CN115974868A - 一种尿嘧啶衍生物的合成方法及其抗肺纤维化方面的潜在应用 - Google Patents
一种尿嘧啶衍生物的合成方法及其抗肺纤维化方面的潜在应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115974868A CN115974868A CN202211387766.0A CN202211387766A CN115974868A CN 115974868 A CN115974868 A CN 115974868A CN 202211387766 A CN202211387766 A CN 202211387766A CN 115974868 A CN115974868 A CN 115974868A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- iii
- uracil derivatives
- uracil
- synthesizing
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical class O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 28
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 title description 7
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 8
- OZGWDDBROIXNRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-1-fluoro-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1CCl OZGWDDBROIXNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims abstract description 7
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 3
- 230000003510 anti-fibrotic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 abstract description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 abstract description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 abstract description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 abstract description 2
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ISWRGOKTTBVCFA-UHFFFAOYSA-N pirfenidone Chemical compound C1=C(C)C=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 ISWRGOKTTBVCFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 7
- 229960003073 pirfenidone Drugs 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 230000002300 anti-fibrosis Effects 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 4
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000002817 coal dust Substances 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 102000003974 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 2
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 2
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 108010087230 Sincalide Proteins 0.000 description 1
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 1
- 238000010609 cell counting kit-8 assay Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- -1 hydroxyl free radical Chemical class 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000005065 mining Methods 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 208000020470 nervous system symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 238000010010 raising Methods 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种尿嘧啶衍生物的合成方法，包括步骤1，以3‑乙氧甲酰‑4‑哌酮和尿素为原料，在酸性条件下，生成化合物2.步骤2，以化合物2为原料，在碱性条件下环合反应得到尿嘧啶衍生物中间体3.步骤3，在有机溶剂中，碱性条件下，化合物3与不同的卤代烷反应得到化合物4，5，6.步骤4，化合物4，5，6依次和2‑氟‑5‑三氟甲基苄氯反应，得到相应的尿嘧啶衍生物I,II,III.本发明，工艺路线简单，总收率在60％以上，适合工业化生产，此外通过对小鼠胚成纤维细胞的抗增殖活性实验表明，此类化合物具有抗纤维增殖能力。通过对尿嘧啶的合成修饰，达到了增加了化合物与细胞亲和度的目的，从而实现了化合物I,II,III在小鼠胚成细胞中富集，以及抗增殖的技术效果。
Description
技术领域
本申请涉及有机合成技术领域，具体而言，涉及一种尿嘧啶衍生物I,II,III的合成方法及其应用。
背景技术
煤工尘肺是指煤矿工人长期吸入生产环境中粉尘所引起的肺部病变的总称，煤肺是长期吸入煤尘(含5％以下游离二氧化硅)引起的肺组织的纤维化。多见于采煤工、选煤工、煤炭装卸工。矿工的作业调动频繁，真正接触纯煤尘的矿工并不多，大部分接触的是煤矽混合尘。长期吸入大量煤矽尘引起的以肺纤维化为主的疾病称为煤矽肺。
目前被FDA批准用于临床治疗IPF的药物主要为吡非尼酮。吡非尼酮虽然可以延缓疾病进展速度，但是不能阻止或逆转纤维化。吡非尼酮虽然作为新一代广谱抗炎及抗纤维化药物，吡非尼酮的抗纤维化作用主要是通过抑制致纤维化因子转化生长因子TGF-b,血小板衍化生长因子(PDGF)和碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)的过度表达，从而减少成纤维细胞的增殖和胶原纤维的合成，降低细胞外基质的沉积。除了抗纤维化作用以外，吡非尼酮还有抗炎作用和抗氧化作用。抗炎作用主要是抑制TNF-a,IL-1等多种炎症介质，从而减轻炎症反应。抗氧化作用主要是能清除羟自由基，最强的氧化基团，抑制脂质过氧化对细胞和组织的正常结构的破坏。主要不良反应是消化道反应，包括恶心，食欲不振，胃部不适等症状，和皮肤症状包括光过敏性皮疹和皮肤瘙痒。少数患者可能出现头昏，疲乏等神经系统症状。
为了克服这些缺点，开发出更加安全有效的抗肺纤维化药物成为科学界研究的焦点。
发明内容
本申请的主要目的在于提供一种尿嘧啶衍生物I,II,III的合成方法及其在抗肺纤维化疗法中的潜在应用。
本发明所述的尿嘧啶衍生物I,II,III的合成方法，按照如下合成线路进行：
具体的，所述的尿嘧啶衍生物I,II,III的合成方法，包括如下步骤：
步骤1，以3-乙氧甲酰-4-哌酮和尿素为原料，在酸性条件下，生成化合物2.
步骤2，以化合物2为原料，在碱性条件下环合反应得到尿嘧啶衍生物中间体3.
步骤3，在有机溶剂中，碱性条件下，化合物3与不同的卤代烷反应得到化合物4，5，6.
步骤4，化合物4，5，6依次和2-氟-5-三氟甲基苄氯反应，得到相应的尿嘧啶衍生物I,II,III.
具体的，所述步骤1中，3-乙氧甲酰-4-哌酮和尿素摩尔比例为1：2。
具体的，所述的酸性条件为盐酸。
具体的，步骤1中，反应时间为16-24小时，反应温度为90℃。
具体的，所述步骤2中，所述的碱是氢氧化钾或氢氧化钠，反应时间为16-18小时，反应温度为70℃
具体的，所述步骤3中，有机溶剂是二氯甲烷。碱包括三乙胺。
具体的，所述步骤4中，有机溶剂是四氢呋喃。碱包括三乙胺。
本发明还提供了上述的尿嘧啶衍生物I,II,III的合成方法的应用，即在抗肺纤维化中的潜在应用。
有益效果：本发明，采用体外对小鼠胚成纤维细胞的抗增殖活性实验进行尿嘧啶衍生物结构筛选的方式，通过引入2-氟-5-三氟甲基苄氯和相对亲水性基团哌嗪基的化学合成修饰，达到了增加化合物极性和细胞亲和度的目的，从而实现了药物在小鼠胚成纤维细胞中靶向富集，以达到抗纤维化的技术效果，进而解决了代谢和生物利用度的问题，有望超越吡非尼酮的抗纤维化效果。
附图说明
图1是根据相关技术的化合物I的氢谱；
图2是根据相关技术的化合物II的氢谱；
图3是根据相关技术的化合物III的氢谱。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本申请方案，下面将结合本申请实施例，对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分的实施例，而不是全部的实施例。
实施例1为化合物2的制备实施例
在100毫升单口烧瓶内加入3-乙氧甲酰-4-哌酮4.0克和尿素1.2克，加入水10.0克2N-HCl和乙醇30.0毫升进行稀释后搅拌条件下，体系温度升到90℃，反应16-24小时，待反应完毕后，过滤并石油醚20.0毫升重结晶得到化合物24.4克，收率为84％.
1H-NMR(300MHz,CDCl3))4.21(m,2H),2.85-2.67(m,4H),3.31-3.06(m,2H),1.21(m,3H).
实施例2-3为化合物3的制备实施例
实施例2
在100毫升单口烧瓶内加入化合物21.0克和0.5NNaOH5.0克，加入乙醇60克进行稀释后搅拌条件下，体系温度升到70℃，反应16-18小时，待反应完毕后，过滤并干燥得到化合物31.8克,收率为92％.
1H-NMR(300MHz,CDCl3))4.09(m,2H),3.35-2.99(m,4H),2.06(m,2H),1.15(m,3H).
实施例3
在100毫升单口烧瓶内加入化合物21.0克和0.5NKOH5.0克，加入乙醇60克进行稀释后搅拌条件下，体系温度升到70℃，反应16-18小时，待反应完毕后，过滤并干燥得到化合物31.9克,收率为94％.
1H-NMR(300MHz,CDCl3))4.09(m,2H),3.35-2.99(m,4H),2.06(m,2H),1.15(m,3H).
实施例4为化合物4的制备实施例
在100毫升单口烧瓶内加入二氯甲烷30.0毫升，化合物31.0克和碘甲烷0.6克，搅拌条件下滴加三乙胺0.5克后体系温度为20-23℃，反应6-8小时，待反应完毕后，加入水20.0毫升，萃取，浓缩有机层。得到石油醚重结晶得到0.8克化合物4,收率为78％.
1H-NMR(300MHz,CDCl3))3.34(m,2H),2.55(m,2H),2.26(m,2H),2.07(m,3H).
实施例5为化合物5的制备实施例
在100毫升单口烧瓶内加入二氯甲烷30.0毫升，化合物31.0克和碘乙烷0.9克，搅拌条件下滴加三乙胺0.5克后体系温度为20-23℃，反应6-8小时，待反应完毕后，加入水20.0毫升，萃取，浓缩有机层，石油醚重结晶得到0.9克化合物5,收率为75％.
1H-NMR(300MHz,CDCl3))3.33(m,2H),2.64-2.55(m,4H),2.06(m,2H),1.07(m,3H).
实施例6为化合物6的制备实施例
在100毫升单口烧瓶内加入二氯甲烷30.0毫升，化合物31.0克和碘丙烷1.3克，搅拌条件下滴加三乙胺0.5克后体系温度为20-23℃，反应6-8小时，待反应完毕后，加入水20.0毫升，萃取，浓缩有机层，石油醚重结晶得到1.1克化合物5,收率为79％.
1H-NMR(300MHz,CDCl3))3.34(m,2H),2.55-2.44(m,4H),2.06(m,2H),1.47(m,2H),0.87(m,3H).
实施例7为化合物I的制备实施例
在100毫升单口烧瓶内加入四氢呋喃30.0毫升，化合物41.0克和2-氟-5-三氟甲基苄氯1.4克，搅拌条件下滴加三乙胺1.2克后体系温度为20-23℃，反应6-8小时，待反应完毕后，加入水20.0毫升，萃取，浓缩有机层，石油醚和乙酸乙酯重结晶得到化合物I1.9克,收率为79％.1H-NMR(300MHz,CDCl3))7.63(m,1H),7.27-7.23(m,2H),4.48(s,2H),3.33(s,2H),2.55(m,2H),2.27-2.06(s,5H).
实施例8为化合物II的制备实施例
在100毫升单口烧瓶内加入四氢呋喃30.0毫升，化合物41.1克和2-氟-5-三氟甲基苄氯1.4克，搅拌条件下滴加三乙胺1.2克后体系温度为20-23℃，反应6-8小时，待反应完毕后，加入水20.0毫升，萃取，浓缩有机层，石油醚和乙酸乙酯重结晶得到化合物II2.0克,收率为80％.
1H-NMR(300MHz,CDCl3))7.64(m,1H),7.27-7.22(m,2H),4.46(s,2H),3.31(s,2H),2.63-2.55(m,4H),2.07(m,2H),1.06(s,3H).
实施例9为化合物III的制备实施例
在100毫升单口烧瓶内加入四氢呋喃30.0毫升，化合物41.2克和2-氟-5-三氟甲基苄氯1.4克，搅拌条件下滴加三乙胺1.2克后体系温度为20-23℃，反应6-8小时，待反应完毕后，加入水20.0毫升，萃取，浓缩有机层，石油醚和乙酸乙酯重结晶得到化合物III1.9克,收率为78％.
1H-NMR(300MHz,CDCl3))7.64(m,1H),7.27-7.22(m,2H),4.46(s,2H),3.31(s,2H),2.59-2.51(m,4H),1.44(s,2H),0.87(s,3H).
对于化合物相关性能指标的测定均为本领域常规通用方法。
CCK-8法测化合物对NIH3T3(小鼠胚胎成纤维化细胞)的抗增殖能力。
本发明首先初筛了所合成的吡非尼酮衍生物在1mM时对NIH3T3细胞增殖的抑制率，选择抑制率超过30％的化合物进行了IC50的筛选，具体步骤如下：将NIH3T3细胞以每孔5000个接种在96孔板中，在CM1-1培养基(质量百分含量90％DMEM-H+质量百分含量10％FBS)中培养12小时，然后用梯度浓度的化合物和阳性对照吡非尼酮作用48小时之后，向每个孔中加入质量百分含量0.5％的CCK溶液，并在37℃孵育4小时。IC50通过使用GraphPadPRISM的非线性回归分析确定。结果如下表所示：
表1化合物体外抗NIH3T3细胞增值结果：
以上所述仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请。
Claims (9)
1.一种尿嘧啶衍生物I，II，III的合成方法，其特征在于，按照如下合成线路进行：
根据权利要求1所述的尿嘧啶衍生物I，II，III的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：包括步骤1，以3-乙氧甲酰一4-哌酮和尿素为原料，在酸性条件下，生成化合物2；
步骤2，以化合物2为原料，在碱性条件下环合反应得到尿嘧啶衍生物中间体3；
步骤3，在有机溶剂中，碱性条件下，化合物3与不同的卤代烷反应得到化合物4，5，6；
步骤4，有机溶剂中化合物4，5，6依次和2-氟-5-三氟甲基苄氯在碱性条件下反应，得到相应的尿嘧啶衍生物I，II，III。
2.根据权利要求1所述的尿嘧啶衍生物I，II，III的合成方法，其特征在于，所述步骤1中，结构通式特征如下：R可以是甲基，乙基，丙基。
3.根据权利要求1所述的尿嘧啶衍生物I，II，III的合成方法，其特征在于，所述步骤1中的3-乙氧甲酰-4-哌酮和尿素摩尔比为1∶2。
4.根据权利要求1所述的尿嘧啶衍生物I，II，III的合成方法，其特征在于，所述步骤1中的酸是盐酸。
5.根据权利要求1所述的尿嘧啶衍生物I，II，III的合成方法，其特征在于，所述步骤2中的有碱可以是氢氧化钠或氢氧化钾。碱包括三乙胺。
6.根据权利要求1所述的尿嘧啶衍生物I，II，III的合成方法，其特征在于，所述步骤3中的有机溶剂可以是二氯甲烷。
7.根据权利要求1所述的尿嘧啶衍生物I，II，III的合成方法，其特征在于，步骤4中，有机溶剂为四氢呋喃。
8.根据权利要求1所述的尿嘧啶衍生物I，II，III的合成方法，其特征在于，步骤4中，碱包括三乙胺。反应时间为6-8小时，反应温度为20-30℃。
9.权利要求1所述的尿嘧啶衍生物I，II，III的合成方法的应用，其特征在于，在抗纤维化疗法中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211387766.0A CN115974868B (zh) | 2022-11-07 | 2022-11-07 | 一种尿嘧啶衍生物的合成方法及其抗肺纤维化方面的潜在应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211387766.0A CN115974868B (zh) | 2022-11-07 | 2022-11-07 | 一种尿嘧啶衍生物的合成方法及其抗肺纤维化方面的潜在应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115974868A true CN115974868A (zh) | 2023-04-18 |
| CN115974868B CN115974868B (zh) | 2024-04-12 |
Family
ID=85961392
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202211387766.0A Active CN115974868B (zh) | 2022-11-07 | 2022-11-07 | 一种尿嘧啶衍生物的合成方法及其抗肺纤维化方面的潜在应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN115974868B (zh) |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6242452B1 (en) * | 1998-10-15 | 2001-06-05 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. | 7-aminopyrido[2,3-D]pyrimidine derivatives |
| US20070037834A1 (en) * | 2002-06-07 | 2007-02-15 | Hitoshi Arai | Bicyclic pyrimidine derivatives |
| CN104557913A (zh) * | 2013-10-28 | 2015-04-29 | 上海汇伦生命科技有限公司 | 吡啶并嘧啶类化合物，其制备方法和用途 |
| CN110573511A (zh) * | 2017-04-28 | 2019-12-13 | 诺华股份有限公司 | 6-6稠合双环杂芳基化合物及其作为lats抑制剂的用途 |
| CN110698481A (zh) * | 2013-07-03 | 2020-01-17 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 杂芳基吡啶酮和氮杂-吡啶酮酰胺化合物 |
| CN113925867A (zh) * | 2021-11-23 | 2022-01-14 | 中国人民解放军陆军军医大学第一附属医院 | 盐酸决奈达隆联合5-氟尿嘧啶在制备抗肿瘤药物中的应用 |
-
2022
- 2022-11-07 CN CN202211387766.0A patent/CN115974868B/zh active Active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6242452B1 (en) * | 1998-10-15 | 2001-06-05 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. | 7-aminopyrido[2,3-D]pyrimidine derivatives |
| US20070037834A1 (en) * | 2002-06-07 | 2007-02-15 | Hitoshi Arai | Bicyclic pyrimidine derivatives |
| CN110698481A (zh) * | 2013-07-03 | 2020-01-17 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 杂芳基吡啶酮和氮杂-吡啶酮酰胺化合物 |
| CN104557913A (zh) * | 2013-10-28 | 2015-04-29 | 上海汇伦生命科技有限公司 | 吡啶并嘧啶类化合物，其制备方法和用途 |
| CN110573511A (zh) * | 2017-04-28 | 2019-12-13 | 诺华股份有限公司 | 6-6稠合双环杂芳基化合物及其作为lats抑制剂的用途 |
| CN113925867A (zh) * | 2021-11-23 | 2022-01-14 | 中国人民解放军陆军军医大学第一附属医院 | 盐酸决奈达隆联合5-氟尿嘧啶在制备抗肿瘤药物中的应用 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| HIDEYUKI IKEHIRA ET AL.: ""PHOTOCHEMISTRY OF C-HALO- AND 5, 6-DIHALOURACILS. A SIMPLE SYNTHESIS OF FLUORESCENT URACIL DERIVATWES’"", 《TETRAHEDRON LETTERS, 》, vol. 26, 31 December 1985 (1985-12-31), pages 1743 - 1746 * |
| MARION C. LANIER ET AL.: ""Selection, synthesis, and structure–activity relationship of tetrahydropyrido[4, 3-d]pyrimidine-2, 4-diones as human GnRH receptor antagonists"", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》, vol. 15, 31 December 2007 (2007-12-31), pages 5590 - 5603 * |
| 陆军: ""淮南煤矿尘肺病发病的环境因素及其防治对策研究"", 《中国博士学位论文全文数据库（电子期刊）》, 15 January 2016 (2016-01-15), pages 055 - 14 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN115974868B (zh) | 2024-04-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69918528T2 (de) | Bicyclische heteroaromatische verbindungen als protein tyrosine kinase inhibitoren | |
| US20200399221A1 (en) | Salt of omecamtiv mecarbil and process for preparing salt | |
| JP6787998B2 (ja) | 置換３−（３−アニリノ−１−シクロヘキシル−１ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）プロパン酸誘導体を調製する方法 | |
| FR2530626A1 (fr) | Composes de carbostyryle | |
| EP0054132A1 (de) | Neue Pyrimidinone, ihre Herstellung und Arzneimittel mit einem Gehalt an diesen Stoffen | |
| CN107513031B (zh) | 一种2-氧代-1-吡咯烷手性衍生物的制备方法 | |
| EP0528762A1 (de) | N-Acyl-N-Heterocyclyl- oder Naphthylalkyl-Aminosäuren als Angiotensin II Antagonisten | |
| EP0387821B1 (de) | 2-Alkyl-4-arylmethylaminochinoline, ihre Verwendung und daraus hergestellte Arzneimittel | |
| CN112645869A (zh) | 一种马来酸氯苯那敏中间体的制备方法 | |
| KR20190123607A (ko) | 피마살탄 트로메타민염 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| EP3906033A1 (en) | Methods and materials for increasing transcription factor eb polypeptide levels | |
| JPH0366681A (ja) | クロマン誘導体 | |
| JP5622842B2 (ja) | アルキルアミン誘導体の製造方法 | |
| WO2006125887A1 (fr) | Composes derives de 5h-pyrido[4,3-b]indole et leurs utilisations comme medicament pour traiter les maladies neurodegeneratives a polyglutamines | |
| CN115974868A (zh) | 一种尿嘧啶衍生物的合成方法及其抗肺纤维化方面的潜在应用 | |
| WO2018210354A1 (zh) | 一种抗痛风药Lesinurad的新型制备方法及其关键中间体 | |
| EP0670837A1 (de) | NEUES VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON -g(b)-CARBOLINEN. | |
| JPS6322078A (ja) | 新規なベンゾ〔デ〕イソキノリン−１，３−ジオン及びその製造方法 | |
| EP3447045B1 (en) | 1-(1-hydroxy-2,3-dihydro-1h-inden-5-yl)-urea derivatives and related compounds kcnq 2-5 channel activators for treating dysuria | |
| WO2019184919A1 (zh) | 一种含有金刚烷的化合物及其在治疗癌症中的用途 | |
| CN114940695B (zh) | 一种具有抗肿瘤活性的雄诺龙衍生物及其制备方法与应用 | |
| CN109438310A (zh) | 一类维生素d3衍生物及其制备方法 | |
| CN115850240B (zh) | 一种治疗急性髓系白血病药物奥卢他西尼的合成方法 | |
| KR890004558B1 (ko) | 4-아미노-6,7-디 메톡시 퀴나졸린 유도체의 제조방법 | |
| CN116199682A (zh) | 一种苯基噻唑基苯甲酰胺类化合物及其应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |