CN110698481A - 杂芳基吡啶酮和氮杂-吡啶酮酰胺化合物 - Google Patents

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Abstract

本申请提供了式I的杂芳基吡啶酮和氮杂‑吡啶酮酰胺化合物，以及各种取代基，包括其立体异构体、互变异构体和药用盐，用于治疗癌症和免疫障碍诸如由Btk介导的炎症。本申请公开了使用式I化合物体外、原位及体内诊断或治疗哺乳动物细胞或相关病理状态的方法。
Figure DDA0002207753630000011

Description

杂芳基吡啶酮和氮杂-吡啶酮酰胺化合物
本申请是中国申请号为201480037993.8、发明名称为“杂芳基吡啶酮和氮杂-吡啶酮酰胺化合物”且申请日为2014年7月2日的专利申请(PCT申请号为PCT/EP2014/064044)的分案申请。
相关申请的交叉引用
根据37 CFR§1.53(b)提交的该非临时申请，并且根据35 USC§119(e)要求于2013年7月3日提交的美国临时专利申请61/842,648的权益，将其全部内容通过引用的方式并入本申请。
技术领域
本发明大体上涉及用于治疗由Bruton酪氨酸激酶(Btk)介导的病症包括炎症、免疫性病症和癌症的化合物，更具体地涉及抑制Btk活性的化合物。本发明还涉及使用所述化合物体外、原位及体内诊断或治疗哺乳动物细胞或相关病理状态的方法。
背景技术
蛋白激酶是最大的人类酶家族，包括超过500种蛋白质。Bruton酪氨酸激酶(Btk)是酪氨酸激酶的Tec家族的成员，并且是早期B细胞发育以及成熟B细胞活化、信号转导和存活的调节剂(T.Hunter,Cell 1987 50:823-829)。
经B细胞受体(BCR)的B细胞信号传导可产生广泛的生物学输出信号，而所述信号转而取决于B细胞的发育阶段。BCR信号的强度和持续时间必须被精确地调节。异常的BCR介导的信号传导能造成失调的B细胞活化和/或形成导致多种自身免疫疾病和/或炎性疾病的致病性自身抗体。人体内Btk的突变导致X连接无γ球蛋白血症(XLA)。这种疾病与B细胞成熟受损、免疫球蛋白产生减少、不依赖T细胞的免疫应答受损以及在BCR刺激时持续的钙信号的显著减弱有关。Btk在变态反应性疾病和/或自身免疫疾病和/或炎性疾病中起作用的证据已经在Btk-缺陷小鼠模型中得到确定。例如，在系统性红斑狼疮(SLE)的标准鼠类临床前模型中，已经表明Btk缺陷引起疾病进展的明显改善。此外，Btk缺陷小鼠还可抵抗形成胶原诱发性关节炎并可对葡萄球菌诱发性关节炎更不易感。大量的证据支持B细胞和体液免疫系统在自身免疫疾病和/或炎性疾病的发病机制中的作用。已开发的为了耗竭B细胞的基于蛋白质的治疗药物(诸如Genentech/Biogen Idec)代表治疗许多自身免疫疾病和/或炎性疾病的方法。由于Btk在B细胞活化中的作用，Btk的抑制剂可用作B细胞介导的致病性活动(诸如产生自身抗体)的抑制剂。Btk也在破骨细胞、肥大细胞和单核细胞中表达，并且显示其对于这些细胞的功能很重要。例如，小鼠Btk缺陷与IgE介导的肥大细胞活化受损(显著减少TNF-α和其它炎性细胞因子的释放)有关，并且人体内Btk缺陷与由活化的单核细胞产生TNF-α大大减少有关。
因此，抑制Btk活性可用于治疗变态反应性病症和/或自身免疫疾病和/或炎性疾病，诸如：SLE、类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)(Whang et al(2014)DrugDiscovery Today in press；Kim et al(2011)Bioorganic&Med.Chem.Letters 21:6258-6263)、多血管炎(multiple vasculitides)、特发性血小板减少性紫癜(idiopathicthrombocytopenic purpura)(ITP)、重症肌无力(myasthenia gravis)、变应性鼻炎(allergic rhinitis)和哮喘(asthma)(Di Paolo等人(2011)Nature Chem.Biol.7(1):41-50；Liu(2011)Drug Metab.and Disposition 39(10):1840-1849；Liu等人(2011)Jour.ofPharm.and Exper.Ther.338(1):154-163；Lou等人(2012)J.Med.Chem.55(10):4539-4550；Xu D.等人(2012)Jour.Pharm.and Exp.Ther.341(1):90-103)。此外，据报道，Btk在细胞凋亡中起作用(Islam and Smith Immunol.Rev.2000 178:49)；因此，抑制Btk活性可用于癌症以及治疗B细胞淋巴瘤、白血病和其它血液恶性肿瘤(US 7514444；Feldhahn etal.J.Exp.Med.2005 201:1837)。此外，考虑到Btk在破骨细胞功能方面的作用，抑制Btk活性可用于治疗骨病诸如骨质疏松(osteoporosis)。特定的Btk抑制剂已被报道(US7884108，WO 2010/056875；US 7405295；US 7393848；WO 2006/053121；US 7947835；US2008/0139557；US 7838523；US 2012/0040949；US 2012/0295885；US 2013/0045965；US7683064；US 7902194；US 7906509；US 8124604；US 2008/0125417；US 2011/0118233；WO2011/140488；US 2012/0010191；WO2013/067274；US 2013/0116235；WO2013/067277；US2013/0116245；WO2013/067260；US 2013/0116262；WO2013/067264；US 2013/0116246)。
发明内容
本发明大体上涉及具有Bruton酪氨酸激酶(Btk)调节活性的杂芳基吡啶酮和氮杂-吡啶酮酰胺化合物，所述化合物具有式I结构：
包括其立体异构体、互变异构体或药用盐。各种取代基如本申请所定义。
本发明的一个方面是药物组合物，其包含式I化合物和药用载体、助流剂、稀释剂或赋形剂。所述药物组合物可进一步包含第二治疗药物。
本发明的另一方面是制备药物组合物的方法，其包括将式I化合物与药用载体混合。
本发明包括治疗疾病或病症的方法，其包括向患有疾病或病症的患者给药治疗有效量的式I化合物，所述疾病或病症选自免疫障碍、癌症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍和神经障碍，并由Bruton酪氨酸激酶介导。
本发明包括用于治疗由Bruton酪氨酸激酶介导的病症的试剂盒，其包含：a)包含式I化合物的第一药物组合物；和b)使用说明书。
本发明包括式I化合物，其用作药物并且用于治疗疾病或病症，所述疾病或病症选自免疫障碍、癌症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍和神经障碍，并由Bruton酪氨酸激酶介导。
本发明包括式I化合物，其与其它治疗药物组合用于治疗疾病或病症。
本发明包括式I化合物在制备用于治疗免疫障碍、癌症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍和神经障碍的药物中的用途，并且其中所述药物调节Bruton酪氨酸激酶。
本发明包括制备式I化合物的方法。
本发明包括式I化合物用于治疗疾病或病症的用途，所述疾病或病症选自免疫障碍、癌症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍和神经障碍，并由Bruton酪氨酸激酶介导。
本发明包括式I化合物在制备用于治疗疾病或病症的药物中的用途，所述疾病或病症选自免疫障碍、癌症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍和神经障碍，并由Bruton酪氨酸激酶介导。
本发明包括任一种式I化合物，其用作治疗活性物质。
本发明包括式I化合物，其用于治疗疾病或病症，所述疾病或病症选自免疫障碍、癌症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍和神经障碍，并由Bruton酪氨酸激酶介导。
本申请上述的发明。
附图简述
图1显示由5-氧代吡咯烷-2-甲酸叔丁酯137a起始合成4,4-二甲基吡咯烷-2-甲酸137f。
图2显示由3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙酸137g起始合成7,7-二甲基-2,3,4,6,7,8-六氢-1H-吡啶并[3,4-b]吡咯里嗪-1-酮137n。
图3显示由4-溴-2-氟苯甲酸144a起始合成6-(二氟甲氧基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮144j。
图4显示由3-(三氟甲氧基)苯甲醛158a起始合成6-(三氟甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮158g。
图5显示由2-溴-4-氯吡啶-3-甲醛160a起始合成(2-(6-(叔丁基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯吡啶-3-基)甲醇160k和(2-(5-(叔丁基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯吡啶-3-基)甲醇160l。
图6显示由4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯165a起始合成(R)-N-[5-[2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-酞嗪-2-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]-6-甲基-6-氮杂螺[2.5]辛烷-2-甲酰胺165和(S)-N-[5-[2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-酞嗪-2-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]-6-甲基-6-氮杂螺[2.5]辛烷-2-甲酰胺166。
具体实施方式
现详细描述本发明的某些实施方案，其实例在随附结构和分子式中示例说明。虽然结合列举的实施方案来描述本发明，但是应当理解本发明并不限于那些实施方案。相反，本发明意欲涵盖可包括在由权利要求书限定的本发明的范围内的所有替代方案、修改和等效物。本领域技术人员会认识到，与本申请中所述的那些相似或等同的许多方法和材料可用于实施本发明。本发明绝不限于所述的方法和材料。在所引的文献、专利和相似的材料中的一者或多者与本申请(包括但不限于定义的术语、术语用法、所述的技术等)不同或矛盾的情况下，以本申请为准。除非另外定义，否则本申请使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同含义。虽然与本申请所述类似或等效的方法和材料可用于实施或测试本发明，然而下文将描述适当的方法和材料。通过引用的方式将本申请提及的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献全部内容并入本申请。除非另外说明，否则本申请中使用的命名法是基于IUPAC系统命名法。
定义
当说明取代基数目时，术语“一个或多个”是指从一个取代基至最多可能取代基数目的范围，即，由取代基置换一个氢至置换全部氢。术语“取代基”表示在母体分子上置换氢原子的原子或原子团。术语“经取代”表示指定基团带有一个或多个取代基。当任何基团可带有多个取代基且提供各种可能取代基时，该取代基是独立选择的且无需相同。术语“未取代”是指指定基团不带有取代基。术语“任选取代”是指指定基团是未取代的或被一个或多个独立选自可能的取代基的取代基取代。当说明取代基数目时，术语“一个或多个”是指从一个取代基至最多可能取代基数目，即，由取代基置换一个氢至置换全部氢。
本申请使用的术语“烷基”是指具有1-12个碳原子(C1-C12)的饱和的直链或支链一价烃基，其中所述烷基可任选地独立地取代有一种或多种下述取代基。在另一个实施方案中，烷基具有1-8个碳原子(C1-C8)，或者1-6个碳原子(C1-C6)。烷基的实例包括但不限于：甲基(Me，-CH3)、乙基(Et，-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr，正丙基，-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr，异丙基，-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu，正丁基，-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu，异丁基，-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu，仲丁基，-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu，叔丁基，-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基，-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3、1-庚基、1-辛基等。
本申请使用的术语“亚烷基”是指具有1-12个碳原子(C1-C12)的饱和直链或支链二价烃基，其中所述亚烷基可任选地独立地取代有一种或多种下述取代基。在另一个实施方案中，亚烷基具有1-8个碳原子(C1-C8)，或者1-6个碳原子(C1-C6)。亚烷基的实例包括但不限于亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)等。
术语“烯基”是指具有2-8个碳原子(C2-C8)，具有至少一个不饱和位点，即，碳-碳sp2双键的直链或支链一价烃基，其中所述烯基可任选地独立地取代有一种或多种本申请所述的取代基，并包括具有“顺式”和“反式”定向，或“E”和“Z”定向的基团。实例包括但不限于乙烯基(ethylenyl或vinyl)(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)等。
术语“亚烯基”是指具有2-8个碳原子(C2-C8)，具有至少一个不饱和位点，即，碳-碳sp2双键的直链或支链二价烃基，其中所述亚烯基可任选地独立地取代有一种或多种本申请所述的取代基，并包括具有“顺式”和“反式”定向，或“E”和“Z”定向的基团。实例包括但不限于亚乙烯基(ethylenylene或vinylene)(-CH＝CH-)、烯丙基(-CH2CH＝CH-)等。
术语“炔基”是指具有2-8个碳原子(C2-C8)，具有至少一个不饱和位点，即，碳-碳sp三键的直链或支链一价烃基，其中所述炔基可任选地独立地取代有一种或多种本申请所述的取代基。实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)、丙炔基(炔丙基，-CH2C≡CH)等。
术语“亚炔基”是指具有2-8个碳原子(C2-C8)，具有至少一个不饱和位点，即，碳-碳sp三键的直链或支链二价烃基，其中所述亚炔基可任选地独立地取代有一种或多种本申请所述的取代基。实例包括但不限于亚乙炔基(-C≡C-)、亚丙炔基(亚炔丙基，-CH2C≡C-)等。
术语“碳环(carbocycle)”、“碳环基”、“碳环(carbocyclic ring)”和“环烷基”是指作为单环具有3-12个碳原子(C3-C12)或作为二环具有7-12个碳原子的一价非芳族饱和或部分不饱和的环。具有7-12个原子的二环碳环可排列成例如二环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系统，而具有9或10个环原子的二环碳环可排列成二环[5,6]或[6,6]系统或者可排列成桥接系统，诸如二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷和二环[3.2.2]壬烷。螺碳环基部分也包括在此定义的范围内。螺碳环基部分的实例包括[2.2]戊基、[2.3]己基和[2.4]庚基。单环碳环的实例包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基等。碳环基任选地独立取代有一种或多种本申请所述的取代基。
“芳基”是指通过从母体芳族环系统的单个碳原子除去一个氢原子而得到的具有6-20个碳原子(C6-C20)的一价芳族烃基。一些芳基在示例结构中表示为“Ar”。芳基包括包含与饱和的、部分不饱和的环或芳族碳环稠合的芳族环的二环基团。典型的芳基包括但不限于由苯(苯基)、经取代的苯、萘、蒽、联苯、茚基、茚满基、1,2-二氢萘、1,2,3,4-四氢萘基等得到的基团。芳基任选地独立取代有一种或多种本申请所述的取代基。
“亚芳基”是指通过从母体芳族环系统的两个碳原子除去两个氢原子而得到的具有6-20个碳原子(C6-C20)的二价芳香性烃基。一些亚芳基在示例结构中表示为“Ar”。亚芳基包括包含与饱和的、部分不饱和的环或芳族碳环稠合的芳族环的二环基团。典型的亚芳基包括但不限于由苯(亚苯基)、经取代的苯、萘、蒽、亚联苯、亚茚基、亚茚满基、1,2-二氢萘、1,2,3,4-四氢萘基等得到的基团。亚芳基任选地取代有一种或多种本申请所述的取代基。
术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基”和“杂环(heterocyclic ring)”在本申请中可互换使用，并且是指具有3至约20个环原子、其中至少一个环原子是选自氮、氧、磷和硫的杂原子且其余环原子是C的饱和或部分不饱和的(即在环内具有一个或多个双键和/或三键)碳环基团，其中一个或多个环原子任选地独立取代有一个或多个下述取代基。杂环可为具有3-7个环成员(2-6个碳原子和1-4个选自N、O、P和S的杂原子)的单环，或者具有7-10个环成员(4-9个碳原子和1-6个选自N、O、P和S的杂原子)的二环，例如：二环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系统。杂环在Paquette,Leo A.；“Principles of Modern HeterocyclicChemistry”(W.A.Benjamin,New York,1968)，特别是第1、3、4、6、7和9章；“The Chemistryof Heterocyclic Compounds,A series of Monographs”(John Wiley&Sons,New York,1950发行)，特别是第13、14、16、19和28卷；和J.Am.Chem.Soc.(1960)82:5566中有述。“杂环基”还包括其中杂环基与饱和的、部分不饱和的环或者芳族碳环或杂环稠合的基团。杂环的实例包括但不限于：吗啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪基、哌嗪-4-基-2-酮、哌嗪-4-基-3-酮、吡咯烷-1-基、硫吗啉-4-基、S-二氧代硫吗啉-4-基、氮杂环辛烷-1-基、氮杂环丁烷-1-基、八氢吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基、[1,4]二氮杂环庚烷-1-基、吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶子基、吗啉代、硫吗啉代、噻噁烷基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂基、二氮杂基、硫氮杂基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1,3-二氧杂环戊基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫杂环戊烷基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂二环[3.1.0]己基、3-氮杂二环[4.1.0]庚基、氮杂二环[2.2.2]己基、3H-吲哚基、喹嗪基和N-吡啶基脲。螺杂环部分也包括在此定义的范围内。螺杂环部分的实例包括氮杂螺[2.5]辛基和氮杂螺[2.4]庚基。其中2个环原子取代有氧代(＝O)部分的杂环基的实例是嘧啶酮基和1,1-二氧代-硫吗啉基。本申请的杂环基团任选地独立取代有一个或多个本申请所述的取代基。
术语“杂芳基”是指5元、6元或7元环的一价芳族基团，并且包括具有5-20个原子的稠合环系统(其中至少一个是芳族的)，所述5元、6元或7元环的一价芳香性基团和所述稠合环系统含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子。杂芳基的实例是吡啶基(包括例如2-羟基吡啶基)、咪唑基、咪唑并吡啶基、嘧啶基(包括例如4-羟基嘧啶基)、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、二氮杂萘基和呋喃并吡啶基。杂芳基任选地独立取代有一种或多种本申请所述的取代基。
在可能的情况下，所述杂环或杂芳基可为碳键合的(碳连接的)或氮键合的(氮连接的)。作为示例而非限制，碳键合的杂环或杂芳基是在以下位置键合：吡啶的2、3、4、5或6位，哒嗪的3、4、5或6位，嘧啶的2、4、5或6位，吡嗪的2、3、5或6位，呋喃、四氢呋喃、噻吩(thiofuran)、噻吩(thiophene)、吡咯或四氢吡咯的2、3、4或5位，噁唑、咪唑或噻唑的2、4或5位，异噁唑、吡唑或异噻唑的3、4或5位，氮杂环丙烷的2或3位，氮杂环丁烷的2、3或4位，喹啉的2、3、4、5、6、7或8位，或者异喹啉的1、3、4、5、6、7或8位。
作为示例而非限制，氮键合的杂环或杂芳基是在以下位置键合：氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、吲哚啉、1H-吲唑的1位，异吲哚或异吲哚啉的2位，吗啉的4位，以及咔唑或β-咔啉的9位。
术语“治疗(treat)”和“处置(treatment)”是指治疗性的处置，其目的是减缓(减轻)不期望的生理学变化或病症，诸如关节炎或癌症的形成或扩散。出于本发明的目的，有益或期望的临床结果包括但不限于，缓解症状、缩小疾病的范围、稳定疾病状态(即不恶化)、延迟或减缓疾病进展、改善或缓和疾病状态，以及缓解(无论部分或完全地缓解)，无论是可检测的还是不可检测的。“治疗”还可指与若不接受治疗时的预期存活时间相比延长存活时间。需要治疗的那些包括患有病况或病症的那些。
短语“治疗有效量”是指(i)治疗本申请所述的特定的疾病、病况或病症，(ii)减轻、改善或消除所述特定的疾病、病况或病症的一种或多种症状，或者(iii)预防或延迟所述特定的疾病、病况或病症的一种或多种症状的发作的本发明的化合物的量。在癌症的情况中，治疗有效量的药物可减少癌细胞数量；缩小肿瘤尺寸；抑制(即，在一定程度上减缓而且优选终止)癌细胞浸润进入周围器官中；抑制(即，在一定程度上减缓而且优选终止)肿瘤转移；在一定程度上抑制肿瘤生长；和/或在一定程度上缓解一种或多种与癌症相关的症状。只要药物可防止现存的癌细胞生长和/或杀死现存的癌细胞，它就可以是抑制细胞生长的和/或细胞毒性的。对于癌症治疗，可通过例如评估疾病进展的时间(TTP)和/或测定响应率(RR)来测量效力。
本申请使用的“炎性病症”可指其中过度或失调的炎性反应造成过度的炎性症状、宿主组织损伤或者组织功能丧失的任何疾病、病症或综合征。“炎性病症”也指由白细胞流入和/或中性白细胞趋化介导的病理学状态。
本申请使用的“炎症”是指由组织的损伤或破坏引发的局部保护性响应，其起到破坏、稀释或屏蔽(隔离)有害物质和受伤组织的作用。炎症明显与白细胞流入和/或中性白细胞趋化相关。炎症可起因于致病生物体和病毒导致的感染，以及诸如外伤或者在心肌梗塞或中风之后再灌注、对外来抗原的免疫反应和自身免疫性响应的非感染性途径。因此，顺应式I化合物治疗的炎性病症包括与特异性防御系统的反应以及非特异性防御系统的反应相关的病症。
“特异性防御系统”是指对特异性抗原的存在做出反应的免疫系统的组成部分。由特异性防御系统的响应所致的炎症的实例包括对外来抗原的常规响应、自身免疫疾病和由T细胞介导的迟发型超敏反应。特异性防御系统的炎性反应的其它实例还有慢性炎性疾病、对实体移植的组织和器官例如肾移植物和骨髓移植物的排斥，以及移植物抗宿主疾病(GVHD)。
本申请使用的术语“非特异性防御系统”是指由不能够免疫记忆的白细胞(例如粒细胞和巨噬细胞)介导的炎性病症。至少部分起因于非特异性防御系统的反应的炎症的实例包括与诸如以下的病况相关的炎症：成人(急性)呼吸窘迫综合征(ARDS)或者多器官损伤综合征；再灌注损伤；急性肾小球肾炎；反应性关节炎；伴有急性炎性组成部分的皮肤病；急性化脓性脑膜炎或其它中枢神经系统炎性病症诸如中风；热损伤；炎性肠病；粒细胞输血相关综合征；以及细胞因子诱导的中毒。
本申请使用的“自身免疫疾病”是指其中组织损伤与由体液或细胞介导的对身体自身组成部分的响应相关的任何类型的病症。
本申请使用的“变应性疾病”是指由变态反应引起的任何症状、组织损伤或组织功能丧失。本申请使用的“关节炎性疾病”是指以可归因于各种病因学的关节的炎性损伤为特征的任何疾病。本申请使用的“皮炎”是指以可归因于各种病因学的皮肤的炎症为特征的一大类疾病中的任一种。本申请使用的“移植排斥”是指以移植的组织和周围组织功能丧失、疼痛、肿胀、白细胞增多和血小板减少为特征的针对移植的组织诸如器官或细胞(例如骨髓)的任何免疫反应。本发明的治疗方法包括用于治疗与炎性细胞活化相关的病症的方法。
“炎性细胞活化”是指通过增殖性细胞响应的刺激物(包括但不限于细胞因子、抗原或自身抗体)、可溶性介质(包括但不限于细胞因子、氧自由基、酶、前列腺素或血管活性胺)的产生、或者在炎性细胞(包括但不限于单核细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞、粒细胞(即多形核白细胞诸如中性粒细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞)、肥大细胞、树突细胞、朗氏细胞和内皮细胞)中新的或增量的递质(包括但不限于主要的组织相容性抗原或细胞粘附分子)的细胞表面表达来诱导。本领域技术人员应当理解，这些细胞的这些表型中的一种或组合的活化可促进炎性病症的引发、永存或恶化。
术语“NSAID”是“非甾体抗炎药”的首字母缩略词，是具有镇痛、退烧(降低身体的高温并且缓解疼痛而不损害知觉)并且在较高剂量具有抗炎效力(减轻炎症)的治疗药物。术语“非甾体”用于将这些药物与具有相似的降低类二十烷酸、抗炎作用(宽范围的其它作用)的甾类相区分。作为镇痛药，NSAID的不寻常之处在于它们是非麻醉性的。NSAID包括阿司匹林、布洛芬和萘普生。NSAID通常指定用于治疗其中伴有疼痛和炎症的急性或慢性病症。NSAID一般指定用于在症状上缓解以下病况：类风湿性关节炎、骨关节炎、炎性关节病(例如强直性脊柱炎、银屑病关节炎、莱特尔综合征(Reiter's syndrome)、急性痛风、痛经、转移性骨痛、头痛和偏头痛、术后疼痛、因炎症和组织损伤所致的轻度至中度疼痛、发热、肠梗阻和肾绞痛。大多数NSAID用作环氧合酶的非选择性抑制剂，抑制环氧合酶-1(COX-1)和环氧合酶-2(COX-2)同工酶。环氧合酶催化由花生四烯酸(其本身通过磷脂酶A2由细胞磷脂双层得到)形成前列腺素和血栓素。前列腺素(尤其)在炎症过程中用作信使分子。COX-2抑制剂包括塞来考昔(celecoxib)、依托考昔(etoricoxib)、罗美昔布(lumiracoxib)、帕瑞考昔(parecoxib)、罗非考昔(rofecoxib)、罗非考昔(rofecoxib)和伐地考昔(valdecoxib)。
术语“癌症”是指或描述哺乳动物中以细胞生长失调为典型特征的生理状况。“肿瘤”包括一种或多种癌细胞。癌症的实例包括但不限于：癌、淋巴瘤、胚细胞瘤、肉瘤和白血病或淋巴恶性肿瘤。所述癌症的更具体的实例包括鳞状细胞癌(例如上皮鳞状细胞癌)、包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌(“NSCLC”)、肺腺瘤和肺鳞癌在内的肺癌、腹膜癌、肝细胞癌、包括胃肠癌在内的胃癌或胃部癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝细胞瘤、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、子宫内膜癌或子宫癌、唾液腺癌、肾癌或肾部癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝癌、肛门癌、阴茎癌，以及头颈癌。
“血液学(Hematological)恶性肿瘤”(英国拼写“Haematological”(血液学)恶性肿瘤)是影响血液、骨髓和淋巴结的癌症类型。由于它们三个通过免疫系统紧密相连，所以影响三者之一的疾病通常也影响另外两者：虽然淋巴瘤是淋巴结的疾病，但其通常蔓延至骨髓，影响血液。血液学恶性肿瘤是恶性新生物(“癌症”)，且其通常是由血液学和/或肿瘤学专家治疗。在某些中心“血液学/肿瘤学”是内科医学的单独亚学科，而在其它中心，其被视为不同科室(还存在外科和放射肿瘤学家)。血液病并非均为恶性(“癌性”)；这些其它血液疾病也可由血液学家处理。血液学恶性肿瘤可由两个主要血液细胞谱系产生：髓样和淋巴样细胞系。髓样细胞系通常产生粒细胞、红细胞、血小板、巨噬细胞和肥大细胞；淋巴样细胞系产生B、T、NK和浆细胞。淋巴瘤、淋巴细胞性白血病和骨髓瘤来自淋巴样细胞系，而急性和慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征和骨髓增生性疾病源自髓样细胞。白血病包括急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性单核细胞白血病(AMOL)和小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)。淋巴瘤包括霍奇金氏淋巴瘤(所有四种亚型)和非霍奇金氏淋巴瘤(NHL，所有亚型)。
“化学治疗药物”是用于治疗癌症的化合物，无论作用机制如何。化学治疗药物的类别包括但不限于：烷化剂、抗代谢物、纺锤体毒素植物生物碱、细胞毒性/抗肿瘤抗生素、拓扑异构酶抑制剂、抗体、光敏剂和激酶抑制剂。化学治疗药物包括用于“靶向治疗”和常规化疗中的化合物。化学治疗药物的实例包括：依鲁替尼(ibrutinib)(PCI-32765，Pharmacyclics Inc.；CAS登记号936563-96-1，US 7514444)、idelalisib(以前称为CAL-101、GS 1101、GS-1101，Gilead Sciences Inc.；CAS登记号1146702-54-6)、厄洛替尼(erlotinib)(
Figure BDA0002207753610000121
Genentech/OSI Pharm.)、多西他赛(docetaxel)(
Figure BDA0002207753610000122
Sanofi-Aventis)、5-FU(氟尿嘧啶、5-氟尿嘧啶，CAS登记号51-21-8)、吉西他滨(gemcitabine)(
Figure BDA0002207753610000123
Lilly)、PD-0325901(CAS登记号391210-10-9，Pfizer)、顺铂(顺-二胺,二氯化铂(II)，CAS登记号15663-27-1)、卡铂(CAS登记号41575-94-4)、紫杉醇(paclitaxel)(
Figure BDA0002207753610000131
Bristol-Myers Squibb Oncology,Princeton,N.J.)、曲妥珠单抗(trastuzumab)(Genentech)、替莫唑胺(temozolomide)(4-甲基-5-氧代-2,3,4,6,8-五氮杂二环[4.3.0]壬-2,7,9-三烯-9-甲酰胺，CAS登记号85622-93-1，
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Schering Plough)、他莫昔芬(tamoxifen)((Z)-2-[4-(1,2-二苯基丁-1-烯基)苯氧基]-N,N-二甲基乙胺，
Figure BDA0002207753610000134
)和多柔比星(doxorubicin)
Figure BDA0002207753610000135
Akti-1/2、HPPD和雷帕霉素(rapamycin)。
化学治疗药物包括Bcl-2抑制剂和JAK抑制剂。
化学治疗药物的更多实例包括：奥沙利铂(oxaliplatin)(
Figure BDA0002207753610000136
Sanofi)、硼替佐米(bortezomib)(
Figure BDA0002207753610000137
Millennium Pharm.)、舒尼替尼(sutent)(
Figure BDA0002207753610000138
SU11248，Pfizer)、来曲唑(letrozole)(Novartis)、甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)(
Figure BDA00022077536100001310
Novartis)、XL-518(MEK抑制剂，Exelixis，WO 2007/044515)、ARRY-886(Mek抑制剂，AZD6244，ArrayBioPharma，Astra Zeneca)、SF-1126(PI3K抑制剂，Semafore Pharmaceuticals)、BEZ-235(PI3K抑制剂，Novartis)、XL-147(PI3K抑制剂，Exelixis)、PTK787/ZK 222584(Novartis)、氟维司群(fulvestrant)(
Figure BDA00022077536100001311
AstraZeneca)、甲酰四氢叶酸(leucovorin)(亚叶酸)、雷帕霉素(西罗莫司(sirolimus)、
Figure BDA00022077536100001312
Wyeth)、拉帕替尼(lapatinib)(
Figure BDA00022077536100001313
GSK572016，Glaxo Smith Kline)、lonafarnib(SARASARTM，SCH 66336，Schering Plough)、索拉非尼(sorafenib)(
Figure BDA00022077536100001314
BAY43-9006、Bayer Labs)、吉非替尼(gefitinib)(
Figure BDA00022077536100001315
AstraZeneca)、伊立替康(irinotecan)(
Figure BDA00022077536100001316
CPT-11，Pfizer)、tipifarnib(ZARNESTRATM,Johnson&Johnson)、ABRAXANETM(Cremophor-free)、紫杉醇的白蛋白工程化纳米微粒制剂(albumin-engineerednanoparticle formulations of paclitaxel)(American Pharmaceutical Partners,Schaumberg,Il)、凡德他尼(vandetanib)(rINN，ZD6474，
Figure BDA00022077536100001317
AstraZeneca)、苯丁酸氮芥(chloranmbucil)、AG1478、AG1571(SU 5271；Sugen)、替西罗莫司(temsirolimus)(
Figure BDA00022077536100001318
Wyeth)、帕唑帕尼(pazopanib)(GlaxoSmithKline)、canfosfamide(
Figure BDA00022077536100001319
Telik)、塞替派(thiotepa)和环磷酰胺(cyclosphosphamide)
Figure BDA00022077536100001320
磺酸烷基酯类诸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan)；氮杂环丙烷类诸如benzodopa、卡波醌(carboquone)、meturedopa和uredopa；乙撑亚胺(ethylenimine)类和甲基氨基吖啶(methylamelamine)类，包括六甲蜜胺(altretamine)、三亚胺嗪(triethylenemelamine)、三亚乙基磷酰胺(triethylenephosphoramide)、三亚乙基硫化磷酰胺(triethylenethiophosphoramide)和trimethylomelamine；番荔枝内酯(acetogenin)(尤其是布拉它辛(bullatacin)和布拉它辛酮(bullatacinone))；喜树碱(camptothecin)(包括合成性类似物托泊替康(topotecan))；苔藓抑素(bryostatin)；callystatin；CC-1065(包括其阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)和比折来新(bizelesin)合成性类似物)；cryptophycins(具体是cryptophycin 1和cryptophycin 8)；多拉司他汀(dolastatin)；duocarmycin(包括其合成性类似物，KW-2189和CB1-TM1)；艾榴塞洛素(eleutherobin)；pancratistatin；sarcodictyin；spongistatin；氮芥诸如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlomaphazine)、氯磷酰胺(chlorophosphamide)、雌莫司汀(estramustine)、异环磷酰胺(ifosfamide)、双氯乙基甲胺(mechlorethamine)、盐酸氧氮芥(mechlorethamine oxide hydrochloride)、美法仑(melphalan)、新氮芥(novembichin)、苯芥胆甾醇(phenesterine)、泼尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；硝基脲诸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫斯汀(nimustine)和雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素诸如烯二炔(enediyne)抗生素(例如，刺孢霉素(calicheamicin)，刺孢霉素γ1I、刺孢霉素ωI1(Angew Chem.Intl.Ed.Engl.(1994)33:183-186)；蒽环类抗生素(dynemicin)，dynemicin A；二膦酸盐(bisphosphonate)，诸如氯膦酸盐(clodronate)；埃斯培拉霉素(esperamicin)；以及新抑癌蛋白生色团(neocarzinostatin chromophore)和相关色蛋白烯二炔抗生素生色团(chromoprotein enediyne antibiotic chromophore)、aclacinomysin、放线菌素(actinomycin)、authramycin、偶氮丝氨酸(azaserine)、博来霉素(bleomycin)、放线菌素C(cactinomycin)、carabicin、去甲柔红霉素(carminomycin)、嗜癌素(carzinophilin)、色霉素(chromomycin)、放线菌素D(dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、地拖比星(detorubicin)、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸、吗啉代-多柔比星、氰基吗啉代-多柔比星、2-吡咯啉子基-多柔比星和脱氧多柔比星)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊达比星(idarubicin)、奈莫柔比星(nemorubicin)、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素(mitomycin)诸如丝裂霉素C、麦考酚酸(mycophenolic acid)、诺拉霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycins)、培洛霉素(peplomycin)、泊非霉素(porfiromycin)、嘌罗霉素(puromycin)、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑霉素(streptonigrin)、链佐星(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代谢物诸如甲氨喋呤(methotrexate)和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物诸如二甲叶酸(denopterin)、甲氨喋呤(methotrexate)、喋罗呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤类似物诸如氟达拉滨(fludarabine)、6-巯嘌呤(6-mercaptopurine)、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤(thioguanine)；嘧啶类似物诸如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-氮鸟苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二脱氧尿苷(dideoxyuridine)、脱氧氟尿苷(doxifluridine)、伊诺他滨(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素(androgen)诸如卡普睾酮(calusterone)、丙酸甲雄烷酮(dromostanolone propionate)、环硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾内酯(testolactone)；抗肾上腺素(anti-adrenal)诸如氨鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂(folic acid replenisher)诸如亚叶酸(frolinic acid)；醋葡醛内酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；bestrabucil；比生群(bisantrene)；伊达曲杀(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；elfornithine；依利醋铵(elliptinium acetate)；埃坡霉素(epothilone)；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓(gallium nitrate)；羟基脲(hydroxyurea)；香菇多糖(lentinan)；氯尼达明(lonidainine)；美登醇(maytansinoid)诸如美登素(maytansine)和安丝菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；mopidanmol；根瘤菌剂(nitraerine)；喷司他丁(pentostatin)；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸(podophyllinicacid)；2-乙基肼；丙卡巴肼(procarbazine)；
Figure BDA0002207753610000151
多糖复合物(JHS Natural Products,Eugene,Oreg.)；雷佐生(razoxane)；根霉素(rhizoxin)；西佐喃(sizofiran)；锗螺胺(spirogermanium)；细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌(triaziquone)；2,2',2"-三氯三乙胺；单端孢菌毒素(trichothecene)(尤其是T-2毒素、verracurin A、杆孢菌素A(roridin A)和anguidine)；乌拉坦(urethan)；长春地辛(vindesine)；达卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；呱泊溴烷(pipobroman)；gacytosine；阿糖胞苷(arabinoside)(“Ara-C”)；环磷酰胺(cyclophosphamide)；塞替派(thiotepa)；6-硫代鸟嘌呤(6-thioguanine)；巯嘌呤(mercaptopurine)；甲氨喋呤(methotrexate)；铂类似物诸如顺铂(cisplatin)和卡铂(carboplatin)；长春碱(vinblastine)；依托泊苷(etoposide)(VP-16)；异环磷酰胺(ifosfamide)；米托蒽醌(mitoxantrone)；长春新碱(vincristine)；长春瑞滨(vinorelbine)
Figure BDA0002207753610000161
诺消灵(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；伊达曲杀(edatrexate)；柔红霉素(daunomycin)；氨基喋呤(aminopterin)；卡培他滨(capecitabine)
Figure BDA0002207753610000162
伊班膦酸盐(ibandronate)；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(difluoromethylornithine)(DMFO)；类视黄醇(retinoid)诸如视黄酸(retinoic acid)；以及上述任何物质的药用盐、酸和衍生物。
“化学治疗药物”的定义还可包括：(i)用于调节或抑制激素对肿瘤的作用的抗激素药物，诸如抗雌激素药物(anti-estrogen)和选择性雌激素受体调节剂(selectiveestrogen receptor modulator,SERM)，包括例如他莫昔芬(包括
Figure BDA0002207753610000163
枸橼酸他莫昔芬)、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、雷洛西芬(keoxifene)、LY117018、奥那司酮(onapristone)和
Figure BDA0002207753610000164
(枸橼酸托米芬(toremifine citrate))；(ii)抑制芳香酶(调节肾上腺中雌激素产生)的芳香酶抑制剂，例如4(5)-咪唑、氨鲁米特(aminoglutethimide)、
Figure BDA0002207753610000165
(醋酸甲地孕酮(megestrol acetate))、(依西美坦(exemestane)；Pfizer)、formestanie、法倔唑(fadrozole)、
Figure BDA0002207753610000167
(伏氯唑(vorozole))、
Figure BDA0002207753610000168
(来曲唑；Novartis)和
Figure BDA0002207753610000169
(阿那曲唑(anastrozole)；AstraZeneca)；(iii)抗雄激素药物(anti-androgen)，诸如氟他胺(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、醋酸亮丙瑞林(leuprolide)和戈舍瑞林(goserelin)；以及曲沙他滨(troxacitabine)(1,3-二氧戊环核苷胞嘧啶类似物)；(iv)蛋白激酶抑制剂，诸如MEK抑制剂(WO 2007/044515)；(v)脂类激酶抑制剂；(vi)反义寡核苷酸，具体是抑制异常细胞增殖中所涉及的信号传导通路中的基因表达的反义寡核苷酸，例如PKC-α、Ralf和H-Ras，诸如oblimersen(Genta Inc.)；(vii)核酶诸如VEGF表达抑制剂(例如，
Figure BDA00022077536100001611
)和HER2表达抑制剂；(viii)疫苗诸如基因治疗疫苗，例如
Figure BDA0002207753610000171
和
Figure BDA0002207753610000172
rIL-2；拓扑异构酶1抑制剂诸如
Figure BDA0002207753610000173
rmRH；(ix)抗血管生成药物诸如贝伐珠单抗(bevacizumab)(
Figure BDA0002207753610000174
Genentech)；以及上述任何物质的药用盐、酸和衍生物。
“化学治疗药物”的定义还包括治疗性抗体，诸如阿仑珠单抗(alemtuzumab)(Campath)、贝伐珠单抗(bevacizumab)(
Figure BDA0002207753610000175
Genentech)；西妥昔单抗(cetuximab)(Imclone)；帕木单抗(panitumumab)(
Figure BDA0002207753610000177
Amgen)、利妥昔单抗(rituximab)(
Figure BDA0002207753610000178
Genentech/Biogen Idec)、培妥珠单抗(pertuzumab)(OMNITARGTM，2C4，Genentech)、曲妥珠单抗(trastuzumab)(
Figure BDA0002207753610000179
Genentech)、托西莫单抗(tositumomab)(Bexxar，Corixia)和抗体药物缀合物奥吉妥珠单抗(gemtuzumab ozogamicin)(
Figure BDA00022077536100001710
Wyeth)。
具有作为化学治疗药物的治疗潜力且与本发明的Btk抑制剂联用的人源化单克隆抗体包括：阿仑珠单抗(alemtuzumab)、阿泊珠单抗(apolizumab)、阿塞珠单抗(aselizumab)、atlizumab、bapineuzumab、贝伐珠单抗(bevacizumab)、莫比伐珠单抗(bivatuzumab mertansine)、莫坎妥珠单抗(cantuzumab mertansine)、西利珠单抗(cedelizumab)、赛妥珠单抗(certolizumab pegol)、cidfusituzumab、cidtuzumab、达克珠单抗(daclizumab)、依库珠单抗(eculizumab)、依法珠单抗(efalizumab)、依帕珠单抗(epratuzumab)、厄利珠单抗(erlizumab)、泛维珠单抗(felvizumab)、芳妥珠单抗(fontolizumab)、奥吉妥珠单抗(gemtuzumab ozogamicin)、奥英妥珠单抗(inotuzumabozogamicin)、ipilimumab、拉贝珠单抗(labetuzumab)、林妥珠单抗(lintuzumab)、马妥珠单抗(matuzumab)、美泊珠单抗(mepolizumab)、莫维珠单抗(motavizumab)、motovizumab、那他珠单抗(natalizumab)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、nolovizumab、numavizumab、ocrelizumab、奥马珠单抗(omalizumab)、帕利珠单抗(palivizumab)、帕考珠单抗(pascolizumab)、pecfusituzumab、pectuzumab、培妥珠单抗(pertuzumab)、培克珠单抗(pexelizumab)、ralivizumab、雷珠单抗(ranibizumab)、瑞利珠单抗(reslivizumab)、瑞利珠单抗(reslizumab)、resyvizumab、罗维珠单抗(rovelizumab)、卢利珠单抗(ruplizumab)、西罗珠单抗(sibrotuzumab)、西利珠单抗(siplizumab)、索土珠单抗(sontuzumab)、他珠单抗(tacatuzumab tetraxetan)、tadocizumab、他利珠单抗(talizumab)、特非珠单抗(tefibazumab)、托珠单抗(tocilizumab)、托利珠单抗(toralizumab)、曲司珠单抗(trastuzumab)、西莫白介素(tucotuzumab celmoleukin)、tucusituzumab、umavizumab、乌珠单抗(urtoxazumab)和维西珠单抗(visilizumab)。
“代谢物”是通过具体化合物或其盐在体内的代谢而产生的产物。可使用本领域已知的常规技术鉴定化合物的代谢物，并使用如本申请所述的测试确定它们的活性。所述产物可起因于例如所给药的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、脱酯化、酶法裂解等。因此，本发明包括本发明化合物的代谢物，包括由以下方法产生的化合物，所述方法包括使本发明式I化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的一段时间。
术语“包装说明书”用于指通常包括在治疗产品的市售包装中的说明书，其含有关于适应症、用法、剂量、给药、禁忌症和/或注意事项的信息，这些信息涉及上述治疗产品的使用。
术语“手性”是指具有镜像配偶体(mirror image partner)不可重叠性质的分子，而术语“非手性”是指可与其镜像配偶体重叠的分子。
术语“立体异构体”是指具有相同化学组成但原子或基团在空间上的排列不同的化合物。
“非对映异构体”是指具有两个或更多手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体的混合物可通过高分辨分析操作诸如电泳和色谱来分离。
“对映异构体”是指互为不可重叠镜像的化合物的两种立体异构体。
本申请使用的立体化学定义和常规用语(convention)通常遵循S.P.Parker,Ed.,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,NewYork；以及Eliel,E.和Wilen,S.、“Stereochemistry of Organic Compounds”,JohnWiley&Sons,Inc.,New York,1994。本发明化合物可含有不对称或手性中心，因此以不同立体异构形式存在。预期的是，本发明化合物的所有立体异构形式，包括但不限于，非对映异构体、对映异构体和阻转异构体(atropisomer)，以及它们的混合物诸如外消旋混合物，形成了本发明的部分。许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述有光学活性的化合物时，使用前缀D和L或者R和S来表示分子关于它的一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和l或者(+)和(-)用于指定平面偏振光由化合物引起的旋转的符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。对于给定的化学结构而言，除了这些立体异构体互为镜像外，这些立体异构体是相同的。具体的立体异构体也可称为对映异构体，并且所述异构体的混合物通常称作对映异构混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当化学反应或方法中没有立体选择性或立体专一性时可出现这种情况。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指两种对映异构物质的等摩尔混合物，其没有光学活性。对映异构体可通过手性分离方法，诸如超临界流体色谱法(SFC)而从外消旋混合物分离。经分离对映异构体中手性中心处的构型归属可为暂定的，并用于说明目的在表1结构中描述，而立体化学由诸如x-射线晶体学数据确定建立。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指可通过低能垒互相转化的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子移变互变异构体(prototropictautomer))包括通过质子迁移进行的互相转化，诸如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valence tautomer)包括通过一些成键电子的重组进行的互相转化。
术语“药用盐”表示并非生物学或其它情况下不期望的盐。药用盐包括酸和碱加成盐。短语“药用的”表明该物质或组合物需与制剂包含的其它成分和/或采用其治疗的哺乳动物在化学和/或毒物学上相容。
术语“药用酸加成盐”表示与以下酸形成的那些药用盐：无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸，以及选自脂族、环脂族、芳族、芳基-脂族、杂环、羧酸和磺酸类的有机酸，诸如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、枸橼酸、天冬氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、氨茴酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、双羟萘酸、苯乙酸、甲磺酸“甲磺酸盐(mesylate)”、乙磺酸、对甲苯磺酸和水杨酸。
术语“药用碱加成盐”表示与有机或无机碱形成的那些药用盐。可接受的无机碱的实例包括钠、钾、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰和铝盐。衍生自药用有机无毒碱的盐包括以下化合物的盐：伯、仲和叔胺，经取代胺，包括天然经取代胺、环胺和碱性离子交换树脂，诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙氨基乙醇、三甲胺、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶和聚胺树脂。
“溶剂化物”是指一种或多种溶剂分子与本发明化合物的缔合物(association)或络合物(complex)。形成溶剂化物的溶剂的实例包括但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。
术语“EC50”是半数最大有效浓度，并表示在体内获得特定效应的最大值的50％所需的特定化合物的血浆浓度。
术语“Ki”是抑制常数并表示特定抑制剂对受体的绝对结合亲和力。其使用竞争结合测定进行测量且等于若不存在竞争配体(例如，放射配体)时特定抑制剂占据50％受体时的浓度。Ki值可以对数方式转化为pKi值(-log Ki)，其中较高值表示以指数方式较大的效力。
术语“IC50”是半数最大抑制浓度并表示在体外获得对生物过程的50％抑制所需的具体化合物的浓度。IC50值可以对数方式转化为pIC50值(-log IC50)，其中较高值表示以指数方式较大的效力。IC50值并非绝对值，而是取决于实验条件，例如所使用的浓度，并可利用Cheng-Prusoff方程转化为绝对抑制常数(Ki)(Biochem.Pharmacol.(1973)22:3099)。可计算其它百分抑制参数，诸如IC70、IC90等。
术语“该发明化合物”和“本发明化合物”和“式I化合物”包括式I化合物及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物和药用盐和前药。
本申请给出的任意式或结构(包括式I化合物)也意欲表示所述化合物的水合物、溶剂化物和多晶型物或它们的混合物。
本申请给出的任意式或结构(包括式I化合物)也意欲表示所述化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有本申请给出的式所描述的结构，不同的是一个或多个原子被具有所选原子质量或质量数的原子替换。可掺入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，诸如但不限于2H(氘D)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。各种同位素标记的本发明化合物，例如其中掺入放射性同位素诸如3H、13C和14C的那些化合物。所述同位素标记的化合物可用于代谢研究、反应动力性研究、检测或成像技术诸如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层成像(SPECT)(包括药物或底物组织分布测定)，或用于患者的放射活性治疗。氘标记或氘取代的本发明化合物可具有改善的DMPK(药物代谢和药物动力学)性质，涉及分布、代谢和排泄(ADME)。用较重同位素诸如氘取代可因较大代谢稳定性而提供一些治疗益处，例如体内半衰期延长或剂量需要量减少。18F标记的化合物可用于PET或SPECT研究。同位素标记的本发明化合物及其前药通常可通过以下方式用方案和实施例中披露的操作和下述制备方法来制备：用容易获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂。此外，用较重同位素具体是氘(即，2H或D)取代可因较大代谢稳定性而提供一些治疗益处，例如体内半衰期延长或剂量需要量减少或治疗指数得到改善。应当理解的是，该上下文中的氘被认为是式化合物(I)中的取代基。所述较重同位素(特别是氘)的浓度可通过同位素富集因子(isotopicenrichment factor)定义。在本发明的化合物中，未被专门指定为具体同位素的原子是指表示任意所述原子的稳定同位素。除非另有说明，当将一处位置专门指定为"H"或"氢"，该位置应被理解为具有天然丰度同位素组成的氢。因此，在本发明化合物中，任意被专门指定为氘(D)的原子意欲表示氘。
杂芳基吡啶酮和氮杂-吡啶酮酰胺化合物
本发明提供了可用于治疗由Btk调节的疾病、病况和/或病症的式I的杂芳基吡啶酮和氮杂-吡啶酮酰胺化合物及其药物制剂，所述式I包括式Ia-Ii。
选自式I的化合物：
Figure BDA0002207753610000211
或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中：
X1为CR1或N；
X2为CR2或N；
X3为CR3或N；
R1、R2和R3独立地选自H、F、Cl、CN、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH和C1-C3烷基；
R4选自H、F、Cl、CN、-CH2OH、-CH(CH3)OH、-C(CH3)2OH、-CH(CF3)OH、-CH2F、-CHF2、-CH2CHF2、-CF3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH、环丙基、环丙基甲基、1-羟基环丙基、咪唑基、吡唑基、3-羟基-氧杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷-3-基和氮杂环丁烷-1-基；
R5为C3-C12碳环基、-(C1-C6烷基)-(C3-C12碳环基)、C2-C20杂环基、-(C1-C6烷基)-(C2-C20杂环基)、C1-C6烷基、-NH-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-(C1-C20杂芳基)、C1-C20杂芳基或C6-C20芳基；
R6选自以下结构：
Figure BDA0002207753610000221
Figure BDA0002207753610000231
其中波浪线指连接的位点；且
Y1和Y2独立地选自CH和N；
其中烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地取代有一个或多个独立选自以下的基团：F、Cl、Br、I、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CH2OP(O)(OH)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH(CH3)CN、-C(CH3)2CN、-CH2CN、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、-NO2、＝O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2N(CH3)2、-OCF3、-OCHF2、-OP(O)(OH)2、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-S(O)2CH3、-S(O)3H、环丙基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基、N-甲基-N-氧杂环丁烷-3-基氨基、氮杂环丁烷-1-基甲基、吡咯烷-1-基和吗啉代。
式I化合物具有以下结构：
Figure BDA0002207753610000241
或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中：
X1为CR1或N；
X2为CR2或N；
X3为CR3或N；
R1、R2和R3独立地选自H、F、Cl、CN、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH和C1-C3烷基；
R4选自H、F、Cl、CN、-CH2OH、-CH(CH3)OH、-C(CH3)2OH、-CH(CF3)OH、-CH2F、-CHF2、-CH2CHF2、-CF3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH、环丙基、环丙基甲基、1-羟基环丙基、咪唑基、吡唑基、3-羟基-氧杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷-3-基和氮杂环丁烷-1-基；
R5为C3-C12碳环基、-(C1-C6烷基)-(C3-C12碳环基)、C2-C20杂环基、-(C1-C6烷基)-(C2-C20杂环基)、C1-C6烷基、-NH-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-(C1-C20杂芳基)、C1-C20杂芳基或C6-C20芳基；
R6选自以下结构：
Figure BDA0002207753610000261
其中波浪线指连接的位点；且
Y1和Y2独立地选自CH和N；
其中烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地取代有一个或多个独立选自以下的基团：F、Cl、Br、I、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CH2OP(O)(OH)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH(CH3)CN、-C(CH3)2CN、-CH2CN、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、-NO2、＝O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2N(CH3)2、-OP(O)(OH)2、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-S(O)2CH3、-S(O)3H、环丙基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基、N-甲基-N-氧杂环丁烷-3-基氨基、氮杂环丁烷-1-基甲基、吡咯烷-1-基和吗啉代。
式I化合物具有以下结构：
或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中：
X1为CR1或N；
X2为CR2或N；
X3为CR3或N；
其中X1、X2和X3中的一个或两个为N；
R1、R2和R3独立地选自H、F、Cl、CN、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH和C1-C3烷基；
R4选自H、F、Cl、CN、-CH2OH、-CH(CH3)OH、-C(CH3)2OH、-CH(CF3)OH、-CH2F、-CHF2、-CH2CHF2、-CF3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH、环丙基、环丙基甲基、1-羟基环丙基、咪唑基、吡唑基、3-羟基-氧杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷-3-基和氮杂环丁烷-1-基；
R5为C3-C12碳环基、-(C1-C6烷基)-(C3-C12碳环基)、C2-C20杂环基、-(C1-C6烷基)-(C2-C20杂环基)、C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)-(C1-C20杂芳基)、C1-C20杂芳基、C6-C20芳基；
R6选自以下结构：
Figure BDA0002207753610000272
Figure BDA0002207753610000281
其中波浪线指连接的位点；且
Y1和Y2独立地选自CH和N；
其中烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地取代有一个或多个独立选自以下的基团：F、Cl、Br、I、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CH2OP(O)(OH)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH(CH3)CN、-C(CH3)2CN、-CH2CN、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、-NO2、＝O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2N(CH3)2、-OP(O)(OH)2、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-S(O)2CH3、-S(O)3H、环丙基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基、N-甲基-N-氧杂环丁烷-3-基氨基、氮杂环丁烷-1-基甲基、吡咯烷-1-基和吗啉代。
选自式I的化合物：
Figure BDA0002207753610000291
或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中：
X1为CR1或N；
X2为CR2或N；
X3为CR3或N；
其中X1、X2和X3中的一个或两个为N；
R1、R2和R3独立地选自H、F、Cl、CN、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH和C1-C3烷基；
R4选自H、F、Cl、CN、-CH2OH、-CH(CH3)OH、-C(CH3)2OH、-CH(CF3)OH、-CH2F、-CHF2、-CH2CHF2、-CF3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH、环丙基、环丙基甲基、1-羟基环丙基、咪唑基、吡唑基、3-羟基-氧杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷-3-基和氮杂环丁烷-1-基；
R5为C3-C12碳环基、-(C1-C6烷基)-(C3-C12碳环基)、C2-C20杂环基、-(C1-C6烷基)-(C2-C20杂环基)、C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)-(C1-C20杂芳基)、C1-C20杂芳基、C6-C20芳基；
R6选自以下结构：
Figure BDA0002207753610000301
其中波浪线指连接的位点；且
Y1和Y2独立地选自CH和N；
其中烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地取代有一个或多个独立选自以下的基团：F、Cl、Br、I、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CH2OP(O)(OH)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH(CH3)CN、-C(CH3)2CN、-CH2CN、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、-NO2、＝O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2N(CH3)2、-OP(O)(OH)2、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-S(O)2CH3、-S(O)3H、环丙基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基、N-甲基-N-氧杂环丁烷-3-基氨基、氮杂环丁烷-1-基甲基、吡咯烷-1-基和吗啉代。
式I化合物的示例性实施方案包括式Ia-c化合物：
式I化合物的示例性实施方案还包括式Id-i化合物：
Figure BDA0002207753610000321
式I化合物的示例性实施方案包括其中X1、X2和X3中的一个或两个为N。
式I化合物的示例性实施方案包括其中X1为N，X2为N，X3为N，X1和X3为N，X1和X2为N，或X2和X3为N，如式Ic-Ii所示。
式I化合物的示例性实施方案包括表1和2中的化合物。
本发明的式I化合物可包含不对称中心或手性中心，并因此以不同的立体异构体形式存在。本发明化合物的所有立体异构体形式，包括但不限于其非对映异构体、对映异构体和阻转异构体以及它们的混合物诸如外消旋混合物，意欲形成本发明的部分。在一些实例中，立体化学尚未确定或尚未临时分配。
此外，本发明涵盖所有非对映异构体，包括顺-反(几何)异构体和构象异构体。例如，若式I化合物包含双键或稠合环，则顺式和反式形式以及它们的混合物被涵盖在本发明的范围内。
在本申请所示的结构中，若未指明任何具体手性原子的立体化学，则所有立体异构体被视为本发明化合物并包括在内。若以表示具体构型的楔形实线或虚线指明立体化学，则如此指明和定义该立体异构体。
本发明化合物可以未溶剂化的形式以及用药用溶剂诸如水、乙醇等溶剂化的形式存在，并且本发明意欲涵盖溶剂化的和未溶剂化的形式。
本发明化合物还可以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式都被涵盖在本发明的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指通过低能垒可互相转变的能量不同的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子移变互变异构体)包括通过质子的迁移互相转化，诸如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体包括通过一些成键电子的重组互相转化。
生物学评价
可通过测定每种化合物将活性抑制到预定程度时的浓度而后将结果对比来确定式I化合物作为酶活性(或其它生物活性)的抑制剂的相对效力。通常，优选测定的是在生化测定中抑制50％的活性时的浓度，即，50％抑制浓度或“IC50”。可利用本领域已知的常规技术完成IC50值的测定。通常，可通过测量特定酶在一系列浓度的待研究的抑制剂存在下的活性来确定IC50。然后以实验获得的酶活性值对所用的抑制剂浓度作图。将显示50％酶活性(与不存在任何抑制剂时的活性相比)时的抑制剂浓度作为IC50值。类似地，可通过适当地测定活性来确定其它抑制浓度。例如，在一些情况中可能期望确定90％抑制浓度，即IC90等。
通过标准生化Btk激酶测定来测试式I化合物(实施例901)。
可用于测试式I化合物的标准细胞Btk激酶测定的一般方法是Ramos细胞Btk测定(实施例902)。
标准细胞B细胞增殖测定可用于以从Balb/c小鼠的脾纯化的B细胞测试式I化合物(实施例903)。
标准T细胞增殖测定可用于以从Balb/c小鼠的脾纯化的T细胞测试式I化合物(实施例904)。
针对抑制B细胞活性，可用从8-16周龄的Balb/c小鼠的脾纯化的全小鼠脾细胞对式I化合物进行CD86抑制测定(实施例905)。
为了测量在培养物中存活的B-ALL细胞的数量，可对式I化合物进行B-ALL细胞存活测定(实施例906)。
可对式I化合物进行CD69全血测定以确定化合物对由表面IgM与山羊F(ab’)2抗-人类IgM交联所活化的人类全血中的B淋巴细胞产生CD69的抑制能力(实施例907)。CD69是参与淋巴细胞迁移和细胞因子分泌的II型C型凝集素。CD69表达代表白细胞激活的最早可用指示剂之一且其快速诱导通过转录激活发生(Vazquez等人(2009)Jour.of Immunology，2009年10月19日公开，doi:10.4049/jimmunol.0900839)。选择性Btk抑制剂对抗原受体刺激的浓度依赖性抑制诱导淋巴细胞活化标记物CD69的细胞表面表达(Honigberg等人(2010)Proc.Natl.Acad.Sci.107(29):13075-13080)。因此，通过选择性Btk抑制剂的CD69抑制可与某些B细胞病症的治疗功效相关。示例性的式I化合物的CD69 Hu Blood FACSIC70值示于表1和2中。
式I混合物的抗炎症作用还可通过在小鼠或大鼠中的胶原诱导性关节炎(CIA)进行测试(William RO(2004)Methods of Mol.Med.98:207-216)。胶原诱导性关节炎为类风湿性关节炎(RA)的动物模型，其广泛用于解决疾病发病机理的问题并确认治疗靶标。是通常用佐剂中自体或异种II型胶原的免疫接种在小鼠或大鼠诱导关节炎。胶原诱导性关节炎的易感性与主要组织相容性复合体II类基因强烈相关，并且关节炎的发展伴随有强大的T细胞和B细胞对II型胶原的应答。CIA的主要病理学特征包括具有多形核细胞和单核细胞的浸润的增殖性滑膜炎、血管翳(pannus)形成、软骨退化、骨的侵蚀和纤维化。如在RA中，促炎细胞因子，诸如肿瘤坏死因子α(TNFα)和白细胞介素(IL)-1β，被大量地表达在患有CIA的小鼠的关节炎关节中，并且这些分子的阻塞(blockade)导致疾病的严重程度的降低。用式I化合物的制剂在尾根部对测试受试者进行注射并通过全身给药在不完全弗氏佐剂中的胶原而同步(促进)关节炎的发病。爪子和肢体关节的炎症使用涉及爪子的评估的计分系统进行量化。
示例性的式I化合物的细胞毒性或细胞生长抑制活性可如下测量：在细胞培养基中建立增殖哺乳动物肿瘤细胞系，加入式I化合物，培养细胞约6小时至约5天时间；并测量细胞存活力(实施例908)。基于细胞的体外测定用于测量存活力，即增殖(IC50)、细胞毒性(EC50)和诱导细胞凋亡(半胱天冬酶活化)并可用于预测对血液学恶性肿瘤和实体瘤的临床功效。
式I化合物与化学治疗药物的组合产品的体外功效可如下测量：实施例908的细胞增殖测定；可从Promega Corp.,Madison,WI商购的
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发光细胞存活力测定。该均质测定法是基于鞘翅目萤光素酶的重组表达(US 5583024；US 5674713；US 5700670)和基于存在的ATP(代谢活性细胞的指示剂)的定量来测量培养物中活细胞数目(Crouch等人(1993)J.Immunol.Meth.160:81-88；US 6602677)。
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测定以96或384孔模式进行，使得可进行自动高通量筛选(HTS)(Cree等人(1995)AntiCancer Drugs 6:398-404)。所述均质测定操作包括将单一试剂(
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试剂)直接加入到在补充血清的培养基中培养的细胞中。不需要细胞洗涤、移除培养基和多次移液步骤。在加入试剂并混合后的10分钟内，所述系统以384孔模式检测少至15个细胞/孔。
均质“加入-混合-测量”模式导致细胞溶解并产生与存在的ATP的量成比例的发光信号。ATP的量直接与培养物中存在的细胞数目成比例。
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测定产生由萦光素酶反应引起的“辉光型”发光信号，其具有通常大于5小时的半衰期，取决于所使用的细胞类型和培养基。以相对发光单位(RLU)反映活细胞。通过重组萤火虫萦光素酶使底物(甲虫萦光素(Beetle Luciferin))氧化脱羧，伴随着将ATP转化成AMP并产生光子。延长的半衰期消除了对使用试剂注射器的需要并且为多块板的连续或分批模式处理提供了灵活性。该细胞增殖测定可用于各种多孔模式，例如96或384孔模式。可通过光度计或CCD相机成像装置记录数据。发光输出(luminescence output)表示为随时间测量的相对光单位(RLU)。
通过测定(实施例908)测量示例性的式I化合物和与化学治疗药物的组合产品对某些血液学肿瘤细胞系的抗增殖功效。确立测试的化合物和组合产品的EC50值。
根据本发明的方法制备和表征了表1和2中的示例性式I化合物，并且测试了它们对Btk的抑制作用，所述示例性式I化合物具有以下结构和相应的名称(ChemDraw Ultra，9.0.1版，和ChemBioDraw，11.0版，CambridgeSoft Corp.,Cambridge MA)。在多于一种名称与式I化合物或中间体相关的情况中，应以化学结构定义所述化合物。
表1.
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表2.
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式I化合物的给药
本发明化合物可通过任何适于待治疗的病况的途径给药。合适的途径包括口服、肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、动脉内、皮内、鞘内和硬膜外)、经皮、直肠、经鼻、局部(包括口腔和舌下)、阴道、腹膜内、肺内和鼻内。对于局部免疫抑制治疗而言，化合物可通过损伤内给药(包括在移植前用抑制剂灌注或使移植物与抑制剂接触)来给药。应当理解的是优选的途径可随例如接受体的条件而变化。当口服给药化合物时，可将其与药用载体或赋形剂配制成丸剂、胶囊剂、片剂等。当化合物肠胃外给药时，可将其与药用肠胃外媒介物一起配制，并且呈如下文详述的单位剂量可注射形式。
治疗人类患者的剂量可为约10mg至约1000mg式I化合物。典型的剂量可为约100mg至约300mg化合物。剂量可每日一次(QID)、每日两次(BID)或更频繁给药，这取决于药物动力学和药效学性质，包括具体化合物的吸收、分布、代谢和排泄。此外，毒性因素可能影响剂量和给药方案。当口服给药时，在指定时间期限内，丸剂、胶囊剂或片剂可每日服用，或以更低的频率服用。所述方案可重复多个治疗周期。
用式I化合物治疗的方法
本发明的式I化合物用于治疗患有起因于与Btk激酶相关的异常的细胞生长、功能或行为的疾病或病症的人类或动物患者，所述疾病或病症是诸如免疫障碍、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌障碍或神经障碍，因此可通过包括向其给药如上文定义的本发明化合物的方法来治疗。患有癌症的人类或动物患者还可通过包括向其给药如上文定义的本发明化合物的方法来治疗。由此可改进或改善所述患者的病况。
式I化合物可用于体外、原位和体内诊断或治疗哺乳动物细胞、生物体或相关的病理状态，诸如系统性和局部性炎症、免疫炎性疾病诸如类风湿性关节炎、免疫抑制、器官移植排斥、变态反应、溃疡性结肠炎、克罗恩病、皮炎、哮喘、系统性红斑狼疮、斯耶格伦综合征(
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Syndrome)、多发性硬化、硬皮病/系统性硬化病、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)血管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、银屑病，以及用于总体关节保护效力(general joint protective effects)。
本发明的方法还包括治疗诸如以下疾病：关节疾病，诸如类风湿性关节炎、单关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎、脊椎炎；贝切特病(Behcet disease)；脓毒症、败血症性休克、内毒素性休克、革兰阴性脓毒症、革兰阳性脓毒症和中毒性休克综合征；败血病继发性多器官损伤综合征、外伤或出血；眼病，诸如变应性结膜炎、春季结膜炎、葡萄膜炎和甲状腺相关的眼病；嗜酸性细胞肉芽肿；肺部或呼吸道病症，诸如哮喘、慢性支气管炎、变应性鼻炎、ARDS、慢性肺部炎性疾病(例如慢性阻塞性肺病)、矽肺、肺结节病、胸膜炎、肺泡炎、血管炎、肺气肿、肺炎、支气管扩张和肺型氧中毒；心肌、脑或肢端的再灌注损伤；纤维化，诸如囊性纤维化；瘢痕疙瘩形成或疤痕组织形成；动脉粥样硬化；自身免疫疾病，诸如系统性红斑狼疮(SLE)、自身免疫性甲状腺炎、多发性硬化、糖尿病的一些形式和雷诺综合征；以及移植排斥性病症，诸如GVHD和同种异体移植物排斥；慢性肾小球肾炎；炎性肠病，诸如慢性炎性肠病(CIBD)、克罗恩病、溃疡性结肠炎和坏死性小肠结肠炎；炎性皮肤病，诸如接触性皮炎、特应性皮炎、银屑病或风疹；起因于感染的发烧和肌痛；中枢或周围神经系统炎性病症，诸如脑膜炎、脑炎以及起因于较轻外伤的脑或脊髓损伤；斯耶格伦综合征；涉及白细胞渗出的疾病；酒精性肝炎；细菌性肺炎；抗原-抗体复合物介导的疾病；低血容量性休克；I型糖尿病；急性和迟发性超敏反应；起因于白细胞恶液质和转移的疾病状态；热损伤；粒细胞输血相关的综合征；以及细胞因子诱导的中毒。
本发明的方法还包括治疗选自以下的癌症：乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、生殖泌尿道癌、食道癌、喉癌、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡性癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和胆道癌、肾癌、胰腺癌、骨髓病症、淋巴瘤、毛细胞癌、口腔癌、鼻咽癌、咽癌、唇癌、舌癌、口癌、小肠癌、结直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑和中枢神经系统癌、霍奇金氏淋巴瘤、白血病、支气管癌、甲状腺癌、肝和肝内胆管癌、肝细胞癌、胃癌、神经胶质瘤/成胶质细胞瘤、子宫内膜癌、黑素瘤、肾和肾盂癌、膀胱癌、子宫体癌、子宫颈癌、多发性骨髓瘤、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、髓样白血病、口腔和咽癌、非霍奇金氏淋巴瘤、黑素瘤和结肠绒毛腺瘤。
本发明的方法可用于治疗受到或可能受到再灌注损伤(即，由组织或器官经受一段时间的缺血而后再灌注的情形造成的损伤)的受试者。术语“缺血”是指由阻塞动脉血的流入导致的局部组织贫血。短暂缺血而后再灌注特征性地导致中性粒细胞激活并移行经过受侵袭区域中的血管的内皮。被激活的中性粒细胞的积累转而导致产生反应性氧代谢物，其损害相关组织或器官的组成部分。“再灌注损伤”的这种现象通常与诸如血管中风(包括全脑缺血和病灶缺血)、出血性休克、心肌缺血或梗塞形成、器官移植和脑血管痉挛的病况相关。举例说明，再灌注损伤发生在心脏搭桥手术结束时或者发生在心脏停博的过程中(当曾被阻止接受血液的心脏开始再灌注时)。据预期，Btk活性的抑制可导致在这样的情形中再灌注损伤的量减小。
药物制剂
为了使用本发明化合物用于对哺乳动物(包括人类)进行治疗性处置，通常根据标准药学实践将其配制为药物组合物。根据本发明的这一方面，其提供了药物组合物，其包含本发明化合物，以及药用稀释剂或载体。
典型的制剂通过将本发明化合物与载体、稀释剂或赋形剂混合来制备。合适的载体、稀释剂和赋形剂是本领域技术人员公知的，并且包括以下物质，诸如碳水化合物、蜡、水溶性聚合物和/或水可溶胀聚合物(swellable polymer)、亲水性物质或疏水性物质、明胶、油、溶剂、水等。所用的具体载体、稀释剂或赋形剂将取决于应用本发明化合物的方式和目的。通常基于本领域技术人员认为给予哺乳动物安全的溶剂(GRAS)来选择溶剂。一般而言，安全溶剂为无毒性含水溶剂诸如水和可在水中溶解或混溶的其它无毒性溶剂。合适的含水溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如，PEG 400、PEG 300)等及它们的混合物。制剂还可包括以下物质中的一种或多种：缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂(opaquing agent)、助流剂、加工助剂(processing aid)、着色剂、增甜剂、芳香剂、矫味剂和提供药物(即本发明化合物或其药物组合物)的优质外观或辅助制造药物产品(即药物)的其它已知添加剂。
制剂可使用常规溶出和混合操作制备。例如，将大块的药品(即，本发明化合物或化合物的经稳定形式(例如，与环糊精衍生物或其它已知复合剂(complexation agent)的复合物))在一种或多种上述的赋形剂存在下溶于合适的溶剂中。通常将本发明化合物配制成提供容易可控制药物的剂量且使患者能够依从所给出的方案的药物剂型。
取决于用于给药药物的方法，用于施用的药物组合物(或制剂)可按多种方式包装。通常，用于分配的物品包括容器，容器内存放有适当形式的药物制剂。合适的容器是本领域技术人员公知的，并且包括以下物质，诸如瓶(塑料的和玻璃的)、小袋(sachet)、安瓿、塑料袋、金属圆筒等。容器还可包括防止不慎重取得包装中的内含物的防干扰装置(tamper-proof assemblage)。此外，在容器上具有描述容器中的内含物的标签。所述标签还可包括适当的注意事项。
可制备本发明化合物的药物制剂用于多种给药途径和类型。例如，具有期望的纯度的式I化合物可任选与药用稀释剂、载体、赋形剂或稳定剂(Remington'sPharmaceutical Sciences(1980)16th edition,Osol,A.Ed.)以冻干制剂、磨细的粉末剂或水溶液形式混合。配制可如下进行：在环境温度在适当的pH以及在适当的纯度与生理学可接受的载体(即在采用的剂量和浓度下对受体是无毒性的载体)混合。制剂的pH主要取决于具体用途和化合物的浓度，但范围可为约3至约8。在乙酸盐缓冲液中pH为5的制剂是合适的实施方案。
化合物通常可储存为固体组合物、冻干制剂或水溶液。
本发明的药物组合物将按照与良好医学实践一致的方式(即量、浓度、时间表、过程、媒介物和给药途径)来配制、确定剂量和给药。在此背景下考虑的因素包括所治疗的具体病症、所治疗的具体哺乳动物、个体患者的临床情况、病症的起因、药物的递送位点、给药方法、给药的时间表和医学实践者已知的其它因素。所给药的化合物的“治疗有效量”将由这些考虑因素控制，并且是改善或治疗过度增殖性病症所需的最小量。
作为通常的建议，每剂量肠胃外给药的初始药学有效量的抑制剂为约每日0.01-100mg/kg，即约0.1至20mg/kg患者体重，所使用的化合物的典型的最初范围为0.3至15mg/kg/日。
可接受的稀释剂、载体、赋形剂和稳定性在所用的剂量和浓度下对受体是无毒性的，并且包括缓冲剂诸如磷酸盐、枸橼酸盐和其它有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和蛋氨酸(methionine)；防腐剂(诸如十八烷基二甲基苄基氯化铵；氯化六甲双铵(hexamethoniumchloride)；苯扎氯铵、苄索氯胺；苯酚、丁醇或苄醇；对羟基苯甲酸烷基酯，诸如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯；儿茶酚；间苯二酚(resorcinol)；环己醇；3-戊醇和间甲酚)；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白质，诸如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，诸如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，诸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其它碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，诸如EDTA；糖，诸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；成盐的抗衡离子，诸如钠；金属络合物(例如，Zn-蛋白质络合物)；和/或非离子型表面活性剂，诸如TWEENTM、PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)。活性药物成分还可包埋在通过例如凝聚技术或通过界面聚合制备的微胶囊中，例如在胶体药物递送系统(例如脂质体、白蛋白微球、微乳液、纳米颗粒和纳米胶囊(nanocapsules))中或在宏观乳液(macroemulsion)中，分别为羟基甲基纤维素或明胶微胶囊和聚-(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊。所述技术披露于Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition,Osol,A.Ed.(1980)中。
可制备式I化合物的缓释制剂。缓释制剂的合适实例包括含有式I化合物的固态疏水性聚合物的半渗透性基质，其中基质以成形的物品形式(例如薄膜或微胶囊)存在。缓释基质的实例包括聚酯、水凝胶(例如，聚(甲基丙烯酸2-羟基乙酯)或聚(乙烯醇))、聚交酯(US 3773919)、L-谷氨酸和γ-乙基-L-谷氨酸的共聚物、非降解性乙烯-乙酸乙烯酯、降解性乳酸-羟乙酸共聚物如LUPRON DEPOTTM(由乳酸-羟乙酸共聚物和醋酸亮丙瑞林组成的可注射微球)和聚-D-(-)-3-羟基丁酸。
所述制剂包括适于本申请详述的给药途径的制剂。制剂可适宜地以单位剂量形式存在并可通过药学领域公知的任何方法制备。技术和制剂通常参见Remington'sPharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.,Easton,PA)。所述方法包括使活性成分与构成一种或多种助剂(accessory ingredient)的载体结合的步骤。通常制剂如下制备：使活性成分与液态载体或微细分散的固态载体或与这两种载体同时均匀和紧密的结合，然后必要时，对产品进行成型。
适于口服给药的式I化合物的制剂可制备为离散的单位，诸如各自含有预定量的式I化合物的丸剂、胶囊剂、扁囊剂或片剂。压制片可如下制备：在合适的机器中对自由流动形式(诸如粉末或颗粒)的活性成分(任选混合有粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂)进行压制。模制片可如下制备：在合适的机器中对用惰性液态稀释剂润湿的粉末状活性成分的混合物进行模制。可任选对片剂进行包衣或刻痕，并任选进行配制以提供活性成分从其中缓慢或控制释放。可制备片剂、含片(troche)、糖锭、水性混悬剂或油性混悬剂、可分散粉末剂或可分散颗粒剂、乳剂、硬胶囊剂或软胶囊剂例如明胶胶囊、糖浆剂或酏剂，以用于口服。预期用于口服的式I化合物的制剂可根据制备药物组合物的领域已知的任何方法制备，所述组合物可含有一种或多种试剂，包括增甜剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供适口的制剂。含有活性成分以及适于制造片剂的无毒性生理学可接受的赋形剂的片剂是可接受的。这些赋形剂可以是，例如，惰性稀释剂，诸如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂(granulating and disintegrating agent)，诸如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，诸如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的或可通过已知技术(包括微胶囊化)包衣，以延迟在胃肠道的崩解和吸收，由此在较长的时间提供持续的作用。例如，可采用定时延迟物质，诸如单独的或与蜡结合的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
对于治疗眼部或其它外部组织例如嘴和皮肤而言，所述制剂优选应用为局部软膏剂(ointment)或乳膏剂(cream)，其含有的活性成分的量为例如，0.075至20％w/w。当配制成软膏剂时，活性成分可与石蜡(paraffinic)或可与水混溶的软膏基质一起使用。可选择地，活性成分可与水包油性乳膏基质一起配制成乳膏。如果期望的话，乳膏基质的水相可包括多元醇，即，具有两个或更多个羟基的醇，诸如丙二醇、丁-1,3-二醇、甘露醇、山梨醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG 400)及它们的混合物。局部制剂可期望地包括增强活性成分通过皮肤或其它作用区域吸收或渗透的化合物。所述皮肤渗透增强剂的实例包括二甲基亚砜和相关类似物。本发明的乳剂的油相可由已知成分以已知方式构成。当所述相可仅包含乳化剂时，预期其包含至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油两者的混合物。优选地，可包括亲水性乳化剂以及作为稳定剂的亲脂性乳化剂。其还优选同时包括油和脂肪。同时，含有或不含有稳定剂的乳化剂构成了所谓的乳化蜡(emulsifying wax)，所述蜡和油和脂肪一起构成了形成软膏制剂的油性分散相的所谓乳化软膏基质。适用于本发明制剂的乳化剂和乳化稳定剂包括
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60、
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80、鲸蜡硬质醇(cetostearyl alcohol)、苄醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯和月桂基硫酸钠。
式I化合物的水性混悬剂含有活性物质以及适于制备水性混悬剂的赋形剂。所述赋形剂包括助悬剂，诸如羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素、聚维酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯胶，以及分散或润湿剂(dispersing or wetting agent)，诸如天然存在的磷脂(例如，卵磷脂)、烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如，十七亚乙氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol))、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐(hexitol anhydride)的偏酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯(polyoxyethylene sorbitan monooleate))。水性混悬剂还可含有一种或多种防腐剂诸如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种增甜剂诸如蔗糖或糖精。
式I化合物的药物组合物可呈无菌注射制剂，诸如无菌注射水性混悬剂或油性混悬剂形式存在。该混悬剂可使用上文已提及的合适的分散剂或润湿剂和助悬剂根据本领域已知方法配制。无菌注射制剂还可以是在无毒性的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或混悬剂，诸如在1,3-丁二醇中的溶液，或制备为冻干粉末。可使用的可接受媒介物和溶剂包括水、林格氏溶液(Ringer's solution)和等张氯化钠溶液。此外，无菌不挥发性油(sterile fixed oil)通常可用作溶剂或助悬介质。出于该目的，可采用任何温和的不挥发性油，包括合成性甘油一酯或甘油二酯。此外，脂肪酸诸如油酸同样可用于制备注射剂。
可与载体物质组合以产生单一剂量形式的活性成分的量将随着所治疗的宿主和具体的给药模式而变化。例如，意欲对人类口服给药的定时释放制剂可含有约1至1000mg活性物质，以及适当和适宜量的载体物质，所述载体其可占总组合物(重量:重量)的约5至约95％。可制备药物组合物以提供给药时容易测量的量。例如，意欲用于静脉输注的水溶液每毫升溶液可含有约3至500μg活性成分，从而合适体积的输注可以约30ml/hr的速率出现。
适于肠胃外给药的制剂包括水性和非水性无菌注射溶液剂，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使得制剂与预期接受体的血液等张的溶质；以及水性和非水性无菌混悬剂，其可包括助悬剂和增稠剂。
适于局部给药至眼部的制剂还包括滴眼剂，其中将活性成分溶于或悬浮于合适的载体(尤其是活性成分的含水溶剂)中。在所述制剂中存在的活性成分的浓度优选为约0.5至20％w/w，例如约0.5至10％w/w，例如约1.5％w/w。
适于在口内局部给药的制剂包括糖锭(lozenge)，其含有在矫味基质(通常是蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)中的活性成分；锭剂(pastille)，其含有在惰性基质(诸如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)中的活性成分；以及漱口剂，其包含在合适液态载体中的活性成分。
适于直肠给药的制剂可呈现为栓剂形式，其具有合适基质(其包含例如可可脂或水杨酸酯)。
适于肺内或经鼻给药的制剂具有例如为0.1至500微米的粒度(包括范围为0.1至500微米，增量为例如0.5、1、30微米、35微米等的粒度)，其通过鼻道经快速吸入给药或通过口经吸入给药，以便到达肺泡囊(alveolar sacs)。合适的制剂包括活性成分的水性或油性溶液剂。适于气雾剂或干粉给药的制剂可根据常规方法制备，并可与其它治疗药物(诸如迄今用于治疗或预防下文所述的病症的化合物)一起递送。
适于阴道给药的制剂可呈现为阴道栓剂、棉塞(tampon)、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾制剂，这些制剂除了活性成分外还含有本领域已知为适当的载体。
制剂可包装在单位剂量或多剂量容器例如密封安瓿或小瓶中，并且可在冷冻干燥(冻干)条件下储存，在立即使用前仅需要加入无菌液态载体例如水，用于注射。即时(Extemporaneous)注射溶液剂和混悬剂从前述种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备。优选的单位剂量制剂是含有本申请上文所述的日剂量或单位日亚剂量(sub-dose)或其适当部分的活性成分的制剂。
本发明还提供了兽用组合物，由此其含有上文定义的至少一种活性成分以及兽用载体。兽用载体是用于给药所述组合物目的的物质，并可为固态、液态或气态物质，这些物质在兽医领域要么是惰性的要么是可接受的，并且与活性成分相容。这些兽用组合可经肠胃外、口服或经任何其它期望的途径给药。
组合治疗
式I化合物可单独使用，或者与用于治疗本申请所述的疾病或病症诸如炎症或过度增殖性病症(例如癌症)的其它治疗药物组合使用。在某些实施方案中，在药物组合制剂或者作为组合疗法的给药方案中，将式I化合物与具有抗炎性或抗过度增殖性或者用于治疗炎症、免疫反应性病症或过度增殖性病症(例如癌)的第二治疗性化合物组合。所述其它治疗药物可为Bcl-2抑制剂、JAK抑制剂、抗炎药、免疫调节药物、化学治疗药物、细胞凋亡增强药物、神经营养因子、治疗心血管疾病的药物、治疗肝病的药物、抗病毒药物、治疗血液障碍的药物、治疗糖尿病的药物和治疗免疫缺陷病症的药物。所述第二治疗药物可为NSAID抗炎药。所述第二治疗药物可为化学治疗药物。所述药物组合制剂或给药方案的第二化合物优选地具有与式I化合物互补的活性，从而它们不会不利地相互影响。这样的化合物适合地以对预期目的有效的量组合存在。在一个实施方案中，本发明的组合物包含式I化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物或药用盐或前药，以及治疗药物诸如NSAID。
组合治疗可作为同时或依序方案给药。当依序给药时，组合物可按两次或多次给药方式给药。联用给药包括使用分开的制剂或单一的药物制剂同时给药，和以任一顺序连续给药，其中优选的是存在两种(或所有)活性药物同时发挥其生物活性的一段时间。
任何上述同时给药药物的合适剂量是目前所用的剂量，并且由于新鉴定的药物和其它治疗药物或治疗的联用作用(协同)，所述剂量可降低。
联用治疗可提供“协同(synergy)”并证明“协同作用(synergistic)”，即，当活性成分一起使用时实现的作用大于分别使用这些化合物导致的作用的总和。当活性成分：(1)在组合的单位剂量制剂中同时配制以及同时给药或递送时；(2)作为分开的制剂经交替或平行递送时；或(3)通过一些其它方案给药时，可达到协同作用。当在交替治疗中递送时，当化合物例如通过在分开的注射器中分开注射，通过分开的丸剂或胶囊剂或分开输注而依序给药或递送时，可达到协同作用。通常，在交替治疗期间，将有效剂量的各种活性成分依序(即顺次)给药，而在联用治疗中，将有效剂量的两种或多种活性成分一起给药。
在一个具体的治疗的实施方案中，式I化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物或药用盐或前药，可与其它治疗药物、激素药物或抗体药物(诸如本申请描述的药物)联用，或与外科治疗和放射治疗联用。根据本发明的联用治疗由此包括给药至少一种式I化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物或药用盐或前药，以及使用至少一种其它癌症治疗方法。将对式I化合物和其它药学活性的治疗剂的量和相关的给药时限进行选择，以便实现期望的联用治疗作用。
式I化合物的代谢物
本申请描述的式I的体内代谢物也落入本发明的范围内。所述产物可以是由例如所给药的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、脱脂化、酶法裂解等而引起的。因此，本发明包括式I的化合物的代谢物，包括由以下方法产生的化合物，所述方法包括使本发明化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢物的一段时间。
代谢物通常如下鉴定：制备本发明化合物的放射标记的(例如，14C或3H)同位素，将其以可检测的剂量(例如，大于约0.5mg/kg)肠胃外给药至动物，诸如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或给药至人，允许足够发生代谢的时间(通常约30秒至30小时)，然后从尿、血样或其它生物试样分离出其转化产物。这些产物容易分离，因为它们进行了标记(其它的通过使用能够与代谢物中存活的抗原表位结合的抗体来分离)。代谢物结构以常规方式，例如通过MS、LC/MS或NMR分析确定。一般而言，代谢物的分析以与本领域技术人员公知的常规药物代谢研究中相同的方式完成。所述代谢物，只要它们不是在体内另外发现的，就可用于本发明化合物的治疗剂量的诊断测定。
制品
在本发明的另一实施方案中，其提供了含有用于治疗上文描述的疾病和病症的物质的制品和“试剂盒”。在一个实施方案中，所述试剂盒包含容器，所述容器包含式I化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物或药用盐或前药。所述试剂盒还可包含附在容器上或容器中的标签或包装说明书。术语“包装说明书”用来指通常包括在治疗产品的市售包装中的说明书，其含有关于适应症、用法、剂量、给药、禁忌症和/或注意事项的信息，这些信息涉及所述治疗产品的使用。合适的容器包括，例如，瓶、小瓶、注射器、发泡包装(blister pack)等。容器可由多种材料(诸如玻璃或塑料)形成。容器可装有有效治疗所述病症的式I化合物或其制剂，并可具有无菌入口(例如，容器可为静脉注射溶液袋或具有可由皮下注射针头刺穿的塞子的小瓶)。在组合物中至少一种活性药物是式I化合物。标签或包装说明书指示所述组合物用于治疗选择的病症，诸如癌症。此外，标签或包装说明书可指示待治疗的患者是患有病症诸如过度增殖性病症、神经变性、心脏肥大、疼痛、偏头痛或神经创伤性疾病或事件的患者。在一个实施方案中，标签或包装说明书指示包含式I化合物的组合物可用于治疗起因于异常细胞生长的病症。标签或包装说明书还可指示所述组合物可用于治疗其它病症。可选择地或另外地，所述制品还可包含第二容器，所述容器包含药用缓冲液，诸如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲生理盐水、林格氏溶液和葡萄糖溶液。试剂盒还可包括从商业和使用者角度看是期望的其它物质，包括其它缓冲液、稀释剂、滤器、针头和注射器。
试剂盒还可包含给药式I化合物和第二种药物制剂(如果存在)的说明。例如，若试剂盒包含第一种组合物(含有式I化合物)和第二种药物制剂，则试剂盒还可包含将第一种和第二种药物组合物同时、依序或分开给予需要所述制剂的患者的说明。
在另一实施方案中，试剂盒适于递送固态口服形式的式I化合物，诸如片剂或胶囊剂。这样的试剂盒优选包括多个单位剂量。所述试剂盒可包括针对预期用途为目的的剂量的卡片。这样的试剂盒的一个实例是“泡罩包装”。泡罩包装在包装工业中是公知的，并且广泛用于包装药物单位剂量形式。如果期望的话，可提供记忆辅助装置(memory aid)，其可呈例如数字、字母或其它标记形式，或具有日历插页，所述记忆辅助装置指定在可对所述剂量进行给药的治疗时间表中的天数。
根据一个实施方案，试剂盒可包含(a)在其中含有式I化合物的第一容器；以及任选地(b)在其中含有第二种药物制剂的第二容器，其中所述第二种药物制剂包含具有抗过度增殖活性的第二种化合物。可选择地或另外地，所述试剂盒还可包含第三个容器，其包含药用缓冲液，诸如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲生理盐水、林格氏溶液和葡萄糖溶液。其还可包括从商用和使用者角度来看是期望的其它物质，包括其它缓冲液、稀释剂、滤器、针头和注射器。
在试剂盒包含式I和第二种治疗药物的组合物的某些其它实施方案中，所述试剂盒可包含用于容纳分开的组合物的容器，诸如分开的瓶或分开的箔包装(foil packet)，然而，分开的组合物还可容纳在单一的未分开的容器中。通常，试剂盒包含给药分开的组分的说明。当分开的组分优选以不同剂量形式(例如口服和肠胃外)给药时，当以不同剂量间隔给药时，或当对联用的单独组分进行滴定对主治医师是期望之时，试剂盒形式是特别有益的。
式I化合物的制备
式I化合物可通过合成途径来合成，所述合成途径包括与化学领域中公知的方法类似的方法，具体而言是借助本申请所包含的说明书，以及述于以下文献中的针对其它杂环的方法：Comprehensive Heterocyclic Chemistry II,Editors Katritzky and Rees,Elsevier,1997,e.g.Volume 3；Liebigs Annalen der Chemie,(9):1910-16,(1985)；Helvetica Chimica Acta,41:1052-60,(1958)；Arzneimittel-Forschung,40(12):1328-31,(1990),清楚地将其各自引入作为参考。起始物质通常可从商业来源诸如AldrichChemicals(Milwaukee,WI)得到或者使用本领域的技术人员公知的方法容易地制备(例如，通过Louis F.Fieser and Mary Fieser,Reagents for Organic Synthesis,v.1-23,Wiley,N.Y.(1967-2006ed.),或者Beilsteins Handbuch der organischen Chemie,4,Aufl.ed.Springer-Verlag,Berlin,包括附录(还可通过Beilstein在线数据库得到)中通常所述的方法制备)。
在合成式I化合物中有用的合成化学转化和保护基方法学(保护和脱保护)及必要的试剂和中间体是本领域中已知的并包括，例如，在R.Larock,Comprehensive OrganicTransformations,VCH Publishers(1989)；T.W.Greene and P.G.M.Wuts,ProtectiveGroups in Organic Synthesis,3rd Ed.,John Wiley and Sons(1999)；and L.Paquette,ed.,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)及其后续版本中所描述的那些。
式I化合物可单独制备或作为包含至少2种，例如5至1,000种或10至100种化合物的化合物库来制备。式I化合物的库可通过本领域技术人员已知的操作，使用溶液相或固相化学，通过组合的“分裂和混合(split and mix)”途径来制备，或通过多平行合成(multiple parallel syntheses)来制备。因此，根据本发明的另一个方面，其提供了含有至少2种化合物或其药用盐的化合物库。
实施例提供了制备式I化合物的示例性方法。本领域的技术人员应当理解的是，其它合成途径可用于合成式I化合物。虽然在附图和实施例中描述并讨论了具体的起始物质和试剂，但是其它起始物质和试剂可容易地被替换，从而提供多种衍生物和/或反应条件。此外，多种通过所述方法制备的示例性化合物可根据本公开的内容使用本领域技术人员公知的常规化学来进一步修饰。
在制备式I化合物时，对中间体的远距离官能团(remote functionality)(例如，伯胺或仲胺)的保护可能是必要的。对所述保护的需要将随着远距离官能团的性质和制备方法的条件而变化。合适的氨基保护基包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基(BOC)、苄基氧基羰基(CBz)和9-芴基亚甲基氧基羰基(Fmoc)。对所述保护的需要由本领域技术人员容易地确定。对于保护基及其用途的一般描述，参见T.W.Greene,Protective Groups inOrganic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991。
用于制备式I化合物的实验步骤、中间体和试剂可在WO2011/140488；US 2012/0010191；WO2013/067274；US 2013/0116235；WO2013/067277；US 2013/0116245；WO2013/067260；US 2013/0116262；WO2013/067264；US 2013/0116246中找到，将其全部内容通过引用的方式并入本申请。
图1-6描述了式I化合物101-176的示例性实施方案的合成，更全面地描述在以下实施例中，并可用于制备其它式I化合物。
一般制备操作
Figure BDA0002207753610000631
Suzuki型偶联反应可用于形成碳-碳键，以连接式I化合物和中间体诸如A-3的环(Suzuki(1991)Pure Appl.Chem.63:419-422；Miyaura和Suzuki(1979)Chem.Reviews 95(7):2457-2483；Suzuki(1999)J.Organometal.Chem.576:147-168)。Suzuki偶联是钯介导的杂芳基卤化物诸如B-2或B-4与硼酸酯诸如A-1或A-2的交叉偶联反应。例如，可将B-2与约1.5当量的4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)混合，并且溶于约3当量的碳酸钠(1M水溶液)和等体积的乙腈中。加入催化量或更多的低价态钯试剂诸如二(三苯基膦)二氯化钯(II)。在一些情况中，用乙酸钾替代碳酸钠来调节水层的pH。然后将反应混合物在微波反应器(Biotage AB,Uppsala,Sweden)中，在压力下加热至约140-150℃且保持10-30分钟。用乙酸乙酯或另一种有机溶剂萃取内容物。在蒸发有机层后，可在硅胶上或通过反相HPLC纯化硼酸酯A-1。取代基如所定义，或是其经保护的形式或前体。同样，可将溴化物中间体B-4硼酸酯化得到A-2。
B-2和A-2或者A-1和B-4的Suzuki偶联产生式I化合物或中间体A-3。将硼酸酯(或硼酸)(1.5当量)A-1或A-2和钯催化剂诸如二(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.05当量)加入到卤代中间体(1当量)B-2或B-4在乙腈和1M碳酸钠水溶液(与乙腈等体积)中的混合物中。将反应混合物在微波中加热至约150℃且保持约15分钟。LC/MS指示反应是否完成或需要更长时间或更多试剂。将水加入到混合物中，过滤沉淀的产物，然后通过HPLC纯化，得到产物A-3。取代基可为如所定义的那些，或其经保护的形式或前体。
在Suzuki或Suzuki/Miyaura偶联步骤(Miyaura,N.(2002)Top.Curr.Chem.,219:11-59；Kotha,S.et al(2002)Tetrahedron,58:9633-9695；Bellina,F.et al(2004)Synthesis,15:2419-2440；Hassan,J.et al(2002)Chem.Rev.102:1359-1470；Littke,A.F.et al(2002)Angew.Chem.,Int.Ed.41:4176-4211；Barder,T.E.et al(2005)J.Am.Chem.Soc.,127:4685-4696；Walker,S.D.et al(2004)Angew.Chem.,Int.Ed.,43:1871-1876；Yin,J.et al(2002)J.Am.Chem.Soc.,124:1162-1163)中可使用各种低价态Pd(II)和Pd(0)钯催化剂、预催化剂(precatalyst)和配体，包括PdCl2{PtBu2(p-R-Ph)}2(Guram et al(2006)Organic Letters 8(9):1787-1789)、PdCl2(PPh3)2、Pd(t-Bu)3、PdCl2dppf CH2Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2/PPh3、Cl2Pd[(Pet3)]2、Pd(DIPHOS)2、Cl2Pd(Bipy)、[PdCl(Ph2PCH2PPh2)]2、Cl2Pd[P(o-tol)3]2、Pd2(dba)3/P(o-tol)3、Pd2(dba)/P(furyl)3、Cl2Pd[P(furyl)3]2、Cl2Pd(PMePh2)2、Cl2Pd[P(4-F-Ph)3]2、Cl2Pd[P(C6F6)3]2、Cl2Pd[P(2-COOH-Ph)(Ph)2]2、Cl2Pd[P(4-COOH-Ph)(Ph)2]2以及包封的催化剂Pd EnCatTM30、Pd EnCatTMTPP30和Pd(II)EnCatTMBINAP30(US 2004/0254066)。
低价态Pd(II)和Pd(0)钯催化剂、预催化剂和配体的示例性实施方案为"Buchwald"催化剂、环钯配合物(palladacycles)和配体，包括2-二环己基膦基-2,4,6-三异丙基联苯(X-Phos,CAS登记号564483-18-7)和氯(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(II)(X-Phos氨基联苯氯化钯预催化剂,CAS登记号1310584-14-5)，为市售的(Johnson Matthey,West Deptford,NJ；Sigma-Aldrich FineChemicals和其它供应商)。参见US 7223879、US 6395916、US 6307087。
分离方法
在制备式I化合物的方法中，将反应产物彼此分离和/或与起始物质分离可能是有利的。通过本领域常见技术将每步或多步中期望的产物分离和/或纯化为期望的均匀性程度。通常所述分离涉及多相萃取、从溶剂或溶剂混合物中结晶、蒸馏、升华或色谱法。色谱法可涉及任何数目的方法，包括例如：反相和正相；尺寸排阻(size exclusion)；离子交换；高、中和低压液相色谱方法和装置；小规模分析；模拟移动床(SMB)和制备性薄层或厚层色谱，以及小规模薄层和快速色谱技术。
另一类分离方法涉及用所选择的试剂处理混合物，从而与期望的产物、未反应的起始物质、反应副产物等结合或使得期望的产物、未反应的起始物质、反应副产物等可分离。所述试剂包括吸附剂(adsorbent)或吸收剂(absorbent)，诸如活性炭、分子筛、离子交换介质等。可选择地，所述试剂可为酸(在碱性物质的情况下)；碱(在酸性物质的情况下)；结合剂，诸如抗体、结合蛋白；选择性螯合剂，诸如冠醚；液/液离子交换试剂(LIX)等。对适当的分离方法的选择依赖于所涉及物质的性质，诸如，沸点和分子量(在蒸馏和升华中)、存在或不存在极性官能团(在色谱法中)、物质在酸性和碱性介质中的稳定性(在多相萃取中)等。
可通过本领域技术人员公知的方法(诸如色谱法和/或分级结晶)，基于非对映异构体的物理化学差别，将非对映异构混合物分离为其单独的非对映异构体。对映异构体可通过以下方式分离：通过使对映异构体混合物与适当的光学活性的化合物(例如，手性助剂诸如手性醇或Mosher's酰氯)反应将其转化为非对映异构混合物，分离非对映异构体，然后将单独的非对映异构体转化(例如，水解)为相应的纯的对映异构体。此外，一些本发明化合物可为阻转异构体(例如，经取代的联芳(biaryl))并视为本发明的部分。对映异构体也可通过使用手性HPLC柱分离。
单一的立体异构体，例如，基本上不含其立体异构体的对映异构体，可通过以下方式获得：使用诸如形成非对映异构体的方法，用光学活性的拆分剂来拆分外消旋混合物(Eliel,E.and Wilen,S."Stereochemistry of Organic Compounds,"John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994；Lochmuller,C.H.,(1975)J.Chromatogr.,113(3):283-302)。本发明的手性化合物的外消旋混合物可通过任何合适的方法分开和离析，所述方法包括：(1)与手性化合物形成离子性非对映异构的盐，然后通过分级结晶或其它方法分离，(2)与手性衍生试剂形成非对映异构的化合物，分离所述非对映异构体，然后转化为纯的立体异构体，和(3)在手性条件下直接分离基本上纯的或富含的立体异构体。参见："DrugStereochemistry,Analytical Methods and Pharmacology,"Irving W.Wainer,Ed.,Marcel Dekker,Inc.,New York(1993)。
在方法(1)的情况下，非对映异构的盐可通过以下方式形成：使对映异构纯的手性碱诸如马钱子碱(brucine)、奎宁、麻黄碱、番木鳖碱(strychnine)、α-甲基-β-苯基乙胺(安非他明)等与带有酸性官能团的不对称化合物诸如羧酸和磺酸反应。可通过分级结晶或离子色谱法诱导非对映异构体的盐分离。对于氨基化合物的光学异构体的分离而言，加入手性羧酸或磺酸诸如樟脑磺酸、酒石酸、扁桃酸或乳酸可引起非对映异构体的盐的形成。
可选择地，通过方法(2)，使待拆分的底物与手性化合物的一种对映异构体反应，形成非对映异构对(E.and Wilen,S."Stereochemistry of Organic Compounds",JohnWiley&Sons,Inc.,1994,p.322)。非对映异构化合物可通过以下方式形成：使不对称化合物与对映异构纯的手性衍生试剂诸如薄荷基衍生物反应，接着分离非对映异构体，然后水解得到纯的或富集的对映异构体。确定光学纯度的方法涉及制备外消旋混合物的手性酯，诸如在碱存在下制备薄荷基酯例如(-)氯甲酸薄荷基酯，或Mosher酯，乙酸α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基酯(Jacob III.J.Org.Chem.(1982)47:4165)，然后针对两种阻转异构的对映异构体或非对映异构体的存在而分析1H NMR光谱。阻转异构化合物的稳定的非对映异构体可遵循分离阻转异构的萘基-异喹啉(WO 96/15111)的方法通过正相和反相色谱分开和离析。通过方法(3)，两种对映异构体的外消旋混合物可使用手性固定相通过色谱来分离("Chiral Liquid Chromatography"(1989)W.J.Lough,Ed.,Chapman and Hall,New York；Okamoto,J.Chromatogr.,(1990)513:375-378)。富集的或纯化的对映异构体可通过用于区分具有不对称碳原子的其它手性分子的方法(诸如旋光性或圆二色性)来区分。
实施例
实施例1 2,2,2-三氯-1-(4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基)乙酮1
将装配有磁力搅拌器、冷凝器和氮气进口的100-mL单颈圆底烧瓶用氮气吹扫并装入4,5,6,7-四氢-1H-吲哚(3.00g,24.8mmol)、三氯乙酰氯(13.5g,74.4mmol)和1,2-二氯乙烷(50mL)。将该溶液在85℃搅拌2h。该时间后，将反应混合物减压浓缩，得到100％产率(6.50g)的2,2,2-三氯-1-(4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基)乙酮1，其为黑色半固体：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.94(s,1H),7.05(s,1H),2.62(t,2H,J＝6.0Hz),2.47(t,2H,J＝6.0Hz),1.80(m,2H),1.65(m,2H)；MS(ESI+)m/z 266.0(M+H)
实施例102 4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-甲酸乙酯2
Figure BDA0002207753610000671
将装配有磁力搅拌器和氮气进口的100-mL单颈圆底烧瓶用氮气吹扫并装入101(6.50g,24.8mmol)、乙醇钠(17.0mg,0.25mmol)和乙醇(40mL)。将该溶液在室温搅拌1h。该时间后，将反应混合物减压浓缩。残余物通过柱色谱纯化，得到100％产率(4.80g)的4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-甲酸乙酯2，其为棕色固体：mp 70–72℃；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.08(s,1H),6.75(s,1H),4.25(q,2H,J＝7.2Hz),2.65(t,2H,J＝6.0Hz),2.56(t,2H,J＝6.0Hz),1.85(m,4H),1.28(t,3H,J＝7.2Hz)；MS(ESI+)m/z 194.1(M+H)
实施例3 1-(氰基甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-甲酸乙酯3
Figure BDA0002207753610000672
将装配有磁力搅拌器和氮气进口的125-mL单颈圆底烧瓶用氮气吹扫并装入2(5.76g,29.8mmol)和DMF(50mL)。使用冰浴将溶液冷却至0℃。加入NaH(60％在矿物油中的分散物,1.43g,35.8mmol)。所得混合物在室温搅拌1h。该时间后，加入溴乙腈(1.43g,35.8mmol)。混合物在室温搅拌14h。该时间后，将反应混合物减压浓缩并将残余物在乙酸乙酯(150mL)与水(450mL)之间分配。分出有机层，并将水层用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，以硫酸钠干燥并减压浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，得到55％产率(3.80g)的1-(氰基甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-甲酸乙酯3，其为黄色半固体：1HNMR(300MHz,CDCl3)δ6.66(s,1H),5.29(s,2H),4.28(q,2H,J＝7.2Hz),2.62(t,2H,J＝6.3Hz),2.49(t,2H,J＝6.3Hz),1.92(m,2H),1.75(m,2H),1.33(t,3H,J＝7.2Hz)；MS(ESI+)m/z 233.1(M+H)
实施例4 1-(2-氨基乙基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-甲酸乙酯4
Figure BDA0002207753610000681
将200-mL Parr反应瓶用氮气吹扫并装入10％钯/碳(50％湿,1.28g干重)、3(3.00g,12.9mmol)、12％盐酸(6.5mL,25mmol)、乙酸乙酯(60mL)和乙醇(40mL)。将瓶与Parr氢化仪连接，抽空，装入氢气至压力为50psi并振荡6h。该时间后，抽空氢气并向瓶中装入氮气。加入硅藻土过滤剂(
Figure BDA0002207753610000682
Imerys Minerals California,Inc.)
Figure BDA0002207753610000683
521(4.0g)，并将混合物经
Figure BDA0002207753610000684
521的垫过滤。滤饼用乙醇(2x 20mL)洗涤，并将合并的滤液减压浓缩至干。将残余物在乙酸乙酯(150mL)与10％碳酸钾水溶液(100mL)之间分配。分出有机层，并将水层用乙酸乙酯(3x 75mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩。将残余物用乙醇(5mL)研磨得到71％产率(1.71g)的1-(2-氨基乙基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-甲酸乙酯4，其为白色固体：mp 102–104℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.61(s,1H),6.22(br,2H),4.15(m,4H),2.77(m,2H),2.59(t,2H,J＝6.5Hz),2.42(t,2H,J＝6.5Hz),1.70(m,2H),1.62(m,2H),1.23(t,3H,J＝7.0Hz)；MS(APCI+)m/z 237.2(M+H)
实施例5 3,4,6,7,8,9-六氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮5
Figure BDA0002207753610000685
将装配有磁力搅拌器和氮气进口的100-mL单颈圆底烧瓶用氮气吹扫并装入4(1.80g,7.63mmol)、乙醇钠(1.55g,22.8mmol)和乙醇(50mL)。混合物在55℃搅拌5h。该时间后，反应混合物减压浓缩并将残余物在乙酸乙酯(200mL)与水(100mL)之间分配。分出有机层，并将水层用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，得到42％产率(605mg)的3,4,6,7,8,9-六氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮4，其为白色固体：mp 207–209℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.41(s,1H),6.36(s,1H),3.84(t,2H,J＝6.0Hz),3.42(m,2H),2.51(t,2H,J＝6.0Hz),2.42(t,2H,J＝6.0Hz),1.76(m,2H),1.65(m,2H)；(APCI+)m/z 191.3(M+H)
实施例6 3-溴-5-(1-氧代-3,4,6,7,8,9-六氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)吡啶-4-甲醛6
Figure BDA0002207753610000691
按照Buchwald反应条件(Wolf and Buchwald(2004)Org.Synth Coll.Vol.10:423；Paul et al(1994)Jour.Amer.Chem.Soc.116:5969-5970)，向装配有磁力搅拌器和回流冷凝器的50-mL单颈圆底烧瓶中装入5(300mg,1.57mmol)、3,5-二溴吡啶-4-甲醛(2)(517mg,1.96mmol)、4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(XantPhos,120mg,0.2mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(180mg,0.2mmol)、Cs2CO3(650mg,2mmol)和1,4-二噁烷(8mL)。三次真空/氩气吹洗循环后，混合物在100℃加热6h。然后将其冷却至室温并过滤。减压浓缩滤液并将所得残余物通过用DCM/MeOH(40:1至20:1)洗脱的快速柱色谱纯化，得到6，且淡黄色固体(350mg,40％)。MS:[M+H]+374。
实施例101 N-[5-[2-(7,7-二甲基-4-氧代-1,2,6,8-四氢环戊并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-3-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]环丁烷甲酰胺101
步骤1：N-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)环丁烷甲酰胺101a
Figure BDA0002207753610000692
向环丁烷甲酸(200mg,2.0mmol)、HATU(1.14g,3.0mmol)和DIPEA(516mg,4.0mmol)在DCM(8mL)中的混合物中加入3-氨基-5-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(330mg,1.62mmol)。反应混合物在25℃搅拌5小时。将所得混合物减压蒸发并将残余物在用20:1 DCM/甲醇洗脱的硅胶柱上纯化，得到101a(230mg,54％)。MS-ESI:[M+H]+285.1
步骤2：乙酸[4-(5-环丁烷酰胺基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-{4,4-二甲基-9-氧代-1,10-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二-2(6),7-二烯-10-基}吡啶-3-基]甲酯101b
Figure BDA0002207753610000701
向装配有磁力搅拌器和回流冷凝器的50-mL单颈圆底烧瓶装入101a(230mg,0.80mmol)、{3-[(乙酰基氧基)甲基]-2-{4,4-二甲基-9-氧代-1,10-二氮杂三环[6.4.0.02 ,6]十二-2(6),7-二烯-10-基}吡啶-4-基}硼酸(320mg,0.80mmol)、Pd(dppf)Cl2(42mg,0.050mmol)、NaOAc(82mg,1.0mmol,)、K3PO4.3H2O(266mg,1.0mmol)、水(5滴)和乙腈(6mL)。三次真空/氩气吹洗循环后，混合物在100℃加热1h。然后将其过滤并真空蒸发滤液。将残余物通过用20:1二氯甲烷/甲醇洗脱的硅柱色谱纯化，得到101b(200mg,56％)，其为棕色固体。MS-ESI:[M+H]+558.3
步骤3：将101b(200mg,0.36mmol)和LiOH(34mg,1.4mmol)在iPrOH/THF(1:1,4mL)和H2O(1mL)中的混合物在40℃搅拌0.5h。混合物减压蒸发。将残余物在EtOAc与水之间分配。将合并的EtOAc萃取物减压浓缩并将残余物通过反相制备型HPLC纯化，得到101(80mg,45％)，其为淡黄色固体。MS-ESI:[M+H]+516.3.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.10(s,1H),8.48-8.47(m,2H),7.73(d,J＝2.0Hz,1H),7.31(d,J＝5.0Hz,1H),6.56(s,1H),4.95-4.94(m,1H),4.44-4.40(m,2H),4.23-4.18(m,3H),3.86-3.84(m,1H),3.57(s,3H),3.57-3.50(m,1H),2.58-2.55(m,2H),2.42(s,2H),2.20-2.07(m,4H),1.94-1.88(m,1H),1.80-1.77(m,1H),1.21(s,6H)。
实施例102 N-[5-[2-(7,7-二甲基-4-氧代-1,2,6,8-四氢环戊并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-3-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]环丙烷甲酰胺102
步骤1：N-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)环丙烷甲酰胺102a
Figure BDA0002207753610000711
向环丙烷甲酸(180mg,2.0mmol)、HATU(570mg,1.5mmol)和DIPEA(390mg,3.0mmol)在DCM(8mL)中的混合物中加入3-氨基-5-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(230mg,1.12mmol)。反应混合物在25℃搅拌5小时。所得混合物减压蒸发并将残余物在用20:1 DCM/甲醇洗脱的硅胶柱色谱上纯化，得到102a(220mg,72％)。MS-ESI:[M+H]+270.1
步骤2：乙酸[4-(5-环丙烷酰胺基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-{4,4-二甲基-9-氧代-1,10-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二-2(6),7-二烯-10-基}吡啶-3-基]甲酯102b
Figure BDA0002207753610000712
向装配有磁力搅拌器和回流冷凝器的50-mL圆底烧瓶中装入102a(220mg,0.80mmol)、{3-[(乙酰基氧基)甲基]-2-{4,4-二甲基-9-氧代-1,10-二氮杂三环[6.4.0.02 ,6]十二-2(6),7-二烯-10-基}吡啶-4-基}硼酸102c(320mg,0.80mmol)，
Figure BDA0002207753610000713
Pd(dppf)Cl2(42mg,0.050mmol)、NaOAc(82mg,1.0mmol,)、K3PO4.3H2O(266mg,1.0mmol)、水(6滴)和乙腈(6mL)。三次真空/氩气吹洗循环后，混合物在100℃加热1h。然后将其过滤并减压蒸发滤液。将残余物通过用20:1二氯甲烷/甲醇洗脱的硅胶柱色谱纯化，得到102b(150mg,33％)，其为棕色固体。MS-ESI:[M+H]+544.3
步骤3：将102b(150mg,0.27mmol)和LiOH(34mg,1.4mmol)在iPrOH/THF(1:1,4mL)和H2O(1mL)中的混合物在40℃搅拌0.5h。减压蒸发混合物并将残余物在EtOAc与水之间分配。将合并的EtOAc萃取物减压浓缩并将残余物通过反相制备型HPLC纯化，得到102(65mg,47％)，其为淡黄色固体。MS-ESI:[M+H]+502.3.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.69(s,1H),8.45(d,J＝5.0Hz,1H),8.41(d,J＝2.0Hz,1H),7.73(d,J＝2.0Hz,1H),7.28(d,J＝5.0Hz,1H),6.55(s,1H),4.94-4.92(m,1H),4.41-4.37(m,2H),4.23-4.17(m,3H),3.85-3.83(m,1H),3.59(s,3H),2.58-2.55(m,2H),2.42(s,2H),2.27-2.25(m,1H),1.27(s,6H),0.78-0.76(m,4H)。
实施例103 2-环丙基-N-[5-[2-(7,7-二甲基-4-氧代-1,2,6,8-四氢环戊并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-3-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]乙酰胺103
步骤1：乙酸(2-{4,4-二甲基-9-氧代-1,10-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二-2(6),7-二烯-10-基}-4-{5-[(二苯基亚甲基)氨基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基}-吡啶-3-基)-乙酯103a
Figure BDA0002207753610000721
向装配有磁力搅拌器和回流冷凝器的100-mL单颈圆底烧瓶中装入5-溴-3-[(二苯基亚甲基)氨基]-1-甲基-1,2-二氢吡啶-2-酮103b(1.0g,2.70mmol),
Figure BDA0002207753610000722
{3-[(乙酰基氧基)甲基]-2-{4,4-二甲基-9-氧代-1,10-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二-2(6),7-二烯-10-基}吡啶-4-基}硼酸102c(1.20g,3.00mmol)、Pd(dppf)Cl2(122mg,0.15mmol)、NaOAc(460mg,5.4mmol,)、K3PO4.3H2O(1.27g,5.4mmol)、H2O(1mL),和乙腈(30mL)。三次真空/氩气吹洗循环后，混合物在80℃加热1h。然后将其过滤并真空蒸发滤液。将残余物通过用20:1二氯甲烷/甲醇洗脱的硅胶柱色谱纯化，得到103a(800mg,47％)，其为黄色固体。MS-ESI:[M+H]+640.3
步骤2：乙酸[4-(5-氨基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-{4,4-二甲基-9-氧代-1,10-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二-2(6),7-二烯-10-基}吡啶-3-基]甲酯103c
将103a(800mg,1.25mmol)在HCl/二噁烷(20mL)中的混合物在0℃搅拌0.5h。真空蒸发混合物并将残余物通过反相制备型HPLC纯化，得到103c(350mg,60％)，其为淡黄色固体。MS-ESI:[M+H]+476.1.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.43(d,J＝5.0Hz,1H),7.09(d,J＝5.0Hz,1H),6.81(d,J＝2.0Hz,1H),6.77(s,1H),6.57(d,J＝2.0Hz,1H),6.24-6.22(m,1H),5.13-5.11(m,1H),4.51-4.47(m,1H),4.36(s,2H),4.24-4.20(m,1H),4.14-4.11(m,1H),4.01-3.98(m,1H),3.62(s,3H),2.55-2.54(m,2H),2.49(s,2H),1.81(s,3H),1.26(s,6H)。
步骤3：10-[4-(5-氨基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-(羟基甲基)-吡啶-2-yl]-4,4-二甲基-1,10-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二-2(6),7-二烯-9-酮103d
Figure BDA0002207753610000732
将103c(1.1g,2.3mmol)和LiOH(450mg,11.0mmol)在iPrOH/THF(1:1,10mL)和H2O(2.5mL)中的混合物在40℃搅拌0.5h。真空蒸发混合物。将残余物在EtOAc与水之间分配。将合并的EtOAc萃取物减压浓缩并将残余物通过用10:1二氯甲烷/甲醇洗脱的硅胶柱色谱纯化，得到103d(350mg,36％)，其为淡黄色固体。MS-ESI:[M+H]+434.3。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.44(d,J＝5.0Hz,1H),7.59(d,J＝2.0Hz,1H),7.21(d,J＝5.0Hz,1H),6.83(s,1H),6.82(d,J＝2.0Hz,1H),5.04-5.03(m,1H),4.63-4.62(m,1H),4.50-4.48(m,1H),4.30-4.28(m,1H),4.16-4.10(m,3H),3.87-3.85(m,1H),3.65(s,3H),2.57-2.56(m,2H),2.50(s,2H),1.26(s,6H)。
步骤4：中间体103d与2-环丙基乙酰氯或2-环丙基乙酸的活化酯进行乙酰化得到103。LC-MS m/z：516.3[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.27(s,1H),8.51–8.44(m,2H),7.73(d,J＝2.4Hz,1H),7.30(d,J＝5.0Hz,1H),6.56(s,1H),4.93(s,1H),4.42(t,J＝11.4Hz,2H),4.25–4.15(m,3H),3.85(d,J＝10.3Hz,1H),3.59(s,3H),2.57(d,J＝7.4Hz,2H),2.43(s,2H),2.37(d,J＝7.1Hz,2H),1.22(s,6H),1.08–0.96(m,1H),0.56–0.46(m,2H),0.26–0.17(m,2H)。
实施例104 N-[5-[2-(7,7-二甲基-4-氧代-1,2,6,8-四氢环戊并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-3-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]氧杂环丁烷-3-甲酰胺104
按照实施例101-103和120的操作制备104。LC-MS m/z：518.3[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.52(s,1H),8.58–8.50(m,1H),8.50–8.46(m,1H),7.76(d,J＝2.4Hz,1H),7.36–7.26(m,1H),6.56(s,1H),4.97–4.88(m,1H),4.72–4.58(m,2H),4.46–4.35(m,2H),4.30–4.17(m,3H),4.06(q,J＝5.2Hz,1H),3.86(d,J＝10.4Hz,1H),3.58(d,J＝1.1Hz,3H),3.17(d,J＝5.2Hz,2H),2.58(d,J＝7.2Hz,2H),2.43(s,2H),1.22(s,6H)。
实施例105 N-[5-[2-(7,7-二甲基-4-氧代-1,2,6,8-四氢环戊并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-3-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]-2-吗啉代-乙酰胺105
按照实施例101-103和120的操作制备105。LC-MS m/z：561.3[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.96(s,1H),8.48(d,J＝5.0Hz,1H),8.44(d,J＝2.4Hz,1H),7.74(d,J＝2.4Hz,1H),7.30(d,J＝5.0Hz,1H),6.55(s,1H),4.93(s,1H),4.43–4.38(m,2H),4.25–4.14(m,3H),3.85(d,J＝10.3Hz,1H),3.70–3.62(m,4H),3.60(s,3H),3.27(s,2H),3.17(s,2H),2.61–2.51(m,4H),2.42(s,2H),1.22(s,6H)。
实施例106 N-[5-[2-(7,7-二甲基-4-氧代-1,2,6,8-四氢环戊并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-3-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]-2-甲基-环丙烷甲酰胺106
按照实施例101-103和120的操作制备106。LC-MS m/z：516.3[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.56(s,1H),8.50–8.43(m,1H),8.43–8.37(m,1H),7.72(d,J＝2.4Hz,1H),7.33–7.25(m,1H),6.55(s,1H),4.93–4.88(m,1H),4.46–4.35(m,2H),4.25–4.14(m,3H),3.88–3.80(m,1H),3.59(s,3H),2.57(d,J＝7.3Hz,2H),2.42(s,2H),2.06–1.97(m,1H),1.22(s,6H),1.07(d,J＝5.9Hz,3H),1.03–0.90(m,2H),0.66–0.57(m,1H)。
实施例107 N-[5-[2-(7,7-二甲基-4-氧代-1,2,6,8-四氢环戊并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-3-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]丙酰胺107
按照实施例101-103和120的操作制备107。LC-MS m/z：490.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.26(s,1H),8.52–8.43(m,2H),7.72(d,J＝2.4Hz,1H),7.30(d,J＝5.1Hz,1H),6.56(s,1H),4.92(t,J＝5.1Hz,1H),4.44–4.36(m,2H),4.27–4.14(m,3H),3.90–3.81(m,1H),3.58(s,3H),2.57(d,J＝7.3Hz,2H),2.49–2.44(m,2H),2.43(s,2H),1.22(s,6H),1.05(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例108 N-[5-[2-(7,7-二甲基-4-氧代-1,2,6,8-四氢环戊并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-3-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]-2-(3,5-二甲基吡唑-1-基)乙酰胺108
按照实施例101-103和120的操作制备108。LC-MS m/z：570.3[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.54(s,1H),8.46(d,J＝5.0Hz,1H),8.44(d,J＝2.4Hz,1H),7.76(d,J＝2.4Hz,1H),7.29(d,J＝5.1Hz,1H),6.55(s,1H),5.85(s,1H),4.98(s,2H),4.92(s,1H),4.42–4.34(m,2H),4.22–4.14(m,3H),3.84(d,J＝10.2Hz,1H),3.58(s,3H),2.61–2.51(m,2H),2.42(s,2H),2.17(s,3H),2.10(s,3H),1.22(s,6H)。
实施例109 N-[5-[2-(7,7-二甲基-4-氧代-1,2,6,8-四氢环戊并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-3-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]吡啶-3-甲酰胺109
按照实施例101-103和120的操作制备109。LC-MS m/z：539.3[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.71(s,1H),9.08(d,J＝2.1Hz,1H),8.77(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.54–8.47(m,2H),8.33–8.25(m,1H),7.86(d,J＝2.4Hz,1H),7.62–7.53(m,1H),7.36(d,J＝5.0Hz,1H),6.56(s,1H),4.99(s,1H),4.51–4.37(m,2H),4.32–4.16(m,3H),3.87(d,J＝10.3Hz,1H),3.63(s,3H),2.58(d,J＝7.4Hz,2H),2.43(s,2H),1.22(s,6H)。
实施例110 N-[5-[2-(7,7-二甲基-4-氧代-1,2,6,8-四氢环戊并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-3-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]-1-甲基-吡唑-4-甲酰胺110
按照实施例101-103和120的操作制备110。LC-MS m/z：542.3[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02(s,1H),8.49(d,J＝5.0Hz,1H),8.45(d,J＝2.4Hz,1H),8.43(s,1H),7.98(d,J＝0.8Hz,1H),7.78(d,J＝2.4Hz,1H),7.34(d,J＝5.0Hz,1H),6.56(s,1H),4.96(t,J＝5.3Hz,1H),4.47–4.38(m,2H),4.28–4.15(m,3H),3.89(s,3H),3.88–3.82(m,1H),3.62(s,3H),2.58(d,J＝7.5Hz,2H),2.43(s,2H),1.22(s,6H)。
实施例111 N-[5-[2-(7,7-二甲基-4-氧代-1,2,6,8-四氢环戊并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-3-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺111
按照实施例101-103和120的操作制备111。LC-MS m/z：542.3[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.19(s,1H),9.72(s,1H),8.56(d,J＝2.4Hz,1H),8.49(d,J＝5.0Hz,1H),7.75(d,J＝2.4Hz,1H),7.34(d,J＝5.0Hz,1H),6.56(s,1H),6.51(s,1H),4.95(t,J＝5.3Hz,1H),4.47–4.38(m,2H),4.31–4.15(m,3H),3.92–3.83(m,1H),3.62(s,3H),2.58(d,J＝7.3Hz,2H),2.43(s,2H),2.30(s,3H),1.22(s,6H)。
实施例112 N-[5-[2-(7,7-二甲基-4-氧代-1,2,6,8-四氢环戊并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-3-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]-1,5-二甲基-吡唑-3-甲酰胺112
按照实施例101-103和120的操作制备112。LC-MS m/z：556.3[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.61(s,1H),8.55(d,J＝2.4Hz,1H),8.49(d,J＝5.0Hz,1H),7.75(d,J＝2.4Hz,1H),7.34(d,J＝5.1Hz,1H),6.59–6.53(m,2H),4.99–4.91(m,1H),4.47–4.38(m,2H),4.28–4.15(m,3H),3.88(s,1H),3.85(s,3H),3.62(s,3H),2.58(d,J＝7.5Hz,2H),2.43(s,2H),2.31(s,3H),1.22(s,6H)。
实施例113 N-[5-[2-(7,7-二甲基-4-氧代-1,2,6,8-四氢环戊并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-3-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]-6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-甲酰胺113
按照实施例101-103和120的操作制备113。LC-MS m/z：608.3[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.20(s,1H),8.66(d,J＝2.5Hz,1H),8.53–8.46(m,2H),7.97(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),7.79(d,J＝2.4Hz,1H),7.35(d,J＝5.0Hz,1H),6.59–6.50(m,2H),4.96(t,J＝5.3Hz,1H),4.48–4.39(m,2H),4.26–4.15(m,3H),3.86(d,J＝10.2Hz,1H),3.63(s,3H),3.46(d,J＝6.7Hz,4H),2.58(d,J＝7.4Hz,2H),2.43(s,2H),2.01–1.93(m,4H),1.22(s,6H)。
实施例114 N-[5-[2-(7,7-二甲基-4-氧代-1,2,6,8-四氢环戊并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-3-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]苯甲酰胺114
按照实施例101-103和120的操作制备114。LC-MS m/z：538.3[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.42(s,1H),8.54(d,J＝2.4Hz,1H),8.50(d,J＝5.1Hz,1H),7.97–7.90(m,2H),7.83(d,J＝2.4Hz,1H),7.68–7.60(m,1H),7.60–7.52(m,2H),7.36(d,J＝5.0Hz,1H),6.57(s,1H),4.98(t,J＝5.3Hz,1H),4.48–4.39(m,2H),4.24–4.17(m,3H),3.87(d,J＝10.8Hz,1H),3.64(s,3H),2.58(d,J＝7.5Hz,2H),2.43(s,2H),1.22(s,6H)。
实施例115 N-[5-[2-(7,7-二甲基-4-氧代-1,2,6,8-四氢环戊并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-3-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]噁唑-5-甲酰胺115
按照实施例101-103和120的操作制备115。LC-MS m/z：529.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.40(s,1H),8.67(s,1H),8.50(d,J＝5.0Hz,1H),8.48(d,J＝2.4Hz,1H),8.04(s,1H),7.85(d,J＝2.4Hz,1H),7.35(d,J＝5.0Hz,1H),6.56(s,1H),4.97(t,J＝5.3Hz,1H),4.46–4.37(m,2H),4.26–4.15(m,3H),3.86(d,J＝10.6Hz,1H),3.63(s,3H),2.58(d,J＝7.5Hz,2H),2.43(s,2H),1.22(s,6H)。
实施例116 N-[5-[2-(7,7-二甲基-4-氧代-1,2,6,8-四氢环戊并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-3-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]-2,2-二氟-环丙烷甲酰胺116
按照实施例101-103和120的操作制备116。LC-MS m/z：538.3[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.04(s,1H),8.47(d,J＝5.1Hz,1H),8.43(d,J＝2.4Hz,1H),7.78(d,J＝2.4Hz,1H),7.30(d,J＝5.0Hz,1H),6.55(s,1H),4.92(t,J＝5.3Hz,1H),4.44–4.35(m,2H),4.25–4.14(m,3H),3.85(d,J＝9.8Hz,1H),3.60(s,3H),3.42–3.31(m,1H),2.57(d,J＝7.2Hz,2H),2.42(s,2H),2.03–1.91(m,2H),1.22(s,6H)。
实施例117 N-[5-[2-(7,7-二甲基-4-氧代-1,2,6,8-四氢环戊并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-3-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]-2-氟-环丙烷甲酰胺117
按照实施例101-103和120的操作制备117。LC-MS m/z：520.3[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.97(s,1H),8.46(d,J＝5.1Hz,1H),8.38(d,J＝2.3Hz,1H),7.75(d,J＝2.4Hz,1H),7.28(d,J＝5.1Hz,1H),6.55(s,1H),4.94–4.87(m,1H),4.75(s,1H),4.44–4.34(m,2H),4.24–4.14(m,3H),3.84(d,J＝10.4Hz,1H),3.59(s,3H),2.96–2.87(m,1H),2.57(d,J＝7.1Hz,4H),2.42(s,2H),1.53–1.38(m,1H),1.22(s,6H)。
实施例118 N-[5-[2-(7,7-二甲基-4-氧代-1,2,6,8-四氢环戊并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-3-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]-2-氟-环丙烷甲酰胺118
按照实施例101-103和120的操作制备118。LC-MS m/z：520.3[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.97(s,1H),8.46(d,J＝5.0Hz,1H),8.38(d,J＝2.4Hz,1H),7.75(d,J＝2.4Hz,1H),7.28(d,J＝5.1Hz,1H),6.55(s,1H),4.91(t,J＝5.3Hz,1H),4.75(s,1H),4.44–4.32(m,2H),4.26–4.14(m,3H),3.84(d,J＝10.3Hz,1H),3.59(s,3H),2.98–2.87(m,1H),2.57(d,J＝7.2Hz,4H),2.42(s,2H),1.53–1.38(m,1H),1.22(s,6H)。
实施例119(1R,2R)-N-[5-[2-(7,7-二甲基-4-氧代-1,2,6,8-四氢环戊并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-3-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]-2-氟-环丙烷甲酰胺119
按照实施例101-103和120的操作制备119。LC-MS m/z：520.3[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.69(s,1H),8.47(d,J＝5.1Hz,1H),8.43(d,J＝2.4Hz,1H),7.74(d,J＝2.4Hz,1H),7.30(d,J＝5.0Hz,1H),6.56(s,1H),4.93(t,J＝5.3Hz,2H),5.04–4.71(m,1H),4.45–4.36(m,2H),4.25–4.15(m,3H),3.85(d,J＝10.5Hz,1H),3.60(s,3H),2.57(d,J＝7.2Hz,2H),2.43(s,2H),1.66–1.54(m,1H),1.22(s,6H),1.21–1.08(m,1H)。
实施例120(1S,2S)-N-[5-[2-(7,7-二甲基-4-氧代-1,2,6,8-四氢环戊并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-3-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]-2-氟-环丙烷甲酰胺120
Figure BDA0002207753610000791
将乙酸(5-氨基-2'-(7,7-二甲基-1-氧代-3,4,7,8-四氢-1H-环戊并[4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(6H)-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-[3,4'-联吡啶]-3'-基)甲酯120a(25mg,0.05mmol,1.0当量)、(1S,2S)-2-氟环丙烷甲酸(7mg,0.065mmol,1.3当量)、HATU(28mg,0.075mmol,1.5当量)和N,N-二异丙基乙基胺(25uL,0.15mmol,3.0当量)在DMF(1.0mL)中的溶液在50℃搅拌过夜。反应混合物真空浓缩。将粗产物在THF(1mL)中的溶液与1M氢氧化钠在H2O(1mL)中的溶液混合并在50℃搅拌过夜。反应混合物用EtOAc(2mL)与饱和氯化铵在H2O(2mL)中的溶液萃取一次。除去有机相，经硫酸钠干燥并通过滤器。所得有机相真空浓缩并将粗产物通过制备型HPLC(柱，Sunfire C18 19x150；流动相，CH3CN:NH4CO3/H2O(10mmol/L)＝5％-85％,10min；检测器，UV 254nm)纯化，得到14.7mg(60％)120，其为灰白色固体。LC-MS m/z：520.3[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.70(s,1H),8.47(d,J＝5.0Hz,1H),8.43(d,J＝2.4Hz,1H),7.75(d,J＝2.4Hz,1H),7.30(d,J＝5.1Hz,1H),6.56(s,1H),4.92(t,J＝5.3Hz,3H),5.01–4.76(m,1H),4.48–4.36(m,2H),4.25–4.14(m,3H),3.85(d,J＝10.1Hz,1H),3.60(s,3H),2.57(d,J＝7.2Hz,2H),2.43(s,2H),1.67–1.50(m,1H),1.22(s,6H),1.19–1.08(m,1H)。
实施例121 N-[5-[2-(7,7-二甲基-4-氧代-1,2,6,8-四氢环戊并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-3-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]乙酰胺121
按照实施例120的操作制备121。LC-MS m/z：476.3[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.37(s,1H),8.47(d,J＝5.0Hz,1H),8.43(d,J＝2.4Hz,1H),7.72(d,J＝2.5Hz,1H),7.29(d,J＝5.0Hz,1H),6.55(s,1H),4.92(t,J＝5.2Hz,1H),4.43–4.35(m,2H),4.25–4.14(m,3H),3.85(d,J＝10.3Hz,1H),3.58(s,3H),2.57(d,J＝7.5Hz,2H),2.43(s,2H),2.14(s,3H),1.22(s,6H)。
实施例122(1R,2R)-N-(5-(2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-3-(羟基甲基)吡啶-4-基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-氟环丙烷甲酰胺122
按照实施例123的操作制备122。LC-MS m/z：536.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.73(s,1H),8.56(d,J＝5.0Hz,1H),8.52(d,J＝2.5Hz,1H),8.41(d,J＝2.4Hz,1H),7.89(d,J＝1.7Hz,1H),7.80–7.72(m,2H),7.49(d,J＝5.0Hz,1H),4.90(t,J＝5.1Hz,1H),5.05–4.70(m,1H),4.44–4.36(m,2H),3.60(s,3H),2.47–2.42(m,1H),1.71–1.48(m,1H),1.39(s,9H),1.19–1.07(m,1H)。
实施例123(1S,2S)-N-[5-[2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-酞嗪-2-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]-2-氟-环丙烷甲酰胺123
步骤1：5-(二苯基亚甲基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基-硼酸123a
Figure BDA0002207753610000801
向装配有回流冷凝器的100-mL圆底烧瓶中装入5-溴-3-[(二苯基亚甲基)氨基]-1-甲基-1,2-二氢吡啶-2-酮103b(3.0g,8.1mmol)、PinB2(6.1g,24.0mmol)、Pd2(dba)3(290mg,0.40mmol)、X-phos(385mg,0.80mmol)、KOAc(1.6g,16.0mmol)和1,4-二噁烷(30mL)。三次真空/氩气吹洗循环后，混合物在60℃加热3h。然后将其过滤并减压蒸发滤液。将残余物用PE洗涤得到123a(2.5g,93％)，其为棕色油状物，将其直接使用而无需进一步纯化。MS-ESI:[M+H]+333.1
步骤2：6-叔丁基-2-(4-(5-(二苯基亚甲基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-3-(羟基甲基)吡啶-2-基)-8-氟酞嗪-1(2H)-酮123b
Figure BDA0002207753610000802
向装配有回流冷凝器的50-mL圆底烧瓶中装入123a(2.0g,6.0mmol),6-叔丁基-2-(4-氯-3-(羟基甲基)吡啶-2-基)-8-氟酞嗪-1(2H)-酮123c(2.17g,6.0mmol)，
Figure BDA0002207753610000811
K3PO4(2.54g,12.0mmol)、NaOAc(1.0g,12.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(245mg,0.3mmol)和CH3CN/H2O(15/2mL)。系统经受三次真空/氩气吹洗循环并在100℃在N2保护下加热2h。LCMS分析显示完全转化成期望产物。将反应混合物冷却至室温并过滤。滤液减压浓缩。将残余物在DCM(20mL)与水(10mL)之间分配。水层用DCM(2×10mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将暗色残余物通过用DCM/MeOH(50:1至20:1)洗脱的硅胶柱色谱纯化，得到123b(1.6g,40％)，其为黄色固体。MS-ESI:[M+H]+614.3.
步骤3：2-(4-(5-氨基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-(羟基甲基)-吡啶-2-基)-6-叔丁基-8-氟酞嗪-1(2H)-酮123d
Figure BDA0002207753610000812
将123b(1.6g,2.6mmol)在HCl/二噁烷(4M,10mL)中的混合物在25℃搅拌1h。真空蒸发混合物并将残余物通过反相制备型HPLC纯化，得到123d(580mg,50％)，其为淡黄色固体。MS-ESI:[M+H]+450.1。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.53-8.52(m,2H),7.90(d,J＝1.0Hz,1H),7.79-7.76(m,1H),7.45(d,J＝5.0Hz,1H),7.24(d,J＝2.5Hz,1H),6.65(d,J＝2.0Hz,1H),5.33(s,2H),4.95-4.93(m,1H),4.39(s,2H),3.52(s,3H),1.38(s,9H)。
步骤4：将123d、(1S,2S)-2-氟环丙烷甲酸(15mg,0.14mmol,1.3当量)、HATU(65mg,0.17mmol,1.5当量)和N,N-二异丙基乙基胺(60uL,0.33mmol,3.0当量)在DMF(1.0mL)中的溶液在50℃搅拌过夜。反应混合物真空浓缩并将粗产物通过制备型HPLC(柱，Sunfire C1819x150；流动相，CH3CN:NH4CO3/H2O(10mmol/L)＝5％-85％,10min；检测器，UV 254nm)纯化，得到43mg(73％)123，其为灰白色固体。LC-MS m/z：536.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.73(s,1H),8.56(d,J＝5.0Hz,1H),8.52(d,J＝2.5Hz,1H),8.41(d,J＝2.4Hz,1H),7.89(d,J＝1.7Hz,1H),7.80–7.72(m,2H),7.49(d,J＝5.0Hz,1H),5.03–4.73(m,1H),4.89(t,J＝5.2Hz,1H),4.43–4.36(m,2H),3.60(s,3H),2.50–2.41(m,1H),1.68–1.52(m,1H),1.39(s,9H),1.20–1.08(m,1H)。
实施例124 N-[5-[2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-酞嗪-2-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]-2-氟-环丙烷甲酰胺124
按照实施例123的操作制备124。LC-MS m/z：536.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.00(s,1H),8.55(d,J＝5.0Hz,1H),8.52(d,J＝2.6Hz,1H),8.35(d,J＝2.4Hz,1H),7.89(d,J＝1.8Hz,1H),7.80–7.72(m,2H),7.46(d,J＝5.0Hz,1H),4.88(s,1H),4.94–4.69(m,1H),4.39(s,3H),3.60(s,3H),2.98–2.85(m,1H),1.39(s,9H),1.26–1.13(m,1H)。
实施例125 N-[5-[2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-酞嗪-2-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]环丙烷甲酰胺125
按照实施例123的操作制备125。LC-MS m/z：518.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.70(s,1H),8.55(d,J＝5.0Hz,1H),8.52(d,J＝2.5Hz,1H),8.38(d,J＝2.4Hz,1H),7.89(d,J＝1.8Hz,1H),7.80–7.71(m,2H),7.47(d,J＝5.0Hz,1H),4.89(t,J＝5.0Hz,1H),4.43–4.35(m,2H),3.60(s,3H),2.31–2.20(m,1H),1.39(s,9H),0.85–0.72(m,4H)。
实施例126 N-[5-[2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-酞嗪-2-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]丙酰胺126
按照实施例123的操作制备126。LC-MS m/z：506.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.28(s,1H),8.56(d,J＝5.0Hz,1H),8.52(d,J＝2.5Hz,1H),8.43(d,J＝2.5Hz,1H),7.90(d,J＝1.7Hz,1H),7.81–7.70(m,2H),7.48(d,J＝5.0Hz,1H),4.92–4.87(m,1H),4.42–4.37(m,2H),3.59(s,3H),2.49–2.43(m,2H),1.39(s,9H),1.05(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例127 N-[5-[2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-酞嗪-2-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]乙酰胺127
按照实施例123的操作制备127。LC-MS m/z：492.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.40(s,1H),8.56(d,J＝5.0Hz,1H),8.52(d,J＝2.5Hz,1H),8.41(d,J＝2.4Hz,1H),7.89(d,J＝1.7Hz,1H),7.80–7.70(m,2H),7.48(d,J＝5.0Hz,1H),4.89(t,J＝5.1Hz,1H),4.42–4.35(m,2H),3.59(s,3H),2.15(s,3H),1.39(s,9H)。
实施例128(1R,2S)-N-(5-(2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-3-(羟基甲基)吡啶-4-基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-氟环丙烷甲酰胺128
按照实施例123的操作制备128。
实施例129 N-[5-[3-(7,7-二甲基-4-氧代-1,2,6,8-四氢环戊并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-3-基)-2-(羟基甲基)苯基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]环丙烷甲酰胺129
按照实施例120的操作制备129。
实施例130 N-[5-[3-(7,7-二甲基-4-氧代-1,2,6,8-四氢环戊并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-3-基)-5-氟-2-(羟基甲基)苯基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]环丙烷甲酰胺130
按照实施例120的操作制备130。
实施例131 N-[5-[2-(7,7-二甲基-4-氧代-1,2,6,8-四氢环戊并[3,4]噻吩并[1,3-c]吡啶-3-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]环丙烷甲酰胺131
按照本申请的操作制备131。LC-MS m/z：519.3[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.63(s,1H),8.52(d,J＝2.0Hz,1H),8.43(d,J＝5.2Hz,1H),8.10(d,J＝2.0Hz,1H),7.27(d,J＝5.2Hz,1H),4.87(d,J＝13.2Hz,1H),4.64(d,J＝12.0Hz,1H),4.39–4.40(m,1H),4.22(t,J＝11.6Hz,1H),3.78–3.81(m,1H),3.69(s,3H),2.90–2.97(m,2H),2.78(s,2H),2.53–2.60(m,2H),1.62–1.66(m,1H),1.27(s,6H),1.05-1.07(m,2H),0.87-0.89(m,2H)
实施例132(1S,2R)-N-(5-(2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-3-(羟基甲基)吡啶-4-基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-氟环丙烷甲酰胺132
按照实施例123的操作制备132。LC-MS m/z：536.21[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.00(s,1H),8.58–8.49(m,2H),8.35(d,J＝2.4Hz,1H),7.89(d,J＝1.7Hz,1H),7.80–7.72(m,2H),7.46(d,J＝5.0Hz,1H),4.88(t,J＝5.2Hz,1H),4.94–4.72(m,1H),4.38(t,J＝4.9Hz,2H),3.60(s,3H),2.99–2.85(m,1H),1.39(s,9H),1.53–1.13(m,2H)。
实施例133 N-[5-[3-(羟基甲基)-2-(1-氧代-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[3,4-b]吲嗪-2-基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]环丙烷甲酰胺133
按照本申请的操作制备133。LC-MS m/z：488.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.65(s,1H),8.54(d,J＝2.4Hz,1H),8.43(d,J＝5.2Hz,1H),8.14(d,J＝2.0Hz,1H),7.25(s,1H),6.31(s,1H),5.10–5.07(m,1H),4.65–4.62(m,1H),4.46-4.39(m,1H),4.24–4.21(m,1H),3.93–3.82(m,2H),3.70(s,3H),2.94–2.85(m,2H),2.83–2.81(m,2H),2.05–2.02(m,2H),1.88–1.86(m,2H),1.69–1.65(m,2H),1.09(m,2H),0.91–0.89(m,2H)。
实施例134 N-[5-[2-(7,7-二甲基-4-氧代-1,2,6,8-四氢环戊并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-3-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]-1-氟-环丙烷甲酰胺134
按照实施例120的操作制备134。LC-MS m/z：520.3[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.24(d,J＝3.9Hz,1H),8.48(d,J＝5.0Hz,1H),8.42(d,J＝2.4Hz,1H),7.82(d,J＝2.4Hz,1H),7.32(d,J＝5.0Hz,1H),6.55(s,1H),4.94(t,J＝5.4Hz,1H),4.40(dd,J＝8.8,5.3Hz,2H),4.30-4.15(m,3H),3.85(d,J＝10.8Hz,1H),3.63(s,3H),2.57(d,J＝7.4Hz,2H),2.43(s,2H),1.53(q,J＝5.3,4.8Hz,1H),1.49(q,J＝5.3,4.7Hz,1H),1.34(td,J＝8.7,5.3Hz,2H),1.22(s,6H)。
实施例135 N-[5-[2-(7,7-二甲基-4-氧代-1,2,6,8-四氢环戊并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-3-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]-1-羟基-环丙烷甲酰胺135
按照实施例120的操作制备135。LC-MS m/z：518.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.76(s,1H),8.49–8.45(m,2H),7.75(d,J＝2.4Hz,1H),7.31(d,J＝5.1Hz,1H),6.86(s,1H),6.55(s,1H),4.94–4.89(m,1H),4.45–4.36(m,2H),4.22-4.15(m,2H),3.89-3.82(m,1H),3.61(s,3H),2.57(d,J＝7.2Hz,1H),2.43(s,2H),1.24(s,1H),1.22(s,6H),1.16(q,J＝3.9,3.5Hz,2H),1.02(d,J＝3.4Hz,2H),0.95(d,J＝6.5Hz,1H)。
实施例136 N-[5-[3-(羟基甲基)-2-(4-氧代-6,7,8,9-四氢苯并噻吩并[2,3-d]哒嗪-3-基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]环丙烷甲酰胺136
按照本申请的操作制备136。LC-MS m/z：504.0[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.64(s,1H),8.60(d,J＝5.6Hz,1H),8.59(d,J＝3.2Hz,1H),8.29(s,1H),8.03(d,J＝2.4Hz,1H),7.49(d,J＝5.2Hz,1H),4.50(m,2H),4.40(br s,1H),3.70(s,3H),2.97(m,2H),2.85(m,2H),1.97–1.96(m,4H),1.68–1.64(m,1H),1.08(m,2H),0.90–0.88(m,2H)。
实施例137 N-[5-[2-(7,7-二甲基-4-氧代-1,2,6,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡咯里嗪-3-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]环丙烷甲酰胺137
步骤1：将5-氧代吡咯烷-2-甲酸叔丁酯137a(50g,270mmol)、TEA(54g,540mmol)、(Boc)2O(70g,324mmol)在DCM(1L)中的混合物在20℃搅拌16h。将反应溶液用盐水(500mLx3)洗涤。参见图1。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过柱(PE/EA＝6/1)纯化，得到71g(92％)5-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸二叔丁酯137b，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.47–4.44(m,1H),2.61–2.54(m,1H),2.47–2.45(m,1H),2.29–2.24(m,1H),2.00–1.97(m,1H),1.49(s,9H),1.46(s,9H)。
步骤2：在-78℃向137b(71g,250mmol)在THF(1.5L)中的溶液中慢慢加入LiHMDS(500mL,500mmol,1M在THF中的溶液)，并将反应混合物在-40℃搅拌1小时。参见图1。滴加碘甲烷(71g,500mmol)并将混合物在环境温度搅拌16h。将反应混合物倾入水(2L)中并用EtOAc(1L x 3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(1L x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗品通过柱(PE/EA＝6/1)纯化，得到35g(44.9％)4,4-二甲基-5-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸二叔丁酯137c，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.27–4.23(m,1H),2.06–2.00(m,1H),1.75–1.71(m,1H),1.36(s,9H),1.33(s,9H),1.05(s,6H)。
步骤3：在-78℃将Et3BHLi(134mL,134mmol,1M在THF中的溶液)慢慢加至137c(35g,112mmol)在THF(1L)中的混合物中并搅拌2h。参见图1。加入饱和碳酸氢钠水溶液(500mL)，搅拌30min，然后用DCM(1L x 3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(1L x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到5-羟基-4,4-二甲基吡咯烷-1,2-二甲酸二叔丁酯137d，其为无色油状物(38g,粗品)。
步骤4：在-78℃将三乙基硅烷(14g,121mmol)和BF3-Et2O(19g,133mmol)加至137d(38g,121mmol)在DCM(1L)中的混合物中并搅拌30min。参见图1。加入另一批次三乙基硅烷(14g,121mmol)和BF3-Et2O(19g,133mmol)并搅拌2h。将反应用无水硫酸淬灭并用DCM(1L x2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(1L x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过柱(PE/EA＝5/1)纯化，得到4,4-二甲基吡咯烷-1,2-二甲酸二叔丁酯137e，其为无色油状物(27g,75％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.20–4.10(m,1H),3.35–3.32(m,1H),3.20–3.13(m,1H),2.04–1.99(m,1H),1.70–1.64(m,1H),1.44(s,9H),1.42(s,9H),1.09(s,3H),1.08(s,3H)。
步骤5：将137e(27g,90mmol)和TFA(100mL)在DCM(200mL)中的混合物在20℃搅拌16h。参见图1。将反应溶液减压浓缩，得到4,4-二甲基吡咯烷-2-甲酸137f，其为棕色油状物(27g,TFA盐)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ12.08(br s,2H),9.56(br s,1H),7.77(br s,1H),4.52(s,1H),3.20(s,2H),2.30–2.24(m,1H),2.00–1.94(m,1H),1.17(s,6H)。
步骤6：将异苯并呋喃-1,3-二酮(20g,135mmol)和3-氨基丙酸(12g,135mmol)的混合物在170℃搅拌6h。参见图2。一旦反应完成，将混合物用水稀释并用DCM(100mL x 3)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙酸137g(20g,69％)，其为白色固体。
步骤7：向137g(20.0g,91mmol)在DCM(250mL)中的溶液中加入草酰氯(13.8g,109mmol)和DMF(0.1mL)。参见图2。将混合物在室温(RT)搅拌4h。一旦反应完成，将混合物浓缩，得到3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙酰氯137h(20.0g,92％)，其为白色固体。
步骤8：向4,4-二甲基吡咯烷-2-甲酸137f(13.0g,72.5mmol)在DMF(250mL)中的溶液中加入137h(17.0g,72.5mmol)和TEA(14.5g,145mmol)。参见图2。将混合物在RT(室温)搅拌16h(16小时)。一旦反应完成，将混合物用盐水(50mL×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗制的1-(3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙酰基)-4,4-二甲基吡咯烷-2-甲酸137i，将其直接使用而无需纯化。
步骤9：将137i(粗品,72.5mmol)和Ac2O(100mL)的混合物在90℃搅拌0.5h。然后加入丁-2炔二甲酸二甲酯137j(20.6g,145mmol)。参见图2。将混合物在110℃搅拌2h。一旦反应完成，减压浓缩混合物。将粗品通过硅胶色谱(PE/EA＝50/1至1/1)纯化，得到5-(2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯里嗪-6,7-二甲酸二叔丁酯137k(15g,48％)。
步骤10：向137k(15.0g,35.4mmol)在EtOH(100mL)中的溶液中加入水合肼(3.5g,70.8mmol)。参见图2。将混合物在90℃搅拌2h。冷却至室温后，将所得析出物过滤并用乙醇洗涤。浓缩滤液得到粗制的7,7-二甲基-1-氧代-2,3,4,6,7,8-六氢-1H-吡啶并[3,4-b]吡咯里嗪-9-甲酸甲酯137l，其为黄色固体。
步骤11：向137l(粗品,35.4mmol)在THF/H2O(100mL/100mL)中的溶液中加入LiOH(4.26g,177mmol)。参见图2。混合物在50℃搅拌1h。一旦反应完成，将混合物用HCl(1N)酸化至pH<6并浓缩除去THF。将所得白色固体经由过滤收集并用冷水洗涤，得到7,7-二甲基-1-氧代-2,3,4,6,7,8-六氢-1H-吡啶并[3,4-b]吡咯里嗪-9-甲酸137m(8g,91％)。
步骤12：向微波小管中装入137m(900mg,3.63mmol)、Cu2O(26mg,0.18mmol)、菲咯啉(66mg,0.36mmol)、喹啉(3g,23mmol)和NMP(8mL)。将反应混合物在200℃微波3h。参见图2。加入水并通过加入1N HCl将混合物中和至pH 7且用EA(50mL×3)萃取。将合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到7,7-二甲基-2,3,4,6,7,8-六氢-1H-吡啶并[3,4-b]吡咯里嗪-1-酮137n(450mg,61％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.18(t,J＝1.2Hz,1H),5.16(s,1H),3.57(s,4H),2.76(t,J＝6.9Hz,2H),2.64(d,J＝1.1Hz,2H),1.25(s,6H)；MS-ESI[M+H]+＝205.1。
按照本申请的操作将137n转化成137。LC-MS m/z：502.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.65(s,1H),8.54(d,J＝2.0Hz,1H),8.43(d,J＝5.2Hz,1H),8.14(d,J＝2.4Hz,1H),7.25(m,1H),6.25(s,1H),5.10(d,J＝12.4Hz,1H),4.66(d,J＝11.6Hz,1H),4.40–4.39(m,1H),4.25–4.21(m,1H),3.83–3.80(m,1H),3.71(s,3H),3.68–3.61(m,2H),3.04–3.03(m,1H),2.91–2.87(m,1H),2.68(s,2H),1.67–1.65(m,1H),1.30(s,6H),1.09–0.99(m,2H),0.91–0.80(m,2H)。
实施例138(1R,2R)-N-[5-[2-(7,7-二甲基-4-氧代-1,2,6,8-四氢环戊并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-3-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]-2-甲基-环丙烷甲酰胺138
按照实施例120的操作制备138。LC-MS m/z：516.26[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.58(s,1H),8.46(d,J＝5.0Hz,1H),8.40(d,J＝2.5Hz,1H),7.72(d,J＝2.4Hz,1H),7.28(d,J＝5.1Hz,1H),6.55(s,1H),4.95–4.90(m,1H),4.46-4.33(m,2H),4.28-4.14(m,3H),3.89–3.80(m,1H),3.59(s,3H),2.57(d,J＝7.4Hz,1H),2.42(s,2H),2.02(dt,J＝8.3,4.3Hz,1H),1.22(s,6H),1.21–1.14(m,1H),1.07(d,J＝5.9Hz,3H),1.01-0.95(m,1H),0.65–0.58(m,1H)。
实施例139 N-[5-[2-(羟基甲基)-3-(1-氧代-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[3,4-b]吲嗪-2-基)苯基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]环丙烷甲酰胺139
按照本申请的操作制备139。LC-MS m/z：487[M+1]+。
实施例140(R)-N-[5-[2-(7,7-二甲基-4-氧代-1,2,6,8-四氢环戊并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-3-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]螺[2.2]戊烷-2-甲酰胺140
按照实施例120的操作制备140，通过手性HPLC从外消旋混合物中分离，作为第一个峰洗脱。LC-MS m/z：528.4[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.41(s,1H),8.47(d,J＝5.0Hz,1H),8.43(d,J＝2.4Hz,1H),7.72(d,J＝2.4Hz,1H),7.29(d,J＝5.1Hz,1H),6.56(s,1H),4.97-4.89(m,1H),4.47-4.33(m,2H),4.29-4.14(m,3H),3.89-3.80(m,1H),3.58(s,3H),2.63–2.51(m,3H),2.42(s,2H),1.38–1.29(m,2H),1.22(s,6H),0.93–0.80(m,3H),0.80-0.71(m,1H)。
实施例141(S)-N-[5-[2-(7,7-二甲基-4-氧代-1,2,6,8-四氢环戊并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-3-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]螺[2.2]戊烷-2-甲酰胺141
按照实施例120的操作制备141，通过手性HPLC从外消旋混合物中分离，作为第二个峰洗脱。LC-MS m/z：528.4[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.41(s,1H),8.47(d,J＝5.0Hz,1H),8.43(d,J＝2.4Hz,1H),7.72(d,J＝2.4Hz,1H),7.29(d,J＝5.0Hz,1H),6.56(s,1H),4.97-4.89(m,1H),4.48-4.33(m,2H),4.29-4.14(m,3H),3.89-3.80(m,1H),3.58(s,3H),2.60–2.52(m,3H),2.42(s,2H),1.37–1.29(m,2H),1.22(s,6H),0.94–0.81(m,2H),0.80-0.71(m,1H)。
实施例142 N-[5-[3-(7,7-二甲基-4-氧代-1,2,6,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡咯里嗪-3-基)-2-(羟基甲基)苯基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]环丙烷甲酰胺142
按照实施例137的操作制备142。
实施例143(S)-N-[5-[2-(7,7-二甲基-4-氧代-1,2,6,8-四氢环戊并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-3-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]螺[2.2]戊烷-2-甲酰胺143
按照实施例120的操作制备143，通过手性HPLC从外消旋混合物中分离，作为第一个峰洗脱。LC-MS m/z：546.4[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.81(s,1H),8.46(d,J＝5.0Hz,1H),8.40(d,J＝2.4Hz,1H),7.73(d,J＝2.5Hz,1H),7.28(d,J＝5.1Hz,1H),6.55(s,1H),4.92(t,J＝5.3Hz,1H),4.46–4.32(m,2H),4.28–4.14(m,3H),3.88–3.81(m,1H),3.59(s,3H),3.57–3.50(m,2H),3.47–3.41(m,2H),2.57(d,J＝7.4Hz,2H),2.42(s,2H),1.22(s,6H),1.11(td,J＝6.2,5.4,3.6Hz,5H)。
实施例144 N-[5-[2-[6-(二氟甲氧基)-8-氟-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]环丙烷甲酰胺144
步骤1：在室温向4-溴-2-氟苯甲酸144a(250g,1.14mol)在无水DCM(2000mL)中的溶液中加入草酰氯(446g,3.51mol)和DMF(10mL)，并将反应混合物在室温搅拌1h。参见图3。将混合物减压浓缩，得到4-溴-2-氟苯甲酰氯144b(271g,100％)，其为黄色固体，直接用于下一步骤而无需进一步纯化。
步骤2：在0℃向经搅拌的三氯化铝(153g,1.15mol)在DCE(1000mL)中的混悬液中加入144b(271g,1.14mol)在DCE(1000mL)中的溶液。参见图3。乙烯气体鼓泡通过暗色混悬液3h，直至酰氯耗尽(consumed)。反应混合物在室温搅拌过夜，冷却至0℃，并用4M HCl(500mL)淬灭。分出有机相并用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将粗残余物通过柱色谱(PE/EA＝30 to 10:1)纯化，得到1-(4-溴-2-氟苯基)-3-氯丙-1-酮144c(210g,68％)。
步骤3：在130℃将氯化钠(333g,5.69mol)和三氯化铝(1270g,9.52mol)的混合物按几份加至144c(210g,0.79mol)中。参见图3。然后将纯态反应混合物在180℃搅拌。5h后将反应混合物倾入经搅拌的冰水(1000mL)和浓HCl(100mL)的溶液中。将淬灭的反应混合物搅拌40min，然后用DCM(4000mL x 3)萃取。将合并的有机相用饱和NaHCO3溶液(1000mL)、盐水(2000mL x 2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE/EA＝50/1,10/1)纯化，得到55.0g(30.4％)5-溴-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮144d。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(s,1H),7.10-7.12(d,J＝8.4Hz,1H),3.04-3.10(m,2H),2.50-2.66(m,2H)。
步骤4：在0℃向144d(10.35g,45.19mmol)在DCM(75mL)中的混合物中加入甲磺酸(52.73mL,70.92g,737.90mmol)，接着按几份加入叠氮化钠(5.88g,90.44mmol)。参见图3。反应混合物在0℃搅拌2h，并加入20％NaOH水溶液(40mL)。反应混合物搅拌30min，并将水相用DCM(400mL x 3)萃取。将合并的有机层用饱和盐水(200mL x 2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE/EA＝10/1 to 2/1)纯化，得到5.2g(47.1％)6-溴-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮144e。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22-7.25(d,J＝10.4Hz,1H),7.20(s,1H),6.94(s,1H),3.46-3.53(m,2H),2.88-2.97(m,2H)；MS-ESI[M+H]+＝243.9/245.9。
步骤5：在室温向144e(24.0g,98.3mmol)在CH3CN(300mL)中的混合物中按一份加入(Boc)2O(25.75g,118.0mmol)和DMAP(24.0g,196.7mmol)。参见图3。混合物在室温搅拌10h。将混合物倾入冰水(w/w＝1/1)(150mL)中并搅拌20min。将水相用EtOAc(400mL x 3)萃取。将合并的有机相用饱和柠檬酸(100mL x 2)、饱和NaHCO3水溶液(100mL)、盐水(200mL x2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗制的6-溴-8-氟-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯144f(36g,106％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24-7.28(m,2H),3.94-3.97(m,2H),2.95-2.99(m,2H),1.59(s,9H)。
步骤6：在室温在N2下向144f(20.0g,58.1mmol)、二(频哪醇合)二硼(18.6g,73.2mmol)和KOAc(28.5g,290.6mmol)在CH3CN(200mL)中的混合物中加入Pd(dppf)Cl2(10.4g,14mmol)。参见图3。反应混合物在80℃在N2下搅拌过夜，然后过滤。将滤液减压浓缩，得到残余物，将其通过柱色谱(PE/EA＝40:1至10:1)纯化，得到20.0g(88.0％)8-氟-1-氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯144g。
步骤7：向在室温在N2下向144g(16.0g,40.9mmol)在THF(200mL)和H2O(200mL)中的溶液中按一份加入过硼酸钠(26.4g,171.8mmol)。参见图3。混合物在室温搅拌8h。将混合物过滤并将滤液用EtOAc(400mL x 5)萃取。将合并的有机相用饱和盐水(200mL x 2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE/EA＝30/1,5/1)纯化，得到9.50g(82.6％)8-氟-6-羟基-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯144h。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.56-6.60(d,J＝13.6Hz,1H),6.49(s,1H),3.83-3.86(m,2H),2.82-2.84(m,2H),1.49(s,9H),1.20(s,1H)。
步骤8：在室温在N2下向144h(3.0g,10.7mmol)在DMF(30mL)中的混合物中加入2-氯-2,2-二氟乙酸钠(4.1g,26.7mmol)和Cs2CO3(4.5g,13.9mmol)。参见图3。反应混合物在120℃搅拌4h。将混合物冷却至室温，倾入冰水(w/w＝1/1)(150mL)中并搅拌20min。水相用EtOAc(400mL x 3)萃取。将合并的有机相用饱和盐水(200mL x 2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE/EA＝30/1 to 20/1)纯化得2.0g(56.6％)6-(二氟甲氧基)-8-氟-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯144i。
步骤9：在室温向144i(2.0g,6.0mmol)在EtOAC(10mL)中的混合物中加入HCl/EtOAC(20mL,4M)。参见图3。反应混合物在室温搅拌1h，然后减压浓缩。将粗残余物用MTBE(20mL)研磨得到2.0g(85.9％)6-(二氟甲氧基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮144j。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.80-6.85(m,2H),6.40-6.76(m,1H),6.19(s,1H),3.51-3.55(m,2H),2.98-3.01(m,2H)；MS-ESI[M+H]+＝232.0。
按照本申请的操作将144j转化成144。LC-MS m/z：529.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.65(s,1H),8.55(d,J＝2.0Hz,1H),8.48(d,J＝5.2Hz,1H),8.09(d,J＝2.0Hz,1H),7.35(d,J＝5.2Hz,1H),6.88–6.87(m,2H),6.62(t,J＝72.4Hz,1H),4.72–4.64(m,2H),4.32–4.26(m,2H),3.72(m,4H),3.20(m,2H),1.67(m,1H),1.08(m,2H),0.92–0.90(m,2H)。
实施例145(1S)-N-[5-[2-(7,7-二甲基-4-氧代-1,2,6,8-四氢环戊并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-3-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]-2-乙氧基-环丙烷甲酰胺145
按照实施例120的操作制备145，通过手性HPLC从外消旋混合物中分离。LC-MS m/z：546.4[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.81(s,1H),8.46(d,J＝5.0Hz,1H),8.40(d,J＝2.4Hz,1H),7.73(d,J＝2.4Hz,1H),7.28(d,J＝5.2Hz,1H),6.55(s,1H),4.94–4.89(m,1H),4.39(dd,J＝12.9,5.2Hz,2H),4.23(d,J＝7.9Hz,1H),4.21–4.15(m,2H),3.89-3.80(m,1H),3.59(s,3H),3.57–3.49(m,2H),3.48–3.39(m,2H),2.57(d,J＝7.4Hz,2H),2.42(s,2H),1.22(s,6H),1.11(td,J＝6.3,5.5,3.6Hz,5H)。
实施例146(R)-N-[5-[2-(7,7-二甲基-4-氧代-1,2,6,8-四氢环戊并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-3-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]螺[2.3]己烷-2-甲酰胺146
按照实施例120的操作制备146，通过手性HPLC从外消旋混合物中分离，作为第一个峰洗脱。LC-MS m/z：542.4[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.53(s,1H),8.48–8.45(m,1H),8.45–8.40(m,1H),7.72(d,J＝2.4Hz,1H),7.31–7.27(m,1H),6.55(s,1H),4.97-4.88(m,1H),4.49-4.32(m,2H),4.29-4.14(m,3H),3.88-3.81(m,1H),3.59(s,3H),2.57(d,J＝7.7Hz,2H),2.42(s,2H),2.25–2.16(m,2H),2.12-2.02(m,3H),2.02–1.90(m,2H),1.22(s,6H),1.07-1.01(m,1H),0.98–0.92(m,1H)。
实施例147(S)-N-[5-[2-(7,7-二甲基-4-氧代-1,2,6,8-四氢环戊并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-3-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]螺[2.3]己烷-2-甲酰胺147
按照实施例120的操作制备147，通过手性HPLC从外消旋混合物中分离，作为第一个峰洗脱。LC-MS m/z：542.4[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.53(s,1H),8.46(d,J＝5.0Hz,1H),8.42(d,J＝2.3Hz,1H),7.72(d,J＝2.4Hz,1H),7.29(d,J＝5.1Hz,1H),6.55(s,1H),4.97-4.88(m,1H),4.48-4.32(m,2H),4.29-4.13(m,3H),3.89–3.79(m,1H),3.59(s,3H),2.57(d,J＝7.6Hz,2H),2.42(s,2H),2.26-2.16(m,2H),2.12-2.02(m,3H),2.02–1.87(m,2H),1.22(s,6H),1.07-1.01(m,1H),0.98–0.92(m,1H)。
实施例148(2R)-N-[5-[2-(7,7-二甲基-4-氧代-1,2,6,8-四氢环戊并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-3-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]四氢呋喃-2-甲酰胺148
按照实施例120的操作制备148，通过手性HPLC从外消旋混合物中分离。LC-MS m/z：532.4[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.39(s,1H),8.48(d,J＝5.1Hz,1H),8.46(d,J＝2.4Hz,1H),7.76(d,J＝2.4Hz,1H),7.31(d,J＝5.0Hz,1H),6.56(s,1H),4.97-4.92(m,1H),4.47(dd,J＝8.4,5.6Hz,1H),4.44–4.32(m,2H),4.30-4.21(m,1H),4.21–4.15(m,2H),3.96(dt,J＝8.0,6.6Hz,1H),3.92-3.81(m,2H),3.59(s,3H),2.57(d,J＝7.6Hz,2H),2.42(s,2H),2.23(dq,J＝12.1,7.7Hz,1H),2.03-1.93(m 1H),1.86(qt,J＝12.3,6.3Hz,2H),1.22(s,6H)。
实施例149(2S)-N-[5-[2-(7,7-二甲基-4-氧代-1,2,6,8-四氢环戊并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-3-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]四氢呋喃-2-甲酰胺149
按照实施例120的操作制备149，通过手性HPLC从外消旋混合物中分离。LC-MS m/z：532.4[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.39(s,1H),8.48(d,J＝5.0Hz,1H),8.46(d,J＝2.4Hz,1H),7.77(d,J＝2.4Hz,1H),7.31(d,J＝5.1Hz,1H),6.56(s,1H),4.94(t,J＝5.2Hz,1H),4.47(dd,J＝8.4,5.6Hz,1H),4.44-4.33(m 2H),4.31–4.21(m,1H),4.22-4.15(m,2H),3.96(dt,J＝8.0,6.6Hz,1H),3.93–3.81(m,2H),3.59(s,3H),2.57(d,J＝7.6Hz,2H),2.42(s,2H),2.30–2.18(m,1H),2.03-1.93(m,1H),1.87(dtt,J＝19.2,12.4,6.3Hz,2H),1.22(s,6H)。
实施例150(1S,2S)-N-[6-[2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-酞嗪-2-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-2-甲基-3-氧代-哒嗪-4-基]-2-氟-环丙烷甲酰胺150
按照实施例123的操作制备150。LC-MS m/z：537.0[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.88(s,1H),8.69(d,J＝4.8Hz,1H),8.59(s,1H),8.28(d,J＝2.0Hz,1H),7.56–7.49(m,3H),4.93–4.73(m,1H),4.55(s,2H),3.90(s,3H),3.63(br s,1H),1.98–1.92(m,2H),1.41(s,9H),1.30–1.24(m,1H)。
实施例151(1S,2S)-N-[5-[2-[6-(二氟甲氧基)-8-氟-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]-2-氟-环丙烷甲酰胺151
按照实施例144的操作制备151。LC-MS m/z：547.1[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.69(s,1H),8.59(d,J＝6.0Hz,1H),8.49(d,J＝5.2Hz,1H),8.12(d,J＝2.4Hz,1H),7.36(s,1H),6.88–6.87(m,2H),6.62(t,J＝72.4Hz,1H),4.94–4.76(m,1H),4.73–4.65(m,2H),4.39–4.26(m,2H),3.78–3.66(m,4H),3.27–3.15(m,2H),1.94–1.89(m,2H),1.25–1.17(m,1H)。
实施例152(1S,2S)-N-[5-[3-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-酞嗪-2-基)-5-氟-2-(羟基甲基)苯基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]-2-氟-环丙烷甲酰胺152
按照实施例123的操作制备152。
实施例153(1S,2S)-N-[6-[2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-酞嗪-2-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-4-甲基-3-氧代-吡嗪-2-基]-2-氟-环丙烷甲酰胺153
按照实施例123的操作制备153。LC-MS m/z：537.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.14(s,1H),8.61(d,J＝5.2Hz,1H),8.32(s,1H),7.83(s,1H),7.62–7.50(m,3H),4.89–4.42(m,4H),3.71(s,3H),2.27(s,1H),2.01–1.96(m,1H),1.43(s,9H),1.25–1.24(m,1H)。
实施例154(1R,2R)-N-[5-[3-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-酞嗪-2-基)-5-氟-2-(羟基甲基)苯基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]-2-氟-环丙烷甲酰胺154
按照实施例123的操作制备154.
实施例155 N-[5-[2-(7,7-二甲基-4-氧代-1,2,6,8-四氢环戊并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-3-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]-2-甲基-丙酰胺155
按照实施例120的操作制备155。LC-MS m/z：504.26[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.23(s,1H),8.47(d,J＝5.0Hz,1H),8.44(d,J＝2.4Hz,1H),7.74(d,J＝2.4Hz,1H),7.30(d,J＝5.0Hz,1H),6.56(s,1H),4.98–4.90(m,1H),4.49–4.33(m,2H),4.30–4.11(m,3H),3.89–3.81(m,1H),3.58(s,3H),2.95–2.84(m,1H),2.60–2.56(m,2H),2.44–2.40(m,2H),1.22(s,6H),1.08(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例156 N-[5-[2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-酞嗪-2-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]-2-甲氧基-乙酰胺156
按照实施例123的操作制备156。LC-MS m/z：522.21[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.28(s,1H),8.58(d,J＝5.0Hz,1H),8.53(d,J＝2.6Hz,1H),8.45(d,J＝2.4Hz,1H),7.90(d,J＝1.7Hz,1H),7.77(dd,J＝13.2,2.0Hz,2H),7.50(d,J＝5.0Hz,1H),4.92(t,J＝5.1Hz,1H),4.39(t,J＝4.5Hz,2H),4.06(s,2H),3.60(s,3H),3.43(s,3H),1.39(s,9H)。
实施例157 N-[5-[2-(7,7-二甲基-4-氧代-1,2,6,8-四氢环戊并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-3-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]-2-甲氧基-乙酰胺157
按照实施例120的操作制备157。LC-MS m/z：506.24[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.26(s,1H),8.52–8.42(m,2H),7.77(d,J＝2.4Hz,1H),7.31(d,J＝5.1Hz,1H),6.56(s,1H),4.97–4.92(m,1H),4.40(dd,J＝7.5,5.4Hz,2H),4.30-4.14(m,3H),4.06(s,2H),3.90–3.80(m,1H),3.60(s,3H),3.43(s,3H),2.57(d,J＝7.9Hz,2H),2.42(s,2H),1.22(s,6H)。
实施例158 N-[5-[3-(羟基甲基)-2-[1-氧代-6-(三氟甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-2-基]-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]环丙烷甲酰胺158
步骤1：将3-(三氟甲氧基)苯甲醛158a(10.0g,52.6mmol)和2-(三苯基亚正膦基)乙酸乙酯158b(27.5g,78.9mmol)在DCM(200mL)中的混合物在15℃搅拌2h。参见图4。将所得混合物减压浓缩，并将粗品通过在硅胶上的柱色谱(乙酸乙酯:石油醚＝1:8)纯化，得到3-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酸乙酯158c(12.0g,88％)，其为黄色油状物。
步骤2：向158c(12.0g,46.1mmol)在甲醇(100mL)中的溶液中加入10％Pd/C(1.0g)，并将反应混合物在15℃在氢气气氛下搅拌16h。参见图4。将所得混合物过滤，并经滤液减压浓缩，得到3-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙酸乙酯158d(11.0g,粗品)，其为无色固体。
步骤3：向158d(11.0g,42mmol)在乙醇/水(150mL/100mL)中的混合物中加入氢氧化锂(8.8g,210mmol)。参见图4。将所得混合物在15℃搅拌2h。将混合物用水稀释并用EtOAc(200mL×3)萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到3-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙酸158e，其为无色油状物。
步骤4：将158e(9.0g,38.5mmol)逐份滴加至氯磺酸(100mL)中，同时用冰浴冷却。参见图4。将所得混合物在0℃搅拌1.5h，倾入冰水(1L)中，并用EtOAc(200mL×3)萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱(乙酸乙酯:石油醚＝1:3)纯化，得到5-(三氟甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮158f(800mg,9.6％)，其为黄色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.24(s,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,1H),3.11(t,J＝5.6Hz,2H),2.69–2.66(m,2H)。
步骤5：向158f(650mg,3mmol)在二氯甲烷(6mL)和甲磺酸(3mL)中的溶液中加入叠氮化钠(0.293mg,4.5mmol)。参见图4。反应混合物在20℃搅拌16h。反应混合物在DCM(50mL)与氢氧化钠水溶液(50mL,1.0M)之间分配。将水层用DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机层依序用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将残余物通过在硅胶上的柱色谱(乙酸乙酯:石油醚＝1:2)纯化，得到6-(三氟甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮158g(340mg,49％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.21(br s,1H),7.20(s,1H),7.13(d,J＝8.8Hz,1H),6.89(d,J＝8.8Hz,1H),2.89(t,J＝7.6Hz,2H),2.48–2.31(m,2H)
按照本申请的操作将158g转化成158。LC-MS m/z：529.5[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.66(s,1H),8.55(d,J＝2.4Hz,1H),8.49(d,J＝5.2Hz,1H),8.22(d,J＝8.4Hz,1H),8.09(d,J＝2.8Hz,1H),7.35(d,J＝5.2Hz,1H),7.24(m,1H),7.16(s,1H),4.78(d,J＝11.6Hz,1H),4.64(d,J＝12.0Hz,1H),4.44–4.38(m,1H),4.31–4.29(m,1H),3.81–3.78(m,1H),3.72(s,3H),3.70–3.28(m,1H),3.19–3.15(m,1H),1.70–1.64(m,1H),1.09(m,2H),0.92–0.90(m,2H)。
实施例159 1-[5-[2-(7,7-二甲基-4-氧代-1,2,6,8-四氢环戊并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-3-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]-3-乙基-脲159
按照实施例120的操作制备159。LC-MS m/z：505.26[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46(d,J＝5.0Hz,1H),8.33(s,1H),8.23(d,J＝2.5Hz,1H),7.56(d,J＝2.4Hz,1H),7.28(d,J＝5.0Hz,1H),7.15(t,J＝5.4Hz,1H),6.55(s,1H),4.94–4.88(m,1H),4.49–4.33(m,2H),4.19(q,J＝6.9,5.3Hz,3H),3.84(d,J＝9.2Hz,1H),3.57(s,3H),3.08(qd,J＝7.2,5.3Hz,2H),2.57(d,J＝7.4Hz,2H),2.43(s,2H),1.22(s,6H),1.03(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例160 N-[5-[2-(6-叔丁基-1-甲基-苯并咪唑-2-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]环丙烷甲酰胺160
步骤1：向2-溴-4-氯吡啶-3-甲醛160a(20g,90.4mmol)、N,N-二甲基乙酰胺(15.6g,180.8mmol)和甲醇(8.8g,271mmol)在1,4-二噁烷(150mL)中的溶液中加入硼氢化钠(1.7g,45.2mmol)。参见图5。混合物在20℃搅拌10min。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)显示起始物质完全消耗。将混合物用饱和氯化铵溶液(30mL)和水(40mL)淬灭，并用EtOAc(100mL×2)萃取。将有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物通过在硅胶上的柱色谱(用50:1至1:1的石油醚:乙酸乙酯洗脱)纯化，得到(2-溴-4-氯吡啶-3-基)甲醇160b(20g,95％)，其为白色固体。
步骤2：将160b(20g,90.0mmol)、叔丁基二甲基氯硅烷(17.6g,117mmol)和咪唑(12.2g,180mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(300mL)中的混合物在15℃搅拌12h。参见图5。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)显示起始物质完全消耗。将混合物用水(200mL)稀释并用EtOAc(200mL×2)萃取。将有机层用盐水(60mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将残余物通过在硅胶上的柱色谱(用石油醚:乙酸乙酯＝20:1洗脱)纯化，得到2-溴-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-氯吡啶160c(30g,99％)，其无色油状物。
步骤3：将160c(30g,89mmol),1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(3.67g,4.5mmol)和三乙胺(10.8g,107mmol)在甲醇(15mL)中的混合物在80℃在一氧化碳CO(30psi)下搅拌2h。参见图5。将混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将残余物通过在硅胶上的柱色谱(用石油醚:乙酸乙酯＝3:1洗脱)纯化，得到3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-氯吡啶-2-甲酸甲酯160d(25g,89％)，其为黄色固体.
步骤4：将160d(25g,76mmol)和氢氧化钠(6.1g,152mmol)在乙醇(200mL)和水(200mL)中的混合物在19℃搅拌2h。参见图5。将混合物用水(200mL)稀释并将所得混合物用EtOAc(200mL×2)萃取。将有机层用盐水(80mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-氯吡啶-2-甲酸160e(20g,87％)，其为白色固体。
步骤5：将160e(20g,66mmol)、4-(叔丁基)苯-1,2-二胺160f(10.8g,66mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(30g,79mmol)和二异丙基乙基胺(17g,132mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1000mL)的混合物在19℃搅拌12h。参见图5。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)显示起始物质完全消耗。将混合物用水(1000mL)稀释并用EtOAc(1000mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将残余物通过在硅胶上的柱色谱(用石油醚:乙酸乙酯＝1:1洗脱)纯化，得到N-(2-氨基-4-(叔丁基)苯基)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-氯吡啶-2-甲酰胺160g(20g,67％)，其为黄色固体。
步骤6：将160g(10g,22mmol)在乙酸(100mL)中的溶液在120℃搅拌5h。参见图5。将混合物减压浓缩，并将残余物通过在硅胶上的柱色谱(用石油醚:乙酸乙酯＝3:1洗脱)纯化，得到乙酸(2-(6-(叔丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯吡啶-3-基)甲酯160h(3.5g,44％)，其为黄色固体。MS-ESI:[M+H]+358.2。
步骤7：将160h(500mg,1.4mmol)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(212mg,1.4mmol)在碳酸二甲酯(100mL)中的混合物在140℃搅拌3h。参见图5。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)显示起始物质完全消耗。混合物用水(100mL)稀释并用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(60mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将残余物通过在硅胶上的色谱(用石油醚:乙酸乙酯＝3:1洗脱)纯化，得到乙酸(2-(6-(叔丁基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯吡啶-3-基)甲酯160i和乙酸(2-(5-(叔丁基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯吡啶-3-基)甲酯160j，其为区域异构体的混合物(480mg,92％)。MS-ESI:[M+H]+372.1。
步骤8：将160i和160j(480mg,1.3mmol)和氢氧化钠(104mg,2.6mmol)在乙醇(20mL)和水(20mL)中的混合物在19℃搅拌2h。参见图5。将混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(20mL×2)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到(2-(6-(叔丁基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯吡啶-3-基)甲醇160k和(2-(5-(叔丁基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯吡啶-3-基)甲醇160l，其为区域异构体的混合物(400mg,94％)。MS-ESI:[M+H]+330.2。
按照本申请的操作将160k转化成160。LC-MS m/z：486.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.68(s,1H),8.63–8.62(m,2H),7.85(d,J＝2.0Hz,1H),7.72(d,J＝9.2Hz,1H),7.44–7.43(m,2H),7.38(d,J＝4.8Hz,1H),6.96(t,J＝7.6Hz,1H),4.46(d,J＝7.2Hz,2H),4.13(s,3H),3.74(s,3H),1.68–1.62(m,1H),1.44(s,9H),1.09–1.07(m,2H),0.92–0.89(m,2H)。
实施例161(R)-N-[5-[2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-酞嗪-2-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]螺[2.2]戊烷-2-甲酰胺161
按照实施例123的操作制备161，通过手性HPLC从外消旋混合物中作为第一个峰分离。LC-MS m/z：544.1[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.62–8.61(m,2H),8.55(s,1H),8.34(d,J＝2.4Hz,1H),8.03(d,J＝2.4Hz,1H),7.57–7.50(m,3H),4.48–4.39(m,2H),4.24–4.20(m,1H),3.70(s,3H),2.07–2.04(m,1H),1.56–1.54(m,1H),1.48–1.43(m,10H),0.99–0.96(m,4H)。
实施例162(S)-N-[5-[2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-酞嗪-2-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]螺[2.2]戊烷-2-甲酰胺162
按照实施例123的操作制备162，通过手性HPLC从外消旋混合物中作为第二个峰分离。LC-MS m/z：544.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.62–8.61(m,2H),8.55(s,1H),8.34(d,J＝2.4Hz,1H),8.03(d,J＝2.4Hz,1H),7.57–7.50(m,3H),4.48–4.39(m,2H),4.24–4.20(m,1H),3.70(s,3H),2.07–2.04(m,1H),1.56–1.54(m,1H),1.48–1.43(m,10H),0.99–0.96(m,4H)。
实施例163 N-[5-[2-(7,7-二甲基-4-氧代-1,2,6,8-四氢环戊并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-3-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]丁酰胺163
按照实施例120的操作制备163。LC-MS m/z：504.3[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.58(d,J＝2.4Hz,1H),8.46–8.43(m,2H),8.15(d,J＝2.0Hz,1H),7.31(d,J＝5.2Hz,1H),6.84(s,1H),5.18–5.15(m,1H),4.70–4.45(m,2H),4.30–4.10(m,3H),3.95–3.80(m,1H),3.70(s,3H),2.58(s,2H),2.52(s,2H),2.42(t,J＝7.2Hz,2H),1.77(m,2H),1.28(s,6H),1.06(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例164 N-[5-[2-(5-叔丁基-1-甲基-苯并咪唑-2-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]环丙烷甲酰胺164
按照实施例160的操作制备164。LC-MS m/z：486.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.75(s,1H),8.71(d,J＝5.2Hz,1H),8.48(d,J＝2.0Hz,1H),7.75(s,1H),7.69(s,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.49–7.47(m,2H),4.43(s,2H),3.94(s,3H),3.61(s,3H),2.32–2.26(m,1H),1.37(s,9H),0.78–0.76(m,4H)。
实施例165(R)-N-[5-[2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-酞嗪-2-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]-6-甲基-6-氮杂螺[2.5]辛烷-2-甲酰胺165
步骤1：将4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯165a(10.0g,50.2mmol)和2-(三苯基亚正膦基)乙酸乙酯(26.2g,75.3mmol)在甲苯(200mL)中的混合物在100℃搅拌1h。参见图6。将混合物浓缩并通过在硅胶上的柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化，得到4-(2-乙氧基-2-氧代亚乙基)哌啶-1甲酸叔丁酯165b(12.6g,93％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.72(s,1H),4.16(q,J＝7.2Hz,2H),3.52–3.45(m,4H),2.94(t,J＝5.6Hz,2H),2.28(t,J＝5.6Hz,2H),1.48(s,9H),1.29(t,J＝7.6Hz,3H)。
步骤2：在15℃将氢化钠(60％在矿物油中)(2.06g,85.8mmol)加至二甲基亚砜中(100mL)中，并将混合物在15℃搅拌20min。参见图6。加入三甲基碘化亚砜(Trimethylsulfoxonium iodide)(19.0g,85.8mmol)，并将反应混合物搅拌2h，然后加入165b(7.72g,28.7mmol)并将所得混合物在15℃搅拌50h。加入水(100mL)，并将混合物用EtOAc(200mL×3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱(石油醚:EtOAc＝2:1)纯化，得到6-氮杂螺[2.5]辛烷-1,6-二甲酸6-叔丁酯·1-乙酯165c(4.4g,54％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,CD3CN):δ4.06–4.04(m,2H),3.40–3.18(m,4H),1.92–1.90(m,1H),1.59–1.50(m,3H),1.39–1.30(m,10H),1.19–1.16(m,3H),1.03–1.01(m,1H),0.91–0.93(m,1H)。
步骤3：向165c(500mg,1.76mmol)在乙醇(8mL)中的溶液中加入氢氧化钠(212mg,5.3mmol)在水(4mL)中的溶液。参见图6。将混合物在15℃搅拌12h。减压蒸发溶剂。在冰浴下将水溶液慢慢用稀盐酸(0.5M)酸化pH～4，并用EtOAc(10mL×3)萃取。将合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到6-(叔丁氧基羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-甲酸165d(390mg,83％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.52–3.42(m,3H),3.38–3.35(m,1H),1.75–1.72(m,2H),1.58–1.56(m,1H),1.46–1.43(m,11H),1.23–1.21(m,1H),1.02–1.01(m,1H)。
步骤4：向165d(400mg,1.57mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(0.1mL)在DCM(5mL)中的混合物中慢慢滴加草酰氯(397mg,3.13mmol)。参见图6。将反应混合物在15℃搅拌2.5h，然后浓缩。将残余物溶于四氢呋喃(20mL)中并滴加至氨水(10mL,28％)中。混合物在15℃搅拌4h，然后用水(15mL)稀释。反应混合物用EtOAc(15mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到1-氨甲酰基-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯165e(260mg,65％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.58(s,1H),5.34(s,1H),3.48–3.39(m,4H),1.73–1.70(m,2H),1.48(s,9H),1.47–1.41(m,2H),1.40–1.22(m,2H),0.89–0.87(m,1H)。
步骤5：将165e(100mg,0.39mmol)、2-(5-溴-3'-(羟基甲基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-[3,4'-联吡啶]-2'-基)-6-(叔丁基)-8-氟酞嗪-1(2H)-酮165f(202mg,0.39mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(18mg,0.02mmol)、4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(23mg,0.04mmol)和碳酸铯(384mg,1.18mmol)的混合物在100℃在N2下搅拌1h。参见图6。冷却至环境温度后，将混合物倾入水(10mL)中并用EtOAc(10mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩并通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯:二氯甲烷:甲醇＝5:5:10:1)纯化，得到1-((2'-(6-(叔丁基)-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-3'-(羟基甲基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-[3,4'-联吡啶]-5-基)氨甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯165g(150mg,58％)，其为白色固体。
步骤6：将165g(120mg,0.18mmol)在甲醇盐酸(methanolic hydrochloride)溶液(5mL)中的溶液在15℃搅拌20min，然后浓缩。将残余物溶于DCM(20mL)中并用碳酸氢钠水溶液(10mL×3)洗涤。参见图6。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到N-(5-(2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-3-(羟基甲基)吡啶-4-基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-甲酰胺165h(100mg,98％)，其为黄色固体。MS-ESI：[M+H]+587.2。
步骤7：将甲醛水溶液(3mL,37％)滴加至165h(80mg,0.17mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中。参见图6。在15℃30min后，加入氰基硼氢化钠(26mg,0.40mmol)。将混合物在15℃再搅拌1h，然后减压浓缩。将反应混合物用水(20mL)淬灭，然后用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，并通过制备型TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化，得到外消旋的N-(5-(2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-3-(羟基甲基)吡啶-4-基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-甲酰胺(40mg,50％)。MS-ESI：[M+H]+601.3。通过SFC分离对映异构体得到165和166。
第一洗脱峰165SFC RT＝0.561min。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.65–8.62(m,3H),8.35(d,J＝2.4Hz,1H),8.03(d,J＝2.0Hz,1H),7.58–7.51(m,3H),4.49–4.24(m,3H),3.72(s,3H),2.51–2.30(m,7H),1.82(br s,2H),1.58–1.57(m,2H),1.44(s,9H),1.28–1.26(m,2H),0.95–0.94(m,1H)；MS-ESI：[M+H]+601.3。
实施例166(S)-N-[5-[2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-酞嗪-2-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]-6-甲基-6-氮杂螺[2.5]辛烷-2-甲酰胺166
按照实施例165的操作，通过SFC分离得到第二洗脱峰166，RT＝0.899min。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.71(s,1H),8.64(d,J＝5.2Hz,1H),8.57(s,1H),8.35(d,J＝2.0Hz,1H),8.03(s,1H),7.58–7.55(m,2H),7.49(d,J＝4.8Hz,1H),4.48–4.22(m,3H),3.73(s,3H),3.50(br s,3H),2.77(br s,6H),1.67(m,2H),1.44(s,9H),1.26(s,3H)；MS-ESI：[M+H]+601.3.
实施例167(1S,2S)-2-氟-N-[5-[5-氟-2-(羟基甲基)-3-(1-氧代-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[3,4-b]吲嗪-2-基)苯基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]环丙烷甲酰胺167
按照本申请的操作制备167。LC-MS m/z：524[M+1]+。
实施例168(1S,2S)-N-[5-[3-(7,7-二甲基-4-氧代-1,2,6,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡咯里嗪-3-基)-5-氟-2-(羟基甲基)苯基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]-2-氟-环丙烷甲酰胺168
按照实施例137的操作制备168。LC-MS m/z：538[M+1]+。
实施例169(1R,3S)-N-[5-[2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-酞嗪-2-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]-5-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-2-甲酰胺169
按照实施例123的操作制备169，通过手性HPLC从外消旋混合物中作为第一个峰分离。LC-MS m/z：587.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.69(s,1H),8.63(d,J＝5.2Hz,1H),8.60(s,1H),8.35(d,J＝1.6Hz,1H),8.02(d,J＝1.6Hz,1H),7.58–7.51(m,3H),4.48–4.40(m,2H),3.72(s,3H),2.90–2.83(m,2H),2.75–2.67(m,2H),2.42(s,3H),2.02–1.95(m,3H),1.84–1.82(m,1H),1.49–1.48(m,1H),1.44(s,9H),1.19–1.18(m,1H)。
实施例170 N2-[5-[2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-酞嗪-2-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]-N1,N1-二甲基-环丙烷-1,2-二甲酰胺170
按照实施例123的操作制备170，通过手性HPLC从外消旋混合物中作为第二个峰中对映异构体的混合物分离。LC-MS m/z：589.3[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.81(s,1H),8.63–8.61(m,2H),8.35(d,J＝2.0Hz,1H),8.05(s,1H),7.58–7.50(m,3H),4.60–4.30(m,2H),4.30–4.15(m,1H),3.70(s,3H),3.14(s,3H),2.96(s,3H),2.19–2.15(m,2H),1.88–1.86(m,1H),1.43(s,9H),1.34–1.32(m,1H)。
实施例171 N2-[5-[2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-酞嗪-2-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]-N1,N1-二甲基-环丙烷-1,2-二甲酰胺171
按照实施例123的操作制备171，通过手性HPLC从外消旋混合物中作为第一个峰中对映异构体的混合物分离。LC-MS m/z：589.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.81(s,1H),8.64–8.61(m,2H),8.35(d,J＝2.0Hz,1H),8.07(s,1H),7.58–7.51(m,3H),4.60–4.35(m,2H),4.35–4.15(m,1H),3.70(s,3H),3.15(s,3H),2.97(s,3H),2.19–2.15(m,2H),1.89–1.84(m,1H),1.44(s,9H),1.35–1.33(m,1H)。
实施例172(1S,2S)-N-[5-[3-(7,7-二甲基-4-氧代-1,2,6,8-四氢环戊并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-3-基)-5-氟-2-(羟基甲基)苯基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]-2-氟-环丙烷甲酰胺172
按照实施例120的操作制备172。LC-MS m/z：538[M+1]+。
实施例173(1S,3S)-N-[5-[2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-酞嗪-2-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]-5-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-2-甲酰胺173
按照实施例123的操作制备173，通过手性HPLC从外消旋混合物中作为第一和第二个峰中非对映异构体的混合物分离。LC-MS m/z：587.1[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.76(s,1H),8.73–8.61(m,2H),8.34(d,J＝2.0Hz,1H),8.02(s,1H),7.57–7.50(m,3H),4.48–4.40(m,2H),3.71(s,3H),2.76–2.50(m,5H),2.38(s,3H),2.00–1.92(m,2H),1.86–1.79(m,1H),1.48–1.41(m,1H),1.43(s,9H),1.17–1.15(m,1H)。
实施例174(1S,3R)-N-[5-[2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-酞嗪-2-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]-5-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-2-甲酰胺174
按照实施例123的操作制备174，通过手性HPLC从外消旋混合物中作为第三个峰中的单一立体异构体分离。LC-MS m/z：587.3[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.92(s,1H),8.63–8.60(m,2H),8.35(s,1H),8.04(s,1H),7.58–7.50(m,3H),4.49–4.39(m,2H),3.71(s,3H),3.09–3.05(m,1H),3.00–2.98(m,2H),2.86–2.84(m,2H),2.63(s,3H),2.23–2.14(m,2H),2.00–1.95(m,1H),1.50–1.38(m,1H),1.44(s,9H),0.94–0.88(m,1H)。
实施例175(1S,3R)-N-[5-[2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-酞嗪-2-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]-5-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-2-甲酰胺175
按照实施例123的操作制备175，通过手性HPLC从外消旋混合物中作为第四个峰中非对映异构体的混合物分离。LC-MS m/z：587.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.66(s,1H),8.62(d,J＝5.2Hz,1H),8.60(s,1H),8.35(d,J＝1.6Hz,1H),8.04(s,1H),7.58–7.51(m,3H),4.49–4.40(m,2H),3.72(s,3H),2.84–2.78(m,2H),2.66–2.62(m,2H),2.39(s,3H),1.99–1.93(m,3H),1.82–1.79(m,1H),1.49–1.48(m,1H),1.44(s,9H),1.18–1.16(m,1H)。
实施例176(1R,2R)-N-[5-[3-(7,7-二甲基-4-氧代-1,2,6,8-四氢环戊并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-3-基)-5-氟-2-(羟基甲基)苯基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]-2-氟-环丙烷甲酰胺176
按照实施例120的操作制备176。LC-MS m/z：538[M+1]+。
实施例901生化Btk测定
可用于测试式I化合物的标准生化Btk激酶测定的一般操作如下。制备含有1X细胞信号传导激酶缓冲液(25mM Tris-HCl，pH 7.5、5mMβ-磷酸甘油、2mM二硫苏糖醇、0.1mMNa3VO4、10mM MgCl2)、0.5μM Promega PTK生物素化的肽底物2和0.01％BSA的无Btk酶的预混试剂(master mix)。制备含有1X细胞信号传导激酶缓冲液、0.5μM PTK生物素化的肽底物2、0.01％BSA和100ng/孔(0.06mU/孔)Btk酶的含Btk酶的预混试剂。Btk酶的制备如下：使具有C-末端V5和6x His标记的全长人类野生型Btk(编录号NM-000061)亚克隆到运载体(Invitrogen/Life Technologies)中，用于制备携带该表位标记的Btk的杆状病毒。基于Invitrogen在其出版的实验方案“Bac-to-Bac Baculovirus Expression Systems”(Invitrogen/Life Technologies,Cat.Nos.10359-016 and 10608-016)中详述的使用说明产生杆状病毒。传代3病毒用于感染Sf9细胞以过量表达重组Btk蛋白。然后使用Ni-NTA柱将Btk蛋白纯化至同质。基于敏感的Sypro-Ruby染色法，最终蛋白制品的纯度大于95％。在水中制备200μM ATP溶液并且用1N NaOH调节至pH 7.4。将量为1.25μL的化合物的5％DMSO溶液转移至96孔1/2区Costar聚苯乙烯板中。逐一地并用11点剂量响应曲线(起始浓度是10μM；1:2稀释度)来测试化合物。将量为18.75μL的无酶预混试剂(作为阴性对照)和含酶预混试剂转移至96孔1/2区Costar聚苯乙烯板的合适孔中。将5μL 200μM ATP加入96孔1/2区Costar聚苯乙烯板的混合物中，使最终ATP浓度是40μM。使反应混合物在室温温育1小时。用含有30mM EDTA、20nM SA-APC和1nM PT66Ab的Perkin Elmer 1X检测缓冲液使反应停止。用使用激发滤光片330nm、发射滤光片665nm和第二发射滤光片615nm的Perkin ElmerEnvision，使用时间分辨萦光读板。然后计算IC50值。可选择地，可使用Lanthascreen测定，通过定量其磷酸化的肽产物来评价Btk活性。在肽产物上的萦光素和在检测抗体上的铽之间发生的FRET(萦光共振能量转移)随着添加降低肽的磷酸化的Btk抑制剂而下降。在25μL的最终反应体积中，使Btk(h)(0.1ng/25ul反应)与50mM Hepes pH 7.5、10mM MgCl2、2mMMnCl2、2mM DTT、0.2mM NaVO4、0.01％BSA和0.4μM萦光素聚-GAT一起温育。通过添加ATP至25μM(ATP的Km)引发反应。在室温温育60分钟后，通过在室温添加在60mM EDTA中终浓度为2nM的Tb-PY20的检测抗体且持续30分钟，来终止反应。在Perkin Elmer Envision上，使用在340nm激发以及在495nm和520nm发射进行检测。示例性Btk抑制IC50值示于表1和2中。
实施例902 Ramos细胞Btk测定
可用于测试式I化合物的标准细胞Btk激酶测定的另一种一般方法如下。以0.5x107个细胞/ml的密度在测试化合物存在下在37℃温育Ramos细胞1小时。然后通过用10μg/ml抗人IgM F(ab)2在37℃温育5分钟来刺激细胞。使细胞成丸(pelleted)、溶胞，并且对澄清溶胞液进行蛋白测定。对等蛋白量的各样品进行SDS-PAGE并且用抗磷酸Btk(Tyr223)抗体(Cell Signaling Technology#3531；Epitomics，cat.#2207-1)或磷酸Btk(Tyr551)抗体(BD Transduction Labs#558034)进行蛋白质印迹，以评估Btk自磷酸化或者用抗Btk抗体(BD Transduction Labs#611116)来控制各溶胞液中Btk的总量。
实施例903 B细胞增殖测定
可用于测试式I化合物的标准细胞B细胞增殖测定的一般方法如下。使用B细胞分离试剂盒(Miltenyi Biotech，Cat#130-090-862)从8-16周龄Balb/c小鼠的脾纯化B细胞。将测试化合物稀释在0.25％DMSO中，与2.5x 105纯化的小鼠脾B细胞温育30分钟，然后加入10μg/ml抗小鼠IgM抗体(Southern Biotechnology Associates Cat#1022-01)，最终体积是100μl。温育24小时后，加入1μCi 3H-胸苷，将板再温育36小时，然后使用生产商的关于SPA[3H]胸苷吸收测定系统(Amersham Biosciences#RPNQ 0130)的实验方案收集。在microbeta计数器(Wallace Triplex1450,Perkin Elmer)中计数基于SPA珠的萦光。
实施例904 T细胞增殖测定
可用于测试式I化合物的标准T细胞增殖测定的一般方法如下。使用全T细胞分离试剂盒(Miltenyi Biotech，Cat#130-090-861)从8-16周龄Balb/c小鼠的脾纯化T细胞。将测试化合物稀释在0.25％DMSO中并且与2.5x 105个纯化的小鼠脾T细胞以100μl最终体积在透明平底板中一起温育，所述板用各为10μg/ml的抗CD3(BD#553057)和抗CD28(BD#553294)抗体在37℃预涂覆90分钟。温育24小时后，加入1μCi 3H-胸苷，将板再温育36小时，然后使用生产商的关于SPA[3H]胸苷吸收测定系统(Amersham Biosciences#RPNQ0130)的实验方案收集。在microbeta计数器(Wallace Triplex1450,Perkin Elmer)中计数基于SPA珠的萦光。
实施例905 CD86抑制测定
可用于测试式I化合物的抑制B细胞活性的标准测定的一般方法如下。通过红细胞裂解(BD Pharmingen#555899)，从8-16周龄Balb/c小鼠的脾纯化总小鼠脾细胞。在透明平底板(Falcon353072)中，使测试化合物稀释在0.5％DMSO中并且与1.25x 106个脾细胞在200μl最终体积中在37℃温育60分钟。然后加入15μg/ml IgM(Jackson ImmunoResearch115-006-020)来刺激细胞，并且细胞在37℃、5％CO2中温育24小时。温育24小时后，将细胞转移至锥形底透明96孔板并且通过以1200x g x 5min离心使细胞成丸。用CD16/CD32(BDPharmingen#553142)将细胞预封闭(preblock)，随后用CD19-FITC(BD Pharmingen#553785)、CD86-PE(BD Pharmingen#553692)和7AAD(BD Pharmingen#51-68981E)进行三重染色。在BD上将细胞分类并且对CD19+/7AAD-群设门(gated)。测量对应于测试化合物的浓度，设门的群上的CD86表面表达的水平。
实施例906 B-ALL细胞存活测定
以下是标准B-ALL(急性淋巴细胞性白血病)细胞存活研究的方法，其使用XTT读数器来测量活细胞的数量。该测定可用于测试式I化合物抑制培养物中B-ALL细胞的存活的能力。可使用的一种人B细胞急性淋巴细胞性白血病系是SUP-B15，其为一种可从ATCC获得的人前B细胞ALL系。
以5x 105个细胞/ml的浓度将SUP-B15前B-ALL细胞接种在多个96孔微量滴定板的100μl Iscove培养基+20％FBS中。然后加入测试化合物，使最终浓度是0.4％DMSO。细胞在37℃和5％CO2下温育至多3天。3天后，将细胞按1:3分到含有测试化合物的新鲜96孔板中并允许再生长3天。每24h的时间段后，向一个复制96孔板加入50ul XTT溶液，并且按照生产商的指示在2、4和20小时采集吸光度读数。然后采集仅用DMSO处理的细胞在本测定的线性范围(0.5-1.5)内的OD读数，并且测量化合物处理的孔中的活细胞相对于仅DMSO处理的细胞的百分率。
实施例907 CD69全血测定
从具有以下限制的健康志愿者获得人血：1周未用药、不抽烟。通过静脉穿刺入含有肝素钠的(Becton，Dickinson and Co.)管收集血液(约20ml以测试8种化合物)。
将式I化合物在DMSO中的10mM溶液以1:10在100％DMSO中稀释，然后为了10点剂量-响应曲线，在100％DMSO中以三倍连续稀释进行稀释。将化合物以1:10在PBS中进一步稀释，然后将5.5μl等分量的各化合物一式两份地加入到2ml 96孔板；加入5.5μl 10％DMSO/PBS作为对照和无刺激孔。将人全血-HWB(100μl)加入到各孔。在混合后，将板在37℃、5％CO2、100％湿度温育30分钟。将山羊F(ab’)2抗人IgM(10μl 500μg/ml溶液，50μg/ml最终)加入到各孔(除了无刺激孔之外)并且混合，将板再温育20小时。在20小时温育结束时，使样品与萦光标记的抗体在37℃、5％CO2、100％湿度一起温育30分钟。包括诱导的对照、用于补偿调节的未染色的和单染色的、以及初始电压设定。然后按照生产商的说明书用PharM LyseTM(BD Biosciences Pharmingen)溶解样品。然后将样品转移至适合于在LSRII仪上的BDBiosciences HTS 96孔系统上工作的96孔板中。利用BD Biosciences DIVA软件获得采集的数据和平均萦光强度值。通过FACS分析软件(Flow Jo)初步分析结果。测试化合物的抑制浓度(IC50、IC70、IC90等)定义为使经抗-IgM刺激也呈CD20阳性的CD69阳性细胞降低例如50％时的浓度(在减去无刺激背景的8个孔的平均值后，8个对照孔的平均值)。使用非线性回归曲线拟合，通过Prism第5版计算IC70值，结果示于表1和2中。
实施例908体外细胞增殖测定
采用下列方案通过细胞增殖测定来测量式I化合物的功效(Mendoza等人(2002)Cancer Res.62:5485-5488)。
Figure BDA0002207753610001072
发光细胞存活力测定(包括试剂和方案)为市售的(Promega Corp.，Madison，WI，Technical Bulletin TB288)。该测定评估化合物进入细胞和抑制细胞增殖的能力。测定原理是基于通过定量均质测定中存在的ATP来确定存在的活细胞数目，其中加入Cell-Titer Glo试剂导致细胞溶解并通过萦光素酶反应产生发光信号。发光信号与存在的ATP的量成比例。
将一组B细胞淋巴瘤细胞系(BJAB、SUDHL-4、TMD8、OCI-Ly10、OCI-Ly3、WSU-DLCL2)放入到正常生长培养基的384孔板中，并将连续稀释的BTK抑制剂或DMSO单独加入到各孔中。温育96小时后通过
Figure BDA0002207753610001081
(Promega)评估细胞存活力。数据可以表示为BTK抑制剂处理的细胞相对于DMSO处理的对照细胞的相对细胞存活力。数据点是各剂量水平的重复4次的平均值。误差棒表示平均值的SD。
操作：第1天–接种细胞板(来自Falcon#353962的带盖的384孔黑色、透明底(微透明)的TC板)，收集细胞，以1000个细胞/54μl/孔将细胞接种到384孔细胞板中进行3天测定。细胞培养基：RPMI或DMEM高葡萄糖、10％胎牛血清、2mM L-谷氨酰胺，P/S。37℃、5％CO2下温育过夜(O/N)。
第2天–将药物加入到细胞中，稀释化合物，DMSO板(连续1:2，9个点)，在96孔板的第2栏中加入10mM的20μl化合物。对于总共9个点，在整个板中使用Precision进行1:2连续稀释(10μl+20μl 100％DMSO)。培养基板为来自Nunc(目录编号249946)的96孔圆锥形底聚丙烯板(1:50稀释)。将147μl培养基加入到所有孔中。使用Rapidplate将来自DMSO板每个孔中的3μl DMSO+化合物转移到培养基板上每个相应孔中。
将药物加入到细胞中，细胞板(1:10稀释)，将6μl培养基+化合物直接加入到细胞(在细胞上已有54μl培养基)中。37℃、5％CO2下在不经常打开的培养箱中温育3天。
第5天–孵育板，室温解冻Thaw Cell Titer Glo缓冲液。将细胞板从37℃移出并平衡至室温约30分钟。将Cell Titer Glo缓冲液加入到Cell Titer Glo底物中(瓶对瓶)。将30μl Cell Titer Glo试剂(Promega目录编号G7572)加入到每孔细胞中。在板振荡器上放置约30分钟。在Analyst HT板读数器上读取发光(半秒/孔)。
细胞存活力测定和联合测定：将细胞以1000-2000个细胞/孔接种到384孔板中且保持16h。第二天，在96孔板中在DMSO中进行9次1:2的化合物连续稀释。使用自动设备(Zymark Corp.，Hopkinton，MA)将化合物进一步在生长培养基中稀释。然后将稀释的化合物以一式四份加入到384孔细胞板的孔中并在37℃和5％CO2下温育。4天后，根据制造商的说明书使用Cell-Titer Glo(Promega)发光来测量活细胞的相对数目并在WallacMultilabel(PerkinElmer，Foster City)上读取。使用
Figure BDA0002207753610001092
4.0软件(GraphPad，San Diego)计算EC50值。在所有测定中同时或相隔4小时(一种在另一种之前)加入式I化合物和化学治疗药物。
额外示例性体外细胞增殖测定包括下列步骤：
1.将在培养基中含有约104个细胞的100μl细胞培养物的等分试样放入384孔不透明壁板的各孔中。
2.制备含有培养基而不含细胞的对照孔。
3.将化合物加入到实验孔中并温育3-5天。
4.将板平衡至室温约30分钟。
5.加入与各孔中存在的细胞培养基体积相同的体积的CellTiter-Glo试剂。
6.在定轨振荡器上混合内容物2分钟以诱导细胞溶解。
7.将板在室温温育10分钟以稳定发光信号。
8.记录发光并在图中以RLU＝相对发光单位进行报道。
尽管为了理解清楚的目的已通过示例说明和实施例在一定程度上详细描述了前述发明，但描述和实施例不应理解为限制本发明的范围。因此，可将所有合适修改和等价物视为落入由以下权利要求所限定的本发明的范围内。本申请中引用的所有专利和科学文献的公开内容均通过引用的方式整体明确地并入本申请。

Claims (42)

1.选自式I的化合物：
Figure FDA0002207753600000011
或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中：
X1为CR1或N；
X2为CR2或N；
X3为CR3或N；
R1、R2和R3独立地选自H、F、Cl、CN、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH和C1-C3烷基；
R4选自H、F、Cl、CN、-CH2OH、-CH(CH3)OH、-C(CH3)2OH、-CH(CF3)OH、-CH2F、-CHF2、-CH2CHF2、-CF3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH、环丙基、环丙基甲基、1-羟基环丙基、咪唑基、吡唑基、3-羟基-氧杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷-3-基和氮杂环丁烷-1-基；
R5为C3-C12碳环基、-(C1-C6烷基)-(C3-C12碳环基)、C2-C20杂环基、-(C1-C6烷基)-(C2-C20杂环基)、C1-C6烷基、-NH-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-(C1-C20杂芳基)、C1-C20杂芳基或C6-C20芳基；
R6选自以下结构：
Figure FDA0002207753600000031
其中波浪线指连接的位点；且
Y1和Y2独立地选自CH和N；
其中烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地取代有一个或多个独立选自以下的基团：F、Cl、Br、I、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CH2OP(O)(OH)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH(CH3)CN、-C(CH3)2CN、-CH2CN、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、-NO2、＝O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2N(CH3)2、-OCF3、-OCHF2、-OP(O)(OH)2、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-S(O)2CH3、-S(O)3H、环丙基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基、N-甲基-N-氧杂环丁烷-3-基氨基、氮杂环丁烷-1-基甲基、吡咯烷-1-基和吗啉代。
2.权利要求1的化合物，其中X1、X2和X3中的一个或两个为N。
3.权利要求1或2的化合物，其中X1为N。
4.权利要求1或2的化合物，其中X2为N。
5.权利要求1或2的化合物，其中X3为N。
6.权利要求1或2的化合物，其中X1和X3为N，X1和X2为N，或X2和X3为N。
7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R4为-CH2OH。
8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中R5为C3-C12碳环基。
9.权利要求8的化合物，其中R5为环丙基，其任选取代有一个或多个F和-CH3。
10.权利要求1-7中任一项的化合物，其中R5为-(C1-C6烷基)-(C3-C12碳环基)。
11.权利要求1-7中任一项的化合物，其中R5为C2-C20杂环基。
12.权利要求1-7中任一项的化合物，其中R5为-(C1-C6烷基)-(C2-C20杂环基)。
13.权利要求1-7中任一项的化合物，其中R5为C1-C6烷基。
14.权利要求1-7中任一项的化合物，其中R5为-(C1-C6烷基)-(C1-C20杂芳基)。
15.权利要求1-7中任一项的化合物，其中R5为C1-C20杂芳基。
16.权利要求1-7中任一项的化合物，其中R5为C6-C20芳基。
17.权利要求1-16中任一项的化合物，其中R6为
18.权利要求1-16中任一项的化合物，其中R6为
Figure FDA0002207753600000042
19.权利要求1-18中任一项的化合物，其中Y1为CH且Y2为N。
20.权利要求1-18中任一项的化合物，其中Y1为N且Y2为CH。
21.权利要求1-18中任一项的化合物，其中Y1和Y2各自为CH。
22.权利要求1-18中任一项的化合物，其中Y1和Y2各自为CH，且R6为CH3。
23.权利要求1-22中任一项的化合物，所述化合物选自：
N-[5-[2-(7,7-二甲基-4-氧代-1,2,6,8-四氢环戊并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-3-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]环丁烷甲酰胺；
N-[5-[2-(7,7-二甲基-4-氧代-1,2,6,8-四氢环戊并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-3-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]环丙烷甲酰胺；
2-环丙基-N-[5-[2-(7,7-二甲基-4-氧代-1,2,6,8-四氢环戊并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-3-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]乙酰胺；
N-[5-[2-(7,7-二甲基-4-氧代-1,2,6,8-四氢环戊并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-3-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]氧杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-[5-[2-(7,7-二甲基-4-氧代-1,2,6,8-四氢环戊并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-3-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]-2-吗啉代-乙酰胺；
N-[5-[2-(7,7-二甲基-4-氧代-1,2,6,8-四氢环戊并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-3-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]-2-甲基-环丙烷甲酰胺；
N-[5-[2-(7,7-二甲基-4-氧代-1,2,6,8-四氢环戊并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-3-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]丙酰胺；
N-[5-[2-(7,7-二甲基-4-氧代-1,2,6,8-四氢环戊并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-3-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]-2-(3,5-二甲基吡唑-1-基)乙酰胺；
N-[5-[2-(7,7-二甲基-4-氧代-1,2,6,8-四氢环戊并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-3-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[5-[2-(7,7-二甲基-4-氧代-1,2,6,8-四氢环戊并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-3-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]-1-甲基-吡唑-4-甲酰胺；
N-[5-[2-(7,7-二甲基-4-氧代-1,2,6,8-四氢环戊并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-3-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-[5-[2-(7,7-二甲基-4-氧代-1,2,6,8-四氢环戊并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-3-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]-1,5-二甲基-吡唑-3-甲酰胺；
N-[5-[2-(7,7-二甲基-4-氧代-1,2,6,8-四氢环戊并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-3-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]-6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-甲酰胺；
N-[5-[2-(7,7-二甲基-4-氧代-1,2,6,8-四氢环戊并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-3-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]苯甲酰胺；
N-[5-[2-(7,7-二甲基-4-氧代-1,2,6,8-四氢环戊并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-3-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]噁唑-5-甲酰胺；
N-[5-[2-(7,7-二甲基-4-氧代-1,2,6,8-四氢环戊并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-3-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]-2,2-二氟-环丙烷甲酰胺；
N-[5-[2-(7,7-二甲基-4-氧代-1,2,6,8-四氢环戊并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-3-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]-2-氟-环丙烷甲酰胺；
N-[5-[2-(7,7-二甲基-4-氧代-1,2,6,8-四氢环戊并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-3-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]-2-氟-环丙烷甲酰胺；
(1R,2R)-N-[5-[2-(7,7-二甲基-4-氧代-1,2,6,8-四氢环戊并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-3-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]-2-氟-环丙烷甲酰胺；
(1S,2S)-N-[5-[2-(7,7-二甲基-4-氧代-1,2,6,8-四氢环戊并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-3-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]-2-氟-环丙烷甲酰胺；
N-[5-[2-(7,7-二甲基-4-氧代-1,2,6,8-四氢环戊并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-3-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]乙酰胺；
(1R,2R)-N-(5-(2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-3-(羟基甲基)吡啶-4-基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-氟环丙烷甲酰胺；
(1S,2S)-N-(5-(2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-3-(羟基甲基)吡啶-4-基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-氟环丙烷甲酰胺；
N-[5-[2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-酞嗪-2-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]-2-氟-环丙烷甲酰胺；
N-[5-[2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-酞嗪-2-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]环丙烷甲酰胺；
N-[5-[2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-酞嗪-2-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]丙酰胺；和
N-[5-[2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-酞嗪-2-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]乙酰胺。
24.权利要求1-22中任一项的化合物，所述化合物选自：
(1R,2S)-N-(5-(2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-3-(羟基甲基)吡啶-4-基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-氟环丙烷甲酰胺；
N-[5-[3-(7,7-二甲基-4-氧代-1,2,6,8-四氢环戊并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-3-基)-2-(羟基甲基)苯基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]环丙烷甲酰胺；
N-[5-[3-(7,7-二甲基-4-氧代-1,2,6,8-四氢环戊并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-3-基)-5-氟-2-(羟基甲基)苯基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]环丙烷甲酰胺；
N-[5-[2-(7,7-二甲基-4-氧代-1,2,6,8-四氢环戊并[3,4]噻吩并[1,3-c]吡啶-3-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]环丙烷甲酰胺；
(1S,2R)-N-(5-(2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-3-(羟基甲基)吡啶-4-基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-氟环丙烷甲酰胺；
N-[5-[3-(羟基甲基)-2-(1-氧代-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[3,4-b]吲嗪-2-基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]环丙烷甲酰胺；
N-[5-[2-(7,7-二甲基-4-氧代-1,2,6,8-四氢环戊并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-3-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]-1-氟-环丙烷甲酰胺；
N-[5-[2-(7,7-二甲基-4-氧代-1,2,6,8-四氢环戊并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-3-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]-1-羟基-环丙烷甲酰胺；
N-[5-[3-(羟基甲基)-2-(4-氧代-6,7,8,9-四氢苯并噻吩并[2,3-d]哒嗪-3-基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]环丙烷甲酰胺；
N-[5-[2-(7,7-二甲基-4-氧代-1,2,6,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡咯里嗪-3-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]环丙烷甲酰胺；
(1R,2R)-N-[5-[2-(7,7-二甲基-4-氧代-1,2,6,8-四氢环戊并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-3-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]-2-甲基-环丙烷甲酰胺；
N-[5-[2-(羟基甲基)-3-(1-氧代-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[3,4-b]吲嗪-2-基)苯基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]环丙烷甲酰胺；
(R)-N-[5-[2-(7,7-二甲基-4-氧代-1,2,6,8-四氢环戊并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-3-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]螺[2.2]戊烷-2-甲酰胺；
(S)-N-[5-[2-(7,7-二甲基-4-氧代-1,2,6,8-四氢环戊并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-3-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]螺[2.2]戊烷-2-甲酰胺；
N-[5-[3-(7,7-二甲基-4-氧代-1,2,6,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡咯里嗪-3-基)-2-(羟基甲基)苯基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]环丙烷甲酰胺；
(1R)-N-[5-[2-(7,7-二甲基-4-氧代-1,2,6,8-四氢环戊并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-3-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]-2-乙氧基-环丙烷甲酰胺；
N-[5-[2-[6-(二氟甲氧基)-8-氟-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]环丙烷甲酰胺；
(1S)-N-[5-[2-(7,7-二甲基-4-氧代-1,2,6,8-四氢环戊并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-3-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]-2-乙氧基-环丙烷甲酰胺；
(R)-N-[5-[2-(7,7-二甲基-4-氧代-1,2,6,8-四氢环戊并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-3-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]螺[2.3]己烷-2-甲酰胺；
(S)-N-[5-[2-(7,7-二甲基-4-氧代-1,2,6,8-四氢环戊并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-3-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]螺[2.3]己烷-2-甲酰胺；
(2R)-N-[5-[2-(7,7-二甲基-4-氧代-1,2,6,8-四氢环戊并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-3-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]四氢呋喃-2-甲酰胺；
(2S)-N-[5-[2-(7,7-二甲基-4-氧代-1,2,6,8-四氢环戊并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-3-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]四氢呋喃-2-甲酰胺；
(1S,2S)-N-[6-[2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-酞嗪-2-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-2-甲基-3-氧代-哒嗪-4-基]-2-氟-环丙烷甲酰胺；
(1S,2S)-N-[5-[2-[6-(二氟甲氧基)-8-氟-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]-2-氟-环丙烷甲酰胺；
(1S,2S)-N-[5-[3-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-酞嗪-2-基)-5-氟-2-(羟基甲基)苯基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]-2-氟-环丙烷甲酰胺；
(1S,2S)-N-[6-[2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-酞嗪-2-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-4-甲基-3-氧代-吡嗪-2-基]-2-氟-环丙烷甲酰胺；
(1R,2R)-N-[5-[3-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-酞嗪-2-基)-5-氟-2-(羟基甲基)苯基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]-2-氟-环丙烷甲酰胺；
N-[5-[2-(7,7-二甲基-4-氧代-1,2,6,8-四氢环戊并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-3-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]-2-甲基-丙酰胺；
N-[5-[2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-酞嗪-2-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]-2-甲氧基-乙酰胺；
N-[5-[2-(7,7-二甲基-4-氧代-1,2,6,8-四氢环戊并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-3-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]-2-甲氧基-乙酰胺；
N-[5-[3-(羟基甲基)-2-[1-氧代-6-(三氟甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-2-基]-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]环丙烷甲酰胺；
1-[5-[2-(7,7-二甲基-4-氧代-1,2,6,8-四氢环戊并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-3-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]-3-乙基-脲；
N-[5-[2-(6-叔丁基-1-甲基-苯并咪唑-2-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]环丙烷甲酰胺；
(R)-N-[5-[2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-酞嗪-2-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]螺[2.2]戊烷-2-甲酰胺；
(S)-N-[5-[2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-酞嗪-2-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]螺[2.2]戊烷-2-甲酰胺；
N-[5-[2-(7,7-二甲基-4-氧代-1,2,6,8-四氢环戊并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-3-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]丁酰胺；
N-[5-[2-(5-叔丁基-1-甲基-苯并咪唑-2-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]环丙烷甲酰胺；
(R)-N-[5-[2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-酞嗪-2-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]-6-甲基-6-氮杂螺[2.5]辛烷-2-甲酰胺；
(S)-N-[5-[2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-酞嗪-2-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]-6-甲基-6-氮杂螺[2.5]辛烷-2-甲酰胺；
(1S,2S)-2-氟-N-[5-[5-氟-2-(羟基甲基)-3-(1-氧代-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[3,4-b]吲嗪-2-基)苯基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]环丙烷甲酰胺；
(1S,2S)-N-[5-[3-(7,7-二甲基-4-氧代-1,2,6,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡咯里嗪-3-基)-5-氟-2-(羟基甲基)苯基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]-2-氟-环丙烷甲酰胺；
(1R,3S)-N-[5-[2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-酞嗪-2-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]-5-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-2-甲酰胺；
N2-[5-[2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-酞嗪-2-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]-N1,N1-二甲基-环丙烷-1,2-二甲酰胺；
N2-[5-[2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-酞嗪-2-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]-N1,N1-二甲基-环丙烷-1,2-二甲酰胺；
(1S,2S)-N-[5-[3-(7,7-二甲基-4-氧代-1,2,6,8-四氢环戊并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-3-基)-5-氟-2-(羟基甲基)苯基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]-2-氟-环丙烷甲酰胺；
(1S,3S)-N-[5-[2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-酞嗪-2-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]-5-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-2-甲酰胺；
(1S,3R)-N-[5-[2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-酞嗪-2-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]-5-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-2-甲酰胺；
(1R,3R)-N-[5-[2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-酞嗪-2-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]-5-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-2-甲酰胺；和
(1R,2R)-N-[5-[3-(7,7-二甲基-4-氧代-1,2,6,8-四氢环戊并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-3-基)-5-氟-2-(羟基甲基)苯基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]-2-氟-环丙烷甲酰胺。
25.药物组合物，其包括权利要求1-24中任一项的化合物和药用载体、助流剂、稀释剂或赋形剂。
26.权利要求25的药物组合物，其进一步包含治疗药物。
27.制备药物组合物的方法，其包括将权利要求1-24中任一项的化合物与药用载体、助流剂、稀释剂或赋形剂组合。
28.治疗疾病或病症的方法，其包括向患有疾病或病症的患者给药治疗有效量的权利要求25的药物组合物，所述疾病或病症选自免疫障碍、癌症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍和神经障碍，并且所述疾病或病症由Bruton酪氨酸激酶介导。
29.权利要求28的方法，其中所述疾病或病症选自系统性和局部性炎症、关节炎、与免疫抑制相关的炎症、器官移植排斥、变态反应、溃疡性结肠炎、克罗恩病、皮炎、哮喘、系统性红斑狼疮、斯耶格伦综合征、多发性硬化、硬皮病/系统性硬化病、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)型血管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)和银屑病。
30.权利要求28的方法，其中所述免疫障碍为类风湿性关节炎。
31.权利要求28的方法，其中所述疾病或病症选自乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、生殖泌尿道癌、食道癌、喉癌、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡性癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和胆道癌、肾癌、胰腺癌、骨髓病症、淋巴瘤、毛细胞癌、口腔癌、鼻咽癌、咽癌、唇癌、舌癌、口癌、小肠癌、结直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑和中枢神经系统癌、霍奇金氏淋巴瘤、白血病、支气管癌、甲状腺癌、肝和肝内胆管癌、肝细胞癌、胃癌、神经胶质瘤/成胶质细胞瘤、子宫内膜癌、黑素瘤、肾和肾盂癌、膀胱癌、子宫体癌、子宫颈癌、多发性骨髓瘤、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、髓样白血病、口腔和咽癌、非霍奇金氏淋巴瘤、黑素瘤和结肠绒毛腺瘤。
32.权利要求28的方法，其中所述疾病或病症为血液学恶性肿瘤。
33.权利要求32的方法，其中所述血液学恶性肿瘤为白血病或淋巴瘤。
34.权利要求28的方法，进一步包括给药选自以下的其它治疗药物：抗炎药物、免疫调节药物、化学治疗药物、细胞凋亡增强药物、神经营养因子、治疗心血管疾病的药物、治疗肝病的药物、抗病毒药物、治疗血液疾病的药物、治疗糖尿病的药物以及治疗免疫缺陷病症的药物。
35.权利要求34的方法，其中所述其它治疗药物为Bcl-2抑制剂或JAK抑制剂。
36.权利要求34的方法，其中所述其它治疗药物为依鲁替尼。
37.用于治疗由Bruton酪氨酸激酶介导的病症的试剂盒，其包含：
a)权利要求25的药物组合物；和
b)使用说明书。
38.权利要求1-24中任一项的化合物用于治疗疾病或病症的用途，所述疾病或病症选自免疫障碍、癌症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍和神经障碍，并由Bruton酪氨酸激酶介导。
39.权利要求1-24中任一项的化合物在制备用于治疗疾病或病症的药物中的用途，所述疾病或病症选自免疫障碍、癌症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍和神经障碍，并由Bruton酪氨酸激酶介导。
40.权利要求1-24中任一项的化合物，用作治疗活性物质。
41.权利要求1-24中任一项的化合物，其用于治疗疾病或病症，所述疾病或病症选自免疫障碍、癌症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍和神经障碍，并由Bruton酪氨酸激酶介导。
42.如上所述的发明。
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