JP2015531379A - Ｃｎｓ、腫瘍疾患および関連障害の処置のためのジヒドロ−６−アザフェナレン誘導体 - Google Patents

Ｃｎｓ、腫瘍疾患および関連障害の処置のためのジヒドロ−６−アザフェナレン誘導体 Download PDF

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Abstract

一実施形態において、本出願は、２−アザ−、２−オキサ−、および２−チア−２，３−ジヒドロ−６−アザフェナレン化合物および組成物ならびに本明細書において開示されるような化合物および組成物を使用して、神経疾患を処置する必要がある患者において神経疾患を処置するための方法を開示する。中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患および腫瘍疾患の処置のための選択的神経活性剤である、新規で有効な化合物の合成および開発について継続的な必要性がある。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１２年９月２８日に提出された米国仮特許出願第６１／７０７，４４４号明細書の利益を主張し、これは、参照によって本明細書において組み込まれる。
現在、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、およびプリオン病（ＰｒＤ）などのような神経変性疾患または障害のための、知られている治療法または予防法はない。異常なタンパク質が、ある濃度の金属イオンの存在下においてミスフォールドする傾向を有することが実証された。本出願は、そのような疾患または障害の処置のための化合物、組成物、および方法を開示する。
中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患および腫瘍疾患の処置のための選択的神経活性剤である、新規で有効な化合物の合成および開発について継続的な必要性がある。一態様では、選択的神経活性剤が、銅、亜鉛、および鉄などを含むイオンキレート剤である。以下の実施形態、態様、およびその変形は、例示的なものであり、また例証であり、範囲を限定するようには意図されない。
一実施形態では、本出願は、ＣＮＳおよび腫瘍疾患で使用される、最適化されたタンパク質凝集および脱凝集の特性を有する、新規な２−アザ−、２−オキサ−、および２−チア−２，３−ジヒドロ−６−アザフェナレン誘導体を開示する。一態様では、２，３−ジヒドロ−６−アザフェナレン誘導体が、金属活性剤である。
一実施形態では、本出願は、式Ｉの化合物：
Figure 2015531379
 （式中、
Ｘ１が、−ＯＲ１または−ＮＲ１Ｒ２であり、
Ｘ２が、−ＮＲ３−、−Ｏ−、および−Ｓ（Ｏ）１〜２−からなる群から選択され、
Ａ１が、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、および−Ｃ（ＮＲ６）−からなる群から選択され、
Ａ２が、−Ｃ（Ｒ７Ｒ８）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、および−Ｃ（ＮＲ９）−からなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｘ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換Ｃ５〜１０アリール、置換または非置換−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ６〜１０アリール、置換または非置換Ｃ１〜６−アルキルＣ（Ｏ）−、Ｘ−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）−、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）１〜２−、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルＮＲ’Ｃ（Ｏ）−、Ｘ−Ｃ１〜６アルキルＮＲ’Ｃ（Ｏ）−、Ｘ−Ｃ１〜６アルコキシＣ（ＮＲ’’）−、および置換または非置換Ｃ１〜６アルコキシＣ（ＮＲ’’）−であり、
Ｒ’およびＲ’’が、それぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルならびに置換および非置換−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ６〜１０アリールからなる群から選択され、
Ｒ３が、Ｈであるか、または置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ５〜１０アリール、置換もしくは非置換−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ６〜１０アリール、置換もしくは非置換−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ５〜１０ヘテロアリール、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）１〜２−、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキルＮＨＣ（Ｏ）−、および置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルコキシＣ（ＮＲ’）−からなる群から選択され、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９が、それぞれ独立して、Ｈであるか、または置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルコキシＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ６〜１０アリール、および置換もしくは非置換Ｃ５〜１０アリールからなる群から選択され、
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２が、それぞれ独立して、Ｈであるか、または置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、Ｘ−Ｃ１〜６アルキル、Ｘ−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）−、および置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）−からなる群から選択され、
Ｒ１３が、Ｈであるか、またはＸ、ハロ、−ＯＲ’、−ＣＮ、−ＳＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｒ’、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｘ、−Ｃ１〜６アルキル−ＳＨ、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルコキシ−、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）−、Ｘ−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｓ）−、Ｘ−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｓ）−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１〜６アルキルＣ（ＮＲ’）−、Ｘ−Ｃ１〜６アルキルＣ（ＮＲ’）−、Ｘ−Ｃ１〜６アルキルＣ（ＮＯＨ）−、Ｃ１〜６アルキルＣ（ＮＯＨ）−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（ＮＯＨ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ５〜１０アリール、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜１０ヘテロアリール、および−Ｃ３〜１０ヘテロアリールからなる群から選択され、
それぞれのＸが、１３１Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、３Ｈ、１２３Ｉ、１８Ｆ、１９Ｆ、１１Ｃ、７５Ｂｒ、１３Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、および７６Ｂｒからなる群から独立して選択され、
ｍおよびｎが、それぞれ独立して、１、２、または３である）
またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
上記の化合物の一態様において、Ｘ１が、−ＯＨである。上記の化合物の他の態様において、Ｘ２が、−ＮＲ３であり、ここで、Ｒ３が、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル−または置換もしくは非置換−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ６〜１０アリールである。１つの変形において、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ６〜１０アリール基の−Ｃ６〜１０アリール基が、フェニルであり、フェニル基上の置換が、オルト、メタ、またはパラ置換である。他の態様において、置換が、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードから選択される。上記の１つの変形において、Ｒ３が、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル−または置換もしくは非置換−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ６〜１０アリールであり、置換が、１３１Ｉ、１２４Ｉ、１２５１、３Ｈ、１２３Ｉ、１８Ｆ、１９Ｆ、７５Ｂｒ、および７６Ｂｒからなる群から選択される。
上記の他の態様において、Ａ１およびＡ２が、それぞれ独立して、−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ２−である。上記の他の態様において、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３が、水素である。上記の特定の変形において、Ｒ３が、Ｈであるまたはメチル、エチル、プロピル、アリル、プロパルギル、およびＮ−ベンジルからなる群から選択される。上記の一態様において、Ｒ３が、−Ｃ１〜６アルキル−Ｘであり、Ｘが、１３１Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、３Ｈ、１２３Ｉ、１８Ｆ、１９Ｆ、７５Ｂｒ、および７６Ｂｒからなる群から選択される。上記の化合物の他の態様において、Ｘが、１８Ｆである。
式ＩＩの化合物：
Figure 2015531379
 （式中、
Ｘ１が、−ＯＲ１または−ＮＨＲ２であり、
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｘ−Ｃ１〜６アルキル、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、置換または非置換Ｃ６〜１０アリール、置換または非置換−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ６〜１０アリール、Ｘ−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）−、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）−、Ｘ−Ｃ１〜６アルキルＳ−（Ｏ）１〜２−、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）１〜２−、Ｘ−Ｃ１〜６アルキルＮＨＣ（Ｏ）−、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルＮＨＣ（Ｏ）−、Ｘ−Ｃ１〜６アルコキシＣ（ＮＨ）−、および置換または非置換Ｃ１〜６アルコキシＣ（ＮＨ）−であり、
Ｒ３が、Ｈであるか、またはＸ−Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ６〜１０アリール、置換もしくは非置換−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ６〜１０アリール、Ｘ−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）−、Ｘ−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）１〜２、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）１〜２−、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキルＮＨＣ（Ｏ）−、Ｘ−Ｃ１〜６アルコキシＣ（ＮＨ）−、および置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルコキシＣ（ＮＨ）−からなる群から選択され、
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｘであるか、またはＸ−Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、Ｘ−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）−、および置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）−からなる群から選択され、
Ｒ１３が、Ｈであるか、またはＸ、ハロ、−ＯＲ’、−ＣＮ、−ＳＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｒ’、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＳＨ、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルコキシ−、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｓ）−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１〜６アルキルＣ（ＮＲ’）−、Ｃ１〜６アルキルＣ（ＮＯＨ）−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（ＮＯＨ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜１０ヘテロアリール、および−Ｃ３〜１０ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ’およびＲ’’が、それぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、および置換または非置換−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ６〜１０アリールからなる群から選択され、
それぞれのＸが、１３１Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、３Ｈ、１２３Ｉ、１８Ｆ、１９Ｆ、１１Ｃ、７５Ｂｒ、１３Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、および７６Ｂｒからなる群から独立して選択され、
ｍおよびｎが、それぞれ独立して、１、２、または３である）またはその薬学的に許容され得る塩。
上記の化合物の一態様において、Ｘ１が、−ＯＨであり、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３が、水素である。他の態様において、Ｒ３が、Ｃ１〜６アルキルおよび置換または非置換−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ６〜１０アリールからなる群から選択される。上記の他の態様において、Ｘ１が、−ＯＨであり、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２が、水素であり、Ｒ３が、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ６〜１０アリールまたは−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ６〜１０アリール−Ｘであり、−２−ハロ−ベンジル（２−フルオロ−ベンジルなど）、３−ハロ−ベンジル（３−フルオロ−ベンジルなど）、または４−ハロ−ベンジル（４−フルオロ−ベンジルなど）を含み、Ｒ１３が、Ｈであるか、または−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｒ’、−Ｃ１〜６アルキル−ＳＨ、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルコキシ−、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｓ）−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１〜６アルキルＣ（ＮＲ’）−、Ｃ１〜６アルキルＣ（ＮＯＨ）−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（ＮＯＨ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜１０ヘテロアリール、および−Ｃ３〜１０ヘテロアリールからなる群から選択され、上記の他の態様において、Ｒ３が、−Ｃ１〜６アルキル−Ｘであり、Ｘが、１３１Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、３Ｈ、１２３Ｉ、１８Ｆ、１９Ｆ、７５Ｂｒ、および７６Ｂｒからなる群から選択される。上記の１つの変形において、Ｘが、１８Ｆである。他の変形において、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３の少なくとも１つが、Ｘである。
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物：
Figure 2015531379
 （式中、
Ｘ１が、−ＯＲ１または−ＮＨＲ２であり、
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｘ−Ｃ１〜６アルキル、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、置換または非置換Ｃ６〜１０アリール、置換または非置換−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ６〜１０アリール、Ｘ−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）−、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）−、Ｘ−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）１〜２−、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）１〜２−、Ｘ−Ｃ１〜６アルキルＮＨＣ（Ｏ）−、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルＮＨＣ（Ｏ）−および置換Ｘ−Ｃ１〜６アルコキシＣ（ＮＨ）−、または非置換Ｃ１〜６アルコキシＣ（ＮＨ）−であり、
Ｒ３が、Ｈであるか、またはＸ−Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ６〜１０アリール、置換もしくは非置換−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ６〜１０アリール、Ｘ−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）−、Ｘ−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）１〜２−、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）１〜２−、Ｘ−Ｃ１〜６アルキルＮＨＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキルＮＨＣ（Ｏ）−、Ｘ−Ｃ１〜６−アルコキシＣ（ＮＨ）−、および置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルコキシＣ（ＮＨ）−であり、
Ｒ７が、Ｈであるか、または置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルコキシＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ６〜１０アリール、および置換もしくは非置換Ｃ５〜１０アリールからなる群から選択され、
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｘであるか、または置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキルおよび置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）−からなる群から選択され、
Ｒ１３が、Ｈであるか、またはＸ、ハロ、−ＯＲ’、−ＣＮ、−ＳＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｒ’、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＳＨ、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルコキシ−、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｓ）−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１〜６アルキルＣ（ＮＲ’）−、Ｃ１〜６アルキルＣ（ＮＯＨ）−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（ＮＯＨ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜１０ヘテロアリール、および−Ｃ３〜１０ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ’およびＲ’’が、それぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルおよび置換または非置換−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ６〜１０アリールからなる群から選択され、
それぞれのＸが、１３１Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、３Ｈ、１２３Ｉ、１８Ｆ、１９Ｆ、７５Ｂｒ、および７６Ｂｒからなる群から独立して選択され、
ｍおよびｎが、それぞれ独立して、１、２、または３である）またはその薬学的に許容され得る塩が、提供される。
上記の化合物の一態様において、Ｒ７がフェニルであり、Ｘ１が−ＯＨである場合、Ｒ３はベンジルではない。
上記の化合物の一態様において、Ｘ１が、−ＯＨであり、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３が、水素である。上記の他の態様において、Ｒ３が、Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ６〜１０アリールからなる群から選択される。上記の化合物の他の態様において、Ｘ１が、−ＯＨであり、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２が、水素であり、Ｒ３が、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ６〜１０アリールであり、Ｒ１３が、Ｈであるまたは−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｒ’、−Ｃ１〜６アルキル−ＳＨ、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルコキシ−、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｓ）−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１〜６アルキルＣ（ＮＲ’）−、Ｃ１〜６アルキルＣ（ＮＯＨ）−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（ＮＯＨ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜１０ヘテロアリール、および−Ｃ３〜１０ヘテロアリールからなる群から選択される。他の態様において、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３の少なくとも１つが、Ｘである。
本明細書において提供されるように、上記の化合物または組成物が置換基Ｘを含む場合、化合物または組成物は、プローブまたはプローブを有するとして見なされてもよい。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの上記の化合物の他の態様において、化合物が、１３１Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、３Ｈ、１２３Ｉ、１８Ｆ、１９Ｆ、１１Ｃ、７５Ｂｒ、１３Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、および７６Ｂｒからなる群から選択される原子により標識される。
上記の化合物の他の態様において、化合物が、任意選択で、その単一の立体異性体または立体異性体の混合物の形態である、その薬学的に許容され得る塩を含む。本出願の他の態様において、治療有効量の上記の化合物のいずれかおよび薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
他の実施形態において、治療有効量の上記の化合物または組成物を患者に投与するステップを含む、眼球疾患を処置するための方法がその必要がある患者において提供される。方法の一態様において、眼球疾患が、黄斑変性症、色素性網膜炎、網膜症、緑内障、および白内障からなる群から選択される。
他の実施形態において、治療有効量の上記の化合物または組成物を患者に投与するステップを含む、神経疾患を処置するための方法がその必要がある患者において提供される。実施形態の一態様において、神経障害または疾患が、神経変性疾患である。
上記の他の態様において、神経障害または疾患が、神経変性、神経発達、または精神神経障害である。上記の方法の他の態様において、神経変性障害または疾患が、アルツハイマー病（ＡＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、運動ニューロン疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、プリオン病、ＡＩＤＳまたはＨＩＶに関係する認知症、脳虚血、脳血管疾患、脳出血、ダウン症候群、てんかん、外傷性脳損傷、慢性外傷性脳障害、外傷性脊髄損傷、フリードライヒ運動失調症、前頭側頭型認知症、出血性卒中、脳鉄蓄積を伴う神経変性、レビー小体疾患、虚血発作、多発性硬化症、ピック病、進行性核上性麻痺、老年認知症、軽度認知機能障害、遺伝性脳出血、外傷性虚血発作、鉛脳障害、硬膜下血腫、放射線脳損傷、ニーマン−ピック病、および進行性神経疾患（ＮＣＬ；バッテン病）からなる群から選択される。
他の実施形態において、治療有効量の上記の化合物または組成物の患者への投与を含む、患者におけるタンパク質凝集を阻害するための方法が提供される。上記の方法の一態様において、治療有効量が、アルツハイマー病（ＡＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ａｍｙｌｏｔｒｏｐｈｉｃ ｌａｔｅｒａｌ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）（ＡＬＳ）、運動ニューロン疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、およびプリオン病からなる群から選択される疾患を処置するのに有効である。他の態様において、治療有効量が、ＡＡアミロイドーシス、軽鎖アミロイドーシス、家族性アミロイドポリニューロパシー、ＡＡ（炎症性）アミロイドーシス、アミリンに関係するアミロイドーシス、家族性内臓アミロイドーシス、原発性皮膚アミロイドーシス、脳アミロイド血管症、家族性角膜アミロイドーシス、および甲状腺の髄様がんからなる群から選択される疾患を処置するのに有効である。
他の実施形態において、治療有効量の上記に挙げられる化合物または組成物を患者に投与するステップを含む、金属イオン関連障害または疾患を処置するための方法がその必要がある患者において提供される。方法の一態様において、金属イオン関連神経障害または疾患などのような金属イオン関連障害または疾患が、腸性肢端皮膚炎、メンケス病、胆石症、および腎結石症からなる群から選択される。
他の実施形態において、患者においてアミロイド沈着を検出するためのインビボにおける方法であって、アミロイドーシスに関係する障害または疾患を有するまたは有することが疑われる患者に対するプローブを含む、有効量の上記の化合物または組成物を投与するステップおよび患者における少なくとも１つのアミロイド沈着へのプローブの結合を検出するステップを含む方法が提供される。
タンパク質凝集の阻害または逆転の測定は、たとえば、Ｗ． Ｔ． Ｃｈｅｎら、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ， ２０１１， ２８６（１１）、９６４６において記載されるようなＢｉｓ−ＡＮＳ蛍光または本明細書において開示されるようなチオフラビンＴアッセイなどのようなアッセイを使用して実行されてもよい。
他の実施形態において、脳の領域におけるアミロイドおよび／またはアミロイド沈着のインビボにおける画像化によって、本明細書において開示されるＡＤおよび他の障害または疾患などのような神経疾患または障害を診断し、アミロイド沈着またはプラークの範囲または進行を定量化するための方法として化合物およびアミロイドプローブが提供される。一態様において、アミロイドプローブが、アミロイド沈着のインビボにおける画像化に適した量で患者に投与されてもよい。他の態様において、アミロイドプローブが、ＡＤなどのような様々な疾患または障害においてアミロイド（ａｍｙｌｉｏｉｄ）沈着を検出し、定量化するために使用されてもよい。
本出願はまた、１つまたは１つより多くのアミロイド沈着を患者において検出するためのインビボにおけるまたはインビトロにおける方法をも開示する。一態様において、アミロイド沈着が、１つまたは１つより多くのアミロイドまたはアミロイド形成タンパク質を含んでいてもよい。一態様において、方法が、本明細書において開示される、検出可能な量（有効量）の化合物、アミロイドプローブ、または組成物を、アミロイドーシスに関連する障害または疾患に罹患している患者に投与するステップを含む。アミロイドプローブは、標識（放射性標識、トレーサー、マーカー、またはタグ）として１つまたは１つより多くの置換基Ｘを含んでいてもよい。アミロイドプローブは、１つまたは１つより多くの放射性核種、放射性同位体、または同位体（標識）を含んでいてもよい。放射性標識の例は、１３１Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、３Ｈ、１２３Ｉ、１８Ｆ、１９Ｆ、１１Ｃ、７５Ｂｒ、１３Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、および７６Ｂｒを含む。方法はまた、アミロイド沈着（またはプラーク）への化合物またはプローブの結合を検出するステップを含む。アミロイド沈着は、アミロイドもしくはアミロイド形成タンパク質（または本明細書において開示されるその前駆物質、一部分、断片、およびペプチド）を含んでいてもよい。前駆物質およびアミロイド形成タンパク質ならびにアミロイドーシスに関係する疾患の例は、本明細書において参照によって組み込まれる国際公開第２００７／０３５４０５号パンフレットにおいて全般的に記載される。
他の実施形態において、患者においてアミロイド沈着を検出するためのインビボにおける方法であって、アミロイドーシスに関係する障害または疾患を有するまたは有することが疑われる患者に対するプローブを含む、有効量の上記の化合物または組成物を投与するステップおよび患者における少なくとも１つのアミロイド沈着へのプローブの結合を検出するステップを含む方法が提供される。方法の一態様において、アミロイド沈着が、患者の脳中に位置する。他の態様において、患者が、アミロイドーシスに関係する障害または疾患を有する、それを有することが疑われる、またはその危険性がある。他の態様において、アミロイドーシスに関係する障害または疾患が、ＡＤおよび本明細書において開示される他の障害または疾患である。方法の他の態様において、検出が、ガンマ画像化、磁気共鳴画像法、磁気共鳴分光法、または蛍光分光法によるものである。方法の他の態様において、検出が、ガンマ画像化、磁気共鳴画像法、磁気共鳴分光法、または蛍光分光法によるものである。方法の他の態様において、検出が、ガンマ画像化によるものであり、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴである。
方法の一態様において、プローブまたはアミロイドプローブとして本明細書において見なされる（ｒｅｆｅｒｅｄ）、置換基Ｘを含む医薬組成物はまた、キットにより使用者によって調製されてもよい。たとえば、放射標識されていない化合物（つまりＸ−置換基を有するまたは有していない化合物）を材料として含むキットが提供されてもよい。任意選択で、化合物は、乾燥状態とすることができ、また、任意選択で、１つまたは１つより多くの不活性な薬学的に許容され得るキャリヤおよび／または補助物質が、追加されてもよい。キットはまた、還元剤および任意選択でキレート剤などのような材料を含んでいてもよい。これらの材料はまた、組み合わせられてもよい。キットは、たとえば１３１Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、３Ｈ、１２３Ｉ、１８Ｆ、１９Ｆ、１１Ｃ、７５Ｂｒ、１３Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、７６Ｂｒ、または９９ｍＴｃを含む検出可能なマーカーと材料を反応させることを伴う方法を実行するための説明書を含むことができる。例示的な９９ｍＴｃ検出可能マーカーは、任意選択で、キットに含まれる過テクネチウム酸溶液の形態とすることができる。検出可能マーカーもまた、キットに含まれてもよい。キットはまた、本明細書において提供される調製されたアミロイドプローブによりインビボ画像化プロトコールを実行するための説明書を含んでいてもよい。アミロイド沈着の画像化はまた、アミロイド沈着の量を決定することができるように、定量的に実行されてもよい。一態様において、画像化のためのアミロイドプローブが、１３１Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、３Ｈ、１２３Ｉ、１８Ｆ、１９Ｆ、１１Ｃ、７５Ｂｒ、１３Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、または７６Ｂｒなどのような放射性同位体を含む。
当技術分野において知られている例示的なプローブまたは放射性トレーサーは、ラジオシンチグラフィー、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、化学発光（ｃｈｅｍｉｌｕｍｅｎｓｅｎｃｅ）、近赤外線発光、蛍光、分光法、ガンマ画像化、磁気共鳴画像法、磁気共鳴分光法、蛍光分光法、ＳＰＥＣＴ、コンピューター断層撮影（ＣＴスキャン）、ポジトロン断層撮影（ＰＥＴ）、またはその組み合わせを介してアミロイド分布を研究するために使用されてもよい。例示的な画像化プロトコール、手段、デバイス、器具、またはシステムは、米国特許第６，０７２，１７７号明細書、米国特許第６，８０３，５８０号明細書、米国特許第５，９００，６３６号明細書、米国特許第６，２７１，５２４号明細書、および米国特許第５，５３２，４８９号明細書において全般的に記載されるものを含み、これらのそれぞれは、本明細書において参照によって組み込まれる。
アルギニン酸およびその他同種のもの、グルコン酸、ならびにガラクツロン酸などのようなアミノ酸の塩もまた、上記の実施形態、態様、および変形において含まれる。本発明の化合物のいくつかは、分子内塩または両性イオンを形成してもよい。本発明の化合物のうちのいくつかは、非溶媒和形態および水和形態を含む溶媒和形態で存在することができ、本発明の範囲内にあることが意図される。上記の化合物のうちのいくつかはまた、１つまたは１つより多くの固体相もしくは結晶相で存在してもよいまたは多形体、多様な生物学的活性のそのような多形体、もしくはそのような多形体の混合物もまた、本発明の範囲に含まれる。薬学的に許容され得る賦形剤および治療有効量の本発明の少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物もまた、提供される。
本発明の化合物またはその誘導体の医薬組成物は、非経口投与のための水剤または凍結乾燥された粉剤として製剤されてもよい。粉剤は、使用前に適した希釈剤または他の薬学的に許容され得るキャリヤの追加によって再構成されてもよい。液体製剤は、一般に、緩衝等張水性溶液である。
適した希釈剤の例は、等張生理食塩水、水中５％デキストロース、または緩衝酢酸ナトリウム溶液もしくは緩衝酢酸アンモニウム溶液である。そのような製剤は、非経口投与にとりわけ適しているが、経口投与のために使用されてもよい。ポリビニルピロリジノン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、マンニトール、塩化ナトリウム、またはクエン酸ナトリウムなどのような賦形剤もまた、追加されてもよい。その代わりに、これらの化合物は、経口投与のためにカプセル化されてもよい、錠剤にされてもよい、または乳剤もしくはシロップ中で調製されてもよい。
薬学的に許容され得る固体または液体キャリヤは、組成物を増強するもしくは安定化するまたは組成物の調製を促進するために追加されてもよい。液体キャリヤは、シロップ、ラッカセイ油、オリーブ油、グリセリン、食塩水、アルコール、または水を含む。固体キャリヤは、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム、二水和物、白土、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸、滑石、ペクチン、アラビアゴム、寒天、またはゼラチンを含む。キャリヤはまた、単独でまたはワックスと共に、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどのような徐放性材料を含んでいてもよい。
固体キャリヤの量は、変動するが、好ましくは、投薬単位当たり約２０ｍｇ〜約１ｇであろう。医薬調製物は、錠剤形態については、必要な場合に、製粉、混合、造粒、および圧縮；または硬ゼラチンカプセル形態については、製粉、混合、および充填を伴う調剤の従来の技術を従って作製される。液体キャリヤが使用される場合、調製物は、シロップ、エリキシル剤、乳剤、または水性もしくは非水性懸濁剤の形態をしているであろう。そのような液体製剤は、直接経口投与されてもよいまたは軟ゼラチンカプセルの中に充填されてもよい。投与のこれらの方法のそれぞれに適した製剤は、たとえばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、２０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、Ｐａ．において見つけられてもよい。１つの変形において、任意選択で、その単一の立体異性体または立体異性体の混合物の形態である、上記の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、提供される。
上記に記載される例示的な実施形態、態様、および変形に加えて、さらなる実施形態、態様、および変形は、図および図解の参照ならびに以下の説明の考察によって明らかになる。
図１は、ｂｉｓＡＮＳアッセイにおける、ＡＣ０４７による、追加した亜鉛による凝集の予防および亜鉛誘発性の凝集物の脱凝集の測定を示す図である。可溶性Ａβの存在下において、亜鉛は、数ミリ秒以内に凝集を誘発する。この凝集は、ｂｉｓＡＮＳ蛍光の増加によって検出される。過剰量のＥＤＴＡは、亜鉛に結合し、凝集を予防することによってコントロールとして果たす。凝集の予防および脱凝集の両方は、アッセイにおいて検出することができる。点線の矢印は、ＡＣ０４７が亜鉛誘発性の凝集を予防することができることを示す。実線の矢印は、ＡＣ０４７が亜鉛誘発性のＡβ凝集物を排除することができることを示した。
図１は、知られている化合物と比較した、本出願のある化合物の相対的安定性およびアルブミン媒介性の金属イオン封鎖に対するそれらの活性を示し、本出願の化合物の最適な生物学的利用率（ｂｉｏｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）を示す。
図２は、０．１１〜７．５μΜの範囲にわたる化合物濃度でのＡβ凝集の予防を示す図である。
図３は、０．１１〜７．５μΜの範囲にわたる化合物濃度でのＡβ凝集物の排除を示す図である。
図４は、新しい化合物による凝集予防について計算したＥＣ５０濃度を示す図である。
図５は、新しい化合物による凝集排除について計算したＥＣ５０濃度を示す図である。
図６は、Ｍ１７細胞に対する銅イオノフォアアッセイを示す図である。アッセイは、１０μΜ ＣｕＳＯ４＋１０μΜイオノフォアにより実行した。
図７は、５μΜ試験分子によるＴｈＴアッセイの阻害を示す図である。
定義：
本明細書において特に断りのない限り、使用される用語の定義は、有機合成および薬学の技術分野において使用される標準的な定義とする。例示的な実施形態、態様、および変形は、図解および図において例証され、本明細書において開示される実施形態、態様、および変形ならびに図解および図は、例証であり、非限定的であると考えられることが意図される。
「アルキル」基は、炭素原子の鎖を有する、直鎖状、分岐、飽和、または不飽和の脂肪族の基であり、任意選択で、酸素、窒素、または硫黄原子が、鎖中の炭素原子の間にまたは示されるように挿入される。Ｃ１〜２０アルキル（またはＣ１〜Ｃ２０アルキル）は、たとえば、１〜２０の炭素原子の鎖を有するアルキル基を含み、たとえばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１，３−ブタジエニル基、ペンタ−１，３−ジエニル基、ペンタ−１，４−ジエニル基、ヘキサ−１，３−ジエニル基、ヘキサ−１，３，５−トリエニル基、およびその他同種のものを含む。アルキル基はまた、たとえば−（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−基として示されてもよく、Ｒ１およびＲ２は、独立して水素であるか、または独立して不在であり、たとえば、ｍは、１〜８であり、そのような表記はまた、飽和および不飽和アルキル基の両方を包含することが意図される。
たとえば「アリールアルキル」として示される、アリール基などのような他の基と共に述べられるアルキルは、アルキル基（たとえばＣ１〜２０アルキルにおいてのように）および／またはアリール基（たとえばＣ５〜１０アリールもしくはＣ６〜１０アリールにおいてのように）において示される原子の数を有する直鎖状、分岐、飽和、または不飽和の脂肪族の二価の基であることが意図されるまたは原子が全く示されない場合、アリール基およびアルキル基の間の結合を意味する。そのような基の非排他的な例は、ベンジル、フェネチル、およびその他同種のものを含む。
「アルキレン」基は、アルキル基において示される原子の数を有する直鎖状、分岐、飽和、または不飽和の脂肪族の二価の基であり、たとえば−Ｃ１〜３アルキレン−または−Ｃ１〜３アルキレニル−である。
モノシクリル（ｍｏｎｏｃｙｃｌｙｌ）またはポリシクリル（ｐｏｌｙｃｙｃｌｙｌ）基などのような「シクリル（ｃｙｃｌｙｌ）」は、単環式のまたは直線的に縮合した、角度をもって縮合した、もしくは架橋しているポリシクロアルキルまたはその組み合わせを含む。そのようなシクリル基は、ヘテロシクリルアナログを含むことが意図される。シクリル基は、飽和、部分的（ｐａｒｔｉｃａｌｌｙ）飽和、または芳香族であってもよい。
「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。
「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環」は、シクロアルキルであり、環を形成する１つまたは１つより多くの原子が、Ｎ、Ｏ、またはＳであるヘテロ原子である。ヘテロシクリルは、芳香族ヘテロシクリル基および非芳香族ヘテロシクリル基を含む。ヘテロシクリルの非排他的な例は、オキサゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、ピペリジル、４−モルホリル、４−ピペラジニル、ピロリジニル、１，４−ジアザペルヒドロエピニル、１，３−ジオキサニル、およびその他同種のものを含む。
「薬学的に許容され得る塩」は、所望の薬理学的活性を有すると一般に考えられ、安全で無毒性であると考えられ、動物およびヒト医薬適用に許容され得る塩組成物を意味する。そのような塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、およびその他同種のものなどのような無機酸とまたは酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、サリチル酸、およびその他同種のものなどのような有機酸と形成される酸付加塩を含む。そのような塩は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのような無機塩基と形成された塩基付加塩を含んでいてもよい。
「治療有効量」は、本明細書において列挙される生物学的効果のいずれかを誘起する薬剤量を意味する。
「置換もしくは非置換」または「任意選択で置換された」は、たとえばアルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ１〜８）シクロアルキル、ヘテロシクリル（ｈｅｔｒｏｃｙｃｌｙｌ）（Ｃ１〜８）アルキル、アリール（Ｃ１〜８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜８）アルキル、およびその他同種のものなどのような基が、特に断りのない限り、非置換であってもよいまたはハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、カルボキシ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＭｅ、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、およびその他同種のものなどのような基から選択される１つ、２つ、または３つの置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｎｔ）によって置換されてもよいことを意味する。
実験：
以下の手順は、本発明の化合物の調製のために用いられてもよい。これらの化合物を調製するのに使用される出発物質および試薬は、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｂａｃｈｅｍなどのような民間のサプライヤーから入手可能であるまたはＦｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、ｖｏｌｓ．１−１７、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９９１；Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、ｖｏｌｓ．１−５ ａｎｄ ｓｕｐｐｓ．、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９；Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、ｖｏｌｓ．１−４０、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９９１；Ｍａｒｃｈ Ｊ．：Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、４ｔｈ ｅｄ．、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．；およびＬａｒｏｃｋ：Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８９のような参考文献において記載される手順に従って、当業者によく知られている方法によって調製される。
ある場合には、保護基は、導入され、最終的に除去されてもよい。アミノ基、ヒドロキシ基、およびカルボキシ基に適した保護基は、Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９１において記載される。
１つの変形において、Ａ１とＡ２が−Ｃ（Ｏ）−である式Ｉの化合物は、手法１において概説されるステップによって合成することができる。
Figure 2015531379
一実施形態において、様々な６−アザフェナレン誘導体の調製が、５−カルボキシルキノリン誘導体Ｂを形成するために、３−アミノ−安息香酸誘導体Ａの環化から出発して、実行されてもよい。環化反応は、Ｈ２ＳＯ４によるなどのような酸性条件下でヨウ素と共にグリセロールにより実行されてもよい。その代わりに、キノリン誘導体Ｃが、対応する５−カルボキシルキノリン誘導体Ｂに変換されてもよい。カルボキシルキノリン誘導体は、塩基性条件下で環化を受け得る対応するカルボキサミド誘導体Ｄに変換され、対応する６−アザフェナレン誘導体Ｅを形成してもよい。一態様において、環化が、ＤＭＦ中の炭酸カリウムなどのような有機溶媒中の炭酸塩塩基またはＴＨＦなどのような有機溶媒中のＬＤＡなどのような有機金属塩基を使用して実行されてもよい。
他の変形において、Ａ１およびＡ２が−ＣＨ２−である式Ｉの化合物は、手法２において概説されるステップによって調製することができる。
Figure 2015531379
他の実施形態において、６−アザフェナレンのこれらの変種が、８−メトキシキノリン（８−ｍｅｔｈｏｘｙｑｕｉｌｏｌｉｎｅ）４−カルボン酸誘導体Ｆから出発して、手法２に従って調製されてもよい。カルボン酸誘導体Ｆは、塩化チオニルまたはその他同種のものなどのような酸ハロゲン化物などのようなハロゲン化剤により酸塩化物誘導体Ｇに変換されてもよい。キノリン誘導体Ｇは、エタノールなどのようなアルコールにより処理された場合、エステルＨに変換されてもよい。Ｇがｎ−ブタノールなどのような単純なアルコールにより処理される場合、Ｈと関係する他の単純なエステルもまた、適している。キノリン誘導体Ｈは、エステルのアルコールへの還元の標準的な方法を使用して、対応するアルコールＩに変換されてもよい。濃縮ＨＢｒなどのような酸性条件の作用は、同時にメチルエーテルを脱メチルしながら（Ｘ１＝ＯＭｅをＸ１＝ＯＨに変換しながら）アルコールＩをブロミドＪに変換してもよい。ブロミド誘導体Ｊは、ベンジルアミンなどのようなアミンと反応させることによって誘導体Ｋに変換されてもよい。キノリン誘導体Ｋは、対応する６−アザフェナレン誘導体Ｌへの環化を受けてもよい。一態様において、環化が、ＴＨＦなどのような有機溶媒を使用して水性ホルムアルデヒド中で実行されてもよい。
Figure 2015531379
他の実施形態において、６−アザフェナレンアセタール誘導体Ｍは、アルファ−シアノエステルにより６−アザフェナレンアセタール誘導体を処理することによって、対応するシアノ−アクリル酸エステル誘導体Ｎに変換することができる。
Figure 2015531379
９−ヒドロキシ−６−アザフェナレンの調製のための合成プロセス：
様々な９−ヒドロキシ−６−アザフェナレン誘導体Ｒは、アルデヒドＰを形成するために、アリールハロゲン化６−アザフェナレン化合物Ｏを、ボロン酸の薬剤および金属触媒と接触させることによって、調製されてもよい。アルデヒド６−アザフェナレン誘導体Ｐは、対応する９−ヒドロキシ−６−アザフェナレンアルデヒドＱに変換されてもよく、Ｘ１は、メトキシ（ｍｅｔｈｏｘｕｙ）基などのようなアルコキシ基である。アルファシアノエステルとの９−ヒドロキシ−６−アザフェナレンアルデヒドＱの縮合は、対応するシアノ−アクリル酸エステル誘導体Ｒをもたらし、化合物Ｑにおいて、「Ａｒ」は、フランまたはチオフランである。
ＡＣ０４７、ＡＣ０４９、ＡＣ０７１、およびＡＣ０８４の調製
手法５：８−ヒドロキシナフチリジノン類似体（ＡＣ０４７、ＡＣ０４９、ＡＣ０７１、およびＡＣ０８４）の調製
Figure 2015531379
ステップ１：８−メトキシキノリン−５−カルボン酸ＡＣ００１の調製（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００５、１７、３６７３）
２．５時間（約１３５℃の内部温度）、２５ｇ ３−アミノ−４−メトキシ安息香酸、０．７２ｇヨウ素、２０．８ｇグリセロール、および５０ｍＬ濃縮Ｈ２ＳＯ４の混合物を還流する。室温まで冷却した後に、２５０ｍＬの水を追加し、その後、９０ｍＬの２８％ ＮＨ４ＯＨ水溶液を約ｐＨ１０になるまで追加した。次いで、混合物を木炭により処理し、ろ過し、ろ液を７０ｍＬ氷酢酸により約ｐＨ４に調節し、その結果、固体産物が沈殿した。固体産物をろ過し、水により洗浄し、一晩、５０℃で真空下で乾燥させ、１８．８ｇ（６２％）の８−メトキシキノリン−５−カルボン酸ＡＣ００１を得た。
Figure 2015531379
Figure 2015531379
ステップ２：８−メトキシ−キノリン−５−カルボン酸塩化物（ＡＣ００２；１１９−１０８）の調製
Figure 2015531379
ステップ２：８−メトキシ−キノリン−５−カルボン酸塩化物ＡＣ００２の調製
約０℃の３５ｍＬ ＣＨ２Ｃｌ２中２ｇ ８−メトキシ−キノリン−５−カルボン酸ＡＣ００１のスラリーに、約０．８３ｍＬ塩化オキサリルをシリンジを介して滴下した。触媒量のＤＭＦ（約５０μＬ）を追加した。混合物を１時間、室温に維持した。混合物を蒸発させ、溶媒の約８０％を除去した。メチルｔ−ブチルエーテルを残存している固体に追加し、これを、次いで、ろ過し、真空下で乾燥させ、２．３ｇ（量）８−メトキシ−キノリン−５−カルボン酸塩化物ＡＣ００２を得た。
Figure 2015531379
Figure 2015531379
ステップ３：エチル２−（Ｎ−ベンジル−８−メトキシキノリン−５−カルボキサミド）酢酸（ＡＣ０２４；１１９−１１６）の調製
Figure 2015531379
１００ｍＬ ＣＨ２Ｃｌ２および１３．７ｍＬ Ｅｔ３Ｎ中５．１ｇ Ｎ−ベンジル−グリシンエチルエステルを透明な溶液に溶解する。固体８−メトキシキノリン−５−カルボン酸塩化物（８．２ｇ）を、室温でアミン混合物に分けて（ｐｏｒｔｉｏｎｗｉｓｅ）追加した。混合物を一晩２０〜４０℃に維持した。反応をクエンチするために水を追加した。有機相を、５％ＡｃＯＨ水溶液により洗浄し、木炭により処理し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発して除去し、固体残留物にした。固体残留物を、ＭＴＢＥ／ＥｔＯＡｃ中でリスラリーし、ろ過し、真空下で乾燥させ、３．３ｇ（２．９４：１の異性体比）エチル２−（Ｎ−ベンジル−８−メトキシキノリン−５−カルボキサミド）酢酸ＡＣ０２４を得た。
Figure 2015531379
Figure 2015531379
ステップ４：ナフチリジオン調製（ＡＣ０３６）
Figure 2015531379
ステップ４：５−ベンジル−９−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４，６（５Ｈ）−ジオンＡＣ０３６の調製
１２０ｍＬ ＤＭＦ中の６ｇ固体ＡＣ０２４および１１ｇ固体Ｋ２ＣＯ３（５当量）のスラリーを、７０時間、１００℃まで加熱した。次いで、溶媒を蒸発して除去し、残留物を水およびジクロロメタンの間で分割した。有機相を収集し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、活性炭により処理し、蒸発させて固体残留物にし、これをＭＴＢＥ／ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２中でリスラリーし、ろ過し、６０℃で真空下で乾燥させ、３．１ｇの５−ベンジル−９−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４，６（５Ｈ）−ジオン、ＡＣ０３６を得た。
Figure 2015531379
Figure 2015531379
ＡＣ０４７の調製：ＰｈＳＨ／Ｋ２ＣＯ３によるＡＣ０３６の脱メチル化
Figure 2015531379
ステップ５（ＰｈＳＨ／Ｋ２ＣＯ３）：５−ベンジル−９−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４，６（５Ｈ）−ジオンの調製；ＡＣ０４７：ＰｈＳＨ／Ｋ２ＣＯ３によるＡＣ０３６の脱メチル化
２ｍＬ １−メチル−２−ピロリジノン中０．１ｇ ＡＣ０３６および５ｍｇ Ｋ２ＣＯ３（０．０５当量）のスラリーに、０．１７ｍＬ ＰｈＳＨ（１．０５当量）を追加した。混合物を還流のために加熱し、３０分間維持した。室温まで冷却した後に、ｐＨ＞１２まで５％ＮａＯＨ水溶液を追加することによって反応をクエンチした。有機物質を除去するために、塩基性水性反応混合物を塩化メチレンにより洗浄し、次いで、４Ｎ ＨＣｌ水溶液によりｐＨ３〜４まで酸性化した。塩化メチレンを酸性水相に追加し、その結果、固体産物が沈殿した。固体は、二相のスラリーからろ過し、水により洗浄し、ＭＴＢＥ／ＥｔＯＡＣからリスラリーし、５０℃で真空下で乾燥させ、４４ｍｇ ５−ベンジル−９−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４，６（５Ｈ）−ジオンを得た。ＡＣ０４７（４６％の単離収率）。
Figure 2015531379
Figure 2015531379
ステップ５：ＡＣ０４７の調製のための代替手順：ＡｌＣｌ３／ピリジンによるＡＣ０３６の脱メチル化
Figure 2015531379
ステップ５（ＡｌＣｌ３／ピリジン）：５−ベンジル−９−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４，６（５Ｈ）−ジオンＡＣ０４７の調製：ＡｌＣｌ３／ピリジンによるＡＣ０３６の脱メチル化
約０℃の２．５ｍＬ ＤＭＦ中０．１ｇ ＡＣ０３６のスラリーに、約６０ｍｇ固体ＡｌＣｌ３（１．２４当量）を装填し、その後、約０．０８ｍＬピリジン（３当量）を装填した。反応混合物を２０時間、１００℃で加熱した。約２０℃まで冷却した後に、０．１８ｍＬ濃縮ＨＣｌを反応混合物に追加し、その後、約２．０２ｍＬ水を追加した。混合物を２時間、約２０℃に維持し、それはスラリーになった。スラリーをろ過し、水により洗浄し、一晩、６０℃で真空下で乾燥させ、７３ｍｇ（７７％収率）の５−ベンジル−９−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４，６（５Ｈ）−ジオンＡＣ０４７を得た。
ＡＣ０８９からのＡＣ０８６の１８−Ｆ誘導体の調製：
Figure 2015531379
５−（４−アミノベンジル）−９−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４，６（５Ｈ）−ジオン（２０．６ｍｇ）をＮ２下で無水アセトニトリル（０．１６ｍＬ）中に懸濁した。これを０℃まで冷却し、テトラフルオロホウ酸ニトロシル（９．８ｍｇ）を一部分に追加した。反応を１時間、０℃で撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物に、無水１，２−ジクロロベンゼン（０．８６ｍＬ）を追加した。混合物を１時間、１６０℃まで加熱し、次いで、室温まで冷却し、濃縮した。残留物を、シリカゲルに対してカラムクロマトグラフィーを介して精製し（ジクロロメタン中０〜５％メタノール）、５−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４，６（５Ｈ）−ジオン（６．８ｍｇ）がもたらされた。
Figure 2015531379
還流冷却器を取り付けた、火炎乾燥し、窒素パージしたフラスコに、５−（４−ブロモベンジル）−９−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４，６（５Ｈ）−ジオン（０．１０ｇ）、ヘキサブチル二スズ（０．２６ｍＬ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０１５ｇ）を装填した。反応装置をさらに１０分間、窒素パージした。無水窒素スパージトルエン（２．５４ｍＬ）を追加し、反応を１７時間、還流時に加熱した。反応を冷却して室温にし、ジクロロメタン（１０ｍＬ）により希釈した。有機層を水（１０ｍＬ）により洗浄し、水性洗浄液をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）により抽出した。組み合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物は、シリカゲルに対してカラムクロマトグラフィーを介して精製し（１％トリエチルアミンを含有するヘキサン中３０〜８０酢酸エチル）、９−メトキシ−５−（４−（トリブチルスタンニル）ベンジル）−４Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４，６（５Ｈ）−ジオン（０．０８２ｇ）がもたらされた。
Figure 2015531379
９−メトキシ−５−（４−（トリブチルスタンニル）ベンジル）−４Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４，６（５Ｈ）−ジオン（１９．９ｍｇ）を含有するＮ２充填フラスコに、セレクトフルオル（１１．６ｍｇ）およびＡｇＯＴｆ（１６．８ｍｇ）を追加した。これに、無水窒素スパージアセトン（０．６６ｍＬ）を追加した。室温で２０分後、反応を真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルに対してカラムクロマトグラフィーを介して精製し（ジクロロメタン中０〜４％メタノール）、５−（４−フルオロベンジル）−９−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４，６（５Ｈ）−ジオン（７．７ｍｇ）がもたらされた。
Figure 2015531379
ＡＣ０４９：９−ヒドロキシ−５−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４，６（５Ｈ）−ジオンは、手法５に従って同様に調製した。
Figure 2015531379
Figure 2015531379
ＡＣ０７１：９−ヒドロキシ−５−（プロパ−２−イン−１−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４，６（５Ｈ）−ジオンは、手法５に従って同様に調製した。
Figure 2015531379
Figure 2015531379
Figure 2015531379
Figure 2015531379
Figure 2015531379
Figure 2015531379
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Figure 2015531379
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Figure 2015531379
Figure 2015531379
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Figure 2015531379
Figure 2015531379
Figure 2015531379
Figure 2015531379
ＡＣ０８４：９−ヒドロキシ−５−（４−メトキシベンジル）−４Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４，６（５Ｈ）−ジオンは、手法５に従って同様に調製した。
Figure 2015531379
ＢＣ０９８およびＢＣ１０８の調製：
化合物ＢＣ０９８およびＢＣ１０８は、手法５のステップ１〜４、その後、手法６において示されるステップ５Ａおよび６に従って調製した。
手法６：８−ヒドロキシナフチリジノン類似体（ＢＣ０９８、ＢＣ１０８）の調製
Figure 2015531379
ステップ５Ａ：粗アセタール（１当量）、酢酸アンモニウム（３当量）、およびシアン酢酸（２．４当量）を４時間、４ｍＬ氷酢酸中で１３０℃まで加熱した。次いで、冷却（ｃｏｌｌ）反応混合物に水を追加した。固体沈殿物をろ過し、水により洗浄し、一晩、５０〜６０℃で真空下で乾燥させ、所望の凝縮されたアクリル酸ニトリル誘導体中間体がもたらされた。
ステップ６：凝縮されたアクリル酸ニトリル誘導体中間体（１当量）およびＡｌＣｌ３（２．５当量）、ピリジン（６当量）を１３時間、ＤＭＦ中で９５℃まで加熱した。水性ＨＣｌを冷たい混合物に追加した。固体沈殿物をろ過し、水により洗浄し、一晩、５０〜６０℃で真空下で乾燥させ、所望の産物を得た。
Figure 2015531379
ＢＣ０９８：２−シアノ−３−（４−（（９−ヒドロキシ−４，６−ジオキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］［２，６］ナフチリジン（ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ）−５（６Ｈ）−イル）メチル）フェニル）アクリル酸
Figure 2015531379
Figure 2015531379
ＢＣ１０８：２−シアノ−３−（４−（（９−ヒドロキシ−４，６−ジオキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］［２，６］ナフチリジン（ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ）−５（６Ｈ）−イル）メチル）フェニル）アクリルアミド
Figure 2015531379
Figure 2015531379
Figure 2015531379
Figure 2015531379
Figure 2015531379
Figure 2015531379
８−メトキシキノリン４−カルボン酸（２．２６ｇ）を９８％硫酸（４０．５ｍＬ）中に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．９８ｇ）を一部分に追加し、溶液を１８時間、室温で撹拌した。反応を水（１００ｍＬ）に注ぎ、氷浴槽中で０℃まで冷却した。水（１００ｍＬ）を追加し、溶液を、ｐＨ８〜９まで飽和水酸化アンモニウム溶液（およそ１２０ｍＬ）により中和した。酢酸をｐＨ４まで追加し、沈殿物をろ過を介して収集した。褐色の沈殿物を７０℃で一晩、真空下で乾燥させ、５−ブロモ−８−メトキシキノリン−４−カルボン酸（２．６９ｇ）が産出された。
Figure 2015531379
Figure 2015531379
無水ジクロロメタン（９．６４ｍＬ）中５−ブロモ−８−メトキシキノリン４−カルボン酸（０．６８ｇ）の懸濁液に、塩化オキサリル（１．０２ｍＬ）を追加した。無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０１ｍＬ）を追加し、反応を３時間、室温で撹拌し、次いで、溶媒を真空中で除去した。無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）を残留物に追加し、溶媒を真空中で除去した。無水ジクロロメタン（６．６ｍＬ）を残留物に追加し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６８ｍＬ）を滴下した。結果として生じる溶液を０℃まで冷却し、ジクロロメタン（３．０ｍＬ）中４−（ジメチルアミノ）ベンジルアミン（０．３６ｇ）の溶液を滴下した。反応を一晩温めて室温にした。反応は、水（１０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）によりクエンチした。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）により抽出した。組み合わせた有機化合物を鹹水により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルに対してクロマトグラフィーを介して精製し（ジクロロメタン中０〜４％メタノール）、５−ブロモＮ−（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）−８−メトキシキノリン−４−カルボキサミド（０．７７ｇ）がもたらされた。
Figure 2015531379
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（５−ブロモ−８−メトキシキノリン−４−カルボキサミド）メチル）フェニル）カルバメートは、同様に調製した。
Figure 2015531379
Figure 2015531379
２０ｍＬマイクロウェーブバイアルに、５−ブロモ−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）−８−メトキシキノリン−４−カルボキサミド（０．３８ｇ）、粉末炭酸カリウム（０．２５ｇ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０５ｇ）を装填した。バイアルを１５分間、窒素によりパージし、次いで、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９．２ｍＬ）を追加した。一酸化炭素で１５分間、溶液を泡立たせ、バイアルを密閉し、一酸化炭素でさらに１５分間、溶液を泡立たせた。反応は、室温まで冷却する前に、１２時間、１２０℃まで加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留物をジクロロメタン（７５ｍＬ）中に溶解し、有機相を水（２×２５ｍＬ）により洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルに対してクロマトグラフィーを介して精製し（ジクロロメタン中０〜５％メタノール）、５−（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）−９−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４，６（５Ｈ）−ジオン（０．２２ｇ）がもたらされた。
Figure 2015531379
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（９−メトキシ−４，６−ジオキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］［２，６］ナフチリジン（ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ）−５（６Ｈ）−イル）メチル）フェニル）カルバメートを、同様に調製した。
Figure 2015531379
Figure 2015531379
５−（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）−９−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４，６（５Ｈ）−ジオン（０．２３ｇ）を、１−メチル−２−ピロリジノン（６．２５ｍＬ）中に溶解し、炭酸カリウム（０．０８６ｇ）およびチオフェノール（０．１３ｍＬ）を追加した。反応（ｒｅａｃｔｒｉｏｎ）は、室温まで冷却する前に、１．５時間、１７０℃まで加熱した。反応を３Ｎ塩酸（２０ｍＬ）中に注ぎ、これをジクロロメタン（３×２０ｍＬ）により洗浄した。組み合わせた有機洗浄液を、３Ｎ塩酸（２×１０ｍＬ）により抽出した。組み合わせた水性液（ａｑｕｅｏｕｓ）を、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液によりｐＨ＝５まで中和し、ジクロロメタン（３×４０ｍＬ）により抽出した。組み合わせた有機抽出物は、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルに対してクロマトグラフィーを介して精製し（ジクロロメタン中０〜４％メタノール）、５−（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）−９−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４，６（５Ｈ）−ジオン（０．１２ｇ）がもたらされた。
Figure 2015531379
Figure 2015531379
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（９−メトキシ−４，６−ジオキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］［２，６］ナフチリジン（ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ）−５（６Ｈ）−イル）メチル）フェニル）カルバメート（０．１８ｇ）を、１−メチル−２−ピロリジノン（４．１７ｍＬ）中に溶解し、炭酸カリウム（０．１４ｇ）およびチオフェノール（０．２１ｍＬ）を追加した。反応は、室温まで冷却する前に、１．５時間、１７０℃まで加熱し、溶媒を真空中で除去した。残留物をジクロロメタン（２．１ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２．１ｍＬ）中に溶解し、これを４０分間、室温で撹拌した。反応を１Ｍ塩酸（４０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）により洗浄した。組み合わせた有機化合物を、１Ｍ塩酸（２０ｍＬ）により抽出した。組み合わせた水性液に飽和水性水酸化アンモニウムをｐＨ８まで追加した。水性液を酢酸によりｐＨ５まで酸性化し、ジクロロメタン（４×３０ｍＬ）により抽出し、組み合わせた有機化合物は、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルに対してクロマトグラフィーを介して精製し（ジクロロメタン中０〜５％メタノール）、５−（４−アミノベンジル）−９−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４，６（５Ｈ）−ジオン（０．０９３ｇ）がもたらされた。
Figure 2015531379
Figure 2015531379
Figure 2015531379
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］［２，６］ナフチリジン（ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ）−９−オールを調製するための合成手順
メチル８−メトキシキノリン４−カルボキシレートの調製
Figure 2015531379
メチル８−メトキシキノリン−４−カルボキシレート：１．７グラムの８−メトキシキノリン−４−カルボン酸を２００ｍｌの塩化メチレン中に懸濁し、５〜１０℃まで冷却した。１０．０ｍｌ塩化オキサリルを２０分間、滴下した。追加が完了した後、混合物を室温にし、２時間、撹拌した。混合物は、過剰な塩化オキサリルを除去するために蒸発させた。固体を塩化メチレン中に溶解し、１０℃まで冷却した１５０ｍｌのメタノールにゆっくり追加した。追加が終了した後、混合物を室温にし、１時間、撹拌した。混合物は、粘着性の固体になるまで蒸発させた。固体残留物を２００ｍｌの塩化メチレン中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムにより洗浄した。塩化メチレン溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、黒っぽい油になるまで蒸発させた。油を静置して（ｏｎ ｓｔａｎｄｉｎｇ）結晶化し、１１．８グラムの黄褐色の固体（９４％）を得た。
Figure 2015531379
８−メトキシキノリン−４−イルメタノール：４．０グラムのメチル８−メトキシキノリン−４−カルボキシレートを、１リットル丸底フラスコ中２００ｍｌのＴＨＦ中に溶解した。４．１６グラムの粒状の水素化硼素ナトリウムを追加し、混合物を約６５℃〜７０まで加熱した。１５分後、メタノールを慎重に滴下した（３０分間にわたって２０ｍｌ）。反応をさらに１５分間、加熱した。反応を１０℃まで冷却し、塩化アンモニウムの飽和溶液によりクエンチした。混合物を酢酸エチルにより抽出した。酢酸エチルを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて、３．０２グラムの黄褐色の固体を得た。
Figure 2015531379
４−（ブロモメチル）キノリン−８−オール：２．９６グラムの（８−メトキシキノリン−４−イル）メタノールを窒素下で３０ｍｌの４８％ ＨＢｒ中に溶解した。混合物を３２時間、１２５℃まで加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、４０グラムの炭酸水素ナトリウムの溶液に注意深く追加した。結果として生じる固体を収集し、空気乾燥し、３．１７グラムの灰色の固体（８５％）を得た。
Figure 2015531379
Ｎ−ベンジル−１−（８−メトキシキノリン−４−イル）メタンアミン：１．９７グラムの４−（ブロモメチル）キノリン−８−オールを４０ｍｌの乾燥ＤＭＦ中に溶解した。１．３５ｍｌのベンジルアミンを、４．３ｍｌのＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンと共に追加した。混合物を４時間、室温で撹拌した。混合物を鹹水溶液中に注ぎ、酢酸エチルにより３回抽出した。酢酸エチル溶液を、さらに鹹水により２回洗浄した。酢酸エチルを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。材料は、溶出液として塩化メチレンおよびメタノールを使用し、シリカ上でクロマトグラフィーによって分離した。収率１．６３グラム（８３％）の白色の固体。
Figure 2015531379
５−ベンジル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］［２，６］ナフチリジン（ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ）−９−オール：ＡＣ１１０
１．６３グラムの４−（（ベンジルアミノ）メチル）キノリン−８−オールを０．２２グラムのパラホルムアルデヒドと共に４０ｍｌのトリフルオロ酢酸中に溶解し、溶液を、１５〜２０分間、固体をすべて溶解するために室温で撹拌した。溶液を窒素下で７５℃まで加熱した。反応の後にＨＰＬＣを続けた。反応を、２０時間後、室温まで冷却し、トリフルオロ酢酸を真空下で蒸発させた。残留物を塩化メチレン中に溶解し、炭酸水素ナトリウム溶液により洗浄した。塩化メチレンを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて、淡赤色の固体を得た。固体を熱いシクロヘキサンから結晶化し、１．０９グラム（６４％）を得た。
Figure 2015531379
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Figure 2015531379
上記に記載される化合物は、たとえばＪ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ， ２０１１， ２８６ （１１）， ９６４６において記載されるＢｉｓ−ＡＮＳ蛍光のようなアッセイを使用して実行されるように、タンパク質凝集の阻害および逆転について評価した。上記に調製される化合物はすべて、亜鉛（ＩＩ）の存在下において両方のアッセイにおいて０．０００００１〜０．１０ｍＭのＥＣ５０を示すことが測定された。
Ｚｎ２＋によるΑβ１−４２溶解性および沈降に対するｂｉｓ−ＡＮＳの効果
Ｔｒｉｓ−ＨＣｌバッファー（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）中Αβ１−４２（２５μΜ）を、ＺｎＣｌ２（２５μΜ）およびｂｉｓ−ＡＮＳ（５０μΜ）の存在下または非存在下において１０分間、ＲＴでインキュベートした。試薬の追加の直後に、「０時間」の一定分量を取り出し、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌバッファー中で２５倍に希釈し、液体Ｎ２中で瞬間凍結し（ｓｎａｐ ｆｒｅｅｚｅ）、次いで、−８０℃で保存した。１０分間のインキュベーションの後に、混合物をＯｐｔｉｍａＴ ＭＡＸ−ＸＰ Ｂｅｎｃｈｔｏｐ超遠心分離機において４℃で１２０分間、１５４，０００ｇ（ＴＬＡ−５５ローター）で遠心分離した。次いで、上清のサンプルを収集し、どれだけのもとのペプチドが沈降のために失われたかを定量化するために、出発物質のサンプルとペプチド含有量についてドットブロットによって比較した。
イオノフォア研究：一般に、イオノフォアアッセイは、細胞の中に金属を移動させる分子の能力についての測定値を提供する。Ｍ１７ヒト神経芽細胞腫細胞を、実験時に、７０％培養密度（１００万個の細胞）まで一晩平板培養した。実験はすべて二通り行なった。細胞は、３７℃で、５時間、１０％ＦＢＳ、ピルビン酸ナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍ Ｐｙｒｖａｔｅ）、ＮＥＡＡ、およびＰｅｎＳｔｒｅｐを追加した、１ｍｌのＯｐｔｉ−ＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中でインキュベートした（様々な濃度の化合物および塩化物としての１０μΜのＣｕ２＋、Ｚｎ２＋、またはＦｅ３＋ありまたはなしで）。インキュベーションの終わりに、細胞を移動させるために条件培地を除去し、１ｍｌ ＰＢＳと交換し、次いで、細胞をＥｐｐｅｎｄｏｒｆチューブの中に入れ、ペレットにした。次いで、細胞ペレットを、Ｍａｙｎａｒｄ，Ｃ．Ｊ．、Ｃａｐｐａｉ， Ｒ．、Ｖｏｌｉｔａｋｉｓ，Ｉ．、Ｃｈｅｒｎｙ，Ｒ．Ａ．、Ｍａｓｔｅｒｓ，Ｃ．Ｌ．、Ｌｉ，Ｑ．Ｘ．およびＢｕｓｈ，， Ａ．Ｉ．（２００６）．Ｇｅｎｄｅｒ ａｎｄ ｇｅｎｅｔｉｃ ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｂｒａｉｎ ｍｅｔａｌ ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ ＡＰＰ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ａｎｄ ｎｏｒｍａｌ ｍｉｃｅ： ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｂｅｔａａｍｙｌｏｉｄ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ． Ｊ．Ｉｎｏｒｇ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１００、９５２−９６２において以前に記載されるように、金属含有量の誘導結合プラズマ質量分析法（ＩＣＰＭＳ）による分析のために使用した。
Ｚｎ誘発Αβ沈殿の溶解（ＴｈＴアッセイ）：一態様において、ＴｈＴは、アミロイドなどのような大きなタンパク質凝集物についての測定値を提供する。Αβ１−４２（１０μΜ）を、ＰＢＳ（ｐＨ６．６）中、回転する輪の上で、３７℃で２４時間、（１：２：２）のモル比でＺｎＣｌ２（２０μΜ）およびチオフラビン（ＴｈＴ）と共にインキュベートした。インキュベーション後に、混合物（ペプチド凝集物を含有する）は、回転させながら３７℃でさらに２時間、試験化合物と共にインキュベートした。ＣＱおよびＰＢＴ２を５ｍＭのストック濃度までＤＭＳＯ中に溶解した。希釈液は、必要に応じて所望の最終濃度の１００倍までＤＭＳＯ中で作製し、次いで、１％ ｖ／ｖ ＰＢＳの最終ＤＭＳＯ濃度まで反応バッファーに追加した。未処置の凝集物およびＤＭＳＯコントロールをそれぞれの実験に含めた。２時間のインキュベーションの後に、サンプルをＬＳ５５（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）蛍光計を使用してＴｈＴ蛍光について測定した。データは、ＦＬ ＷＩｎｓｌａｂソフトウェア（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して生成した。それぞれの測定を三通り実行した。
関連分野の前述の実施例および限定は、例証であり、排他的ではないことが意図される。多くの例示的な実施形態、態様、および変形が本明細書において提供されたが、当業者は、実施形態、態様、ならびに変形のある修飾、並べ換え、追加、ならびに組み合わせおよびある下位の組み合わせを認識するであろう。以下の請求項は、実施形態、態様、ならびに変形のそのような修飾、並べ換え、追加、ならびに組み合わせおよびある下位の組み合わせをすべて含むように解釈され、それらの範囲内にあることが意図される。
本出願の全体にわたって挙げられたすべての文書の全開示は、参照によって本明細書において組み込まれる。

Claims (34)

  1. 式Ｉの化合物：
    Figure 2015531379
     （式中、
    Ｘ１が、−ＯＲ１または−ＮＲ１Ｒ２であり、
    Ｘ２が、−ＮＲ３−、−Ｏ−、および−Ｓ（Ｏ）１〜２−からなる群から選択され、
    Ａ１が、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、および−Ｃ（ＮＲ６）−からなる群から選択され、
    Ａ２が、−Ｃ（Ｒ７Ｒ８）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、および−Ｃ（ＮＲ９）−からなる群から選択され、
    Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｘ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換Ｃ５〜１０アリール、置換または非置換−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ６〜１０アリール、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）−、Ｘ−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）−、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）１〜２−、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルＮＲ’Ｃ（Ｏ）−、Ｘ−Ｃ１〜６アルキルＮＲ’Ｃ（Ｏ）−、Ｘ−Ｃ１〜６アルコキシＣ（ＮＲ’’）−および置換または非置換Ｃ１〜６アルコキシＣ（ＮＲ’’）−であり、
    Ｒ’およびＲ’’が、それぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルならびに置換および非置換−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ６〜１０アリールからなる群から選択され、
    Ｒ３が、Ｈであるか、または置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ５〜１０アリール、置換もしくは非置換−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ６〜１０アリール、置換もしくは非置換−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ５〜１０ヘテロアリール、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）１〜２−、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキルＮＨＣ（Ｏ）−、および置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルコキシＣ（ＮＲ’）−からなる群から選択され、
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９が、それぞれ独立して、Ｈであるか、または置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルコキシＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ６〜１０アリール、および置換もしくは非置換Ｃ５〜１０アリールからなる群から選択され、
    Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２が、それぞれ独立して、Ｈであるか、または置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、Ｘ−Ｃ１〜６アルキル、Ｘ−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）−、および置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）−からなる群から選択され、
    Ｒ１３が、Ｈであるか、またはＸ、ハロ、−ＯＲ’、−ＣＮ、−ＳＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｒ’、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｘ、−Ｃ１〜６アルキル−ＳＨ、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルコキシ−、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）−、Ｘ−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｓ）−、Ｘ−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｓ）−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１〜６アルキルＣ（ＮＲ’）−、Ｘ−Ｃ１〜６アルキルＣ（ＮＲ’）−、Ｘ−Ｃ１〜６アルキルＣ（ＮＯＨ）−、Ｃ１〜６アルキルＣ（ＮＯＨ）−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（ＮＯＨ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ５〜１０アリール、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜１０ヘテロアリール、および−Ｃ３〜１０ヘテロアリールからなる群から選択され、
    それぞれのＸが、１３１Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、３Ｈ、１２３Ｉ、１８Ｆ、１９Ｆ、７５Ｂｒ、および７６Ｂｒからなる群から独立して選択され、
    ｍおよびｎが、それぞれ独立して、１、２、または３である）または
    その薬学的に許容され得る塩。
  2. Ｘ１が、−ＯＨである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｘ２が、−ＮＲ３であり、Ｒ３が、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキルまたは置換もしくは非置換−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ６〜１０アリールである、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｒ３が、−Ｃ１〜６アルキル−Ｘであり、Ｘが、１３１Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、３Ｈ、１２３Ｉ、１８Ｆ、１９Ｆ、７５Ｂｒ、および７６Ｂｒからなる群から選択される、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｘが、１８Ｆである、請求項１または４に記載の化合物。
  6. Ａ１およびＡ２が、それぞれ独立して、−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ２−である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３が、水素である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ３が、Ｈであるまたはメチル、エチル、プロピル、アリル、プロパルギル、およびＮ−ベンジルからなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. 式ＩＩの化合物：
    Figure 2015531379
     （式中、
    Ｘ１が、−ＯＲ１または−ＮＨＲ２であり、
    Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｘ−Ｃ１〜６アルキル、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、置換または非置換Ｃ６〜１０アリール、置換または非置換−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ６〜１０アリール、Ｘ−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）−、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）−、Ｘ−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）１〜２−、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）１〜２−、Ｘ−Ｃ１〜６アルキルＮＨＣ（Ｏ）−、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルＮＨＣ（Ｏ）−、Ｘ−Ｃ１〜６アルコキシＣ（ＮＨ）−、および置換または非置換Ｃ１〜６アルコキシＣ（ＮＨ）−であり、
    Ｒ３が、Ｈであるか、またはＸ−Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ６〜１０アリール、置換もしくは非置換−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ６〜１０アリール、Ｘ−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）−、Ｘ−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）１〜２、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）１〜２−、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキルＮＨＣ（Ｏ）−、Ｘ−Ｃ１〜６アルコキシＣ（ＮＨ）−、および置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルコキシＣ（ＮＨ）−であり、
    Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｘであるか、またはＸ−Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、Ｘ−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）−、および置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）−からなる群から選択され、
    Ｒ１３が、Ｈであるか、またはＸ、ハロ、−ＯＲ’、−ＣＮ、−ＳＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｒ’、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＳＨ、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルコキシ−、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｓ）−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１〜６アルキルＣ（ＮＲ’）−、Ｃ１〜６アルキルＣ（ＮＯＨ）−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（ＮＯＨ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜１０ヘテロアリール、および−Ｃ３〜１０ヘテロアリールからなる群から選択され、
    Ｒ’およびＲ’’が、それぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、および置換または非置換−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ６〜１０アリールからなる群から選択され、
    それぞれのＸが、１３１Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、３Ｈ、１２３Ｉ、１８Ｆ、１９Ｆ、７５Ｂｒ、および７６Ｂｒからなる群から独立して選択され、
    ｍおよびｎが、それぞれ独立して、１、２、または３である）または
    その薬学的に許容され得る塩。
  10. Ｘ１が、−ＯＨであり、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３が、水素である、請求項９に記載の化合物。
  11. Ｒ３が、Ｃ１〜６アルキルおよび置換または非置換−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ６〜１０アリールからなる群から選択される、請求項８または請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｘ１が、−ＯＨであり、
    Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２が、水素であり、
    Ｒ３が、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ６〜１０アリールまたは−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ６〜１０アリール−Ｘであり、
    Ｒ１３が、Ｈであるか、または−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｒ’、−Ｃ１〜６アルキル−ＳＨ、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルコキシ−、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｓ）−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１〜６アルキルＣ（ＮＲ’）−、Ｃ１〜６アルキルＣ（ＮＯＨ）−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（ＮＯＨ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜１０ヘテロアリール、および−Ｃ３〜１０ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｒ３が、−Ｃ１〜６アルキル−Ｘであり、Ｘが、１３１Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、３Ｈ、１２３Ｉ、１８Ｆ、１９Ｆ、７５Ｂｒ、および７６Ｂｒからなる群から選択される、請求項９に記載の化合物。
  14. Ｘが、１８Ｆである、請求項１３に記載の化合物。
  15. Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３の少なくとも１つが、Ｘである、請求項９に記載の化合物。
  16. 式ＩＩＩに記載の化合物：
    Figure 2015531379
     （式中、
    Ｘ１が、−ＯＲ１または−ＮＨＲ２であり、
    Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｘ−Ｃ１〜６アルキル、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、置換または非置換Ｃ６〜１０アリール、置換または非置換−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ６〜１０アリール、Ｘ−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）−、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）−、Ｘ−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）１〜２−、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）１〜２−、Ｘ−Ｃ１〜６アルキルＮＨＣ（Ｏ）−、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルＮＨＣ（Ｏ）−および置換Ｘ−Ｃ１〜６アルコキシＣ（ＮＨ）−、または非置換Ｃ１〜６アルコキシＣ（ＮＨ）−であり、
    Ｒ３が、Ｈであるか、またはＸ−Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ６〜１０アリール、置換もしくは非置換−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ６〜１０アリール、Ｘ−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）−、Ｘ−Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）１〜２−、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）１〜２−、Ｘ−Ｃ１〜６アルキルＮＨＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキルＮＨＣ（Ｏ）−、Ｘ−Ｃ１〜６アルコキシＣ（ＮＨ）−、および置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルコキシＣ（ＮＨ）−であり、
    Ｒ７が、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルコキシＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ６〜１０アリール、および置換もしくは非置換Ｃ５〜１０アリールからなる群から選択され、
    Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｘであるか、または置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキルおよび置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）−からなる群から選択され、
    Ｒ１３が、Ｈであるか、またはＸ、ハロ、−ＯＲ’、−ＣＮ、−ＳＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｒ’、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＳＨ、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルコキシ−、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｓ）−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１〜６アルキルＣ（ＮＲ’）−、Ｃ１〜６アルキルＣ（ＮＯＨ）−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（ＮＯＨ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜１０ヘテロアリール、および−Ｃ３〜１０ヘテロアリールからなる群から選択され、
    Ｒ’およびＲ’’が、それぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、および置換または非置換−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ６〜１０アリールからなる群から選択され、
    それぞれのＸが、１３１Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、３Ｈ、１２３Ｉ、１８Ｆ、１９Ｆ、７５Ｂｒ、および７６Ｂｒからなる群から独立して選択され、
    ｍおよびｎが、それぞれ独立して、１、２、または３である）またはその薬学的に許容され得る塩であって、
    ただし、Ｒ７がフェニルであり、Ｘ１が−ＯＨである場合、Ｒ３はベンジルではないことを条件とする、化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  17. Ｘ１が、−ＯＨであり、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３が、水素である、請求項１６に記載の化合物。
  18. Ｒ３が、Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ６〜１０アリールからなる群から選択される、請求項１６または請求項１７に記載の化合物。
  19. Ｘ１が、−ＯＨであり、
    Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２が、水素であり、
    Ｒ３が、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ６〜１０アリールであり、ならびに
    Ｒ１３が、Ｈであるか、または−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｒ’、−Ｃ１〜６アルキル−ＳＨ、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルコキシ−、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｓ）−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１〜６アルキルＣ（ＮＲ’）−、Ｃ１〜６アルキルＣ（ＮＯＨ）−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（ＮＯＨ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜１０ヘテロアリール、および−Ｃ３〜１０ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
  20. Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３の少なくとも１つが、Ｘである、請求項１６に記載の化合物。
  21. 任意選択で、その単一の立体異性体または立体異性体の混合物の形態である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  22. 治療有効量の請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物。
  23. 眼球疾患を処置する必要がある患者において眼球疾患を処置するための方法であって、治療有効量の請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物または組成物を前記患者に投与するステップを含む方法。
  24. 前記眼球疾患が、黄斑変性症、色素性網膜炎、網膜症、緑内障、および白内障からなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。
  25. 神経障害または疾患を処置する必要がある患者において神経障害または疾患を処置するための方法であって、治療有効量の請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物または組成物を該患者に投与するステップを含む方法。
  26. 前記神経障害または疾患が、神経変性、神経発達、または精神神経障害である、請求項２５に記載の方法。
  27. 前記神経変性障害または疾患が、アルツハイマー病（ＡＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、運動ニューロン疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、プリオン病、ＡＩＤＳまたはＨＩＶに関係する認知症、脳虚血、脳血管疾患、脳出血、ダウン症候群、てんかん、外傷性脳損傷、慢性外傷性脳障害、外傷性脊髄損傷、フリードライヒ運動失調症、前頭側頭型認知症、出血性卒中、脳鉄蓄積を伴う神経変性、レビー小体疾患、虚血発作、多発性硬化症、ピック病、進行性核上性麻痺、老年認知症、軽度認知機能障害、遺伝性脳出血、外傷性虚血発作、鉛脳障害、硬膜下血腫、放射線脳損傷、ニーマン−ピック病、および進行性神経疾患（ＮＣＬ；バッテン病）からなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。
  28. 患者においてタンパク質凝集を阻害するための方法であって、治療有効量の請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物または組成物を該患者に投与するステップを含む方法。
  29. 患者においてタンパク質凝集を阻害するまたはタンパク質凝集を逆転させるための方法であって、治療有効量の請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物または組成物を該患者に投与するステップを含む方法。
  30. 前記治療有効量が、アルツハイマー病（ＡＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、運動ニューロン疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、およびプリオン病からなる群から選択される疾患を処置するのに有効である、請求項２８または２９に記載の方法。
  31. 前記治療有効量が、ＡＡアミロイドーシス、軽鎖アミロイドーシス、家族性アミロイドポリニューロパシー、ＡＡ（炎症性）アミロイドーシス、アミリンに関係するアミロイドーシス、家族性内臓アミロイドーシス、原発性皮膚アミロイドーシス、脳アミロイド血管症、家族性角膜アミロイドーシス、および甲状腺の髄様がんからなる群から選択される疾患を処置するのに有効である、請求項２８または２９に記載の方法。
  32. 金属イオン関連障害または疾患を処置する必要がある患者において金属イオン関連障害または疾患を処置するための方法であって、治療有効量の請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物または組成物を前記患者に投与するステップを含む方法。
  33. 前記金属イオン関連障害または疾患が、腸性肢端皮膚炎、メンケス病、胆石症、および腎結石症からなる群から選択される、請求項３２に記載の方法。
  34. 患者においてアミロイド沈着を検出するためのインビボにおける方法であって、アミロイドーシスに関係する障害または疾患を有するまたは有することが疑われる前記患者に対するプローブを含む、有効量の請求項２１または２２に記載の化合物または組成物を投与するステップおよび該患者における少なくとも１つのアミロイド沈着へのプローブの結合を検出するステップを含む方法。
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