JPS59216887A - テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ〔５，１−ａ〕イソインド−ル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明の対象は１式！ ４ 式中で。

ＲＩは水素又はハロダン原子あるいは１〜４炭紫原子を
有するアルコキシ基を表わし。

Ｒ＊、　Ｈｓ、　Ｂ　４は、同−又は異なるものとする
ことができ、水素原子又Ｆｉ１〜４炭素原子を有するア
ルキル基を表わし、あるいは Ｒ１及びＨａは共同してエチレン基を表わし。

且つ Ｘは窒素原子又はメチン基を表わす。

の置換したテトラヒドロ−ＩＢ−ピラゾロ〔５゜ｌ−α
〕イソインドール及びその酸付加塩、それらの製造方法
及び架剤におけるそれらの・反相である。

さらに本発明は１式■ 式中でＲ１は上記の意味を有する。

の新規化合物及びそれらの塩類、それらの製造方法、並
びに１式Ｉによる本発明の化合物の製造のための中間物
としてのそれらの１史用に関するものである。

式ｉの新規化合物の製薬的に適合する塩類が好ましいけ
れども、すべての酸付加塩が本発明の範囲内にある。

たとえば、梢製又は同定のためにのみ塩を形成させる場
合、又は塩を、たとえばイオン父俟法によるような、製
薬的に適合する塩の製造における中間物としてｌ史用す
る場合のように、特定の塩が中１司物としてのみ望捷れ
ることはあるにしても。

すべての酸付加塩が塩基の製造に対して有用であ　５− る。

一般式Ｉ及び■の新規化合物は不斉炭素を含有している
。それ故、種々の光学異性体並びにノアステレオマー、
さらにはそれらの化合物の酸による付加塩類もまた１本
発明の目的物である。ラセミ体は、公知の方法によって
、その対掌体に分割することができる。

本発明において適当なアルキル基及びアルコキシ基のア
ルキル部分は直鎖であっても枝分れしていてもよいが、
メチル又はエチル基が好ましい。

好適なアルコキシ基はメトキシ及びエトキシ基である。

ハロｒ：／はフッ素、堝累又は臭素が好適である。

特に好適なアルキル基はメチル及びエチル基である。

Ｒ１は水素であることが好ましい。水素ではない場合の
置換基ＲＩは、フェニル基の４−．６−６− 又は７位に存在することが好ましい。

Ｘは室累であることが好ましい。

式Ｉ中のＸが窒素であり、Ｈｇ、Ｈａ及びＲ４が水素又
はアルキルを意味し且つＲ１が上記の意味を崩している
場合の一本発明による式Ｉのカルボキシイミダミドが将
に好適である。

式！中のＸが窒業であり且つｔｉｔ及びＲｓが共同して
エチレン基を表わし、且つＲ１及びＲ４がｌｉｆ記の意
味を有している場合の式■のイミダシリンもまた好適で
ある。

さらに１式Ｉ中のＸがメチン基を表わし、１１゜Ｒ３及
びＲ４が水素又はアルキルであり且つＲ１が前記のオ（
味會有している場合の式Ｉのアセタミド化合物も才た好
適である。

化合物２，３，３α、８−テトラヒドロ−ＩＢ−ピラゾ
ロ〔５，１−α〕イソインドールー１−カルボキシイミ
ダミドは高い治療効果によって顕著であるので特に好適
である。

本発明による新規化合物及びそれらの酸付加塩は価値の
高い治療性を有している。これらは特に長く持続する血
圧上昇作用によって卓越しており。

それ故、抗低血圧剤として動脈低血圧及び起立性調節不
全の治゛療のために使用することができる。

新規化合物は静脈注射による０、３〜ａ、ｏ１ｎ？／ｍ
の投与において麻酔をかけたネコの血圧を１０〜３０％
ｅＩど上昇させ、正常なラットにおいては１〜ｔｏ＋ｖ
／ｋｇの皮下注射後に３０係程度までの血圧の上昇が６
時間持続する。

本発明の化合物は離日的に又は非紳口的に使用すること
ができる。触口使用に対する適量は人間に対して１日当
り０．１〜５０■、好’Ｅｌ、＜Ｈ１〜１０ｑである。

たとえば１日２回というように小分けにした用量で化合
物を投与することが好都合である。

さらにまた本発明による物′Ｗは、そのα−又感神経性
、血管収縮作用によって一鼻科楽として。

符に鼻点滴の形態で、使用することができる。連間は、
０．１〜１．０％の水溶液に相当する１〜１゜り／ｄの
好適（＃：度において、好捷しくに１日数回１鼻孔当り
数７藺である。

本発明に従って、神楽的に適合する希釈剤又は賦形剤と
組会わせた式Ｉに従かう化合物又はそれらの製薬的に適
合する塩類を含有する製薬組成物が提供される。

本井明による化合物は通常の製薬的に適合する１−Ｉ、
釈剤又は賦形剤、及び場合によっては、その他の助剤と
混合して、たとえば経口的に又は非触口的に投与するこ
とができる。そｎらは錠剤、糖衣剤、シロップ、病濁剤
及び液剤の形態として細目的に、又は液剤あるいはｌｌ
！ｉ！濁剤として非銑口的に。

投与することができる。社口的に投与すべき製剤　９− は、甘味剤、芳香剤、染料及び防腐剤のような。

１棟以上の鉦加剤を含有することができる。錠剤は１通
常の製薬的にス崗合する助剤、たとえば、炭Ｉ駿カルシ
ウム、戻酸ナトリウム、ラクトース及びタルクのような
面釈剤、造粒剤及び、澱粉又はアルギン酸のような１社
口投与に際して錠剤の崩壊を促進する助剤、澱粉又はゼ
ラチンのような結合剤、ステアリン酸マグネシウム、ス
テアリン酸及びメルクのような滑剤と混合した活性物質
を含有することができる。

適当な賦形剤は、たとえは、乳糖（ラクトース）。

ゼラチン、とうもろこし叡粉、ステアリン酸、エタノー
ル、プロピレングリコール、＋トラヒドロフルフリルア
ルコールのエーテル及び水である。

錠剤は、胃腸管中における崩壊及び吸収を遅延させるた
めに、公知の方法に従って被覆することができ、それに
よって活性物質の活性をより長い−１０− 時間にわたり引き延ばすことができる。同様に。

活性物ノａの懸濁剤中には、このような組成物の製造に
対して一般的である助剤、たとえば、メチルセルロース
、トラガカントゴム又はアルギン酸ナトリウムのような
＠＋１＠ａＪ−レシチン、ポリエチレンステアラード及
びポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートのよう
な湿潤剤、並ひにバラヒドロキシ安息香酸エチルのよう
な防恥剤を混合することができる。カプセル剤は、活性
■ノｕを、単一成分として又は炭酸カルシウム、リン酸
カルシウム又はカオリンのような固体希釈剤と混合して
、含有することができる。注射用の製剤ば０．１〜９０
％、特に１〜９０％の量でｌ占性イ勿勿を含不すること
ができるが、その際−残部は賦形剤又は添加剤である。

製造と投与の点からみて１錠剤及びカプセル剤のような
、固体製沖１が好適である。これらの製剤は粘性物質を
５〃１７の量で含有していることが奸才しい。

式■の化合物の製造のための方法は１式■式中でＲｘ（
，４前記の意味を有する。

の化合物を一般弐■ ４ 式中でＲ”、Ｒ”及びＲ４は前記の意味を有し且つＲＢ
はアルキルチオ又はアルコキシ基のような求核置換の可
能々基を表わす の化合物と反応させることを特徴とする。

基Ｒ５はメチルチオ及びメトキシ基であることが好まし
い。この反応は（ＩＩＩ）のハロゲン化水素場を用いて
、溶剤としてのアルコール、好ましくはアミルアルコー
ル中で、沸とう温）Ｗにおいて行なわれる。

式■の出発化合物は公知であるか又は公知の方法によっ
て取得することができる。

式ｉ中でＲ２が′７に紫であり且つＸが窒業を表わして
いる本発明による化合物のもう一つの製造方法は、Ｒ１
について前記の慧体を有する式■の化付物を、シアナミ
ド父は弐ＮＣＮＲ”Ｒ４一式中でＲ３及びＲ４は前記の
意味を有する。の置換したシアナミドと反応させること
を特徴とする。この反応は、アルコール中で１式Ｈの化
合物ｌの酸付加塩を用いて、那とり温度で行なうことが
好ましい。ｎ−アミルアルコールが特に３’１５当であ
る。

出発化合物として使用する直押シアナミドは公知である
か又は公知の方法によって取付することができる。

中間物として１史用する一般式（Ｉｎの化合物の−１３
− 製造のための方法は一般式（ＩＶ） 式中でＲ１は前記の意味を有し旧つＲ６けメチル又はエ
チル基を表わす。

の２−ブロムメチル桂皮酸アルキルエステルをカルバミ
ンｍｌ−ブチルと反応させて式（Ｖ）の置換したイソイ
ンドリンとし１次いでそれを酸を用いて環化させて式（
■） の２−オキソ−２，３，３（Ｌ、８−テトラヒドロ−１
４− −１１１−ピラゾロ［ｓ　、１−（Ｚ］イソインドール
とすることを特徴としている。ラクタム（■）を還元す
ゎことによって式（Ｉｆ）の化合物を取得することがで
きる。

不飽和臭化物ｔｃ　Ｗ　）のカルバミン酸ｔ−ブチルと
の反応は、たとえは、ジメチルホルムアミド。

ツメチルアセトアミド及びＮ−メチルピロリドンのよう
な適当な溶剤中で室温にお−で行なわれる。

適当な酸１７ｊ：鉱酸、特に塩酸である。反応（■）→
（ＩＩ）に対する還元剤としては、金属水素化物。

たとえば、水素化アルミニウムリチウム、が特に適して
いる。

式■の出発化合物は公知であるが又は公知の方法によっ
て１４ｖ得することができる。

Ｗｉ式■及び■の化合物は、珈基又はその塩の形態の何
れかとして反応混合物から単離することヅｉｉできる。

塩基として存在する場合には、公知の方法に従って無機
又は有機酸を用いてそれを塩とすることができる。

生成する塩基性化合物は、たとえば、それを製薬的に有
用々１論のような、無機又は有機酸と、あるいハ相当す
る陰イオン交換剤と反応させ且つ所望の塩を単離すふこ
とによって、相当する酸付加塩に変えることができる。

酸付加塩は、塩基、たとえば金属水酸化物、アンモニア
又はヒドロキシルイオン交換剤を用いる処理によって、
遊離の化合物に変えることができる。製薬上有用な酸は
。

たとえば無機酸、たとえば塙醒、臭化水素酸、硫酸、リ
ン酸、硝酸又は過塩木酸、あるいは有機酸。

たとえば、ギ酸、酢酸、ゾロピオン酸、コハク酸。

グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ア
スコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、熱
性ブドウ酸、フェニル酢酸、安息香酸、４−アミノ安、
す、査酸、アントラニル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、
サリチル酸、アミンサリチル酸、エンｄｒニック酸（ｓ
ｍｂｏｎｉｃｌｌｌ／　”）、ニコチン酸、メタンスル
ホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシ−エタンスルホ
ン酸、エチレンスルホン酸。

ベンゼンスルホン酸、ハロゲノベンゼンスルホンＷ−）
ルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸及びスルファ
ニル酸のようなカルボン酸又はスルホン酸；メチオニン
、トリプトファン、リシン及びアルギニンである。

上記の酸の増類又はその他の塩、たとえばピクリン酸塩
は、取得した塩基の精製のためにも使用することができ
る；すなわち−塩基を塩に便え、塩を分離し且つ塩から
塩基を遊離させる。遊離の化合物とそれらの塩の形態に
ある化合物の間の密接な関係にかんがみて１本明細書中
で特定の化合物について言及する場合は常に、その情況
下にそれが可能であるか又は適当であることを条件とし
−１７− て、相当する塩をも意味する。

生理学的に適合する式Ｉの化合物の塩が好ましい。その
ためには無機酸として、たとえばハロダン化水素酸、た
とえば塩酸又は硫酸及び有機酸としてたとえばフマル酸
、マレイン酸、クエン酸及び酒石酸が適している。製造
のためには、塩基の熱アルカリ溶液を適当な酸のアルコ
ール溶液と反応させ１次いでエーテルの添加によって塩
を取得することができる。

ジアステレオマーは、成分の物理化学的な相違に基づく
公知の方法で、たとえばクロマトグラフィー及び／又は
分別結晶化によって、それらのラセミ変態に分離するこ
とができる。

ラセミ体は公知の方法によって、たとえば、微生物の助
けをかりて、光学的に活性な溶剤からの再結晶によって
、又はラセミ化合物と共に塩を形成する光学的に活性な
酸との反応、及び分別結晶−１８− 化にヨルジアステレオマーの分離によって１分割するこ
とができ、それから適当な試薬の作用によってエナンチ
オマーを遊離させることができ、る。

特に一般的な光学的に活性な酸は、たとえば、ｄ−及び
ｌ−形態の酒石酸、ソー０−）ルイル酒石国、リンゴ酸
−マンデル酸、ショウノウスルホン酸又はギニン酸であ
る。２対掌体の中のより活性なものを単離することが有
利である。しかしながら１本発明によれば、不斉合成に
よって純粋なエナンチオマーを取得することもまた可能
である。

以下の実施例は本発明の解明のためのものである。

実施例１ ２．３．３（１，８−テトラヒト０−１＃−ピラゾロ［
５，１−ａ］イソインドール−１−カルボキシイミダミ
ド ３．９２．！ｉ’（０，０２モル）の２．３，３α、８
−チトラヒドローＩＢ−ピラゾロ［５，１−ａ］イソイ
ンドール−塩＃１塩と０．９　ｓ　ｉのシアナミドを２
Ｑｍｌのｎ−アミルアルコール中で沸とう下に２時間加
熱する。溶剤の領去後に残留物を沸とうエタノール中に
取り、活性炭全添加し、濾過後に真空濃縮する。イソプ
ロ・ぞノール／耐酸エステルからの再結晶後に、２４Ｉ
の２，３，３ａ、８−テトラヒドロ−ＩＢ−ピラゾロ〔
５，１−α〕イソインドールー１−カルボキシイミダミ
ドの塩酸塩。

融点２３３〜２３４°Ｃ１を取得する。

実施例１と同様にして、下記の式■の化合物を製造する
ことができるニ ー　２１　一 実施例６ ｌ−（２−イミダシリン−２−イル）−２ｓ　ａ　＋３
α、８−テトラヒドロ−ＩＨ−ピラゾロ〔５１１−α〕
イソインドール ４、２　＃　（０，０２６モル）の２．３，３α、８−
チトラヒドローｌＢ−ピラゾロ〔５，１−α〕イソイン
Ｆ−ル及びａ、　ａ　１１　（０，ｏ　２６モル）の２
−メチルチオ−イミダシリン沃化水素塩を５０１のｎ−
アミルアルコール中で沸とう下に１．５時間加熱する。

溶剤の蒸発後に残留物をメタノール中に取り、活性炭で
処理したのち、最後にアセトンから結晶化させる。λ８
Ｉ！の１−（２−イミダゾリン−２−イル）−２，３，
３α、８−テトラヒドロ−ＩＢ−ピラゾロ［：５，１−
α〕イソインドールの沃化水素塩を取得する。イソプロ
パツールからの数回の再結晶後の融点は２３８〜２４０
°Ｃ（分解）である。

−２２− 実施例６と同様にして、弐■のＳ−メチル−インチウロ
ニウム塩を用いて、式■の下記のカル日？キシイミダミ
ドを製造することができる：Ｎ−メチル−（２，３，３
α、８−テトラヒドロ−ｘＨ−ピラゾロ（５，１−ａ〕
イソインドール−１）−カルがキシイミダミド　（Ｒ２
エステル）Ｎ’、ＮＬジメチル（２，２，３α、８−テ
トラヒドロ−ＩＢ−ピラゾロ（Ｓ、１−α〕イソインド
ールー１）カルがキシイミダミド　＜　Ｒ１，Ｒａ　エ
ステル） 実施例７ １−アセトイミド−２，３，３（Ｚ、８−テトラヒドロ
−ＩＢ−ピラゾロ［Ｓ、ｔ−α］イソインド。

−ルー地酸塩 ３、１　＆　（０，０１９モル）の２．３，３α、８−
チトラヒドローＩＢ−ピラゾロ〔５，ｌ−α〕イソイン
ドールと３．３．９（０，０３モル）のアセトイミドエ
チルエーテル−塩酸塩を、ｌｏＯｍ／の無水エタノール
中で、室温において１５時間攪拌する。

エタノールの除去後に、残留物の１−アセトイミド−２
，３，３α、８−テトラヒドロ−ＩＢ−ピラゾロ〔５，
ｌ−α〕イソインドールー塩酸塩を酢ｅエステル／イソ
ゾロノ９ノールを用いて結晶化させる。融点２５５〜２
５７°Ｃ（分解）実施例８ ２．３，３α、８−テトラヒドロ−ＩＢ−ビラシフ、０
．９（０，０４モル）の２−オキソ−２，３゜３ａ、８
−テトラヒドロ−ＩＨ−ピラゾロ〔５゜１−α］イソイ
ンドールと３．８ｇの水素化リチウムアルミニウムを１
５０−の無水子トラヒドロフラン中で沸とう下に４時間
加熱する。冷却後に過剰の水素化物を３０％ＮａＯＨを
用いて分解する。

沈咳を炉別し、テトラヒドロフランを留去し、残留物を
エタノール性塩酸中に取る。インゾロパノールからの再
結晶後に、４．（１’の２．３，３α。

８−テトラヒドロ−ＩＢ−ピラゾロ〔５，１−α〕イソ
インドールー琲酸塩、融点１６６〜１６７°Ｃ（分解）
、全取得する。

実施例８と同様にして、式■の下記の化合物を製造する
ことができる： ４−クロル−２，３，３α、８−テトラヒドロ−ＩＨ−
ピラゾロ〔５，１−α〕−イソインドールー塩塩基塩 ７−クロル−２，３，３（Ｚ、８−テトラヒドロ−１Ｂ
−ピラゾロ〔５，１−α］−イソインドールー塩酸塩、 ６−メドキシー２，３，３ａ、８−テトラヒドロ−ＩＨ
−ぎラゾロ［５，１−ａ］−イソインドール−塩酸塩。

実施例９ −２５− ２−オキソ−２，３，３α、８−テトラヒドロ−ＩＢ−
ピラゾロ〔５，１−α〕イソインドールー塩酸塩 ２０、０．９　（０，０６２モル）のＮ−（ｔ−ブチロ
キシカルがニルアミノ）−２、３−ヅヒドローＩＢ−イ
ンインドール−１−酢酸エチルエステルを５０−のクロ
ロホルム中で強力な攪拌下に２００ｍ１の＃塩酸によっ
て処理する。溶剤を減圧下に除去し、イソプロパツール
／酢酸エステルから再結晶して、収量９Ｉの２−オキソ
−２，３，３α。

８−テトラヒドロ−ＩＢ、ピラゾロ〔５，１−α〕−イ
ソインドールー塩酸塩、融点２１６〜２１８℃（分解）
、を取得する。

実處例９と同様にして、式■の以下の化合物を製造する
ことができる８ ２−オキソ−４−クロル−２，３，３α、８−テトラヒ
ドロ−１Ｂ、ピラゾロ−〔５，１−α〕−２６− イソインドール−塙酸塩、融点２４２〜２４４℃（分解
）、 ２−オキソ−７−クロル−２、３、３ａ　、　８−テト
ラヒドロ−ＩＢ−ピラゾロ〔５，１−α〕イソインドー
ル塩酸塩、融点２２２〜２２４°Ｃ（分解）、 ２−オキソ−６−メドキシー’ｌ、３，３ａ、８−テト
ラヒドロ−ＩＢ−ピラゾロ−〔５，１−α〕イソインド
ールー塩酸地、融点２１８〜２２０°Ｃ（分解）。

実施例１Ｏ Ｎ−Ｃ１−ブチロキシカルボニルアミノ）−２゜３−ジ
ヒドロ−ＩＢ−イソインドール−１−酢ｆｔ丘ヱＡ２ヨ
ゾン一−一一一一一一一一一一一一一２１．８ｇ（０，
０８モル）の２−ブロモメチル−桂皮酸エチルエステル
と２６．４．９　（０，２０モル）のカルバミンｔｉｔ
−ブチルを、３００ｍ／のダメチルホルムアミド中で、
完全に反応するまで室温で数日間攪拌する。ジメチルホ
ルムアミドを減圧下に蒸発させ、残留物を水とクロロホ
ルムの間で分配し、有機相の残留物ケプレパラチプ高圧
液体クロマトグラフィーによりシリカゲルで棺製し、収
量２２．０．ＦのＮ−（ｔ−ブチロキシカルボニルアミ
ノ）−２，３−ジヒドロ−ＩＢ−イソインドール−１−
酢酸エチルエステル（油状）を取得する。

実施例１０と同様にして式Ｖの下記の化合物を製造する
ことができる： Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−クロル−
２，３−ソヒドローＩＢ−イソインドール−１−酢酸エ
チルエステル、 Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−クロル−
２，３−ジヒドロ−ＩＢ−イソインドール−１−酢酸エ
チルエステル、 Ｎ−（ｔ−１トキシ力ルポニルアミノ）−メトキシ−２
，３−ジヒドロ−ＩＢ−イソインドール−１−酢酸エチ
ルエステル。

実施例１１ 錠剤の製造 下記の成分を含有する錠剤を公知の方法で製造する。こ
れは１日に１回１〜２錠の用量で低血圧の状態の治療の
ために使用することができる。

ダミド　　　　　　　　　　　　　　５Ｉｎ？ラクトー
ス　　　　　　　　　　　　　　７５７ηとうもろこし
澱粉　　　　　　　　　１０り微結晶性セルロース　　
　　　　　　　８〜ポリビニルピロリドン　　　　　　
　　　１〜ステアリン酸マグネシウム　　　　　　０．
５■尚分散性二酸化珪累　　　　　　　　　０．５１日
ｇ実施例１２ ２９− 下記の成分を含有するアンプル剤を公知の方法によって
製造する。活性物質と塩化ナトリウムを水に溶解し、窒
素下にガラスアンプル中に詰める。

これは１日に２回１〜２アンプルの用量で低血圧状態の
治療に使用することができる。

ダミド　　　　　　　　　　　　　２５■廟化ナトリウ
ム　　　　　　　　　　１８．ｖ蒸留水　　　　　　　
　　　　　　　２．０ゴ実施例 下記の成分を含有する鼻息滴液を公知の方法で製造する
。これＦｉ１日２回乃至４回１鼻孔当り２〜３滴で使用
することができる。

ダミド　　　　　　　　　　　　　　　０．２５　ｌＩ
メチルセルロース　　　　　　　　　　１．０ｇ３０− 蒸留水　　　　　　　　　　　　　１００１特許出願人
　　／Ｓイヤースドルフ・アクチェングゼルシャフト ー　１１　− ６７９−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式■ ４ 式中で Ｒ１は水素又はハロダン原子、あるいは１〜４炭素原子
   を有するアルコキシ基であり。 Ｒ”、　Ｒ１，Ｒ４は、同−又は異なるものとすること
   ができ、水素原子又は１〜４炭素原子を有するアルキル
   基であり、あるいは Ｒ１及びＲＢは共同してエチレン革全表わし。 且つ Ｘは窒素原子又はメチン基を表わす。 の鹸侠したテトラヒドロ−ＩＢ−ピラゾロ〔５゜１−ａ
   〕イソインドール又はその酸付加塩。 ２、式■ 式中でＲ１は水素又はハロダン原子、あるいは１〜４炭
   素原子を有するアルコキシ基を表わす。 の化合物及びその酸付加塩。 ３、不活性製薬担体と組み合わせた。血圧上昇的に有効
   な前の特許請求の範囲第１項記載の化合物又はその生理
   学的に適合する酸付加塩から成る製薬組成物。 ４、針口単位適餉形態にある。特許請求の範囲第３項記
   載の製薬組成物。 ５、不活性ａＳ担体と組み合わせた。鼻科学的状態の治
   療に対して有効な都の特許請求の範囲第１項記賊の化合
   物又はその生理学的にユ脚合する酸付加塩から成る製薬
   組成物。 ６、鼻点滴粱又は吸入剤の形態にある。特許請求の範囲
   第５項記載の製薬組成物。 ７、温血動物に対して血圧上昇的に有効な量の特許請求
   の範囲第１項記載の化合物又はその生理学的に適合する
   酸付加塩を投与することから成る低血圧の治療を必要と
   する混血動物における低血圧の治療方法。 ８、温血動物に対して鼻科学的状態の治療のために有効
   な量の特許請求の範囲第１項記載の化合物又はその生理
   学的に適合する酸付加塩を投与することから成る。鼻科
   学的治療を必要とする温血動物における鼻科学的状態の
   治療方法。