PT95202B

PT95202B - Processo para a preparacao de n-substituidas-4-pirimidinaminas e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT95202B
Application number: PT95202A
Authority: PT
Inventors: Richard Charles Effland; Joseph Thomas Klein; Larry Davis; Gordon Edward Olsew
Original assignee: Hoechst Roussel Pharma
Priority date: 1989-09-05
Filing date: 1990-09-04
Publication date: 1997-06-30
Also published as: ATE163012T1; EP0417584B1; IE903213A1; US4983608A; AU6208990A; EP0417584A3; ZA907033B; KR0162641B1; EP0417584A2; DE69032020D1; NO903851D0; NO903851L; DE69032020T2; JPH0393784A; CA2024572A1; NZ235145A; AU626450B2; IL95568A; CA2024572C; ES2112830T3

Description

Descrição

A invenção refere-se a compostos com a fórmula 1

R, (I) i

na qual R^ é hidrogénio, alquilo inferior, arilo, ou arilalquilo inferior, Rg e Rg sao independentemente hidrogénio ou alquilo inferior, ou Rg e Rg tomados em conjunto sao arilo, R^ e R^ sao independentemente hidrogénio ou alquilo inferior, ou R^ e R^ tomados em conjunto são arilo,

X é hidrogénio, halogêneo, ciano, nitro, amino, alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluorometilo ou

em que Y é hidrogénio, halogêneo ou alquilo inferior, m é um inteiro de 1 a 3, e aos seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e quando aplicável aos seus isómeros geométricos e ópticos e às suas misturas racémicas. Os compostos desta invenção são úteis como agentes que aumentam a memória e como agentes analgésicos.

Ao longo da especificação e das reivindicações anexas, uma dada fórmula ou nome químico engloba todos os isómeros ópticos e geométricos e misturas racémicas, quando esses isómeros e misturas existam.

Nas definições acima referidas, o termo inferior significa o grupo que descreve contendo 1 a 6 átomos de carbono. 0 termo alquilo refere-se a um hidroearboneto de cadeia linear ou ramificada não con tendo insaturação, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-butilo, n-butilo, t-butilo e pentilo e hexilo de cadeia linear e ramificada. 0 termo arilalquilo inferior refere-se a um substituinte monovalente que con siste num'grupo arilo , por exemplo, fenilo, o-tolilo, m-metoxifenilo, ètc., tal como definido pela fórmula (ζ)

em que Z é como acima definido e n é um inteiro de 1 a 3, ligado através de um grupo alquileno inferior possuindo a sua ligação de valência livre e a um carbono do grupo alquileno inferior, e possuindo a fórmula de -alquilenoinferior (Z) em que Z é hidrogénio, halogeneo, alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluorometilo, nitro e amino; o termo alquileno refere-se a um radical bivalente do grupo alquilo inferior ramificado ou linear de que é derivado possuindo as ligações de valência de dois átomos de carbono terminais, por exemplo, etileno, propileno, isopropileno, etc.; o termo alcoxi ¹¹ refere-se a substituinte monovalente que consiste num grupo alquilo ligado através de um oxigénio de éter possuindo a sua ligação de valência livre no éter do oxigénio, por exemplo, metoxi, etoxi, propoxi, hexoxi, etc., e o termo halogéneo ¹¹ refere-se a um membro da família dos halogéneos consistindo em flúor, cloro, bro mo e iodo.

Os compostos da presente invenção são preparados da forma a seguir descrita. Ao longo da especificação e da descrição das fases de síntese, X, Y, R_1# R₂, Rg, R^ e R₅ e o inteiro m'têm as significações res pectivas acima referidas a menos que se diga o contrário.

Faz-se reagir uma pirimidina subs tituída com a fórmula II

na qual Hal é um halogéneo, com um composto com a fórmula (III)

(III)

Η- N -R-jnuma reacção do tipo nucleófilo típica para se obter um composto com a fórmula 1.

Os compostos II e III são bem conhecidos ou podem ser facilmente sintetizados utilizando procedimentos bem conhecidos na técnica. Por exemplo, os procedimentos descritos em Bredereck e col., Chem.Ber.., 98, 3883 (1965) e Bredereck e col., Chem.Ber., iOO,3664 (1967) sao utilizados para sintetizar as pirimidlnas (II) substituídas. A reacção do Composto II e do Composto III é tipicamente conduzida num solvente, como por exemplo, um alcano inferior, por exemplo etanol, metanol, propanol, isopropanol ou l-metil-2-pirrolio.iona, na presença de uma base como por exemplo a trietilamina. A reacção é tipicamente efectuada a uma temperatura de cerca de 6O°C a 150 o

C durante 1 a 30 horas.

Os compostos com a fórmula I em que x é hidrogénio são preparados por hidrogenação catalítica do composto b-Cl com hidrogénio gasoso, algum óxido de magnésio um catalisador adequado como por exemplo um catalisador do tipo metal nobre. Os catalisadores de ti po metal nobre incluem paládio, platina ou ródio, etc..

catalisador preferido é o paládio em carvão. A referi da hidrogenação é tipicamente efectuada à pressão de uma atmosfera na presença de um solvente adequado como por ex emplo isopropanol, etanol ou metanol a uma temperatura de 20°C a 30°C durante 1 a 10 horas.

Noutra realização, faz-se reagir a uma mole do composto II, em que X é halogêneo com pelo menos duas moles do composto XII, para se obter o composto com a fórmula IV

(IV)

A reacção é tipicamente efectuad num solvente polar, por exemplo l-metil-2-pirrolidinona, etanol, isopropanol, etc., a uma temperatura de cerca de 60°C a 150°C durante 1 a 30 horas.

As N-substituídas-4-pirimidinaminas e pirimidinadiaminas da presente invenção são úteis como agentes analgésicos devido à sua capacidade para ali viarem a dor em mamíferos o que é demonstrado no ensaio de contorsão por acção da fenil-para-quinona em ratos, que constitui um ensaio padrão para a analgesia (Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 95, 729 (1957)). Apresenta-se na Tabe la I o efeito analgésico de alguns dos compostos desta invenção, expressos como a diminuição na percentagem de contorsão numa dada dose (20 mg/Kg s.c.).

TABELA I

Actividade Analgésica % de Inibição Nu ma Dose de Bscrutinio de 20

COMPOSTO mg/Kg s.c.

ô-Cloro-N-(lH-pirrol-l-il)-4-pirimidinamina 39 ò-Cloro-N-metil-N-(lH-pirrol-l-il)-4-pirimi dinamina 42

N-(lH-pirrol-l-il)-4-pirimidinamina 30

2-Clòro-N-metil-N-(lH-pirrol-l-il)-4-pirimi dinamina 38

I ίι

I b-Cloro-N-propil-N-(lH-pirrol-l-il)-4-pirimidinamina

N- (lH-indol-l-il)-N-propil-4-pirimidinamina

6-Cloro-N-(ÍH-indol-1-il)-N-propil-4-pirimi dinamina

6-Cloro-N-(3-metil-lH-indol-l-il)-4-pirimidinamina

N,N'-bis(3-metil-l-lK-indol-l-il)-4,6-pirimidinamina

6-Cloro-N-(3-metil-lH-indol-l-il)-N-propil-4-pirimidinamina

N-(3-metil-lH-indol-l-il)-N-propil-4~pirimi dinamina

5-Ciano-N-(IH-indol-l-il)-4-pirimidinamina N-(pirimidin-4-il)-9H-carbazol-9-amina

5-Ciano-N-(lH-indol-l-il)-N-propil-4-pirimidinamina.

Propoxifeno (padrão) *3.9 mg/Kg s.c.

alívio analgésico da dor é conseguido quando as N-substituídas-4-pirimidinaminas e pirimidinadiaminas são administradas a um paciente que requeira esse tratamento como dose eficaz oral, parentêrica ou intravenosa de 0,1 a 25 mg/Kg de peso corpóreo por dia.

Uma quantidade particularmente eficaz é de cerca de 10 mg/ /Kg de peso corpóreo por dia. Deve entender-se que para qualquer paciente especifico os regimes de dosagem devem ser ajustados de acordo com a necessidade individual e o julgamento profissional da pessoa que administra ou que supervisiona a administraçao do composto acima referido. Deve ainda entender-se que as dosagens aqui referidas são apenas exemplos e não devem de qualquer forma limitarem o âmbito e a prática da invenção.

As N-substituídas-4-pirimidinaminas e pirimidinadiaminas da presente invenção são também úteis no tratamento de várias doenças da memória como por exemplo a doença de Alzheimer. Esta utilidade é demonstrada pela capacidade destes compostos de recuperarem a memória colinergicamente deficiente no Ensaio de Fuga ao Escuro, quando eles são, em geral, activos numa gama de dosagem mais larga do que a dos compostos anteriormente conhecidos, o que constitui uma vantagem terapêutica distinta.

Ensaio de Fuga ao Escuro

Neste ensaio, são ensaiados ratos para determinar a sua capacidade para recordarem um estímulo desagradável durante um período de 24 horas. á colocado o rato numa câmara que contém um compartimento escuro, uma luz incandescente forte atrai o rato para o com partimento escuro, onde lhe é administrado um choque eléc trico através de placas metálicas colocadas no piso. 0 animal é retirado do dispositivo de ensaio e ensaiado de novo, passadas 24 horas, para determinar a sua capacidada para recordar o cnoque eléctrico.

- 7 Se a escopolamina, que é um anti-colinérgico que se sabe âiminuir a memória, for administrado antes da exposição inicial do animal à câmara de ensaio, o animal re-entra no compartimento escuro pouco tempo depois de ser colocado na câmara de ensaio 24 horas depois. Este efeito da escopolamina é bloqueado por um com posto de ensaio activo, resultanco num maior intervalo antes da re-entrada no compartimento escuro.

Os resultados para um determinado composto activo são expressos como percentagem de um grupo de animais em que o efeito da escopolamina é bloqueado, tal como é manifestado por um aumento do intervalo entre

N-(lH-indol-l-il)-N-propil-4-pirimidinamina 1,25 27

6-Cloro-N-(lH-indol-l-il)-N-propil-4-pirimidinamina 1.25 47

6-Cloro-K-(3-metil-lH-indol-1-il)-4-pirimidinamina 1.25 33

N-(3-metil-lH-indol-l-il)-4-pirimidinamina 1.25 20

5-Ciano-N-(lH-indol-l-il)-4-pirimidinamina 1.25 27

Pilocarpina (padrão) 5.00 23

As quantidades eficazes dos compos tos da invenção podem ser administradas aos pacientes por qualquer um de vários métodos, por exemplo, oralmente como em cápsulas ou comprimidos, parentericamente na forma de soluções ou suspensões estéreis, e nalguns casos intraveno samente na forma de soluções estéreis. Os produtos finais de base livre, embora eles próprios eficazes, podem ser formulados e administrados sob a forma dos seus sais de adição de ácido farmacêuticamente aceitáveis para maior estabilidade₇ conveniência de cristalização, aumento de solubilidade e propriedades semelhantes.

Os ácidos úteis para a preparação de sàis de adição de ácido farmacêuticamente aceitáveis da invenção incluem ácidos inorgânicos tais como os ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico e perclórico, bem como ácidos orgânicos tais como ácidos tar tárico, cítrico, acético, succínico, maleico, fumárico e oxálico.

Os compostos activos da presente invenção podem ser administrados oralmente, por exemplo, com um diluente inerte ou com um veiculo alimentar, ou podem ser embalados em cápsulas de gelatina, ou eles podem ser prensados em comprimidos. Para o objectivo de administração terapêutica oral, os compostos activos da invenção podem ser incorporados com excipientes e utilizados sob a forma de comprimidos, pastilhas, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, hóstias, gomas de mascar e produtos semelhantes. Estas preparações devem conter pelo menos 0,5% do composto activo, mas esta proporção é variável dependendo da forma particular e pode convencionalmente estar entre 4% e cerca de 70% do peso da unidade. A quanti. dade do composto activo nessas composições é tal que seja obtida uma dosagem adequada. As composições e preparações preferidas de acordo com a presente invenção sao preparadas de modo a que as forma s de unidade de dosagem oral contenham entre 1,0 e 300 miligramas de composto activo.

Os comprimidos, pílulas, cápsulas, pastilhas e produtos semelhantes podem também conter os se guintes ingredientes: um aglutinante tal como a celulose microcristalina, goma tragacanto ou gelatina; um excipien9 te tal como o amido ou lactose, um agente desintegrante tal como o ácido_oalgínico, Primogel , farinha de milho e produtos semelhantes; um lubrificante tal como estearaz TM to de magnésio ou Sterotex · um deslizante tal como o dióxido de dilício coloidal; e pode ser adicionado um agente edulcorante tal como a sacarina ou um agente aromatizante tal como a essência de hortelã-pimenta, salicilato de metilo, ou aroma de laranja. Quando a unidade de dosagem tem a forma de uma cápsula, ela pode conter, em adição aos materiais do tipo acima referido, um veículo líquido tal como um óleo gordo. Outras formas de unidade de dosagem podem conter vários outros materiais que modificam a forma física das unidades de dosagem, por exemplo, revestimentos Assim os comprimidos ou pílulas podem ser revestidos com açúcar, gomalaca, ou outros agentes de revestimento entéri co. Um xarope pode conter, em adição ao composto activo, sacarina como agente edulcorante e conter conservantes, corantes e aromatizantes. Os materiais utilizados nestas diversas composições devem ser farmaceuticamente puros e não tóxicos nas quantidades utilizadas.

Para os objectivos de administração terapêutica parentêrica, os compostos activos da invenção podem ser incorporados numa solução ou suspensão. Estas preparações devem conter pelo menos 0,1% do composto activo, mas esta proporção pode variar entre 0,5 e cerca de 30% do seu peso. A quantidade de composto activo em cada composição é tal que seja obtida a dosagem adequada. As composições e preparações preferidas de acordo com a presente invenção são preparadas de modo a que uma unidade de dosagem parentêrica contenha entre 0, 5 e 100 miligramas de composto activo.

As soluções ou suspensões podem tam bém incluir os seguintes compostos: um diluente estéril tal como água para injecções, solução salina, óleos fixados, polietileno glicóis, glicerina, propileno glicol, ou

- 10 outros solventes sintéticos, agentes antibacterianos tal como álcool benzílico ou metil parábens; antioxidantes tais como o ácido ascórbico ou bissulfito de sódio; agentes quelantes tais como o ácido etilenodiaminotetraacético; tampões tais como acetatos, citratos ou fosfatos e agentes para o ajustamento da tonicidade tais como cloreto de sódio ou dextrose. A preparação parentérica pode ser introduzida em seringas ou frascos de doses múltiplas de vidro ou de plástico.

Os exemplos de compostos desta in venção incluem;

6-Cloro-N-benzil-N-(lH-indol-l-il)-4-pirimidinamina; N-Benzil-N-(lH-indol-l-il)-4-pirimidinamina;

6-Metoxi-N-(lH-indol-l-il)-N-propi1-4-pirimidinamina; b-Cloro-2-metil-N-(lH-indol-l-il)-4-pirimidinamina; 2-Metil-N-(lH-indol-l-il)-4-pirimidinamina; 2-Cloro-6-metil-N-(3-meti1-lH-indol-l-il)-4-pirimidinamina;

N- (1H-Indo1-1-i1)-N-(4-nitrofenil)-4-pirimidinamina;

Os exemplos a seguir apresentados servem para ilustrar os objectivos e não devem ser considerados como limitativos da invenção aqui apresentada.

Exemplo 1

6-Cloro-N-(lH-pirrol-1-il)-4-pirimidinamina

Foi adicionada trietilamina (10 ml), e em seguida 1-aminopirrole (3,2 g) em 40 ml de etanol a uma solução de 4,6-dicloropirimicina (6,8 g) em 40

- o ml de etanol. Aqueceu-se esta mistura a 80 C e agiwu-se durante 22 horas. Arrefeceu-se a mistura, deitou-se em água, extraiu-se com acetato de etilo, lavou-se com água e secou-se (solução saturada de cloreto de sódio, su fato de magnésio anidro).

η ij ι

Após filtração, evaporou-se o solvente para se obter um sólido (7,5 g) que foi pré-absorvi do em gel de sílica e eluído com acetato de etilo 5%/diclc. rometano (DCM de agora em diante) por cromatografia rápida. Svaporou-se a fracção pretendida para se obter um sólido (3,5 g) . Recristalizou-se este sólido de éter para se obterem 2,0 g (27,0%) de 6-cloro-N-(lH-pirrol-l-il)-4-pirimidinamina, p.f. 196-I98°c.

Análise:

Calculada para 0_θΗ_?0ΐΝ₄: 49.37%C 3.63%H 28.79%N

Determinadas 49.37%C 3.62%H 28.80%N

Exemplo 2

a. N-Metil-lH-pirro1-1-amina

Adicionou-se t-butóxido de potássic (7,tí g) a uma solução do éster de etilo do ácido N-(lH-pii rol-l-il)carbâmico (9,0 g) em 30 ml de tetrahidrofurano (THF) a 5°c, e agitou-se a mistura a 5°C durante uma hora. A esta mistura foi adicionado iodeto de metilo (4,1 ml) em dez minutos, e agitou-se a mistura a 5°c durante uma hora, em seguida à temperatura ambiente durante quatro ho ras. Deitou-se ã mistura em 100 ml de água e gelo, agitou-se durante cinco minutos, em seguida extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com água, em seguida secou-se (NaCl saturado, MgSO^ anidro). Após fil tração, evaporou-se o solvente para se obter um óleo, 9,4 g (93%), do éster de etilo do ácido N-metil-N-(lH-pirrol-1-il)carbâmico. Adicionou-se uma solução de NaOH (5 g) em 10 ml de água a uma solução do éster de etilo do ácido N-metil-N-(1-H-pirrol-l-il)carbâmico. Após agitação a 120°C durante quatro horas, deitou-se a mistura em 100 ml de água_z agitou-se durante cinco minutos, em seguida extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com água# em seguida secou-se (NaCl saturado, MgSO^ anidro) , filtrou-se e em seguida evaporou-se para se obter uni

- 12 óleo que se destilou era vazio para se obter a N-metil-lH-pirrol-l-amina 4,3 g (81%), p.f. 32-5°C.

b. 6-Cloro-N-raetil-N-(lH-pirrol-l-il)-4-pirimidinamina

Adicionou-se trietilamina (5,8 ml seguida por uma solução de N-metil-lH-pirrol-l-amina (3,2 g) em 30 ml de etanol a uma solução de 4,ó-dicloropirimidina (5,0 g), em 50 ml de etanol absoluto. Após agitação a 80°C durante doze horas, deitou-se a mistura era 300 ml de água, agitou-se durante cinco minutos, retomou-se o precipitado bronzeado resultante e secou-se para se obterem 2,4 g, p.f. 88-89°C. Sublimou-se este material a 75°c/133 Pa para se obterem 2,2 g (31%) de ó-cloro-N-metil-N-(lH-pirrol-l-il)-4-pirimidinamina, p.f. 88-89°C.

Análise

Calculada para C_gH_gClN₄: 51.81%C 4.35%H 26.85%N Determinada: 51.«6%C 4.38%H 26.95%N

Exemplo 3

H-(lH-Pirrol-l-il)-4-pirimidinamina

Adicionou-se 6-cloro-N-(lH-pirrol -1-il)-4-pirimidinamina (3,5 g), em 135 ml de etanol a uma suspensão de 10% Pd/C (1,0 g) e MgO (0,8 g) em 15 ml de etanol e hidrogenou-se esta mistura à pressão atmosférica e à temperatura ambiente. Quando'a redução ficou completa, filtrou-se a mistura através de celite e evaporou-se o filtrado para se obter um sólido (5,9 g). Eluiu-se este material com acetato de etilo numa coluna de gel de sílica por cromatografia rápida. Evaporaram-se as fracções pretendidas para se obter um sólido (2,28 g) que se sublimou para se obterem 1,9 g (66%) de N-(lH-pirrol-l-il)-4-pirimidinamina, p.f. 134-136°C.

Γ

Análise:

Calculada para: CgHgN^: 59.99%C 5.03%H 34.98%N Determinada: 59.82%C 4.92%H 34.83%N

Exemplo 4

6-cioro-N4- (lH-pirrol-l-il)-4, 5-pirimidinQitfliaiaina

Agitou-se durante cinco horas sob refluxo uma solução de 4,6-dicloro-5-pirimidinamina

g) e lH-pirrol-l-amina (12 g) era 150 ml de isopropanol com 2 ml de éter-HCl em seguida arrefeceu-se, filtrou-se e evaporou-se para se obter um óleo» Purificou-se este óleo por cromatografia rápida (sílica, 5% de acetato de et. lo em DCM) para se obterem 10 g do produto de lH-pirrol-1-amina. Este produto foi combinado com 2 g do produto ob tido de uma prévia condensação, triturado com éter do petróleo e purificado por cromatografia líquida de alta pres são (HPLC daqui em diante) (sílica, 10% de acetato de etilo em DCM) para se obterem 4,8 g de um óleo. Cristalizou -se este óleo por trituração com hexano para se obterem 4 g (44%) de sólido, p.f. 1OO°C. Recristalizou-se este sólido de éter-hexano para se obterem 3 g (33%) de 6-cloro-N4-(lH-pirrol-l-il)-4, 5-pirimidinodiamina p.f. 13O-132°C.

Análise:

Calculada para C_uH_oClN_c: 45.«3%C 3.ó5%H 33.41%N

O O D

Determinada: 45.7l%C 3.b6%H 33.16%N

Exemplo 5

2-Cloro-N-metil-H-(lH-pirrol-l-il)-4-pirimidinamina

Adicionou-se 2,4-dicloropirimid.i na (5,0 g) e trietilamina (5,8 ml) a 50 ml de etanol aosoluto seguido de uma solução de N-metil-N-(lH-pirrol-l-il)—amina (3,2 g) em 30 ml de etanol absoluto»

Após agitação a 80°C durante vin te horas, deitou-se a mistura em 60 ml de água, agitou-se durante quinze minutos, e retomou-se o precipitado resultante, lavou-se com água, dissolveu-se em éter, em seguida secou-se em Na^SO^ anidro.

Após filtração, evaporou-se o sol vente para se obter um sólido, 4,0 g (56%), p.f. /2-77°C que foi sublimado a 9O°C/133 Ba para se obterem 2,4 g (34

%) de 2-cloro-N-metil-W-(lH-pirrol-l-il)-4-pirimidinamina p.f. 1O2-1O3°C.

Análise;

Calculada para C_gH Cl^; 51.0l%C 4.35%H 26.05%N

Determinada; 51,73%C 4.34%H 26,/0%N

Exemplo 6

N-Hetil-N-(lH-pirrol-l-il)-4-pirimidinamina

Hidrogenou-se à pressão atmosféri ca e à temperatura ambiente na presença de 10% Pd/C (2,0 g) e KgO (1,6 g) 6-cloro-N~metil-N-(lH-pirrol-l-il)-4-piri midinamina (7,2 g), em 200 ml de etanol (100%). Depois de completa a reacção, filtrou-se a mistura através de celite, e evaporou-se o filtrado para se obter um sólido (o,3 g) que se eluiu com acetato de etilo a 10%/DCM numa coluna de gel de sílica por cromatografia rápida. Evapo raram-se as fracções pretendidas para se obterem 3,74 g (63,3%) de um sólido, N-metil-N-(lH-pirrol-l-il)-4-pirimi dinamina, p.f. 97-99°C,

Análise:

Calculada para Ο^Η^θΝ^ί 62,05%C 5.79%H 32.16%N

Determinada; 61.79%C 5.74%H 31.o4%N

Exemplo 7

6-Cloro-H-(lH-indol-1-il)-4-pirimidinamina

Adicionou-se 4, 6-dicloropirimidina (12 g), 1 ml de HCl etéreo, e lH-indol-l-amina (15 g), a 250 ml de isopropanol. Após agitação a 90°C durante sete horas, deitou-se a mistura em 300 ml de água com gelo, agítou-se durante 5 minutos, em seguida extraiu-se três vezes com 200 ml de acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com água, em seguida secou-se (NaCl saturado, MgSO^ anidro).

Após filtração, evaporou-se a solu ção para se obter um óleo, aproximadamente 25 g que se eluiu numa coluna de gel de sílica com DCM por cromatogra fia répicla. Comomaram-se as fracções pretendidas, em seguida evaporaram-se para se obter um sólido, 5,0 g (35 %), 140°C (dec.). Foi sublimada uma amostra deste material, produto 6-cloro-N-(lH-indol-l-il)-4-pirimidinamina, para se obter um sólido, a cerca de 135°c/133 Pa, p.f. 17O-171°C.

Análise:

Calculada para C^g^gClN Determinada:

58.91%C

59.02%C

3.71%H 3.63%H

22.90%N

22.71%N

Exemplo 8

N-(lH-indol-l-il)-4-pirimidinamina

A uma suspensão de 10% Pd/C (1,0 g) e MgO (0,c g) foi adicionada 6-cloro-N-(lH-indol-l-il)-4-pirimiainamina (3,5 g).

Após agitação à temperatura arnoiente numa atmosfera de Hg durante seis horas, filtrou-se a mistura através de celite e evaporou-se o filtrado para se obter um óleo, 4 g que se eluiu numa coluna de gel de síli ca com acetato de etilo a 5%/DCM por HPLC. Combinaram-se as fracções pretendidas, em seguida evaporou-se para se obter um sólido, 2,6 g, p.f. 70-75 C

- 16 Sublimou-se este material a 110 C pressão de 266 Pa para se obterem 2,1 g do sólido de N-(1H

-indol-l-il)-4-pirimidinamina, p.f. 81-85°C.

Análise: Calculada para Determinada:

68.56%C 4.79%H 26.65%N 68.40%C 4.84%H 26.29%N

Exemplo 9

a. N-Propil-lH-pirrol-1-amina

Adicionou-se NaHC0₃ (150 g) a 1H-pirrol-l-amina (tí2 g) em 500 ml de diclorometano (DCM) e arrefeceu-se esta mistura à temperatura de banho de gelo. Adicionou-se a esta solução gota a gota cloroformato de etilo (104 ml), e agitou-se a mistura à temperatura de banho de gelo durante uma hora, em seguida à temperatura ambiente durante 4 horas. Filtrou-se a mistura e lavou-se o filtrado com água e secou-se (NaCl saturado, MgSO^ anidro), Após filtração evaporou-se o solvente para se obter um sólido, 154 g (100 %), p.f. 5y-61°c. Em seguida dissolveu-se este material em 500 ml de tetrahidrofurano (THF) e arrefeceu-se à temperatura de banho de gelo. Adi cionou-se em porções t-butóxido de potássio (139,13 g) â mistura e agitou-se a mistura reaccional à temperatura de banho de gelo durante uma hora. Adicionóu-se gota a gota uma solução de iodopropano era 20 ml de THF, e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante cinco horas. Em seguida deitou-se a mistura em água β extraiu-se duas vezes com acetato de etilo. Lavaram-se os combinados orgânicos com água e secaram-se (NaCl saturado, MgSO^ anidro). Após filtração, evaporou-se o solvente para se obter um óleo, 178,55 g (87,6%). Dissolveu-se este material em etileno glicol (250 ml) e adicionou-se NaOH (43,69 g) em 200 ml de HgO, Aqueceu-se esta mistura a 120°C e agitou-se vigorosamente durante sete horas. Em seguida deitou-se a mistura em água θ extraiu-se três vezes com acetato de etilo. LaVaram-se os combinados orgânicos com água e secaram-se (NaCl saturado, MgSO^ anidro). Após filtração evaporou-se o solvente para se obter um óleo (lb8 g) que se destilou para se obter um outro óleo, lc2 g (90%), de N-propil-lH-pirrol-1-amina.

fc). ò-Cloro-N-propil-N-(lH-pirrol-l-il)-4-pirimidinamina

Adicionaram-se 27,8 ml de trietilamina e N-propil-lH-pirrol-l-amina (12,4 g) a lb g de 4,6 dicloropirimidina em 80 ml de etanol (100%). Aqueceu-se esta mistura sob refluxo e agitou-se durante 26 horas.

Após arrefecimento, deitou-se a mistura em água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com água e secou-se (NaCl saturado, MgSO^ anicro).

Após filtração, evaporou-se o solvente para se obterem 24,68 g de um óleo que se eluiu com DCií em coluna de gel de sílica por HPLC. Evaporaram-se as fracções pretendidas para se obterem 7,4 g de um óleo. Destilou-se este material em vasio para se obter um óleo, produto 6-cloro-N-propil-N-(lH-pirrol-l-il)-4-pirimidinamina, que solidificou em repouso, 2,1b g (10%), p.f. 52-bé°C.

Análise;

Calculada para C^^H^^ClN^ Determinada;

55.82%C

5.b4%H 5.53%H

23.67%N 23.50%N

Exemplo 10

N-(lH-indol-1-il)-N-propil-4-pirimidinamina

Adicionou-se 10% Pd/C (1,2 g),

MgO (1,0 g), e 6-cloro-N-(lH-indol-1-il)-N-propil-4-pirimidinamina (4,2 g) a 100 ml de etanol. Após agitação em Hg à temperatura amoiente durante três fcioras, filtrou-se a mistura, e evaporou-se o filtrado para se obterem 4,0 g

- 18 η..

âe um óleo. Eluiu-se este material em coluna âe gel cie sílica com acetato de etilo a 10%/DCM por HPLC, para se obterem 2,4 g (66%) de um óleo, produto N-(lHfindol-l-ilj -N-propil-4-pirimidinamina.

Análise;

Calculada para ^C15^H16N₄; 71.40%C 6.39%H 22.20%N

Determinada; 71.14%C 6.42%H 21.«9%N

Exemplo ll ^a· N-Propil-lH-indol-1-amina

Adicionou-se uma solução de 1H-indol-l-amina (36 g) em 200 ml de DCM a uma suspensão de NaHCOg (50) em 100 ml de diclorometano (DCM). Após arre fecimento para 0°C com um banho de gelo, adicionou-se durante um período de trinta minutos uma solução de cloroformato de etilo (.29 ml) em 50 ml de DCM. Após agitação à temperatura ambiente durante três horas, feltrou-se a mistura, lavou-se o filtrado com água, em seguida secou-se (NaCl saturado, MgSO₄ anidro). Após filtração, evaporou-se o solvente para se obter um óleo que se eluiu nu ma coluna de gel de sílica com DCM, por HPLC, para se obter o éster de etilo do ácido N-(lH-indol-l-il)carbâmico, 33,b g (61%) como um óleo. Adicionou-se t-butóxido de potássio (9 g) a uma solução arrefecida de éster de etilo do ácido N-(ΙΗ-indol-l-il)carbâmico (15 g) em ICO ml de tetrabidrofurano. Adicionou-se a esta mistura 1-bromopropano (7,3 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante cinco horas. Deitou-se’a mistura em 300 ml de água e gelo, agitou-se durante cinco minutos, em seguida extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com água, em seguida secou-se (NaCl saturado, MgS°₄ anidro). Após filtração, evaporou-se o solvente para se obter o éster de etilo do ácido N-(lH-indol-l-il^. -N-propilcarbâmico como um óleo, 16,5 g (91%). Adicionou-se uma solução de NaOH (10 g) em 3o ml de água a uma

- 19 c:

solução do éster de etilo do ácido N-(lH-indol-l-il)-N-propilcarbâmico (16,5 g) em 35 ml de etileno glicol. Após agitação a 12O°C durante quatro horas, deitou-se a mis tura em 300 ml de água e gelo, agitou-se durante cinco minutos, em seguida extraiu-se com acetato de etilo. Lavou -se a fase orgânica com água, em seguida secou-se (NaCl saturado, MgSO^ anidro). Após filtração, evaporou-se o solvente para se obterá N-(lH-indol-l-il)-N-propilamina, 9,0 g (78%) como um óleo.

b· 6-Cloro-N-(lH-indol-l-il)-N-propil-4-pirimidinamina

Àdicionou-se 4,6-dicloropirimidina (10 g), seguido de 1 ml de HCl etéreo e N-propil-lH-indol-1-amina (12 g) a 100 ml de l-metil-2-pirrolidiona. Após agitação a 120°C durante vinte e duas horas, arrefeceu -se a mistura, deitou-se em 500 ml de água, agitou-se durante cinco minutos, em seguida extraiu-se com éter etílico. Lavou-se a fase orgânica com água, em seguida secou-se (NaCl saturado, MgSO^ anidro).

Após filtração, evaporou-se o solvente para se obterem 20 g de um óleo, que se eluiu numa coluna de gel de sílica com DCM por HPLC, para se obter um óleo, 9,2 g (46%), produto 6-cloro-N-(lH-indol-l-il)-N-propil-4-pirimidinamina.

Análise;

Calculada para C Determinada:

15^H15^ClN4^:

62.83%C 63.12%C

5.27%H

5.31%H

19.54%N 19.41%N

Exemplo 12

a. 3-Metil-lH-indol-1-amina

Dissolveu-se 3-metil indole (50 g) em 700 ml de dimetilformamida (DMF) e arrefeceu-se a solução para 4°c com um banho de gelo e sal. Adicionou-se

- 20 KOH moído (121,8 g) em porções à mistura, mantendo a tempe ratura interna a 4°c.

Adicionou-se em porções acido hidroxilamino-O-sulfónico (55,54 g) durante duas horas, mantendo a temperatura interna entre 4-9°C. Após a adição completa, agitou-se a mistura reaccional durante uma hora a cerca de 9°C. Em seguida deitou-se a mistura em 1,4. 1 de gelo e água para se obter um volume total de 2,4 1, Em i

seguida extraiu-se a fase aquosa três vezes com acetato de ii etilo, combinaram-se os extractos orgânicos, lavou-se com jj água e secou-se (NaCl saturado, MgSO^ anidro) . Após f ili tração, evaporou-se o solvente para se obter um óleo (84, ! 45 g) que se eluiu com 50% de hexanos em diclorometano, e em seguida diclorometano. Evaporaram-se as fracções pretendidas para se obter um sólido de 3-metil-lH-indol-l-ami na, 32,4 g (58,4%) p.f. 6O-63°c.

i

b. 6-Cloro-N-(3-metil-lH-indol-l-il)-4-pirimidinamina

Adicionou-se 3-meti1-lH-indo1-1-amina (10,0 g) a 125 ml de 1-metil-2-pirrolidinona, e aqueceu-se esta mistura a 120°C. Em seguida adicionou-se j 4,6-dicloropirimidína (10,43 g) a uma solução quente e agi.

I tou-se esta mistura durante quatro horas. Arrefeceu-se a ί mistura reaccional, deitou-se em água, basificou-se com

I ι Na₂CO2 (aq), extraiu-se com acetato de etilo e lavou-se a J fase orgânica com água e secou-se (NaCl sat., MgSO^ anii dro).

] Após filtração, evaporou-se o sol.

vente para se obterem 25,75 g de um óleo que se eluiu com acetato de etilo a 5%/DCM em coluna de gel de sílica por HPLC. Evaporaram-se as fracções pretendidas para se obte

I rem 7,4 g de um sólido. Eluiram-se 4,0 q deste material ! com éter/éter do petróleo (1:1) em coluna de gel de sílica pelo processo rápido. Evaporaram-se as fracções pretendi.

das para se obterem 3,92 g de ura sólido. Recristalizou-se este material de éter/hexano (1:5) para se obterem 2,54 g (30%) de um sólido, 6-cloro-N-(3-metil-lH-indol-l-il)-4-pirimidinamina, p.f. 159-161°C.

Análise;

; Calculada para C^H-^ClN^; 60.35%C 4.29%H 21.66%N

Determinada; 60.24%C 4.30%H 21.59%N ίί Exemplo 13 ^1! N,N¹-bis(lH-indol-l-il)-5-nitro-4,6-pirimidinamina

J i ” '

I Aqueceu-se num banho de vapor du ii , , .

rante trinta minutos e em seguida arrefeceu-se uma solução de 4,6-dicloro-b-nitropirimidina (8 g), e lH-inaol-1-amina (12 g), em 100 ml de etanol, diluiu-se em éter e filtrou-se para se obterem 8 g de um sólido, 25O°C (dec.) Puriticaram-se 4 g por cromatografia rápida (sílica/DCM) para se obterem 3,5 g de um sólido. Recristalizou-se es te sólido de acetona-éter para se obterem 2,2 g (28%) de ι N,N'-bis(lH-indol-l-il)-5-nitro-4, b-pirimidinodiamina,

I 258-26O°C (dec.).

Análise;

Calculada para C_O„.H„ ,-N_n0_n20 15 / 2

Determinada;

62.33%C 62,13%C

3.92%H 3.85%H

25.44%N 2 5.50%N

Exemplo 14

N-propil-N-(lH-pirrol-l-il)-4-pirimidinamina

Adicionou-se 5-cloro-N-propil-N-(lH-pirrol-l-il)-4-pirimidinamina (4,9 g) em 90 ml de etanol (100%) a uma suspensão de 10% de Pd/C (1,0 g) e MgO (0,8 g) em 10 ml de etanol (100%) e hidrogenou-se a mistura à pressão atmosférica e à temperatura ambiente du rante 6 horas. Filtrou-se a mistura e evaporou-se o fil trado para se oPterem 4,92 g de um solido que se eluiu com acetato de etilo a 10%/DCM em coluna de gel de sílica pelo processo rápido. Evaporaram-se as fracções pretendi das para se obterem 2,4b g (57,8%) de um óleo, N-propil-N-(lH-pirrol-l-il)-4-pirimidinamina.

I

Análise;

Calculada para C Determinada:

11^H14

N,

65.32%C 65.51%C

6.9 8%H 6.99%H

27.70%N 27.86%N

Exemplo 15

N-(3-metil-lH-indol-l-il)-4-pirimidinamina

Adicionou-se 6-cloro-N-(3-metil-1-il)-4-pirimidinamina (3,5 g), em 90 ml de etanol (100%; a uma suspensão de 10% de Pd/C (1,0 g) e MgO (0,8 g) em 10 ml de etanol (100%) e hidrogenou-se esta mistura à pressão atmosférica durante 8 horas e à temperatura amoiente. Em seguida filtrou-se a mistura e'evaporou-se o filtrado para se obterem 3,92 g de um sólido que se eluiu com acetato de etilo a 10%/DCM numa coluna de gel de sílica pelo processo rápido. Evaporaram-se as fracções pretendidas para se obterem 2,0 g (63,8%) de N-(3-metil-lH-indol-l-il)-4-pirimidinamina, como um óleo que se solidificou em repouso, p.f. 121-123°C.

Análise;

Calculada para ^C^]_^H]_4^N4^;Determinada:

65.32%C 65.51%C

6.98%H 6.99%H

27.70%N 27.86%N i

Exemplo 16

H,N*-bis(3-metil-lH-indol-l-il)-4,6-pirimidinodiamina

Adicionou-se 4, 6-dicloropirimidi. na (12,66 g) e 3-metil-lH-indol-l-amina (12 g), a 1-metil-2-pirrolidona (150 ml) e aqueceu-se esta mistura a 120 c e agitou-se durante 3 horas. Arrefeceu-se a mistura, dei tou-se em água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou- 23 f

-se a fase orgânica com água e secou-se (NaCl sat., MgSO^ anidro).

Após filtração, evaporou-se o solvente para se obterem 22 g de um óleo. Dissolveu-se esj^: te material em acetato de etilo a 5%/DCM e retomou-se o material insolúvel para se obterem 5,0 g de um sólido. Recristarizou-se este material de metanol para se obterem ã l,b g (5,3%) de um sólido, Ν,N*-bis(3-metil-lH-indol-l-il) ( -4,b-pirimidinodiamina, p.f. 254-256°c.

íí

I,

II

Ij Análise;

Calculada para C₂₂H₂N₆: 71.72%C 5.47%H 22.dl%N

Determinada; 71.59%C 5.45%H 22.69%N )

1ι il j Exemplo 17 jj 6-Cloro-N- (3-meti 1-lH-indol-l-il) -N-propil-4-pirimidinamid --------Ij na li ~

I

Adicionaram-se gota a gota 9,0 g de b-cloro-N-(3-metil-lH-indol-l-il)-4-pirimidinamina, em 50 ml de DMF a uma suspensão de NaH (60% e óleo, 1,52 g) em 40 ml de dimetilformamida (de agora em diante DMF) à temperatura de banho de gelo. Após a adição completa^ agiI tou-se a mistura reaccional durante 5 minutos e em seguida adicionaram-se gota a gota 3,45 ml de 1-bromopropano à mistura fria. Deixou-se a reacção prosseguir durante 4' horas à temperatura amhiente. Em seguida deitou-se a mis tura em água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com água e secou-se (NaCl sat., MgSO^ j anidro).

ί [

i Após filtração, evaporou-se o solI j vente para se obterem 10,0 g de um sólido, que se eluiu j com DCM numa coluna de gel de sílica por HPLC. Evapora·; ram-se as fracções pretendidas para se obterem (9,1 g) , ι (tí6,5%) de um sólido, b-cloro-N-(3-metíl-lH-indol-l-il)-N lõ.63%N lb.3tí%N

d.ZO%H

b.6b%H rv

-propil-4-pirimidinamina, p.f. 99-lO2°C.

Análise;

Calculada para C^n^ClN^: 63.89%C

Determinada: 63./'2%C

Exemplo 18

N-(3-metil-lH-indol-il)-N-propil-4-pirimidinamina

Adicionaram-se 4,5 g de 6-cloro-N-(3-metil-lH-inciol-l-il)-N-propil-4-pirimiqinamina em 50 ml de etanol a uma suspensão de 10% de Pd/C (1,0 g) e MgO (0,« g) em 20 ml de etanol (100%). Hidrogenou-se esta mistura à pressão atmosférica e à temperatura ambiente. Após a reacção estar completa, filtrou-se a mistura e evaporou-se o filtrado para se obterem 5,2 g de um sólido que se eiuiu com acetato de etilo a 5%/DCM numa coluna de gel de sílica por HPLC. Evaporaram-se as fracções pretendidas para se obterem 2,b7 g (66,92%) de N-(3-metil-lH-indol-l-il)-N-propil-4-pirimidinamina, um óleo que solidificou em repouso, p.f. 74-76°c.

Analise;

Calculada para C._ΛΗ.,11.:

io io 4

Determinada:

72.1b%C 6.81%H 21.04%N 72.21%C 6.85%H 21.02%N

Exemplo 19

6-Cloro-N4-(lH-indol-l-il)-4,b-pirimidinodlamina

Agitou-se a 13O-135°C durante sete horas, uma solução de 8 g de 4, 6-dicloro-b-pirimidinamina, e 7 g de lH-indol-1-amina em 100 ml de N-metil-2-pirrolidona, em seguida arrefeceu-se, agitou-se com água e extraiu-se com éter. Lavou-se o extracto orgânico com água e cloreto de sódio saturado, secou-se (MgSO^ anid.)./ evaporou-se o filtrado para se obterem 16 g de um resíduo. Purificou-se por cromatografia rapida (silica, acetato de etilo a 5%/DCM) para se obterem 10 g âe um sólido. Combinou-se com o produto obtido de outras condensações e pu rificou-se por HPLC (sílica, acetato de etilo a 5%/DCM) para se obterem 7 g de um óleo. Cristalizou-se este óleo de éter-éter do petróleo para se obterem 2,2 g de um sólido, ó-cloro-N4-(lH-indol-l-il) -4,5-pirimidinodiarnina, p.f. 175-176°C.

Análise:

Calculada para C„„H_ ClN[-; 12 1U 3	33.30%C	3.tí8%H	26.97%N
Determinada:	53.69%C	3.93%H	26.91%N

Exemplo 20

5-Ciano-N- (lH-indol-l-il) -4-pirimid.inamina

Adicionaram-se 5,0 g de lH-indol-1-amina, 5,0 g de 4-cloro-5-cianopirimidina e 5 ml de tri etilamina a 100 ml de etanol absoluto. Após agitação à temperatura ambiente durante 20 horas, deitou-se a mistura em 400 ml de água, agitou-se durante cinco minutos, e em seguida extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com água, e em seguida secou-se (NaCl saturado, MgSO₄ anidro).

Após filtração, evaporaram-se os solventes para se obterem 12 g de um semi-sólido que se eluiu numa coluna de gel de sílica com acetato de etilo a 5%/DCM por HPLC. Comomaram-se as fracções pretendidas, em seguida evaporaram-se para se obterem 3,0 g de um sóli do, p.f. 65-7O°C. Eluiu-se este material numa coluna de gel de sílica com acetato de etilo a 2%/DCM por HPLC para se obterem 2,4 g (27%) de um sólido, 5-ciano-N-(lH-indol-1-il)-4-pirimidinamina, p.f. 13O-135°C.

Análise;

Calculada para C^gHgNgí 66.37%C 3.86%H 29.77%N

Determinada: 65,83%C 3./5%H 29.28%N

Sxemplo 21

a. 9H-carbazol-9-amina

Dissolveram-se 25 g de carbazole err. ^! 250 ml de dimetilformamida. Arrefeceu-se esta solução ί com um banho de gelo e sal e adicionaram-se gota a gota j 42 g de hidróxido de potássio. Adicionou-se ácido hidro ι xilamino-O-sulfónico. Após duas horas agitou-se a mistu !j ra com água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavaram• -se os extractos orgânicos com água e solução salina.

Após filtração evaporou-se o solvente e eluiu-se o resiouo J com 25% de diclorometano em hexano numa coluna de sílica para se obterem 9,5 g de uma mistura de carõazole e 9H-car bazol-9-amina.

'i b· N (b-cloropinmidin-4-il) -9H-carbazol-9-amina

I j Adicionaram-se 10,0 g de 9H-carbaί zol-b-amina, e 6,2 g de 4,6-dicloropirimidina a 150 ml de ! l-metil-2-pirrolidinona, e aqueceu-se a mistura a 1OO°C e agitou-se durante onze horas. Em seguida deitou-se a mistura em água e extraiu-se com tolueno. Lavou-se a fa; se orgânica com ãgua e secou-se (NaCl sat., MgSO^ anidro)

J i Apos filtração, evaporou-se o solI ' vente para se obterem 16,1 g de um óleo que se eluiu com ' acetato de etilo a 10%/DCM numa coluna de gel de sílica ! por HPLC. Evaporaram-se as fracções pretendidas para se obterem 6,5 g de um sólido. Recristalizaram-se 3,0 g des te material de etanol para se obterem 2,2 g (30%) de sólido, N-(6-cloropirimidin-4-il)-9H-carbazol-9-amina, p.f. 19O-192°C.

Análise:

j Calculada para C^gH^^ClN^: 65.20%C 3.76%H l9.0l%N •j Determinada: 65.05%C 3.70%H la.9?%N íemoio

Ν-(Pi rimi gin-4-il)-9H-carPazo1-9-amina

Adicionaram-se 4,0 g de N-(6-cioropirimiain-4-il)-9H-carbazol-9-amina em 12,0 ml de etanol e hidrogenou-se a mistura à pressão atmosférica e à temperatura ambiente. Após se'completar a reacção, filtrou-se a mistura e evaporou-se o filtrado para se obterem 6,2 g de um óleo que foi pré-absorvido em gel de sílica e eluido com acetato de etilo a 5%/DCM em coluna de gel de sílica pelo processo rápido. Evaporaram-se as fracções pretendi das para se obterem 2,4 g (65%) de um sólido, N-(pirimidin) —4—il)—9H—carbazol—9—amina, p.f. 177-18O°C.

Análise:

Calculada para ^ci5^Hj_2^N4^! 73.83%C 4.65%H 21.52%N

Determinada: 73.õ3%C 4.65%H 21.37%N

Exemplo 23

5-Ciano-N-(lH-indol-1-11)-N-propil—4-pirimidinamina

Adicionaram-se 6, lá g de W-propil-lH-indol-l-amina, trietilamina (5,b ml), e 5,4 g de 4-clo ro-5-cianopirimidina a 80 ml de etanol.

Após agitação a 90° C durante cinco horas, deitou-se a mistura em 200 ml de água e agitou-se durante cinco minutos. Ajustou-se o pH a 10 com solução de Na₂COg, ern seguida extraiu-se cora acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com água, em seguida secou-se (NaCl saturado, KgSO^ anidro).

Após filtração, evaporaram-se os solventes para se obter um óleo, 15 g; que foi eluído numa coluna de gel de silica com acetato de etilo a 5%/DCM por HPLC. Comoinaram-se as fracções pretendidas e evapo raram-se para se obter um óleo (6,0 gj . Em seguida

- 28 eluiu-se este óleo numa coluna de gel de sílica com aceta to de etilo a 1%/DCM por HPLC; e combinaram-se as fracçoe pretendidas, em seguida evaporaram-se para se obter um sólio.o, 2,9 g, p.f. 112-115°C. Recristalizou-se este ma ί terial de éter etílico para se obterem 2,1 g (18%), do só lido, 5-ciano-N-(lH-indol-l-il)-N-propil-4-pirimidinatnina i p.f. 129-13O°C.

Claims

REIVINDICAÇÕES

Processo para a preparação de um composto com a formula I i!

na qual R^ é hidrogénio, alquilo inferior, arilo, ou arilalqullo inferior, Rg e Rg são independentemente hidrogénio ou alquilo inferior, ou Rg e Rg tomados em conjunto são arilo, e Rg são independentemente hidrogénio ou alquilo inferior, ou R^ e Rg tomados em conjunto são arilo, X é hi drogénio, halogêneo, ciano, nitro, amino, alquilo inferior alcoxi inferior, trifluorometilo ou em que Y é hidrogénio, halogéneo ou alquilo inferior, m é um inteiro de 1 a 3, e dos deus dais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e quando aplicável dos seus isómeros geométricos e ópticos e das suas misturas racémi cas, caracterizado por

a) fazer-se reagir um composto com a fórmula II (II) na qual X e m são como acima definidos e Hal é halogé neo, com um composto com a fórmula III (III) na qual R. a R_c são como atrás definidos 1 5

b) opcionalmente hidrogenar-se cataliticamente um compos to com a fórmula I em que X é cloro para se obter um composto com a fórmula I em que X é hidrogénio, ou

c) fazer-se opcionalmente reagir um composto com a fórmu la II, em que X é halogéneo e m é 1, com pelo menos 2 moles de um composto com a fórmula III em que R é hi drogénio, R₂ e R₃ tomados em conjunto são fenilo, R^ é hidrogénio e Rg é hidrogénio ou alquilo inferior, para se obter um composto com a fórmula I, em que R^ é hidrogénio, e R₃ tomados em conjunto são fenilo, R^ e R^ sao como acima definidos e X é o grupo

NH na qual Y é hidrogénio ou alquilo inferior.

- 2§ Processo de acordo corn a reivindicação 1 caracterizado por se obter um composto em que R, é hidrogénio ou alquilo inferior.

— 3ã Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se obter um composto em que R^ e R_t_ tomados em conjunto são fenilo.

— 4 s —

Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter nomeadamente a N-(lH -indol-l-il)-N-propil-4-pirimidinamina ou um seu sal de adição de ácioo farmaceuticamente aceitável.

— 5 § —

Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter nomeadamente a N-(3-metil-lK-indol-l-il)-N-propil-4-pirimidinamina ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.

_ 6§ Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter nomeadamente a N-(pi

- 32 rimidin-4-il)-9H~carbazol-9-amina ou um seu sal de adição de ácido farmacêuticamente aceitável.

processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter nomeadamente a b-ciano-N-(lH-indol-l-il)-N-propil-4-pirimidinamina ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.

- 8ã ~

Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter nomeadamente a 6-cloro-N-(lH-indol-l-il)-N-propil-4-pirimidinamina ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável»

- 9s J

1' íi

Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter nomeadamente a 6-cloro-N- (3-met il-lH-indol-l-il) -N-p ropi 1-4-pi rimicíin amina ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.

- 10B Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter nomeadamente a b-clano-K-(lH-indol-l-il)-N-propil-4-pirimidinamina ou um seu sai de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.

- 11§ Processo para a preparação de ume.

composição farmacêutica com actividade analgésica e/ou de aumento da memória caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto quando preparado de acordo

- 33 com a reivindicação 1 em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável.

A requerente reivindica a priorida