性物質與合適藥學賦形劑。典型的單位劑量形式包括液體組成物的預裝填的、預先測量的安瓿或注射器，或者在固體組成物情況下的丸劑、片劑、膠囊劑等。在這種組成物中，所述化合物通常為較少的組分(約0.1至約50重量%，或優選約1至約40重量%)，剩餘部分為對於形成所需給藥形式有用的各種載體或賦形劑以及加工助劑。
對於口服劑量，代表性的方案是，每天一個至五個口服劑量，尤其是兩個至四個口服劑量，典型地是三個口服劑量。使用這些劑量給藥模式，每個劑量提供大約0.01至大約20 mg/kg的本發明化合物，優選的劑量各自提供大約0.1至大約10 mg/kg，尤其是大約1至大約5 mg/kg。
為了提供與使用注射劑量類似的血液水平，或比使用注射劑量更低的血液水平，通常選擇透皮劑量，數量為大約0.01至大約20%重量，優選大約0.1至大約20%重量，優選大約0.1至大約10%重量，且更優選大約0.5至大約15%重量。
從大約1至大約120小時，尤其是24至96小時，注射劑量水平在大約0.1 mg/kg/小時至至少10 mg/kg/小時的範圍。為了獲得足夠的穩定狀態水平，還可以給予大約0.1 mg/kg至大約10 mg/kg或更多的預載推注。對於40至80 kg的人類患者來說，最大總劑量不能超過大約2 g/天。
適於口服給藥的液體形式可包括合適的水性或非水載體以及緩衝劑、懸浮劑和分散劑、著色劑、調味劑，等等。固體形式可包括，例如，任何下列組份，或具有類似性質的化合物：粘合劑，例如，微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑，例如，澱粉或乳糖，崩解劑，例如，褐藻酸、Primogel或玉米澱粉；潤滑劑，例如，硬脂酸鎂；助流劑，例如，膠體二氧化矽；甜味劑，例如，蔗糖或糖精；或調味劑，例如，薄荷、水楊酸甲酯或橙味調味劑。
可注射的組成物典型地基於可注射用的無菌鹽水或磷酸鹽緩衝鹽水，或本領域中已知的其它可注射的賦形劑。如前所述，在這種組成物中，活性化合物典型地為較少的組分，經常為約0.05至10%重量，剩餘部分為可注射的賦形劑等。
典型地將透皮組成物配製為含有活性組分的局部軟膏劑或乳膏劑。當配製為軟膏劑時，活性組分典型地與石蠟或可與水混溶的軟膏基質組合。或者，活性組分可與例如水包油型乳膏基質一起配製為乳膏劑。這種透皮製劑是本領域中公知的，且通常包括用於提升活性組分或製劑的穩定的皮膚滲透的其它組份。所有這種已知的透皮製劑和組份包括在本發明提供的範圍內。
本發明化合物還可通過經皮裝置給予。因此，經皮給藥可使用貯存器(reservoir)或多孔膜類型、或者多種固體基質的貼劑實現。
用於口服給予、注射或局部給予的組成物的上述組份僅僅是代表性的。其它材料以及加工技術等闡述於Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania的第8部分中，本文以引用的方式引入該文獻。
本發明化合物還可以以持續釋放形式給予，或從持續釋放給藥系統中給予。代表性的持續釋放材料的描述可在Remington's Pharmaceutical Sciences中找到。
本發明還有關於本發明化合物的藥學上可接受的製劑。在一個實施方案中，所述製劑包含水。在另一個實施方案中，所述製劑包含環糊精衍生物。最常見的環糊精為分別由6、7和8個α-1,4-連接的葡萄糖單元組成的α-、β-和γ-環糊精，其在連接的糖部分上任選包括一個或多個取代基，其包括但不限於：甲基化的、羥基烷基化的、醯化的和磺烷基醚取代。在一些實施方案中，所述環糊精為磺烷基醚β-環糊精，例如，磺丁基醚β-環糊精，也稱作Captisol。參見，例如，U.S.5,376,645。在一些實施方案中，所述製劑包括六丙基-β-環糊精(例如，在水中，10-50%)。
藥物聯用
目前本領域中已知的許多化學治療劑可與本發明化合物組合使用。
有待與本發明式(I)的化合物(包括化合物(I)的所有單獨實施方案或通用子集)一起/組合使用或在如本文(上文和下文)所定義的醫學用途、用途、治療及/或預防方法中使用的藥理學活性物質可選自以下中的任何一種或多種(優選在所有這些實施方案中僅使用一種另外的藥理學活性物質)：
1. EGFR及/或其突變體的抑制劑 a. 例如，阿法替尼、厄洛替尼、吉非替尼、拉帕替尼、西妥昔單抗、帕尼單抗、奧希替尼、奧莫替尼、EGF-816； b. 優選的是阿法替尼、奧希替尼和西妥昔單抗； c. 最優選的是阿法替尼；
2. ErbB2(Her2)及/或其突變體的抑制劑 a. 例如，阿法替尼、拉帕替尼、曲妥珠單抗、帕妥珠單抗； b. 優選的是阿法替尼和曲妥珠單抗； c. 最優選的是曲妥珠單抗；
3. ALK及/或其突變體的抑制劑 a. 例如，克唑替尼、阿來替尼、恩曲替尼、布加替尼； b. 優選的是克唑替尼和阿來替尼； c. 最優選的是克唑替尼；
4. MEK及/或其突變體的抑制劑 a. 例如，曲美替尼、考比替尼、比美替尼(binimetinib)、舍美替尼、瑞美替尼(refametinib)； b. 優選的是曲美替尼和考比替尼； c. 最優選的是曲美替尼；
5. KRAS G12C的抑制劑 a. 例如，ARS-853(WO 2014/152588中的化合物V-64)、WO2016/044772中的實施例I-272；
6. BCR-ABL及/或其突變體的抑制劑 a. 例如，伊馬替尼、達沙替尼、尼洛替尼； b. 優選的是伊馬替尼和尼洛替尼； c. 最優選的是伊馬替尼；
7. FGFR1及/或FGFR2及/或FGFR3及/或其突變體的抑制劑 a. 例如，尼達尼布；
8. ROS1及/或其突變體的抑制劑 a. 例如，克唑替尼、恩曲替尼、洛拉替尼、色瑞替尼(ceritinib)、美瑞替尼(merestinib)； b. 優選的是克唑替尼和恩曲替尼； c. 最優選的是克唑替尼；
9. c-MET及/或其突變體的抑制劑
10. AXL及/或其突變體的抑制劑
11. NTRK1及/或其突變體的抑制劑
12. RET及/或其突變體的抑制劑
13. 紫杉烷 a. 例如，紫杉醇、白蛋白結合型紫杉醇(nab-paclitaxel)、多西他賽； b. 優選的是紫杉醇；
14. 含鉑化合物 a. 例如，順鉑、卡鉑、奧沙利鉑；
15. 抗代謝藥 a. 例如，5-氟尿嘧啶、卡培他濱、氟尿苷、阿糖胞苷、吉西他濱、三氟尿苷和替吡嘧啶(tipiracil)的組合(＝TAS102)； b. 優選的是吉西他濱；
16. 有絲分裂激酶抑制劑 a. 例如，CDK4/6抑制劑 i. 例如，帕博西尼、瑞博西尼、阿貝西利(abemaciclib)； ii. 優選的是帕博西尼和阿貝西利； iii. 最優選的是阿貝西利；
17. 免疫治療劑 a. 例如，免疫檢查點抑制劑 i. 例如，抗-CTLA4mAb、抗-PD1mAb、抗-PD-L1mAb、抗-PD-L2mAb、抗-LAG3mAb、抗-TIM3mAb； ii. 優選的是抗-PD1mAb； iii. 例如，易普利姆瑪、納武單抗、派姆單抗、阿特利珠單抗、阿維魯單抗(avelumab)、度伐魯單抗、匹地利珠單抗(pidilizumab)、PDR-001(WO 2017/019896中公開且使用的BAP049-克隆-E)； iv. 優選的是納武單抗、派姆單抗和PDR-001； v. 最優選的是派姆單抗；
18. 抗血管生成藥 a. 例如，貝伐珠單抗、尼達尼布； b. 最優選的是貝伐珠單抗；
19. 拓撲異構酶抑制劑 a. 例如，伊立替康、脂質體伊立替康、拓撲替康； b. 最優選的是伊立替康；
20. A-Raf及/或B-Raf及/或C-Raf及/或其突變體的抑制劑 a. 例如，RAF-709(＝WO 2014/151616中的實施例131)、LY-3009120(＝WO 2013/134243中的實施例1)；
21. ERK及/或其突變體的抑制劑 a. 例如，烏利替尼(ulixertinib)；
22. 細胞凋亡調節劑 a. 例如，對p53(優選功能性p53、最優選wt p53)與MDM2之間的相互作用的抑制劑(“MDM2抑制劑”)； i. 例如，HDM-201、NVP-CGM097、RG-7112、MK-8242、RG-7388、SAR405838、AMG-232、DS-3032、RG-7775、APG-115； ii. 優選的是HDM-201、RG-7388和AMG-232 b. 例如，PARP抑制劑； c. 例如，MCL-1抑制劑；
23. mTOR抑制劑 a. 例如，雷帕黴素、替西羅莫司、依維莫司、地磷莫司；
24. 表觀遺傳調節劑 a. 例如，BET抑制劑 i. 例如，JQ-1、GSK 525762、OTX 015(＝MK8628)、CPI 0610、TEN-010(＝RO6870810)； b. 例如，CDK9抑制劑；
25. IGF1/2及/或IGF1-R的抑制劑 a. 例如，珍妥珠單抗(xentuzumab)(WO 2010/066868中的抗體60833)、MEDI-573(＝度司妥單抗(dusigitumab))。
在本發明中，應理解，根據本發明的組合、組成物、試劑盒、方法、用途或用於所述用途的化合物可設想活性成分或組分的同時、並行、依次、相繼、交替或單獨給予。應當理解，SOS1抑制劑化合物(例如，式(I)的化合物)和至少一種其他藥理學活性物質可以依賴性地或獨立地配製給予，例如像SOS1抑制劑化合物(例如，式(I)的化合物)和至少一種其他藥理學活性物質可以作為同一藥物組成物/劑型的一部分給予或者優選以單獨的藥物組成物/劑型給予。
實施例
本文所用的原料或試劑為可購買到的或由本領域通常已知的合成方法製備。
合成方法： 中間體 A1的合成 中間體 A1-1的合成
將化合物2-甲基-3-三氟甲基苯乙酮(1 g)溶解在四氫呋喃(10 mL)中，將( R)-(+)-2-甲基-2-丙亞磺醯胺(700 mg)和鈦酸四乙酯(1.6 g)加入反應液中，反應液升溫至回流攪拌4小時。降至室溫，向反應液中加入水(10 mL)，過濾，用乙酸乙酯(60 mL)淋洗濾餅，乾燥得橙色油狀物 A1-1(980 mg, 65.3 %)。 MS：M + H += 310
化合物 A1-2的合成
將化合物 A1-1(980 mg)溶解在四氫呋喃(10 mL)中，0 oC分批加入硼氫化鈉(120 mg)，反應液回溫至25 oC攪拌6小時。降至0 oC，在反應液中加入飽和氯化銨溶液，使反應液的pH為7，向反應液中加入乙酸乙酯(30 mL×2)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(10 mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘渣通過柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=100/0-0/1)純化，得黃色油狀物 A1-2(300 mg, 30.5%)。 MS：M + H += 308
化合物 A1的合成
將化合物 A1-2(300 mg)溶解在乙酸乙酯(5 mL)中，加入鹽酸/乙酸乙酯(4 N，10 mL)溶液，25 oC下攪拌4小時。減壓濃縮，得白色固體 A1(200 mg, 85.1%)。 MS：M + H += 204 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.86-7.80 (m, 1H), 7.50-7.57 (m, 1H), 4.72 (q, J= 6.4 Hz, 1H), 1.55 (d, J= 6.8 Hz, 3H)
化合物 A2的合成 中間體 A2-1的合成
將化合物2-氟-3-溴苯甲醛(40 g)加入到二氯甲烷(280 mL)中，在0 oC下滴加三氟化二乙氨基硫(63.5 g)，混合物回溫至25 oC，攪拌1小時。反應液用飽和碳酸氫鈉(100 mL)淬滅，用乙酸乙酯(200 mL，100 mL)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘渣通過柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=100/0-0/1)純化，得無色油化合物 A2-1(30 g, 68%)。
中間體 A2-2的合成
將化合物 A2-1(30 g)溶於二氧六環(210 mL)中，加入三乙胺(33.7 g)、三丁基(1-乙氧基乙烯)錫(57.8 g)和二(三苯基膦)二氯化鈀(9.36 g)，氮氣保護下100°C攪拌反應12小時。將反應液降溫至0°C左右，鹽酸(6 M，56.0 mL) 滴加到反應液中，25°C下反應1小時。反應體系用乙酸乙酯(200 mL×2)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得殘渣。殘渣通過柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=100/0-0/1)純化，得無色油狀物 A2-2(20 g, 80%)。
中間體 A2-3的合成
化合物 A2-2(20 g)溶於四氫呋喃(150 mL)中，加入鈦酸四乙酯(36.3 g)、( R)-2-甲基-2-丙亞磺醯胺(23.2 g)，回流反應4小時。將反應液降溫至0°C左右。加入乙醇(20 mL)，控溫0°C，緩慢加入NaBH 4(3.6 g)，反應在25°C攪拌1小時。反應液用HCl (1M)調節pH值至5~6，用乙酸乙酯(200 mL×2)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得殘渣。殘渣通過柱層析(SiO 2, 石油醚/乙酸乙酯=100/0-0/1)純化，得黃色固體 A2-3(8 g, 25%)。
中間體 A2的合成
化合物 A2-3(8 g)溶於鹽酸/乙酸乙酯(4 N, 20 mL)中，25 oC下攪拌反應1小時。反應液直接濃縮得殘渣，粗品用甲基叔丁基醚(20 mL)打漿，過濾，乾燥得白色固體 A2(6 g, 98%)。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 7.71 (br d, J= 6.4 Hz, 2 H), 7.41-7.48 (m, 1 H), 6.89 – 7.19 (m, 1 H), 4.76-4.84 (m, 1 H), 1.68 (d， J= 7.2 Hz, 3 H)
中間體 A3的合成
化合物 A3-1的合成
將化合物3-溴-5-硝基三氟甲苯(60 g)溶解在二氧六環(420 mL)中，反應混合物中加入三乙胺(44.9 g)，三丁基(1-乙氧基乙烯)錫(107 g)和二(三苯基膦)二氯化鈀(15.6 g)，氮氣置換3次，80°C攪拌12小時。冷卻至室溫，向反應液中滴加HCl (4 M，149 mL)，混合物在20~25°C反應1小時。反應液用乙酸乙酯(200 mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得殘渣。殘渣通過柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=100/0-0/1)純化，得黃色液體 A3-1(50 g, 粗品)。
化合物 A3-2的合成
將化合物 A3-1(50 g)溶解在四氫呋喃(350 mL)中，反應混合物中加入( R)-甲基-2-丙亞磺醯胺(33.8)和鈦酸四乙酯(122 g)，混合物在65°C反應3小時。將反應液降溫至20~25°C，加入乙醇(50 mL)，控溫20~30°C，緩慢加入NaBH 4(22.4 g)，反應在25°C攪拌1小時。反應液用HCl (1M)調節pH值至5~6，用乙酸乙酯(200 mL×2)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得殘渣。殘渣通過柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=100/0-0/1)純化。得黃色液體 A3-2(12 g, 16%)。
化合物 A3-3的合成
化合物 A3-2(12 g)加入到鹽酸/乙酸乙酯(4N, 50 mL)中，20°C下攪拌1小時。固體過濾，減壓濃縮得白色固體 A3-3(8 g, 83%)。
中間體 A3的合成
化合物 A3-3(4 g)加入到MeOH(80 mL)中，在Ar氣氛下加入Pd/C (1 g，20%純度)，溶液用H 2置換3次。混合物在H 2(40 psi) 條件下，在25°C下攪拌24小時。反應液直接過濾，濾液減壓濃縮，得黃色固體 A3(3.8 g, 98%)。
中間體 A4的合成 中間體 A4-1的合成
將化合物2-氟-3-三氟甲基苯乙酮(1 g)溶解在四氫呋喃(3 mL)中，將( R)-(+)-2-甲基-2-丙亞磺醯胺(706 mg)和鈦酸四乙酯(1.6 g)加入反應液中，反應液升溫至回流攪拌4小時。冷卻至室溫，向反應液中加入水(10 mL)，過濾，用乙酸乙酯(60 mL)淋洗濾餅，乾燥得橙色油狀物 A4-1(980 mg, 65.3 %)。 MS：M + H += 310
化合物 A4-2的合成
將化合物 A4-1(980 mg)溶解在四氫呋喃(6 mL)中，0 oC分批加入硼氫化鈉(120 mg)，反應液回溫至25 oC攪拌6小時。冷卻至0 oC，在反應液中加入飽和氯化銨溶液，調反應液的pH為7，向反應液中加入乙酸乙酯(30 mL×2)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(10 mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘渣通過柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=100/0-0/1)純化，得黃色油狀物 A4-2(300 mg, 30.4 %)。 MS：M + H += 312
化合物 A4的合成
將化合物 A4-2(300 mg)溶解在乙酸乙酯(5 mL)中，加入鹽酸/乙酸乙酯溶液(4 N, 10 mL)，25 oC下攪拌4小時。減壓濃縮，得白色固體 A4(200 mg, 85.1%)。 MS：M + H += 208 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.86-7.80 (m, 1H), 7.50-7.57 (m, 1H), 4.72 (q, J= 6.4 Hz, 1H), 1.55 (d, J= 6.8 Hz, 3H)
終產物的製備
反應式1
反應式2
反應式3
實施例 1的合成 中間體 1-1的合成
將高錳酸鉀(1.83 g)和氫氧化鈉(638 mg)溶解在水 (5 mL) 中，加入5,6-二甲氧基異苯並呋喃-1(3H)-酮(1 g)。混合物在25 oC下攪拌24小時。過濾，濾餅用水(5 mL×2)淋洗，10-20 oC下濾液用濃鹽酸調pH至2，過濾，濾餅用水(5 mL×3)淋洗，收集濾餅，乾燥得到白色固體 1-1(730 mg，62.6%)。 MS：M + H += 227
中間體 1-2的合成
將 1-1(730 mg)加到乙酸酐(7 mL)中,混合物在130 oC下攪拌1小時後，直接減壓濃縮得到白色固體 1-2(520 mg, 77.4%)。 MS：M + H += 209
中間體 1-3的合成
將 1-2(520 mg)溶解在無水乙醇(5 mL)中，加入甲基肼(417 mg, 40%水溶液)，混合物在80 oC下攪拌1.5小時。混合物降至室溫，有白色固體析出，過濾，濾餅用乙醇(5 mL×2)洗滌，收集濾餅，減壓濃縮得到白色固體 1-3(500 mg, 84.7%)。 MS：M + H +=237
中間體 1-4的合成
將 1-3(200 mg)溶解在三氯氧磷(2 mL)溶液中，混合物在110 oC下攪拌2小時。減壓濃縮，加入乙酸乙酯(2 mL)稀釋，然後倒入冰水(10 mL)中，用飽和的碳酸鈉溶液調pH至8，析出固體，過濾，收集濾餅烘乾得白色固體 1-4(180 mg, 83.4%)。 MS：M + H += 225
中間體 1-5的合成
將 1-4(100 mg)和 A3-3(106 mg)溶解在甲苯(2 mL)中，然後加入叔丁醇鈉(151 mg)，(2-二環己基膦基-2, 6-二異丙氧基-1, 1-聯苯基)[2-(2-氨基-1, 1-聯苯基)]鈀(II) (16.4 mg)，氮氣置換三次，110 oC下攪拌12小時。過濾，濾液減壓濃縮。粗品經柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=30/1-0/1)純化得黃色固體 1-5(80 mg, 45%)。 MS：M + H += 453
1的合成
將化合物 1-5(30 mg)溶於甲醇(1 mL)和水(0.1 mL)中，加入氯化銨(35.5 mg)，鐵粉(26 mg)，混合物60 oC攪拌2小時。冷卻到室溫，過濾，濾液減壓濃縮。粗品經高效液相色譜法 (色譜柱：Waters Xbridge BEH C18 100*30 mm*10 um；流動相：[水 (氨水+碳酸氫胺溶液) -乙腈]；B%：20% - 60%，8 min) 純化得黃色固體 1(4.6 mg, 16.5%)。 MS：M + H += 423 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 7.65 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 4.96 - 5.01 (m, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.94(s, 3H), 3.56 (s, 3H), 1.58 (d, J= 6.8 Hz, 3H)
實施例 2的合成
將 1-4(20 mg)和 A2(17 mg)溶解在甲苯(1 mL)中，加入叔丁醇鈉 (30 mg)，(2-二環己基膦基-2, 6-二異丙氧基-1, 1-聯苯基)[2-(2-氨基-1, 1-聯苯基)]鈀(II) (3.3 mg)，氮氣保護下110 oC攪拌12小時。過濾，濾液減壓濃縮。粗品經高效液相色譜法(色譜柱：Waters Xbridge BEH C18 100*30 mm*10 um；流動相：[水(氨水+碳酸氫胺溶液) -乙腈]；B%：20% - 60%，8 min) 純化得黃色固體 2(1.33 mg, 4.1%)。 MS：M + H += 408 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 7.57 - 7.63 (m, 3H), 7.42 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.14 - 7.20 (m, 1H), 7.86 - 7.00 (m, 1H), 5.29 - 5.35 (m, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.94(s, 3H), 3.49 (s, 3H), 1.62 (d, J= 6.8 Hz, 3H)
實施例 3和 4的合成 3                       4
中間體 3-1和 4-1的合成 3-1                4-1
將化合物 1-4(1.7 g)溶解在濃硫酸(10 mL)中，100 oC下攪拌18小時。冷卻至室溫，緩慢倒入冰水中(30 mL)，然後用氫氧化鈉溶液調pH到8，減壓濃縮得到白色固體。固體加入60 mL的N,N-二甲基甲醯胺，室溫攪拌1小時，過濾，濾液減壓濃縮得到粗品。粗品用高效液相色譜法(色譜柱：Phenomenex luna C18 (250 * 70 mm，15 um)；流動相：[水 (三氟乙酸) -乙腈]；B%：5% - 40%，30 min) 純化，餾分凍乾得白色固體混合物 3-1和 4-1(600 mg, 37.3%)。 MS：M + H += 241
中間體 3-2和 4-2的合成 3-2                4-2
將混合物 3-1和 4-1(600 mg)，甲磺酸四氫呋喃-3-醇酯 (621 mg)溶解在N, N-二甲基甲醯胺(20 mL)溶液中，然後加入碳酸鉀(1.03 g)，混合物在90 oC攪拌12小時。冷卻至室溫，加入100 mL水，用乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，合併的有機相用飽和食鹽水(50 mL)洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到白色固體混合物 3-2和 4-2(800 mg, 粗品)。 MS：M + H += 311
中間體 3-3和 4-3的合成 3-3                   4-3
將混合物 3-2和 4-2(200 mg) 和化合物 A3-3(174 mg)溶解在甲苯(2 mL)中，加入(2-二環己基膦基-2, 6-二異丙氧基-1, 1-聯苯基)[2-(2-氨基-1, 1-聯苯基)]鈀(II) (26.9 mg)，叔丁醇鈉(247 mg)，110 oC攪拌12小時。冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮得到粗品。粗品用高效液相色譜法 (色譜柱：Phenomenex C18 80 * 40 mm * 3 um；流動相：[水 (碳酸氫胺) -乙腈]；B%：45% - 65%，8 min) 純化。得白色固體混合物 3-3和 4-3(85mg, 24.7%)。 MS：M + H += 509
3和 4的合成
將混合物 3-3和 4-3(75 mg) 溶解在甲醇(2 mL)和水(0.2 mL)中，然後加入氯化銨(118 mg)和鐵粉(82.4 mg)，混合物在65 oC下攪拌12小時。冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮得到粗品。粗品用高效液相色譜法 (色譜柱：Phenomenex Luna 80 * 30 mm * 3 um；流動相：[水 (三氟乙酸) - 乙腈]；B%：30% - 60%，8 min) 純化，得混合物 3和 4。混合物經超臨界液相色譜(色譜柱：DAICEL CHIRALPAK IC (250 mm * 30 mm，10 um)；流動相：[0.1%氨水-異丙醇]；B%：45% - 45%，12 min) 分離得類白色固體 3(3.58 mg) 和類白色固體 4(2.64 mg)。 MS：M + H += 479 3： 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 7.73 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.79 (s, 1H), 5.29 - 5.35 (m, 1H), 4.97 - 5.03 (m, 1H), 4.03 - 4.10 (m, 3H), 3.99 - 4.03 (m, 3H), 3.91 - 3.96 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.29 - 2.40 (m, 1H), 2.14 - 2.26 (m, 1H), 1.59 (d, J= 6.8 Hz, 3H) 4： 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 7.65 (d, J= 3.4 Hz, 2H), 6.99 (s, 2H), 6.79 (s, 1H), 5.16 - 5.18 (m,1H), 4.97 - 5.02 (m, 1H), 3.98 - 4.04 (m, 3H), 3.89 - 3.93 (m, 4 H),3.57 (s, 3H) ,2.33 - 2.37 (m, 1H), 2.18 - 2.21 (m, 1H), 1.59 (d, J= 6.8 Hz, 3H)
實施例 5和 6的合成 5                    6
將混合物 3-2和 4-2(100 mg)和化合物 A2(72.6 mg)溶於甲苯(2 mL)中，然後加入(2-二環己基膦基-2, 6-二異丙氧基-1, 1-聯苯基)[2-(2-氨基-1, 1-聯苯基)]鈀(II) (13.5 mg)，叔丁醇鈉(124 mg)，混合物用氮氣置換三次，然後在110 oC下攪拌12小時。冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮得到粗品。粗品用高效液相色譜法(色譜柱：Phenomenex C18 75 * 30 mm * 3 um；流動相：[水 (碳酸氫胺) - 乙腈]；B%：30% - 60%，8 min) 純化，得混合物 5和 6。混合物經超臨界液相色譜(色譜柱: DAICEL CHIRALPAK IC (250 mm * 30 mm，10 um)；流動相：[0.1%氨水-乙醇]；B%：50%-50%，10 min) 分離得類白色固體 5(6.95 mg) 和類白色固體 6(9.31 mg)。 MS：M + H += 464 5： 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 7.67 (s, 1H), 7.57 - 7.64 (m, 2H), 7.43 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.19 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 6.86 - 7.16 (m, 1H), 5.33 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 5.15 -5.17 (m, 1H), 3.99 - 4.05 (m, 3H), 3.86 - 3.99 (m, 4H), 3.50 (s, 3 H) 2.29 - 2.41 (m, 1H), 2.11 - 2.22 (m, 1H), 1.63 (d, J= 6.8 Hz, 3H) 6： 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 7.71 (s, 1H), 7.56 - 7.64 (m, 2H), 7.44 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.20 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.86 - 7.16 (m, 1H), 5.27 - 5.38 (m, 2H), 4.05 - 4.07 (m, 3H), 3.93 - 4.02 (m, 4H), 3.50 (s, 3H), 2.35 - 2.40 (m, 1 H), 2.21 - 2.24 (m, 1H), 1.63 (d, J= 6.8 Hz, 3H)
實施例 7的合成 中間體 7-1的合成
將化合物3-氧代戊二酸二甲酯(10 g)溶於2-甲基四氫呋喃(75 mL)，0 °C，滴加N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(6.84 g)，混合物在0 °C下攪拌3小時，直接用於下一步反應。
中間體 7-2的合成
向上一步反應液中加入鹽酸(4 M, 26 mL)，室溫下攪拌3小時。分液，有機相用飽和氯化鈉溶液(20 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到中間體 7-2(12 g, 粗品)。
中間體 7-3的合成
將1-甲基-1-環丙基胺鹽酸鹽(5 g)溶於甲醇(35 mL)中，室溫下滴加 7-2(10.8 g)的甲醇(9 mL)溶液。混合物於室溫下攪拌12小時。將30%甲醇鈉甲醇溶液(9.62 g)滴入上述混合物中，室溫攪拌2小時。反應體系用水(50 mL)淬滅，接著加入濃鹽酸(10 mL)，室溫攪拌2小時，過濾，濾餅用水(20 mL×3)淋洗。濾餅真空乾燥後得到黃色固體 7-3(5 g, 48.2%)。 MS：M + H += 224
中間體 7-4的合成
將對甲苯磺醯氯(4.48 g)加入至 7-3(5 g)和三乙胺的乙腈(35 mL)溶液中，室溫攪拌2小時。反應體系用水(50 mL)淬滅，過濾，濾餅用水(10 mL×2)淋洗，將濾餅烘乾得到黃色固體 7-4(5 g, 59.2% )。 MS：M + H += 378
中間體 7-5的合成
在甲苯(70 mL)和甲醇(13.5 mL)混合溶劑中加入中間體 7-4(4.5 g)，醋酸鈀(401 mg)，1,3-雙(二環己基膦)丙烷雙(四氟硼酸鹽) (2.19 g) 和碳酸鉀(3.3 g)。混合物在80°C (一氧化碳: 50 psi)下反應12小時。將反應液濃縮，加入水(50 mL)。混合物用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(20 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，真空乾燥得粗品。粗品過柱層析純化(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=10/1-1/1)得到黃色固體 7-5(2.5 g, 79%)。 MS：M + H += 266
中間體 7-6和 7-7的合成 7-6                 7-7
7-5(0.3 g)和40%甲基肼水溶液(0.59 g)的甲醇(2 mL)溶液於65°C反應24小時。將反應體系減壓濃縮得到粗品。粗品用高效液相質譜法 (色譜柱: Phenomenex Luna 80*30 mm*3um；流動相: [水+鹽酸溶液-乙腈]；B%: 1%-20%，8 min)純化得到淡黃色固體 7-6(65 mg, 23.2%)和淡黃色固體 7-7(100 mg, 35.8%)。 MS：M + H += 248
中間體 7-8的合成
0°C下，三氟甲磺酸酐(86 mg)加入 7-6（65 mg）和三乙胺(61.4 mg)的二氯甲烷(1 mL)溶液中。0°C攪拌30分鐘，回溫至室溫攪拌12小時。反應液用薄層色譜法(石油醚/乙酸乙酯=1/1, Rf = 0.43)分離得到黃色固體 7-8(35 mg, 45.6%)。 MS：M + H += 380
7的合成
在二氧六環(1 mL)中加入 7-8(20 mg)， A2(14 mg )，三(二亞苄基丙酮)二鈀(5 mg)，4, 5-雙二苯基膦-9, 9-二甲基氧雜蒽(6 mg) 和碳酸銫(52 mg)，100°C反應6小時。冷卻至室溫，過濾，用乙腈(5 mL)淋洗濾餅，濾液減壓濃縮後得到粗品。粗品用高效液相色譜法(色譜柱: Waters Xbridge BEH C18 100*30 mm*10 um；流動相: 水(碳酸氫胺溶液)-乙腈；B%: 35%-55%，8 min）純化得到黃色固體 7(1.17 mg, 5.2%)。 MS：M + H += 419
實施例 8的合成 中間體 8-1的合成
0°C下將三氟甲磺酸酐(85.6 mg)加入到 7-7(50 mg)和三乙胺(61.4 mg)的二氯甲烷(1 mL)溶液中，攪拌30分鐘後回溫至室溫反應12 小時。反應液用薄層色譜法(石油醚/乙酸乙酯=1/1, Rf =0.43)分離得到 8-1(35 mg, 45.6%)。 MS：M + H += 380
8的合成
在二氧六環(1 mL)中加入中間體 8-1(20 mg)， A2(14 mg )，三(二亞苄基丙酮)二鈀(5 mg)，4, 5-雙二苯基膦-9, 9-二甲基氧雜蒽(6 mg)和碳酸銫(52 mg)。100°C反應16 小時。冷卻至室溫，過濾，乙腈(5 mL)淋洗濾餅，將濾液減壓濃縮後得到粗品。粗品用高效液相色譜法(色譜柱: Waters Xbridge BEH C18 100*30 mm*10 um；流動相: 水(碳酸氫胺溶液)-乙腈；B%: 40%-70%，10 min)分離得到黃色固體 8(3.84 mg, 17.3%)。 MS：M + H += 419 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.73 (s, 1H), 7.56 - 7.59 (m, 1H), 7.44 - 7.48 (m, 1H), 7.21 - 7.25 (m, 1H), 6.87 - 7.15 (m, 2H), 5.26 (q, J= 6.8 Hz), 3.50 (s, 3H), 1.60 (d, J= 7.6 Hz, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.11 - 1.20 (m, 4H)
實施例 9的合成
中間體 9-1的合成
氮氣保護下將丁基鋰(2.5 M, 40.6 mL)在-50°C加入到2,2,6,6-四甲基呱啶(10.7 g)的四氫呋喃(50 mL)溶液中。體系攪拌5分鐘之後，將6-氯煙酸(4 g)的四氫呋喃(50 mL)溶液在氮氣保護下，在-50°C下加入上述溶液中。反應體系在-50°C反應10分鐘，後回溫至-25°C反應30分鐘。將反應液傾入乾冰(100 g)中，將淬滅後的反應液濃縮得到粗品，將粗品在正庚烷(100 mL)中攪拌30分鐘後過濾，濾餅用正庚烷(15 mL) 淋洗。隨後濾餅用2.5 M稀鹽酸調pH至4，將該體系用二氯甲烷(50 mL×3)萃取。水相繼續用2.5 M稀鹽酸調pH至1後，將水相濃縮到約30 mL時，有固體析出，將固體過濾，濾餅用水(5 mL)淋洗，乾燥後得到黃色固體 9-1(1.2 g, 23.4%)。 MS：M + H += 202
中間體 9-2的合成
9-1(1.2 g)和嗎啡啉(2.59 g)混合物在100°C攪拌2小時。反應液直接濃縮得到化合物 9-2(1.5 g, 粗品)。 MS：M + H += 253
中間體 9-3的合成
化合物 9-2(1.5 g)在乙酸酐(10 mL)中在130°C攪拌3小時。將反應液直接濃縮得到化合物 9-3(1.39 g, 粗品)。 MS：M + MeOH + H += 267
中間體 9-4的合成
化合物 9-3(1.39 g)和甲醇(30 mL)在65°C下回流攪拌3小時。反應液直接濃縮得到粗品。採用柱層析(SiO 2，石油醚乙酸乙酯=1 : 1) 對粗品進行純化，得到黃色固體 9-4(700 mg, 44.3% )。 MS：M + H += 267
中間體 9-5的合成
0°C下將O-(7-氮雜苯並三氮唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟膦鹽(1.2 g)加入 9-4(700 mg)，2-甲基肼甲酸叔丁酯(403 mg)和N,N-二異丙基乙胺(1.02 g)的N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)溶液中，室溫攪拌2小時。將反應液用水(30 mL)淬滅，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到粗品。採用柱層析(SiO 2，石油醚：乙酸乙酯=1 : 1)對粗品進行純化，得到黃色固體 9-5(630 mg, 60.7%)。 MS：M + H += 395
中間體 9-6的合成
0°C下將三氟乙酸(7 mL)加入到粗品 9-5(630 mg)的二氯甲烷(5 mL)溶液中，回溫至室溫後反應12小時。減壓濃縮，將10 mL水加入反應體系中，攪拌30分鐘，有淡黃色固體析出，過濾，濾餅用水淋洗。濾餅乾燥後得到淡黃色固體 9-6(0.25 g, 60%)。 MS：M + H += 263
中間體 9-7的合成
將化合物 9-6(100 mg)加入三氯氧磷(1.46 g)中，90°C下反應4小時。冷卻至室溫，將反應液緩慢倒入飽和碳酸鈉溶液(80 mL)中，攪拌10分鐘，有黃色固體析出，過濾，濾餅用水淋洗，濾餅乾燥得到黃色固體 9-7(60 mg, 56.1% )。 MS：M + H += 281
中間體 9-8的合成
在甲苯(1 mL)中加入化合物 9-7(50 mg)，化合物 A3-3(58 mg)，叔丁醇鈉(69 mg)和(2-二環己基膦基-2, 6-二異丙氧基-1, 1-聯苯基)[2-(2-氨基-1, 1-聯苯基)]鈀(II) (15 mg)，氮氣保護下110°C反應4小時。冷卻至室溫，過濾，濾餅用二氯甲烷(10 mL)淋洗，將濾液直接濃縮得到粗品。粗品用薄層色譜法(石油醚：乙酸乙酯=1：1，Rf = 0.25)純化得到類白色固體 9-8(40 mg, 46.9% )。 MS：M + H += 479
9的合成
將化合物 9-8(35 mg)溶於乙醇(3 mL)和水(0.3 mL)後加入鐵粉(29 mg)和氯化銨(39 mg)，混合物在60°C攪拌12小時。冷卻至室溫，過濾，將濾餅用甲醇(5 mL)淋洗，將濾液濃縮得到粗品。粗品經高效液相色譜法 (色譜柱：Phenomenex C18 75*30 mm*3 um；流動相：水 (10 mM碳酸氫銨溶液)；B%：20%-70%，8 min) 純化得到白色固體 9(20 mg, 61.6%)。 MS：M + H += 449 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 9.05 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.93 (d, J= 2.4 Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 4.93 - 4.96 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 3.75 - 3.83 (m, 8H), 3.48 (s, 3H), 1.56 (d, J= 6.8 Hz, 3H)
實施例 10的合成
中間體 10-1的合成
將1-氨基-環丙基甲醇(15 g)溶於二氯甲烷(150 mL)後加入咪唑(24.8 g)，再緩慢加入叔丁基氯二苯基矽烷(83.4 g)，混合物在室溫下攪拌3小時。向反應液中加入飽和氯化銨溶液(100 mL)，用二氯甲烷(150 mL×2)萃取，合併的有機相用飽和氯化鈉溶液(100 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗品通過柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 30/1-1/1)純化得到無色油狀物 10-1(33.6 g, 84.9%)。 MS：M +H += 326
中間體 10-2的合成
將化合物 10-1(23.5 g) 和丙炔酸乙酯(7.08 g)溶於乙醇(230 mL)，室溫下攪拌40小時，得到黃色溶液直接用於下一步反應。 MS：M +H += 424
中間體 10-3的合成
向上步溶液中加入丁炔二酸二甲酯(10.3 g)，在80 oC下回流攪拌16小時，得到黃色溶液直接用於下一步反應。 MS：M +H += 566
中間體 10-4的合成
室溫下將乙醇鈉(23.39 g)加入到上步溶液中，升至80 oC回流攪拌16小時。反應液真空濃縮並通過柱層析(石油醚/乙酸乙酯=30/1-3/1)純化得到棕黑色油狀物 10-4(16 g, 40.4%)。 MS：M +H += 548
中間體 10-5的合成
將化合物 10-4(6 g)溶於四氫呋喃(60 mL)中，加入四丁基氟化銨 (1 M, 16.43 mL)，70 oC回流反應3小時。反應液真空濃縮並通過柱層析 (石油醚/乙酸乙酯=30/1-0/1) 純化得到黑棕色油狀物 10-5(2 g, 59%)。 MS：M +H += 310
中間體 10-6的合成
將化合物 10-5(2 g)溶解在二氯甲烷(20 mL)中，加入氯鉻酸吡啶 (5.58 g)，反應液在25 oC下反應16小時。反應液過濾，濾液真空濃縮並通過柱層析(石油醚/乙酸乙酯=30/1-1/1)純化得到黑棕色油狀物 10-6(1.26 g, 63.4%)。 MS：M +H += 308
中間體 10-7的合成
將化合物將 10-6(1.26 g) 溶解在二氯甲烷(15 mL)中，在0 oC下緩慢滴入三氟化二乙氨基硫(1.98 g)，室溫下反應3小時。將反應液加入冰水(20 mL)中，攪拌30 min，加入二氯甲烷(20 mL×2)萃取，合併的有機相用飽和氯化鈉溶液(10 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到類白色固體 10-7(1.28 g, 粗品)。 MS：M +H += 330
中間體 10-8的合成
將氫氧化鈉(213 mg)溶於水(10 mL)後加入至化合物 10-7(1.17 g)的乙醇(50 mL)溶液中，室溫下反應3小時。反應液減壓濃縮，加入水(5 mL)，二氯甲烷(10 mL×2)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(10 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到白色固體 10-8(0.4 g, 粗品)。 MS：M +H += 302
中間體 10-9的合成
將化合物 10-8(400 mg)和N-(甲基氨基)氨基甲酸叔丁酯(291 mg) 溶於二氯甲烷(10 mL)，然後加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯(606 mg)和N,N-二異丙基乙胺(343 mg)，室溫攪拌1.5小時。反應液減壓濃縮並通過柱層析(石油醚/乙酸乙酯=30/1-1/1) 純化得到黃色油狀物 10-9(490 mg, 85.9%)。 MS：M + H += 430
中間體 10-10的合成
將化合物 10-9(20 mg)溶於二氯甲烷(1 mL)後加入鹽酸二氧六環(4M, 1 mL)，室溫攪拌16小時。反應液減壓濃縮得到黃色固體 10-10(10 mg, 粗品)。 MS：M +H += 284
中間體 10-11的合成
將化合物 10-10(10 mg) 溶於二氯甲烷(1 mL)後加入吡啶(6 mg)，0 oC下將三氟甲磺酸酐(15 mg) 的二氯甲烷(1 mL)溶液緩慢滴入上述溶液中，35 oC下攪拌16小時。將反應液中加入水(2 mL)中，乙酸乙酯(2 mL×2)萃取，合併的有機相用飽和氯化鈉溶液(2 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，薄層色譜法(石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化得到黃色固體 10-11(10 mg, 68.2%)。 MS：M +H += 416
化合物 10的合成
將化合物 10-11(10 mg) 和化合物 A2(5.47 mg)溶於二氧六環(1 mL)後加入4,5-雙(二苯基磷)-9,9-二甲基氧雜蒽(2.79 mg)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(2.2 mg)和碳酸銫(23.54 mg)，80 oC攪拌16小時。冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，高效液相色譜法(色譜柱: Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10um;流動相: [水(碳酸氫銨)-乙腈]；B%：35%-65%，8min)純化得到黃色固體 10(2 mg, 18.2%)。 MS：M +H += 455
實施例 11的合成
中間體 11-1的合成
將氫氧化鈉(730 mg)溶於水(100 mL)後加入至化合物 10-4(10 g)的乙醇(500 mL)溶液中，室溫反應16小時。反應液減壓濃縮，然後加入1 M的稀鹽酸至pH值5~6，乙酸乙酯(200 mL×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(200 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經柱層析(石油醚/乙酸乙酯=30/1-0/1)純化得到棕色固體 11-1(7.5 g, 79%)。 MS：M +H += 520
中間體 11-2的合成
將化合物 11-1(3 g)溶於二氯甲烷(90 mL)，然後加入硫酸甲基肼 (1.66 g)，三正丙基環磷酸酐50%乙酸乙酯溶液(1.84 g)和N,N-二異丙基乙胺(2.24 g)，室溫反應16小時。反應液減壓濃縮，加入水(50 mL)，乙酸乙酯(50 mL×3)萃取，合併有機相，飽和氯化鈉溶液(20 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。粗品通過柱層析(石油醚/乙酸乙酯=1/1-0/1)純化得到黃色固體 11-2(1.4 g, 48.3%)。 MS：M +H += 502
中間體 11-3的合成
將四丁基氟化銨(1 M, 782 mg)加入 11-2(1 g)的四氫呋喃(10 mL)溶液中，70 oC回流反應16小時。反應液減壓濃縮，粗品用酸性樹酯純化得到黃色固體 11-3(350 mg, 66.7%)。 MS：M +H += 264
中間體 11-4的合成
-60 oC，將二乙氨基三氟化硫(367 mg)的二氯甲烷(6 mL)溶液緩慢滴入 11-3(240 mg)的二氯甲烷(15 mL)溶液中，緩慢回溫至0 oC，反應1小時。減壓濃縮，薄層色譜法(二氯甲烷/甲醇=10/1)純化得到黃色固體 11-4(70 mg, 28.9%)。 MS：M +H += 266
中間體 11-5的合成
將化合物 11-4(55 mg)和吡啶(33 mg)溶於二氯甲烷(2 mL)，然後在0 oC下緩慢滴入三氟甲磺酸酐(88 mg)，室溫下反應2小時。反應液減壓濃縮，薄層色譜法(石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化得到黃色油狀物 11-5(40 mg, 48.5%)。 MS：M +H += 398
化合物 11的合成
將化合物 11-5(25 mg)和化合物 A2(14 mg)溶於二氧六環(1 mL)後加入碳酸銫(62 mg)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(6 mg)和4,5-雙(二苯基磷)-9,9-二甲基氧雜蒽(7 mg)，60 oC下反應16小時。冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，高效液相色譜法(色譜柱：Phenomenex C18 75*30mm*3um;流動相[水(碳酸氫銨)-乙腈];B%: 30%-60%,8min)純化得到黃色固體 11(1.92 mg, 7%)。 MS：M +H += 437 1H NMR (400 MHz, CD 3CN) δ ppm 8.41 (s, 1H), 7.61 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.47 (t, J= 7.1 Hz, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 7.17 - 6.85 (m, 2H), 5.66 (br d, J= 5.8 Hz, 1H), 5.22 (quin, J= 6.8 Hz, 1H), 4.76 - 4.43 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 1.56 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.36 - 1.27 (m, 4H)
實施例 12的合成
將 10-11(20 mg)、 A1(12 mg)、4,5-雙(二苯基磷)-9,9-二甲基氧雜蒽(6 mg)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(5 mg)和碳酸銫(47 mg)加入二氧六環(5 mL)中，80 oC反應16小時。冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，高效液相色譜法(色譜柱: Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10um; 流動相: [水(碳酸氫銨)-乙腈]；B%：35%-65%，8min)純化得到黃色固體 12(4 mg, 17.7%)。 MS：M +H += 469 1H NMR (400 MHz, CD 3CN) δ ppm 8.37 (s, 1H), 7.75 - 7.65 (m, 1H), 7.54 (br d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.35 - 7.23 (m, 1H), 7.02 - 6.70 (m, 1H), 6.35 - 5.94 (m, 1H), 5.80 - 5.67 (m, 1H), 5.28 - 5.12 (m, 1H), 3.29 - 3.19 (m, 3H), 2.57 (br s, 3H), 1.49 (br d, J= 6.9 Hz, 3H), 1.36 (br s, 2H), 1.27 (br s, 2H)
以上述同樣方法合成如下實施例。
實施例 結構 MS： M +H + 1HNMR
13 449 δ 8.70 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.96 - 5.01 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.83 - 3.85 (m, 4H), 3.71 - 3.73 (m, 4H), 3.53 (s, 3H), 1.58 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
14 488 δ 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.18 - 7.31 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 4.99 - 5.09 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.78 - 2.88 (m, 1H), 2.32 - 2.43 (m, 1H), 2.05 (d, J = 9.2 Hz, 4H), 1.67 - 1.76 (m, 4H), 1.62 (d, J = 6.8 Hz, 3 H)
15      
17 437.40 δ 8.72 (br d, J = 3.01 Hz, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.37 - 7.09 (m, 3H), 6.83 (s, 1H), 5.51 - 5.33 (m, 1H), 5.33 - 5.28 (m, 1H), 5.24 - 5.16 (m, 1H), 3.29 - 3.23 (m, 3H), 3.01 - 2.84 (m, 1H), 2.99 - 2.83 (m, 2H), 2.81 - 2.66 (m, 2H), 1.54 (d, J = 6.90 Hz, 3H)
18 449.44 δ 8.32 (s, 1H), 7.64 (br t, J = 7.69 Hz, 1H), 7.47 (br t, J = 6.82 Hz, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 1 H), 7.17 - 6.86 (m, 3H), 5.70 (br d, J = 1.75 Hz, 1H), 5.27 - 5.13 (m, 2H), 4.09 (dd, J = 12.01, 4.50 Hz, 2H), 3.64 - 3.53 (m, 3 H), 3.29 (s, 3H), 2.07 (br dd, J = 12.19, 4.06 Hz, 2H), 1.87 (dt, J = 12.35, 1.95 Hz, 2H), 1.57 (d, J = 7.00 Hz, 3H)
19      
20      
21      
22 427.1 δ 8.42 (s, 1H), 7.84 (d, J = 4.38 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.75 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.13 Hz, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.70 (br d, J = 6.25 Hz, 1H), 5.54 - 5.41 (m, 1H), 4.69 - 4.45 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 1.64 (d, J = 7.00 Hz, 3H), 1.35 - 1.28 (m, 4H)
23 467.1 δ 8.94 - 8.79 (m, 2H), 8.12 – 7.58 (m, 3H), 7.38 - 7.29 (m, 1H), 7.21 (br d, J = 3.39 Hz, 1H), 4.92 - 4.39 (m, 4H), 3.49 (br s, 3H), 1.71 (br d, J = 3.64 Hz, 2H), 1.42- 1.26 (m, 3H), 1.25 - 1.20 (m, 1H), 0.91 - 0.79 (m, 1H)   
24 459.51 δ 8.40 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.75 (br d, J = 5.40 Hz, 1H), 5.08 - 4.98 (m, 1H), 4.72 - 4.45 (m, 2H), 3.74 - 3.60 (m, 1H), 3.53 - 3.47 (m, 2H), 3.46 - 3.38 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 1.54 (d, J = 6.90 Hz, 3H), 1.38 - 1.28 (m, 4H)
25 473.38 δ 8.35 (s, 1H), 7.72 (t, J = 6.84 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 6.84 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.28 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.34 - 6.01 (m, 1H), 5.67 (br s, 1H), 5.26 - 5.17 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 1.58 (d, J = 1.88 Hz, 3H), 1.56 (br s, 2H), 1.36 (br s, 2H)
26 465.2 δ 8.37 - 8.46 (m, 1H), 7.65 - 7.52 (m, 1H), 7.41 (br d, J = 7.38 Hz, 1H), 7.25 (q, J =7.71 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.39 – 5.96 (m, 1H), 5.78 - 5.63 (m, 1H), 5.23 (dt, J = 13.88, 6.82 Hz, 1H), 3.37 - 3.26 (m, 3H), 2.58 (br s, 3H), 2.07 (br s, 3H), 1.57 - 1.47 (m, 5H), 1.31 (br s, 2H)
27 440.3 δ 8.40 (s, 1H), 7.61 (t, J = 7.50 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.19 Hz, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 7.16 – 6.86 (m, 2H), 5.65 (br d, J = 5.88 Hz, 1H), 5.22 (quin, J = 6.82 Hz, 1H), 4.59 (br d, J = 48.53 Hz, 2H), 1.56 (d, J = 7.00 Hz, 3H), 1.36 - 1.30 (m, 4H)
28 501 δ 8.08 - 8.15 (m, 2H), 7.77 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.03 ( d, J = 18.8 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.87 - 4.94 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 2.52 - 2.68 (m, 3H), 2.40 - 2.50 (m, 2H), 2.09 - 2.18 (m, 1H), 1.76 - 1.88 (m, 1H). 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 3 H)
29 488 δ 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ,8.06 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.08 - 7.20 (m, 2H), 6.86 - 6.96 (m, 1H), 4.97 - 5.05 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.82 - 2.94 (m, 1H), 2.63 - 2.69 (m, 1H), 2.14 - 2.24 (m, 2H), 1.94 - 2.08 (m, 2H), 1.72 - 1.87 (m, 4H), 1.61 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
30 469 δ 8.39 - 8.35 (m, 1H), 7.70 (d, J = 8.13 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.88 Hz, 1H), 7.03 - 6.75 (m, 1H), 6.35 - 5.94 (m, 1H), 5.74 (br d, J = 5.38 Hz, 1H), 5.28 - 5.14 (m, 1H), 3.34 - 3.19 (m, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.58 - 1.52 (m, 2H), 1.49 (d, J = 7.00 Hz, 3H), 1.40 - 1.27 (m, 2H)
31 452.3 δ 8.89 (s, 1H), 7.10 (d, J = 6.90 Hz, 1H), 6.89 - 6.86 (m, 1H), 6.82 (br d, J = 4.27 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.56 - 5.47 (m, 2H), 4.90 - 4.84 (m, 1H), 4.76 - 4.48 (m, 2H), 3.31 - 3.28 (m, 3H), 1.47 (d, J = 7.03 Hz, 3H), 1.38 - 1.26 (m, 4H)
32 465.2 δ 8.37 - 8.46 (m, 1H), 7.65 - 7.52 (m, 1H), 7.41 (br d, J = 7.38 Hz, 1H), 7.25 (q, J =7.71 Hz, 1 H), 6.78 (s, 1H), 6.39 – 5.96 (m, 1H), 5.78 - 5.63 (m, 1H), 5.23 (dt, J = 13.88, 6.82 Hz, 1H), 3.37 - 3.26 (m, 3H), 2.58 (br s, 3H), 2.07 (br s, 3H), 1.57 - 1.47 (m, 5H), 1.31 (br s, 2H)
33 455.2 δ 8.97 (s, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 1H), 7.49 (s, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.18 - 6.84 (m, 1H), 5.36 - 5.27 (m, 1H), 3.92 - 3.86 (m, 4H), 3.85 - 3.79 (m, 4H), 3.45 (s, 3H), 1.65 (d, J =7.0 Hz, 3H)
34 435.3 δ 8.82 (s, 1H), 7.66 (br t, J = 6.96 Hz, 1H), 7.48 (br t, J = 6.53 Hz, 1H), 7.38 - 7.08 (m, 3H), 6.81 (s, 1H), 5.21 (quin, J = 6.62 Hz, 1H), 4.65 - 4.50 (m, 1H), 4.13 - 4.04 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.88 - 2.71 (m, 2H), 2.34 - 2.22 (m, 2H), 1.55 (d, J = 7.03 Hz, 3H)   
35 433.1 δ 8.19 - 8.06 (m, 1H), 7.69 - 7.40 (m, 4H), 7.21 (t, J = 7.94 Hz, 1H), 7.17 – 6.87 (m, 1H), 5.40 - 5.31 (m, 1H), 3.94- 3.85 (m, 4H), 3.52 - 3.37 (m, 7H), 1.68 - 1.59 (m, 3H)   
36 455.3 δ 8.40 (s, 1H), 7.72 (t, J = 7.00 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 6.94 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.75 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.68 (br d, J = 5.88 Hz, 1H), 5.22 (quin, J = 6.75 Hz, 1H), 4.72 - 4.47 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 1.57 (d, J = 7.00 Hz, 3H), 1.36 - 1.29 (m, 4H)
37 447.4 δ 8.43 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.75 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.75 Hz, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.22 (q, J = 6.80 Hz, 1H), 4.76 - 4.46 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.07 – 1.97 (m, 3H), 1.48 (d, J = 6.88 Hz, 3H), 1.37 - 1.29 (m, 4H)   
38 433.1 δ 8.32 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.56 (br t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.50 (br t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 - 6.76 (m, 2H), 5.31 (br d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.62 (br s, 1H), 4.01 - 3.87 (m, 4H), 3.58 (s, 3H), 3.47 - 3.33 (m, 4H), 1.68 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
39 453 δ 7.68 - 7.75 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.52 - 7.58 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 5.30 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 8H), 3.48 (s, 3H), 1.64 (d, J = 7.2 Hz, 3H)   
40 465.3 δ 8.43 - 8.31 (m, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 1H), 7.44 (br d, J = 7.63 Hz, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.33 – 5.94 (m, 1H), 5.59 - 5.47 (m, 1H), 5.20 - 5.01 (m, 1H), 4.72 (t, J = 16.38 Hz, 2H), 3.34 - 3.25 (m, 3H), 1.58 - 1.48 (m, 5H), 1.37 - 1.27 (m, 2H)
41 451.3 δ 8.42 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.75 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.75 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.77 (br d, J = 5.38 Hz, 1H), 5.26 - 5.17 (m, 1H), 4.71 - 4.49 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.49 (d, J,=,7.00 Hz, 3H), 1.36 - 1.30 (m, 4H)
42 445.3 δ 8.40 (s, 1 H), 7.57 (d, J = 7.75 Hz, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 2H), 6.97 (s, 1 H), 5.68 (br d, J = 5.75 Hz, 1H), 5.05 – 4.96 (m, 1H), 4.71 - 4.45 (m, 2H), 3.40 - 3.29 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.16 - 3.05 (m, 1H), 2.68 - 2.57 (m, 2H), 1.52 (d, J = 7.00 Hz, 3H), 1.35 - 1.27 (m, 4H)   
43 433.3 δ 8.44 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 1H), 7.19 – 6.83 (m, 2H), 5.74 (br d, J = 5.88 Hz, 1H), 5.32 - 5.20 (m, 1H), 4.74 - 4.50 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 1.51 (d, J = 6.88 Hz, 3H) ,1.40 - 1.33 (m, 4H)
44 437.1 δ 8.73 (s, 1 H), 7.70 (t, J = 7.13 Hz, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 1H), 7.27 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.27 (q, J = 7.05 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 1.61 (d, J = 7.00 Hz, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.19 - 1.11 (m, 4H)
45 451.1 δ 8.40 (s, 1H) 7.56, (t, J = 7.07 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.13 Hz, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.65 (br d, J = 6.13 Hz, 1H), 5.23 (quin, J = 6.88 Hz, 1H), 4.72 - 4.49 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.07 - 2.02 (m, 3H), 1.56 (d, J = 7.00 Hz, 3H), 1.37 - 1.30 (m, 4H)
46 449 δ 8.82 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.44 - 7.58 (m, 1H), 7.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H),7.19 (s, 1H), 6.86 - 7.13 (m, 1H), 5.27 - 5.31 (m, 1H), 5.06 - 5.11 (m, 1H), 3.98 - 4.03 (m, 2H), 3.71 - 3.74 (m, 1H), 3.58 - 3.70 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.16 - 3.27 (m, 2H), 1.87 - 1.90 (m, 2H), 1.60 (d, J = 7.2 Hz, 3H)
47 437.1 δ 8.38 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.68 (br d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 5.64 (br d, J = 5.27 Hz, 1H), 4.99 (t, J = 6.65 Hz, 1H), 4.70 - 4.48 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 1.55 (d, J = 7.03 Hz, 3H), 1.37 - 1.28 (m, 4H)
48 463.4 δ 8.38 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.38 Hz, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.10 (t, J = 56.97 Hz, 1H), 5.65 (br d, J = 5.75 Hz, 1H), 5.01 - 4.90 (m, 1H), 3.36 - 3.27 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.14 - 3.06 (m, 1H), 2.63 (td, J = 14.35, 7.07 Hz, 2H), 1.53 - 1.50 (m, 3H), 1.33 - 1.24 (m, 3H), 1.11 – 1.08 (m, 1H)
49 447 δ 8.81 (s, 1H), 7.60 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.86 - 7.13 (m, 1H), 5.28(q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.85 - 3.88 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.28 - 3.29 (m, 1H), 2.43 (s, 2H), 1.60 (d, J = 7.2 Hz, 3H)
50 435 δ 7.63 (s, 1H), 7.59 (br t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 54.9 Hz, 1H), 5.29 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 8H), 3.48 (s, 3H), 1.63 (d, J = 7.0 Hz, 3H)
51 482 δ 9.05 (s, 1H), 8.48 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.77 - 7.82 (m, 1H), 7.59 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.29 - 7.32 (m, 1H), 7.18 - 7.24 (m, 2H), 7.10 - 7.13 (m, 1H), 6.86 - 7.08 (m, 1H), 5.28 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.00 (s, 2H), 1.81 (s, 2H), 1.57 (d, J = 7.2 Hz, 3H)
52 476 δ 8.90 (s, 1H), 7.44 - 7.46 (m, 1H), 7.33 - 7.37 (m, 3H), 7.14 (s, 1H), 7.12 - 7.14 (m, 2H), 5.41 (q, J = 6.8 Hz, J 2 = 13.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.72 - 1.74 (m, 3H), 1.47-1.48 (m, 3H), 1.20 - 1.21 (m, 2H), 1.12 (s, 2H)
53 447.1 δ 8.39 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.38 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 7.63, 1.38 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.63 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.59 (br d, J = 6.25 Hz, 1H), 5.13 (quin, J = 6.94 Hz, 1H), 4.72 (td, J = 16.35, 0.94 Hz, 2H), 4.67 - 4.43 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 1.55 (d, J = 7.00 Hz, 3H), 1.36 - 1.27 (m, 4H)   
54 482 δ 9.11 (s, 1H), 8.60 - 8.66 (m, 2H), 8.15 - 8.18 (m, 1H), 7.72 - 7.75 (m, 1H),7.60 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.45 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.23 (t, J= 8.0 Hz, 1H),7.16 (s, 1H), 6.86 - 7.15 (m, 1H), 5.27 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 1.87 (s, 4H), 1.60 (d, J= 7.2 Hz, 3H)   
55 473.1 δ 8.43 (s, 1H), 7.76 (br t, J= 6.82 Hz, 1H), 7.61 (br t, J= 7.07 Hz, 1H), 7.35 (t, J= 7.75 Hz, 1H), 7.19 – 6.85 (m, 2H), 6.50 - 6.15 (m, 1H), 5.86 (br d, J= 7.88 Hz, 1H), 5.78 - 5.60 (m, 1H), 4.73 - 4.44 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 1.39 - 1.30 (m, 4H)   
56 434.2 δ 8.80 (s, 1H), 8.33 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.64 (br t, J= 7.3 Hz, 1H), 7.48 (br t, J= 6.9 Hz, 1H), 7.24 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.19 - 6.86 (m, 1H), 5.35 (q, J= 7.1 Hz, 1H), 3.96 - 3.91 (m, 4H), 3.69 - 3.63 (m, 4H), 3.57 (s, 3H), 1.68 (d, J= 7.0 Hz, 3H)
57 467.1 δ 8.90 (s, 1 H), 7.61 - 7.56 (m, 1 H), 7.39 (br t, J= 6.75 Hz, 1 H), 7.29 - 7.20 (m, 2 H), 6.85 (s, 1 H), 5.70 (t, J= 6.44 Hz, 1 H), 5.25 - 5.15 (m, 1 H), 4.78 - 4.51 (m, 2 H), 3.93 (td, J= 14.51, 6.63 Hz, 2 H), 3.25 (s, 3 H), 1.52 (d, J= 7.13 Hz, 3 H), 1.39 - 1.30 (m, 4 H)
58 453.0 δ 8.38 (s, 1 H), 7.68 - 7.63 (m, 1 H), 7.52 - 7.47 (m, 1 H), 7.27 (t, J=7.50 Hz, 1 H), 7.18 – 6.90 (m, 1 H), 5.58 - 5.51 (m, 1 H), 5.26 - 5.19 (m, 1 H), 3.30 (s, 3 H), 1.61 - 1.58 (m, 6 H), 1.33 - 1.17 (m, 4 H)
59 440 δ 8.96 (s, 1H), 7.71 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.53 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.26 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 710 (s, 1H), 5.26 - 5.28 (m, 1H), 1.60 - 1.61 (m, 6H), 1.22 - 1.25 (m, 2H), 1.12 - 1.15 (m, 2H)
60      
61 449 δ 8.88 (s, 1H), 7.60 (br t, J= 6.80 Hz, 1H), 7.47 (br t, J= 6.92 Hz, 1H), 7.24 (t, J= 7.60 Hz, 1H), 6.83 - 7.20 (m, 2H), 5.30 (m, 1H), 3.52 - 3.79 (m, 2H), 3.37 - 3.40 (m, 3H), 3.34 - 3.34 (m, 3H), 1.62 (d, J= 7.12 Hz, 3H), 1.31 (s, 4H)   
62 433 δ 8.91 (s, 1H), 7.59 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.46 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.24 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.88 - 7.13 (m, 1H), 5.30 (q, J= 6.8 Hz,1H),3.38 (s, 3H), 1.62 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.31 - 1.35 (m, 2H), 1.18 - 1.22 (m, 4H), 0.94 (t, J= 2.8 Hz, 3H)   
63 468 δ 8.96 (s, 1H), 7.71 (t, J= 6.88 Hz, 1H), 7.54 (t, J= 6.88 Hz, 1H), 7.27 (t, J= 7.68 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.27 (d, J= 7.12 Hz, 1H), 3.32 - 4.02 (m, 11H), 1.53 - 1.65 (m, 3H)
64      
65      
66      
67 508 δ 8.79 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.26 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.23 - 5.33 (m, 2H), 4.22 - 4.14 (m, 1H), 3.41 (br d, J= 2.6 Hz, 1H), 3.37 (d, J= 1.6 Hz, 3H), 3.33 - 3.35 (m, 1H), 2.89 - 2.79 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.12 - 1.93 (m, 4H), 1.60 (d, J= 7.2 Hz, 3H)
68      
69 480 δ 8.73 (s, 1H), 7.73 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.54 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.27 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.27 - 5.32 (m, 1H), 4.94 - 5.00 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.09 - 3.12 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.27 - 2.33 (m, 2 H), 1.99 - 2.11 (m, 4 H), 1.62 (d, J= 6.8 Hz, 3H)   
70      
71 480 δ 8.29 - 8.73 (m, 1H), 7.68 - 7.74 (m, 1H), 7.52 - 7.58 (m, 1H), 7.31 - 7.44 (m, 1H), 7.12 - 7.23 (d, 1H), 5.22-5.31 (s, 1H), 4.76 - 4.81 (m, 1H), 4.72 - 4.77 (m, 1H), 4.58 - 4.60 (s, 2H), 4.01 - 4.23 (m, 1H), 3.40 - 3.49 (s, 3H), 3.14 - 3.30 (d, 1H), 2.32 - 2.70 (m, 1H), 2.20 - 2.50 (s, 4H), 1.96 - 2.10(m, 1H), 1.58 - 1.63 (d, 3H)
72 435 δ 8.85 (s, 1H), 7.59 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.46 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.21 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.86 - 7.11 (m, 1H), 5.30 (q, J= 5.2 Hz,1H),3.77 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 1.59 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.27 (s, 4H)
73 480 δ 8.74 (s, 1H), 7.70 (q, J= 6.4 Hz, 1H), 7.53 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.26 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.13 - 5.32 (m, 2H), 4.96 (s, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.17 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 2.77 - 2.83 (m, 1H), 2.41 - 2.56 (m, 6H), 1.90 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 1.61 (d, J= 7.2 Hz, 3H)   
74 462 δ 7.78 (s, 1H), 7.58 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.52 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.21 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 5.20 -5.24 (m,1H), 4.45 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.15 - 3.42 (m, 2H), 2.64 - 2.75 (m, 2H), 2.44 - 2.47 (m, 1H), 2.09 - 2.1 (m, 1H), 1.62 (d, J= 6.8 Hz, 3H)
75 449 δ 8.60 (s, 1H), 7.71 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.53 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.26 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.28 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.75 (s, 1H), 2.52 (s, 6H), 1.60 (d, J= 7.0 Hz, 3H)
76 481 δ 8.81 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.69 - 7.74 (m, 2H), 7.54 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 7.27 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.26 - 5.32 (m, 2H), 4.95 - 5.05 (m, 2H), 4.10 (s, 1H), 3.69 - 3.74 (m, 1H), 3.37 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.16 - 2.26 (m, 4H), 1.91 - 2.05 (m, 6H), 1.77 - 1.83 (m, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.55 - 1.59 (m, 2H)
77 515 δ 8.87 (s, 1H), 7.72 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.54 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.27 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.32 - 5.40 (m, 1H), 5.26 - 5.32 (m, 1H), 3.48 - 3.58 (m, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.24 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 2.66 - 2.75 (m, 2H), 2.31 - 2.35 (m, 2H), 1.62 (d, J= 7.0 Hz, 3H)
78 491 δ 8.61 (s, 1H), 7.72 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.26 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.27 - 5.30 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.36 - 2.40 (m, 6H), 1.87 - 1.90 (m, 6H), 1.73 - 1.75 (m, 1H), 1.59 (d, J= 7.2 Hz, 3H)   
79 492 δ 8.66 (s, 1H), 7.86 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.56 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.28 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.18 - 7.24 (m, 2H), 5.30 (q, J= 8.0 Hz,1H), 4.22 - 4.26 (m, 2H), 3.97 (t, J= 11.6 Hz, 2H),3.38 (s, 3H), 2.80 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 2.34 - 2.40 (m, 2H), 1.63 (d, J= 7.2 Hz, 3H)
80 433.2 δ 8.45 (s, 1 H), 7.61 - 7.55 (m, 1 H), 7.42 (t, J= 6.88 Hz, 1 H), 7.19 (t, J= 7.69 Hz, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 5.58 - 5.54 (m, 1 H), 5.26 - 5.20 (m, 1 H), 3.27 (s, 3 H), 2.07- 1.97 (m, 3 H), 1.57 - 1.54 (m, 3 H), 1.53 (s, 3 H), 1.16 - 1.12 (m, 2 H), 1.03 (br s, 2 H)
81 449 δ 8.33 (s, 1 H), 7.72 (t, J=7.38 Hz, 1 H), 7.49 (t, J=7.13 Hz, 1 H), 7.27 (t, J=7.75 Hz, 1 H), 6.97 - 7.14 (m, 2 H), 6.76 - 6.88 (m, 1 H), 6.57 (dt, J=16.01, 6.00 Hz, 1 H), 4.48 - 4.69 (m, 2 H), 4.09 (dd, J=6.00, 1.38 Hz, 2 H), 3.44 - 3.54 (m, 3 H), 1.23 - 1.35 (m, 5 H)
82 471 δ 8.36 (s, 1 H), 7.74 (t, J=7.07 Hz, 1 H), 7.56 (t, J=7.00 Hz, 1 H), 7.25 - 7.32 (m, 1 H), 5.52 - 5.60 (m, 1 H), 5.17 - 5.27 (m, 1 H), 3.25 (s, 3 H), 1.55 - 1.60 (m, 6 H), 1.15 - 1.20 (m, 2 H), 1.05 - 1.09 (m, 2 H)δ 8.23 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.73 (dd, J= 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.18 - 7.31 (m, 2H), 7.01 ( s, 1H), 4.99 - 5.09 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.78 - 2.88 (m, 1H), 2.32 - 2.43 (m, 1H), 2.05 (d, J= 9.2 Hz, 4H), 1.67 - 1.76 (m, 4H), 1.62 (d, J= 6.8 Hz, 3 H)
83      
84      
85      
86      
87 452 δ 8.35 - 8.18 (m, 1 H), 7.71 (t, J= 7.13 Hz, 1 H), 7.55 (t, J= 7.44 Hz, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.27 (t, J= 7.75 Hz, 1 H), 5.92 - 5.82 (m, 1 H), 5.40 (br d, J= 6.00 Hz, 1 H), 5.22 (t, J= 6.69 Hz, 1 H), 3.21 (s, 3 H), 1.56 (d, J= 7.00 Hz, 3 H), 1.52 (s, 3 H), 1.21- 1.10 (m, 2 H), 1.06 – 0.96 (m, 2 H)
88      
89      
90      
91      
92 481.1 δ 8.21 (s, 1 H), 7.78 - 7.70 (m, 1 H), 7.55 (br t, J= 6.88 Hz, 1 H), 7.27 (t, J= 7.82 Hz, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 5.63 (br d, J= 5.63 Hz, 1 H), 5.31 - 5.18 (m, 1 H), 3.86 - 3.78 (m, 2 H), 3.75 - 3.67 (m, 2 H), 3.27 (s, 3 H), 2.52 - 2.44 (m, 2 H), 2.34 - 2.24 (m, 2 H), 1.77 (s, 3 H), 1.57 (d, J= 7.00 Hz, 3 H)
93 467 δ 8.65 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.73 (br d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.54 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.30 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.25 - 5.33 (m, 1H), 4.50 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.99 - 4.11 (m, 3H), 3.36 (s, 3H), 2.63 (br dd, J= 4.0, 7.6 Hz, 2H), 1.72 (s, 3H), 1.61 (d, J= 7.2 Hz, 3H)
96      
97      
98      
99      
100 476.1 δ 8.35 (s, 1 H), 7.72 (t, J= 6.90 Hz, 1 H) ,7.56 (t, J= 7.15 Hz, 1 H), 7.31 - 7.24 (m, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 6.18 (t, J= 57.16 Hz, 1 H), 5.66 (br d, J= 5.52 Hz, 1 H), 5.22 (quin, J= 6.65 Hz, 1 H), 1.57 (d, J= 7.03 Hz, 3 H), 1.55 (br s, 2 H), 1.36 (br s, 2 H)
101      
102      
103      
104      
105      
106      
107 456.3 δ 7.77 - 7.70 (m, 1 H), 7.56 (br t, J= 6.90 Hz, 1 H), 7.32 - 7.25 (m, 1 H), 5.62 - 5.52 (m, 1 H), 5.25 - 5.18 (m, 1 H), 3.23 (s, 3 H), 1.58 (d, J= 7.03 Hz, 3 H), 1.54 (s, 3 H), 1.22 - 1.15 (m, 2 H) 1.07 (s, 2 H)   
108 448 δ 8.91 (s, 1H), 7.73 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.27 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 1.98 - 2.06 (m, 2H), 1.80 - 1.88 (m, 2H), 1.61 (d, J = 7.2 Hz, 3H)   
109 530 δ 8.82 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 1.2, 5.2 Hz, 1H), 7.82 (ddd, J = 2.0, 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10 - 7.16 (m, 1H), 7.04 (ddd, J = 0.8, 5.2, 7.2 Hz, 1H), 5.28 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 1.60 - 1.63 (m, 6H), 1.21 - 1.30 (m, 2H), 1.09 - 1.15 (m, 2H)   
110 535 δ 8.20 (s, 1H), 7.69 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.52 (br t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.19 - 7.33 (m, 1H), 5.24 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.40 - 3.46 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), 2.64 (br s, 4H), 2.35 (s, 3H), 1.54 - 1.65 (m, 6H), 1.18 (s, 2H), 1.06 - 1.12 (m, 2H)   
111 477 δ 8.46 (s, 1 H), 7.58 (t, J = 6.63 Hz, 1 H), 7.39 - 7.29 (m, 1 H), 7.22 - 7.13 (m, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 5.57 (br d, J = 6.38 Hz, 1 H), 5.24 (quin, J = 6.88 Hz, 1 H), 3.29 (s, 1 H), 3.28 (s, 3 H), 1.59 - 1.52 (m, 6 H), 1.27 (d, J = 0.75 Hz, 6 H) 1.18 - 1.11 (m, 2 H), 1.09 - 1.02 (m, 2 H)
112 或 478 δ 8.94 (s, 1H), 7.73 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.21 - 5.27 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.08 - 3.11 (m, 1H), 2.96 - 2.98 (m, 1H), 2.78 - 2.80 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.13 - 2.18 (m, 1H), 1.66 (s, 1H), 1.62 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.28 (s, 1H).
113 或 478 δ 8.93 (s, 1H), 7.71 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.24 - 5.30 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.08 - 3.11 (s, 1H), 2.95 - 2.98 (m, 1H), 2.77 - 2.79 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.11 - 2.13 (m, 1H), 1.68 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 1.62 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.28 - 1.32 (m, 1H).
114 457.2 δ 9.00 - 8.95 (m, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 5.28 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 3.99 - 3.73 (m, 8H), 3.38 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 1.58 (d, J= 7.2 Hz, 3H)   
115 471 δ 9.02 - 8.94 (m, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 1H), 7.24 - 7.13 (m, 3H), 5.26 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 3.88 (br s, 8H), 3.37 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.96 (d, J= 0.8 Hz, 3H), 1.57 (d, J= 7.2 Hz, 3H)   
116 558 δ 8.94 - 8.98 (m, 1H), 7.41 - 7.46 (m, 1H), 7.23 - 7.28 (m, 1H), 7.14 - 7.19 (m, 1H), 7.10 - 7.21 (m, 1H), 5.25 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 3.88 (br s, 4H), 3.36 - 4.01 (m, 1H), 3.37 (s, 2H), 1.57 (d, J= 7.2 Hz, 3H)   
117 626 δ 9.12 (s, 1H), 8.55 (br s, 1H), 8.26 (br d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.75 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.54 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.28 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 5.29 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 1.64 (t, J= 3.6 Hz, 6H), 1.26 - 1.32 (m, 2H), 1.13 - 1.19 (m, 2H)   
118 464 δ 8.99 (s, 1H), 7.70 (d, J= 7.80 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.24 - 7.34 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.27 (d, J= 6.88 Hz, 1H), 3.34 - 4.00 (m, 11H), 2.60 (s, 3H), 1.54 (d, J= 6.88 Hz, 3H)
119 450 δ 8.97 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.39 - 7.49 (m, 1H), 7.18 - 7.25 (m, 1H), 6.83 - 7.16 (m, 2H), 5.26 (d, J= 6.96 Hz, 1H), 3.31 - 4.14 (m, 11H), 1.58 (d, J= 6.96 Hz, 3H)
120 或 482 δ 8.89 (s, 1H), 7.72 (br t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.56 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.28 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.29 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 3.53 - 4.39 (m, 6H), 3.39 (s, 3H), 1.61 (br d, J= 7.2 Hz, 3H), 0.86 (br d, J= 6.2 Hz, 3H)
121 或 482 δ 8.74 - 8.80 (m, 1H), 7.59 (br t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.16 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.57 – 4.23 (m, 5H), 3.26 (s, 3H), 2.97 (br d, J = 11.0 Hz, 1H), 1.49 (br d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.74 (br d, J = 6.2 Hz, 3H)
122 451 δ 8.66 - 8.74 (m, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.70 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.34 (m, 1H), 5.26 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.54 - 1.64 (m, 7H), 1.19 - 1.25 (m, 2H), 1.08 - 1.15 (m, 2H)
123 466 δ 8.98 (s, 1H), 7.28 - 7.39 (m, 1H), 7.08 - 7.21 (m, 3H), 6.62 - 7.05 (m, 1H), 5.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.50 - 4.02 (m, 8H), 3.41 (s, 3H), 1.59 (d, J = 7.2 Hz, 3H)
124 496 δ 8.95 (br s, 1H), 7.71 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.26 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.88 (br s, 2H), 3.74 - 3.50 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.10 (br d, J = 9.0 Hz, 2H), 1.59 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 6.1 Hz, 6H)
125 544.3 δ 8.93 (s, 1H), 7.89 (br s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.44 - 7.60 (m, 2H), 7.27 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.28 (br d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 1.54 - 1.72 (m, 6H), 1.26 (s, 2H), 1.13 (s, 2H)   
126 582.2 δ 9.06 (s, 1H), 8.48 (br s, 1H), 7.71 - 7.91 (m, 3H), 7.51 - 7.62 (m, 1H), 7.25 - 7.37 (m, 1H), 5.31 (br d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 1.59 - 1.71 (m, 6H), 1.30 (br s, 2H), 1.16 (s, 2H)   
127 538.2 δ 9.10 (s, 1H), 7.74 - 7.93 (m, 3H), 7.65 (br t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.31 - 7.49 (m, 3H), 5.39 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 1.68 - 1.81 (m, 6H), 1.31 - 1.48 (m, 2H), 1.14 - 1.30 (m, 2H)
128 515.2 δ 9.05 (s, 2H), 8.61 (s, 2H), 7.75 (br t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.54 (br t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.29 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 1.63 (t, J = 3.2 Hz, 6H), 1.24 - 1.34 (m, 2H), 1.07 - 1.19 (m, 2H)
129 或 467.1 δ 8.73 - 8.61 (m, 1H), 7.72 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.28 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.11 - 3.97 (m, 3H), 3.36 (s, 3H), 2.68 - 2.59 (m, 2H), 1.72 (s, 3H), 1.61 (d, J = 7.2 Hz, 3H)
130 或 467.1 δ 8.69 - 8.63 (m, 1H), 7.73 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 1H), 7.27 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.37 - 5.24 (m, 1H), 4.50 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.11 - 3.96 (m, 3H), 3.36 (s, 3H), 2.70 - 2.58 (m, 2H), 1.72 (s, 3H), 1.61 (d, J = 7.2 Hz, 3H)
131 464.2 δ 8.97 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 - 7.34 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.25 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.87 (br s, 4H), 3.36 (s, 7H), 2.58 (s, 3H), 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
132 481 δ 8.81 (s, 1H), 7.72 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.26 - 5.32 (m, 1H), 4.85 - 5.04 (m, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.19 - 2.26 (m, 2H), 2.02 - 2.05 (m, 2H), 1.76 - 1.83 (m, 4H), 1.62 (d, J = 6.8 Hz, 3H)   
133 481 δ 8.81 (s, 1H), 7.71 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.26 - 5.31 (m, 1H), 4.85 - 5.02 (m, 1H), 3.68 - 3.74 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.16 - 2.18 (m, 2H), 1.91 - 2.03 (m, 4H), 1.61 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.54 - 1.61 (m, 2H)
134 467 δ 8.85 - 8.95 (m, 1H), 7.73 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.04 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 1.63 (t, J = 3.5 Hz, 6H), 1.16 - 1.32 (m, 4H)
135 482 δ 8.95 (s, 1H), 7.71 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.53 (br t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.23 - 7.30 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.75 - 3.84 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.32 - 3.33 (m, 2H), 3.28 - 3.30 (m, 2H), 1.99 - 2.09 (m, 2H), 1.80 (br d, J = 4.8 Hz, 2H), 1.58 (d, J = 7.2 Hz, 3H)
136 583.2 δ 9.09 (s, 1H), 8.77 (s, 2H), 7.75 (br t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.54 (br t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.29 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 1.64 (t, J = 3.2 Hz, 6H), 1.26 - 1.33 (m, 2H), 1.08 - 1.19 (m, 2H)
137 559    δ 8.97 (s, 1H), 8.09 - 8.21 (m, 1H), 7.67 - 7.77 (m, 1H), 7.49 - 7.58 (m, 2H), 7.23 - 7.33 (m, 2H), 5.27 (m, 1H), 3.87 (br s, 8H), 3.21 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.61 (d, J = 7.12 Hz, 3H)
138 509 δ 8.95 (s, 1H), 7.73 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.20 - 5.29 (m, 1H), 3.48 - 3.93 (m, 8H), 3.64 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.58 (d, J = 7.2 Hz, 3H)
139 517.3 δ 8.81 (s, 1H), 7.68 - 7.84 (m, 2H), 7.46 - 7.62 (m, 2H), 7.29 (br t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.29 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 1.57 - 1.69 (m, 6H), 1.25 (br s, 2H), 1.15 (br s, 2H)
140 591.2 δ 8.99 (s, 1H), 7.91 (br d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.75 (br t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.54 (br t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.39 (br s, 2H), 7.22 - 7.34 (m, 1H), 5.28 (br d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 1.56 - 1.71 (m, 6H), 1.27 (s, 2H), 1.09 - 1.19 (m, 2H)
141 592.2 δ 9.05 (s, 1H), 8.50 (br s, 1H), 8.07 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (br s, 1H), 7.75 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.62 (m, 1H), 7.28 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 1.58 - 1.68 (m, 6H), 1.28 (s, 2H), 1.06 - 1.21 (m, 2H)
142 553.3 δ 9.00 (s, 1H), 8.23 (br s, 1H), 7.71 - 7.84 (m, 2H), 7.45 - 7.61 (m, 3H), 7.28 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (br d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 1.63 (t, J = 3.2 Hz, 6H), 1.28 (br s, 2H), 1.14 (s, 2H)
143 575.3 δ 8.96 - 8.90 (m, 1H), 7.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.58 (m, 2H), 7.27 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.27 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.40 - 4.03 (m, 11H), 3.22 (s, 3H), 1.60 (d, J = 7.2 Hz, 3H)
144 或 466 δ 8.96 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.07 - 7.17 (m, 3H), 6.63 - 7.02 (m, 1H), 5.22 - 5.29 (m, 1H), 3.43 - 4.26 (m, 8H), 3.39 (s, 3H), 1.57 (d, J = 7.2 Hz, 3H)   
145 或 466 δ 8.98 (s, 1H), 7.32 (br d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.09 - 7.20 (m, 3H), 6.65 - 7.04 (m, 1H), 5.27 (br d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.49 - 3.99 (m, 8H), 3.41 (s, 3H), 1.59 (d, J = 7.2 Hz, 3H)   
146 480 δ 8.65 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.50 - 7.60 (m, 1H), 7.23 - 7.33 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.29 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.19 - 3.29 (m, 2H), 2.71 - 2.95 (m, 2H), 2.48 - 2.65 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.61 (d, J = 7.2 Hz, 3H)
147 508 δ 8.68 - 8.60 (m, 1H), 7.73 (br d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.28 (br d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.90 - 3.43 (m, 4H), 3.37 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 2.89 - 2.55 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.71 (d, J = 3.3 Hz, 3H), 1.61 (d, J = 7.1 Hz, 3H)
148 502 δ 8.85 (s, 1H), 7.71 (t, J = 7.08 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.13 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.82 Hz, 1H), 5.18 - 5.34 (m, 1H), 3.33 - 3.96 (m, 11H), 1.59 (d, J = 7.00 Hz, 3H)   
149 545 δ 8.99 (s, 1H), 8.45 (dd, J = 1.6, 5.2 Hz, 1H), 8.27 - 8.34 (m, 1H), 7.71 - 7.79 (m, 1H), 7.62 - 7.69 (m, 1H), 7.54 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 5.2, 7.6 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.87 (br s, 4H), 3.32 (br s, 2H), 3.30 (br s, 2H), 3.21 (s, 3H), 1.61 (d, J = 7.2 Hz, 3H)   
150 613 δ 9.04 (s, 1H), 8.43 - 8.51 (m, 1H), 7.78 - 7.88 (m, 2H), 7.74 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.88 (br s, 4H), 3.32 - 3.34 (m, 2H), 3.30 (br s, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.61 (d, J = 7.2 Hz, 3H)   
151 516 δ 8.93 - 8.99 (m, 1H), 7.71 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.54 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.27 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.27 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 3.37 (s, 11H), 1.60 (d, J= 7.2 Hz, 3H)
152 623 δ 9.05 (s, 1H), 8.46 - 8.54 (m, 1H), 8.08 (br d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.87 - 7.96 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.51 - 7.58 (m, 1H), 7.24 - 7.32 (m, 1H), 5.25 - 5.30 (m, 1H), 3.43 - 3.94 (m, 8H), 3.24 (d, J= 12 Hz, 6H), 1.62 (d, J= 7.2 Hz, 3H)   
153 465 δ 8.95 (s, 1H), 7.72 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.54 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.26 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.25 - 5.30 (m, 1H), 4.20 - 4.23 (m, 1H), 4.03 - 4.06 (m, 1H), 3.91 (d, J= 4.4 Hz, 2H),3.35 (s, 3H),2.26 - 2.29 (m, 1H), 1.59 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.49 - 1.53 (m, 1H), 1.34 (t, J= 5.6 Hz, 1H)
154 495 δ 8.91 (s, 1H), 7.69 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.54 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.26 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.23 - 5.28 (m, 1H), 3.54 (s, 2H),3.36 - 3.49 (m, 7H), 3.03 (s, 3H), 1.57 (d, J= 6.8 Hz, 3H)
155 524.2 δ 8.18 (s, 1H), 7.63 - 7.77 (m, 1H), 7.52 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.26 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 5.24 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.52 - 3.63 (m, 1H), 3.27 (s, 2H), 3.25 (s, 1H), 3.20 - 3.30 (m, 1H), 3.19 - 3.29 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 1.58 (t, J= 3.4 Hz, 6H), 1.18 (s, 2H), 1.01 - 1.11 (m, 2H)
156 559 δ 9.02 (d, J= 0.88 Hz, 1H), 8.35 (m, 1H), 7.74 (br d, J= 6.88 Hz, 1H), 7.54 (t, J= 7.24 Hz, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.20 - 7.31 (m, 2H), 5.24 - 5.31 (m, 1H), 3.43 - 3.93 (m, 8H), 3.20 (d, J= 4.00 Hz, 3H), 2.23 (d, J= 17.36 Hz, 3H), 1.59 - 1.63 (m, 3H)   
157 537.7 δ 8.34 (br s, 1H), 7.70 (t, J= 6.9 Hz, 1H), 7.53 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.26 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 5.25 (q, J= 7.0 Hz, 1H), 3.59 (br d, J= 6.5 Hz, 1H), 3.53 - 3.68 (m, 1H), 3.30 - 3.31 (m, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.39 (br s, 8H), 1.59 (t, J= 3.4 Hz, 6H), 1.19 (s, 2H), 1.10 (s, 2H)
158 524.3 δ 8.60 (s, 1H), 7.70 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.53 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.26 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 5.25 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.28 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.31 - 3.30 (m, 3H), 2.93 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.43 (s, 5H), 2.28 - 2.55 (m, 1H), 1.52 - 1.65 (m, 6H), 1.21 - 1.27 (m, 2H), 1.09 - 1.16 (m, 2H)
159 468 1H NMR: (400 MHz, MeOD) δ ppm: 8.97 (s, 1H), 7.71 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.53 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.26 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.23 - 5.28 (m, 1H), 4.51 - 4.53 (m, 1H), 3.74 - 3.78 (m, 1H), 3.60 - 3.64 (m, 1H), 3.52 - 3.54 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.36 (s, 1H), 2.32 - 2.36 (m, 1H), 1.94 - 1.99 (m, 1H),1.57 (d, J= 7.2 Hz, 3H).
160 520 1H NMR: (400 MHz, MeOD) δ ppm：8.94 (s, 1H), 7.71 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.54 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.26 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.25 - 5.30 (m, 1H), 4.69 - 4.74 (m, 2H), 4.63 (t, J= 2.0 Hz, 2H), 3.90 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 3.36  (s, 3H), 3.34 (s, 1H), 3.10 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 2.93 - 2.96 (m, 1H), 2.80 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 2.14 (t, J= 4.4 Hz, 1H), 1.75 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 1.61 (d, J= 7.2 Hz, 3H),1.31 - 1.34 (m, 1H)
161 491 δ 8.86 (s, 1H), 7.69 - 7.80 (m, 1H), 7.55 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.28 (t, J= 3.6, 7. Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.42 - 5.57 (m, 1H), 5.29 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 3.37 (d, J= 3.6 Hz, 3H), 3.26 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 3.05 - 3.17 (m, 2H), 2.67 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 2.52 (d, J= 2.4 Hz, 3H), 1.62 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.00 - 1.07 (m, 1H), 0.75 - 0.90 (m, 2H), 0.17 - 0.26 (m, 1H)
163 575 δ 8.95 (s, 1H), 7.92 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.47 - 7.62 (m, 2H), 7.25 - 7.55 (m, 1H), 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.29 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.43 - 4.10 (m, 11H), 3.24 (s, 3H), 1.62 (d, J = 7.2 Hz, 3H)
164 494 δ 8.96 (s, 1H), 7.70 (t, J = 7.2 Hz, J = 6.4 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.6 Hz, J = 6.8 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.6 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.23 - 5.29 (m, 1H), 3.91 (t, J = 4.8 Hz, J = 4.4 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.30 - 3.31 (m, 4H), 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.85 (s, 2H), 0.67 - 0.70 (m, 2H)
165 480 δ 8.89 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.54 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.26 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.28 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 3.64 - 3.75 (m, 3H), 3.37 (s, 3H), 1.89 (br s, 2H), 1.59 (d, J= 7.2 Hz, 5H)   
166         453 δ 8.86 (s, 1H), 7.72 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.54 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.27 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.30 (q, J= 6.8 Hz,1H),3.78 (s, 2H), 3.37 (s, 3H),1.61 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.27 (s, 4H)   
167 500 δ 8.77 (s, 1H), 8.53 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 7.71 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.55 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.24 - 7.29 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 5.25 - 5.29 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 1.95 - 1.99 (m, 4H), 1.61 (d, J= 7.2 Hz, 3H)
168 445 δ 7.53 (t, J= 7.97 Hz, 1 H), 7.46 (t, J= 6.71 Hz, 1 H), 7.21 (t, J= 7.72 Hz, 1 H), 7.01 (t, J= 54.77 Hz, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 5.57 (br d, J= 5.02 Hz, 1 H), 5.12 (quin, J= 6.74 Hz, 1 H), 3.77 (tt, J= 7.75, 3.98 Hz, 1 H), 1.52 (d, J= 7.03 Hz, 3 H), 1.50 (s, 3 H), 1.09 - 1.05 (m, 2 H), 1.03 – 0.99 (m, 2 H), 0.79 (ddt, J= 10.76, 6.43, 4.45, 4.45 Hz, 1 H), 0.65 - 0.55 (m, 1 H), 0.52 - 0.42 (m, 1 H), 0.29 - 0.20 (m, 1H)
169 440.2 δ 1.30 - 1.36 (m, 4H), 1.56 (d, J= 7.00 Hz, 3H), 4.59 (br d, J= 48.53 Hz, 2H), 5.22 (m, 1H), 5.65 (br d, J= 5.88 Hz, 1H), 6.86 - 7.16 (m, 2H), 7.22 - 7.27 (m, 1H), 7.47 (t, J= 7.19 Hz, 1H), 7.61 (t, J= 7.50 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H)   
170 473 δ 8.83 - 9.04 (m, 1H), 7.67 - 7.83 (m, 1H), 7.50 - 7.63 (m, 1H), 7.25 - 7.33 (m, 1H), 7.10 - 7.20 (m, 1H), 5.23 - 5.35 (m, 1H), 3.37 - 3.42 (m, 3H), 1.98 - 2.38 (m, 2H), 1.71 - 1.79 (m, 3H), 1.62 (d, J= 7.2 Hz, 3H)   
171 473 δ 8.76 (br s, 1H), 7.62 (br d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.17 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.04 (br s, 1H), 5.18 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 3.29 - 3.24 (m, 3H), 1.84 - 2.26 (m, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.46 - 1.55 (m, 3H)
172 463.3 δ ppm (d, J= 0.63 Hz, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.73 (t, J= 7.19 Hz, 1 H), 7.56 (t, J= 7.07 Hz, 1 H), 7.28 (t, J= 7.69 Hz, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 5.60 (br d, J= 5.50 Hz, 1 H), 5.24 (quin, J= 6.82 Hz, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.29 (s, 3 H), 1.56 (d, J= 7.00 Hz, 3 H)
173 479 δ 8.83 (s, 1H), 7.67 - 7.74 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.27 (br d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.12 (br s, 1H), 5.26 - 5.33 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 1.84 (dd, J= 1.2, 7.2 Hz, 3H), 1.61 (dd, J= 2.4, 7.2 Hz, 3H)   
174 491 δ 7.79 - 7.87 (m, 1H), 7.47 - 7.55 (m, 1H), 7.41 - 7.47 (m, 1H), 7.29 - 7.32 (m, 1H), 7.09 - 7.16 (m, 1H), 5.09 - 5.21 (m, 1H), 4.25 - 4.31 (m, 1H), 3.30 - 3.36 (m, 3H), 1.70 - 1.81 (m, 2H), 1.55 - 1.63 (m, 4H), 1.36 - 1.43 (m, 2H)   
175 491 δ 8.53 (s, 1 H), 7.95 (t, J= 7.22 Hz, 1 H), 7.76 (t, J= 7.03 Hz, 1 H), 7.43 (t, J= 7.84 Hz, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 6.17 - 6.08 (m, 1 H), 6.04 – 5.93 (m, 1 H), 3.34 (s, 3 H), 1.54 (s, 3 H), 1.18 - 1.11 (m, 2 H), 1.10 - 1.03 (m, 2 H)
176 505 δ 9.03 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.67 - 7.75 (m, 1H), 7.54 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.44 (br dd, J= 1.6, 4.8 Hz, 1H), 7.25 - 7.32 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 5.26 - 5.35 (m, 1H), 5.13 - 5.22 (m, 1H), 4.60 - 4.63 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 1.83 - 1.95 (m, 1H), 1.61 (dd, J= 3.2, 7.2 Hz, 3H), 1.06 (br d, J= 6.4 Hz, 1H), 0.92 (br s, 1H), 0.71 - 0.79 (m, 1H), 0.30 - 0.41 (m, 1H)
177 481 δ 8.91 (s, 1H), 7.65 - 7.77 (m, 1H), 7.49 - 7.57 (m, 1H), 7.26 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.26 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.31 (br s, 4H), 2.54 - 2.90 (m, 4H), 2.32 - 2.38 (m, 3H), 1.58 (d, J= 7.2 Hz, 3H)   
178 390 δ 8.94 - 9.00 (m, 1H), 7.73 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J= 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.30 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.19 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.53 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.11 - 1.25 (m, 4H)
179 455 δ 8.53 (s, 1 H), 7.84 (t, J= 7.07 Hz, 1 H), 7.67 (t, J= 7.25 Hz, 1 H), 7.36 (t, J= 7.75 Hz, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 5.88 (br d, J= 6.63 Hz, 1 H), 5.61 - 5.50 (m, 1 H), 4.90 - 4.74 (m, 2 H), 3.33 (s, 3 H), 1.56 (s, 3 H), 1.20 - 1.16 (m, 2 H), 1.10 - 1.07 (m, 2 H)
180 451 δ 8.66 - 8.74 (m, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.70 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.53 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.34 (m, 1H), 5.26 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.54 - 1.64 (m, 7H), 1.19 - 1.25 (m, 2H), 1.08 - 1.15 (m, 2H)    
181 506 δ 8.76 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.70 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.54 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.26 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.11 (br d, J= 3.2 Hz, 1H), 5.27 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 4.32 (br s, 2H), 3.80 - 3.95 (m, 2H), 2.71 - 2.50 (m, 2H), 2.17 - 2.21 (m, 3H), 1.58 (dd, J= 2.4, 6.8 Hz, 3H)
182 492 δ 8.75 (s, 1H), 7.72 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 7.54 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.27 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.30 (dd, J= 2.6, 6.8 Hz, 1H), 5.06 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 3.38 (d, J= 2.0 Hz, 3H), 2.93 - 2.98 (m, 4H), 2.27 (s, 1H), 1.91 – 2.04 (m, 4H), 1.59 - 1.76 (m, 7H)
183 436 δ 8.16 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.57 - 7.62 (m, 1H), 7.52 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.22 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.19 - 6.25 (m, 1H), 5.22 - 5.28 (m, 1H), 4.50 - 4.54 (m, 1H), 3.44 (d, J= 5.6 Hz, 3H), 1.82 - 1.85 (m, 3H), 1.64 - 1.67 (m, 4H), 3.44 (d, J= 5.6 Hz, 3H)   
184 508 δ 8.82 7.50 - 7.58 (m, 1H), 7.50 - 7.58 (m, 1H), 7.27 (t, J= 7.60 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.29 (m, 1H), 5.16 - 5.25 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.04 - 3.12 (m, 1H), 2.91 - 2.99 (m, 1H), 2.39 (d, J= 1.52 Hz, 3H), 2.32 - 2.38 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.77 - 2.10 (m, 4H), 1.62 (d, J= 7.00 Hz, 3H)   
185 477 δ 8.61 (br s, 1H), 7.70 (br s, 1H), 7.52 (br s, 1H), 7.26 (br s, 1H), 5.20 - 5.29 (m, 1H), 3.07 - 3.28 (m, 3H), 1.56 (br s, 6H), 1.33 (br s, 1H), 1.23 - 1.41 (m, 1H), 1.05 - 1.18 (m, 4H), 0.85 (br d, J= 2.8 Hz, 2H)    
186 520 δ 8.95 (s, 1H), 7.72 (br d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.19 - 7.31 (m, 1H), 5.19 - 5.29 (m, 1H), 3.79 - 3.91 (m, 1H), 3.59 (br dd, J= 8.8, 11.2 Hz, 1H), 3.32 (br s, 3H), 2.46 - 2.61 (m, 2H), 2.20 - 2.30 (m, 2H), 1.62 (s, 6H), 1.23 - 1.30 (m, 2H), 1.15 (s, 2H)    
187 421 δ 8.96 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.69 - 7.74 (m, 1H), 7.53 (dd, J= 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.27 - 7.33 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.18 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 4.58 (br s, 4H), 3.87 (br s, 3H), 3.82 - 3.83 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.47 - 1.56 (m, 3H)
188 426 δ 8.95 (s, 1H), 7.72 (t, J= 7.00 Hz, 1H), 7.54 (t, J= 6.80 Hz, 1H), 7.42 - 7.43 (m, 1H), 7.27 (t, J= 7.80 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.27 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.12 (s, 6H), 1.59 (d, J= 7.12 Hz, 3H)   
189 466 δ 8.07 (s, 1H), 7.59 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.52 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.21 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 5.22 - 5.25 (m, 1H), 4.35 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 4.00 - 4.01 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.07 (m, 2H), 1.75 - 1.81 (m, 5H), 1.64 (d, J= 6.8 Hz, 4H)
190 482 δ 8.90 (s, 1H), 7.67 - 7.76 (m, 1H), 7.56 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.29 (br t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.24 - 5.33 (m, 1H), 4.60 (br s, 3H), 4.18 - 4.34 (m, 2H), 3.99 (br d, J= 10.8 Hz, 1H), 3.91 (br d, J= 9.2 Hz, 1H), 3.38 (d, J= 0.8 Hz, 4H), 3.10 (br d, J= 10.4 Hz, 1H), 1.61 (br d, J= 7.2 Hz, 4H), 0.86 (br d, J= 6.4 Hz, 4H)
191 421 δ 8.96 (s, 1H), 7.67 - 7.74 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.24 - 7.34 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.17 (m, 1H), 4.60 (br s, 4H), 3.87 (br s, 4H), 3.36 - 3.38 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 1.50 (d, J= 7.0 Hz, 3H)   
192 430 δ 8.98 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.86 - 7.08 (m, 3H), 5.26 (d, J= 7.00 Hz, 1H), 4.90 - 4.94 (m, 3H), 3.41 (s, 2H), 3.37 - 3.99 (m, 1H), 1.55 (d, J= 7.12 Hz, 3H)   
193 478 δ 8.95 (s, 1H), 7.73 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.55 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.28 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.28 - 5.31 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.08 - 3.11 (s, 1H), 2.94 - 2.97 (m, 1H), 2.77 - 2.79 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.11 - 2.15 (m, 1H), 1.70 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 1.62 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.28 - 1.32 (m, 1H)
194 502 δ 8.96 (s, 1H), 7.71 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.61 (m, 1H), 7.26 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.26 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 3.33 - 4.30 (m, 7H), 2.15 - 2.30 (m, 4H), 1.59 (d, J= 7.2 Hz, 3H)   
195 493 δ 8.69 (s, 1H), 7.68 - 7.70 (m, 1H), 7.52 - 7.53 (m, 1H), 7.25 - 7.28 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.27 - 5.29 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.12 (s, 6H), 1.59 (d, J= 6.8Hz, 3H)
196 423 δ 9.24 (br s, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 7.73 (t, J= 7.25 Hz, 1 H), 7.56 (t, J= 6.82 Hz, 1 H), 7.28 (t, J= 7.75 Hz, 1 H), 6.93 (s, 1 H), 5.54 (br d, J= 6.13 Hz, 1 H), 5.21 (quin, J= 6.72 Hz, 1 H), 1.57 - 1.54 (m, 6 H), 1.16 (br t, J= 3.50 Hz, 2 H), 1.08 - 1.03 (m, 2 H)
197 482 δ 8.97 (s, 1H), 7.72 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.56 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.28 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.28 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 4.60 (br s, 2H), 4.01 (br d, J= 9.8 Hz, 2H), 3.85 (br d, J= 9.0 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 1.61 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.24 (d, J= 6.2 Hz, 3H)
198 425 δ ppm 8.98 (s, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.31 (t, J= 7.80 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.23 - 5.28 (m, 1H), 3.39 (s, 14H), 1.60 (d, J= 7.0 Hz, 3H)
199 506 δ 8.99 - 9.41 (m, 1H), 7.73 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.55 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.27 (br t, J= 7.6 Hz, 1H), 5.29 - 5.33 (m, 1H), 3.89 - 4.12 (m, 4H), 3.46 (s, 4H), 3.38 (br s, 3H), 1.64 (t, J= 3.3 Hz, 6H), 1.26 - 1.33 (m, 2H), 1.15 - 1.24 (m, 2H)   
200 535 δ 8.85 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.65 - 7.77 (m, 1H), 7.53 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.26 (dt, J= 4.4, 7.6 Hz, 1H), 5.25 (quin, J= 6.8 Hz, 1H), 3.89 - 4.04 (m, 1H), 3.50 - 3.66 (m, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.83 (d, J= 8.0 Hz, 3H), 1.59 - 1.65 (m, 6H), 1.23 - 1.33 (m, 2H), 1.11 - 1.16 (m, 2H)   
201 522 δ 8.96 (s, 1H), 7.72 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 7.53 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.26 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 5.26 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 4.56 - 4.61 (m, 2H), 4.01 - 4.18 (m, 1H), 3.67 - 3.84 (m, 1H), 3.32 - 3.33 (m, 3H), 1.60 - 1.64 (m, 6H), 1.28 (br d, J= 8.4 Hz, 2H), 1.11 - 1.20 (m, 2H)   
202 530 δ 8.91 - 9.24 (m, 1H), 7.74 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.59 - 7.66 (m, 1H), 7.50 - 7.57 (m, 1H), 7.31 - 7.41 (m, 1H), 7.27 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.55 - 6.71 (m, 1H), 6.39 - 6.51 (m, 1H), 5.16 - 5.36 (m, 1H), 3.21 - 3.27 (m, 3H), 1.60 - 1.67 (m, 6H), 1.31 (s, 2H), 1.03 - 1.24 (m, 2H)
203 496 δ 8.93 - 9.01 (m, 1H), 7.71 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.53 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.30 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.27 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 3.31 - 3.45 (m, 7H), 1.75 - 1.96 (m, 4H), 1.59 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.31 (s, 3H)   
204 483 δ 8.93 (s, 1 H), 7.71 (br t, J= 7.20 Hz, 1 H), 7.54 (br t, J= 6.96 Hz, 1 H), 7.26 (t, J= 7.80 Hz, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 5.26 (m, 1 H), 3.40 - 4.28 (m, 2 H), 3.37 (s, 3 H), 3.14 (s, 3 H), 2.43 (br s, 2 H), 2.25 (s, 6 H), 1.59 (d, J= 7.00 Hz, 3 H)
205 454 δ 8.98 (s, 1H), 7.69 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.52 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 2H), 5.27 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 3.96 - 3.42 (m, 8H), 1.57 (d, J= 6.8 Hz, 3H)   
206 523 δ 8.92 (s, 1H), 7.70 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.53 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.26 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.24 - 5.29 (m, 1H), 4.70 - 4.73 (m, 2H), 4.62 - 4.65 (m, 2H), 3.58 - 3.64 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.31 (s, 4H), 2.62 (s, 4H), 1.59 (d, J= 7.2 Hz, 3H)
208         428 δ 8.94 (s, 1H), 7.71 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.75 - 6.05 (m, 1H),5.25 - 5.30 (m, 1H), 3.41 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 5.72 - 6.08 (m, 1 H) ,5.20 - 5.36 (m, 1 H) ,3.15 - 3.19 (m, 1 H), 3.06 - 3.11 (m, 1 H), 2.86 - 3.00 (m, 3 H) ,2.11 (t, J = 8.6, 1 H),1.69 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 1.61 (d, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.25 - 1.29 (m, 1 H)
209 506 δ 8.94 (s, 1H), 7.72 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.24 - 5.30 (m, 1H), 4.06 - 5.10 (m, 1H), 3.78 - 3.85 (m, 2H)，3.59 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.26 - 2.29 (m, 1H), 2.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.62 -1.72 (m, 1H), 1.61 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.25 - 1.29 (m, 1H).
210      
211 494 δ 8.98 (s, 1H), 7.73 - 7.70 (m, 1H), 7.54 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.27 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.30 - 5.24 (m, 1H), 4.48 - 4.47 (m, 2H), 4.13 - 4.06 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.95 - 2.93 (m, 2H), 2.27 - 2.22 (m, 2H), 2.01 - 1.98 (m, 2H), 1.61 (d, J= 7.2 Hz, 3H)
212 508 δ 8.94 (s, 1H), 7.71 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.53 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.26 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.26 - 5.28 (m, 1H), 3.64 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.17 (s, 1H), 3.16 (d, J= 8.0 Hz, 1 H) , 2.95 - 3.02 (m, 1H), 2.79 (d, J=8.6 Hz, 1H), 2.72 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.08 -2.11 (m,1 H), 1.75 (t, J= 4.8 Hz, 1 H) 1.61 (d, J= 7.2 Hz, 3H) 1.22 - 1.34 (m, 2 H)
213 473 δ 9.34 (s, 1H), 7.70 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.40 - 7.61 (m, 2H), 7.23 - 7.29 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.57 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 1.63 - 1.68 (m, 4H), 1.62 - 1.70 (m, 1H), 1.29 (s, 2H), 1.17 (s, 2H)   
214 463 δ 8.76 (s, 1H), 7.70 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.54 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.25 - 7.29 (m, 2H), 7.58 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.24 - 5.30 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 1.55 (d, J= 7.2 Hz, 3H)   
215 490 δ 8.83 (s, 1H), 7.86 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.71 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.26 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.79 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.61 (dd, J= 2.4, 7.2 Hz, 1H), 5.27 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 1.57 (d, J= 7.2 Hz, 3H)   
216 490 δ 8.09 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.70 (br d, J= 2.4 Hz, 2H), 7.51 - 7.58 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.67 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.23 - 5.32 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 1.57 (d, J= 7.2 Hz, 3H)   
217 473.15 δ 8.85 (s, 1H), 8.67 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.70 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.53 - 7.57 (m, 1H), 7.51 (dd, J= 1.6, 5.6 Hz, 1H), 7.25 - 7.30 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.28 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 1.56 (d, J= 7.2 Hz, 3H)
218 474 δ 8.87 (s, 1H), 8.64 (d, J= 2 Hz, 1H), 7.97 - 7.95 (m, 1H), 7.71 - 7.68 (m, 1H), 7.55 -7.52 (m, 2H), 7.28 -7.23 (m, 2H), 5.23 - 5.29 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 1.56 (d, J= 7.2 Hz, 3H)   
219 471 δ 8.97 (s, 1 H), 7.73 (t, J= 6.96 Hz, 1 H), 7.55 (br t, J= 6.96 Hz, 1 H), 7.28 (t, J= 7.72 Hz, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 5.28 (d, J= 7.12 Hz, 1 H), 3.90 (br s, 8 H), 1.61 (d, J= 7.00 Hz, 3 H)
220      
221 508 δ 8.90 (s, 1H), 7.70 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.23 - 7.31 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.26 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 4.52 (br s, 4H), 3.36 (s, 3H), 3.33 - 3.34 (m, 2H), 3.29 - 3.30 (m, 2H), 1.94 - 2.34 (m, 4H), 1.58 (d, J= 7.2 Hz, 3H)
222      
223      
224 576 δ 8.98 (br s, 1 H), 8.38 (br s, 1 H), 7.73 (br s, 1 H), 7.54 - 7.58 (m, 1 H), 7.24 - 7.32 (m, 1 H), 5.19 - 5.37 (m, 1 H), 3.41 - 4.52 (m, 11 H), 3.25 (br s, 3 H), 1.14 - 1.98 (m, 3 H)
225 560 δ 9.02 (s, 1 H), 8.50 (s, 2 H), 7.73 (br t, J= 7.20 Hz, 1 H), 7.54 (br t, J= 6.64 Hz, 1 H), 7.22 - 7.33 (m, 1 H), 5.27 (br d, J= 7.00 Hz, 1 H), 3.34 - 4.50 (m, 12 H), 3.24 (s, 3 H), 2.63 - 2.81 (m, 3 H)   
226 586 δ 9.00 (s, 1 H), 8.41 (s, 2 H), 7.73 (br t, J= 6.88 Hz, 1 H), 7.45 - 7.61 (m, 1 H), 7.08 - 7.42 (m, 1 H), 5.21 - 5.33 (m, 1 H), 3.87 (br s, 8 H), 3.24 (s, 3 H), 2.12 - 2.39 (m, 1 H), 1.61 (d, J= 7.00 Hz, 3 H), 0.95 - 1.30 (m, 4 H)   
227 545 δ 8.99 (s, 1H), 8.38 (s, 2H), 7.74 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.51 - 7.59 (m, 1H), 7.27 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 5.28 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 1.63 (t, J= 3.2 Hz, 6H), 1.25 - 1.31 (m, 2H), 1.11 - 1.17 (m, 2H)
228 529 δ 9.02 (s, 1H), 8.50 (s, 2H), 7.74 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.61 (m, 1H), 7.27 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 5.28 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 1.63 (t, J= 3.2 Hz, 6H), 1.23 - 1.34 (m, 2H), 1.08 - 1.16 (m, 2H)
229 508 δ 8.94 (s, 1H), 7.71 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.53 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.25 - 5.30 (m, 1H), 4.28 - 4.52 (m, 1 H), 3.91 - 4.02 (m, 1 H) ,3.36 (s, 3H), 3.33 - 3.35 (m, 1 H) ,3.12 - 3.15 (m, 1 H), 2.77 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 2.16 (s, 2 H), 2.03 (d, J=7.5 Hz, 2 H), 1.77 - 1.87 (m, 2H),1.57 - 1.63 (m, 3H).
230 496 δ 8.93 - 9.01 (m, 1H), 7.71 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.53 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.30 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.27 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 3.31 - 3.45 (m, 7H), 1.75 - 1.96 (m, 4H), 1.59 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.31 (s, 3H)   
231 562 δ 8.99 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.74 (br d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.61 (m, 1H), 7.29 (br d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.07 - 7.15 (m, 1H), 5.23 - 5.32 (m, 1H), 3.46 - 4.40 (m, 8H), 3.20 (d, J= 3.6 Hz, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.20 (d, J= 16.8 Hz, 3H), 1.61 (d, J= 7.2 Hz, 3H)
232      
233      
234      
235 573 δ 8.99 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.74 (br d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.61 - 7.50 (m, 1H), 7.29 (br d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.07 - 7.15 (m, 1H), 5.23 - 5.32 (m, 1H), 3.46 - 4.40 (m, 8H), 3.20 (d, J= 3.6 Hz, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.20 (d, J= 16.8 Hz, 3H), 1.61 (d, J= 7.2 Hz, 3H)   
236      
237 575 δ 8.95 (s, 1H), 7.92 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.75 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.47 - 7.62 (m, 2H), 7.25 - 7.55 (m, 1H), 6.82 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 5.29 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 3.43 - 4.10 (m, 11H), 3.24 (s, 3H), 1.62 (d, J= 7.2 Hz, 3H)
238 569 δ 8.98 (s, 1H), 7.63 - 7.80 (m, 3H), 7.54 (s, 1H), 7.22 - 7.40 (m, 3H), 5.27 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 3.87 (br s, 8H), 3.20 (s, 3H), 1.61 (d, J= 7.2 Hz, 3H)   
239 542 δ 9.03 (s, 1 H), 8.50 (s, 2 H), 7.61 (br t, J= 7.20 Hz, 1 H), 7.45 (br t, J= 6.88 Hz, 1 H), 7.19 - 7.27 (m, 1 H), 6.83 - 7.16 (m, 1 H), 5.27 (m, 1 H), 3.88 (br s, 8 H), 3.25 (s, 3 H), 2.72 (s, 3 H), 1.60 (d, J= 7.00 Hz, 3 H)
240 559 δ 8.98 - 9.05 (m, 1H), 7.72 (br dd, J= 4.0, 7.3 Hz, 2H), 7.54 (br s, 1H), 7.21 - 7.30 (m, 2H), 7.09 (br dd, J= 8.0 12.2 Hz, 1H), 5.27 (br d, J= 6.8 Hz, 1H), 3.34 - 4.09 (m, 8H), 3.10 - 3.30 (m, 3H), 2.41 - 2.58 (m, 2H), 1.51 - 1.67 (m, 3H)
241      
242      
243 548 δ 8.89 (s, 1H), 7.69 - 7.75 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.05 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 5.26 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 3.83 - 3.91 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.33 - 3.35 (m, 2H), 3.28 - 3.30 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 1.59 (d, J= 7.2 Hz, 3H)   
244      
245      
246      
247      
248 576 δ 9.07 (s, 1H), 8.55 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.63 - 8.46 (m, 1H), 7.74 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.54 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.28 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 5.27 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.33 - 3.95 (m, 8H), 3.20 (s, 3H), 1.61 (d, J= 7.2 Hz, 3H)
249      
250      
251      
252      
253      
254      
255 493 δ 7.68 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 5.22 - 5.27 (m, 1H), 3.73 - 3.90 (m, 4H), 3.51 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.31 (m, 2H), 1.55 (d, J= 6.8 Hz, 3H)   
256      
257      
258 546 δ 9.05 (d, J= 6.96 Hz, 2 H), 8.61 (s, 2 H), 7.74 (t, J= 7.40 Hz, 1 H), 7.54 (t, J=7.28 Hz, 1 H), 7.27 (t, J= 8.00 Hz, 1 H), 5.27 (m, 1H), 3.88 (br s, 9H), 3.24 (s, 3H), 1.61 (d, J= 6.96 Hz, 3H)
生物活性試驗
1. KRAS G12C GDP::SOS1均相時間分辨螢光結合實驗
通過均相時間分辨螢光技術來測定蛋白-蛋白之間的相互作用。在ProxiPlate-384 Plus反應板(PerkinElmer，6008280)中，加入0.1微升的化合物，離心後，加入5微升的GST-KRAS G12C (aa 1-169)蛋白和終濃度10μM的GDP (SIGMA,G7127)混合液。再加入5微升的His-SOS1 (aa 564-1049) 蛋白溶液，室溫反應15分鐘。所有的蛋白相互作用均發生在含有50mM HEPES(Life Technologies，15630-080),150mM NaCl(Sigma，S5886),0.05% BSA(sigma，A1933)的緩衝溶液中。加入10微升預混的100X的Ab Anti-6HIS Tb cryptate Gold(Cisbio，61HI2TLA)和25X的MAb Anti GST-XL665(cisbio，61GSTXLA)檢測溶液，25 oC反應60分鐘。通過多功能微孔酶標儀檢測反應信號，使用GraphPad Prism資料分析軟體中非線性擬合公式方程(四參數)分析資料計算半數抑制濃度IC50。
2. H358細胞的3D增殖實驗
BI-3406作為SOS1::KRAS抑制劑，被用來作為陽性化合物。
利用納升移液系統(LABCYTE,P-0200)將稀釋好的待測化合物加入384孔細胞培養板(Corning,LS3830-50EA)中,鋪入H358細胞後，將培養板放置於37℃，5%CO 2恒溫培養箱。化合物與細胞共孵育7天后，加入CellTiter-Glo® 3D試劑(Promega,9683),用Envision多功能酶標儀讀取發光值(光信號和體系中ATP量成正比，而ATP的含量直接表徵體系中的活細胞數)。最後使用XLFIT軟體用非線性擬合公式得化合物的IC 50(半數抑制濃度)。 Y=Bottom + (Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)× HillSlope)) X：化合物濃度log值 Y：抑制率(%) 抑制率(%)=100× (陰性對照平均值-化合物讀值)/ (陰性對照平均值-陽性對照平均值) 陰性對照：DMSO 陽性對照：Medium only
表1：化合物的體外細胞學活性結果
實施例編號 KRAS G12C GDP::SOS1 IC 50(nM) H358 cell proliferation IC 50(nM)
1 796.9   
2 1452   
3 177.1   
4 773.9   
5 1147   
6 212.8   
7 35.36 94
8 ＞ 10000   
9 47.76 116
10 60.47 248
11 32.83 82
14 79 140.4
17 234   
18 61 153
20 132   
21 43 106
22 86   
24 51   
25 49 157
26 66 218
27 30   
28 30 100
29 137   
30 66   
31 74 183
33 124   
34 199   
36 23 90
37 58   
39 54   
40 152   
41 61 161
42 24   
43 32 104
44 43 122
45 44   
46 95   
47 81   
48 20   
49 48 115
50 38   
51 65   
52 25   
53 28   
54 50 244
55 61 160
56 54   
57 108   
58 72   
59 32 70
60 24   
61 126   
62 86 231
63 18 34
64 59 201
67 73   
69 132   
71 43 122
72 137   
73 71 213
74 28 199
75 101   
76 33 155
77 37 181
78 171   
79 33 78
80 38 186
82 79 140
93 39 82
100 37 119
107 97 223
108 43 106
109 92   
110 53 127
111 29   
117 45 131
119 20 69
120 38 86
121 31 70
124 37 206
125 39 122
126 60 228
127 39 105
128 22 62
131 34 75
134 48 229
135 42 60
136 111   
137 22 82
138 31 88
139 38 101
140 45 116
141 36 162
142 31 90
143 31 101
146 35 124
147 9.6   
148 19   
149 18   
150 46   
151 34   
152 19   
153 42   
154 47   
156 35   
157 27   
158 13   
165 30 100
166 124   
169 30   
170 59 201
172 121   
173 72 193
174 91   
175 157   
177 52 88
178 120   
179 201   
181 43   
182 155   
184 69 56
185 65 263
186 53 403
188 150   
189 47 138
190 28 73
191 65 111
193 17 43
194 64 176
195 140   
196 36 74
197 43 69
200 38 258
201 89   
202 66   
203 38 202
204 51 224
205 20 56
206 42 86
208 50 64
209 29 141
210 55   
211 62 97
212 50 195
214 35 57
215 66   
216 77   
217 27 85
218 42 99
219 24 52
220 51   
221 90   
222 123   
224 19 52
225 17 67
226 34 74
227 48 152
228 28 90
229 159   
230 20 111
231 30 135
232 17 99
233 14 73
235 31 142
237 31 102
238 37 94
239 26 166
240 19   
241 45   
242 35   
243 20   
247 20   
248 28   
256 64   
257 35   
258 19 78
3. 人肝微粒體中代謝穩定性的研究
微粒體保存於-80 oC冰箱，使用之前先於37 oC 水浴中融化，融化後放置於冰上待用。其他試劑均通過本地供應商購買。
將反應體系放在37 oC 水浴中預孵育10分鐘。向反應體系中加入40 µL 10 mM NADPH 溶液，NADPH 的最終濃度分別為1 mM。用40 µL超純水代替NADPH溶液作為陰性對照。在反應中加入4 µL的100 µM的待測化合物和對照藥啟動反應，藥物的最終濃度為1 µM。在0，15，30，45和 60 分鐘分別取出50 µL反應樣品，用4倍的含有內標（200 nM 阿普唑侖、200 nM 拉貝洛爾、2 µM 酮洛芬、200 nM 咖啡因）的冷乙腈淬滅。樣品在3, 220 g轉速下離心45分鐘。離心完成後取90 µL上清液和90 µL 超純水混勻用於LC-MS/MS分析檢測。
所有的資料計算均通過Microsoft Excel軟體進行。通過提取離子圖譜檢測峰面積。通過對母藥的消失百分比與時間進行線性擬合，檢測母藥的體外半衰期（t1/2）。 體外（t1/2）通過斜率計算： 用下列公式把體外（t1/2）轉化為體外清除率（單位 µL/min/mg）： 以人Scaling Factor 1254.2進行計算Scale-up Clint
測試化合物在混合人肝微粒體中代謝穩定性結果見下表。
實施例編號 體外T 1/2(min) Scale-up Clint (mL/min/kg)
7 411.33 4.23
11 384.61 4.52
39 536.10 3.24
4. 人肝細胞代謝穩定性的研究
將人肝活細胞的混懸液轉移到96孔板，預熱10分鐘。
每孔加入2 μL 100 μM受試物或維拉帕米進行反應起始，孵育樣品，分別於0、15、30、60、90和120分鐘，取25 μL混懸液，加入150 μL含內標的乙腈（200 nM 阿普唑侖、200 nM 拉貝洛爾、2 µM 酮洛芬、200 nM 咖啡因）終止反應。渦旋10分鐘，離心30分後取上清液和超純水混勻用於UPLC-MS/MS分析檢測。
所有的資料計算均通過Microsoft Excel軟體進行。通過提取離子圖譜檢測峰面積。通過對母藥消除百分比的自然對數與時間進行線性擬合，檢測母藥的體外半衰期（t 1/2），計算Scale-up Clint
測試化合物在混合人肝微粒體中代謝穩定性結果見下表。
實施例編號 Scale-up Clint (mL/min/kg)
44 7.0
59 低於檢測限
63 5.5
219 低於檢測限
5. hERG鉀離子通道的安全性評估
穩定表達hERG離子通道的HEK293細胞株購自Invitrogen 公司。該細胞株被培養消化，接種在玻片上以備後續的手動膜片鉗的實驗。
待測化合物用DMSO溶解並配製成終濃度為10 mM的儲備液。將儲備液以DMSO為溶劑以1:3比例梯度稀釋成其他三個中間濃度溶液，濃度分別為（mM）：3.33，1.11和0.37。實驗開始前，用細胞外液將待測化合物梯度中間溶液再次按1：1000的比例稀釋成一系列濃度的工作溶液，其終濃度分別為（　M）：10，3.33，1.11和0.37，而30 　M工作液由10 mM儲液稀釋333.33倍而成。DMSO在工作溶液中的含量為0.1-0.3%（體積比）。5個不同濃度梯度30，10，3.33，1.11 和0.37 　M的工作溶液用於測定化合物對hERG通道的潛在抑制作用並用以擬合量效曲線和計算IC 50。
將培養皿中載有HEK293細胞的小玻片放置於顯微操作臺的灌流槽中。在Olympus IX51，IX71或IX73倒置顯微鏡下將合適的細胞調置於視野中央，使用×10倍物鏡找到玻璃電極的尖端，並置於視野的中央。然後使用微操縱器下移電極，同時調整粗准焦螺旋，使電極慢慢接近細胞。當快接近細胞時，轉換為×40倍物鏡進行觀察，通過微操縱器微調檔，使電極逐漸接近細胞的表面。給予負壓，使電極尖與細胞膜之間形成電阻高於1G　的封接。在電壓鉗模式下對暫態電容電流Cfast進行補償。然後重複給予短促的負壓進行破膜，最終形成全細胞記錄模式。在膜電位鉗制於-60 mV 的條件下，對緩慢電容電流Cslow，細胞膜電容（Cm）和輸入膜電阻（Ra）分別進行補償。細胞穩定後，將鉗制電壓改為-90 mV，採樣頻率設置為20 kHz，過濾頻率為10 kHz。漏電流的檢測條件為鉗制電壓轉為-80 mV，時程500 ms。
hERG電流測試方法如下：施加4.8秒去極化命令電壓將膜電位從-80 mV去極化至+30 mV，然後瞬間施加5.2秒的複極化電壓使膜電位降至-50 mV以去除通道失活，從而得以觀察到hERG尾電流。尾電流的峰值為hERG電流的大小。
用於檢測待測化合物的hERG電流在給藥前均被持續記錄120秒以評估受試細胞產生hERG電流的穩定性。只有在評價標準接受範圍以內的穩定細胞才能進入後續化合物檢測。
待測化合物對hERG電流抑制作用的測試：首先將在含0.1% DMSO的細胞外液中測定得到的hERG電流作為檢測基線。在hERG電流保持穩定至少5分鐘後將含有待測化合物的溶液從低濃度到高濃度依次灌注於細胞周圍。每次灌流結束後等待約5分鐘以使化合物充分作用於細胞並同步記錄hERG電流。待記錄電流趨於穩定後記錄最後5個hERG電流值，並取其平均值作為其最終在特定濃度下的電流值。在測試完化合物後，加入150 nM多菲萊德至同一個細胞上，將其電流完全抑制，作為該細胞的陽性對照。同時，陽性化合物多菲萊德在測試藥實驗結束前後用同一膜片鉗系統進行同步檢測，以確保整個檢測系統的可靠性和靈敏性。
灌注空白溶劑或化合物梯度溶液後，穩定得到的5個連續電流值，求取平均值，分別作為“尾電流大小 空白”和 “尾電流大小 化合物”。 電流抑制百分率通過以下公式進行計算。 量效曲線通過Graphpad Prism 8.0軟體進行擬合併計算IC 50值。
實施例 hERG IC 50[μM]
44 26.4
59 21.2
63 17.0
6. 口服後雄性CD1小鼠體內的藥代動力學實驗
雄性CD1小鼠在給藥前禁食過夜，自由飲水，給藥4小時後給予飼料。給藥劑量10 mg/kg，體積10 mL/kg，採用口服給藥。樣品以5% DMSO/95% “10% HP-β-CD in water”配製。
採用足背靜脈取血，時間點為0.25、0.5、1、2、4、8和24小時。每次取血30 μL，置於含有EDTA-K2的抗凝管中顛倒數次充分混勻。全血樣品在4°C，4000g條件下離心5分鐘分離血漿。血漿樣品分裝至乾淨的聚乙烯微量離心管中，然後置於-75±15°C冰箱保存直至分析。
應用LC-MS/MS檢測方法，對血漿測定結果，將用WinNonlin 8.3 (PhoenixTM)或其它類似軟體進行藥代動力學參數計算。
實施例化合物的口服(10 mg/kg)藥代動力學參數表
參數 T max(h) C max(ng/mL) T 1/2(h) MRT (h) AUC 0-last(ng/mL*h)
實施例44 1.17 1730 1.94 4.19 11870
實施例59 3 1346 2 6.16 18290
實施例63 1.17 4253 3.99 5.96 24718
實施例214 1.67 2223 2.70 4.46 11440
7. 化合物對細胞色素P450酶CYP3A時間依賴性抑制作用研究
混合人肝微粒體 (Cat. 452117) 從BD (Corning)購買，微粒體儲存在-80 oC備用，96圓形深井板（P-DW-11-C）從Axygen購買。其他試劑通過當地供應商購買。
整個孵育過程將於96孔深孔板中進行。先在深孔板中加入169 μL孵育體系，之後再加入1 μL待測化合物或對照藥的不同濃度的工作液或空白對照。先將孵育體系於37 oC預熱5分鐘。
對於0分鐘預孵育組，先加入10 μL底物工作液，然後通過加入20 μL濃度為10 mM的NADPH溶液來起始反應。在37 oC水浴中進行對應時間的孵育。孵育結束後加入400 μL含內標的冷甲醇（500 nM 拉貝洛爾, 100 nM 阿普唑侖和2 µM 酮洛芬）終止反應。
對於30分鐘預孵育加NADPH組，加入20 μL濃度為10 mM的NADPH溶液於37 oC進行30分鐘孵育。孵育結束後加入10 μL底物工作液繼續進行對應時間的孵育。孵育結束後加入400 μL含內標的冷甲醇（500 nM 拉貝洛爾, 100 nM 阿普唑侖和2 µM 酮洛芬）終止反應。
對於30分鐘預孵育不加NADPH組，將170 μL含藥的孵育體系於37 oC進行30分鐘孵育，孵育結束後加入10 μL底物工作液和20 μL濃度為10 mM的NADPH溶液繼續進行對應時間的孵育。孵育結束後加入400 μL含內標的冷甲醇（500 nM 拉貝洛爾, 100 nM 阿普唑侖和2 µM 酮洛芬）終止反應。
反應體系終止後渦旋混勻，將深孔板於3220 g、4 oC離心50分鐘。轉移100 μL上清液到新板子上，加入100 μL純水混勻。
生成的代謝產物用LC-MS/MS分析。使用Prism 8.0.2 軟體（Graphpad）計算三個IC 50值（0分鐘預孵育，30分鐘預孵育有NADPH, 30分鐘預孵育無NADPH），將不同條件下不同抑制劑濃度下的酶活性百分比平均值對抑制劑濃度的對數進行IC 50曲線擬合。IC 50的偏移用於評估抑制機制。
三個化合物預孵育後，IC 50均大於30μM。
實施例 IC 50[μM]
44 40.5
59 38.8
63 50+
8. 化合物在小鼠Mia Paca-2異種腫瘤移植模型上的研究
BALB/c nude小鼠，於後側背部皮下接種5×106 細胞，接種後定期觀察腫瘤生長情況，待腫瘤生長至平均體積約150 mm 3時根據腫瘤大小和小鼠體重隨機分組給藥。
開始給藥後，每週測量兩次小鼠的體重和腫瘤的大小。腫瘤體積計算公式：腫瘤體積（mm 3）= 1/2 ×（a × b 2）（其中a表示長徑，b表示短徑）。
以腫瘤抑制率評估藥效，TGI（%），計算公式如下：TGI% =（1-(T-T0)/(C-C0)）× 100%。T和C分別為治療組和對照組在某一特定時間點的平均腫瘤體積。T0與C0分別為開始給藥時，治療組和對照組的平均腫瘤體積。
對化合物44、59、63進行體內藥效研究。在BID 10-30 mg/kg的口服劑量下，TGI為40-99%，呈現劑量依賴性關係，且具有統計學差異。
無。
無。
無。

Claims (26)

  1. 一種式(X)化合物、或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物： (X) 其中： 環A表示苯基或5-6元雜芳基； 環B選自 或 ； R 1、R 2、R 3和R 4獨立地選自H、D、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、-OR、-NRR’、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NRR’、-S(O) 0-2R、-S(O)(NR)R’、-P(O)RR’或-N=S(O)RR’； 或者，R 1和R 2以及它們連接的原子一起形成C 3-7環烷基、4-8元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基； 其中R 1、R 2、R 3和R 4、以及它們連接形成的環基任選地被1、2、3、4或5個R#取代，其中R#選自鹵素、-CN、-NRR’、-OR、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NRR’、-OC(O)R’、-NRC(O)R’、-OC(O)NRR’、-NRC(O)NRR’、-S(O) 1-2R、-S(O)(NR)R’、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、4-8元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基；或者同一碳原子上的兩個相鄰R#一起形成C=O或C=S； R 5選自H、D、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基或C 2-6炔基，其可任選地被OH、-NH 2或-CN取代； R 6選自H、D、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、4-7元雜環基或C 3-10環烷基，其可任選地被D、OH、-NH 2或-CN取代； Z 1為N、NR Z1a、CR Z1b或CR Z1bR Z1c； Z 2為NR Z2a或CR Z2bR Z2c； Z 3為N、NR Z3a、CR Z3b或CR Z3bR Z3c； R Z1a、R Z2a和R Z3a獨立地選自化學鍵、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、4-7元雜環基、C 3-10環烷基、5-10元雜芳基或C 6-10芳基，其可任選地被1、2、3、4或5個R*取代； R*選自鹵素、-C 0-4伸烷基-OR、-C 0-4伸烷基-NRR’、-C 0-4伸烷基-CN、-C(O)R、-C(NH)OR、-C(O)OR、-C(O)NRR’、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、5-6元雜芳基或C 6-10芳基；或者相同或不同碳原子上的兩個R*以及它們連接的原子一起形成C=O、C=S、C 5-6環烷基或5-6元雜環基，其任選地被1、2或3個Rx取代；或者兩個R*連接形成C 1-4伸烷基； Rx選自C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、-C 0-6伸烷基-OR、-C 0-6伸烷基-NRR’、-C(O)R、-C(NH)OR、-C(O)OR、-C(O)NRR’、C 3-6環烷基或4-6元雜環基； R Z1b為-L Z1b-R X1b； R Z2b為-L Z2b-R X2b； 其中，L Z1b、L Z2b獨立地選自化學鍵、-O-、-S-、-N-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-S(O) 2-、-C 1-6伸烷基-、-C 2-6伸烯基-或-C 2-6伸炔基-； R X1b、R X2b獨立地選自H、D、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、4-7元雜環基、C 3-7環烷基、5-10元雜芳基或C 6-10芳基；所述C 1-6烷基、所述C 1-6鹵代烷基、所述4-7元雜環基、所述C 3-7環烷基、所述5-10元雜芳基及所述C 6-10芳基可任選地被鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-C(O)NH 2、-C(O)NH-C 1-6烷基、-C(O)N-(C 1-6烷基) 2、-C(O)OH、-C(O)O-C 1-6烷基取代； R Z3b選自H、D、鹵素、-NR aR b、-OR a、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-L-C 3-6環烷基、-L-4-6元雜環基、-L-苯基或-L-5-9元雜芳基，其任選地被1、2或3個R s取代； L為化學鍵、O、S或NH； R a和R b獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、-C 1-6伸烷基-OH、-C 1-6伸烷基-OC 1-6烷基、-C 1-6伸烷基-OC 1-6鹵代烷基、-C 1-6伸烷基-NH 2、-C 1-6伸烷基-NHC 1-6烷基、-C 1-6伸烷基-N(C 1-6烷基) 2、-C 1-6伸烷基-NHC 1-6鹵代烷基或-C 1-6伸烷基-N(C 1-6鹵代烷基) 2，其任選地被D取代，直至完全氘代； R s選自CN、OR、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、S(O)R或S(O) 2R，或者同一碳原子上的兩個相鄰R s一起形成C=O或C=S，其任選地被D取代，直至完全氘代； R Z1c選自H或化學鍵； R Z2c選自H或化學鍵； R Z3c選自H或化學鍵； 或者R Z1a和R Z2c、R Z1a和R Z2a、R Z2a和R Z1c、R Z1c和R Z2c、R Z2a和R Z3a、R Z2a和R Z3c、R Z2c和R Z3a、R Z2c和R Z3c可以結合形成雙鍵； 或者R Z1b和R Z1c與它們連接的碳原子形成C=O或C=S； 或者R Z2b和R Z2c與它們連接的碳原子形成C=O或C=S； R和R’獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、3-8元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基，或者R、R’與它們連接的氮原子形成4-8元雜環基； 其中R 1、R 2、R 3、R 5、R 6、R Z1a和R Z3b中的各基團可任選地被D取代，直至完全氘代。
  2. 如請求項1所述的式(X)化合物、或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其為式(I)、(I-1)或(I-2)的結構： (I) (I-1) (I-2) 其中， R 1選自C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基，其可任選地被-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基或C 2-6炔基取代； R 2選自H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基或C 2-6炔基； 或者，R 1和R 2一起形成4-7元雜環基、C 3-7環烷基、5-10元雜芳基或C 6-10芳基，其可任選地被1、2、3、4或5個R#取代； R#選自鹵素、-OH、-NH 2、-CN、=O或=S； R 3選自H、NH 2、OH或-CN； R 4選自H、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基，其可任選地被OH、-NH 2或-CN取代； R 5選自H、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基，其可任選地被OH、-NH 2或-CN取代； R 6選自H、D、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基或C 3-6環烷基，其可任選地被D、OH、-NH 2或-CN取代； Z 1為NR Z1a或CR Z1bR Z1c； Z 2為NR Z2a或CR Z2bR Z2c； R Z1a、R Z2a獨立地選自化學鍵、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、4-7元雜環基、C 3-10環烷基、5-10元雜芳基或C 6-10芳基，其可任選地被1、2、3、4或5個R*取代； R*選自鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-C(O)NH 2、-C(O)NH-C 1-6烷基、-C(O)N-(C 1-6烷基) 2、-C(O)OH或-C(O)O-C 1-6烷基； R Z1b為-L Z1b-R X1b； R Z2b為-L Z2b-R X2b； 其中，L Z1b、L Z2b獨立地選自化學鍵、-O-、-S-、-N-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-S(O) 2-、-C 1-6伸烷基-、-C 2-6伸烯基-或-C 2-6伸炔基-； R X1b、R X2b獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、4-7元雜環基、C 3-7環烷基、5-10元雜芳基或C 6-10芳基；所述C 1-6烷基、所述C 1-6鹵代烷基、所述4-7元雜環基、所述C 3-7環烷基、所述5-10元雜芳基及所述C 6-10芳基可任選地被鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-C(O)NH 2、-C(O)NH-C 1-6烷基、-C(O)N-(C 1-6烷基) 2、-C(O)OH、-C(O)O-C 1-6烷基取代； R Z1c選自H或化學鍵； R Z2c選自H或化學鍵； 或者R Z1a和R Z2c、R Z2a和R Z1c、R Z1c和R Z2c可以結合形成雙鍵； 或者R Z1b和R Z1c與它們連接的碳原子形成C=O或C=S； 或者R Z2b和R Z2c與它們連接的碳原子形成C=O或C=S； 優選地，其中， R 1選自C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基，其可任選地被-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基或C 2-6炔基取代； R 2選自H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基或C 2-6炔基； 或者，R 1和R 2一起形成4-7元雜環基、C 3-7環烷基、5-10元雜芳基或C 6-10芳基，其可任選地被1、2、3、4或5個R#取代； R#選自鹵素、-OH、-NH 2、-CN、=O或=S； R 3選自H或NH 2； R 4選自H、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； R 5選自H、C 1-6烷基或C 1 -6鹵代烷基； R 6選自H、D、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基或C 3-4環烷基，其任選地被D取代； Z 1為NR Z1a或CR Z1bR Z1c； Z 2為NR Z2a或CR Z2bR Z2c； R Z1a、R Z2a獨立地選自化學鍵、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、4-7元雜環基、C 3-7環烷基、5-10元雜芳基或C 6-10芳基，可任選地被1、2、3、4或5個R*取代； R*選自鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基或C 2-6炔基； R Z1b為-L Z1b-R X1b； R Z2b為-L Z2b-R X2b； 其中，L Z1b、L Z2b獨立地選自化學鍵、-O-、-S-、-N-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-S(O) 2-、-C 1-6伸烷基-、-C 2-6伸烯基-或-C 2-6伸炔基-； R X1b、R X2b獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、4-7元雜環基、C 3-7環烷基、5-10元雜芳基或C 6-10芳基；所述C 1-6烷基、所述C 1-6鹵代烷基、所述4-7元雜環基、所述C 3-7環烷基、所述5-10元雜芳基及所述C 6-10芳基可任選地被-C(O)NH 2、-C(O)NH-C 1-6烷基、-C(O)N-(C 1-6烷基) 2、-C(O)OH或-C(O)O-C 1-6烷基取代； R Z1c選自H或化學鍵； R Z2c選自H或化學鍵； 或者R Z1a和R Z2c、R Z2a和R Z1c、R Z1c和R Z2c可以結合形成雙鍵； 或者R Z1b和R Z1c與它們連接的碳原子形成C=O或C=S； 或者R Z2b和R Z2c與它們連接的碳原子形成C=O或C=S。
  3. 如請求項1所述的式(X)化合物、或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其為式(II)、(II-1)或(II-2)化合物： (II) (II-1) (II-2) 其中， R 1選自C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基，其可任選地被-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基或C 2-6炔基取代； R 2選自H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基或C 2-6炔基； 或者，R 1和R 2一起形成4-7元雜環基、C 3-7環烷基、5-10元雜芳基或C 6-10芳基，其可任選地被1、2或3個R#取代； R#選自鹵素、-OH、-NH 2、-CN、=O或=S； R 3選自H或NH 2； R 6選自H、D、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基，其可任選地被D、OH、-NH 2或-CN取代； Z 1為NR Z1a或CR Z1bR Z1c； Z 2為NR Z2a或CR Z2bR Z2c； R Z1a、R Z2a獨立地選自化學鍵、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、4-7元雜環基、C 3-7環烷基、5-10元雜芳基或C 6-10芳基，可任選地被1、2或3個R*取代； R*選自鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基或C 2-6炔基； R Z1b為-L Z1b-R X1b； R Z2b為-L Z2b-R X2b； 其中，L Z1b、L Z2b獨立地選自化學鍵、-O-、-S-、-N-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-S(O) 2-、-C 1-6伸烷基-、-C 2-6伸烯基-或-C 2-6伸炔基-； R X1b、R X2b獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、4-7元雜環基、C 3-7環烷基、5-10元雜芳基或C 6-10芳基；所述基團可任選地被-C(O)NH 2、-C(O)NH-C 1-6烷基、-C(O)N-(C 1-6烷基) 2、-C(O)OH或-C(O)O-C 1-6烷基取代； R Z1c選自H或化學鍵； R Z2c選自H或化學鍵； 或者R Z1a和R Z2c、R Z2a和R Z1c、R Z1c和R Z2c可以結合形成雙鍵； 或者R Z1b和R Z1c與它們連接的碳原子形成C=O或C=S； 或者R Z2b和R Z2c與它們連接的碳原子形成C=O或C=S； 優選地，其中， R 1選自任選地被-OH取代的C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； R 2選自H、鹵素、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； 或者，R 1和R 2一起形成4-7元雜環基、C 3-7環烷基、5-10元雜芳基或C 6-10芳基，其可任選地被1、2或3個R#取代； R#選自鹵素、=O或=S； R 3選自H或NH 2； R 6選自C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基，其可任選地被D、OH、-NH 2或-CN取代； Z 1為NR Z1a或CR Z1bR Z1c； Z 2為NR Z2a或CR Z2bR Z2c； R Z1a、R Z2a獨立地選自化學鍵、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、4-7元雜環基或C 3-8環烷基，所述基團可任選地被1、2或3個R*取代； R*選自鹵素、-OH、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； R Z1b為-L Z1b-R X1b； R Z2b為-L Z2b-R X2b； 其中，L Z1b、L Z2b獨立地選自化學鍵、-O-、-S-或-N-； R X1b、R X2b獨立地選自H、C 1-6烷基、4-7元雜環基或C 3-7環烷基；所述C 3-7環烷基可任選地被-C(O)OH或-C(O)NH 2取代； R Z1c選自H或化學鍵； R Z2c選自H或化學鍵； 或者R Z1a和R Z2c、R Z2a和R Z1c、R Z1c和R Z2c可以結合形成雙鍵； 或者R Z1b和R Z1c與它們連接的碳原子形成C=O或C=S； 或者R Z2b和R Z2c與它們連接的碳原子形成C=O或C=S； 優選地，其中， R 1選自CF 3、CHF 2、CF 2CH 2OH或CF 2CH 3； R 2選自H、F或CH 3； 或者，R 1和R 2一起形成 、 或 ； R 3選自H或NH 2； R 6選自CH 3或CD 3； Z 1為NR Z1a或CR Z1bR Z1c； Z 2為NR Z2a或CR Z2bR Z2c； R Z1a選自化學鍵、 、 、 、 、 、 或 ； R Z2a選自化學鍵或 ； R Z1b選自H、OMe、 、 或 ； R Z2b選自H、OMe、 或 ； R Z1c選自H或化學鍵； R Z2c選自H或化學鍵； 或者R Z1a和R Z2c、R Z2a和R Z1c、R Z1c和R Z2c可以結合形成雙鍵； 或者R Z1b和R Z1c與它們連接的碳原子形成C=O或C=S； 或者R Z2b和R Z2c與它們連接的碳原子形成C=O或C=S。
  4. 如請求項1所述的式(X)化合物、或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其為式(III)、(III-1)或(III-2)化合物： (III) (III-1) (III-2) 其中， R 1為C 1-6鹵代烷基； R 2選自H或鹵素； R 3選自H或NH 2； R 2和R 3不同時為H； R Z1b為-L Z1b-R X1b； R Z2b為-L Z2b-R X2b； 其中，L Z1b、L Z2b獨立地選自化學鍵、-O-、-S-、-N-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-或-S(O) 2-； R X1b、R X2b獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、4-7元雜環基、C 3-7環烷基；所述基團可任選地被-C(O)NH 2、-C(O)NH-C 1-6烷基、-C(O)N-(C 1-6烷基) 2、-C(O)OH或-C(O)O-C 1-6烷基取代； 優選地，其中， R 1為C 1-4鹵代烷基； R 2選自H或鹵素； R 3選自H或NH 2； R 2和R 3不同時為H； R Z1b為-L Z1b-R X1b； R Z2b為-L Z2b-R X2b； 其中，L Z1b、L Z2b獨立地選自化學鍵、-O-、-S-或-N-； R X1b、R X2b獨立地選自H、C 1-6烷基、4-7元雜環基或C 3-7環烷基；所述C 3-7環烷基可任選地被-C(O)OH或-C(O)NH 2取代； 優選地，其中， R 1選自CF 3或CHF 2； R 2選自H或F； R 3選自H或NH 2； R 2和R 3不同時為H； R Z1b選自OMe、 或 ； R Z2b選自H、OMe或 ； 優選地，其中， R 1為C 1-4鹵代烷基； R 2選自H或鹵素； R 3選自H或NH 2； R 2和R 3不同時為H； R Z1b為-L Z1b-R X1b； R Z2b為-L Z2b-R X2b； 其中，L Z1b、L Z2b獨立地選自-O-、-S-或-N-； R X1b、R X2b獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、4-7元雜環基或C 3-7環烷基； 優選地，其中， R 1為C 1鹵代烷基； R 2選自H或鹵素； R 3選自H或NH 2； R 2和R 3不同時為H； R Z1b為-L Z1b-R X1b； R Z2b為-L Z2b-R X2b； 其中，L Z1b、L Z2b獨立地選自-O-或-S-； R X1b、R X2b獨立地選自C 1-6烷基或5-6元雜環基； 優選地，其中， R 1選自CF 3或CHF 2； R 2選自H或F； R 3選自H或NH 2； R 2和R 3不同時為H； R Z1b選自OMe或 ； R Z2b選自OMe或 。
  5. 如請求項1所述的式(X)化合物、或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其具有式(IV)、(IV-1)或(IV-2)的結構： (IV) (IV-1) (IV-2) 其中， R 1為C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基，其可任選地被-OH、-NH 2或-CN取代； R 2選自H、鹵素、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； 或者，R 1和R 2一起形成4-7元雜環基、C 3-7環烷基、5-6元雜芳基或C 6-10芳基，其可任選地被1、2或3個R#取代； R#選自鹵素、-OH、-NH 2、-CN、=O或=S； R 3選自H或NH 2； R 2和R 3不同時為H； R 6選自H、D、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基，其可任選地被D、OH、-NH 2或-CN取代； Z 2為CR Z2bR Z2c； R Z1a選自化學鍵、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、4-7元雜環基、C 3-8環烷基、5-6元雜芳基或C 6-10芳基，其可任選地被1、2或3個R*取代； R*選自鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； R Z2b選自H或4-7元雜環基； R Z2c選自H或化學鍵； 或者R Z1a和R Z2c結合形成雙鍵； R Z2b和R Z2c與它們連接的碳原子形成C=O或C=S； 優選地，其中， R 1為C 1-6鹵代烷基，其可任選地被-OH、-NH 2或-CN取代； R 2選自H、鹵素或C 1-6烷基； 或者，R 1和R 2一起形成4-7元雜環基、C 3-7環烷基、5-6元雜芳基或C 6-10芳基，其可任選地被1、2或3個R#取代； R#選自鹵素、=O或=S； R 3選自H或NH 2； R 2和R 3不同時為H； R 6選自C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基，其可任選地被D、OH、-NH 2或-CN取代； Z 2為CR Z2bR Z2c； R Z1a選自化學鍵、4-7元雜環基或C 3-8環烷基，其可任選地被1、2或3個R*取代； R*選自鹵素、-OH、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； R Z2b選自H或5-6元雜環基，優選H； R Z2c選自H或化學鍵； 或者R Z1a和R Z2c結合形成雙鍵； R Z2b和R Z2c與它們連接的碳原子形成C=O或C=S； 優選地，其中， R 1選自CHF 2、CF 3、CF 2CH 2OH或CF 2CH 3； R 2選自H、F或CH 3； 或者，R 1和R 2一起形成 、 或 ； R 3選自H或NH 2； R 2和R 3不同時為H； R 6選自CH 3或CD 3； Z 2為CR Z2bR Z2c； R Z1a選自化學鍵、 、 、 、 、 、 或 ； R Z2b選自H或 ，優選H； R Z2c選自H或化學鍵； 或者R Z1a和R Z2c結合形成雙鍵； R Z2b和R Z2c與它們連接的碳原子形成C=O或C=S。
  6. 如請求項1所述的式(X)化合物、或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其為式(V)、(V-1)或(V-2)化合物： (V) (V-1) (V-2) 其中， R 1為C 1-4鹵代烷基，其可任選地被-OH、-NH 2或-CN取代； R 2選自H或鹵素； 或者，R 1和R 2一起形成4-7元雜環基、C 3-7環烷基、5-6元雜芳基或C 6-10芳基，其任選地被1或2個R#取代； R#選自鹵素、=O或=S； R 3選自H或NH 2； R 2和R 3不同時為H； R 6選自C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基，其可任選地被D取代； R Z1a選自4-7元雜環基或C 3-8環烷基，其可任選地被1、2或3個R*取代； R*選自鹵素、-OH、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； 優選地，其中， R 1選自CF 3、CHF 2、CF 2CH 2OH或CF 2CH 3； R 2選自H或F； 或者，R 1和R 2一起形成 、 或 ； R 3選自H或NH 2； R 2和R 3不同時為H； R 6選自CH 3或CD 3； R Z1a選自 、 、 、 、 、 或 ； 優選地，其中， R 1為C 1-2鹵代烷基； R 2選自H或鹵素； 或者R 1和R 2一起形成含硫原子的5-6元雜環基，其任選地被1、2或3個R#取代； R#選自-OH、-NH 2、-CN、=O或=S； R 3選自H或NH 2； R 2和R 3不同時為H； R 6為C 1-2烷基，其可任選地被D取代； R Z1a為任選地被1、2或3個R*取代的C 3-7環烷基； R*選自C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； 優選地，其中， R 1為C 1鹵代烷基； R 2選自H或鹵素； 或者R 1和R 2一起形成含硫原子的5-6元雜環基，其任選地被1或2個R#取代； R#選自=O或=S； R 3選自H或NH 2； R 2和R 3不同時為H； R 6為甲基，其可任選地被D取代； R Z1a為任選地被1或2個R*取代的C 3-4環烷基； R*選自C 1-4烷基或C 1-4鹵代烷基； 優選地，其中， R 1選自CHF 2或CF 3； R 2選自H或F； 或者R 1和R 2一起形成 ； R 3選自H或NH 2； R 2和R 3不同時為H； R 6選自CH 3或CD 3； R Z1a選自 、 或 。
  7. 如請求項1所述的式(X)化合物、或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其具有式(VI)、(VI-1)或(VI-2)的結構： (VI) (VI-1) (VI-2) 其中， R 1為C 1-6鹵代烷基； R 2選自H或鹵素； R 3選自H或NH 2； R 2和R 3不同時為H； Z 1為CR Z1bR Z1c； R Z1b選自H、4-7元雜環基或C 3-7環烷基，其可任選地被1、2或3個R*取代； R Z1c選自H或化學鍵； 或者R Z1b和R Z1c與它們連接的碳原子形成C=O或C=S； R Z2a選自化學鍵、C 3-7環烷基或5-6元雜環基，其可任選地被1、2或3個R*取代； R*選自-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； 或者R Z2a和R Z1c結合形成雙鍵； 優選地，其中， R 1為C 1-6鹵代烷基； R 2選自H或鹵素； R 3選自H或NH 2； R 2和R 3不同時為H； Z 1為CR Z1bR Z1c； R Z1b選自H或5-6元雜環基，其任選地被1、2或3個R*取代； R Z1c選自H或化學鍵； 或者R Z1b和R Z1c與它們連接的碳原子形成C=O或C=S； R Z2a選自化學鍵、C 3-7環烷基，所述C 3-7環烷基任選地被1、2或3個R*取代； R*選自C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； 或者R Z2a和R Z1c結合形成雙鍵； 優選地，其中， R 1選自CHF 2或CF 3； R 2選自H或F； R 3選自H或NH 2R 2和R 3不同時為H； Z 1為CR Z1bR Z1c； R Z1b選自H或 ； R Z1c選自H或化學鍵； 或者R Z1b和R Z1c與它們連接的碳原子形成C=O或C=S； R Z2a選自化學鍵或 ； 或者R Z2a和R Z1c結合形成雙鍵。
  8. 如請求項1所述的式(X)化合物、或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其具有式(VII)、(VII-1)或(VII-2)的結構： (VII) (VII-1) (VII-2) 其中， R 1為C 1-2鹵代烷基； R 2選自H或鹵素； R 3選自H或NH 2； R 2和R 3不同時為H； R Z1b選自5-6元雜環基、C 3-7環烷基，其可任選地被1、2或3個R*取代； R*選自-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； 優選地，其中， R 1選自C 1鹵代烷基，優選為CF 3或CHF 2； R 2選自H、鹵素，優選為H或F； R 3選自H或NH 2； R 2和R 3不同時為H； R Z1b為5-6元雜環基，其可任選地被1、2或3個R*取代； R*選自C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； R Z1b優選為 。
  9. 如請求項1所述的式(X)化合物、或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其具有式(VIII)、(VIII-1)或(VIII-2)的結構： (VIII) (VIII-1) (VIII-2) 其中， R 1為C 1-4鹵代烷基，其可任選地被OH、-NH 2或-CN取代； R 2選自H、D、鹵素或C 1-2烷基； 或者R 1和R 2以及它們連接的原子一起形成C 5-6環烷基或5-6元雜環基，其任選地被1、2、3、4或5個R#取代； R#選自鹵素，或者同一碳原子上的兩個相鄰R#一起形成C=O或C=S； R 3選自H、D或NH 2； 優選地，R 2和R 3不同時為H或D； R 5選自C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 2-6烯基或C 2-6炔基； R 6選自H、D、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 3-8環烷基或4-7元雜環基，其可任選地被D取代，直至完全氘代； Z 3為N或CR Z3b； R Z1a為任選地被1、2或3個R*取代的C 3-8環烷基或4-7元雜環基； R*選自鹵素、-C 0-4伸烷基-OR、-C 0-4伸烷基-NRR’、-C 0-4伸烷基-CN、-C(O)R、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、5-6元雜芳基或C 6-10芳基，或者相同或不同碳原子上的兩個R*以及它們連接的原子一起形成C=O、C=S、C 1-4伸烷基、C 5-6環烷基或5-6元雜環基； R Z1a優選為以下基團： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、、 、 、 、 或 ； R Z3b選自H、D、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基或C 2-6炔基； R和R’獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、3-8元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基，或者R、R’與它們連接的氮原子形成4-8元雜環基； 其中R 1、R 2、R 3、R 5、R 6、R Z1a和R Z3b中的各基團可任選地被D取代，直至完全氘代。
  10. 如請求項9所述的式(X)化合物、或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， R 1為C 1-4鹵代烷基，其可任選地被OH、-NH 2或-CN取代； R 2選自H、D、鹵素或C 1-2烷基； 或者R 1和R 2以及它們連接的原子一起形成C 5-6環烷基或5-6元雜環基，其任選地被1、2、3或4個R#取代； R#選自鹵素，或者同一碳原子上的兩個相鄰R#一起形成C=O或C=S； R 3選自H、D或NH 2； 優選地，R 2和R 3不同時為H或D； R 5選自C 1-4烷基或C 1-4鹵代烷基； R 6選自C 1-4烷基或C 1-4鹵代烷基； Z 3為N或CR Z3b； R Z1a為任選地被1、2或3個R*取代的C 3-8環烷基或4-7元雜環基； R*選自鹵素、OH、-NH 2、-CN、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、5-6元雜芳基或C 6-10芳基，或者相同或不同碳原子上的兩個R*以及它們連接的原子一起形成C 5-6環烷基或5-6元雜環基； R Z3b選自H、D或鹵素； 其中R 1、R 2、R 3、R 5、R 6、R Z1a和R Z3b中的各基團可任選地被D取代，直至完全氘代； 優選地，其中， R 1選自CHF 2、CF 3、CF 2CH 3或CF 2CH 2OH； R 2選自H、D、F或CH 3； 或者R 1和R 2一起形成 、 、 或 ； R 3選自H、D或NH 2； 優選地，R 2和R 3不同時為H或D； R 5選自CH 3或CHF 2； R 6選自CH 3或CD 3； Z 3為N或CR Z3b； R Z1a選自 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； R Z3b選自H、D或Cl。
  11. 如請求項9所述的式(X)化合物、或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， R 1為C 1-4鹵代烷基； R 2選自H、D、鹵素或C 1-2烷基； 或者R 1和R 2以及它們連接的原子一起形成C 5-6環烷基或含硫原子的5-6元雜環基，其任選地被1、2或3個R#取代； R#選自鹵素，或者同一碳原子上的兩個相鄰R#一起形成C=O或C=S； R 3選自H、D或NH 2； 優選地，R 2和R 3不同時為H或D； R 5選自C 1-4烷基或C 1-4鹵代烷基； R 6選自C 1-4烷基或C 1-4鹵代烷基； Z 3為N或CR Z3b； R Z1a為任選地被1、2或3個R*取代的C 3-8環烷基或4-7元雜環基； R*選自C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、5-6元雜芳基或C 6-10芳基，或者相同或不同碳原子上的兩個R*以及它們連接的原子一起形成C 5-6環烷基或5-6元雜環基； R Z3b選自H、D或鹵素； 其中R 1、R 2、R 3、R 5、R 6、R Z1a和R Z3b中的各基團可任選地被D取代，直至完全氘代。
  12. 如請求項11所述的式(X)化合物、或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， R 1為C 1-2鹵代烷基； R 2選自H、D、鹵素或C 1-2烷基； 或者R 1和R 2以及它們連接的原子一起形成C 5-6環烷基或含硫原子的5-6元雜環基，其任選地被1或2個R#取代； R#選自鹵素，或者同一碳原子上的兩個相鄰R#一起形成C=O或C=S； R 3選自H、D或NH 2； 優選地，R 2和R 3不同時為H或D； R 5選自C 1-2烷基或C 1-2鹵代烷基； R 6為C 1-2烷基； Z 3為N或CR Z3b； R Z1a為任選地被1、2或3個R*取代的C 3-6環烷基或4-7元雜環基； R*選自C 1-2烷基、C 1-2鹵代烷基、5-6元雜芳基或C 6-10芳基，或者相同或不同碳原子上的兩個R*以及它們連接的原子一起形成5-6元雜環基； R Z3b選自H、D或鹵素； 其中R 1、R 2、R 3、R 5、R 6、R Z1a和R Z3b中的各基團可任選地被D取代，直至完全氘代； 優選地，其中， R 1選自CHF 2、CF 3或CF 2CH 3； R 2選自H、D、F或CH 3； 或者R 1和R 2一起形成 或 ； R 3選自H、D或NH 2； 優選地，R 2和R 3不同時為H或D； R 5選自CH 3或CHF 2； R 6選自CH 3或CD 3； Z 3為N或CR Z3b； R Z1a選自 、 、 、 、 、 、 或 ； R Z3b選自H、D或Cl； 優選地，其中， R 1為C 1-4鹵代烷基； R 2選自鹵素或C 1-4烷基，優選為鹵素； 或者R 1和R 2以及它們連接的原子一起形成C 4-7環烷基，其任選地被1、2或3個R#取代； R#為鹵素； R 3選自H或D； R 5為C 1-2烷基； R 6為C 1-2烷基； Z 3為N或CR Z3b； R Z1a為任選地被1、2或3個R*取代的環丙基； R*選自C 1-2烷基或C 1-2鹵代烷基，或者相同或不同碳原子上的兩個R*以及它們連接的原子一起形成5-6元雜環基； R Z3b選自H或D； 其中R 1、R 2、R 3、R 5、R 6、R Z1a和R Z3b中的各基團可任選地被D取代，直至完全氘代； 優選地，其中， R 1為C 1-2鹵代烷基； R 2選自鹵素或C 1-2烷基，優選為鹵素； 或者R 1和R 2以及它們連接的原子一起形成C 5-6環烷基，其任選地被1或2個R#取代； R#為鹵素； R 3選自H或D； R 5為C 1-2烷基； R 6為C 1-2烷基； Z 3為N或CR Z3b； R Z1a為任選地被1、2或3個R*取代的環丙基； R*選自C 1-2烷基或C 1-2鹵代烷基，或者相同或不同碳原子上的兩個R*以及它們連接的原子一起形成5-6元雜環基； R Z3b選自H或D； 其中R 1、R 2、R 3、R 5、R 6、R Z1a和R Z3b中的各基團可任選地被D取代，直至完全氘代； 優選地，其中， R 1選自CHF 2、CF 3或CF 2CH 3； R 2選自F或CH 3；優選地，當R 1為CF 2CH 3時，R 2不為CH 3； 或者R 1和R 2一起形成 ； R 3為H； R 5為CH 3； R 6選自CH 3或CD 3； Z 3為N或CR Z3b； R Z1a選自 、 、 或 ； R Z3b為H。
  13. 如請求項1所述的式(X)化合物、或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中所述式(X)化合物具有式(IX)、(IX-1)或(IX-2)的結構： (IX) (IX-1) (IX-2)， 其中各基團如請求項1中所定義； 優選地，其中， R 1選自-CN、鹵素或C 1-6鹵代烷基，其任選地被1、2或3個OH、-NH 2或-CN取代，其還任選地被D取代，直至完全氘代； R 2選自H、D、鹵素或C 1-4烷基，其任選地被D取代，直至完全氘代； 或者R 1和R 2以及它們連接的原子一起形成C 5-6環烷基或5-6元雜環基，其任選地被1、2、3、4或5個R#取代； R#選自鹵素，或者同一碳原子上的兩個相鄰R#一起形成C=O或C=S； R 3選自H、D或NH 2； R 5選自C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 2-4烯基或C 2-4炔基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R 6選自H、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 3-8環烷基或4-7元雜環基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R Z1a為任選地被1、2或3個R*取代的C 3-8環烷基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R*選自鹵素、-C 0-4伸烷基-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、-C 0-4伸烷基-OR、-C 0-4伸烷基-NRR’、-C(O)R、-C(NH)OR、-C(O)OR、-C(O)NRR’、苯基或5-6元雜芳基；或者相同或不同碳原子上的兩個R*以及它們連接的原子一起形成C=O、C=S、C 5-6環烷基或5-6元雜環基，其任選地被1、2或3個Rx取代；其任選地被D取代，直至完全氘代； Rx選自C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、-C 0-6伸烷基-OR、-C 0-6伸烷基-NRR’、-C(O)R、-C(NH)OR、-C(O)OR、-C(O)NRR’、C 3-6環烷基或4-6元雜環基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R Z1a優選為以下基團： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； R Z3b選自H、D、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、-NR aR b、-OR a、-L-C 3-6環烷基、-L-4-6元雜環基、-L-苯基或-L-5-9元雜芳基，其任選地被1、2或3個R s取代，其還任選地被D取代，直至完全氘代； L為化學鍵、O、S或NH； R a和R b獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、-C 1-6伸烷基-OH、-C 1-6伸烷基-OC 1-6烷基、-C 1-6伸烷基-OC 1-6鹵代烷基、-C 1-6伸烷基-NH 2、-C 1-6伸烷基-NHC 1-6烷基、-C 1-6伸烷基-N(C 1-6烷基) 2、-C 1-6伸烷基-NHC 1-6鹵代烷基或-C 1-6伸烷基-N(C 1-6鹵代烷基) 2，其任選地被D取代，直至完全氘代； R s選自CN、OR、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、S(O)R或S(O) 2R，或者同一碳原子上的兩個相鄰R s一起形成C=O或C=S，其任選地被D取代，直至完全氘代； R和R’獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、3-8元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基，或者R、R’與它們連接的氮原子形成4-8元雜環基； R Z3b優選為以下基團： H、D、Cl、F、Me、CHF 2、NH 2、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； 優選地，其中， R 1選自CN、鹵素或C 1-6鹵代烷基，其任選地被1、2或3個OH、-NH 2或-CN取代，其還任選地被D取代，直至完全氘代； R 2選自H、D、鹵素或C 1-4烷基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R 3選自H、D或NH 2； R 5選自C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 2-4烯基或C 2-4炔基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R 6選自H、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 3-6環烷基或4-6元雜環基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R Z1a為任選地被1、2或3個R*取代的C 3-6環烷基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R*選自鹵素、CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、-C 1-4伸烷基-OH、-C 1-4伸烷基-OC 1-6烷基、-C 1-4伸烷基-OC 1-6鹵代烷基、-C(NH)O-C 1-6烷基、-C(O)O-C 1-6烷基、-C(O)NH-C 1-6烷基、-C(O)N(C 1-6烷基) 2、-C(NH)O-C 1-6鹵代烷基、-C(O)O-C 1-6鹵代烷基、-C(O)NH-C 1-6鹵代烷基、-C(O)N(C 1-6鹵代烷基) 2、苯基或5-6元雜芳基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R Z3b選自H、D、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、-NR aR b、-OR a、-L-C 3-6環烷基、-L-4-6元雜環基、-L-苯基或-L-5-9元雜芳基，其任選地被1、2或3個R s取代，其還任選地被D取代，直至完全氘代； L為化學鍵、O、S或NH； R a和R b獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、-C 1-6伸烷基-OH、-C 1-6伸烷基-OC 1-6烷基、-C 1-6伸烷基-OC 1-6鹵代烷基、-C 1-6伸烷基-NH 2、-C 1-6伸烷基-NHC 1-6烷基、-C 1-6伸烷基-N(C 1-6烷基) 2、-C 1-6伸烷基-NHC 1-6鹵代烷基或-C 1-6伸烷基-N(C 1-6鹵代烷基) 2，其任選地被D取代，直至完全氘代； R s選自CN、OH、OC 1-6烷基、OC 1-6鹵代烷基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、S(O)C 1-6烷基、S(O) 2C 1-6烷基、S(O)C 1-6鹵代烷基或S(O) 2C 1-6鹵代烷基，或者同一碳原子上的兩個相鄰R s一起形成C=O或C=S，其任選地被D取代，直至完全氘代； 優選地，其中， R 1為C 1-6鹵代烷基，其任選地被1、2或3個OH或NH 2取代，其還任選地被D取代，直至完全氘代； R 2選自H、D、鹵素或C 1-4烷基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R 3選自H、D或NH 2； R 5為C 1-4烷基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R 6選自H、C 1-4烷基或C 1-4鹵代烷基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R Z1a為任選地被1、2或3個R*取代的環丙基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R*選自鹵素、CN、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、-C(NH)O-C 1-6烷基、-C(O)O-C 1-6烷基、-C(O)NH-C 1-6烷基、-C(O)N(C 1-6烷基) 2、-C(NH)O-C 1-6鹵代烷基、-C(O)O-C 1-6鹵代烷基、-C(O)NH-C 1-6鹵代烷基、-C(O)N(C 1-6鹵代烷基) 2、苯基或5-6元雜芳基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R Z3b選自H、D、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、-NR aR b、-OR a、-L-C 3-6環烷基、-L-4-6元雜環基、-L-苯基或-L-5-9元雜芳基，其任選地被1、2或3個R s取代，其還任選地被D取代，直至完全氘代； L為化學鍵、O、S或NH； R a和R b獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、-C 1-6伸烷基-OH、-C 1-6伸烷基-OC 1-6烷基、-C 1-6伸烷基-OC 1-6鹵代烷基、-C 1-6伸烷基-NH 2、-C 1-6伸烷基-NHC 1-6烷基、-C 1-6伸烷基-N(C 1-6烷基) 2、-C 1-6伸烷基-NHC 1-6鹵代烷基或-C 1-6伸烷基-N(C 1-6鹵代烷基) 2，其任選地被D取代，直至完全氘代； R s選自CN、OH、OC 1-6烷基、OC 1-6鹵代烷基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、S(O)C 1-6烷基、S(O) 2C 1-6烷基、S(O)C 1-6鹵代烷基或S(O) 2C 1-6鹵代烷基，或者同一碳原子上的兩個相鄰R s一起形成C=O或C=S，其任選地被D取代，直至完全氘代； 優選地，其中， R 1為C 1-4鹵代烷基，其任選地被1或2個OH取代，其還任選地被D取代，直至完全氘代； R 2選自H、D、鹵素或C 1-2烷基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R 3選自H、D或NH 2； 優選地，R 2和R 3不同時為H或D； R 5為C 1-2烷基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R 6為H或C 1-2烷基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R Z1a為任選地被1、2或3個R*取代的環丙基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R*選自F、CN、CH 3、CH 2CH 3、CH 2F、CHF 2、CHF 3、-C(NH)O-C 1-6烷基、-C(O)O-C 1-6烷基、苯基或5-6元雜芳基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R Z3b選自H、D、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、-NR aR b、-OR a、-L-C 3-6環烷基、-L-4-6元雜環基、-L-苯基或-L-5-9元雜芳基，其任選地被1、2或3個R s取代，其還任選地被D取代，直至完全氘代； L為化學鍵、O或NH； R a和R b獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、-C 1-6伸烷基-OH、-C 1-6伸烷基-OC 1-6烷基、-C 1-6伸烷基-NH 2、-C 1-6伸烷基-NHC 1-6烷基或-C 1-6伸烷基-N(C 1-6烷基) 2，其任選地被D取代，直至完全氘代； R s選自CN、OH、OC 1-6烷基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、S(O)C 1-6烷基或S(O) 2C 1-6烷基，或者同一碳原子上的兩個相鄰R s一起形成C=O或C=S，其任選地被D取代，直至完全氘代； 優選地，其中， R 1選自CHF 2、CF 3、CF 2CH 3或CF 2C(OH)(CH 3) 2，其任選地被D取代，直至完全氘代； R 2選自H、D、F或CH 3，其任選地被D取代，直至完全氘代； R 3選自H、D或NH 2； 優選地，R 2和R 3不同時為H或D； R 5為CH 3，其任選地被D取代，直至完全氘代； R 6為H或CH 3，其任選地被D取代，直至完全氘代； R Z1a選自 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ，其任選地被D取代，直至完全氘代； R Z3b選自H、D、Cl、F、Me、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ，其任選地被D取代，直至完全氘代； 優選地，其中， R 1為C 1-4鹵代烷基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R 2為鹵素； R 3選自H或D； R 5為C 1-4烷基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R 6為H或C 1-2烷基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R Z1a為任選地被1、2或3個R*取代的環丙基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R*選自CH 3、CH 2F、CHF 2、-C(NH)O-C 1-6烷基或-C(O)O-C 1-6烷基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R Z3b選自H或D； 優選地，其中， R 1為C 1-2鹵代烷基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R 2為鹵素； R 3選自H或D； R 5為C 1-2烷基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R 6為H或C 1-2烷基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R Z1a為 ，其任選地被D取代，直至完全氘代； 其中R*選自CH 3、CH 2F、CHF 2、-C(NH)O-C 1-4烷基或-C(O)O-C 1-4烷基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R Z3b選自H或D； 優選地，其中， R 1選自CHF 2、CF 3或CF 2CH 3； R 2為F； R 3為H； R 5為CH 3； R 6選自H、CH 3或CD 3； R Z1a選自 、 、 或 ； R Z3b為H。
  14. 如請求項13所述的式(X)化合物、或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， R 1選自CN、鹵素、C 1-6鹵代烷基、OR、C(O)OR或-C(O)NRR’，其任選地被1、2或3個OH、-NH 2或-CN取代，其還任選地被D取代，直至完全氘代； R 2選自H、D、鹵素或C 1-4烷基，其任選地被D取代，直至完全氘代； 或者R 1和R 2以及它們連接的原子一起形成C 5-6環烷基或5-6元雜環基，其任選地被1、2、3、4或5個R#取代； R#選自鹵素，或者同一碳原子上的兩個相鄰R#一起形成C=O或C=S； R 3選自H、D或NH 2； R 5選自C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 2-4烯基或C 2-4炔基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R 6選自H、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 3-8環烷基或4-7元雜環基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R Z1a為4-7元雜環基，其可任選地被1、2、3、4或5個R*取代，其任選地被D取代，直至完全氘代； R*選自H、D、鹵素、-C 0-4伸烷基-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、-C 0-4伸烷基-OR、-C 0-4伸烷基-NRR’、-C(O)R、-C(NH)OR、-C(O)OR、-C(O)NRR’、C 3-8環烷基、4-7元雜環基、苯基或5-6元雜芳基；或者兩個R*以及它們連接的原子一起形成C=O或C=S，或者兩個R*連接形成C 1-4伸烷基；其任選地被D取代，直至完全氘代； R Z3b選自H、D、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、-NR aR b、-OR a、-L-C 3-6環烷基、-L-4-6元雜環基、-L-苯基或-L-5-9元雜芳基，其任選地被1、2或3個R s取代，其還任選地被D取代，直至完全氘代； L為化學鍵、O、S或NH； R a和R b獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、-C 1-6伸烷基-OH、-C 1-6伸烷基-OC 1-6烷基、-C 1-6伸烷基-OC 1-6鹵代烷基、-C 1-6伸烷基-NH 2、-C 1-6伸烷基-NHC 1-6烷基、-C 1-6伸烷基-N(C 1-6烷基) 2、-C 1-6伸烷基-NHC 1-6鹵代烷基或-C 1-6伸烷基-N(C 1-6鹵代烷基) 2，其任選地被D取代，直至完全氘代； R s選自CN、OR、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、S(O)R或S(O) 2R，或者同一碳原子上的兩個相鄰R s一起形成C=O或C=S，其任選地被D取代，直至完全氘代； R和R’獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、3-8元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基，或者R、R’與它們連接的氮原子形成4-8元雜環基。
  15. 如請求項13所述的式(X)化合物、或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， R 1選自CN、鹵素、C 1-6鹵代烷基、OR、C(O)OR或-C(O)NRR’，其任選地被1、2或3個OH、-NH 2或-CN取代，其還任選地被D取代，直至完全氘代； R 2選自H、D、鹵素或C 1-4烷基，其任選地被D取代，直至完全氘代； 或者R 1和R 2以及它們連接的原子一起形成C 5-6環烷基或5-6元雜環基，其任選地被1、2、3、4或5個R#取代； R#選自鹵素，或者同一碳原子上的兩個相鄰R#一起形成C=O或C=S； R 3選自H、D或NH 2； R 5選自C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 2-4烯基或C 2-4炔基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R 6選自H、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 3-8環烷基或4-7元雜環基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R Z1a為 ，其任選地被D取代，直至完全氘代； X為O、S、S(O)、S(O) 2、NR N或C(R C) 2； R*選自H、D或C 1-4烷基，或者兩個R*以及它們連接的原子一起形成C=O或C=S，或者兩個R*連接形成C 1-4伸烷基；其任選地被D取代，直至完全氘代； R N選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C(O)R、C 3-8環烷基或4-7元雜環基； R C獨立地選自H、D、鹵素、OH、C(O)R、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 3-8環烷基或4-7元雜環基； R和R’獨立地選自H、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； R Z3b選自H、D、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、苯基或5-6元雜芳基，其任選地被1、2或3個R s取代，其還任選地被D取代，直至完全氘代； R s選自OH、OC 1-6烷基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、S(O)C 1-6烷基或S(O) 2C 1-6烷基，其任選地被D取代，直至完全氘代。
  16. 如請求項13所述的式(X)化合物、或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， R 1選自CN、鹵素、C 1-6鹵代烷基或OC 1-6鹵代烷基，其任選地被1、2或3個OH、-NH 2或-CN取代，其還任選地被D取代，直至完全氘代； R 2選自H、D、鹵素或C 1-4烷基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R 3選自H、D或NH 2； R 5選自C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 2-4烯基或C 2-4炔基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R 6選自H、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 3-6環烷基或4-6元雜環基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R Z1a為 ，其任選地被D取代，直至完全氘代； X為O、S、S(O)、S(O) 2、NR N或C(R C) 2； R*選自H、D或C 1-4烷基，或者兩個R*以及它們連接的原子一起形成C=O或C=S，其任選地被D取代，直至完全氘代； R N選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基或C(O)R； R C獨立地選自H、D、鹵素、OH、C(O)R、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； R選自H、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； R Z3b選自H、D、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、苯基或5-6元雜芳基，其任選地被1、2或3個R s取代，其還任選地被D取代，直至完全氘代； R s選自OH、OC 1-6烷基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、S(O)C 1-6烷基或S(O) 2C 1-6烷基，其任選地被D取代，直至完全氘代。
  17. 如請求項13所述的式(X)化合物、或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， R 1選自CN、鹵素、C 1-6鹵代烷基或OC 1-6鹵代烷基，其任選地被1、2或3個OH、-NH 2或-CN取代，其還任選地被D取代，直至完全氘代； R 2選自H、D、鹵素或C 1-4烷基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R 3選自H、D或NH 2； R 5選自C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 2-4烯基或C 2-4炔基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R 6選自H、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 3-6環烷基或4-6元雜環基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R Z1a為 ，其任選地被D取代，直至完全氘代； R*選自H、D或C 1-4烷基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R Z3b選自H、D、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、苯基或5-6元雜芳基，其任選地被1、2或3個R s取代，其還任選地被D取代，直至完全氘代； R s選自OH、OC 1-6烷基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、S(O)C 1-6烷基或S(O) 2C 1-6烷基，其任選地被D取代，直至完全氘代。
  18. 如請求項13所述的式(X)化合物、或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， R 1為C 1-4鹵代烷基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R 2為鹵素或C 1-4烷基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R 3選自H或D； R 5為C 1-4烷基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R 6為C 1-4烷基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R Z1a為 ，其任選地被D取代，直至完全氘代； X為O、S、S(O)、S(O) 2、NR N或C(R C) 2； R*選自H、D或C 1-4烷基，或者兩個R*以及它們連接的原子一起形成C=O或C=S，其任選地被D取代，直至完全氘代； R N選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基或C(O)R； R C獨立地選自H、D、鹵素、OH、C(O)R、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； R選自H、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； R Z3b選自H、D、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、苯基或5-6元雜芳基，其任選地被1、2或3個R s取代，其還任選地被D取代，直至完全氘代； R s選自OH、OC 1-6烷基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、S(O)C 1-6烷基或S(O) 2C 1-6烷基，其任選地被D取代，直至完全氘代。
  19. 如請求項13所述的式(X)化合物、或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， R 1為C 1-4鹵代烷基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R 2為鹵素或C 1-4烷基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R 3選自H或D； R 5為C 1-4烷基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R 6為C 1-4烷基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R Z1a為 ，其任選地被D取代，直至完全氘代； R*選自H、D或C 1-4烷基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R Z3b選自H、D、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、苯基或5-6元雜芳基，其任選地被1、2或3個R s取代，其還任選地被D取代，直至完全氘代； R s選自OH、OC 1-6烷基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、S(O)C 1-6烷基或S(O) 2C 1-6烷基，其任選地被D取代，直至完全氘代。
  20. 如請求項13所述的式(X)化合物、或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， R 1為C 1-2鹵代烷基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R 2為鹵素或C 1-2烷基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R 3選自H或D； R 5為C 1-2烷基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R 6為C 1-2烷基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R Z1a為 ，其任選地被D取代，直至完全氘代； R*選自H、D或C 1-2烷基，其任選地被D取代，直至完全氘代； R Z3b選自H、D、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、苯基或5-6元雜芳基，其任選地被1、2或3個R s取代，其還任選地被D取代，直至完全氘代； R s選自OH、OC 1-6烷基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、S(O)C 1-6烷基或S(O) 2C 1-6烷基，其任選地被D取代，直至完全氘代。
  21. 如請求項13所述的式(X)化合物、或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， R 1選自CF 3或CHF 2； R 2選自F或CH 3； R 3為H； R 5為CH 3； R 6選自CH 3或CD 3； R Z1a選自 、 、 或 ； R Z3b選自H、Cl、 、 、 、 、 或 。
  22. 如請求項1所述的式(X)化合物、或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其具有式(X)、(X-1)或(X-2)的結構： (X) (X-1) (X-2) 其中， R 1為C 1-4鹵代烷基； R 2選自H、D、鹵素或C 1-4烷基； 或者R 1和R 2以及它們連接的原子一起形成C 5-6環烷基或5-6元雜環基，其任選地被1、2、3、4或5個R#取代； R#選自鹵素，或者同一碳原子上的兩個相鄰R#一起形成C=O或C=S； R 3選自H、D或NH 2； 優選地，R 2和R 3不同時為H或D； Z 2為NR Z2a或CR Z2bR Z2c； Z 3為NR Z3a； R Z1b為任選地被1、2或3個R*取代的C 3-8環烷基或4-7元雜環基； R*選自鹵素、-C 0-4伸烷基-OR、-C 0-4伸烷基-NRR’、-C 0-4伸烷基-CN、-C(O)R、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、5-6元雜芳基或C 6-10芳基，或者相同或不同碳原子上的兩個R*以及它們連接的原子一起形成C=O、C=S、C 1-4伸烷基、C 5-6環烷基或5-6元雜環基； R Z2a和R Z3a獨立地為化學鍵、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； R Z2b為H、D、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； R Z2c為化學鍵； 其中R Z2a和R Z3a、R Z2c和R Z3a可以結合形成雙鍵； 或者R Z2b和R Z2c與它們連接的碳原子形成C=O或C=S； 其中R 1、R 2、R Z2a、R Z3a、R Z1b和R Z2b中的各基團可任選地被D取代，直至完全氘代； 優選地，其中， R 1為C 1-2鹵代烷基； R 2選自H、D、鹵素或C 1-2烷基； 或者R 1和R 2以及它們連接的原子一起形成C 5-6環烷基或含硫原子的5-6元雜環基，其任選地被1或2個R#取代； R#選自鹵素，或者同一碳原子上的兩個相鄰R#一起形成C=O或C=S； R 3選自H、D或NH 2； 優選地，R 2和R 3不同時為H或D； Z 2為NR Z2a或CR Z2bR Z2c； Z 3為NR Z3a； R Z1b任選地被1、2或3個R*取代的5-6元雜環基； R*選自H、D、鹵素、-OR、-C(O)R、C 1-2烷基或C 1-2鹵代烷基，或者相同或不同碳原子上的兩個R*以及它們連接的原子一起形成5-6元雜環基； R Z2a和R Z3a獨立地為化學鍵、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； R Z2b為H、D、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； R Z2c為化學鍵； 其中R Z2a和R Z3a、R Z2c和R Z3a可以結合形成雙鍵； 或者R Z2b和R Z2c與它們連接的碳原子形成C=O或C=S； R和R’獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、3-8元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基，或者R、R’與它們連接的氮原子形成4-8元雜環基； 其中R 1、R 2、R Z2a、R Z3a、R Z1b和R Z2b中的各基團可任選地被D取代，直至完全氘代； 優選地，其中， R 1選自CHF 2或CF 3； R 2選自H、D、F或CH 3； R 3選自H、D或NH 2； 優選地，R 2和R 3不同時為H或D； Z 2為NR Z2a或CR Z2bR Z2c； Z 3為NR Z3a； R Z1b選自 、 或 ； R Z2a和R Z3a獨立地為化學鍵或CH 3； R Z2b為H或D； R Z2c為化學鍵； 其中R Z2a和R Z3a、R Z2c和R Z3a可以結合形成雙鍵； 或者R Z2b和R Z2c與它們連接的碳原子形成C=O或C=S； 優選地，其中， R 1為C 1-4鹵代烷基； R 2選自鹵素或C 1-4烷基； 或者R 1和R 2以及它們連接的原子一起形成C 4-7環烷基，其任選地被1、2或3個R#取代； R#為鹵素； R 3選自H或D； Z 2為NR Z2a或CR Z2bR Z2c； Z 3為NR Z3a； R Z1b為任選地被1、2或3個R*取代的5-6元雜環基； R*選自H、D、鹵素、C 1-2烷基或C 1-2鹵代烷基，或者相同或不同碳原子上的兩個R*以及它們連接的原子一起形成5-6元雜環基； R Z2a和R Z3a獨立地為化學鍵； R Z2b為H、D、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； R Z2c為化學鍵； 其中R Z2a和R Z3a、R Z2c和R Z3a結合形成雙鍵； 其中R 1、R 2、R Z1b和R Z2b中的各基團可任選地被D取代，直至完全氘代； 優選地，其中， R 1為C 1-2鹵代烷基； R 2選自鹵素或C 1-2烷基； R 3選自H或D； Z 2為NR Z2a或CR Z2bR Z2c； Z 3為NR Z3a； R Z1b為5-6元雜環基； R Z2a和R Z3a獨立地為化學鍵； R Z2b為H、D、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； R Z2c為化學鍵； 其中R Z2a和R Z3a、R Z2c和R Z3a結合形成雙鍵； 其中R 1、R 2、R Z1b和R Z2b中的各基團可任選地被D取代，直至完全氘代； 優選地，其中， R 1為CHF 2； R 2為F； R 3為H； Z 2為NR Z2a或CR Z2bR Z2c； Z 3為NR Z3a； R Z1b為 R Z2a和R Z3a獨立地為化學鍵； R Z2b為H或D； R Z2c為化學鍵； 其中R Z2a和R Z3a、R Z2c和R Z3a結合形成雙鍵。
  23. 如請求項1所述的式(X)化合物、或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中所述式(X)化合物選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  24. 一種藥物組成物，其包含如請求項1-23中任一項的式(X)化合物、或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物、及藥學上可接受的載體、佐劑或媒介物，任選地其它治療劑。
  25. 一種如請求項1-23中任一項的式(X)化合物、或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物在製備用於治療或預防SOS1介導的疾病的藥物中的用途。
  26. 如請求項25所述的用途，其中所述SOS1介導的疾病為癌症； 優選地，其中所述SOS1介導的疾病選自胰腺癌、肺癌、結直腸癌、膽管癌、多發性骨髓瘤、黑素瘤、子宮癌、子宮內膜癌、甲狀腺癌、急性髓性白血病、膀胱癌、尿路上皮癌、胃癌、宮頸癌、頭頸部鱗狀細胞癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤、食道癌、慢性淋巴細胞白血病、肝細胞癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、膠質母細胞瘤、腎癌和肉瘤； 優選地，其中所述SOS1介導的疾病為RAS病，優選地，所述RAS病選自1型神經纖維瘤病(NF1)、努南綜合征(NS)、伴有多斑的努南綜合征(NSML)、毛細血管畸形-動靜脈畸形綜合征(CM-AVM)、科斯特洛綜合征(CS)、心-面-皮膚綜合症(CFC)、萊格斯綜合征和遺傳性牙齦纖維瘤病。
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