JP2003321452A - アモナフィド塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 本発明の目的は、浸透圧的に平衡な電解質溶
液に高い溶解性を示す化合物を提供することである。 【解決手段】 構造式（Ｉ）により表わされる化合物で
あって、ここで、Ｒ１は、−（ＣＨ_２）_ｎＮ^＋ＨＲ３Ｒ
４Ｘ⁻であるか、またはＲ２が−Ｎ^＋ＨＲ６Ｒ７である
場合、Ｒ１は、−（ＣＨ_２）_ｎＮ^＋ＨＲ３Ｒ４Ｘ⁻もし
くは−（ＣＨ_２） _ｎＮＲ３Ｒ４であり；Ｒ２は、−ＯＲ
５、ハロゲン、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ^＋ＨＲ６Ｒ７Ｘ⁻、
スルホン酸、ニトロ、−ＮＲ５ＣＯＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ
ＯＲ５または−ＯＣＯＲ５であり；Ｒ３およびＲ４は、
Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、窒素原子と一緒になって窒
素含有複素環基であり；各Ｒ５は、−ＨまたはＣ１〜Ｃ
４アルキル基であり；Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ
４アルキル基、窒素原子と一緒になって窒素含有複素環
基であり；そしてＸ⁻は、有機カルボン酸化合物のカル
ボキシレートアニオンである、化合物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】重要な抗癌剤部分の物理的特
性および水溶性を操作する伝統的な製薬プロセス技術に
より、それらは、強力な鉱酸で水溶性にされている。塩
形成は、Ｂｒａｎａおよびその共同研究者により記述さ
れているように（米国特許第５，４２０，１３７号；１
９９５）、その合成における最終工程として留保されて
おり、この反応合成の必須のまたは戦略的な要素として
よりも、調合目的のための結果論として見なされてい
る。このような一価および二価鉱酸塩は、吸湿性を保持
しており、それらの二価の種は、水和物を形成し、ま
た、滅菌注射液、錠剤またはゼラチンカプセルを調製す
るのに必要な多くの製薬補助剤と非相溶性であることが
分かっている。

【０００２】従来技術および一般に受け入れられている
方法と対照区別として、本発明者は、アモナフィド（ａ
ｍｏｎａｆｉｄｅ）およびそのアミノアルキル類似物部
分の合成的仕上げ（ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｅｌａｂｏｒ
ａｔｉｏｎ）の初期に有機酸を取り込むことにより、中
間体の単離および精製が迅速となり、この合成過程での
反応物の濃度が高くなり、さらに望ましい特性（例え
ば、嵩密度、綿状性および圧縮性）が得られることを発
見した。

【０００３】しかも、得られた有機塩は、水中ならびに
浸透圧的に平衡な電解質溶液に高い溶解性を示す（これ
らは、そうでなければ、従来慣用的に使用されている無
機鉱酸塩（例えば、塩酸塩およびメチルスルホン酸塩）
との共通イオン効果により、非相溶性となる）。さら
に、本発明の有機酸塩は、種々の極性を有するプロトン
性溶媒および非プロトン性溶媒の両方と高い程度の両親
媒的な相溶性を保持しており、それにより、対応する鉱
酸塩で得られるよりも、精製および単離の目的のための
広範囲の結晶化状態が得られる。

【０００４】

【従来の技術】アモナフィドのプロセス化学を検証する
と、従来技術の欠点および得られた鉱酸塩の好ましくな
い特性が容易に説明でき、本発明は、これらの欠点や好
ましくない特性を排除するようにしている。特許および
専門文献で記載された合成手法のうち、一般的な共通因
子としては、１−アミノ−２，２−Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノエチレンジアミンまたはその類似した置換同族体
を、図１で示すように、多環式置換アリール無水物でア
シル化する必要がある。それゆえ、アモナフィドについ
ては、ＢｒａｎａおよびＳａｎｚ（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ １６：２０７，１９８１）の方法によれ
ば、図１の化合物ＩおよびＩＩは、エタノール中で配合
されて、ミトナフィド（ｍｉｔｏｎａｆｉｄｅ）の沈殿
物が得られ、これは、次いで、タール状の黒色または褐
色副生成物を取り除くために、大容量のエタノールから
複数回にわたって再結晶しなければならない。

【０００５】このアシル化は、２５ｍＬの溶媒中にて１
グラムの前駆体無水物の濃度で行われ得るのに対して、
ミトナフィドの再結晶には、タール状物質を含まない一
定融点を示す淡いクリーム色の物質を得るために、７５
ｍＬの溶媒中にて１グラムの濃度で３回再結晶する必要
がある。この工程による初期収率は、６０〜８０％の範
囲であるものの、次の精製により、薬学的に受容可能な
最終生成物への次の変換のために十分な純度がある物質
の正味収率が、３０％まで低下する。

【０００６】これらの単離および精製条件はまた、Ｚｅ
ｅ−ＣｈｅｎｇおよびＣｈｅｎｇ（米国特許第４，６６
５，０７１号；１９８７）により記述されているよう
に、トルエン中でのミトナフィド類似物の合成に続く過
剰な気体状塩酸を使った沈殿にも当てはまる。この反応
で得られる化学量論および水和率を特定していないミト
ナフィド塩酸塩は、赤褐色の沈殿であり、１２重量％の
タールを含有し、水とアルコールとの間で溶解度の差が
なく、この場合もやはり、製薬用途に適切な品質の塩酸
塩物質を得るために、複数回の再結晶が必要である。

【０００７】本発明では、図１で示すように、現在、そ
のエタノール反応混合物からのミトナフィド部分（ＩＩ
Ｉ）の単離が、適切な有機カルボン酸化合物の混合およ
び完全な溶解により促進され、これは、冷却して、母液
（これは、従来技術の場合には共に結晶化したであろう
着色不純物を多く保持している）から結晶化すると、ほ
ぼ無色の付加物が得られることが分かった。上で記述し
たＢｒａｎａおよびその共同研究者の合成手法（Ｅｕ
ｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ １６：２０７，１９８１；
米国特許第４，２０４，０６３号；１９８０）とは対照
的に、このミトナフィドは、その反応手順の最後にアモ
ナフィドそれ自体の滴定を制御して行うことにより得ら
れるアモナフィドのモノ塩酸塩またはモノ硫酸塩に関連
して米国特許第５，４２０，１３７号（１９９５）にあ
る代替的教示に従った事後のものではなく、標的アモナ
フィド化合物の合成の第一工程で、有機塩として、直接
的に得られる。

【０００８】当業者はまた、米国特許第４，６６５，０
７１号（１９８７）で教示された単離工程としてのミト
ナフィドの塩形成は、有機酸（これらは、本発明では、
塩形成試薬である）が還流状態でさえトルエンおよび類
似の非極性溶媒に不溶性であることが知られている限り
において、本発明の明らかな先例であるとは解釈できな
いことも認識している。ミトナフィド塩単離に関して従
来技術に従って使用される気体状ＨＣｌとは異なり、本
発明の有機酸は、固体であり、これは、正確な滴定化学
量論を達成するために正確に計量でき、これは、一般的
な代替法として、気体状の酸を分配する必要があるとき
実現し難い目的である。

【０００９】本明細書中に記載される本発明の新規性
は、従来技術と対比するとき、そのミトナフィド構造骨
格にあるニトロ置換基の触媒水素化分解に関する予想外
の発見により、さらに確信される。

【００１０】アモナフィド塩（これは、図１での構造Ｉ
Ｖと同属である）の形成に関する具体的な従来技術で
は、Ｂｒａｎａおよびその共同研究者（米国特許第５，
４２０，１３７号；１９９５）は、前駆体ミトナフィド
の特性を記載していないだけでなく、得られたアモナフ
ィド遊離塩基を水素化する方法も記載していない。しか
しながら、特にアモナフィドの工業的製造方法に関する
従来の開示（スペイン特許第５３３，５４２号；１９８
３）では、同じ著者は、この前駆体ミトナフィド遊離塩
基のニトロ還元が、還流エタン酸条件下にて、過剰のヒ
ドラジンの存在下で、移動水素化によって、１０％炭素
担持パラジウム（Ｐｄ／Ｃ）を使って行われることを明
らかにしている。この手順はまた、同じ著者による化学
概説文献（Ａｒｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ ３
６：３７７〜４１５，１９９５）において、好ましい手
法として要約されている。

【００１１】当業者は、もし、このミトナフィド前駆体
が前成形した酸塩から構成されるなら、このような手法
が実施できないことを認識している。このような状況に
おいて、このヒドラジンドナー試薬は、イオン交換によ
り中和され、ジイミド（これは、Ｐｄ／Ｃで触媒される
活性還元種である）形成用の基質として利用できないこ
とが合理的に予想され得る。実際には、Ｂｒａｎａおよ
びその共同研究者の教示を支持する人なら誰でも、本特
許で教示したようなミトナフィドの自明でない代替的
（すなわち、直接的）還元に頼るよりもむしろ、遊離塩
基前駆体の使用のみを考慮するであろう。

【００１２】広範囲の有機官能基変換では、当業者は、
アリールニトロ化合物を対応する置換アニリンに触媒水
素化することが、通常、エタノール、エタノールと水の
混合物、またはいわゆる普遍溶媒（例えば、ジメチルホ
ルムアミドおよびジメチルアセトアミド）（これらは、
水素化に耐性がある）中で実施されることを認識してい
る。この課題に関する権威ある一流の研究論文（Ｐ．
Ｎ．ＲｙｌａｎｄｅｒによるＣａｔａｌｙｔｉｃ Ｈｙ
ｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ ｉｎ ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎ
ｔｈｅｓｉｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ａｃａｄｅｍｉｃ
Ｐｒｅｓｓ，１９７９およびＭ．Ｆｒｅｉｆｅｌｄｅｒ
によるＰｒａｃｔｉｃａｌ Ｃａｔａｌｙｔｉｃ Ｈｙ
ｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅ
ｙ，１９７１）は、アリールニトロ化合物の溶解度によ
って、一般的にその水素化媒体としては、水が使用でき
ないことを認めている。

【００１３】これらの専門家はまた、不完全な水素化に
よるイミンおよびオキシム副生成物を抑止する好ましい
プロトン源が、その基質を塩酸と混合することにより得
られることを明らかにしている。鉱酸が存在していて
も、水中での水素化は、伝統的および現代的な水素化の
実験室方法および工業的方法の両方において、十分には
文書で証明されておらず、特異であると考えられてい
る。有機酸（例えば、酢酸またはギ酸）の使用は、記述
されているが、脱水アシル化が起こるという注意書きが
あるので、対応するＮ−アシルアリールアミンは、収率
が低い汚染物質として得られる。

【００１４】それゆえ、本発明の状況では、ここで有利
であることが分かっている非自明化学操作の先例とし
て、アモナフィド合成および水素化方法のいずれに関す
る具体的な文献も引用できない。第一に、ミトナフィド
およびその類似物の精製および単離を行うために有機カ
ルボン酸化合物を使用することは、従来、記述されてい
ない。第二に、触媒水素化の直接的な前駆体としてミト
ナフィドおよびその類似物の有機カルボン酸塩を適用す
ることは、効果的な方法として考えられておらず、普及
もしていない。第三に、これらの有機塩の高い水溶性
は、それ自体、予想外の現象であるが、専門家の間で
は、唯一の溶媒としての水中で触媒水素化を行うことを
推奨していないことと相俟って、本明細書中で提示した
新規手法を探索できなかった。

【００１５】非自明性を立証しているこれらの論点のほ
かに、さらに、本発明の状況において、有機カルボン酸
化合物（特に、それらの好ましい類似物である有機カル
ボキシ二酸化合物）を使用することは、実用的に有利で
ある。得られたアラルキルナフタルイミド（ｎａｐｈｔ
ｈａｌｉｍｉｄｅ）塩は、塩酸、メタンスルホン酸また
は他の鉱酸の一価または二価塩（これらの溶解性は、１
０重量％未満に低下する）とは対照的に、比例混合によ
り、１：１程度に高い水溶性を示す。滅菌濾過および凍
結乾燥前に、投薬単位の工業合成、濾過、精製および調
剤の目的のために、バルク処理が促進される。

【００１６】乾燥形状では、これらの有機カルボン酸塩
は、低い吸湿性を呈しつつ、それらの類似物である鉱酸
塩よりも高い嵩密度、多孔性および緻密性を示す。それ
ゆえ、それらは、単に顆粒化または凝集によるよりもむ
しろ、直接的な押圧による処理にさらに適切である。

【００１７】生体上の要件の点では、これらの有機カル
ボキシレートアニオンは、鉱酸アニオンとは異なり、電
解質荷電を与えず、中間代謝の通常の細胞経路を通っ
て、生体分解性である。無機酸アニオンまたは有機酸ア
ニオンのいずれかの場合、これらの種が、それらが結合
する薬剤部分に対して、電荷平衡、溶解性、機械的特
性、吸着特性または吸収特性を与えることは、動かせな
い事実である。しかしながら、その塩形状それ自体は、
その薬理学的活性に影響を与えない（この活性は、多環
式アリールおよびアラルキルアミン含有インターカレー
ター（ｉｎｔｅｒｃａｌａｔｏｒ）薬剤の場合、それら
の抗癌作用である）ことは、医薬および製薬化学にわた
って、知られている。

【００１８】例えば、現在の薬局方を検討すると、この
インターカレーター薬剤アメンタントロン（ａｍｅｎｔ
ａｎｔｒｏｎｅ）は、この遊離塩基、塩酸塩、モノ酢酸
塩およびジ酢酸塩として、同等に活性であることが知ら
れており、その塩形状の差は、それらのバルク調合特性
にある。他方、その類似物であるＮＳＣ−６３９３６６
は、その塩酸塩または酢酸塩に優先して、そのフマル酸
塩として、前臨床で開発されている。アスラクリン（ａ
ｓｕｌａｃｒｉｎｅ）の場合、その好ましい塩形状は、
そのイセチオン酸塩である。クリスナトール（ｃｒｉｓ
ｎａｔｏｌ）およびエキサテカン（ｅｘａｔｅｃａｎ）
については、それは、メシレートであり、これは、薬学
的に最も安定である。多くの他の種類の薬剤は、多様な
作用モードを有するが、有機酸の塩として開発されてい
る。例えば、クレボプリド（抗嘔吐薬）、アルモトリプ
タン（ａｌｍｏｔｒｉｐｔａｎ）（抗片頭痛薬）および
ピゾチフェン（ｐｉｚｏｔｉｆｅｎ）（抗ヒスタミン
薬）のＬ−リンゴ酸塩は、それらの各個の医薬特性を変
えることなく、高い溶解性を示している。

【００１９】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、水中
ならびに浸透圧的に平衡な電解質溶液に高い溶解性を示
す（これらは、そうでなければ、従来慣用的に使用され
ている無機鉱酸塩（例えば、塩酸塩およびメチルスルホ
ン酸塩）との共通イオン効果により、非相溶性となる）
化合物を提供することである。さらに、本発明の目的
は、種々の極性を有するプロトン性溶媒および非プロト
ン性溶媒の両方と高い程度の両親媒的な相溶性を保持
し、それにより、対応する鉱酸塩で得られるよりも、精
製および単離の目的のための広範囲の結晶化状態を有す
る有機酸酸塩を提供することである。

【００２０】

【課題を解決するための手段】本発明は、以下の構造式
により表わされる化合物であって：

【００２１】

【化５】 ここで、Ｒ１は、−（ＣＨ_２）_ｎＮ^＋ＨＲ３Ｒ４Ｘ⁻で
あるか、またはＲ２が−Ｎ^＋ＨＲ６Ｒ７である場合、Ｒ
１は、−（ＣＨ_２）_ｎＮ^＋ＨＲ３Ｒ４Ｘ⁻もしくは−
（ＣＨ_２）_ｎＮＲ３Ｒ４であり；Ｒ２は、−ＯＲ５、ハ
ロゲン、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ^＋ＨＲ６Ｒ７Ｘ⁻、スルホ
ン酸、ニトロ、−ＮＲ５ＣＯＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５
または−ＯＣＯＲ５であり；Ｒ３およびＲ４は、独立し
て、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、またはそれらが結合す
る窒素原子と一緒になって、非芳香族窒素含有複素環式
基であり；各Ｒ５は、独立して、−ＨまたはＣ１〜Ｃ４
アルキル基であり；Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、
Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、またはそれらが結合する窒素原
子と一緒になって、非芳香族窒素含有複素環式基であ
り；ｎは、０〜３の整数であり；そしてＸ⁻は、有機カ
ルボン酸化合物のカルボキシレートアニオンである、化
合物、である。そのことにより上記目的が達成される。

【００２２】好適な実施形態においては、ｎが、２であ
り、Ｒ２が、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２または−ＮＨ_３ ^＋Ｘ⁻
であり、そしてＲ３およびＲ４が、同一であり、そして
−Ｈ、−ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_３である。

【００２３】好適な実施形態においては、Ｒ３およびＲ
４が、−ＣＨ_３である。

【００２４】好適な実施形態においては、Ｘ⁻が、Ｃ１
〜Ｃ４脂肪族モノカルボン酸、ヒドロキシＣ２〜Ｃ６脂
肪族モノカルボン酸、ケトＣ２〜Ｃ６脂肪族モノカルボ
ン酸、アミノＣ２〜Ｃ６脂肪族モノカルボン酸、Ｃ２〜
Ｃ８脂肪族ジカルボン酸、ヒドロキシＣ３〜Ｃ８脂肪族
ジカルボン酸、ケトＣ３〜Ｃ８脂肪族ジカルボン酸、ア
ミノＣ３〜Ｃ８脂肪族ジカルボン酸、Ｃ３〜Ｃ８脂肪族
トリカルボン酸、ヒドロキシＣ４〜Ｃ１０トリカルボン
酸、ケトＣ４〜Ｃ１０トリカルボン酸、アミノＣ４〜Ｃ
１０トリカルボン酸、アリールカルボン酸、Ｃ１〜Ｃ５
ヘテロアルキルモノカルボン酸またはＣ３〜Ｃ８ヘテロ
アルキルジカルボン酸のカルボキシレートアニオンであ
る。

【００２５】好適な実施形態においては、Ｘ⁻が、Ｃ１
〜Ｃ４脂肪族モノカルボン酸、ヒドロキシＣ２〜Ｃ６脂
肪族モノカルボン酸、ケトＣ２〜Ｃ６脂肪族モノカルボ
ン酸、アミノＣ２〜Ｃ６脂肪族モノカルボン酸、Ｃ２〜
Ｃ８脂肪族ジカルボン酸、ヒドロキシＣ３〜Ｃ８脂肪族
ジカルボン酸、ケトＣ３〜Ｃ８脂肪族ジカルボン酸、ア
ミノＣ３〜Ｃ８脂肪族ジカルボン酸、Ｃ３〜Ｃ８脂肪族
トリカルボン酸、ヒドロキシＣ４〜Ｃ１０トリカルボン
酸、ケトＣ４〜Ｃ１０トリカルボン酸、アミノＣ４〜Ｃ
１０トリカルボン酸、アリールカルボン酸、Ｃ１〜Ｃ５
ヘテロアルキルモノカルボン酸またはＣ３〜Ｃ８ヘテロ
アルキルジカルボン酸のカルボキシレートアニオンであ
る。

【００２６】好適な実施形態においては、Ｘ⁻が、ギ
酸、酢酸、プロピオン酸、２−ペンテン酸、３−ペンテ
ン酸、３−メチル−２−ブテン酸、４−メチル−３−ペ
ンテン酸、乳酸、グリコール酸、マンデル酸、オキサロ
酢酸、α−ケトグルタル酸、ピルビン酸、アスパラギン
酸、グルタミン酸、マロン酸、コハク酸、アジピン酸、
マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸ま
たはグルコン酸のカルボキシレートアニオンである。

【００２７】好適な実施形態においては、Ｘ⁻が、ギ
酸、酢酸、プロピオン酸、２−ペンテン酸、３−ペンテ
ン酸、３−メチル−２−ブテン酸、４−メチル−３−ペ
ンテン酸、乳酸、グリコール酸、マンデル酸、オキサロ
酢酸、α−ケトグルタル酸、ピルビン酸、アスパラギン
酸、グルタミン酸、マロン酸、コハク酸、アジピン酸、
マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸ま
たはグルコン酸のカルボキシレートアニオンである。

【００２８】好適な実施形態においては、Ｘ⁻が、リン
ゴ酸イオンである。

【００２９】好適な実施形態においては、上記化合物
が、一価である、請求項１に記載の化合物。

【００３０】本発明はまた、アモナフィドリンゴ酸塩で
ある。

【００３１】本発明はまた、一価アモナフィドリンゴ酸
塩である。

【００３２】本発明はまた、以下の構造式により表わさ
れる生成化合物を調製する方法であって：

【００３３】

【化６】 該生成化合物は、以下の構造式により表わされる出発化
合物から調製され、

【００３４】

【化７】 ここで、Ｒ１は、−（ＣＨ_２）_ｎＮ^＋ＨＲ３Ｒ４Ｘ⁻で
あり；Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４ア
ルキル基、またはそれらが結合する窒素原子と一緒にな
って、非芳香族窒素含有複素環式基であり；ｎは、０〜
３の整数であり；そしてＸ⁻は、有機カルボン酸化合物
のカルボキシレートアニオンであり；該方法は、該出発
化合物を水中で水素化して、それにより、該生成化合物
を形成する工程を包含する、方法、である。

【００３５】好適な実施形態においては、ｎが、２であ
り、そしてＲ３およびＲ４が、同一であり、そして−
Ｈ、−ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_３である。

【００３６】好適な実施形態においては、Ｒ３およびＲ
４が、−ＣＨ_３である。

【００３７】好適な実施形態においては、Ｘ⁻が、Ｃ１
〜Ｃ４脂肪族モノカルボン酸、ヒドロキシＣ２〜Ｃ６脂
肪族モノカルボン酸、ケトＣ２〜Ｃ６脂肪族モノカルボ
ン酸、アミノＣ２〜Ｃ６脂肪族モノカルボン酸、Ｃ２〜
Ｃ８脂肪族ジカルボン酸、ヒドロキシＣ３〜Ｃ８脂肪族
ジカルボン酸、ケトＣ３〜Ｃ８脂肪族ジカルボン酸、ア
ミノＣ３〜Ｃ８脂肪族ジカルボン酸、Ｃ３〜Ｃ８脂肪族
トリカルボン酸、ヒドロキシＣ４〜Ｃ１０トリカルボン
酸、ケトＣ４〜Ｃ１０トリカルボン酸、アミノＣ４〜Ｃ
１０トリカルボン酸、アリールカルボン酸、Ｃ１〜Ｃ５
ヘテロアルキルモノカルボン酸またはＣ３〜Ｃ８ヘテロ
アルキルジカルボン酸のカルボキシレートアニオンであ
る。

【００３８】好適な実施形態においては、Ｘ⁻が、Ｃ１
〜Ｃ４脂肪族モノカルボン酸、ヒドロキシＣ２〜Ｃ６脂
肪族モノカルボン酸、ケトＣ２〜Ｃ６脂肪族モノカルボ
ン酸、アミノＣ２〜Ｃ６脂肪族モノカルボン酸、Ｃ２〜
Ｃ８脂肪族ジカルボン酸、ヒドロキシＣ３〜Ｃ８脂肪族
ジカルボン酸、ケトＣ３〜Ｃ８脂肪族ジカルボン酸、ア
ミノＣ３〜Ｃ８脂肪族ジカルボン酸、Ｃ３〜Ｃ８脂肪族
トリカルボン酸、ヒドロキシＣ４〜Ｃ１０トリカルボン
酸、ケトＣ４〜Ｃ１０トリカルボン酸、アミノＣ４〜Ｃ
１０トリカルボン酸、アリールカルボン酸、Ｃ１〜Ｃ５
ヘテロアルキルモノカルボン酸またはＣ３〜Ｃ８ヘテロ
アルキルジカルボン酸のカルボキシレートアニオンであ
る。

【００３９】好適な実施形態においては、Ｘ⁻が、ギ
酸、酢酸、プロピオン酸、２−ペンテン酸、３−ペンテ
ン酸、３−メチル−２−ブテン酸、４−メチル−３−ペ
ンテン酸、乳酸、グリコール酸、マンデル酸、オキサロ
酢酸、α−ケトグルタル酸、アスパラギン酸、グルタミ
ン酸、マロン酸、コハク酸、アジピン酸、マレイン酸、
フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸またはグルコン
酸のカルボキシレートアニオンである。

【００４０】好適な実施形態においては、Ｘ⁻が、ギ
酸、酢酸、プロピオン酸、２−ペンテン酸、３−ペンテ
ン酸、３−メチル−２−ブテン酸、４−メチル−３−ペ
ンテン酸、乳酸、グリコール酸、マンデル酸、オキサロ
酢酸、α−ケトグルタル酸、アスパラギン酸、グルタミ
ン酸、マロン酸、コハク酸、アジピン酸、マレイン酸、
フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸またはグルコン
酸のカルボキシレートアニオンである。

【００４１】好適な実施形態においては、上記生成化合
物を調製する方法において、Ｘ⁻が、リンゴ酸イオンで
ある。

【００４２】好適な実施形態においては、上記生成化合
物を調製する方法において、Ｒ３およびＲ４が、−ＣＨ
_３である場合、Ｘ⁻が、リンゴ酸イオンである。

【００４３】好適な実施形態においては、上記出発化合
物が、ＨＸと以下の構造式で表わされる前駆化合物とを
反応させることにより調製され：

【００４４】

【化８】 ここで、Ｒ１０が、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ３Ｒ４である。

【００４５】好適な実施形態においては、ｎが、２であ
り、そしてＲ３およびＲ４が、共に、メチルである。

【００４６】好適な実施形態においては、ＨＸが、Ｃ１
〜Ｃ４脂肪族モノカルボン酸、ヒドロキシＣ２〜Ｃ６脂
肪族モノカルボン酸、ケトＣ２〜Ｃ６脂肪族モノカルボ
ン酸、アミノＣ２〜Ｃ６脂肪族モノカルボン酸、Ｃ２〜
Ｃ８脂肪族ジカルボン酸、ヒドロキシＣ３〜Ｃ８脂肪族
ジカルボン酸、ケトＣ３〜Ｃ８脂肪族ジカルボン酸、ア
ミノＣ３〜Ｃ８脂肪族ジカルボン酸、Ｃ３〜Ｃ８脂肪族
トリカルボン酸、ヒドロキシＣ４〜Ｃ１０トリカルボン
酸、ケトＣ４〜Ｃ１０トリカルボン酸、アミノＣ４〜Ｃ
１０トリカルボン酸、アリールカルボン酸、Ｃ１〜Ｃ５
ヘテロアルキルモノカルボン酸またはＣ３〜Ｃ８ヘテロ
アルキルジカルボン酸である。

【００４７】好適な実施形態においては、ＨＸが、Ｃ１
〜Ｃ４脂肪族モノカルボン酸、ヒドロキシＣ２〜Ｃ６脂
肪族モノカルボン酸、ケトＣ２〜Ｃ６脂肪族モノカルボ
ン酸、アミノＣ２〜Ｃ６脂肪族モノカルボン酸、Ｃ２〜
Ｃ８脂肪族ジカルボン酸、ヒドロキシＣ３〜Ｃ８脂肪族
ジカルボン酸、ケトＣ３〜Ｃ８脂肪族ジカルボン酸、ア
ミノＣ３〜Ｃ８脂肪族ジカルボン酸、Ｃ３〜Ｃ８脂肪族
トリカルボン酸、ヒドロキシＣ４〜Ｃ１０トリカルボン
酸、ケトＣ４〜Ｃ１０トリカルボン酸、アミノＣ４〜Ｃ
１０トリカルボン酸、アリールカルボン酸、Ｃ１〜Ｃ５
ヘテロアルキルモノカルボン酸またはＣ３〜Ｃ８ヘテロ
アルキルジカルボン酸である。

【００４８】好適な実施形態においては、ＨＸが、ギ
酸、酢酸、プロピオン酸、２−ペンテン酸、３−ペンテ
ン酸、３−メチル−２−ブテン酸、４−メチル−３−ペ
ンテン酸、乳酸、グリコール酸、マンデル酸、オキサロ
酢酸、α−ケトグルタル酸、ピルビン酸、アスパラギン
酸、グルタミン酸、マロン酸、コハク酸、アジピン酸、
マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸ま
たはグルコン酸である。

【００４９】好適な実施形態においては、ＨＸが、ギ
酸、酢酸、プロピオン酸、２−ペンテン酸、３−ペンテ
ン酸、３−メチル−２−ブテン酸、４−メチル−３−ペ
ンテン酸、乳酸、グリコール酸、マンデル酸、オキサロ
酢酸、α−ケトグルタル酸、ピルビン酸、アスパラギン
酸、グルタミン酸、マロン酸、コハク酸、アジピン酸、
マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸ま
たはグルコン酸である。

【００５０】好適な実施形態においては、上記化合物を
調製する方法において、ＨＸが、リンゴ酸である。

【００５１】好適な実施形態においては、上記生成化合
物を調製する方法において、Ｒ３およびＲ４が、共に、
メチルである場合、ＨＸが、リンゴ酸である。

【００５２】好適な実施形態においては、上記生成化合
物を調製する方法において、上記出発化合物が、水素化
前に結晶化される。

【００５３】好適な実施形態においては、Ｒ３およびＲ
４が、−ＣＨ_３である場合、上記出発化合物が、水素化
前に結晶化される。

【００５４】好適な実施形態においては、上記前駆化合
物が、無水３−ニトロ−１，８−ニトロフタル酸とＨ_２
Ｎ−（ＣＨ_２）_２ＮＲ３Ｒ４とを反応させることにより
調製される。

【００５５】好適な実施形態においては、上記前駆化合
物が、無水３−ニトロ−１，８−ニトロフタル酸とＨ_２
Ｎ−（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２とを反応させることに
より調製される。

【００５６】本発明はまた、アモナフィドの有機カルボ
ン酸塩を調製する方法であって、該方法は、以下の工
程： ａ）無水３−ニトロ−１，８−ニトロフタル酸とＨ_２Ｎ
−（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２とを反応させて、ミトナ
フィドを形成する工程； ｂ）ミトナフィドを有機カルボン酸化合物と反応させ
て、ミトナフィドの有機カルボン酸塩を形成する工程； ｃ）該ミトナフィドの有機カルボン酸塩を結晶化する工
程；および ｄ）該ミトナフィドの結晶化有機カルボン酸塩を水中で
水素化して、該アモナフィドの有機カルボン酸塩を形成
する工程、を包含する、方法、である。

【００５７】好適な実施形態においては、上記有機カル
ボン酸が、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、２−ペンテン
酸、３−ペンテン酸、３−メチル−２−ブテン酸、４−
メチル−３−ペンテン酸、乳酸、グリコール酸、マンデ
ル酸、オキサロ酢酸、α−ケトグルタル酸、アスパラギ
ン酸、グルタミン酸、マロン酸、コハク酸、アジピン
酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン
酸またはグルコン酸である。

【００５８】本発明はまた、アモナフィドのリンゴ酸塩
を調製する方法であって、該方法は、以下の工程： ａ）無水３−ニトロ−１，８−ニトロフタル酸とＨ_２Ｎ
−（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２とを反応させて、ミトナ
フィドを形成する工程； ｂ）ミトナフィドをリンゴ酸と反応させて、ミトナフィ
ドのリンゴ酸塩を形成する工程； ｃ）該ミトナフィドのリンゴ酸塩を結晶化する工程；お
よび ｄ）該ミトナフィドの結晶化リンゴ酸塩を水中で水素化
して、該アモナフィドのリンゴ酸塩を形成する工程、を
包含する、 方法、である。

【００５９】本発明はまた、薬学的に受容可能なキャリ
アまたは希釈剤および上記の化合物を含有する、薬学的
組成物である。

【００６０】本発明はまた、薬学的に受容可能なキャリ
アまたは希釈剤および上記の化合物を含有する、薬学的
組成物である。

【００６１】本発明はまた、薬学的に受容可能なキャリ
アまたは希釈剤および上記の化合物を含有する、薬学的
組成物である。

【００６２】本発明はまた、癌に罹っている被験体を治
療する方法であって、該被験体に、有効量の上記の化合
物を投与する工程を包含する、方法である。

【００６３】本発明はまた、癌に罹っている被験体を治
療する方法であって、該被験体に、有効量の上記の化合
物を投与する工程を包含する、方法である。

【００６４】本発明はまた、癌に罹っている被験体を治
療する方法であって、該被験体に、有効量の上記の化合
物を投与する工程を包含する、方法である。

【００６５】本発明の１実施形態は、構造式（Ｉ）によ
り表わされる化合物である：

【００６６】

【化９】 Ｒ１は、−（ＣＨ_２）_ｎＮ^＋ＨＲ３Ｒ４Ｘ⁻であるか、
またはＲ２が−Ｎ^＋ＨＲ６Ｒ７のとき、Ｒ１は、−（Ｃ
Ｈ_２）_ｎＮ^＋ＨＲ３Ｒ４Ｘ⁻もしくは−（ＣＨ _２）_ｎＮ
Ｒ３Ｒ４である。

【００６７】Ｒ２は、−ＯＲ５、ハロゲン、−ＮＲ６Ｒ
７、−Ｎ^＋ＨＲ６Ｒ７、スルホン酸、ニトロ、−ＮＲ５
ＣＯＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５または−ＯＣＯＲ５であ
る。

【００６８】Ｒ３およびＲ４は、別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ
４アルキル基、またはそれらが結合する窒素原子と一緒
になって、非芳香族窒素含有複素環基である。

【００６９】各Ｒ５は、別個に、−ＨまたはＣ１〜Ｃ４
アルキル基である。

【００７０】Ｒ６およびＲ７は、別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ
４アルキル基、またはそれらが結合する窒素原子と一緒
になって、非芳香族窒素含有複素環基である。

【００７１】ｎは、０〜３の整数である。

【００７２】Ｘ⁻は、有機カルボン酸化合物のカルボキ
シレートアニオンである。適切な有機カルボン酸の例
は、以下で提供されている。

【００７３】本発明の他の実施形態は、構造式（ＩＩ）
により表わされる生成化合物を調製する方法である：

【００７４】

【化１０】 この生成化合物は、構造式（ＩＩＩ）により表わされる
出発化合物を水中で水素化することにより、調製され
る：

【００７５】

【化１１】 構造式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）のＲ１は、−（Ｃ
Ｈ_２）_ｎＮ^＋ＨＲ３Ｒ４Ｘ⁻であり、そしてｎ、Ｒ３、
Ｒ４およびＸ⁻は、構造式（Ｉ）で記述したとおりであ
る。この水素化は、アルコール性溶媒、鉱酸、有機酸ま
たはヒドラジンを混合することなく、実行できる。

【００７６】本発明の他の実施形態は、薬学的に受容可
能なキャリアまたは希釈剤および本発明の化合物を含有
する製薬組成物である。

【００７７】本発明の他の実施形態は、癌に罹っている
被験体を治療する方法である。この方法は、被験体に、
本発明の化合物の有効量を投与する工程を包含する。

【００７８】

【発明の実施の形態】本発明は、構造式（Ｉ）により表
わされるアモナフィドの有機カルボン酸塩およびアモナ
フィド誘導体および前駆体の有機カルボン酸塩に関す
る。好ましくは、構造式（Ｉ）では、ｎは、２であり；
Ｒ３およびＲ４は、同一であり、そして−Ｈ、−ＣＨ_３
または−ＣＨ_２ＣＨ_３であり；そしてＲ２は、−Ｎ
Ｏ_２、−ＮＨ _２または−ＮＨ_３ ^＋Ｘ⁻である。さらに好
ましくは、ｎは、２であり；Ｒ３およびＲ４は、−ＣＨ
_２であり；そしてＲ２は、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２または−
ＮＨ_３ ^＋Ｘ⁻である。Ｘ⁻に適切な値は、以下で提供さ
れている。

【００７９】本発明はまた、構造式（ＩＩＩ）により表
わされる化合物を水中で水素化することにより、構造式
（ＩＩ）により表わされるアモナフィドおよび誘導体の
有機酸塩を調製する方法に関する。好ましくは、構造式
（ＩＩ）および（ＩＩＩ）では、ｎは、２であり；Ｒ３
およびＲ４は、同一であり、そして−Ｈ、−ＣＨ_３また
は−ＣＨ_２ＣＨ_３である。さらに好ましくは、ｎは、２
であり；そしてＲ３およびＲ４は、−ＣＨ_３である。Ｘ
⁻に適切な値は、以下で提供されている。

【００８０】最も好ましくは、本発明は、アモナフィド
の有機カルボン酸塩およびそれらを調製する方法に関す
る。アモナフィドの構造は、構造式（ＩＶ）により表わ
される：

【００８１】

【化１２】 ２個のアミン基を有する本明細書中で開示した化合物
は、アモナフィド塩を含めて、一価（このことは、これ
らのアミン基の１個がプロトン化されていることを意味
する）または二価（このことは、両方のアミン基がプロ
トン化されていることを意味する）であり得る。二価化
合物は、２種の異なるモノカルボン酸化合物（すなわ
ち、構造式（Ｉ）の２個のＸは、２種の異なるモノカル
ボン酸化合物を表わす）により、２モル当量の同一モノ
カルボン酸化合物（すなわち、構造式（Ｉ）の２個のＸ
は、それぞれ、１モル当量の同一モノカルボン酸化合物
を表わす）により、または１モル当量のジカルボン酸化
合物（すなわち、構造式（Ｉ）の２個のＸは、共に、１
種のジカルボン酸化合物を表わす）により、プロトン化
できる。あるいは、３モル当量の二価化合物は、２モル
当量のトリカルボン酸化合物によりプロトン化される。
これらの可能性の全ては、上記構造式（Ｉ）および（Ｉ
Ｖ）内に含まれることを意味する。

【００８２】有機カルボン酸化合物とは、１個またはそ
れ以上の炭素原子およびカルボン酸官能基を有する有機
化合物である。本発明の化合物を調製する際に使用する
のに適切な有機カルボン酸化合物は、水溶性（典型的に
は、２０重量／容量％より高い水溶解度）であり、アリ
ールアミンおよびアルキルアミンと水溶性塩を生成し、
そしてｐＫａ＞２．０を有する。アリールカルボン酸、
脂肪族カルボン酸（典型的には、Ｃ１〜Ｃ４）、脂肪族
ジカルボン酸（典型的には、Ｃ２〜Ｃ６）、脂肪族トリ
カルボン酸（典型的には、Ｃ３〜Ｃ８）およびヘテロア
ルキルカルボン酸が含まれる。脂肪族カルボン酸は、完
全に飽和であり得る（アルキルカルボン酸）か、または
１単位またはそれ以上の不飽和を有し得る。ヘテロアル
キルカルボン酸化合物は、１個またはそれ以上のメチレ
ン基またはメタン基をヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓまた
はＮＨ）で置換した脂肪族カルボン酸化合物である。ヘ
テロアルキルカルボン酸化合物の例には、Ｃ１〜Ｃ５ヘ
テロアルキルモノカルボン酸化合物（すなわち、１個の
メチレン基またはメタン基をＯ、ＳまたはＮＨで置換し
たＣ２〜Ｃ６アルキルモノカルボン酸化合物）およびＣ
３〜Ｃ８ヘテロアルキルジカルボン酸化合物（すなわ
ち、１個のメチレン基またはメタン基をＯ、ＳまたはＮ
Ｈで置換したＣ２〜Ｃ７アルキルジカルボン酸化合物）
が挙げられる。

【００８３】脂肪族カルボン酸化合物は、直鎖または分
枝であり得る。脂肪族カルボン酸は、１個またはそれ以
上の官能基で置換（官能化）できる。例には、水酸基
（例えば、ヒドロキシＣ２〜Ｃ６脂肪族モノカルボン
酸、ヒドロキシＣ３〜Ｃ８脂肪族ジカルボン酸およびヒ
ドロキシＣ４〜Ｃ１０ヒドロキシ脂肪族トリカルボン
酸）、アミン（例えば、アミノＣ２〜Ｃ６脂肪族モノカ
ルボン酸、アミノＣ３〜Ｃ８脂肪族ジカルボン酸および
アミノＣ４〜Ｃ１０脂肪族トリカルボン酸）、ケトン
（例えば、ケトＣ２〜Ｃ６脂肪族モノカルボン酸、ケト
Ｃ３〜Ｃ８ジカルボン酸またはケトＣ４〜Ｃ１０トリカ
ルボン酸）または他の適切な官能基が挙げられる。

【００８４】適切な有機酸の例には、以下がある： ・飽和脂肪族モノカルボン酸（例えば、ギ酸、酢酸また
はプロピオン酸）； ・不飽和脂肪族モノカルボン酸（例えば、２−ペンテン
酸、３−ペンテン酸、３−メチル−２−ブテン酸または
４−メチル−３−ペンテン酸）； ・官能化した酸（例えば、ヒドロキシカルボン酸（例え
ば、乳酸、グリコール酸、ピルビン酸、マンデル
酸））； ・ケトカルボン酸（例えば、オキサロ酢酸およびα−ケ
トグルタル酸）； ・アミノカルボン酸（例えば、アスパラギン酸およびグ
ルタミン酸）； ・飽和脂肪族ジカルボン酸（例えば、マロン酸、コハク
酸またはアジピン酸）； ・不飽和脂肪族ジカルボン酸（例えば、マレイン酸また
はフマル酸）； ・官能化したジ−およびトリカルボン酸（例えば、リン
ゴ酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸）； ・十分な水溶性を有するアリールカルボン酸（例えば、
４−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、アントラニル
酸、アニス酸およびバニリン酸）。

【００８５】非芳香族窒素含有複素環式環は、その環内
に０個、１個またはそれ以上の追加ヘテロ原子（例え
ば、窒素、酸素または硫黄）を含有する非芳香族窒素含
有環である。この環は、５員、６員、７員または８員で
あり得る。例としては、モルホリニル、チオモルホリニ
ル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼ
チジニル、アザシクロヘプチルまたはＮ−フェニルピペ
ラジニルが挙げられる。

【００８６】構造式（ＩＩＩ）により表わされる化合物
の水素化は、水素雰囲気下にて、５ポンド／平方インチ
（ｐｓｉ）と５０ｐｓｉの間の圧力（好ましくは、１３
ｐｓｉと１７ｐｓｉの間の圧力）で、実行される。水素
化触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、ＰｔＯ_２、ラネ
ーニッケルおよび活性化した元素状態の鉄または亜鉛）
が必要である。水素化後、一価の化合物が得られる。対
応する二価の化合物は、この生成物をさらなる当量の同
一または異なるカルボン酸化合物と反応させることによ
り、得られ得る。

【００８７】構造式（ＩＩＩ）により表わされる出発化
合物は、対応する遊離塩基（すなわち、ここで、Ｒ１
は、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ３Ｒ４である）を有機カルボン
酸化合物と反応させることにより、調製され得る。好ま
しくは、得られた生成物は、水素化の前に結晶化され
る。この遊離塩基は、Ｈ_２Ｎ（ＣＨ_２）_ｎＮＲ３Ｒ４を
無水３−ニトロ−１，８−ニトロナフタル酸と反応させ
ることにより調製され得、ここで、ｎ、Ｒ３およびＲ４
は、構造式（Ｉ）で定義した通りである。この反応を実
行するための特定の条件は、米国特許第４，２０４，０
６３号において記載あされ、その全教示は本明細書中で
参考として援用される。

【００８８】本明細書中で開示された化合物は、被験体
における癌（例えば、白血病および乳癌）の処置に有用
である。「被験体」とは、哺乳動物、好ましくは、ヒト
であるが、また、獣医学的処置が必要な動物、例えば、
ペット（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜（例えば、ウ
シ、ヒツジ、ブタ、ウマなど）および実験動物（例え
ば、ラット、マウス、モルモットなど）であり得る。

【００８９】「有効量」とは、この化合物を多剤耐性癌
に罹った被験体に投与した場合に、有益な臨床的結果が
達成される化合物の量である。「有益な臨床的結果」と
は、腫瘍塊の減少、腫瘍増殖速度の低下、転移の減少、
癌に付随した症状の重症度の軽減および／またはその治
療を行わなかった場合と比較した被験体の寿命の伸長が
挙げられる。被験体に投与する化合物の正確な量は、そ
の疾患または状態の種類および重症度、被験体の特徴
（例えば、全身的健康状態、年齢、性別、体重および薬
剤に対する耐性）に依存する。それはまた、癌の程度、
重症度および種類にもまた依存する。当業者は、これら
の要因および他の要因に依存して、適切な投薬量を決定
し得る。治療用途に対する開示化合物の有効量は、典型
的には、静脈注入による５日間のサイクルで、約０．３
５ミリモル／体表面積１平方メートル（ｍｍｏｌｅ／ｍ
ｓｑ）／日と約２．２５ミリモル／体表面積１平方メー
トル（ｍｍｏｌｅ／ｍｓｑ）／日の間、好ましくは、１
ｍｍｏｌｅ／ｍｓｑと１．５ｍｍｏｌｅ／ｍｓｑの間の
範囲である。

【００９０】これらの開示化合物は、任意の適切な経路
により（例えば、カプセル、懸濁液または錠剤で経口的
にを含む）、あるいは非経口投与により投与される。非
経口投与には、例えば、全身投与（例えば、筋肉内注
射、静脈内注射、皮下注射または腹腔内注射）が挙げら
れ得る。これらの化合物はまた、処置する癌の種類に依
存して、経口的（例えば、食餌）に、局所的に、吸入
（例えば、気管支内、鼻内、経口吸入または鼻腔内ドロ
ップ）により、または直腸から、投与され得る。経口投
与または非経口投与は、好ましい投与形態である。

【００９１】これらの開示化合物は、癌の処置のための
薬学的組成物の一部としての薬学的に受容可能なキャリ
アと共に、この被験体に投与され得る。投与する化合物
の処方は、選択する投与経路によって変わる（例えば、
溶液、乳濁液、カプセル）。適切な薬学的キャリアは、
この化合物と相互作用しない不活性成分を含有し得る。
標準的な薬学的処方技術（例えば、Ｒｅｍｉｎｉｇｔｏ
ｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃ
ｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎ
ｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡに記載されたもの）が使用され
得る。非経口投与に適切な薬学的キャリアには、例え
ば、滅菌水、生理食塩水、静菌生理食塩水（約０．９％
ｍｇ／ｍｌのベンジルアルコールを含有する生理食塩
水）、リン酸緩衝生理食塩水、ハンクス液、リンガー乳
酸塩などが挙げられる。（例えば、硬質ゼラチンまたは
シクロデキストランの被覆で）組成物をカプセル化する
方法は、当該技術分野で公知である（Ｂａｋｅｒら、
「Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ Ｂｉ
ｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｃｔｉｖｅ Ａｇｅｎｔｓ」，Ｊ
ｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９８６）。

【００９２】

【実施例】本発明の方法は、以下の実施例によってより
詳細に説明されるが、これらは、いずれの様式でも限定
するものとは解釈されない。アモナフィドおよびその類
似物の有機酸塩形成過程に続いて、形成された生成物
は、クロマトグラフィおよびＮＭＲスペクトルによって
決定され得る。形成された塩は、質量スペクトルおよび
元素分析により、さらに特徴付けられる。

【００９３】（実施例Ｉ：有機酸（Ｌ−リンゴ酸）塩と
してのインターカレーター薬剤（アモナフィド）の直接
合成） 以下の合成スキームは、図で示した反応を詳細に説明す
るように意味される。

【００９４】（ミトナフィドリンゴ酸塩（ＩＩＩ、ＦＷ
４４７．４２）の調製） 反応物： （Ｉ）無水３−ニトロ−１，８−ニトロナフタル酸（Ｆ
Ｗ２４３．１８、ＣＡＳ３０２７−３８−１、純度９９
％、ＡＣＲＯＳ，ｃａｔ．＃２７８７３−０２５０）； （ＩＩ）Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（ＦＷ８
８．１５、ＣＡＳ１０８−００−９、純度９９％、ＡＣ
ＲＯＳ，ｃａｔ．＃１１６２０−１００）；Ｌ−リンゴ
酸（ＦＷ１３４．０９、ＣＡＳ９７−６７−６、純度９
９％、ＡＣＲＯＳ，ｃａｔ．＃１５０５９−１０００） 合成手順：添加漏斗および機械パドル攪拌機を取り付け
た３Ｌの三つ口丸底フラスコで、無水物（Ｉ）１００グ
ラム（０．４１モル、１当量）を、無水エタノール１３
００ｍｌと配合した。その懸濁液を激しく攪拌しつつ、
ジアミン（ＩＩ）４０グラム（０．４５モル、１．１当
量）の無水エタノール１００ｍｌ溶液を、急速な滴下で
添加した。攪拌を１２時間（一晩）継続し、その後、こ
の混合物を１時間還流した。

【００９５】８０℃の内部温度まで冷却した後、この反
応フラスコに、Ｌ−リンゴ酸６０グラム（０．４２モ
ル、１．０９当量）の予備加熱したエタノール１００ｍ
ｌ溶液（８０℃）を一度に添加し、攪拌を３時間継続し
た。攪拌を停止し、その反応系が室温に達した後、濾過
により、粗ミトナフィドリンゴ酸塩を回収した。それら
の固形物を無水イソプロパノール１リットルに再懸濁
し、再濾過し、そしてジエチルエーテルでリンスした。
次いで、それらを乾燥皿に移し、機械的に粉末化し、そ
して乾燥オーブン中にて、０．１ Ｔｏｒｒで、１２時
間にわたって３０℃まで加熱しつつ、真空乾燥した。

【００９６】褐色固形物（１６０グラム、収率８７％）
が得られ（融点１６０〜１６２℃）、これは、表１で示
した条件下にて、ＨＰＬＣにより同質であり、プロトン
ＮＭＲスペクトル（重酢酸、８０ＭＨｚ）は、理論値と
一致していた：リンゴ酸塩−ＣＨ_２、２．８ｐｐｍ、非
対称二重線、２Ｈ；Ｎ，Ｎ−（ＣＨ_３）_２、３．１ｐｐ
ｍ、一重線、６Ｈ；イミド−Ｎ−ＣＨ_２、３．７ｐｐ
ｍ、縮合三重線、２Ｈ；アミノ−Ｎ−ＣＨ_２およびリン
ゴ酸塩−ＣＨ、４．６ｐｐｍ、多重線、３Ｈ；アリール
−ＣＨ、８〜９．３ｐｐｍ、２個の明白な三重線および
二重線、５Ｈ；ＯＨ、１１．４ｐｐｍ、一重線、３Ｈ。

【００９７】その生成物を水性エタノール（１グラムの
ＩＩＩあたり、水／エタノールを１／５（ｖ／ｖ））に
懸濁し、沸騰するまで加熱し、そして熱濾過により任意
の不溶性物質を除去することにより、再結晶を行った。
冷却し、その塊を濾過し、ジエチルエーテルでリンス
し、そして真空乾燥して、淡褐色の複屈折板（１４０グ
ラム、全収率７６％、融点１６３〜１６４℃）が得られ
た。

【００９８】（アモナフィドリンゴ酸塩（ＩＶ、ＦＷ４
１７．４２）の調製） 合成手順：ミトナフィドリンゴ酸塩（ＩＩＩ）１３４グ
ラム（０．３モル）の溶液を、Ｐａｒｒ水素化加圧ボト
ルにて、アルゴンブランケット下で、脱イオン脱気水１
リットルに懸濁した。１．４グラムの１０％Ｐｄ／Ｃを
添加し、次いで、この混合物を脱気し、水素ガスでパー
ジし（３回）、次いで、Ｐａｒｒ装置に接続し、そして
水素ガスで１５ｐｓｉまで加圧した。この反応系を室温
で激しく振盪すると、２時間以内に、褐色懸濁液ではな
く黄色溶液になった。それを、さらに１２時間（一晩）
そのままにして、水素化した。

【００９９】その水素ヘッドスペースを脱気して窒素で
置き換えた後、この反応混合物を活性炭４０グラムと共
に攪拌し、５０℃まで暖め、そしてブフナー漏斗で、予
め洗浄したセライト濾過助剤を上に載せた濾紙に通し
た。その濾液を、２リットルの丸底フラスコにて、５０
℃の温度調節した加熱浴を備えたロータリーエバポレー
ターで、減圧下で濃縮した。シロップ状濃縮物のメニス
カスに沿って薄い外被（これは、２４０グラムと２５０
グラムの間の重量である）が形成し始めたとき、このフ
ラスコを１２時間（一晩）冷却して（４℃）、結晶化を
行った。

【０１００】得られたマスタードイエローの結晶および
母液をイソプロパノール（これは、１リットルの全容量
を数回で加えた）で倍散した。さらに２時間冷却した
後、この懸濁液を濾過し、イソプロパノールおよびジエ
チルエーテルで洗浄して、加熱真空オーブン（４０〜５
０℃、０．５ Ｔｏｒｒ、１４時間）中で乾燥した後、
マスタードイエローの粉末（融点１８２〜１８４℃）と
して、ＩＶ（１１３グラム、９１％）を得た。この物質
は、表１で示した条件下にて、ＨＰＬＣにより同質であ
り、プロトンＮＭＲスペクトル（重水素化過酢酸（ｐｅ
ｒｄｅｕｔｅｒａｔｅｄ ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）、
８０ＭＨｚ）は、理論値と一致していた：リンゴ酸塩−
ＣＨ_２、２．８ｐｐｍ、非対称二重線、２Ｈ；Ｎ，Ｎ−
（ＣＨ_３） _２、３．１ｐｐｍ、一重線、６Ｈ；イミド−
Ｎ−ＣＨ_２、３．７ｐｐｍ、縮退三重線、２Ｈ；アミノ
−Ｎ−ＣＨ_２およびリンゴ酸塩−ＣＨ、４．６ｐｐｍ、
多重線、３Ｈ；アリール−ＣＨ、７．４〜８．２ｐｐ
ｍ、２個の明白な多重線、５Ｈ；ＯＨ、１１．４ｐｐ
ｍ、一重線、５Ｈ。

【０１０１】その生成物を水（１グラムのＩＶあたり、
１／４（ｗ／ｖ））に溶解し、そして１／１ イソプロ
パノール／メタノール（１グラムのＩＶあたり１／６
（ｗ／ｖ））の熱混合物と混合し、沸騰するまで加熱
し、そして熱濾過により任意の不溶性物質を除去するこ
とにより、再結晶を行った。まず室温まで冷却し、次い
で、１２時間冷却すると（０〜４℃）、その塊を濾過
し、イソプロパノールに続いてジエチルエーテルでリン
スし、そして真空乾燥して、９０ｇのマスタードイエロ
ーの菱形結晶（８５グラム、全収率６８％、融点１８４
〜１８５℃）が得られた。

【０１０２】

【表１】 ＊ 末端キャップ化（遮蔽）カラムを使用すべきである ＊＊ ＣＨ_３ＣＮ、Ｈ_２Ｏ、Ｍｅ／ＯＨ（ｖ／ｖ／ｖ） ＡＭＦｍ＝アモナフィドリンゴ酸塩 ＭｉＴｎ＝ミトナフィドリンゴ酸塩 （実施例２：滴定によるアモナフィド有機カルボン酸塩
の合成）実施例２の方法（これは、その有機酸を最初に
取り込む一連の工程によるアモナフィドの全合成を説明
している）は、Ｌ−リンゴ酸塩以外の有機酸の使用にま
で広げることができる。これらは、その反応流れに適切
で有効な化学的方法に一致している場合、任意の段階
で、この合成スキームに取り込むことができる。都合良
く説明する手段として、塩の集団を、半自動様式で容易
に調製した。それらの任意の類似物および同属種（類似
のアラルキルアミン誘導塩基度特性を有する）は、典型
として、同等に適切であることが理解できるはずであ
る。

【０１０３】まず第一に、規定量の塩基性基質を供給す
るために、個々の反応容器に、アモナフィドのストック
溶液を分配した。次いで、それを、第二溶液（これは、
１化学量論当量の適切な有機カルボン酸を含有し、その
酸性度は、３以上の水性ｐＫａに一致している）で滴定
した。得られた混合物を、イオン的に反応している種が
完全に溶解し中和するように暖め、得られた塩を、冷却
の際に、生成物として堆積させた。これらの溶液はま
た、その反応収率を最適化するために、冷却前に濃縮さ
れ得る。しかしながら、最適な結果を得るためには、こ
の操作での反応溶媒は、それらの反応物が個々にそれら
のイオン的な組合せよりも溶解性であるように、選択す
るべきである。

【０１０４】例証的な例では、その遊離塩基性物質を、
Ｂｒａｎａらの米国特許第５，１８３，８２１号に従っ
て、合成した。アリコートを、１グラム／２０ｍｌの濃
度で、沸騰している無水エタノールに溶解した。このよ
うに調製した溶液１０ｍは、１．７６５ｍＭｏｌの物質
を含有しており、従って、一価有機塩を得るために、当
量の適切な有機カルボン酸で中和される。アモナフィド
は、理論的に二価であるので、また、２当量の有機酸で
滴定して、二価塩を得ることができる。それゆえ、添加
できる酸等価物の数は、少なくとも、インターカレータ
ーである遊離薬剤中の塩基性等価物の計算最小数に合致
すべきであり、このような数の最大値を超えない。

【０１０５】しかしながら、本実施例の目的上、塩の形
成は、１当量に制限されており、従って、沸騰水１０〜
２０ｍｌ中に１．７６５ｍＭｏｌを含有する有機カルボ
ン酸溶液を調製し、たった今記述した濃度および容量
で、この薬剤遊離塩基の数個の複製１００ｍｌ部分の各
々に個々に添加した。全ての成分を完全に溶解するため
に、この混合溶液を再度沸騰した後、次いで、室温で冷
却し、そして一晩冷蔵し、それから、得られた結晶塩を
濾過により採取し、ジエチルエーテルでリンスすること
により乾燥し、そして真空下で乾燥させた。

【０１０６】表２は、対応する結晶性一価塩を生成する
ために、アモナフィドを滴定するのに使用した有機カル
ボン酸のリストを提供する。このようにして得られた塩
は、実施例１で上で記述したように、化学的同質性のた
めのクロマトグラフィー、および構造特徴付けのための
ＮＭＲまたは質量スペクトルにより、様々に特徴付けら
れ得る。元素組成による特徴付けもまた、素性検証の好
都合な方法である。表２で示すように、第Ｉ部の実測組
成および第ＩＩ部の理論元素組成は、極めてよく一致し
ており、このことは、これらの反応生成物が、有機塩基
および有機酸の任意のこのような一価付加物について予
想されるように、各反応物の等モル付加を構成すること
を立証している。

【０１０７】

【表２】 構造的な同一性および純度のそれ以上の確認はまた、各
場合において、重水素化過酢酸（ｐｅｒｄｅｕｔｅｒｏ
ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）中でのＮＭＲ分析により行
い、アモナフィドおよびコハク酸の塩は、実施例１で調
製したリンゴ酸塩と匹敵する類似物である限り、代表的
なものであった。それゆえ、表２、第Ｉ部、項目Ａに従
って調製した塩は、アモナフィドおよびコハク酸の１当
量の組合せとして、理論値に一致するプロトンＮＭＲス
ペクトル（重水素化過酢酸、８０ＭＨｚ）を示した：コ
ハク酸塩−ＣＨ_２、２．７ｐｐｍ、一重線、６Ｈ；Ｎ，
Ｎ−（ＣＨ_３）_２、３．１ｐｐｍ、一重線、６Ｈ；イミ
ド−Ｎ−ＣＨ_２、３．７ｐｐｍ、縮退三重線、２Ｈ；ア
ミノ−Ｎ−ＣＨ_２、４．６ｐｐｍ、縮退三重線、２Ｈ；
アリール−ＣＨ、７．４〜８．３ｐｐｍ、２個の明白な
多重線、５Ｈ；ＯＨ、１１．４ｐｐｍ、一重線、４Ｈ。

【０１０８】本実施例は、例えば、項目Ｅ〜Ｆのよう
に、数個のキラル分子の使用を例示しているものの、対
応するラセミ形状または代替の鏡像体のこのような酸を
使って、塩形成の目的のための適切な結果を得ることが
できる。それゆえ、この場合のＬ−鏡像異性体の選択
は、この教示の制約と見なすべきではなく、むしろ、当
業者に理解されるように、生物学的な実験の目的に適切
な最も一般的に利用できるこのような有機カルボン酸の
形態であると見なすべきである。

【０１０９】本発明は、その好ましい実施形態を参照し
て、特に示され記述されているものの、当業者は、添付
の特許請求の範囲に含まれる本発明の範囲を逸脱するこ
となく、形態および詳細に関して種々の変更を行い得る
ことを理解している。以下の構造式により表わされるア
モナフィドまたはアモナフィド類似物が開示されてい
る：

【０１１０】

【化１３】 Ｒ１は、−（ＣＨ_２）_ｎＮ^＋ＨＲ３Ｒ４Ｘ⁻であるか、
またはＲ２が−Ｎ^＋ＨＲ６Ｒ７のとき、Ｒ１は、−（Ｃ
Ｈ_２）_ｎＮ^＋ＨＲ３Ｒ４Ｘ⁻もしくは−（ＣＨ _２）_ｎＮ
Ｒ３Ｒ４である；Ｒ２は、−ＯＲ５、ハロゲン、−ＮＲ
６Ｒ７、−Ｎ^＋ＨＲ６Ｒ７Ｘ⁻、スルホン酸、ニトロ、
−ＮＲ５ＣＯＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５または−ＯＣＯ
Ｒ５である；Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜
Ｃ４アルキル基、またはそれらが結合する窒素原子と一
緒になって、非芳香族窒素含有複素環式基である；各Ｒ
５は、独立して、−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキル基であ
る；Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アル
キル基、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になっ
て、非芳香族窒素含有複素環式基である；ｎは、０〜３
の整数である；そしてＸ⁻は、有機カルボン酸化合物の
カルボキシレートアニオンである、構造式（Ｉ）により
表わされるある種の化合物を調製する方法もまた、開示
されている。

【０１１１】

【発明の効果】本発明によれば、水中ならびに浸透圧的
に平衡な電解質溶液に高い溶解性を示す（これらは、そ
うでなければ、従来慣用的に使用されている無機鉱酸塩
（例えば、塩酸塩およびメチルスルホン酸塩）との共通
イオン効果により、非相溶性となる）化合物が提供され
る。さらに、本発明によれば、種々の極性を有するプロ
トン性溶媒および非プロトン性溶媒の両方と高い程度の
両親媒的な相溶性を保持し、それにより、対応する鉱酸
塩で得られるよりも、精製および単離の目的のための広
範囲の結晶化状態を有する有機酸酸塩が提供される。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は、本明細書中で開示した方法によるアモ
ナフィドリンゴ酸塩の合成を示す概略図である。このア
モナフィド構造骨格の多くの他の有機カルボン酸塩は、
本明細書中で開示した方法により、調製できる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 デイビッド オー． バーロウ アメリカ合衆国 マサチューセッツ 01922， ベイフィールド， ラーキン ロード 14 Ｆターム(参考） 4C034 CG02 CG07 CG17 4C086 AA01 AA03 AA04 BC27 GA14 MA01 MA04 NA14 ZB26

Claims (41)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 以下の構造式により表わされる化合物で
   あって： 【化１】 ここで、 Ｒ１は、−（ＣＨ_２）_ｎＮ^＋ＨＲ３Ｒ４Ｘ⁻であるか、
   またはＲ２が−Ｎ^＋ＨＲ６Ｒ７である場合、Ｒ１は、−
   （ＣＨ_２）_ｎＮ^＋ＨＲ３Ｒ４Ｘ⁻もしくは−（ＣＨ_２）
   _ｎＮＲ３Ｒ４であり；Ｒ２は、−ＯＲ５、ハロゲン、−
   ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ^＋ＨＲ６Ｒ７Ｘ⁻、スルホン酸、ニト
   ロ、−ＮＲ５ＣＯＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５または−Ｏ
   ＣＯＲ５であり；Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｃ
   １〜Ｃ４アルキル基、またはそれらが結合する窒素原子
   と一緒になって、非芳香族窒素含有複素環式基であり；
   各Ｒ５は、独立して、−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキル基
   であり；Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４
   アルキル基、またはそれらが結合する窒素原子と一緒に
   なって、非芳香族窒素含有複素環式基であり；ｎは、０
   〜３の整数であり；そしてＸ⁻は、有機カルボン酸化合
   物のカルボキシレートアニオンである、 化合物。
2. 【請求項２】 ｎが、２であり、 Ｒ２が、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２または−ＮＨ_３ ^＋Ｘ⁻であ
   り、そしてＲ３およびＲ４が、同一であり、そして−
   Ｈ、−ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_３である、請求項１に
   記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ３およびＲ４が、−ＣＨ_３である、請
   求項２に記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｘ⁻が、Ｃ１〜Ｃ４脂肪族モノカルボン
   酸、ヒドロキシＣ２〜Ｃ６脂肪族モノカルボン酸、ケト
   Ｃ２〜Ｃ６脂肪族モノカルボン酸、アミノＣ２〜Ｃ６脂
   肪族モノカルボン酸、Ｃ２〜Ｃ８脂肪族ジカルボン酸、
   ヒドロキシＣ３〜Ｃ８脂肪族ジカルボン酸、ケトＣ３〜
   Ｃ８脂肪族ジカルボン酸、アミノＣ３〜Ｃ８脂肪族ジカ
   ルボン酸、Ｃ３〜Ｃ８脂肪族トリカルボン酸、ヒドロキ
   シＣ４〜Ｃ１０トリカルボン酸、ケトＣ４〜Ｃ１０トリ
   カルボン酸、アミノＣ４〜Ｃ１０トリカルボン酸、アリ
   ールカルボン酸、Ｃ１〜Ｃ５ヘテロアルキルモノカルボ
   ン酸またはＣ３〜Ｃ８ヘテロアルキルジカルボン酸のカ
   ルボキシレートアニオンである、請求項１に記載の化合
   物。
5. 【請求項５】 Ｘ⁻が、Ｃ１〜Ｃ４脂肪族モノカルボン
   酸、ヒドロキシＣ２〜Ｃ６脂肪族モノカルボン酸、ケト
   Ｃ２〜Ｃ６脂肪族モノカルボン酸、アミノＣ２〜Ｃ６脂
   肪族モノカルボン酸、Ｃ２〜Ｃ８脂肪族ジカルボン酸、
   ヒドロキシＣ３〜Ｃ８脂肪族ジカルボン酸、ケトＣ３〜
   Ｃ８脂肪族ジカルボン酸、アミノＣ３〜Ｃ８脂肪族ジカ
   ルボン酸、Ｃ３〜Ｃ８脂肪族トリカルボン酸、ヒドロキ
   シＣ４〜Ｃ１０トリカルボン酸、ケトＣ４〜Ｃ１０トリ
   カルボン酸、アミノＣ４〜Ｃ１０トリカルボン酸、アリ
   ールカルボン酸、Ｃ１〜Ｃ５ヘテロアルキルモノカルボ
   ン酸またはＣ３〜Ｃ８ヘテロアルキルジカルボン酸のカ
   ルボキシレートアニオンである、請求項３に記載の化合
   物。
6. 【請求項６】 Ｘ⁻が、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、２
   −ペンテン酸、３−ペンテン酸、３−メチル−２−ブテ
   ン酸、４−メチル−３−ペンテン酸、乳酸、グリコール
   酸、マンデル酸、オキサロ酢酸、α−ケトグルタル酸、
   ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、マロン
   酸、コハク酸、アジピン酸、マレイン酸、フマル酸、リ
   ンゴ酸、酒石酸、クエン酸またはグルコン酸のカルボキ
   シレートアニオンである、請求項１に記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｘ⁻が、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、２
   −ペンテン酸、３−ペンテン酸、３−メチル−２−ブテ
   ン酸、４−メチル−３−ペンテン酸、乳酸、グリコール
   酸、マンデル酸、オキサロ酢酸、α−ケトグルタル酸、
   ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、マロン
   酸、コハク酸、アジピン酸、マレイン酸、フマル酸、リ
   ンゴ酸、酒石酸、クエン酸またはグルコン酸のカルボキ
   シレートアニオンである、請求項３に記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ｘ⁻が、リンゴ酸イオンである、請求項
   １に記載の化合物。
9. 【請求項９】 前記化合物が、一価である、請求項１に
   記載の化合物。
10. 【請求項１０】 アモナフィドリンゴ酸塩。
11. 【請求項１１】 一価アモナフィドリンゴ酸塩。
12. 【請求項１２】 以下の構造式により表わされる生成化
    合物を調製する方法であって： 【化２】 該生成化合物は、以下の構造式により表わされる出発化
    合物から調製され、 【化３】 ここで、 Ｒ１は、−（ＣＨ_２）_ｎＮ^＋ＨＲ３Ｒ４Ｘ⁻であり；Ｒ
    ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル
    基、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、
    非芳香族窒素含有複素環式基であり；ｎは、０〜３の整
    数であり；そしてＸ⁻は、有機カルボン酸化合物のカル
    ボキシレートアニオンであり；該方法は、該出発化合物
    を水中で水素化して、それにより、該生成化合物を形成
    する工程を包含する、方法。
13. 【請求項１３】 ｎが、２であり、そしてＲ３およびＲ
    ４が、同一であり、そして−Ｈ、−ＣＨ_３または−ＣＨ
    _２ＣＨ_３である、請求項１２に記載の方法。
14. 【請求項１４】 Ｒ３およびＲ４が、−ＣＨ_３である、
    請求項１３に記載の方法。
15. 【請求項１５】 Ｘ⁻が、Ｃ１〜Ｃ４脂肪族モノカルボ
    ン酸、ヒドロキシＣ２〜Ｃ６脂肪族モノカルボン酸、ケ
    トＣ２〜Ｃ６脂肪族モノカルボン酸、アミノＣ２〜Ｃ６
    脂肪族モノカルボン酸、Ｃ２〜Ｃ８脂肪族ジカルボン
    酸、ヒドロキシＣ３〜Ｃ８脂肪族ジカルボン酸、ケトＣ
    ３〜Ｃ８脂肪族ジカルボン酸、アミノＣ３〜Ｃ８脂肪族
    ジカルボン酸、Ｃ３〜Ｃ８脂肪族トリカルボン酸、ヒド
    ロキシＣ４〜Ｃ１０トリカルボン酸、ケトＣ４〜Ｃ１０
    トリカルボン酸、アミノＣ４〜Ｃ１０トリカルボン酸、
    アリールカルボン酸、Ｃ１〜Ｃ５ヘテロアルキルモノカ
    ルボン酸またはＣ３〜Ｃ８ヘテロアルキルジカルボン酸
    のカルボキシレートアニオンである、請求項１２に記載
    の方法。
16. 【請求項１６】 Ｘ⁻が、Ｃ１〜Ｃ４脂肪族モノカルボ
    ン酸、ヒドロキシＣ２〜Ｃ６脂肪族モノカルボン酸、ケ
    トＣ２〜Ｃ６脂肪族モノカルボン酸、アミノＣ２〜Ｃ６
    脂肪族モノカルボン酸、Ｃ２〜Ｃ８脂肪族ジカルボン
    酸、ヒドロキシＣ３〜Ｃ８脂肪族ジカルボン酸、ケトＣ
    ３〜Ｃ８脂肪族ジカルボン酸、アミノＣ３〜Ｃ８脂肪族
    ジカルボン酸、Ｃ３〜Ｃ８脂肪族トリカルボン酸、ヒド
    ロキシＣ４〜Ｃ１０トリカルボン酸、ケトＣ４〜Ｃ１０
    トリカルボン酸、アミノＣ４〜Ｃ１０トリカルボン酸、
    アリールカルボン酸、Ｃ１〜Ｃ５ヘテロアルキルモノカ
    ルボン酸またはＣ３〜Ｃ８ヘテロアルキルジカルボン酸
    のカルボキシレートアニオンである、請求項１４に記載
    の方法。
17. 【請求項１７】 Ｘ⁻が、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、
    ２−ペンテン酸、３−ペンテン酸、３−メチル−２−ブ
    テン酸、４−メチル−３−ペンテン酸、乳酸、グリコー
    ル酸、マンデル酸、オキサロ酢酸、α−ケトグルタル
    酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、マロン酸、コハク
    酸、アジピン酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒
    石酸、クエン酸またはグルコン酸のカルボキシレートア
    ニオンである、請求項１２に記載の方法。
18. 【請求項１８】 Ｘ⁻が、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、
    ２−ペンテン酸、３−ペンテン酸、３−メチル−２−ブ
    テン酸、４−メチル−３−ペンテン酸、乳酸、グリコー
    ル酸、マンデル酸、オキサロ酢酸、α−ケトグルタル
    酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、マロン酸、コハク
    酸、アジピン酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒
    石酸、クエン酸またはグルコン酸のカルボキシレートア
    ニオンである、請求項１４に記載の方法。
19. 【請求項１９】 Ｘ⁻が、リンゴ酸イオンである、請求
    項１２に記載の方法。
20. 【請求項２０】 Ｘ⁻が、リンゴ酸イオンである、請求
    項１４に記載の方法。
21. 【請求項２１】 前記出発化合物が、ＨＸと以下の構造
    式で表わされる前駆化合物とを反応させることにより調
    製され： 【化４】 ここで、Ｒ１０が、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ３Ｒ４である、
    請求項１２に記載の方法。
22. 【請求項２２】 ｎが、２であり、そしてＲ３およびＲ
    ４が、共に、メチルである、請求項２１に記載の方法。
23. 【請求項２３】 ＨＸが、Ｃ１〜Ｃ４脂肪族モノカルボ
    ン酸、ヒドロキシＣ２〜Ｃ６脂肪族モノカルボン酸、ケ
    トＣ２〜Ｃ６脂肪族モノカルボン酸、アミノＣ２〜Ｃ６
    脂肪族モノカルボン酸、Ｃ２〜Ｃ８脂肪族ジカルボン
    酸、ヒドロキシＣ３〜Ｃ８脂肪族ジカルボン酸、ケトＣ
    ３〜Ｃ８脂肪族ジカルボン酸、アミノＣ３〜Ｃ８脂肪族
    ジカルボン酸、Ｃ３〜Ｃ８脂肪族トリカルボン酸、ヒド
    ロキシＣ４〜Ｃ１０トリカルボン酸、ケトＣ４〜Ｃ１０
    トリカルボン酸、アミノＣ４〜Ｃ１０トリカルボン酸、
    アリールカルボン酸、Ｃ１〜Ｃ５ヘテロアルキルモノカ
    ルボン酸またはＣ３〜Ｃ８ヘテロアルキルジカルボン酸
    である、請求項２１に記載の方法。
24. 【請求項２４】 ＨＸが、Ｃ１〜Ｃ４脂肪族モノカルボ
    ン酸、ヒドロキシＣ２〜Ｃ６脂肪族モノカルボン酸、ケ
    トＣ２〜Ｃ６脂肪族モノカルボン酸、アミノＣ２〜Ｃ６
    脂肪族モノカルボン酸、Ｃ２〜Ｃ８脂肪族ジカルボン
    酸、ヒドロキシＣ３〜Ｃ８脂肪族ジカルボン酸、ケトＣ
    ３〜Ｃ８脂肪族ジカルボン酸、アミノＣ３〜Ｃ８脂肪族
    ジカルボン酸、Ｃ３〜Ｃ８脂肪族トリカルボン酸、ヒド
    ロキシＣ４〜Ｃ１０トリカルボン酸、ケトＣ４〜Ｃ１０
    トリカルボン酸、アミノＣ４〜Ｃ１０トリカルボン酸、
    アリールカルボン酸、Ｃ１〜Ｃ５ヘテロアルキルモノカ
    ルボン酸またはＣ３〜Ｃ８ヘテロアルキルジカルボン酸
    である、請求項２２に記載の方法。
25. 【請求項２５】 ＨＸが、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、
    ２−ペンテン酸、３−ペンテン酸、３−メチル−２−ブ
    テン酸、４−メチル−３−ペンテン酸、乳酸、グリコー
    ル酸、マンデル酸、オキサロ酢酸、α−ケトグルタル
    酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、マロ
    ン酸、コハク酸、アジピン酸、マレイン酸、フマル酸、
    リンゴ酸、酒石酸、クエン酸またはグルコン酸である、
    請求項２１に記載の方法。
26. 【請求項２６】 ＨＸが、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、
    ２−ペンテン酸、３−ペンテン酸、３−メチル−２−ブ
    テン酸、４−メチル−３−ペンテン酸、乳酸、グリコー
    ル酸、マンデル酸、オキサロ酢酸、α−ケトグルタル
    酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、マロ
    ン酸、コハク酸、アジピン酸、マレイン酸、フマル酸、
    リンゴ酸、酒石酸、クエン酸またはグルコン酸である、
    請求項２２に記載の方法。
27. 【請求項２７】 ＨＸが、リンゴ酸である、請求項２１
    に記載の方法。
28. 【請求項２８】 ＨＸが、リンゴ酸である、請求項２２
    に記載の方法。
29. 【請求項２９】 前記出発化合物が、水素化前に結晶化
    される、請求項１２に記載の方法。
30. 【請求項３０】 前記出発化合物が、水素化前に結晶化
    される、請求項１４に記載の方法。
31. 【請求項３１】 前記前駆化合物が、無水３−ニトロ−
    １，８−ニトロフタル酸とＨ_２Ｎ−（ＣＨ_２）_２ＮＲ３
    Ｒ４とを反応させることにより調製される、請求項２１
    に記載の方法。
32. 【請求項３２】 前記前駆化合物が、無水３−ニトロ−
    １，８−ニトロフタル酸とＨ_２Ｎ−（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｃ
    Ｈ_３）_２とを反応させることにより調製される、請求項
    ２１に記載の方法。
33. 【請求項３３】 アモナフィドの有機カルボン酸塩を調
    製する方法であって、該方法は、以下の工程： ａ）無水３−ニトロ−１，８−ニトロフタル酸とＨ_２Ｎ
    −（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２とを反応させて、ミトナ
    フィドを形成する工程； ｂ）ミトナフィドを有機カルボン酸化合物と反応させ
    て、ミトナフィドの有機カルボン酸塩を形成する工程； ｃ）該ミトナフィドの有機カルボン酸塩を結晶化する工
    程；および ｄ）該ミトナフィドの結晶化有機カルボン酸塩を水中で
    水素化して、該アモナフィドの有機カルボン酸塩を形成
    する工程、を包含する、方法。
34. 【請求項３４】 前記有機カルボン酸が、ギ酸、酢酸、
    プロピオン酸、２−ペンテン酸、３−ペンテン酸、３−
    メチル−２−ブテン酸、４−メチル−３−ペンテン酸、
    乳酸、グリコール酸、マンデル酸、オキサロ酢酸、α−
    ケトグルタル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、マロ
    ン酸、コハク酸、アジピン酸、マレイン酸、フマル酸、
    リンゴ酸、酒石酸、クエン酸またはグルコン酸である、
    請求項３３に記載の方法。
35. 【請求項３５】 アモナフィドのリンゴ酸塩を調製する
    方法であって、該方法は、以下の工程： ａ）無水３−ニトロ−１，８−ニトロフタル酸とＨ_２Ｎ
    −（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２とを反応させて、ミトナ
    フィドを形成する工程； ｂ）ミトナフィドをリンゴ酸と反応させて、ミトナフィ
    ドのリンゴ酸塩を形成する工程； ｃ）該ミトナフィドのリンゴ酸塩を結晶化する工程；お
    よび ｄ）該ミトナフィドの結晶化リンゴ酸塩を水中で水素化
    して、該アモナフィドのリンゴ酸塩を形成する工程、を
    包含する、方法。
36. 【請求項３６】 薬学的に受容可能なキャリアまたは希
    釈剤および請求項１に記載の化合物を含有する、薬学的
    組成物。
37. 【請求項３７】 薬学的に受容可能なキャリアまたは希
    釈剤および請求項５に記載の化合物を含有する、薬学的
    組成物。
38. 【請求項３８】 薬学的に受容可能なキャリアまたは希
    釈剤および請求項８に記載の化合物を含有する、薬学的
    組成物。
39. 【請求項３９】 癌に罹っている被験体を治療する方法
    であって、該被験体に、有効量の請求項１に記載の化合
    物を投与する工程を包含する、方法。
40. 【請求項４０】 癌に罹っている被験体を治療する方法
    であって、該被験体に、有効量の請求項５に記載の化合
    物を投与する工程を包含する、方法。
41. 【請求項４１】 癌に罹っている被験体を治療する方法
    であって、該被験体に、有効量の請求項８に記載の化合
    物を投与する工程を包含する、方法。