JPH0393784A - Ｎ―置換―４―ピリミジンアミンおよび―ピリミジンジアミン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、下記式（１） で表される化合物およびその薬学的に許容しうる酸付加
塩および適用しうる場合におけるその幾何異性体、光学
異性体およびラセミ体混合物に関するものである。

上記式中、ＲＩは水素、低級アルキル、アリールまたは
アリール低級アルキルであり：Ｒ，およびＲ，は独立し
て水素または低級アルキルであるかまたはＲ，およびＲ
３は一緒にしてアリールであり；Ｒ，およびＲ．は独立
して水素または低級アルキルであるかまたはＲ４および
Ｒ．は一緒にしてアリールであり：Ｘは水素、ノ＼ロゲ
ン、シアノ、ニトロ、アミノ、低級アルキル、低級アル
コキシ、トリフルオロメチルまたは数である。

本発明の化合物は、記憶増強剤および鎮痛剤としての有
用性を示す。

明細書および請求範囲を通じて、与えられた化学式また
は化学名はあらゆる光学異性体、幾何異性体およびラセ
ミ体混合物（これらの異性体および混合物が存在すると
して）を包含するものである。

上記の定義において゛低級”という用語は、炭素原子１
〜６を包含する基を意味している。

“アルキル７という用語は不飽和を含まない直鎖または
分枝鎖状炭化水素、例えばメチル、エチル、グロビル、
イングロビル、２−プチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルお
よび直鎖および分枝鎖状のペンチルおよびヘキシルを示
す。アリール低級アルキルという用語は“アリール′゜
基、例えば、７エニル、０−トリル、ｍ−メトキシフェ
ニル等の次の式 で定義されるようなものからなる一価置換基（式中、２
は下に定義したようでありｍは１〜３の整数である）が
低級アルキレン基の炭素からの自由な原子価結合を有す
る低級アルキレン基で結合しているものであって一低級
アルキレ＝（３ク（Ｚ）＠の式（式中、２は水素、ノ・
ロゲン、ン 低級アルキル、低級アルコキシ、トリ７ルオロメチル、
ニトロ、アミノであり、“アルキレン”の用語は、二つ
の末端炭素の原子価結合を有するものから誘導された低
級の分校鎖または分校していないアルキル基の二価官能
基、例えばエチレン、プロピレン、イソプロピレン等ヲ
意味している）を有するものである。“アルコキシ″と
いう用語は、エーテル酸素からの自由原子価結合を有す
るエーテル酸素を通して結合したアルキル基からなる一
価置換基を示し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、ヘキソキシ等であり、“ハロゲン”という用語は
、フッ素、塩素、臭素および沃素からなるノ＼ロゲン族
の構或員を意味している。

本発明の化合物は次の方法で製造される。合戊工程の全
記述を通じて、Ｘ，Ｙ，Ｒ．、Ｒ，、Ｒ，、ＲいＲ，お
よび整数ｍは、特記しない限りは、上記のそれぞれの意
味を有すべきものとする。

式■の置換ビリミジン （式中、ＨａＱはハロゲンである）は式■の化合物と典
型的な求核反応で反応して式■の化合物を生成する。

化合物■および■は、既知であるかまたは該技術分野に
おける既知の方法を使用して容易に合威しうる。例えば
ＢｒｅｄｅｒｅｃｋらのＣｈｅｍ．　Ｂａｒ．．９８．
　３８８３（１９６５）およびＣｈｅｍ．　Ｂｅｒ．．
　１００．　３６６４（１９６７）に記述されている操
作は、置換ビリミジン（ＩＩ）を合或するのｌ；使用さ
れる。典型的には化合物■および化合物■の反応は、ト
リエチルアミンのような塩基存在下、溶媒、例えば、エ
タノール、メタノール、プロバノール、インプロパノー
ルのような低級アルコールまたはｌーメチル−２−ピロ
リジノンのような溶媒中で実施される。反応は典型的に
は約６０℃〜１５０℃の温度でｌ〜３０時間行われる。

Ｘが水素である式工の化合物は６−ＣＱ化合物の水素ガ
ス、いくらかの酸化マグネシウムおよび貴金属触媒のよ
うな適当な触媒を用いる接触還元によって製造される。

貴金属触媒にはパラジウム、白金またはロジウム等が包
含される。

好ましい触媒はチャーコール担持パラジウムである。こ
の水素添加は典型的には、１気圧下、２０゜Ｃ〜３０℃
の温度で適当な溶媒、例えばインプロパノール、エタノ
ールまたはメタノールの存在下、ｌ　−１０時間行われ
る。

別の実施態様においては、化合物Ｈのｌモル（式中、Ｘ
はハロゲンである）と化合物■の少なくとも２モルとを
反応させて式■の化合物Ｋ禦 を生成させる。

典型的には、本反応は、極性溶媒、例えば、ｌ−メチル
−２−ビロリジノン、エタノール、インプロバノール等
中で、６０６〜１５０゜０の温度で１〜３０時間実施さ
れた。

本発明のＮｌ！換−４−ピリミジンアミンおよびビリミ
ジンジアミンは啼乳動物における疼痛を緩和する能力に
基づき鎮痛剤として有用である。この際の鎮痛の標準的
な検定は、マウスにおける７エニルーバラーキノンによ
る苦悶検定（Ｐｒｏｃ−　Ｓｏｃ．　Ｅｘｔｌ．　Ｂｉ
ｏｌ．　Ｍｅｄ．，　９５．７２９（１９５７））で証
明されている。

第１表に示したのは本発明のいくつかの化合物の鎮痛効
果であり与えられた用量（２０１１９／　ｋｅ、Ｓ．Ｃ
．）での苦悶の阻止率のパーセントとして表している。

第１表 ミジンアミン アミン ピル−４−ピリミジンアミン ｌ−イル）−４−ピリミジンアミン リミジンアミン ４−ビリミジンアミン ジンアミン リミジンアミン プロポキシフエン（標準） ５０本 本　　　３．９ｍｙ／ｈｇ　ｓ．ｃ． ジンアミン Ｎ−（ＩＨ−インドール−１−イル）一Ｎ−プロビル−
４−ビリミジンアミン ５８ Ｎ一置換−４−ピリミジンアミンおよびピリミジンジア
ミンは１日につき体重ｋ９当たり０．１〜２５ｍｇの有
効な経口、非経口、静脈内の用量とリミジンアミン してこのような治療を必要とする患者に投与される。具
体的な有効量は１日につき体重ｌｋｇ当たり約１０１１
１ｇである。

任意の特定の患者に対しては個々の必要性および上記化
合物を投与したりまたは投与を管理する人の専門的判断
によって特定の使用量範囲を調整しなければならないこ
とは理解されるべきである。さらに本明細書に記載した
使用量は単に例示であって、そしてこれらはいかなる程
度においても本発明の実施範囲を限定するものでないこ
とは理解されるべきである。

また本発明のＮ一置換−４−ピリミジンアミンおよびピ
リミジ−ンジアミンは、アルツハイマー病のような種々
の記憶機能不全の治療に有用である。この有用性は暗所
回避試験におけるこれらの化合物のコリン作動的に欠陥
のある記憶を回復する能力によって証明される。これら
の化合物は一般に、これまでの既知化合物より広い投与
量範囲にわたって活性であり顕著な治療的利点を有して
いる。

暗所回避試験 この試験において、不快な刺激を２４時間記憶する能力
に対してマウスを試験する。暗い仕切りを有する部屋に
マウスを入れ、強烈な白熱光がマウスを暗い仕切りに追
いやるが、そこには床の上の金属板に電気ショックが与
えられている。

この動物をその試験装置から取り出し、そして２４時間
後に再びその電気ショックを記憶する能力に関して試験
する。

記憶の低減をひき起こすことが知られている抗コリン作
動薬であるスコポラミンを、動物を試験部屋に最初に入
れる前に投与するとその動物は２４時間後にその試験部
屋に入れられるとすぐに暗い仕切り部屋に再び入る。こ
のスコポラミンの作用は活性な試験化合物により妨害さ
れるとその暗い仕切り部屋に再び入るまでにさらに長い
時間がかかるようになる。

活性化合物に対する効果は、スコポラミンの作用がブロ
ックされた動物群のパーセントとして表され、試験部屋
に入れてからその暗い仕切りに再び入るまでの時間の増
大した間隔により示される。

リミジンアミン ミジンアミン ミジンアミン 本発明の化合物の有効量は、種々の方法によって例えば
カプセルまたは錠剤として経口的に、滅苗溶液または懸
濁液の形態で非経口的に、そしてある場合においては滅
菌溶液の状態で静脈内的に患者に投与することができる
。遊離塩基最終生戒物は、それ自体有効であるけれども
安定性、結晶化の便利さおよび増大された溶解性などの
ために薬学的に許容しうる酸付加塩の形態で処方および
投与をすることができる。

本発明の薬学的に許容しうる酸付加塩の製造に有用な酸
は、無機酸例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸お
よび過塩素酸ならびに有機酸例えば、酒石酸、クエン酸
、酢酸、コハク酸、マレイン酸、フマール酸、シュウ酸
を包含する。

本発明の活性化合物は、例えば不活性希釈剤まＩ；は可
食性担体と共に経口的に投与するかまたは活性物質をゼ
ラチンカプセルに封入したりまたは錠剤に圧縮すること
ができる。経口的治療投与の目的のために、本発明の活
性化合物を賦形剤と混合して錠剤、トローチ、カプセル
、エリキサー、懸濁液、シロップ、ウエハース、チュー
インガムなどの形態で使用することができる。これらの
製剤は、活性化合物を少なくとも０．５％含有しなけれ
ばならないが特定の形態によって変化することができそ
して都合のよいことには単位の重量の約４％〜７０％の
間にあることができる。

このような組戊物中における活性化合物の量は、適当な
使用量が得られるような量である。

本発明による好ましい組戊物および製剤は、経口使用単
位投与形態物が１．０〜３００１１９の活性化合物を含
有するように製造される。

錠剤、ピル、カプセル、トローチなどは、また次の戊分
を含有することができる。結合剤、例えば微小結晶性セ
ルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン：賦形剤、
例えばでんぷんまたはラクトース、崩壊剤、例えばアル
ギン酸、プリモゲル（　Ｐｒｉｍｏｇｅｌ”）　、コー
ンスターチなど；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシ
ウムまたステロテックス（Ｓｔｅｒｏｔｅｘ”）　；滑
沢剤、例えばコロイド性二酸化珪素；および甘味剤、例
えばスクロースまたはサッカリンまたは香味剤、例えば
ペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジ香料
を加えることができる。単位投与形態物がカプセルであ
る場合は、それは前述した型の物質のほかに脂肪油のよ
うな液状担体を含有することができる。

他の使用単位形態は、例えばコーティングのような使用
単位の物理的形態を変えた種々の物質を含有することが
できる。錠剤または丸薬は、糖、セラックまたは他の腸
溶性コーティング剤で被覆することができる。シロップ
剤は、活性化合物のほかに甘味剤としてのスクロース、
ある種の保存剤、染料、着色料およびフレーバーを含有
することができる。これらの種々の組或物の製造に使用
される物質は薬学的に純粋であり、かつ使用される量に
おいて無毒でなければならない。

非経口的治療投与の目的に対して、本発明の活性化合物
は溶液または懸濁溶液に混入させることができる。これ
らの製剤は、活性化合物を少なくとも０．１％含有すべ
きであるがその重量の約０．５〜３０％の間に変化させ
ることができる。

このような組威物中の活性化合物の量は適当な使用量が
得られるような量である。本発明による好ましい組或物
および製剤は、非経口的使用単位が活性化合物の０．５
〜ｌ　００１１９を含有するように製造される。

溶液か懸濁液は、また次の戒分を含有することができる
：注射用の水のような滅菌希釈剤、生理食塩溶液、不揮
発油、ポリエチレングリコ一ル、グリセリン、グロビレ
ングリコールまたは他の合成溶媒、抗菌剤、例えばペン
ジルアルコールまたはメチルパラベン；抗酸化剤、例え
ばアスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム；キレー
ト化剤、例えばエチレンジアミン四酢酸：緩衝剤、例え
ばアセテート、シトレートまたはホスフェートおよび張
度調整剤、例えば塩化ナトリウムまたはデキストロース
などを包含する。非経口製剤は、ガラスまたはプラスチ
ック製の使い捨て注射器または多数回パイアル中に封入
することができる。

本発明の化合物の実施例として以下のものがある： ６−クロローＮ−ベンジルーＮ−　（ＩＨ−インドール
−１−イル）−４−ピリミジンアミン・ Ｎ−ベンジルーＮ−　（ＩＨ−インドールーｌ一イル）
−４−ピリミジンアミン； ６−メトキシーＮ−（ＩＨ−インドール−１−イル）一
Ｎ−プロビル−４−ビリミジンアミン・ ６−クロロー２−メチルーＮ−（ＩＨ−インドール−１
−イル）−４−ビリミジンアミン；２−メチルーＮ−（
ＩＨ−インドールーｌ−イル）−４−ビリミジンアミン
； ２−クロロー６−メチルーＮ−（３−メチル−ＩＨ−イ
ンドーノレ−１−イノレ）−４−ピリミジンアミン： Ｎ−　（ＩＨ−インドールーｌ−イル）一Ｎ−（４−ニ
トロ７エニル）−４−ピリミジンアミン。

以下の実施例により説明するが、それらは本発明を限定
するものではない。

実施例　ｌ ６−クロローＮ−（ＩＨ−ビロール−１−イル）−４−
ピリミジンアミン エタノール４０ｒａＱ中の４．６−ジクロ口ビリミジン
（５．８ｇ）の溶液にトリエチルアミン（１０ｍ＜２）
を、次いでエタノール４０ｒａβ中の１−アミノピロー
ル（３．２９）を加えた。この混合物を８０℃に加熱し
２２時間撹拌した。混合物を冷却し水中に注ぎ入れ、酢
酸エチルで抽出し水で洗浄、乾燥した（飽和食塩溶液、
無水硫酸マグネシウム）。枦過後、溶媒を蒸発させ固形
物（７．５９）を得た。この際、シリカゲルに予め吸着
させフラッシュクロマトグラフィーで５％酢酸エチル／
ジクロロメタン（　ＤＣＭ）で展開した。所望のフラク
ションを蒸発させ固形物（３．５９）を得た。固形物を
エーテルから再結晶し６−クロローＮ−　（ＩＨ−ピロ
ール−１−イル）−４−ピリミジンアミン２．０９（２
７．０％）を得た。融点、１９６〜１９８゜Ｃ．元素分
析値（Ｃ，Ｈ７ＣｆｆＮ４として）Ｃ　　　　Ｈ　　　
　　Ｎ 計算値：　４９．３７％　３．６３％　２８．７９％実
測値：　４９．３７％　３．６２％　２８．８０％実施
例　２ ａ．　　Ｎ−メチル−ＩＨ−ピロール−１−アミン テトラヒドロ７　５　ン（ＴＨＦ）３０ｍｆｆ中のＮ−
（ＩＨ−ビロールーｌ−イル）カルバミン酸エチルエス
テル（９．０９）溶液にカリウムｔ−ブトキサイド（７
．８９）を加え、１時間５°で撹拌した。これにｌＯ分
間に沃化メチル（４．ｌｍｆｆ）を加え、混合物を５℃
で１時間撹拌し、ついで４時間その周囲の温度で撹拌し
た。混合物をｌｏＯｍｆｆの氷水中に注ぎ入れ５分間撹
拌し、ついで酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄
し、ついで乾燥した（飽和食塩、無水硫酸マグネシウム
）。枦過後、溶媒を蒸発させてＮ−メチルーＮ−（ＩＨ
−ビロールー１−イル）カルバミン酸エチルエステルの
油状物質９．４９　（９３％）を得た。エチレングリ：
７　−　ルｌ５ｒｓｒｌ中のＮ−メチルーＮ−　（ｌ　
Ｈ−ビロールーｌ−イル）カルバミン酸エチルエステル
（９．４９）の溶液に水１Ｏｍｆｆ中の水酸化ナトリウ
ム（５ｇ）の溶液を加えた。１２０℃で４時間加熱した
後、混合物を１００＋＊ｆｆの氷水中に注ぎ、５分間撹
拌し、ついで酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄
し、ついで乾燥し（飽和食塩、無水硫酸マグネシウム）
、枦過してから蒸発させて液状物質とし、真空蒸留して
Ｎ−メチル−ＩＨ一ピロール−１−アミン４．３９（８
１％）、ｂ．ｐ．３２．５ｔを得た。

ｂ．６−クロロ一Ｎ−メチルーＮ−　（ＩＨ−ピロール
−１−イル）−４−ビリミジンアミン ５０ｍＱ無水エタノール中の４．６−ジクロロピリミジ
ンの溶液にトリエチルアミン（５．８ｍｌ２）を加え、
引き続いて３０ｔｒｒＱエタノール中のＮ−メチル−Ｉ
Ｈ−ビロールーｌ−アミン（３．２ｅ）の溶液を加えた
。８０℃で２０分間撹拌した後、混合物を３００＋１１
の水中に注ぎ込み、５分間撹拌し、生戊したタン皮色の
沈澱を集めてから乾燥し、２．４ｇの沈澱を得た。融点
８８〜８９℃。この物質を７５℃／１．０＋ｎｍＨｇで
昇華し６−クロローＮ−メチルーＮ−（ＩＨ−ピロール
−１−イル）−４−ピリミジンアミン２．２９（３１％
）を得た。融点８８〜８９℃。

元素分析値（　Ｃ　＊　Ｈ　ｓ　Ｃ　Ｑ　Ｎ　４として
）Ｃ　　　　Ｈ　　　　　Ｎ 計算値：　５１．８１％　４．３５％　２６．８５％実
測値：　５１．８６％　４．３８％　２６．９５％実施
例　３ Ｎ−　（ＩＨ−ビロール−１−イル）−４−ピリミジン
アミン エタノールｌＳＩｌｌａ中の１０％Ｐｄ／Ｃ　（　１．
０ｇ）およびｕｇｏ（０．８ｇ）のスラリーにエタ／　
−　／Ｌ＝　１３５ｍｆｆ中の６−クロローＮ−　（Ｉ
Ｈ−ピロール−１−イル）一４−ビリミジンアミン（３
．５９）を加え、この混合物を室温、常圧下水添した。

還元が終了した時、混合物をセライトで枦過し、枦液を
蒸発し固形物（５．９９）を得た。この物質をシリカゲ
ル力ラム上のフラッシュクロマトグラフィーで精製し酢
酸エチルで展開した。所望の７ラクションを蒸発させ固
形物（２．２８９）を得た。これを昇華してＮ−（ＩＨ
−ピロール−１−イル）−４−ビリミジンアミン１　．
９ｇ（６６％）を得た。融点１３４〜１３６℃。

元素分析値（ＣｓＨａＮＬ＜として） Ｃ　　　　　　　Ｈ　　　　　　　　Ｎ計算値：　５９
．９９％　５．０３％　３４．９８％実測値：　５９．
８２％　４．９２％　３４．８３％実施例　４ ６−クロローＮ’−（ＩＨ−ピロールー１−イル）一４
．５−ピリミジンジアミン ２ｒｓＱのエーテル一〇（ｌを加えたインプロパノール
１５０ｍＱ中の４．６−ジクロロ−５−ビリミジン（５
ｇ）およびＩＨ−ビロールーｌ−アミン（１２ｇ）の溶
液を５時間還流下に撹拌し、ついで冷却し枦過し、蒸発
させて油状物質を得た。この油状物質を７ラッシュクロ
マトグラフイー（シリカ、ジクロルメタン（ＤＣＩＪ）
中５％の酢酸エチル）で精製し１Ｈ−ビロール−１−ア
ミンと共に１０９の生成物を得た。これを前の縮合で得
た２ｇの生戊物と合し、石油エーテルと磨砕し高速液体
クロマトグラフイ−（ＨＰＬＣ）　（シリカ、ジクロノ
レメタン（ＤＣＭ）中ｌＯ％酢酸エチル）で精製し、油
状物質４．８ｇを得た。この油状物質をヘキサンと摩砕
して再結晶し、４９（４４％）の固形物を得た。

融点、１００℃。この固形物をエーテルーヘキサンから
再結晶し６−クロロ一Ｎ’−（ＩＨ−ピロールー１−イ
ル）−４．５−ピリミジンジアミン３９（３３％）を得
た。融点、１３０〜１３２℃。

元素分析値（Ｃ，ＨｓＣｆｆＮｓとして）Ｃ　　　Ｈ　
　　　Ｎ 計算値：　４５．８３％　３．８５％　３３．４１％実
測値：　４５．７１％　３．８６％　３３．１６％実施
例　５ ２−クロローＮ−メチルーＮ−（ＩＨ−ピロールーｌ−
イル）−４−ビリミジンアミン無水エタノール５Ｑｍｆ
ｆに２．４−ジクロ口ピリミジン（５．０９）およびト
リエチルアミン（５．８＋＋＋ｆｆ）、引き続いて３Ｑ
ｒｍＱ無水エタノール中のＮ−メチル−Ｎ−（ＩＨ−ピ
ロール−１−イル）アミン（３．２９）の溶液を加えた
。８０”Ｏで２０時間撹拌した後、混合物を６０ｍ（ｌ
の水中に注ぎ入れ、１５分撹拌して生戒した沈澱を集め
、水で洗浄しエーテルに溶解し、無水Ｎａ，Ｓｏ，上で
乾燥した。炉過後、溶媒を蒸発させて固形物４．ｈ（５
６％）を得た。融点７２〜７７℃。これを９０℃／ｌ．
ＯｍｍＨｇで昇華し、２一クロローＮ−メチルーＮ　（
ＩＨ−ピロール−１ーイル）−４−ピリミジンアミンの
２．４９（３４％）を得た。融点１０２〜１０３℃。

元素分析値（　Ｃ　ｓ　Ｈ　ｓ　Ｃ　Ｑ　Ｎ　ａとして
）Ｃ　　　　　Ｈ　　　　　　Ｎ 計算値：　５１．８１％　４．３５％　２６．８５％実
測値：　５１．７３％　４．３４％　２６．７０％実施
例　６ Ｎ−メチルーＮ−（ＩＨ−ピロールー１−イノレ）−４
−ピリミジンアミン エタノール（１００％）２００請ａ中の６−クロローＮ
−メチルーＮ−（ＩＨ−ビロール−１−イノレ）−４−
ピリミジンアミン（７．２９）を１０％Ｐｄ／Ｃ（２．
０９）およびＩＪｇＯ（１．６９）の存在で室温、常圧
下Ｃこ水素添加した。反応が終了した時、混合物をセラ
イトで炉過し、炉液を蒸発させて固形物（８．３ｇ）を
得た。これをフラッシュクロマトグラフイーによるシリ
カゲル力ラム上で１０％酢酸エチノレ／ＤＣＭを用いて
展開した。所望の７ラクションを蒸発させてＮ−メチル
ーＮ−　（ＩＨ−ビローノレ−１−イル）−４−ピリミ
ジンアミンの固形物３．７４ｇ（６３．３％）を得た。

融点、９７〜９９’Ｏ．元素分析値（Ｃ＊Ｈ＋．Ｎ＊と
して） Ｃ　　　　　　　Ｈ　　　　　　　　Ｎ計算値：　６２
．０５％　５．７９％　３２．１６％実測値：　６１．
７９％　５．７４％　３１．８４％実施例　７ ６−クロロ一Ｎ−（ＩＨ−インドール−１−イル）−４
−ピリミジンアミン ２５０ｍＱのインプロパノールに４．６−ジクロロビリ
ミジン（１２ｇ）、ｌ　ＨＱエーテ／レーＨＣＱｉｉ　
ヨびＩＨ一インドールーｌ−アミン（１５９）を加えた
。９０℃で７時間撹拌した後、混合物を３００ｍＱの氷
水中に注ぎ込み、５分撹拌し、ついで酢酸エチル２００
ｍｆｆで３回抽出した。有機層を水で洗浄し、それから
乾燥した（飽和食塩、無水硫酸マグネシウム）。

枦過後、溶液を蒸発させて約２５９の油状物質を得た。

これをフラッシュクロマトグラフイーでＤＣＭ（ジクロ
ルメタン）を用いシリカゲル上で展開した。所望のフラ
クションを合し、ついで蒸発させて固形物６．０９（３
５％）を得た。融点（１４０℃、分解）。この物質のサ
ンプルは、生戊物６−クロローＮ−（ＩＨ−インドール
ーｌ−イル）−４−ビリミジンアミンを昇華させて１３
５℃／ｌ　ｍｍＨＨの沸点、融点、１７０　〜１７１’
ｃの固形物として得た。

元素分析値ＣＣｌｚＨ＊ＣＱＮ＋として）ＣＨ　　　　
　Ｎ 計算値：　５８．９１％　３．７１％　２２．９０％実
測値：　５９．０２％　３．６３％　２２．７１％実施
例　８ Ｎ−　（ｌ｝｛−インドール−１−イル）−４−ピリミ
ジンアミン １００ｒａｌ２工Ｊ）　／　−　ル中の１０％Ｐｄ／Ｃ
　（１．０９）およびｕｇｏ（０．８ｇ）の懸濁液に６
−クロローＮ−（ＩＨ−インドール−１−イル）−４−
ピリミジンアミン（３．５ｇ）を加えた。

水素の雰囲気下、６時間、周囲温度で撹拌した後、混合
物をセライトで炉過し、枦液を蒸発させて油状物質４ｇ
を得た。これを高速液クロＨＰＬＣで５％酢酸エチル／
　ＤＣＭを用いシリカゲルカラム上で展開した。所望の
フラクシ５ンを合体し、ついで蒸発させて固形物２．６
ｇを得た。融点、７０〜７５℃。この物質を２　ｍｍＨ
ｇ，　１１０℃で昇華し、Ｎ−（ＩＨ−インドール−１
−イル）４−ビリミジンアミンの２．１ｇの固形物を得
た。

融点、８１〜８５℃。

元素分析値（Ｃ＋ｔＨ＋。Ｎ４として）ＣＨＮ 計算値７　６８．５６％　４．７９％　２６．６５％実
測値：　６８．４０％　４．８４％　２６．２９％実施
例　９ ａ．　　Ｎ−プロビル−ＩＨ−ピロールーｌ−アミン ジクロルメタン（ＤＣＭ）５００ｍａ中のＩＨ−ピロー
ルーｌ−アミンに酸性水素炭酸ナトリウム（１５０ｇ）
を加えて混合物を水浴温度に冷却した。これにエチルク
ロロホルメー｝　（１０４１２）を滴下して加え、混合
物を水浴温度で１時間撹拌し、ついで４時間室温で撹拌
した。混合物を枦過し枦液を水で洗浄し乾燥した（飽和
食塩、無水硫酸マグネシウム）。枦過後、溶媒を蒸発し
て、固形物１５４ｇ（　１００％）、融点、５９〜６１
　’Ｃ！を得た。この物質をテトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）の５００ｍｆｆｉに溶解し、水浴温度に冷却した。

カリウムｔ−ブトキサイド（１３９．１３９）を混合物
に滴下して加え、゛反応物を水浴温度で１時間撹拌した
。Ｔｔ｛Ｆ　２０＋ｉｄ中のヨードプロパンの溶液を滴
下して加えて混合物を室温で５時間撹拌した。次いで混
合物を水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。合
体しＩ；有機層を水で洗浄し、乾燥した（飽和食塩、無
水硫酸マグネシウム）。枦過後、溶媒を蒸発させて油状
物質、１７８．５５９（８７。６％）を得た。

該物質をエチレングリコール（２５０＋ｘｆｆ）　Ｊ：
　ｌｆｉ　解１，、これに水２００＋１に水酸化ナトリ
ウム（４３．６９ｇ）を溶した溶液を加えた。この混合
物を１２０゜Ｃに加熱し激しく７時間撹拌した。次いで
混合物を水中に注いで酢酸エチルで３回抽出した。合体
した有機層を水で洗浄して乾燥した（飽和食塩、無水硫
酸マグネシウム）。枦過後、溶媒を蒸発させ、油状物質
（　１５８９）を得た。これを蒸留してＮ−プロビル−
ＩＨ−ピロール−１−アミンの１０２９（９０％）の油
状物質を得た。

ｂ．　　６−クロローＮ−プロビルーＮ−　（ＩＨ−１
−イル）−４−ピリミジンアミン エタノール（１００％）　８０ｍｆｆ中の４．６シクロ
ルピリミジンの１５９にトリエチルアミン２７．８ｍ（
ｌおよびＮ−プロビル−ＩＨ−ピロールーｌ−アミン（
１２．４９）を加えた。この混合物を加熱して還流させ
２６時間撹拌した。冷却後、混合物を水に注ぎ入れ、酢
酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄して乾燥した（
飽和食塩、無水硫酸マグネシウム）。

枦過後、溶媒を蒸発し油状物質２４．６８９を得て、こ
れをシリカゲルカラム上のＨＰＬＣ”Ｃ’ＤＣＭｌｆｌ
い展開した。所望の７ラクションを蒸発させ油状物質７
．４ｇを得た。この物質を真空下、蒸留し油状物質、６
−クロローＮ−プロビルーＮ−（ＩＨ一ビロール−１−
イル）−４−ピリミジンアミン２．１５９（１０％）を
得、これは放置すると固化した。融点、５２．５４゜Ｃ
０ 元素分析値（ＣｌｌＨｌｍＣＩ２Ｎ４として）Ｃ　　　
　Ｈ　　　　　Ｎ 計算値：　５５．８２％　５．５４％　２３．６７％実
測値：　５５．８２％　５．５３％　２３．５０％実施
例　１０ Ｎ−　（ＩＨ−インドール−１−イル）−Ｎ−プロビル
−４−ピリミジンアミン エタノールｌＯＯｌｌＩＱＩ：ｌＯ％Ｐｄ／Ｃ（１．２
９）、ＭｇＯ（１．０ｇ）および６−クロローＮ−（Ｉ
Ｈ−インドーノレー１−イル）　一Ｎ−プロビル−４−
ピリミジンアミン（４．２ｇ）を加えた。水素下に、周
囲温度で３時間撹拌し、混合物を炉過して炉液を蒸発さ
せて油状物質の４．０ｇを得た。この物質はシリカゲル
力ラム上のＨＰＬＣでｌＯ％酢酸エチル／ＤＣＭを用い
て展開し油状物質、Ｎ−　（ＩＨ−インドールーｌ−イ
ル）−Ｎ−プロビル−４−ビリミジンアミンの２．４９
　（６６％）を得た。

元素分析値（Ｃ＋ｓＨｔｉＮ＊として）Ｃ　　　　Ｈ　
　　　　Ｎ 計算値：　７１．４０％　６．３９％　２２．２０％実
測値：　７１．１４％　６．４２％　２１．８９％実施
例　１１ ａ．　　Ｎ−プロビル−ＩＨ−インドール−■−アミン １００ｍｆｆｉのジクロルメタン（ＤＣＭ）中の酸性炭
酸ナトリウム（５０ｇ）ノ懸濁液ニ２００ｍｇ　ＤＣＭ
中のＩＨ一インドールーｌ−アミン（３６ｇ）の溶液を
加えた。

水浴でＯ℃に冷却した後、５０ｍｌ２　ＤＣＭ中エチル
クロロホルメー｝　（２９ｍ１）の溶液を３０分間以上
かけて添加した。周囲温度で３時間撹拌した後、混合物
を炉過し、炉液を水で洗浄、ついで乾燥した（飽和食塩
、無水硫酸マグネシウム）。枦過後、溶媒を蒸発させて
油状物質としシリカゲル上のＨＰＬＣでＤＣＭで展開し
てＮ−（ＩＨ−インドール−１−イル）カルバミン酸エ
チルエステル３３．６ｇ（６１％）を油状物質として得
た。テトラヒドロフラン１００ｍ１２中のＮ−（ＩＨ−
インドール−１−イル）カルバミン酸エチルエステル（
１５９）の冷溶液に、カリウムｔ−ブトキサイド（９ｇ
）を加えて混合物を５゜Ｏ−ｔ’１時間撹拌した。これ
に１−ブロモプロパン（７．ｈ＋ｆｆ）を加えて混合物
を周囲温度で５時間で撹拌した。混合物を３００ｔａＱ
氷水に注ぎ入れ、５分間撹拌し、ついで酢酸エチルで抽
出した。有機層を水で洗浄し、ついで乾燥した（飽和食
塩、無水硫酸マグネシウム）。

枦過した後、溶媒を蒸発してＮ−　（ＩＨ−インドール
−１−イル’）　−Ｎ−７’ロピルカルバミン酸エチル
エステルの１６．５９（９１％）を油状物質として得た
。エチレングリコール３５ｒａＱ中のＮ−（ＩＨ−イン
ドールーエーイル）−Ｎ−プロビル力ルバミン酸エチル
エステル（１６．５９）の溶液に水３０ｔｘ（ｌ中の水
酸化ナトリウムＣｌＯｙ＞の溶液を加えた。１２０℃で
４時間撹拌した後、混合物を３００１Ｒａ氷水に注ぎ入
れ、５分間撹拌し、ついで酢酸エチルで抽出した。有機
層を水で洗浄し、ついで乾燥した（飽和食塩、無水硫酸
マグネシウム）。枦過後、溶媒を蒸発させてＮ−　（Ｉ
Ｈーインドール−１−イル）一Ｎ−プロビルアミン９．
０９（７８％）を油状物質として得た。

ｂ．　　６−クロローＮ−　（ＩＨ−インドール−ｌ一
イル）一Ｎ−プロビル−４−ピリミジンアミン １−メチル−２−ビロリジ／　ン１００＋ｆｆＪ：　４
，６　−ジクロロビリミジン（１０ｇ）を加え、続いて
エーテル性Ｈ（Ｊ　ｌ　ｒｓＱおよびＮ−プロビル−Ｉ
Ｈ−インドーノレーｌ−アミン（１２９）を加えた。１
２　０　’Ｏで２２時間撹拌した後、混合物を冷却し、
水５００ｒｓＱに注ぎ入れ、５分間撹拌し、ついで酢酸
エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、次いで乾燥し
た（飽和食塩、無水硫酸マグネシウム）。

枦過後、溶媒を蒸発させて２０９の油状物質とし、これ
をシリカゲル上のＨＰＬＣでＤＣＭを用いて展開させ、
生戊物６−クロローＮ−（ＩＨ−インドール−１−イル
）−Ｎ−プロビル−４−ピリミジンアミンを９．２ｇ（
４６％）で油状物質として得た。

元素分析値（Ｃ＋ｓＨｔａＣｆｆＮａとして）Ｃ　　　
　　　　　Ｈ　　　　　　　　　Ｎ計算値：　６２．８
３％　５．２７％　１９．５４％実測値：　６３．１２
％　５．３１％　１９．４１％実施例　１２ ａ．　　３−メチル−ＩＨ−インドール−１−アミン ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）７００ｍｌ２に３−メ
チルインドール（５０９）を溶解し、溶液を氷一塩浴で
４゜Ｃに冷却した。粉砕した水酸化ナトリウムを混合物
に少しずつ加えて内部温度を４℃に保った。ヒドロキシ
アミン一〇−スルホン酸（５６．５４ｇ）を２時間以上
かけて少しずつ加え、内部温度を４〜９℃間に保った。

添加が完了したならば反応物を、約９℃に１時間撹拌し
た。次いで混合物を１．４ｆｆの氷水に注ぎ入れ全体の
容積が２．４Ｑになるようにした。次いで水層を酢酸エ
チルで３回抽出し、有機層を合体し、水で洗浄して乾燥
した（飽和食塩、無水硫酸マグネシウム）。枦過後、溶
媒を蒸発して油状物質（６４．４５９）を得て、これを
ジクロルメタン中５０％ヘキサン、次いでジクａルメタ
ンのみで展開した。

所望のフラクションを蒸発させて３−メチル−ＩＨ−イ
ンドール−１−アミンの固体３２．ｔｇ（５８．４％）
を得た。融点６０〜６３℃。

ｂ．　　６−クロローＮ一（３−メチル−ＩＨ−インド
ール−１−イル）−４−ピリミジンアミン ｌ−メチル−２−ピロリジノンのｌ２５ｍＱに３−メチ
ルーＩＨ−インドール−１−アミン（１０．０９）を加
え、この混合物を１２０℃に加熱した。

ついで４．６−ジクロロピリミジン（１０．４３９）を
その熱溶液に加えてこの混合物を４時間撹拌した。

反応を冷却し、水中に注ぎ炭酸ナトリウム（水溶液）で
塩基性とし、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄し
乾燥した（飽和食塩、無水硫酸マグネシウム）。

枦過後、溶媒を蒸発させ油状物質の２５．７５９を得て
、これをシリカゲル上でＨＰＬＣにより５％酢酸エチル
／ＤＣＭを用いて展開した。所望の７ラクシＢンは蒸発
さ妊て固形物の７．４ｇを得た。本物質の内、４．０ｇ
をフラクシ１ン法によりシリカゲルカラム上でエーテル
／石油エーテル（１：１）で展開した。所望の７ラクシ
ョンを蒸発させて固形物３．９２９を得た。この物質を
エーテル／ヘキサン（１：５）から再結晶して固形物の
６−クロローＮ−（３−メチル−ＩＨ−インドールーｌ
−イル）−４−ピリミジンアミン２．５４ｇ（３０％）
を得た。融点１５９〜１６１’ｏ。

元素分析値（Ｃｌ３ＨＩＩＣ４２Ｎ４として）ＣＨ　　
　　　Ｎ 計算値：　６０．３５％　４．２９％　２１．６６％実
測値：　６０．２４％　４．３０％　２１．５９％実施
例　ｌ３ Ｎ，Ｎ’−ビス（ＩＨ−インドールーｌ−イル）５−ニ
トロ−４．６−ビリミジンジアミンエタノールｌｏｏｍ
ｆｆ中の４．６−ジクロロー５−二トロピリミジン（８
ｇ）およびＩＨ−インドール−１−アミン（１２ｇ）を
蒸気浴上で３０分間温め、ついで冷却し、エーテルで希
釈して枦過し固形物（融点、２５０℃（分解））の８ｇ
を得た。４ｇをフラッシュクロマトグラ７イー（シリカ
／　ＤＣＭ）で精製し、固形物３．５９を得た。この固
形物をアセトンーエーテルから再結晶してＮ，Ｎ’−ビ
ス（ＩＨ−インドール−１−イル）−５−ニトロ−４．
６−ピリミジンジアミン２−２ｇ（２８％）を得た。

２５８〜２６０’　（分解）。

元素分析値（Ｃ，。ＨＩＩＮ７０！として）Ｃ　　　　
Ｈ　　・　　Ｎ 計算値：　６２．３３％　３．９２％　２５．４４％実
測値：　６２．１３％　３．８５％　２５．５０％実施
例　ｌ４ Ｎ−プロビルーＮ−（ＩＨ−ビロールーｌ−イル）−４
−ピリミジンアミン エタノール（１００％）　ｌｏｍｆｆ中のｌＯ％Ｐｄ／
Ｃ（１．０９）およびＭｇＯ（０．８ｓ＋）のスラリー
にエタノール（１００％）　９０ｍｊＸ中の６−クロロ
ーＮ−プロビルーＮ一（ＩＨ−ピロールー１−イル）−
４−ピリミジンアミン（４．９ｇ）を加え、混合物を室
温で６時間、大気圧下、水素添加した。混合物を枦過し
、枦液を蒸発させて固形物４．９２９を得、これをフラ
ッシュ法によるシリカゲル力ラム上においてｌＯ％酢酸
エチル／ＤＣＭを用い展開した。所望フラクシッンは蒸
発させて油状物質のＮ−プロビル−Ｎ−　（ＩＨ−ピロ
ール−１−イル）−４−ビリミジンアミン２．４５ｇ（
５７．８％）を得た。

元素分析値（ＣＩＩＨｌ４Ｎ４として）Ｃ　　　　　Ｈ
　　　　Ｎ 計算値：　６５．３２％　６．９８％　２７．７０％実
測値：　６５．５１％　６．９９％　２７．８６％実施
例　１５ Ｎ一（３−メチルーインドール−１−イル）４−ビリミ
ジン エタノール（１００％）ｌＯｍｌ２中の１０％Ｐｄ／Ｃ
　（　１．ｈ）およびＭｇｏ（０．８ｇ）のスラリーに
エタノール（１００％）　９０＋ｉｆｆ中の６−ク（Ｉ
ＩｃＩ−Ｎ−　＜３−メチル−ｌＨ−インドール−１−
イル）−４−ピリミジンアミン（３．５９）を加えて、
この混合物を室温で大気圧下、８時間水素添加した。次
いで混合物を枦過し、枦液を蒸発させ固形物３．９２ｇ
を得て、これをフラッシュ法でのシリカゲル力ラム上で
１０％酢酸エチル／ＤＣＭで展開した。所望のフラクシ
ョンを蒸発させて、放置しておくと固化する油状物質と
して、Ｎ−　（３−メチル−ＩＨ．−インドール−１−
イル）−４−ビリミジンアミン２．０９（６３．８％）
を得た。融点、１２１−１２３゜０。

元素分析値（Ｃ＋ｓＨ＋ｔＮａとして）Ｃ　　　　　　
Ｈ　　　　　　　Ｎ 計算値：　６９．６２％　５．４０％　２４．９８％実
測値：　６９．６９％　５．６９％　２５．３９％実施
例　１６ Ｎ，Ｎ’−ビス（３−メチル−ＩＨ−インドールーｌ−
イル）−４．６−ピリミジンジアミンｌ−メチル−２−
ピロリジン（１５０ｍｆｆ）に４．６−ジクロロピリミ
ジン（１２．６６９）および３−メチル−ＩＨ−インド
ール−１−アミン（１２９）を加え、この混合物を１２
０℃に加熱し、３時間撹拌した。混合物を冷却し、水中
に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄
し、乾燥した（飽和食塩、硫酸マグネシウム）。

枦過後、溶媒を蒸発させ油状物質２２ｇを得た。

この物質を５％酢酸エチル／ＤＣＭに溶解し不溶物質を
集めて固形物質５．０ｇを得た。この物質をメタノール
から再結晶し固形物のＮ，Ｎ’−ビス（３−メチノレ−
ＩＨ−インドーノレーｌ−イノレ）−４．６−ビリミジ
ンジアミン１．６９（５．３％）を得た。

融点、２５４〜２５６℃。

元素分析値（Ｃ＊Ｊ＊。Ｎ．として） Ｃ　　　　　　　Ｈ　　　　　　　　Ｎ計算値：　７１
．７２％　５．４７％　２２．８１％実測値：　７１．
５９％　５．４５％　２２．６９％実施例　ｌ７ ６−クロローＮ−（３−メチノレ−ＩＨ−インドール−
１−イル）−Ｎ−プロビル−４−ピリミジンアミン ジメチルホルムアミド（以後、ＤＭＦと表記する）４０
ＩＩＱ中のソジウムヒドリド（６５％油中、１５２９）
の懸濁液に氷浴温度でＤＭＦ　５０＋ＩＱ中の６−クロ
ローＮ−（３−メチル−ＩＨ−インドールーｌ−イル）
−４−ピリミジンアミン９．０ｇを滴下して加えた。添
加の終了後、反応物を５分間撹拌し、次いでｌ−ブロモ
プロパンの３−４５ｔａＱを冷却した混合物に滴下して
加えた。反応を室温で４時間進行させた。次いで混合物
を水中に注ぎ入れて酢酸エチルで抽出した。有機層を水
で洗浄して乾燥した（飽和食塩、無水硫酸マグネシウム
）。

枦過後、炉液を蒸発させて、固形物の１００ｇを得、こ
れをＨＰＬＣによるシリカゲル力ラム上でＤＣＭを用い
て展開した。所要のフラクションを蒸発させて固形物の
６−クロローＮ−　（３−メチル−ＩＨ−インドールー
ｌ−イル）−Ｎ−プロビル−４−ピリミジンアミン９．
１９（８６．５％）を得た。

融点、９９〜１０２℃。

元素分析値（Ｃ＋　ｓＨ＋　ｔｃＱＮａとして）ＣＨ　
　　　　　　　Ｎ 計算値：　６３．８９％　５．７０％　１８．６３％実
測値：　６３．７２％　５．６５％　１８．３８％実施
例　ｌ８ Ｎ−（３−メチル−ＩＨ−インドールーｌ−イル）一Ｎ
−プロビル−４−ビリミジンアミンエタノール（１００
％）の２０ＩＩＩＱ中の１０％Ｐｄ／Ｃ（　１　．　０
ｇ）およびＭｇｏ（０．８ｇ）のスラリーに、エタノー
ル５０＋ｍｆｆ中の６−クＯｔ７−Ｎ−　（３−メチル
−ＩＨーインドールーｌ−イル）−Ｎ−プロビルー４−
ビリミジンアミンの４．５ｇを加えた。これを室温で大
気圧下、水素添加した。反応が終了した時、混合物を炉
過し炉液を蒸発させ、固形物５．２ｇを得、これをＨＰ
ＬＣによりシリカゲノレ力ラム上で５％酢酸エチル／Ｄ
ＣＭを用いて展開した。

所望のフラクションを蒸発させ油状物質のＮ一（３−メ
チル−ＩＨ−インドール−１−イル）一Ｎ−プロビル−
４−ピリミジンアミン２．６７９（６６．９２％）を得
た。これは放置すると固化する。

融点、７４〜７６℃。

元素分析値（Ｃ＋ａＨｔｓＮ＊として）Ｃ　　　　Ｈ　
　　　　Ｎ 計算値：　７２．１５％　６．８１％　２１．０４％実
測値：　７２．２１％　６．８５％　２１．０２％実施
例　ｌ９ ６−クロローＮ’−（ＩＨ−インドールーｌ−イル）−
４．５−ピリミジンジアミン Ｎ−メチル−２−ピロリドン１００肩ａ中の４．６一ジ
クロロ−５−ピリミジンアミンの８ｇおよびＩＨ−イン
ドール−１−アミンの７ｇの溶液を１３０〜１３５゜Ｃ
で７時間撹拌し、次いで冷却し、水と共撹拌して酢酸エ
チルで抽出した。有機層を水で洗浄し食塩で飽和し硫酸
マグネシウムで乾燥し、蒸発させて残留物の１６ｇを得
た。これを７ラッユクロマトグラフィー（シリカ、５％
酢酸エチル／ＤＣＭ）で精製し固形物１０９を得た。こ
れを別の縮合反応から得た生成物と合体し、ＨＰＬＣ（
シリカ、５％酢酸エチル／ＤＣＭ）で精製して７ｇの油
状物質を得た。この油状物質を石油エーテルから結晶化
して固形物の６−クロローＮ’−（ＩＨ−インドール−
１−イル）−４．５−ピリミジンジアミン２．２ｇを得
た。融点１７５〜１７６℃。

元素分析値（Ｃ＋＊Ｈ＋。Ｃ４Ｎ，として）Ｃ　　　　
Ｈ　　　　　Ｎ 計算値：　５５．５０％　３．８８％　２６．９７％実
測値：　５５．６９％　３．９３％　２６．９１％実施
例　２０ ５−シアノーＮ−（ＩＨ−インドール−１−イル）−４
−ビリミジンアミン 無水エタノールｌ００ｍｆｆにＩＨ−インドールーｌ−
アミン５９、４−クロロ−５−シアノピリミジンの５ｇ
およびトリエチルアミン５ｍｆｆを加えた。周囲温度で
２０時間、撹拌した後、混合物を４００ｍＱの水中に注
ぎ入れ５分間撹拌し、次いで酢酸エチルで抽出した。有
機層を水で洗浄し、ついで乾燥した（飽和食塩、無水炭
酸マグネシウム）。．枦過後、溶媒を蒸発させて１２９
の半固体を得、これをＨＰＬＣでシリカゲル力ラム上、
５％酢酸エチル／ＤＣＭで展開した。所望の７ラクショ
ンを合体し、ついで蒸発させて固形物の３．０ｇ（融点
、６５〜６７”Ｃ！）を得た。この物質をＨＰＬＣによ
りシリカゲル力ラム上で２％酢酸エチル／ＤＣＭで展開
して固形物の５−シアノーＮ−（ＩＨーインドールーｌ
−イル）−４−ピリミジンアミン２−４９　（２７％）
を得た。融点、１３０　〜１３５゜Ｃ．元素分析値（Ｃ
＊ｓＨｔ＊Ｎｉとして）Ｃ　　　　Ｈ　　　　　Ｎ 計算値７　６６．３７％　３．８６％　２９．７７％実
測値：　６５．８３％　３．７５％　２９．２８％実施
例　２ｌ ａ．９Ｈ一カルバゾール−９−アミン ジメチルホルムアミド２５Ｏｍｆｆ中にカルバゾール２
５９を溶解した。この溶液を水浴で冷却し、水酸化カリ
ウムの４２９を少しずつ加えた。この混合物にヒドロキ
シルアミン一〇−スルホン酸を加えた。２時間混合物を
水と共に撹拌して酢酸エチルで抽出した。有機層を水と
塩水で洗浄した。枦過後、溶媒を蒸発させて残留物をシ
リカゲル力ラム上でヘキサン中２５％ジクロロメタンで
展開しカルバゾールおよび９Ｈ一カルバゾール−９−ア
ミンの混合物９．５ｇを得た。

ｂ．Ｎ−（６−クロロビリミジン−４−イル）−９Ｈ一
カルバゾール−９−アミン ｌ−メチル−２−ビロリジノンの１５０ｍ１２に９Ｈ一
カルバゾール−９−アミンの１０．０９および４，６一
ジクロロピリミジンの８．２ｇを加えて混合物を１００
℃に加熱して１１時間撹拌した。次いで混合物を水中に
注ぎ入れ、トルエンで抽出した。有機層を水で洗浄し、
乾燥した（飽和食塩、硫酸マグネシウム）。

枦過後、溶媒を蒸発させて油状物質１６．１９を得、こ
れをＨＰＬＣによりシリカゲル力ラム上ｌＯ％ｉ［エチ
ル／ＤＣＭで展開した。所望のフラクシＢンを蒸発させ
て固形物６，５ｇを得た。この物質の３．０９をエタノ
ールから再結晶して固体のＮ一（６−クロロピリミジン
−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−アミン２．２
９（３０％）を得た。

融点１９０〜１９２℃。

元素分析値（Ｃ＋ｓＨｚＣ４Ｎアとして）Ｃ　　　　　
　　Ｈ　　　　　　　　Ｎ計算値：　６５．２０％　３
．７６％　１９．０１％実測値：　６５．０５％　３．
７０％　１８．９７％実施例　２２ Ｎ−（ビリミジン−４−イル）−９Ｈ一カノレバゾール
ー９−アミン エタノール５Ｉ１ａ中のｌＯ％Ｐｄ，／ｃ　（１．０９
）およびＭｇＯの０．８ｇのスラリーにエタノール１２
Ｏｍｆｆ中のＮ−（６−クロロビリミジンー４−イル）
−９Ｈーカルバゾール−９−アミン４．０ｇを加えて混
合物を室温、大気圧で水素添加した。反応が終了した時
、混合物を枦過し枦液を蒸発させて油状物質の６．２ｇ
を得、これをシリカゲルに予備吸着させてから７ラッシ
ュ法でシリカゲル力ラム上で５％酢酸エチル／ＤＣＭで
展開した。所望の７２クシａンを蒸発させて固体のＮ−
（ビリミジル−４−イル）−９Ｈ一カルバゾールー９−
アミン２．４９（６１　．５％）を得た。融点、１７７
〜１８０゜０。

元素分析値ＣＧｒａＨｘｚＮ４として）Ｃ　　　　Ｈ　
　　　　Ｎ 計算値：　７３．８３％　４．６５％　２１．５２％実
測値：　７３．６３％　４．６５％　２１．３７％実施
例　２３ ５−シアノーＮ−（ＩＨ−インドール−１−イル）−Ｎ
−プロビル−４−ビリミジンアミンエタノール８０ＩＩ
ＩａにＮ−プロビル−ＩＨ−インドール−１−アミンの
６．８９、｝リエチルアミン（５．８＋１２）　、およ
び４−クロロー５−シアノピリミジンの５．４ｇを加え
た。

９０℃で５時間撹拌した後、混合物を水２００ｌＩＩａ
中に注ぎ入れ５分間撹拌した。ｐＨを炭酸ナトリウム溶
液でｌＯに調整し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機
層を水で洗浄し、次いで乾燥した（飽和食塩、無水硫酸
マグネシウム）。

枦過後、溶媒を蒸発させて油状物質１５９を得た。これ
をＨＰＬＣによりシリカゲルカラム上で５％酢酸エチル
／ＤＣＭを用いて展開した。所望の７ラクシッンを合体
し、蒸発させて、油状物質（６．０９）を得た。この油
状物質をＨＰＬＣによりシリカゲル力ラム上で１％酢酸
エチル／ＤＣＭで展開し、所望の７ラクシ２ンを合体し
、次いで蒸発させて固体物質２．９ｇ、融点、１１２〜
１１５゜Ｃを得た。

この物質をエチルエーテルから再結晶して固体の５−シ
アノーＮ−　（１Ｂ−インドールーｌ一イル）−Ｎ−グ
ロビル−４−ピリミジンアミン２．１ｇ（１８％　）　
ヲ得た。融点、１２９　〜１３０”ｏ。

元素分析値（Ｃ＋ａＨ＋ｓＮｓとして）Ｃ　　　　Ｈ　
　　　　Ｎ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）下記式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （上記式中、Ｒ＿１は水素、低級アルキル、アリールま
   たはアリール低級アルキルであり；Ｒ＿２およびＲ＿３
   は独立して水素または低級アルキル、またはＲ＿２およ
   びＲ＿３は一緒にしてアリールであり；Ｒ＿４およびＲ
   ＿５は独立して水素または低級アルキルであるかまたは
   Ｒ＿４およびＲ＿５は一緒にしてアリールであり；Ｘは
   水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、低級アルキ
   ル、低級アルコキシ、トリフルオロメチルまたは ▲数式、化学式、表等があります▼である。ただし式中
   、Ｙは水素、 ハロゲンまたは低級アルキルであり；ｍは１〜３の整数
   である） で表される化合物およびその薬学的に許容しうる酸付加
   塩および適用しうる場合におけるその幾何異性体、光学
   異性体およびそのラセミ体混合物。 ２）Ｒ＿１が水素または低級アルキルである請求項１記
   載の化合物。 ３）Ｒ＿４およびＲ＿５は一緒にしてフェニルである請
   求項２記載の化合物。 ４）Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−プロピ
   ル−４−ピリミジン−アミンまたはその薬学的に許容し
   うる酸付加塩である請求項１記載の化合物。 ５）Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）
   −Ｎ−プロピル−４−ピリミジンアミンまたはその薬学
   的に許容しうる酸付加塩である請求項１記載の化合物。 ６）Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−９Ｈ−カルバゾー
   ル−９−アミンまたはその薬学的に許容しうる酸付加塩
   である請求項１記載の化合物。 ７）５−シアノ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）
   −Ｎ−プロピル−４−ピリミジンアミンまたはその薬学
   的に許容しうる酸付加塩である請求項１記載の化合物。 ８）６−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）
   −Ｎ−プロピル−４−ピリミジンアミンまたはその薬学
   的に許容しうる酸付加塩である請求項１記載の化合物。 ９）６−クロロ−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インドール
   −１−イル）−４−ピリミジンアミンまたはその薬学的
   に許容しうる酸付加塩である請求項１記載の化合物。 １０）５−シアノ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル
   ）−４−ピリミジンアミンまたはその薬学的に許容しう
   る酸付加塩である請求項１記載の化合物。 １１）活性成分および適当な担体として請求項１記載の
   化合物を含有する医薬化合物。 １２）鎮痛および／または記憶増強活性を有する薬剤製
   造のための請求項１記載の化合物の使用。 １３）ａ）式IIの化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｘおよびｍは定義した通りであり、Ｈａｌはハ
   ロゲンである）を式IIIの化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＿１〜Ｒ＿５は定義した通りである）と反応
   させるか ｂ）場合によっては式 I の化合物（式中、Ｘはクロロ
   である）を接触的に還元して式 I の化合物（式中、Ｘは水素である）を生成 させるか、または ｃ）場合によっては式IIの化合物（式中、Ｘはハロゲン
   であり、ｍは１である）を式III の化合物（式中、Ｒ＿１は水素であり、そしてＲ＿２お
   よびＲ＿３は一緒にしてフェニルであり、Ｒ＿４は水素
   でＲ＿５は水素または低級アルキルである）と反応させ
   て式 I の化合物（式中、 Ｒ＿１は水素であり、Ｒ＿２およびＲ＿３は一緒にして
   フェニルであり、Ｒ＿４およびＲ＿５は上記に定義した
   通りであり、そしてＸは次の基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙは水素または低級アルキルであ る）を示す）を生成させる ことを特徴とする請求項１記載の化合物の製造法。