JPS6322078A

JPS6322078A - 新規なベンゾ〔デ〕イソキノリン−１，３−ジオン及びその製造方法

Info

Publication number: JPS6322078A
Application number: JP62102168A
Authority: JP
Inventors: ミゲル、フェルナンデス、ブラニャ; ホセ、マリア、カステリャノ、ベルランガ; エーリヒ、シュリック; ゲールハルト、カイルハウエル
Original assignee: Knoll GmbH
Current assignee: Abbott GmbH and Co KG
Priority date: 1986-04-29
Filing date: 1987-04-27
Publication date: 1988-01-29
Also published as: DE3614414A1; FI871850A; HUT44517A; ZA873007B; DK215187A; NO871766D0; EP0243841A1; NO871766L; FI871850A0; DK215187D0; AU7212587A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（技術分野）本発明方法は腫瘍抑制効果を有する新規なベンゾ〔デフ
イソキノリン−１，３−ジオ／及びその製造方法に関す
るものである。

（従来技術）成る種のベンゾ〔デ〕インキノリンー１，３−ジオンが
腫瘍抑制効果を有することはすでに公知テアル。例えば
Ａｆｉｎｉｄａｄ　ＸＸＸＶ、　１０５　（１９７８）
　、キャンサー、ケモテラピイ、アンド、フ７−マフロ
ジイ（Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｈｅ＋＋ｏｔｈｅｒ、ａｎｄ　
Ｐｈａｒｗａｃｏｌ、＞　４６１（１９８０）　、ユー
ロピアン、ジャーナル、オプ、メディカル、ケミストリ
ー（Ｅｕｒ、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、−Ｃｈｉｗ＋。

Ｔｈｅｒ、）　＋６２０７　（１９８１）　、ジャーナ
ル、オブ、メディカル、ケミストリー（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃ
ｈｅｍ、）　２７４５０（１９８４）　、同２８１２１
Ｂ　（１９８５）　、米国特許４１４６７２０号、同４
２０４０８３号、同４４９９２ｆ３ｅ号参照。

（発明の要約）新規な式（Ｉ）のベンゾ〔デフイソキノリン−１，３−
ジオン（式中Ｘはヒドロキシ、ニトロ、Ｃｌ−Ｃ４−アルコキ
シ、アミノ、Ｃｌ−Ｃｌ−アルキルアミノ、ジーＣｌ−
Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃｌ−Ｃ４−アルキルカルボニ
ルアミ／　、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ
、ＣＩ−Ｃｏ−アルキル或はトリフルオルメチルの各基
もしくは水素原子或はハロゲン原子を、ｎは０．１．２
．３或は４を、Ｒは水素原子或はヒドロキシ−ＣＩ−Ｃ
４−アルキル基を、Ｒはヒドロキシ−ＣＩ−Ｃ４−アル
キル基をそれぞれ意味するが、Ｒが水素を、Ｒ′がヒド
ロキシエチル基を意味する場合にはＸは５−ニトロ基或
は水素原子であることはできず、またｎは２であること
はでさない）及び生理学的に容認し得る酸との塩が成る
種の疾病、ことにＲ瘍及び白血病の治療乃至抑制に、ま
たそのための薬剤の製造に有効であることが見出された
。

式（Ｉ）の化合物のうちＸがニトロ、アルコキシカルボ
ニルアミノ、アルキルアミン或はジアルキルアミノの各
基或は塩素原子を、ｎが２或は３の数を、Ｒが水素原子
或はヒドロキシエチル基を、またＲ′がヒドロキシエチ
ル基を意味する化合物がことに有効である。置換基Ｘは
５位或は６位の置換基であるのが好ましい。

新規な本発明化合物と塩を形成するべき、生理学的に容
認し得る酸としては、ことに塩酸、硫酸燐酸、醋酸、マ
ロン酸、琥珀酸、フマール酸、マレイン酸、クエン酸、
酒石酸、乳酸、アミドスルホ／！！２及びオキザール酸
が適当である。

上記新規化合物は、式（ＩＩ）Ｘ（式中Ｘは上述のα味を有する）のナフタル酸無水物と
式（ＩＩＩ）Ｒ゛（式中ｎ％Ｒ及びＲは上述の意味を存する）のアミンと
を反応させることにより製造され、場合によりこの化合
物は生理学的に容認され得る酸と反応させてその塩とす
ることができる。

（発明の構成）化合物（■）及び（ＩＩ）の反応は溶媒中において、０
℃乃至該溶媒沸点の温度において、ことに室温において
行うのが好ましい、溶媒としては例えば低級アルコール
が使用される。所望の目的化合物は溶媒から沈澱せしめ
られ晶出法乃至クロマトグラフィー法により精製される
ことができる。

新規化合物は以下の研究結果が示すような細胞毒性作用
を示す。すなわちヒトｌ１ｔｌｌｕ細胞を１滴当り１個
乃至１０３個細胞００度でミクロ滴定プレート上にθせ
、３７℃、飽和水蒸気圧下に、完全培地でただし二酸化
炭素５％を添加して、培養器中において１夜予備培養し
た。被験化合物を同じ完全培地に溶解させ、これ等溶液
から希釈液（希釈割合１：２）を調製した。このように
して得られた各希釈溶液ｏ、１．Ｊづつをミクロ滴定プ
レート上の各液滴に合併し、各プレートを３７℃で７２
時間再び培養した。しかる後、ａ生細胞をクリスタルバ
イオレフトで、非行性細胞をＭＴＴ　　（テトラゾリウ
ム）で着色し、両者の絶滅を５４０ｒｖで観察した。ブ
ランク値（被験化合物を添加しない場合の値）と比較し
た絶滅の傾向がすなわち当該化合物の毒性である。

本発明による新規化合物は上述の点からして充実性ａ瘍
ならびに若干の形態の白血病の治療に「効である。

以下の実施例に従い本発明を更に具体的ならしめる。

実施例１３−二）ＣＩ−１，８−ナフタル酸４．８ｇ　（０，０
２モル）及びＮ−（３−アミノプロピル）−ジェタノー
ルアミン３．３ｇ　（０，０２モル）の混合物を無水エ
タノール５〇−中に入れて室温で５時間撹拌した。沈澱
物を濾別し、エタノールから再結晶させた。融点１２４
−１２６℃の２−（３−（ジー（２−ヒドロキシエチル
）−アミノ）−プロピル〕−５−二トロベンゾ〔デフイ
ソキノリン−１，３−ジオンが８３％の収率で得られた
。

以下のものが実施例１におけると同様の方法で得られた
。

２．２−　（３−（ジー（２−とドロキシエチル）−ア
ミノ〕−プロピル〕−６−二トロペンソ〔デ〕−イソキ
ノリンー１．３−ジオン　融点８８℃（エタノール）３．２−　（３−（ジー（２−ヒドロキシエチル）−ア
ミノ〕−プロピル〕−ベンゾ〔デフイソキノリン−１，
３−ジオン　融点１０１−１０３℃（エチルアセタート
）４５−アミノ−２−（３−（ジー（２−ヒドロキシエチ
ル）−アミノ〕−プロピル〕−ベンゾ【デ〕イソキノリ
ンー１．３−ジオン　融点１４２℃（エタノール）巳　６−アミノ−２−（３−（ジー（２−ヒドロキシエ
チル）−アミノ〕−プロピル〕−ベンゾ〔デフイソキノ
リン−１，３−ジオン　融点１５８’ｃ−ｔｅｏ℃（メ
タノール）６．６−クロロ−２−（３−（ジー（２−ヒドロキシエ
チル）−アミノ〕−プロピル〕−ベンゾ〔デフイソキノ
リン−１，３−ジオン　融点１１８”Ｃ−１２０℃（ト
ルエン）７．２−　（３−（ジー（２−ヒドロキシエチル）−ア
ミノ〕−プロピル〕−５−ジメチルアミノベンゾ（デ）
イソキノリン−１，３−ジオン　融点１８０℃（エタノ
ール）８．５−アセチルアミノ−２−（３−（ジー（２−ヒド
ロキシエチル）−アミノ〕−プロピル〕−ベンゾ〔デフ
イソキノリン−１，３−ジオン　融点９９−１００℃（
水）９．５−エトキシカルボニルアミノ−２−〔３−〔ジー
（２−ヒドロキシエチル）−アミノ〕−プロピル〕−ベ
ンゾ〔デフイソキノリン−１，３−ジオン　融点１６０
℃（トルエン）１０．６−（ｎ−ブチルアミノ）−２−（３−（ジー（
２−ヒドロキシエチル）−アミノ〕−プロピル〕−ベン
ゾ〔デ〕インキノリンー１，３−ジオ／　融点１５２℃
（トルエン）１１．２−（２−（ジー（２−ヒドロキシエチル）−７
ミノエチル〕−５−ニトロベンゾ〔デフイソキノリン−
１，３−ジオン　融点１４０℃（メタノール）１２．２−（２−（ジー（２−ヒドロキシエチル）−ア
ミノ〕−エチル〕−６−ニトロベンツ〔テコイソキノリ
ン−１，３−ジオン　融点１２３℃（エタノール）１３．５−アミノ−２−（２−（ジー（２−ヒドロキシ
エチル）−アミノ〕−エチル〕−ベンゾ【デフイソキノ
リン−１，３−ジオン　融点１５８−１６０℃（メタノ
ール）１４．６−７ミノー２−　（２−（ジー（２−ヒドロキ
シエチル）−アミノ〕−エチル〕−ベンゾ〔デフイソキ
ノリン−１，３−ジオン　融点１８０℃（メタノール）１５．２−　（２−（２−ヒドロキシエチル）−アミノ
コ−エチル）−８−二トローベンゾ〔デフイソキノリン
−１，３−ジ１１１フ４点１１５℃（ジメチルホルムア
ミド／水）１６．５−アミノ−２−（２−（（２−ヒドロキシエチ
ル）−アミノ〕−エチル〕ベンゾ〔デフイソキノリン−
１，３−ジオン　８点１６０”Ｃ（エタノール）１７．６−アミノ−２−（２−（（２−ヒドロキシエチ
ル）−アミノ〕−エチル〕ベンゾ〔デフイソキノリン−
１，３−ジオン　融点１８８℃（エタノール）１８．２−　（２−（（２−ヒドロキシエチル）−アミ
ノ）−エチルツー５−メトキシベンゾ〔デフイソキノリ
ン−１，３−ジオン　融点１１８℃（エタノール）１９、２−　（２−（（２−ヒドロキシエチル）−アミ
ノ〕−エチル〕−６−メドキシベンゾ〔デフイソキノリ
ン−１，３−ジオン　８点１３２℃（エチルアセタート
）２０．６−クロロ−２−（２−（（２−ヒドロキシエチ
ル）−アミノ）−エチル〕−ベンゾ〔デフイソキノリン
−１，３−ジオン　Ｍ点１２１℃（トルエン）２１．２−　（２−（（２−ヒドロキシエチル）−アミ
ノ〕−エチル〕−５−ジメチルアミノベンゾ〔デフイソ
キノリン−１，３−ジオン　融点２４１℃（エタノール
）２２．５−７セチルアミノー２−　（２−（（２−ヒド
ロキシエチル）−７ミノ〕−エチルツーベンゾ〔デフイ
ソキノリン−１，３−ジオン　融点２２５℃（ジメチル
ホルムアミド）２３、５−エトキシカルボニルアミノ−２−（２−〔（
２−ヒドロキシエチル）−アミノ〕−エチル〕−ベンゾ
〔デ〕イソキノリ／−１，３−ジオン　融点２１３℃（
ジメチルホルムアミド）２４、８−　ｎ−ブチルアミノ
−２−（２−（（２−ヒドロキシエチル）−アミノ〕−
エチル〕−ベンゾ（デフイソキノリン−１，３−ジオン
　融点１７８℃（エタノール／水）

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式（ I ）のベンゾ〔デ〕イソキノリン−１，３
−ジオン ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中Ｘはヒドロキシ、ニトロ、Ｃ＿１−Ｃ＿４−アル
コキシ、アミノ、Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキルアミノ、ジ
−Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキルアミノ、Ｃ＿１−Ｃ＿４−
アルキルカルボニルアミノ、Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルコキ
シカルボニルアミノ、Ｃ＿１−Ｃ＿６−アルキル或はト
リフルオルメチルの各基もしくは水素原子或はハロゲン
原子を、ｎは０、１、２、３或は４を、Ｒは水素原子或
はヒドロキシ−Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル基を、Ｒ′は
ヒドロキシ−Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル基をそれぞれ意
味するが、Ｒが水素を、Ｒ′がヒドロキシエチル基を意
味する場合にはＸは５−ニトロ基或は水素原子であるこ
とはできず、またｎは２であることはできない）及び生
理学的に容認し得る酸との塩。
（２）式（ I ）のベンゾ〔デ〕イソキノリン−１，３
−ジオン ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中Ｘはヒドロキシ、ニトロ、Ｃ＿１−Ｃ＿４−アル
コキシ、アミノ、Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキルアミノ、ジ
−Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキルアミノ、Ｃ＿１−Ｃ＿４−
アルキルカルボニルアミノ、Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルコキ
シカルボニルアミノ、Ｃ＿１−Ｃ＿６−アルキル或はト
リフルオルメチルの各基もしくは水素原子或はハロゲン
原子を、ｎは０、１、２、３或は４を、Ｒは水素原子或
はヒドロキシ−Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル基を、Ｒ′は
ヒドロキシ−Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル基をそれぞれ意
味するが、Ｒが水素を、Ｒ′がヒドロキシエチル基を意
味する場合にはＸは５−ニトロ基或は水素原子であるこ
とはできず、またｎは２であることはできない）及び生
理学的に容認し得る酸との塩の製造方法であって、式（
II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中Ｘは上述の意味を有する）のナフタル酸無水物と
式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III）（式中ｎ、Ｒ及びＲ′は上述の意味を有する）のアミン
とを反応させ、場合により得られた化合物を生理学的に
容認し得る酸と反応させることによりその塩とすること
を特徴とする方法。